ARTICLE IN PRESS

JID: PULMOE [mSP6P;27 Mei 2021;15:59]

Pulmonologi 000 (xxxx) 1 10

www.journalpulmonology.org

ULASAN

Asma parah di era COVID-19: Tinjauan naratif

Joa~o Gaspar-Marquesaa,b,*, Mafalda van Zellerc,d, Pedro Carreiro-Martinsa,b,Claudia Chaves
Loureiroe,f

a
Departemen Imunoalergi, Hospital de Dona Estefânia, Centro Hospitalar Universitario de Lisboa Central, EPE, Lisbon, Portugal
b
Sekolah Kedokteran NOVA/Pusat Penelitian Kesehatan Komprehensif (CHRC) Campo dos Martires da Patria, 130, 1169-056 Lisbon,
Portugal
c
Departemen Pulmonologi, Centro Hospitalar Universitario de Sao Joao, Porto, Portugal
d
Fakultas Kedokteran Universitas Porto, Portugal
e
Departemen Pulmonologi, Hospitais da Universidade de Coimbra, Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra, Coimbra,
Portugal f Pusat Akademik Klinis Coimbra, Portugal

Diterima 5 Februari 2021; diterima 6 April 2021

Tersedia online xxx

KATA KUNCI Abstrak

Antibodi; Pendahuluan dan tujuan: Manajemen asma derajat berat selama pandemi penyakit
Monoklonal; corona virus 2019 (COVID-19) adalah sebuah tantangan dan akan terus menjadi
Asma; tantangan, setidaknya dalam beberapa bulan ke depan, karena herd imunity masih
Covid19; menjadi sebuah harapan. Banyak yang harus dipelajari tentang bagaimana COVID-19
SARS-CoV-2 memengaruhi penyakit bawaan dan asma derajat berat tidak terkecuali.
Metode: Tinjauan naratif dari publikasi yang ada hingga Februari 2021 di PubMed dan
Google Scholar terkait asma derajat berat dan COVID-19. Empat topik penelitian utama
ditinjau yaitu: Infeksi SARSCoV-2: imunologi dan patologi pernapasan; hubungan antara
endotipe asma derajat berat dan mekanisme penyakit COVID-19; epidemiologi asma
derajat berat dan COVID-19; dan biologik untuk asma derajat berat dalam konteks
COVID-19.
Hasil: Mekanisme penyakit COVID-19 dimulai dengan infeksi sel saluran pernapasan
bagian atas setelah itu beberapa aspek imunologi diaktifkan yang berkontribusi pada
derajat keparahan penyakit, yaitu produksi sel imun yang diperantarai sel dan antibodi.
Meskipun jarang dalam beberapa pasien COVID-19 mengalami badai sitokin yang
menyebabkan kerusakan organ dan dapat menyebabkan sindrom gangguan pernapasan
akut atau kegagalan multiorgan. Mengenai endotipe asma derajat berat, tipe2-tinggi
mungkin memiliki peran protektif baik dalam risiko infeksi dan perjalanan penyakit. ada
perbedaan data mengenai hubungan epidemiologis antara COVID-19 dengan pasien
asma derajat berat, beberapa penelitian melaporkan peningkatan risiko infeksi dan
penyakit, sedangkan yang lain sebaliknya. Biologis untuk asma derajat berat tampaknya
tidak meningkatkan risiko infeksi dan COVID-19 yang parah, meskipun penelitian lebih
lanjut diperlukan.

* Penulis koresponden di: NOVA Medical School/Comprehensive Health Research Center (CHRC) Campo dos Martires da Patria, 130,
1169-056 Lisboa, Portugal
Alamat email: gasparmarques@yahoo.com.br (J. Gaspar-Marques).

https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2021.04.001
2531-0437/© 2021 Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Diterbitkan oleh Elsevier Espaa, SLU Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BYNC-
ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Silakan kutip artikel ini di media sebagai: J. Gaspar-Marques, M. van Zeller, P. Carreiro-Martins et al., Asma parah di era COVID-19:
Tinjauan narasi, Pulmonologi (2021), https://doi.org/10.1016/j.pulmoe.2021.04.001
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
J. Gaspar-Marques, M. van Zeller, P. Carreiro-Martins dkk.
Kesimpulan: Secara global di era COVID-19, Organisasi pernapasan dunia
merekomendasikan untuk melanjutkan perawatan biologis, terutama perawatan mandiri
dirumah.
© 2021 Sociedade Portuguesa de Pneumologia. Diterbitkan oleh Elsevier Espaa, SLU Ini adalah artikel
akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Pengantar
Selama pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19),
manajemen asma derajat berat menjadi tantangan dan
akan terus berlanjut setidaknya beberapa bulan kedepan.
Terlepas dari perijinan dan penggunaan vaksin COVID-19
baru-baru ini, herd immunity masih jauh dari kenyataan di
1 
seluruh dunia. COVID-19 yang disebabkan oleh virus baru
sindrom pernapasan akut corona 2 (SARS-CoV-2) dan
telah menyebabkan peningkatan jumlah rawat inap untuk
pneumonia dengan penyakit multiorgan.
2
COVID-19
2
pertama kali muncul pada bulan Desember 2019 dan pada
akhir tahun 2020, telah menyebar hampir setiap negara di
dunia, mengakibatkan lebih dari 79 juta kasus dan lebih
3
dari 1,9 juta kematian. Tidak jelas mengapa gambaran
klinis bisa begitu berbeda, mulai dari kondisi klinis ringan
dan bahkan tanpa gejala hingga parah seperti pneumonia,
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), disfungsi
organ dan kematian.
4 tinjauan. Untuk menjawab pertanyaan ini, pencarian
Endemik Coronavirus manusia menghadirkan homologi
5
tinggi dengan SARS-CoV-2. Ada reaksi silang antara virus
corona dan mungkin menjelaskan COVID-19 yang tidak
6
terlalu parah seperti yang dilaporkan. Pada awal infeksi,
SARS-CoV-2 menargetkan sel, seperti sel epitel hidung
dan bronkial serta pneumosit. Selanjutnya virus masuk
menimbulkan respon inflamasi, terdiri dari imunitas bawaan
dan adaptif (terdiri dari imunitas humoral dan seluler)
2,7
Patogenesis COVID-19 dihasilkan dari respons host yang
abnormal atau reaksi berlebihan dari sistem kekebalan
pada beberapa pasien dengan etiologi yang tidak
7
diketahui. Dari perspektif teoritis, pasien asma seharusnya
memiliki kerentanan terhadap infeksi SARSCoV-2 dan
COVID-19 yang parah karena kelemahan respon imun
antivirus dan kecenderungan eksaserbasi yang ditimbulkan
8
oleh virus pernapasan. Pada awal pandemi, pasien asma
dan pasien dengan penyakit paru-paru kronis lainnya
termasuk dalam populasi berisiko tinggi untuk infeksi
SARS-CoV-2 hal ini lebih didasarkan pada kemungkinan
9
daripada bukti ilmiah. Data yang tersedia saat ini belum
menunjukkan secara konsisten peningkatan resiko individu
dengan asma yang diharapkan di antara pasien COVID-
19.
8 Terjadi penyebaran lokal virus dengan respon imun bawaan
Asma derajat berat mewakili 3-10% dari hampir 400 juta
serangan asma di seluruh dunia tetapi berkaitan erat
dengan peningkatan angka rawat inap dan kematian,
penurunan kualitas hidup dan peningkatan biaya
kesehatan.
10
Pihak berwenang dan dokter masih
mempelajari bagaimana COVID-19 memengaruhi
komorbid termasuk asma derajat berat. Meskipun virus
pernapasan adalah salah satu pemicu paling umum untuk
eksaserbasi asma, tidak semua virus ini mempengaruhi
pasien secara merata. Data yang tersedia tentang apakah
pasien dengan asma berisiko lebih tinggi terinfeksi SARS-
CoV-2 masih diperdebatkan.
Dalam beberapa bulan terakhir, beberapa
publikasi telah diterbitkan mengenai hubungan antara
asma dan COVID-19 tetapi ulasan terbaru khusus asma
2
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
berat berkurang. Mempertimbangkan kompleksitas
patofisiologi asma derjat berat dan pengetahuan yang
berkembang tentang COVID-19, penulis bertujuan untuk
meninjau empat topik penelitian tentang kemungkinan
interaksi antara penyakit ini:
Infeksi SARS-CoV-2: imunologi dan patologi
pernapasan.
 Keterkaitan endotipe asma parah dan mekanisme
penyakit COVID-19.
 Epidemiologi asma derajat berat dan COVID-19.
 Biologis untuk asma derajat berat dalam konteks
COVID-19.
Metode
Tim penulis menyimpulkan topik di atas sebelum memulai
dilakukan di PubMed dan Google Scholar untuk publikasi
yang berkaitan dengan asma derajat berat dan COVID-19
hingga Februari 2020. Strategi pencarian disusun dengan
menyertakan kata kunci “asma derajat berat” DAN “COVID-
19” ATAU “SARS-CoV-2”. Data kemudian disintesis secara
naratif sesuai topik penelitian. Karena bersifat naratif,
pendekatan yang luas digunakan, tanpa pembatasan jenis
studi. Semua referensi dinilai memiliki informasi yang
relevan tentang pertanyaan penelitian dijadikan sampel
penelitian.
Hasil
Infeksi SARS-CoV-2: imunologi dan patologi
pernapasan
Saat masuk ke inang, SARS-CoV-2 yang terhirup
kemungkinan akan berikatan dengan sel epitel di rongga
11
hidung dan mulai bereplikasi. Angiotensin-converting
enzyme-2 (ACE2) adalah reseptor utama untuk SARS-
11
CoV-2 dan SARS-CoV. Protease seluler TMPRSS2 juga
12
penting bagi SARS-CoV-2 untuk masuk ke dalam sel.
11
terbatas. Pada tahap ini, virus dapat dideteksi dengan
usap hidung meskipun jumlah virus mungkin rendah namun
11
dapat menular. Virus menyebar dan bermigrasi ke saluran
pernapasan di sepanjang zona konduksi selanjutnya
11
respons imun bawaan yang lebih kuat terpicu. Sekitar
80% dari pasien yang terinfeksi, penyakitnya akan ringan
dan sebagian besar terbatas pada saluran napas atas dan
13
zona konduksi. Fase ini akan tergantung dari infeksi itu
sendiri. Sayangnya, sekitar 20% dari pasien yang terinfeksi
akan progresif dan berkembang menjadi infiltrat di paru dan
beberapa diantaranya mungkin berkembang menjadi
13
penyakit yang sangat parah. Virus mencapai unit
pertukaran gas paru dan menginfeksi sel alveolar tipe II
dengan ekspresi permukaan reseptor ACE2 yang tinggi.
Virus ini menyebar dengan cepat melalui
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
Pulmonologi 00 (xxxx) 1 10
pembuluh darah perifer ke organ lain seperti jantung,
14,15
ginjal, hati, limpa dan lain-lain Badai sitokin yang
dihasilkan merusak organ atau dapat menyebabkan
16-18
ARDS atau kegagalan multiorgan pada COVID-19.
Infeksi SARS-CoV-2 pada manusia melibatkan respons
imun bawaan, imunitas sel T dan B serta antibodi
penetral antivirus.
Keterkaitan endotipe asma derajat berat dan
mekanisme penyakit COVID-19
Pendekatan asma derjat berat saat ini bergantung pada
identifikasi fenotipe penyakit, tetapi fenotipe tidak selalu
berhubungan dengan mekanisme patogenesis yang
19
mendasari yang dijelaskan oleh endotipe penyakit.
Berdasarkan sistem imun utama jalur inflamasi yang
terlibat terbagi menjadi tipe2-tinggi, tipe2-rendah dan
19
endotipe campuran untuk asma derajat berat.
Asma tipe 2-tinggi / COVID-19
Respon imun tipe-2 dominan memediasi sebagian besar
penyakit. Respon imun tipe-2 melibatkan sel T helper (Th)
2, sel B tipe-2, sel limfoid bawaan grup 2, makrofag tipe-2,
natural killer yang mensekresi IL-4 dan sel T natural killer,
8
basofil, eosinofil dan sel mast. Berbagai sitokin yang
diproduksi oleh sistem imun dan sel epitel berkontribusi
8
pada jaringan. Misalnya, IL-4 dan IL-13 memiliki peran
penting dalam produksi IgE alergen spesifik dan akumulasi
sel Th2 dan eosinofil di jaringan lokal serta pengaturan
pelindung epitel. Pada saat yang sama IL-5, IL-9 dan IL-13
8 21
berkontribusi pada eosinofilia dan produksi mukus.
Subjek asma alergi tampaknya lebih kecil
kemungkinannya untuk terinfeksi oleh SARS-CoV-2 yang
20
dapat disebabkan oleh berbagai faktor. Hipotesis pertama
mungkin terkait dengan efek anti inflamasi dari
kortikosteroid inhalasi (ICS) dan berdampak negatif steroid
20
terhadap badai sitokin yang ditimbulkan oleh virus. Efek
ini mungkin didorong oleh peningkatan kepatuhan terhadap
pengobatan asma yang disebabkan oleh ketakutan
20
terhadap COVID-19. Individu dengan asma kurang
21
ekspresif dengan ACE2 dan percobaan in vitro
menunjukkan bahwa IL-13 juga mengurangi ekspresi
21
ACE2. Menariknya, ICS dikaitkan dengan ekspresi ACE2
dan TMPRSS2 yang lebih rendah pada tingkatan asma dan
dapat menjelaskan prevalensi asma yang rendah di antara
22
pasien COVID-19 dalam beberapa penelitian. Fakta ini
dapat membenarkan mengapa data tentang hubungan
antara asma dan kerentanan terhadap SARS-CoV-2
bertentangan, karena kepatuhan terhadap ICS mungkin
22
merupakan faktor perancu yang tidak dipertimbangkan.
Selain itu, beberapa ICS terdeposisi disaluran napas perifer
yang mungkin sedikit mempengaruhi ekspresi ACE2 dari
22
pneumosit tipe 2. Poin penting lainnya adalah status
22
merokok pasien. Ekspresi ACE2 dalam biopsi bronkial
ditemukan lebih tinggi pada perokok, menunjukkan efek
peningkatan pada masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel
22
paru.
Aspek tertentu dari respons imun tipe-2, termasuk
sitokin tipe 2 (IL-4, IL-13, dll.) dan akumulasi eosinofil,
mungkin memberikan efek perlindungan potensial terhadap
8,23
COVID-19 karena anti-influenzanya. efek inflamasi.
8
Misalnya, IL-4 dapat menekan respon imun tipe-1. Efek ini
diperoleh tidak hanya dengan penekanan perkembangan
sel Th1 tetapi juga dengan penghambatan produksi
beberapa sitokin proinflamasi yang terkait dengan respon
8
imun tipe-1, termasuk IL-1b, TNF-Sebuah, IL-6 dan IL-12.
3
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
Respons imun tipe-2 juga menunjukkan bahwa IL-13
memiliki efek imunoregulasi melalui penghambatan sekresi
sitokin proinflamasi (IL1α, IL-1β, IL-6 dan TNF-α) dan
kemokin (IL-8, MIP-1α dan MIP-1 β, dan monosit
8
kemotaktik protein-3). Selain itu, IL-13 yang dimediasi
inflamasi tipe-2 berperan dalam down regulasi ACE2 dan
7,22
up regulasi TMPRSS2. Selanjutnya, IL-9 mengurangi
TNF-α dan IL-10, tetapi meningkatkan sekresi TGF- β pada
8
monosit yang diaktifkan LPS. Ada kemungkinan, bahwa
dominasi sitokin tipe 2 dapat melawan akumulasi sitokin
8
proinflamasi, termasuk patogenesis COVID-19.
Eosinofil menyebabkan kerusakan jaringan dengan
melepaskan banyak protein toksik dan mediator
24
proinflamasi setelah proses degranulasi. Eosinofil dapat
secara aktif meningkatkan respon imun tipe 2 dengan
memproduksi berbagai sitokin imunoregulator dan faktor
24
lainnya. Meskipun eosinofil mungkin memiliki efek
perlindungan pada infeksi virus yang berbeda, peran
mereka dalam SARS-CoV-2 tidak sepenuhnya dipahami
dan bahkan mungkin tidak ada karena aktivitas antivirus
21,25
belum ditunjukkan pada manusia. Banyak pasien
COVID-19 mengalami eosinopenia, meskipun tidak
21,24
dilaporkan di semua kohort Fenomena ini mungkin
sekunder dan tidak secara langsung berkontribusi pada
21,24
perjalanan penyakit. Mekanisme imunologi eosinopenia
pada COVID-19 masih belum jelas. Namun, mungkin
multifaktorial yang melibatkan penghambatan siklus hidup
eosinofil, apoptosis yang diinduksi oleh IFN tipe 1 selama
infeksi akut atau kaitannya dengan kebutuhani eosinofil
24
sebagai antivirus. Peningkatan migrasi eosinofil ke
jaringan tidak mungkin terjadi karena eosinofil tidak
ditemukan pada jaringan paru pasien COVID-19, namun
diperlukan penelitian lebih lanjut. Fakta penting adalah
bahwa jumlah eosinofil meningkat pada pasien sebelum
pulang menunjukkan bahwa resolusi eosinofil dapat
24
menjadi indikator perbaikan kondisi klinis.
Asma tipe-2 rendah / COVID-19
Asma derajat berat tipe-2 rendah adalah endotipe yang
berbeda dengan kondisi yang sesuai seperti peningkatan
keparahan dan remodeling serta respons yang kurang
19
memuaskan terhadap pengobatan anti-inflamasi.
Pemahaman tentang mekanisme penyakit ini jauh di
19
belakang endotipe tipe2-tinggi. Beberapa jalur dievaluasi,
seperti disregulasi respon imun bawaan, termasuk kelainan
neutrofil intrinsik, beberapa jalur inflamasi dan aktivasi jalur
19
IL-17. Pada asma derajat berat dengan fenotip neutrofilik
yang dominan, transcobalamin-1, metalloproteinase (MMP)
19
9, musin dan respons stres oksidatif berperan. Banyak
kondisi asma berat secara mekanis terkait dengan sitokin
turunan sel Th17 dan faktor imun lain yang memediasi
19
influks neutrofilik dalam ke saluran udara dan remodeling.
TGF-β1 adalah mediator penting yang terlibat dalam
remodeling saluran napas yang berkorelasi dengan
peningkatan aktivitas Th17 dan penting untuk diferensiasi
Th17 dan produksi IL-17A. IL-17A secara timbal balik dapat
meningkatkan aktivasi jalur pensinyalan TGF-β1 sedangkan
gabungan respons imun Th1/Th17 atau Th2/Th17 secara
19
bersama memengaruhi keparahan. Individu tipe2-rendah
dan IFN tinggi ditemukan mengekspresikan tingkat ACE2
yang tinggi, dan ini dapat meningkatkan risiko infeksi SARS-
22
CoV-2 tetapi bukti lebih lanjut diperlukan untuk
menguatkan temuan ini.
Neutrofil merupakan leukosit yang dominan
menginfiltrasi paru pada COVID-19 yang parah dan
21
neutrofilia memprediksi hasil klinis yang buruk. Analisis
post-mortem sampel paru-paru dari
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
J. Gaspar-Marques, M. van Zeller, P. Carreiro-Martins dkk.
Gambar 1 Ringkasan bukti utama tentang endotipe asma derajata berat dan mekanisme penyakit COVID-19. Keterangan:
ACE2: angio-reseptor enzim pengubah tensin 2; COVID-19: penyakit virus corona 2019; IL: interleukin; NET: perangkap
ekstraseluler neutrofil;Th1: T Helper 1 sel.
pasien COVID-19 menunjukkan neutrofil menginfiltrasi di
kapiler paru dan ekstravasasi neutrofil ke dalam ruang
alveolar dan sel inflamasi di paru pasien COVID-19 adalah
21,24
Th1, fenotipe Th17. Dalam model eksperimental
gangguan pernapasan akut akibat rokok, sindrom
26
Th17/neutrofilik, ACE2 berperan. Endotipe tipe 2-rendah
dapat menjadi faktor yang memperburuk keparahan
27
COVID-19.
Saat pengaktifan neutrofil terjadi seperti yang terjadi
pada inflamasi sistemik, perangkap ekstraseluler neutrofil
28
(NETs) dapat dilepaskan. Meskipun ini adalah cara
untuk menjebak patogen, pembentukan NET terkait
28
dengan penyakit paru, khususnya ARDS. Kondisi
COVID-19 berat dengan inflamasi progresif yang tidak
terkendal mungkin menginduksi reaksi silang yang intens
antara neutrofil yang melepaskan NET dan sekresi IL-1β
28
dari makrofag.
Asma endotipe campuran / COVID-19
Saat ini, kami tidak bisa menemukan informasi apa pun
yang berkaitan dengan endotipe campuran asma derajat
berat dan COVID-19 dan ini adalah bidang khusus yang
menjadi tujuan penelitian.
Gambar 1 adalah ringkasan dari bukti utama tentang
endotipe asma derajat berat dan mekanisme COVID-19:
Epidemiologi asma derajat berat dan COVID-19
Pencarian literatur menghasilkan 56 publikasi dan setelah
mengidentifikasi dan menghapus duplikat tersisa 35
publikasi. Setelah penyaringan untuk judul/abstrak yang
relevan, 11 publikasi dianggap melaporkan data
epidemiologi asli. Empat dari publikasi ini berasal dari
publikasi organisasi diakui untuk asma derajat berat.
29
The Belgian Severe Astma Registrya hanya 14 dari
676 pasien (2,1%) yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang
dibuktikan dengan PCR positif atau uji serologi. Temuan
ini menunjukkan
4
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
insiden yang lebih rendah dibandingkan pada populasi
umum (5,1%). Tidak ada perbedaan statistik dalam insiden
COVID-19 antara pasien yang diobati atau tidak diobati
dengan biologis. Tidak ada kematian yang dikaitkan
dengan COVID-19 pada kelompok pasien asma derajat
berat.
30
The Severe Asthma Network in Italia (SANI) , Heffler
dkk. melaporkan sebanyak 26 terinfeksi atau sangat
dicurigai dari 1.504 pasien (1,73%). Mayoritas (n = 21)
berada di bawah biologi: 15 pada anti-IL-5 dan enam pada
antiIgE. Seperti yang dijelaskan sebelumnya, karena
proporsi infeksi COVID-19 yang lebih tinggi dengan
perawatan anti-IL-5, penulis berspekulasi tentang peran
antibodi monoklonal (mAbs) ini dalam perjalanan COVID-
29
19. Perlu dicatat bahwa temuan ini tidak terlihat di Belgia.
Dalam kohort Italia, kematian terkait adalah 7,7%, lebih
rendah daripada populasi Italia umum (14,5%).
31
Dalam The Italian Registry of Severe Asthma (IRSA) ,
organisasi asma derajat berat parah Italia yang berbeda,
tujuh subjek dari 558 (1,25%) tertular COVID-19. Tingkat
rawat inap pada pasien yang terinfeksi COVID 19 dengan
asma derajat berat serupa dengan populasi umum dan
tidak ada kematian yang dilaporkan. Proporsi COVID-19
pada pasien biologis adalah 5,43% dibandingkan dengan
0% pada subjek yang diobati dengan ICS LABA saja tetapi
tidak ada perbedaan statistik yang ditemukan.
32
Eger dkk. menemukan frekuensi sembilan dari 634
(1,4%) pasien dengan COVID-19 di antara pasien asma
derajat berat pada biologi di The Dutch Severe Asthma
Registry RAPSODI. Lima pasien membutuhkan perawatan
intensif dan satu pasien meninggal. Dalam kelompok 73
pasien yang tidak termasuk dalam biologis apa pun, satu
(1,73%) didiagnosis dengan COVID-19. Dalam penelitian
ini, proporsi rawat inap, intubasi, dan kematian terkait
COVID-19 adalah 1,26% pada pasien di dengan biologis,
dengan angka 4,5 kali lebih tinggi daripada populasi
Belanda dalam kategori usia yang sama (0,28%). Peneliti
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE [mSP6P;27 Mei 2021;15:59]

Pulmonologi 00 (xxxx) 1 10

berasumsi bahwa pasien RAPSODI dengan biologis

memiliki prevalensi obesitas yang lebih tinggi daripada

Proporsi kematian pada pasien COVID-19+

Populasi umum
populasi umum (30% berbanding 15%).
33
Rial J. dkk. melakukan studi multisenter di sembilan
pusat dari The Spanish Severe Asthma Network. Di antara
545 pasien asma derajat berat dewasa yang menjalani

15,3%1
perawatan biologis, 35 (6,4%) dengan COVID-19, proporsi

14,5%

14,2%

0,28%

studi.
111.3
yang mirip dengan seroprevalensi Spanyol (5,2%) pada
saat penelitian. Delapan pasien dirawat di rumah sakit dan
satu pasien meninggal. Tidak ada perbedaan statistik yang

pada saat batas akhir

ditemukan antara frekuensi COVID-19 pada pasien
dengan anti-IgE (5,32%) dibandingkan dengan subjek

Asma berat
yang diobati dengan anti-IL-5 (7,4%).
Tabel 1 menyajikan ringkasan data epidemiologi
mengenai COVID-19 di The European Severe asthma

1,25%

0,18%
Dunia (https://covid19.who.int/region/euro/country) masa
7%7.
registries dan The Spanish Severe Asthma Network.

0%

0%
34
Caminati dkk. meninjau catatan medis pasien yang
dirawat di Unit COVID-19 dari enam kota Italia (n = 2000).
Dari 42 pasien asma yang teridentifikasi, pasien dengan
GINA 4/5 dan mereka yang tidak diobati secara memadai
35
dianggap berisiko lebih tinggi. Hauron-Diaz dkk. , 80

Proporsi pasien COVID-19+

pasien asma berat yang diteliti di Allergy Service of Ifanta

Umum
Leonor University Hospital (Madrid, Spanyol), infeksi
SARSCoV-2 ditemukan pada tiga (3,75%) pasien. Tidak
ada pasien yang membutuhkan perawatan intensif. Chiba
36
dkk. melakukan penelitian retrospektif yang menilai risiko

5,1%1%

5,2%4%
0,231
rawat inap terkait asma dan/atau penggunaan
kortikosteroid inhalasi pada pasien COVID-19. Proporsi Asma berat

0,39%1,73%1

0,39%1,25%1
pasien asma yang menggunakan ICS plus beta2 agonis
kerja lama yang dirawat di unit perawatan intensif lebih populasi
tinggi (57,9%) dibandingkan mereka yang menggunakan

1,4%
37
ICS saja. Kow dkk. berpendapat bahwa mereka dengan
2.

6.
penyakit yang lebih parah memiliki hasil yang lebih buruk.
38
Menurut platform analisis kesehatan OpenSafely yang
mencakup 40% dari semua pasien di Inggris, asma berat

Organisasi
(definisi sebagai asma dengan riwayat penggunaan

Kesehatan
n = 1504

n = 558

n = 634

n = 545
n = 676

kortikosteroid oral) dikaitkan dengan kematian terkait

COVID-19 setelah dikelompokkan berdasarkan jenis
peserta
pendaftar asma Eropa.
Jumlah
parah

kelamin dan usia (rasio bahaya: 1,13; 95%: 1,01 1,26).

39
Calmes D. dkk. melakukan penelitian untuk

disediakan
mengevaluasi apakah penyakit obstruktif merupakan
30 April 2020
19t Juni 2020h

faktor risiko untuk perawatan di unit ruang intensif dan

Batas waktu

18 Mei 2020

kematian akibat COVID-19. Dua puluh dari 57 (35%)

8 Juli 2020

2020

pasien asma degan terapi steroid inhalasi dosis tinggi dan

yang
belajar

Juni

2 (3%) memakai steroid oral setiap hari. Dalam penelitian

data
oleh

ini, pengobatan kortikosteroid inhalasi dan oral tidak

diidentifikasi sebagai faktor risiko.
Dat epidemiologis mengenai COVID-19

Pendaftaran asmaJaringanAsmaParah-bekerjadiItaly(SANI)

Belanda Parah AsmaRegistri(RAPSODI)

Biologis untuk asma parah dalam konteks COVID19

of AsmaBerat(IRSA)sampai18Mei2020

Asma Net-kerja(sembilanpusat)

Saat ini tersedia 5 agen biologis untuk asma berat: satu

Dihitung

anti-IgE omalizumab, dua anti-IL-5 - mepolizumab dan

Italian Registry

menggunakan
Belgia Parah

reslizumab, satu alfa reseptor anti-IL-5 (Rα) benralizumab -

40
Spanyol

dan anti-IL-4Rα dupilumab.

penulis.
Populasi studi

Omalizumab adalah antibodi monoklonal manusia yang

secara selektif mengikat IgE manusia, mencegah dengan
41
baik afinitas reseptor. Sedangkan anti-IL-5/IL-5-R, efek
utamanya adalah pengurangan atau menurunkan eosinofil
di

dilaporkan

41
Antonicelli dkk. (31)

jaringan dan darah tepi. Mepolizumab dan reslizumab

adalah anti IL-5 mAbs manusia yang mengikat IL-5 yang
Hanon et Al. (29)
a

heffler dkk. (30)

tidak(33)

bersirkulasi dengan afinitas tinggi dan mencegah

Eger dkk. (32)

41
J dkk.

pengikatan IL-5 ke reseptornya. Benralizumab adalah

mAb afucosilasi manusia yang mengikat subunit alfa dari
Tabel 1

Data
Penulis

IL-5Rα manusia yang secara spesifi diekspresikan pada

Rial
oleh

41
1-

permukaan eosinofil dan basofil. Dupilumab adalah mAb

yang
5
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
J. Gaspar-Marques, M. van Zeller, P. Carreiro-Martins dkk.
Gambar 2 Ringkasan potensi manfaat utama antibodi monoklonal untuk pengobatan asma derajat berat pada COVID-19 Keterangan: AA:
saluran udara Ig: imunoglobulin; IFN: interferon; IL: interleukin; pDC: sel dendritik plasmacytoid.
menempel pada subunit alfa reseptor IL-4/13 dan
memicu sinyal setelah mengikat subunti IL-4Rα.
41
MAb menargetkan inflamasi tipe-2 yang cenderung
mengurangi risiko eksaserbasi asma derajat berat yang
dimediasi COVID-19 dengan mengurangi inflamasi
saluran dan mungkin melalui sifat antivirus.
20
Omalizumab, ikatan silang IgE, akan menyebabkan
20
produksi IFN tipe 1 yang lebih rendah. Mepolizumab,
reslizumab dan benralizumab bertindak dengan
meningkatkan rasio IFN-γ-to-IL-5 mRNA yang dikaitkan
dengan pelepasan virus yang lebih rendah dan
20
penyembuhan penyakit yang lebih cepat. Akhirnya, IL-4
sangat penting untuk antibodi beralih ke IgE dan IL-13
adalah sitokin Th2 yang terlibat dalam hiperresponsivitas
saluran napas dan remodeling; keduanya terlibat dalam
kerentanan dan eleminasi infeksi virus yang berada
saluran udara bagian bawah.
20
Gambar 2. menunjukkan ringkasan potensi manfaat
utama mAbs untuk pengobatan asma derajat berat pada
COVID-19:
Dari perspektif lain, secara teoritis masuk akal bahwa
mAbs menargetkan asma dengan inflamasi tipe-2 dapat
dikaitkan dengan peningkatan risiko COVID-19 (dalam hal
infeksi atau tingkat keparahan). Namun, laporan awal tidak
42
menunjukkan hal ini dengan jelas. Data yang tersedia
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara
konsisten di antara pasien yang diobati dengan mAbs
42
dalam studi kohort besar. Meskipun hasil berbeda dari
SANI, pasien yang diobati dengan anti-IL-5 mAbs memiliki
proporsi SARS-CoV-2 yang jauh lebih tinggi (71%)
dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan anti-IgE
(29 %)
30
dan kemungkinan efek tentang peningkatan
keparahan penyakit pada pasien yang diobati dengan
biologik untuk inflamasi tipe-2 diperdebatkan lebih lanjut
32
dalam studi terbaru lainnya. Meskipun jumlah kasus
terlalu kecil untuk menarik kesimpulan awal, penulis
berspekulasi bahwa mAb yang berbeda dapat memiliki dan
memberikan dampak yang berbeda pada respon imun
antivirus, seperti yang disarankan untuk anti-IgE sebagai
30
pelindung untuk infeksi virus lainnya. Lebih lanjut, penulis
juga mengusulkan bahwa konsekuensi eosinopenia yang
diinduksi oleh agen anti-IL-5 mungkin menjadi faktor risiko
untuk COVID-19 yang lebih parah. Saat ini, tidak ada
kasus besar penderita asma derajat berat yang diobati
dengan obat biologis yang terinfeksi oleh COVID-19
6
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
yang diterbitkan, sehingga gagasan tentang peran mAbs
dalam memodulasi risiko COVID-19 adalah spekulasi dan
30
perlu bukti lebih lanjut. Dengan asumsi gagasan yang
dinyatakan sebelumnya bahwa eosinopenia yang terkait
dengan COVID-19 kemungkinan merupakan fenomena
sekunder, kekhawatiran tentang eosinopenia yang
25
diinduksi obat biologis ini mungkin tidak relevan.
Investigasi komprehensif dan skala besar diharapkan
dapat menjelaskan lebih lanjut interaksi antara COVID-19
dan asma derajat berat tipe-2 tinggi.
Pengobatan dengan omalizumab dapat melindungi dari
43
bentuk COVID-19 yang parah. Omalizumab terbukti
meningkatkan kekebalan antivirus melalui down regulasi
reseptor IgE pada sel dendritik plasmacytoid yang penting
43
untuk respon imun antivirus. Kasus pasien omalizumab
yang tertular COVID-19 telah dicatat dan tidak ada
peningkatan kerentanan terhadap penyakit parah atau
43,.44
eksaserbasi asma yang diamati Studi PROSE
menunjukkan bahwa pada penderita asma berat,
pengobatan omalizumab mengurangi durasi infeksi virus,
45
pelepasan virus dan risiko penyakit virus pernapasan.
Studi lain menunjukkan bahwa pengobatan omalizumab
menambah respon sel dendritik plasmacytoid IFN-α dan
melemahkan ekspresi protein FceRIα yang diinduksi oleh
sel-sel inflamasi yang mengurangi kerentanan terhadap
46
eksaserbasi asma yang diinduksi virus. Selain itu, kadar
47,48
IL-33 menurun setelah pengobatan omalizumab dan
interleukin ini penting untuk produksi sitokin proinflamasi
(termasuk IL-6, IL-1β, TNF-α, MCP-1, dan prostaglandin
49
D2). Semua data ini menunjukkan efek potensial
8
omalizumab pada respons antivirus. Akan menarik untuk
mengeksplorasi apakah penggunaan omalizumab
sebelumnya atau bersamaan sebagai terapi mungkin
memiliki efek perlindungan pada infeksi COVID-19, baik
8
pada durasi, tingkat keparahan atau keduanya.
Pada mereka yang menjalani terapi mepolizumab,
publikasi terbaru melaporkan hasil empat pasien asma
derajat berat dengan COVID-19 yang menerima
pengobatan dengan mepolizumab, dari pusat yang
50
berbeda (Inggris, Italia, dan Amerika Utara). Hanya satu
pasien (yang diketahui dirawat dan meninggal akibat
COVID-19) yang memerlukan rawat inap dan
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
Pulmonologi 00 (xxxx) 1 10
dukungan ventilasi tetapi pulih tanpa sekuele pernapasan
50
jangka panjang. Empat laporan kasus yang diterbitkan
menggambarkan enam pasien yang tertular SARS-CoV-2
saat menerima pengobatan benralizumab untuk asma
eosinofilik parah. Kisaran gejala yang dialami setiap pasien
51-53
berbeda-beda, namun semuanya sembuh. Laporan-
laporan ini menambah perdebatan tentang apakah pasien
dengan terapi penargetan eosinofil mungkin memiliki hasil
yang tidak berpengaruh pada COVID-19. Seperti
disebutkan sebelumnya, bukti dari berbagai pusat masih
32
menimbulkan pertanyaan. Mempertimbangkan bukti yang
dilaporkan, jelas bahwa diperlukan lebih banyak data.
Sampai saat ini, rekomendasi ahli untuk terapi biologis
54
pada asma eosinofilik derajat berat tidak berubah.
Laporan kasus pasien asma derajat berat dengan
dupilumab tidak menunjukkan hubungan dengan dampak
55,56
negatif COVID-19. Namun, seperti yang disebutkan
sebelumnya, dupilumab akan memblokir IL-4 yang
merupakan dasar untuk diferensiasi Th2 oleh IL6 dan ini
mungkin menggeser keseimbangan Th1/Th2 menuju Th1
57
dan memfasilitasi produksi INFγ. Diferensiasi Th2 oleh
IL-6 tergantung pada produksi endogen IL-4 yang
aktivitasnya signifikan tidak dapat dikurangi dengan
57
dupilumab. Mekanisme ini memainkan peran sentral
dalam “badai sitokin” yang merusak paru-paru pada
57
pasien COVID-19 tetapi konsekuensi klinis masih
32,56
menjadi bahan perdebatan Di sisi lain, karena
mekanisme kerja dupilumab, penghentian obat dapat
dikaitkan dengan kerentanan yang lebih tinggi terhadap
infeksi, bahkan jika tidak ada bukti yang mendukung
57
hipotesis ini mengenai SARS-CoV-2. Mengingat bukti
yang ada saat ini, pengobatan dengan dupilumab tidak
boleh dihentikan selama pandemi COVID-19.
Secara global, di era COVID-19, organisasi besar
pernapasan (Global Initiative for Asthma, European
Respiratory Society, British Thoracic Society, dan
American Academy of Allergy, Asthma & Immunology)
merekomendasikan untuk melanjutkan pengobatan
biologis yang lebih dianjurkan dikelola sendiri di rumah.
Diskusi
Bukti tentang COVID-19 berkembang pesat dan data
yang menghubungkan asma dan COVID-19 juga
meningkat. Tinjauan sistematis dan meta-analisis baru-
baru ini tentang asma dan COVID19 menunjukkan
bahwa prevalensi asma di antara pasien COVID-19
58
serupa dengan prevalensi asma global. Kesimpulan lain
yang menarik dari penelitian ini adalah orang dengan
asma memiliki risiko lebih rendah daripada mereka yang
tidak memiliki asma untuk tertular COVID-19 dan
58
memiliki hasil klinis yang serupa. Terlepas dari
meningkatnya jumlah penelitian yang diterbitkan tentang
COVID-19 dan asma, kesenjangan pengetahuan untuk
asma derajat berat tetap ada. Hubungan antara COVID-
19 dan asma derajat berat saat ini masih menjadi bahan
perdebatan dengan bukti publikasi yang berbeda. Pada
bulan-bulan berikutnya dengan jumlah COVID-19 yang
meningkat dalam hal kematian dan pemanfaatan sumber
daya kesehatan, pasien asma derajat berat akan
3
menghadapi tantangan yang berat.
Pandemi COVID-19 mengguncang sains pada tahun
2020 dengan peningkatan tajam artikel semua bidang dan
59
asma derajat berat tidak terkecuali. Pusaran penelitian
60
global ini memiliki konsekuensi yang beragam.
Penambahan seperti penyediaan akses terbuka yang
lebih tinggi ke COVID-19
7
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
studi, peningkatan kolaborasi, persetujuan tata kelola
dan etika yang lebih cepat dari studi klinis baru, dan
60
penggunaan pracetak yang lebih luas. Tetapi banyak
60
tantangan yang membutuhkan bukti. Sebelum
pandemi, diperkirakan hingga 85% penelitian terbuang
sia-sia karena pertanyaan yang buruk, desain penelitian
yang buruk, regulasi yang tidak efektif dan tidak ada atau
60
insufisiensi laporan hasil. Banyak dari masalah fokus
terhadap penelitian COVID-19 dengan tekanan waktu
dan kontribusi infrastruktur penelitian yang tidak
memadai. Kondisi ini mungkin juga berkontribusi pada
perbedaan tentang dampak COVID-19 pada asma dan
60,61
asma parah pada khususnya. Saat ini, tidak ada
kesimpulan awal yang dapat ditarik karena banyak faktor
pengganggu yang mungkin ada yang mempengaruhi
61
bukti yang tersedia. Menariknya, seiring berjalannya
waktu, beberapa aspek selain penyakit itu sendiri mulai
terlihat akibat pandemi COVID-19 pada pasien asma
derajat berat. Sebuah studi baru-baru ini menyimpulkan
bahwa selama periode ini, pasien asma berat secara
signifikan terkena dampak pandemi dengan
meningkatnya tingkat pengangguran dan perbedaan
mendapatkan obat asma dibandingkan dengan asma
62
tidak berat.
Publikasi terbaru telah membahas konsep sindrom long
COVID yang umum dan khusus dari derajat sindrom
63
COVID-19 akut. Sindrom ini lebih sering terjadi pada
wanita dan mungkin tidak secara langsung disebabkan
oleh efek SARS-CoV-2 tetapi lebih merupakan interaksi
63
efek biopsikososial. Sebuah meta-analisis yang baru-
baru ini diterbitkan mempelajari frekuensi gejala
64
pernapasan potensial pada pasien COVID-19. Kelelahan
(52%), dispnea (37%), nyeri dada (16%) dan batuk (14%)
adalah gejala persisten yang paling sering dilaporkan di
64
antara penderita pneumonia COVID-19. Meta-analisis
lain yang baru-baru ini diterbitkan menggambarkan bahwa
pasien COVID-19 dengan pneumonia memiliki
konsekuensi panjang pada fungsi paru-paru dan yang
65
paling penting adalah kapasitas difusi. Bagaimana
perubahan patofisiologi dan gejala pada long COVID-19
berinteraksi dengan asma derajat berat masih belum pasti.
Mengantisipasi bahwa pandemi masih akan ada dalam
beberapa bulan depan dan mungkin lebih lama, pasien
asma berat membutuhkan jawaban yang tepat tentang
manajemen penyakit mereka dalam konteks ini. Studi
kehidupan nyata berskala besar, terutama multinasional
dengan informasi rinci tentang fenotipe asma dan
penggunaan obat pada pasien dengan diagnosis
terkonfirmasi COVID-19 akan menjadi langkah ideal
61
berikutnya untuk lebih membangun bukti baru ini. Satu
poin penting adalah bahwa bukti paling relevan tentang
asma derajat berat dan COVID-19 berasal dari penelitian
yang diterbitkan pada pertengahan 2020 dan seiring
dengan peningkatan jumlah pasien, data menjadi lebih
kuat. Dari sudut pandang kami, selain dari aspek-aspek
yang telah dibahas sebelumnya, selama pandemi COVID-
19 ini beberapa pertanyaan untuk pasien dan dokter yang
terlibat dalam manajemen asma berat menjadi pertanyaan
utama, yaitu:
 Apa efek jangka panjang dari riwayat infeksi COVID-
19 terhadap perkembangan penyakit asma?
 Apa peran ganda sebenarnya dari steroid yang
digunakan untuk manajemen asma parah pada
COVID-19 (pemblokiran sitokin versus induksi
replikasi virus corona)?
 Apa kemungkinan interaksi antara mAbs yang
ditujukan untuk pengobatan COVID-19 dan mAbs
untuk pengobatan asma berat?
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
J. Gaspar-Marques, M. van Zeller, P. Carreiro-Martins dkk.
Kesimpulan
Penatalaksanaan asma derajat berat di masa pandemi
COVID-19 kini menjadi tantangan yang akan berlanjut
dalam waktu dekat hingga herd immunity tercapai.
Mekanisme penyakit COVID-19 mempengaruhi pasien
asma derajat berat namun endotipe penyakit mungkin
memberikan respons yang berbeda. Konsekuensi
imunologis dari infeksi SARS-CoV-2 luas dan kompleks,
berkontribusi pada peningkatan kompleksitas pengetahuan
asma derajat berat. Mengenai endotipe asma derajat berat,
tipe2-tinggi tampaknya memiliki peran protektif baik dalam
infeksi SARS-CoV-2 dan perjalanan COVID-19. Di sisi lain,
tipe-2 rendah tampaknya memberikan peningkatan risiko
infeksi dan bentuk penyakit yang parah. Dari sudut
pandang teoretis, meskipun gagasan ini mungkin dapat
dipertahankan, bukti kuat lebih lanjut diperlukan untuk
menguatkannya. Biologis untuk asma derajat berat
tampaknya tidak meningkatkan risiko infeksi dan COVID-19
yang parah dan bahkan mungkin bersifat protektif,
meskipun bukti lebih lanjut diperlukan. Secara global, di era
COVID-19, Organisasi pernapasan dunia
merekomendasikan untuk melanjutkan pengobatan
biologis, terutama perawatan mandiri dirumah
Pendanaan
Tidak ada dana untuk dideklarasikan.
Pernyataan Kepentingan Bersaing
Joa~o Gaspar Marques telah menerima hibah penelitian
dari AstraZeneca dan honorarium sebagai
pembicara/konsultan dari AstraZeneca, Novartis, Sanofi
dan TEVA. Mafalda van Zeller telah menerima
honorarium sebagai pembicara/konsultan dari
AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis dan TEVA.
Pedro Carreiro Martins telah menerima hibah penelitian
dari AstraZeneca dan honorarium sebagai
pembicara/konsultan dari AstraZeneca, GlaxoSmithKline,
Novartis dan Sanofi. Claudia Chaves Loureiro telah
menerima honorarium sebagai pembicara/konsultan dari
AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi dan
TEVA.
Ucapan Terima Kasih
Makalah ini tidak akan mungkin terjadi tanpa upaya luar
biasa dari semua profesional kesehatan yang
menghasilkan fakta terbaru dan pada saat yang sama
mengelola COVID-19 di bangsal dan ruang gawat darurat
di seluruh Dunia. Kepada mereka semua kami
mengucapkan terima kasih yang tulus.
Referensi
1. Anderson RM, Vegvari C, Truscott J, Collyer BS. Tantangan dalam
menciptakan kekebalan kawanan terhadap infeksi SARS-CoV-2
dengan vaksinasi massal. Lanset. 2020;396(10263):1614
6.https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(20)32318-7. 21 November.
2. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC.
Patofisiologi, penularan, diagnosis, dan pengobatan penyakit
coronavirus 2019 (COVID-19): ulasan. JAMA. 2020;324
8
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
T agred E nd T agged P(8):782 93. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12839. 25
Agustus
3. Organisasi WH. Pembaruan epidemiologi penyakit coronavirus (COVID-
19). Diakses 31 Desember 2020, 2020.https://www.who.int/
emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
4. Parasher A. COVID-19: pemahaman terkini tentang patofisiologi,
presentasi klinis, dan pengobatannya. Pascasarjana Med J.
2021;97(1147):312 20.https://doi.org/10.1136/postgrad-
medj-2020-138577.
5. Mateus J, Grifoni A, Tarke A, Sidney J, Ramirez SI, Dan JM, dkk.
Epitop Tcell SARS-CoV-2 selektif dan lintas-reaktif pada manusia
yang tidak terpapar. Ilmu. 2020;370(6512):89 94.https://doi.
org/10.1126/ science.abd3871. 2 Oktober
6. Sagar M, Reifler K, Rossi M, Miller NS, Sinha P, White LF, dkk. Infeksi
coronavirus endemik baru-baru ini dikaitkan dengan COVID-19 yang
lebih ringan. J Clin Invest.
2021;131(1):e143380.https://doi.org/10.1172/ JCI143380. 4 Januari
7. Mortaz E, Tabarsi P, Varahram M, Folkerts G, Adcock IM. Respon imun
dan imunopatologi COVID-19. Imunol Depan.
2020;11:2037.https://doi.org/ 10.3389/
fimmu.2020.02037.
8. Liu S, Zhi Y, Ying S. COVID-19 dan asma: refleksi selama pandemi. Clin
Rev Alergi Imunol. 2020;59(1):78 88. https://doi.org/10.1007/s12016-020-
08797-3. Agustus
9. Patrucco F, Benfante A, Villa E, Principe S, Scichilone N, Solidoro P. Asma
parah dan COVID-19: pelajaran dari figelombang pertama. J. asma.
2020;16:1 7. https://doi.org/10.1080/
02770903.2020.1861622. Desember
10. Agache I, Akdis CA, Akdis M, Canonica GW, Casale T, Chivato T, dkk.
Pedoman biologis EAACI-rekomendasi untuk asma berat. Alergi.
2021;76(1):14 44.https://doi.org/10.1111/ all.14425. Januari
11. Mason RJ. Patogenesis COVID-19 dari perspektif biologi sel. Eur
Respir J. 2020;55(4).https://doi.org/10.1183/
13993003.00607-2020, 2000607 Apr.
12. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S,
dkk. Masuknya sel SARS-CoV-2 tergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan
diblokir oleh protease inhibitor yang terbukti secara klinis. Sel.
2020;181(2):271 80.https://doi.org/10.1016/j. sel.2020.02.052. 16 April
13. Wu Z, McGoogan JM. Karakteristik dan pelajaran penting dari wabah
penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) di Tiongkok: ringkasan
laporan 72314 kasus dari pusat pengendalian dan pencegahan
penyakit Tiongkok. JAMA. 2020;323
(13):1239 42. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648. April
7.
14. Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J, Han Z. Analisis data RNA-seq sel tunggal
pada ekspresi reseptor ACE2 mengungkapkan potensi risiko berbagai organ
manusia yang rentan terhadap infeksi 2019nCoV. Medis Depan 2020;14(2):185
92.https://doi. org/10.1007/s11684-020-0754-0. April
15. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, dkk.
Patologifitemuan COVID-19 terkait dengan sindrom gangguan
pernapasan akut. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420
2.https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30076-X. April
16. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, dkk. Epidemiologi-
ical dan karakteristik klinis dari 99 kasus coropneumonia novel 2019 di
navirus Wuhan, Cina: studi deskriptif. 2020;395(10223):507 13.https://
Lanset. doi.org/10.1016/
S0140-6736(20)30211-7. 15 Februari
17. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, dkk. Gambaran klinis pasien
yang terinfeksi coronavirus novel 2019 di Wuhan, Cina. Lanset.
2020;395(10223):497 506.https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
. 15 Februari
18. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, dkk. Karakteristik klinis dari
138 pasien rawat inap dengan pneumonia terinfeksi virus corona baru
2019 di Wuhan, Cina. JAMA. 2020;323
(11):1061 9. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585. 17 Maret.
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
Pulmonologi 00 (xxxx) 1 10
19. Agache I. Fenotipe dan endotipe asma parah. Semin Imunol.
2019;46:101301.https://doi.org/10.1016/j. smim.2019.101301. Desember
20. Patrucco F, Villa E, Foci V, Benfante A, Bellocchia M, Solidoro P. Asma parah
pada masa COVID-19: apa yang baru dalam terapi biologis. Minerva Med.
2012(1):112 7.https://doi.org/10.23736/ S0026-4806.20.06727-0. 19 Juni
21. Sokolowska M, Lukasik ZM, Agache I, Akdis CA, Akdis D, Akdis M, dkk.
Imunologi COVID-19: mekanisme, hasil klinis, diagnostik, dan perspektif-
Laporan Akademi Alergi dan Imunologi Klinis Eropa (EAACI). Alergi.
2020;75(10):2445 76.https://doi.org/10.1111/all.14462. Oktober
22. Ozturk AB, Caglayan B. Reseptor angiotensin converting enzyme-2
(ACE2), asma dan risiko infeksi COVID-19 yang parah. Eur Ann Alergi
Clin Immunol. 2020;52(6):282 5.https://doi.org/
10.23822/EurAnnACI.1764-1489.169. November
23. Hughes-Visentin A, Paul ABM. Asma dan COVID-19: apa yang kita
ketahui sekarang. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med. 2020;14.
https://doi.org/10.1177/1179548420966242. 1179548420966242.
24. Rodrigo-Munoz JM, Sastre B, Canas JA, Gil-Martinez M, Redondo
N, Del Pozo V. Respons eosinofil terhadap virus pernapasan klasik
dan yang baru muncul: COVID-19. J Investig Allergol Clin Immunol.
2021;31(2):94 107.https://doi.org/10.18176/jiaci.0624. 16 Juni.
25. Lindsley AW, Schwartz JT, Rothenberg ME. Respons eosinofil selama
infeksi COVID-19 dan vaksinasi coronavirus. J Alergi Klinik Imunol.
2020;146(1):1 7.https://doi.org/
10.1016/j.jaci.2020.04.021. Juli
26. Branco A, Sato MN, Alberca RW. Kemungkinan peran ganda reseptor ACE2
dalam infeksi asma dan virus corona (SARS-CoV2). Sel Depan Menginfeksi
Mikrobiol. 2020;10:550571 .https://doi. org/10.3389/fcimb.2020.550571.
27. Maes T, Bracke K, Brusselle GG, dkk. Kortikosteroid inhalasi dan COVID-
19. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(6):900 2.
https://doi.org/10.1164/rccm.2006-2129LE. 15 Sep.
28. Veras FP, Pontelli MC, Silva CM, Toller-Kawahisa JE, de Lima M,
Nascimento DC, dkk. Perangkap ekstraseluler neutrofil yang dipicu
SARS-CoV-2 memediasi patologi COVID-19. J Exp Med. 2020;217
(12):e20201129. https://doi.org/10.1084/jem.20201129. 7 Desember
29. Hanon S, Brusselle G, Deschampheleire M, Louis R, Michils A, Peche R,
dkk. COVID-19 dan biologi pada asma parah: data
dari Belgia Registri Asma Parah. Eur Respir J.
2020;56:2002857. https://doi.org/10.1183/1399303.02857-
2020. Oktober
30. Heffler E, Detoraki A, Contoli M, Papi A, Paoletti G, Malipiero G, dkk.
COVID-19 pada pasien Jaringan Asma Parah di Italia (SANI):
gambaran klinis, dampak komorbiditas dan perawatan. Alergi.
2021;76(3):887 92. https://doi.org/10.1111/ all.14532. 1 Agustus
31. Antonicelli L, Tontini C, Manzotti G, Ronchi L, Vaghi A, Bini F, dkk.
Asma berat pada orang dewasa tidak berartifimempengaruhi hasil
penyakit COVID-19: hasil dari Pendaftaran Asma Parah Italia. Alergi.
2021;76(3):902 5.https://doi.org/
10.1111/semua.14558. 14 Agustus
32. Eger K, Hashimoto S, Braunstahl GJ, Brinke AT, Patberg KW, Beukert
A, dkk. Hasil yang buruk dari infeksi SARS-CoV-2 pada pasien dengan
asma berat pada terapi biologis. Respir Med. 2020;177:106287.
https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106287. 24 Desember.
33. Rial MJ, Valverde M, Del Pozo V, Gonzalez-Barcala FJ, MartinezRivera
C, Munoz X, dkk. Karakteristik klinis pada 545 pasien asma berat
yang menjalani pengobatan biologis selama wabah COVID19. J
Alergi Klinik Imunol Praktek. 2021;9(1):487 9.
https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.09.050. 1 Juni.
34. Caminati M, Vultaggio A, Matucci A, Senna G, Almerigogna F, Bagnasco D,
dkk. Asma dalam kohort COVID-19 besar: prevalensi, fitur, dan penentu
keparahan penyakit COVID-19. Respir Med. 2020;176:106261.https://
doi.org/10.1016/j. rmed.2020.106261. 26 November
9
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
35. Haroun-Diaz E, Vazquez de la Torre M, Ruano FJ, Somoza Alvarez ML,
Alzate DP, Gonzalez PL, dkk. Asma parah selama pandemi COVID-19:
pengamatan klinis. J Alergi Klinik Imunol Praktek. 2020;8(8):2787
9.https:// doi.org/10.1016/j. jaip.2020.06.033. September
36. Chhiba KD, Patel GB, Vu THT, Chen MM, Guo A, Kudlaty E, dkk.
Prevalensi dan karakterisasi asma pada pasien rawat inap dan non
rawat inap dengan COVID-19. J Alergi Klinik Imunol. 2020;146(2):307
14.https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2020.06. 010. 4 Agustus
37. Kow CS, Capstick T, Hasan SS. Apakah pasien asma parah berisiko lebih
tinggi mengalami hasil parah dari COVID-19? Alergi. 2021;76(3):959 60.
https://doi.org/10.1111/
semua.14589. 2 Oktober
38. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE,
dkk. Faktor yang terkait dengan kematian terkait COVID-19
menggunakan OpenSAFELY. Alam. 2020;584(7821):430 6.https://doi.
org/10.1038/ s41586-020-2521-4. Agustus
39. Calmes D, Graff S, Maes N, Frix AN, Thys M, Bonhomme O, dkk. Asma dan
PPOK bukan merupakan faktor risiko untuk tinggal di ICU dan kematian
dalam kasus infeksi SARS-CoV2. J Alergi Klinik Imunol Praktek.
2021;9(1):160 9.https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.09.044. Januari
40. Inisiatif Global untuk Asma. Strategi global untuk manajemen
dan pencegahan asma. Diperbarui 2020.http://ginasthma.org/
41. Caminati M, Bagnasco D, Rosenwasser LJ, Vianello A, Senna G. Biologis
untuk perawatan kondisi alergi: asma parah. Klinik Alergi Immunol
North Am. 2020;40(4):549 64. https://doi.org/10.1016/j.iac.2020.07.003.
November
42. Rial MJ, Valverde M, Del Pozo V, Gonzalez-Barcala FJ, MartínezRivera C,
Mun ~oz X, dkk. Karakteristik klinis pada 545 pasien
dengan asma berat pada pengobatan biologis selama wabah COVID19.
J Alergi Klinik Imunol Praktek. 2021;9(1):487 9.
https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.09.050. 9 Oktober
43. Lommatzsch M, Stoll P, Virchow JC. COVID-19 pada pasien dengan
asma parah yang diobati dengan Omalizumab. Alergi. 2020;75
(10):2705 8. https://doi.org/10.1111/all.14456. Oktober
44. Dominguez-Ortega J, Lopez-Carrasco V, Barranco P, Ifim M, Luna JA, Romero
D, dkk. Pengalaman awal infeksi SARS-CoV-2 pada penderita asma berat
yang menerima terapi biologis. J Alergi Klinik Imunol Praktek. 2020;8(8):2784
6.https://doi.org/10.1016/j. jaip.2020.06.027. September
45. Esquivel A, Busse WW, Calatroni A, Togias AG, Grindle KG, Bochkov
YA, dkk. Efek omalizumab pada infeksi rhinovirus, penyakit, dan
eksaserbasi asma. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196
(8):985 92. https://doi.org/10.1164/rccm.201701-0120OC. 15 Oktober
46. Gill MA, Liu AH, Calatroni A, Krouse RZ, Shao B, Schiltz A, dkk.
Peningkatan respons antivirus sel dendritik plasmacytoid
setelah omalizumab. J Alergi Klinik Imunol. 2018;141(5):1735
43. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.07.035. 9 Mei
47. Yalcin AD, Uzun R. Anti-IgE signifikanfimengubah kadar interleukin-25,
vitamin-D dan interleukin-33 yang bersirkulasi pada pasien dengan
asma alergi. Curr Pharm Des. 2019;25(35):3784 95.
https://doi.org/10.2174/1381612825666190930095725.
48. Huang YC, Weng CM, Lee MJ, Lin SM, Wang CH, Kuo HP. Endotipe
pasien asma alergi berat yang secara klinis bermanfaatfit dari terapi
anti-IgE. Clin Exp Alergi. 2019;49(1):44 53.
https://doi.org/10.1111/cea.13248. Januari
49. Moulin D, Donze O, Talabot-Ayer D, Mezin F, Palmer G, Gabay C.
Interleukin (IL)-33 menginduksi pelepasan pro-inflmediator
inflamasi oleh sel mast. Sitokin. 2007;40(3):216 25.
https://doi.org/10.1016/j.cyto.2007.09.013. Desember
50. Azim A, Pini L, Khakwani Z, Kumar S, Howarth P. Infeksi coronavirus 2
sindrom pernafasan akut yang parah pada mereka yang menjalani
terapi mepolizumab. Ann Alergi Asma Imunol. 2021;126
(4):436 40. https://doi.org/10.1016/j.anai.2021.01.006.
13 Januari
 ARTICLE IN PRESS
JID: PULMOE
J. Gaspar-Marques, M. van Zeller, P. Carreiro-Martins dkk.
51. Renner A, Marth K, Patocka K, Pohl W. COVID-19 pada penderita asma
eosinofilik parah yang menerima benralizumab - sebuah studi kasus.
J. asma. 2020: 1 3.https://doi.org/10.1080/02770903.
2020.1781165. 18 Juni.
52. Renner A, Marth K, Patokka K, Idzko M, Pohl W. COVID-19 pada dua
penderita asma parah yang menerima benralizumab:
menghilangkan mitos eosinofilia. ERJ Buka Res. 2020;6(4):457
2020.https://doi. org/ 10.1183/23120541.00457-2020. Oktober
53. Garcia-Moguel I, Diaz Campos R, Alonso Charterina S, Fernandez
Rodriguez C, Fernandez Crespo J. COVID-19, asma parah, dan
biologik. Ann Alergi Asma Imunol. 2020;125(3):357 9.
https://doi.org/10.1016/j.anai.2020.06.012. 1 September
54. Klimek L, Pfaar O, Cacing M, Eiwegger T, Hagemann J, Ollert M, dkk.
Penggunaan biologis pada alergi dan tipe-2 diflpenyakit menular selama
pandemi COVID-19 saat ini: kertas posisi Arzteverband Deutscher
Allergologen (AeDA)(A), Deutsche Gesellschaft fur Allergologie und
Klinische Immunologie (DGAKI)(B), Gesellschaft fur Padiatrische
Allergologie und Umweltmedizin (C), Osterreichische Gesellschaft fur
Allergologie und Immunologie (OGAI)(D), Luxemburgische Gesellschaft fur
Allergologie und Immunologie (LGAI)(E), Osterreichische Gesellschaft fur
Pneumologie (OGP)(F) bekerja sama dengan grup ARIA Swiss, Austria (G),
dan Akademi Alergi dan Imunologi Klinis Eropa (EAACI)(H). Pilihan Alergol.
2020;4:53 68.https://doi.org/
10.5414/ALX02166E.
55. Bhalla A, Mukherjee M, Radford K, Nazy I, Kjarsgaard M, Bowdish
DME, dkk. Dupilumab, respons jalan napas asma parah, dan
serologi SARS-CoV-2. Alergi. 2021;76(3):957 8.https://doi.
org/10.1111/all.14534. 6 Agustus
56. Tanabe N, Matsumoto H, Hamada S, Ito I, Hirai T. Dupilumab terapi
pemeliharaan pada pasien asma dengan penyakit coronavirus
2019 pneumonia. Allergol Int. 2021;70(2):274 6.
https://doi.org/10.1016/j.alit.2020.10.005. 7 November
10
[mSP6P;27 Mei 2021;15:59]
57. Patruno C, Stingeni L, Fabbrocini G, Hansel K, Napolitano M.
Dupilumab dan COVID-19: apa yang harus kita harapkan? Dermatol
Ada. 2020;33(4):e13502..https://doi.org/10.1111/dth.13502. Juli
58. Sunjaya AP, Allida SM, Di Tanna GL, Jenkins C. Asma dan risiko
infeksi, rawat inap, masuk ICU dan kematian akibat COVID-19:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. J. asma. 2021:
1 22. https://doi.org/10.1080/02770903.2021.1888116. 8 Februari
59. Lain H. Bagaimana aliran ilmu pengetahuan COVID mengubah publikasi
penelitian - dalam tujuh grafik. Alam. 2020;588(7839)::553..https://
doi.org/10.1038/d41586-020-03564-y. Desember
60. Glasziou PP, Sanders S, Hoffmann T.Waste dalam penelitian covid-19.
BMJ. 2020;369:m1847.https://doi.org/10.1136/bmj.m1847. 12 Mei.
61. Eger K, Bel EH. Asma dan COVID-19: apakah kita?fiakhirnya
punya jawaban? Eur Respir J. 2021;57:2004451.https://doi.org/
10.1183/13993003.04451-2020. 30 Desember
62. Arora N, Lowe D, Sarsour N, Jaffee H, Eftekhari S, Carpenter LM, dkk.
Perawatan asma selama COVID-19: perbedaan sikap dan harapan
antara dokter dan pasien. J. asma.
2021. https://doi.org/10.1080/02770903.2021.1887214. 24 Februari
63. Sykes DL, Holdsworth L, Jawad N, Gunasekera P, Morice AH, Crooks
MG. Beban gejala pasca-COVID-19: apa itu COVID-19 dan bagaimana
kita harus mengelolanya? Paru-paru. 2021; 1999:113 9.
https://doi.org/10.1007/s00408-021-00423-z. 11 Februari
64. Cares-Marambio K, Montenegro-Jimenez Y, Torres-Castro R, VeraUribe
R, Torralba Y, Alsina-Restoy X, dkk. Prevalensi gejala pernapasan
potensial pada penyintas masuk rumah sakit setelah penyakit
coronavirus 2019 (COVID-19): tinjauan sistematis dan metaanalisis.
Chron Respir Dis. 2021;18.https://doi.org/10.1177/
14799731211002240. Jan-Des14799731211002240.
65. Torres-Castro R, Vasconcello-Castillo L, Alsina-Restoy X, SolisNavarro L,
Burgos F, Puppo H, dkk. Fungsi pernapasan pada pasien pasca infeksi
COVID-19: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Pulmonologi. 2020.
https://doi.org/10.1016/j. pulmoe.2020.10.013. 25 November