Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jalur Molekuler: Efek Imunogenik Kemoterapi Berbasis Platinum

Stanleyson V. Hato, Andrea Khong, I. Jolanda M. de Vries, dkk.

Clin Kanker Res 2014;20:2831-2837.

Versi terbaru Akses versi terbaru artikel ini di:http://

clincancerres.aacrjournals.org/content/20/11/2831

Artikel yang Dikutip Artikel ini mengutip 59 artikel, 16 di antaranya dapat Anda akses secara gratis di:http://
clincancerres.aacrjournals.org/content/20/11/2831.full.html#ref-list-1

Peringatan email Daftar untuk menerima peringatan email gratis terkait dengan artikel atau jurnal ini.

Cetak ulang dan Untuk memesan cetak ulang artikel ini atau berlangganan jurnal, hubungi Departemen Publikasi AACR di
Langganan pubs@aacr.org.

Izin Untuk meminta izin untuk menggunakan kembali semua atau sebagian dari artikel ini, hubungi Departemen Publikasi
AACR diizin@aacr.org.

Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
 Klinis
Kanker
Jalur Molekuler Riset

Jalur Molekuler: Efek Imunogenik Kemoterapi Berbasis

Platinum
Stanleyson V. Hato1, Andrea Khong3, I. Jolanda M. de Vries1,2, dan W. Joost Lesterhuis3

Abstrak
Obat berbasis platinum cisplatin, carboplatin, dan oxaliplatin termasuk kemoterapi yang paling banyak digunakan dalam onkologi, menunjukkan kemanjuran klinis terhadap banyak tumor

padat. Mekanisme aksi utama mereka diyakini sebagai induksi apoptosis sel kanker sebagai respons terhadap ikatan kovalen mereka dengan DNA. Dalam beberapa tahun terakhir, gambaran

ini semakin kompleks, berdasarkan penelitian yang menunjukkan bahwa molekul seluler selain DNA berpotensi bertindak sebagai target, dan bahwa bagian dari efek antitumor obat platinum

terjadi melalui modulasi sistem kekebalan. Efek imunogenik ini termasuk modulasi pensinyalan STAT; induksi kematian sel kanker tipe imunogenik melalui paparan calreticulin dan pelepasan

ATP dan protein kelompok mobilitas tinggi box-1 (HMGB-1); dan peningkatan respon imun efektor melalui modulasi ekspresi reseptor 1-ligan kematian terprogram dan reseptor mannose-6-

fosfat. Kedua studi dasar dan klinis menunjukkan bahwa setidaknya sebagian dari kemanjuran antitumor kemoterapi platinum mungkin karena mekanisme potensiasi kekebalan. Studi klinis

yang mengeksploitasi mekanisme kerja baru dari obat kanker lama ini telah dimulai. Di sini, kami meninjau literatur tentang efek imunogenik platinum, meringkas kemajuan klinis

menggunakan platinum sebagai senyawa sitotoksik dengan sifat adjuvant imun, dan membahas keterbatasan studi ini dan kesenjangan dalam pemahaman kita tentang efek imunologi obat

ini. Kedua studi dasar dan klinis menunjukkan bahwa setidaknya sebagian dari kemanjuran antitumor kemoterapi platinum mungkin karena mekanisme potensiasi kekebalan. Studi klinis yang

mengeksploitasi mekanisme kerja baru dari obat kanker lama ini telah dimulai. Di sini, kami meninjau literatur tentang efek imunogenik platinum, meringkas kemajuan klinis menggunakan

platinum sebagai senyawa sitotoksik dengan sifat adjuvant imun, dan membahas keterbatasan studi ini dan kesenjangan dalam pemahaman kita tentang efek imunologi obat ini. Kedua studi

dasar dan klinis menunjukkan bahwa setidaknya sebagian dari kemanjuran antitumor kemoterapi platinum mungkin karena mekanisme potensiasi kekebalan. Studi klinis yang mengeksploitasi

mekanisme kerja baru dari obat kanker lama ini telah dimulai. Di sini, kami meninjau literatur tentang efek imunogenik platinum, meringkas kemajuan klinis menggunakan platinum sebagai

senyawa sitotoksik dengan sifat adjuvant imun, dan membahas keterbatasan studi ini dan kesenjangan dalam pemahaman kita tentang efek imunologi obat ini.Klinik Kanker Res; 20(11); 2831–

7. -2014 AACR.

Pengungkapan Potensi Benturan Kepentingan

Tidak ada potensi konflik kepentingan yang diungkapkan.

Pengungkapan Perencana Staf CME

Anggota komite perencanaan tidak memiliki konflik kepentingan yang nyata atau nyata untuk diungkapkan.

Tujuan pembelajaran
Setelah menyelesaikan kegiatan ini, peserta harus memiliki pemahaman yang lebih baik tentang efek imunologi dari obat platinum yang baru-
baru ini ditemukan dan alasan biologis untuk perawatan kombinasi baru yang menggabungkan imunoterapi dan obat platinum.

Pengakuan Dukungan Finansial atau Lainnya

Kegiatan ini tidak menerima dukungan komersial.

Latar belakang Tumor sel germinal metastatik dapat disembuhkan

Mekanisme aksi biokimia senyawa platinum dengan rejimen yang mengandung platinum, dan
banyak jenis kanker lanjut lokoregional dapat
Senyawa berbasis platinum adalah beberapa obat sitotoksik tertua,
disembuhkan pada sejumlah besar pasien ketika diobati
paling kuat, dan banyak digunakan dalam pengobatan kanker.
dengan platinum dalam kombinasi dengan radioterapi
dan/atau pembedahan (1). Dalam kasus penyakit
metastasis, obat berbasis platinum banyak digunakan
Afiliasi Penulis: departemen dari 1Imunologi Tumor dan 2Onkologi Medis,
sebagai pengobatan paliatif pada banyak kanker (1).
Pusat Medis Universitas Radboud dan Pusat Ilmu Kehidupan Molekuler
Nijmegen, Nijmegen, Belanda dan 3Pusat Nasional untuk Penyakit Terkait Tiga senyawa platinum digunakan di seluruh dunia:
Asbes, Universitas Australia Barat, Perth, Australia cisplatin, carboplatin, dan oxaliplatin. Cisplatin disetujui
oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk
Penulis yang sesuai:W. Joost Lesterhuis, Pusat Nasional untuk Penyakit digunakan pada kanker kandung kemih, serviks,
Terkait Asbes, Universitas Australia Barat, Fakultas Kedokteran dan
Farmakologi, Institut Penelitian Medis Harry Perkins, Lantai 5, Blok QQ, 6 ovarium, testis, kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC),
Verdun Street, Nedlands WA 6009, Australia; Telepon: 61-8- 9346-3259; mesothelioma, dan karsinoma sel skuamosa kepala-dan-
Faks: 61-8-9346-2816; Email: willem.lesterhuis@uwa.edu.au
leher (HNSCC). Carboplatin disetujui untuk pengobatan
doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3141 kanker ovarium dan paru-paru, dan oxaliplatin untuk
- Asosiasi Amerika untuk Penelitian Kanker 2014. kanker usus besar dan pankreas (1).

www.aacrjournals.org 2831

Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
 Hato dkk.

A B Oksaliplatin
Cisplatin + radioterapi
H3n CI
PT
H3n CI

Membran plasma 1 3
Terapi-diinduksi Selama nekrosis sekunder,
sitosol Stres ER menyebabkan Sel kanker membran sel menjadi
paparan calreticulin pada permeabilisasi, menyebabkan
membran plasma rilis HMGB-1
H3n CI
PT
H3n CI
2
Hidrolisis Induksi apoptosis
menyebabkan pelepasan ATP

H3n H2HAI • Replikasi

dari sel yang sekarat

PT inhibisi
Praapoptosis/awal
H3n H2HAI • Siklus sel
menangkap sel apoptosis sel nekrotik
• perbaikan DNA
• Kematian sel Calreticulin bertindak HMGB-1 adalah
H3n

H3n

H3n

H3n
H3n

H3n

sebagai "makan aku" dikenali oleh

sinyal, memimpin TLR4 pada DC,
PT

PT
PT

untuk menelan Sel apoptosis mengarah ke ditingkatkan

tumornya aktivasi dan lintas
sel oleh DC ATP bertindak sebagai presentasi oleh DC
Inti kemoatraktan,
mengarah ke
perekrutan
DC ke lokasi tumor
Calreticulin
dan menginduksi
HMGB-1 pematangan DC
ATP
© 2014 Asosiasi Amerika untuk Penelitian Kanker

Gambar 1. Kemoterapi platinum dapat menginduksi jenis kematian sel yang imunogenik dan tidak bergantung pada efek pengikatan DNA. A, jalur klasik
kematian sel yang diinduksi platinum. Senyawa platinum masuk ke dalam sel dan berikatan dengan DNA, menyebabkan aktivasi mekanisme perbaikan DNA
dan induksi apoptosis. B, senyawa platinum juga berinteraksi dengan banyak protein seluler, sehingga memodulasi beberapa jalur transduksi sinyal. Hal ini
menyebabkan munculnya tiga ciri khas ICD: (1) senyawa platinum memasuki sel dan menyebabkan respons stres ER, yang menghasilkan paparan
calreticulin pada permukaan sel. Ini berfungsi sebagai sinyal "makan" ke DC dan makrofag. (2) Senyawa platinum menginduksi pelepasan ATP dari sel
apoptosis di ruang ekstraseluler, yang merekrut DC ke situs tumor dan menginduksi aktivasi mereka. (3) Proses ini berpuncak pada pelepasan HMGB-1 dari
inti sel yang sekarang mengalami nekrosis sekunder, yang selanjutnya meningkatkan aktivasi DC dan presentasi silang.

Namun demikian, mekanisme aksi mereka yang tepat masih
belum sepenuhnya dipahami. Senyawa platinum masuk ke
dalam sel dan mengalami hidrolisis, sehingga kehilangan ion
klorida atau oksalat dan menghasilkan turunan mono-aqua dan
di-aqua yang reaktif (Gbr. 1A). Molekul platinum reaktif
berikatan dengan gugus nukleofilik yang mengandung donor
oksigen, nitrogen, atau belerang (2). Kelompok-kelompok ini
ada di mana-mana dalam sel, dalam rantai samping asam
amino protein, dan basa purin RNA atau DNA (3). Pengikatan
pada DNA, sehingga membentuk adukan platinum-DNA,
dianggap sebagai mekanisme aksi. Adiktif ini mengganggu
transkripsi dan replikasi DNA, memulai respon pengenalan
kerusakan DNA yang menghasilkan apoptosis (Gbr. 1A; ref. 1,
4-6).
Asumsi bahwa DNA adalah target paling penting
untuk platinum didasarkan pada beberapa temuan,
termasuk (i) korelasi antara tingkat adisi platinum-DNA
dan kemanjuran pengobatan (7-9); (ii) peningkatan sensitivitas
terhadap kematian sel yang diinduksi cisplatin dari kekurangan
perbaikan DNAEscherichia coli bakteri dibandingkan dengan bakteri
tipe liar (10); dan (iii) jumlah platinum yang terikat pada protein
intraseluler atau RNA pada awalnya dianggap tidak cukup untuk
mempengaruhi fungsinya (11-13).
Namun, target lain dapat terlibat dalam mekanisme kerja obat
platinum. Dari platinum yang terikat secara kovalen dalam sel, hanya
5% sampai 10% yang terikat pada DNA (14). Pada dosis cisplatin
yang ekuitoksik versus oxaliplatin atau carboplatin, tingkat
pembentukan adisi DNA 10 kali lebih tinggi dengan cisplatin,
menunjukkan bahwa mekanisme selain pembentukan adduksi DNA
mungkin terlibat dalam sitotoksisitas sel tumor (15, 16). Salah satu
mekanisme potensial ini adalah pengikatan RNA, karena platinum
terakumulasi hingga tingkat 4 hingga 20 kali lebih tinggi dalam RNA
seluler dibandingkan dengan DNA diSaccharomyces cerevisiae (17).
Di dalam

2832 Klinik Kanker Res; 20(11) 1 Juni 2014 Penelitian Kanker Klinis

Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.

Selain itu, cisplatin menyebabkan cross-link atipikal pada RNA
yang kompleks secara struktural, sehingga mencegah
transkripsi terbalik, menunjukkan bahwa pengikatan RNA dapat
mengganggu komunikasi informasi urutan (18, 19).
Protein seluler membentuk target non-DNA lain dari obat
platinum. Platinum telah dilaporkan mengikat beberapa
protein, termasuk ubiquitin, Hsp90, G-aktin, dan protein
sitoskeletal lainnya (2, 20-23). Untuk beberapa di antaranya,
pengikatan menghasilkan perubahan konformasi dan
perubahan fungsi biologis berikutnya (21-23).
Bukti terkuat bahwa sifat non-DNA-binding obat
platinum dapat terlibat dalam sitotoksisitasnya diberikan
oleh Bose dan rekan (24), yang mensintesis senyawa
platinum baru yang sangat aktif, menunjukkan in vitro
sitotoksisitas mirip dengan cisplatin, tetapi tidak
mengikat DNA sama sekali. Mekanisme yang memediasi
sitotoksisitasnya masih belum diketahui (24). Singkatnya,
obat platinum mengikat beberapa molekul target non-
DNA dalam sel dan temuan terbaru menunjukkan
bahwa interaksi non-DNA ini dapat berperan dalam
kemanjuran obat antikanker ini.
Kemajuan Klinis–Translasi
Modulasi pensinyalan protein STAT oleh senyawa
platinum
Karena bukti terakumulasi bahwa kemoterapi kanker dapat memiliki efek menguntungkan
pada sistem kekebalan (25), kami menyelidiki efeknya pada sel dendritik (DC) in vitro. Anehnya,
obat platinum, tetapi bukan agen kemoterapi lainnya, sangat meningkatkan aktivasi sel T oleh
DC. Hal ini disebabkan oleh downregulation dari ligan kematian terprogram molekul
penghambat sel T (PD-L) 2, yang diatur oleh jalur pensinyalan IL-4/STAT6 (26, 27). Pengikatan
interleukin (IL)-4 ke reseptornya biasanya menyebabkan fosforilasi STAT6 di sitoplasma diikuti
oleh dimerisasi monomer STAT6 terfosforilasi dan translokasi ke nukleus, dan berpuncak pada
inisiasi transkripsi gen target STAT6, seperti PD-L2. Pengobatan dengan platinum menyebabkan
hilangnya STAT6fosforilasi, yang mengakibatkan penurunan regulasi PD-L2 (26), tidak hanya
pada DC tetapi juga pada sel tumor. Downregulasi PD-L2 pada sel tumor menghasilkan
pengenalan yang ditingkatkan oleh sel T. Pentingnya inaktivasi STAT6 untuk praktik klinis
ditunjukkan dalam penelitian retrospektif. Pasien dengan HNSCC yang mengekspresikan STAT6
memiliki hasil yang lebih buruk setelah pengobatan dengan radioterapi, dibandingkan dengan
pasien dengan tumor negatif STAT6. Namun, jika tumor STAT6-positif diobati dengan
radioterapi dan cisplatin, pasien memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan yang
jauh lebih baik, dibandingkan dengan pasien dengan tumor STAT6-negatif. Hasil ini
mengisyaratkan kemungkinan bahwa ekspresi STAT6 oleh tumor berkontribusi pada lingkungan
mikro imunosupresif yang menghasilkan prognosis yang lebih buruk, kecuali diserang oleh
platinum (28). jika tumor STAT6-positif diobati dengan radioterapi dan cisplatin, pasien memiliki
tingkat kelangsungan hidup bebas kekambuhan yang jauh lebih baik, dibandingkan dengan
pasien dengan tumor STAT6-negatif. Hasil ini mengisyaratkan kemungkinan bahwa ekspresi
STAT6 oleh tumor berkontribusi pada lingkungan mikro imunosupresif yang menghasilkan
prognosis yang lebih buruk, kecuali diserang oleh platinum (28). jika tumor STAT6-positif diobati
dengan radioterapi dan cisplatin, pasien memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas
kekambuhan yang jauh lebih baik, dibandingkan dengan pasien dengan tumor STAT6-negatif.
Hasil ini mengisyaratkan kemungkinan bahwa ekspresi STAT6 oleh tumor berkontribusi pada
lingkungan mikro imunosupresif yang menghasilkan prognosis yang lebih buruk, kecuali
diserang oleh platinum (28).
Meskipun kita sekarang memiliki pemahaman yang lebih baik
tentang efek obat platinum pada STAT6, efek obat ini
www.aacrjournals.org
Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
Imunogenisitas Obat Platinum
pada anggota lain dari keluarga STAT tetap tidak
meyakinkan. Aktivasi STAT3 dihambat oleh tingkat
suprafarmakologis cisplatin (29), dan ekspresi STAT3 dan
fosforilasi dihambat oleh perkembangan senyawa platinum
CPA-1 dan 7 (30-32). Sebaliknya, peningkatan fosforilasi
STAT6 dan STAT1 setelahin vitro pengobatan dengan
konsentrasi suprafarmakologis cisplatin telah dilaporkan
juga (33, 34). Menariknya, studi terakhir menemukan bahwa
knockdown STAT1 menurunkan efek sitotoksik cisplatin (34).
Apakah perbedaan dalam penghambatan atau aktivasi STAT
ini berhubungan dengan berbagai jenis sel yang digunakan
dalam studi yang ditunjukkan tidak jelas.
Kematian sel imunogenik yang diinduksi platinum
Percobaan pada tikus imunokompeten versus
imunodefisiensi menunjukkan bahwa senyawa kemoterapi
tertentu lebih efektif dengan adanya sistem kekebalan yang
utuh. Senyawa ini, termasuk oxaliplatin, menginduksi
kombinasi stres sel tumor dan kematian yang dapat
menginduksi respon imun spesifik tumor (35-37).
Pada tingkat sel, tiga persyaratan harus dipenuhi untuk kematian sel imunogenik ini (ICD; Gbr. 1B; ref. 35, 37-39). Pertama, paparan
calreticulin berfungsi sebagai sinyal bagi DC untuk menelan sel yang sekarat, sedangkan pelepasan ATP dan protein kelompok mobilitas
tinggi-1 (protein nuklir yang mengatur transkripsi DNA) memediasi aktivasi dan pematangan DC melalui pensinyalan ke reseptor masing-
masing, purinoseptor P2RX7 dan reseptor pengenalan pola TLR4. Calreticulin, pendamping pengikat kalsium yang mencegah protein
yang salah lipat dari yang diekspor oleh retikulum endoplasma (ER), terkena sebagai oxaliplatin menginduksi respon stres ER yang
memicu translokasi calreticulin ke membran plasma (39). Pemicu oxaliplatin-dependent yang tepat masih belum diketahui tetapi terkait
dengan efek non-DNA-binding dari oxaliplatin sebagai pengobatan sel tanpa inti, sitoplast, masih menginduksi paparan calreticulin (38).
Persyaratan kedua, ATP yang dilepaskan oleh sel kanker yang sekarat, berfungsi sebagai sinyal find-me kemotaktik yang kuat, merekrut
DC dan makrofag ke lokasi tumor (40), di mana mereka menelan fragmen sel yang mengekspos calreticulin. Selain itu, ATP merangsang
pematangan DC, menyebabkan peningkatan ekspresi molekul kostimulator CD40, CD80, dan CD86 (41, 42). Persyaratan ketiga untuk ICD
adalah pelepasan HMGB-1 dari nukleus, yang mengikat TLR4 pada DC, menyebabkan peningkatan presentasi silang dan peningkatan
sekresi sitokin proinflamasi (35, 43). Persyaratan kedua, ATP yang dilepaskan oleh sel kanker yang sekarat, berfungsi sebagai sinyal find-
me kemotaktik yang kuat, merekrut DC dan makrofag ke lokasi tumor (40), di mana mereka menelan fragmen sel yang mengekspos
calreticulin. Selain itu, ATP merangsang pematangan DC, menyebabkan peningkatan ekspresi molekul kostimulator CD40, CD80, dan
CD86 (41, 42). Persyaratan ketiga untuk ICD adalah pelepasan HMGB-1 dari nukleus, yang mengikat TLR4 pada DC, menyebabkan
peningkatan presentasi silang dan peningkatan sekresi sitokin proinflamasi (35, 43). Persyaratan kedua, ATP yang dilepaskan oleh sel
kanker yang sekarat, berfungsi sebagai sinyal find-me kemotaktik yang kuat, merekrut DC dan makrofag ke lokasi tumor (40), di mana
mereka menelan fragmen sel yang mengekspos calreticulin. Selain itu, ATP merangsang pematangan DC, menyebabkan peningkatan
ekspresi molekul kostimulator CD40, CD80, dan CD86 (41, 42). Persyaratan ketiga untuk ICD adalah pelepasan HMGB-1 dari nukleus, yang
mengikat TLR4 pada DC, menyebabkan peningkatan presentasi silang dan peningkatan sekresi sitokin proinflamasi (35, 43).
menyebabkan peningkatan ekspresi molekul kostimulatori CD40, CD80, dan CD86 (41, 42). Persyaratan ketiga untuk ICD adalah
pelepasan HMGB-1 dari nukleus, yang mengikat TLR4 pada DC, menyebabkan peningkatan presentasi silang dan peningkatan sekresi
sitokin proinflamasi (35, 43). menyebabkan peningkatan ekspresi molekul kostimulatori CD40, CD80, dan CD86 (41, 42). Persyaratan
ketiga untuk ICD adalah pelepasan HMGB-1 dari nukleus, yang mengikat TLR4 pada DC, yang mengarah pada peningkatan presentasi
silang dan peningkatan sekresi sitokin proinflamasi (35, 43).
Anehnya, cisplatin tidak menginduksi ICD, meskipun
mekanisme kerjanya dianggap identik dengan oxaliplatin. Hal
ini dikaitkan dengan kurangnya paparan calreticulin setelah
pengobatan cisplatin, karena kedua senyawa menginduksi
pelepasan ATP dan HMGB-1. Namun, efikasi klinis cisplatin
masih dapat ditingkatkan oleh ICD karena cisplatin sering
diberikan bersamaan dengan radioterapi. Radioterapi adalah
penginduksi kuat paparan calreticulin (44), dan studi terbaru
menunjukkan bahwa menggabungkan cisplatin dengan
senyawa yang menginduksi paparan calreticulin mengarah ke
ICD penuh (36, 45).
Klinik Kanker Res; 20(11) 1 Juni 2014 2833
 Hato dkk.
Penting untuk dicatat bahwa studi tentang ICD menggunakan sel
tumor yang ditransplantasikan pada host murine syngeneic. Model
tumor yang ditransplantasikan secara inheren berbeda dari tumor
yang muncul secara alami dalam hal pembentukan, pertumbuhan,
lingkungan mikro, dan potensi pelepasan antigen, yang semuanya
dapat mempengaruhi respon imun antitumor. Tumor mammae
sama-sama rentan terhadap pengobatan dengan platinum pada
tikus dengan atau tanpa sistem imun adaptif yang utuh ketika tumor
yang digerakkan oleh onkogen digunakan, sebagai lawan dari tumor
subkutan yang dapat ditransplantasikan (46). Ada kemungkinan
bahwa tidak adanya respon sel T yang sudah ada sebelumnya pada
tumor spontan ini menghalangi reaktivasi kumpulan sel T memori
efektor (47).
Meskipun induksi ICD oleh obat platinum dalam kondisi
tertentu jelas, masih belum jelas seberapa besar kontribusi ICD
terhadap kemanjuran klinisnya. Analisis dari 338 pasien dengan
kanker kolorektal yang berpartisipasi dalam uji coba fase III
acak yang membandingkan kemoterapi kombinasi berbasis
oxaliplatin di muka versus kemoterapi berurutan menunjukkan
bahwa pasien dengan alel kehilangan fungsi untuk TLR4
menunjukkan bebas perkembangan yang lebih buruk (PFS) dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan ( 36). Data ini
menunjukkan bahwa induksi ICD oleh oxaliplatin mungkin
memang berkontribusi pada kemanjuran klinisnya, meskipun
jelas bahwa efek lain juga berperan.
Efek penguatan kekebalan lainnya dari obat platinum
Selain menginduksi ICD, obat platinum juga membuat sel
tumor peka terhadap serangan yang dimediasi CTL.
Pengobatan cisplatin pada limfoma murine dan sel kanker usus
besar menyebabkan peningkatan regulasi reseptor mannose-6-
phosphate (M6P), yang membuat sel tumor sensitif terhadap
pembunuhan granzyme-B (48). Akibatnya, sejumlah kecil CTL
spesifik tumor mampu memediasi respons antitumor yang kuat
yang tidak terbatas pada sel tumor yang mengekspresikan
antigen. Selain itu, pretreatment sel tumor dengan oxaliplatin
meningkatkan ekspresi MHC kelas I, sehingga menangkal
penghindaran imun dan mempromosikan pematangan DC dan
proliferasi sel T (49).
Studi klinis mengeksploitasi momentum
imunogenik platinum
Sebuah pertanyaan penting adalah bagaimana
memanfaatkan lebih lanjut momentum imunogenik platinum
untuk meningkatkan kemanjuran antikankernya. Rute baru
yang sedang dieksplorasi adalah kombinasi platinum dan
blokade pos pemeriksaan kekebalan. Molekul pos pemeriksaan
adalah reseptor permukaan sel pada sel T yang setelah memicu
menginduksi kaskade peristiwa pensinyalan yang menahan
proliferasi sel T dan kapasitas membunuh (50). Banyak molekul
pos pemeriksaan telah ditemukan, dan antibodi yang
menghalangi aktivasinya sedang diselidiki dalam onkologi.
Antibodi penghambat antigen CTL (CTLA)-4, ipilimumab, telah
disetujui FDA untuk digunakan pada melanoma metastatik, dan
antibodi terhadap PD-1 atau ligan-nya, PD-L1, sedang dalam
pengembangan klinis lanjutan pada melanoma dan NSCLC (50).
Ada alasan yang baik untuk menggabungkan senyawa platinum
dengan antibodi pemblokir pos pemeriksaan:
2834 Klinik Kanker Res; 20(11) 1 Juni 2014
Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
berbasis kemoradiasi), sensitisasi sel tumor terhadap
lisis CTL, dan downregulasi PD-Ls, sementara blokade
pos pemeriksaan melepaskan potensi tumorisidal dari
sel T teraktivasi (50). Sebuah studi acak fase II di NSCLC
menunjukkan peningkatan tingkat PFS ketika
ipilimumab dikombinasikan dengan carboplatin/
paclitaxel dibandingkan dengan kemoterapi saja (51);
percobaan fase III saat ini sedang berlangsung. Juga,
pada kanker paru-paru sel kecil, kombinasi ipilimumab
dengan kemoterapi platinum menghasilkan
peningkatan, tingkat PFS terkait kekebalan dalam uji
coba fase II acak (52). Yang penting, dalam kedua
penelitian, efek aditif bergantung pada waktu
pemberian obat, yang mungkin disebabkan oleh efek
negatif sementara pada proliferasi sel T oleh
kemoterapi.
Baru-baru ini, para peneliti dari studi fase I yang
menggabungkan doublet platinum dengan antibodi
penghambat PD-1 nivolumab melaporkan profil toksisitas yang
dapat diterima dan mendorong tingkat respons (55), tetapi data
yang lebih matang diperlukan sebelum kesimpulan dapat
ditarik. Akan menarik untuk mengetahui apakah ada efek aditif
dari terapi kombinasi di atas blokade pos pemeriksaan saja,
sebuah strategi yang tidak diselidiki dalam studi anti-CTLA-4,
tetapi termasuk dalam studi anti-PD-1. Ini akan memberikan
wawasan tentang efek imunogenik sebenarnya dari obat
platinum pada pasien kanker.
Studi vaksinasi telah menunjukkan bahwa respons sel T yang
diinduksi oleh vaksin tidak terhambat oleh pemberian bersama
platinum, dan pada kenyataannya dapat ditambah (56-58); namun,
penelitian dengan efek signifikan pada titik akhir klinis saat ini masih
kurang.
Akhirnya, obat yang dipilih dapat mengembalikan kapasitas
untuk menginduksi ICD ketika dikombinasikan dengan cisplatin
obat platinum yang tidak menginduksi ICD (45, 59). Misalnya,
glikosida jantung, yang digunakan dalam pengobatan gagal
jantung kongestif, mampu menginduksi ICD. Obat-obatan ini
terbukti memperpanjang PFS dan kelangsungan hidup
keseluruhan pasien dengan kanker usus besar yang diobati
dengan kemoterapi yang tidak menginduksi ICD tetapi tidak
pada pasien yang diobati dengan oxaliplatin (59, 60). Namun,
data ini belum dikonfirmasi dalam uji coba prospektif. Jadi,
meskipun efek imunogenik dari obat platinum saat ini sedang
dieksplorasi di klinik, efek modulasi kekebalan yang sebenarnya
pada pasien belum ditetapkan.
Pertanyaan yang tersisa dan perspektif masa depan
Seperti yang dibahas, obat platinum bereaksi dengan
beragam makromolekul, termasuk DNA, RNA, dan protein,
semuanya mungkin berkontribusi pada aktivitas klinisnya.
Mungkin aktivitas platinum yang tiada bandingnya pada banyak
jenis kanker yang berbeda disebabkan oleh mode interaksi yang
luas ini pada berbagai tingkatan. Namun demikian, ada tingkat
spesifisitas yang terlibat, seperti yang ditunjukkan untuk protein
STAT dan induksi ICD. Namun, relevansi yang tepat dari jalur ini
dalam sitotoksisitas platinum tidak jelas.
Kemanjuran klinis obat platinum dapat bergantung pada
sistem kekebalan melalui mekanisme yang diatur oleh:
Penelitian Kanker Klinis
 Imunogenisitas Obat Platinum

1
4
Aktivasi DC yang ditingkatkan
Gambar 2. Efek imunologi kemoterapi melalui imunogenik Sensitivitas yang ditingkatkan
platinum pada lingkungan mikro kematian sel reseptor M6P ke sel T yang disekresikan
tumor. Obat platinum mempengaruhi granzim-B
lingkungan mikro tumor dalam PD-L2
beberapa cara: (1) Pelepasan ATP dari
DC belum matang
sel yang mati akibat paparan
platinum menarik DC, yang
mengambil bagian dari sel yang Granzim-B
sekarat yang memiliki permukaan sel.
ekspresi calreticulin. ATP
ekstraseluler, bersama dengan
HMGB-1, menyebabkan pematangan
DC dan upregulasi molekul
kostimulatori dan presentasi peptida 3
spesifik tumor pada MHC kelas I. (2)
Maturasi DC dengan adanya obat Sel tumor yang ditingkatkan

platinum menghasilkan downregulasi pengakuan dan pembunuhan

karena PD-L2
PD- L1 dan PD-L2 pada DC,
2
meningkatkan potensi aktivasi sel T downregulasi
mereka. DC dewasa bermigrasi ke Sel T yang ditingkatkan

kelenjar getah bening, di mana aktivasi melalui

mereka utama naif, sel T spesifik downregulasi dari
tumor menjadi sel T sitotoksik PD-L1 dan PD-L2
efektor, yang bermigrasi ke di DC DC dewasa
lingkungan mikro tumor. (3) Obat
Platinum menonaktifkan STAT6 dalam Kelenjar getah bening

sel tumor, menyebabkan

penurunan ekspresi PD-L2,
menghasilkan peningkatan Diaktifkan
pengenalan dan pembunuhan oleh spesifik tumor
sel T spesifik tumor. (4) Platinum sel T
menginduksi upregulasi reseptor
M6P pada sel tumor, yang mengarah Calreticulin
CD80/86 MHC
pada peningkatan lisis sel tumor oleh HMGB-1
granzyme-B yang disekresikan oleh CD28 TCR
PD-1 ATP
sel T yang diaktifkan. Peningkatan
ekspresi reseptor M6P juga Sel T naif
menginduksi lisis sel kanker yang
tidak kontak langsung dengan sel T
spesifik tumor.

© 2014 Asosiasi Amerika untuk Penelitian Kanker

efek non-DNA-binding obat ini. Meskipun pemahaman kita
tentang peran sistem kekebalan dalam kemanjuran
platinum jauh dari lengkap, jelas bahwa platinum dapat
memodifikasi respon imun selama fase induksi dan efektor
(Gbr. 2). Induksi ICD mengarah pada perekrutan DC ke
tumor. DC ini menelan sel kanker yang sekarat dan matang,
sementara PD-L1 dan PD-L2 diturunkan regulasinya,
menghasilkan peningkatan aktivasi sel T spesifik tumor.
Downregulation PD-L2 dan upregulating reseptor M6P pada
sel tumor menghasilkan peningkatan pengenalan dan
pembunuhan oleh sel T yang diaktifkan (Gbr. 2).
Untuk mendapatkan gambaran lengkap tentang mekanisme
aksi platinum yang kompleks dan bertingkat dan secara akurat
menilai relevansi modulasi imun yang dimediasi platinum dalam
kemanjuran klinis obat-obatan ini, studi klinis prospektif
diperlukan. Selain itu, sejumlah pertanyaan masih perlu
diselesaikan. Pertama, interaksi mana yang
dengan DNA, RNA, atau protein, yang paling relevan untuk
kemanjuran klinis senyawa platinum? Kedua, protein dan
jalur pensinyalan mana yang dipengaruhi oleh senyawa
platinum? Selain jalur pensinyalan yang mengarah ke ICD,
ada kandidat lain termasuk jalur STAT; apakah hanya STAT6
yang dihambat oleh obat platinum atau STAT lainnya juga?
Ketiga, apakah obat ini mengubah lingkungan mikro
imunosupresif menjadi situs imunostimulan? Dan akhirnya,
obat platinum sering diberikan dalam kombinasi dengan
kemoterapi lain; bagaimana senyawa ini mempengaruhi
efek imunologi?
Menjelaskan pertanyaan-pertanyaan penting ini akan
sangat meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme
kerja obat-obatan ini. Lebih lanjut, karakteristik platinum
yang sebelumnya diabaikan ini dapat berguna dalam
konteks terapi kombinasi, yang mempotensiasi efek terapi
bertarget atau imunoterapi.

www.aacrjournals.org Klinik Kanker Res; 20(11) 1 Juni 2014 2835

Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
 Hato dkk.
Kontribusi Penulis
Konsepsi dan desain: SV Hato, WJ Lesterhuis
Penulisan, review, dan/atau revisi naskah: SV Hato, A. Khong, IJM de Vries,
WJ Lesterhuis
Supervisi studi: IJM de Vries, WJ Lesterhuis
Ucapan Terima Kasih
Penulis berterima kasih kepada semua peneliti yang karyanya memajukan
pemahaman penulis tentang kemoterapi platinum dan efek imunologisnya
tetapi tidak dapat dikutip karena keterbatasan ruang.
Referensi
1. Kelland L. Kebangkitan kemoterapi kanker berbasis platinum. Nat Rev
Cancer 2007;7:573–84.
2. Wang K, Lu J, Li R. Peristiwa yang terjadi ketika cisplatin bertemu sel.
Coord Chem Rev 1996;151:53–88.
3. Jordan P, Carmo-Fonseca M. Mekanisme molekuler yang terlibat dalam
sitotoksisitas cisplatin. Sel Mol Life Sci 2000;57:1229–35.
4. Todd RC, Lippard SJ. Penghambatan transkripsi oleh senyawa antitumor
platinum. Metalomik 2009; 1:280–91.
5. Jamieson ER, Lippard SJ. Struktur, Pengenalan, dan Pemrosesan Adduct
Cisplatin-DNA. Chem Rev 1999;99:2467–98.
6. Sorenson CM, Eastman A. Pengaruh cis-diamminedichloroplatinum
(II) pada sintesis DNA dan perkembangan siklus sel dalam perbaikan eksisi
sel ovarium hamster Cina yang mahir dan kekurangan. Kanker Res
1988;48:6703–7.
7. Fraval HN, Roberts JJ. Perbaikan eksisi kerusakan yang diinduksi cis-
diamminedichloroplatinum(II) pada DNA sel hamster Cina. Kanker
Res 1979;39:1793–7.
8. Hoebers FJ, Pluim D, Verheij M, Balm AJ, Bartelink H, Schellens JH, dkk. Prediksi
hasil pengobatan dengan pembentukan cisplatin-DNA adduct pada pasien
dengan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher stadium III/IV, yang
diobati dengan radiasi cisplatin bersamaan (RADPLAT). Int
J Kanker 2006;119:750–6.
9. Welters MJ, Fichtinger-Schepman AM, Baan RA, Jacobs-Bergmans AJ, Kegel A,
van der Vijgh WJ, dkk. Farmakodinamik cisplatin pada kanker kepala dan
leher manusia: korelasi antara kandungan platinum, tingkat adduksi DNA
dan sensitivitas obatin vitro dan dalam hidup. Br J Kanker 1999;79:82–8.
10. Brouwer J, van de Putte P, Fichtinger-Schepman AM, Reedijk J. Basepair
substitusi hotspot dalam urutan nukleotida GAG dan GCG di Escherichia
coli K-12 yang diinduksi oleh cis-diamminedichloroplatinum (II). Proc Natl
Acad Sci USA 1981;78:7010–4.
11. Akaboshi M, Kawai K, Maki H, Akuta K, Ujeno Y, Miyahara T. Jumlah atom
platinum yang mengikat DNA, RNA, dan molekul protein sel HeLa
diperlakukan dengan cisplatin pada konsentrasi mematikan rata-rata. Jpn
J Kanker Res 1992;83:522–6.
12. HC lebih keras, Rosenberg B. Efek penghambatan senyawa platinum
anti-tumor pada sintesis DNA, RNA dan protein dalam sel mamaliain
vitro. Int J Kanker 1970;6:207–16.
13. JungY, LippardSJ. Respon seluler langsung terhadap kerusakan DNA yang diinduksi
platinum. Chem Rev 2007;107:1387–407.
14. Fuertes MA, Alonso C, Perez JM. Modulasi biokimia mekanisme aksi
Cisplatin: peningkatan aktivitas antitumor dan menghindari resistensi
obat. Chem Rev 2003; 103: 645–62.
15. Saris CP, van de Vaart PJ, Rietbroek RC, Blommaert FA. In vitropembentukan
aduk DNA oleh cisplatin, lobaplatin dan oxaliplatin dalam DNA timus betis
dalam larutan dan dalam sel manusia yang dikultur. Karsinogenesis 1996;
17:2763–9.
16. Bos RN. Target biomolekuler untuk obat antitumor platinum. Mini Rev
Med Chem 2002;2:103-11.
17. Hostetter AA, Osborn MF, DeRose VJ. Adduksi RNA-Pt setelah
pengobatan cisplatin dari Saccharomyces cerevisiae. ACS Chem Biol
2012;7:218–25.
18. Chapman EG, DeRose VJ. Pemrosesan enzimatik RNA berlapis. J Am
Chem Soc 2010;132:1946–52.
2836 Klinik Kanker Res; 20(11) 1 Juni 2014
Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
Hibah Dukungan
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Vanderes Foundation (hibah
222), hibah dari Dutch Cancer Society (persekutuan penelitian terjemahan
untuk WJ Lesterhuis, penghargaan Bas Mulder KUN2013-5958 kepada SV
Hato, dan penghargaan KWO KUN2009-4402 dan KUN2010-4722 ), Dewan
Riset Kesehatan dan Medis Nasional Australia, dan beasiswa John Stocker
dari Science and Industry Endowment Fund (ke WJ Lesterhuis).
Diterima 23 Desember 2013; direvisi 25 Februari 2014; diterima Maret
5, 2014; diterbitkan online 30 Mei 2014.
19. Hostetter AA, Chapman EG, DeRoseVJ. Tautan silang cepat dari loop
internal anRNA oleh obat antikanker cisplatin. J Am Chem Soc
2009;131:9250–7.
20. Zou J, An F, Liu G, Wang K. Pengikatan Kompleks Platinum (II) ke Otot
Rangka Kelinci G-Actin Menginduksi Perubahan Konformasi. Met
Based Drugs 1995; 2:233–40.
21. Williams JP, Phillips HI, Campuzano I, Sadler PJ. Perubahan bentuk yang
disebabkan oleh platinasi N-terminal ubiquitin oleh cisplatin. J Am Soc Mass
Spectrom 2010;21:1097–106.
22. Ishida R, Takaoka Y, Yamamoto S, Miyazaki T, Otaka M, Watanabe S, dkk.
Cisplatin secara berbeda mempengaruhi terminal amino dan domain
terminal karboksil dari HSP90. FEBS Lett 2008;582:3879–83.
23. Kopf-Maier P, Muhlhausen SK. Perubahan pola sitoskeleton sel tumor
oleh cisplatinin vitro. Interaksi Chem Biol 1992;82: 295–316.
24. Bose RN, Maurmann L, Mishur RJ, Yasui L, Gupta S, Grayburn WS, dkk.
Agen antikanker platinum yang tidak mengikat DNA: Aktivitas
sitotoksik kompleks platinum-fosfat terhadap sel kanker ovarium
manusia. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:18314–9.
25. Lesterhuis WJ, Haanen JB, Punt CJ. Imunoterapi kanker - ditinjau
kembali. Nat Rev Drug Discov 2011;10:591–600.
26. Lesterhuis WJ, Punt CJ, Hato SV, Eleveld-Trancikova D, Jansen BJ,
Nierkens S, dkk. Obat berbasis platinum mengganggu penekanan
respons imun yang dimediasi STAT6 terhadap kanker pada manusia
dan tikus. J Clin Invest 2011;121:3100–8.
27. Loke P, Allison JP. PD-L1 dan PD-L2 diatur secara berbeda oleh sel Th1
dan Th2. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:5336–41.
28. Hato SV, de Vries IJ, Lesterhuis WJ. MENYATAKAN pentingnya modulasi
kekebalan oleh kemoterapi platinum. Onkoimunologi 2012;1:234–6.
29. Lagu H, Sondak VK, Barber DL, Reid TJ, Lin J. Modulasi Janus kinase 2
oleh cisplatin dalam sel kanker. Int J Oncol 2004;24:1017–26.
30. Turkson J, Zhang S, Mora LB, Burns A, Sebti S, Jove R. Senyawa
platinum baru menghambat pensinyalan Stat3 konstitutif dan
menginduksi penangkapan siklus sel dan apoptosis sel ganas. J Biol
Chem 2005; 280:32979–88.
31. Littlefield SL, Baird MC, Anagnostopoulou A, Raptis L. Sintesis,
karakterisasi dan sifat penghambatan Stat3 dari obat antikanker
platinum(IV) prototipikal, [PtCl3(NO2)(NH3)2] (CPA-7). Inorg Chem
2008;47:2798–804.
32. Turkson J, Zhang S, Palmer J, Kay H, Stanko J, Mora LB, dkk.
Penghambatan transduser sinyal konstitutif dan aktivator aktivasi
transkripsi 3 oleh kompleks platinum baru dengan aktivitas
antitumor yang kuat. Kanker Mol Ada 2004;3:1533–42.
33. Kim HJ, Oh GS, Lee JH, Lyu AR, Ji HM, Lee SH, dkk. Ototoksisitas
cisplatin melibatkan sitokin dan jaringan pensinyalan STAT6. Res Sel
2011;21:944–56.
34. Kaur T, Mukherjea D, Sheehan K, Jajoo S, Rybak LP, Ramkumar V. RNA
interferensi pendek terhadap STAT1 melemahkan ototoxicity yang
diinduksi cisplatin pada tikus dengan menekan peradangan. Kematian Sel
Dis 2011;2:e180.
35. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, Obeid M, Ortiz C, Criollo A, dkk.
Toll-like receptor 4-dependent kontribusi dari sistem kekebalan tubuh
untuk kemoterapi dan radioterapi antikanker. Nat Med 2007;13:1050–
9.
Penelitian Kanker Klinis

36. Tesniere A, Schlemmer F, Boige V, Kepp O, Martins I, Ghiringhelli F, dkk.
Kematian imunogenik sel kanker usus besar yang diobati dengan
oxaliplatin. Onkogen 2010;29:482–91.
37. Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. kematian sel imunogenik dalam
terapi kanker. Annu Rev Immunol 2013;31:51–72.
38. Obeid M, Tesniere A, Ghiringhelli F, Fimia GM, Apetoh L, Perfettini JL,
dkk. Paparan calreticulin menentukan imunogenisitas kematian sel
kanker. Nat Med 2007;13:54–61.
39. Panartakis T, Kepp O, Brockmeier U, Tesniere A, Bjorklund AC,
Chapman DC, dkk. Mekanisme paparan calreticulin pra-apoptosis
dalam kematian sel imunogenik. EMBO J 2009;28:578–90.
40. Elliott MR, Chekeni FB, Trampont PC, Lazarowski ER, Kadl A, Walk SF, dkk. Nukleotida
yang dilepaskan oleh sel apoptosis bertindak sebagai sinyal find-me untuk
mempromosikan pembersihan fagositik. Alam 2009;461:282–6.
41. Idzko M, Hammad H, van Nimwegen M, Kool M, Willart MA, Muskens
F, dkk. ATP ekstraseluler memicu dan mempertahankan peradangan saluran
napas asma dengan mengaktifkan sel dendritik. Nat Med 2007; 13:913–9.
42. Granstein RD, Ding W, Huang J, Holzer A, Gallo RL, Di Nardo A, dkk.
Augmentasi respon imun kulit oleh ATP gamma S: agonis purinergik
menentukan kelas baru ajuvan imunologi.
J Immunol 2005;174:7725–31.
43. Sims GP, Rowe DC, Rietdijk ST, Herbst R, Coyle AJ. HMGB1 dan RAGE
dalam peradangan dan kanker. Annu Rev Immunol 2010; 28: 367–88.
44. Obeid M, Panaretakis T, Joza N, Tufi R, Tesniere A, van Endert P, dkk.
Paparan calreticulin diperlukan untuk imunogenisitas sinar gamma
dan apoptosis yang diinduksi sinar UVC. Kematian SelDiffer 2007;14:
1848–50.
45. Martins I, Kepp O, Schlemmer F, Adjemian S, Tailler M, Shen S, dkk.
Pemulihan imunogenisitas kematian sel kanker yang diinduksi
cisplatin oleh stres retikulum endoplasma. Onkogen 2011; 30: 1147–
58.
46. Ciampricotti M, Hau CS, Doornebal CW, Jonkers J, de Visser KE. Respon
kemoterapi tumor payudara spontan tidak tergantung pada sistem
imun adaptif. Nat Med 2012;18:344–6.
47. Zitvogel L, Kroemer G. Respon kemoterapi tumor payudara spontan
tidak tergantung pada respon sistem imun adaptif. Nat Med
2012;18:344–6.
48. Ramakrishnan R, Assudani D, Nagaraj S, Hunter T, Cho HI, Antonia S, dkk.
Kemoterapi meningkatkan kerentanan sel tumor terhadap pembunuhan
yang dimediasi CTL selama imunoterapi kanker pada tikus J Clin Invest
2010; 120:1111–24.
49. Liu WM, Fowler DW, Smith P, Dalgleish AG. Pra-perawatan dengan
kemoterapi dapat meningkatkan antigenisitas dan imunogenisitas
tumor dengan mempromosikan respon imun adaptif. Br J Kanker
2010; 102:115–23.
www.aacrjournals.org
Diunduh dari clincancerres.aacrjournals.org pada 30 Mei 2014. © 2014 American Association for Cancer Research.
Imunogenisitas Obat Platinum
50. Vasaturo A, Di Blasio S, Peeters DGA, De Koning CCH, De Vries J, Figdor C,
dkk. Implikasi klinis dari ekspresi molekul penghambatan bersama dalam
lingkungan mikro tumor untuk vaksinasi DC: permainan berhenti dan
pergi. Depan Immunol 2013;4:417.
51. Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, dkk.
Ipilimumab dalam kombinasi dengan paclitaxel dan carboplatin sebagai
pengobatan lini pertama pada kanker paru-paru non-sel kecil stadium IIIB/
IV: hasil dari studi fase II acak, tersamar ganda, multicenter. J Clin Oncol
2012;30:2046–54.
52. Reck M, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, dkk.
Ipilimumab dalam kombinasi dengan paclitaxel dan carboplatin sebagai
terapi lini pertama pada kanker paru-paru sel kecil penyakit luas: hasil dari
uji coba fase 2 acak, double-blind, multicenter. Ann Oncol 2013; 24:75–83.
53. Wu L, Yun Z, Tagawa T, Rey-McIntyre K, de Perrot M. CTLA-4 blokade
memperluas infiltrasi sel T dan menghambat repopulasi sel kanker
selama interval kemoterapi di mesothelioma murine.
Kanker Mol Ada 2012;11:1809–19.
54. Lesterhuis WJ, Salmons J, Nowak AK, Rozali EN, Khong A, Dick IM, dkk.
Efek sinergis dari blokade CTLA-4 dan kemoterapi kanker dalam
induksi kekebalan anti tumor. PLoS ONE 2013;8:e61895.
55. Rizvi NA, Antonia SJ, Chow LQM, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei
H, dkk. Sebuah studi fase I nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538)
ditambah kemoterapi doublet berbasis platinum (PT-doublet) pada pasien
kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang naif kemoterapi (pts). J Clin
Oncol 31, 2013 (suppl; abstrak 8072).
56. Lesterhuis WJ, de Vries IJ, Aarntzen EA, de Boer A, Scharenborg NM, van de
Rakt M, dkk. Sebuah studi percontohan tentang imunogenisitas vaksinasi
sel dendritik selama kemoterapi oxaliplatin / capecitabine ajuvan pada
pasien kanker usus besar. Br J Kanker 2010;103:1415–21.
57. Harrop R, Drury N, Shingler W, Chikoti P, Redchenko I, Carroll MW, dkk.
Vaksinasi pasien kanker kolorektal dengan vaccinia ankara yang
dimodifikasi yang mengkode antigen tumor 5T4 (TroVax) yang diberikan
bersama kemoterapi menginduksi respons imun yang kuat. Clin Cancer Res
2007;13:4487–94.
58. Kang TH, Mao CP, Lee SY, Chen A, Lee JH, Kim TW, dkk. Kemoterapi bertindak
sebagai adjuvant untuk mengubah lingkungan mikro tumor menjadi
keadaan yang sangat permisif untuk kekebalan antitumor yang diinduksi
vaksinasi. Kanker Res 2013;73:2493–504.
59. Menger L, Vacchelli E, Adjemian S, Martins I, Ma Y, Shen S, dkk. Glikosida
jantung mengerahkan efek antikanker dengan menginduksi kematian sel
imunogenik. Sci Transl Med 2012;4:143ra99.
60. Kepp O, Menger L, Vacchelli E, Adjemian S, Martins I, Ma Y, dkk.
Aktivitas antikanker glikosida jantung: Di perbatasan antara efek
autonom sel dan imunologis. Onkoimunologi 2012;1: 1640–2.
Klinik Kanker Res; 20(11) 1 Juni 2014 2837