Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

TINJAUAN
diterbitkan: 16 November 2018
doi: 10.3389/fimmu.2018.02640

Perubahan Mikrobioma yang Diinduksi

Infeksi Virus Pernafasan dan
Pneumonia Bakteri Sekunder
Shigeo Hanada1,2, Mina Pirzadeh1,3, Kyle Y. Carver 1,3 dan Jane C. Deng1,3*

1 Divisi Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Michigan, Ann Arbor, MI, Amerika Serikat, 2 Rumah Sakit Toranomon, Tokyo,
Jepang, 3 Sistem Perawatan Kesehatan Urusan Veteran, Ann Arbor, MI, Amerika Serikat

Influenza dan infeksi virus pernapasan lainnya adalah jenis infeksi pernapasan akut yang paling umum. Infeksi virus mempengaruhi pasien terhadap infeksi

bakteri sekunder, yang seringkali memiliki perjalanan klinis yang lebih parah. Mekanisme yang mendasari infeksi bakteri pasca-virus adalah kompleks, dan

mencakup proses multifaktorial yang diperantarai oleh interaksi antara virus, bakteri, dan sistem imun pejamu. Studi selama 15 tahun terakhir telah

menunjukkan bahwa komunitas mikroba unik berada di permukaan mukosa saluran pencernaan dan saluran pernapasan, yang memiliki efek langsung dan

tidak langsung pada pertahanan host terhadap infeksi virus. Tambahan, Respon imun antivirus yang diinduksi oleh infeksi saluran pernapasan akut seperti

influenza dikaitkan dengan perubahan komposisi dan fungsi mikroba ("disbiosis") pada saluran pernapasan dan pencernaan, yang pada gilirannya dapat

mengubah fungsi kekebalan selanjutnya terhadap infeksi bakteri sekunder atau mengubah dinamika antar -interaksi mikroba, sehingga meningkatkan

proliferasi spesies bakteri yang berpotensi patogen. Dalam ulasan ini, kami merangkum literatur tentang interaksi antara komunitas mikroba inang dan

pertahanan inang, dan bagaimana influenza, dan infeksi virus pernapasan akut lainnya mengganggu interaksi ini, sehingga berkontribusi pada patogenesis

infeksi bakteri sekunder. yang pada gilirannya dapat mengubah fungsi kekebalan berikutnya terhadap infeksi bakteri sekunder atau mengubah dinamika

interaksi antar-mikroba, sehingga meningkatkan proliferasi spesies bakteri yang berpotensi patogen. Dalam ulasan ini, kami merangkum literatur tentang
Diedit oleh:
John F. Alcorn, interaksi antara komunitas mikroba inang dan pertahanan inang, dan bagaimana influenza, dan infeksi virus pernapasan akut lainnya mengganggu interaksi
rumah sakit anak Pittsburgh,
ini, sehingga berkontribusi pada patogenesis infeksi bakteri sekunder. yang pada gilirannya dapat mengubah fungsi kekebalan berikutnya terhadap infeksi
Amerika Serikat
bakteri sekunder atau mengubah dinamika interaksi antar-mikroba, sehingga meningkatkan proliferasi spesies bakteri yang berpotensi patogen. Dalam
Diperiksa oleh:
Laurent Pierre Nicod, ulasan ini, kami merangkum literatur tentang interaksi antara komunitas mikroba inang dan pertahanan inang, dan bagaimana influenza, dan infeksi virus

Universite de Lausanne, Swiss pernapasan akut lainnya mengganggu interaksi ini, sehingga berkontribusi pada patogenesis infeksi bakteri sekunder.
Victor C.Huber,
Universitas Dakota Selatan,
Amerika Serikat
Kata kunci: mikrobioma usus, infeksi virus pernapasan, pneumonia bakteri, interaksi virus-bakteri, influenza, interaksi
* Korespondensi: host-mikroba
Jane C. Deng
jcdeng@umich.edu
PENGANTAR
Bagian khusus:
Artikel ini dikirim ke Influenza dan pneumonia bakteri adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas dari penyakit
Imunologi Mikroba, menular di seluruh dunia. Influenza dan infeksi virus pernapasan lainnya mempengaruhi pasien untuk
bagian dari jurnal
superinfeksi bakteri sekunder, yang sering dikaitkan dengan perjalanan klinis yang lebih parah.
Frontiers in Immunology
Diperkirakan bahwa apa yang disebut pandemi "Flu Spanyol" dari virus influenza A H1N1 dari tahun 1918
Diterima: 04 Agustus 2018 hingga 1919 mengakibatkan lebih dari 50 juta kematian, dengan banyak yang disebabkan oleh
Diterima: 26 Oktober 2018
superinfeksi bakteri yang menyebabkan pneumonia sekunder (1-7). Bahkan di era antibiotik, lebih dari
Diterbitkan: 16 November 2018
separuh pasien dengan infeksi parah pada pandemi H2N2 1957 dan 1968 H3N2 mengalami komplikasi
Kutipan: bakteri (8-10). Koinfeksi bakteri juga terdeteksi pada~30% kasus pada pandemi H1N1 2009, dengan
Hanada S, Pirzadeh M, Carver KY and
angka kematian yang tinggi meskipun telah diberikan antibiotik yang tepat (11-18). Dengan demikian,
Deng JC (2018) Virus Pernafasan
jelas bahwa pemahaman yang lebih baik tentang patogenesis pneumonia bakteri sekunder setelah
Perubahan Mikrobioma yang
Diinduksi Infeksi dan Pneumonia Bakteri
infeksi virus diperlukan untuk membuat langkah terapeutik untuk komplikasi yang menghancurkan ini.
Sekunder. Depan. kekebalan. 9:2640. Mekanisme infeksi bakteri pasca-virus sangat kompleks, terdiri dari proses multifaktorial
doi: 10.3389/fimmu.2018.02640 yang dimediasi oleh interaksi antara virus, bakteri, dan sistem kekebalan inang.

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 1 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640

Hanada dkk.
Patogenesis superinfeksi telah dikaitkan dengan kerusakan mukosa/epitel
langsung oleh virus influenza, peningkatan kolonisasi bakteri pada
saluran pernapasan atas dan bawah (URT dan LRT, masing-masing), dan
disregulasi respons imun, yang semuanya mengarah pada peningkatan
kerentanan terhadap infeksi. infeksi bakteri sekunder. Namun, bukti yang
muncul menunjukkan bahwa komunitas mikroba kita yang berada di
permukaan mukosa kita kemungkinan membentuk kekakuan respons
imun kita dan membentuk hubungan ekologis antara inang dan patogen.
Selama 10 tahun terakhir, minat yang kuat telah difokuskan pada
pemeriksaan bagaimana komunitas mikroba yang menghuni tubuh kita —
yang oleh sebagian orang dianggap sebagai “sistem organ” yang terpisah
mengingat sebagian besar fisik, jumlah gen, dan aktivitas metabolisme —
mengatur keseimbangan antara kesehatan dan kerentanan terhadap
penyakit, termasuk infeksi. Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa
gangguan pada komunitas mikroba normal oleh infeksi virus akut dapat
berkontribusi pada perkembangan pneumonia bakteri pasca-virus.
Perkembangan terbaru dari metode identifikasi
mikroba yang tidak bergantung pada kultur telah
memungkinkan studi komunitas mikroba pada
permukaan mukosa tubuh manusia, yang disebut
sebagai "mikrobiota." Komunitas mikroba inang mamalia
beragam, terdiri dari bakteri, virus, archaea, parasit, dan
jamur. Proyek Mikrobioma Manusia (HMP) dan proyek
pengurutan skala besar serupa lainnya di seluruh dunia
telah mengkarakterisasi komunitas mikroba berbeda
yang telah beradaptasi dengan relung lingkungan unik di
dalam tubuh kita, seperti usus, kulit, saluran udara,
saluran genitourinari, dan rongga mulut. Mikrobioma
usus, khususnya, telah terbukti memainkan peran
integral dalam membentuk sistem kekebalan yang
dimulai sejak awal kehidupan, dengan pengaruh yang
berkelanjutan pada priming sifat dan ketahanan respons
imun sepanjang hidup seseorang.
Efek infeksi virus pada usus dan mikrobioma pernapasan baru-baru ini menjalani
pemeriksaan. Anehnya, infeksi influenza telah ditemukan menghasilkan perubahan yang
signifikan dalam mikrobioma usus, meskipun kurangnya virion terdeteksi di saluran
pencernaan. Sebagai perbandingan, efek infeksi virus pada mikrobioma pernapasan
tampaknya relatif sederhana, tetapi dapat dideteksi. Sementara efek dari perubahan ini pada
risiko pneumonia bakteri sekunder belum dipelajari, mekanisme potensial dimana perubahan
ini dapat memodulasi kerentanan terhadap infeksi bakteri sekunder termasuk perubahan
dalam sifat dan besarnya respon imun pada pejamu (mikrobioma pada efek pejamu) dan
memfasilitasi pertumbuhan patogen tanpa adanya komensal normal (efek antar-mikroba).
Dalam artikel ini, kami meninjau pemahaman saat ini tentang bagaimana perubahan
mikrobioma setelah infeksi virus dapat mengubah respons imun inang dan meningkatkan
kerentanan terhadap infeksi bakteri sekunder. Meskipun istilah "mikrobioma" mencakup
semua komunitas mikroba, saat ini ada kekurangan penelitian tentang bagaimana mikobioma
(mikrobioma jamur) dan virom (mikrobioma virus) mempengaruhi pertahanan inang terhadap
infeksi pernapasan dan sebaliknya; dengan demikian, ulasan ini akan fokus pada literatur
mikrobioma bakteri. saat ini ada kekurangan penelitian tentang bagaimana mikobioma
(mikrobioma jamur) dan virom (mikrobioma virus) mempengaruhi pertahanan inang terhadap
infeksi pernapasan dan sebaliknya; dengan demikian, ulasan ini akan fokus pada literatur
mikrobioma bakteri. saat ini ada kekurangan penelitian tentang bagaimana mikobioma
(mikrobioma jamur) dan virom (mikrobioma virus) mempengaruhi pertahanan inang terhadap
infeksi pernapasan dan sebaliknya; dengan demikian, ulasan ini akan fokus pada literatur
mikrobioma bakteri.
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
MIKROBIOM UTUS DAN
INFEKSI PERNAPASAN
Dari relung dalam tubuh, komunitas mikroba usus telah dipelajari
paling intensif, dengan lebih dari 20.000 publikasi hingga saat ini.
Sementara virom dan mikobioma (jamur) juga sedang dianalisis,
sebagian besar literatur telah berfokus pada komponen bakteri
mikrobioma, dan dengan demikian sebagian besar pemahaman kita
tentang hubungan mikrobioma usus dengan kekebalan inang dan
patogenesis penyakit kronis datang. sebagian besar dari studi
komunitas bakteri. Selama kesehatan, komunitas bakteri usus
manusia beragam, dengan setiap individu menyimpan lebih dari 100
triliun bakteri, terdiri dari lebih dari 150 spesies berbeda. Mikrobiota
gastrointestinal didominasi oleh Firmicutes (misalnya,Lactobacillus,
Bacillus, dan Clostridium)
dan Bacteroidetes (misalnya, Bacteroides), dengan kelimpahan Proteobacteria
yang lebih rendah (misalnya, Escherichia) dan Actinobacteria (misalnya,
Bifidobakteri) (19, 20). Tikus yang hidup di alam liar menunjukkan
mikrobioma yang lebih beragam, dengan kelimpahan Proteobacteria
yang signifikan serta Firmicutes dan Bacteroidetes (21). Mikrobioma usus,
selain fungsi metabolismenya di dalam inang, memainkan peran integral
dalam pengembangan, instruksi, dan pembentukan sistem kekebalan.
Tikus bebas kuman (GF) (yang kekurangan mikrobiota) memiliki jaringan
limfoid terkait usus yang sangat terbelakang, penurunan jumlah dan
patch Peyer berukuran lebih kecil dan kelenjar getah bening mesenterika,
dan cacat dalam produksi antibodi, dibandingkan dengan tikus bebas
patogen spesifik (SPF). Tidak mengherankan, hewan bebas kuman
menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap berbagai jenis infeksi,
termasuk virus, bakteri, dan parasit.22-27). Namun, dibandingkan dengan
tikus yang hidup bebas atau hewan laboratorium yang terpapar flora usus
dari tikus liar, hewan SPF memiliki komunitas mikroba yang lebih terbatas
dan juga lebih rentan terhadap penyakit inflamasi, dengan repertoar
kekebalan yang berkurang termasuk defisit dalam respons memori.21, 28,
29).
Meskipun diskusi ekstensif tentang mikrobioma usus yang sehat
dan dampaknya pada kekebalan inang berada di luar cakupan ulasan
ini, kami akan menyoroti beberapa aspek penting tentang
bagaimana mikrobioma komunitas bakteri usus mempertahankan
lingkungan kekebalan inang yang sehat. Pertama, metabolit bakteri
yang dihasilkan oleh komensal usus berkontribusi pada
pemeliharaan integritas epitel yang utuh, pengembangan sel T
regulator, dan keadaan kekebalan yang relatif anti-inflamasi. Secara
khusus, asam lemak rantai pendek (SCFA) seperti asetat, propionat,
dan butirat adalah produk fermentasi serat makanan dan
karbohidrat oleh bakteri usus besar.30). Selain menjadi sumber
energi utama untuk sel epitel usus, SCFA mempromosikan
pengembangan CD4 . naif+ sel T menjadi sel T regulator (31, 32),
menginduksi sel dendritik “tolerogenik” di mukosa usus (33), dan
membatasi autoimunitas (34, 35). Pada saat yang sama, metabolit
mikroba merupakan bagian integral untuk mempromosikan respon
imun di usus terhadap patogen, termasuk menginduksi sekresi IL-18 (
36) dan defensin (37, 38). Dengan demikian, produk metabolisme
mikrobioma merupakan bagian integral dari regulasi yang tepat dari
integritas penghalang mukosa dan homeostasis imun. Selain itu,
anggota komunitas bakteri tertentu telah terbukti mendorong
pematangan dan perkembangan sistem kekebalan tubuh yang tepat.
Saat ini masih
2 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk. Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder

daerah yang menjalani penyelidikan intensif, salah satu contoh

penting adalah penemuan bahwa bakteri berfilamen tersegmentasi
adalah promotor penting dari produksi IgA mukosa usus (39, 40) dan
induksi sel Th17 (41, 42).
Disbiosis, atau ketidakseimbangan dalam komposisi normal
mikrobioma, dikaitkan dengan berbagai penyakit kronis, banyak di
antaranya ditandai dengan peradangan kronis atau metabolisme
abnormal, termasuk penyakit radang usus, penyakit kardiovaskular,
dan diabetes. Dengan demikian, memupuk tingkat keragaman dan
komposisi komunitas mikroba usus yang tepat sangat penting untuk
meningkatkan kesehatan dan homeostasis kekebalan. Selama
kesehatan, komposisi mikrobioma diatur oleh sejumlah tekanan
selektif yang unik untuk setiap relung anatomi, termasuk suhu,
ketersediaan nutrisi, pH, tekanan oksigen, dan lingkungan kekebalan
lokal. Gangguan jangka pendek dalam lingkungan mikro usus yang
disebabkan oleh penyakit, penggunaan antibiotik, atau perubahan
pola makan (mis. kelaparan) dapat mengubah mikrobioma usus dan
selanjutnya menyebabkan perubahan sementara dalam respons
imun. Jadi, menyelidiki apakah influenza dan virus pernapasan
lainnya mengubah mikrobioma gastrointestinal dapat memiliki
implikasi mekanistik untuk penekanan respons imun antibakteri yang
dimediasi virus.
GAMBAR 1 | Pergeseran mikrobioma usus tikus dalam pengaturan infeksi influenza.
Selama infeksi virus pernapasan akut, perubahan komposisi bakteri mikrobioma usus
Efek Infeksi Virus Pernafasan Akut pada dapat diamati meskipun tidak ada virus yang terdeteksi di kompartemen gastrointestinal.

Mikrobioma Usus
Meskipun komposisi mikrobioma gastrointestinal sebagian besar
dipengaruhi oleh pola diet, infeksi virus pernapasan juga dapat
berkontribusi, bersama dengan pemicu stres lainnya seperti
Hal ini menunjukkan bahwa sinyal imun sistemik, perubahan fisiologis (misalnya,
penurunan berat badan), dan faktor lain yang masih belum diketahui mengganggu
ekologi normal usus, sehingga menyebabkan disbiosis. Namun, sebagian besar penelitian
ini telah dilakukan pada hewan laboratorium yang ditempatkan di bawah kondisi SPF.
Masih harus ditentukan apakah pasien manusia dan inang mamalia dengan mikrobiota

paparan antibiotik spektrum luas dan peradangan kronis.
Menggunakan model hewan dari infeksi paru oleh influenza dan
virus pernapasan (RSV), beberapa kelompok telah menunjukkan
bahwa mikrobioma usus jelas dipengaruhi oleh infeksi virus
pernapasan, meskipun tidak ada virus pernapasan yang
terdeteksi di usus (43-47). Dalam model infeksi influenza murine,
para peneliti menemukan bahwa meskipun jumlah total bakteri
di usus tidak berkurang, ada pengurangan jumlah bakteri
berfilamen tersegmentasi (SFB) danLactobacillus / Lactococcus,
disertai dengan peningkatan
Enterobacteriaceae. Menariknya, meskipun SFB sebelumnya telah
terbukti menginduksi sel Th17 (41, 48), tikus yang terinfeksi flu telah
meningkatkan kadar IL-17A dan jumlah sel Th17 di usus kecil dan
usus besar, yang tampaknya berkontribusi pada cedera usus (43).
Dalam penelitian ini, pengobatan antibiotik sebelum infeksi influenza
memperbaiki tingkat cedera usus, tetapi tidak cedera paru-paru,
menunjukkan bahwa dysbiosis usus berkontribusi pada peradangan
lokal tetapi tidak sistemik. Kelompok lain juga melaporkan
peningkatan Proteobacteria (filum yang
Enterobacteriaceae adalah anggota) (44, 45), penurunan Firmicutes
(termasuk SFB, Lactobacillus dan Lactococcus spesies), dan peningkatan
Bacteroidetes (47) setelah infeksi oleh flu atau RSV tetapi tidak setelah
pemberian vaksin influenza hidup yang dilemahkan (LAIV), yang
menunjukkan bahwa infeksi virus hidup diperlukan untuk perubahan ini (
47). Peningkatan Proteobacteria tampaknya dimediasi oleh tipe I
interferon (IFNs) (18), yang tidak hanya menghabiskan bakteri anaerob
tetapi juga meningkatkan kerentanan terhadap bakteri sekunder
Salmonella radang usus besar. Namun, pembatasan kalori juga
usus dasar yang lebih beragam (yaitu, tikus di alam liar), menunjukkan perubahan
kualitatif atau kuantitatif yang serupa.
menghasilkan peningkatan kelimpahan relatif Proteobacteria dan
peningkatan rasio Bacteroidetes terhadap Firmicutes, meningkatkan
kemungkinan bahwa penurunan asupan oral selama influenza dapat
berkontribusi pada perubahan mikrobioma (45, 47, 49, 50). Juga telah
ditunjukkan bahwa infeksi influenza mengubah komposisi mikrobiota
usus melalui IFN tipe II yang diproduksi oleh sel T yang diturunkan dari
paru-paru yang direkrut ke usus (43). Dengan demikian, perubahan pada
mikrobioma usus tampaknya bukan hasil dari efek virus langsung tetapi
dari sinyal inflamasi sistemik yang berjalan dari paru-paru dan memicu
respons inflamasi lokal di usus (Gambar 1).
Efek Mikrobioma Usus pada
Respons Kekebalan Inang
Interaksi antara infeksi saluran pernapasan dan mikrobioma usus
bersifat dua arah. Sementara infeksi virus pernapasan dapat
mengubah mikrobioma usus, mikrobioma usus juga membentuk
respons imun adaptif terhadap patogen pernapasan. Tikus yang
diberi perlakuan awal dengan koktail antibiotik menunjukkan
peningkatan morbiditas dan mortalitas selama infeksi influenza (51,
52). Tingkat keparahan infeksi dikaitkan dengan penurunan laju
migrasi sel dendritik dan jumlah sel T lokal. Tikus yang diberi
antibiotik spektrum luas oral selama 4 minggu

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 3 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640

Hanada dkk.
sebelum infeksi virus pernapasan memasang respons antibodi anti-PR8
yang dilemahkan, tidak mampu menginduksi CD4+ Respon IFN-γ yang
dimediasi sel T terhadap antigen PR8, dan memiliki lebih sedikit CD8 .
spesifik influenza+sel T (51, 52). Tikus-tikus ini juga memiliki titer virus
yang lebih tinggi di paru-paru mereka (51). Tikus bebas kuman dan tikus
yang diberi antibiotik juga menunjukkan gangguan respons antibodi
terhadap vaksinasi influenza musiman, yang dipulihkan dengan
pemberian oral flagellatedE.coli, menunjukkan ketergantungan pada
penginderaan yang dimediasi TLR5 dari mikrobiota inang (53).
Mikrobioma usus sangat penting untuk memicu respons imun bawaan
terhadap infeksi paru juga. Selama infeksi virus, tingkat respons makrofag
terhadap virus pernapasan tergantung pada keberadaan mikroba usus.
Makrofag dari hewan yang diobati dengan antibiotik menunjukkan
respons yang rusak terhadap IFN tipe I dan II dan gangguan kapasitas
untuk membatasi replikasi virus, menunjukkan bahwa mikrobiota usus
memberikan stimulasi imun yang menetapkan "ambang aktivasi" untuk
respons imun antivirus bawaan (52). Perbandingan tikus C57BL/6 dari The
Jackson Laboratory (yang kekurangan SFB dalam tinja) dan Taconic
Biosciences (yang positif SFB) mengungkapkan bahwa hewan yang
kekurangan SFB telah meningkatkan beban bakteri paru-paru dan
pneumonia yang lebih parah ketika ditantang dengan resisten methicillin
Stafilokokus aureus (MRSA) (54), yang dikaitkan dengan penurunan
respons yang dimediasi IL-17 di paru-paru. Studi lain menggunakan
pengobatan antibiotik spektrum luas diikuti dengan pemberian intranasal
S. pneumoniae pada tikus menunjukkan bahwa penipisan mikrobioma
menyebabkan penurunan kelangsungan hidup, peningkatan beban
bakteri paru-paru, dan peningkatan penyebaran bakteri sistemik (55).
Hewan yang diobati dengan antibiotik menunjukkan profil sitokin yang
berubah di paru-paru dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobatiS.
pneumoniae infeksi, termasuk penurunan kadar TNF-α secara signifikan
pada 6 dan 24 jam setelah infeksi. Selain itu, pada kelompok yang
kekurangan mikrobiota, makrofag alveolar dan neutrofil darah
menunjukkan penurunan aktivitas fagositosis, dan penurunan produksi
sitokin inflamasi setelahnya.ex vivo stimulasi oleh ligan Toll-like receptor
(TLR) seperti asam lipoteichoic (LTA) (55). Efek ini mungkin dimediasi
sebagian oleh penurunan penginderaan Nod1 dari peptidoglikan yang
mengandung meso-DAP (asam diaminopimelat) yang ditemukan dalam
mikrobiota usus, yang sebelumnya terbukti penting untuk memicu
respons imun bawaan terhadapS.pneumonia (56). Dengan demikian,
gangguan yang diinduksi antibiotik dalam komunitas mikroba usus
normal mengubah berbagai aspek pertahanan inang normal terhadap
patogen pernapasan akut.Gambar 2).
Mikrobioma Usus: Jalan Terapi untuk
Infeksi Saluran Pernafasan Akut
Secara kolektif, penelitian di atas menunjukkan bahwa modulasi
mikrobioma saluran pencernaan memainkan peran penting
dalam infeksi pernapasan akut, tetapi bagaimana tepatnya
mikrobioma harus dimanipulasi untuk mempromosikan respons
imun yang tepat selama infeksi pernapasan akut masih belum
jelas. Saat ini, studi klinis telah menunjukkan bahwa meskipun
probiotik tidak mempengaruhi kejadian infeksi saluran
pernapasan, mereka mengurangi keparahan gejala dan durasi
penyakit.57, 58). Menentukan anggota yang mana
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
komunitas mikroba usus sangat penting untuk priming kekebalan
yang tepat adalah tantangan, tetapi diperlukan untuk memandu
terapi berbasis mikrobioma lebih lanjut. Clostridium orbiscindens,
anggota mikrobioma usus manusia, telah ditemukan untuk menghasilkan
desaminotirosin (DAT) dari metabolisme flavonoid dan asam amino. Tikus
yang diobati dengan antibiotik menunjukkan penurunan kadar DAT tinja
dan serum yang nyata, yang dikaitkan dengan respons IFN tipe I yang
dilemahkan terhadap infeksi influenza dan peningkatan mortalitas (59).
Dengan demikian, identifikasi mikrobiota penghasil DAT dapat berfungsi
sebagai modalitas untuk respons IFN tipe I yang utama terhadap infeksi
virus. Kelompok lain menunjukkan bahwa pemberian oralLactobacillus
plantarum meningkatkan respons IFN tipe I dan menurunkan titer virus di
paru-paru dalam model infeksi influenza murine (60). Lainnya
Lactobacillus strain diketahui meningkatkan TNF-α dan IFN-
γ produksi oleh limfosit hidung pada infeksi influenza (61
). Pemberian oral koktail probiotik yang mengandung
Lactobacillus memulihkan respons imun dan meningkatkan aktivasi jalur
pensinyalan yang terkait dengan pengenalan virus RNA untai tunggal (62).
Pendekatan alternatif untuk pemberian probiotik adalah dengan
mengubah lingkungan metabolisme lokal untuk mengatur respon imun.
Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa hewan yang diberi diet
serat tinggi telah meningkatkan generasi SCFA, yang mengarah pada
peningkatan CD8 antivirus+ Respon imun sel T dan cedera paru yang
dimediasi neutrofil yang dilemahkan selama infeksi influenza,
menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup (63). Dengan demikian,
salah satu strategi untuk mengurangi kejadian infeksi bakteri pasca-virus
adalah dengan membatasi tingkat keparahan infeksi virus primer.
Namun, aktivasi respon imun antivirus, termasuk IFN tipe I
dan tipe II, telah dikaitkan dengan peningkatan kerentanan
terhadap pneumonia bakteri sekunder.64, 65). Dengan
demikian, strategi lain adalah untuk meningkatkan respon imun
terhadap bakteri penyebab umum pneumonia. Satu kelompok
menjajah kembali tikus yang diobati dengan antibiotik atau
bebas kuman dengan kelompok bakteri komensal yang dapat
dibudidayakan, dan menemukan bahwa pemberianLactobacillus
reuteri, Enterococcus faecalis, Lactobacillus crispatus, dan
Clostridium orbiscindens, yang merupakan stimulator kuat
NOD2 (yaitu, reseptor sitosolik untuk muramyl dipeptide, yang
ditemukan di dinding sel bakteri tertentu), mampu melindungi
terhadap pneumonia bakteri dengan meningkatkan produksi
GM-CSF (66). Apakah perubahan yang diinduksi virus dalam
mikrobioma usus dikaitkan dengan cacat kekebalan yang
memicu pneumonia bakteri sekunder, atau apakah pertahanan
antibakteri yang terganggu yang diamati pada inang yang
terinfeksi virus dapat dipulihkan dengan menambah komponen
mikrobioma tertentu adalah area penting untuk diselidiki.
MIKROBIOM SALURAN PERNAPASAN
Mikrobioma saluran pernapasan juga telah diselidiki dalam
konteks infeksi virus. Perannya dalam perkembangan
pneumonia bakteri sekunder setelah influenza dan infeksi virus
pernapasan akut lainnya tidak jelas. Saluran pernapasan adalah
situs utama kontak terus menerus dengan
4 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk. Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder

GAMBAR 2 | Efek antibiotik pra-perawatan pada respon imun terhadap influenza, Streptococcus pneumoniae, dan asam Lipoteichoic (LTA). Efek mikrobioma usus pada
respons imun terhadap patogen pernapasan telah diselidiki dengan pemberian antibiotik oral untuk menghasilkan perubahan pada flora usus, diikuti oleh infeksi akut, dan
menganalisis respons imun inang dibandingkan dengan hewan yang tidak diberi antibiotik sebelumnya. Beberapa aspek respon imun bawaan dan adaptif diubah pada
hewan yang diobati dengan antibiotik, termasuk penurunan produksi antibodi, penurunan aktivitas fagositosis, dan penurunan produksi sitokin inflamasi oleh sel imun
bawaan (misalnya, makrofag alveolar dan peritoneal) setelahnya.ex vivo stimulasi dengan ligan TLR.

mikroba eksogen. Seperti halnya usus, kekebalan pada antarmuka
mukosa saluran pernapasan adalah keseimbangan toleransi mikroba
komensal dan non-invasif yang konstan dan aktivasi kekebalan
terhadap patogen. URT dan LRT memiliki komposisi komunitas
mikroba yang serupa, meskipun kepadatan mikroba jauh lebih tinggi
pada yang pertama pada inang yang sehat. Beberapa faktor
diketahui mempengaruhi komposisi mikrobioma saluran napas
termasuk riwayat infeksi, usia, genetika, dan struktur paru-paru
penyakit.
URT adalah saling berhubungan sistem yang terdiri dari
bagian depan nares, rongga hidung, nasofaring, sinus,
Tuba Eustachius, rongga telinga tengah, rongga mulut, orofaring, dan
laring, yang masing-masing berfungsi sebagai relung yang berbeda
dengan komunitas mikrobanya sendiri. Pada orang dewasa yang sehat,
bakteri yang ada di rongga hidung biasanya berhubungan dengan kulit,
terutama anggota Actinobacteria (misalnya,
Corynebacterium sp., Propionibacterium spp.), diikuti oleh
Firmicutes (misalnya, Stafilokokus spp.), dan Proteobakteri (
67-69). Orofaring berisi anggota Firmicutes, Proteobacteria,
dan Bacteroidetes, termasuk:Streptokokus, Neisseria,
Haemophilus, dan Lachnospira sp. (68, 70, 71). Garis
keturunan kulit dan rongga mulut terwakili di nasofaring—
misalnya, Streptokokus, Stafilokokus, Corynebacterium, dan
Prevotella (70, 72, 73). terbatas jumlah patogen
termasukStreptokokus pneumonia, Neisseria meningitides,
dan Haemophilus influenzae adalah bakteri komensal dari
URT.
Pada individu yang sehat, kekayaan komunitas mikroba
(yaitu, jumlah total taksa bakteri) lebih rendah di LRT daripada di
URT (70, 74-76). Berlawanan dengan dogma bahwa paru-paru
sehat yang normal adalah lingkungan yang steril, mikrobioma
paru-paru yang berbeda dan agak dinamis dapat diidentifikasi
menggunakan teknologi sekuensing, dengan mikroaspirasi yang
berfungsi sebagai rute utama imigrasi mikroba dari URT ke LRT (
76, 77). Filum utama dalam paru-paru yang sehat adalah
Bacteroidetes dan Firmicutes, yang terutama meliputi:
Prevotella, Veillonella, dan Streptokokus (78-80). Individu dengan
penyakit saluran napas kronis (misalnya, cystic fibrosis, COPD) telah
meningkatkan populasi bakteri di paru-paru.77) dan perbedaan
dalam kelimpahan relatif spesies tertentu (81). Gangguan bersihan
jalan napas karena faktor intrinsik atau ekstrinsik menyebabkan
proliferasi spesies bakteri yang dapat memanfaatkan peluang
pertumbuhan ini.82). Bagaimana infeksi virus pernapasan
mempengaruhi keragaman komunitas mikroba dan apakah disbiosis
yang diinduksi virus mempengaruhi fungsi kekebalan sedang
diperiksa. Meskipun demikian, kolonisasi bakteri pada URT umumnya
dianggap sebagai langkah pertama dalam perkembangan infeksi
bakteri invasif.83, 84), termasuk infeksi bakteri sekunder setelah
infeksi virus pernapasan. Kelimpahan bakteri, keanekaragaman
spesies, dan faktor-faktor yang membentuk kekebalan

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 5 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640

Hanada dkk.
respon terhadap infeksi berikutnya dibahas secara lebih rinci di
bawah ini.
Studi Mikrobioma URT Selama Infeksi
Virus Pernafasan
Virus pernapasan masuk ke tubuh manusia melalui URT dan
merupakan jenis infeksi akut saluran pernapasan yang paling umum.
Salah satu mekanisme yang mungkin dimana influenza dan infeksi
virus lainnya dapat menjadi predisposisi host yang terinfeksi untuk
pneumonia bakteri sekunder adalah dengan mengubah komposisi
mikroba saluran pernapasan bagian atas, mendorong peningkatan
pertumbuhan patogen, dan memfasilitasi masuknya bakteri besar
berikutnya ke dalam LRT.85). Bagian ini akan memeriksa literatur
terbaru tentang bagaimana infeksi virus pernapasan akut telah
mengubah mikrobioma URT.
Studi Cross-Sectional
Mengingat efek virus pada peningkatan kepatuhan bakteri pada epitel (86-
88), mungkin tidak mengherankan bahwa beberapa penelitian pada
subjek manusia serta pada model hewan telah menunjukkan bahwa
infeksi virus dikaitkan dengan peningkatan kolonisasi oleh bakteri
patogen yang berpotensi (dikenal sebagai "pathobion"). Analisis
komparatif menggunakan qPCR untuk mendeteksi bakteri spesifik pada
pasien dewasa dengan atau tanpa infeksi influenza A menunjukkan bahwa
Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, dan H. influenza ditemukan
pada 12, 24, dan 32% pasien yang terinfeksi, masing-masing
dibandingkan dengan 5, 11, dan 10% pasien yang tidak terinfeksi (89
). Dalam percobaanin vitro model, infeksi virus meningkatkan tingkat
kolonisasi berbagai bakteri di URT (90-95), termasuk S. pneumoniae
dan H. influenza (86-88). Pada anak-anak, influenza dikaitkan dengan
peningkatan 15 kali lipat titer nasofaringS.pneumonia (96). Model
hewan juga mengkonfirmasi bahwa infeksi virus, khususnya
influenza, meningkatkan tingkat kolonisasi bakteri di URT,
meningkatkan risiko infeksi bakteri sekunder (97-99). Kepadatan
kolonisasi pneumokokus yang lebih tinggi telah dikaitkan dengan
koinfeksi virus pernapasan dan pneumonia pneumokokus invasif,
setelah disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin (85). Studi kasus-
kontrol lain yang membandingkan bakteri nasofaring dengan dan
tanpa pneumonia juga menemukan hubungan antara beban
nasofaringS. pneumoniae—
tapi bukan dari H. influenza dan M.catarrhalis—dan koinfeksi virus
dan pneumonia (96). Selain itu, infeksi virus berpotensi
meningkatkan penularan bakteri. Dalam sebuah penelitian terhadap
tikus yang dijajah denganS. pneumoniae dan kemudian terinfeksi
virus influenza A 3 hari setelahnya, S. pneumoniae Penularan terjadi
hanya ketika semua tikus terinfeksi influenza dan diblokir oleh
antibodi penetralisir influenza (95). Namun, sementara bakteri
tertentu mungkin mendapatkan keunggulan kompetitif selama
infeksi virus, ini tidak secara universal diterjemahkan ke semua taksa
bakteri. Sebuah penelitian baru-baru ini terhadap subjek dengan dan
tanpa infeksi virus pernapasan menunjukkan pembacaan bakteri
keseluruhan yang lebih rendah dari sampel nasofaring pada subjek
yang terinfeksi virus dibandingkan dengan kontrol yang tidak
terinfeksi (100).
Hubungan antara infeksi virus akut dan kolonisasi bakteri
tampaknya dua arah. Pembawa bakteri atau ligan mereka dapat
meningkatkan atau menurunkan tingkat infektivitas virus, sehingga
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
secara positif atau negatif mempengaruhi respon imun pejamu
berikutnya terhadap infeksi virus. Replikasi virus di saluran
pernapasan dapat ditingkatkan dengan paparanS.pneumonia (101).
Pasien menyembunyikanS. pneumoniae lebih mungkin untuk
mengalami episode penyakit pernapasan akut berikutnya daripada
mereka tanpa kolonisasi (102). Selain itu, bakteri yang ada di saluran
udara dapat memodulasi respons pejamu terhadap infeksi virus.
Kehadiran tikus komensal nasofaring melindungi terhadap
hiperresponsif saluran napas yang diinduksi RSV. Tikus yang
terinfeksi RSV yang menjalani penipisan yang dimediasi antibiotik
Streptococcus viridans di nasofaring menunjukkan peningkatan
jumlah limfosit inflamasi dan hiperresponsif saluran napas, dan
penurunan jumlah sel T regulator dan transformasi produksi faktor-β
pertumbuhan (103). Yang lain telah menunjukkan bahwa kolonisasi
URT denganS. aureus secara drastis mengurangi cedera paru-paru
akut yang diinduksi influenza dan kematian pada tikus dengan
merekrut reseptor kemokin CC tipe 2+ cluster diferensiasi (CD)11b+
subset monosit ke paru-paru dan menginduksi fenotipe
makrofag M2 (104).
Dengan ketersediaan sekuensing 16S rRNA generasi berikutnya,
studi berbasis mikrobioma telah berusaha untuk membedakan pola
global perubahan dalam komunitas bakteri dari setiap relung
anatomi selama infeksi virus, seperti perubahan keragaman.
Keanekaragaman dapat dinilai dengan menggunakan berbagai
indeks, seperti jumlah total spesies unik mikrobioma (yaitu,
kekayaan) atau ukuran lain yang memperhitungkan kekayaan dan
kemerataan kelimpahan relatif anggota komunitas (misalnya, indeks
Shannon ). Hasil dari analisis mikrobioma tidak menunjukkan
perubahan keragaman yang konsisten ketika membandingkan
subjek yang terinfeksi virus dengan kontrol yang sehat. Hal ini tidak
mengherankan mengingat variabilitas subjek yang dijadikan sampel,
perbedaan dalam jenis dan tingkat keparahan infeksi virus, jenis dan
waktu pengumpulan sampel, dan metodologi analisis. Dalam
beberapa penelitian, peningkatan keragaman bakteri tampaknya
terkait dengan keparahan influenza. Sebuah penelitian di Prancis
terhadap anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan influenza
mengungkapkan peningkatan keragaman mikroflora nasofaring
dengan peningkatan keparahan influenza (105). Anak-anak dengan
influenza berat menunjukkan penurunan kelimpahan relatif
S. aureus dan peningkatan kelimpahan Prevotella, Streptobacillus,
Porphyromonas, Granulicatella, Veillonella, Fusobacterium, dan
Haemophilus. Sebuah studi Cina baru-baru ini pada pasien dengan flu
burung H7N9 menunjukkan peningkatan secara signifikan keragaman
mikrobioma orofaringeal pasien yang terinfeksi H7N9 dibandingkan
dengan kontrol yang sehat, terutama pasien H7N9 dengan pneumonia
bakteri sekunder (106). Sebaliknya, penelitian di Prancis terhadap sampel
nasofaring dan penelitian di Korea Selatan terhadap sampel orofaringeal
dari pasien dengan infeksi virus pernapasan akut, keduanya menunjukkan
penurunan indeks keragaman selama infeksi virus dibandingkan dengan
kontrol yang sehat.71, 100). Kedua studi termasuk subjek mulai dari bayi
hingga orang dewasa
> 80 tahun, membatasi kesimpulan tentang efek terkait usia. Studi
longitudinal yang dilakukan pada sukarelawan sehat yang menjalani
percobaan inokulasi sendiri dengan rhinovirus juga gagal
menunjukkan perubahan signifikan dalam keragaman mikrobioma
URT, sementara pemberian vaksin LAIV kepada orang dewasa yang
sehat menyebabkan peningkatan ukuran keragaman setelah virus
6 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
tantangan (73, 107). Jadi, tidak seperti penyakit lain di mana
penurunan keragaman dianggap merusak inang, efek infeksi
virus pada keragamansendiri bervariasi dan saat ini tidak
dianggap sebagai indikator risiko komplikasi yang baik,
termasuk pneumonia bakteri sekunder.
Studi sekuensing mikrobioma juga memungkinkan peneliti untuk
mengidentifikasi perubahan kelimpahan di antara beberapa taksa bakteri
secara bersamaan, di luar apa yang dapat dibiakkan secara individual. Hal
ini memungkinkan peneliti untuk menentukan kelompok bakteri apa yang
berubah secara serempak selama infeksi virus dan yang ada dalam
persaingan satu sama lain. Informasi ini mungkin memiliki implikasi untuk
pengembangan terapi probiotik (seperti yang dibahas di bawah). Sebuah
studi berbasis metagenomics baru-baru ini di Perancis melaporkan
pengayaanS. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis
dan Klebsiella pneumoniae
dalam sampel nasofaring subjek dengan infeksi virus
pernapasan yang dikonfirmasi dibandingkan dengan kontrol
yang sehat (100). Pemeriksaan mikrobioma orofaringeal pasien
pneumonia dengan dan tanpa infeksi virus pandemi influenza A
H1N1 2009 menunjukkan bahwa Firmicutes (termasuk
Stafilokokus dan Streptokokus spp.) dan Proteobacteria (terutama
Pseudomonas amygdali, P. fluorescens, Pseudomonas sp. Inggris4,
Acinetobacter baumanii dan A.juni)—secara signifikan diperkaya
pada pasien dengan influenza (108). Studi lain dari pasien dengan
infeksi influenza H1N1 pandemi 2009 mengungkapkan bahwa filum
utama saluran pernapasan bagian atas (sampel hidung dan
nasofaring) pada pasien yang menyimpan pandemi H1N1 adalah
Actinobacteria, Firmicutes, dan Proteobacteria meskipun kontrol
normal tidak disertakan; Namun, penulis menyarankan bahwa flu
dikaitkan dengan perluasan Proteobacteria (109) yang umumnya
kurang melimpah pada inang yang sehat. Temuan ini didukung oleh
kelompok lain yang menemukan bahwaMoraxella dan Enterobakter
sp. (yang diklasifikasikan sebagai Proteobacteria) adalah bakteri yang
paling banyak terwakili dalam sampel nasofaring yang diperoleh dari
pasien dengan pandemi influenza H1N1 (110). Namun, penelitian ini
menunjukkan bahwa ada variabilitas antar-subjek yang cukup besar,
menyoroti perlunya penelitian longitudinal untuk menguraikan
perubahan setelah infeksi virus.
Penyelidik juga telah berusaha untuk menentukan apakah
virus tertentu secara konsisten terkait dengan pengayaan taksa
bakteri tertentu. Di kompartemen nasofaring anak-anak Aborigin
dan non-Aborigin di Australia, hubungan positif terdeteksi
antara hRV danS. pneumoniae, H. influenza, dan
Moraxella catarrhalis pembawa serta antara adenovirus dan
M.catarrhalis (111). Studi lain yang meneliti keberadaan 20 virus
pernapasan dengan panel PCR dan prevalensi pembawa bakteri
di nasofaring anak-anak menemukan hubungan positif yang
kuat antaraS. aureus kolonisasi dan virus influenza (112). Lebih-
lebih lagi,S. pneumoniae kolonisasi berhubungan positif dengan
keberadaan hRV dan enterovirus; H. influenza berhubungan
positif dengan HRV dan RSV; dan
M. catarrhalis kolonisasi secara positif terkait dengan coronavirus dan
adenovirus. Sebuah studi berbasis sekuensing rRNA 16s yang dilakukan
pada bayi dengan infeksi pernapasan RSV atau hRV akut melaporkan
bahwa bayi dengan RSV memiliki kelimpahan yang lebih tinggi secara
signifikan.Stafilokokus sp. dibandingkan dengan yang terinfeksi hRV
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
bayi (113). Analisis kandungan bakteri URT dari 57 individu tanpa gejala
yang sehat dan 59 pasien dengan virus influenza, parainfluenza, hRV, RSV,
coronavirus, adenovirus, atau metapneumovirus dengan pyrosequencing
bebas-kultur mengungkapkan enam profil bakteri yang berbeda — yaitu,
Streptococcus + Prevotella + Veillonella, Streptococcus + Haemophilus +
Neisseria, Streptococcus, Moraxella, Haemophilus, dan Klebsiella.
Profil ini, bagaimanapun, tidak terkait dengan jenis virus
tetapi terkait dengan usia subjek (71).
Mengingat bahwa banyak penelitian pada manusia bersifat cross-
sectional, masih belum jelas apakah pneumonia bakteri pasca-virus
mungkin merupakan hasil dari infeksi virus yang meningkatkan
kolonisasi atau akuisisi bakteri, bakteri yang berkoloni
mempengaruhi kerentanan inang terhadap infeksi virus pernapasan,
atau kombinasi keduanya. Faktor rumit lainnya terutama dalam studi
cross-sectional yang meneliti mikrobioma selama infeksi virus adalah
bahwa kelompok tidak terkontrol dengan baik dan jumlah sampel
yang relatif kecil mengingat jumlah variabel yang dapat
mempengaruhi mikrobioma saluran pernapasan seperti usia, jenis
kelamin, kebersihan mulut dan kebiasaan mengorek, status
pekerjaan berdasarkan perawatan kesehatan, status merokok,
penggunaan obat-obatan, paparan terhadap anak kecil, dll. Jenis
infeksi virus yang mendasari, titik waktu pengambilan sampel setelah
timbulnya infeksi, keparahan infeksi, dan penggunaan antimikroba
secara bersamaan adalah faktor perancu lainnya. Ini mungkin
mendasari pengamatan yang sangat bervariasi dan terkadang tidak
sesuai dari studi mikrobioma pada pasien dengan infeksi virus.
Studi Longitudinal
Ada beberapa studi klinis yang membandingkan mikrobioma awal
sebelum dan sesudah infeksi pada individu yang sehat dengan
infeksi virus akut karena sulitnya pengambilan sampel sebelum
infeksi. Namun, relatif sedikit penelitian yang tersedia memberikan
wawasan tentang dinamika dan stabilitas pola kolonisasi bakteri dari
waktu ke waktu, dan apakah dan bagaimana gangguan yang
disebabkan oleh infeksi virus akut mengubah pola ini. Pada anak
sehat, filum utama di antara mikrobiota nasofaring adalah
Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, dan
Fusobacteria, denganMoraxella, Haemophilus, Streptococcus,
Flavobacteria, Dolosigranulum, Corynebacterium, dan Neisseria
sebagai genus yang dominan. Perubahan keragaman mikrobioma
nasofaring diamati di seluruh musim, dengan dominasi
Proteobakteri dan Fusobakteri di musim gugur-musim dingin dan Bacteroidetes
dan Firmicutes di musim semi; perbedaan ini tidak tergantung
pada antibiotik baru-baru ini dan koinfeksi virus (114). Namun,
analisis lain dari dua pencucian nasofaring dikumpulkan 5,5-
6,5 bulan terpisah dari 40 anak-anak dan remaja dengan asma
tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam keragaman
mikrobioma nasofaring di seluruh musim, meskipun kelimpahan
relatif rata-rata Haemophilus, Moraxella, Staphylococcus, dan
Corynebacterium bervariasi secara signifikan antara sampel
musim panas dan musim gugur dan antara kelompok umur.
Selain itu, pada 87,5% pasien, unit taksonomi operasional (OTUs)
pada pasien bervariasi secara signifikan antara titik waktu (115).
Investigasi frekuensi dan variasi musiman dalam viral load dan
bakterial pada profesional kesehatan tanpa gejala selama musim
dingin dan musim panas menunjukkan bahwa dari 100 subjek
7 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk. Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder

diuji selama musim dingin, 34 dijajah dengan setidaknya satu
spesies bakteri dan 11 dinyatakan positif untuk setidaknya satu
virus. Patogen yang paling sering terdeteksi adalah resisten
methicillinStafilokokus aureus (MRSA), M.catarrhalis, dan virus
corona. Sebaliknya, dari 100 subjek yang diuji selama musim
panas, 37 mengandung setidaknya satu bakteri (terutama MRSA
danK.pneumonia) dan empat dinyatakan positif satu virus (116).
Beberapa studi surveilans skala besar terutama pada
populasi anak-anak telah meneliti pola temporal alami dalam
kolonisasi bakteri selama infeksi virus. Satu penyelidikan
klinis menilai keberadaan dan kepadatanS.pneumonia,
H.influensa, dan M. catarrhalis di nasofaring anak-anak selama
infeksi URT dan dalam keadaan sehat, dan melaporkan bahwa
proporsi anak-anak yang terkolonisasi dengan bakteri ini lebih
tinggi selama infeksi daripada selama kunjungan surveilans
tanpa gejala. Rata-rata kepadatan semua spesies bakteri secara
signifikan lebih tinggi pada setiap kunjungan ketika virus
terdeteksi. Menariknya, persentase anak-anak terjajah dan
kepadatan bakteri juga lebih tinggi pada kunjungan tanpa gejala
di mana virus terdeteksi daripada di mana virus tidak terdeteksi (
117). Studi lain dari 31 keluarga dengan anak kecil menggunakan
sampel usap hidung longitudinal menunjukkan bahwa infeksi
rhinovirus dikaitkan dengan peningkatan akuisisiS. pneumoniae
dari masyarakat serta meningkatnya penularan S. pneumoniae
dalam keluarga (118).
Kelompok lain telah meneliti efek dari inokulasi eksperimental
hRV ke dalam URT (nares) (Gambar 3). Studi-studi ini melaporkan
tidak ada perubahan signifikan dalam jumlah pembacaan total atau
filum utama (misalnya, Actinobacteria, Firmicutes, dan
Proteobacteria) dari waktu ke waktu dalam sampel nasofaring (73)
atau usap tenggorokan (119). Di kompartemen orofaringeal, infeksi
rhinovirus dikaitkan dengan kecenderungan kuat menuju
peningkatan sementara dalam kelimpahan relatifH. parainfluenzae,
Neisseria subflava dan tren yang lemah menuju peningkatan
S.aureus (119). Dengan 60 hari, kelimpahan bakteri ini telah kembali
ke awal. Pengambilan sampel nasofaring menunjukkan hasil yang
benar-benar berlawanan, dengan penurunan kelimpahan relatif
Haemophilus dan Neisseria spp., tetapi peningkatan komensal
hidung normal, bakteri propioni, pada subjek setelah infeksi hRV (73).
Tidak ada perbedaan dalamStafilokokus
diamati. Namun, jumlah subjek yang kecil di kedua studi, membatasi
kekuatan untuk mendeteksi perubahan dari waktu ke waktu.
Komposisi mikrobiota nasofaring telah terbukti diubah oleh
vaksinasi influenza (Gambar 3). Pemberian vaksin influenza hidup
yang dilemahkan (LAIV), yang ditanamkan secara nasal, kepada anak-
anak yang sehat meningkatkan kepadatan kolonisasi hidung dariS.
pneumoniae pada subjek yang memendam bakteri ini pada saat
vaksinasi, dan meningkatkan laju kolonisasi secara sementara oleh H.
influenza (120). Pada sukarelawan dewasa yang sehat, ditunjukkan
bahwa pemberian LAIV intranasal menginduksi peningkatan
keragaman mikrobioma nasofaring,

GAMBAR 3 | Perubahan mikrobioma saluran pernapasan atas manusia setelah paparan virus. Mengingat bahwa pneumonia bakteri sering muncul sebagai akibat dari aspirasi
bakteri patogen, mekanisme potensial dimana infeksi virus dapat meningkatkan risiko infeksi bakteri sekunder adalah melalui peningkatan kolonisasi saluran pernapasan
bagian atas oleh bakteri patogen. Pada subjek manusia, vaksin influenza hidup yang dilemahkan (LAIV) dan rhinovirus manusia (hRV) telah terbukti mengganggu komunitas
bakteri inang lokal, dengan peningkatan kelimpahan relatif dari patogen potensial (atau patobion), seperti spesies Staphylococcal dan Neisseria. Perubahan besar pada
mikrobioma saluran pernapasan bagian atas disorot di sini.

Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org 8 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640

Hanada dkk.
serta kelimpahan relatif Stafilokokus dan Bacteroides
(107). Perubahan ini tidak diamati pada subjek yang diberi
semprotan hidung saline. Pada model tikus, kepadatan bakteri di
nasofaring setelah pemberian LAIV meningkat sebanyak 100.000
kali dibandingkan dengan inang yang naif influenza, dan durasi
pengangkutanS. pneumoniae atau S. aureus juga meningkat 2
sampai 5 kali lipat (121). Namun, vaksinasi sistemik juga dapat
mengubah mikrobioma URT. Sebuah studi longitudinal subyek
sehat menemukan hubungan yang signifikan antara kehadiran
Lactobacillus helveticus, Prevotella melaninogenica, Streptococcus
infantis, Veillonella dispar, dan Bacteroides ovatus dan respons antibodi
IgA H1 dan H3 spesifik influenza (122). Dengan demikian, luar biasa
bahwa stimulus virus yang relatif ringan seperti vaksin flu dapat
menyebabkan perubahan yang dapat dideteksi pada mikrobioma URT.
Meskipun datanya masih awal, penelitian pada hewan
menunjukkan bahwa aktivasi kekebalan antivirus berkontribusi pada
perubahan mikrobioma URT dan memfasilitasi kolonisasi oleh
patogen potensial, seperti S.aureus. Dalam model tikus dari S. aureus
kolonisasi hidung, tidak adanya reseptor IFN tipe I dikaitkan dengan
penurunan persistensi bakteri (107). IFN tipe III, yang juga diinduksi
selama infeksi influenza, menyebabkan perubahan pada mikrobioma
hidung, termasuk peningkatan jumlah bakteri yang dapat dikultur.
Peningkatan persistensi saluran pernapasan atasS. aureus serta
peningkatan risiko S. aureus pneumonia diamati pada tikus tipe liar
yang terinfeksi flu dibandingkan dengan tikus yang tidak memiliki
reseptor IFN tipe III (123). Saat ini, bagaimanapun, tidak jelas sampai
sejauh mana perubahan yang diinduksi virus dalam mikrobioma URT
mengubah tanggapan kekebalan selanjutnya terhadap infeksi bakteri
sekunder.
Studi Mikrobioma LRT Selama Infeksi
Virus Pernafasan
Dibandingkan dengan penelitian mikrobioma URT, penelitian
mikrobioma LRT setelah infeksi virus relatif langka karena sulitnya
mendapatkan sampel yang tidak terkontaminasi dari paru-paru.
Sampel yang mudah digunakan, seperti dahak, menderita
kontaminasi oral, tetapi sampel bronkoskopi bersifat invasif dan
mahal untuk diperoleh secara teratur. Selain itu, tidak jelas apakah di
luar pasien dengan penyakit paru-paru kronis (misalnya, PPOK),
beban mikroba paru-paru cukup besar untuk memberikan efek yang
kuat pada respon imun dan risiko infeksi bakteri sekunder selama
infeksi virus. Data dari model tikus infeksi influenza tampaknya
menunjukkan bahwa infeksi flu hanya memiliki efek sederhana pada
jumlah bakteri, keragaman dan komposisi mikrobioma paru-paru (46
). Pada subjek dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) setelah
infeksi hRV tetapi tidak pada individu yang sehat, terdapat
peningkatan beban bakteri dan pertumbuhan bakteri yang ada pada
awal, terutamaH. influenza (124). Para peneliti mengamati bahwa
pertumbuhan bakteri tampaknya muncul dari komunitas yang ada.S.
pneumoniae diinokulasikan secara intranasal ke tikus yang telah
terinfeksi virus influenza pertama kali mengkolonisasi hidung, diikuti
oleh trakea dan paru-paru beberapa hari kemudian dengan
peradangan purulen. Namun, efek ini tidak diamati pada hewan yang
tidak terinfeksi. Ini menunjukkan bahwa infeksi pneumokokus dapat
berkembang secara berurutan dari URT ke LRT pada influenza
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
subjek yang terinfeksi virus (97). Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa
beberapa individu dengan infeksi influenza dapat mengembangkan perubahan
pada mikrobioma paru-paru mereka sebagai akibat dari perubahan komunitas
mikroba URT mereka.
Virus pernapasan tidak hanya mengubah komunitas bakteri
di URT, tetapi juga mendorong kolonisasi bakteri di LRT dengan
berbagai mekanisme yang mengganggu pembersihan bakteri.
Pertama, produksi mukus di saluran pernapasan ditingkatkan
untuk memfasilitasi pembersihan virus selama infeksi. Namun,
produksi mukus yang berlebihan dapat menyebabkan obstruksi
jalan napas dengan menghambat pembersihan mukosiliar.125).
Kedua, infeksi virus juga dapat mengurangi frekuensi denyut
silia dan jumlah sel bersilia, mengganggu gerakan terkoordinasi
silia, dan menghambat perbaikan sel epitel pernapasan, yang
selanjutnya menyebabkan penurunan pembersihan mukosiliar.
126, 127). Ketiga, infeksi virus pernapasan merusak respon imun
bawaan terhadap bakteri (128-130). Sel imun bawaan termasuk
makrofag dan neutrofil direkrut ke paru-paru oleh sitokin dan
kemokin untuk fagositosis dan aktivitas bakterisida. Infeksi virus
sebelumnya mendisregulasi kedua makrofag alveolar (64,
131-136) dan neutrofil (65, 128, 129), sehingga menghambat aktivitas
bakterisida. Dengan demikian, dengan berbagai aspek pertahanan
host paru terganggu, tidak akan sepenuhnya mengejutkan jika
subset dari pasien yang terinfeksi influenza mengembangkan
pneumonia bakteri sekunder sebagai akibat dari tidak dapat
membersihkan patobion aspirasi dari URT.
INTERAKSI INTERMIKROBIAL DAN
INFEKSI SEKUNDER PASCA VIRAL
Selain memungkinkan kami untuk menentukan apa yang ada selama
kondisi kesehatan, analisis mikrobioma berbasis sekuensing skala besar
juga mengungkapkan siapa yang tidak ada selama penyakit. Telah lama
diketahui bahwa mekanisme telah berevolusi pada bakteri yang
memberikan keunggulan kompetitif, memungkinkan mereka untuk
bertahan hidup di lingkungan inang yang tidak ramah. Namun, kompetisi
antarspesies juga mempertahankan homeostasis komunitas mikroba,
baik melalui kemampuan mereka untuk menangkap sumber daya yang
menakutkan (misalnya, besi), atau membunuh bakteri lain yang
ditargetkan (misalnya, bakteriosin), mencegah satu mikroba mendominasi
komunitas. Dengan demikian, ada kemungkinan respon imun yang dipicu
oleh infeksi virus akut, perubahan permukaan epitel inang yang
disebabkan oleh virus, atau virus itu sendiri dapat menyebabkan eliminasi
host commensal yang bertanggung jawab untuk mengendalikan patogen.
Sebagai contoh,S. epidermidis
dan Propionibacterium acnes kelimpahan di nares telah terbukti
berhubungan negatif dengan S. aureus kereta (67). Memahami
interaksi ini dapat menciptakan jalan baru untuk intervensi
terapeutik yang bertujuan mengurangi kolonisasi oleh bakteri
patogen selama epidemi atau pandemi influenza.
Satu kelompok komensal yang telah diperiksa perannya dalam menghambat
pengangkutan hidung dengan S. aureus dan S. pneumoniae adalah
Corynebacterium sp. Sebuah studi awal di Jepang melaporkan tentang
efek memperkenalkan aCorynebacterium saring ke dalam nares pekerja
rumah sakit dewasa yang sehat yang merupakan pembawa gigih dari
S.aureus, dengan pemberantasan yang berhasil pada 71% subjek
9 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
(137). Mekanismenya tampaknya tidak bergantung pada bakteriosin.
Dibandingkan,S. epidermidis implantasi tidak berpengaruh. ApakahS.
epidermidis strain yang digunakan mengekspresikan serin protease
Esp, yang menghambat pembentukan biofilm dengan S. aureus dan
kolonisasi hidung (138), tidak diketahui. Studi selanjutnya oleh
kelompok lain melaporkan bahwaC. pseudodiphthericum
terhambat S. aureus pertumbuhan, sedangkan C. accolens dan S. aureus
muncul untuk mendukung pertumbuhan satu sama lain (139). Sebaliknya,
peneliti lain mengamati bahwaCorynebacterium sp. diperkaya pada anak-
anak yang tidak dijajah dengan pneumokokus, dan menunjukkan bahwaC.
accolens menghalangi S. pneumoniae pertumbuhan
in vitro dengan mengekspresikan lipase yang melepaskan asam lemak
bebas dari triasilgliserol permukaan kulit, yang menghambat
pertumbuhan pneumokokus. Dengan demikian, identifikasi yang cermat
dan interogasi mekanistik persaingan antarspesies antara komensal dapat
mengarah pada wawasan baru tentang bagaimana infeksi virus dapat
memberikan keunggulan kompetitif bagi patobion, dan bagaimana
memanfaatkan strategi alami yang digunakan oleh komensal untuk
mengembalikan homeostasis ke ceruk mikroba inang. Menariknya,
penelitian praklinis baru-baru ini menggunakan model murine RSV danS.
pneumoniae superinfeksi menggunakan priming hidung oleh a C.
pseudodiphthericum regangan untuk meningkatkan pertahanan pejamu
terhadap infeksi virus, yang meningkatkan pembersihan tantangan
bakteri sekunder dan mengurangi tindakan cedera paru-paru (140).
Akhirnya, efek langsung dari virus yang menginfeksi pada bakteri
yang membentuk mikrobioma dapat memfasilitasi transisi dari
pathobiont ke patogen. Analisis metagenomik menunjukkan
GAMBAR 4 | Model kerentanan yang diinduksi virus terhadap infeksi sekunder.
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
bahwa mikrobiota saluran napas terkait pH1N1 diperkaya dalam gen
yang terkait dengan motilitas sel, regulasi transkripsi, metabolisme,
dan respons terhadap kemotaksis dibandingkan dengan bakteri yang
sama pada pasien yang tidak terinfeksi (108). Data ini menyiratkan
bahwa infeksi influenza mengganggu mikrobioma pernapasan, yang
mengarah pada produksi metabolit sekunder termasuk molekul
modulasi kekebalan. Virus juga telah ditemukan merusak
pembentukan biofilm bakteri dan mengganggu biofilm yang ada.141-
144). Influenza telah terbukti mempengaruhi
S. pneumoniae transkriptom dalam hal penurunan regulasi ekspresi
gen yang terkait dengan status kolonisasi dan peningkatan regulasi
bakteriosin (142). Dengan demikian, efek langsung virus pada pola
transkripsi bakteri mungkin merupakan mekanisme di mana bakteri
yang berkolonisasi memperoleh potensi invasif, sehingga
menyebabkan superinfeksi bakteri.
ARAH MASA DEPAN
Ada beberapa area yang harus ditangani oleh penelitian mikrobioma
pernapasan di masa depan. Pertama, perlu dilakukan standarisasi
protokol yang digunakan untuk menganalisis mikrobioma
pernapasan, termasuk metodologi pengambilan sampel,
pemrosesan, dan bioinformatika. Misalnya, dahak dapat menjadi
bahan yang tepat untuk pemeriksaan penyakit pernapasan karena
mengandung komponen LRT dan dapat diperoleh dengan mudah.
Namun, informasi yang lebih andal tentang LRT memerlukan sampel
invasif seperti BAL atau sikat spesimen yang dilindungi
10 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
atau biopsi bronkial/paru-paru. Kedua, sebagian besar penelitian
terbatas pada eksperimen yang dilakukan pada model hewan.
Bahkan dalam penelitian pada manusia, sebagian besar analisis
telah dilakukan pada sejumlah kecil pasien dan telah
menggambarkan komunitas bakteri di URT. Peran komunitas
mikroba di luar paru-paru termasuk usus, sinus, dan kulit harus
dipertimbangkan dalam konteks penyakit saluran napas. Ketiga,
sebagian besar penelitian tentang mikrobioma berfokus pada
komponen bakteri, dan sebagian besar menghilangkan jamur
dan virus. Peran virus—termasuk sejumlah besar fag yang
menginfeksi bakteri—dan jamur pada penyakit pernapasan tidak
dapat diperiksa melalui analisis gen 16S rRNA, dan tidak ada
penelitian yang menjelaskan komposisi dan peran virom
pernapasan karena sulitnya analisis yang komprehensif. untuk
virus. Keempat, tidak cukup mempelajari komunitas mikroba
berdasarkan komposisi spesies; karakterisasi fungsional melalui
transkriptom dan analisis proteasome diperlukan untuk
memahami peran mekanistik mikrobioma pada hasil infeksi.
Akhirnya, manipulasi mikrobioma mukosa oleh vaksin, antibiotik,
dan probiotik di saluran pencernaan dan saluran pernapasan
mewakili pendekatan baru untuk pencegahan, pengobatan, dan
pengelolaan penyakit paru-paru akut dan kronis. Namun,
mengingat bahwa terapi antibiotik dapat mempengaruhi bakteri
komensal dan mempercepat munculnya bakteri yang resistan
terhadap obat, penelitian lebih lanjut diperlukan tentang efek
jangka panjang dari terapi ini. Model hewan harus
dikembangkan untuk mempelajari pengaruh mikrobioma URT
dan LRT pada respons imun terhadap infeksi virus pernapasan;
KESIMPULAN
Infeksi virus pernapasan dapat memulai kaskade respons imun
pejamu yang mengubah kondisi pertumbuhan mikroba di URT, LRT,
dan usus.Tabel Tambahan 1). Aktivasi jalur interferon antivirus yang
diinduksi influenza dapat menyebabkan respons sel imun bawaan
yang tidak memadai selama pertahanan inang terhadap infeksi
bakteri sekunder, yang mengakibatkan proliferasi virus.
REFERENSI
1. Brundage JF. Interaksi antara influenza dan bakteri patogen pernapasan:
implikasi untuk kesiapsiagaan pandemi.Lancet Menginfeksi Dis. (2006)
6:303–12. doi: 10.1016/S1473-3099(06)70466-2
2. Chien YW, Klugman KP, Morens DM. Patogen bakteri dan kematian
selama pandemi influenza 1918.N Engl J Med. (2009) 361:2582–3. doi:
10.1056/NEJMc0908216
3. Johnson NPAS, Mueller J. Memperbarui laporan: kematian global dari pandemi
influenza “Spanyol” 1918-1920. Obat Hist Banteng. (2002) 76:105–15.
doi: 10.1353/bhm.2002.0022
4. McCuller JA. Wawasan tentang virus interaksi dan antara influenza
pneumokokus.Clin Mikrobiol Rev. (2006) 19:571–82.
doi: 10.1128/CMR.00058-05
5. Morens DM, Fauci AS. Pandemi influenza 1918: wawasan untuk abad
ke-21.J Menginfeksi Dis. (2007) 195:1018–28. doi: 10.1086/ 511989
6. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Peran utama pneumonia bakteri
sebagai penyebab kematian pada pandemi influenza: implikasi
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
spesies bakteri yang berpotensi patogen. Perubahan bersamaan
dalam mikrobioma usus yang disebabkan oleh infeksi virus awal juga
dapat mengubah priming sel kekebalan terhadap tantangan bakteri
sekunder, meskipun ini belum diperiksa sampai saat ini. Meskipun
gambarannya tidak lengkap, literatur mikrobioma baru-baru ini
memberikan wawasan tambahan tentang patogenesis respons imun
yang tidak teratur setelah infeksi virus akut, yang dapat mendorong
perkembangan pneumonia bakteri sekunder.Gambar 4).
Mengklarifikasi perbedaan dan dinamika mikrobiota pernapasan
pada subjek sehat dan penyakit paru kronis selama infeksi virus
pernapasan akut dapat menjelaskan patogenesis interaksi bakteri
virus dan memberikan dasar untuk mengembangkan pendekatan
baru untuk pencegahan, pengobatan, atau pengelolaan infeksi
saluran pernapasan akut dan eksaserbasi paru kronis. penyakit.
KONTRIBUSI PENULIS
SH dan JD ikut menulis naskah. SH, JD, dan MP mendesain
gambar dan tabel. KC dan MP mengedit dan memberikan
revisi kritis terhadap naskah. Semua penulis menyetujui
versi final dan setuju untuk bertanggung jawab atas isi
naskah.
UCAPAN TERIMA KASIH
JD didukung oleh hibah penelitian dari National Institutes of Health
(hibah no. R01HL108949). Pandangan yang diungkapkan dalam
artikel ini adalah milik penulis dan tidak mencerminkan posisi atau
kebijakan Departemen Urusan Veteran atau pemerintah AS. Kami
berterima kasih kepada Cat Meyer atas bantuannya dengan angka-
angka tersebut.
MATERI TAMBAHAN
Materi Tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara
online di: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.
2018.02640/full#bahan pelengkap
untuk kesiapsiagaan pandemi influenza. J Menginfeksi Dis. (2008) 198:962–70.
doi: 10.1086/591708
7. Taubenberger JK. Asal usul dan virulensi virus influenza "Spanyol" 1918.
Proc Am Philos Soc. (2006) 150:86-112. Tersedia online di: http://
www.jstor.org/stable/4598974
8. Bisno AL, Griffin JP, Van Epps KA, Niell HB, Rytel MW. Pneumonia dan
influenza Hong Kong: studi prospektif epidemi 1968-1969.Am J Med
Sci. (1971) 261:251–63.
9. Miliknya JF, Masurel N, Mulder J. Bakteriologi dan histopatologi saluran pernapasan dan
paru-paru pada influenza Asia yang fatal. Lanset (1958) 2:1141–3.
10. Oswald NC, Shooter RA, Curwen MP. Radang paru-paru
mempersulit influenza Asia. Br Med J. (1958) 2:
1305–11.
11. Cillóniz C, Ewig S, Menéndez R, Ferrer M, Polverino E, Reyes S, dkk.
Koinfeksi bakteri dengan infeksi H1N1 pada pasien yang dirawat dengan
pneumonia yang didapat masyarakat.J Menginfeksi. (2012) 65:223–30. doi:
10.1016/j.jinf.2012.04.009
12. Gill JR, Sheng ZM, Ely SF, Guinee DG, Beasley MB, Suh J, dkk. Temuan
patologis paru dari pandemi influenza 2009 yang fatal
11 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
Infeksi virus A/H1N1. Arch Pathol Lab Med. (2010) 134:235–43. doi:
10.1043/1543-2165-134.2.235
13. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, Schmitz AM, Benoit SR, Louie
J, dkk. Pasien rawat inap dengan influenza H1N1 2009 di Amerika
Serikat, April-Juni 2009.N Engl J Med. (2009) 361:1935–44. doi:
10.1056/NEJMoa0906695
14. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, Cook DJ, Marshall J, Lacroix J, dkk.
Pasien sakit kritis dengan infeksi influenza A (H1N1) 2009 di Kanada.
JAMA (2009) 302:1872–9. doi: 10.1001/jama.2009.1496
15. Martín-Loeches I, Sanchez-Corral A, Diaz E, Granada RM, Zaragoza
R, Villavicencio C, dkk. Koinfeksi pernapasan yang didapat masyarakat pada
pasien sakit kritis dengan virus influenza A (H1N1) pandemi 2009.Dada
(2011) 139:555–62. doi: 10.1378/dada.10-1396
16. Palacios G, Hornig M, Cisterna D, Savji N, Bussetti AV, Kapoor V, dkk.
Koinfeksi Streptococcus pneumoniae berkorelasi dengan tingkat
keparahan pandemi influenza H1N1.PLoS SATU (2009) 4:e8540. doi:
10.1371/journal.pone.0008540
17. Shieh WJ, Blau DM, Denison AM, Deleon-Carnes M, Adem P, Bhatnagar
J, dkk. 2009 pandemi influenza A (H1N1): patologi dan patogenesis
100 kasus fatal di Amerika Serikat.Am J Pathol. (2010) 177:166–75.
doi: 10.2353/ajpath.2010.100115
18. Domínguez-Cherit G, Lapinsky SE, Macias AE, Pinto R, Espinosa-Perez L, de
la Torre A, dkk. Pasien sakit kritis dengan influenza A (H1N1) 2009 di
Meksiko.JAMA (2009) 302:1880–7. doi: 10.1001/jama.2009.1536
19. Honda K, Littman DR. Mikrobioma pada penyakit menular dan
peradangan. Annu Rev Immunol. (2012) 30:759–95.
doi: 10.1146/annurev-immunol-020711-074937
20. Konsorsium Proyek Mikrobioma Manusia. Struktur, fungsi dan
keragaman mikrobioma manusia yang sehat.Alam (2012) 486:207–
14. doi: 10.1038/nature11234
21. Rosshart SP, Vassallo BG, Angeletti D, HutchinsonDS, MorganAP, Takeda K, dkk.
Mikrobiota usus tikus liar meningkatkan kebugaran inang dan meningkatkan
ketahanan terhadap penyakit.Sel (2017) 171:1015–28.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.016
22. Beaman BL, GershwinME, Scates SS, Ohsugi Y. Imunobiologi tikus bebas kuman
yang terinfeksi asteroid Nocardia. menginfeksi kekebalan (1980) 29:733–43.
23. Inagaki H, Suzuki T, Nomoto K, Yoshikai Y. Peningkatan kerentanan terhadap
infeksi primer dengan Listeria monocytogenes pada tikus bebas kuman
mungkin karena kurangnya akumulasi sel T L-selectin+ CD44+ di tempat
peradangan. Menginfeksi Imun. (1996) 64:3280–7.
24. Oliveira MR, Tafuri WL, Afonso LCC, PETA Oliveira, Nicoli JR, Vieira EC, dkk. Kuman
bebas menghasilkan interferon-gamma tingkat tinggi sebagai respons terhadap
infeksi Leishmania mayor tetapi gagal menyembuhkan lesi.Parasitologi (2005)
131:477–88. doi: 10.1017/S0031182005008073
25. Osborne LC, Monticelli LA, Nice TJ, Sutherland TE, SiracusaMC, Hepworth
MR, dkk. Koinfeksi. Koinfeksi virus-cacing mengungkapkan mekanisme
imunomodulasi yang bergantung pada mikrobiotain.Sains (2014) 345:578–
82. doi: 10.1126/sains.1256942
26. Splichal I, Rychlik I, Gregorova D, Sebkova A, Trebichavsky I, Splichalova A, dkk.
Kerentanan babi bebas kuman untuk ditantang dengan mutan protease
Salmonella enterica serovar Typhimurium.Imunobiologi (2007) 212:577–
82. doi: 10.1016/j.imbio.2007.05.001
27. Tanaka K, Sawamura S, Satoh T, Kobayashi K, Noda S. Peran mikrobiota asli
dalam mempertahankan sel T memori CD8 spesifik virus di paru-paru
tikus yang terinfeksi cytomegalovirus murine. J Imun. (2007) 178:5209–16.
doi: 10.4049/jimmunol.178.8.5209
28. Reese TA, Bi K, Kambal A, Filali-Mouhim A, Beura LK, Bürger MC, dkk.
Infeksi berurutan dengan patogen umum mendorong ekspresi gen
kekebalan seperti manusia dan mengubah respons vaksin.Mikroba Host
Sel (2016) 19:713–9. doi: 10.1016/j.chom.2016.04.003
29. Beura LK, Hamilton SE, Bi K, Schenkel JM, Odumade OA, Casey KA, dkk.
Normalisasi lingkungan merekapitulasi sifat kekebalan manusia dewasa pada
tikus laboratorium.Alam (2016) 532:512–6. doi: 10.1038/nature17655
30. Cummings JH. Fermentasi di usus besar manusia: bukti dan implikasi
bagi kesehatan.Lanset (1983) 1:1206–9.
31. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, dkk.
Metabolit mikroba, asam lemak rantai pendek, mengatur homeostasis sel
Treg kolon.Sains (2013) 341:569–73. doi: 10.1126/sains.1241165
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
32. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, dkk. Metabolit
yang dihasilkan oleh bakteri komensal mendorong pembentukan sel T regulator
perifer.Alam (2013) 504:451–5. doi: 10.1038/nature12726
33. Goverse G, Molenaar R, Macia L, Tan J, Erkelens MN, Konijn T, dkk. Asam lemak
rantai pendek yang diturunkan dari diet merangsang sel epitel usus untuk
menginduksi sel dendritik tolerogenik mukosa.J Imun. (2017) 198:2172–81. doi:
10.4049/jimmunol.1600165
34. Mariño E, Richards JL, McLeod KH, Stanley D, Yap YA, Knight J, dkk.
Metabolit mikroba usus membatasi frekuensi sel T autoimun dan
melindungi terhadap diabetes tipe 1.Nat Imunol. (2017) 18:552–562.
doi: 10.1038/ni.3713
35. Haase S, Haghikia A, Wilck N, Muller DN, Linker RA. Dampak metabolit
mikrobioma pada regulasi kekebalan dan autoimunitas.
Imunologi (2018) 154:230–8. doi: 10.1111/imm.12933
36. Kalina U, Koyama N, Hosoda T, Nuernberger H, sato
K, Hoelzer D, dkk. Peningkatan produksi IL-18 di epitel usus yang
diberi butirat dengan stimulasi
daerah promotor proksimal. Eur J Imunol. (2002) 32:2635–43. doi:
10.1002/1521-4141(200209)32:9<2635::AID-IMMU2635>3.0.CO;2-N
37. Schauber J, Svanholm C, Termén S, Iffland K, Menzel T, Scheppach W, dkk.
Ekspresi cathelicidin LL-37 dimodulasi oleh asam lemak rantai pendek
dalam kolonosit: relevansi jalur pensinyalan.usus (2003) 52:735–41. doi:
10.1136/gut.52.5.735
38. Schauber J, Iffland K, Frisch S, Kudlich T, Schmausser B, Eck
M, dkk. Inhibitor histone-deacetylase menginduksi cathelicidin LL-37
dalam sel gastrointestinal.Mol Imunol. (2004) 41:847–54. doi:
10.1016/j.molimm.2004.05.005
39. Klaasen HL, Van der Heijden PJ, Stok W, Poelma FG, Koopman JP, Van den
Brink ME, dkk. Bakteri apatogenik, usus, tersegmentasi, berfilamen
merangsang sistem kekebalan mukosa tikus.Menginfeksi Imun. (1993)
61:303–6.
40. TalhamGL, Jiang HQ, Bos NA, Cebra JJ. Bakteri berfilamen tersegmentasi adalah
rangsangan kuat dari keadaan fisiologis normal dari sistem kekebalan mukosa
usus murine.Menginfeksi Imun. (1999) 67:1992–2000.
41. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, dkk.
Induksi sel Th17 usus oleh bakteri berfilamen tersegmentasi.Sel
(2009) 139:485–98. doi: 10.1016/j.cell.2009.09.033
42. Gaboriau-Routhiau V, Rakotobe S, Lécuyer E, Mulder I, Lan A, Bridonneau
C, dkk. Peran kunci dari bakteri berfilamen tersegmentasi dalam pematangan
terkoordinasi dari respon sel T penolong usus.kekebalan (2009) 31:677–89. doi:
10.1016/j.immuni.2009.08.020
43. Wang J, Li F, Wei H, Lian ZX, Sun R, Tian Z. Infeksi virus influenza pernapasan
menginduksi cedera kekebalan usus melalui peradangan yang bergantung pada
sel Th17 yang dimediasi mikrobiota. J Exp Med. (2014) 211:2397–410. doi:
10.1084/jem.20140625
44. Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L. Virus Influenza
Mempengaruhi Mikrobiota Usus dan Infeksi Salmonella Sekunder di
Usus melalui Interferon Tipe I. Pathog PLoS. (2016) 12:e1005572. doi:
10.1371/journal.ppat.1005572
45. Bartley JM, Zhou X, Kuchel GA, Weinstock GM, Haynes L. Dampak usia,
pembatasan kalori, dan infeksi influenza pada mikrobioma usus tikus:
studi eksplorasi peran perubahan mikrobioma terkait usia pada respons
influenza. Imunol Depan. (2017) 8:1164. doi: 10.3389/fimmu.2017.01164
46. Yildiz S, Mazel-Sanchez B, Kandasamy M, Manicassamy B, Schmolke
Infeksi virus M. Influenza A berdampak pada dinamika mikrobiota
sistemik dan menyebabkan disbiosis enterik kuantitatif. Mikrobioma (
2018) 6:9. doi: 10.1186/s40168-017-0386-z
47. Groves HT, Cuthbertson L, James P, Moffatt MF, Cox MJ, Tregoning JS. Penyakit
pernapasan setelah infeksi paru-paru virus mengubah mikrobiota usus murine.
Imunol Depan. (2018) 9:182. doi: 10.3389/fimmu.2018.00182
48. Wu J, Meng Z, Jiang M, Zhang E, Trippler M, Broering R, dkk. Respon imun
bawaan yang diinduksi reseptor seperti tol dalam sel hati non-parenkim
adalah tipe sel yang spesifik.Imunologi (2010) 129:363–74. doi: 10.1111/
j.1365-2567.2009.03179.x
49. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Ekologi mikroba: mikroba usus
manusia yang terkait dengan obesitas.Alam (2006) 444:1022–3. doi:
10.1038/4441022a
12 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
50. Ruiz A, Cerdó T, Jáuregui R, Pieper DH, Marcos A, Clemente A, dkk. Pembatasan
kalori satu tahun berdampak pada komposisi mikroba usus tetapi tidak pada
kinerja metabolismenya pada remaja obesitas.Mikrobiol Lingkungan. (2017)
19:1536–51. doi: 10.1111/1462-2920.13713
51. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, Peaper DR, Ho JH, Murray TS, dkk.
Mikrobiota mengatur pertahanan kekebalan terhadap infeksi virus
influenza A saluran pernapasan.Proc Natl Acad Sci USA. (2011) 108:5354–9.
doi: 10.1073/pnas.1019378108
52. Abt MC, Osborne LC, Monticelli LA, Doering TA, Alenghat T,
Sonnenberg GF, dkk. Bakteri komensal mengkalibrasi ambang
aktivasi kekebalan antivirus bawaan.kekebalan (2012) 37:158–70. doi:
10.1016/j.immuni.2012.04.011
53. Oh JZ, Ravindran R, Chassaing B, Carvalho FA, Maddur MS, Bower M, dkk.
Penginderaan mikrobiota usus yang dimediasi TLR5 diperlukan untuk respons
antibodi terhadap vaksinasi influenza musiman.kekebalan (2014) 41:478–92. doi:
10.1016/j.immuni.2014.08.009
54. Gauguet S, D'Ortona S, Ahnger-Pier K, Duan B, Surana NK, Lu R, dkk.
Mikrobiota Usus Mencit Pengaruhi Resistensi Terhadap Staphylococcus
aureus Pneumonia.Menginfeksi Imun. (2015) 83:4003–14. doi: 10.1128/IAI.
00037-15
55. Schuijt TJ, Lankelma JM, Scicluna BP, de Sousa e Melo F, Roelofs JJTH, de
Boer JD, dkk. Mikrobiota usus memainkan peran protektif dalam
pertahanan inang terhadap pneumonia pneumokokus.usus (2016) 65:575–
83. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309728
56. Clarke TB, Davis KM, Lysenko ES, Zhou AY, Yu Y, Weiser JN. Pengakuan
peptidoglikan dari mikrobiota oleh Nod1 meningkatkan kekebalan
bawaan sistemik.Nat Med. (2010) 16:228–31. doi: 10.1038/nm.2087
57. de Vrese M, Winkler P, Rautenberg P, Harder T, Noah C, Laue C, dkk.
Bakteri probiotik mengurangi durasi dan keparahan tetapi tidak kejadian
episode flu biasa dalam uji coba buta ganda, acak, terkontrol.
Vaksin (2006) 24:6670–4. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.05.048
58. Vouloumanou EK, Makris GC, Karageorgopoulos DE, Falagas
AKU. Probiotik untuk pencegahan infeksi saluran pernapasan:
tinjauan sistematis. Agen Antimikroba Int J (2009) 34:197.e1–10.
doi: 10.1016/j.ijantimicag.2008.11.005
59. Steed AL, Christophi GP, Kaiko GE, Sun L, Goodwin VM, Jain U, dkk.
Metabolit mikroba desaminotirosin melindungi dari influenza melalui
interferon tipe I.Sains (2017) 357:498–502. doi: 10.1126/science.aam5336
60. Maeda N, Nakamura R, Hirose Y, Murosaki S, Yamamoto Y, Kase T, dkk.
Pemberian oral Lactobacillus plantarum L-137 yang dibunuh dengan panas
meningkatkan perlindungan terhadap infeksi virus influenza dengan stimulasi
produksi interferon tipe I pada tikus.Int Imunofarmakol. (2009) 9:1122–5. doi:
10.1016/j.intimp.2009.04.015
61. Hori T, Kiyoshima J, Shida K, Yasui H. Augmentasi imunitas seluler dan
pengurangan titer virus influenza pada tikus tua yang diberi Lactobacillus
casei strain Shirota. Laboratorium Diagnosis Klinik Imunol. (2002) 9:105–8.
doi: 10.1128/CDLI.9.1.105-108.2002
62. Wu S, Jiang ZY, Sun YF, Yu B, Chen J, Dai CQ, dkk. Mikrobiota mengatur jalur
pensinyalan TLR7 terhadap infeksi virus influenza A saluran pernapasan.
Mikrobiol Curr. (2013) 67:414–22. doi: 10.1007/s00284-013-0380-z
63. Trompette A, Gollwitzer ES, Pattaroni C, Lopez-Mejia IC, Riva E, Pernot J, dkk. Serat
makanan memberikan perlindungan terhadap flu dengan membentuk
hematopoiesis monosit yang berpatroli Ly6c dan metabolisme sel T CD8+.
kekebalan (2018) 48:992–1005.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2018.04.022
64. Sun K, Metzger DW. Penghambatan pertahanan antibakteri paru oleh
interferon-gamma selama pemulihan dari infeksi influenza.Nat Med.
(2008) 14:558–64. doi: 10.1038/nm1765
65. Shahangian A, Chow EK, Tian X, Kang JR, Ghaffari A, Liu SY, dkk. IFN tipe I
memediasi perkembangan pneumonia bakteri pascainfluenza pada tikus.J
Clin Invest. (2009) 119:1910–20. doi: 10.1172/JCI35412
66. Brown RL, Sequeira RP, Clarke TB. Mikrobiota melindungi terhadap infeksi
pernapasan melalui pensinyalan GM-CSF.Komunitas Nat. (2017) 8:1512.
doi: 10.1038/s41467-017-01803-x
67. Frank DN, Feazel LM, Bessesen MT, Harga CS, Janoff EN, Pace NR. Mikrobiota
hidung manusia dan Staphylococcus aureus carriage.PLoS SATU
(2010) 5:e10598. doi: 10.1371/journal.pone.0010598
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
68. Lemon KP, Klepac-Ceraj V, Schiffer HK, Brodie EL, Lynch SV, Kolter R.
Analisis komparatif mikrobiota bakteri dari lubang hidung dan orofaring
manusia. MB (2010) 1:e00129–10. doi: 10.1128/mBio.00129-10
69. Bassis CM, Tang AL, Young VB, Pynnonen MA. Mikrobiota rongga hidung
orang dewasa yang sehat.Mikrobioma (2014) 2:27. doi: 10.1186/2049-26
18-2-27
70. Charlson ES, Bittinger K, Haas AR, Fitzgerald AS, Frank I, Yadav A, dkk.
Kontinuitas topografi populasi bakteri di saluran pernapasan
manusia yang sehat.Am J Respir Crit Care Med. (2011) 184:957–63.
doi: 10.1164/rccm.201104-0655OC
71. Yi H, Yong D, Lee K, Cho YJ, Chun J. Profil komunitas bakteri di saluran
pernapasan bagian atas. BMC Infeksi Dis. (2014) 14:583. doi: 10.1186/
s12879-014-0583-3
72. Ling Z, Liu X, Luo Y, Yuan L, Nelson KE, Wang Y, dkk. Analisis
pyrosequencing dari mikrobiota manusia dari mahasiswa Cina yang sehat.
Genomik BMC (2013) 14:390. doi: 10.1186/1471-2164-14-390
73. Allen EK, Koeppel AF, Hendley JO, Turner SD, Winther B, Penjualan MM.
Karakterisasi mikrobiota nasofaring dalam kesehatan dan selama
tantangan rhinovirus.Mikrobioma (2014) 2:22. doi: 10.1186/2049-2618-2-22
74. Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR,
Huffnagle GB, dkk. Topografi bakteri saluran pernapasan bagian bawah
manusia yang sehat.MB (2017) 8:e02287–16. doi: 10.1128/mBio.02287-16
75. Abreu NA, Nagalingam NA, Song Y, Roediger FC, Pletcher SD, Goldberg AN, dkk.
Penipisan keanekaragaman mikrobioma sinus dan pengayaan Corynebacterium
tuberculostearicum memediasi rinosinusitis.Sci Transl Med.
(2012) 4:151ra124. doi: 10.1126/scitranslmed.3003783
76. Bassis CM, Erb-Downward JR, Dickson RP, Freeman CM, Schmidt TM,
Young VB, dkk. Analisis mikrobiota saluran pernapasan atas sebagai
sumber mikrobiota paru dan lambung pada individu sehat.MBio
(2015) 6:e00037. doi: 10.1128/mBio.00037-15
77. Venkataraman A, Bassis CM, Beck JM, Young VB, Curtis JL, Huffnagle
GB, dkk. Penerapan model komunitas netral untuk menilai penataan
mikrobioma paru-paru manusia.MB (2015) 6:e02284–14. doi: 10.1128/
mBio.02284-14
78. Morris A, Beck JM, Schloss PD, Campbell TB, Crothers K, Curtis JL, dkk.
Perbandingan mikrobioma pernapasan pada bukan perokok dan perokok
yang sehat.Am J Respir Crit Care Med. (2013) 187:1067–75. doi: 10.1164/
rccm.201210-1913OC
79. Segal LN, Alekseyenko AV, Clemente JC, Kulkarni R, Wu B, Gao
Z, dkk. Pengayaan mikrobioma paru dengan taksa supraglottik dikaitkan
dengan peningkatan peradangan paru.Mikrobioma (2013) 1:19. doi:
10.1186/2049-2618-1-19
80. Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB,
Curtis JL. Variasi spasial dalam mikrobioma paru-paru manusia yang sehat dan
model pulau yang diadaptasi dari biogeografi paru-paru.Ann Am Thorac Soc. (
2015) 12:821–30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC
81. Rogers GB, Shaw D, Marsh RL, Carroll MP, Serisier DJ, Bruce KD. Mikrobiota
pernapasan: menjawab pertanyaan klinis, menginformasikan praktik klinis.
dada (2015) 70:74–81. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-205826
82. Rogers GB, Hoffman LR, Carroll MP, Bruce KD. Menafsirkan
mikrobiota infektif: pentingnya perspektif ekologis.Tren Mikrobiol.
(2013) 21:271–6. doi: 10.1016/j.tim.2013.03.004
83. Wertheim HFL, Melles DC, Vos MC, van Leeuwen W, van Belkum A,
Verbrugh HA, dkk. Peran kereta hidung pada infeksi Staphylococcus
aureus.Lancet Menginfeksi Dis. (2005) 5:751–62. doi: 10.1016/
S1473-3099(05)70295-4
84. Bogaert D, De Groot R, Hermans PWM. Kolonisasi Streptococcus
pneumoniae: kunci penyakit pneumokokus.Lancet Menginfeksi Dis. (2004)
4:144–54. doi: 10.1016/S1473-3099(04)00938-7
85. Wolter N, Tempia S, Cohen C, Madhi SA, Venter M, Moyes J, dkk. Kepadatan
pneumokokus nasofaring yang tinggi, yang meningkat karena koinfeksi virus,
dikaitkan dengan pneumonia pneumokokus invasif.J Menginfeksi Dis. (2014)
210:1649–57. doi: 10.1093/infdis/jiu326
86. Ishizuka S, Yamaya M, Suzuki T, Takahashi H, Ida S, Sasaki T, dkk. Efek infeksi
rhinovirus pada perlekatan Streptococcus pneumoniae pada sel epitel saluran
napas manusia yang dikultur.J Menginfeksi Dis. (2003) 188:1928–39. doi:
10.1086/379833
13 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
87. Avadhanula V, Rodriguez CA, Devincenzo JP, Wang Y, Webby RJ, Ulett GC,
dkk. Virus pernapasan menambah adhesi bakteri patogen ke epitel
pernapasan dengan cara yang bergantung pada spesies virus dan tipe sel.
J Viral. (2006) 80:1629–36. doi: 10.1128/JVI.80.4.1629-1636.2006
88. Wang JH, Kwon HJ, Jang YJ. Rhinovirus meningkatkan berbagai adhesi
bakteri ke sel epitel hidung secara bersamaan.Laringoskop (2009)
119:1406–11. doi: 10.1002/lary.20498
89. Safaeyan F, Nahaei MR, Seifi SJ, Kafil HS, Sadeghi J. Deteksi kuantitatif
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus
influenzae pada pasien dengan infeksi virus baru influenza A (H1N1)/2009
dan influenza A/2010. GMS Hyg Infect Control (2015) 10: Dok06. doi:
10.3205/dgkh000249
90. Hirano T, Kurono Y, Ichimiya I, Suzuki M, Mogi G. Pengaruh virus influenza
A pada pola pengikatan lektin pada mukosa nasofaring murine dan
kolonisasi bakteri. Bedah Leher Kepala Otolaringol. (1999) 121:616–21. doi:
10.1016/S0194-5998(99)70068-9
91. McCullers JA, McAuley JL, Browall S, Iverson AR, Boyd KL, Henriques Normark B.
Influenza meningkatkan kerentanan terhadap akuisisi alami dan penyakit
karena Streptococcus pneumoniae pada musang. J Menginfeksi Dis. (2010)
202:1287–95. doi: 10.1086/656333
92. Wadowsky RM, Mietzner SM, Skoner DP, Doyle WJ, Fireman P. Pengaruh
infeksi virus influenza eksperimental pada isolasi Streptococcus
pneumoniae dan bakteri aerob lainnya dari orofaring subjek dewasa yang
alergi dan non-alergi. Menginfeksi Imun. (1995) 63:1153–7.
93. Gelatik JT, Blevins LK, Pang B, Raja LB, Perez AC, Murrah KA, dkk. Virus influenza A
mengubah kolonisasi hidung pneumokokus dan infeksi telinga tengah secara
independen dari variasi fase.Menginfeksi Imun. (2014) 82:4802–
12. doi: 10.1128/IAI.01856-14
94. Nakamura S, Davis KM, Weiser JN. Stimulasi sinergis interferon tipe I
selama koinfeksi virus influenza mendorong kolonisasi Streptococcus
pneumoniae pada tikus.J Clin Invest. (2011) 121:3657–65. doi:
10.1172/JCI57762
95. Diavatopoulos DA, KR Pendek, Harga JT, Wilksch JJ, Brown LE, Briles DE, dkk.
Virus influenza A memfasilitasi penularan dan penyakit Streptococcus
pneumoniae.FASEB J. (2010) 24:1789–98. doi: 10.1096/fj.09-146779
96. Vu HTT, Yoshida LM, Suzuki M, Nguyen HAT, Nguyen CDL, Nguyen ATT, dkk.
Hubungan antara beban nasofaring Streptococcus pneumoniae, koinfeksi
virus, dan pneumonia yang dikonfirmasi secara radiologis pada anak-anak
Vietnam.Pediatr Menginfeksi Dis J. (2011) 30:11–8. doi: 10.1097/
INF.0b013e3181f111a2
97. Takase H, Nitanai H, Yamamura E, Otani T. Memfasilitasi perluasan
kolonisasi pneumokokus dari hidung ke saluran pernapasan bagian
bawah pada tikus yang telah terinfeksi virus influenza. Mikrobiol Imunol. (
1999) 43:905–7.
98. Tong HH, Fisher LM, Kosunick GM, DeMaria TF. Pengaruh adenovirus tipe 1
dan virus influenza A pada kolonisasi Streptococcus pneumoniae
nasofaring dan otitis media pada chinchilla.Ann Otol Rhinol Laringol.
(2000) 109:1021–7. doi: 10.1177/000348940010901106
99. Peltola VT, Boyd KL, McAuley JL, Rehg JE, McCullers JA. Sinusitis bakteri dan otitis
media setelah infeksi virus influenza pada musang.Menginfeksi Imun.
(2006) 74:2562–7. doi: 10.1128/IAI.74.5.2562-2567.2006
100. Edouard S, MillionM, Bachar D, Dubourg G, Michelle C, Ninove L, dkk. Mikrobiota
nasofaring pada pasien dengan infeksi saluran pernapasan virus diperkaya
dengan bakteri patogen.Eur J Clin Microbiol Menginfeksi Dis. (2018) 37:172533.
doi: 10.1007/s10096-018-3305-8
101. Verkaik NJ, Nguyen DT, de Vogel CP, Moll HA, Verbrugh HA, Jaddoe VWV,
dkk. Paparan Streptococcus pneumoniae dikaitkan dengan serokonversi
metapneumovirus manusia dan peningkatan kerentanan terhadapin vitro
infeksi HMPV. Infeksi Mikrobiol Clin. (2011) 17:1840–4. doi: 10.1111/
j.1469-0691.2011.03480.x
102. DE Lastours V, Malosh R, Ramadugu K, Srinivasan U, Dawid S, Ohmit S, dkk.
Ko-kolonisasi oleh Streptococcus pneumoniae dan Staphylococcus aureus
di tenggorokan selama penyakit pernapasan akut.Infeksi Epidemiol.
(2016) 144:1–13. doi: 10.1017/S0950268816001473
103. Ni K, Li S, Xia Q, Zang N, Deng Y, Xie X, dkk. Gangguan mikroflora
faring oleh antibiotik meningkatkan hiperresponsif saluran napas
setelah infeksi virus syncytial pernapasan.PLoS SATU (2012)
7:e41104. doi: 10.1371/journal.pone.0041104
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
104. Wang J, Li F, Sun R, Gao X, Wei H, Li LJ, dkk. Kolonisasi bakteri meredam
cedera paru akut yang dimediasi influenza melalui induksi makrofag
alveolar M2Komunitas Nat. (2013) 4:2106. doi: 10.1038/ncomms3106
105. Langevin S, Pichon M, Smith E, Morrison J, Bent Z, Green R, dkk. Tanda
tangan mikroba nasofaring awal yang terkait dengan influenza parah
pada anak-anak: studi percontohan retrospektif.J Gen Virol. (2017)
98:2425–37. doi: 10.1099/jgv.0.000920
106. Lu HF, Li A, Zhang T, Ren ZG, He KX, Zhang H, dkk. Komunitas mikroba
orofaringeal yang tidak teratur pada pasien H7N9 dengan atau tanpa
infeksi paru bakteri sekunder.Muncul Mikroba Menginfeksi. (2017) 6:e112.
doi: 10.1038/emi.2017.101
107. Tarabichi Y, Li K, Hu S, Nguyen C, Wang X, Elashoff D, dkk. Pemberian
vaksin influenza hidup intranasal yang dilemahkan menginduksi
perubahan mikrobiota hidung dan profil ekspresi gen epitel hidung.
Mikrobioma (2015) 3:74. doi: 10.1186/s40168-015-0133-2
108. Leung RK-K, Zhou JW, GuanW, Li SK, Yang ZF, Tsui SK-W. Modulasi patogen
pernapasan potensial oleh infeksi virus pH1N1.Infeksi Mikrobiol Clin. (
2013) 19:930–5. doi: 10.1111/1469-0691.12054
109. Chaban B, Albert A, Tautan MG, Gardy J, Tang P, Bukit JE. Karakterisasi
mikrobioma saluran pernapasan bagian atas pasien dengan pandemi influenza
H1N1.PLoS SATU (2013) 8:e69559. doi: 10.1371/journal.pone.0069559
110. Greninger AL, Chen EC, Sittler T, Scheinerman A, Roubinian N, Yu G,
dkk. Analisis metagenomik infeksi pandemi influenza A (2009 H1N1)
pada pasien dari Amerika Utara.PLoS SATU (2010) 5:e13381. doi:
10.1371/journal.pone.0013381
111. Jacoby P, Watson K, Bowman J, Taylor A, Riley TV, Smith DW, dkk. Tim
Proyek Penelitian Kalgoorlie Otitis Media. Pemodelan cooccurrence dari
Streptococcus pneumoniae dengan patogen bakteri dan virus lainnya di
saluran pernapasan bagian atas.Vaksin (2007) 25:2458–64. doi: 10.1016/
j.vaccine.2006.09.020
112. van den Bergh MR, Biesbroek G, Rossen JWA, de Steenhuijsen Piters WAA,
Bosch AATM, van Gils EJM, dkk. Asosiasi antara patogen di saluran
pernapasan bagian atas anak-anak: interaksi antara virus dan bakteri.PLoS
SATU (2012) 7:e47711. doi: 10.1371/journal.pone.0047711
113. Rosas-Salazar C, Shilts MH, Tovchigrechko A, Schobel S, Chappell JD, Larkin EK,
dkk. Perbedaan mikrobioma nasofaring selama infeksi saluran pernapasan akut
dengan rhinovirus manusia dan virus syncytial pernapasan pada masa bayi.J
Menginfeksi Dis. (2016) 214:1924–8. doi: 10.1093/infdis/jiw456
114. Bogaert D, Keijser B, Huse S, Rossen J, Veenhoven R, van Gils
E, dkk. Variabilitas dan keragaman mikrobiota nasofaring pada anak-
anak: analisis metagenomik.PLoS SATU (2011) 6:e17035. doi: 10.1371/
journal.pone.0017035
115. Perez-Losada M, Alamri L, Crandall KA, Freishtat RJ. Keragaman mikrobioma nasofaring
berubah dari waktu ke waktu pada anak-anak dengan asma.PLoS SATU
(2017) 12:e0170543. doi: 10.1371/journal.pone.0170543
116. HassounA, HuffMD, WeismanD, Chahal K, Asis E, Stalons D, dkk. Variasi musiman
kolonisasi patogen pernapasan pada profesional perawatan kesehatan tanpa
gejala: Sebuah studi observasional 2 musim pusat tunggal, cross-sectional.
Kontrol Infeksi Am J (2015) 43:865–70. doi: 10.1016/j.ajic.2015.04.195
117. DeMuri GP, Gern JE, Eickhoff JC, Lynch SV, Wald ER. Dinamika kolonisasi
bakteri dengan streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae, dan
moraxella catarrhalis selama infeksi saluran pernapasan atas virus
simtomatik dan asimtomatik.Clin Menginfeksi Dis. (2018) 66:1045–53. doi:
10.1093/cid/cix941
118. Karppinen S, Teräsjärvi J, AuranenK, Schuez-Havupalo L, Siira L, HeQ, dkk.
Akuisisi dan transmisi streptococcus pneumoniae difasilitasi selama
infeksi rhinovirus pada keluarga dengan anak-anak.Am J Respir Crit Care
Med. (2017) 196:1172–80. doi: 10.1164/rccm.201702-0357OC
119. Hofstra JJ, Matamoros S, van de Pol MA, de Wever B, Tanck MW, Wendt-Knol H,
dkk. Perubahan inmicrobiota selama infeksi Rhinovirus manusia eksperimental.
BMC Infeksi Dis. (2015) 15:336. doi: 10.1186/s12879-015-1081-y
120. Thors V, ChristensenH, Morales-Aza B, Vipond I, Muir P, FinnA. Efek vaksin influenza hidup
yang dilemahkan pada bakteri nasofaring pada anak sehat berusia 2 hingga 4 tahun. uji
coba terkontrol secara acak.Am J Respir Crit Care Med.
(2016) 193:1401–9. doi: 10.1164/rccm.201510-2000OC
121. Mina MJ, McCullers JA, Klugman KP. Vaksin influenza hidup yang dilemahkan
meningkatkan kolonisasi Streptococcus pneumoniae dan Staphylococcus aureus
pada tikus.MB (2014) 5:e01040–13. doi: 10.1128/mBio.01040-13
14 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640
Hanada dkk.
122. Salk HM, Simon WL, Lambert ND, Kennedy RB, Grill DE, Kabat BFet al. Taksa
mikrobioma hidung dikaitkan dengan respons IgA spesifik influenza terhadap
vaksin influenza hidup yang dilemahkan.PLoS SATU (2016) 11:e0162803. doi:
10.1371/journal.pone.0162803
123. Planet PJ, Parker D, Cohen TS, Smith H, Leon JD, Ryan C, dkk. Interferon Lambda
merestrukturisasi mikrobioma hidung dan meningkatkan kerentanan terhadap
superinfeksi staphylococcus aureus.MB (2016) 7:e01939–01915. doi: 10.1128/
mBio.01939-15
124. Molyneaux PL, Mallia P, Cox MJ, Footitt J, Willis-Owen SAG, Homola
D, dkk. Hasil dari mikrobioma saluran napas bakteri setelah eksaserbasi
rhinovirus penyakit paru obstruktif kronik.Am J Respir Crit Care Med. (
2013) 188:1224–31. doi: 10.1164/rccm.201302-0341OC
125. Vareille M, Kieninger E, Edwards MR, Regamey N. Epitel saluran napas:
prajurit dalam perang melawan virus pernapasan. Clin Microbiol Rev. (
2011) 24:210–29. doi: 10.1128/CMR.00014-10
126. Pittet LA, Hall-Stoodley L, Rutkowski MR, Harmsen AG. Infeksi virus
influenza menurunkan kecepatan mukosiliar trakea dan pembersihan
Streptococcus pneumoniae.Am J Respir Sel Mol Biol. (2010) 42:450–60. doi:
10.1165/rcmb.2007-0417OC
127. Smith CM, Kulkarni H, Radhakrishnan P, Rutman A, Bankart MJ, Williams
G, dkk. Diskinesia silia adalah ciri awal infeksi virus pernapasan syncytial.
Eur Respir J. (2014) 43:485–96. doi: 10.1183/09031936.00205312
128. Abramson JS, Mills EL, Giebink GS, Quie PG. Depresi metabolisme oksidatif
monosit dan leukosit polimorfonuklear dan kapasitas bakterisida oleh
virus influenza A.Menginfeksi Imun. (1982) 35:350–5.
129. Didierlaurent A, Goulding J, Patel S, Snelgrove R, Low L, Bebien M, dkk.
Desensitisasi berkelanjutan terhadap ligan reseptor seperti Toll bakteri
setelah resolusi infeksi influenza pernapasan.J Exp Med. (2008) 205:323–9.
doi: 10.1084/jem.20070891
130. McNamee LA, Harmsen AG. Baik disfungsi neutrofil yang diinduksi influenza dan
mekanisme independen neutrofil berkontribusi pada peningkatan kerentanan
terhadap infeksi sekunder Streptococcus pneumoniae.
Menginfeksi Imun. (2006) 74:6707–21. doi: 10.1128/IAI.00789-06
131. Astry CL, Jakab GJ. Kompleks imun yang diinduksi virus influenza menekan
fagositosis makrofag alveolar.J Viral. (1984) 50:287–292.
132. Franke-Ullmann G, Pförtner C, Walter P, Steinmüller C, Lohmann-Matthes
ML, Kobzik L, dkk. Perubahan fungsi makrofag paru oleh infeksi virus
pernapasan syncytialin vitro. J Imun. (1995) 154:268–80.
133. GhoneimHE, Thomas PG, McCullers JA. Penipisan makrofag alveolar
selama infeksi influenza memfasilitasi superinfeksi bakteri.J Imun.
(2013) 191:1250–9. doi: 10.4049/jimmunol.1300014
134. Jakab GJ. Kerusakan kekebalan fagositosis makrofag alveolar selama
pneumonia virus influenza.Apakah Rev Respir Dis. (1982) 126:778–82. doi:
10.1164/arrd.1982.126.5.778
135. Kleinerman ES, Daniels CA, Polisson RP, Snyderman R. Pengaruh
infeksi virus pada respon inflamasi. Depresi akumulasi makrofag
pada tikus yang terinfeksi influenza.Am J Pathol. (1976) 85:373–82.
136. Nickerson CL, Jakab GJ. Pertahanan antibakteri paru selama infeksi virus
influenza ringan dan berat.Menginfeksi Imun. (1990) 58:2809–14.
Perbatasan dalam Imunologi | www.frontiersin.org
Mikrobioma dan Pneumonia Bakteri Sekunder
137. Uehara Y, Nakama H, Agematsu K, Uchida M, Kawakami Y, Abdul
Fattah AS, dkk. Gangguan bakteri di antara penghuni hidung:
pemberantasan Staphylococcus aureus dari rongga hidung dengan
implantasi buatan Corynebacterium sp.J Hosp Infeksi. (2000) 44:127–
33. doi: 10.1053/jhin.199.0680
138. Iwase T, Uehara Y, Shinji H, Tajima A, Seo H, Takada K, dkk. Staphylococcus
epidermidis Esp menghambat pembentukan biofilm Staphylococcus
aureus dan kolonisasi hidung.Alam (2010) 465:346–9. doi: 10.1038/alam
09074
139. Yan M, Pamp SJ, Fukuyama J, Hwang PH, Cho DY, Holmes S, dkk. Lingkungan
mikro hidung dan interaksi interspesifik mempengaruhi kompleksitas
mikrobiota hidung dan pembawa S. aureus.Mikroba Host Sel (2013) 14:631–40.
doi: 10.1016/j.chom.2013.11.005
140. Kanmani P, Clua P, Vizoso-Pinto MG, Rodriguez C, Alvarez S, Melnikov
V, dkk. Bakteri komensal pernapasan corynebacterium
pseudodiphtheriticum meningkatkan ketahanan bayi tikus terhadap
virus pernapasan syncytial dan streptococcus pneumoniae
superinfeksi. Mikrobiol Depan. (2017) 8:1613. doi: 10.3389/fmicb.2017.
01613
141. Reddinger RM, Luke-Marshall NR, Hakansson AP, Campagnari AA.
Perubahan fisiologis host yang disebabkan oleh virus influenza a
menyebabkan dispersi biofilm staphylococcus aureus dan transisi dari
kolonisasi asimtomatik menjadi penyakit invasif.MB (2016) 7:CD007087.
doi: 10.1128/mBio. 01235-16
142. Pettigrew MM, Marks LR, Kong Y, Gent JF, Roche-Hakansson H, Hakansson
AP. Perubahan dinamis dalam transkriptom Streptococcus pneumoniae
selama transisi dari pembentukan biofilm menjadi penyakit invasif pada
infeksi virus influenza A.Menginfeksi Imun. (2014) 82:4607–19. doi:
10.1128/IAI.02225-14
143. Marks LR, Davidson BA, Knight PR, Hakansson AP. Pensinyalan antar
kerajaan menginduksi dispersi biofilm Streptococcus pneumoniae dan
transisi dari kolonisasi tanpa gejala menjadi penyakit.MB (2013) 4:e00438–
13. doi: 10.1128/mBio.00438-13
144. Reddinger RM, Luke-Marshall NR, Sauberan SL, Hakansson AP,
Campagnari AA. Streptococcus pneumoniae memodulasi dispersi
biofilm staphylococcus aureus dan transisi dari kolonisasi ke
penyakit invasif.MB (2018) 9:e02089–17. doi: 10.1128/mBio.02089-17
Pernyataan Benturan Kepentingan: Para penulis menyatakan bahwa
penelitian dilakukan tanpa adanya hubungan komersial atau keuangan yang
dapat ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.
Hak Cipta © 2018 Hanada, Pirzadeh, Carver dan Deng. Ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative
Commons (CC BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain
diperbolehkan, asalkan penulis asli dan pemilik hak cipta dikreditkan dan
publikasi asli dalam jurnal ini dikutip, sesuai dengan praktik akademik yang
diterima. Penggunaan, distribusi, atau reproduksi tidak diizinkan yang tidak
mematuhi ketentuan ini.
15 November 2018 | Jilid 9 | Pasal 2640