4 Di Ciaula A, et Al. , 2017; 16 (Suppl.

1): s4-s14

November, Vol. 16 (Suppl. 1), 2017: s4-s14

Jurnal Resmi dari Asosiasi Hepatologi Meksiko, Asosiasi Amerika
Latin untuk Studi Hati dan
Asosiasi Kanada untuk Studi Hati

Fisiologi Asam
Empedu
Agostino Di Ciaula, *, Gabriella Garruti, †, Raquel Lunardi
Baccetto, ‡ Emilio Molina-Molina, ‡ Leonilde Bonfrate, ‡ David Q.-H. Wang, §
Piero Portincasa ‡

* Divisi Ilmu Penyakit Dalam, Rumah Sakit Bisceglie, Italia.

†
Bagian dari Endokrinologi, Departemen Darurat dan Transplantasi Organ, Universitas
Bari “Aldo Moro” Kedokteran, Sekolah, Piazza G. Cesare 11, 70124 Bari, Italia.
§
Departemen Kedokteran, Divisi Gastroenterologi dan Penyakit Hati, Marion
Bessin Liver Research Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461, USA.
‡
Clinica Medica “A. Murri ”, DepartemenIlmu Biomedis & Onkologi Manusia, Fakultas Kedokteran Universitas Bari, Bari, Italia.

Penulis memberikan kontribusi yang sama

ABSTRAK

Asam empedu primer (BAs) disintesis dari kolesterol di hati, dikonjugasikan menjadi glisin atau taurin untuk meningkatkan
kelarutannya, disekresikan ke dalam empedu, terkonsentrasi di kantong empedu selama puasa, dan dikeluarkan di usus sebagai
respons terhadap lemak makanan. BA juga ditransformasikan secara biologis di usus besar menjadi BA sekunder oleh mikrobiota
usus, diserap kembali di ileum dan usus besar kembali ke hati, dan sedikit hilang di tinja. BA di usus tidak hanya mengatur
pencernaan dan penyerapan kolesterol, trigliserida, dan vitamin yang larut dalam lemak, tetapi juga memainkan peran kunci
sebagai molekul pemberi sinyal dalam memodulasi proliferasi sel epitel, ekspresi gen, dan metabolisme lipid dan glukosa dengan
mengaktifkan reseptor farnesoid X ( FXR) dan G-protein-coupled bile acid receptor-1 (GPBAR-1, juga dikenal sebagai TGR5) di
hati, usus, otot dan jaringan adiposa coklat. Studi terbaru telah mengungkapkan jalur metabolisme FXR dan GPBAR-1 yang
terlibat dalam biosintesis dan sirkulasi enterohepatik BA dan fungsinya sebagai molekul pemberi sinyal pada metabolisme lipid
dan glukosa.

Kata kunci. Asam empedu. Mikrobiota. FXR. Empedu.

PENGANTAR jubah dari reabsorpsi usus memasuki usus besar, di

Asam empedu (BAs), komponen lemak utama
empedu, disintesis dari kolesterol di hati dan kemudian
dikonjugasikan ke taurin atau glisin, yang menyebabkan
peningkatan kelarutannya. Segera setelah sintetisasi, BA
disekresikan ke dalam empedu, serta dipekatkan dan
disimpan di kantong empedu. Setelah asupan makanan,
kantong empedu dirangsang oleh entero-hormone
cholecystokinin (CCK) untuk melepaskan empedu ke
duodenum, di mana BAs membantu pencernaan dan
penyerapan lipid dan vitamin yang larut dalam lemak.1
Konsentrasi BAs serum puasa pada subjek sehat 0,2-0,7
μM meningkat menjadi 4-5 μM setelah makan. 2.5
Sebagian besar BA di ileum diserap kembali dan
kembali ke hati melalui vena portal, dan akibatnya,
sintesis BA hati dihambat oleh umpan balik negatif
mekanisme pengaturan. Namun, BAs yang
mana mereka selanjutnya diubah menjadi BA sekunder
dan, lebih hidrofilik, oleh mikrobiota usus residen.
Peran empedu dalam metabolisme lipid melampaui
peran pengemulsi lemak. Studi terbaru juga
menunjukkan BA sebagai molekul pensinyalan dengan
efek metabolik melalui interaksi dengan reseptor nuklir
reseptor farnesoid X (FXR), reseptor X kehamilan (PXR),
dan penerima vitamin D (VDR), reseptor berpasangan
G-protein seperti GPBAR- 1, dan jalur pensinyalan sel
seperti c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan kinase yang
diatur sinyal ekstraseluler (ERK). Melalui interaksi ini,
BA membantu mengatur energi, glukosa, lipid, dan
metabolisme lipoprotein
Dalam ulasan ini, kami merangkum kemajuan
terbaru dalam fisiologi BA kompleks, dengan fokus pada
temuan baru tentang mekanisme regulasi BA yang
bergantung dan tidak bergantung pada FXR nuklir.
Kami juga membahas secara singkat
 Naskah diterima: 06 September 2017. Naskah diterima: 06 September 2017.

DOI: 10.5604 / 01.3001.0010.5493

 Fisiologi Asam , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14 5

interaksi antara mikrobiota inang dan asupan makanan
pada metabolisme BA.
JALUR BIOSINTETIS ASAM
BILE (BAS)
BA milik keluarga sterol asam yang terkait erat yang
disintesis dari kolesterol, dan mewakili jalur katabolik
utama metabolisme kolesterol pada manusia. BAs
diklasifikasikan sebagai amfifil larut karena gugus
karboksilat atau sulfonat terionisasi pada rantai
samping yang membuat BA larut dalam air. Secara
umum, BA memiliki nukleus steroid dari empat cincin
hidrokarbon yang menyatu dengan fungsi hidroksil
polar. Biosintesis BA de novo terjadi di hati sebagai BA
"primer", yaitu asam kolat (CA) dan asam
chenodeoxycholic (CDCA). Setelah itu, kelarutan BAs
dalam air meningkat dengan konjugasi ke taurin atau
glisin, diikuti oleh sekresi BAs di hati ke dalam empedu
dan dilepaskan oleh kantong empedu ke duode-
jumlah setelah makan.8 Rantai samping alifatik
terkonjugasi dalam hubungan amida (N-asil amidasi)
dengan glisin atau taurin dengan perbandingan 3: 1
untuk meningkatkan kelarutan dalam air BAs (glisin>
taurin) dalam empedu dan mengurangi BA toksisitas
(Gambar 1) .2 Dalam empedu, BAs bertindak sebagai
pembawa kolesterol bersama dengan fosfolipid, dan di
usus, BA bertindak sebagai surfaktan dan membantu
pencernaan dan penyerapan kolesterol makanan,
trigliserida, dan vitamin yang larut dalam lemak. 9 Jadi,
BA sangat penting dalam sekresi kolesterol empedu dan
transportasi dalam empedu, serta produk katabolik hati
dari kolesterol endogen.
Sekitar 15% dari BA terkonjugasi keluar dari
absorpsi ileum terminal dan memasuki usus besar, di
mana mikrobiota usus yang tinggal mendorong
dekonjugasi dan biotransformasi BA primer ke dalam
BA sekunder seperti asam deoksikolat (DCA) dan asam
litokolat. (LCA) dan BA tersier seperti asam
ursodeoxycholic (UDCA), seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 2. Sekitar 50% dari DCA dan sejumlah kecil LCA
dan UDCA di ab-

SEBUAH
Cholestane Kolesterol

Taurin

Glisin

Asam kolat

Angka 1. A. Struktur umum kolestan (diklasifikasikan sebagai triterpen tetrasiklik 27 karbon jenuh) ditunjukkan dengan penomoran atom karbon. Empat cincin
hidrokarbon yang menyatu diberi label sebagai A, B, C, dan D. Kolesterol ditampilkan sebagai struktur 3D dan rumus kimia. B. Kolesterol hati dalam tubuh
dikatabolisme menjadi asam empedu (BAs), dan asam kolat (CA) ditampilkan sebagai contoh. CA memiliki nukleus steroid dari empat cincin hidrokarbon yang
menyatu dengan fungsi hidroksil polar dan rantai samping alifatik dalam hubungan amida dengan taurin atau glisin (garis putus-putus). Dua enzim yang terlibat
dalam proses ini adalah BA CoA sintase dan BA-CoA-asam amino N-acetyltransferase. Daerah hidrofilik (yaitu kutub) dari BA adalah gugus hidroksil (-OH)
(orientasi hidroksil: 3, 7, 12) dan rantai samping konjugasi glisin atau taurin. Daerah hidrofobik (yaitu, nonpolar) adalah nukleus steroid bercincin.
 6 Di Ciaula A, dkk. , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14

Kolesterol
Hati
Usus

BAs primer BA Sekunder BA tersier

(CYP7A1, CYP27A1)

Jalur klasik Jalur alternatif

Usus
mikrobiota
CA
(3, 7 ) Desconjutation DC A Hati
(3, 12)
Dehidrogenasi 7-dehidroksilasi Epimerisasi

S-LCA
LC SEBUAH
(3)

CDC A
(3, 7)
7 - oxo- LCA
UDCA (3, 7)

Araguure 2. Major utama, sekunder, sebuahd tertiar y BA s Haif manusia. The situss Haif BSEBUAH synthesis sebuahd metabolism are ditampilkan. The
"utama ” BA s are mensintesisd sayan hati dari kolesterol sebagai prekursor. Trihydroxy cholic acid (CA) dan dihydroxy chenodeoxycholic acid (CDCA). Dua
jalur biosintetik terlibat: jalur klasik dimulai oleh 7-hydroxylase (CYP7A1) yang merangsang 7-hidroksilasi kolesterol dengan sintesis 7-hidroksikol- terol.
Langkah selanjutnya termasuk aktivasi CYP8B1 untuk CA. CYP7A1 terlibat dalam sintesis dua BA primer, CA dan CDCA, dan berkontribusi lebih dari 75% dari
total produksi BA. Jalur alternatif dimulai oleh sterol-27-hidroksilase (CYP27A1), yang menghasilkan 27-hidroksikolesterol menengah dan terutama CDCA.
Langkah selanjutnya termasuk aktivasi CYP8B1 untuk CDCA. Di usus kecil dan besar, bakteri dekonjugasi, dehidrogenasi, 7 -dehidroksilasi, dan epimerisasi
BA primer menghasilkan BA "sekunder". CA diubah menjadi asam dihidroksi deoksikolat (DCA) dan CDCA menjadi asam litokolat monohidroksi (LCA). 7 -
dehidrogenasi CDCA membentuk dihidroksi 7a-okso-LCA yang tidak terakumulasi dalam empedu,
tetapi dimetabolisme menjadi BA "tersier" melalui reduksi hati atau bakteri menjadi CDCA, terutama di hati atau 7 nya. -epimer, asam ursodeoxycholic dihydroxy
(UDCA), terutama oleh bakteri usus besar.2,9 Posisi dan orientasi hidroksil untuk setiap BA ditunjukkan dalam tanda kurung. 2,9,59

diserap di ileum terminal dan usus besar dan kembali
ke hati melalui vena portal. Mereka memasuki hati
dengan bantuan transporter natrium taurocholate
cotransporting polipeptida (NTCP) dan transporter
polipeptida pengangkut anion organik (OATP). BA
sekunder direkjugasi dengan taurin atau glisin.
Sebaliknya, semua BA dalam tinja didekonjugasi dan
sebagian besar terdiri dari DCA dan LCA.
BAs menyusun sekitar dua pertiga massa zat terlarut
empedu manusia normal menurut beratnya. Mereka
termasuk dalam kelas lipid bilier bersama dengan
kolesterol dan fosfolipid (Gambar 3). Skenario
kompleks terkait dengan sintesis BA, sirkulasi
enterohepatik dan interaksi dengan
Reseptor ileum dan hati digambarkan pada Gambar 4.
Sintesis BAs di hati mencapai 0,2-0,6 g / hari dengan
kumpulan BA keseluruhan sekitar 3 g di hati dan usus.
Lebih dari 95% BA yang disekresikan direabsorbsi
melalui absorpsi aktif di terminal ileum oleh
transporter asam empedu spesifik transporter asam
empedu yang bergantung natrium apikal (ASBT) dan
absorpsi pasif di usus besar. BA ini disirkulasi ulang ke
hati melalui vena portal, yaitu yang disebut sirkulasi
enterohepatik, meningkatkan keseluruhan pool menjadi
3 g dengan resirkulasi 4-12 siklus per hari, yaitu 12-36
g / hari. Hanya sekitar 5% (yaitu, 0,2-0,6 g per hari) BA
yang disekresikan hilang dalam tinja, sama dengan
jumlah sintesis hati (0,2-0,6 g / hari) .2
 Fisiologi Asam , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14 7

Paling BAs tetap berada dalam sirkulasi Mekanisme.20 Baru-baru ini, peran baru BA telah
enterohepatik dan hanya jumlah minimum yang diusulkan untuk mengatur ekskresi kolesterol
memasuki sirkulasi darah dan diekskresikan ke urin transintestinal dan membalikkan transportasi
oleh ginjal (<1 μM / hari). Namun, sekresi BAs pada kolesterol.21
empedu terganggu pada penyakit hepatobilier. Untuk
mengurangi akumulasi BA, BA mengalami sulfasi oleh
enzim sulfotransferase 2A1 (SULT2A1), terutama di
BAs DAN STATUS FISIK LIPID
hati. BAs tersulfasi lebih larut dalam air, dan akibatnya, BILIER
tingkat penyerapannya di usus menurun, sementara
BA cenderung berkumpul sendiri menjadi misel
eliminasi urin meningkat lebih dari 100 kali dalam
dalam larutan air ketika konsentrasi misel kritis (CMC)
kondisi ini.10 BA tersulfasi merupakan lebih dari 89%
terlampaui. Biasanya, nilai CMC dari sebagian besar BA
BA urin, dan kebanyakan dari mereka juga mengandung
adalah antara 1 dan 20 μM, tetapi nilai ini sangat
gliserin atau taurin. Derajat sulfasi BA berbanding
bergantung pada spesies BA, kekuatan dan komposisi
terbalik dengan hidrofobisitasnya, dengan LCA hampir
ionik, serta jenis dan konsentrasi lipid terlarut lainnya.
seluruhnya tersulfasi dalam urin, sementara hanya
Faktor lain yang mempengaruhi CMC adalah
separuh CA ditemukan tersulfasi.
konsentrasi empedu progresif di dalam pohon empedu
Fungsi fisiologis utama BA meliputi pencernaan dan
dan terutama di kantong empedu, sedemikian rupa
absorpsi kolesterol usus, trigliserida, asam lemak, 12
sehingga konsentrasi BA terus melebihi CMC.2
vitamin yang larut dalam lemak, 13 mekanisme
Akibatnya, misel sederhana terbentuk di empedu, yang
pengaturan umpan balik biosintesis BA hati, dan fungsi
mampu untuk melarutkan jenis lipid lain seperti
motorik kandung empedu.8 BA juga memainkan peran
kolesterol dan fosfolipid dan menyebabkan
penting. dalam aksis usus-hati sebagai respons
pembentukan misel campuran dalam empedu.
terhadap peradangan, 14 respons imun, 15-17
proliferasi sel epitel, 18 mikrobiota internal dan Kolesterol dan lesitin sebenarnya tidak larut dalam
ekspresi gen melalui epigenetik. air, dan empedu adalah larutan encer. Jadi, kolesterol
dan lesitin membutuhkan BA untuk diangkut dalam
empedu karena BA mengandung area hidrofilik dan
hidrofobik, yang memberikan sifat amfifilis. Nomor

Kantong empedu

LCA (3)

UDCA (3, 7)

SEBUAH B. BAs

Fosfolipid
BAs
DCA
(3, 12) CA
(3, 7, 12) Gambar 3. A. Komposisi
relatif zat terlarut di hati dan
empedu kandung empedu
CDCA dalam kesehatan.
(3, 7) B. Komposisi relatif BA dalam
empedu: CA: asam kolat;
Kolesterol CDCA: asam
Bilirubin chenodeoxycholic; DCA:
Protein
asam deoksikolat; LCA: asam
lithocholic; UDCA: asam
ursodeoxycholic.
 8 Di Ciaula A, dkk. , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14

Hepatosit
6
1 empedu BSEP MRP2

Tubulus proksimal
T/G

ASBT FGFR4 / Oxysterols Kolesterol

CY BAs
7 ≈100umol
β-Klotho LXR HNF4α
P
CYP 7A1 MRP3 MRP4
8 OSTα / β
B1
CA CDCA (I)
LRH-1
1/2 BAAT /
MRP2 MRP3 MRP4 JNK / ERK
Efek metabolik SHP
BACS T/G Darah portal
FXR / RXR
perut
Jaringan adiposa coklat GPBAR-1 5 GPBAR-1
NTCP OATP
/ FXRE
2 ILEOCYTE
4a
≈1-2 umol / hari filtrasi T/G

GPBAR-1ASBT

≈10-50% - VIP usus duabelas jari

Limpahan ke sirkulasi perifer GPBAR-1 FGFR4 / motilin
Otot β-Klotho
CCK
GPBAR-1
Darah portal Sirkulasi enterohepatik
4-12 siklus / hari FXRI-BABP
Diuusi pasif
≈15%
OSTα / β
Transportasi aktif
≈80%
mikrobiota
DCA, LCA, UDCA T/G
GLP-1 FGF19 GLP-2
Ekskresi tinja T/G T/G Sel L. PYY
(II, III)
≈5% ≈100 mM Darah portal
RXR
Hidrolase garam empedu (BHS) ileum GPBAR-1

usus besar 4 FXR

GLP-1/2
≈1 mM (DCA 0,8 mM)
3 Metabolik
FGF 19/15 PYYeuects

Araguure 4. Bil e acid (BA) biosintesis , enterohepatic sirkulasin sebuahd function through merekar reseptors sayan the hidupr sebuahd usus Kompleksx
molekulr mekanisme s melibatkan seperangkat reseptor inti, yaitu reseptor farnesoid X (FXR), reseptor retinoid X (RXR), mitra heterodimer kecil (SHP), reseptor
hati homolog-1 (LRH-1), dan reseptor X hati (LXR). 77 FXR memainkan peran kunci sebagai sensor utama BA dan pengatur sintesis, sekresi dan metabolisme BA
di hati, ileum dan usus besar.78,79 1. Di hati, BAs primer (CA, CDCA) terutama disintesis dari kolesterol oleh kolesterol enzim mikrosom pembatas laju 7-
hidroksilase (CYP7A1) dan oleh CYP8B1 pada langkah selanjutnya ("jalur klasik") dan oleh CYP27A1 ("jalur alternatif"). BAs dikonjugasikan menjadi taurin atau
glisin terutama melalui dua enzim, BA CoA sintase (BACS) dan BA-CoA-asam amino N-acetyltransferase (BAAT), disekresikan ke dalam empedu oleh pompa
ekspor garam empedu (BSEP); protein terkait resistensi multidrug (MRP2) memediasi sekresi substrat organik seperti bilirubin, dan glutathione. 2. Kantung
empedu: empedu disimpan dan terkonsentrasi karena terjadi penyerapan air, serta dilepaskan secara berkala ke duodenum karena kontraksi kandung empedu
dalam keadaan puasa (sekitar 20% pengosongan pada akhir fase II dari kompleks mioelektrik yang bermigrasi 80,81 di bawah kendali vagus dan enterohormon
motilin81 dan terutama setelah makan karena enterohormon cholecystokinin, CCK8). Aktivitas ritmik ini juga dimodulasi bersamaan dengan episode relaksasi /
pengisian ulang kandung empedu karena efek peptida vasointestinal (VIP, dilepaskan di duodenum oleh asam lambung), BA per se (bekerja pada reseptor
kandung empedu GPBAR-1), dan FGF15 / 19 usus (mengikuti interaksi BA / FXR di ileum) bekerja pada FGF4 / -Klotho reseptor juga diekspresikan di kantong
empedu.8,82,83 Konsentrasi BAs serum puasa pada subjek sehat adalah 0,2-0,7 M meningkat menjadi 4-5 M setelah makan.2-5 3. BA efisien (yaitu> 95%)
diserap kembali di ileum terminal. BA yang tersisa memasuki usus besar, menjalani biotransformasi ke BA sekunder oleh mikrobiota usus residen, dan menjalani
difusi pasif dan reabsorpsi. Hanya 5% BA hilang dalam tinja setiap hari. Sirkulasi enterohepatik BA mencakup penyerapan kembali usus dan resirkulasi
berkelanjutan ke hati melalui vena portal. Sekitar 10-50% BA yang diserap kembali mengalami limpahan perifer ke dalam sirkulasi sistemik. 84 4. Setibanya di
ileum terminal, BA mengaktifkan FXR dan meningkatkan transkripsi faktor pertumbuhan fibroblast enterokin 19 (FGF19 pada manusia atau FGF15 pada tikus)
yang memasuki sirkulasi portal dan mengatur kandung empedu (lihat poin 2) dan efek hati (lihat poin 5). BAs di usus juga mengaktifkan reseptor berpasangan
protein G (GPBAR-1) dan merangsang sekresi peptida YY (PYY), glukagon-like peptide 1 (GLP-1) dan glukagon-like peptide 2 (GLP-2), semuanya menghasilkan
efek metabolik penting pada metabolisme glukosa, 85 metabolisme insulin dan nafsu makan yang bekerja pada reseptor GPBAR-1 yang terletak di sel jaringan
adiposa coklat dan otot.85 Dalam ileosit, serapan BA, transpor intraseluler dan sekresi ke dalam vena portal memerlukan transporter asam empedu yang
tergantung natrium apikal (ASBT), protein pengikat BA usus seluler (I-BABP), dan transporter larutan organik heterodimerik basolateral (OST/), masing-
masing (lihat inset 4a untuk detailnya). 5. FGF19 yang bersirkulasi berikatan dengan reseptor 4 FGF hati (FGFR4) / -Klotho untuk mengaktifkan sinyal kinase
yang diatur oleh Jun N-terminal kinase / ekstraseluler (JNK / ERK), yang menghambat ekspresi CYP7A1 dan CYP8B1 dan sintesis BA hati, dalam sinergi
dengan jalur penghambatan FXR-SHP. 70,86 BAs masuk ke hati oleh sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) dan transporter anion transporter
polipeptida organik (OATP) dan bertindak sebagai ligan inti fisiologis untuk FXR, yang mengatur transkripsi gen target dengan mengikatRXRs sebagai
heterodimer.87 Ini menghasilkan peningkatan transkripsi ekspresi mitra heterodimer kecil (SHP). SHP, pada gilirannya, menghambat LRH-1, mencegah aktivasi
gen target yang berpartisipasi dalam sintesis BA dan asam lemak. Dengan tidak adanya BA, LRH-1 bekerja bersama dengan LXR untuk merangsang sintesis
BA.55,88,89 FXR juga mengatur aktivitas enzimatik yang terlibat dalam konjugasi BA menjadi glisin atau taurin, dan sekresi BA hati oleh BSEP dan sekresi
fosfolipid hati oleh ABCB4. BA yang masuk kembali ke hati juga berinteraksi dengan hati GPBAR-1 yang diekspresikan dalam sel Kupffer, sejalan dengan jalur
yang diaktifkan oleh FGFR4 /-Klotho. Aktivasi FXR juga mengoordinasikan enzim detoksifikasi BA (yaitu, sitosol sulfotransferase 2A1 [SULT2A1], aldol-keto
reduktase 1 B7 [AKR1B7], sitokrom P450 3A4 / 3a11 [CYP3A4 / Cyp3a11], dan UDP-glikosiltransferase 2B4 [UTG2B4]. 90 6. Peristiwa yang menyebabkan
ekskresi BA dari hepatosit ke vena portal ditunjukkan di dalam set. Transporter spesifik adalah multidrug resistance protein 3 dan 4 (MRP3, MRP4) dan OST /.
7. Dari sirkulasi perifer, BA juga menjalani pengambilan ginjal oleh natrium apikal / transporter asam empedu dependen (ASBT) di tubulus proksimal. Filtrasi
glomerulus BA diatur oleh transporter MRP2, 3, 4.91 Diadaptasi dari Ory, dkk.92 dan Inagaki, dkk.,70 Garruti, dkk.,77 Liu, dkk.52
 Fisiologi Asam , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14 9

dan karakteristik gugus hidroksil dan rantai samping empedu kandung empedu yang terkonsentrasi (~ 10 g /
mencirikan kelarutannya dalam air dan empedu dL), ketidakstabilan vesikel meningkat secara signifikan,
menurut komposisi dan konsentrasi lipid lainnya. Jadi, yang mengarah ke prasangka kristal kolesterol padat.
agregasi BA dalam empedu mengarah pada Dalam keadaan puasa, keluaran BA hati relatif rendah
transformasi dari monomer menjadi misel sederhana dan kolesterol terbawa lebih banyak di vesikula daripada
jika konsentrasi melebihi CMC (~ 2 mmol / L). Misel di misel. Selama makan, keluaran BA lebih tinggi, dan
sederhana dapat melarutkan kolesterol karena bagian oleh karena itu, lebih banyak kolesterol yang terlarut
hidrofobik dari setiap molekul BA menghadap ke dalam misel. Dengan meningkatnya konsentrasi BA
bangsal dan gugus hidrofilik keluar, dengan kolesterol (yaitu, dalam empedu kandung empedu terkonsentrasi),
dilarutkan dalam bagian hidrofobik pusat dari misel. vesikel stabil (yaitu, tidak ada agregasi atau fusi, atau
Misel sederhana BA tampak seperti cakram, dengan nukleasi kristal kolesterol padat). Untuk empedu
diameter ~ 3 nm. Setelah penggabungan fosfolipid ke kandung empedu yang terkonsentrasi (~ 10 g / dL),
dalam misel sederhana, misel campuran terbentuk dan ketidakstabilan vesikel meningkat secara signifikan,
berdiameter ~ 4-8 nm, dengan kapasitas untuk yang mengarah ke prasangka kristal kolesterol padat.
melarutkan 3 kali lebih banyak kolesterol. Misel Dalam keadaan puasa, keluaran BA hati relatif rendah
campuran (BA-kolesterol-fosfolipid) muncul sebagai dan kolesterol terbawa lebih banyak di vesikula daripada
lapisan ganda lipid. Gugus hidrofilik dari BA dan di misel. Selama makan, keluaran BA lebih tinggi, dan
fosfolipid berada di "luar" dari bilayer yang oleh karena itu, lebih banyak kolesterol yang terlarut
bersentuhan dengan empedu encer, dan molekul dalam misel. Dengan meningkatnya konsentrasi BA
kolesterol sering dilarutkan oleh gugus hidrofobik di (yaitu, dalam empedu kandung empedu terkonsentrasi),
bagian "dalam" bilayer. Kelarutan maksimal kolesterol Output BA hati relatif rendah dan kolesterol lebih banyak
terjadi ketika rasio molar fosfolipid ke BA adalah antara dibawa dalam vesikula daripada di misel. Selama makan,
0,2 dan 0,3, dan lebih banyak kolesterol terlarut ketika keluaran BA lebih tinggi, dan oleh karena itu, lebih
konsentrasi total lipid bilier meningkat. banyak kolesterol yang terlarut dalam misel. Dengan
Menggunakan spektroskopi hamburan cahaya meningkatnya konsentrasi BA (yaitu, dalam empedu
kuasi-elastis dan mikroskop elektron, model dan kandung empedu terkonsentrasi), Output BA hati relatif
empedu manusia asli dipelajari22-24untuk rendah dan kolesterol lebih banyak dibawa dalam
menggambarkan jalur pelarutan kolesterol bilier, yang vesikula daripada di misel. Selama makan, keluaran BA
melibatkan pembentukan vesikula unilamelar lebih tinggi, dan oleh karena itu, lebih banyak kolesterol
bilier25,26 dan kristal cair (yaitu, vesikula multilamel) yang terlarut dalam misel. Dengan meningkatnya
27,28 serta nukleasi kolesterol dan kristalisasi dalam konsentrasi BA (yaitu, dalam empedu kandung empedu
empedu.29 Ukuran vesikel unilamelar adalah Diameter terkonsentrasi),
~ 40 hingga 100 nm, dan merupakan struktur bola
dengan lapisan ganda tunggal yang mengelilingi inti
berair. Struktur ini diperkaya dengan fosfolipid dan
kolesterol, tetapi sedikit BA. Vesikel unilamellar dapat
berkumpul dan bergabung untuk membentuk vesikel
multilamellar besar (kristal cair atau liposom, diameter
~ 500 nm), yang terdiri dari struktur bola konsentris
multilamelar. Vesikel ini mampu melarutkan kolesterol
empedu yang tidak dapat dilarutkan dalam misel
sederhana dan campuran. Komposisi dan proporsi misel
dan vesikel bergantung pada konsentrasi lipid bilier:
dengan empedu encer (mis., Konsentrasi lemak total <3
g / dL), vesikel stabil (yaitu, tidak ada fusi agregator,
atau nukleasi kristal kolesterol padat). Untuk empedu
kandung empedu yang terkonsentrasi (~ 10 g / dL),
ketidakstabilan vesikel meningkat secara signifikan,
yang mengarah ke presipitasi kristal kolesterol padat.
Dalam keadaan puasa, keluaran BA hati relatif rendah
dan kolesterol terbawa lebih banyak di vesikula
daripada di misel. Selama makan, keluaran BA lebih
tinggi, dan oleh karena itu, lebih banyak kolesterol yang
terlarut dalam misel. Dengan meningkatnya konsentrasi
BA (yaitu, dalam empedu kandung empedu
terkonsentrasi), vesikel stabil (yaitu, tidak ada agregasi
atau fusi, atau nukleasi kristal kolesterol padat). Untuk
 1 Di Ciaula A, dkk. , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14

lebih banyak vesikel multilamellar. Jika rasio kolesterol

terhadap fosfolipid dalam vesikel lebih besar dari 1,
pembuluh darah menjadi semakin tidak stabil, yang
dapat menyebabkan pembentukan kristal monohidrat
kolesterol seperti pelat padat, langkah pertama dalam
nukleasi kolesterol. Peristiwa berikut yang mengarah
pada pembentukan kristal kolesterol padat dan
pembentukan batu empedu telah dirangkum oleh
kelompok kami di makalah sebelumnya.2,30-32

BAs DAN MIKROBIOTA

Pemeliharaan kolam BA yang sesuai dalam tubuh

ditentukan oleh sintesis BA hati, sekresi bilier,
konsentrasi dan kontraksi kandung empedu, transit
usus, biotransformasi mikroba, absorpsi ulang usus
dan ekskresi tinja (Gambar 4). Bakteri usus
memainkan peran utama dalam metabolisme BA
karena mereka bertanggung jawab untuk transformasi
BA primer menjadi BA sekunder. Langkah-langkah
yang terlibat termasuk dekonjugasi, oksidasi gugus
hidroksil dalam posisi 3, 7 dan 12, dan 7-
dehidroksilasi.6 Mikrobiota usus manusia adalah
sistem yang sangat dinamis baik dalam kesehatan
maupun penyakit, 33-35 dan oleh karena itu, memiliki
efek mendalam pada profil BA akhir. Proses ini secara
signifikan meningkatkan hidrofobisitas kolam BA, dan
sebagai konsekuensinya, risiko potensi efek
karsinogenik.36
Di sisi lain, BA (terutama DCA) memiliki sifat
antimikroba dan mampu mempengaruhi spesies
mikrobiota usus. Hal ini dilakukan oleh efek deterjen
DCA pada membran sel bakteri, yang merusak
integritas bakteri dan memodulasi populasi
mikroba.19 Hambatan aliran empedu merupakan
faktor utama pertumbuhan bakteri yang berlebihan
dan translokasi di usus. Dalam model tikus, kondisi ini
dibalik dengan pemberian BA secara oral. Efek ini
dimodulasi oleh ekspresi gen yang diinduksi FXR, yang
dikaitkan dengan perlindungan enteral dan
penghambatan kerusakan bakteri pada mukosa usus.
Selanjutnya, mikrobiota usus dapat dianggap
sebagai antarmuka istimewa antara lingkungan
(termasuk kebiasaan diet berisiko tinggi untuk
perkembangan kanker, 38-40 merokok, 41 konsumsi
etanol, 42 polutan lingkungan sebagai logam berat dan
pestisida43-46) dan pensinyalan yang dimediasi oleh
BA pathways7 mengatur homeostasis usus dan
metabolik serta berpotensi memicu timbulnya dan
pertumbuhan kanker

BAs DAN KEBIASAAN DIETER

Diet yang mengandung konten tinggi protein

hewani dan lemak jenuh meningkatkan sekresi
empedu, menambah BA di usus. Perubahan ini secara
nyata mempengaruhi mikrobiota usus40,47,48 dengan
mendukung bakteri untuk meningkatkan
Fisiologi Asam , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14 1

konsentrasi BAs hidrofobik (terutama DCA47,48) di homeostasis BA: urutan peringkat potensi adalah CDCA >
total kumpulan BA.39,49 Pada tikus, diet tinggi lemak LCA = DCA> CA dalam bentuk terkonjugasi dan tak
menurunkan Lactobacillales dan meningkatkan terkonjugasi.54 FXR mengatur serangkaian ekspresi gen
Clostridium subkluster XIVa, yang menyebabkan yang terlibat dalam sintesis, serapan, sekresi dan
peningkatan kadar DCA serum. Komposisi mikrobiota absorpsi BA oleh usus, dan semua proses ini penting
yang dimodifikasi ditekan oleh suplemen pengganti dalam regulasi Bas.2,55,56 intraseluler aktivasi FXR di
agaro-oligosakarida (turunan alami dari agarosa) .48 usus meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan
Pada tikus Apcmin / +, pengobatan dengan DCA fibroblast usus 19 (yaitu, FGF19 pada manusia atau
mengubah komposisi mikrobiota usus dengan FGF15 pada tikus); pada gilirannya,
menyebabkan kerusakan fungsi penghalang usus,
inflamasi tingkat rendah usus , dan perkembangan
kanker. Ketika mikrobiota tinja ditransplantasikan dari
tikus yang diberi DCA ke kelompok hewan Apcmin / +
lain, peningkatan multiplisitas tumor ditemukan
kemungkinan karena aktivasi jalur pensinyalan Wnt /
-catenin terkait tumor. Catatan, efek mempromosikan
kanker dari BA diblokir oleh penipisan mikrobiota usus
melalui pengobatan antibiotik.36 Seperti yang
ditunjukkan pada hewan, jalur yang menghubungkan
diet tinggi lemak dengan perubahan mikrobiota usus
juga berkorelasi dengan peningkatan retensi BA
hidrofobik di hati, menyebabkan karsinoma
hepatoseluler pada hewan dengan steatohepatitis non-
alkohol (NASH). Mekanisme patogenik ini juga
didukung oleh penghambatan transporter BA kunci
sekunder akibat inflamasi hati akibat diet tinggi lemak
dan penurunan regulasi gen penekan tumor CEBP.50
menyebabkan karsinoma hepatoseluler pada hewan
dengan steatohepatitis non-alkohol (NASH). Mekanisme
patogenik ini juga didukung oleh penghambatan
transporter BA kunci sekunder akibat inflamasi hati
akibat diet tinggi lemak dan penurunan regulasi gen
penekan tumor CEBP.50 menyebabkan karsinoma
hepatoseluler pada hewan dengan steatohepatitis non-
alkohol (NASH). Mekanisme patogenik ini juga
didukung oleh penghambatan transporter BA kunci
sekunder akibat inflamasi hati akibat diet tinggi lemak
dan penurunan regulasi gen penekan tumor CEBP.50

BAs SEBAGAI SIGNALING MOLEKUL

Seperti disebutkan di atas, BA menampilkan

permukaan hidrofilik dan hidrofobik, yang membuat
molekul ini sangat larut, dan amfifilik seperti deterjen.
Potensi BA sebagai deterjen bergantung pada distribusi
dan orientasi gugus hidroksil di sekitar inti steroid
molekul, suatu fitur yang disebut hidrofobisitas, yang
diukur dengan kromatografi cair kinerja tinggi
(HPLC) .2 Hidrofobisitas BAs, yang berhubungan
langsung dengan sitotoksisitas, dengan urutan sebagai
berikut: LCA> DCA> CDCA> CA> UDCA.
BA juga diakui sebagai molekul pemberi sinyal dalam
tubuh manusia karena mereka mampu mengatur fungsi
metabolisme dan seluler melalui interaksi dengan
reseptor BA. BAs berinteraksi dengan superfamili
reseptor nuklir seperti FXR yang diaktifkan ligan dan
GPBAR-1.1 FXR adalah sensor BA master di hati dan
ileum.51-53 Interaksi BA-FXR sangat penting dalam
1 Di Ciaula A, dkk.
hati melalui vena portal dan mengurangi ekspresi
kolesterol hati 7-hidroksilase dan sintesis BA
BAs juga berinteraksi dengan GPBAR-1 itu Dalam
sel Kupffer dan makrofag, aktivasi GPBAR-1
menghambat produksi sitokin yang diinduksi LPS.62
Efek hormonal tambahan dari BA dimediasi oleh cAMP
dan mungkin sangat terbukti setelah operasi bariatrik
dengan efek metabolik yang penting dan bermanfaat,
termasuk peningkatan energi pengeluaran,
peningkatan sekresi insulin dan / atau sensitivitas dan
penurunan status inflamasi.9,57,62 (lihat juga bab oleh
Garruti, et al. dalam masalah ini). Mekanisme yang
mengatur biointesis BA dan komposisi kumpulan BA
total, oleh karena itu, sangat penting untuk menjaga
keseluruhan fungsi pencernaan dan metabolisme BA
dalam kesehatan. Aspek ini melibatkan sejumlah
reseptor inti di hati dan usus melalui mekanisme yang
bergantung dan bergantung pada FXR. Aktivasi GPBAR-
1 menghambat produksi sitokin yang diinduksi LPS.62
Efek hormonal tambahan dari BA dimediasi oleh cAMP
dan mungkin sangat terbukti setelah operasi bariatrik
dengan efek metabolik yang penting dan
menguntungkan, termasuk peningkatan pengeluaran
energi, peningkatan sekresi insulin dan / atau
sensitivitas dan penurunan status inflamasi.9,57,62
(lihat juga bab oleh Garruti, et al. dalam masalah ini).
Mekanisme yang mengatur biointesis BA dan
komposisi kumpulan BA total, oleh karena itu, sangat
penting untuk menjaga keseluruhan fungsi pencernaan
dan metabolisme BA dalam kesehatan. Aspek ini
melibatkan sejumlah reseptor inti di hati dan usus
melalui mekanisme yang bergantung dan bergantung
pada FXR. Aktivasi GPBAR-1 menghambat produksi
sitokin yang diinduksi LPS.62 Efek hormonal tambahan
dari BA dimediasi oleh cAMP dan mungkin sangat
terbukti setelah operasi bariatrik dengan efek
metabolik yang penting dan menguntungkan, termasuk
peningkatan pengeluaran energi, peningkatan sekresi
insulin dan / atau sensitivitas dan penurunan status
inflamasi.9,57,62 (lihat juga bab oleh Garruti, et al.
dalam masalah ini). Mekanisme yang mengatur
biointesis BA dan komposisi kumpulan BA total, oleh
karena itu, sangat penting untuk menjaga keseluruhan
fungsi pencernaan dan metabolisme BA dalam
kesehatan. Aspek ini melibatkan sejumlah reseptor inti
di hati dan usus melalui mekanisme yang bergantung
dan bergantung pada FXR. 62 Efek hormonal tambahan
dari BA dimediasi oleh cAMP dan mungkin sangat
terbukti setelah operasi bariatrik dengan efek
metabolik yang penting dan menguntungkan, termasuk
peningkatan pengeluaran energi, peningkatan sekresi
insulin dan / atau sensitivitas dan penurunan status
inflamasi.9,57,62 (lihat juga bab oleh Garruti, dkk.
dalam terbitan sekarang). Mekanisme yang mengatur
biointesis BA dan komposisi kumpulan BA total, oleh
karena itu, sangat penting untuk menjaga keseluruhan
fungsi pencernaan dan metabolisme BA dalam
kesehatan. Aspek ini melibatkan sejumlah reseptor inti
di hati dan usus melalui mekanisme yang bergantung
, 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14
dan bergantung pada FXR. 62 Efek hormonal tambahan
dari BA dimediasi oleh cAMP dan mungkin sangat
terbukti setelah operasi bariatrik dengan efek
metabolik yang penting dan menguntungkan, termasuk
peningkatan pengeluaran energi, peningkatan sekresi
insulin dan / atau sensitivitas dan penurunan status
inflamasi.9,57,62 (lihat juga bab oleh Garruti, dkk.
dalam terbitan sekarang). Mekanisme yang mengatur
biointesis BA dan komposisi kumpulan BA total, oleh
karena itu, sangat penting untuk menjaga keseluruhan
fungsi pencernaan dan metabolisme BA dalam
kesehatan. Aspek ini melibatkan sejumlah reseptor inti
di hati dan usus melalui mekanisme yang bergantung
dan bergantung pada FXR. peningkatan sekresi insulin
dan / atau sensitivitas dan penurunan status
inflamasi.9,57,62 (lihat juga bab oleh Garruti, et al.
dalam masalah ini). Mekanisme yang mengatur sintesis
BA dan komposisi kumpulan BA total, oleh karena itu,
sangat penting untuk menjaga seluruh fungsi
pencernaan dan metabolisme BA dalam kesehatan.
Aspek ini melibatkan sejumlah reseptor inti di hati dan
usus melalui mekanisme yang bergantung dan
bergantung pada FXR. peningkatan sekresi insulin dan /
atau sensitivitas dan penurunan status inflamasi.9,57,62
(lihat juga bab oleh Garruti, et al. dalam masalah ini).
Mekanisme yang mengatur sintesis BA dan komposisi
kumpulan BA total, oleh karena itu, sangat penting
untuk menjaga keseluruhan fungsi pencernaan dan
metabolisme BA dalam kesehatan. Aspek ini melibatkan
sejumlah reseptor inti di hati dan usus melalui
mekanisme yang bergantung dan bergantung pada FXR.
Mekanisme yang bergantung pada FXR
Secara keseluruhan, kolesterol 7-hidroksilase
(CYP7A1) adalah enzim pembatas kecepatan untuk
mengatur sintesis BA dan merupakan gen target FXR.
Beberapa faktor seperti BAs, sitokin inflamasi, hormon
steroid, dan insulin dapat menghambat transkripsi
CYP7A1 melalui wilayah 5'-upstream promotor.63-65
FXR sangat penting dalam hal ini sebagai faktor
pengatur metabolisme BA karena itu mengatur
transkripsi CYP7A1, sterol 12-hidroksilase (CYP8B1),
dan sterol 27-hidroksilase (CYP27A1) dengan
mekanisme umpan balik negatif.
Dalam hepatosit, satu mekanisme pengaturan
melibatkan pengikatan BAs ke FXR di dalam nukleus,
pembentukan heterodimer FXR / RXR, dan aktivasi
mitra heterodimer kecil (SHP), yang menyebabkan
penghambatan aktivitas reseptor hati. homol- ogous-1
(LRH-1) dan transkripsi CYP7A1.55,66 Selanjutnya, SHP
menggantikan faktor promotor HNF4 dari PGC-1,
sehingga berkontribusi pada CYP7A1
 Fisiologi Asam , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14
dan transkripsi CYP8B1. FXR juga berperan dalam
menurunkan sitotoksisitas BA karena ia mendorong
ekspresi enzim yang terlibat dalam konjugasi BA
dengan glisin atau taurin, yaitu BA sintase KoA dan BA-
KoA-asam amino N-asetiltransferase.67,68 Berlebihan
akumulasi trigliserida intrahepatik selama urutan
perlemakan hati non-alkoholik, steatohepatitis
dikaitkan dengan kelainan ekspresi gen transporter FXR
dan SHP dan BA.69
Di ileum, mekanisme pengaturan kedua dari sintesis
BA melibatkan sekresi FGF19 dan aktivasi FGFR4
tirosin kinase / -klotho (glikosidase terikat-membran
yang diekspresikan bersama) yang memberi sinyal di
membran hepatosit ba- solateral.70,71 Jalur ini
melibatkan jalur yang dimediasi JNK dan penekanan
transmisi CYP7A1 dan menunjukkan pentingnya
kaskade pensinyalan BAs / FXR / FGF19 / FGFR4 /
CYP7A1 yang secara negatif mengatur biosintesis BA di
hati pada manusia.2, 72,73
Mekanisme FXR-independen
Penghambatan BA FXR-independent transkripsi
CYP7A1 mungkin bekerja dengan beberapa mekanisme
paralel untuk melindungi terhadap toksisitas BA selama
kolestasis dan cedera hati.
• Reseptor insulin dan aktivasi PI3K dan AKT
menyebabkan fosforilasi dan menghambat FoxO1
CYP7A1 transkripsi.
• Aktivasi reseptor X kehamilan (PXR) dan reseptor
vitamin D oleh LCA dan mengikat ke urutan elemen
respon BA (BARE) -I di CYP7A1 promotor mungkin
menghambat CYP7A1 aktivitas promotor.74
• Juga, PXR dan vitamin Reseptor D menghambat
CYP7A1 transkripsi dengan memblokir HNF4
rekrut- ment dari PGC-1 untuk CYP7A1 kromatin.
• BAs juga mengaktifkan reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR) dan jalur
pensinyalan Raf-1 / MEK / ERK, sehingga
menghambat CYP7A1 transkripsi.
• Faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) dilepaskan
dari sel bintang hati selama regenerasi dan cedera
hati, dan HGF merangsang reseptor HGF jalur cMet
dan MAPK, yang mengarah ke penghambatan
CYP7A1 transkripsi dan sintesis BA.
• Sel Kupffer mengeluarkan TGF-1 yang
mengaktifkan reseptornya TRII dan jalur
pensinyalan SMAD di hepatosit. SMAD3 memasuki
inti hepatosit dan bekerja dengan HDAC dan mSin3A
untuk menghambat HNF4 pengaktifan dari
CYP7A1 transkripsi. Penekan tumor p53
berinteraksi dengan HNF4 dan menghambat
HNF4 aktivitas. Perubahan ini dapat
menghambatCYP7A1 transkripsi.
• Dalam keadaan tertentu, misalnya, diinduksi
endotoksin
1
kolestasis, lipopolisakarida dilepaskan oleh bakteri
merangsang sekresi TNF (alfa) dan IL-1 dari sel
Kupffer, yang mengarah ke aktivasi reseptor Toll-
like 4. TNF dan IL-1 dapat menghambat
transkripsi CYP7A1 dengan mengaktifkan reseptor
TNF- dan MAPK / JNK jalur di hepatosit. JNK dapat
menghentikan transkripsi CYP7A1 dan CYP8B1 dan
sintesis BA dengan memfosforilasi cJun tanpa
periode75.76 dan HNF4.
KESIMPULAN
BA disintesis terutama di hati dan merupakan
komponen lipid utama dari empedu, serta terlibat
dalam katabolisme kolesterol hati. BA yang dilepaskan
oleh kantong empedu memasuki saluran pencernaan
selama makan dan merupakan pengatur utama emulsi
lemak dan pelarutan, dua langkah penting untuk
pencernaan dan penyerapan kolesterol, trigliserida dan
vitamin yang larut dalam lemak. BAs juga bertindak
sebagai molekul pemberi sinyal dengan mengaktifkan
dua sensor utama dalam tubuh: reseptor nuklir FXR dan
reseptor permukaan sel GPBAR-1. Dengan cara ini, BA
menjadi pengatur utama jalur homeostatis kompleks
pada tingkat sistemik mulai dari homeostasisnya
sendiri hingga metabolisme kolesterol, trigliserida,
glukosa, dan energi. Regulasi tambahan termasuk
proliferasi sel, inflamasi, dan onset dan progresi tumor.
Dengan demikian, menjaga keseimbangan yang tepat
antara spesies dan jumlah BA, serta mencegah
akumulasi BAs yang berlebihan di dalam tubuh adalah
penting untuk kondisi di bawah fisiologis atau
patofisiologis yang melibatkan jaringan hati, usus, otot
dan adiposa.
Selain itu, jalur yang melibatkan mikrobiota usus dan
faktor epigenetik mengatur ekspresi gen dan bertindak
sebagai antarmuka umum antara faktor lingkungan
(termasuk diet, gaya hidup, dan paparan toksik
lingkungan) dan peristiwa molekuler yang mendorong
onset dan kemajuan penyakit. Diet tinggi lemak,
misalnya, meningkatkan konsentrasi BA sekunder yang
merupakan faktor risiko perkembangan kanker
kolorektal. Dari catatan, mikrobiota usus dan epigenom
mungkin dimodulasi oleh strategi pencegahan utama
(yaitu, perubahan dalam kebiasaan makan dan gaya
hidup, dan mengurangi paparan racun lingkungan) dan
alat terapeutik. Penelitian di masa depan diperlukan
untuk lebih memperjelas bagaimana tindakan ini dapat
mempengaruhi mekanisme patogen,
SINGKATAN
• BAs: asam empedu
• CA: asam kolat
• CDCA: asam chenodeoxycholic
 1 Di Ciaula A, dkk.
• CMC: konsentrasi misel kritis
• CYP7A1: kolesterol 7á -hidroksilase
• DCA: asam deoksikolat
• FGF: faktor pertumbuhan fibroblast
• FXR: reseptor farnesoid X.
• GPBAR-1: G-protein-coupled empedu acid
receptor-1 (juga dikenal sebagai TGR5)
• JNK: c-Jun N-terminal kinase
• LCA: asam litokolat
• UDCA: asam ursodeoxycholic
KONFLIK KEPENTINGAN
Kami menyatakan bahwa kami tidak mempunyai
konflik kepentingan.
UCAPAN TERIMA KASIH
Bab ini ditulis dalam konteks proyek FOIE GRAS,
yang telah menerima dana dari program Penelitian dan
Inovasi Horizon 2020 Uni Eropa di bawah Perjanjian
Hibah Marie Sklodowska-Curie No. 722619. Raquel
Lunardi Baccetto dan Emilio Molina-Molina adalah
penerima Foie Gras Hibah Pelatihan Penelitian Awal.
REFERENSI
1. Li T, Chiang JYL. Sinyal Asam Empedu dalam Penyakit
Metabolik dan Terapi Obat. Tinjauan Farmakologis 2014; 66:
948.
2. Wang DQH, Neuschwander-Tetri BA, Portincasa P. Sistem
Biliaris. Edisi ke-2. Morgan & Claypool Life Sciences; 2017.
3. Ponz De Leon M, Murphy G, Dowling RH. Faktor fisiologis
yang mempengaruhi kadar asam empedu serum. Gut 1978;
19: 32-9.
4. Schalm SW, LaRusso NF, Hofmann AF, Hoffman NE, van
Berge-Henegouwen GP, Korman MG. Tingkat serum
diurnalasam empedu terkonjugasi primer. Penilaian dengan
radioimmunoassay spesifik untuk konjugat asam kolat dan
chenodeoksi- cholic. Gut 1978; 19: 1006-14.
5. LaRusso NF, Korman MG, Hoffman NE, Hofmann AF.
Dinamikadari sirkulasi enterohepatik asam empedu.
Konsentrasi serum pasca prandial dari konjugat asam kolat
dalam kesehatan, pasien kolesistektomi, dan pasien dengan
malabsorpsi asam empedu. N Engl J Med 1974; 291: 689-92.
6. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB. Biotransformasi garam
empedu oleh bakteri usus manusia. J Lipid Res 2006; 47: 241-
59.
7. Zhou H, Hylemon PB. Asam empedu adalah hormon pemberi
sinyal nutrisi. Steroid 2014; 86: 62-8.
8. Portincasa P, Di Ciaula A, Wang HH, Palasciano G, van
Erpecum KJ, Moschetta A, Wang DQ. Pengaturan koordinat
fungsi motorik kandung empedu di sumbu usus-hati.
Hepatologi 2008; 47: 2112-26.
9. Wahlström A, Sayin SI, Marschall HU, Bäckhed F. Persilangan
usus antara asam empedu dan mikrobiota dan dampaknya
pada metabolisme tubuh. Sel Metab 2016; 24: 41-50.
10. Alnouti Y. Sulfasi Asam Empedu: jalur eliminasi asam empedu
dan detoksifikasi. Toxicol Sci 2009; 108: 225-46.
11. Bathena SP, Mukherjee S, Olivera M, Alnouti Y. Profil asam
empedu dan metabolit sulfatnya dalam urin dan serum
manusia. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci
2013; 942-943: 53-62.
, 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14
12. Wang TY, Liu M, Portincasa P, Wang DQ. Wawasan baru
tentang mekanisme molekuler penyerapan asam lemak usus.
Eur J Clin Invest 2013; 43: 1203-23.
13. Hofmann AF. Pentingnya asam empedu dalam penyakit hati
dan usus. Arch Intern Med 1999; 159: 2647-58.
14. Gong Z, Zhou J, Zhao S, Tian C, Wang P, Xu C, Chen Y, dkk.
Asam chenodeoxycholic mengaktifkan inflamasi NLRP3 dan
berkontribusi pada fibrosis hati kolestatik. Oncotarget 2016; 7:
83951-63.
15. Gemetar S, Romain G, Roux M, Chen XL, Brown K, Gibson
DL, Ramanathan S, dkk. Administrasi Asam Empedu
Memperoleh Program Antimikroba Usus dan Mengurangi
Beban Bakteri di Dua Model Tikus Infeksi Enterik. Infeksi Imun
2017; 85.
16. Guo C, Xie S, Chi Z, Zhang J, Liu Y, Zhang L, Zheng M, dkk.
Asam Empedu Mengontrol Peradangan dan Gangguan
Metabolik melalui Penghambatan Inflamasi NLRP3. Imunitas
2016; 45: 802-16.
17. Zhu C, Fuchs CD, Halilbasic E, Trauner M. Asam empedu
dalam pengaturan peradangan dan kekebalan: teman atau
musuh? Clin Exp Rheumatol 2016; 34: 25-31.
18. Dossa AY, Escobar O, Golden J, Frey MR, Ford HR, Gayer
CP. Asam empedu mengatur proliferasi sel usus dengan
memodulasi sinyal EGFR dan FXR. Am J Physiol Gastrointest
Liv- er Physiol 2016; 310: G81-92.
19. Yokota A, Fukiya S, Islam KB, Ooka T, Ogura Y, Hayashi T,
Hagio M, dkk. Apakah asam empedu merupakan penentu
mikrobiota usus pada diet tinggi lemak? Mikroba usus 2012; 3:
455-9.
20. De Fabiani E, Mitro N, Gilardi F, Galmozzi A, Caruso D,
Crestani M. Ketika makanan bertemu manusia: kontribusi
epigenetik untuk kesehatan. Nutrisi 2010; 2: 551-71.
21. Wang DQ, Portincasa P, Tso P.Transintestinal cholester- ol
excretion (TICE): Jalur sekunder non-empedu yang
berkontribusi untuk membalikkan transportasi kolesterol.
Hepatologi 2017.
22. Mazer NA, Carey MC, Kwasnick RF, Benedek GB. Quasie-
studi hamburan cahaya lastic dari sistem lipid empedu berair.
Ukuran, bentuk, dan termodinamika misel garam empedu.
Biokimia 1979; 18: 3064-75.
23. Somjen GJ, Marikovsky Y, Lelkes P, Gilat T. Kolesterol-
vesikula fosfolipid dalam empedu manusia: studi ultrastruktur.
Biochim.Biophys.Acta 1986; 879: 14-21.
24. Somjen GJ, Gilat T. Kontribusi pembawa vesikuler dan misel
untuk transportasi kolesterol dalam empedu manusia. J Lipid
Res 1985; 26: 699-704.
25. Carey MC, DM Kecil. Kimia fisikkelarutan kolesterol dalam
empedu. Kaitannya dengan pembentukan dan pembubaran
batu empedu pada manusia. J Clin Invest 1978; 61: 998-1026.
26. Holzbach RT. Perilaku metastabilitasdari empedu jenuh.
Hepatologi 1984; 4: 155S-8S.
27. Olszewski MF, Holzbach RT, Saupe A, Brown GH. Kristal cair
di empedu manusia. Alam 1973; 242: 336-7.
28. Holzbach RT, Corbusier C. Kristal cair dan nukleasi kolesterol
selama ekuilibrasi dalam analisis empedu jenuh.
Biochim.Biophys.Acta 1978; 528: 436-44.
29. Wang X, Luo S, Liu Y. Pengaruh perubahan tingkat motilin
plasma pada motilitas kandung empedu pada pasien dengan
kegagalan akhir kronis. Chung.Hua.Nei.Ko.Tsa.Chih 1996; 35:
86-8.
30. Portincasa P, Moschetta A, Palasciano G. Penyakit batu
empedu kolesterol. Lancet 2006; 368: 230-9.
31. Wang DQH, Portincasa P (eds.). Batu empedu. Kemajuan
terbaru dalam epidemiologi, patogenesis, diagnosis dan
manajemen. Edisi pertama. New York, NY: Nova Science
Publisher Inc .; 2017, hal. 1-676.
32. Portincasa P, Di Ciaula A, de Bari O, Garruti G, Palmieri VO,
Wang DQ. Manajemen batu empedu dan komplikasi yang
terkait
 Fisiologi Asam , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14 1

tions. Ahli Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 10: 93-112.

dkk. Asam empedu hati yang tidak diatur secara kolaboratif
33. Bonfrate L, Tack J, Grattagliano I, Cuomo R, Portincasa P.
meningkatkan karsinogenesis hati. Int J Kanker 2016; 139:
Mikrobiota dalam kesehatan dan sindrom iritasi usus besar:
1764-75.
pengetahuan saat ini, perspektif dan pilihan terapeutik. Scand J
51. Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Belajar RM, Luk A,
Gastroenterol 2013; 48: 995-1009.
Hull MV, dkk. Identifikasi reseptor inti untuk asam empedu.
34. Portincasa P, Bonfrate L, de Bari O, Lembo A, Ballou S.
Sains 1999; 284: 1362-5.
Irritable bowel syndrome dan diet. Gastroenterol Rep (Oxf)
52. Liu H, Hu C, Zhang X, Jia W. Peran mikrobiota usus, asam
2017.
empedu dan cross-talk mereka dalam efek operasi bariatrik
35. SL Panjang, Gahan CGM, Joyce SA. Interaksi antara bakteri
pada obesitas dan diabetes tipe 2. J Diabetes Invest 2017.
usus dan empedudalam kesehatan dan penyakit. Mol Aspects
53. Kuipers F, Blok VW, Groen AK. Di luar sabun usus— asam
Med 2017; 56: 54-65.
empedu dalam kendali metabolisme. Nat Rev Endocrinol 2014;
36. Cao H, Xu M, Dong W, Deng B, Wang S, Zhang Y, Wang S,
10: 488-98.
dkk. Disbiosis yang diinduksi asam empedu sekunder
54. Taman DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK, Chandra G, Consler
meningkatkan karsinogenesis usus. Int J Cancer 2017; 140:
TG, Kliewer SA, Stimmel JB, dkk. Asam empedu: ligan alami
2545-56.
untuk reseptor nuklir yatim piatu. Sains 1999; 284: 1365-8.
37. Inagaki T, Moschetta A, Lee YK, Peng L, Zhao G, Downes M,
55. Goodwin B, Jones SA, RR Harga, Watson MA, McKee DD,
Yu RT, dkk. Pengaturan pertahanan antibakteri di usus kecil
Moore LB, Galardi C, dkk. Sebuah kaskade pengaturan
oleh reseptor asam empedu inti. Proc Natl Acad Sci USA 2006;
reseptor inti FXR, SHP-1, dan LRH-1 menekan biosintesis
103: 3920-5.
asam empedu. Mol Sel 2000; 6: 517-26.
38. Ou J, DeLany JP, Zhang M, Sharma S, O'Keefe SJ. Hubungan
56. Wang L, Lee YK, Bundman D, Han Y, Thevananther S, Kim
antara asam lemak rantai pendek kolon rendah dan asam
CS, Chua SS, dkk. Jalur redundan untuk regulasi umpan balik
empedu tinggi pada populasi risiko kanker usus besar. Kanker
negatif produksi asam empedu. Dev Cell 2002; 2: 721-31.
Nutr 2012; 64: 34-40.
57. Mazidi M, de Caravatto PP, Speakman JR, Cohen RV.
39. Ridlon JM, Wolf PG, Gaskins HR. Metabolisme asam
Mekanisme Tindakan Intervensi Bedah pada Penyakit Terkait
taurocholicoleh mikroba usus dan kanker usus besar. Mikroba
Berat: Peran Potensi Asam Empedu. Obes Surg 2017; 27: 826-
Usus 2016; 7: 201-15.
36.
40. O'Keefe SJ, Li JV, Lahti L, Ou J, Carbonero F, Mohammed K,
58. Festa C, De Marino S, Carino A, Sepe V, Marchiano S, Cipri-
Posma JM, dkk. Risiko lemak, serat, dan kanker di Afrika
ani S, Di Leva FS, dkk. Menargetkan Reseptor Asam Empedu:
Amerika dan pedesaan Afrika. Nat Commun 2015; 6: 6342.
Penemuan Agonis Reseptor Farnesoid X yang Kuat dan
41. Biedermann L, Zeitz J, Mwinyi J, Sutter-Minder E, Rehman A,
Selektif sebagai Pimpinan Baru dalam Pendekatan
Ott SJ, Steurer-Stey C, dkk. Penghentian merokok
Farmakologis untuk Penyakit Hati. Depan Pharmacol 2017; 8:
menyebabkan perubahan nyata dalam komposisi mikrobiota
162.
usus pada manusia. PLoS One 2013; 8: e59260.
59. de Aguiar Vallim TQ, Tarling EJ, Edwards PA. Peran pleiotropik
42. Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H, Sikaroodi M, Naqvi A, Gen
asam empedu dalam metabolisme. Sel Metab 2013; 17: 657-
PA, Kwasny M, dkk. Mikrobioma kolon diubah dalam
69.
alokolisme. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 302:
60. Liu N, Zhao J, Wang J, Teng H, Fu Y, Yuan H.Ligan reseptor
G966-78.
Farnesoid X CDCA menekan pertumbuhan sel kanker prostat
43. Gao B, Chi L, Mahbub R, Bian X, Tu P, Ru H, Lu K. Multi-
manusia dengan menghambat metabolisme lipid melalui
Omics Mengungkapkan bahwa Paparan Timbal Mengganggu
penargetan protein pengikat elemen respon sterol 1. Am J
Perkembangan Mikrobioma Usus, Metabolit Kunci, dan Jalur
Transl Res 2016; 8: 5118-24.
Metabolik. Chem Res Toxicol 2017; 30: 996-1005.
61. Barrasa JI, Olmo N, Lizarbe MA, Turnay J. Asam empedu di
44. Gao B, Bian X, Mahbub R, Lu K. Efek Khusus Jenis Kelamin
usus besar, dari molekul sehat ke sitotoksik. Toxicol In Vitro
Organofosfat Diazinon pada Mikrobioma Usus dan Fungsi
2013; 27: 964-77.
Metaboliknya. Perspektif Kesehatan Lingkungan 2017; 125:
62. Schaap FG, Trauner M, Jansen PLM. Reseptor asam empedu
198-206.
sebagai target pengembangan obat. Ulasan Alam
45. Joly C, Gay-Queheillard J, Leke A, Chardon K, Delanaud S,
Gastroenterologi & Hepatologi 2013; 11: 55-67.
Bach V, Khorsi-Cauet H. Dampak paparan kronis klorpirifos
63. Chiang JY. Regulasi asam empeduekspresi gen: peran
dosis rendah pada mikrobiota usus dalam Simulator Ekosistem
reseptor hormon nuklir. Endocr Rev 2002; 23: 443-63.
Mikroba Usus Manusia (SHIME ) dan pada tikus. Lingkungan
64. Chiang JY. Peraturansintesis asam empedu. Depan Biosci
Sci Pollut Res Int 2013; 20: 2726-34.
1998; 3: d176-d93.
46. Joly Condette C, Bach V, Mayeur C, Gay-Queheillard J,
65. Chiang JY. Peraturansintesis asam empedu: jalur, reseptor
Paparan Khorsi-Cauet H. Chlorpyrifos Selama Periode
nukleus, dan mekanisme. J Hepatol 2004; 40: 539- 51.
Perinatal Mempengaruhi Mikrobiota Usus Terkait Dengan
66. Miao J, Choi SE, Seok SM, Yang L, Zuercher WJ, Xu Y,
Penundaan Pematangan Saluran Pencernaan pada Tikus. J
Willson TM, dkk. Peraturan Bergantung Ligan dari Aktivitas
Pediatr Gastroenter- ol Nutr 2015; 61: 30-40.
Reseptor Nuklir Anak Yatim, Mitra Heterodimer Kecil (SHP),
47. David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB,
dalam Represi Gen CYP7A1 dan CYP8B1 Biosintetik Asam
Button JE, Wolfe BE, Ling AV, dkk. Diet dengan cepat dan
Empedu. Mol Endocrinol 2011; 25: 1159-69.
bereproduksi mengubah mikrobioma usus manusia. Alam
67. Pircher PC, Kitto JL, Petrowski ML, Tangirala RK, Bischoff
2014; 505: 559-63.
ED, Schulman IG, Westin SK. Reseptor Farnesoid X mengatur
48. Higashimura Y, Naito Y, Takagi T, Uchiyama K, Mizushima K,
konjugasi asam empedu-asam amino. J berbagai Chem 2003;
Ushiroda C, Ohnogi H, dkk. Efek perlindungan dari agaro-oli-
278: 27703-11.
gosakarida pada disbiosis usus dan tumorigenesis usus besar
68. Solaas K, Ulvestad A, Söreide O, Kase BF. Organisasi
pada tikus yang diberi makan diet tinggi lemak. Am J Physiol
subseluler asam empedu di tengah dalam hati manusia:
Gastrointest Liver Phys- iol 2016; 310: G367-75.
masalah utama dalam mengatur biosintesis garam empedu. J
49. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Asam empedu dan
Lipid Res 2000; 41: 1154-62.
mikrobioma usus. Curr Opin Gastroenterol 2014; 30: 332-8.
69. Aguilar-Olivos NE, Carrillo-Cordova D, Oria-Hernandez J,
50. Xie G, Wang X, Huang F, Zhao A, Chen W, Yan J, Zhang Y,
 1 Di Ciaula A, dkk. , 2017; 16 (Suppl. 1): s4-s14

Sanchez-Valle V, Ponciano-Rodriguez G, Ramirez-Jaramillo M,

82. Peralatan rumah tangga C, Chrétien Y, Debray D, Chignard N.
Chable-Montero F, dkk. FXR reseptor nuklir, tetapi tidak LXR,
Fungsi Kantung Empedu. Compr Physiol 2016: 6 (3): 1549-77.
mengatur ekspresi transporter asam empedu pada penyakit
83. Choi M, Moschetta A, Bookout AL, Peng L, Umetani M,
hati berlemak non-alokolik. Ann Hepatol 2015; 14: 487-93.
Holmstrom SR, Suino-Powell K, dkk. Identifikasi dasar
70. Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, Mc-
hormonal untuk pengisian kandung empedu. Nat Med 2006;
Donald JG, Luo G, dkk. Fibroblast growth factor 15 berfungsi
12: 1253-5.
sebagai sinyal enterohepatik untuk mengatur homeostasis
84. Dawson PA, Lan T, Rao A. Pengangkut asam empedu. J Lipid
asam empedu. Sel Metab 2005; 2: 217-25.
Res 2009; 50: 2340-57.
71. Jones S. Mini-review: aksi endokrin faktor pertumbuhan
85. Brighton CA, Rievaj J, Kuhre RE, Glass LL, Schoonjans K,
fibroblast 19. Mol Pharm 2008; 5: 42-8.
Holst JJ, Gribble FM, dkk. Asam Empedu Memicu Pelepasan
72. Holt JA, Luo G, Billin AN, Bisi J, McNeill YY, Kozarsky KF,
GLP-1 Terutama dengan Mengakses Reseptor Asam Empedu
Donahee M, dkk. Definisi dari kaskade sinyal tergantung faktor
G yang Berpasangan dengan Protein G yang Berlokasi
pertumbuhan baru untuk penekanan biointesis asam empedu.
Basolateral. Endokrinologi 2015; 156: 3961-70.
Genes Dev 2003; 17: 1581-91.
86. Bjorkhem I, Blomstrand R, Lewenhaupt A, Svensson L.
73. Kim I, Ahn SH, Inagaki T, Choi M, Ito S, Guo GL, Kliewer SA,
Pengaruh drainase limfatik pada 7alpha-hidroksilasi kolesterol
dkk. Regulasi perbedaan homeostasis asam empedu oleh
di hati tikus. Biochem Biophys Res Commun 1978; 85: 532-40.
reseptor farnesoid X di hati dan usus. J Lipid Res 2007; 48:
87. Kemper JK. Peraturanaktivitas transkripsi FXR dalam
2664-72.
kesehatan dan penyakit: Munculnya peran kofaktor FXR dan
74. Chawla A, Repa JJ, Evans RM, DJ Mangelsdorf. Reseptor
modifikasi pasca-translasi. Biochim Biophys Acta 2011; 1812:
nuklir dan fisiologi lipid: membuka file-X. Sains 2001; 294:
842-50.
1866-70.
88. Lu TT, Makishima M, Repa JJ, Schoonjans K, Kerr TA, Auw-
75. Gupta S, Stravitz RT, Penyok P, Hylemon PB. Penurunan
erx J, Mangelsdorf DJ. Dasar molekuler untuk pengaturan
regulasi ekspresi gen kolesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1)
umpan balik sintesis asam empedu oleh reseptor inti. Mol Sel
oleh asam empedu di hepatosit tikus primer dimediasi oleh
2000; 6: 507-15.
jalur kinase c-Jun N-terminal. J berbagai Chem 2001; 276:
89. Nishimaki-Mogami T, Une M, Fujino T, Sato Y, Tamehiro N,
15816-22.
Kawahara Y, Shudo K, dkk. Identifikasi zat antara dalam jalur
76. Lekuk P, Han SI, Mitchell C, Studer E, Yacoub A, Grandis J,
sintetik asam empedu sebagai ligan untuk reseptor farnesoid
Grant S, dkk. Penghambatan sinyal reseptor insulin / IGF-1
X. J Lipid Res 2004; 45: 1538-45.
meningkatkan toksisitas asam empedu pada hepatosit primer.
90. Modica S, Bellafante E, Moschetta A. Master regulasi
Biochem Pharmacol 2005; 70: 1685-96.
metabolisme asam empedu dan xenobiotik melalui trio FXR,
77. Garruti G, Wang HH, Bonfrate L, de Bari O, Wang DQ,
PXR dan CAR. Frontiers in bioscience (edisi Landmark) 2008;
Portincasa P. Peran pleiotropik untuk mitra heterodimer kecil
14: 4719-45.
reseptor nuklir yatim piatu dalam homeostasis lipid dan jalur
91. Wagner M, Zollner G, Trauner M. Wawasan molekuler baru
metabolisme. J Lipid 2012; 2012: 304292.
tentang mekanisme kolestasis. J Hepatol 2009; 51: 565-80.
78. Modica S, Murzilli S, Salvatore L, Schmidt DR, Moschetta A.
92. Ory DS. Pensinyalan reseptor nuklirdalam pengendalian
Reseptor asam empedu inti FXR melindungi terhadap
homeostasis kolesterol: sudahkah anak yatim mendapatkan
tumorigenesis usus. Res kanker 2008; 68: 9589-94.
rumah? Circ Res 2004; 95: 660-70.
79. Modica S, Gofflot F, Murzilli S, D'Orazio A, Salvatore L, Pel
legrini F, Nicolucci A, dkk. Tanda tangan reseptor inti usus
dengan pola lokalisasi epitel dan modulasi ekspresi pada
tumor. Gastroenterologi 2010; 138: 636-48. e12.
80. Luiking YC, Peeters TL, Stolk MFJ, Nieuwenhuijs VB, Korespondensi dan permintaan cetak
Portincasa P, Depoortere I, vanBerge-Henegouwen GP, dkk. ulang: Prof. Piero Portincasa, MD, Ph.D.
Motilin menginduksi pengosongan kandung empedu dan Clinica Medica “Augusto Murri”
kontraksi antral dalam keadaan berpuasa pada manusia. Gut Departemen Ilmu Biomedis dan
1998; 42: 830-5. Onkologi Manusia
81. Portincasa P, Peeters TL, Berge-Henegouwen GP, Van Sekolah Kedokteran Universitas Bari
Solinge WW, Palasciano G, van Erpecum KJ. Penipisan garam Piazza Giulio Cesare 11, 70124 Bari-Italia
empedu intraduodenal akut menyebabkan kontraksi kandung Telp. + 39-80-5478-227; Faks + 39-80-5478-
empedu yang kuat, motilitas antroduodenal yang berubah, dan 232.
kadar motilin plasma yang tinggi pada manusia. Surel: piero.port incasa@uniba.it
Neurogastroenterol Motil 2000; 12: 421-30.