Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Internasional
Ilmu Molekuler

Tinjauan

Wawasan Baru tentang Mekanisme Resistensi

Cisplatin: Dari Sel Tumor ke Lingkungan Mikro
Shang-Hung Chen 1,2 dan Jang-Yang Chang 1,2,*
1 Institut Nasional Penelitian Kanker, Institut Penelitian Kesehatan Nasional, Tainan 70456, Divisi Hematologi/
2 Onkologi Taiwan, Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit Universitas Nasional Cheng Kung, Fakultas
Kedokteran, Universitas Nasional Cheng Kung, Tainan 70101, Taiwan
* Korespondensi: jychang@nhri.edu.tw atau z10208083@email.ncku.edu.tw ; Tel.: +886-6-2757575 (ext. 50002)

---- -
Diterima: 28 Juli 2019; Diterima: 21 Agustus 2019; Diterbitkan: 24 Agustus 2019 ---

Abstrak: Meskipun cisplatin telah menjadi obat kemoterapi penting dalam mengobati pasien dengan berbagai jenis kanker selama beberapa dekade, resistensi obat

telah menjadi hambatan klinis utama. Secara umum, cisplatin memberikan efek sitotoksik dalam sel tumor terutama melalui generasi aduk DNA-platinum dan respon

kerusakan DNA berikutnya. Oleh karena itu, banyak upaya telah dicurahkan untuk memperjelas mekanisme resistensi di dalam sel tumor, seperti penurunan akumulasi

obat, peningkatan aktivitas detoksifikasi, peningkatan kapasitas perbaikan DNA, dan pensinyalan kematian sel yang tidak aktif. Namun, kemajuan terbaru dalam teknik

throughput tinggi, platform kultur sel, model hewan, dan metode analitik juga telah menunjukkan bahwa lingkungan mikro tumor memainkan peran kunci dalam

pengembangan resistensi cisplatin. Keberhasilan klinis baru-baru ini dalam pengobatan kombinasi dengan cisplatin dan agen baru yang menargetkan komponen dalam

lingkungan mikro tumor, seperti angiogenesis dan sel imun, juga telah mendukung nilai terapeutik komponen ini dalam resistensi cisplatin. Dalam ulasan ini, kami

merangkum mekanisme resistensi sehubungan dengan sel tumor tunggal dan komponen penting dalam lingkungan mikro tumor, terutama berfokus pada hasil yang

menguntungkan dari studi klinis. Dengan mengumpulkan bukti yang muncul dari studi praklinis dan klinis, ulasan ini dapat memberikan wawasan tentang

pengembangan pendekatan baru untuk mengatasi resistensi cisplatin. Dalam ulasan ini, kami merangkum mekanisme resistensi sehubungan dengan sel tumor tunggal

dan komponen penting dalam lingkungan mikro tumor, terutama berfokus pada hasil yang menguntungkan dari studi klinis. Dengan mengumpulkan bukti yang muncul

dari studi praklinis dan klinis, ulasan ini dapat memberikan wawasan tentang pengembangan pendekatan baru untuk mengatasi resistensi cisplatin. Dalam ulasan ini,

kami merangkum mekanisme resistensi sehubungan dengan sel tumor tunggal dan komponen penting dalam lingkungan mikro tumor, terutama berfokus pada hasil

yang menguntungkan dari studi klinis. Dengan mengumpulkan bukti yang muncul dari studi praklinis dan klinis, ulasan ini dapat memberikan wawasan tentang

pengembangan pendekatan baru untuk mengatasi resistensi cisplatin.

Kata kunci: cisplatin; lingkungan mikro tumor; resistensi obat

1. Perkenalan

Cisplatin (CDDP), agen antikanker berbasis platinum, adalah salah satu obat kemoterapi yang paling
umum digunakan dalam pengobatan pasien dengan berbagai jenis kanker, seperti kandung kemih,
ovarium, kepala dan leher, paru-paru, testis, serviks, esofagus, dan kanker payudara [1]. CDDP dan
analognya, carboplatin dan oxaliplatin, telah terbukti memiliki kemanjuran yang signifikan dalam
pengobatan kanker dengan tujuan kuratif dan paliatif.2]. Selain monoterapi, aktivitas antikanker CDDP
juga telah ditunjukkan ketika digunakan dalam kombinasi dengan jenis agen lain dalam kemoterapi,
radioterapi, dan bahkan imunoterapi.3]. Oleh karena itu, CDDP terus berperan aktif dalam pengobatan
antikanker sistemik di era modern yang penuh dengan obat-obatan dengan target spesifik dan terapi
imunogenik. Sampai saat ini, diperkirakan sekitar 50% dari semua pasien kanker akan diobati dengan
CDDP dalam terapi antikanker mereka.3]. Menentukan bagaimana meningkatkan utilitas klinis CDDP dan
obat berbasis platinum lainnya telah menarik perhatian dari para peneliti di seluruh dunia dalam
onkologi, farmakologi, dan kimia.
Struktur molekul CDDP mengandung kompleks platinum dasar, dua amida, dan dua ligan
klorida dalam orientasi unsur cis. Obat kemoterapi berbasis logam pertama ini ditemukan oleh ahli
kimia Italia Michele Peyrone pada tahun 1845, dan kemampuannya untuk menghambat
pembelahan sel diakui oleh ahli biofisika Amerika Dr. Barnett Rosenberg pada tahun 1965.

Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136; doi:10.3390/ijms20174136 www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 2 dari 21

upaya yang ditujukan untuk bekerja pada studi praklinis dan klinis, Administrasi Makanan dan Obat AS
menyetujui penggunaan CDDP untuk pengobatan pasien dengan kanker testis dan kandung kemih pada tahun
1978 [3]. Sejak itu, pengobatan CDDP telah menunjukkan aktivitas tingkat tinggi terhadap pertumbuhan tumor
di berbagai kanker padat, dan jutaan pasien telah menerima obat kemoterapi ini dalam terapi antikanker
mereka. Meskipun keberhasilan klinis utama, resistensi obat sel tumor telah menghambat utilitas klinis CDDP
selama beberapa dekade [4]. Pengikatan platina ke DNA adalah mekanisme sitotoksik utama setelah CDDP
masuk ke dalam sel tumor. Dengan demikian, studi konvensional resistensi CDDP sebagian besar berfokus
pada fungsi intraseluler dalam memediasi akumulasi obat, perbaikan kerusakan DNA, dan jalur pensinyalan
apoptosis. Namun, pertumbuhan sel tumor adalah proses biologis yang dinamis, yang memerlukan interaksi
yang erat dengan lingkungan sekitarnya, terutama ketika sel-sel ini dihadapkan dengan tekanan eksternal dari
obat kemoterapi.5]. Semakin banyak bukti telah menunjukkan bahwa lingkungan mikro tumor (TME) juga
penting dalam pengembangan resistensi terhadap obat kemoterapi, sehingga mempengaruhi efektivitas terapi
mereka dalam sel tumor.6,7]. Dalam ulasan ini, kami menyajikan ringkasan singkat dan langsung tentang
resistensi CDDP dalam sel tumor dan TME. Diskusi ini fokus pada bukti eksperimental dengan implikasi klinis.

2. Mekanisme Sitotoksisitas yang Diinduksi CDDP

Selain mekanisme difusi pasif, obat kemoterapi berbasis platinum dapat masuk atau keluar sel
melalui sistem transportasi transmembran.8]. Setelah memasuki sel, aktivitas CDDP pertama kali
diprakarsai oleh reaksi akuasi.9]. Karena konsentrasi ion klorida yang relatif rendah dalam sitosol,
aquation CDDP terjadi secara spontan dan menyebabkan substitusi satu atau kedua ligan klorida dengan
molekul air. Bentuk akuatik CDDP ini sangat reaktif dengan banyak substrat sitoplasma, seperti protein
glutathione tereduksi (GSH) dan metallothionein (MT).10,11]. Karena kecenderungan nukleofilik, DNA
nukleus juga merupakan target utama yang rentan untuk bereaksi dengan CDDP aquated [12]. Selain itu,
posisi N7 dari basa guanin adalah tempat serangan CDDP yang lebih disukai daripada basa lain yang ada
dalam DNA. Beberapa jenis DNA adduct dapat dihasilkan dari interaksi antara CDDP dan basa DNA,
seperti monoadducts, intrastand crosslinks, dan interstand crosslinks. Jika hanya sejumlah kecil lesi
kerusakan DNA yang terbentuk, semua adduksi platinum-DNA ini dapat dihilangkan secara total dengan
kerjasama yang erat dari sistem perbaikan DNA dalam sel.13]. Sebaliknya, ketika tingkat kerusakan DNA
yang diinduksi CDDP melebihi kapasitas perbaikan, sel akan melanjutkan kematiannya, paling sering
melalui aktivasi jalur sinyal apoptosis.14,15]. Mekanisme sitotoksik CDDP ini berdasarkan biologi seluler
mendukung peta penelitian resistensi tumor terhadap obat berbasis platinum ini.

3. Perspektif Konvensional tentang Resistensi CDDP dari Sel Tumor

Karena mekanisme aksi utama sitotoksisitas CDDP adalah pembentukan aduk platinum-DNA, reaksi
seluler yang melemahkan jenis kerusakan DNA ini merupakan faktor kunci dalam perkembangan resistensi
terhadap obat logam ini. Dari perspektif yang paling diterima, tiga mekanisme adaptasi intraseluler telah
diusulkan untuk bertanggung jawab atas perkembangan resistensi CDDP.1,3,4]. Mekanisme yang bertanggung
jawab ini, diringkas dalam Gambar1 dan Tabel 1, adalah perubahan dalam akumulasi seluler obat, detoksifikasi
obat intraseluler, dan perbaikan kerusakan DNA. Meskipun perbedaan relatif dari masing-masing mekanisme
berkontribusi terhadap resistensi tumor secara keseluruhan, lebih dari satu mekanisme dapat hadir secara
bersamaan dalam sel tumor yang resisten terhadap obat berbasis platinum.4].
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 3 dari 21

Gambar 1. Representasi skematis mekanisme intraseluler dengan efek pada pengembangan resistensi
cisplatin dengan implikasi klinis. Di dalam sel tumor, penurunan impor obat, peningkatan ekspor obat,
peningkatan inaktivasi obat oleh enzim detoksifikasi, peningkatan perbaikan kerusakan DNA, dan
pensinyalan kematian sel yang tidak aktif adalah mekanisme utama yang menyebabkan resistensi
cisplatin. Interaksi antara sel dan komponen lingkungannya juga dapat mendorong mekanisme internal ini
dan resistensi cisplatin berikutnya.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 4 dari 21

Tabel 1. Regulator intraseluler resistensi cisplatin dengan implikasi klinis.

Pengatur Mekanisme Aksi Relevansi dengan Resistensi CDDP Referensi

Penyerapan seluler

1. Tingkat ekspresi rendah dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
2. Korelasi antara tingkat ekspresi CTR1 dan platinum intraseluler
RKT1 Pengangkut tembaga membran konsentrasi. [16–21]
3. Kelator tembaga meningkatkan kemanjuran CDDP in vitro dan in vivo.
4. Tingkat ekspresi yang rendah pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

1. Induksi pembelahan CTR1.

RKT2 Pengangkut tembaga membran [22–24]
2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

Oktober2 Pengangkut kation organik Tingkat ekspresi yang rendah pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk. [25]
Ekspor seluler
1. Tingkat ekspresi tinggi dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
ATP7A/ATP7B ATPase tipe-P pengekspor tembaga [21,26–29]
2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

Multidrug kaset pengikat ATP 1. Tingkat ekspresi tinggi dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
MRP2 [30–32]
pengangkut 2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

Inaktivasi obat
1. Tingkat ekspresi tinggi dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
GSH Pemulung elektrofil intraseluler [33–35]
2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

1. Tingkat ekspresi tinggi dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
Metallothionein Enzim detoksifikasi logam berat [36,37]
2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

Perbaikan kerusakan DNA

1. Tingkat ekspresi tinggi dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
ERCC1 NER [38–45]
2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

1. Tingkat ekspresi tinggi dalam sel kanker yang resistan terhadap CDDP.
XPF NER [46]
2. Tingkat ekspresi yang tinggi pada tumor memprediksi kemanjuran klinis CDDP yang buruk.

BRCA1/BRCA2 SDM BRCA1/2- tumor yang bermutasi berkorelasi dengan penanggap yang baik terhadap CDDP. [47,48]

CDDP: cisplatin, CTR1: copper transporter 1, CTR2: copper transporter 2, OCT2: organic cation transporter 2, ATP7A: copper-transporting ATPase 1, ATP7B: copper-transporting ATPase 2, ERCC1:
DNA excision repair protein ERCC-1, XPF : DNA repair endonuclease XPF, BRCA1: protein kerentanan tipe 1 kanker payudara, BRCA2: protein kerentanan tipe 2 kanker payudara, MRP: protein terkait
resistensi multidrug, GSH: glutathione, NER: perbaikan eksisi nukleotida, HR: rekombinasi homolog.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 5 dari 21

3.1. Akumulasi Seluler Obat

Sel tumor melemahkan pembentukan adukan platinum-DNA melalui pengurangan akumulasi
seluler obat. Beberapa studi in vitro dan klinis telah menunjukkan bahwa konsentrasi platinum dalam sel
tumor atau jaringan berkorelasi dengan resistensi CDDP.4,16,17,49,50]. Pengurangan akumulasi CDDP
seluler dapat menjadi hasil fungsional dari dua jalur independen yang mengatur penyerapan dan ekspor
obat intraseluler. Kami menyajikan beberapa perspektif tentang mekanisme ini sebagai berikut.

3.1.1. Penurunan Serapan

Difusi pasif dan sistem transportasi transmembran mengontrol masuknya CDDP ke dalam sel. Studi sebelumnya
telah menunjukkan bahwa pengangkut tembaga (Cu) pada prinsipnya berpartisipasi dalam impor dan ekspor agen
berbasis platinum [4,16,17,50]. Di antara transporter ini, Cu transporter 1 (CTR1), importir Cu yang sangat
terkonservasi, memainkan peran kuat dalam penyerapan seluler CDDP [4,50]. Studi in vitro dan klinis telah
menentukan bahwa ekspresi berlebih CTR1 dapat meningkatkan penyerapan CDDP dalam sel kanker paru-paru.18,19
]. Studi kami sebelumnya juga mengungkapkan bahwa tingkat ekspresi rendah CTR1 diamati pada sel kanker serviks
yang resisten terhadap obat berbasis platinum [16,17]. Namun, pengobatan bersama dengan chelator Cu, D-
penicillamine, dan CDDP dapat menghasilkan peningkatan level ekspresi CTR1 dan efek sitotoksik sinergis dalam sel
kanker serviks resisten CDDP kami [16]. Dalam penelitian terbaru kami, kami juga menemukan bahwa agen pengkelat
besi, desferal, dapat mengurangi resistensi CDDP melalui regulasi CTR1 dan reseptor transferin 1 [17]. Dalam studi
xenograft, Ishida dan rekan melaporkan bahwa chelator Cu, tetrathiomolybdate, dapat meningkatkan kemanjuran
CDDP tergantung pada fungsi CTR1 pada kanker serviks [20]. Dalam sebuah penelitian yang menganalisis jaringan
tumor klinis, Yang dan rekan juga menunjukkan bahwa tingkat ekspresi CTR1 yang tinggi berkorelasi dengan
prognosis yang menguntungkan pada pasien dengan kanker paru-paru yang menerima terapi berbasis platinum [21].
Semua hasil ini mendukung peran vital transporter Cu ini dalam resistensi seluler terhadap CDDP.

Beberapa importir ion dilaporkan berkorelasi dengan resistensi CDDP. Pengangkut Cu 2 (CTR2) berada dalam
keluarga yang sama dengan CTR1 dan terutama terlokalisasi dalam vesikel intraseluler. Studi terbaru menunjukkan
bahwa CTR2 dapat menginduksi pembelahan CTR1, yang mengarah pada pengurangan masuknya CDDP secara
substansial.22]. Dalam studi yang menganalisis spesimen klinis, pasien dengan tingkat ekspresi CTR2 yang tinggi
pada tumor ovarium memiliki hasil kelangsungan hidup yang buruk dari pengobatan CDDP dibandingkan dengan
mereka yang memiliki tingkat ekspresi rendah.23,24]. Selain itu, transporter kation organik 2 (OCT2), sering
diekspresikan di ginjal, dapat mengontrol transportasi seluler CDDP.51]. Naka dan rekan menunjukkan bahwa pasien
dengan kanker lambung dan tingkat ekspresi tinggi OCT2 secara signifikan berkorelasi dengan responden positif
terhadap terapi berbasis CDDP [25]. Namun, penelitian tentang keterlibatan CTR2 dan OCT2 dalam resistensi CDDP
terbatas pada jenis kanker tertentu, dan penyelidikan lebih lanjut diperlukan.

3.1.2. Peningkatan Efflux

Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa beberapa eksportir seluler terlibat dalam resistensi CDDP, dan
yang paling menonjol adalah ATPase 1 dan 2 pengangkut tembaga (ATP7A dan B). Fungsi utama ATP7A dan ATP7B,
yang termasuk dalam keluarga transporter dari ATPase tipe-P, adalah menghilangkan kelebihan Cu dari sel. ATPase ini
terletak di jaringan trans-Golgi juga dapat mengatur penghabisan seluler CDDP [50]. Dalam penelitian kami
sebelumnya, kami juga telah menunjukkan bahwa tingkat ekspresi ATP7A secara signifikan lebih tinggi pada sel
kanker serviks yang resisten terhadap obat platinum daripada sel parenteral.16]. Beberapa penelitian telah
mengevaluasi tingkat ekspresi kedua ATPase ini dalam jaringan tumor klinis dan korelasinya dengan kemanjuran
CDDP. Studi pada pasien dengan kanker paru-paru dan ovarium telah menunjukkan bahwa tingkat ekspresi ATP7A
yang tinggi berkorelasi dengan respons yang buruk terhadap pengobatan CDDP dan ATP7B memiliki hasil yang
serupa pada pasien dengan kanker paru-paru, mulut, kerongkongan, dan ovarium.21,26–29].
Beberapa penelitian juga menyarankan bahwa protein terkait resistensi multiobat (MRPs) dan
anggota transporter kaset pengikat ATP (ABC) dapat memediasi resistensi seluler terhadap CDDP.4].
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 6 dari 21

Fungsi MRPs dalam memediasi resistensi CDDP terutama dicapai melalui penghilangan konjugat platinum-GSH
dengan cara yang bergantung pada ATP. Di antara MRP ini, MRP2 adalah anggota yang paling diterima terkait
dengan resistensi CDDP. Beberapa penelitian yang menganalisis spesimen klinis telah melaporkan bahwa
tingkat ekspresi MRP2 yang tinggi berkorelasi dengan respons CDDP yang buruk pada pasien dengan kanker
kolorektal, hepatoseluler, dan esofagus.30–32].

3.2. Detoksifikasi Obat Intraseluler

Seperti disebutkan sebelumnya, CDDP aquated memiliki afinitas tinggi untuk spesies nukleofilik sitoplasma,
seperti GSH, MTs, dan protein kaya sistein lainnya.3,4]. Namun, aktivitas CDDP juga terbatas pada sel tumor setelah
pembentukan konjugat platinum-GSH. Konjugat ini dapat memfasilitasi ekskresi CDDP melalui kerjasama MRPs dan
oleh karena itu mempengaruhi resistensi obat. Selanjutnya, MTs dalam sitosol dapat beroperasi dalam homeostasis
logam seluler dan detoksifikasi setelah terpapar logam berat. Penelitian telah menunjukkan bahwa sel tumor yang
resistan terhadap CDDP dapat menunjukkan tingkat ekspresi yang tinggi dari enzim pemulung dan detoksifikasi
seluler ini.34,36]. Beberapa penelitian yang meneliti jaringan klinis juga mengungkapkan bahwa tingkat ekspresi
glutathione S-transferase yang tinggi (enzim yang membantu CDDP dengan konjugasi GSH) dan MT dikaitkan dengan
penurunan efikasi CDDP pada pasien dengan kanker paru-paru, ovarium, dan esofagus.35,37]. Selanjutnya, faktor
transkripsi faktor nuklir eritroid 2 terkait faktor 2 (Nrf2) dapat memediasi tingkat transkripsi beberapa gen yang
mengontrol homeostasis redoks seluler, dan memerangi efek berbahaya dari CDDP (misalnya, GSH dan MRP) [52–54].
Studi berbasis sel sebelumnya telah menunjukkan bahwa sel tumor dengan tingkat ekspresi Nrf2 yang tinggi resisten
terhadap sitotoksisitas CDDP. Beberapa studi klinis yang menganalisis spesimen tumor telah melaporkan bahwa
tingkat ekspresi Nrf2 yang tinggi berkorelasi dengan manfaat yang lebih rendah dari terapi yang mengandung CDDP
pada pasien dengan kanker kandung kemih dan paru-paru.55,56]. Studi-studi ini juga menekankan pentingnya
transporter penghabisan obat intraseluler dan enzim detoksifikasi dalam memediasi resistensi CDDP.

3.3. Perbaikan Kerusakan DNA

Untuk menjaga integritas substansi genetik, jaringan yang rumit didukung oleh setiap sistem perbaikan DNA yang
sangat baik. DNA genom adalah target biologis utama CDDP, dan karenanya, sel memerlukan jaringan ini yang terdiri dari
sistem perbaikan DNA untuk menghilangkan adukan DNA-platinum. Sejumlah besar penelitian eksperimental telah
menentukan bahwa peningkatan aktivitas perbaikan DNA dapat membatasi respons tumor terhadap CDDP. Kami meninjau
secara singkat mekanisme kritis yang berhubungan dengan resistensi CDDP berikut ini.

3.3.1. Perbaikan Eksisi Nukleotida

Setelah mengikat DNA, sebagian besar kerusakan DNA yang diinduksi CDDP melibatkan pembentukan
adduct platinum-DNA intrastrand.1,3,4,13]. Jalur perbaikan eksisi nukleotida (NER) adalah sistem perbaikan
DNA yang paling dikenal yang bertanggung jawab untuk menghilangkan adukan besar ini. Dalam proses
perbaikan, setidaknya 30 protein berpartisipasi dalam pengenalan, verifikasi, pelepasan, dan eksisi aduk DNA
dan pengisian celah DNA setelah penghilangan lesi CDDP. Di antara protein terkait NER ini, protein perbaikan
eksisi DNA ERCC-1 (ERCC1) adalah salah satu komponen yang paling banyak dipelajari yang terlibat dalam
resistensi CDDP. Selama perbaikan kerusakan yang diinduksi CDDP, eksisi tambahan platinum yang dilakukan
oleh dimer ERCC1- DNA repair endonuclease XPF (XPF) adalah langkah pembatas laju di seluruh jalur NER.
Bukti eksperimental menunjukkan bahwa sel tumor yang resistan terhadap CDDP berkorelasi dengan tingkat
ekspresi ERCC1 yang tinggi. [13]. Banyak penelitian telah menilai nilai prediktif ERCC1 pada pasien dengan
kanker yang menerima terapi berbasis CDDP. Berbagai laporan telah menunjukkan korelasi terbalik antara
tingkat ekspresi ERCC1 yang tinggi dan kemanjuran CDDP klinis pada pasien dengan ovarium.38], paru-paru [
39,40], nasofaring [41], esofagus [42], leher rahim [43], kepala dan leher [44], dan kanker saluran empedu [45].
Selain itu, karena dimer ERCC1-XPF mengeluarkan tambahan platinum, adalah rasional untuk memeriksa
apakah tingkat ekspresi XPF berkorelasi dengan sel tumor yang resisten terhadap obat platinum. Sebuah studi
yang menganalisis spesimen klinis mengungkapkan bahwa tingkat ekspresi XPF yang tinggi terkait
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 7 dari 21

dengan respon klinis inferior terhadap CDDP pada pasien dengan kanker kepala dan leher [46]. Semua temuan ini
menunjukkan peran penting NER dalam perbaikan kerusakan DNA yang diinduksi platinum dalam sel tumor.

3.3.2. BRCA1/BRCA2

Adduksi DNA yang diinduksi CDDP tanpa perbaikan yang memadai oleh sistem NER dapat menghasilkan
kerusakan untai ganda, lesi kerusakan DNA yang paling mematikan. Sistem rekombinasi homolog (HR) adalah mesin
seluler utama yang bertanggung jawab untuk perbaikan jenis kerusakan DNA yang berbahaya ini [57]. Protein
kerentanan kanker payudara tipe 1 dan 2 (BRCA1 dan 2) adalah dua komponen penting dari sistem ini, dan perubahan
genetik dari gen yang dikodekan biasanya ditemukan pada pasien dengan sindrom kanker payudara dan ovarium
herediter. Oleh karena itu, banyak penelitian telah mengeksplorasi pentingnya kedua protein perbaikan DNA ini
dalam kemanjuran klinis agen perusak DNA, termasuk CDDP. Misalnya, sebuah penelitian yang mendaftarkan pasien
denganBRCA1/2kanker ovarium yang rusak menunjukkan bahwa pasien dengan mutasi ini merespon positif terapi
obat berbasis platinum [47,57]. Secara khusus, National Comprehensive Cancer Network Guideline menyatakan bahwa
rejimen berbasis CDDP lebih disukai dalam pengobatan pasien dengan kanker pankreas dan diketahuiBRCA1/2 mutasi
[58]. Meskipun hanya ada beberapa subjek yang terdaftar, sebuah penelitian dari pusat penelitian kanker terkemuka
menunjukkan bahwa pasien dengan kanker pankreas yang membawa mutasi ini memiliki respons yang baik terhadap
pengobatan berbasis platinum [48].

3.3.3. Peserta Perbaikan DNA lainnya

Selain sistem NER dan SDM, banyak penelitian telah mengklarifikasi korelasi antara jalur perbaikan
ketidakcocokan (MMR) dan resistensi CDDP [13]. Jalur MMR, yang biasanya berpartisipasi dalam koreksi
kesalahan DNA untai tunggal selama replikasi, juga mampu mengenali pembentukan aduk platinum-DNA.
Dengan demikian, cacat MMR sekarang dianggap menimbulkan pengembangan toleransi kerusakan DNA dan
resistensi CDDP berikutnya. Selain itu, penelitian terbaru telah mengungkapkan korelasi penting antara tingkat
ekspresi O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) dan resistensi CDDP.49,59]. Enzim perbaikan DNA
unik ini yang memperbaiki adisi alkil pada posisi O6 guanin adalah pengatur resistensi seluler yang terkenal
terhadap agen alkilasi O6-alkilguanin.60]. Pekerjaan kami sebelumnya menunjukkan bahwa sel karsinoma
nasofaring yang mahir MGMT lebih tahan terhadap sitotoksisitas CDDP daripada sel yang kekurangan MGMT [
49]. Lebih lanjut, kami menunjukkan bahwa protein MGMT dapat secara langsung berikatan dengan adukan
platinum-DNA dan memperkuat kapasitas perbaikan seluler terhadap kerusakan DNA yang diinduksi CDDP.
Setelah menganalisis hasil klinis dari 83 pasien dengan karsinoma nasofaring yang menerima terapi berbasis
CDDP, kami juga mengamati bahwa tingkat ekspresi MGMT yang tinggi dalam spesimen tumor memprediksi
hasil kelangsungan hidup yang lebih buruk. Sebuah studi baru-baru ini juga menyarankan bahwa tingkat
ekspresi MGMT yang tinggi dapat menjadi faktor prognostik yang buruk pada pasien dengan kanker kandung
kemih yang menerima obat-obatan berbasis platinum sebagai terapi adjuvan.59]. Dengan perkembangan
klinis inhibitor MGMT, menggabungkan inhibitor ini ke dalam terapi berbasis CDDP tampaknya menjadi
strategi terapi baru dengan potensi dalam memerangi resistensi obat.

4. Munculnya Perspektif tentang Perlawanan CDDP dari TME

Meskipun mekanisme adaptif dalam sel kanker adalah topik penelitian utama, eksperimen yang lebih
baru telah menyoroti efek TME pada resistensi CDDP.6,7]. Berbeda dengan kepercayaan tradisional tentang
efek imunosupresif yang disebabkan oleh obat kemoterapi, efek imunomodulator yang diatur oleh CDDP juga
merupakan mekanisme penting dari sitotoksisitas tumor.61]. Studi praklinis yang muncul menunjukkan bahwa
CDDP dapat memodulasi aktivitas anti-kanker melalui peraturan kompleks histokompatibilitas utama kelas I,
efektor sitotoksik, dan sel imunosupresif di TME. Secara umum, faktor TME yang mempengaruhi resistensi obat
dapat dikategorikan menjadi dua kelompok: komponen fisik dan biologis (Gambar2, Meja 2). Komponen fisik
yang mengganggu pengiriman dan kemanjuran CDDP termasuk kepadatan sel yang tinggi, tegangan geser
fluidic, dan matriks ekstraseluler (ECM). Kelompok komponen biologis terdiri dari konsekuensi biokimia dari
pertumbuhan tumor (misalnya, hipoksia dan
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 8 dari 21

keasaman) dan sel non-kanker (misalnya, sel stroma, fibroblas terkait tumor, dan sel imun). Kami
merangkum bukti eksperimental kunci dari faktor-faktor ini sebagai berikut.

Gambar 2. Komponen lingkungan mikro tumor dilaporkan mempengaruhi resistensi cisplatin. Komponen-
komponen ini dapat berkontribusi pada resistensi cisplatin melalui penurunan pengiriman obat, peningkatan
keasaman atau tegangan geser, adhesi sel atau mekanisme resistensi obat yang dimediasi sitokin, dan aktivitas
imunosupresif.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 9 dari 21

Meja 2. Faktor lingkungan mikro tumor dilaporkan dengan resistensi cisplatin.

Faktor Mekanisme aksi Hasil percobaan Referensi

Fisik
Hambatan fisik Batasi penetrasi CDDP ke dalam tumor Penurunan akumulasi CDDP dalam sel tumor [62,63]

Aktivasi pensinyalan PI3K/Akt dan obat ABC Perkembangan batang kanker dan resistensi CDDP yang diinduksi oleh fluidic
Tegangan geser fluida [64]
pengangkut tegangan geser

1. Difusi CDDP terbatas

Peningkatan sensitivitas sel kanker terhadap CDDP dalam kolagen dan
ECM 2. Aktivasi sinyal kelangsungan hidup melalui [65]
ECM yang kekurangan fibronektin
interaksi dengan sel tumor
Biologis
Peningkatan stem sel kanker dan multidrug
Hipoksia Peningkatan resistensi CDDP dalam kadar oksigen rendah [66–70]
ekspresi pengangkut
Keasaman Peningkatan ekspresi transporter multidrug Peningkatan resistensi CDDP dalam kondisi asam [71,72]

1. Faktor pertumbuhan atau sitokin yang disekresikan CAF

1. Peningkatan resistensi CDDP oleh sitokin yang disekresikan CAF seperti IL-6, IL-8,
yang mempengaruhi apoptosis sel atau obat intrinsik
IL-11, faktor pertumbuhan seperti insulin 1, dan TGF-β
CAF perlawanan [73–78]
2. Metabolisme GSH yang dimediasi CAF dan resistensi platinum dibatalkan oleh
2. Metabolisme CAF diatur oleh efektor
sel T sitotoksik
sel T
Sekresi sitokin oleh TAM dalam M2 Peningkatan resistensi CDDP oleh sitokin yang disekresikan TAM seperti IL-6 dan
TAM [79,80]
keadaan polarisasi interferon tipe I
CDDP: cisplatin, PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase, ABC: ATP-binding kaset transporter, ECM: matriks ekstraseluler, CAF: carcinoma-associated fibroblast, TAM: tumor-associated
macrophage, IL: interleukin, TGF: transforming growth factor, GSH: glutathione.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 10 dari 21

4.1. Faktor Fisik

Hambatan pertama dari TME yang menghambat obat kemoterapi untuk mencapai sel tumor adalah
penghalang fisik yang terdiri dari sel tumor yang padat. Hasil eksperimen dari beberapa penelitian
menggunakan platform kultur sel tiga dimensi telah menunjukkan kapasitas difusi terbatas dari berbagai obat
kemoterapi, termasuk CDDP ke dalam jaringan tumor, yang mengakibatkan penurunan sitotoksisitas.62,63].
Selain itu, interaksi antara pertumbuhan tumor yang cepat, ECM di sekitarnya, dan pembuluh darah di
sekitarnya yang tidak teratur dapat menyebabkan peningkatan tekanan cairan interstisial, yang juga disebut
tegangan geser fluida.64]. Sebuah studi eksperimental dengan platform mikofluida yang dirancang dengan
baik menunjukkan bahwa peningkatan tegangan geser tidak hanya dapat menginduksi perkembangan batang
kanker tetapi juga resistensi CDDP dalam sel kanker ovarium [64]. Bukti berdasarkan model eksperimental
yang meniru perilaku tumor di peritoneum menunjukkan bahwa tegangan geser dapat meningkatkan
resistensi CDDP melalui aktivasi pensinyalan phosphatidylinositol 3-kinase/Akt (PI3K/Akt) dan pengangkut obat
ABC dalam sel tumor.
ECM, terutama terdiri dari kolagen, laminin, dan fibronektin, adalah komponen nonseluler utama dari
TME.81]. Peran fisik ECM adalah bertindak sebagai perancah untuk mempertahankan struktur dan fungsi
jaringan. Dengan demikian, ECM adalah pemain kunci dalam perkembangan tumor dan resistensi obat
kemoterapi. Perubahan kekakuan dan elastisitas ECM dapat membentuk penghalang fisik yang menghambat
pengiriman obat ke sel kanker. Selain itu, penelitian telah melaporkan bahwa interaksi ECM dengan sel di
sekitarnya dapat meningkatkan resistensi obat kemoterapi melalui aktivasi protein kelangsungan hidup.6,7,65,
82]. Apa yang disebut resistensi obat yang dimediasi adhesi sel (CAM-DR) ini adalah jenis kemoresistensi yang
terutama dipicu oleh interaksi reseptor-ligan sel tumor dengan TME. Ketika sel tumor bersentuhan dengan
ECM atau sel stroma, jalur pensinyalan yang memperantarai integrin dapat menghasilkan beberapa molekul
antiapoptosis dan meningkatkan resistensi obat kemoterapi. Dalam penelitian terbaru dengan obat translasi,
Senthebane dan rekan melaporkan bahwa penggunaan ECM yang kekurangan kolagen dan fibronektin dapat
secara sinergis meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap CDDP sebesar 30%-50% [65]. Para penulis juga
menyarankan bahwa aktivasi jalur pensinyalan PI3K/Akt yang diinduksi oleh ECM berkorelasi dengan resistensi
CDDP dalam sel kanker esofagus.

4.2. Faktor Biologis

4.2.1. Aliran Darah Berkurang

Agregasi sel tumor yang kompak dan berkurangnya aliran darah dapat menyebabkan hipoksia jaringan tumor.
Tingkat oksigen yang rendah di lokasi tumor selanjutnya memfasilitasi sel kanker dan ekspresi transporter multidrug,
sehingga mengakibatkan resistensi CDDP [5].66–70]. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa obat antiangiogenik,
seperti bevacizumab, dapat meningkatkan aliran pembuluh tumor (normalisasi vaskular) dan fungsi pengiriman obat
kemoterapi yang diberikan bersama.83]. Ketika obat antiangiogenik ini digunakan pada dosis yang lebih rendah,
mereka sebagian dapat menurunkan jumlah pembuluh darah pada tumor, tetapi meningkatkan fungsi pembuluh
tumor dengan membran basal yang lebih utuh.83]. Lebih penting lagi, uji klinis penting telah menunjukkan bahwa
pasien dengan kanker paru-paru yang menerima bevacizumab ditambah rejimen berbasis CDDP memiliki
kelangsungan hidup yang lebih lama dibandingkan dengan mereka yang menerima kemoterapi saja (Tabel3) [84,85].
Hasil yang menjanjikan ini secara substansial mendorong inisiatif untuk mengatasi resistensi CDDP melalui regulasi
fungsi pembuluh tumor. Selain pengiriman oksigen yang terbatas, suplai nutrisi yang kurang dari pembuluh tumor
yang tidak terorganisir mendorong sel tumor ke dalam glikolisis dan produksi limbah yang lebih asam.71,72]. TME
asam ini dapat meningkatkan ekspresi transporter multidrug dan juga mengurangi akumulasi CDDP intraseluler.

4.2.2. Crosstalk Seluler dalam Lingkungan Mikro

Interaksi antar sel di TME juga merupakan faktor utama yang memberikan resistensi CDDP pada sel
tumor melalui berbagai mekanisme.86]. Selain CAM-DR, interaksi antara stroma dan sel tumor juga
dapat memodifikasi ECM dan secret growth factor, mendukung angiogenesis tumor, menekan
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 11 dari 21

respon imun antikanker, dan karena itu menghasilkan ceruk TME yang mendorong resistensi obat. Fibroblas
terkait karsinoma (CAFs) adalah tipe sel yang dominan dalam TME, dan hubungannya dengan resistensi CDDP
telah banyak diteliti.73–78]. Dalam kebanyakan penelitian yang menggunakan metode kokultur CAF, sel tumor
memperoleh resistensi CDDP melalui kemokin atau faktor pertumbuhan yang disekresikan CAF, seperti
interleukin (IL)-6, IL-8, IL-11, faktor pertumbuhan seperti insulin 1, atau faktor pertumbuhan transformasi. -β
(TGF-β). Mirip dengan CAM-DR, interaksi parakrin ini dapat secara efektif mengaktifkan beberapa respons
biologis vital yang berhubungan dengan resistensi obat, seperti jalur pensinyalan antiapoptosis, pemeliharaan
batang sel kanker, dan transisi epitel-mesenkimal yang dipercepat.
Makrofag terkait tumor (TAMs) juga terkait dengan perkembangan tumor dan resistensi obat kemoterapi.
87]. Ada dua fenotipe makrofag yang berbeda, tergantung pada lingkungan yang berdekatan dan stadium
tumor. Makrofag tipe M1 dapat menghambat pertumbuhan tumor melalui induksi respon inflamasi.
Sebaliknya, makrofag tipe M2 mendukung perkembangan tumor dengan menekan respon imun. Fenotipe dan
fungsi TAM di sekitar kanker manusia serupa dengan makrofag tipe M2. Mirip dengan CAF, TAM juga
mempromosikan angiogenesis tumor, meningkatkan stemness sel kanker, merombak ECM, dan menekan
respons imun inang. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa resistensi CDDP tumor dapat diprovokasi
oleh beberapa sitokin yang disekresikan TAM, seperti IL-6 dan interferon tipe I (IFN).79,88]. Karena peran aktif
TAM dalam mengatur perkembangan tumor, menekan resistensi CDDP tumor dengan menargetkan TAM
secara terapeutik mungkin dapat dilakukan [79,80]. Dalam sel tumor, pensinyalan reseptor faktor 1 stimulasi
koloni (CSF-1R) dapat memediasi status polarisasi TAM. Dalam penelitian terbaru menggunakan model tikus
transgenik dengan sel kanker payudara, Salvagno dan rekan menunjukkan bahwa blokade CSF-1R adalah cara
yang efektif untuk meningkatkan aktivitas antikanker yang diinduksi CDDP, yang dirangsang oleh respon IFN
tipe I intratumoral.79]. Hasil ini menunjukkan bahwa mengatur status polarisasi TAM dapat menjadi
pendekatan rasional untuk mengatasi resistensi CDDP dalam sel tumor.

Telah menjadi jelas bahwa vesikel ekstraseluler (EV) yang disekresikan dapat bertanggung jawab untuk
komunikasi antar sel di TME. Semakin banyak bukti juga menunjukkan bahwa EV yang disekresikan dalam TME
ini terlibat dalam pengembangan resistensi CDDP dalam sel tumor [89–92]. EV adalah kelompok heterogen dari
vesikel turunan sel, termasuk eksosom dengan ukuran diameter mulai dari 30 hingga 150 nm, dan mikrovesikel
dari 150 hingga 1000 nm. Lapisan ganda lipid EVs membungkus isi biologisnya, seperti protein, lipid, dan
materi genetik. Selain mengekspor obat kemoterapi secara langsung, EV dapat mengatur beberapa proses
biologis, termasuk resistensi obat dengan mentransfer bahan biologis yang mengandungnya ke sel target.
Selanjutnya, Samuel dan rekan menunjukkan bahwa EV yang disekresikan dari sel kanker ovarium selama
pengobatan CDDP dapat menyebabkan invasi dan resistensi obat pada sel pengamat [90]. Hasil ini
menunjukkan bahwa sel tumor yang tertekan dengan pengobatan CDDP dapat memediasi resistensi CDDP
pada sel tumor naif pengobatan lainnya melalui komunikasi dengan vesikel ini. Di luar sel tumor, hasil
eksperimen baru-baru ini mengungkapkan bahwa eksosom yang disekresikan dari CAF dapat mengatur
resistensi CDDP dalam sel tumor. Qix dan rekan menunjukkan bahwa pembungkus miR-196a dalam eksosom
turunan CAF dapat meningkatkan resistensi CDDP pada sel kanker kepala dan leher [92]. Secara keseluruhan,
hasil ini mengungkapkan bahwa crosstalk antar sel melalui EV yang disekresikan di TME mungkin menjadi
target terapi potensial untuk mengatasi resistensi CDDP.

4.2.3. Sistem imun

CD8 sitotoksik+ limfosit (CTL) dapat mengeluarkan enzim sitotoksik, seperti perforin atau granzim, untuk
menginduksi kematian sel tumor.93,94]. Namun, sel tumor dapat lolos dari serangan CTL jika mereka mengaktifkan
jalur sinyal pos pemeriksaan imun (misalnya, antigen limfosit T sitotoksik-4 dan kematian terprogram-1). Baru-baru ini,
inhibitor pos pemeriksaan imun (ICI) telah menunjukkan aktivitas yang dimediasi kekebalan mereka dalam
menghilangkan sel tumor melalui mengganggu jalur pensinyalan coinhibitory di CTL.95]. Dengan keberhasilan
pengembangan ICI dalam penggunaan klinis, aktivitas CTL melawan pertumbuhan tumor telah menjadi topik
penelitian yang menarik. Beberapa penelitian telah menunjukkan korelasi yang luar biasa antara keberadaan CTL dan
resistensi CDDP. Dalam beberapa penelitian yang menganalisis jaringan tumor,
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 12 dari 21

Proporsi CTL di sekitar tumor secara signifikan berkorelasi dengan respons superior terhadap kemoterapi [96,
97]. Selain itu, beberapa penelitian praklinis telah menggambarkan hubungan rumit antara kematian tumor
yang dimediasi CTL dan resistensi CDDP. Wang dan rekan mengamati bahwa interaksi intim antara CTL dan
CAF dikaitkan dengan resistensi CDDP dalam sel kanker ovarium. Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa
CTL dapat membatalkan metabolisme GSH yang dimediasi CAF dan resistensi platinum melalui aksi
imunogenik IFN-β [98]. Selain itu, sifat kerusakan DNA CDDP juga dapat merangsang jalur pensinyalan
kostimulatori untuk kematian tumor yang bergantung pada CTL. Dalam sebuah penelitian yang meneliti efek
imunogenik CDDP, Beyranvand dan rekan menunjukkan bahwa CDDP dapat meningkatkan kematian sel tumor
dengan bantuan CTL yang diaktifkan oleh kostimulasi yang dimediasi CD80/86 [99]. Uji klinis yang dirancang
dengan baik baru-baru ini pada pasien dengan kanker paru-paru telah menentukan nilai klinis penargetan CTL
dalam resistensi CCDP (Tabel3). Pengobatan kombinasi dengan ICI dan kemoterapi berbasis platinum dikaitkan
dengan hasil kelangsungan hidup yang lebih baik daripada kemoterapi saja [100,101]. Hasil yang menjanjikan
ini telah mendorong sejumlah uji klinis yang sedang berlangsung untuk mengevaluasi pendekatan
menggabungkan penargetan terapi CTL dan terapi berbasis CDDP pada pasien dengan berbagai jenis kanker.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 13 dari 21

Tabel 3. Agen baru yang menargetkan komponen lingkungan mikro yang mencapai manfaat klinis dalam kombinasi dengan rejimen yang mengandung cisplatin.

Obat Kategori Target utama Manfaat klinis Referensi

1. Dalam studi AVAil, terapi kombinasi (cisplatin,
gemcitabine plus bevacizumab) memperpanjang
PFS (HR = 0,82; P = 0,03) dalam terapi lini pertama
untuk pasien dengan nonskuamosa lanjut
kanker paru-paru non-sel kecil dibandingkan dengan
endotel pembuluh darah kelompok kontrol (cisplatin plus gemcitabine).
Bevacizumab Antagonis angiogenesis [84,85]
faktor pertumbuhan A 2. Dalam studi AVAPERL, terapi kombinasi (cisplatin,
pemetrexed plus bevacizumab) memperpanjang
PFS (HR = 0,48; P < 0,001) dalam terapi lini pertama
untuk pasien dengan nonsquamous lanjut
kanker paru-paru non-sel kecil dibandingkan dengan
kelompok kontrol (cisplatin plus pemetrexed).

Dalam studi KEYNOTE-189, terapi kombinasi

(cisplatin, pemetrexed plus pembrolizumab) meningkatkan
Titik pemeriksaan kekebalan Kematian sel terprogram OS pada 12 bulan (HR = 0,49; P < 0,001) dalam
Pembrolizumab [101]
penghambat protein 1 terapi lini pertama untuk pasien dengan kanker paru
nonsmall-cell stadium lanjut dibandingkan dengan
kelompok kontrol (cisplatin plus pemetrexed).
PRS: kelangsungan hidup bebas perkembangan, HR: rasio bahaya, OS: kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 14 dari 21

5. Pendekatan Berkelanjutan untuk Mengatasi Resistensi CDDP

Karena CDDP telah menjadi andalan pengobatan antikanker selama dua dekade terakhir, banyak upaya
telah dikhususkan untuk mengklarifikasi mekanisme yang berpartisipasi dalam resistensi CDDP. Studi
molekuler awal secara langsung berfokus pada karakteristik internal, seperti pengangkut obat, enzim
detoksifikasi, sistem perbaikan kerusakan DNA, dan jalur pensinyalan apoptosis, sel tumor. Dengan
perkembangan terbaru dalam metode eksperimental, seperti platform kultur 3D dan model tikus syngeneic [7],
penelitian yang menyelidiki interaksi antara sel tumor dan lingkungan sekitarnya telah menekankan peran TME
dalam resistensi CDDP tumor. Pengamatan ini menghasilkan gambaran tumor yang lebih jelas, yang
merupakan campuran kompleks yang terdiri dari sel tumor dan stroma serta ECM. Strategi terapi yang lebih
baru dan berguna untuk mengatasi resistensi CDPP diharapkan dapat ditemukan karena kemajuan yang jelas
dalam biologi tumor ini. Dalam TME, sebagian besar komponen stroma dapat dimanipulasi melalui rekayasa
untuk bertindak melawan pertumbuhan tumor karena perilakunya yang rentan. Sel-sel yang berdekatan
dengan tumor tidak mungkin memperoleh resistensi terhadap agen terapeutik karena latar belakang
genetiknya yang stabil. Komposisi unik dari TME, yang sangat berbeda dari lingkungan yang berdekatan
dengan jaringan normal, juga membuat tumor rentan terhadap terapi penargetan TME. Semua keunggulan ini
dapat digunakan untuk mengembangkan strategi terapi potensial untuk mengatasi resistensi CDDP tumor.
Baru-baru ini, manfaat klinis dari pengobatan kombinasi menggunakan terapi berbasis platinum dan agen
penargetan TME, seperti obat antiangiogenik dan ICI, telah membuktikan nilai yang cukup besar dari agen ini
untuk menghindari resistensi CDDP pada pasien dengan kanker.84,85,101,102]. Perawatan kombinasi yang
lebih kuat menggunakan agen penargetan TME baru dan terapi berbasis CDDP untuk pasien dengan berbagai
jenis kanker harus dieksplorasi.
TME dapat merusak kemanjuran CDDP dalam sel tumor melalui fenomena berikut: pengiriman
obat terbatas, penghambatan kematian sel, inaktivasi obat, promosi batang sel, atau kombinasi
dari faktor-faktor ini. Terapi kombinasi yang menargetkan berbagai tingkat mekanisme resistensi
tampaknya menjadi cara yang masuk akal untuk memerangi resistensi CDDP dalam sel tumor.
Beberapa agen baru yang menargetkan faktor TME ini, termasuk reseptor kemokin CXC, kinase
adhesi fokal, dan jalur pensinyalan faktor pertumbuhan fibroblas, TGF-β, pos pemeriksaan imun,
dan CSF1R telah dikembangkan dalam tahap uji klinis. Di antara faktor-faktor ini, aktivasi
pensinyalan CSF-1R dalam makrofag dapat menyebabkan status polarisasi M2 dari TAM, yang
mungkin memberikan TME dengan karakteristik imunosupresif.CSF1R genotipe dalam jenis terapi
penargetan TME ini. Dalam penelitian ini, kami menemukan bahwaCSF1R c.1085A>G varian genetik,
yang hadir di sekitar 40% dari populasi Asia Timur, dapat mengatur status polarisasi dan fungsi
makrofag [102]. Makrofag dengan iniCSF1R varian genetik resisten terhadap stimulasi CSF-1 tetapi
sensitif terhadap inhibitor CSF-1R. Hasil ini menunjukkan bahwaCSF1R Varian genetik c.1085A>G
mungkin merupakan biomarker potensial yang dapat digunakan dalam menargetkan pensinyalan
CSF-1R untuk perawatan kanker. Biomarker aktivitas stroma yang andal, sifat imunogenik, dan fitur
batang sel kanker juga penting untuk mendukung strategi terapi yang berhasil menargetkan TME
di sebagian besar jenis perawatan kanker.
Selain TME, beberapa terapi eksperimental menjanjikan yang menargetkan mekanisme
resistensi intrinsik dalam sel tumor telah dilaporkan. Seperti disebutkan di atas, pengangkut Cu
adalah pengatur penting resistensi CDDP, dan beberapa penelitian telah menetapkan intervensi
pengangkut ini, terutama CTR1. Karena transportasi obat berbasis platinum berinteraksi erat
dengan regulasi homeostasis Cu, uji klinis awal sedang dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas
chelators Cu, trientine, dan tetrathiomolybdate, dalam meningkatkan tingkat ekspresi CTR1 dan
mengurangi resistensi CDDP pada beberapa jenis kanker. Meskipun tanggapan klinis dalam studi
pertama untuk mengevaluasi kemanjuran trientine pada tumor tahan api platinum tidak
memuaskan,103]. Dalam uji klinis awal ini, pasien yang memiliki kadar Cu atau seruloplasmin
rendah selama pengobatan trientin menunjukkan hasil klinis yang lebih baik. Oleh karena itu,
penyelidikan untuk menargetkan transporter ini untuk meningkatkan kemanjuran CDDP harus
dilakukan.
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 15 dari 21

Kemajuan nanoteknologi menawarkan metode yang mungkin untuk pengelolaan resistensi CDDP.
Keuntungan obat antikanker dengan sistem pengiriman berbasis nanocarrier termasuk penargetan selektif ke
sel tumor, mengurangi toksisitas sistemik, meningkatkan serapan seluler, dan lebih banyak akumulasi obat di
dalam sel tumor.104,105]. Secara umum, nanopartikel memasuki sel melalui mekanisme endositosis, yang
secara konstan dipertahankan dalam sel tumor yang resistan terhadap CDDP. Dengan demikian, nanopartikel
dapat secara efektif mengirimkan platinum ke dalam sel tumor yang resistan terhadap CDDP dan
meningkatkan sitotoksisitas. Selain itu, dimensi nanopartikel bervariasi dalam kisaran 50-200 nm, yang
menyebabkan akumulasi mudah pembawa ini di lokasi tumor karena peningkatan permeabilitas dan efek
retensi. Kecenderungan akumulasi obat terhadap sel tumor dengan demikian dapat meningkatkan efikasi
antikanker dan meminimalkan toksisitas sistemik. Beberapa jenis nanopartikel telah dikembangkan untuk
menghantarkan obat berbasis platinum, yaitu nanotube karbon, nanopartikel emas, liposom, dan misel
polimer.106]. Dengan hasil yang menjanjikan dari studi praklinis [106–109], manfaat klinis dari formulasi CDDP
berbasis nanomaterial, seperti NanoplatinTM, AroplatinTM, LipoplatinTM, dan SPI-077, sedang diselidiki dengan
uji klinis saat ini. Selain itu, sistem penghantaran obat berbasis nanoteknologi dapat menyediakan pengkodean
CDDP dengan obat antikanker lain atau agen yang menargetkan mekanisme resistensi sel tumor.110]. Oleh
karena itu, pembawa ini dapat secara bersamaan melepaskan beberapa agen antikanker yang memiliki efek
sitotoksik sinergis pada sel tumor dan membantu mengatasi resistensi CDDP. Perhatian khusus juga harus
ditujukan pada pengembangan bahan medis atau kompleks yang memfasilitasi pengiriman obat kemoterapi
dan meningkatkan efek sitotoksiknya.

6. Perspektif dan Kesimpulan ke Depan

Singkatnya, CDDP telah menunjukkan keberhasilan klinis utama pada pasien dengan berbagai
jenis kanker selama lebih dari dua dekade; namun, resistensi obat sel tumor tetap menjadi
hambatan utama untuk penggunaan klinis CDDP. Studi praklinis dan klinis telah menunjukkan
bahwa resistensi CDDP adalah fenomena biologis kompleks yang dimediasi oleh mekanisme
adaptif dalam sel tumor yang responsif tidak hanya terhadap stimulasi CDDP tetapi juga interaksi
dari komponen TME mana pun. Oleh karena itu, mengembangkan teknologi yang sepenuhnya
meniru lingkungan mikro sel tumor yang rumit dan menyediakan pendekatan untuk merancang
terapi praktis untuk resistensi CDDP adalah sangat penting. Karena resistensi obat sel tumor selalu
merupakan hasil dari beberapa faktor yang mempengaruhi, terapi kombinasi secara bersamaan
menargetkan beberapa mekanisme yang mengarah pada resistensi CDDP harus dieksplorasi
secara istimewa. Namun, ketika mencari target terapeutik yang manjur, kita harus
mempertimbangkan bahwa identifikasi biomarker yang ideal juga sama pentingnya. Biomarker
praktis dapat berguna dalam mengidentifikasi populasi yang layak, memprediksi hasil pengobatan,
dan memantau respons penyakit untuk terapi pengarah target terapeutik. Selain itu,
pengembangan biomaterial, yang memfasilitasi pengiriman obat kemoterapi atau penargetan
terapi langsung dari mekanisme resistensi, dapat sangat membantu dalam mengatasi resistensi
CDDP. Sebagai contoh, beberapa formulasi CDDP berbasis nanopartikel yang kuat dalam
pengembangan klinis sedang dalam tahap uji klinis.

Kontribusi Penulis: Semua penulis berkontribusi pada pembuatan konsep, penulisan draf, dan persetujuan naskah akhir.

Pendanaan: Studi ini didukung oleh hibah penelitian dari Kementerian Kesehatan dan Kesejahteraan (MOHW107-
TDU-B-211-123003 dan MOHW108-TDU-B-211-133003), National Health Research Institutes (CA-108-PP-24) , dan
Kementerian Sains dan Teknologi (MOST104-2314-B-400-026 dan MOST107-2314-B-400-014).

Konflik kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 16 dari 21

Referensi
1. Dasari, S.; Tchounwou, PB Cisplatin dalam terapi kanker: Mekanisme aksi molekuler.eur. J. Farmasi.2014, 5,
364–378. [CrossRef] [PubMed]
2. Muggia, FM; Bonetti, A.; Hoeschele, JD; Rozencweig, M.; Howell, kompleks antitumor SB Platinum: 50 tahun
sejak penemuan Barnett Rosenberg.J.klin. Onkol.2015, 33, 4219–4226. [CrossRef] [PubMed]
3. Ghosh, S. Cisplatin: Obat antikanker berbasis logam pertama. Bioorg Kimia. 2019, 11, 88:102925. [CrossRef] [
PubMed]
4. Amable, resistensi L. Cisplatin dan peluang untuk pengobatan presisi. farmasi. Res.2016, 106, 27–36. [
CrossRef] [PubMed]
5. Hanahan, D. Memikirkan kembali perang melawan kanker. Lanset 2014, 383, 558–563. [CrossRef]
6. Correia, AL; Bissell, MJ Lingkungan mikro tumor adalah kekuatan dominan dalam resistensi multidrug.Tahan Obat.
Perbarui.2012, 15, 39–49. [CrossRef] [PubMed]
7. Jo, Y.; Choi, N.; Kim, K.; Koo, HJ; Choi, J.; Kim, HN Kemoresistensi sel kanker: Persyaratan model in vitro yang
meniru lingkungan mikro tumor dalam pengembangan obat anti-kanker.Theranostik 2018, 8, 5259–5275.
[CrossRef]
8. Chen, HH; Chen, WC; Liang, ZD; Tsai, WB; Panjang, Y.; Aiba, saya.; Fu, S.; Broaddus, R.; Liu, J.; Feun, LG; dkk.
Menargetkan mekanisme transportasi obat untuk meningkatkan kemoterapi kanker berbasis platinum.
Pendapat Ahli. Ada. Target.2015, 19, 1307–1317. [CrossRef]
9. Davies, MS; Berners-Price, SJ; Hambley, TW Perlambatan akuasi cisplatin dengan adanya DNA tetapi tidak
dengan adanya fosfat: Peningkatan pemahaman selektivitas urutan dan peran spesies monoaquated dan
diaquated dalam pengikatan cisplatin ke DNA.Inorg. Kimia2000, 39, 5603–5613. [CrossRef]
10. Eastman, A. Cross-linking glutathione ke DNA oleh kompleks koordinasi platinum kemoterapi kanker. Kimia
Biol. Berinteraksi.1987, 61, 241–248. [CrossRef]
11. El-Khateeb, M.; Appleton, TG; Gahan, LR Charles BG, Berners-Price SJ, Bolton AM. Reaksi hidrolit cisplatin
dengan metionin, sistein, dan ultrafiltrat plasma dipelajari dengan kombinasi teknik HPLC dan NMR.J.
Inorg. Biokimia.1999, 77, 13–21. [CrossRef]
12. Eastman, A. Pembentukan, isolasi dan karakterisasi DNA adduct yang dihasilkan oleh kompleks platinum
antikanker. farmasi. Ada.1987, 34, 155–166. [CrossRef]
13. Rocha, CRR; Silva, MM; Quinet, A.; Cabral-Neto, JB Menck CFM. Jalur perbaikan DNA dan resistensi cisplatin:
Hubungan intim.Klinik 2018, 73. [CrossRef]
14. Rebillard, A.; Lagadic-Gossmann, D.; Dimanche-Boitrel, MT Sitotoksisitas Cisplatin: DNA dan target
membran plasma.Curr. Med. Kimia2008, 15, 2656–2663. [CrossRef]
15. Sancho-MartSayanez, SM; Prieto-GarcSayaAl.; Prieto, M.; LHaipez-Novoa, JM; LHaipez-Hernsebuahndez, FJ Target
subseluler sitotoksisitas cisplatin: Pandangan terintegrasi. farmasi. Ada.2012, 136, 35–55. [CrossRef]
16. Chen, SJ; Kuo, CC; Pan, HY; Tsou, TC; Ya, SC; Chang, JY Dasar mekanistik dari kombinasi obat D-penicillamine dan
platinum secara sinergis menghambat pertumbuhan tumor pada sel kanker serviks manusia yang resistan
terhadap oxaliplatin in vitro dan in vivo.Biokimia. farmasi.2015, 95, 28–37. [CrossRef]
17. Chen, SJ; Kuo, CC; Pan, HY; Tsou, TC; Ya, SC; Chang, JY Desferal mengatur ekspresi reseptor hCtr1 dan
transferin melalui Sp1 dan menunjukkan sitotoksisitas sinergis dengan obat platinum dalam sel kanker
serviks manusia yang resistan terhadap oxaliplatin in vitro dan in vivo.Oncotarget 2016, 7, 49310–49321. [
CrossRef]
18. Lagu, IS; Savaraj, N.; Siddik, ZH; Liu, P.; Wei, Y.; Wu, CJ; Kuo, MT Peran pengangkut tembaga manusia Ctr1 dalam
pengangkutan agen antitumor berbasis platinum dalam sel yang peka terhadap cisplatin dan tahan terhadap cisplatin.
mol. Kanker Ada.2004, 3, 1543–1549.
19. Kim, ES; Tang, X.; Peterson, DR; Kilari, D.; Chow, CW; Fujimoto, J.; Kalhor, N.; Swisher, SG; Stewart, DJ; Wistuba, II;
dkk. Ekspresi CTR1 transporter tembaga dan konsentrasi platinum jaringan pada kanker paru-paru non-sel kecil.
Kanker paru-paru 2014, 85, 88–93. [CrossRef]
20. Ishida, S.; McCormick, F.; Smith-McCune, K.; Hanahan, D. Meningkatkan serapan spesifik tumor dari obat
antikanker cisplatin dengan chelator tembaga.Sel Kanker. 2010, 17, 574–583. [CrossRef]
21. Yang, T.; Chen, M.; Chen, T.; Thakur, A. Ekspresi pengangkut tembaga hCtr1.; ATP7A dan ATP7B dikaitkan dengan respons
terhadap kemoterapi dan waktu bertahan hidup pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang direseksi.
Onkol. Lett.2015, 10, 2584–2590. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 17 dari 21

22. hrvik, H.; Logeman, B.; Turki, B.; Reinheckel, T.; Thiele, DJ Cathepsin protease mengontrol akumulasi tembaga dan
cisplatin melalui pembelahan ektodomain pengikat logam Ctr1.J.Biol. Kimia2016, 291, 13905–13916.
23. Lee, YY; Choi, CH; Lakukan, IG; Lagu, SY; Lee, W.; Taman, HS; Lagu, TJ; Kim, MK; Kim, TJ; Lee, JW; dkk. Nilai
prognostik transporter tembaga, CTR1 dan CTR2, pada pasien dengan karsinoma ovarium yang menerima
kemoterapi berbasis platinum.Ginekol. Onkol.2011, 122, 361–365. [CrossRef]
24. Yoshida, H.; Terama, M.; Yamauchi, M.; Fukuda, T.; Yasui, T.; Sumi, T.; Honda, K; Ishiko, O. Asosiasi ekspresi
transporter tembaga dengan resistensi platinum pada kanker ovarium epitel.Antikanker Res. 2013, 33, 1409–
1414.
25. Naka, A.; Takeda, R.; Shintani, M.; Ogan, N.; Kameda, Y.; Aoyama, T.; Yoshikawa, T.; Kamoshida, S. Pengangkut
kation organik 2 untuk memprediksi respon kemoterapi neoadjuvant berbasis cisplatin pada kanker lambung.
Saya. J. Kanker Res.2015, 5, 2285–2293.
26. Samimi, G.; Varki, NM; Wilczynski, S.; Safaei, R.; Alberts, DS; Howell, SB Peningkatan ekspresi transporter tembaga ATP7A
selama pengobatan berbasis obat platinum dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang buruk pada pasien kanker
ovarium.Klinik Kanker Res. 2003, 9, 5853–5859.
27. Miyashita, H.; Nitta, Y.; Mori, S.; Kanzaki, A.; Nakayama, K.; Terada, K.; Sugiyama, T.; Kawamura, H.; Sato, A.;
Morikawa, H.; dkk. Ekspresi adenosine triphosphatase (ATP7B) pengangkut tembaga sebagai penanda
chemoresistance pada karsinoma sel skuamosa oral manusia yang diobati dengan cisplatin.Onkol Lisan. 2003,39
, 157-162. [CrossRef]
28. Higashimoto, M.; Kanzaki, A.; Shimakawa, T.; Konno, S.; Naritaka, Y.; Nitta, Y.; Mori, S.; Shirata, S.; Yoshida,
A.; Terada, K.; dkk. Ekspresi adenosin trifosfatase tipe-p pengangkut tembaga pada karsinoma esofagus
manusia.Int. J. Mol Med.2003, 11, 337–341. [CrossRef]
29. Nakayama, K.; Kanzaki, A.; Terada, K.; Mutoh, M.; Ogawa, K.; Sugiyama, T.; Takenoshita, S.; Itoh, K.; Yaegashi,
N.; Miyazaki, K.; dkk. Nilai prognostik ATPase pengangkut Cu pada pasien karsinoma ovarium yang
menerima kemoterapi berbasis cisplatin.klinik Kanker Res.2004, 10, 2804–2811. [CrossRef]
30. Hinoshita, E.; Uchiumi, T.; Taguchi, K.; Kinukawa, N.; Tsuneyoshi, M.; Maehara, Y.; Sugimachi, K.; Kuwano, M.
Peningkatan ekspresi transporter superfamili kaset pengikat ATP, protein resistensi multidrug 2, pada
karsinoma kolorektal manusia.klinik Kanker Res.2000, 6, 2401–2407.
31. Korita, PV; Wakai, T.; Shirai, Y.; Matsuda, Y.; Sakata, J.; Takamura, M.; Yano, M.; Sanpei, A.; Aoyagi, Y.;
Hatakeyama, K.; dkk. Protein 2 terkait resistensi multiobat menentukan kemanjuran cisplatin pada pasien
dengan karsinoma hepatoseluler.Onkol. Reputasi.2010, 23, 965–972.
32. Yamasaki, M.; Makino, T.; Masuzawa, T.; Kurokawa, Y.; Miyata, H.; Takiguchi, S.; Nakajima, K.; Fujiwara, Y.;
Matsuura, N.; Mori, M.; dkk. Peran multidrug resistance protein 2 (MRP2) dalam kemoresistensi dan hasil
klinis pada karsinoma sel skuamosa esofagus.sdr. J.Kanker.2011, 104, 707–713. [CrossRef]
33. Lewis, AD; Hayes, JD; Wolf, CR Glutathione dan enzim yang bergantung pada glutathione dalam garis sel
adenokarsinoma ovarium yang berasal dari pasien sebelum dan sesudah timbulnya resistensi obat: Perbedaan
intrinsik dan efek siklus sel.Karsinogenesis 1988, 9, 1283–1287. [CrossRef]
34. Hirano, T.; Kato, H.; Maeda, M.; Gong, Y; Shou, Y.; Nakamura, M.; Maeda, J.; Yashima, K.; Kato, Y.; Akimoto, S.;
dkk. Identifikasi responden kemoterapi ajuvan pasca operasi pada kanker paru-paru sel non-kecil dengan
biomarker baru.Int. J.Kanker.2005, 117, 460–468. [CrossRef]
35. Surowiak, P.; Ibu, V.; Kapelko, saya.; Spaczyński, M.; Dietel, M.; Lage, H.; Zabel, M. Augmented ekspresi metallothionein dan
glutathione S-transferase pi sebagai faktor prognostik yang tidak menguntungkan pada pasien kanker ovarium yang diobati
dengan cisplatin.Virchow. Lengkungan.2005, 447, 626–633. [CrossRef]
36. Kasahara, K.; Fujiwara, Y.; Nishio, K.; Ohmori, T.; Sugimoto, Y.; Komiya, K.; Matsuda, T.; Saijo, N. Kandungan
Metallothionein berkorelasi dengan sensitivitas garis sel kanker paru-paru sel kecil manusia terhadap cisplatin.
Kanker Res.1991, 51, 3237–3242.
37. Hishikawa, Y.; Abi, S.; Kinugasa, S.; Yoshimura, H.; Monden, N.; Igarashi, M.; Tachibana, M.; Nagasue, N.
Overekspresi metallothionein berkorelasi dengan kemoresistensi terhadap cisplatin dan prognosis pada kanker
kerongkongan.Onkologi1997, 54, 342–347. [CrossRef]
38. Deloia, JA; Bhagwat, NR; Darcy, KM; Aneh, M.; Tian, C.; Nuttall, K.; Krivak, TC; Niedernhofer, LJ Perbandingan
variasi genetik ERCC1/XPF, tingkat mRNA dan protein pada wanita dengan kanker ovarium stadium lanjut yang
diobati dengan platinum intraperitoneal.Ginekol. Onkol.2012, 126, 448–454. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 18 dari 21

39. Li, Z.; Qing, Y.; Guan, W.; Li, M.; Peng, Y.; Zhang, S.; Xiong, Y.; Wang, D. Nilai prediktif ekspresi APE1, BRCA1, ERCC1
dan TUBB3 pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil lanjut (NSCLC) yang menerima kemoterapi
platinum-paclitaxel lini pertama.Kemoterapi Kanker. farmasi.2014, 74, 777–786. [CrossRef]
40. Villalobos, M.; Czapiewski, P.; Reinmuth, N.; Fischer, JR; Andreas, S.; Kortsik, C.; Serke, M.; Serigala, M.; Neuer, P.;
Reuss, A.; dkk. Penilaian ERCC1 dalam pengobatan di muka dengan dan tanpa kemoterapi berbasis cisplatin
pada kanker paru-paru non-sel kecil non-skuamosa stadium IIIB / IV.Med. Onkol.2018, 35, 106. [CrossRef]

41. Zhang, Z.; Jiang, C.; Hu, L. Ekspresi rendah dari protein kelompok-1 pelengkap perbaikan eksisi memprediksi hasil
yang lebih baik pada pasien dengan kanker nasofaring stadium lanjut lokal yang diobati dengan
kemoradioterapi bersamaan.tumor 2014, 100, 328–332. [CrossRef]
42. Huang, J.; Zhou, Y; Zhang, H.; Ku, T.; Mao, Y.; Zhu, H.; Quan, L.; Xing, P.; Wang, J.; Dia, J.; dkk. Sebuah studi fase II
dari kemoterapi paclitaxel dan cisplatin dua mingguan untuk karsinoma sel skuamosa esofagus berulang atau
metastasis: ekspresi ERCC1 memprediksi respons terhadap kemoterapi.Med. Onkol.2013, 30, 343. [CrossRef]
43. Ryu, H.; Lagu, IC; Choi, YS; Yun, HJ; Jo, DY; Kim, JM; Ko, YB; Lee, status ekspresi HJ ERCC1 memprediksi respons dan
kelangsungan hidup pasien dengan kanker serviks metastatik atau berulang yang diobati melalui kemoterapi
berbasis platinum.Obat 2017, 96, e9402. [CrossRef]
44. Xuelei, M.; Jingwen, H.; Wei, D.; Hongyu, Z.; Jing, Z.; Changle, S.; Lei, L. ERCC1 memainkan peran penting dalam
memprediksi hasil kelangsungan hidup dan respon pengobatan untuk pasien dengan HNSCC: Sebuah meta-analisis.
Onkol Lisan.2015, 51, 483–492. [CrossRef]
45. Hwang, IG; Jang, JS; Lakukan, JH; Kang, JH; Lee, GW; Oh, SY; Kwon, HC; Juni, HJ; Lim, HY; Lee, S.; dkk. Hubungan
yang berbeda antara ekspresi berlebih ERCC1 dan hasil pengobatan dari dua agen platinum pada pasien
adenokarsinoma saluran empedu lanjut.Kemoterapi Kanker. farmasi.2011, 8, 935–944. [CrossRef]
46. Vaezi, A.; Wang, X.; Buch, S.; Bagus, W.; Wang, L.; Seethala, RR; Penenun, DT; D'Andrea, AD; Argiris, A.;
Romkes, M.; dkk. Ekspresi XPF berkorelasi dengan hasil klinis pada karsinoma sel skuamosa kepala dan
leher.klinik Kanker Res.2011, 17, 5513-5522. [CrossRef]
47. Gourley, C.; Michie, CO; Roxburgh, P.; Yap, TA; mengeras, S.; Paulus, J.; Ragupati, K.; Todd, R.; Kecil, R.;
Buluh, N.; dkk. Peningkatan insiden metastasis visceral pada pasien Skotlandia dengan kanker ovarium
BRCA1/2-cacat: Perpanjangan fenotipe BRCAness ovarium.J.klin. Onkol.2010, 28, 2505–2511. [CrossRef]
48. Bawahan, MA; Kelsen, DP; Stadler, ZK; Yu, KH; Janjigian, YY; Ludwig, E.; D'Adamo, DR; Salo-Mullen, E.; Robson, SAYA;
Allen, PJ; dkk. Entitas yang muncul: Adenokarsinoma pankreas yang terkait dengan mutasi BRCA yang diketahui:
deskriptor klinis, implikasi pengobatan, dan arah masa depan.Ahli onkologi 2011, 16, 1397-1402. [CrossRef]

49. Chen, SH; Kuo, CC; Li, CF; Cheung, CH; Tsou, TC; Chiang, HC; Yang, YN; Chang, SL; Lin, LC; Pan, HY; dkk. O(6)
-methylguanine DNA methyltransferase memperbaiki penambahan platinum-DNA setelah pengobatan
cisplatin dan memprediksi prognosis karsinoma nasofaring.Int. J. Kanker2015, 137, 1291–1305. [CrossRef]

50. Lai, YH; Kuo, C.; Kuo, MT; Chen, HHW Memodulasi kemosensitivitas tumor terhadap obat antitumor berbasis
platinum dengan regulasi transkripsi homeostasis tembaga.Int. J. Mol Sci.2018, 19, 1486. [CrossRef]
51. Filipski, KK; Loos, WJ; Verweij, J.; Sparreboom, A. Interaksi Cisplatin dengan transporter kation organik
manusia 2.klinik Kanker Res.2008, 14, 3875–3880. [CrossRef]
52. Singh, A.; Misra, V.; Thimmulappa, RK; Lee, H.; Berantakan.; Hoque, MO; Herman, JG; Baylin, SB; Sidransky,
D.; Gabrielson, E.; dkk. Interaksi KEAP1-NRF2 disfungsional pada kanker paru-paru non-sel kecil.PLoS.
Med.2006, 3, e420. [CrossRef]
53. Wang, XJ; Matahari, Z.; Villeneuve, NF; Zhang, S.; Zhao, F.; Li, Y.; Chen, W.; Yi, X.; Zheng, W.; Wondrak, GT; dkk. Nrf2
meningkatkan ketahanan sel kanker terhadap obat kemoterapi, sisi gelap Nrf2.Karsinogenesis2008, 29, 1235–
1243. [CrossRef]
54. Jaramillo, MC; Zhang, DD Peran yang muncul dari jalur pensinyalan Nrf2-Keap1 pada kanker.Gen. Dev.2013,
27, 2179–2191. [CrossRef]
55. Hayden, A.; Douglas, J.; Sommerlad, M.; Andrews, L.; Gould, K.; Husain, S.; Thomas, GJ; Packham, G.; Crabb, SJ Faktor
transkripsi Nrf2 berkontribusi terhadap resistensi terhadap cisplatin pada kanker kandung kemih.Url. Onkol.2014, 32,
806–814. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 19 dari 21

56. Cescon, DW; Gudang.; Sakashita, S.; Zhu, CQ; Pintilie, M.; Gembala, FA; Aktivasi jalur Tsao, MS NRF2 dan
manfaat kemoterapi ajuvan pada karsinoma sel skuamosa paru-paru.klinik Kanker Res.2015, 21, 2499–
2505. [CrossRef]
57. Bouwman, P.; Jonkers, J. Efek dari sinyal kerusakan DNA yang dideregulasi pada respon dan resistensi kemoterapi
kanker.Nat. Pdt. Kanker.2012, 12, 587–598. [CrossRef]
58. Pedoman Praktik Klinis NCCN di Halaman Beranda Onkologi. Tersedia secara online:https://www.nccn.org(diakses
pada 16 Juni 2019).
59. Zhang, J.; Zhu, Y.; Wang, Y.; Fu, Q.; Xie, H.; Liu, Z.; Fu, H.; Cao, Y.; Xu, J.; Dai, B. Nilai prognostik dan prediktif O6-
methylguanine methyltransferase untuk kemoterapi pada pasien dengan kanker kandung kemih invasif otot.
Ann. Surg. Onkol.2018, 25, 342–348. [CrossRef]
60. Kaina, B.; Margison, G.; Christmann, M. Menargetkan O6-methylguanine-DNA methyltransferase dengan inhibitor spesifik
sebagai strategi dalam terapi kanker.Sel Mol. Ilmu Kehidupan2010, 67, 3663–3681. [CrossRef]
61. De Biasi, AR; Villena-Vargas, J.; Adusumilli, PS Cisplatin-induced antitumor immunomodulation: Tinjauan
bukti praklinis dan klinis.klinik Kanker Res.2014, 20, 5384–5391. [CrossRef]
62. Tannock, JIKA; Lee, CM; Tunggal, JK; Cowan, DS; Egorin, MJ Penetrasi terbatas obat antikanker melalui
jaringan tumor: Penyebab potensial resistensi tumor padat terhadap kemoterapi.klinik Kanker Res.2002, 8
, 878–884.
63. Minchinton, AI; Tannock, JIKA Penetrasi obat pada tumor padat.Nat. Pdt. Kanker2006, 6, 583–592. [CrossRef]

64. Ip, CK; Li, SS; Tang, SAYA; Sy, SK; Ren, Y.; Diam, HC; Wong, AS Stemness dan chemoresistance dalam sel karsinoma
ovarium epitel di bawah tekanan geser.Sci. Reputasi.2016, 6, 26788. [CrossRef]
65. Senthebane, DA; Jonker, T.; Rowe, A.; Thomford, NE; Munro, D.; Dandara, C.; Wonkam, A.; Gubernur, D.;
Calder, B.; Soares, NC; dkk. Peran lingkungan mikro tumor dalam chemoresistance: matriks ekstraseluler
3D sebagai kaki tangan.Int. J. Mol Sci.2018, 19. [CrossRef]
66. Vaupel, P.; Mayer, A. Hipoksia pada kanker: Signifikansi dan dampak pada hasil klinis.Metastasis Kanker Rev.2007,
26, 225–239. [CrossRef]
67. Zhao, W.; Xia, SQ; Zhuang, JP; Zhang, ZP; Anda, CC; Yan, JL; Xu, GP Resistensi yang diinduksi hipoksia terhadap apoptosis
yang dimediasi cisplatin dalam sel osteosarcoma dibalikkan oleh asam gambogic secara independen dari HIF-1α.
mol. Sel. Biokimia.2016, 420, 1–8. [CrossRef]
68. Jalota, A.; Kumar, M.; Das, SM; Yadav, AK; Chosdol, K.; Sinha, S. Kombinasi obat yang menargetkan kemoresistensi
dan batang dalam sel glioma yang diinduksi hipoksia.Oncotarget. 2018, 9, 18351–18366. [CrossRef]
69. Kim, MC; Hwang, SH; Kim, New York; Lee, HS; Ji, S.; Yang, Y.; Kim, Y. Hypoxia mempromosikan akuisisi
fenotipe agresif di mesothelioma ganas manusia.BMC. Kanker.2018, 18, 819. [CrossRef]
70. Soleymani Abyaneh, H.; Gupta, N.; Alshareef, A.; Gopal, K.; Lavasanifar, A.; Lai, R. Hypoxia menginduksi perolehan
fenotipe mirip-batang kanker melalui upregulasi dan aktivasi transduser sinyal dan aktivator rranscription-3
(STAT3) di MDA-MB-231, garis sel kanker payudara tiga kali lipat negatif.Lingkungan Mikro Kanker.2018, 11,
141-152. [CrossRef]
71. Raghunand, N.; Gillies, RJ pH dan resistensi obat pada tumor.Tahan Obat. Memperbarui.2000, 3, 39–47. [CrossRef]
72. Gerweck, LE; Vijayappa, S.; Kozin, S. Tumor pH mengontrol efikasi in vivo dari kemoterapi asam dan basa
lemah.mol. Kanker Ada.2006, 5, 1275–1279. [CrossRef]
73. Tao, L.; Huang, G.; Wang, R.; Pan, Y.; Dia, Z.; Chu, X.; Lagu, H.; Chen, L. Fibroblas terkait kanker yang diobati dengan
cisplatin memfasilitasi kemoresistensi adenokarsinoma paru melalui jalur pensinyalan IL-11/IL-11R/STAT3.Sci.
Reputasi.2016, 6, 38408. [CrossRef]
74. Zhang, H.; Xie, C.; Yue, J.; Jiang, Z.; Zhou, R.; Xie, R.; Wang, Y.; Wu, S. Fibroblas terkait kanker yang dimediasi
chemoresistance oleh loop pensinyalan FOXO1/TGFβ1 pada karsinoma sel skuamosa esofagus.mol. Karsinogen.
2017, 56, 1150-1163. [CrossRef]
75. Qiao, Y.; Zhang, C.; Li, A.; Wang, D.; Luo, Z.; Ping, Y.; Zhou, B.; Liu, S.; Li, H.; Yue, D.; dkk. IL6 yang berasal dari
fibroblas terkait kanker mempromosikan kemoresistensi melalui CXCR7 pada karsinoma sel skuamosa esofagus
Onkogen. 2018, 37, 873–883. [CrossRef]
76. Wang, L.; Li, X.; Ren, Y.; Gan, H.; Zhang, T.; Cao, L.; Meng, Z.; Wu, X.; Xu, M.; Xu, K. Fibroblas terkait kanker berkontribusi
terhadap resistensi cisplatin dengan memodulasi ANXA3 dalam sel kanker paru-paru.Ilmu Kanker. 2019,110, 1609–1620.
[CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 20 dari 21

77. Panjang, X.; Xiong, W.; Zeng, X.; Qi, L.; Cai, Y.; Mama.; Jiang, H.; Zhu, B.; Chen, Z.; Li, Y. Fibroblas terkait kanker
meningkatkan resistensi cisplatin dalam sel kanker kandung kemih dengan meningkatkan pensinyalan IGF-1/ERβ/Bcl-2.
Kematian Sel Dis. 2019, 10, 375. [CrossRef]
78. Zhai, J.; Shen, J.; Xie, G.; Wu, J.; Dia, M.; Gao, L.; Zhang, Y.; Yao, X.; Shen, L. IL-8 yang diturunkan dari fibroblas terkait
kanker memediasi resistensi terhadap cisplatin pada kanker lambung manusia.Kanker Lett. 2019,454, 37–43. [
CrossRef]
79. Salvagno, C.; Ciampricotti, M.; Tut, S.; Hau, CS; van Weverwijk, A.; Kopi, SB; Kersten, K.; Vrijland, K.; Kos, K.; Ulas, T.;
dkk. Penargetan terapeutik makrofag meningkatkan kemanjuran kemoterapi dengan melepaskan respons
interferon tipe I.Nat. Biol Sel.2019, 21, 511–521. [CrossRef]
80. Lulus, HI; Lavilla, C.; Canino, C.; Goparaju, C.; Preiss, J.; Noreen, S.; Blandino, G.; Cioce, M. Penghambatan reseptor colony-
stimulating-factor-1 mempengaruhi resistensi sel kanker paru-paru terhadap cisplatin.Oncotarget 2016, 7, 56408–
56421. [CrossRef]
81. Lu, P.; Penenun, VM; Werb, Z. Matriks ekstraseluler: Ceruk dinamis dalam perkembangan kanker.J. Sel Biol.2012,
196, 395–406. [CrossRef]
82. Sato, N.; Kohi, S.; Hirata, K.; Goggins, M. Peran hyaluronan dalam biologi dan terapi kanker pankreas: Sekali lagi
menjadi sorotan.Ilmu Kanker. 2016, 107, 569–575. [CrossRef]
83. Wong, PP; Bodrug, N.; Hodivala-Dilke, KM Menjelajahi metode baru untuk memodulasi pembuluh darah tumor dalam
pengobatan kanker.Curr. Biol.2016, 26, 1161-1166. [CrossRef]
84. Reck, M.; von Pawel, J.; Zatlokal, P.; Ramlau, R.; Gorbounova, V.; Hirsh, V.; Leighl, N.; Mezger, J.; Pemanah, V.; Moore, N.;
dkk. Uji coba fase III cisplatin plus gemcitabine dengan plasebo atau bevacizumab sebagai terapi lini pertama untuk
kanker paru-paru non-sel kecil nonskuamosa:Faedah. J.klin. Onkol.2009, 27, 1227–1234. [CrossRef]
85. Barlesi, F.; Scherpereel, A.; Rittmeyer, A.; Pazzola, A.; Ferrer Tur, N.; Kim, JH; Ahn, MJ; Aerts, JG; Gorbunova, V.;
Vikström, A.; dkk. Percobaan acak fase III pemeliharaan bevacizumab dengan atau tanpa pemetrexed setelah
induksi lini pertama dengan bevacizumab, cisplatin, dan pemetrexed pada kanker paru non-small-cell
nonsquamous stadium lanjut: AVAPERL (MO22089).J.klin. Onkol.2013, 31, 3004–3011. [CrossRef]
86. Castells, M.; Thibault, B.; Tuan Muda, JP; Couderc, B. Implikasi lingkungan mikro tumor dalam kemoresistensi: Sel
stroma terkait tumor melindungi sel tumor dari kematian sel.Int. J. Mol Sci.2012, 13, 9545-9571. [CrossRef]

87. Ruffell, B.; Coussens, LM Makrofag dan resistensi terapeutik pada kanker.Sel Kanker 2015, 27, 462–472. [
CrossRef]
88. Jinushi, M.; Chiba, S.; Yoshiyama, H.; Masutomi, K.; Kinoshita, aku.; Dosaka-Akita, H.; Yagita, H.; Takaoka, A.; Tahara,
H. Makrofag terkait tumor mengatur tumorigenisitas dan respons obat antikanker dari sel induk/inisiator
kanker.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2011, 108, 12425–12430. [CrossRef]
89. Safaei, R.; Larson, BJ; Cheng, TC; Gibson, MA; Otani, S.; Naerdemann, W.; Howell, SB Perdagangan lisosom
abnormal dan peningkatan ekspor cisplatin eksosom dalam sel karsinoma ovarium manusia yang resistan
terhadap obat.mol. Kanker Ada.2005, 4, 1595–1604. [CrossRef]
90. Samuel, P.; Mulcahy, LA; Furlong, F.; McCarthy, HO; Brooks, SA; Fabbri, M.; Merah muda, RC Carter DRF. Cisplatin
menginduksi pelepasan vesikel ekstraseluler dari sel kanker ovarium yang dapat menginduksi invasi dan
resistensi obat pada sel pengamat.Philos. Trans. R. Soc. London. B. Biol. Sci.2018, 373, 1737. [CrossRef]
91. Guerra, F.; Paiano, A.; Migoni, D.; Girolimetti, G.; Perrone, AM; De Iaco, P.; Fanizzi, FP; Gasparre, G.; Bucci, C.
Modulasi ekspresi protein RAB7A menentukan resistensi terhadap cisplatin melalui gangguan jalur
endositik lanjut dan sekresi vesikular ekstraseluler.Kanker 2019, 11, 52. [CrossRef]
92. Qin, X.; Guo, H.; Wang, X.; Zhu, X.; Yan, M.; Wang, X.; Xu, T.; Shi, J.; Lu, E.; Chen, W.; dkk. MiR-196a eksosomal yang
berasal dari fibroblas terkait kanker memberikan resistensi cisplatin pada kanker kepala dan leher melalui
penargetan CDKN1B dan ING5.Biol genom. 2019, 20, 12. [CrossRef]
93. Jackaman, C.; Majewski, D.; Fox, SA; Nowak, AK; Nelson, DJ Kemoterapi memperluas jangkauan antigen
tumor yang terlihat oleh sel T CD8(+) sitotoksik in vivo.Imunol Kanker. kebal.2012, 61, 2343–2356. [
CrossRef]
94. MartaSayanez-Lostao, L.; Anel, A.; Pardo, J. Bagaimana limfosit sitotoksik membunuh sel kanker?Klinik Kanker Res.2015, 21
, 5047–5056.
95. Wei, SC; Duffy, CR; Allison, JP Mekanisme dasar terapi blokade pos pemeriksaan imun.Penemuan Kanker
2018, 8, 1069–1086. [CrossRef]
Int. J. Mol. Sci.2019, 20, 4136 21 dari 21

96. Denkert, C.; Loib, S.; Noske, A.; Rol, M.; Muller, BM; Komor, M.; Budczies, J.; Darb-Esfahani, S.; Kronenwett, R.;
Hanusch, C.; dkk. Limfosit terkait tumor sebagai prediktor independen dari respons terhadap kemoterapi
neoadjuvant pada kanker payudara.J.klin. Onkol.2010, 28, 105-113. [CrossRef]
97. Halama, N.; Michel, S.; Kloor, M.; Zoernig, saya.; Benner, A.; Spill, A.; Pommerencke, T.; von Knebel, DM;
Folprecht, G.; Luber, B.; dkk. Lokalisasi dan kepadatan sel imun di margin invasif metastasis hati kanker
kolorektal manusia adalah prognostik untuk respons terhadap kemoterapi.Kanker Res.2011, 71, 5670–
5677. [CrossRef]
98. Wang, W.; Kryczek, saya.; DossebuahII.; Lin, H.; Tan, L.; Zhao, L.; Lu, F.; Kita adalah.; Mayor, T.; Peng, D.; dkk. Sel T efektor
membatalkan kemoresistensi yang dimediasi stroma pada kanker ovariumSel 2016, 165, 1092–1105. [CrossRef]
99. Beyranvand Nejad, E.; van der Sluis, TC; van Duikeren, S.; Yagita, H.; Jansen, GM; van Veelen, PA; Melief, CJ;
van der Burg, SH; Arens, R. Pemberantasan tumor oleh cisplatin didukung oleh kostimulasi sel T CD8+
yang dimediasi CD80/86.Kanker Res.2016, 76, 6017–6029. [CrossRef]
100. Socinski, MA; Jotte, RM; Cappuzzo, F.; Orlando, F.; Stroyakovskiy, D.; Nogami, N.; RodrSayaguez-Abreu, D.; Moro-
Sibilot, D.; Thomas, CA; Barlesi, F.; dkk. Kelompok Studi IMpower150. Atezolizumab untuk pengobatan lini
pertama NSCLC nonskuamosa metastatik.N. Inggris. J. Med.2018, 378, 2288–2301. [CrossRef]
101. Gandhi, L.; RodrSayaguez-Abreu, D.; Gadgeel, S.; Esteban, E.; Felip, E.; De Angelis, F.; Domin, M.; Clingan, P.;
Hochmair, MJ; Powell, SF; dkk. Pembrolizumab plus kemoterapi pada kanker paru-paru non-sel kecil metastatik.
N. Inggris. J. Med.2018, 378, 2078–2092. [CrossRef]
102. Ya, YM; Hsu, SJ; Lin, PC; Hsu, KF; Wu, PY; Su, WC; Chang, JY; Shen, MR Varian genetik c.1085A>G dari gen
CSF1R mengatur imunitas tumor dengan mengubah proliferasi, polarisasi, dan fungsi makrofag.klinik
Kanker Res.2017, 23, 6021–6030. [CrossRef]
103. Fu, S.; Hou, MM; Wheler, J.; Hong, D.; Naing, A.; Tsiberidou, A.; Janku, F.; Zinner, R.; Piha-Paul, S.; Falchook, G.; dkk.
Studi eksplorasi carboplatin ditambah trientine agen penurun tembaga pada pasien dengan keganasan lanjut.
Menginvestasikan. Obat Baru.2014, 32, 465–472. [CrossRef]
104. Dancey, JE; Chen, HX Strategi untuk mengoptimalkan kombinasi agen antikanker yang ditargetkan secara molekuler.Nat.
Pdt. Drug Discov.2006, 5, 649. [CrossRef]
105. Chen, XJ; Zhang, XQ; Liu, T.; Zhang, J.; Zhou, G. Nanoteknologi: Metode yang menjanjikan untuk deteksi dan
diagnosis kanker mulut.J. Nanobioteknologi. 2018, 16, 52. [CrossRef]
106. Boulikas, T. Toksisitas rendah dan aktivitas antikanker dari cisplatin liposomal baru (Lipoplatin) pada xenograft
tikus. Onkol Rep. 2004, 12, 3–12. [CrossRef]
107. Zamboni, WC; Gervais, AC; Egorin, MJ; Schellens, JH; Zuhowski, EG; Pluim, D.; Yusuf, E.; Hamburger, DR;
Bekerja, PK; dkk. Disposisi sistemik dan tumor platinum setelah pemberian cisplatin atau formulasi
STEALTH liposomal-cisplatin (SPI-077 dan SPI-077 B103) dalam model tumor praklinis melanoma.
Kemoterapi Kanker. farmasi.2004, 53, 329–336. [CrossRef]
108. Kudo, M.; Yamamoto, Y.; Koga, Y.; Hamaguchi, T.; Akimoto, T.; Yasunaga, M.; Matsumura, Y. Pengaruh pengobatan
gabungan dengan cisplatin yang digabungkan dengan misel (NC-6004) dan S-1 pada xenografts kanker lambung
manusia.mol. klinik Onkol.2016, 5, 817–822. [CrossRef]
109. Cabral, H.; Nishiyama, N.; Okazaki, S.; Koyama, H.; Kataoka, K. Persiapan dan sifat biologis misel polimer
bermuatan dikloro(1,2-diaminosikloheksana)platinum(II) (DACHPt).J. Rilis Kontrol. 2005,101, 223–232. [
CrossRef]
110. Farooq, MA; Aquib, M.; Farooq, A.; Haleem Khan, D.; Joelle Maviah, MB; Sied Filli, M.; Kesse, S.; Boakye-
Yiadom, KO; Mavlyanova, R.; Parveen, A.; dkk. Kemajuan terbaru dalam sistem pengiriman obat baru
berbasis nanoteknologi dalam merancang cisplatin untuk terapi kanker: Tinjauan.Arti. Sel Nanomed
Biotechnol.2019, 47, 1674–1692. [CrossRef]

© 2019 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).