Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Kanker Kemoterapi Pharmacol DOI
10.1007/s00280-016-2976-z
MENGULAS ARTIKEL
Obat-obatan berbasis platinum: masa lalu, sekarang dan masa depan
Shahana Dilruba1 · Ganna V. Kalayda1
Diterima: 31 Agustus 2015 / Diterima: 20 Januari 2016 ©
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016
Abstrak Obat berbasis platinum cisplatin, carboplatin dan
oxaliplatin banyak digunakan dalam terapi neoplasma
manusia. Keberhasilan klinis mereka, bagaimanapun, terbatas
karena efek samping yang parah dan resistensi intrinsik atau
didapat terhadap pengobatan. Banyak upaya telah dimasukkan
ke dalam pengembangan kompleks antikanker platinum baru,
tetapi tidak satupun dari mereka telah mencapai aplikasi klinis
di seluruh dunia sejauh ini. Nedaplatin, lobaplatin dan
heptaplatin hanya menerima persetujuan regional. Beberapa
kompleks platinum baru dan formulasi obat platinum sedang
menjalani uji klinis. Di sini, kami meninjau kelas utama kandidat
obat platinum baru, seperti kompleks yang terhalang secara
sterik, obat platinum monofungsional, kompleks dengan ligan
aktif secara biologis, kompleks platinum trans-konfigurasi dan
polinuklear, prodrug platinum(IV) dan sistem pengiriman obat
berbasis platinum. Untuk setiap kelas senyawa, gambaran rinci
tentang mekanisme kerja diberikan, sitotoksisitas
dibandingkan dengan obat platinum yang digunakan secara
klinis, dan perspektif klinis dibahas. Sebuah analisis kritis dari
pelajaran yang harus dipelajari disajikan. Akhirnya, pandangan
umum mengenai arah masa depan di bidang obat platinum
baru diberikan.
Kata kunci Obat platinum · Resistensi · Toksisitas ·
Perspektif klinis · Arah masa depan
* Ganna V. Kalayda
akalayda@uni-bonn.de
1 awalnya sensitif mengembangkan resistensi secara
Departemen Farmasi Klinis, Institut Farmasi,
Universitas Bonn, An der Immenburg 4, 53121
Bonn, Jerman
Cisplatin, obat antikanker platinum pertama
cisplatin, cis-diamminedichloroplatinum(II) (Gbr. 1), dikenal
sebagai klorida Peyrone sejak akhir abad kesembilan belas
(dinamai setelah Michele Peyrone, yang mensintesisnya
terlebih dahulu). Sifat sitostatik cisplatin ditemukan oleh
Barnett Rosenberg pada akhir 1960-an, ketika dia
melakukan eksperimen untuk menganalisis pengaruh
medan listrik pada pertumbuhan bakteri. Dia mengamati
bahwa proliferasi bakteri dihentikan dan disematkan
penyebab fenomena ini ke elektroda platinum yang
digunakan. Rosenberg dan rekan mengidentifikasi cisplatin
sebagai senyawa kunci yang bertanggung jawab atas efek
anti-proliferatif. Uji klinis dimulai pada tahun 1971, dan
setelah menghindari sejumlah kendala, cisplatin akhirnya
disetujui untuk digunakan pada kanker testis dan ovarium
oleh Food and Drug Administration AS dan di beberapa
negara Eropa pada tahun 1979 [1].
Cisplatin aktif melawan spektrum luas neoplasma padat,
termasuk kanker ovarium, testis, kandung kemih,
kolorektal, paru-paru dan kepala dan leher.2, 3]. Obat
sering mengarah pada respons terapeutik awal yang terkait
dengan remisi penyakit lengkap, respons parsial, atau
stabilisasi penyakit. Namun, terapi cisplatin memerlukan
pengobatan tambahan dan disertai dengan efek samping
yang parah termasuk nefrotoksisitas pembatas dosis,
neuropati sensorik perifer kumulatif, ototoksisitas akibat
kerusakan permanen sel-sel rambut di organ Corti, serta
mual dan muntah. Selanjutnya, resistensi terhadap cisplatin
merupakan rintangan utama bagi keberhasilan
pengobatan. Banyak tumor secara intrinsik resisten
terhadap obat platinum. Selain itu, banyak tumor yang
bertahap setelah respons awal.4].
13
 Farmakoterapi Kemoterapi Kanker

Gambar 1 Struktur kimia dari obat HAI H2

n HAI
platinum yang digunakan secara H3n Cl H3n HAI HAI
klinis
PT PT PT
H3n Cl HAI HAI
H3n n HAI
HAI H2

karboplatin oksaliplatin
cisplatin

HAI
HAI NH2 HAI HAI NH2 HAI
H3n HAI
PT PT
PT
HAI NH2O
H3n HAI NH2 HAI HAI
HAI

nedaplatin lobaplatin heptaplatin

Gambar 2. Representasi
skematis dari mekanisme aksi
cisplatin dan resistensi terhadap
obat

Mekanisme kerja cisplatin dan mekanisme
resistensi
Berbagai peristiwa seluler tampaknya berkontribusi pada efek sitotoksik
cisplatin, meskipun platinasi DNA dipandang sebagai langkah penting.
Perubahan dalam salah satu manifestasi peristiwa ini
dalam resistensi obat terhadap pengobatan (Gbr. 2).
Mekanisme resistensi cisplatin telah diklasifikasikan menjadi
pretarget (yaitu, yang mengganggu transportasi cisplatin
sebelum pengikatan DNA), on-target (perbaikan lesi Pt-DNA),
pasca-target (peristiwa seluler yang terjadi setelah platinasi
DNA) dan off -target (perubahan dalam jalur pensinyalan tidak

13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
terlibat langsung oleh cisplatin tetapi mengganggu peristiwa
proapoptosis yang diinduksi cisplatin) [4].
Cisplatin telah lama dianggap masuk ke dalam sel melalui difusi
pasif karena penyerapannya bergantung pada konsentrasi dan
tidak jenuh. Namun, transporter tembaga 1 (CTR1), yang
merupakan protein transmembran yang terlibat dalam
homeostasis tembaga, ditemukan memainkan peran penting dalam
penyerapan cisplatin juga.5, 6]. Fibroblas embrionik tikus yang
kekurangan Ctr1−/− (CTR1-defisien) mengakumulasi cisplatin jauh
lebih sedikit daripada varian tipe liarnya dan beberapa kali lebih
resisten terhadap obat [7]. Downregulation CTR1 sering diamati
pada sel yang resisten terhadap cisplatin.8]. Pada pasien kanker
paru-paru non-sel kecil, kadar CTR1 yang rendah berkorelasi
dengan respons terapeutik yang buruk.9]. Di sisi lain, ATPase tipe-P
ekstrusi tembaga, ATP7A dan ATP7B, ditemukan juga berpartisipasi
dalam transportasi cisplatin. Studi terperinci menunjukkan bahwa
ATP7A menyerap cisplatin dalam struktur vesikular yang mencegah
distribusi obat lebih lanjut, sementara ATP7B bertanggung jawab
atas penghabisan cisplatin.6, 10]. Transporter ini dilaporkan
diregulasi dalam sel kanker yang resisten terhadap cisplatin.11],
dan pasien dengan tingkat ATP7A dan ATP7B yang tinggi memiliki
kelangsungan hidup keseluruhan yang secara signifikan lebih
buruk [9, 12]. Pengangkut lain tampaknya juga terlibat. Misalnya,
penghambatan Na+, K+-ATPase menyebabkan pengurangan
akumulasi cisplatin, dan transporter diregulasi dalam sel karsinoma
ovarium yang resisten terhadap cisplatin.13]. Dan meskipun cacat
pada akumulasi seluler mewakili fitur garis sel yang paling sering
dan terdokumentasi dengan baik yang dipilih untuk resistensi
cisplatin [6], kami masih jauh dari memiliki gambaran lengkap
tentang mekanisme transportasi yang mempengaruhi sensitivitas
sel tumor terhadap obat tersebut. Baru-baru ini, hilangnya subunit
LRRC8A dan LRRC8D dari saluran anion yang diatur volume
heteromerik (VRACs) dikaitkan dengan resistensi terhadap cisplatin.
14].
Begitu berada di dalam sel, di mana konsentrasi klorida
jauh lebih rendah (4–20 mM) daripada di aliran darah (100
mM), cisplatin dihidrolisis menghasilkan monoaqua [Pt(NH3)
2Cl(H2HAI)]+ dan kompleks diaqua [Pt(NH3)2(H2HAI)2]2+ [15].
Spesies reaktif ini mengikat nukleofil sitoplasma seperti
glutathione (GSH), metionin, metallothionein dan protein
kaya sistein lainnya. Hal ini menyebabkan penipisan
cadangan antioksidan sitoplasma yang mengakibatkan
stres oksidatif dalam sel. Di sisi lain, spesies nukleofilik ini
bertindak sebagai pemulung yang membatasi cisplatin
reaktif yang tersedia dan dengan demikian berkontribusi
terhadap resistensi cisplatin. Peningkatan kadar glutathione
atau glutathione-S-transferase, enzim yang memediasi
kopling cisplatin ke GSH, diamati pada sel yang resisten
terhadap cisplatin [4]. Konjugat platinum-glutathione
dilaporkan siap diekskresikan keluar dari sel oleh protein
resistensi multidrug MRP2, anggota keluarga ATPase ABC.
Dengan demikian, MRP2 juga memediasi resistensi cisplatin
dengan meningkatkan penghabisan obat [16]. Lebih lanjut, ekspresi
berlebih dari transporter ini tampaknya berkorelasi dengan prognosis
yang buruk.17].
Spesies platinum teraktivasi juga bereaksi dengan pusat
nukleofilik pada basa purin DNA, khususnya, posisi N7 residu
guanosin dan adenosin. Dua situs reaktif pada pusat platinum
memungkinkan pembentukan ikatan silang antara dua guanin
yang berdekatan. Selain itu, platinum dapat berkoordinasi
dengan basa guanin dari untai DNA yang berbeda untuk
membentuk ikatan silang antar untai. Intrastrand 1,2-D(GpG)
cross-linking menginduksi distorsi yang signifikan dalam heliks
ganda DNA [18]. Lesi DNA ini, yang diasumsikan sebagian besar
bertanggung jawab atas sitotoksisitas cisplatin, dikenali oleh
beberapa protein seluler yang mengarah pada perbaikan,
bypass replikasi atau inisiasi apoptosis. Beberapa keluarga
protein terlibat dalam pengenalan produk tambahan Pt-DNA
termasuk protein kelompok mobilitas tinggi kromosom non-
histone 1 dan 2 (HMG1 dan HMG2), protein perbaikan eksisi
nukleotida (NER) dan protein perbaikan ketidakcocokan (MMR).
Protein HMG terutama terlibat dalam regulasi gen dan struktur
kromatin. HMG1 dan HMG2 mengenali adduksi DNA intrastrand
antara guanin yang berdekatan yang mengubah peristiwa siklus sel
dan selanjutnya menginduksi apoptosis [19]. Protein HMG juga
berkontribusi terhadap sitotoksisitas cisplatin dengan melindungi
adisi platinum-DNA dari perbaikan.20]. Sebaliknya, NER adalah jalur
yang digunakan oleh sel kanker untuk menghilangkan adukan
DNA-platinum dan untuk perbaikan kerusakan DNA. Defek seluler
pada jalur ini mengakibatkan hipersensitivitas terhadap cisplatin
dan pemulihan jalur ini membalikkan prosesnya.21]. Di sisi lain,
peningkatan aktivitas NER dikaitkan dengan resistensi cisplatin.4].
Kompleks protein mismatch repair (MMR) sebenarnya tidak
memperbaiki adisi cisplatin-DNA, melainkan mencoba memperbaiki
kerusakan DNA, tetapi setelah gagal, ia memulai apoptosis.
Downregulation atau mutasi gen MMR secara konsisten
didokumentasikan dalam konteks resistensi cisplatin [22]. Keluarga
protein lain, protein poli (ADP-ribosyl)ated (PARP), yang secara kritis
terlibat dalam perbaikan eksisi dasar, mendapatkan perhatian,
karena PARP sangat diekspresikan dan secara konstitutif hiperaktif
dalam sel yang resisten terhadap cisplatin.23].
Kerusakan DNA mengaktifkan jalur transduksi sinyal yang
akhirnya mengarah pada apoptosis. Resistensi pasca-target
dihasilkan dari cacat pada jalur pensinyalan serta dari masalah
dengan mesin eksekusi kematian sel itu sendiri. Inaktivasi penekan
tumor p53 adalah salah satu mekanisme yang paling dominan dari
resistensi pasca-target, seperti yang terjadi pada setengah dari
neoplasma manusia [24]. HMG1 dan HMG2 memfasilitasi
pengikatan p53 ke DNA untuk menginduksi transaktivasi beberapa
gen target yang terlibat dalam perkembangan siklus sel (p21),
perbaikan DNA dan apoptosis (Bax). Pasien kanker ovarium dengan
p53 tipe liar memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk pulih setelah
penggunaan berbasis cisplatin
13

terapi dibandingkan pasien dengan mutasi pada protein ini
[25]. Selain itu, neoplasma testis sangat sensitif terhadap
cisplatin karena hampir tidak memiliki p53 yang bermutasi.
26]. Kontribusi mekanisme off-target untuk resistensi
cisplatin semakin diakui. Misalnya, ekspresi berlebih dari
protoonkogen ERBB2 (juga dikenal sebagai HER-2) yang
mengkode anggota keluarga reseptor faktor pertumbuhan
epidermal (EGFR) dikaitkan dengan resistensi terhadap
cisplatin pada pasien kanker paru-paru non-sel kecil [4].
Carboplatin dan obat generasi kedua lainnya
Karboplatin obat platinum generasi kedua (cis- diammin(1,1-
siklobutana dikarboksilato)platinum(II), Gbr. 1) dikembangkan
untuk mengurangi toksisitas cisplatin yang membatasi dosis.
Mekanisme kerja carboplatin mirip dengan cisplatin. Namun,
obat generasi kedua memiliki laju aquation yang lebih rendah
karena ligan bidentate cyclobutane dicarboxylate [27]. Sebagai
hasil dari penurunan reaktivitas, neurotoksisitas dan
ototoksisitas setelah pengobatan carboplatin jauh lebih sedikit.
Karena profil toksisitasnya yang berkurang, carboplatin cocok
untuk kemoterapi dosis tinggi yang lebih agresif. Obat ini
diterima di seluruh dunia dan hampir menggantikan cisplatin
dalam rejimen kombinasi dengan paclitaxel untuk pengobatan
kanker ovarium.28]. Tetapi dosisnya dibatasi oleh mielosupresi,
dengan trombositopenia lebih parah daripada neutropenia dan
anemia. Carboplatin memiliki kemanjuran yang terbatas
terhadap kanker sel germinal testis, karsinoma sel skuamosa
kepala dan leher dan kanker kandung kemih. Akibatnya,
cisplatin masih tetap menjadi obat pilihan untuk mengobati
penyakit ini. Seperti dalam kasus cisplatin, resistensi tumor
terhadap carboplatin menimbulkan masalah klinis utama.
Mekanisme yang mendasari resistensi carboplatin umumnya
mirip dengan mekanisme resistensi cisplatin.29].
Nedaplatin (cis-diamamineglikolatoplatinum(II), Gbr. 1) memiliki
profil toksisitas yang lebih baik dibandingkan dengan cisplatin dan sifat
farmakokinetik yang mirip dengan cisplatin [30]. Ini memiliki
persetujuan regional terbatas (Jepang) untuk pengobatan kanker paru-
paru sel kecil (SCLC), kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), kanker
kepala dan leher dan kerongkongan [15].
Oxaliplatin dan obat generasi ketiga lainnya
Oksaliplatin obat platinum generasi ketiga (Gbr. 1) dikembangkan untuk
mengatasi resistensi terhadap cisplatin dan carboplatin. Dalam
kombinasi dengan 5-fluorouracil dan folinate, obat ini digunakan
sebagai pengobatan yang efisien untuk kanker kolorektal adjuvant dan
metastatik yang secara intrinsik tidak sensitif terhadap cisplatin.15].
Oxaliplatin adalah kompleks platinum dengan (1R,2R)- ligan 1,2-
diaminosikloheksana (DACH) dan oksalat sebagai a
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
meninggalkan grup. Oksalat bidentat secara signifikan mengurangi
reaktivitas oxaliplatin dan dengan demikian membatasi efek
samping toksik pada neuropati sensorik perifer.15]. Ligan DACH
lebih lipofilik meningkatkan uptake pasif oxaliplatin dibandingkan
dengan cisplatin dan carboplatin. Lipofilisitas yang lebih tinggi juga
dapat menjadi alasan mengapa oxaliplatin juga menggunakan
beberapa rute masuk seluler selain obat generasi pertama dan
kedua. Pengangkut kation organik OCT1 dan OCT2 telah terlibat
untuk memediasi penyerapan oxaliplatin, karena ekspresi berlebih
mereka secara signifikan meningkatkan akumulasi seluler
oxaliplatin, tetapi tidak cisplatin atau carboplatin. Sel kanker
kolorektal mengekspres pengangkut kation organik secara
berlebihan, yang mungkin menjelaskan kemanjuran oxaliplatin
pada jenis kanker tertentu.31]. Relevansi klinis dari transporter ini
tetap, bagaimanapun, tidak jelas. Dalam beberapa studi klinis,
peningkatan ekspresi OCT2 berkorelasi dengan kelangsungan
hidup bebas perkembangan yang berkepanjangan dari pasien
dengan kanker kolorektal metastatik.32]. Di sisi lain, mRNA OCT2
hampir tidak diekspresikan dalam sembilan garis sel kanker
kolorektal dan pada pasien kanker ovarium.33]. Mengenai CTR1,
bukti bahwa transporter terlibat dalam penyerapan oksaliplatin
tidak sekuat dalam kasus cisplatin; namun demikian, perolehan
resistensi oxaliplatin dilaporkan disertai dengan penurunan
regulasi CTR1. Juga mengurangi ekspresi subunit 1 dari Na+, K+
-ATPase ditemukan pada beberapa sel yang resisten terhadap
oksaliplatin. Pengangkut penghabisan tembaga tampaknya juga
memainkan peran penting dalam sensitivitas oxaliplatin. Tingkat
ATP7B yang rendah pada pasien kanker kolorektal dikaitkan
dengan hasil yang menguntungkan.33].
Mirip dengan cisplatin, oxaliplatin terutama membentuk ikatan
silang pada basa guanin yang berdekatan atau antara guanin dan
adenin, namun pada tingkat yang lebih rendah. Namun demikian,
adisi oxaliplatin-DNA lebih efisien dalam menghambat sintesis DNA.
Karena ligan DACH yang lebih besar, oxaliplatin menginduksi
distorsi konformasi yang berbeda pada DNA. Bulkness dan
lipofilisitas DACH dianggap bertanggung jawab untuk pemrosesan
diferensial dari adisi oxaliplatin-DNA. Yang terakhir tidak dikenali
oleh protein MMR. Menariknya, itu tidak menyebabkan penurunan
sitotoksisitas tetapi membuat aktivitas antitumor oxaliplatin MMR
independen. Selain itu, peningkatan bypass replikatif, yaitu, sintesis
DNA yang melewati adukan platinum-DNA, dilaporkan tidak
berkorelasi dengan sitotoksisitas oxaliplatin [34]. Semua faktor ini
menghasilkan spektrum aktivitas obat yang berbeda dibandingkan
dengan cisplatin atau carboplatin. Saat ini, oxaliplatin sedang
dievaluasi dalam uji klinis untuk pengobatan kanker lambung,
pankreas, payudara, dan kanker paru-paru non-sel kecil.15].
Di antara obat generasi ketiga lainnya, lobaplatin dan
heptaplatin hanya mendapat persetujuan regional. Lobaplatin (Gbr.
1) disetujui di Cina untuk terapi kanker payudara metastatik,
leukemia myelogenous kronis dan SCLC [15]. Toksisitas pembatas
dosisnya adalah trombositopenia. Heptaplatin (Gbr.1) memiliki ligan
amina yang lebih besar tetapi secara struktural
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
mirip dengan lobaplatin. Obat itu terbukti stabil dalam larutan,
tidak memiliki toksisitas yang luar biasa dan untuk
mempertahankan aktivitas sitotoksik dalam garis sel yang resisten
terhadap cisplatin. Heptaplatin saat ini diterapkan di Republik Korea
untuk pengobatan kanker lambung. Sebuah studi Fase III
menunjukkan bahwa kombinasi heptaplatin dengan 5-fluorouracil
sebanding dengan rejimen cisplatin/5-fluorouracil dengan efek
samping hematologis yang lebih ringan [15].
Obat berbasis platinum baru
Mengingat efek samping toksik dan resistensi sel tumor
terhadap obat platina yang digunakan secara klinis, banyak
usaha dicurahkan untuk pengembangan senyawa platina,
yang akan mengatasi kelemahan ini. Banyak kompleks
telah disintesis, diselidiki secara menyeluruh dan dievaluasi
dalam garis sel kanker dan model xenograft. Beberapa
kandidat obat platinum telah mencapai uji klinis. Di sini,
kami meninjau kelas utama kompleks antikanker platinum
dalam konteks mekanisme aksi, sitotoksisitas, dan
perspektif klinisnya.
Kompleks platinum yang terhalang secara sterik
Karena salah satu mekanisme resistensi adalah peningkatan
penonaktifan sitosol obat platinum oleh peptida dan protein yang
mengandung sulfur, para peneliti bertujuan untuk mengurangi
reaktivitas melalui pengenalan ligan pembawa yang besar.
Penurunan reaktivitas juga diharapkan dapat meningkatkan profil
toksisitas, seperti halnya dengan carboplatin. Senyawa yang paling
menonjol dari kelompok ini adalah picoplatin,cis- [PtCl2(NH3)(2-
metilpiridin)] (ZD0473, Gambar. 3). Kompleks ini memang terbukti
kurang rentan terhadap penonaktifan oleh tiol intraseluler
dibandingkan dengan cisplatin [35]. Picoplatin mempertahankan
sitotoksisitasnya dalam garis sel yang resisten terhadap cisplatin
dan oksaliplatin terlepas dari mekanisme resistensi yang berlaku.36
]. Fitur yang menarik dari obat ini adalah bahwa itu adalah
kompleks platinum(II) pertama, yang dapat diberikan secara oral.
Diterapkan baik secara oral atau intravena itu menunjukkan
aktivitas antitumor in vivo. Kombinasi picoplatin dan paclitaxel
ditemukan bekerja secara sinergis.36]. Profil toksisitas picoplatin
serupa
Gambar 3 Struktur kimia dari beberapa
kompleks antikanker platinum yang
terhalang secara sterik
n Cl
PT
H3n Cl
picoplatin
dengan karboplatin, dengan trombositopenia menjadi faktor
pembatas dosis. Obat platinum baru menunjukkan aktivitas
antitumor terhadap kanker ovarium yang sensitif terhadap
platinum dalam uji klinis Fase II [36]. Dalam studi Fase II di SCLC,
efek terapi picoplatin pada tumor sensitif platinum dan resisten
platinum dievaluasi [37]. Tingkat respons keseluruhan yang diamati
masing-masing 8,3 dan 15,4%, adalah sederhana. Kelangsungan
hidup keseluruhan rata-rata adalah 35,7 dan 27,3 minggu, masing-
masing. Setelah studi ini, uji coba Fase III SPEAR (Study of Picoplatin
Efficacy After Relapse) yang lebih besar telah diluncurkan.
Sayangnya, itu belum menunjukkan keuntungan dari kelompok
picoplatin atas kelompok kontrol (perawatan suportif terbaik) [38].
Hasil yang mengecewakan ini mungkin disebabkan, setidaknya
sebagian, oleh proporsi pasien yang tidak seimbang dalam
kelompok kontrol yang menerima kemoterapi pasca-studi. Selain
itu, analisis subset pasien refrakter, yaitu, mereka yang tidak
menunjukkan respons atau kambuh dalam waktu 45 hari setelah
rejimen lini pertama berbasis platinum, telah menunjukkan
keuntungan yang signifikan dari pengobatan pikoplatin dalam hal
kelangsungan hidup bebas perkembangan [38]. Tidak jelas
mengapa perawatan suportif terbaik dipilih sebagai kontrol
daripada obat-obatan seperti topotecan yang diketahui
menunjukkan aktivitas dalam pengobatan lini kedua. Rupanya,
pilihan kelompok kontrol telah memainkan peran yang
menentukan dalam hasil uji coba SPEAR yang secara serius
merusak perspektif klinis picoplatin.
Selain meningkatkan hambatan sterik cisplatin, upaya untuk
memodifikasi oksaliplatin untuk meningkatkan karakteristik
terapeutiknya dilakukan. Untuk tujuan ini, serangkaian analog
oksaliplatin dengan berbagai substituen alkil dikembangkan.
Sebuah studi banding menunjukkan bahwa turunan oxaliplatin
dengan lipofilisitas yang lebih tinggi berpotensi mengatasi
resistensi oxaliplatin; namun, sitotoksisitas absolutnya menurun [39
]. Evaluasi lebih lanjut mengungkapkan analog tersubstitusi metil
{(1R,2R,4R)-4-metil-1,2-sikloheksanadiamina}oksalatoplatinum(II),
KP1537, dan {(1R,2R,4S)- 4-metil-1,2-sikloheksanadiamina}
oksalatoplatinum(II), KP1691 (Gbr. 3), sebagai kandidat yang paling
menjanjikan. Aktivitas mereka secara in vitro lebih baik daripada
oksaliplatin pada sel yang sensitif terhadap platinum dan resisten
platinum, dengan KP1691 lebih sitotoksik daripada isomernya.40,
41]. Menariknya, dari dua kompleks platinum, KP1537 terakumulasi
dalam sel karsinoma usus besar manusia ke tingkat yang jauh lebih
tinggi daripada KP1691. Meskipun KP1537 rentan terhadap
ekstensif
H2 H2
n HAI n HAI
HAI HAI
PT PT
HAI HAI
n HAI n HAI
H2 H2
KP1537 KP1691
13
 Farmakoterapi Kemoterapi Kanker

eflux berbeda dengan oxaliplatin dan KP1691, itu menginduksi jumlah
apoptosis awal yang lebih tinggi secara signifikan dan apoptosis yang
lebih lambat dibandingkan dengan KP1691 [41]. Fitur-fitur KP1537 ini
cenderung menjelaskan aktivitas antitumor superiornya secara in vivo.
Pada tikus yang mengidap leukemia L1210, KP1537 menyebabkan
peningkatan rentang hidup lebih dari 200% dengan lima dari enam
hewan menjadi penyintas jangka panjang, dibandingkan dengan
peningkatan 152 dan 122% dalam rentang hidup masing-masing untuk
oxaliplatin dan KP1691, dan dua dari enam penyintas jangka panjang
dalam setiap kasus. Dalam studi lain, turunan oxaliplatin dievaluasi
dalam model xenograft kanker usus besar [41]. Sejak kebutuhan respon
imun aktif untuk aktivitas oxaliplatin baru-baru ini ditunjukkan [42], tikus
BALB/c imunokompeten telah dibandingkan dengan hewan SCID/BALB/c
imunodefisiensi. Ketiga obat tersebut telah aktif pada tikus
imunokompeten dan menghambat pertumbuhan tumor secara
signifikan, dengan KP1537 menjadi senyawa yang paling kuat.
Oxaliplatin tidak menunjukkan aktivitas pada tikus dengan defisiensi
imun; sebaliknya, retardasi pertumbuhan tumor telah signifikan untuk
kedua analog oxaliplatin dengan perbedaan kecil di antara mereka [41].
Kedua isomer telah menunjukkan toksisitas sistemik yang lebih rendah,
yang memungkinkan untuk meningkatkan dosis toleransi maksimum.40
, 41]. Terlepas dari temuan yang menjanjikan ini, penelitian yang lebih
rinci diperlukan untuk mengetahui apakah turunan oxaliplatin
tersubstitusi metil layak untuk evaluasi klinis lebih lanjut.
Kompleks Platinum(II) dengan ligan yang aktif secara
biologis
Pengenalan ligan besar mendapat sentuhan baru dengan
pembawa aktif secara biologis. Ditunjukkan, misalnya, bahwa
estrogen meningkatkan sitotoksisitas cisplatin dengan
meningkatkan kadar protein HMG1, yang melindungi adisi
platinum-DNA dari perbaikan.43]. Karena sejumlah tumor
manusia memiliki reseptor estrogen, berbagai kompleks
platinum(II) dengan substrat reseptor disintesis. Senyawa yang
paling menarik dari kelompok ini adalah VP-128 (Gbr.4),
kompleks platinum estradioltethered dengan afinitas
pengikatan reseptor yang sangat baik [44]. Pada sel kanker
ovarium, kompleks menginduksi apoptosis independen
caspase dan autophagy karena pembentukan organel vesikular
asam.45]. Tanpa peningkatan toksisitas sistemik, VP-128
menunjukkan peningkatan nyata aktivitas in vitro dan in vivo
pada ERα (+) kanker payudara (MCF-7), yang memiliki
sensitivitas lemah terhadap cisplatin. Pada karsinoma payudara
ERα (−) (MDA-MB-468), VP-128, dan bukan cisplatin,
menghasilkan akumulasi nuklir dari faktor pemicu apoptosis.
Namun, aktivitas in vivonya sebanding dengan cisplatin.46].
Sebuah laporan baru-baru ini telah memperkenalkan kompleks Glu-Pt
berbasis oksaliplatin yang terkonjugasi glukosa (Gbr. 1a). 4) dirancang untuk

Gambar 4 Struktur kimia dari OH

beberapa kompleks platinum dengan
ligan yang aktif secara biologis HN
H Cl Pt
n
HO Cl
VP-128

H2 HAI
n HAI HAI HAI
OH
PT
F
n HAI HO OH
H2 HAI
OH

Glu-Pt

n NH2
n + n

n
(CH2)n
HAI n
Cl HN H
HN NH2
PT PT
Cl n Cl Cl
H2

cis-[Pt{AO(CH .)2)6id}Cl2]+ 9-aminoac-PtenCl2 (n=2-5)

13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
secara khusus menargetkan transporter glukosa (GLUT). Senyawa ini
berbagi prinsip mekanistik dengan oxaliplatin tetapi menunjukkan
peningkatan sitotoksisitas. Pada tikus DBA/2 yang mengandung
xenograft leukemia L1210, dosis maksimum yang dapat ditoleransi telah
enam kali lipat lebih tinggi yang menghasilkan peningkatan kemanjuran.
Kompleks ini juga menunjukkan interaksi sinergis yang unggul dengan
5-fluorouracil dan folinate sehingga menarik untuk evaluasi lebih lanjut [
47].
Kelompok ligan aktif biologis yang dipelajari secara luas
adalah interkalator. Kombinasi platinum dengan interkalator
memungkinkan pengikatan DNA melalui dua situs yang
berbeda melalui ikatan kovalen dari bagian platinum dan
dengan interkalasi ligan antara pasangan basa DNA.
Diharapkan bahwa kompleks bifungsional tersebut akan
membentuk adukan DNA, yang tidak akan rentan terhadap
mekanisme perbaikan. Salah satu kompleks pertama disiapkan
oleh Lippard dan rekan kerja dan mengandung acridine orange
(cis-[Pt{AO(CH .)2)6id}Cl2]+, Gambar. 4). Ini menunjukkan
selektivitas urutan yang sama dalam DNA ikatan silang seperti
cisplatin, dan ligan ditemukan berinterkalasi menjadi DNA
dalam jarak satu atau dua pasangan basa dari aduk Pt-DNA [48
]. Selanjutnya dikembangkan kompleks platinum yang
mengandung acridine (9-aminoac-PtenCl2, Gambar. 4) memiliki
kekhususan urutan yang berbeda [49] tetapi gagal
menunjukkan keunggulan dibandingkan cisplatin dalam hal
aktivitas biologis. Senyawa acridine-platinum lebih aktif
daripada cisplatin atau dari ligan bebas yang sesuai dalam
garis sel karsinoma ovarium CH1. Namun, berbeda dengan
kompleks acridines platinum bebas menunjukkan aktivitas
yang jauh lebih rendah pada varian yang resisten terhadap
cisplatin.50].
Gambar 5 Struktur kimia dari
beberapa kompleks platinum
monofungsional
H2
n S
PT
n Cl HN
H2
PT-ACRAMTU
H2 H
n n
PT
n Cl
H2
analog amidine dari PT-ACRAMTU
Kompleks platinum monofungsional
Kemudian, para peneliti beralih ke kompleks platinum
monofungsional, yaitu kompleks yang hanya menampilkan
satu klorida sebagai gugus pergi. Kompleks tersebut telah lama
dianggap tidak aktif karena senyawa induk [Pt(dien)Cl] Cl (dien
= diethylenetriamine) tidak bersifat sitotoksik. Namun, ketika
kompleks dengan interkalator yang bersangkutan, dianggap
bahwa bagian platinum akan secara kovalen terkait dengan
nukleobase dan interkalator tambahan akan berinteraksi
dengan DNA membentuk aduk stabil dan struktural berbeda
dari cisplatin. Pendekatan ini tampaknya membuahkan hasil
dan telah menghasilkan banyak senyawa menarik seperti PT-
ACRAMTU dan turunan amidine-nya (Gbr. 2).5). Kompleks-
kompleks ini dengan cepat berinterkalasi ke dalam DNA diikuti
dengan platinasi nukleobase di saku interkalasi. Mekanisme ini
secara efisien mendorong platinum menjauh dari situs
pengikatan klasik [51]. Adisi monofungsional-interkalatif seperti
itu menginduksi lebih sedikit distorsi pada DNA daripada
cisplatin-D(GpG)-tautan silang menghasilkan afinitas protein
domain HMG yang menurun atau dapat diabaikan untuk
mengenali aduk [52], yang menyiratkan perbedaan dalam
pemrosesan aduk dibandingkan dengan cisplatin. Turunan
amidin membentuk adduksi DNA lebih cepat dari PT-ACRAMTU.
Selain itu, adukan ini diperbaiki dengan kurang efisien.
Pembentukan DNA adduct yang cepat dan ireversibel
berkorelasi dengan sitotoksisitas yang lebih tinggi. Secara
umum, PT-ACRAMTU dan terutama analog amidine-nya lebih
aktif secara in vitro dibandingkan cisplatin dan ligan bebas
dengan hasil yang paling menonjol diperoleh pada non-small
cell lung cancer cell line NCI-H460. Aktivitas antitumor dari
2+
+
H3n Cl
NH PT
n
n H3n n
H
piriplatin
2+ +
H3n Cl
NH PT
n H3n n
n
H
fenatriplatin
13

senyawa hibrida dikaitkan dengan akumulasi seluler yang lebih
tinggi, pembentukan lebih cepat, dan penghilangan aduk DNA
yang kurang efisien dibandingkan dengan cisplatin.51]. Aditif
monofungsional-interkalatif mampu menginduksi penghentian
siklus sel pada fase S, sedangkan cisplatin menyebabkan sel
terakumulasi pada fase G2/M.53]. Sayangnya, keunggulan ini
tidak tercermin dalam aktivitas in vivo. PT-ACRAMTU gagal
memperlambat pertumbuhan tumor pada tikus. Selain itu,
senyawa tersebut cukup beracun bagi hewan dengan dosis
maksimum yang dapat ditoleransi dengan urutan yang lebih
rendah daripada dalam kasus cisplatin. Kurangnya selektivitas
sel kanker membuat kompleks ini tidak menarik untuk
pengembangan klinis lebih lanjut. Pengiriman spesifik ke sel
kanker dapat secara signifikan meningkatkan profil terapeutik
analog amidine PT-ACRAMTU dan mengarah pada kandidat
obat antitumor yang menjanjikan.
Kelompok lain dari senyawa monofungsional telah
dikembangkan di laboratorium Lippard. Mereka fokus pada
kompleks dengan rumus umumcis-[Pt(NH3)2AmCl]+, di mana
Am adalah basa aromatik planar seperti piridin, purin, pirimidin
atau interkalator. Kompleks dengan yang terakhir (9-
aminoacridine atau chloroquine) ditemukan sangat beracun
dalam studi hewan awal dan tidak dipertimbangkan lebih lanjut
[54]. Dari kompleks ini, [Pt(NH3)2(piridin)Cl]+, kemudian disebut
sebagai pyriplatin (Gbr. 5), memiliki afinitas yang luar biasa
untuk pengangkut kation organik OCT1 dan OCT2, yang
diyakini berkontribusi terhadap masuknya oxaliplatin.
Menariknya, pyriplatin menunjukkan sitotoksisitas yang lebih
tinggi dalam sel yang mengekspresikan OCT1 secara
berlebihan daripada di sel dengan tingkat transporter yang
rendah.55]. Kompleks tersebut membentuk aduk
monofungsional, yang hanya menginduksi sedikit distorsi pada
heliks ganda DNA.56]. Adduct Pyriplatin-DNA terutama
diperbaiki oleh NER dan bukan oleh MMR atau perbaikan
double-strand break. NER dari aduk monofungsional,
bagaimanapun, kurang efisien dibandingkan dalam kasus
cisplatin [54]. Akibatnya, pyriplatin menunjukkan spektrum
aktivitas in vitro yang berbeda dibandingkan dengan obat
platinum yang digunakan secara klinis. Tetapi sitotoksisitasnya
jauh lebih rendah daripada cisplatin di semua lini sel yang diuji
[57]. Karena studi dengan RNA polimerase II menyarankan
relevansi hambatan sterik ligan amina untuk penghambatan
enzim, struktur kompleks monofungsional bervariasi untuk
memperkenalkan ligan yang lebih besar. Kompleks platinum
dengan fenantridin, yang kemudian disebut fenantriplatin,
ternyata merupakan rangkaian yang paling poten (Gbr.5) [56].
Serapan selulernya lebih tinggi daripada cisplatin dan
pyriplatin, dan halangan sterik memberikan perlindungan dari
penonaktifan tiol serupa dengan yang ditemukan untuk
picoplatin.54]. Spektrum aktivitas antitumor Phenathriplatin
pada panel sel NCI berbeda dengan agen antikanker lainnya [
56]. Namun, aktivitasnya secara in vivo belum dilaporkan.
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
Kompleks platina(II) dengan trans‑geometri
Untuk waktu yang lama, cis-geometri diyakini menjadi fitur yang
diperlukan untuk kompleks platinum untuk menunjukkan aktivitas
antitumor. Namun, peningkatan perbaikan kerusakan DNA yang
diinduksi platinum oleh sel-sel resisten mengalihkan perhatian para
peneliti ke kompleks platinum yang mampu membangun adukan
DNA yang berbeda secara struktural. Aditif yang belum pernah
terjadi sebelumnya seperti itu seharusnya diproses oleh mesin
seluler dengan cara lain dibandingkan dengan ikatan silang yang
dibentuk oleh obat platinum konvensional. Karena geometrinya,
trans- kompleks platinum ditakdirkan untuk berinteraksi secara
berbeda dengan DNA daripada cis-rekan.
Transplatin (trans-[Pt(NH3)2Cl2]) diketahui kurang aktivitas
antitumor, yang telah dikaitkan dengan penonaktifan cepat
oleh protein belerang [58]. Menariknya, jika transplatin
diterapkan pada sel yang disinari dengan sinar UVA, ia
membentuk ikatan silang antar untai dan adduksi protein-DNA
dan memberikan efek sitotoksik yang sebanding dengan
cisplatin.59]. Pengenalan ligan besar sebagai pengganti amonia
menurunkan laju pertukaran klorida yang secara positif
mempengaruhi kinetika pembentukan adisi DNA dan aktivitas
antitumor [58].
TransKompleks antikanker platina terkonfigurasi, selain dari
kompleks Pt(IV) dan platina polinuklear, secara kasar dapat dibagi
menjadi tiga kelompok: kompleks dengan basa aromatik planar,
dengan iminoeter dan dengan amina alifatik (Gbr. 6). Ketiga
kelompok senyawa ini memiliki perwakilan yang sangat sitotoksik,
banyak dari mereka yang mempertahankan aktivitasnya dalam
garis sel yang resisten.60-62]. Subgrup khusus dari kompleks
dengan basa aromatik planar dikembangkan menggantikan gugus
pergi klorida dengan karboksilat, misalnya,trans-[Pt(OAc)2(NH3)(3-
gambar)] (Gbr. 6) [58]. Analog karboksilat yang larut dalam air
ditemukan lebih lambat dalam pengikatan DNA daripada rekan
kloridanya.61], yang tidak selalu mengakibatkan penurunan
aktivitas antitumor [63]. Interaksi yang lebih lambat dengan DNA
dapat dikompensasikan dengan peningkatan akumulasi seluler dari
senyawa ini.63].
Seperti yang diharapkan, transKompleks -platinum membentuk
adukan DNA yang berbeda dari cisplatin, carboplatin dan oxaliplatin.
Kebanyakan dari mereka pertama kali membangun aduk
monofungsional, yang cenderung bertahan untuk jangka waktu yang
lebih lama.TransKompleks -platinum dengan basa aromatik planar
kemudian membentuk ikatan silang antar untai ke tingkat yang lebih
tinggi daripada cisplatin. Dibandingkan dengan transplatin, tingkat
konversi adisi monofungsi ke bifungsional jauh lebih rendah (trans-[PtCl
2(NH3) (quin)] adisi bertahan selama 48 jam sebagai monofungsional,
sedangkan tingkat konversi untuk transplatin mencapai 70%) [58].
Sebaliknya, kompleks platinum dengan iminoeter hampir tidak
membentuk ikatan silang antar untai, mereka membangun aduk
monofungsional yang relatif stabil terlebih dahulu [60] kemudian diubah
menjadi ikatan silang protein-DNA [64]. Pengakuan dan pemrosesan
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker

Gambar 6 Struktur kimia dari trans kompleks dengan amina planar

beberapa kompleks platinum(II)
dengan trans-geometri

S HAI
n n n HAI
Cl Cl
PT HAI PT
PT
H3n Cl H3n Cl HAI NH3

trans-[PtCl2(NH3)(quin)] trans-[PtCl2(NH3)(tz)] trans-[Pt(OAc)2(NH3)(3-gambar)]

trans kompleks dengan iminoeter

saya H
n Cl
Aku PT Aku
Cl n
H OMe

trans-EE

trans kompleks dengan amina alifatik

Cl NH3
Cl NH2
H2 PT
H PT
Cl n n Cl H
n Cl
PT
H
n Cl n .HCl
n .HCl

trans-[PtCl2(ipa)(dma)] trans-[PtCl2(NH3)(pip-pip)] trans-[PtCl2(n-butilamin)(pip-pip)]

adisi DNA yang dibentuk oleh transKompleks -platinum
juga berbeda dari obat platinum konvensional. Banyak
dari mereka tidak dikenali oleh protein HMG dan tidak
diperbaiki oleh sistem perbaikan eksisi nuklir [58,64]. Ini
menjelaskan aktivitas antitumor daritrans-kompleks
dalam garis sel tahan platinum. Tautan silang protein-
DNA juga tampaknya sangat penting untuk aktivitas
antikanker senyawa ini. Konsekuensi biologis dari ikatan
silang ini belum diklarifikasi.
Sebuah fitur yang membedakan dari trans kompleks dengan
basa aromatik planar adalah kemampuannya untuk menginduksi
pemutusan untai DNA terkait protein untai tunggal dengan cara
yang mirip dengan inhibitor topoisomerase. Kelompok kompleks
platinum ini membentuk kompleks DNA-topoisomerase I.
Menariknya,cis-rekan hampir tidak menghasilkan ikatan silang
DNA-protein dan pemutusan untai terkait protein [58]. Selanjutnya,
kompleks dengan basa planar menurunkan aktivitas telomerase.
Patut diperhatikan, banyak inhibitor telomerase juga memiliki
gugus aromatik planar [58].
Seperti aktivitas in vivo yang bersangkutan, hanya ada
sedikit data yang tersedia. Trans-[PtCl2(NH3)(tz)] hanya sedang
aktif melawan leukemia P388. Kompleks platinum dengan
iminoeter trans-[PtCl2(E-iminoether)2] (trans-EE)
menurunkan tingkat metastasis paru tetapi kurang efisien
dibandingkan cisplatin. Pengobatan dengan kompleks ini juga tidak
menyebabkan peningkatan kelangsungan hidup pada tikus
dibandingkan dengan cisplatin.Trans-[PtCl2(ipa)(dma)] tidak
menunjukkan aktivitas antitumor pada xenograft CH1 ovarium
manusia, mungkin karena inaktivasinya oleh protein plasma [58].
Trans-[PtCl2(NH3) (pip–pip)] dan trans-[PtCl2(n-butylamine)(pip-pip)]
dipelajari pada tikus BALB/c yang mengandung karsinoma ovarium
A2780 dan tikus dengan pasangan resisten cisplatin A2780cisR.
Meskipun aktivitas serupa secara in vitro,trans-kompleks
memperpanjang harapan hidup masing-masing sebesar 79 dan
46%, berbeda dengan peningkatan 160% oleh cisplatin. Menjadi
senyawa yang paling menjanjikan sehubungan dengan
sitotoksisitas dalam garis sel yang resisten terhadap cisplatin,trans-
[PtCl2(NH3)(pip-pip)] tidak menunjukkan aktivitas pada tikus BALB/c
dengan tumor A2780cisR. Trans- [PtCl2(n-butylamine)(pip-pip)]
kurang efektif dibandingkan cisplatin [58].
Kompleks platina dengan trans-geometri memang membentuk
adukan DNA yang berbeda secara struktural, yang juga

13
 Farmakoterapi Kemoterapi Kanker

diproses dengan cara lain selain hasil adisi dari obat platinum konvensional.
Trans-kompleks yang dikonfigurasi menunjukkan aktivitas yang menjanjikan
secara in vitro, terutama dalam sel yang resistan terhadap platinum.
Sayangnya, temuan ini tidak berubah menjadi kemanjuran terapeutik in vivo.
Ada kemungkinan bahwa biodistribusi yang berubah daritrans kompleks
dibandingkan dengan obat platinum yang disetujui, misalnya, penonaktifan
cepat oleh protein plasma, merupakan rintangan utama dalam perjalanan
menuju keberhasilan klinis.
Kompleks platinum polinuklear
Sebagai 1,2-D(GpG)-intrastrand cross-link yang diinduksi oleh
cisplatin menyebabkan DNA menekuk ke arah alur utama
menciptakan ketegaran yang rentan terhadap pengenalan
kerusakan DNA dan memperbaiki protein, perhatian beralih ke
kompleks platinum polinuklear (juga disebut multinuklear). Mereka
diharapkan untuk membentuk adukan DNA, yang akan
menjangkau beberapa pasangan basa dan akan menginduksi lebih
sedikit distorsi pada heliks ganda DNA. Satu kelas senyawa
platinum polinuklear antikanker yang menarik diwakili oleh
kompleks platinum dinuklear yang dijembatani azolato (Gbr. 1).7).
Sama halnya dengan cisplatin, senyawa ini secara istimewa
membentuk ikatan silang intrastrand pada guanin yang berdekatan.65].
Untuk anggota yang dijembatani triazolato dari kelas senyawa AMTA ini,
interaksi elektrostatik tambahan dengan DNA adalah
dilaporkan [66]. Adisi DNA dari kompleks dinuklear sebagian
melepaskan heliks ganda; namun, berbeda dengan cisplatin, hanya
sebagian kecil dari pembengkokan DNA yang diamati. Perubahan
konformasi yang relatif kecil ini mengakibatkan kurangnya
pengenalan oleh protein HMG.67]. Tautan silang dari kompleks
yang dijembatani azolato pada DNA juga diharapkan menjadi
substrat yang buruk untuk enzim NER.65]. Kompleks dinuklear ini
menunjukkan sitotoksisitas yang jauh lebih tinggi daripada
cisplatin. Mereka memiliki spektrum aktivitas antitumor yang
berbeda dibandingkan dengan obat platinum yang disetujui secara
klinis seperti yang ditemukan pada panel 39 sel tumor (JFCR39) [68].
Kompleks yang dijembatani azolato sebagian besar mengatasi
resistensi pada PC-9 dan PC-14 sel kanker paru-paru non-sel kecil
yang tahan cisplatin dengan faktor resistensi mulai dari 0,5 hingga
0,8 untuk sel PC-9 dan dari 0,9 hingga 2,0 untuk sel PC-14 [69].
Kompleks platinum dinuklear 5-HY yang dijembatani tetrazolato
menunjukkan aktivitas antitumor yang sangat tinggi pada kanker
pankreas [70]. Namun, karena kompleks ini tidak dipatenkan,
mereka tidak memiliki kesempatan untuk dikembangkan untuk
penggunaan klinis.
Kelas yang berbeda dari kompleks platinum polinuklir dirancang
oleh Farrell dan rekan. Mereka pertama-tama fokus pada muatan
tinggitrans-kompleks terkonfigurasi dengan amina alifatik. Anggota
yang paling menonjol dari kelas ini adalah kompleks trinuklir
BBR3464 (Gbr.7). Senyawa ini menunjukkan penyerapan yang lebih
baik oleh sel tumor daripada cisplatin

H3n 2+ H3n 2+ H3n 2+

NH3 NH3 NH3
PT PT n PT
n n n
OH OH OH
n n n
PT n PT n PT
NH3 NH3 NH3
H3n H3n H3n

AMPZ AMTA 5-HY

4+
H2 H3n Cl
H2 H3n n
H3n n PT
PT
PT n NH3
Cl n NH3 H2
NH3 H2

BBR3464

H2 8+
H2 H3n n
H2 H3n n NH3
H3n n PT
PT
H3n PT n NH3
n n NH3 H2
H2 NH3 H2

Triplatin-NC

Gambar 7 Struktur kimia dari beberapa kompleks platinum polinuklir

13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
dan mengatasi cacat akumulasi yang ada pada garis sel yang
resisten terhadap cisplatin [71]. Seperti dalam kasus cisplatin, CTR1
terlibat dalam penyerapan seluler BBR3464. Namun, interaksi kuat
BBR3464 dengan model membran fosfolipid karena muatan positif
yang tinggi dapat menunjukkan mekanisme alternatif masuk
seluler [72]. BBR3464 terbukti melakukan platinasi DNA ke tingkat
yang lebih tinggi daripada cisplatin [71]. Kompleks trinuklear
membentuk ikatan silang intra dan interstrand jarak jauh yang
terdelokalisasi antara guanin yang mencakup hingga enam
pasangan basa dibandingkan dengan maksimum tiga pasangan
basa dalam kasus cisplatin.73]. Sebagai hasil dari peningkatan
fleksibilitas, adisi DNA yang diinduksi oleh BBR3464 tidak memiliki
distorsi yang parah karena pembengkokan dan puntiran.
Sementara cross-link intra dan interstrand tidak dikenali oleh
protein HMG, lesi intrastrand secara efektif dihilangkan oleh NER
berbeda dengan cross-link interstrand [74, 75]. Unit sentral
tetraam(m)ineplatinum juga memainkan peran penting karena
berinteraksi dengan DNA melalui pra-asosiasi [76]. Kompleks
trinuklear memprovokasi respons seluler yang berbeda terhadap
aktivasi dan pengenalan p53, yang kemungkinan menjelaskan
aktivitasnya dalam sel yang menampilkan mutasi p53 dan oleh
karena itu resisten terhadap cisplatin.77]. Semua sifat ini tercermin
dalam sitotoksisitas BBR3464. Senyawa ini ditemukan sangat aktif
di berbagai lini sel (seringkali lebih dari 100 kali lipat dibandingkan
dengan cisplatin), dan mengatasi resistensi pada sel
neuroblastoma, karsinoma ovarium dan melanoma dengan
mekanisme resistensi yang berbeda.78]. Pengujian BBR3464 pada
panel garis sel NCI mengungkapkan spektrum aktivitas yang sangat
berbeda dibandingkan dengan obat yang digunakan secara klinis.
Kompleks trinuklear sangat aktif pada tikus yang mengandung
xenografts karsinoma lambung GFX214 dan MKN45, yang tidak
menanggapi terapi cisplatin. Menariknya, BBR3464
memperpanjang penghambatan pertumbuhan tumor bahkan
setelah pengobatan berakhir. Namun, dosis maksimum BBR3464
yang dapat ditoleransi sepuluh kali lipat hingga 15 kali lipat lebih
rendah daripada cisplatin.78]. Terlepas dari hasil yang
menggembirakan ini, dalam uji coba Fase II pada kanker paru-paru
non-sel kecil, kanker paru-paru sel kecil, kanker ovarium dan kanker
lambung, hanya respons sporadis yang diamati [76]. Dosis
maksimum yang dapat ditoleransi lebih rendah daripada cisplatin.
Para pasien menderita efek samping gastrointestinal dan
hematologis yang membatasi dosis.76], yang kemungkinan
dihasilkan dari pengikatan protein plasma yang lebih tinggi pada
manusia dibandingkan dengan tikus [79]. Rupanya, biotransformasi
progresif dan degradasi obat cepat difasilitasi olehtrans-konfigurasi
gugus pergi klorida bertanggung jawab atas hasil mengecewakan
dari studi Fase II dengan BBR3464.
Karena unit platinum pusat BBR3464 berinteraksi dengan
DNA secara elektrostatik, dihipotesiskan bahwa kompleks
dengan beberapa unit tetraam(m)ineplatinum dapat mewakili
alternatif inert untuk BBR3464 dalam hal reaktivitas. Selain itu,
muatan positif yang tinggi akan meningkatkan
afinitas untuk DNA. Kompleks platinum trinuklear seperti itu
triplatin-NC (Gbr.7) menunjukkan akumulasi yang lebih tinggi
pada sel karsinoma ovarium A2780 daripada BBR3464, diduga
karena peningkatan muatan. Kompleks dilaporkan memasuki
sel melalui makropinositosis yang difasilitasi oleh interaksinya
dengan glikosaminoglikan permukaan sel, yang diamati pada
tingkat yang lebih rendah untuk BBR3464 dan tidak sama sekali
untuk cisplatin dan oxaliplatin.80]. Triplatin-NC tampaknya
menghindari penonaktifan oleh nukleofil intraseluler [81]. Ini
mengikat DNA secara non-kovalen: bagian tetraam(m)
ineplatinum persegi membentuk kompleks bidentat N–O–N
dengan oksigen fosfat melalui ikatan hidrogen (klem fosfat) [82
]. Triplatin-NC juga menginduksi kondensasi DNA dalam
nukleolus dan mentransfer agregasi RNA yang menyebabkan
penghambatan transkripsi DNA pada konsentrasi yang lebih
rendah dibandingkan dengan agen kondensasi alami seperti
spermine.83]. Kompleks menginduksi penangkapan G1 yang
kuat dengan cara p53-independen [80]. Fitur-fitur ini
menjelaskan sitotoksisitas tinggi di berbagai lini sel kanker,
yang hampir tidak terpengaruh oleh mutasi p53 atau Bax [83].
Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa triplatin-NC telah
mengatasi keterbatasan BBR3464 dan dapat mewakili kandidat
obat antitumor yang menjanjikan.
Produk Platinum(IV)
Produk platinum(IV) adalah kelas molekul baru yang dapat
meningkatkan sifat farmakologis dari agen antikanker
platinum(II) yang saat ini digunakan. Kompleks Platinum(IV)
memiliki ligan tambahan pada posisi aksial, yang
memungkinkan modifikasi kimia lebih lanjut dan sifat
penyesuaian. Kompleks platina(IV) bersifat inert substitusi.
Akibatnya, mereka lebih stabil dalam sirkulasi darah karena
penurunan interaksi dengan protein plasma. Prodrug
platina(IV) diaktifkan dengan reduksi yang mengubahnya
menjadi kompleks platina(II) planar persegi. Glutathione dan
askorbat diyakini bertindak sebagai agen pereduksi, tetapi
pengurangan substansial oleh protein seluler juga dilaporkan [
84]. Karena ligan aksial hilang selama langkah aktivasi, mereka
dapat digunakan untuk membawa sifat farmakologis yang
menguntungkan dalam produk, misalnya, untuk
memaksimalkan serapan seluler. Sebaliknya, sifat dan geometri
ligan ekuator menentukan sitotoksisitas senyawa platinum(IV).
Kompleks platina(IV) memiliki beberapa keunggulan
dibandingkan rekan platina(II): (1) karena stabilitasnya yang
tinggi, mereka dapat diberikan secara oral; (2) mereka telah
mengurangi efek samping karena mereka kurang rentan untuk
bereaksi dengan protein; (3) ligan aksialnya dapat dimodifikasi
untuk meningkatkan sifat farmakologis, misalnya, untuk
menargetkan bagian platinum ke tumor. Kompleks antikanker
Platinum(IV) dapat diklasifikasikan menjadi tiga kategori:
kompleks dengan ligan aksial tanpa bioaktivitas apapun.
13
 Farmakoterapi Kemoterapi Kanker

HAI
HAI

HAI
H2 Cl H2 HO H3n Cl HAI
n Cl n Cl PT H3n Cl
n Cl PT
PT PT
H2 HAI n Cl
n Cl H2 HAI
n Cl
H2 Cl H2 OH
HAI HAI
tetraplatin iproplatin satraplatin LA-12

Cl
HAI HAI Cl
HAI HAI HAI
H
n HAI
HAI
HAI n HAI
H3n HAI H3n Cl
Cl HAI
PT PT
HAI HAI
H3n Cl H3n Cl
HAI HAI
n HAI HAI
n
H HAI
HAI HAI Cl
HAI HAI
Cl

Pt(IV)- konjugat estradiol Kompleks Pt(IV) dengan asam etakrinat

HAI
HAI
HAI OH OH OH
HAI CHCl 2
H3n Cl H3n n3 H3n n3 H3n n3
Cl NH3
PT PT PT PT PT
H3n Cl H3n n3 n3 NH3 n3 n
Cl NH3
HAI HAI OH OH OH
CHCl2
HAI HAI

kompleks Pt(IV) yang dapat difotoaktifasi

mitaplatin Pt(IV)-VPA

Gambar 8 Struktur kimia dari beberapa produk platinum(IV)

(hidroksida, klorida, asetat, dll.), kompleks dengan ligan
aksial bioaktif atau penargetan dan kompleks fotoaktif
(Gbr. 1). 8).
Kompleks Platinum(IV) tanpa ligan bioaktif
Tetraplatin, iproplatin, satraplatin (sebelumnya JM-216) dan LA-12
(Gbr. 8) adalah kompleks platinum(IV) tanpa ligan aksial bioaktif
yang memasuki uji klinis. Tetraplatin ditinggalkan karena
neurotoksisitas kumulatif yang parah, dan iproplatin tidak
menunjukkan aktivitas yang lebih baik daripada cisplatin atau
carboplatin [15]. Satraplatin adalah obat platinum (IV) lipofilik
pertama yang dikembangkan untuk pemberian oral. Ini dengan
cepat diambil oleh sel dan mengatasi cacat akumulasi pada garis
sel yang resisten terhadap cisplatin.85]. Pada manusia, satraplatin
mudah diserap dan menghasilkan beberapa produk pada
pengurangan dalam aliran darah, spesies yang paling melimpah
dan aktif dengan demikian.cis-amminedichlorido (sikloheksilamin)
platina(II) [15]. Dalam uji coba Fase III pada kanker prostat yang
dibiaskan hormon, kompleks menyebabkan peningkatan kelangsungan
hidup bebas perkembangan dan mengurangi risiko perkembangan
penyakit hingga 40%. Namun, karena kurangnya manfaat yang
meyakinkan dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan,
persetujuan oleh Food and Drug Administration AS tidak diikuti. Itu
dikaitkan dengan kekuatan penelitian yang tidak mencukupi dan / atau
kesulitan untuk menentukan alasan kematian yang sebenarnya [15].
Saat ini, satraplatin sedang menjalani uji klinis Tahap I, II dan III dalam
kombinasi dengan berbagai obat untuk pengobatan prostat dan kanker
paru-paru non-sel kecil serta tumor padat stadium lanjut. Namun,
karena studi ini masih dalam tahap yang jauh lebih awal dan akan
membutuhkan pendanaan lebih lanjut, tampaknya tidak mungkin
bahwa perusahaan akan terus mengembangkan satraplatin.
LA-12, analog dari satraplatin, menunjukkan serapan yang lebih
tinggi pada A2780 dan garis sel A2780cisR yang resisten terhadap
cisplatin daripada cisplatin, meskipun akumulasinya berkurang
dalam sel A2780cisR dibandingkan dengan rekan yang sensitif.

13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
Lesi DNA yang diinduksi kompleks mirip dengan cisplatin [85]. Ini
mengatasi resistensi cisplatin dalam sel A2780cisR yang disebabkan
oleh peningkatan kadar GSH, karena glutathione bertanggung
jawab untuk aktivasi kompleks Pt(IV) melalui reduksi, dan bukan
untuk penonaktifan seperti dalam kasus kompleks Pt(II).85]. LA-12
menunjukkan aktivitas in vivo yang menjanjikan pada tikus yang
mengandung plasmacytoma ADJ/PC6 dan kanker ovarium A2780 [
86] dan baru saja menyelesaikan uji klinis Fase I.
Kompleks Platinum(IV) dengan ligan bioaktif
Situs aksial dari prodrug platinum(IV) menawarkan kesempatan
untuk meningkatkan selektivitas untuk jaringan kanker atau
penargetan intraseluler. Seperti disebutkan di atas, pra-perawatan
dengan estrogen meningkatkan sitotoksisitas cisplatin pada tumor
hormon-positif [43]. Dengan demikian, sel kanker payudara dan
ovarium reseptor estrogen-positif [ER (+)] ditargetkan oleh
kompleks Pt(IV) dengan estradiol yang ditambatkan ke posisi aksial
(Gbr. 4b).8). Namun, campuran ekstraseluler cisplatin dan estrogen
lebih sitotoksik daripada prodrug Pt(IV) yang menunjukkan serapan
seluler yang tidak efisien atau farmakokinetik yang berbeda.43].
Kompleks platina(IV) dengan asam etakrinat pada posisi
aksial (Gbr. 8) dikembangkan untuk mengatasi glutathione-
Sresistensi transferase (GST). Asam ethacrynic adalah
penghambat GST sitosol. Prodrug ini dengan cepat diambil
dan memiliki kemanjuran yang lebih tinggi daripada
cisplatin setelah inkubasi singkat tetapi hanya efek moderat
setelah 72 jam [87]. Strategi serupa digunakan oleh Lippard
dan rekan yang menambahkan ligan dikloroasetat pada
posisi aksial prodrug platinum(IV) (mitaplatin, Gambar.8).
Dichloroacetate mengubah potensi membran mitokondria
dalam sel kanker. Selanjutnya, sitokrom c dilepaskan dan
faktor pemicu apotosis ditranslokasikan ke nukleus.
Sitotoksisitas mitaplatin setara atau melebihi senyawa
platinum lainnya dan sebanding dengan cisplatin.88].
Turunan Pt(IV) dari asam valproat (VPA) yang mengandung
cisplatin sebagai ligan aksial (Gbr. 8) membunuh sel kanker lebih
efisien daripada cisplatin. VPA menghambat aktivitas histone
deacetylase untuk mendekondensasi kromatin dan dengan
demikian meningkatkan aksesibilitas DNA dalam kromatin untuk
agen pengikat DNA. Perlakuan sel kanker ovarium dengan
kompleks Pt(IV)-VPA menghasilkan peningkatan asetilasi histon H3
dan dekondensasi heterokromatin dibandingkan dengan VPA
bebas. Konjugat Pt(IV)-asam valproat berikatan dengan DNA pada
tingkat yang lebih tinggi daripada kompleks dengan ligan yang
tidak aktif secara biologis. Bersama dengan peningkatan akumulasi
seluler, faktor-faktor ini tampaknya menjelaskan peningkatan
sitotoksisitas Pt(IV)-VPA.89].
Produk platinum(IV) yang dapat diaktifkan secara foto
Sadler dan rekan kerja menyiapkan serangkaian kompleks Pt(IV)
dengan azida (Gbr. 2). 8) untuk mengaktifkan pilihan mereka
aktivasi dalam jaringan tumor oleh radiasi. Kompleks tidak aktif
dalam gelap dan stabil terhadap penonaktifan oleh glutathione.
Menariknya,trans isomer lebih sitotoksik daripada cis-rekan.
Penggunaan ligan piridin menyebabkan peningkatan yang
nyata dalam potensi dan aktivitas pada panjang gelombang
yang lebih panjang.90]. Ketika disinari dengan cahaya biru,
aktivitastrans, trans, trans-[Pt(N3)2(OH)2(NH3)(py)] (Gbr. 8)
terhadap kanker kerongkongan ditingkatkan in vivo [90].
Mekanisme kerjanya berbeda dari obat platinum konvensional
seperti cisplatin. Rute fotodekomposisi melibatkan dua transfer
satu elektron dari ligan azido yang menghasilkan N2 dan
spesies Pt(II), yang selanjutnya membentuk lesi DNA. Lesi ini
mampu menghentikan RNA polimerase II lebih efisien daripada
cisplatin.90].
Secara bersama-sama, prodrug platinum(IV) mewakili kelas
senyawa antikanker yang menjanjikan; khususnya,
penggunaan ligan aksial yang menargetkan obat ke tumor
memiliki potensi. Dalam hal ini, penting untuk memastikan
bahwa ligan tetap melekat pada platinum sampai ke tumor
tetapi terputus di lokasi penyakit. Secara umum, banyak
pertanyaan mengenai akumulasi seluler, biotransformasi
dalam aliran darah dan di dalam sel dan aktivitas prodrug
platinum(IV) in vivo tetap tidak terjawab. Pemahaman yang
lebih baik tentang bagaimana kompleks ini bekerja dapat
memberikan kunci untuk pengembangan senyawa platinum(IV)
pertama dalam penggunaan klinis.
Pengiriman ditingkatkan
Meskipun obat platinum telah membawa kemajuan besar dalam
onkologi, keberhasilan klinisnya sering terhambat oleh efek
samping yang merugikan dan perkembangan resistensi. Hambatan
tambahan termasuk bioavailabilitas rendah dan kelarutan air
rendah. Penghantaran obat platinum berbasis pembawa khusus ke
tumor adalah strategi untuk mengatasi keterbatasan ini karena
potensinya untuk meningkatkan kemanjuran obat, mengurangi
efek samping yang tidak diinginkan dan mengatasi cacat pada
akumulasi seluler yang menyebabkan resistensi obat. Sistem
penghantaran obat sering memanfaatkan perbedaan antara
jaringan sehat dan jaringan tumor untuk meningkatkan selektivitas
obat untuk jaringan ganas. Penghantaran obat pasif didasarkan
pada kemampuan makromolekul untuk berakumulasi lebih baik di
jaringan tumor karena permeabilitasnya yang meningkat dan
pembersihan limfatik yang buruk,91]. Obat-obatan yang
digabungkan dengan liposom, partikel lipid, misel dan berbagai
pembawa polimer lainnya secara selektif terakumulasi dalam
tumor, sedangkan obat kanker yang digunakan secara klinis
memiliki berat molekul rendah dan mudah melewati membran
kanker serta jaringan normal. Oleh karena itu, ukuran nano
pembawa itu penting, karena mencegah ekstravasi dalam jaringan
normal dan pembuangan melalui pembersihan ginjal. Obat aktif
13

pengiriman mencapai selektivitas obat antikanker terkonjugasi
pembawa dengan menggunakan antibodi spesifik atau ligan
mengenali reseptor hadir secara eksklusif dalam sel tumor.
Motif yang paling banyak digunakan dalam pembawa obat
antikanker adalah hidrofilik polimer polietilen glikol (PEG). Karena
kelarutan airnya yang tinggi, mobilitas tinggi dan volume eksklusi
yang besar, PEG terhidrasi membentuk sikat padat rantai polimer
yang membentang dan menutupi permukaan partikel. Dengan
demikian, pelapisan PEG berfungsi untuk mengurangi opsonisasi
partikel dan dengan demikian membuat pembawa kurang dikenali
oleh sistem retikuloendotelial di hati dan limpa.92].
Formulasi liposomal obat platinum
Liposom dibuat dari berbagai fosfolipid amfifilik adalah
vesikel lipid bilayer dengan interior berair. Keuntungan
utama dari teknik ini adalah dapat digunakan untuk obat
hidrofobik dan hidrofilik yang masing-masing
menggunakan lapisan ganda fosfolipid dan rongga berair.
Lipoplatin (Regulon, Inc.) adalah salah satu obat platinum
liposomal yang paling menjanjikan yang saat ini sedang diselidiki.
Obat ini dibuat menggunakan fosfatidilkolin kedelai (SPC-3),
kolesterol, dipalmitoil fosfatidilgliserol (DPPG) dan metoksi-PEG-
distearoyl phosphatidylethanolamine (mPEG2000-DSPE). Lipoplatin
terdiri dari 9% cisplatin dan 91% lipid (b/b) sesuai dengan rasio obat
terhadap lipid 1:10. Studi praklinis lipoplatin pada tikus, tikus dan
pada tikus dengan defisiensi imun gabungan yang parah
mengungkapkan bahwa lipoplatin memiliki efek samping yang
lebih rendah, terutama nefrotoksisitas, dibandingkan dengan
cisplatin.93]. Uji klinis Fase I menunjukkan peningkatan akumulasi
cisplatin dalam jaringan tumor dibandingkan dengan jaringan
normal dan tidak menunjukkan efek samping spesifik cisplatin
seperti nefro-, neuro-, ototoxicity dan kerontokan rambut. Studi
fase II lipoplatin dalam kombinasi dengan gemcitabine
menunjukkan manfaat klinis yang signifikan pada pasien yang
sebelumnya resisten terhadap kemoterapi lini pertama dan kedua.
Uji coba fase III pada NSCLC dan kanker pankreas sedang
berlangsung. Selain itu, lipoplatin telah memperoleh status obat
yatim piatu dari European Medicines Agency (EMA) untuk
pengobatan adenokarsinoma pankreas [93].
SPI-77 (Alza Pharmaceuticals, sebelumnya Sequus
Pharmaceuticals) adalah formulasi liposomal cisplatin lainnya.
Dalam hal ini, cisplatin dienkapsulasi dalam liposom tersembunyi
yang terdiri dari fosfatidilkolin kedelai terhidrogenasi, kolesterol,
dan fosfatidil-etanolamin yang dimodifikasi PEG. Kapasitas
pemuatan obat SPI-77 sangat rendah (rasio obat terhadap lipid
~1:70). Studi fase I SPI-77 menunjukkan toleransi yang baik pada
semua pasien dengan kurangnya toksisitas khas untuk rejimen
cisplatin [94]. Tapi percobaan dihentikan karena respon antitumor
sederhana. Hal ini dapat disebabkan oleh kapasitas pemuatan obat
yang rendah dan/atau stabilitas liposom yang tinggi dan pelepasan
obat yang tidak efisien seperti yang terlihat dari konsentrasi plasma
cisplatin bebas yang rendah dan berkurangnya platinasi.
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
DNA dalam sel tumor [95]. Contoh SPI-77 menunjukkan bahwa
tidak hanya pengiriman yang sukses tetapi juga pelepasan obat
yang efisien penting untuk kemanjuran sistem pengiriman
obat.
Aroplatin (L-NDDP, awalnya Aronex Pharmaceuticals, sekarang
Agenus, Inc.) adalah formulasi liposomal dari cis- bis-
(neodecanoato)-{(1R,2R)-1,2-diaminocyclohexane} platinum(II)
(NDDP, Gambar. 9), suatu analog struktural dari oxaliplatin dengan
dua gugus pergi alifatik bercabang dari sepuluh atom karbon,
tergabung dalam matriks dimyristoylphosphatidylcholine dan
dimyristoyl phosphatidyl glycerol (DMPG). Karena lipofilisitas tinggi
dari analog oxaliplatin, rasio obat-untuk-lipid adalah 1:15 [96].
Pembawa liposom memainkan peran penting dalam memediasi
sitotoksisitas dan aktivitas antitumor obat karena obat bebas itu
sendiri memiliki sitotoksisitas yang sangat rendah. Telah
disarankan bahwa zat antara aktif terbentuk dalam lapisan ganda
lipid. Aktivasi tampaknya bergantung pada keberadaan DMPG dan
kelompok meninggalkan lipofilik dari NDDP.92]. Sebuah studi
Tahap II menunjukkan toksisitas yang signifikan tetapi dapat
dikelola pada pasien mesothelioma. Secara umum, tanggapannya
menjanjikan; Namun, pada beberapa pasien, area mesothelioma,
yang tidak bersentuhan langsung dengan rongga pleura, tidak
terpapar obat yang menyebabkan kemanjuran yang buruk [92].
Lipoxal (Regulon, Inc.) adalah formulasi oksaliplatin lain yang dibuat
dengan cara yang mirip dengan lipoplatin. Sebuah studi Tahap I pada
pasien kanker gastrointestinal lanjut menunjukkan efektivitas yang
memadai dan sangat mengurangi efek samping dibandingkan dengan
oxaliplatin [97]. MBP-426 adalah formulasi oxaliplatin yang terbuat dari
transferin-conjugatedn-glutaryl phosphatidylethanolamine. Obat ini
berikatan secara istimewa dengan reseptor transferin yang
diekspresikan dalam sel tumor. Dengan demikian, pengiriman obat
ditingkatkan melalui penyerapan MBP-426 oleh reseptor transferin
dalam sel kanker manusia. Obat ini telah menunjukkan aktivitas
antikanker yang menggembirakan dalam pengaturan praklinis dan telah
memasuki uji klinis pada kanker lambung dan esofagus [92].
Nanokapsul cisplatin mengandung kompleks platinum
dengan efisiensi enkapsulasi tinggi (rasio obat-tolipid rata-rata
melebihi 10:1). Mereka diambil oleh endositosis yang dimediasi
caveolae atau dengan rute yang dimediasi clathrin dalam sel,
yang tidak mengekspresikan caveolin-1. Sitotoksisitas
nanokapsul cisplatin dua kali lipat lebih besar daripada obat
bebas.98]. Formulasi ini tidak menunjukkan peningkatan
kemanjuran antitumor pada model hewan kanker ovarium,
yang dikaitkan dengan akumulasi nanokapsul yang tidak
mencukupi dalam jaringan tumor dan gangguan struktur
kapsul karena interaksi dengan protein plasma.99]. Namun
demikian, strategi enkapsulasi ini cukup menggembirakan, dan
jika masalah stabilitas plasma dan pengiriman yang buruk
dapat diatasi dengan baik, misalnya, melalui penargetan aktif,
nanokapsul obat platinum dapat memperoleh perspektif klinis.
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker

Gambar 9 Struktur kimia NDDP H2 HAI

(kompleks aktif Aroplatin), AP5280, n HAI
AP5346 (ProLindac), konjugat PT
cisplatin-nanotube yang HAI
n
ditambatkan dengan EFG dan H2 HAI
kompleks Pt(IV) yang melekat pada
nanotube SWNT NDDP

C C C C
H2 H2
HAI
O NH 95 HN 5
C C C C
H2 H2
HAI
HAI HAI NH x HN kamu
HO NH
HAI
HAI HO NH
HN
HAI
HAI HN
NH
HAI H2n
HAI HAI HAI N Pt
n
n H2
+tidak-HAI NH3 +tidak-HAI
HAI
PT
HAI NH3 HAI
HAI

AP5280 AP5346 (ProLindac)

H HAI
Cl NH3
n PT = EFG
HAI NH3
HAI

EFG-tertambat cisplatin-nanotube konjugat

OEt
OEt
H3n Cl
H3n Cl PT
PT
HAI H3n Cl
H3n Cl
HAI
HAI
OH
HAI

Kompleks Pt(IV) dan konjugat SWNT-nya

HAI
HAI
HAI HAI
= H HAI- H
HAI HAI HAI n
P n OCH2CH2
H 45
HAI HAI HAI

Platinum (konjugasi polimer)
Konsep ini didasarkan pada ikatan kovalen obat dengan polimer
hidrofilik. Polimer yang paling sering digunakan untuk konjugasi
senyawa antikanker adalahn-(2-hidroksipropil)metakrilamida
(HPMA). AP5280 adalah salah satu kopolimer platinum-HPMA (Gbr.9
). Ini berisi cisplatin terkait dengan polimer melalui kelompok akhir
malonat. Konjugat ini dengan kapasitas pemuatan platinum 10%
berat adalah 20 kali lipat kurang beracun daripada cisplatin in vivo
tetapi menunjukkan peningkatan 19 kali lipat dalam akumulasi
platinum pada tumor tikus B16. Berdasarkan indeks terapeutik
yang ditingkatkan pada model tikus lain, AP5280 maju ke Fase I/II
uji klinis, yang menunjukkan kemanjuran yang menjanjikan dan toksisitas
berbasis platinum yang lebih sedikit [100]. Namun, perusahaan memilih untuk
melanjutkan dengan konjugat AP5346 yang lebih menjanjikan (Gbr. 4b).9),
yang mewakili pembawa polimer yang ditingkatkan terkait dengan bagian
DACH-Pt seperti oksaliplatin yang lebih kuat.
AP5346 atau ProLindac (Access Pharmaceuticals, Inc.) terdiri dari
polimer biokompatibel dan larut dalam air yang terikat pada DACH-
Pt melalui gugus pengkelat yang peka terhadap pH. Kelat stabil
pada pH fisiologis tetapi melepaskan bagian platinum di lingkungan
yang lebih asam dari tumor hipoksia atau vesikel endosom/lisosom
di dalam sel. ProLindac menunjukkan penghambatan tumor yang
lebih baik, mengurangi toksisitas terhadap sel normal,
meningkatkan dan mempertahankan plasma

13

tingkat platinum dan hingga 16 kali lipat meningkatkan pengiriman
platinum ke tumor dan 14 kali lipat ke DNA tumor. Konjugat bekerja
lebih baik daripada oxaliplatin dalam tiga model xenograft usus
besar (Colo-26, HT-29 dan HCT116), pada model leukemia murine
L1210 dan hibridoma 0157 [101]. ProLindac ditoleransi dengan baik
dan tidak menunjukkan neutropenia atau toksisitas hematologis
yang signifikan pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut
dalam uji coba Fase I [92]. Studi fase II pada kanker ovarium
rekuren dimulai; namun, dalam dua tahun terakhir belum ada
pembaruan status uji coba, yang mungkin menunjukkan hasil yang
mengecewakan. Menariknya, ProLindac tidak lagi terdaftar sebagai
obat yang sedang dikembangkan oleh perusahaan [102].
Pengiriman platinum menggunakan dendrimer
Dendrimer adalah polimer yang sangat bercabang dengan
beberapa kelompok akhir, yang memungkinkan enkapsulasi atau
konjugasi berbagai molekul obat di inti atau di permukaan. Ada
berbagai macam dendrimer, yang terbuat dari poliamidoamin,
poliamina, polipeptida, poliester, karbohidrat atau DNA. Yang
paling sering dipelajari adalah polyamidoamines (PAMAM).
Dendrimer PAMAM dapat membawa gugus amino atau gugus
karboksilat di ujung cabangnya. Konjugat cisplatin dengan
dendrimer PAMAM menginduksi retardasi pertumbuhan melanoma
murine B16F10 subkutan, sementara cisplatin saja tidak memiliki
aktivitas antitumor.103]. Konjugat oksaliplatin dengan dendrimer
juga telah dilaporkan. Dendrimer PAMAM dengan gugus terminal
asam karboksilat yang mengandung hingga 40 bagian DACH-Pt di
permukaan mempertahankan kelarutan air dan menunjukkan
pelepasan berkelanjutan spesies platinum aktif selama 24 jam pada
kondisi fisiologis. Tetapi studi lebih lanjut tidak berkembang karena
efisiensi konjugat yang sederhana [92]. Alasan yang mungkin untuk
hal ini adalah pengikatan ireversibel platinum ke gugus amino yang
mudah diakses yang banyak terdapat di dendrimer. Dua dendrimer
menampilkan unit PEG sebagai inti dan asam sitrat di pinggiran
dengan berat molekul ca. 1000 Da dan ca. 2000 Da, masing-masing,
disintesis. Konjugat cisplatin dari polimer terakhir menunjukkan
sitotoksisitas yang lebih besar pada sel fibrosarcoma manusia
HT1080 yang sensitif dan resisten, fibroblas CT26 dan sel ovarium
manusia SKOV3 dibandingkan dengan cisplatin, sementara
konjugat cisplatin dari polimer sebelumnya menunjukkan
sitotoksisitas yang lebih besar terhadap garis sel HT1080 dan CT26.
Peningkatan sitotoksisitas kedua konjugat atas obat induk
mendorong kemungkinan penggunaan konjugat dendrimer
sebagai pembawa obat platinum.104].
Obat platinum dalam nanotube
Nanotube memiliki bentuk tabung dengan satu dimensi dalam
skala nanometer, biasanya diameter. Beberapa contoh dari
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
nanotube adalah karbon nanotube berdinding tunggal
(SWCNTs) atau karbon nanotube multi-dinding (MWCNTs),
nanotube peptida dan nanotube template-disintesis. Kehadiran
ujung terbuka dan volume bagian dalam yang besar
memfasilitasi penggabungan spesies farmasi pada kapasitas
pemuatan tinggi [92]. Kemungkinan menggabungkan dan
melepaskan cisplatin dari SWCNTs ditunjukkan. Cisplatin yang
dilepaskan mempertahankan kemampuan untuk membunuh
sel kanker paru-paru manusia, sedangkan SWCNT sendiri tidak
beracun.105]. Sitotoksisitas daricis, cis, trans-[Pt(NH3)2Cl2(OEt)
(OOC-CH2CH2COOH)], kompleks platinum(IV), meningkat> 100
kali lipat setelah ditambatkan ke permukaan nanotube karbon
(Gbr. 2b). 9). Konjugat diambil oleh endositosis, dan pH
endosomal yang lebih rendah memicu reduksi dan pelepasan
kompleks Pt(II) aktif [106]. Konjugat cisplatin-nanotube yang
ditargetkan dimodifikasi dengan folat atau faktor pertumbuhan
epidermal (EGF) (Gbr. 1a).9) menunjukkan akumulasi selektif
dan peningkatan aktivitas terhadap sel tumor positif reseptor
folat atau sel karsinoma skuamosa kepala dan leher yang
mengekspresikan EGF secara berlebihan.107]. nanotube
karbon ultrashort (USCNTs) dari ca. Cisplatin enkapsulasi
berdiameter 1,4 nm lebih poten daripada obat platinum bebas
dalam dua lini sel kanker payudara (MCF7 dan MDA-MB-231).
Pembungkusan USCNT dengan surfaktan menghambat
pelepasan cisplatin yang menghasilkan sitotoksisitas yang lebih
tinggi. Untuk aplikasi in vivo, molekul surfaktan dapat diganti
dengan protein spesifik kanker [108].
Kompleks platinum dalam misel polimer
Misel polimer mewakili agregat kopolimer blok yang
menampilkan arsitektur inti-kulit. Mereka menjebak obat dalam
inti misel dan meningkatkan kelarutan obat. Kopolimer
berbasis poli(asam amino), seperti poli(asam aspartat), PAsp
dan poli(asam glutamat), Pglu, paling sering digunakan untuk
penghantaran obat platinum. Penggabungan cisplatin dalam
misel polimer tersebut menurunkan nefrotoksisitas,
meningkatkan sirkulasi obat yang terikat misel dalam plasma
dan dengan demikian meningkatkan paparan obat terhadap
tumor. Ukuran misel yang mengandung cisplatin adalah sekitar
30 nm, yang memungkinkan mereka untuk menembus ke
dalam jaringan tumor termasuk tumor yang permeabelnya
buruk. Misel cisplatin berbasis Pglu yang menggabungkan
cisplatin menunjukkan sirkulasi darah yang berkepanjangan
dan akumulasi yang lebih baik pada tumor. Formulasi ini,
disebut NC-6004 atau Nanoplatin,92]. Sitotoksisitas NC-4006
sebanding dengan cisplatin bebas pada tikus yang ditanam
dengan sel kanker lambung manusia MKN-45 [109]. Uji klinis
Fase I NC-6004 menunjukkan tolerabilitas yang jauh lebih baik
daripada cisplatin gratis dengan efek samping yang berkurang
[110]. Sebuah studi Fase II dari kombinasi dengan gemcitabine
pada pasien kanker pankreas
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
menunjukkan bahwa hipersensitivitas platinum dapat
sepenuhnya dihambat oleh pengobatan profilaksis dan bahwa
tidak perlu pra-hidrasi seperti yang diperlukan untuk rejimen
cisplatin standar. Misel yang mengandung oxaliplatin (NC-4016)
juga disiapkan dan dapat mengatasi resistensi oxaliplatin in
vivo karena pelepasan obat di wilayah perinuklear yang
menargetkannya langsung ke DNA. Uji klinis NC-4016 saat ini
sedang berlangsung [92].
Singkatnya, pengiriman spesifik obat platinum ke tumor adalah
cara yang menarik untuk meningkatkan sifat terapeutiknya.
Keragaman pembawa yang besar memfasilitasi desain formulasi
baru yang cepat. Meskipun sebagian besar konstruksi di bawah
evaluasi klinis bergantung pada efek EPR, penargetan aktif
kemungkinan akan menjadi strategi utama di masa depan. Di era
obat yang ditargetkan, ini mungkin kesempatan terbaik untuk
membawa obat berbasis platinum baru ke pasar. Nanoteknologi
yang tersedia memberikan dasar yang baik untuk pengembangan
ke arah ini.
Kombinasi baru
Obat platinum yang disetujui untuk penggunaan klinis jarang
diberikan kepada pasien sebagai monoterapi. Mereka biasanya
dikombinasikan dengan obat lain untuk mencapai efek sinergis
melalui mekanisme aksi yang berbeda dan dengan demikian
memungkinkan pengurangan dosis untuk setiap obat. Pemahaman
yang baik tentang bagaimana kompleks platinum bekerja dan
mekanisme mana yang terlibat dalam resistensi obat platinum
membuka jalan bagi pengembangan rejimen kombinasi baru. Di
sini, kami merangkum perkembangan terbaru yang paling menarik
di bidang ini.
Sebagai downregulation dari transporter tembaga 1 dikaitkan
dengan resistensi cisplatin, agen pengkelat tembaga (misalnya,
trientine), yang merangsang ekspresi transporter ini, telah diduga
meningkatkan serapan cisplatin dan dengan demikian membuat sel
tumor peka terhadap obat. Meskipun hasil yang menggembirakan
dalam model garis sel, respon terapeutik pada pasien rendah (19%).
Ini mungkin karena kohort heterogen pasien dan entitas tumor
dalam penelitian yang menghasilkan kapasitas khelasi tembaga
yang berbeda untuk menginduksi CTR1 [111].
Laporan tentang interaksi sinergis antara obat platinum dan
berbagai penghambat pensinyalan EGFR telah menarik perhatian
dokter untuk kombinasi ini. Namun, sejauh ini hasilnya sebagian
besar mengecewakan. Kombinasi carboplatin/paclitaxel dengan
sorafenib bahkan meningkatkan mortalitas pada pasien dengan
karsinoma paru sel skuamosa dalam percobaan Fase III [112].
Penambahan gefitinib tidak meningkatkan kemanjuran rejimen
cisplatin/gemcitabine dalam studi Fase II [113]. Namun demikian,
dibandingkan dengan pengobatan standar pemetrexed/platinum
gefitinib mampu meningkatkan kelangsungan hidup bebas
perkembangan pada pasien NSCLC dengan mutasi EGFR [114].
Selain itu, ada minat yang meningkat untuk menggabungkan
obat platinum dengan inhibitor PARP yang menargetkan sistem
perbaikan DNA. Kombinasi cisplatin dengan inhibitor PARP bekerja
secara sinergis di beberapa lini sel NSCLC terlepas dari status p53
mereka, sedangkan pengobatan dengan salah satu obat saja tidak
berpengaruh. Interaksi sinergis dikaitkan dengan induksi fokus
kerusakan DNA, permeabilisasi membran mitokondria, aktivasi
caspase dan pecahnya membran plasma.23]. Dalam studi Fase I,
kombinasi olaparib dengan cisplatin atau cisplatin/gemcitabine
tidak ditoleransi dengan baik, tetapi aktivitas yang menjanjikan
pada pasien dengan mutasi BRCA1/2 memerlukan penyelidikan
lebih lanjut [115]. Sebuah studi acak Fase II di NSCLC menunjukkan
tidak ada manfaat dari penambahan iniparib pada terapi cisplatin/
gemcitabine standar. Namun, hasilnya dapat dipengaruhi oleh
ketidakseimbangan dalam karakteristik dasar utama, seperti status
kinerja, jenis kelamin, dan stadium penyakit [116].
Pelajaran yang bisa dipetik dan arah masa depan
Ketika mempertimbangkan upaya untuk memahami bagaimana
obat platinum bekerja dan dalam pengembangan kompleks
platinum antikanker baru, orang mungkin bertanya-tanya mengapa
kita belum mendapatkan obat platinum lain yang disetujui untuk
penggunaan klinis. Sejumlah besar senyawa baru telah disiapkan
dan diuji dalam model garis sel. Sayangnya, yang terakhir hanya
mencerminkan situasi klinis yang buruk. Sitotoksisitas yang tinggi
dalam kultur sel tumor pertama-tama harus dilihat sebagai tanda
toksisitas umum, dan bukan aktivitas antikanker. Dan memang
beberapa kandidat obat yang sangat menjanjikan ditinggalkan
karena efek toksiknya (Tabel1). Pengujian paralel pada sel sehat
(misalnya, fibroblas manusia) dapat membantu membedakan
antara efek toksik dan antitumor pada tahap awal. Hal ini juga
penting untuk tidak membuang senyawa dengan aktivitas sedang
in vitro tepat di awal tetapi untuk memperkirakan jendela terapi
dalam studi hewan awal. Bagaimanapun, carboplatin yang
digunakan secara luas dan berhasil hanya bersifat sitotoksik
sedang. Mengenai sistem penghantaran obat platinum, yang
sebagian besar menghindari masalah toksisitas, tidak hanya
pengiriman yang berhasil tetapi juga pelepasan obat yang cukup di
lokasi tumor adalah penting (Tabel1).
Perbedaan antara hewan uji dan manusia juga perlu
diperhitungkan. Selain farmakokinetik yang berbeda, persepsi
tolerabilitas dan kemanjuran pada hewan percobaan berbeda dari
yang dalam pengaturan klinis. Tingkat toksisitas yang diterima
tinggi (penurunan berat badan≤15% dan mematikan ≤10% [76]) dan
dapat menyebabkan efek samping parah yang tidak dapat
ditoleransi pada pasien. Dalam penelitian pada hewan,
penghambatan pertumbuhan tumor dipandang sebagai titik akhir
yang cukup, sedangkan respons terapeutik pada pasien
memerlukan pengurangan lesi tumor. Perkembangan klinis
membutuhkan perbaikan juga (Tabel1). Pengaturan uji klinis
13

Tabel 1 Ikhtisar faktor-faktor yang menghentikan pengembangan kandidat obat platinum
Obat Tahap perkembangan terjauh dan entitas tumor Alasan kegagalan untuk mendapatkan persetujuan
picoplatin Fase III, SCLC
BBR3464 Fase II, SCLC metastatik,
kanker pankreas metastatik
Tetraplatin Fase I, tumor padat refrakter
Iproplatin Fase II, kanker ovarium, kanker payudara metastatik
satraplatin Fase III, kanker prostat
SPI-77 Fase II, kanker ovarium berulang yang sensitif terhadap platinum
harus direncanakan dengan hati-hati untuk menghindari
pengaruh faktor eksternal seperti kemoterapi pasca-studi
dalam kelompok kontrol (seperti dalam kasus picoplatin).
Perusahaan farmasi terkadang cenderung membidik
indikasi yang lebih luas daripada yang sebenarnya
ditawarkan oleh calon obat. Sebaliknya, studi klinis akan
mendapat manfaat dari fokus pada keuntungan obat baru.
Satraplatin dikembangkan sebagai obat platinum oral, yang
setelah reduksi menghasilkan spesies platinum(II) aktif
yang berbagi prinsip mekanisme dengan cisplatin dan
carboplatin. Mungkin menguntungkan untuk mengevaluasi
satraplatin dalam pengaturan penyelamatan pada tumor
sensitif platinum dan bukan pada kanker prostat refrakter.
Uji coba fase II pada kanker ovarium menyarankan
setidaknya aktivitas satraplatin yang serupa dan obat
platinum yang disetujui.
Dalam uji klinis, penting juga untuk memilih dosis yang tepat. Misalnya, dalam
kasus carboplatin, dosis dihitung berdasarkan target AUC (area di bawah kurva) dari
plot konsentrasi obat terhadap waktu dan berdasarkan fungsi ginjal yang diwakili
oleh laju filtrasi glomerulus (GFR), yang disebut rumus Calvert. Strategi pemberian
dosis ini membantu mengkompensasi variabilitas antar pasien. Ini bergantung pada
farmakokinetik spesifik carboplatin, karena hampir tiga perempat obat diekskresikan
dalam urin dalam bentuk utuh. Dosis berbasis farmakologi seperti itu dapat
dipertimbangkan untuk kompleks platinum inert baru, karena ikatan protein
plasmanya diharapkan rendah sehingga menghasilkan pembersihan ginjal yang
dominan. Namun demikian, rumus Calvert memiliki kekurangan. Ini tidak mencakup
kelompok pasien tertentu seperti pasien yang lebih tua dan kelebihan berat badan,
serta anak-anak. Untuk anak-anak, misalnya, modifikasi persamaan oleh Newell
telah diperkenalkan. Masalah lainnya adalah pengukuran atau estimasi GFR atau
klirens kreatinin, yang menggantikan GFR dalam beberapa algoritma baru.
Pengukuran tidak nyaman dan mahal (metode radioisotopik) atau tidak akurat
(pengumpulan urin 24 jam). Untuk alasan ini, beberapa metode baru estimasi GFR
Pengukuran tidak nyaman dan mahal (metode radioisotopik) atau tidak akurat
(pengumpulan urin 24 jam). Untuk alasan ini, beberapa metode baru estimasi GFR
Pengukuran tidak nyaman dan mahal (metode radioisotopik) atau tidak akurat
(pengumpulan urin 24 jam). Untuk alasan ini, beberapa metode baru estimasi GFR
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
Pengaturan studi klinis yang buruk (pilihan kelompok kontrol)
Toksisitas karena biotransformasi yang cepat, dosis toleransi maksimum yang rendah
hanya menghasilkan respons sporadis
Toksisitas, kemungkinan karena inaktivasi Tidak
ada peningkatan aktivitas
Kurangnya manfaat dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan, tidak cukup
kekuatan penelitian, pilihan entitas tumor yang salah
Kurangnya kemanjuran karena kapasitas pemuatan obat yang rendah
dan pelepasan obat yang tidak mencukupi
telah dikembangkan. Saat ini, bagaimanapun, tidak dapat
disimpulkan, formula estimasi mana yang lebih baik [117].
Memahami faktor-faktor yang menyebabkan kurangnya
keberhasilan klinis memegang kunci untuk desain rasional
obat baru. Pada masa obat-obatan yang ditargetkan dan
obat-obatan yang dipersonalisasi, pengembangan obat
bergantung pada pembedaan antara jaringan sehat dan
tumor dan antara pasien. Oleh karena itu, obat platinum
baru yang hanya menampilkan profil aktivitas yang
berbeda tidak akan berpotensi menarik sponsor. Akibatnya,
senyawa dan formulasi yang stabil dalam aliran darah dan
jaringan sehat yang melepaskan spesies aktif di lingkungan
tumor (misalnya, formulasi berbasis pembawa atau
prodrug Pt(IV)) tampak paling menjanjikan. Di masa depan,
mereka kemungkinan akan menggunakan strategi
penargetan aktif, misalnya, melalui pengikatan pada
reseptor spesifik kanker. Perlu dicatat, bagaimanapun,
bahwa masalah perlekatan obat platinum dan pelepasan
terkontrol masih menimbulkan tantangan,
Pengembangan konjugat obat platinum dengan molekul yang
aktif secara biologis kadang-kadang menunjukkan bahwa konjugat
kurang efektif daripada kombinasi obat sederhana. Keuntungan
dari kombinasi adalah bahwa zat aktif tidak terikat satu sama lain
dan dapat memberikan efeknya secara independen. Kombinasi
obat platinum dengan agen copperchelating bernilai penyelidikan
lebih lanjut karena bisa menjadi pilihan pengobatan murah dan
karena sel resisten dengan tingkat CTR1 rendah bisa lebih rentan
terhadap induksi transporter. Strategi ini akan menjadi lebih
menjanjikan jika tingkat ekspresi CTR1 dapat ditentukan
mempengaruhi keputusan untuk menggunakan chelator tembaga
atau tidak. Menyisir kompleks platinum dengan penghambat
pensinyalan EGFR dapat dipertimbangkan untuk pengobatan
pasien dengan mutasi EGFR. Kombinasi platinum dengan inhibitor
PARP, misalnya, olaparib, menunjukkan harapan untuk kelompok
pasien yang menampilkan mutasi BRCA1/2. Dalam kasus ini,
pengobatan sekuensial mungkin bermanfaat karena respon
olaparib berkorelasi dengan sensitivitas platinum sebelumnya.116].
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
Contoh kombinasi dengan jelas menunjukkan variabilitas
antar pasien dan kebutuhan untuk mengidentifikasi faktor
prediktif untuk respon terapeutik dan toksisitas. Prediktor
ototoksisitas berat dan efikasi cisplatin pada kanker kepala dan
leher telah dilaporkan, tetapi masih banyak lagi yang belum
terungkap.102]. Perkembangan pesat dari genomik fungsional
dan teknologi pencitraan membuka kemungkinan untuk
mempersonalisasi pengobatan kanker berbasis platinum.
Penerapan teknik ini kemungkinan akan mempengaruhi
kemoterapi platinum pada tingkat yang sama seperti
pengembangan obat baru atau kombinasi obat.
Obat platinum merupakan landasan pengobatan berbagai
neoplasma padat. Meskipun minat pada senyawa platinum
baru telah memudar di era obat yang ditargetkan, potensi
untuk meningkatkan pengobatan berbasis platinum belum
sepenuhnya dieksploitasi. Obat dan formulasi baru secara aktif
menargetkan tumor dan berhasil dirilis di sana, tetapi juga
kombinasi obat berbasis platinum baru dan identifikasi
penanda prediktif untuk respons pasien dan efek samping
kemungkinan akan membentuk perkembangan di masa depan
di lapangan.
Ucapan Terima Kasih Penulis berterima kasih kepada Ulrich Jaehde (Institute
of Pharmacy, University of Bonn) atas diskusi yang bermanfaat.
Referensi
1. Wiltshaw E (1979) Cisplatin dalam pengobatan kanker. Platin Bertemu
Wahyu 23:90–98
2. Galanski M (2006) Perkembangan terkini di bidang antikanker
kompleks platinum. Penemuan Obat Antikanker Pat Terbaru
1:285–295
3. Lebwohl D, Canetta R (1998) Perkembangan klinis kompleks
platinum dalam terapi kanker: perspektif sejarah dan
pembaruan. Kanker Eur J 34:1522–1534
4. Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O,
Castedo M, Kroemer G (2012) Mekanisme molekuler resistensi
cisplatin. Onkogen 31:1869–1883
5. Kalayda GV, Wagner CH, Jaehde U (2012) Relevansi transporter
tembaga 1 untuk resistensi cisplatin dalam sel karsinoma ovarium
manusia. J Inorg Biochem 116:1–10
6. Safaei R (2006) Peran transporter tembaga dalam penyerapan dan
penghabisan obat yang mengandung platinum. Kanker Lett 234:34–39
7. Holzer AK, Manorek GH, Howell SB (2006) Kontribusi
transporter masuknya tembaga utama CTR1 ke akumulasi
seluler cisplatin, carboplatin, dan oxaliplatin. Mol
Pharmacol 70:1390–1394
8. Zisowsky J, Koegel S, Leyers S, Devarakonda K, Kassack MU, Osmak
M, Jaehde U (2007) Relevansi penyerapan obat dan penghabisan
untuk sensitivitas cisplatin sel tumor. Biochem Pharmacol 73:298–
307
9. Yang T, Chen M, Chen T, Thakur A (2015) Ekspresi transporter
tembaga hCtr1, ATP7A dan ATP7B dikaitkan dengan respons
terhadap kemoterapi dan waktu bertahan hidup pada pasien
dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang direseksi. Lett Oncol
10:2584–2590
10. Kalayda GV, Wagner CH, Buss I, Reedijk J, Jaehde U (2008)
Perubahan lokalisasi transporter penghabisan tembaga ATP7A
dan ATP7B terkait dengan resistensi cisplatin dalam sel karsinoma
ovarium manusia. Kanker BMC 8:175
11. Samimi G, Safaei R, Katano K, Holzer AK, Rochdi M, Tomioka
M, Goodman M, Howell SB (2004) Peningkatan ekspresi transporter
penghabisan tembaga ATP7A memediasi resistensi terhadap cisplatin,
carboplatin, dan oxaliplatin dalam sel kanker ovarium. Clin Cancer Res
10:4661–4669
12. Nakayama K, Kanzaki A, Terada K, Mutoh M, Ogawa K, Sugiyama T,
Takenoshita S, Itoh K, Yaegashi N, Miyazaki K, Neamati N,
Takebayashi Y (2004) Nilai prognostik dari Cutransporting ATPase
pada pasien karsinoma ovarium menerima kemoterapi berbasis
cisplatin. Clin Cancer Res 10:2804–2811
13. Schneider V, Krieger ML, Bendas G, Jaehde U, Kalayda GV
(2013) Kontribusi ATP intraseluler terhadap resistensi cisplatin
sel tumor. J Biol Inorg Chem 18:165-174
14. Planells-Kasus R, Lutter D, Guyader C, Gerhards NM, Ullrich
F, Elger DA, Kucukosmanoglu A, Xu G, Voss FK, Reincke SM,
Stauber T, Blomen VA, Vis DJ, Wessels LF, Brummelkamp TR,
Borst P, Rottenberg S, Jentsch TJ (2015) Komposisi subunit
saluran VRAC menentukan substrat spesifisitas dan resistensi
seluler terhadap obat anti kanker berbasis Pt. EMBO J
34:2993–3008
15. Gandum NJ, Walker S, Craig GE, Oun R (2010) Status obat
antikanker platinum di klinik dan dalam uji klinis. Dalton
Trans 39:8113–8127
16. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J (2000) Sebuah keluarga
pengangkut obat: protein terkait resistensi multidrug. J Natl
Cancer Inst 92:1295-1302
17. Yamasaki M, Makino T, Masuzawa T, Kurokawa Y, Miyata H,
Takiguchi S, Nakajima K, Fujiwara Y, Matsuura N, Mori M, Doki
Y (2011) Peran multidrug resistance protein 2 (MRP2)
dalam kemoresistensi dan hasil klinis pada karsinoma sel
skuamosa esofagus. Br J Kanker 104:707–713
18. Takahara PM, Rosenzweig AC, Frederick CA, Lippard SJ
(1995) Struktur kristal DNA untai ganda yang
mengandung adduct utama obat antikanker cisplatin.
Alam 377:649–652
19. Brown SJ, Kellett PJ, Lippard SJ (1993) Ixr1, protein ragi yang
mengikat DNA berlapis dan memberikan kepekaan terhadap
cisplatin. Sains 261:603–605
20. Huang JC, Zamble DB, Reardon JT, Lippard SJ, Sancar A
(1994) Protein domain HMG secara khusus menghambat
perbaikan adduksi DNA utama dari obat antikanker
cisplatin oleh nuklease eksisi manusia. Proc Natl Acad Sci
USA 91:10394-10398
21. Furuta T, Ueda T, Aune G, Sarasin A, Kraemer KH, Pommier Y (2002)
Perbaikan eksisi nukleotida berpasangan transkripsi sebagai
penentu sensitivitas cisplatin sel manusia. Kanker Res 62:4899–
4902
22. Vaisman A, Varchenko M, Umar A, Kunkel TA, Risinger JI,
Barrett JC, Hamilton TC, Chaney SG (1998) Peran cacat
hMLH1, hMSH3, dan hMSH6 pada resistensi cisplatin dan
oxaliplatin: korelasi dengan bypass replika platinum -DNA
adduksi. Kanker Res 58:3579–3585
23. Michels J, Vitale I, Senovilla L, Enot DP, Garcia P, Lissa D,
Olaussen KA, Brenner C, Soria J, Castedo M, Kroemer G (2013)
Interaksi sinergis antara cisplatin dan inhibitor PARP di paru-
paru non-sel kecil kanker. Siklus Sel 12:877–883
24. Kirsch DG, Kastan MB (1998) Penekan tumor p53: implikasi
untuk perkembangan tumor dan prognosis. J Clin Oncol
16:3158–3168
25. Feldman DR, Bosl GJ, Sheinfeld J, Motzer RJ (2008) Perawatan
medis kanker testis stadium lanjut. JAMA 299:672–684
26. Peng HQ, Hogg D, Malkin D, Bailey D, Gallie BL, Bulbul M,
Jewett M, Buchanan J, Goss PE (1993) Mutasi gen p53 tidak
terjadi pada kanker testis. Kanker Res 53:3574–3578
13

27. Calvert AH, Harland SJ, Newell DR, Siddik ZH, Jones AC,
McElwain TJ, Raju S, Wiltshaw E, Smith IE, Baker JM,
Peckham MJ, Harrap KR (1982) Studi klinis awal dengan cis
- diammin-1,1-siklobutana dikarboksilat platinum II.
Kanker Kemoterapi Pharmacol 9:140–147
28. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D,
Burger RA, Mannel RS, De Geest K, Hartenbach EM, Baergen
R (2003) Uji coba fase III carboplatin dan paclitaxel dibandingkan
dengan cisplatin dan paclitaxel pada pasien dengan kanker ovarium
stadium III yang direseksi secara optimal: studi Grup Onkologi
Ginekologi. J Clin Oncol 21:3194–3200
29. Stewart DJ (2007) Mekanisme resistensi terhadap cisplatin dan
carboplatin. Crit Rev Oncol Hematol 63:12–31
30. Kuwahara A, Yamamori M, Nishiguchi K, Okuno T, Chayahara
N, Miki I, Tamura T, Kadoyama K, Inokuma T, Takemoto
Y, Nakamura T, Kataoka K, Sakaeda T (2010) Pengaruh
peningkatan dosis 5-fluorouracil pada variabilitas sirkadian
farmakokinetiknya pada pasien Jepang dengan karsinoma sel
skuamosa esofagus Tahap III/IVa. Int J Med Sci 7:48–54
31. Zhang S, Lovejoy KS, Shima JE, Lagpacan LL, Shu Y, Lapuk
A, Chen Y, Komori T, Gray JW, Chen X, Lippard SJ, Giacomini
KM (2006) Pengangkut kation organik merupakan penentu
sitotoksisitas oxaliplatin. Kanker Res 66:8847–8857
32. Tashiro A, Tatsumi S, Takeda R, Naka A, Matsuoka H, Hashimoto Y,
Hatta K, Maeda K, Kamoshida S (2014) Ekspresi tinggi pengangkut
anion organik 2 dan pengangkut kation organik 2 merupakan
prediktor independen dari hasil yang baik pada pasien dengan
kanker kolorektal metastatik yang diobati dengan kemoterapi
berbasis FOL-FOX. Am J Cancer Res 4:528–536
33. Martinez-Balibrea E, Martínez-Cardús A, Ginés A, Ruiz de Porras
V, Moutinho C, Layos L, Manzano JL, Bugés C, Bystrup
S, Esteller M, Abad A (2015) Mekanisme molekuler terkait tumor
dari resistensi oxaliplatin. Kanker Mol Ada 14:1767–1776
34. Di Francesco AM, Ruggiero A, Riccardi R (2002) Aspek seluler
dan molekuler obat masa depan: oxaliplatin. Ilmu Kehidupan
Sel Mol 59:1914–1927
35. Holford J, Raynaud F, Murrer BA, Grimaldi K, Hartley JA, Abrams M,
Kelland LR (1998) Aktivitas kimia, biokimia, dan farmakologis dari
kompleks koordinasi platinum yang terhambat secara sterik, cis-
[amminedichloro(2-methylpyridine)] platinum(II) (AMD473). Obat
Antikanker Des 13:1–18
36. Kelland L (2007) Kebangkitan kembali kemoterapi kanker berbasis
platinum. Kanker Rev Nat 7:573–584
37. Rawat J, Schiller J, Quoix E, Mauer A, Edelman M, Modiano M,
Bonomi P, Ramlau R, Lemarie E (2002) Pengobatan ZD0473
pada Kanker Paru: Gambaran Hasil Uji Klinis. Eur J Cancer
38(Suppl 8):S13–S18
38. Chan BA, Coward Jermaine IG (2013) Kemajuan kemoterapi pada
kanker paru-paru sel kecil. J Thorac Dis 5 (Suppl 5): S565–S578
39. Buss I, Garmann D, Galanski M, Weber G, Kalayda GV, Keppler BK,
Jaehde U (2011) Meningkatkan lipofilisitas sebagai strategi untuk
mengatasi resistensi terhadap kompleks platinum? J Inorg
Biochem 105:709–717
40. Abramkin SA, Jungwirth U, Valiahdi SM, Dworak C, Habala
L, Meelich K, Berger W, Jakupec MA, Hartinger CG, Nazarov
AA, Galanski M, Keppler BK (2010) {(1R,2R,4R)-4-methyl-1,2-
cyclohexanediamine}oxalatoplatinum(II): turunan oxaliplatin
murni enansiomer baru yang menunjukkan peningkatan
aktivitas antikanker in vivo. J Med Chem 53:7356–7364
41. Jungwirth U, Xanthos DN, Gojo J, Bytzek AK, Körner W, Heffeter
P, Abramkin SA, Jakupec MA, Hartinger CG, Windberger
U, Galanski M, Keppler BK, Berger W (2012) Aktivitas
antikanker analog oxaliplatin tersubstitusi metil. Mol
Pharmacol 81:719–728
42. Tesniere A, Schlemmer F, Boige V, Kepp O, Martins I,
Ghiringhelli F, Aymeric L, Michaud M, Apetoh L, Barault L,
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
Mendiboure J, Pignon J, Jooste V, van Endert P, Ducreux M, Zitvogel
L, Piard F, Kroemer G (2010) Kematian imunogenik sel kanker usus
besar yang diobati dengan oxaliplatin. Onkogen 29:482–491
43. Barnes KR, Kutikov A, Lippard SJ (2004) Sintesis, karakterisasi,
dan sitotoksisitas serangkaian kompleks platinum(IV) yang
ditambatkan estrogen. Kimia Biol 11:557–564
44. Saha P, Descôteaux C, Brasseur K, Fortin S, Leblanc V, Induk
S, Asselin E, Bérubé G (2012) Sintesis, aktivitas antiproliferatif dan
afinitas reseptor estrogen dari analog kompleks platinum(II) terkait
estradiol baru dengan carboplatin dan oxaliplatin. Kompleks vektor
potensial untuk menargetkan jaringan yang bergantung pada
estrogen. Eur J Med Chem 48:385–390
45. Brasseur K, Leblanc V, Fabi F, Parent S, Descôteaux C, Berubé
G, Asselin E (2013) Terapi bertarget ERα dalam sel kanker
ovarium oleh hibrida estradiol-platinum(II) baru.
Endokrinologi 154:2281–2295
46. van Themsche C, Parent S, Leblanc V, Descôteaux C, Simard
A, Berubé G, Asselin E (2009) VP-128, hibrida estradiolplatinum(II) baru
dengan aktivitas anti-tumor selektif terhadap sel kanker payudara yang
bergantung pada hormon secara in vivo. Kanker Relat Endokr 16:1185–
1195
47. Li H, Gao X, Liu R, Wang Y, Zhang M, Fu Z, Mi Y, Wang Y, Yao Z,
Gao Q (2015) Kompleks platinum(II) terkonjugasi glukosa:
keunggulan antitumor terhadap oxaliplatin, efek kombinasi
dan mekanisme aksi. Eur J Med Chem 101:400–408
48. Bowler BE, Lippard SJ (1986) Modulasi pengikatan obat
antitumor platinum ke DNA oleh interkalator terkait dan
bebas. Biokimia 25:3031–3038
49. Temple MD, McFadyen WD, Holmes RJ, Denny WA, Murray
V (2000) Interaksi kompleks platinum 9-aminoacridine
yang ditargetkan DNA dan DNA dengan DNA. Biokimia
39:5593–5599
50. Holmes RJ, McKeage MJ, Murray V, Denny WA, McFadyen WD (2001)
cis-Dichloroplatinum(II) kompleks yang ditambatkan ke 9-
aminoacridine-4-carboxamides: sintesis dan aksi dalam garis sel
resisten in vitro. J Inorg Biochem 85:09–217
51. Suryadi J, Bierbach U (2012) agen hibrida DNA metalating-
intercalating untuk pengobatan kanker chemoresistant.
Kimia 18:12926–12934
52. Kostrhunova H, Malina J, Pickard AJ, Stepankova J, Vojtiskova
M, Kasparkova J, Muchova T, Rohlfing ML, Bierbach U, Brabec V
(2011) Penggantian tiourea dengan gugus amidine dalam agen
antitumor platinum-acridine monofungsional. Efek pada interaksi
DNA, pengenalan dan perbaikan DNA adduct. Mol Pharm 8:1941–
1954
53. Smyre CL, Saluta G, Kute TE, Kucera GL, Bierbach U (2011) Penghambatan
sintesis DNA oleh agen hibrida platinum-acridine menyebabkan
pembunuhan sel yang kuat pada kanker paru-paru non-sel kecil. ACS
Med Chem Lett 2:870–874
54. Johnstone TC, Wilson JJ, Lippard SJ (2013) Agen antikanker
platinum monofungsional dan valensi lebih tinggi. Inorg
Chem 52:12234-12249
55. Lovejoy KS, Todd RC, Zhang S, McCormick MS, D'Aquino JA,
Reardon JT, Sancar A, Giacomini KM, Lippard SJ (2008)
cis-Diammina(piridin)kloroplatinum(II), agen antitumor
platina(II) monofungsional: serapan, struktur, fungsi, dan
prospek. Proc Natl Acad Sci USA 105:8902–8907
56. Johnstone TC, Park GY, Lippard SJ (2014) Memahami dan
meningkatkan obat antikanker platinum-phenanthriplatin.
Antikanker Res 34:471–476
57. Lovejoy KS, Serova M, Bieche I, Emami S, D'Incalci M, Broggini M,
Erba E, Gespach C, Cvitkovic E, Faivre S, Raymond E, Lippard SJ
(2011) Spektrum respons seluler terhadap pyriplatin, a senyawa
platinum(II) kationik antineoplastik monofungsional, dalam sel
kanker manusia. Kanker Mol Ada 10:1709–1719
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
58. Aris SM, Farrell NP (2009) Menuju antitumor aktif trans-
senyawa platina. Eur J Inorg Chem 2009:1293
59. Heringova P, Woods J, Mackay FS, Kasparkova J, Sadler PJ,
Brabec V (2006) Transplatin bersifat sitotoksik ketika fotoaktif:
peningkatan pembentukan ikatan silang DNA. J Med Chem
49:7792–7798
60. Coluccia M, Boccarelli A, Mariggiò MA, Cardellicchio N, Caputo
P, Intini FP, Natile G (1995) Platinum(II) kompleks yang
mengandung iminoeter: agen antitumor trans platinum.
Chem Biol Interact 98:251–266
61. Ma ES, Bates WD, Edmunds A, Kelland LR, Fojo T, Farrell N
(2005) Peningkatan kelarutan dan stabilitas berair
menggunakan sumbu trans asetat dalam senyawa platinum
amina trans planar sambil mempertahankan profil biologis. J
Med Chem 48:5651–5654
62. Montero EI, Díaz S, González-Vadillo AM, Pérez JM, Alonso
C, Navarro-Ranninger C (1999) Persiapan dan karakterisasi novel
trans- Senyawa [PtCl(2)(amine)(isopropylamine)]: aktivitas
sitotoksik dan induksi apoptosis pada sel yang mengalami
transformasi ras. J Med Chem 42:4264–4268
63. Quiroga AG, Pérez JM, Alonso C, Navarro-Ranninger C, Farrell N
(2006) Kompleks novel transplatinum(II) dengan [N2HAI2] set
donor. Farmakologi seluler dan induksi apoptosis dalam sel
Pam 212-ras. J Med Chem 49:224–231
64. Novakova O, Kasparkova J, Malina J, Natile G, Brabec V (2003) DNA-
protein cross-linking oleh trans-[PtCl(2)(E-iminoeter)(2)]. Sebuah
konsep untuk aktivasitrans geometri di kompleks antitumor
platinum. Asam Nukleat Res 31:6450–6460
65. Mlcouskova J, Kasparkova J, Suchankova T, Komeda S, Brabec V
(2012) Konformasi DNA dan perbaikan DNA alami polimer yang
rusak oleh kompleks Pt(II) dinuklear yang dijembatani azolato
antitumor. J Inorg Biochem 114:15–23
66. Kida N, Katsuda Y, Yoshikawa Y, Komeda S, Sato T, Saito Y,
Chikuma M, Suzuki M, Imanaka T, Yoshikawa K (2010) Efek
karakteristik kompleks antikanker dinuklear platinum(II) pada
tingkat yang lebih tinggi struktur DNA. J Biol Inorg Chem
15:701–707
67. Mlcouskova J, Malina J, Novohradsky V, Kasparkova J, Komeda S,
Brabec V (2012) Energi, konformasi, dan pengenalan dupleks DNA
yang mengandung adduct utama dari kompleks Pt(II) dinuklear
yang dijembatani azolato antikanker. Biochim Biophys Acta
1820:1502–1511
68. Komeda S, Takayama H, Suzuki T, Odani A, Yamori T,
Chikuma M (2013) Sintesis kompleks platinum(II)
dinuklear yang dijembatani azolato dengan antitumor in
vivo dan profil sitotoksisitas in vitro yang unik. Metalomik
5:461–468
69. Uemura M, Suzuki T, Nishio K, Chikuma M, Komeda S (2012)
Kompleks dinuklear platinum(II) yang sangat antitumor-aktif
secara in vivo sebagian besar menghindari resistensi cisplatin in
vitro: dua isomer hubungan menghasilkan produk yang sama
pada reaksi dengan 9-etilguanin tetapi menunjukkan profil
sitotoksik yang berbeda. Metalomik 4:686–692
70. Komeda S, Lin Y, Chikuma M (2011) Kompleks platinum(II) dinuklear yang
dijembatani tetrazolato menunjukkan aktivitas antitumor in vivo yang
sangat tinggi terhadap kanker pankreas. ChemMedChem 6:987–990
71. Perego P, Gatti L, Caserini C, Supino R, Colangelo D, Leone R,
Spinelli S, Farrell N, Zunino F (1999) Dasar seluler dari
kemanjuran kompleks platinum trinuklear BBR 3464 melawan
sel tahan cisplatin. J Inorg Biochem 77:59–64
72. Kabolizadeh P, Ryan J, Farrell N (2007) Perbedaan respon
seluler dan jalur sinyal cisplatin dan BBR3464 ([[trans
-PtCl(NH3)(2)]2mu-(trans-Pt(NH3)(2) (H2N(CH2)(6)-NH2)2)]4+)
dipengaruhi oleh homeostasis tembaga. Biochem
Pharmacol 73:1270–1279
73. Summa N, Maigut J, Puchta R, van Eldik R (2007) Kemungkinan
reaksi biotransformasi kompleks Pt(II) polinuklear. Inorg
Chem 46:2094–2104
74. Kasparkova J, Zehnulova J, Farrell N, Brabec V (2002) DNA
interstrand cross-link dari novel antitumor trinuklear platinum
kompleks BBR3464. Konformasi, pengenalan oleh protein domain
grup mobilitas tinggi, dan perbaikan eksisi nukleotida.
J Biol Chem 277:48076–48086
75. Zehnulova J, Kasparkova J, Farrell N, Brabec V (2001) Konformasi,
pengakuan oleh protein domain grup mobilitas tinggi, dan
perbaikan eksisi nukleotida dari tautan silang intrastrand DNA dari
kompleks antitumor trinuklear platinum novel BBR3464. J Biol
Chem 276:22191–22199
76. Jakupec MA, Galanski M, Arion VB, Hartinger CG, Keppler BK
(2008) Senyawa logam antitumor: lebih dari tema dan variasi.
Dalton Trans (2): 183–194
77. Kasparkova J, Fojta M, Farrell N, Brabec V (2004) Pengenalan
diferensial oleh protein penekan tumor p53 DNA yang
dimodifikasi oleh obat antitumor trinuklear platinum novel
BBR3464 dan cisplatin. Asam Nukleat Res 32:5546–5552
78. Manzotti C, Pratesi G, Menta E, Di Domenico R, Cavalletti E,
Fiebig HH, Kelland LR, Farrell N, Polizzi D, Supino R, Pezzoni
G, Zunino F (2000) BBR 3464: kompleks triplatinum baru,
menunjukkan profil praklinis kemanjuran antitumor yang berbeda
dari cisplatin. Clin Cancer Res 6:2626–2634
79. Jodrell DI, Evans TR, Steward W, Cameron D, Prendiville
J, Aschele C, Noberasco C, Lind M, Carmichael J, Dobbs N,
Camboni G, Gatti B, de Braud F (2004) Studi fase II BBR3464,
kompleks platinum tri-nuklir baru, pada pasien dengan
lambung atau gastro- adenokarsinoma esofagus. Kanker Eur J
40:1872–1877
80. Peterson EJ, Menon VR, Gatti L, Kipping R, Dewasinghe D, Perego P,
Povirk LF, Farrell NP (2015) Penargetan nukleolar oleh platinum:
apoptosis independen p53 mengikuti penghambatan rRNA,
penghentian siklus sel, dan pemadatan DNA. Mol Pharm 12:287–297
81. Benedetti BT, Peterson EJ, Kabolizadeh P, Martínez A, Kipping
R, Farrell NP (2011) Pengaruh interaksi obat-protein platina nonkovalen
pada kemanjuran obat: penggunaan konjugat fluoresen sebagai probe
untuk metabolisme obat. Mol Pharm 8:940–948
82. Prisecaru A, Molphy Z, Kipping RG, Peterson EJ, Qu Y, Kellett A,
Farrell NP (2014) Penjepit fosfat: profil pengikatan asam
nukleat selektif urutan dan induksi konformasi
penghambatan endonuklease oleh kompleks Triplatin
kationik. Asam Nukleat Res 42:13474–13487
83. Malina J, Farrell NP, Brabec V (2014) Kompleks platinum trinuklear
substitusi-inert secara efisien memadatkan / menggabungkan asam
nukleat dan menghambat aktivitas enzimatik. Angew Chem Int
Ed Engl 53: 12812–12816
84. Wexselblatt E, Gibson D (2012) Apa yang kita ketahui tentang
pengurangan pro-obat Pt(IV)? J Inorg Biochem 117:220–229
85. Hall MD, Mellor HR, Callaghan R, Hambley TW (2007) Dasar
untuk desain dan pengembangan kompleks antikanker
platinum(IV). J Med Chem 50:3403–3411
86. Kozubík A, Horváth V, Svihálková-Sindlerová L, Soucek K,
Hofmanová J, Sova P, Kroutil A, Zák F, Mistr A, Turánek J (2005)
Keefektifan tinggi kompleks platinum(IV) dengan
adamantylamin dalam mengatasi resistensi terhadap cisplatin
dan menekan proliferasi sel kanker ovarium in vitro. Biochem
Pharmacol 69:373–383
87. Ang WH, Khalaila I, Allardyce CS, Juillerat-Jeanneret L, Dyson PJ
(2005) Rasional desain senyawa platinum(IV) untuk mengatasi
glutathione-Sresistensi obat yang dimediasi transferase. J Am
Chem Soc 127:1382-1383
88. Dhar S, Lippard SJ (2009) Mitaplatin, fusi ampuh cisplatin dan
dichloroacetate obat yatim piatu. Proc Natl Acad Sci USA
106:22199–22204
13

89. Novohradsky V, Zerzankova L, Stepankova J, Vrana O, Raveendran R,
Gibson D, Kasparkova J, Brabec V (2015) Wawasan baru tentang
efek molekuler dan epigenetik dari antitumor Pt(IV)- konjugat
asam valproat pada kanker ovarium manusia sel. Biochem
Pharmacol 95:133-144
90. Butler JS, Sadler PJ (2013) Target pengiriman kompleks antikanker
berbasis platinum. Curr Opin Chem Biol 17:175–188
91. Maeda H, Bharate GY, Daruwalla J (2009) Obat polimer untuk pengiriman
obat bertarget tumor yang efisien berdasarkan efek EPR. euro
J Pharm Biofarm 71:409–419
92. Oberoi HS, Nukolova NV, Kabanov AV, Bronich TK (2013)
Nanocarriers untuk pengiriman obat antikanker platinum.
Pengiriman Obat Adv Rev 65:1667–1685
93. Boulikas T (2009) Gambaran klinis pada Lipoplatin: formulasi
cisplatin liposomal yang berhasil. Opini Ahli Investigasi Narkoba
18:1197–1218
94. Veal GJ, Griffin MJ, Price E, Parry A, Dick GS, Little MA, Yule SM,
Morland B, Estlin EJ, Hale JP, Pearson AD, Welbank H, Boddy
AV (2001) Sebuah studi fase I pada pasien anak untuk
mengevaluasi keamanan dan farmakokinetik SPI-77,
formulasi cisplatin yang dienkapsulasi liposom. Br J Kanker
84:1029–1035
95. Kim ES, Lu C, Khuri FR, Tonda M, Glisson BS, Liu D, Jung
M, Hong WK, Herbst RS (2001) Sebuah studi fase II dari STEALTH
cisplatin (SPI-77) pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil
lanjut. Kanker Paru-Paru 34:427–432
96. Perez-Soler R, Khokhar AR, Lopez-Berestein G (1987)
Pengobatan dan profilaksis metastasis hati eksperimental
retikulosarcoma M5076 dengan cis-bis-neodecanoato-trans-R,
R-1,2-diaminocyclohexaneplatinum(II) dikemas dalam vesikel
multilamelar. Kanker Res 47:6462–6466
97. Stathopoulos GP, Boulikas T, Kourvetaris A, Stathopoulos J (2006)
Liposomal oxaliplatin dalam pengobatan kanker stadium lanjut:
studi fase I. Antikanker Res 26:1489–1493
98. Hamelers IH, Staffhorst RW, Voortman J, de Kruijff B, Reedijk
J, van Bergen en Henegouwen PM, de Kroon AI (2009) Sitotoksisitas
tinggi nanokapsul cisplatin dalam sel karsinoma ovarium tergantung
pada penyerapan oleh endositosis yang dimediasi caveolae. Clin Cancer
Res 15:1259–1268
99. Staffhorst RW, van der Born K, Erkelens CA, Hamelers IH, Peters GJ,
Boven E, de Kroon AI (2008) Aktivitas antitumor dan biodistribusi
nanokapsul cisplatin pada tikus telanjang yang mengandung
xenografts karsinoma ovarium manusia. Obat Antikanker 19:721–
727
100. Rademaker-Lakhai JM, Terret C, Howell SB, Baud CM, De
Boer RF, Pluim D, Beijnen JH, Schellens JH, Droz J (2004)
Tahap I dan studi farmakologis dari polimer platinum AP5280
yang diberikan sebagai infus intravena setiap 3 minggu sekali
pada pasien dengan tumor padat. Clin Cancer Res 10:3386–3395
101. Nowotnik DP, Cvitkovic E (2009) ProLindac (AP5346):
tinjauan pengembangan terapi polimer platinum HPMA
DACH. Pengiriman Obat Adv Rev 61:1214–1219
102. Apps MG, Choi Eugene HY, Wheate NJ (2015) Keadaan
permainan dan masa depan obat platinum. Kanker Relasi
Endokr 22:R219–R233
103. Malik N, Evagorou EG, Duncan R (1999) Dendrimer-platinate:
pendekatan baru untuk kemoterapi kanker. Obat Antikanker
10:767–776
104. Haririan I, Alavidjeh MS, Khorramizadeh MR, Ardestani MS, Ghane
ZZ, Namazi H (2010) Anionic linear-globular dendrimer-cis
-platinum(II) konjugat mempromosikan sitotoksisitas in vitro
terhadap garis sel kanker yang berbeda. Int J Nanomed 5:63–75
13
Farmakoterapi Kemoterapi Kanker
105. Ajima K, Yudasaka M, Murakami T, Maigné A, Shiba K, Iijima S (2005)
Carbon nanohorns sebagai pembawa obat antikanker. Mol Pharm
2:475–480
106. Feazell RP, Nakayama-Ratchford N, Dai H, Lippard SJ (2007) Larut
berdinding tunggal karbon nanotube sebagai sistem pengiriman
longboat untuk platinum (IV) desain obat antikanker. J Am Chem
Soc 129:8438–8439
107. Bhirde AA, Patel V, Gavard J, Zhang G, Sousa AA, Masedunskas A,
Leapman RD, Weigert R, Gutkind JS, Rusling JF (2009) Target
pembunuhan sel kanker in vivo dan in vitro dengan karbon
nanotube yang diarahkan EGF -pengiriman obat berbasis ACS
Nano 3:307–316
108. Guven A, Rusakova IA, Lewis MT, Wilson LJ (2012) Cisplatin @
US-tabung nanokapsul karbon untuk pengiriman kemoterapi
ditingkatkan. Biomaterial 33:1455–1461
109. Matsumura Y, Kataoka K (2009) Studi praklinis dan klinis dari misel
polimer yang menggabungkan agen antikanker. Ilmu Kanker
100:572–579
110. Plummer R, Wilson RH, Calvert H, Boddy AV, Griffin M, Sludden
J, Tilby MJ, Eatock M, Pearson DG, Ottley CJ, Matsumura
Y, Kataoka K, Nishiya T (2011) Sebuah studi klinis fase I misel
polimer cisplatin-dimasukkan (NC-6004) pada pasien dengan
tumor padat. Br J Kanker 104:593–598
111. Chen HH, Chen W, Liang Z, Tsai W, Long Y, Aiba I, Fu S, Broaddus R,
Liu J, Feun LG, Savaraj N, Kuo MT (2015) Menargetkan mekanisme
transportasi obat untuk meningkatkan kanker berbasis platinum
kemoterapi. Pendapat Pakar Target 19:1307–1317
112. Scagliotti G, Novello S, von Pawel J, Reck M, Pereira JR,
Thomas M, Abrão Miziara JE, Balint B, de Marinis F, Keller
A, Arén O, Csollak M, Albert I, Barrios CH, Grossi F, Krzakowski
M, Cupit L, Cihon F, Dimatteo S, Hanna N (2010) Studi fase III
carboplatin dan paclitaxel sendiri atau dengan sorafenib
dalam non-kecil lanjutan -kanker paru-paru sel J Clin Oncol
28:1835–1842
113. Miller K, Morant R, Stenzl A, Zuna I, Wirth M (2016) Studi Fase II
dari Kelompok Penelitian Obat Antikanker Eropa Tengah
(CESAR): hasil Studi Label Terbuka Gemcitabine plus Cisplatin
dengan atau tanpa gefitinib bersamaan atau berurutan pada
pasien dengan karsinoma sel transisional lanjut atau
metastasis dari urothelium. Urol Int 96:5–13
114. Yu H, Zhang J, Wu X, Luo Z, Wang H, Sun S, Peng W, Qiao
J, Feng Y, Wang J, Chang J (2014) Uji coba acak fase II yang
mengevaluasi gefitinib yang diselingi dengan kemoterapi
pemetrexed/platinum atau kemoterapi pemetrexed/platinum saja
pada pasien yang tidak dipilih dengan kanker paru-paru non-sel
kecil non-skuamosa lanjut. Kanker Biol Ada 15:832–839
115. Balmaa J, Tung NM, Isakoff SJ, Graña B, Ryan PD, Saura
C, Lowe ES, Frewer P, Winer E, Baselga J, Garber JE (2014) Uji coba
fase I olaparib dalam kombinasi dengan cisplatin untuk
pengobatan pasien dengan tumor padat payudara, ovarium, dan
tumor padat lainnya. Ann Oncol 25:1656–1663
116. Novello S, Besse B, Felip E, Barlesi F, Mazieres J, Zalman
G, von Pawel J, Reck M, Cappuzzo F, Ferry D, Carcereny E, Santoro
A, Garcia-Ribas I, Scagliotti G, Soria J (2014) Studi acak fase II
mengevaluasi penambahan iniparib ke gemcitabine plus cisplatin
sebagai yang pertama Terapi lini untuk kanker paru-paru non-sel
kecil metastatik. Ann Oncol 25:2156–2162
117. Nagao S, Fujiwara K, Imafuku N, Kagawa R, Kozuka Y, Oda
T, Maehata K, Ishikawa H, Koike H, Aotani E, Kohno I (2005)
Perbedaan jarak bebas karboplatin yang diperkirakan dengan
rumus Cockroft-Gault, Jelliffe, Modified-Jelliffe, Wright atau
Chatelut. Ginekol Oncol 99:327–333