Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Kompendium Omik Kardiovaskular

Munculnya Peran Kedokteran Presisi

dalam Penyakit Kardiovaskular

Jane A. Leopold, Joseph Loscalzo

Abstrak: Pengobatan presisi adalah pendekatan integratif untuk pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular yang
menganggap genetika, gaya hidup, dan paparan individu sebagai penentu kesehatan kardiovaskular dan fenotipe penyakit
mereka. Fokus ini mengatasi keterbatasan reduksionisme dalam kedokteran, yang menganggap bahwa semua pasien dengan
tanda penyakit yang sama memiliki patofenotipe yang sama dan, oleh karena itu, harus diperlakukan dengan cara yang sama.
Pengobatan presisi menggabungkan data rekam medis dan kesehatan standar dengan panomik canggih (yaitu, transkriptomik,
epigenomik, proteomik, metabolomik, dan mikrobioma) untuk fenotip yang dalam. Data fenotipik ini kemudian dapat dianalisis
dalam kerangka jaringan interaksi molekuler (interaktom) untuk mengungkap fenotipe penyakit yang sebelumnya tidak
diketahui dan hubungan antar penyakit, dan untuk memilih farmakoterapi atau mengidentifikasi potensi interaksi protein-
obat atau obat-obat. Dalam ulasan ini, kami membahas spektrum kesehatan dan penyakit kardiovaskular saat ini, rata-rata
populasi dan respons fenotipe ekstrem terhadap intervensi, dan strategi pengobatan berbasis populasi versus berisiko tinggi
sebagai dalih untuk memahami pendekatan pengobatan presisi untuk pencegahan penyakit kardiovaskular dan intervensi
terapeutik. Kami juga mempertimbangkan pencarian untuk ketahanan dan gen penyakit Mendel dan menentang teori satu
produk gen/gen kausal sebagai mediator fenotipe penyakit kardiovaskular, serta peluru ajaib Erlichian untuk memecahkan
penyakit kardiovaskular. Akhirnya, kami merinci pentingnya jaringan fenotip dan interaksi yang dalam dan penggunaan
informasi ini untuk polifarmasi rasional. Topik-topik ini menyoroti kebutuhan mendesak akan fenotipe yang tepat untuk
memajukan pengobatan presisi sebagai strategi untuk meningkatkan kesehatan kardiovaskular dan mencegah penyakit. (
Lingkaran Res. 2018;122:1302- 1315. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310782.)

Kata Kunci: genomik ◼ polifarmasi ◼ obat presisi ◼ proteomik ◼ biologi sistem

Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021

Karena kita tidak tepat maka kita gagal sindrom metabolik, dan penyakit ginjal kronis), perilaku kesehatan
(merokok dan penggunaan tembakau, aktivitas fisik, nutrisi, kelebihan
—Paul Ehrlich, 1896.1
berat badan, dan obesitas), dan faktor tetap lainnya (riwayat keluarga)

HAI Selama 50 tahun terakhir, kemajuan menuju pemberantasan

penyakit kardiovaskular telah dicapai melalui adopsi modifikasi
gaya hidup, termasuk intervensi diet, tembakau, dan olahraga, serta
terapi berbasis bukti yang bertujuan untuk memodifikasi penyakit
kardiovaskular yang dikenal dan umum digunakan bersama. fenotipe
berisiko. Terlepas dari keberhasilan pendekatan ini, masalah terkait
pencegahan dan penyembuhan penyakit telah sulit dipahami, mungkin
karena fenotip individu yang tidak tepat yang diperlukan untuk
mengkarakterisasi subkelompok penyakit. Besarnya masalah tetap
cukup besar. Saat ini, ada 92,1 juta orang dewasa (>1 dari 3) di Amerika
Serikat yang telah didiagnosis dengan penyakit kardiovaskular, dengan
proyeksi bahwa pada tahun 2030, setidaknya 44% dari populasi orang
dewasa akan memiliki diagnosis ini.2 Meskipun tingkat kematian yang
disebabkan oleh penyakit kardiovaskular telah menurun ≈25% dari
tahun 2004 hingga 2014 di Amerika Serikat, penyakit kardiovaskular
tetap menjadi penyebab utama kematian di seluruh dunia terhitung ≈
32% dari semua kematian global, dengan harapan bahwa jumlah ini
akan meningkat menjadi >23,6 juta kematian setiap tahun pada tahun
2030.3,4
Kontribusi komorbiditas petugas dan faktor risiko tradisional
(misalnya, hiperlipidemia, hipertensi, diabetes mellitus,
terhadap morbiditas dan mortalitas dipahami dan kemungkinan
mendasari jenis kelamin, usia -, ras, etnis, regional, dan perbedaan
berbasis ekonomi dalam beban penyakit (ditinjau dalam 4). Sebuah
meta-analisis baru-baru ini menekankan pentingnya komorbiditas ini
terhadap risiko penyakit. Studi ini, yang mencakup data dari 9 studi
kohort prospektif yang mengikuti 12.878 individu, menemukan bahwa
bekerja menuju metrik kesehatan kardiovaskular yang optimal untuk
mencapai manfaat sebesar mungkin dikaitkan dengan penurunan
risiko kejadian jantung yang merugikan utama, termasuk kematian
kardiovaskular (relatif risiko [RR], 0,25; interval kepercayaan 95%:
0,10-0,63).5 Secara keseluruhan, ada heterogenitas yang luas dalam
profil klinis dan hasil individu dengan penyakit kardiovaskular,
sehingga menyoroti kebutuhan mendesak untuk fenotip presisi.
Pendekatan saat ini untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular pada individu yang berisiko atau mereka yang memiliki
penyakit mapan didasarkan pada pendekatan reduksionis tradisional
dan menggunakan sistem multitier dengan masukan dari pasien,
dokter dan sistem medis, dan pengobatan berbasis bukti pada
umumnya. . Lapisan pertama melibatkan identifikasi pasien dari gejala
yang mewakili penyimpangan dari normal atau baseline.

Dari Brigham and Women's Hospital dan Harvard Medical School, Boston, MA.
Korespondensi dengan Joseph Loscalzo, MD, PhD, Brigham and Women's Hospital, 75 Francis St, Boston, MA 02115. E-mail jloscalzo@bwh.harvard.edu
© 2018 Asosiasi Jantung Amerika, Inc.
Penelitian Sirkulasi tersedia di http://circres.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310782

1302
 Leopold dan Loscalzo
Singkatan dan Akronim Tidak Standar
GWAS studi asosiasi luas genom
SNP polimorfisme nukleotida tunggal
Laporan ini memulai masuk ke sistem medis di mana kontak
dengan dokter menghasilkan penilaian yang dipersonalisasi dari
tanda-tanda fisik penyakit dan penerapan terapi berbasis bukti
yang kemanjurannya didukung oleh hasil dari uji klinis. Meskipun
paradigma perawatan ini dapat memperbaiki gejala dan
mempengaruhi perkembangan penyakit, hasil ini tidak selalu
pasti, terutama ketika menargetkan penyakit kompleks kronis
seperti penyakit kardiovaskular aterotrombotik yang tidak
memiliki akar penyebab tunggal. Untuk mengatasi masalah ini,
perlu untuk memahami totalitas penyakit kardiovaskular pada
tingkat molekuler granular dan integratif.
Meskipun semua pasien pada dasarnya unik, reduksionisme dalam
pengobatan mengandaikan bahwa pasien dengan tanda dan gejala
yang sama memiliki patofenotipe penyakit yang sama dan, oleh karena
itu, akan merespon dengan cara yang sama terhadap intervensi medis,
prosedural, dan perilaku yang diuji secara agregat dari individu yang
sama.6–8 Ini juga menempatkan fokus tepat pada pengobatan penyakit
kardiovaskular yang sudah mapan tanpa menangani kesehatan,
pencegahan, waktu timbulnya penyakit, atau penyembuhan dan
pemberantasan.9 Karena kemajuan dalam bidang panomik (genomik,
transkriptomik, metabolomik epigenomik, proteomik, dan
mikrobioma), yaitu, teknologi dan analisis data yang menyediakan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
fenotip klinis, biologis, dan molekuler yang mendalam, muncul
kesadaran bahwa pendekatan konvensional ini mungkin merupakan
pandangan yang terlalu sederhana dari beberapa kontributor dan
kompleksitas fenotipe penyakit kardiovaskular individu. Demikian pula,
sekarang dipahami bahwa faktor-faktor lain, seperti paparan
lingkungan alami, pribadi, dan sosial, berkontribusi pada fenotipe
penyakit yang sangat personal (ditinjau dalam10). Integrasi dari
kumpulan besar titik data ini cocok untuk fenotipe (pato) yang lebih
tepat, yang dapat diterima untuk pengobatan presisi.
Mengapa obat presisi? Obat presisi merupakan strategi baru
dalam pendekatan perawatan dengan menargetkan pencegahan dan
pengobatan sambil mempertimbangkan perbedaan individu dalam
genetika, eksposur, dan gaya hidup dan faktor kesehatan yang menjadi
penentu fenotipe penyakit seseorang (Gambar 1). Tujuan pengobatan
presisi adalah untuk mengidentifikasi perawatan optimal untuk
individu berdasarkan profil pribadi yang unik daripada rata-rata
populasi. Kekuatan kedokteran presisi terletak pada data dan
membutuhkan sintesis kumpulan data yang berubah dengan cepat,
mulai dari uji klinis, pencitraan, dan laboratorium standar hingga
sekuensing generasi berikutnya, metabolomik, dan studi proteomik
hingga data catatan kesehatan historis. Data yang berasal dari sumber-
sumber ini juga dapat dianalisis menggunakan biologi sistem canggih
dan metode analisis jaringan untuk mengungkap hubungan baru dan
tidak memihak antara faktor kesehatan dan penyakit. Sistem yang
optimal juga akan berkembang pesat, belajar, dan cukup mudah untuk
berguna untuk pencegahan, diagnosis, dan pengobatan di berbagai
faktor kesehatan kardiovaskular, faktor risiko, dan penyakit. Evolusi
kedokteran presisi dan penerapannya pada penyakit kardiovaskular
menjanjikan
Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1303
meningkatkan kesehatan serta merevolusi pilihan pencegahan
dan pengobatan serupa dengan apa yang terjadi di bidang
onkologi.
Rata-rata Populasi dan Probabilitas
Fungsi Kepadatan
Untuk memindahkan obat presisi ke dalam arena kardiovaskular, perlu
untuk mengidentifikasi dan mengadopsi parameter yang
mencerminkan apa yang dianggap sebagai kisaran normal atau ideal
(Gambar 2A). Hal ini sangat penting mengingat keragaman populasi
usia dan etnis di mana standar normal dapat berubah dari waktu ke
waktu. Dalam populasi umum, ada variabilitas dengan beberapa
individu yang memiliki kesehatan ideal, orang lain yang memiliki faktor
risiko penyakit yang dapat dikenali, dan mereka yang telah mengidap
penyakit. Di dalam kelompok, transisi antara status kesehatan ini
cenderung kurang jelas dengan umumnya ada kontinum dengan
tumpang tindih antar kategori.9 Contoh dari poin ini adalah tekanan
darah dan kadar kolesterol darah. Dalam setiap kasus, ada individu
dengan kadar normal yang dianggap sehat, mereka yang kadarnya
meningkat tanpa adanya penyakit kardiovaskular, mereka yang
memiliki kadar dan penyakit tinggi, serta mereka yang tidak masuk
dalam kategori yang jelas, dan berada pada tumpang tindih. negara
bagian.9
Dalam uji klinis, rangkaian penyakit ini sering disederhanakan
dengan asumsi bahwa semua peserta memiliki fenotipe yang sama,
yang dapat direpresentasikan menggunakan kurva berbentuk lonceng
yang khas dengan pengukuran median yang dapat dilihat. Individu
yang dimasukkan dalam uji klinis dianggap berdasarkan variabel yang
diminati, seperti kadar kolesterol, tekanan darah, atau riwayat infark
miokard, dan bukan fenotipe kompleksnya. Penyederhanaan yang
berlebihan ini memungkinkan hasil yang akan dijelaskan dalam hal
temuan rata-rata pada basis per kelompok. Meskipun paradigma ini
telah menjadi norma, bahaya dari asumsi kesamaan adalah bahwa
hanya perbedaan yang relatif besar yang dapat dideteksi sebagai
perbedaan yang signifikan, dan kisaran respons yang sebenarnya
mungkin tidak terdeteksi.9 Konsep ini diilustrasikan ketika pasien
dengan gagal jantung kronis direfenotipe menggunakan analisis
cluster. Analisis ini mengungkapkan heterogenitas yang signifikan
antara pasien dengan individu yang memisahkan ke dalam kelompok
yang tidak akan diprediksi berdasarkan fenotipe klinis awal mereka.11
Dalam kedokteran presisi, kesamaan fenotipe tidak diasumsikan untuk
tujuan mempelajari perilaku atau respons populasi. Sebaliknya,
tujuannya adalah untuk menyimpang dari rata-rata populasi sebagai
metrik dan fokus pada fenotipe unik individu dengan tujuan
mengidentifikasi respons terhadap pengobatan sebagai respons yang
memindahkan individu dari penyakit ke kesehatan dan mereka yang
sehat ke kesehatan yang ideal.9
Tanggapan dari Ekor Distribusi
dan Implikasi
Pentingnya fenotipe dan mengidentifikasi tingkat kesehatan yang ideal
dalam populasi berbasis komunitas memiliki implikasi untuk menentukan
apa yang merupakan fenotipe berisiko tinggi atau individu-individu yang
termasuk dalam ekor kurva distribusi. Misalnya, individu dengan tekanan
darah atau kadar kolesterol darah pada populasi ekstrem dianggap berisiko
tinggi. Ada 2 strategi yang dipertimbangkan ketika memutuskan bagaimana
mengurangi efek samping: strategi berisiko tinggi dan strategi berbasis
populasi. Strategi berisiko tinggi hanya menargetkan individu-individu yang
termasuk dalam
 1304 Penelitian Sirkulasi 27 April 2018

Gambar 1. Pendekatan kedokteran presisi untuk fenotipe. Individu mungkin memiliki endofenotipe yang serupa tetapi secara biologis berbeda dan memiliki profil
penyakit yang berbeda. Menggunakan pendekatan pengobatan presisi, individu menjalani fenotip mendalam dengan analisis data yang dilakukan menggunakan analisis
jaringan. Strategi analitik ini mengelompokkan individu ke dalam kelompok-kelompok yang berbeda dari yang didasarkan pada endofenotipe saja. Metodologi ini dapat
digunakan untuk mengoptimalkan pengobatan dan perubahan perilaku untuk meningkatkan kesehatan, memprediksi dan memprediksi penyakit, mengidentifikasi
biomarker penyakit, memperkaya pendaftaran uji klinis, dan menyesuaikan eksposur secara optimal.

ekor kurva distribusi dan memiliki risiko penyakit terbesar dalam upaya
untuk menurunkan tingkat ke apa yang dianggap normal atau ideal. Namun,
sebagian besar kasus penyakit kardiovaskular terjadi pada individu yang
termasuk dalam kelompok risiko rata-rata. Strategi berbasis populasi
menargetkan kelompok yang terakhir ini, berfokus pada perawatan lebih
banyak individu dalam populasi, dan bertujuan untuk pengurangan faktor
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
argumen ini, mengadopsi strategi berbasis populasi yang menggeser rata-
rata populasi juga menggeser distribusi individu yang termasuk dalam ekor
dan, oleh karena itu, melintasi ambang batas untuk memulai atau
menghentikan pengobatan (Gambar 2B). Hasil bersihnya bisa bermanfaat
atau berbahaya. Pertimbangkan perbedaan ambang batas untuk
pengobatan kolesterol menggunakan pedoman yang ditetapkan oleh

risiko berbasis populasi yang lebih kecil. Pendekatan ini mengikuti argumen
yang dikemukakan oleh Geoffrey Rose, yaitu, bahwa menggeser kurva
distribusi risiko hanya dalam jumlah kecil dalam suatu populasi akan
memiliki manfaat sosial yang lebih besar dalam mengurangi atau mencegah
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular daripada hanya merawat pasien
berisiko tinggi.12 Yang lain juga berpendapat bahwa pengurangan yang
signifikan dalam beban populasi penyakit kardiovaskular hanya dapat terjadi
dari pendekatan populasi yang menggeser seluruh distribusi populasi ke
tingkat yang lebih rendah.13 Meskipun kognisi epidemiologis
American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)
dibandingkan dengan US Preventive Services Task Force. Perbedaan dalam
pedoman menunjukkan bahwa beralih ke rekomendasi Gugus Tugas
Layanan Pencegahan AS dari pedoman ACC/AHA menghasilkan≈9% individu
yang memenuhi kriteria pedoman ACC/AHA untuk penggunaan statin untuk
pencegahan primer tidak lagi direkomendasikan untuk pengobatan; 55%
dari kelompok ini adalah orang dewasa yang lebih muda dengan rata-rata
risiko jangka panjang yang tinggi untuk penyakit kardiovaskular.14

Gambar 2. Distribusi populasi dan

pengaruh perubahan rata-rata populasi. A,
Dalam suatu populasi, mayoritas orang
mengekspresikan fenotipe yang berpusat di
sekitar mean dengan minoritas individu yang
menunjukkan fenotipe ekstrem atau berisiko
tinggi. B, Perubahan rata-rata populasi
mempengaruhi jumlah individu yang
dianggap paling ekstrim. Ini juga dapat
mempengaruhi jumlah individu yang
mencapai ambang batas yang telah
ditentukan untuk memulai pengobatan.
 Leopold dan Loscalzo
Menggunakan data dari studi National Health and Nutrition
Examination Survey III, para peneliti melakukan perbandingan langsung
antara strategi pengobatan berbasis populasi dan risiko tinggi
menggunakan intervensi intensitas rendah atau sedang untuk menentukan
mana yang memiliki manfaat terbesar untuk mengurangi penyakit
kardiovaskular. kejadian dan kematian kardiovaskular. Studi ini
membandingkan strategi berbasis populasi yang memperlakukan semua,
strategi berisiko tinggi yang memilih individu dalam 25% tingkat kolesterol
lipoprotein densitas rendah teratas, dan strategi berisiko tinggi berdasarkan
individu dalam 25% teratas untuk risiko kardiovaskular sebagai ditentukan
oleh alat prediksi risiko. Pada kasus ini, para peneliti menemukan bahwa
strategi berisiko tinggi yang berfokus pada individu dalam 25% teratas dari
risiko kardiovaskular adalah metode yang paling efisien untuk mencegah
kejadian kardiovaskular dalam jangka panjang tetapi sebanding dengan
strategi berbasis populasi dengan tujuan intervensi yang lebih moderat.
Temuan ini mengarah pada kesimpulan bahwa sementara strategi
pengobatan berisiko tinggi adalah yang paling manjur, strategi pencegahan
berbasis populasi adalah pilihan yang masuk akal jika intervensi tidak
memiliki atau efek samping minimal.13 Sebaliknya, di negara berkembang
berpenghasilan rendah dan menengah, strategi berisiko tinggi harus
digunakan, terutama bila sumber daya yang tersedia sedikit.15
Cari Gen/Gen Patogen Tunggal
Produk dan Kekurangannya
Pandangan standar bahwa semua atau sebagian besar penyakit
kardiovaskular memiliki komponen yang diturunkan telah memicu
pencarian gen patogen tunggal untuk gangguan tertentu. Meskipun
penyakit kardiovaskular sangat luas dan mencakup penyakit yang
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
berhubungan dengan pembuluh darah, miokardium, katup jantung,
sistem konduksi, dan kelainan perkembangan, hanya ada beberapa
gangguan kardiovaskular yang dapat dikaitkan dengan gen patogen
tunggal. Meskipun demikian, ada contoh penting dari gangguan
monogenik yang menyebabkan penyakit kardiovaskular, seperti mutasi
pada reseptor lipoprotein densitas rendah (LDLR) gen yang
menyebabkan hiperkolesterolemia familial,16,17 dalam rantai berat
-myosin dan protein sarkomer lainnya yang menyebabkan
kardiomiopati hipertrofik,18,19 dan mutasi pada fibrillin (fbn1) gen yang
menyebabkan sindrom Marfan antara lain.20 Sebaliknya, aterosklerosis
dan infark miokard adalah penyakit multifaset dengan pewarisan
kompleks, tidak dapat dijelaskan oleh gen patogen tunggal, dan lebih
mungkin karena gangguan besar, dan mungkin terkait secara fenotip,
gen dan faktor lingkungan lainnya.21
Ada beberapa keterbatasan inheren yang terkait dengan
pencarian gen patogen tunggal pada penyakit kardiovaskular
kompleks, dan ini dicontohkan pada gangguan monogenik yang
diketahui. Yang pertama adalah bahwa hubungan genotipe-
fenotipe bisa sulit dipastikan. Misalnya, mutasi pada subunit dari
saluran natrium bergerbang tegangan tipe V (SCN5A) awalnya
digambarkan sebagai gen kausal tunggal untuk sindrom long-QT
yang diturunkan.22 Sejak saat itu, fenotipe lain telah dikaitkan
dengan mutasi, termasuk sindrom Brugada dan kardiomiopati
dilatasi.23,24 Pertimbangan kedua melibatkan penetrasi dan
ekspresivitas dengan contoh penetrasi tidak lengkap dalam silsilah
dengan hiperkolesterolemia familial dan LDLR mutasi, dan
perbedaan ekspresi penyakit dalam keluarga dengan sindrom
Marfan dan mutasi yang diwariskan yang sama pada fbn1.25,26
Penetrasi yang tidak lengkap dari klasik ini
Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1305
Gangguan Mendel hanya menunjukkan varian genetik lain yang
berinteraksi dan paparan lingkungan pada patogenesisnya.
Keterbatasan studi asosiasi genome-wide (GWAS)
sebagai metode yang dirancang untuk melibatkan gen
patogen tunggal, atau sejumlah gen patogen, adalah
bahwa melakukan pemetaan genetik dengan asosiasi
hanya mengidentifikasi wilayah genom yang dapat
berkontribusi pada proses penyakit. Meskipun cakupan
genom meningkat, informasi tunggal yang diberikan
oleh data ini adalah bahwa gen patogen berada di
dekatnya dengan jarak yang ditentukan oleh platform
pengurutan. Hasil dari GWAS mendukung konsep
bahwa kelainan kompleks memiliki keragaman genetik
varian (umum, frekuensi rendah, atau jarang), dan ini
kemungkinan pola ekspresi yang paling sering pada
jenis penyakit ini. Hal ini dicontohkan dalam meta-
analisis GWAS individu dengan infark miokard dan
subyek kontrol.27
Argumen lain melawan gen patogen tunggal untuk
penyakit pembuluh darah aterotrombotik dan infark miokard
diilustrasikan oleh hubungan antara kromosom 9p21 dan
penyakit arteri koroner atau infark miokard. Polimorfisme
nukleotida tunggal (SNP) di 9p21 diidentifikasi oleh beberapa
GWAS independen, dan setiap alel risiko dikaitkan dengan
29% peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.28–30
Temuan bahwa SNP berada di daerah noncoding, gen terdekat
berjarak> 100 Kb, dan kausalitas antara gen terdekat (CDKN2B,
CDKN2A) dan kerentanan terhadap aterosklerosis belum
dipastikan semuanya menentang penjelasan gen patogen
tunggal.28–30 Mempertimbangkan sejarah GWAS dan pengamatan
bahwa studi ini belum mengidentifikasi satu gen patogen atau
SNP sebagai mekanisme yang mendasari penyakit arteri koroner
atau infark miokard, menunjukkan lebih lanjut bahwa mencari
elemen tunggal untuk menjelaskan fenotipe kompleks tidak
cukup. Sebaliknya, lebih mungkin bahwa hasil dari GWAS dan
sekuensing generasi berikutnya akan berkontribusi pada
eksplorasi mekanistik jaringan molekuler (lihat di bawah) dan
kebutuhan untuk penyakit kardiovaskular multifaset fenotip dalam
yang bersamaan, seperti penyakit arteri koroner dan infark
miokard.
Ketahanan dan Gen Penyakit Mendelian
Kemajuan dalam pengurutan generasi berikutnya telah memperluas
pemahaman kita tentang dasar genetik penyakit kardiovaskular pada
khususnya dan semua penyakit manusia pada umumnya. Ada
> 150.000 varian genetik terkait penyakit yang dipetakan ke >6000
kelainan Mendel (Pewarisan Mendelian Online pada Manusia) yang
telah dikatalogkan dalam Basis Data Mutasi Gen Manusia.31,32 Meskipun
informasi ini sudah tersedia, relatif sedikit terapi yang dikembangkan
yang secara efektif mengobati atau menyembuhkan penyakit Mendel
ini.33 Untuk penyakit kompleks yang umum, seperti penyakit
kardiovaskular aterotrombotik, beberapa varian gen telah
diterjemahkan langsung ke dalam prediktor risiko atau keparahan
penyakit, sehingga membatasi potensinya untuk dikembangkan
menjadi diagnostik atau terapeutik.
Baru-baru ini, perhatian telah beralih untuk memeriksa faktor
genetik dan lingkungan yang mempengaruhi ketahanan, kemampuan
untuk beradaptasi dengan sukses terhadap stres. Dalam konteks
 1306 Penelitian Sirkulasi 27 April 2018
Penyakit Mendelian, ketahanan menyiratkan kemampuan untuk
menahan perubahan kebugaran di hadapan mutasi terkait
penyakit.34 Peran mutasi situs kedua atau modifikasi lingkungan
yang mendorong ketahanan terhadap penyakit juga telah
ditetapkan dalam model praklinis.35,36 Selain itu, studi klinis yang
telah menemukan mutasi penyebab penyakit yang sangat
penetran pada individu yang tidak menunjukkan fenotipe
penyakit, menunjukkan bahwa ada faktor ketahanan genetik atau
lingkungan yang melindungi individu dari manifestasi penyakit.37,38
Gaya hidup sehat, didefinisikan sebagai tidak adanya obesitas,
tidak ada penggunaan tembakau saat ini, diet sehat, dan aktivitas
fisik secara teratur, telah terbukti berfungsi sebagai faktor
ketahanan lingkungan dan memodifikasi risiko genetik penyakit
kardiovaskular. Dalam sebuah penelitian terhadap 55.685 individu
yang dikelompokkan menurut skor risiko poligenik yang terdiri
dari 50 SNP yang terkait dengan penyakit arteri koroner, individu
dengan risiko genetik tinggi dengan gaya hidup sehat mengalami
penurunan 46% dalam risiko relatif kejadian koroner.39
Meskipun banyak penelitian genetik telah berusaha untuk
mengidentifikasi mutasi yang terkait dengan penyakit,
alternatifnya adalah mencari faktor genetik yang mencegah
penyakit, atau faktor kesehatan, dengan adanya mutasi penyebab
penyakit Mendel. Meskipun upaya untuk menemukan faktor
ketahanan telah terbatas, beberapa modulator penyakit
kardiovaskular sekunder telah diidentifikasi, termasuk mutasi
hilangnya fungsi pada proprotein convertase subtilisin/kexin tipe 9
dan mutasi pada transporter seng 8 yang melindungi individu
obesitas dari diabetes mellitus.35,40–42
Sebuah studi yang lebih baru menggunakan taktik yang berbeda
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
untuk menemukan faktor ketahanan dan mempelajari genom dari
589.306 individu yang tampaknya sehat. Dengan menggunakan
pendekatan ini, mereka mengidentifikasi 13 orang dewasa dengan apa
yang telah dilihat sebagai mutasi penyakit Mendel yang benar-benar
penetran untuk 8 penyakit masa kanak-kanak yang parah, termasuk
cystic fibrosis, atelosteogenesis, dan sindrom Smith-Lemli-Opitz, tetapi
tanpa manifestasi klinis penyakit. Temuan ini menunjukkan bahwa
individu-individu ini memiliki beberapa bentuk perlindungan atau
ketahanan genetik bahkan terhadap gangguan Mendel klasik ini;
namun, tidak mungkin untuk mengisolasi faktor ketahanan karena
data yang tersedia dan desain penelitian.43
Cari Peluru Ajaib Ehrlichian dan Its
Kekurangan
Kompleksitas fenotipe penyakit kardiovaskular juga menyoroti fakta
bahwa tidak ada terapi tunggal, atau peluru ajaib Ehrlichian, yang akan
menyembuhkan suatu penyakit. Pada tahun 1900, pemenang Nobel
Jerman Paul Erlich, pelopor biologi kimia dan kemoterapi, mengajukan
konsep peluru ajaib. Dia berhipotesis bahwa akan ada cara untuk
menargetkan mikroba penyebab penyakit secara spesifik dengan cara
yang sama seperti peluru yang ditembakkan dari pistol mengenai
sasarannya. Dia menyebut agen hipotetis ini sebagai Zauberkugel atau
peluru ajaib. Pekerjaannya yang berkelanjutan untuk menyembuhkan
sifilis menggunakan peluru ajaib mengarah pada penemuan Salvarsan
(senyawa arsenik) pada tanggal 31 Agustus 1909, senyawa ke-606 yang
ia uji yang berkhasiat dan bebas dari efek samping penting.44
Konsep peluru ajaib segera dipopulerkan, dan maknanya diperluas
untuk mencakup obat yang sempurna untuk menyembuhkan penyakit
tertentu yang bertindak tanpa efek samping. Tujuannya akan dicapai
dengan mengidentifikasi senyawa yang menargetkan
molekul terkait penyakit dan melakukannya dengan cara yang
sangat spesifik tanpa efek di luar target. Ide ini telah menjadi
bagian abadi dari pengobatan kardiovaskular (dan semua)
meskipun ada banyak contoh terapi atau intervensi untuk
penyakit kardiovaskular yang telah dipuji sebagai peluru ajaib
namun gagal memberikan obat, termasuk sel punca dan
statin. Faktanya, ini tidak mengejutkan karena penyakit
kardiovaskular adalah patofenotipe kompleks dengan
keragaman biologis yang signifikan karena banyak mediator
genetik, metabolisme, dan lingkungan.
Dengan demikian, gagasan tentang satu target dalam definisi asli
yang paling ketat dari peluru ajaib tidak mungkin diterapkan secara
luas pada penyakit kardiovaskular. Dengan kata lain, penggunaan obat
mono-spesifik untuk menargetkan penyakit multifaktorial tidak akan
berhasil. Hal ini memunculkan ide untuk menargetkan beberapa target
sekaligus (misalnya, polypill). Meskipun strategi ini dapat
meningkatkan profil farmakologis, ada juga peningkatan risiko efek
samping. Biologis seperti antibodi monoklonal cenderung tidak
memiliki efek di luar target tetapi mungkin menunjukkan variasi dalam
kemanjuran dan efek di luar target yang tidak diketahui atau toksisitas
tepat sasaran (misalnya, abciximab dan perdarahan parah atau
inhibitor pos pemeriksaan imun dan penyakit autoimun). Pendekatan
ini telah berkembang lebih jauh untuk masuk dalam rubrik pengobatan
presisi melalui terapi bertarget jaringan yang menggunakan strategi
terapi kombinasi yang menargetkan beberapa langkah dalam jalur
pensinyalan atau jaringan yang diidentifikasi oleh fenotip dalam.
Pendekatan yang lebih kompleks ini dapat dianggap sebagai
interpretasi modern dari teori peluru ajaib Ehrlich di era kontemporer.
44,45
Pentingnya Interaksi Molekul
(Interactome) Jaringan
Menggunakan data dari genomik dan profil panomik lainnya, data dapat dianalisis menggunakan
interaksi molekuler atau jaringan interaksi untuk menemukan asosiasi penyakit dan kemungkinan
target terapi (Gambar 3). Jaringan interaktom memainkan peran yang semakin penting dalam
penemuan hubungan baru antara gen atau protein yang mungkin memiliki penerapan yang luas di
seluruh spektrum penyakit manusia. Interactome mendefinisikan satu set yang komprehensif, tidak
bias dari molekul yang relevan secara biologis (yaitu, gen, protein, metabolit) interaksi dalam sel,
organ, atau orang. Keuntungan memeriksa interaksi untuk memahami patobiologi penyakit adalah
bahwa interaksi memungkinkan untuk pertimbangan simultan (idealnya) semua atau sejumlah
besar gen, metabolit, dan protein yang relevan, serta interaksinya seperti yang digambarkan
melalui representasi jaringan. Jaringan dan subjaringan ini memungkinkan penemuan interaksi
baru, penentuan jalur yang mengatur fenotipe, identifikasi pos pemeriksaan regulasi kritis dalam
sistem biologis, dan prediksi konsekuensi penyakit dalam asosiasi jaringan atau fungsi jalur pada
fenotipe. Interaksi menghilangkan bias yang diperkenalkan dengan menganalisis kumpulan data
menggunakan pendekatan reduksionis, yang memeriksa sejumlah interaksi dalam kumpulan data
untuk menemukan gen atau protein yang diekspresikan secara berbeda terkait dengan fenotipe
tanpa mempertimbangkan konteks jaringan di mana ia beroperasi. dan prediksi konsekuensi
penyakit dalam asosiasi jaringan atau fungsi jalur pada fenotipe. Interaksi menghilangkan bias yang
diperkenalkan dengan menganalisis kumpulan data menggunakan pendekatan reduksionis, yang
memeriksa sejumlah interaksi dalam kumpulan data untuk menemukan gen atau protein yang
diekspresikan secara berbeda terkait dengan fenotipe tanpa mempertimbangkan konteks jaringan
di mana ia beroperasi. dan prediksi konsekuensi penyakit dalam asosiasi jaringan atau fungsi jalur
pada fenotipe. Interaksi menghilangkan bias yang diperkenalkan dengan menganalisis kumpulan
data menggunakan pendekatan reduksionis, yang memeriksa sejumlah interaksi dalam kumpulan
data untuk menemukan gen atau protein yang diekspresikan secara berbeda terkait dengan
fenotipe tanpa mempertimbangkan konteks jaringan di mana ia beroperasi.46,47 Interaksi protein-
protein manusia saat ini mengandung 13.460 protein yang memiliki 141.296 interaksi fisik (protein-
protein, jalur metabolisme, dan kinase).
 Leopold dan Loscalzo Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1307

Gambar 3. Jaringan interaksi molekuler (interactome). Interaksi protein-protein menggambarkan interaksi antara protein dalam skala bebas
(yaitu, interaksi tidak acak tetapi berkelompok). Dalam interaksi, kelompok protein berada di lingkungan penyakit (daerah berwarna) yang mungkin
tumpang tindih menunjukkan mediator umum (kiri, Tengah). Di dalam lingkungan, ada beberapa modul penyakit atau kelompok interaksi protein
yang terkait. Analisis interaksi dapat mengungkap hubungan baru atau yang sebelumnya tidak dikenal. Lingkaran abu-abu, simpul (yaitu, protein
dalam jaringan interaksi protein-protein); garis hitam, tepi (yaitu, interaksi).

substrat).48 Jaringan interaksiom bebas skala, menunjukkan bahwa
interaksi tidak acak, dan protein di dalamnya menunjukkan
perilaku yang muncul sedemikian rupa sehingga informasi
terperinci tentang 1 protein tidak memprediksi respons
fungsionalnya dalam konteks interaksi atau interaksi itu sendiri.49
Meskipun interaksi manusia tidak lengkap karena fakta bahwa
mayoritas (80%) dari interaksi protein berpasangan belum
dianalisis menggunakan metodologi throughput tinggi yang
tersedia saat ini, itu tetap menjadi alat yang berharga untuk
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
interaksi atau mitra pengikat dalam interaksi untuk mengungkapkan
bahwa banyak target obat terkait infark miokard dan protein penyakit
memiliki hubungan dekat dalam modul penyakit dalam interaksi, dan
beberapa perantara target obat itu sendiri merupakan target untuk
obat lain yang menyarankan strategi penggunaan kembali obat yang
potensial.50 Studi tentang interaksi juga telah digunakan untuk
mengidentifikasi spesifisitas jaringan dari modul yang terkait dengan
penyakit manusia. Ini telah menunjukkan bahwa seluruh subjaringan
fungsional atau jalur yang menggabungkan produk gen penyakit, atau

penemuan fenomena terkait penyakit.48
Interaksi manusia telah terbukti mengandung subnetwork
untuk penyakit tertentu, yang disebut modul penyakit. Modul
penyakit tertentu tumpang tindih satu sama lain, dan penyakit
ini biasanya memiliki gejala, pola koekspresi, dan
komorbiditas yang serupa, sementara penyakit yang berada di
lingkungan terpisah dalam jaringan tidak memiliki
karakteristik ini dan berbeda secara klinis. Analisis hubungan
penyakit telah menunjukkan bahwa 7% pasangan penyakit
memiliki lingkungan penyakit yang tumpang tindih dalam
interaksi dengan hubungan penyakit yang tidak terduga,
seperti antara asma dan penyakit celiac, yang mungkin
berbagi fenotipe molekuler meskipun ada perbedaan dalam
patobiologinya. Interogasi faktor bersama antara asma dan
penyakit celiac mengungkapkan jalur untuk produksi
imunoglobulin A sebagai perantara umum.33 Analisis jaringan
berbasis interactome telah digunakan untuk
menginformasikan data GWAS. Misalnya, sebagian besar gen
yang terkait dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki ukuran
efek yang kecil dan signifikansi statistik yang terbatas bila
dianalisis secara terpisah; namun, memetakan alel-alel ini ke
interaksi yang mengarah pada identifikasi interaksi baru
dalam kelompok jalur yang memberikan informasi unik yang
sangat signifikan secara statistik tentang mekanisme yang
tidak dihargai oleh GWAS konvensional (Gambar 4).
Kemampuan lain dari interaksi ini adalah untuk meningkatkan
pemahaman tentang aksi molekuler obat dengan tujuan
mengidentifikasi target obat, potensi reaksi yang merugikan,
dan kemungkinan penggunaan kembali obat berdasarkan
target molekul relevan yang baru diidentifikasi.
modul penyakit, harus diekspresikan dalam jaringan tertentu agar
penyakit bermanifestasi dalam jaringan itu, bukan hanya ekspresi
produk gen penyakit itu sendiri. Jenis analisis ini juga mengarah pada
penciptaan jaringan penyakit-jaringan dan memungkinkan penemuan
asosiasi jaringan penyakit yang tidak terduga.51
Pentingnya Fenotipe
Prinsip inti kedokteran presisi adalah menetapkan fenotipe yang tepat
untuk setiap gangguan yang diberikan (Gambar 5). Kemampuan untuk
memahami dan mengenali hubungan antara unsur-unsur yang terdiri
dari fenotipe kesehatan dan fenotipe penyakit (patho) diperlukan untuk
pengobatan presisi untuk meningkatkan hasil individu dan populasi.
52,53 Terjun ke fenotip presisi menghadapi beberapa kendala, termasuk
fungsi yang tidak diketahui dari banyak gen atau metabolit, deskriptor
tidak lengkap yang digunakan untuk mengkategorikan keragaman
dalam fenotipe penyakit, dan pengumpulan atau ekstraksi data yang
tidak memadai dari catatan medis.52,54 Kekurangan ini telah
menyebabkan karakterisasi sebagian besar deskripsi fenotipe sebagai
tidak tepat dan menyoroti perlunya ontologi deskriptif terpadu yang
diadopsi secara luas. Kebutuhan yang diakui secara luas ini telah
mengarah pada proposal bahwa Ontologi Fenotipe Manusia digunakan
sebagai standar untuk mengkarakterisasi fenotipe penyakit
menggunakan kosakata tertentu; namun, masih harus dilihat apakah
sistem ini akan digunakan secara luas.55
Pentingnya memperoleh fenotipe granular yang lebih rinci
untuk penyakit kardiovaskular digarisbawahi oleh fakta bahwa
profil fenotipik tertinggal sehubungan dengan teknologi
panomik, dan, bahwa informasi fenotipik diperlukan
 1308 Penelitian Sirkulasi 27 April 2018

B
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021

Gambar 4. Mengidentifikasi studi asosiasi genom-lebar (GWAS) gen yang memiliki relevansi biologis. Analisis data GWAS mengungkapkan
bahwa ada sejumlah besar gen yang, meskipun memiliki signifikansi luas genom, memiliki ukuran efek yang sederhana.A, Menggunakan data dari
pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 sebagai contoh dan dimulai dengan modul yang mencakup 6 gen dengan signifikansi statistik terbesar,GWAS
gen ditambahkan ke modul dalam urutan menurun P nilai (atas). Signifikansi statistik dari jaringan yang berkembang dibandingkan dengan jaringan
acak ditunjukkan (Tengah) serta ukuran modul yang dihasilkan (bawah). B dan C, Dari 77 gen GWAS yang signifikan, pada awalnya hanya 5 yang
terhubung ke kluster interaksi; Namun, penambahan gen interaksi (produk),tenang2, menggabungkan bagian jaringan yang terputus dan
meningkatkan ukuran dan signifikansinya. Cluster lain yang tidak terhubung kemudian digabungkan ke modul melalui pertimbangan 200 gen GWAS,
termasukKCNJ11 (gen signifikan GWAS) dan ABCC8. Direproduksi dari Menche et al48
dengan izin. Hak Cipta © 2015, Asosiasi Amerika untuk Kemajuan Ilmu Pengetahuan. OMIM menunjukkan Warisan Mendelian Online pada Manusia.
 Leopold dan Loscalzo
Gambar 5. Pentingnya fenotipe dan jaringan molekuler yang
mendasarinya. Individu yang memiliki endofenotipe yang sama, seperti
hipertensi atau hiperkolesterolemia, mungkin memiliki fenotipe yang
berbeda ketika diperiksa pada tingkat molekuler. Menggunakan fenotip
molekuler, seperti sekuensing genom, dan analisis jaringan, individu dapat
mengelompok menjadi fenotipe yang berbeda. Fenotipe ini memiliki
implikasi penting untuk risiko penyakit, prognosis, atau respons terhadap
pengobatan. Perbedaan penting ini tidak dapat ditemukan ketika
mengandalkan endofenotipe saja (nodus biru, alel normal atau mayor;
nodus merah, varian atau alel minor dalam jaringan interaksi protein-
protein).
untuk menguraikan hasil studi genomik, transkriptomik,
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
metabolik, dan proteomik. Hanya baru-baru ini pendekatan
fenotip klinis bergerak melampaui metrik historis, seperti tekanan
darah, untuk meningkatkan stratifikasi penyakit kardiovaskular.
Penilaian fenotipik saat ini mulai menggabungkan ciri-ciri klinis
standar, seperti tekanan darah, serta karakteristik kompleks
lainnya, seperti paparan sosial, lingkungan, dan pribadi.10,56
Fenotipe juga dinilai secara terus-menerus menggunakan sensor
pribadi dan perangkat yang dapat dipakai, yang menggambarkan
pentingnya lintasan waktu dalam memantau pengidentifikasi awal
perkembangan penyakit.57,58
Ada beberapa contoh terbaru dari penggunaan metodologi
fenotipe canggih untuk menemukan perbedaan dalam individu
dengan sindrom klinis yang mendasari heterogenitas.
Penampakan klinis pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi
yang dipertahankan menggunakan analisis pengelompokan
hierarkis yang tidak bias mengungkapkan 3 kelompok pasien yang
berbeda, dengan 1 fenokelompok memiliki peningkatan risiko
rawat inap gagal jantung (rasio bahaya: 4,2; interval kepercayaan
95%: 2,0-9,1;P<0,001).58 Demikian pula, analisis kelompok dari 1619
pasien dengan gagal jantung kronis mengidentifikasi
heterogenitas dalam kelompok secara keseluruhan dan 4
kelompok fenotipik pasien dengan perbedaan risiko semua
penyebab kematian atau semua penyebab rawat inap.11
Konsep penilaian luas-fenomena yang tidak bias atau tidak
terarah dari seorang individu juga memasuki ranah kemungkinan
dan telah dilakukan pada satu orang yang secara ekstensif
fenotipe selama 18 bulan. Dalam proyek MyConnectome, fungsi
otak dari waktu ke waktu dinilai dengan pencitraan, studi
fungsional, survei kesehatan, dan profil genomik dan
metabolomik dengan data dari yang terakhir.
Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1309
diperiksa menggunakan analisis jaringan. Dengan menggunakan
platform ini, ekspresi gen dan metabolit terkait dengan perubahan
dinamis dalam konektivitas otak selama rentang waktu berhari-hari
hingga berbulan-bulan. Studi perintis ini menggambarkan kelayakan
pendekatan fenotip temporal yang dalam ini dan memberikan strategi
untuk menerjemahkan jenis studi ini ke dalam ruang kardiovaskular.59
Keanekaragaman Endofenotipe dan Pre-Emptive/
Strategi Pencegahan
Endofenotipe, atau fenotipe antara, adalah sifat biologis yang
kuantitatif dan mencerminkan fungsi sistem biologis. Ini
diwariskan dan lebih erat terkait dengan akar penyebab
penyakit daripada fenotipe klinis yang luas.60,61 GWAS yang
menguji fenotipe konvensional dapat ditingkatkan dengan
berfokus pada endofenotipe individu.62 Endofenotipe sendiri
dianggap tunduk pada seleksi alam yang mengarah pada
konsep bahwa ada mekanisme molekuler yang terbentuk
secara evolusioner, yang mengatur endofenotipe, dan bahwa
faktor-faktor ini diterjemahkan ke dalam kecenderungan
genetik untuk fenotipe klinis hilir yang berkorelasi.63–65
Pandangan ini mengarah pada harapan bahwa mekanisme
molekuler kompleks menghubungkan gen yang bertanggung
jawab untuk kedua endofenotipe dan fenotipe.66 Dengan
demikian, efek genetik pada endofenotipe dan fenotipe tidak
harus sama pada populasi yang berbeda, dan kecenderungan
genetik untuk endofenotipe tidak selalu diterjemahkan ke
dalam kecenderungan untuk fenotipe hilir.
Beberapa penelitian GWAS telah menggambarkan
hubungan yang beragam antara endofenotipe dan
fenotipe. Misalnya, 1 studi meneliti hubungan
polimorfisme rs693 dan rs562338 di lokus
apolipoprotein B dengan kolesterol total dan kolesterol
lipoprotein densitas tinggi (endofenotipe) dengan
infark miokard dan kelangsungan hidup (fenotipe) di 4
studi berbasis populasi (MESA [Multi- Studi Etnis
Aterosklerosis], ARIC [Risiko Aterosklerosis di
Komunitas], FHS [Studi Jantung Framingham], CHS
[Studi Kesehatan Kardiovaskular]). Endofenotipe
diselidiki untuk menentukan apakah mereka dapat
memediasi hubungan polimorfisme dengan infark
miokard atau kematian. Dalam analisis ini,67
Analisis jaringan telah digunakan untuk memeriksa
endofenotipe dan hubungannya yang tumpang tindih dengan
penyakit yang berbeda. Peradangan, trombosis, dan fibrosis
adalah endofenotipe yang terkait secara patologis dan umum
untuk hampir semua keadaan penyakit, baik dalam hal respons
terhadap cedera maupun perbaikan.68–71 Untuk mengeksplorasi
crosstalk biologis dan topologi antara endofenotipe ini, analisis
jaringan dari inflammasome, trombosom, dan fibrosom dilakukan.
Pemetaan jaringan ini ke interaksi manusia mengidentifikasi
subregional peradangan, trombosis, dan fibrosis yang sangat
tumpang tindih dan mengandung gen penyakit yang terkait
dengan penyakit kompleks dan faktor risiko kardiovaskular.
Subwilayah ini ditemukan menjadi bagian integral dari struktur
jaringan interaksi dasar, sehingga menyoroti peran kunci dari
proses ini dalam (kesehatan dan) penyakit.72
 1310 Penelitian Sirkulasi 27 April 2018

Dengan munculnya profil panomik, endofenotipe dan
hubungannya dengan fenotipe penyakit kompleks akan
disempurnakan lebih lanjut. Untuk memastikan integritas hubungan
ini, bagaimanapun, ada kebutuhan implisit untuk standarisasi
metodologi dan platform, serta adopsi pengujian laboratorium tingkat
CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) dengan
kepatuhan ketat terhadap kontrol kualitas. Metode analitis untuk
mengintegrasikan data endofenotipik harus mendukung pendekatan
yang tidak bias, seperti analisis jaringan, dan memperhitungkan
masalah yang terkait dengan beberapa pengujian, yang merupakan
batasan bawaan dari analisis kumpulan data besar.
Keanekaragaman Genetik dan Polifarmasi Rasional
Meskipun uji klinis acak telah menentukan kemanjuran banyak
terapi baru di populasi besar individu dengan fenotipe klinis yang
serupa, heterogenitas dalam respons terhadap obat tetap menjadi
masalah yang relevan dan menantang. Menggabungkan pasien
dengan karakteristik penyakit yang serupa ke dalam kohort yang
dianggap sebagai responden terapeutik diduga dengan efek yang
sama jelas mengabaikan heterogenitas ini untuk desain uji klinis
dan kesederhanaan terapeutik meskipun tidak ada dasar fenotip
untuk mendukung kategorisasi yang terlalu disederhanakan
(Gambar 6A).56 Variasi farmakogenetik karena interaksi obat-gen
tunggal dan kumulatif dapat menyebabkan interaksi obat yang
merugikan73,74; jenis reaksi ini meningkat dengan polifarmasi.
Sekitar 66% usia dewasa≥65 tahun memiliki setidaknya ≥1 resep
obat yang membutuhkan penggunaan sehari-hari.75–77
Diperkirakan ≈35% pasien geriatri memiliki efek samping obat,
setidaknya setengahnya adalah:
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
dianggap dapat dicegah; dan 10% hingga 17% rawat inap pada populasi ini
terkait dengan reaksi obat yang menyebabkan 51% kematian terkait obat
yang merugikan.77–79 Penerapan pengobatan presisi untuk masalah ini telah
mengungkapkan bahwa farmakogenetik kardiovaskular dapat digunakan
untuk mengidentifikasi penanda keragaman genetik yang terkait dengan
respons yang buruk atau reaksi yang merugikan terhadap obat. Faktanya,
interaksi obat yang terkait dengan faktor genetik predisposisi menyebabkan
≈47% dari peringatan potensi interaksi yang terkait dengan efek samping.79
Ada banyak contoh keragaman genetik dan varian DNA
sebagai penentu respons terhadap suatu obat. Pada penyakit
kardiovaskular, agregasi trombosit memicu penyakit vaskular
aterotrombotik dan trombosis stent setelah intervensi koroner
perkutan. Clopidogrel inhibitor P2Y12, yang merupakan bagian
dari rejimen antiplatelet ganda yang khas, memiliki kisaran
variabilitas antarindividu. Beberapa individu diketahui sebagai
clopidogrel nonresponders, sebuah fenotipe yang telah dikaitkan
dengan determinan genetik dan peningkatan kejadian iskemik.80–
83 Hilangnya fungsi alel di CYP2C19 (CYP2C19*2 dan CYP2C19*3)
telah dikaitkan dengan respon obat yang buruk sedangkan gain-
of-fungsi alel CYP2C19*17 dikaitkan dengan peningkatan risiko
perdarahan.84–86 Upaya untuk menggunakan informasi ini untuk
terapi yang disesuaikan pada pasien dengan stent yang mengelusi
obat dan reaktivitas trombosit yang tinggi pada pengobatan,
bagaimanapun, tidak mempengaruhi kematian kardiovaskular,
infark miokard, atau trombosis stent.87
Telah disarankan bahwa ≈50% pasien yang memakai
statin berhenti minum obat karena efek samping atau efek
samping.88 Dari gen terkait, hanya gen untuk yang larut

Gambar 6. Pendekatan kedokteran presisi untuk polifarmasi rasional. A, Pendekatan saat ini untuk memilih terapi farmakologis melibatkan
pengidentifikasian kelompok dengan endofenotipe yang sama, menggunakan profil genom dalam kasus tertentu untuk mengidentifikasi penanggap obat
(non) potensial, dan kemudian menguji obat berdasarkan hasil dari uji klinis. B, Menggunakan pendekatan pengobatan presisi, individu dengan endofenotipe
umum menjalani fenotip mendalam, termasuk panomik, eksposur, dan penilaian klinis, dan data dianalisis menggunakan analisis jaringan untuk
mengidentifikasi fenotipe yang lebih tepat dan penentu molekuler mereka dalam interaksi (nodus abu-abu, penyakit -menentukan modul pada jaringan; node
merah, biru, dan hijau, target obat berdasarkan fenotipe). Informasi ini kemudian digunakan untuk memilih agen yang menargetkan jalur kunci atau protein.
 Leopold dan Loscalzo
pembawa pengangkut anion organik 1B1 (SLCO1B1), yang
mengatur masuknya statin dan metabolisme di hati, telah
dikaitkan secara konsisten dengan miopati.88 Pasien yang
homozigot atau heterozigot untuk polimorfisme rs4263657
memiliki peningkatan risiko rhabdomyolisis dengan
penggunaan statin, dan telah disarankan agar individu
dengan SNP ini menghindari obat statin.89
Warfarin, salah satu antikoagulan yang paling sering
diresepkan, memiliki jendela terapeutik yang sempit tetapi variasi
antarindividu yang luas.90 Warfarin dimetabolisme terutama di hati
oleh oksidasi oleh sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) dan menghambat
protein vitamin K epoksida reduktase kompleks subunit 1 (VKORC1
).91,92 Studi telah menghubungkan ≈Variabilitas 10% hingga 50%
dalam persyaratan dosis untuk genotipe, terutama SNP dalam
CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3) dan VKORC1(rs9923231).93–95 Food
and Drug Administration telah mengakui pentingnya varian
genetik ini dan memperbarui kemasan obat untuk memasukkan
informasi tentang dosis berdasarkan:CYP2C9 dan VKORC1
genotipe.96,97 Dua uji klinis acak, uji coba COAG (Klarifikasi
Antikoagulasi Optimal melalui Genetika) dan studi EU-PACT
(Farmakogenetika Eropa dan Terapi Antikoagulan-Warfarin),
mengevaluasi dosis warfarin yang dipandu genotipe.98,99 Studi-
studi ini menggabungkan CYP2C9 dan VKORC1 genotipe ke dalam
algoritma klinis untuk memilih dosis warfarin. Percobaan COAG
1015 pasien melaporkan bahwa genotipe tidak berpengaruh pada
persentase waktu dalam rentang rasio normalisasi internasional
terapeutik sementara studi EU-PACT 455 pasien menemukan
bahwa genotipe berguna, menghasilkan lebih sedikit episode
antikoagulan berlebih (tingkat rasio normalisasi internasional≥4.0),
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
dan menyebabkan pencapaian rentang terapeutik yang lebih
cepat (21 versus 29 hari) dibandingkan mereka yang tidak dipandu
oleh genotipe.98,99 Perbedaan yang diamati antara percobaan ini
telah dikaitkan dengan desain percobaan, prevalensi SNP dalam
populasi penelitian, dan demografi populasi penelitian.100
Varian genetik juga telah diidentifikasi yang memodifikasi respon
terhadap obat kardiovaskular lain yang relevan, termasuk -blocker (
ADRB1, ADRB2, GRK5, GRK4); penghambat enzim pengubah
angiotensin (ACE, AGTR1); diuretik (ADD1, NPPA, NEDD4L); dan
penghambat saluran kalsium (CACNB2, CACNA1C; ditinjau dalam101).
Sampai saat ini, bagaimanapun, pengujian genetik belum digunakan
secara rutin untuk memandu pemilihan obat ini, dan banyak varian
genetik memerlukan konfirmasi dalam penelitian yang lebih besar.
Studi percontohan lainnya telah meneliti kemanjuran
penerapan profil farmakogenetik yang digabungkan dengan alat
pendukung keputusan klinis pada pasien polifarmasi untuk
mengurangi reaksi obat yang merugikan dan kunjungan ke unit
gawat darurat. Dalam sebuah penelitian kecil dari 110 pasien yang
diacak untuk profil genetik gen CYP 450 dan resep obat yang
relevan, penggunaan profil farmakogenetik dikaitkan dengan
pengurangan jumlah kunjungan gawat darurat (RR, 0,58; interval
kepercayaan 95%: 0,34-0,99 ;P=0,045) dan rawat inap pada 60 hari
(RR, 0,48; interval kepercayaan 95%: 0,27-0,82;P=0,0007).
Menariknya, dari 124 rekomendasi terapi obat berdasarkan profil
farmakogenetik yang diteruskan ke dokter pasien, hanya 96 (77%)
yang diikuti. Meskipun eksploratif, penelitian ini menyoroti
manfaat dari
Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1311
mengidentifikasi keragaman genetik untuk mencapai polifarmasi
rasional dan sikap klinisi terhadap pendekatan ini.102
Profil farmakogenetik juga telah digunakan untuk menentukan
apakah individu yang diobati dengan polifarmasi cenderung
mengekspresikan varian yang lebih jarang daripada populasi umum
dan, oleh karena itu, lebih kecil kemungkinannya untuk menanggapi
pengobatan individu. Dengan menggunakan rekam medis elektronik
yang tidak teridentifikasi dan sampel yang sesuai dari biorepositori,
peneliti mengidentifikasi 326 individu yang sering diberi obat
(didefinisikan sebagai clopidogrel atau warfarin yang diresepkan
sebagai tambahan untuk >5 obat dari kelas tertentu dengan setidaknya
1 obat yang diketahui memiliki interaksi farmakogenetik). Analisis
menemukan bahwa sebagian besar frekuensi alel penanda pada
pasien polifarmasi tidak berbeda dari apa yang dilaporkan untuk
individu keturunan Eropa dalam 1000 Genomes Pilot dengan satu
pengecualian padaCYP2D6 (rs1080985).103 Relevansi temuan ini
dianggap tidak jelas karena tidak pasti apakah itu hasil kesalahan
pengurutan pada Pilot 1000 Genom atau perbedaan yang sebenarnya.
104
Obat presisi akan memajukan bidang ini dengan menggunakan fenotip
yang ditingkatkan untuk stratifikasi penyakit untuk mengidentifikasi
kelompok pasien yang berbeda dalam respons obat, akan mendapat
manfaat dari farmakoterapi yang ada, atau akan mendapat manfaat dari
polifarmasi rasional (yaitu, penggunaan beberapa obat yang dipilih
berdasarkan pengetahuan mereka lokasi jaringan berbasis interaksi dan
efek pada jalur utama dalam interaksi yang mengatur patofenotipe [Gambar
6B]).105 Strategi ini juga dapat digunakan untuk mengidentifikasi biomarker
untuk memandu dosis obat, melanjutkan terapi, atau membatasi efek
samping dan reaksi obat yang merugikan.101
Kapan dan bagaimana profil farmakogenetik akan menjadi
andalan praktik klinis untuk memandu polifarmasi dan membatasi
reaksi obat yang merugikan masih harus ditentukan.106 Sebagian,
penyerapan lambat farmakogenetik yang diterapkan secara klinis
adalah cerminan dari ketidakpastian statistik, kelimpahan varian
genom (bahkan yang sebelumnya dianggap sebagai penyebab),
dan analisis asosiasi khas daripada analisis jaringan dari
konsekuensi fungsional varian.107
Presisi Versus Obat yang Dipersonalisasi
Meskipun istilah kedokteran presisi dan pengobatan yang
dipersonalisasi telah digunakan secara bergantian, mereka tidak
identik, melainkan disiplin ilmu yang terkait dan tumpang tindih.
Pengobatan presisi mengidentifikasi aspek unik dari individu yang
berhubungan dengan kesehatan dan penyakit untuk memilih terapi
yang tepat dan efektif. Obat yang dipersonalisasi dapat merujuk pada
implementasi data ini ke dalam rencana perawatan khusus orang atau,
sederhananya, pembuatan rencana perawatan untuk individu
berdasarkan biomarker yang diketahui. Obat yang dipersonalisasi tidak
dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa hasil dari fenotip yang
terperinci akan digunakan untuk membuat obat baru atau terapi lain.
Pengobatan presisi semakin dianggap sebagai seni dan ilmu
untuk menciptakan penilaian kesehatan dan penyakit secara
individual yang diturunkan dari indeks klinis dan patologis yang
mapan yang terintegrasi dengan profil panomik (yaitu, genomik,
transkriptomik, metabolomik, dan proteomik) yang canggih. .108.109
Dengan demikian, pengobatan presisi bertujuan untuk
menjauhkan bidang dari penerapan farmakoterapi, intervensi
gaya hidup, atau modifikasi perilaku yang sama ke sekelompok
individu yang dianggap memiliki fenotipe yang sama dan menuju
 1312 Penelitian Sirkulasi 27 April 2018
personalisasi perawatan yang ditujukan untuk pencegahan,
promosi kesehatan, dan perbaikan penyakit. Meskipun konsep ini
telah diterima dengan sukses di bidang onkologi, masalah
kepatuhan pasien dengan terapi pribadi yang diidentifikasi
menggunakan pengobatan presisi tetap menjadi perhatian.109
Perkiraan menunjukkan bahwa sekitar setengah dari semua obat tidak
diminum sesuai resep dan pasien dengan kondisi kronis, seperti penyakit
kardiovaskular, hanya mengonsumsi 50% hingga 60% dari obat yang
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
diresepkan.110 Meskipun ini adalah poin yang valid dan perkembangan dalam
ketepatan dan pengobatan yang dipersonalisasi harus dicocokkan dengan
pendidikan pasien dan penerimaan strategi ini, juga masuk akal bahwa
tingkat kepatuhan yang buruk adalah hasil dari penggunaan obat yang tidak
tepat yang menyebabkan kemanjuran terbatas dan peningkatan risiko efek
samping dalam pengobatan. individu yang diberikan. Masalah ini jelas akan
membutuhkan studi lebih lanjut.
Pertimbangan Masa Depan
Pengobatan presisi siap menjadi revolusi besar berikutnya dalam
praktik kedokteran, serta dalam pemeliharaan kesehatan
kardiovaskular dan pencegahan dan penyembuhan penyakit
kardiovaskular. Pengobatan presisi mengganggu praktik standar dan
menarik dari pengujian klinis, catatan kesehatan elektronik, profil
panomik, kumpulan data besar, dan metode analitik baru, seperti
biologi sistem dan ilmu jaringan, untuk membuat fenotipe spesifik
orang yang kemudian dapat digunakan untuk mengidentifikasi
intervensi optimal dengan risiko minimal. Manfaat nyata dari
pendekatan ini untuk pasien, dokter, dan peneliti sangat banyak dan
termasuk spesifisitas fenotipe individu, identifikasi individu dengan
fenotipe molekuler yang serupa, pemilihan obat atau terapi terbaik
dengan kemanjuran maksimal dan tidak ada atau terbatas reaksi
merugikan, seleksi dan pengayaan peserta uji klinis yang efisien,
potensi untuk meningkatkan kepatuhan dan mengurangi biaya, dan
menciptakan perubahan paradigma dalam cara pemberian perawatan
kardiovaskular. Untuk mencapai tujuan yang terpuji ini, komunitas
medis pada umumnya dan pemangku kepentingan lainnya perlu
mengatasi hambatan implementasi yang berkisar dari teknis hingga
sosiopolitik (Gambar 7).111
Setidaknya, obat presisi perlu menunjukkan itu
Gambar 7. Tantangan dalam kedokteran presisi.
Pengobatan presisi bergantung pada integrasi dan
kemampuan beradaptasi dinamis dari analisis
panomik, analisis data keseluruhan, dan
manajemen data; dan penerimaan oleh
masyarakat, medis, penelitian, farmasi besar, dan
pemangku kepentingan pembuat kebijakan.
intervensi spesifik orang berbasis fenotipe lebih unggul dari standar
perawatan saat ini dan, pada akhirnya, memiliki efek populasi dengan
memindahkan rata-rata spektrum penyakit ke arah kesehatan.111 Hambatan
lain terkait dengan pengumpulan kumpulan data yang besar dan berfokus
pada metode untuk memastikan akurasi data, daya komputasi, keamanan
dan privasi kumpulan data, pembaruan data yang terkumpul, serta
pengembangan dan penyempurnaan metode analitik yang berkelanjutan.
Akhirnya, pendidikan, keterjangkauan, dan penerimaan publik terhadap
strategi semuanya memainkan peran kunci dalam implementasi akhirnya.111
Meskipun ada jalan yang jelas ke depan menuju penerapan utama
pengobatan presisi, masih ada perdebatan tentang apakah
pendekatan pengobatan presisi akan memiliki dampak global pada
pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular atau hanya akan
melayani sekelompok kecil pasien dan diturunkan ke kelompok yang
sangat terpilih. peran khusus. Skeptisisme ini muncul, sebagian,
berdasarkan kemajuan di lapangan hingga saat ini dan tantangan yang
dirasakan dalam mempertahankan hubungan dokter-pasien.112.113
Meskipun kekhawatiran ini adalah poin yang valid, mereka tidak dapat
diatasi dan saat ini sedang ditangani secara konseptual sebagai cara terbaik
untuk menerapkan pengobatan presisi dalam praktik pengobatan
kardiovaskular. Bidang kedokteran presisi yang baru lahir sepenuhnya
menganut konsep Paul Ehrlich bahwa ketidaktepatan menyebabkan
kegagalan dan memanfaatkan teknologi dan metodologi kami yang paling
tepat untuk meningkatkan kesehatan kardiovaskular dan mengobati
penyakit.
Sumber Pendanaan
Pekerjaan ini didukung, sebagian, oleh American Heart Association dan
National Institutes of Health hibah U01 125215 (JA Leopold) dan
HL61795, HG007690, dan GM107618 (J. Loscalzo).
Pengungkapan
Tidak ada.
Referensi
1. de Kruif P. Pemburu Mikroba. New York, NY: Houghton Mifflin Harcourt; 1954.
 Leopold dan Loscalzo
2. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, dkk; Komite Koordinasi
Advokasi Asosiasi Jantung Amerika; Dewan Stroke; Dewan Radiologi
dan Intervensi Kardiovaskular; Dewan Kardiologi Klinik; Dewan
Epidemiologi dan Pencegahan; Dewan Arteriosklerosis; Trombosis
dan Biologi Vaskular; Dewan Kardiopulmoner; Perawatan kritis;
Perioperatif dan Resusitasi; Dewan Keperawatan Kardiovaskular;
Dewan Ginjal pada Penyakit Kardiovaskular; Dewan Bedah
Kardiovaskular dan Anestesi, dan Dewan Interdisipliner pada
Kualitas Perawatan dan Hasil Penelitian. Peramalan masa depan
penyakit kardiovaskular di Amerika Serikat: pernyataan kebijakan
dari American Heart Association.Sirkulasi. 2011;123:933–944. doi:
10.1161/CIR.0b013e31820a55f5.
3. Roth GA, Forouzanfar MH, Moran AE, Barber R, Nguyen G, Feigin VL,
Naghavi M, Mensah GA, Murray CJ. Pemicu demografi dan epidemiologi
kematian kardiovaskular global.N Engl J Med. 2015;372:1333– 1341. doi:
10.1056/NEJMoa1406656.
4. Benjamin EJ, Blaha MJ, Chiuve SE, dkk; Komite Statistik Asosiasi Jantung
Amerika dan Subkomite Statistik Stroke. Statistik penyakit jantung dan
stroke-2017 pembaruan: laporan dari Asosiasi Jantung Amerika.Sirkulasi.
2017;135:e146–e603. doi: 10.1161/CIR.0000000000000485.
5. Fang N, Jiang M, Fan Y. Metrik kesehatan kardiovaskular yang ideal dan risiko
penyakit kardiovaskular atau kematian: meta-analisis. Int J Cardiol.
2016;214:279–283. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.03.210.
6. Snyderman R, Meade C, Drake C. Nilai obat yang dipersonalisasi. JAMA.
2016;315:613. doi: 10.1001/jama.2015.17136.
7. Snyderman R, Dreke CD. Perawatan kesehatan yang dipersonalisasi: membuka
potensi kedokteran genomik dan presisi.J Presisi Med. 2015; 1:38–41.
8. Naylor S. Apalah arti sebuah nama? Evolusi p-obat.J Presisi Med.
2015;1:15–29.
9. Antman EM, Loscalzo J. Pengobatan presisi di bidang kardiologi. Nat Rev Cardiol
. 2016; 13:591–602. doi: 10.1038/nrcardio.2016.101.
10. Bhatnagar A. Penentu lingkungan penyakit kardiovaskular. Lingkaran Res
. 2017;121:162–180. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.306458.
11. Ahmad T, Pencina MJ, Schulte PJ, O'Brien E, Whellan DJ, Piña IL, Kitzman
DW, Lee KL, O'Connor CM, Felker GM. Implikasi klinis fenotipe gagal
jantung kronis ditentukan oleh analisis klaster.J Am Coll Kardiol.
2014;64:1765–1774. doi: 10.1016/j.jacc.2014.07.979.
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
12. Rose G. Individu yang sakit dan populasi yang sakit. Int J Epidemiol.
1985;14:32–38.
13. Zulman DM, Vijan S, Omenn GS, Hayward RA. Manfaat relatif dari strategi
pencegahan berbasis populasi dan bertarget.Milbank Q. 2008;86:557–
580. doi: 10.1111/j.1468-0009.2008.00534.x.
14. Pagidipati NJ, Navar AM, Mulder H, Sniderman AD, Peterson ED, Pencina
MJ. Perbandingan kelayakan yang direkomendasikan untuk terapi statin
pencegahan primer berdasarkan rekomendasi gugus tugas layanan
pencegahan AS vs pedoman ACC/AHA.JAMA. 2017;317:1563–1567.
15. Babu RB, Alam M, Helis E, Fodor JG. Strategi berbasis populasi versus
risiko tinggi untuk pencegahan penyakit kardiovaskular di negara
berpenghasilan rendah dan menengah.Hati India J. 2012;64:439–443.
doi: 10.1016/j.ihj.2012.08.001.
16. Lehrman MA, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW, Schneider WJ. Reseptor
LDL yang cacat internalisasi diproduksi oleh gen dengan mutasi
nonsense dan frameshift yang memotong domain sitoplasma.Sel.
1985;41:735–743.
17. Lehrman MA, Schneider WJ, Südhof TC, Brown MS, Goldstein JL, Russell
DW. Mutasi pada reseptor LDL: Rekombinasi Alu-Alu menghapus ekson
yang mengkode domain transmembran dan sitoplasma.Sains.
1985;227:140–146.
18. Jarcho JA, McKenna W, Pare JA, Solomon SD, Holcombe RF, Dickie S, Levi
T, Donis-Keller H, Seidman JG, Seidman CE. Memetakan gen untuk
kardiomiopati hipertrofik familial ke kromosom 14q1.N Engl J Med.
1989;321:1372–1378. doi: 10.1056/NEJM198911163212005.
19. Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, Vosberg HP, McKenna W,
Seidman CE, Seidman JG. Dasar molekuler untuk kardiomiopati
hipertrofik familial: mutasi missense gen rantai berat myosin jantung
beta.Sel. 1990;62:999–1006.
20. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY, Corson GM,
Puffenberger EG, Hamosh A, Nanthakumar EJ, Curristin SM. Sindrom
Marfan disebabkan oleh mutasi missense de novo berulang pada gen
fibrillin.Alam. 1991;352:337–339. doi: 10.1038/352337a0.
21. Kathiresan S, Srivastava D. Genetika penyakit kardiovaskular manusia.Sel.
2012;148:1242–1257. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.001.
22. Wang Q, Shen J, Splawski I, Atkinson D, Li Z, Robinson JL, Moss AJ,
Towbin JA, Keating MT. Mutasi SCN5A terkait dengan aritmia
jantung bawaan, sindrom QT panjang.Sel. 1995;80:805–811.
Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1313
23. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, dkk. Dasar genetik dan mekanisme
molekuler untuk fibrilasi ventrikel idiopatik.Alam. 1998;392:293–296. doi:
10.1038/32675.
24. McNair WP, Ku L, Taylor MR, Fain PR, Dao D, Wolfel E, Mestroni L;
Kelompok Penelitian Registri Kardiomiopati Keluarga. Mutasi
SCN5A terkait dengan kardiomiopati dilatasi, gangguan konduksi,
dan aritmia.Sirkulasi. 2004;110:2163–2167. doi:
10.1161/01.CIR.0000144458.58660.BB.
25. Hobbs HH, Leitersdorf E, Leffert CC, Cryer DR, Brown MS, Goldstein JL. Bukti
untuk gen dominan yang menekan hiperkolesterolemia dalam keluarga
dengan reseptor lipoprotein densitas rendah yang rusak.J Clin Invest.
1989;84:656–664. doi: 10.1172/JCI114212.
26. Faivre L, Collod-Beroud G, Loeys BL, dkk. Pengaruh jenis mutasi dan
lokasi pada hasil klinis di 1.013 probands dengan sindrom Marfan atau
fenotipe terkait dan mutasi FBN1: sebuah studi internasional.Am J Hum
Genet. 2007;81:454–466. doi: 10.1086/520125.
27. Nikpay M, Goel A, Won HH, dkk. Meta-analisis asosiasi genom luas
1.000 genom yang komprehensif untuk penyakit arteri koroner.
Nat Genet. 2015;47:1121–1130. doi: 10.1038/ng.3396.
28. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, dkk. Varian umum pada
kromosom 9p21 mempengaruhi risiko infark miokard.Sains.
2007;316:1491–1493. doi: 10.1126/sains.1142842.
29. McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR,
Hinds DA, Pennacchio LA, Tybjaerg-Hansen A, Folsom AR, Boerwinkle
E, Hobbs HH, Cohen JC. Sebuah alel umum pada kromosom 9 terkait
dengan penyakit jantung koroner.Sains. 2007;316:1488–1491. doi:
10.1126/sains.1142447.
30. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, dkk; WTCCC dan Konsorsium
Kardiogenik. Analisis asosiasi genome penyakit arteri koroner.
N Engl J Med. 2007;357:443–453. doi: 10.1056/NEJMoa072366.
31. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man dan versi online-nya, OMIM.
Am J Hum Genet. 2007;80:588–604. doi: 10.1086/514346.
32. Stenson PD, Mort M, Bola EV, Shaw K, Phillips A, Cooper DN. Basis Data
Mutasi Gen Manusia: membangun gudang mutasi komprehensif untuk
genetika klinis dan molekuler, pengujian diagnostik, dan pengobatan
genomik yang dipersonalisasi.Hum Genet. 2014;133:1–9. doi: 10.1007/
s00439-013-1358-4.
33. Dietz HC. Pendekatan terapi baru untuk gangguan mendelian.N Engl J
Med. 2010;363:852–863. doi: 10.1056/NEJMra0907180.
34. Soule T. Individu yang tangguh meningkatkan pencarian evolusioner. Kehidupan Artif.
2006;12:17–34. doi: 10.1162/106454606775186437.
35. Hartman JL 4th. Penyangga homeostasis kolam
deoksiribonukleotida oleh metabolisme treonin.Proc Natl Acad Sci
USA. 2007;104:11700–11705.
36. Teman SH, Schadt EE. genomik translasi. Petunjuk dari yang tangguh.
Sains. 2014;344:970–972. doi: 10.1126/science.1255648.
37. Cooper DN, Krawczak M, Polychronakos C, Tyler-Smith C, Kehrer-
Sawatzki H. Dimana genotipe tidak prediktif fenotipe: menuju
pemahaman tentang dasar molekul penetrasi berkurang pada
penyakit warisan manusia. Hum Genet. 2013;132:1077–1130. doi:
10.1007/s00439-013-1331-2.
38. Sosnay PR, Siklosi KR, Van Goor F, dkk. Mendefinisikan tanggung jawab penyakit varian
dalam gen regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik.
Nat Genet. 2013;45:1160–1167. doi: 10.1038/ng.2745.
39. Khera AV, Emdin CA, Drake I, dkk. Risiko genetik, kepatuhan terhadap gaya
hidup sehat, dan penyakit koroner.N Engl J Med. 2016;375:2349–2358. doi:
10.1056/NEJMoa1605086.
40. Louie RJ, Guo J, Rodgers JW, White R, Shah N, Pagant S, Kim P, Livstone
M, Dolinski K, McKinney BA, Hong J, Sorscher EJ, Bryan J, Miller EA,
Hartman JL 4th. Model fenomik ragi untuk jaringan interaksi gen yang
memodulasi biogenesis protein CFTR-ΔF508.Media Genom. 2012;4:103.
doi: 10.1186/gm404.
41. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH.
Kolesterol LDL rendah pada individu keturunan Afrika yang dihasilkan dari
mutasi yang sering tidak masuk akal pada PCSK9.Nat Genet. 2005;37:161–165.
doi: 10.1038/ng1509.
42. Flannick J, Thorleifsson G, Bir NL, dkk; Konsorsium Go-T2D;
Konsorsium GEN T2D. Mutasi kehilangan fungsi pada SLC30A8
melindungi terhadap diabetes tipe 2.Nat Genet. 2014;46:357–363.
doi: 10.1038/ng.2915.
43. Chen R, Shi L, Hakenberg J, dkk. Analisis 589.306 genom mengidentifikasi
individu yang tahan terhadap penyakit masa kanak-kanak Mendel yang parah.
Nat Bioteknologi. 2016;34:531–538. doi: 10.1038/nbt.3514.
44. Strebhardt K, Ullrich A. Konsep peluru ajaib Paul Ehrlich: kemajuan 100
tahun. Kanker Nat Rev. 2008;8:473–480. doi: 10.1038/nrc2394.
 1314 Penelitian Sirkulasi 27 April 2018
45. Bosch F, Rosich L. Kontribusi Paul Ehrlich pada farmakologi: penghargaan
pada peringatan seratus tahun Hadiah Nobelnya. Farmakologi.
2008;82:171–179. doi: 10.1159/000149583.
46. Barabási AL, Gulbahce N, Loscalzo J. Pengobatan jaringan: pendekatan
berbasis jaringan untuk penyakit manusia. Nat Rev Genet. 2011;12:56–68. doi:
10.1038/nrg2918.
47. Vidal M, Cusick ME, Barabási AL. Jaringan interactome dan penyakit
manusia.Sel. 2011;144:986–998. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.016.
48. Menche J, Sharma A, Kitsak M, Ghiassian SD, Vidal M, Loscalzo J, Barabási
AL. Jaringan penyakit. Mengungkap hubungan penyakit-penyakit melalui
interaksi yang tidak lengkap.Sains. 2015;347:1257601. doi: 10.1126/
science.1257601.
49. Chan SY, Loscalzo J. Paradigma yang muncul dari kedokteran jaringan
dalam studi penyakit manusia. Lingkaran Res. 2012;111:359–374. doi:
10.1161/CIRCRESAHA.111.258541.
50. Wang RS, Loscalzo J. Menerangi tindakan obat dengan integrasi
jaringan gen penyakit: studi kasus infark miokard. Mol Biosyst.
2016;12:1653–1666. doi: 10.1039/c6mb00052e.
51. Kitsak M, Sharma A, Menche J, Guney E, Ghiassian SD, Loscalzo
J, Barabasi AL. Spesifisitas jaringan modul penyakit manusia.Rep Sci.
2016;6:35241. doi: 10.1038/srep35241.
52. Menipu CM. Fenotip dalam: detail penyakit.Alam. 2015;527:S14–S15.
doi: 10.1038/527S14a.
53. Robinson PN, Mungall CJ, Haendel M. Menangkap fenotipe untuk obat
presisi. Stud Kasus Harb Mol Mata Air Dingin. 2015;1:a000372. doi:
10.1101/mcs.a000372.
54. Wei WQ, Denny JC. Mengekstraksi fenotipe berkualitas penelitian dari catatan
kesehatan elektronik untuk mendukung pengobatan presisi.Media Genom.
2015; 7:41. doi: 10.1186/s13073-015-0166-y.
55. Köhler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, dkk. Ontologi fenotip manusia
tahun 2017.Asam Nukleat Res. 2017;45:D865–D876. doi: 10.1093/
nar/gkw1039.
56. MacRae CA, Vasan RS. Masa depan genetika dan genomik: menutup
celah fenotipe dalam kedokteran presisi.Sirkulasi. 2016;133:2634–2639.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022547.
57. McConnell MV, Shcherbina A, Pavlovic A, dkk. Kelayakan
memperoleh ukuran gaya hidup dari aplikasi smartphone: MyHeart
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
Counts Cardiovascular Health Study.JAMA Kardiol. 2017; 2:67–76.
doi: 10.1001/jamacardio.2016.4395.
58. Shah SJ, Katz DH, Selvaraj S, Burke MA, Yancy CW, Gheorghiade M, Bonow
RO, Huang CC, Deo RC. Phenomapping untuk klasifikasi baru gagal
jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan.Sirkulasi. 2015;131:269–
279. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010637.
59. Poldrack RA, Laumann TO, Koyejo O, dkk. Fenotip saraf dan fisiologis
jangka panjang dari satu manusia.Komunitas Nat. 2015;6:8885. doi:
10.1038/ncomms9885.
60. Gottesman II, Gould TD. Konsep endofenotipe dalam psikiatri:
etimologi dan niat strategis.Am J Psikiatri. 2003;160:636–645. doi:
10.1176/appi.ajp.160.4.636.
61. Meriam TD, Keller MC. Endofenotipe dalam analisis genetik
gangguan mental.Annu Rev Clin Psychol. 2006;2:267–290. doi:
10.1146/annurev.clinpsy.2.022305.095232.
62. Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, dkk; Konsorsium Genetika Lipid Global.
Penemuan dan penyempurnaan lokus yang terkait dengan kadar lipid.
Nat Genet. 2013;45:1274-1283. doi: 10.1038/ng.2797.
63. Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, dkk. Lokus yang baru diidentifikasi yang
mempengaruhi konsentrasi lipid dan risiko penyakit arteri koroner.Nat Genet.
2008;40:161–169. doi: 10.1038/ng.76.
64. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, dkk. Relevansi biologis, klinis dan
populasi dari 95 lokus untuk lipid darah.Alam. 2010;466:707–713. doi:
10.1038/nature09270.
65. Nesse RM, Ganten D, Gregory TR, Omenn GS. Kedokteran molekuler
evolusioner.J Mol Med (Berl). 2012;90:509–522. doi: 10.1007/
s00109-012-0889-9.
66. Button KS, Ioannidis JP, Mokrysz C, Nosek BA, Flint J, Robinson ES, Munafò MR.
Bukti empiris untuk reproduktifitas rendah menunjukkan peluang pra-studi
yang rendah.Nat Rev Neurosci. 2013;14:877. doi: 10.1038/nrn3475-c6.
67. Kulminski AM, Kernogitski Y, Culminskaya I, Loika Y, Arbeev KG, Bagley O, Duan
M, Arbeeva L, Ukraintseva SV, Wu D, Stallard E, Yashin AI. Memisahkan
hubungan alel risiko dengan endofenotipe dan fenotipe: wawasan dari lokus
ApoB dan sifat-sifat yang berhubungan dengan jantung.Sel penuaan.
2017;16:61–72. doi: 10.1111/acel.12526.
68. Loscalzo J, Kohane I, Barabasi AL. Klasifikasi penyakit manusia di era
postgenomic: pendekatan sistem yang kompleks untuk patobiologi manusia.
Mol Syst Biola. 2007;3:124. doi: 10.1038/msb4100163.
69. Fox EA, Kahn SR. Hubungan antara peradangan dan trombosis
vena. Sebuah tinjauan sistematis studi klinis.Tromb Haemost.
2005;94:362–365. doi: 10.1160/TH05-04-0266.
70. Wakefield TW, Strieter RM, Pangeran MR, Downing LJ, Greenfield LJ.
Patogenesis trombosis vena: wawasan baru.Bedah Kardiovaskular.
1997;5:6–15.
71. Libby P, Simon DI. Peradangan dan trombosis: bekuan darah mengental.
Sirkulasi. 2001;103:1718–1720.
72. Ghiassian SD, Menche J, Chasman DI, dkk. Model jaringan
endofenotipe: inti umum penyakit kompleks.Rep Sci. 2016;6:27414.
doi: 10.1038/srep27414.
73. Wilkinson GR. Metabolisme obat dan variabilitas di antara pasien dalam respon
obat.N Engl J Med. 2005;352:2211–2221. doi: 10.1056/NEJMra032424.
74. Cardelli M, Marchegiani F, Corsonello A, Lattanzio F, Provinsii M. Tinjauan
farmakogenetika reaksi obat yang merugikan pada orang tua.Narkoba.
2012;35(suppl 1):3–20. doi: 10.1007/BF03319099.
75. Qato DM, Alexander GC, Conti RM, Johnson M, Schumm P, Lindau ST.
Penggunaan obat resep dan obat bebas serta suplemen makanan di antara
orang dewasa yang lebih tua di Amerika Serikat.JAMA. 2008;300:2867– 2878.
doi: 10.1001/jama.2008.892.
76. Hajjar ER, Cafiero AC, Hanlon JT. Polifarmasi pada pasien lanjut usia.
Am J Geriatr Pharmacother. 2007;5:345–351. doi: 10.1016/
j.amjopharm.2007.12.002.
77. Safran DG, Neuman P, Schoen C, Kitchman MS, Wilson IB, Cooper B, Li A,
Chang H, Rogers WH. Cakupan obat resep dan manula: temuan dari
survei nasional 2003.Kesehatan (Millwood). 2005; Eksklusif Web
Pemasok: W5-152–W155-166.
78. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Rawat inap darurat untuk
kejadian obat yang merugikan pada orang Amerika yang lebih tua.N Engl J
Med. 2011;365:2002–2012. doi: 10.1056/NEJMsa1103053.
79. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Insiden reaksi obat yang merugikan
pada pasien rawat inap: meta-analisis studi prospektif.JAMA.
1998;279:1200–1205.
80. Oqueli E, Hiscock M, resistensi Dick R. Clopidogrel. Sirkus Paru-Paru Jantung.
2007;16(suppl 3):S17–S28. doi: 10.1016/j.hlc.2007.03.012.
81. Ahmad T, Voora D, Becker RC. Farmakogenetik agen antiplatelet: menuju
terapi yang dipersonalisasi?Nat Rev Cardiol. 2011;8:560–571. doi:
10.1038/nrcardio.2011.111.
82. Collet JP, Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, Payot
L, Brugier D, Cayla G, Beygui F, Bensimon G, Funck-Brentano C,
Montalescot G. Sitokrom P450 2C19 polimorfisme pada pasien muda
yang diobati dengan clopidogrel setelah infark miokard: studi kohort.
Lanset. 2009;373:309–317. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61845-0.
83. Mega JL, Tutup SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR,
Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Polimorfisme
sitokrom p-450 dan respons terhadap clopidogrel.N Engl J Med.
2009;360:354–362. doi: 10.1056/NEJMoa0809171.
84. Mega JL, Hochholzer W, Frelinger AL 3rd, Kluk MJ, Angiolillo DJ, Kereiakes
DJ, Isserman S, Rogers WJ, Ruff CT, Contant C, Pencina MJ, Scirica BM,
Longtine JA, Michelson AD, Sabatine MS. Dosis clopidogrel berdasarkan
genotipe CYP2C19 dan efeknya pada reaktivitas trombosit pada pasien
dengan penyakit kardiovaskular yang stabil.JAMA. 2011;306:2221–2228.
doi: 10.1001/jama.2011.1703.
85. Geisler T, Schaeffeler E, Dippon J, Musim Dingin S, Bus V, Bischofs C, Zuern
C, Moerike K, Gawaz M, Schwab M. CYP2C19 dan faktor nongenetik
memprediksi respons yang buruk terhadap dosis pemuatan clopidogrel
setelah implantasi stent koroner. Farmakogenomik. 2008;9:1251–1259. doi:
10.2217/14622416.9.9.1251.
86. Saudara D, Koch W, Gebhard D, Schuster T, Braun S, Stegherr J, Morath
T, Schömig A, von Beckerath N, Kastrati A. Varian alelik sitokrom 2C19*17,
agregasi trombosit, peristiwa perdarahan, dan trombosis stent pada pasien
yang diobati dengan clopidogrel dengan penempatan stent koroner. Sirkulasi.
2010;121:512–518. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.885194.
87. Harga MJ, Berger PB, Teirstein PS, dkk; Penyidik GRAVITAS. Klopidogrel
standar vs dosis tinggi berdasarkan pengujian fungsi trombosit setelah
intervensi koroner perkutan: uji coba acak GRAVITAS.JAMA.
2011;305:1097–1105. doi: 10.1001/jama.2011.290.
88. Wei MY, Ito MK, Cohen JD, Brinton EA, Jacobson TA. Prediktor kepatuhan statin,
peralihan, dan penghentian dalam survei USAGE: memahami penggunaan
statin di Amerika dan kesenjangan dalam pendidikan pasien.
J Clin Lipidol. 2013; 7:472–483. doi: 10.1016/j.jacl.2013.03.001.
89. Tautan E, Paroki S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, Gut I,
Lathrop M, Collins R; CARI Grup Kolaborasi. Varian SLCO1B1 dan miopati
yang diinduksi statin – studi genomewide.N Engl J Med. 2008;359:789–
799. doi: 10.1056/NEJMoa0801936.
 Leopold dan Loscalzo
90. Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, Lee MT, Limdi NA,
Halaman D, Roden DM, Wagner MJ, Caldwell MD, Johnson JA;
Konsorsium Farmakogenetik Warfarin Internasional. Perkiraan dosis
warfarin dengan data klinis dan farmakogenetik.N Engl J Med.
2009;360:753–764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329.
91. Zabalza M, Subirana I, Sala J, Lluis-Ganella C, Lucas G, Tomás M, Masiá R,
Marrugat J, Brugada R, Elosua R. Meta-analisis hubungan antara kehilangan
dan keuntungan sitokrom CYP2C19 polimorfisme fungsi dan hasil
kardiovaskular pada pasien dengan penyakit arteri koroner yang diobati
dengan clopidogrel. Jantung. 2012;98:100–108. doi: 10.1136/hrt.2011.227652.
92. Johnson JA, Cavallari LH. farmakogenetik warfarin.Tren Cardiovasc
Med. 2015;25:33–41. doi: 10.1016/j.tcm.2014.09.001.
93. Jorgensen AL, FitzGerald RJ, Oyee J, Pirmohamed M, Williamson PR.
Pengaruh CYP2C9 dan VKORC1 pada respons pasien terhadap warfarin:
tinjauan sistematis dan meta-analisis.PLoS Satu. 2012;7:e44064. doi:
10.1371/journal.pone.0044064.
94. Cooper GM, Johnson JA, Langaee TY, Feng H, Stanaway IB, Schwarz UI, Ritchie
MD, Stein CM, Roden DM, Smith JD, Veenstra DL, Rettie AE, Rieder MJ.
Pemindaian luas genom untuk varian genetik umum dengan pengaruh besar
pada dosis pemeliharaan warfarin.Darah. 2008;112:1022– 1027. doi: 10.1182/
blood-2008-01-134247.
95. Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, Barnes C, Eriksson N, Soranzo
N, Whittaker P, Ranganath V, Kumanduri V, McLaren W, Holm L, Lindh J,
Rane A, Wadelius M, Deloukas P. Sebuah studi asosiasi genom-lebar
menegaskan VKORC1, CYP2C9, dan CYP4F2 sebagai penentu genetik
utama dosis warfarin. PLoS Genet. 2009;5:e1000433. doi: 10.1371/
journal.pgen.1000433.
96. Finkelman BS, Gage BF, Johnson JA, Brensinger CM, Kimmel SE.
Dosis warfarin genetik: tabel versus algoritma.J Am Coll Kardiol.
2011;57:612–618. doi: 10.1016/j.jacc.2010.08.643.
97. Gage BF, Eby C, Johnson JA, dkk. Penggunaan faktor farmakogenetik
dan klinis untuk memprediksi dosis terapi warfarin.Clin Pharmacol Ada.
2008;84:326–331. doi: 10.1038/clpt.2008.10.
98. Kimmel SE, French B, Kasner SE, dkk; Investigator COAG.
Farmakogenetik versus algoritma klinis untuk dosis warfarin.N Engl J
Med. 2013;369:2283–2293. doi: 10.1056/NEJMoa1310669.
99. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, dkk; Grup EU-PACT. Percobaan
Diunduh dari http://ahajournals.org pada 26 November 2021
acak dosis warfarin yang dipandu genotipe.N Engl J Med.
2013;369:2294–2303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386.
100. Ross S, Nejat S, Paré G. Penggunaan data genetik untuk memandu terapi pada
penyakit arteri. J Tromb Haemost. 2015;13(persediaan 1):S281–S289. doi:
10.1111/jth.12924.
101. Zaiou M, El Amri H. Farmakogenetik kardiovaskular: janji untuk terapi yang
dipandu secara genomik dan pengobatan yang dipersonalisasi. Clin Genet.
2017;91:355–370. doi: 10.1111/cge.12881.
Pengobatan Presisi dalam Penyakit Kardiovaskular 1315
102. Elliott LS, Henderson JC, Neradilek MB, Moyer NA, Ashcraft KC,
Thirumaran RK. Dampak klinis profil farmakogenetik dengan alat
pendukung keputusan klinis pada pasien kesehatan rumah polifarmasi:
Uji coba terkontrol acak percontohan prospektif.PLoS Satu.
2017;12:e0170905. doi: 10.1371/journal.pone.0170905.
103. Abecasis GR, Altshuler D, Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Gibbs RA,
Hurles ME, McVean GA; Konsorsium Proyek 1000 Genom. Peta variasi
genom manusia dari sekuensing skala populasi.Alam. 2010;467:1061–
1073. doi: 10.1038/nature09534.
104. Oetjens MT, Denny JC, Ritchie MD, Gillani NB, Richardson DM,
Restrepo NA, Pulley JM, Dilks HH, Basford MA, Bowton E, Masys
DR, Wilke RA, Roden DM, Crawford DC. Penilaian panel penanda
farmakogenomik pada populasi polifarmasi yang diidentifikasi
dari catatan medis elektronik.Farmakogenomik. 2013;14:735–744.
doi: 10.2217/hal.13.64.
105. Garmaroudi FS, Handy DE, Liu YY, Loscalzo J. Sistem farmakologi
dan polifarmasi rasional: jalur pensinyalan nitrit oksida-siklik GMP
sebagai contoh ilustrasi dan turunan dari kasus umum. PLoS
Comput Biol. 2016;12:e1004822. doi: 10.1371/
journal.pcbi.1004822.
106. Stingl Kirchheiner JC, Brockmöller J. Mengapa, kapan, dan bagaimana seharusnya
farmakogenetik diterapkan dalam studi klinis?: pendekatan saat ini dan masa depan
untuk mempelajari desain. Clin Pharmacol Ada. 2011;89:198–209. doi: 10.1038/
clpt.2010.274.
107. Manrai AK, Funke BH, Rehm HL, Olesen MS, Maron BA, Szolovits P,
Margulies DM, Loscalzo J, Kohane IS. Kesalahan diagnosis genetik dan
potensi kesenjangan kesehatan.N Engl J Med. 2016;375:655–665. doi:
10.1056/NEJMsa1507092.
108. Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Mempersiapkan obat presisi. N Engl J
Med. 2012;366:489–491. doi: 10.1056/NEJMp1114866.
109. Fuster V. Dilema pertama dalam pengobatan kardiovaskular: kepatuhan
versus terapi yang dipersonalisasi. J Am Coll Kardiol. 2014;64:1059–1060. doi:
10.1016/j.jacc.2014.07.936.
110. Bosworth HB, Granger BB, Mendys P, dkk. Kepatuhan obat:
panggilan untuk bertindak.Am Heart J. 2011;162:412–424. doi:
10.1016/j.ahj.2011.06.07.
111. Kohane IS. Kebijakan perawatan kesehatan. Sepuluh hal yang harus kita
lakukan untuk mencapai obat presisi.Sains. 2015;349:37–38. doi: 10.1126/
sains. aab1328.
112. Joyner MJ. Obat presisi, penyakit kardiovaskular, dan berburu
gajah.Prog Cardiovasc Dis. 2016;58:651–660. doi: 10.1016/j.pcad.
2016.02.004.
113. Fuster V. Dilema kedua dalam pengobatan kardiovaskular: pengobatan
pribadi versus interaksi pribadi dengan pasien. J Am Coll Kardiol.
2014;64:1292–1293. doi: 10.1016/j.jacc.2014.08.006.