Boyer2013 (1) .En - Id

Pembentukan dan Sekresi Empedu
James L. Boyer* 1
ABSTRAK
Empedu adalah sekresi encer hati yang unik dan vital yang dibentuk oleh hepatosit dan dimodifikasi ke hilir
oleh sifat absorpsi dan sekretori epitel saluran empedu. Sekitar 5% empedu terdiri dari zat terlarut organik
dan anorganik dengan kompleksitas yang cukup besar. Unit sekresi empedu terdiri dari jaringan kanalikuli
yang dibentuk oleh membran apikal hepatosit yang berdekatan dan ditutup oleh sambungan yang rapat.
Kanalikuli empedu (1μm) melakukan aliran aliran empedu berlawanan arah aliran darah portal dan
∼
terhubung dengan saluran Hering dan saluran empedu yang semakin bertambah diameter dan
kompleksitasnya sebelum empedu masuk ke dalam kantong empedu, saluran empedu umum, dan usus .
Sekresi empedu kanalikular ditentukan oleh sistem transpor yang bergantung pada garam empedu dan
independen yang terlokalisasi di membran apikal hepatosit dan sebagian besar terdiri dari serangkaian
protein transpor kaset pengikat adenosin trifosfat yang berfungsi sebagai pompa ekspor untuk garam empedu
dan zat terlarut organik lainnya. Transporter ini membuat gradien osmotik dalam paru-paru kanalikuli
empedu yang memberikan kekuatan pendorong untuk pergerakan fluida ke dalam lumen melalui aquaporin.
Spesies bervariasi sehubungan dengan jumlah relatif aliran kanalikuli yang bergantung pada garam empedu
dan independen serta sekresi kolangiosit yang sangat diatur oleh hormon, second messenger, dan jalur
transduksi sinyal. Kebanyakan penentu sekresi empedu sekarang dikarakterisasi pada tingkat molekuler pada
model hewan dan pada manusia. Mutasi genetik berfungsi untuk menerangi banyak dari
merekar fungsi. §C 2013 American Physiological Society. Compr Physiol 3: 1035-1078, 2013.
pengantar komponen penting dari sirkulasi cholehepatic dan

Pembentukan empedu adalah fungsi unik hati yang sangat enterohepatik, dan akhirnya, (vi) banyak hormon dan
penting untuk kelangsungan hidup organisme. Pengetahuan feromon diekskresikan dalam empedu, dan berkontribusi
tentang mekanisme pembentukan empedu telah berkembang pada pertumbuhan dan perkembangan usus pada beberapa
pesat dalam beberapa tahun terakhir dan telah memberikan spesies dan menyediakan atraktan untuk menyapih
dasar untuk diagnosis lebih lanjut dan pengobatan gangguan vertebrata non-manusia .
kolestatik. Di sini, kami meninjau tonggak sejarah dalam Pentingnya sekresi empedu bagi kesehatan organisme
perkembangan tersebut dan meringkas pengetahuan terkini menjadi paling jelas ketika sekresi ini terganggu oleh
di bidang ini. penyakit kolestatik yang berkembang, genetik atau didapat.
Empedu adalah sekresi air kompleks yang berasal dari Hal ini secara dramatis ditunjukkan oleh anak-anak yang
hepatosit dan dimodifikasi secara distal oleh sistem lahir dengan atresia bilier yang mengalami cedera hati
transportasi absorptif dan sekretori di epitel saluran kolestatik progresif, sirosis bilier, dan akhirnya gagal hati
empedu. Empedu kemudian memasuki kantong empedu di dan kematian.
mana ia terkonsentrasi atau dikirim langsung ke lumen usus.
∼
Empedu terdiri dari 95% air yang dilarutkan sejumlah
penyusun padat endogen termasuk garam empedu, bilirubin Aspek Historis
fosfolipid, kolesterol, asam amino, steroid, enzim, porfirin,
vitamin, dan logam berat, serta obat-obatan eksogen, Meskipun pentingnya empedu telah diakui sejak jaman
xenobiotik dan racun lingkungan (76). Empedu memiliki dahulu (60), hanya sedikit yang diketahui tentang
sejumlah fungsi penting. (i) Empedu adalah jalur ekskresi mekanisme dasar yang menghasilkan sekresi penting ini
utama untuk zat lipofilik eksogen yang berpotensi hingga pertengahan abad ke-20. Pengetahuan tertinggal jauh
berbahaya, disebutkan di atas, serta substrat endogen di belakang pemahaman tentang cairan tubuh lainnya
lainnya seperti bilirubin dan garam empedu yang berat seperti urin. Memang karena empedu adalah sekresi yang
molekulnya> 300 hingga 500 dalton dan bukan “tersembunyi”, pengambilan sampel memerlukan operasi
parotomi dan kanulasi saluran empedu komunis. Namun
mudah disaring atau dikeluarkan oleh ginjal. (ii) Garam empedu adalahitu
zat terlarut organik utama dalam empedu dan biasanya adalah
berfungsi untuk mengemulsi lemak makanan dan
memfasilitasi penyerapannya di usus. (iii) Empedu adalah
jalur utama untuk menghilangkan kolesterol. (iv) Empedu
melindungi organisme dari infeksi enterik dengan
mengeluarkan imun globulin A (IgA), sitokin inflamasi, dan
menstimulasi sistem imun bawaan di usus. (v) Empedu
Volume 3, Juli 2013 1

*
Korespondensi dengan james.boyer@yale.edu
1
Departemen Kedokteran dan Pusat Hati, Sekolah Universitas Yale
Kedokteran, New Haven, Connecticut
Diterbitkan online, Juli 2013 (comprehensivephysiology.com)
DOI: 10.1002 / cphy.c120027
hak cipta §C Amerika Fisiologis Skecakapan
2 Volume 3, Juli
Fisiologi Komprehensif Pembentukan dan Sekresi
sekresi primer dibentuk oleh hepatosit setinggi kanalikulus telah didasarkan. Masuk akal untuk mengasumsikan bahwa Sperber
empedu yang dimensi mikroskopisnya 1 μm hanya dipengaruhi oleh publikasi ini dan menyimpulkan bahwa transpor
divisualisasikan secara ∼ jelas dengan mikroskop elektron. konsentratif zat terlarut dalam empedu menciptakan gradien motik
Jadi selama bertahun-tahun literatur ilmiah sebagian besar yang kemudian menstimulasi difusi pasif air (dan elektrolit)
terbatas pada laporan komposisi kimia empedu (508). melintasi membran kanalikuli semipermeabel ke dalam empedu
Karena tidak ada kemampuan untuk mengambil sampel atau (77). Publikasi "Tonggak" ini, meskipun terutama merupakan
menilai sumber utama empedu, analisis ini merupakan hasil review dari pekerjaan orang lain, menetapkan paradigma berikut
gabungan dari hepatosit empedu yang dimodifikasi lebih untuk bidang sekresi bilier yang muncul di mana semua studi lebih
lanjut oleh sifat sekretori dan absorpsi dari epitel saluran lanjut telah didasarkan.
empedu (74).
“Tampaknya sangat mungkin untuk mengasumsikan filtrasi osmotik
Pemahaman mekanistik tentang sekresi bilier di era
sebagai faktor dalam pembentukan empedu. Peristiwa utama
modern dimulai dengan sungguh-sungguh dengan karya pembentukan empedu akan menjadi transfer aktif (dari sel atau
Ralph Brauer dan Ivar Sperber. Brauer adalah seorang melalui sel asam empedu dan mungkin lainnya, meskipun senyawa
fisiolog yang bekerja untuk Angkatan Laut AS. yang secara kuantitatif kurang penting) ke dalam kapiler empedu. "
Menggunakan perfusi hati tikus yang terisolasi, ia
menunjukkan bahwa empedu disekresikan melawan tekanan Peneliti selanjutnya mulai menentukan mekanisme dasar yang
yang melebihi tekanan perfusi vaskular (90). Jadi empedu menghasilkan sekresi ini. Henry Wheeler dan rekan-rekannya (585)
tidak dibentuk oleh filtrasi hidrostatik seperti urin. Studi adalah orang pertama yang mengukur pembersihan bilier dari zat
penting ini dengan jelas menunjukkan bahwa pembentukan terlarut inert radiolable seperti eritritol atau manitol. Molekul kecil
empedu adalah proses yang bergantung pada energi, temuan ini diyakini memasuki empedu pada tingkat kanalikulus empedu,
yang kemudian dikonfirmasi dengan menggunakan racun baik melintasi penghalang persimpangan ketat atau melalui jalur
metabolik yang mengakibatkan penghambatan produksi transseluler cepat di hepatosit.
empedu (65, 70).
Sperber adalah orang pertama yang mengartikulasikan
“teori osmotik pembentukan empedu” dalam ulasan klasik
berjudul “Sekresi anion organik dalam pembentukan urin
dan empedu,” yang diterbitkan dalam Farmakologi Review
pada tahun 1959 (513). Sperber adalah seorang ahli fisiologi
Swedia yang bekerja di Royal College of Agriculture di
Uppsala. Laporannya sangat dipengaruhi oleh penelitian
sebelumnya dari banyak peneliti yang berbeda, terutama
ahli fisiologi ginjal awal tetapi termasuk penelitiannya
sendiri tentang sekresi merah fenol dalam urin dan empedu
pada ayam yang dibius. Sperber mengamati bahwa ketika
zat terlarut organik, asam empedu dan "kolefil" lainnya
disuntikkan secara intravena, mereka terkonsentrasi di
empedu dan merangsang aliran empedu. Beberapa tahun
sebelumnya, pada tahun 1953, Pappenheimer telah
mengusulkan bahwa air dapat mengalir melintasi membran
semipermeabel sebagai hasil dari penciptaan gradien
osmotik (429). Masuk akal untuk mengasumsikan bahwa
Sperber dipengaruhi oleh publikasi ini dan menyimpulkan
bahwa transpor konsentratif zat terlarut dalam empedu
menciptakan gradien motik yang kemudian menstimulasi
difusi pasif air (dan elektrolit) melintasi membran kanalikuli
semipermeabel ke dalam empedu (77). Publikasi "Tonggak"
ini, meskipun terutama merupakan review dari pekerjaan
orang lain, menetapkan paradigma berikut untuk bidang
sekresi bilier yang muncul di mana semua studi lebih lanjut
telah didasarkan. Masuk akal untuk mengasumsikan bahwa
Sperber dipengaruhi oleh publikasi ini dan menyimpulkan
bahwa transpor konsentratif zat terlarut dalam empedu
menciptakan gradien motik yang kemudian menstimulasi
difusi pasif air (dan elektrolit) melintasi membran kanalikuli
semipermeabel ke dalam empedu (77). Publikasi "Tonggak"
ini, meskipun terutama merupakan review dari pekerjaan
orang lain, menetapkan paradigma berikut untuk bidang
sekresi bilier yang muncul di mana semua studi lebih lanjut

Pembentukan dan Sekresi Fisiologi Komprehensif
Dengan menggunakan teknik klirens zat terlarut, melekat dan membentuk bait atau triplet yang
yang awalnya diadopsi dari studi klirens ginjal, mempertahankan polaritas apikal antara yang berdekatan.
Wheeler dan peneliti selanjutnya mampu untuk sel (423). Lumens kanalikuli ini berkembang seiring waktu
mengkarakterisasi produksi empedu kanalikuli dan dalam kultur dan memberikan model in vitro baru yang
membedakannya dari sekresi cairan yang terbentuk memungkinkan studi sekresi empedu dibuat tanpa efek
lebih distal oleh epitel saluran empedu (586). Studi- perancu dari aliran darah dan tekanan atau kontribusi
studi ini mengarah pada pengakuan bahwa ada saluran empedu (177, 178, 196). Studi elektrofisiologi,
komponen "empedu bergantung garam" [aliran termasuk pengukuran potensial listrik membran
empedu bergantung garam empedu (BSDF)] dan transcanalicular, menegaskan bahwa natrium
"tidak bergantung garam empedu" [aliran empedu
mandiri garam empedu (BSIF)] komponen empedu
kanalikuli hepatoseluler pembentukan, dan bahwa
ada perbedaan spesies yang cukup besar
sehubungan dengan kontribusi relatif sekresi cairan
dari epitel saluran empedu (76). Awalnya,
pembersihan zat terlarut ini dilakukan pada anjing
dan tikus dengan fistula bilier, tetapi selanjutnya
digunakan untuk mengukur komponen empedu
pada pasien dengan tabung-t in-dwelling setelah
kolesistektomi rutin (80). Studi ini memperkirakan
bahwa manusia menghasilkan 750 mL empedu
setiap hari dan 75% terbentuk pada tingkat
kanalikulus empedu pada orang dewasa. Sekitar
∼
50% dari saluran empedu pada manusia ditemukan
∼
bergantung pada garam empedu sementara fraksi
variabel (25%) dari total produksi empedu harian
berasal dari saluran empedu sebagai respons
∼
terhadap pelepasan sekretin yang diinduksi oleh
makanan (80 ).
Pada titik ini, perhatian difokuskan pada
mekanisme komponen empedu kanalikuli yang
tidak bergantung garam empedu. Ada minat yang
cukup besar dalam peran transpor natrium dan
banyak ahli fisiologi bilier percaya bahwa BSIF
mungkin dihasilkan oleh ekstrusi aktif ion natrium
ke dalam lumen kanalikuli. Konsep ini dibantah
ketika bersifat histokimia
teknik menunjukkan bahwa pompa natrium (Na +, K + -
ATPase) terlokalisasi di membran basolateral
hepatosit (66, 318, 541) mirip dengan epitel klasik
lainnya. Penemuan tonggak sejarah ini
menunjukkan bahwa hati secara fisiologis mirip
dengan epitel terpolarisasi lainnya sehubungan
dengan lokasi protein transpor spesifik, meskipun
lokalisasi unik dari membran kanalikuli apikal yang
mengelilingi hepatosit seperti sabuk (71). Temuan
ini mengarah pada realisasi bahwa gradien natrium
yang diarahkan ke dalam, yang dihasilkan oleh
pompa natrium, dapat digunakan sebagai gaya
penggerak sekunder ketika digabungkan dengan zat
terlarut lain dan memberikan penjelasan mekanistik
untuk ketergantungan yang ditunjukkan
sebelumnya dari pengambilan garam empedu
terkonjugasi oleh hati pada keberadaan ion natrium
(29, 567). Jadi, seperti di sel lain,
Kemampuan untuk memisahkan kejadian
sekresi hepatosit dari kejadian pada tingkat
kolangiosit sangat ditingkatkan dengan pengakuan
pada tahun 1981 bahwa beberapa hepatosit, ketika
diisolasi dari hati dengan perfusi kolagenase, tetap
4 Volume 3, Juli
Pompa bersifat elektrogenik (197) dan bersama dengan

saluran potasium di membran basolateral, menghasilkan (SEBUAH)
kekuatan penggerak kimia dan listrik yang dapat digunakan
untuk pengangkutan transmembran zat terlarut organik.
Pada saat yang sama, lokalisasi Na +, K + -ATPase ke
membran basolateral hepatosit menyebabkan
penggunaannya sebagai penanda biokimia dari domain
membran ini yang memfasilitasi pemurnian subfraksi
membran kanalikuli dari hati tikus (365, 369). Ini adalah
kemajuan yang signifikan untuk dapat mengisolasi
subfraksi membran kanalikuli yang dimurnikan yang relatif
tidak terkontaminasi oleh membran basolateral karena Sinusoid
∼ (B)
membran kanalikuli apikal hanya mewakili 10% sampai
kc
15% dari membran permukaan hepatosit. Kemajuan teknis
ini kemudian memungkinkan fungsi transportasi untuk
dikarakterisasi dalam vesikel membran kanalikuli (82),
sebuah pendekatan yang pada akhirnya mengarah ke
tonggak penting lainnya, pengakuan bahwa garam empedu ga
tj
dan zat terlarut lainnya diangkut ke empedu sebagian besar mf
oleh adenosin trifosfat. (ATP) - mekanisme transportasi n. n. n.
bc bc
yang bergantung (3, 393, 411,
Teknik isolasi sel juga menyebabkan isolasi populasi tj rer
kolangiosit yang telah dibuahi (12, 502, 533, 605) dan
menghasilkan temuan bahwa mereka dapat membentuk
spheroid dengan lumens tertutup ketika ditempatkan dalam
kultur (372). Unit saluran empedu yang terisolasi (IBDU)
kc isds
ini memungkinkan dilakukannya studi fisiologis yang Sinusoid
menandai peran hormon seperti sekretin, bombesin, peptida
vasoaktif (VIP), dan lain-lain, seperti
serta fungsi pengangkut ion, dalam pembentukan sekresi 2A). Ini adalah satu-satunya penghalang fisik antara darah dan lumen
bikarbonat dari epitel ini (16, 74, 116, 117). kanalikuli (Gbr. 1B) dan as
Sejak 1990-an teknik kloning molekuler dan sistem
ekspresi seluler merevolusi pemahaman kita tentang
mekanisme pembentukan empedu dan penyebab molekuler
kolestasis (554). Saat ini sebagian besar protein pengangkut
membran utama yang menentukan baik penyerapan zat
terlarut organik oleh hati serta ekskresi kanalikuli dan
kolangiosit yang bergantung pada garam empedu dan tidak
tergantung garam empedu dan sekarang dicirikan pada
tingkat molekuler. Berikut ini adalah ringkasan dari
keadaan pengetahuan saat ini di bidang ini yang sebagian
besar didasarkan pada tonggak sejarah ini.
Penentu Anatomi dari Sekresi

Empedu
Hepatosit adalah sel yang sangat terpolarisasi, yang domain
ekskretoris apikal mewakili sekitar 10% sampai 15% dari
luas permukaan sel (Gambar 1A). Bagian utama yang
tersisa dari membran sel terdiri dari membran basal yang
menghadap ke sinusoid darah dan mengandung banyak
mikrovili, dan membran lateral halus yang melapisi ruang
antar sel (Gbr. 1B). Lumen empedu (canaliculus) sangat
∼
kecil (1 μm) dan terbentuk di antara dua hepatosit yang
berdekatan yang membran apikal yang berdampingan
ditutup oleh sambungan rapat (zonula occludens) (26) (Gbr.

Gambar 1 (A) Proyeksi tiga dimensi dari susunan hepatosit
heksagonal di lempeng hati yang menggambarkan posisi
saluran empedu yang membentuk jaring “kawat ayam” dari
sambungan yang saling berhubungan dari sekresi primer
empedu. (B) hepatosit yang berdampingan menggambarkan
lokasi saluran empedu (bc), ruang antar sel (ic), ruang Disse
(ds), dan sel lapisan endotel fenestrasi dan sel Kupffer (kc).
Persimpangan yang ketat menutup lumen saluran empedu (tj)
yang membran luminalnya dikelilingi oleh mikrofilamen (mf)
dan elemen sitoskeletal lainnya yang menyediakan mekanisme
kontraktil untuk peristaltik kanalikuli. Aparatus Golgi (ga) dan
retikulum endoplasma kasar (rer) juga diilustrasikan. Dicetak
ulang, dengan izin, dari Ref. (71).
seperti itu menentukan "permeabilty paracellular"

antara darah dan empedu (26). Struktur dari tight
junction paling baik divisualisasikan dalam replika
rekahan beku, yang memperlihatkan serangkaian
empat sampai lima untai paralel yang saling
berhubungan (Gbr. 3). Untaian ini terutama terdiri
dari protein globular yang dikenal sebagai okludin
dan klaudin (363, 386) (Gbr. 2B). Persimpangan
yang ketat menahan hepatosit bersama-sama, serta
menyediakan penghalang yang mencegah asam
empedu dan zat terlarut besar lainnya berdifusi dari
empedu, sementara pada saat yang sama
memungkinkan lewatnya ion kecil. Ca2 +
diperlukan untuk mempertahankan segel ini.
Klaudin dan okludin terhubung ke protein
sitoskeletal (ZO-1 dan ZO-2) di sisi sitoplasma
membran sebagai bagian dari kompleks
sambungan rapat. Penghalang antar sel ini
bermuatan negatif yang memfasilitasi lewatnya ion
kecil, terutama natrium, tetapi tidak berarti bagi
molekul seukuran protein. Selama cedera hati
kolestatik, persimpangan ketat dapat terganggu,
mengakibatkan regurgitasi empedu
6 Volume 3, Juli
(SEBUAH) (B) teins berfungsi untuk mengekspor berbagai konstituen dari

Occludin hepatosit ke empedu. Banyak dari pompa ekspor ini
bergantung pada ATP dan merupakan anggota dari keluarga
ZO-2
ZO-1 N
super kaset pengikat ATP (ABC) (407, 554). Tidak seperti
N sel epitel klasik, membran kanalikuli empedu apikal dan
SM kanalikulus empedu mengelilingi setiap hepatosit dengan
cara seperti sabuk, yang interkoneksinya dengan sel lain
dapat divisualisasikan dalam tiga dimensi sebagai jaring
seperti "kawat-ayam" (Gambar . 1). Mengitari kanalikulus
empedu pada permukaan submembran sitoplasma adalah
susunan padat elektron dari mikrofilamen berbasis aktin
yang secara struktural terkait dengan zonula adherens di
Gambar 2 Kompleks persimpangan ketat hepatosit. (A) Mikrograf elektron membran sel lateral dan mikrovili kanalikuli (440, 442).
dari kanalikulus empedu yang terbentuk antara dua hepatosit yang berdekatan Bersama dengan miosin-V, filamen aktin ini berfungsi baik
dan yang lumennya diisi dengan mikrovili dan ditutup oleh sambungan yang
rapat (panah). (B) Skema kompleks persimpangan ketat yang menunjukkan
untuk menstabilkan kutub apikal hepatosit serta
bahwa okludin dan klaudin adalah protein transmembran yang membentuk memungkinkan kontraksi periodik (peristaltik kanalikuli)
segel persimpangan, sedangkan protein okluden zonula 1 dan 2 (Z01 dan Z02) (441). Array mikro-tubulus meluas dari pusat
adalah protein sitoplasma yang dapat berfungsi sebagai jangkar untuk okludin.
Protein terakhir membentuk untaian interkoneksi yang diilustrasikan dalam pengorganisasian terlokalisasi apikal ke daerah
pembekuanfraktur pada Gambar 3. Lihat Ref. (384) untuk detail lebih lanjut submembran dari kedua domain membran plasma
tentang anatomi persimpangan ketat. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref.
(76). basolateral dan apikal. Vesikel (10-20 nm) menonjol di
daerah subapikal hepatosit dan memindahkan sel antara
kompartemen endosal daur ulang awal (Rab4) dan akhir
isi ke dalam ruang antarsel dan disipasi gradien osmotik (Rab11) yang melekat pada mikrotubulus. Motor dynein
intracanalicular di mana sekresi empedu bergantung (72). yang menyerupai miosin memfasilitasi pergerakan vesikel
Luas permukaan membran kanalikuli apikal diperkuat menuju ujung mikrotubulus di kutub apikal, sedangkan
oleh banyak mikrovili di mana sejumlah transportasi promotor kinesin menggerakkan vesikel menuju ujung positif
di dekat domain dasar (357).
Hepatosit terletak di dalam unit fungsional lobulus hati
dimana empedu terbentuk berlawanan dengan arah aliran
darah. Hepatosit yang ada di zona perifer lobulus terpapar
pada konsentrasi garam empedu tertinggi dan begitu juga
sel primer yang terlibat dalam pembentukan empedu yang
bergantung pada garam empedu. Sebaliknya, sel-sel yang
lebih distal di lobulus mengeluarkan empedu yang relatif
LM
independen garam empedu. Hal ini menghasilkan diameter
yang lebih kecil dari lumen kanalikuli di zona tengah
lobulus, yang bertambah ukurannya saat mendekati saluran
portal (320). Di sana mereka terhubung dengan cabang awal
SM pohon empedu, kanal Hering. Setelah disekresikan ke dalam
pohon bilier, zat terlarut bilier terkena kolangiosit yang
membentuk lapisan epitel saluran empedu di pohon bilier.
Kolangiosit adalah sel epitel klasik tetapi sangat heterogen
LM
baik dalam struktur maupun fungsinya (12, 54). Sel di
duktus paling proksimal berukuran kecil dan berbentuk
kuboid, sedangkan rasio dan ukuran sitoplasma /
nukleusnya meningkat di duktus empedu yang lebih distal. ∼
Pohon bilier terdiri dari 12 cabang dari duktus empedu
komunis untuk membentuk duktus hati kanan dan kiri, yang
500 nm bercabang membentuk duktus segmental dan luas dan,
terakhir, duktus septum kecil (> 100 μmol / L
diameter), saluran interlobular yang lebih kecil (15-100 μmol / L),
itu
Gambar 3 Replika fraktur beku dari empedu canaliculus (BC). Elemen duktul (<15 μmol / L), dan Kanal Hering yang mengalirkan
persimpangan ketat mewakili satu-satunya penghalang anatomis antara
empedu dan ruang antar sel yang dibatasi oleh membran lateral (LM) hepatosit.
empedu dari kanalikuli empedu (54) (lihat Gambar 9).
Pembesaran X 39.186. Dicetak ulang, dengan izin, dariRef. (72). Mengangkut

protein pada membran apikal luminal kolangiosit Tabel 1 Komposisi EmpeduSebuah

berfungsi untuk mengeluarkan cairan yang diperkaya bikarbonat sebagai baik
untuk menyerap kembali cairan dan zat terlarut lainnya dari diamati terutama di daerah pericentral lobulus. Konsekuensi
sekresi primer hepatosit (74, 261, 535). Produk sekretori fungsional dari pengaturan anatomi ini akan membatasi distribusi zat
akhir mengalir ke kantong empedu dan usus. Perbedaan terlarut di hati yang mencapai wilayah perisentral distal lobulus,
spesies yang cukup besar ada sehubungan dengan fungsi sehingga lebih mungkin untuk melewati sirkulasi sistemik.
kolangosit dalam memodifikasi empedu hepatosit (74, 262). Pengaturan ini dapat menjelaskan sebagian mengapa stasis empedu
Arteri hepatik adalah suplai darah primer ke epitel kanalikuli diamati terutama di daerah pericentral lobulus.
saluran empedu dan mengelilingi cabang empedu dengan dalam cedera hati kolestatik (149).
pleksus anastomosis. Meskipun terdapat variasi anatomi
arteri kolangiosit antar spesies, aliran darah di pleksus ini Komponen Empedu
tampaknya diarahkan dari segmen saluran empedu kecil ke
besar dengan koneksi anastomotik sesekali dengan Penilaian umum dari unsur utama empedu tercantum dalam Tabel 1,
pembuluh darah vena portal. Sebaliknya, vena portal mengakui bahwa terdapat banyak variasi spesies. Empedu adalah
menyediakan sumber utama darah untuk sel parenkim hati sekresi yang sangat kompleks yang bersifat air dan mengandung
melalui sinusoid hepatik. Pengaturan struktural ini dianggap kurang dari 5% kandungan padat di sebagian besar spesies (86).
menyediakan sirkulasi "cholehepatic", yang memungkinkan Empedu tidak dapat diambil sampelnya di asalnya karena alasan
zat terlarut yang dikeluarkan dari empedu oleh epitel bilier anatomi yang jelas tetapi bersifat isoosmotik sehubungan dengan
untuk kembali ke sirkulasi portal untuk diambil kembali plasma ketika dikumpulkan dari saluran empedu. Empedu terdiri
oleh hepatosit untuk penggunaan metabolik atau reekskresi dari berbagai zat terlarut organik dan anorganik. Yang terakhir ini
ke empedu (149). Sifat hiperkoleretik asam Nor- terutama terdiri dari ion-ion yang disekresikan secara pasif yang
ursodeoxycholic diperkirakan bergantung pada sirkulasi konsentrasinya dalam empedu hampir sama dengan yang ada di
cholehepatic ini (599). Ekataksin menggambarkan subunit plasma. Konsentrasi HCO3- mungkin lebih besar di empedu
mikrosirkulasi hepatik sebagai struktur seperti kerucut di daripada plasma pada spesies tertentu seperti marmot atau
mana terdapat lebih sedikit sinusoid dan sel parenkim di postprandial sebagai akibat dari hormon enterik seperti sekretin yang
zona perisentral distal lobulus daripada di daerah periportal merangsang HCO3- dan sekresi cairan dari epitel saluran empedu.
yang lebih proksimal (149). Konsekuensi fungsional dari Sebaliknya, anion organik dan kation sangat terkonsentrasi di
pengaturan anatomi ini akan membatasi distribusi zat empedu dengan mekanisme transpor aktif di membran kanalikuli.
terlarut di hati yang mencapai wilayah perisentral distal Zat terlarut organik yang paling umum dalam empedu di semua
lobulus, sehingga lebih mungkin untuk melewati sirkulasi vertebrata adalah garam empedu. Sifat kimiawi garam empedu
sistemik. Pengaturan ini dapat menjelaskan sebagian sangat bervariasi antar spesies. Garam empedu adalah 24 produk
mengapa stasis empedu kanalikuli diamati terutama di metabolisme kolesterol yang larut dalam air. Dua empedu primer
daerah pericentral lobulus. Ekataksin menggambarkan
subunit mikrosirkulasi hepatik sebagai struktur seperti
kerucut di mana terdapat lebih sedikit sinusoid dan sel
parenkim di zona perisentral distal lobulus daripada di
daerah periportal yang lebih proksimal (149). Konsekuensi
fungsional dari pengaturan anatomi ini akan membatasi
distribusi zat terlarut di hati yang mencapai wilayah
perisentral distal lobulus, sehingga lebih mungkin untuk
melewati sirkulasi sistemik. Pengaturan ini dapat
menjelaskan sebagian mengapa stasis empedu kanalikuli
diamati terutama di daerah pericentral lobulus. Ekataksin
menggambarkan subunit mikrosirkulasi hepatik sebagai
struktur seperti kerucut di mana terdapat lebih sedikit
sinusoid dan sel parenkim di zona perisentral distal lobulus
daripada di daerah periportal yang lebih proksimal (149).
Konsekuensi fungsional dari pengaturan anatomi ini akan
membatasi distribusi zat terlarut di hati yang mencapai
wilayah perisentral distal lobulus, sehingga lebih mungkin
untuk melewati sirkulasi sistemik. Pengaturan ini dapat
diamati terutama di daerah pericentral lobulus. Konsekuensi
fungsional dari pengaturan anatomi ini akan membatasi
distribusi zat terlarut di hati yang mencapai wilayah
perisentral distal lobulus, sehingga lebih mungkin untuk
melewati sirkulasi sistemik. Pengaturan ini dapat
8 Volume 3, Juli
Air (∼95%)
Rasio empedu /
plasma
Elektrolit
Na141-165 mEq / L1
K2.7-6.7 mEq / L1 ∼
Cl77-117 mEq / L1 ∼
HCO3 12-55 mEq / L1 ∼
Ca2.5-6.4 mEq / L1 ∼
Mg1.5-3 mEq / L1 ∼
SO4 4-5 mEq / L ∼
PO4 1-2 mEq / L
Anion organik
Empedu garam3-45 mmol / L. >1
Bilirubin1-2 mmol / L. >1 Lemak
Kolesterol 97-310 mg / dL <1
PC140-810 mg / dL <1
Hormon steroid,
estrogen
Protein <10 mg / mL <1 Protein plasma
Albumin <1
Haptoglobin
IgA >1
Apo-transferin >1
Ferom
on
Insuli
n
Prola
ktin
Protein hepatosit
Alkaline fosfatase <1
AC id fosfatase <1
N-asetil-β-glucosaminidase
β-glucuronidase <1
β-galaktosidase <1
J
5 -nucleotidase <1
80-kd sekretori >1 komponen pIgA
reseptor
Peptida dan asam amino
GSH3-5 mmol / L. >1
GSSG0–5 mmol / L. >1
Sistinil glisin >1
Glutamic AC id 0.8–2.5 mmol
/ L. >1 Sistein
FGF19 >1
Aspartik AC id 0.4–1.1 mmol / L. >1
Glisin 0.6–2.6 mmol
/ L. >1
Nukleotida
ATP 0,1–6 μperempuan jalang
ADP 0,1–5 μperempuan jalang
AMP0.06–5 μperempuan jalang
Logam berat
Cu2.8 mg / L >1
Mn0.2 mg / L >1
Fe <1 mg / L >1
Zn0.2-0.3 mg / L >1
Vitamin
25-OH vitamin D
Cyanocobalamin
15-200 μg / L Riboflavin
Folat4-60 μg / L
Sebuah
Nilai berasal dari pengukuran empedu manusia atau hewan pengerat.
CATATAN: Dimodifikasi dari Ref. (73) dengan izin. (Boyer
JL. Mekanisme sekresi empedu dan transportasi hati. Dalam:
Andreoli TE, Hoffman JF, Fanestil DD, Schultz SG, eds.
Fisiologi gangguan membran. New York: Plenum Publishing,
1986: 609–636, dengan izin.)

garam disintesis dalam hati mamalia: asam kolat, garam konjugat GSH adalah zat terlarut organik terkemuka lainnya dalam
empedu trihydroxylated, dan asam chenodeoxycholic empedu (43, 49). Mereka diangkut ke empedu oleh multidrug
(CDCA), garam empedu dihidroksi. Masing-masing dapat resistance protein 2 (MRP2) dan sebagian besar bertanggung jawab
dikonjugasikan di rantai samping dengan taurin atau glisin. atas sekresi BSIF kanalikuli di sebagian besar spesies (47). Empedu
Konjugasi memetabolisme garam empedu menjadi asam adalah jalur utama ekskresi bilirubin. Bilirubin pertama-tama harus
yang lebih kuat yang membatasi reabsorpsi pasifnya saat dikonjugasikan dengan asam glukuronat oleh uridin glukuronil
mereka melewati pohon bilary. Bakteri usus kemudian transferase di mikrosom hati untuk membentuk konjugasi mono dan
menghasilkan "asam empedu sekunder" dengan mengubah diglukuronida bilirubin sebelum dapat diekskresikan ke dalam
asam kolat menjadi asam deoksikolat (dua gugus hidroksil), empedu oleh MRP2. Hanya sejumlah kecil bilirubin tak terkonjugasi
sedangkan CDCA dimetabolisme menjadi asam litokolat, yang sangat tidak larut dalam air yang terdapat dalam empedu,
garam empedu monohidroksi. Sebagian besar garam kemungkinan sebagai akibat dari hidrolisis nonenzimatis bilirubin
empedu terkonjugasi ini serta garam empedu yang monoglucuronide atau hasil enzim glukuronidase bakteri.
didekonjugasi oleh bakteri usus direabsorbsi di usus bagian Kation organik juga diekskresikan ke empedu, sebagian besar
distal dan menjalani sirkulasi enterohepatik yang oleh protein resisten multidrug 1 (MDR1) atau P-glikoprotein.
mempertahankan kumpulan asam empedu. Jadi, Setidaknya
12 spesies garam empedu primer dan sekunder terkonjugasi
utama terkandung dalam empedu manusia, meskipun garam
empedu primer biasanya dominan (468). Garam empedu
sekunder merupakan ciri khas empedu kelinci. Empedu
murine mengandung asam muricholic yang lebih hidrofilik
dalam jumlah yang signifikan. Lihat Ref. (233) untuk detail
lebih lanjut tentang metabolisme asam empedu. Beberapa
vertebrata rendah mengandung 27 karbon empedu alkohol
dimana rantai sampingnya terhidroksilasi dan selanjutnya
disulfasi. Diskusi yang lebih rinci tentang perkembangan
evolusioner asam empedu dapat ditemukan di referensi.
(213-215, 234). (233) untuk detail lebih lanjut tentang
metabolisme asam empedu. Beberapa vertebrata rendah
mengandung 27 karbon empedu alkohol dimana rantai
sampingnya terhidroksilasi dan selanjutnya disulfasi.
Diskusi yang lebih rinci tentang perkembangan evolusioner
asam empedu dapat ditemukan di referensi. (213-215, 234).
(233) untuk detail lebih lanjut tentang metabolisme asam
empedu. Beberapa vertebrata rendah mengandung 27
karbon empedu alkohol dimana rantai sampingnya
terhidroksilasi dan selanjutnya disulfasi. Diskusi yang lebih
rinci tentang perkembangan evolusioner asam empedu
dapat ditemukan di referensi. (213-215, 234).
Pengangkutan garam empedu dari hati ke saluran
empedu memberikan kekuatan penggerak osmotik utama
untuk BSDF. Setelah diekskresikan ke dalam kanalikulus
dengan cepat dimasukkan ke dalam misel campuran yang
terdiri dari garam empedu, fosfolipid dan kolesterol.
Fosfatidilkolin (PC) adalah fosfolipid utama dalam empedu
sedangkan kolesterol adalah sterol utama. Sangat sedikit
lipid netral (digliserida, trigliserida), atau lipid asam (asam
lemak) yang ditemukan di empedu. Empedu adalah jalur
utama untuk menghilangkan kolesterol dari tubuh.
Pembentukan misel berperan untuk menjaga kolesterol
dalam larutan sekaligus menurunkan konsentrasi garam
empedu bebas (intermicelle). Kemampuan untuk
membentuk misel sangat mengurangi efek deterjen beracun
dari garam empedu pada epitel empedu. Sifat ini paling baik
ditunjukkan dalam kasus di mana hati terluka saat PC tidak
ada, seperti pada pasien dengan mutasi MDR3 (131) dan
pada tikus knockout Mdr2 (150). Di usus, sifat deterjen dari
garam empedu memfasilitasi penyerapan lipid.
Glutathione (GSH) dan GSH teroksidasi (GSSG), serta
10 Volume 3, Juli
Banyak kation organik adalah obat-obatan dan empedu, dan mewakili 2% sampai 3% dari total
xenobiotik (371, 394). Empedu juga merupakan kandungannya dalam hati tikus (187). Enzim intraseluler
jalur utama ekskresi logam sisa, terutama arsenik, lainnya hanya terdeteksi dalam empedu dalam jumlah kecil.
tembaga, mangan, timbal, merkuri, selenium, Peptida dan asam amino juga ditemukan di empedu
perak, dan seng (38, 138, 283). Namun, sebagian (316). Glisin, sistein, dan asam glutamat dibentuk dalam
besar, mekanisme dimana logam-logam ini empedu dari pemecahan enzimatik dari GSH tripeptida oleh
diekskresikan ke empedu masih belum jelas seperti γ-glutamyl transpeptidase dan dipeptidase yang terletak
yang dibahas kemudian (38). pada membran luminal dari kanalikulus empedu dan epitel
Banyak protein terdapat dalam empedu, tetapi saluran empedu (43, 44).
konsentrasi zat pengganggu yang sangat tinggi, Asam amino individu ini sebagian direklamasi dari empedu
terutama lipid dan garam empedu, dan tidak dapat oleh transporter asam amino spesifik yang juga melapisi
diaksesnya empedu telah membuat analisis membran luminal epitel saluran empedu (46, 388).
proteomik menjadi sangat sulit. Hal ini telah Leukotrien dan metabolitnya serta sitokin inflamasi lainnya,
membatasi jumlah penelitian dan eksplorasi termasuk faktor nekrosis tumor (TNF) -α (yaitu
proteome empedu masih dalam tahap awal.
Penelitian baru-baru ini telah mengidentifikasi
lebih dari 2500 protein individu dalam empedu
manusia normal (50, 295). Minat utama dalam
proteomik terkait dengan biomarker yang relevan
secara klinis, terutama yang penting dalam kanker
hepatobilier (154). Sebagian besar protein dalam
empedu tampaknya berasal dari plasma
sebagaimana ditekankan oleh kekurangan relatif
protein dalam empedu hati tikus yang wangi.
Transfer darah ke empedu terjadi dengan difusi
sederhana melintasi jalur paraseluler persimpangan
ketat semipermeable. Rasio terbalik antara ukuran
molekul protein yang ditemukan dalam empedu
dan rasio plasma empedu mereka mendukung
kesimpulan ini (316, 451). Empat protein, yaitu
sekretori IgA, IgM, hemoglobin, dan
ceruloplasmin, menyimpang dari hubungan yang
diprediksi ini dan kemungkinan masuk ke empedu
sebagai kandungan vesikel intraseluler yang
menyatu dengan membran kanalikuli. Protein yang
relatif melimpah di empedu termasuk albumin, ∼
kompleks hemoglobin / haptoglobin, dan
apotransferrin. Ini memasuki empedu melalui ×
eksositosis vesikula di membran kanalikuli. IgA
adalah protein utama lain dalam empedu dan
berkontribusi pada pengawasan imunologi dalam
sistem empedu. Faktor pertumbuhan fibroblast 19
(FGF19), penghambat utama sintesis asam empedu,
adalah protein lain yang terdapat dalam empedu
dalam konsentrasi tinggi dibandingkan dengan
plasma. Empedu kandung empedu manusia
mengandung konsentrasi FGF19 100 kali lipat
lebih tinggi daripada plasma dan epitelia kandung
empedu (613). Eksplan kantong empedu
mengeluarkan 500 FGF19 dalam jumlah yang lebih
tinggi dibandingkan dengan eksplan ileal (613).
FGF19 juga disintesis di hati manusia yang
mengatur sintesis garam empedu. Namun, alasan
tingginya konsentrasi FGF19 dalam empedu tidak
jelas (613). Banyak enzim juga terdeteksi di
empedu dan terutama berasal dari lisosom dan
membran kanalikuli. Enzim lisosom memasuki
empedu melalui eksositosis. Ektoenzim membran
kanalikular juga ditemukan dalam empedu,
mungkin terkait dengan efek deterjen garam
Volume 3, Juli 10
juga disintesis dalam sel epitel saluran empedu), muncul di

empedu (398, 453, 464). Empedu saluran Duktular
Empedu juga mengirimkan vitamin ke usus. Metabolit sekresi
vitamin D, 25-hidroksivitamin D, pertama kali dibentuk di
Garam
dalam hepatosit oleh CYP2R1 (112, 113). Metabolit ini empedu
dapat berfungsi dalam pertumbuhan dan perkembangan Bergantun
usus pada bayi baru lahir g pada
Aliran
dan homeostasis kalsium pada orang dewasa. Asam folat, aliran
piridoks- empedu
ine, dan transcobalamin juga masuk ke usus melalui Hepatosit Garam
empedu
empedu. Hormon steroid, estrogen, prolaktin, dan insulin
Aliran
adalah zat penting lainnya yang dikeluarkan dalam empedu. empedu
Empedu juga merupakan jalur untuk ekskresi feromon yang Ekskresi garam independen
memainkan peran penting sebagai atraktan seksual dan empedu
menyusui pada mamalia non-manusia dan vertebrata bagian
bawah, terutama ikan dan lalat di mana metabolit asam
empedu dianggap bertanggung jawab untuk fungsi ini. (182, Hiperkoleretik
336). Empedu juga merupakan jalur ekskresi porfirin yang
tidak larut dalam air, khususnya protoporphyrin dan
coproporphyrin (67, 340). Untuk beberapa zat terlarut,
Aliran
seperti glukosa dan fosfat, sistem transportasi yang efisien
Koleretik normal
pada epitel saluran empedu berfungsi untuk menyerap
kembali komponen empedu ini sebelum dikirim ke usus.
Ekskresi garam
empedu
Mekanisme Pembentukan Empedu kanalikulus empedu dan ujung kanula empedu di mana garam
empedu dan zat terlarut yang dapat di-radiolable dikumpulkan.
Empedu dibentuk oleh filtrasi sebagai respons terhadap Koreksi yang memperkirakan waktu transit rata-rata untuk sampel
gradien osmotik yang dibuat oleh pengangkutan zat terlarut empedu tertentu diperlukan agar hubungan ini terjadi
yang aktif secara osmotik ke dalam lumen kanalikuli
empedu. Air dan zat terlarut kecil memasuki ruang bilier
secara pasif melalui tarikan pelarut (514). Proses ini
membutuhkan energi dalam bentuk ATP, dan tidak
dipengaruhi oleh tekanan hidrostatik yang berasal dari darah
yang mengalir ke sinusoid hepatik (90).
Penetapan BSDF dan BSIF

Gambar 4 mengilustrasikan ekspresi grafis dari tiga sumber
utama empedu. Saat ekskresi garam empedu meningkat,
aliran empedu dirangsang. Dalam jenis percobaan ini,
BSDF diperkirakan dengan mengekstrapolasi hubungan
linier ekskresi garam empedu dan aliran empedu ke ordinat
karena tidak mungkin untuk benar-benar menguras garam
empedu empedu. Besaran BSIF ditentukan di mana garis ini
memotong ordinat sedangkan kemiringan garis ini
mencerminkan potensi koleretik dari garam empedu. BSIF
kanalikular diperkirakan dengan memplot hubungan antara
ekskresi garam empedu dan pembersihan eritritol atau
manitol berlabel radiolabel. Hubungan linier antara aliran
empedu atau klirens zat terlarut dan garam empedu akan
sangat terdistorsi ketika koleretik diinfuskan dan laju aliran
empedu berubah dengan cepat, Ini karena sampel yang
dikumpulkan mungkin masing-masing memiliki penundaan
yang berbeda dalam waktu transit di ruang mati bilier antara
10 Volume 3, Juli
Gambar 4 Representasi grafis penentu aliran empedu. Atas: aliran
empedu kanalikuli terdiri dari fraksi yang bergantung pada garam
empedu (BSDF) dan fraksi yang tidak bergantung pada garam
empedu (BSIF). BSDF meningkat secara linier sebagai fungsi dari
ekskresi garam empedu. Baik aliran empedu kanalikuli dan sekresi
dari saluran empedu berkontribusi pada aliran empedu total.
Bawah: potensi koleretik bervariasi di antara garam empedu.
Aliran empedu berhubungan secara linier dengan ekskresi garam
empedu, tetapi garam empedu hiperkoleretik meningkatkan aliran
empedu lebih cepat daripada garam empedu dengan potensi
koleretik normal. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref. (76).
lebih akurat diungkapkan [lihat Ref. (80) untuk

perawatan yang lebih rinci tentang masalah ini].
Jalur masuk air ke empedu

air dapat memasuki kanalikulus empedu melalui
jalur transeluler atau paraseluler (351). Meskipun
sulit untuk menghitung secara akurat kontribusi
kedua sumber cairan empedu ini, kemungkinan
sebagian besar air memasuki empedu melalui sel.
Kedua membran plasma sinusoidal dan kanalikuli
dari hepatosit permeabel ke air mungkin melalui
saluran air aquaporin (AQP) (4). AQP8, protein 34
kDa, telah diidentifikasi pada membran kanalikuli ∼
pada hepatosit tikus, tikus, dan manusia,
sedangkan AQP9,a32 Protein kDa terletak di ∼
membran sinusoidal hepatosit pada tikus, tikus,
babi, dan manusia (174, 351). Sementara bukti
langsung untuk peran saluran air ini dalam
pembentukan empedu masih belum jelas, AQP
jelas mengubah permeabilitas air dalam penelitian
in vitro di hati (174) dan diatur turun pada model
kolestasis hewan (327). Apakah mereka berperan
dalam gangguan kolestatik manusia tidak diketahui
(174, 475). Meskipun persimpangan ketat antara
hepatosit
Volume 3, Juli 10
Meja 2 Komponen Aliran EmpeduSebuah [Diadaptasi, dengan izin, dari Ref.

(73)] klirens bilier dari zat terlarut tertentu tetap tidak berubah
ketika kolangiosit empedu distimulasi oleh hormon seperti
Rhesus sekretin (80.584.585). Dengan penerimaan keberatan ini,
ManDogMonkeyRat perkiraan dari tiga komponen empedu dapat dibuat (Tabel
kelinci
2).
Total aliran510157090 Variasi spesies dalam sekresi empedu
(μL / mnt / Kg bb)
Dirangsang oleh garam empedu mengalir 78161570 Jumlah total dan kontribusi relatif dari kanalikuli BSDF dan
BSIF dan sekresi kolangiosit sangat bervariasi antar spesies
(μL /μgaram empedu mol)
Tidak tergantung garam empedu mengalir 2574060 (151, 586) (Tabel 3 dan Gambar 5). Tikus menghasilkan
∼ 100 μL
Setiap / gliver
manusia / jam hampirrata-rata
menghasilkan seluruhnya∼17dari
μLhepatosit.
/ g hati / jam empedu
(μL / mnt / Kg bb) bb
Saluran empedu aliran2— - NSNS
(μL / menit / Kg bw) hari. Sebaliknya, aliran empedu pada elasmobranch laut,
Sebuah
Nilai representatif dari karya sastra. vertebrata primitif, 100 × lebih lambat dibandingkan pada
hewan pengerat saat diekspresikan.
b
Duktus menyerap kembali aliran kanalikuli setelah kolesistektomi dan saluran per g hati (84, 85). Potensi koleretik dari asam empedu
penyisipan nula. diwakili oleh kemiringan laju BSDF pada Gambar 4 dan 5
Singkatan: NS, tidak signifikan.
sebagai mikroliter empedu yang diproduksi per μmol garam
empedu yang diekskresikan (438). Seperti yang
diilustrasikan pada Tabel 3, dalam taurocholate tikus
diklasifikasikan sebagai "bocor," luas permukaannya memiliki potensi koleretik 8 sampai 15 μL empedu / μmole
terbatas dibandingkan dengan membran kanalikuli. Jalur garam empedu dibandingkan dengan 30 sampai 40 μL /
paraseluler bermuatan negatif dan berfungsi terutama untuk mikromol untuk taurodehydrocholate
masuknya ion Na + dan kation kecil untuk mempertahankan (81) dan lebih dari 40 μL / μmole untuk asam ursodeoxycholic
elektroneutralitas (89). (148). Taurodehydrocholate tidak membentuk misel dan
Komponen empedu ketiga dan sangat bervariasi berasal oleh karena itu memiliki aktivitas osmotik yang lebih besar
dari epitel saluran empedu. Pada hewan pengerat, itu terdiri per μmole garam empedu yang dikeluarkan daripada
dari kurang dari 10% dari total produksi empedu sedangkan taurocholate, yang konsentrasi misel kritisnya sekitar 6
pada manusia, itu mungkin mencapai sepertiga dari mmol / L. Namun asam Nor-ursodeoxycholic, sebuah C-23
produksi empedu harian. Sekresi dari kolangiosit asam empedu memiliki aktivitas koleretik tercatat tertinggi
dirangsang oleh hormon yang dilepaskan di usus kecil berdasarkan kemampuannya untuk menjalani daur ulang
sebagai respons terhadap makanan. cholehepatic (599).
Studi tentang sumber aliran empedu pada manusia
diperoleh dari pasien di mana kanula empedu menetap telah
Penentuan aliran empedu kanalikuli memungkinkan perkiraan (80, 447). Studi ini menunjukkan
bahwa produksi empedu kanalikuli terbagi rata antara
Untuk Untuk menentukan fraksi empedu yang berasal dari BSDF (250 mL / 24 jam) dan BSIF (250 mL / 24 jam),
hepatosit, konsep klirens zat terlarut diadopsi dari ahli ∼ ∼
sedangkan sepertiga lainnya (250 mL / 24 jam) berasal dari
fisiologi ginjal dimana klirens bilier dapat dihitung ∼
epitel saluran empedu (80). Secara umum, spesies
menggunakan zat terlarut radiolabel yang tidak pengumpan intermiten memiliki fraksi empedu yang lebih
ditransportasikan dan tidak dapat dimetabolisme seperti besar yang disekresikan dari epitel empedu daripada yang
eritritol atau manitol (586). Teknik ini mengasumsikan terus menerus makan.
bahwa molekul-molekul kecil ini masuk ke empedu
terutama, jika tidak seluruhnya, pada tingkat kanalikulus Efek koleretik nonosmotik dari asam empedu
empedu. Asumsi ini harus divalidasi dengan menunjukkan
Selain sifat osmotiknya, yang berkaitan dengan struktur
bahwa
kimia tertentu yang menentukan garam empedu
Tabel 3 Pengaruh Struktur Garam Empedu [misel vs. nonmikel (TDHC); terkonjugasi (TC) vs. tidak terkonjugasi (NC) pada Potensi Koleretiknya (μL dari empedu
per μmol garam empedu)]
Jenis TC NC UDC Nor-UDC TDHC
Kelinci 8.4-15 (285, 438) 10 (416) ∼40 (282) 91 (416) 30-40 (81)
Tikus 9 (474) - - - -
Marmot 20-30 (599) - ∼ 22 (599) -
Hamster ∼ 10 (204) - ∼23 (599) ∼∼31 (599)
67 (599) -
Anjing8 (417, 586) –– 15 (417) -
Cat7.9 (492) ––––
Rhesus monyet 13-20 (36, 145) ––– 60-78 (36) Babon
10-22 (527) ––––
10 Volume 3, Juli
Manusia6.7 (80) ––– 17.3 (80)
CATATAN: Angka dalam tanda kurung adalah referensi.

Data diperkirakan dari studi pada spesies yang berbeda (Dimodifikasi dari (76) dengan izin).
Singkatan: TC, taurocholate; NC, nor-cholate; UDC, ursodeoxycholate; Nor-UDC, nor-ursodeoxychoalte; TDHC, taurodehydrocholate.
Volume 3, Juli 10
Kelinci jalur transduksi yang melibatkan pensinyalan kalsium yang

150 diinduksi oleh garam empedu termasuk
Tikus tauroursodeoxycholate (TUDCA), tau-rochenodeoxycholate
(TCDCA), dan taurolithocholate (TLC) dapat memobilisasi
Aliran empedu (L
penyimpanan kalsium intraseluler dan menginduksi osilasi

100 kalsium (62). TUDCA menginduksi eksositosis
hepatoseluler, efek yang bergantung pada kalsium (63).
Pensinyalan kalsium perikanalikuli yang dimediasi oleh
Monyet InsP3R2 memainkan peran penting dalam menjaga sekresi
50
Man garam empedu melalui regulasi posttranslational dari
Dog transporter garam empedu, Bsep, seperti yang diamati pada
kultur sandwich hepatosit tikus (296).
Asam ursodeoksikolat juga "hiperkoleretik"
0 12 dibandingkan dengan garam empedu tikus endogen yang
3
lebih dominan, taurocholate, mungkin karena ia adalah
asam lemah dengan pK lebih tinggi sekitar
5 (458). Pada pK ini, asam ursodeoxycholic akan terprotonasi
Sekresi garam empedu (moL / menit / kg) kanalikuli dan redundansi mikrovili kanalikuli juga telah diamati
Gambar 5 Hubungan antara konsentrasi garam empedu dan aliran empedu dengan replika fraktur beku setelah infus kronis taurocholate pada
pada berbagai spesies hewan. Perhatikan bahwa ekstrapolasi ke ekskresi garam tikus (320). Transformasi tubulovesikuler dapat diinduksi oleh garam
empedu nol menghasilkan intersep positif untuk BSIF yang lebih besar pada
tikus dan kelinci daripada pada tiga spesies lainnya. Dicetak ulang, dengan empedu di area perikanalikuli. Perubahan ini juga dapat memberikan
izin, dariRef. (73) penjelasan parsial untuk perubahan yang diinduksi garam empedu
dalam transpor maksimum untuk anion organik lainnya termasuk
BSP dan bilirubin (477). (v) Akhirnya, sinyal
saya ts kriti kusl mi cell a r konsentrasi n (204, 599) ,

bile garam s j uga hav e lainnyar biologic effek bahwa can
affect BSDF sebuahd BSIF: (i) empedu garams may affect
permeability properties Haif itu canalicular membrane
Hair tight persimpangan. Percobaans di itu rat dan
rhesus monkey show that bile garams can modify
the canalicular fractio n Haif BSIF (36). Di itu
partially bile duct tikus yang diikat , the meningkat
flux Haif bile garams through the lobus tidak
terhalangs s i g n i f i k a n y m e n i n g k a t s t h e b e s a r n y a e
H a i f B S I F . Di yang rhesus monyet, perubahans sayan the
relatif order Haif different tarif of taurocholat.dlle infus
affect the besarnyae Haif BSI kanalikuliF suksesh that
high menilais Haif infusi diikuti by rendah tarif result
sayan Sebuah lebih besar BSIF than when the orde r
sayas terbalik. Meningkat s sayan 14C-Inulin izins
suggest bahwa permeability di the bile canalicular
membrane Hair paracellular pathway dapat
diterimat for ini perubahans (36, 75). (ii) Potongane
eksposure Haif tikus untuk taurochenodeoxycholi.dllc AC id,
Sebuah dihidroksi, more hidrofi- bic bile AC id, meningkatd
memulihkany Haif 3H-methoxyinulin sebuahd ektoenzims 5j -
n uk l e ot i da s e se bu ah d f os fo di es t e ra s e sa ya n s ub -
s el ul a rvesikel dari jaringan hati dan empedu, konsisten
dengan merangsang laju transportasi vesikula ke empedu
(341). (iii) Garam empedu dapat menstimulasi target vesikel
dan pengangkut ke domain kanalikuli (278, 280) dan
meningkatkan permeabilti dari penghalang sambungan yang
rapat. Ketika fluks garam empedu meningkat secara
postprandial atau dengan infus eksogen, hepatosit direkrut
untuk sekresi di daerah yang lebih distal dari lobulus
hepatik (320). (iv) Perubahan struktural pada saluran
empedu yang terdiri dari peningkatan percabangan sisi
10 Volume 3, Juli
dalam empedu, memungkinkan difusi balik ke
epitel saluran empedu (534). Sifat fisik itu
memungkinkan garam empedu ini menjalani
sirkulasi "cholehepatic" sehingga fraksi tertentu
mendaur ulang ke hepatosit (599). Efek ini
menghasilkan aktivitas koleretik yang tampak
lebih tinggi daripada garam empedu seperti
taurocholate, yang pK-nya sekitar 2. Sangat sedikit
taurocholate yang mungkin terprotonasi pada pH
basa empedu, meminimalkan difusi belakangnya
sehingga sebagian besar dari ini garam empedu
diekskresikan secara langsung. Pengambilan garam
empedu dan pengangkut limbah, Asbt dan Ostα-
Ostβ, juga diekspresikan pada membran luminal
dan basolateral, masing-masing, dalam kolangiosit
dan epitel kandung empedu sehingga shunting
yang dimediasi transporter juga dapat terjadi (132,
590) .
Penentu Seluler dan Molekuler dari

Formasi Empedu
Dalam dua dekade terakhir, perkembangan di
bidang sel dan biologi molekuler telah
menghasilkan kemajuan besar dalam pemahaman
tentang determinan pembentukan empedu. Bagian
ini membahas sifat utama dan peran fungsional
dari masing-masing protein transpor dan enzim
yang berkontribusi pada sekresi ini yang dimulai
dengan mekanisme pengambilan hati (fase 0),
diikuti dengan penjelasan singkat tentang peristiwa
intraseluler termasuk metabolisme fase I dan fase
II. dan kemudian berfokus pada pompa ekspor
(fase III) di domain kanalikuli serta basolateral
hepatosit.
Hepatosit
Sistem transpor utama dan enzim yang
diekspresikan dalam hepatosit dan berkontribusi
pada pembentukan empedu kanalikuli tercantum
dalam Tabel 4. Lokasi transporter membran
diilustrasikan pada Gambar 6. Sebagian besar
protein ini telah dikarakterisasi di molekuler.
tingkat dari hati manusia dan sifat fungsionalnya
ditentukan dalam preparat in vitro dan in vivo (76,
152, 553, 554). Protein dan enzim transportasi ini
biasanya dibagi menjadi empat
Volume 3, Juli 10
Tabel 4 Nomenklatur, Lokasi, dan Fungsi Transporter Hepatosit Utama dan Membran Kolangiosit yang Terlibat dalam Sekresi Empedu
Singkatan (gen)
Nama Tahap Lokasi Fungsi
Natrium-taurocholate NTCP (SLC10A1) 0 Membran basolateral dari Pembawa utama untuk garam empedu
terkonjugasi
pengangkut barang hepatosit pengambilan dari darah portal
Organik-anion- OATP (SLCO1B1 0 Membran basolateral dari Operator media yang luas untuk
mengangkut dan 1B3) hepatosit pengambilan empedu yang tidak
tergantung natrium
polipeptida garam, anion organik, dan lainnya
zat terlarut organik amphipathic dari
darah portal
Zat terlarut organik OSTα / β AKU Membran basolateral dari Pembawa zat terlarut heteromerik untuk
AKU difasilitasi
AKU
transporter alfa / beta hepatosit, transportasi garam empedu
kolangiosit, ileum, membran basolateral ileum.
dan tubulus proksimal Ekspresi diinduksi dalam hati
ginjal kolestasis
Kation organik OCT-1 (SLC22A1) 0 Membran Basolateral dari Memfasilitasi hati yang tidak tergantung
natrium
transporter-1 hepatosit penyerapan kation organik kecil
Anion organik OAT-2 (SLC22A7) 0 Membran basolateral dari Memfasilitasi hati yang tidak tergantung
natrium
transporter-2 hepatosit penyerapan obat-obatan dan prostaglandin
Multidrug-resistance-1 MDR1 (ABCB1) AKU Canalicular dan Berbagai ekskresi tergantung ATP
AKU
AKU
P-glikoprotein* kolangiosit apikal kation organik, xenobiotik, dan
selaput sitotoksin ke dalam empedu; fungsi penghalang di
kolangiosit
Multidrug-resistance-3 MDR3 (ABCB4) AKU Membran kanalikular Translokasi PC yang bergantung ATP dari
AKU
AKU
P-glikoprotein selaput membran bagian dalam ke luar
(fosfolipid bilayer
pengangkut)*
Pompa ekspor garam empedu* BSEP (ABCB11) AKU Membran kanalikular Pengangkutan garam empedu yang
AKU bergantung pada ATP ke
AKU
empedu; merangsang BSDF
Protein terkait resistensi- MRP2 (ABCC2) AKU AKU AKU Terusan selaput Menengahi multispecific yang
multidrug 2 bergantung pada ATP
(transporter anion transpor anion organik (mis.,
organik multispecific diglucuronide bilirubin) ke dalam
kanalikuli)* empedu; berkontribusi pada aliran
empedu yang tidak tergantung garam
empedu dengan transportasi GSH
Resistensi multidrug- MRP3 (ABCC3) AKU AKU AKU Membran Ekspresi diinduksi pada kolestasis.
protein terkait 3* basolateral dari hepatosit Mengangkut bilirubin dan asam
Resistensi obat mulit dan kolangiosit empedukonjugat glukuronida
protein terkait 4* MRP4 (ABCC4) AKU AKU AKU Membran Ekspresi yang diinduksi dalam
basolateral dari hepatosit; kolestasis mengangkut konjugat
Resistensi obat mulit terkait membran apikal tubulus asam empedu tersulfat dan
protein-6* proksimal ginjal nukleotida siklik
MRP6 (ABCC6) AKU AKU AKU Membran
Protein resistensi kanker basolateral dari hepatosit Transpor anion organik dan peptida kecil
payudara* yang bergantung pada ATP. Mutasi gen
MRP6 menghasilkan pseudoxanthoma
BCRP (ABCG2) AKU AKU AKU Membran elasticum
kanalikular, tubulus Transporter obat multispecific tergantung
proksimal ginjal ATP, terutama sulfat cong; protoporfirin
bersifat endogensubstrat. Substrat
tumpang tindih dengan MRP2
Sterolin-1 dan 2* ABCG5 / G8III Membran kanalikular Transporter Heteromeric ATP-dependent untuk
dan membran apikal usus kolesterol dan sterol (mis sitosterol)
Protein ekstrusi MATE-1 (SLC47A1) III Membran kanalikular Penukar kation / H organik mengekstrusi
multidrug dan toksin dan batas kuas ginjal xenobiotik kationik +
1
*Pengangkut ini adalah anggota dari superfamili ABC. Tabel direproduksi, dengan izin, dari Ref. (79).
kelompok fungsional utama atau "fase," ditunjuk sebagai basolateral hepatosit yang menentukan bagaimana zat terlarut
Fase 0, I, II, dan III (78) (Gbr. 7). Fase 0 terdiri dari organik memasuki hati. Fungsi fase I dilakukan terutama oleh enzim
mekanisme pengambilan hati yang terletak di membran sitokrom P450 intraseluler yang memetabolisme (hidroksilat)
10 Volume 3, Juli
substrat yang larut dalam lemak untuk memfasilitasi reaksi Reaksi fase II terdiri dari enzim yang mengkonjugasikan
fase II. banyak senyawa organik dengan gugus sulfat, glukuronida,
GSH atau asetil untuk meningkatkan kelarutan airnya dan
memungkinkan zat ini menjadi substrat untuk transporter
fase III. Transporter fase III adalah pompa ekspor yang
berfungsi untuk mengeluarkan zat terlarut ini keluar dari
hepatosit ke dalam empedu atau kembali ke sirkulasi
sistemik. Untuk tujuan ulasan ini tentang empedu
Volume 3, Juli 10
BSEP MRP4
BA- PS FIC1
+ NTCP
Na BA-S-
BA-
BA-, OA- MRP

OC+ OATP OA- MDR1
GSH MRP3
GSH OC+
Bil-G-
HCO - PL
3 BCRP OA S -
OC+ MDR3
OCT1 H.+,
Na+ OST-
Chol
OA- Gand ABCG5 / OC+

um 8 MATE-1
?
Gambar 6 Transporter membran yang menentukan pengambilan dan ekskresi garam empedu dan zat terlarut
+ - - +
organik lainnya dalam hepatosit. (Na , natrium; BA , garam empedu; OA , anion organik; OC , kation
- +
organik; GSH, glutathione; HC03 , bikarbonat; OA-S, anion organik tersulfasi; Kol, kolesterol;H. , proton;
-
PL, fosfolipid; PS, fosfatidil serin; BA-S , garam empedu tersulfasi; Bil-G, bilirubin glukuronida). Juga
lihat Tabel 4 untuk terminologi dan fungsi lengkap untuk ini dan determinan transporter sekresi empedu
lainnya. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref. (79).
formasi, fokus akan terutama pada transporter Fase 0 dan basolateral selanjutnya berkontribusi pada regulasi potensial
Fase III. membran negatif ini. Bersama,
Penyerapan zat terlarut organik fase 0 oleh basolateral

pengangkut membran
Sistem transpor di basolateral, domain sinusoidal dari
hepatosit memfasilitasi pengambilan selektif dari berbagai
anion organik yang terikat albumin, kation, dan senyawa
netral yang diekskresikan ke empedu.
Sodium-taurocholate cotransporting polipeptida (SLC10A

/ Slc10a)
Polipeptida kotransportasi natrium-taurocholate adalah
mekanisme utama untuk pengambilan garam empedu
terkonjugasi oleh hati dari darah sinusoidal. Sodium-
taurocholate cotransporting polipeptida (NTCP / Ntcp)
adalah anggota pertama dari keluarga SLC10 yang
diidentifikasi pada tingkat molekuler menggunakan
teknologi kloning ekspresi dengan oosit Xenopus (207,
212). NTCP adalah transporter berpasangan natrium yang
memperoleh energinya dari gradien natrium yang
dipertahankan oleh pompa natrium yang bergantung pada
ATP, Na + / K + -ATPase. Pompa natrium juga terlokalisasi
pada membran basolateral dan diekspresikan di seluruh
lobulus hati (66, 318, 541). Pompa natrium membentuk dua
gaya pendorong penting untuk mekanisme transpor serapan
hati: (1) gradien kimia yang diarahkan ke dalam untuk Na
+, di mana 3 ion Na + ditukar dengan ion 2 K +,
menghasilkan konsentrasi intraseluler kation ini masing-
-
masing sekitar 15 dan 130 mEq per liter, serta (2) gradien
-
listrik negatif intraseluler sekitar 35 hingga 40 meV (197).
Konduktansi luar K + melalui saluran K + di membran
10 Volume 3, Juli
gradien kimia dan listrik yang dihasilkan oleh
pompa natrium mampu memindahkan zat terlarut
ke dalam hepatosit melawan gradien
konsentrasinya, suatu proses yang dikenal sebagai
transpor aktif sekunder.
NTCP adalah prototipe transporter aktif
sekunder. Selama puasa, konsentrasi garam
empedu dalam darah sinusoidal sekitar 10 hingga
20 μmol / L, tetapi meningkat secara signifikan
sebagai respons terhadap rangsangan sirkulasi
enterohepatik
garam empedu dengan memberi makan.
Transporter ini memiliki afinitas yang tinggi
∼
terhadap garam empedu: Km untuk isoform
manusia dan tikus masing-masing adalah 6 dan 25
μmol / L, seperti yang dinyatakan dalam oosit.
(212) tetapi sangat bervariasi dalam laporan yang diterbitkan
berikutnya
(521). Penyerapan asam empedu oleh NTCP
menghasilkan klirens first-pass yang tinggi
sehingga hanya sedikit yang lolos ke sirkulasi
sistemik. Namun selama makan, fluks garam
empedu dari inestestin meningkat di portal dan
sirkulasi sinusoidal menghasilkan perekrutan
hepatosit untuk pengambilan asam empedu di zona
pericentral serta periportal lobulus hati dan
mengakibatkan peningkatan konsentrasi. garam
empedu tumpah ke dalam sirkulasi sistemik (101).
NTCP / Ntcps milik keluarga SLC10 dari Na + -
solute symporters, yang juga termasuk pengangkut
garam empedu yang bergantung pada natrium di
ileum (124, 589), tubulus proksimal berbelit-belit
ginjal (124), dan membran apikal sel epitel saluran
empedu (321). Hati manusia NTCP adalah 349-
asam amino, 50-kD glikoprotein dengan tujuh
domain yang mencakup transmembran, sedangkan
hati tikus Ntcp adalah 362-amino-acid, 51-kD
glycoprotein. Ntcps diekspresikan hanya dalam
hepatosit mamalia dan pertama kali terdeteksi
dalam hati tikus yang sedang berkembang segera
sebelum kelahiran (83). Sejumlah kecil mRNA
telah terdeteksi di ginjal hewan pengerat, sel asam
pankreas, dan plasenta tetapi signifikansi
fungsionalnya tidak jelas. Kekhususan substrat
terutama terbatas pada garam empedu, terutama
garam empedu terkonjugasi, tetapi dapat
menampung beberapa obat seperti statin,
rosuvastatin, serta estrone-3-SO4
Volume 3, Juli 10
Tahap I
Asam empedu
Asam empedu - OH
BATANG
Fase 0 FXR RXR Ekspresi gen

Konjugasi asam empedu
Tahap II
Tahap III
Fase 0 Pengambilan asam empedu Tahap I Asam empedu fase II Tahap III Pompa ekspor kanalikular
Hidroksilasi asam empedu konjugasi bilirubin
BA XB
BA FXR
L BA X XB BA
SHP MOBIL VDR PXR FXR
Garam empedu
MOBIL FXR
CYP3A UGT BSEP
SEBUAH
RAR HNF-1
NTCP
L BA XB BA
Penyerapan asam empedu Fosfolipid
VDR SULTAN MOBIL FXR FXR
MDR3
X B BA X MOBIL PXR
OATP1B1
XB A BA X XB BA Bilirubin
Penyerapan bilirubinPenyerapan bilirubin MOBIL
GST MOBIL RAR PXR FXR MRP2Diglucuronide
Sintesis asam empedu

HAI
BA FXR Kunci Ligan LXR Kolesterol
ABCG5 / 8
SHPBA Asam empedu Bilirubin Xenobiotik Lithocholate Vitamin A
Oxysterols
? B Asam 9-cis-retinoat
OBA
LXRFTF X
CYP7A
Asam empedu bilirubin
BA? FTF
L MRP3Glucuronides
BA
FXRSEBUAH
SHP
HAI
OBA
?
BA XXB Sulfat asam empedu
R MOBIL PXR
LXRFTF
CYP8B MRP4
Gambar 7 Pembersihan hati dari garam empedu dan zat terlarut organik lainnya ditentukan oleh empat langkah atau fase; Fase 0, penyerapan hati; Fase I,
hidroksilasi oleh sitokrom 3A dan CYP450s lainnya; Fase II, reaksi konjugasi dengan glukuronida, glutathione, sulfat, atau asetat; dan Tahap III, ekspor dari hati
dengan transporter kaset pengikat ATP (ABC) yang bergantung pada adenosin trifosfat. Gambar tersebut juga menunjukkan regulasi ekspresi gen yang diaktivasi
oleh ligan terkoordinasi yang menentukan pembersihan hati garam empedu, bilirubin, dan xenobiotik. Beberapa reseptor inti utama yang mengatur ekspresi gen
kunci ini ditampilkan. Kecuali diindikasikan lain oleh atau simbol, ligan ini merangsang ekspresi gen. Biasanya, banyak dari reseptor inti ini membentuk kompleks
heterodimerik dengan reseptor retinoid X (RXR). Kompleks ini kemudian mengikat elemen respons spesifik dalam promotor ↓ - gen. Reseptor inti lainnya seperti
protein heterodimerik pendek-1, faktor transkripsi janin (FTF), dan faktor inti hepatosit 1 (HNF-1) tidak membentuk heterodimer dengan RXR dan tidak memiliki
ligan spesifik. Dicetak ulang, dengan izin,dari Ref. (78).
dan bromosulfophathalein (521). Ntcps bertanggung jawab garam mengatur ekspresi Ntcp secara tidak langsung
atas sebagian besar, jika tidak semua, pengambilan garam melalui reseptor inti farnesoid X-reseptor (Fxr) yang pada
empedu terkonjugasi di hati yang bergantung pada natrium. gilirannya merangsang ekspresi protein heterodimer
Meskipun mikrosomal epoksida hidrolase telah diusulkan pendek, Shp, yang pada gilirannya menghalangi efek RXR /
sebagai transporter serapan asam empedu tergantung RAR yang mengikat ke promotor Ntcp (137). Garam
natrium alternatif (570) eliminasi serapan garam empedu empedu juga dapat mempengaruhi fungsi HNF1 (255).
dalam mRNA hati yang disuntikkan oosit Xenopus oleh Ekspresi Ntcp dapat dengan cepat diregulasi pasca-
oligonukleotida antisense ke Ntcp menyarankan sebaliknya transkripsi oleh siklik adenosin monofosfat (cAMP) (392)
(211). yang menstimulasi penyisipan vesikel yang mengandung
Ekspresi NTCP diatur dalam beberapa kondisi fisiologis Ntcp ke dalam membran plasma (27, 28). Ntcp juga
termasuk kehamilan (33) dan kolestasis (175). Retinoid diregulasi oleh sejumlah kondisi lain termasuk estrogen
merangsang ekspresi dengan mengikat reseptor nuklir (499), ligasi saluran empedu (175), endotoksin (200, 389,
retinoid-X / reseptor asam retinoat (RXR / RAR) di wilayah 587), dan kehamilan (1, 33). Prolaktin, sebaliknya,
promotor gen Ntcp hati tikus yang juga mengandung mengatur transkripsi Ntcp dengan jalur transduksi sinyal
elemen TATA, situs pengikat faktor nuklir hepatosit fosforilasi tirosin yang bergantung pada Stat-5 (172, 173),
(HNF1), dan elemen respons untuk sitokin (264). Empedu meskipun regulasi turunnya
10 Volume 3, Juli
selama masa kehamilan. Endotoksin menurunkan Di hati manusia, OATP1A2 diekspresikan hanya dalam
pengaturan transkripsi dengan mengaktifkan produksi kolansgiosit. Lokalisasi membrannya masih belum jelas
sitokin yang mengurangi aktivitas beberapa faktor tetapi diperkirakan berfungsi dalam reabsorpsi xenobiotik
transkripsi lainnya termasuk HNF1 dan RXR dan mitra yang diekskresikan ke dalam empedu (326). Tabel 5
heterodimeriknya, RAR (136). Untuk detail lebih lanjut mencantumkan beberapa substrat yang lebih umum
tentang regulasi transkripsional dan posttranskripsi NTCP diangkut oleh OATPS ini (418). Juga lihat beberapa ulasan
lihat Ref. (13). terbaru untuk diskusi yang lebih komprehensif tentang
OATP1B1 (418, 540).
OATP1B3 mengangkut bilirubin tak terkonjugasi dari
Polipeptida pengangkut anion organik darah ke hati dan variannya telah dijelaskan pada pasien
(superfamily SLCO) (sebelumnya SLC21A, dengan ikterus neonatal (242). Bilirubin terkonjugasi
OATP / Oatps) diekstrusi menjadi empedu tetapi juga kembali ke sinusoid
oleh MRP3 (564).
Tidak seperti garam empedu terkonjugasi, garam empedu
OATP / Oatps dapat diatur oleh faktor transkripsi dan
tak terkonjugasi diambil oleh hati di membran sinusoidal
ekspresinya pada hewan pengerat berkurang pada tikus
basolateral hepatosit oleh mekanisme yang tidak tergantung
knockout HNF1α dan HNF4α (226, 493). OATP1B1
natrium pada pembawa dari superfamili SLCO, awalnya manusia juga ditransaksikan oleh HNF1 (254) sedangkan
dikenal sebagai polipeptida pengangkut anion organik atau OATP1B3 diturunkan regulasi oleh HNF3β (569) dan
polipeptida pengangkut anion organik (OATP) ( 418, 469). diatur secara positif oleh FXR yang mengikat promotornya
OATP / Oatps memiliki spesifisitas substrat yang luas dan (256). OATP diatur secara berbeda dalam kolestasis
memfasilitasi penyerapan hati yang tidak tergantung manusia: OATP1B1 diatur turun di Sclerosing cholangitis
natrium dari banyak senyawa amphipathic organik yang (424). OATP1B3 diregulasi oleh garam empedu (210, 256),
berbeda tanpa memperhatikan struktur atau muatan listrik sedangkan OATP1A2 tidak berubah (424). [lihat Ref.
yang terutama merupakan anion organik hidrofilik yang (540) untuk informasi lebih lanjut tentang regulasi OATP / Oatps].
besar (206, 208, 209). OATP / Oatps diperkirakan memiliki
12 domain transmembran dengan amino intraseluler dan Pengangkut anion organik OAT / Oat
carboxy termini. OATP / Oatps berfungsi sebagai penukar (Keluarga super SLC22)
anion elektroneutral dan dianggap mengangkut garam
Berbeda dengan OATP, OAT (SLC22A) mengangkut anion
empedu dan zat terlarut lainnya sebagai ganti anion
organik hidrofilik yang lebih kecil dan biasanya hidrofilik.
intraseluler seperti GSH (333,334) dan bikarbonat (479),
meskipun studi lebih lanjut diperlukan untuk Seperti OATP, OAT adalah 12 protein domain yang
mengkonfirmasi data ini. Ada sebelas OATP manusia yang mencakup membran yang diekspresikan secara luas. Oat2
dibagi menjadi enam keluarga (OATP1-OATP6). Empat paling banyak diekspresikan di hati berdasarkan data ro-
OATP telah diidentifikasi secara fungsional di hati manusia dent (469). OAT2 secara eksklusif diekspresikan di hati
dan banyak juga yang diekspresikan di jaringan lain. Empat pada membran basolateral di mana ia menukar asam lemak
OATPS yang telah diidentifikasi secara fungsional di hati rantai pendek dengan konjugat tersulfasi (495). Transkripsi
manusia termasuk OATP1A2, sebelumnya OATPA, simbol OAT2 manusia bergantung pada HNF-4α dan diregulasi
gen SLCO1A2; OATP1B1, sebelumnya OATPC, simbol oleh garam empedu melalui jalur penghambatan FXR, short
gen SLCO1B1; OATP1B3, sebelumnya OATP8, simbol heterodimer partner (SHP) (445).
gen SLCO1B3; dan OATP2B1, sebelumnya OATPB,
simbol gen SLCO2B1. OATP1B1 dan 1B3 spesifik untuk Pengangkut kation organik OCT1 / Okt1;
hepatosit dan secara fungsional paling penting (210, 300,
(SLC22A1 / Slc22a1) dan OCT3 / Oct3
(SLC22A3 / Slc22a3)
418). OATP1B1 diekspresikan pada membran basolateral di
seluruh lobulus hati di hati manusia sementara OATP1B3 OCT adalah 12 membran yang mencakup transporter kation
paling kuat diekspresikan di daerah perisentral lobulus hati. elektrogenik domain yang mengangkut berbagai macam
Selain substrat endogen (contohnya termasuk garam kation organik kecil endogen dan eksogen yang tidak terkait
empedu, hormon tiroid, hormon steroid terkonjugasi, secara struktural dengan difusi difasilitasi pasif dua arah
prostaglandin, dan bilirubin, serta peptida siklik dan linier), melalui gradien elektrokimia mereka (288, 469). OCT1 dan
OATP / Oatps mengangkut berbagai macam xenobiotik dan OCT3 diekspresikan dalam hati manusia pada membran
racun lingkungan. Sebagian besar substrat OATP / Oatp basolateral hepatosit. OCT1 awalnya diklon dari ginjal
adalah anion organik dengan berat molekul lebih besar dari tikus, tetapi ditemukan diekspresikan terutama dalam
300, tetapi OATP / Oatp juga mengangkut kation dan hepatosit (100, 202). OCT1 adalah asam 556-asam amino,
senyawa netral. Polimorfisme di akun OATP1B1 untuk protein 95-kD yang memfasilitasi pengambilan kation
perbedaan dalam pembersihan obat, dan mutasi dalam organik kecil (tipe I) oleh hati termasuk
OATP ini telah dijelaskan pada pasien dengan tetraethylammonium, choline, N-methyl-4,5-phenylpyridine
rhabdomyolysis yang diinduksi pravastatin (347, 377). dan sejumlah obat kationik, termasuk obat antivirus dan
metformin [lihat Ref. untuk daftar substrat (409)]. Ekspresi
OCT1 dan 3 sangat bervariasi. Ekspresi OCT1 manusia 15
∼
Volume 3, Juli 10
kali lipat lebih besar daripada ekspresi OCT3
(410). Substrat mereka sebagian besar ovelap
meskipun endogen
10 Volume 3, Juli
Tabel 5 Substrat OATP
Tabel 2 substrat yang diangkut oleh OATP manusia yang berbeda
OATP1A2 OATP1B1 OATP1B3 OATP1CJ
Hormon dan konjugasi Hormon dan konjugasi Hormon dan konjugasi Hormon dan konjugasi
Estradiol-17 P-glukuronida Estradiol-17 (3-glukuronida) Estradiol-17 (3-glukuronida) Estradiol-17 (3-glukuronida)
Estrone-3-sulfate Estrone-3-sulfate Estrone-3-sulfate Estrone-3-sulfate
DHEA-S Tiroksin (T4) DHEA-S Tiroksin (T4)
Membalikkan triiodothyronine (TT) Triiodothyronine (T3) Testosteron Triiodothyronine (T3)
Tiroksin (T4) DHEA-S Seret Membalikkan triiodothyronine
(rT3)
Triiodothyronine (T3) Prostaglandin Atrasentan, Bosentan Tiroksin sulfat (T4S)
Prostaglandin Prostaglandin Ei Cefadroxil, Cefazolin Lainnya
Prostaglandin £ 2 Asam empedu Cephalexin, Digoxin BSP
Asam empedu Cholate Enalapril, Fexofenadine
Cholate Taurocholate Fluvastatin, Gimatecan
Taurocholate TUDCA Lopinavir, Methotrexate
Glycocholate Narkoba Demethylphalloin
TCDCA Atorvastatin, Olmesartan Paclitaxel, Docetaxel
TUDCA Bosentan, Phalloidin Methotrexate, Imatinib
Lainnya Caspofungin, Pitavastatin Olmesartan, Phalloidin
DPDPE Cefazolin, Pravastatin Pitavastatin, Telmisartan
Narkoba Cerivastatin, Rapamycin Rapamycin, Rifampicin
Acebutolol, Rosuvastatin Darunavir, Rifampisin Rosuvastatin, Valsartan
Atenolol, Pitavastatin Enalapril, Rosuvastatin SN-38
Sotalol, Ouabain, Labetalol Ezetimibe, Saquinavir
Deltorphin n, Nadolol Flavopiridol, SN-38
Ciprofloxacin, Talinolol Fluvastatin, Temocapril
Fexofenadine, Saquinavir Gimatecan, Troglitazone
Gatifloxacin, Darunavir Lopinavir, Valsartan
Levofloxacin Metotreksat
Imatinib, Methotrexate
OATP2A1 OATP2B1 OATP3A1 OATP4A1
Prostaglandin Hormon dan konjugasi Hormon dan konjugasi Hormon dan konjugasi
Prostaglandin Ei Estrone-3-sulfate Tiroksin (T4) Estradiol-17 (3-glukuronida)
Prostaglandin E2 DHEA-S Estrone-3-sulfat Estrone-3-sulfate
Prostaglandin Fj`` Tiroksin (T4) Prostaglandin Tiroksin (T4)
Prostaglandin Hai Prostaglandin Prostaglandin Ei Triiodothyronine (T3)
Prostaglandin D2 Prostaglandin E2 Prostaglandin E> Membalikkan triiodothyronine
(rT3
8-Iso-prostaglandin F2 Lainnya Menarik Prostaglandin F2a Narkoba Asam empedu
Atorvastatin Taurocholate
Tromboksan B2Bosentan Deltorphin BQ-123Prostaglandin
Narkoba EzetimibeBenzyl penisilin Prostaglandin E>
Latanoprost Fluvastatin Lainnya Glibenklamid
Vasopresin Benzylpenicillin
PitavastatinArachidonic AC id Metabolit Unoprostone
Pitavastatin
Montelukast
Rosuvastatin
Talinolol
Singkatan: BSP, bromosulfophthalein; DHEA-S, dehydroepiandrosterone sulfate; DPDPE, [D-penicillamine 2,5] enkephalinDicetak ulang, dengan izin, dari
Ref. (418).
substrat yang spesifik untuk OCT3 termasuk adrenalin, no- Asam empedu transeluler dan zat terlarut organik
radrenalin dan histamin. Transkripsi OCT1 diaktifkan oleh transportasi dan metabolisme
HNF-4α dan dapat dihambat oleh SHP (476). Protein OCT
mengandung situs fosforilasi untuk protein kinase A (PKA) Setelah penyerapan ke dalam hepatosit, zat terlarut organik
yang akhirnya diekskresikan ke empedu harus bergerak
dan protein kinase C (PKC) tetapi bagaimana hal ini
melintasi sel ke membran apikal. Hal ini dapat terjadi
mempengaruhi ekspresi di hati tidak diketahui. Varian
dengan difusi cepat dalam kaitannya dengan protein sitosol
genetik dari OCT1 (R61C, G401S, 420del, atau G465R))
atau dalam kaitannya dengan membran intraseluler
menunda penyerapan metformin (498). Varian pengaruh
(khususnya ER) atau dengan transcytosis pada vesikula
OCT3 oxaliplatin dan lamivudine clear- ance (257, 381).
membran yang terkait dengan mikrotubulus. Hidrofobisitas
Kolestasis secara nyata mengatur ekspresi manusia dan
senyawa mempengaruhi jalur yang akan diambil zat
hewan pengerat Oct1 dan 3 (135, 410).
terlarut. Semakin hidrofobik zat terlarutnya semakin banyak
Volume 3, Juli 10
itu akan berasosiasi dengan membran intraseluler daripada (509). Fragmen 80- kd yang lebih besar memasuki empedu bersama
dengan protein sitosol (30, 225). dengan pIgA. Proses transcytosis vesikuler, fusi, dan eksositosis
Setelah diangkut ke dalam hepatosit, garam empedu dan sangat teratur.
zat anionik hidrofilik lainnya berikatan dengan protein
sitosol, seperti 3α-hydroxylsteroid dehydrogenase (3α-
HSD) (525, 526), GSH S-transferase (539), dan pengikatan
asam lemak hati protein (L-FABP) (358) dan kemudian
dengan cepat berdifusi ke membran kanalikuli untuk
ekskresi. 3α-HSD adalah protein pengikat sitosol terpenting
untuk garam empedu. Indometasin bersaing dengan garam
empedu untuk mengikat HSD yang menyebabkan garam
empedu keluar dari hepatosit (526). Sebaliknya, lebih
lipofilik
substrat dapat berasosiasi dengan membran intraseluler dan
menjalani metabolisme fase II sebelum ekskresi, sedangkan
kation organik dapat terserap dalam struktur lisosom
bermuatan negatif sehingga menunda ekskresinya ke
empedu (225). HNF1 mengatur ekspresi 3α-HSD dan L-
FABP
(493) dan kedua protein ini diinduksi oleh garam empedu
melalui
FXR (500).
Garam empedu tak terkonjugasi seperti asam kolat
pertama kali masuk melalui peroksisom di mana konjugasi
terjadi dengan asam amino taurin dan glisin (450). Kedua,
yang lebih sulit untuk membangun mekanisme adalah difusi
di dalam lapisan ganda lipid dari membran intraseluler dan /
atau vesikel. Hal ini mungkin terjadi terutama di RE atau
kompartemen membran endosom. Zat terlarut yang sangat
hidrofobik, seperti bilirubin, kemungkinan mengikuti jalur
ini sebelum konjugasi dengan asam glukuronat yang terjadi
secara enzimatis di dalam cisterna ER (611, 612).
Mekanisme ketiga adalah transcytosis vesikuler yang
bergantung pada mikrotubulus (126, 127) yaitu bagaimana
zat terlarut organik yang besar (misalnya, kation kelas II)
dan protein seperti transferin, asialoglikoprotein, dan
imunoglobulin polimer A (pIgA) bergerak melintasi sel ke
apikal. membrane (512).
IgA adalah contoh yang dipelajari dengan baik dari
protein yang melintasi sel (hepatosit pada tikus dan epitel
saluran empedu pada manusia) melalui transcytosis
vesikuler yang bergantung pada mikrotubular (236, 543).
Pada hewan pengerat, pIgA berikatan dengan reseptornya,
komponen sekretorinya, dan diambil oleh endositosis di
domain basolateral hepatosit. Vesikel yang mengandung
reseptor dan ligan yang terikat kemudian bergabung dengan
kompartemen endosom awal sebelum bertunas dalam
vesikula transcitotik yang melekat pada ujung positif
mikrotubulus dalam hubungannya dengan motor molekuler,
dynein, ATPase mirip myosin. Vesikel yang mengandung
IgA kemudian bergerak menuju ujung negatif mikrotubulus
ke daerah subapikal hepatosit di mana
sayat sekerings akalh the subapikal endosomal kompartemen.
Nyae vesikel aku s rekand akalh Sebuah kecil
guanosine-5j-triphosphate (GTP) -bindin g protein,
Rab3D, bahwa mengaturs spesifikc Langkah
dalam perdagangan intraseluler (315, 349). pIgA kemudian
disortir ke membran kanalikuli tempat protease membelah
komponen sekretori menjadi dua fragmen yang lebih kecil
10 Volume 3, Juli
Terlambat oleh pembawa pesan kedua dan oleh mengeluarkan zat terlarut organik ke dalam empedu
keluarga dengan berat molekul kecil, protein terhadap gradien konsentrasi besar 1: 100 hingga 1: 1000
pengikat GTP seperti Ras dan anggota lain dari dibandingkan dengan konsentrasinya dalam plasma, suatu
kompleks protein reseptor protein pelengkap faktor proses yang memerlukan pengeluaran ATP (407) ). Mereka
sensitif N-ethylmaleimide (SNARE) yang larut terdiri dari MDR1 (ABCB1), juga dikenal sebagai P-
yang menentukan spesifisitas tunas vesikel dan glikoprotein (20, 189), yang mengangkut kation organik;
menyortir dalam sel (470, 537). Rincian molekuler
dari proses ini masih belum jelas di hepatosit tetapi
kemungkinan serupa dengan yang ada di terminal
sinaptik ragi dan saraf (243, 401).
Protein membran kanalikular yang merupakan
protein yang dilindungi glikosil-fosfatidylinositol
(GPI) (hubungan GPI) juga ditargetkan ke domain
kanalikuli dengan mekanisme transpor vesikel
transcytotic (51, 240, 559). Protein ini disortir
dalam vesikel melalui rute tidak langsung ke
domain basolateral setelah sintesis di UGD;
mereka kemudian dibawa ke membran kanalikuli
melalui jalur transcytotic yang bergantung pada
mikrotubulus, yang diatur oleh berbagai protein
kinase dan fosfatase (558, 559). Selama cedera hati
kolestatik, vesikula yang mengandung protein
transpor kanalikuli terakumulasi dalam sitoplasma
perikanalikuli, mencerminkan kapasitas ekskresi
empedu yang berkurang (51.314). Sebaliknya,
ekspor empedu ABC memompa lalu lintas ke
membran kanalikuli dari Golgi melalui jalur
langsung melalui submembran apikal,
Metabolisme intraseluler garam empedu dan

anion organik lainnya
Seperti diilustrasikan pada Gambar 7, garam
empedu, garam empedu sekunder yang berpotensi
toksik hidrofobik (litocholate dan deoxycholate),
dan anion organik larut lemak lainnya seperti
bilirubin dan obat-obatan dapat mengalami fase I
(Sitokrom P450 3A1) dan atau fase II (Uridine
glukuronil transferase dan sulfatase) metabolisme
untuk membentuk glukuronida larut air dan
konjugat sulfat. Proses metabolisme penting ini
memungkinkan senyawa ini lebih siap diangkut
keluar dari hepatosit dengan pompa ekspor fase III
(MRP2, 3, dan 4).
Garam empedu tak terkonjugasi diproses dalam
peroksisom di mana mereka dikonjugasikan
dengan taurin atau glisin melalui aksi enzim, asam
empedu asil co-A tranferase. Lihat referensi (160)
untuk rincian peran peroksisom dalam
metabolisme garam empedu. Untuk penjelasan
rinci tentang enzim, regulasi, dan genetika sintesis
asam empedu, lihat referensi (473).
Pengangkut membran kanalikular

Penentu utama aliran empedu dan komposisi
empedu adalah protein transpor yang terlokalisasi
di domain kanalikuli apikal hepatosit (Gbr. 6).
Sebagian besar transporter membran kanalikuli ini
termasuk dalam superfamili ABC (31) dan
∼
Volume 3, Juli 10
MDR3 (ABCB4), floppase yang mentranslokasi PC ke manusia. Mdr1b tampaknya menjadi transporter kanalikular utama
domain luar membran kanalikuli (506); MRP2 [multi- untuk kation organik amphipathic besar pada tikus berdasarkan studi
specific organic anion transporter (ABCC2)] yang knockout ganda dari tikus nol Mdr1a (/) dan Mdr1b (483),
mengangkut berbagai obat dan konjugat organik lainnya sedangkan Mdr1a juga diekspresikan dalam kolangiosit (184). Studi
termasuk bilirubin digucuronide (275.289); pompa ekspor terbaru pada lubang membran kanalikuli menunjukkan bahwa
garam empedu, (BSEP, ABCB11) yang mengangkut garam MDR1 mampu mengangkut garam empedu tetapi dengan afinitas
empedu (181, 412, 523); protein resistensi kanker payudara lima kali lipat lebih rendah daripada pompa ekspor garam empedu
(BCRP, ABCG2), yang mengangkut substrat yang mirip (309). Tidak seperti kebanyakan transporter membran kanalikuli
dengan MRP2 (216, 376), dan sterolins 1 dan 2, (ABCG5 lainnya, Mdr1a dan Mdr1b biasanya diregulasi dalam beberapa
dan ABCG8) yang merupakan transporter hetermerik yang perbedaan ”Banyak substrat MDR1 / Mdr1a dan b merupakan obat
mengeluarkan kolesterol dan sterol (195, 227, 601). kationik amphipathic (tipe II) seperti kuinidin, verapamil, dan
Transporter membran apikal lainnya termasuk kolestasis daunorubisin. MDR1 adalah protein 1280-asam amino, 170-kDa.
intra-heptik familial 1, (FIC1, ATP8B1) (96, 105, Mdr1a dan Mdr1b adalah homolog tikus 150-kDa dari MDR1
Mutasi pada banyak transporter apikal ini manusia. Mdr1b tampaknya menjadi transporter kanalikular utama
mengakibatkan penyakit hati kolestatik dan berfungsi untuk kation organik amphipathic besar pada tikus berdasarkan studi
sebagai bukti pasti peran kritisnya dalam pembentukan knockout ganda dari tikus nol Mdr1a (/) dan Mdr1b (483),
empedu dan juga akan dibahas dalam bagian ini (407, 554). sedangkan Mdr1a juga diekspresikan dalam kolangiosit (184). Studi
terbaru pada lubang membran kanalikuli menunjukkan bahwa
MDR1 mampu mengangkut garam empedu tetapi dengan afinitas
MDR1 / mdr1a+b P-glikoprotein (ABCB1, Abcb1) MDR1,
lima kali lipat lebih rendah daripada pompa ekspor garam empedu
awalnya disebut P-glikoprotein, dan homolog murine-nya, (309). Tidak seperti kebanyakan transporter membran kanalikuli
Mdr1a dan Mdr1b, pertama kali dijelaskan di lainnya, Mdr1a dan Mdr1b biasanya diregulasi dalam beberapa
sel ovarium hamster Cina tahan colchicine (253), di mana perbedaan dan daunorubicin. MDR1 adalah protein 1280-asam
mereka memberikan resistensi obat dengan mengeluarkan amino, 170-kDa. Mdr1a dan Mdr1b adalah homolog tikus 150-kDa
obat antikanker keluar dari sel (484). ABCB1 diekspresikan dari MDR1 manusia. Mdr1b tampaknya menjadi transporter
pada sejumlah membran luminal seperti usus dan pleksus kanalikular utama untuk kation organik amphipathic besar pada
koroid yang berfungsi sebagai "penghalang" dengan tikus berdasarkan studi knockout ganda dari tikus nol Mdr1a (/) dan
mengekstrusi berbagai obat dan racun dari sel-sel ini. Mdr1 Mdr1b (483), sedangkan Mdr1a juga diekspresikan dalam
dan MDR1 adalah transporter ABC pertama yang kolangiosit (184). Studi terbaru pada lubang membran kanalikuli
dilokalisasi ke membran ekskretoris kanalikuli hepatosit menunjukkan bahwa MDR1 mampu mengangkut garam empedu
(547) namun substrat endogennya masih belum pasti dan tetapi dengan afinitas lima kali lipat lebih rendah daripada pompa
tidak ada mutasi yang dijelaskan yang menyebabkan ekspor garam empedu (309). Tidak seperti kebanyakan transporter
penyakit pada manusia. Namun demikian, penelitian pada membran kanalikuli lainnya, Mdr1a dan Mdr1b biasanya diregulasi
tikus knockout telah menunjukkan pentingnya transporter dalam beberapa perbedaan dan daunorubicin. MDR1 adalah protein
ini dalam ekskresi bilier dari berbagai senyawa hidrofobik 1280-asam amino, 170-kDa. Mdr1a dan Mdr1b adalah homolog
besar, banyak di antaranya adalah kation organik, termasuk tikus 150-kDa dari MDR1 manusia. Mdr1b tampaknya menjadi
metabolit eksogen dan endogen, obat dan racun, peptida transporter kanalikular utama untuk kation organik amphipathic
hidrofobik, glikolipid, dan hormon steroid (482-484). besar pada tikus berdasarkan studi knockout ganda dari tikus nol
Dikenal sebagai "penyedot debu hidrofobik," banyak Mdr1a (/) dan Mdr1b (483), sedangkan Mdr1a juga diekspresikan
substrat MDR1 / Mdr1a dan b adalah obat kationik dalam kolangiosit (184). Studi terbaru pada lubang membran
amphipatik (tipe II) seperti kuinidin, verapamil, dan kanalikuli menunjukkan bahwa MDR1 mampu mengangkut garam
daunorubisin. MDR1 adalah protein 1280-asam amino, 170- empedu tetapi dengan afinitas lima kali lipat lebih rendah daripada
kDa. Mdr1a dan Mdr1b adalah homolog tikus 150-kDa dari pompa ekspor garam empedu (309). Tidak seperti kebanyakan
MDR1 manusia. Mdr1b tampaknya menjadi transporter transporter membran kanalikuli lainnya, Mdr1a dan Mdr1b biasanya
kanalikular utama untuk kation organik amphipathic besar diregulasi dalam beberapa perbedaan Mdr1b tampaknya menjadi
pada tikus berdasarkan studi knockout ganda- dari tikus nol transporter kanalikular utama untuk kation organik amphipathic
Mdr1a (/) dan Mdr1b (483), sedangkan Mdr1a juga besar pada tikus berdasarkan studi knockout ganda dari tikus nol
diekspresikan dalam kolangiosit (184). Studi terbaru pada Mdr1a (/) dan Mdr1b (483), sedangkan Mdr1a juga diekspresikan
lubang membran kanalikuli menunjukkan bahwa MDR1 dalam kolangiosit (184). Studi terbaru pada lubang membran
mampu mengangkut garam empedu tetapi dengan afinitas kanalikuli menunjukkan bahwa MDR1 mampu mengangkut garam
lima kali lipat lebih rendah daripada pompa ekspor garam empedu tetapi dengan afinitas lima kali lipat lebih rendah daripada
empedu (309). Tidak seperti kebanyakan transporter pompa ekspor garam empedu (309). Tidak seperti kebanyakan
membran kanalikuli lainnya, Mdr1a dan Mdr1b biasanya transporter membran kanalikuli lainnya, Mdr1a dan Mdr1b biasanya
diregulasi dalam beberapa perbedaan ”Banyak substrat diregulasi dalam beberapa perbedaan Mdr1b tampaknya menjadi
MDR1 / Mdr1a dan b merupakan obat kationik amphipathic transporter kanalikular utama untuk kation organik amphipathic
(tipe II) seperti kuinidin, verapamil, dan daunorubisin. besar pada tikus berdasarkan studi knockout ganda dari tikus nol
MDR1 adalah protein 1280-asam amino, 170-kDa. Mdr1a Mdr1a (/) dan Mdr1b (483), sedangkan Mdr1a juga diekspresikan
dan Mdr1b adalah homolog tikus 150-kDa dari MDR1 dalam kolangiosit (184). Studi terbaru pada lubang membran
10 Volume 3, Juli
kanalikuli menunjukkan bahwa MDR1 mampu mengangkut bentuk cedera hati termasuk Spgp (Bsep) tikus nol (577),
garam empedu tetapi dengan afinitas lima kali lipat lebih ligasi saluran empedu, administrasi alfa-1-
rendah daripada pompa ekspor garam empedu (309). Tidak napthylisothiocyanate, dan hepatektomi parsial (2, 489)
seperti kebanyakan transporter membran kanalikuli lainnya,
menunjukkan bahwa Mdr1 dapat memfasilitasi ekskresi
Mdr1a dan Mdr1b biasanya diregulasi dalam beberapa
empedu sebagai bagian dari respon adaptif terhadap
perbedaan Studi terbaru pada lubang membran kanalikuli
kolestasis, setidaknya pada tikus. Ekspresi MDR1 di hati
menunjukkan bahwa MDR1 mampu mengangkut garam
manusia cukup bervariasi. NFκB mempengaruhi transkripsi
empedu tetapi dengan afinitas lima kali lipat lebih rendah
Mdr1b dalam sel hepatoma tikus yang diobati dengan
daripada pompa ekspor garam empedu (309). Tidak seperti
insulin (608) dan tikus Mdr1a diinduksi oleh PXR (519).
kebanyakan transporter membran kanalikuli lainnya, Mdr1a
dan Mdr1b biasanya diregulasi dalam beberapa perbedaan
Studi terbaru pada lubang membran kanalikuli Protein resistensi multidrug 3 (ABCB4 / Abcb4)
menunjukkan bahwa MDR1 mampu mengangkut garam
Meskipun homologi dekat dengan MDR1, MDR3 / Mdr2
empedu tetapi dengan afinitas lima kali lipat lebih rendah
tidak menyebabkan resistensi obat tetapi merupakan
daripada pompa ekspor garam empedu (309). Tidak seperti
floppase yang mempertahankan PC di permukaan luar dari
kebanyakan transporter membran kanalikuli lainnya, Mdr1a
lapisan ganda membran kanalikuli (228, 426). Dengan
dan Mdr1b biasanya diregulasi dalam beberapa perbedaan
demikian, fosfolipid ini tersedia untuk ekskresi ke empedu
dan berpartisipasi dalam pembentukan misel campuran
bersama dengan garam empedu dan kolesterol (504). Fungsi
penting MDR3 ini ditetapkan setelah ditemukan bahwa
penghapusan gen Mdr2 dalam homolog tikus
mengakibatkan tidak adanya PC di empedu, meskipun
kapasitas transportasi garam empedu normal (425, 505).
Seiring waktu, ketidakmampuan untuk mengeluarkan
fosfolipid ke dalam empedu pada tikus Mdr2 - / -
menyebabkan proliferasi saluran empedu, dan berkembang
menjadi sirosis bilier, dan bahkan perkembangan tumor hati
(361). Tikus Mdr2 - / - sekarang dikenal sebagai model
hewan yang baik untuk mengatasi kolangitis sklerosis pada
manusia (161). Dengan tidak adanya fosfolipid dalam
empedu, paparan garam empedu hidrofobik secara terus
menerus dianggap memberikan efek toksik langsung pada
membran epitel apikal kolangiosit, yang mengakibatkan
cedera hati. Mdr2 adalah protein 150-kD pada tikus dan
protein 170-kD pada manusia yang diekspresikan dengan
tinggi pada membran kanalikuli. Garam empedu dianggap
merangsang ekskresi PC dalam empedu dengan
mengekstraksi fosfolipid ini dari area di lapisan lipid luar
dari membran apikalis kanalikuli di mana MDR3 telah
membuat kantong keluar ke dalam kanalikulus empedu
(427, 471) (lihat Gambar 8) . Defisiensi homozigot MDR3
diperkirakan akan menyebabkan penyakit hati yang
signifikan pada manusia sedangkan heterozigot MDR3
mungkin memerlukan pukulan kedua untuk menghasilkan
fenotipe klinis. Memang, defisiensi homozigot MDR3
menghasilkan kolestasis intrahepatik familial progresif tipe
3 (PFIC-3) (131, 134) sementara heterozigositas menjadi
predisposisi kolestasis kehamilan dan lainnya untuk
kolestasis terkait fosfolipid rendah, suatu bentuk batu
empedu kolesterol. penyakit (129) atau kolestasis yang
diinduksi obat (600). Namun, penyakit hati kolestatik yang
didapat lainnya seperti sirosis bilier primer atau kolegitis
sklerosis tidak dikaitkan dengan mutasi MDR3. (430).
Beberapa keluarga pasien dewasa telah dideskripsikan
dengan mutasi MDR3 yang muncul baik dengan kolestasis
idiopatik progresif, batu empedu, atau kolestasis kehamilan
(247, 342, 467). PFIC3 dibedakan dari PFIC1 dan 2 dengan
kadar gamma-glutamyl transferase yang tinggi dalam serum
Volume 3, Juli 10
serta tidak adanya fosfolipid dalam empedu.
Sejumlah mutasi telah dijelaskan di pa-
pasien dengan PFIC3 serta varian genetik pada
pasien dengan kolestasis kehamilan dan kolestasis
hati didapat
10 Volume 3, Juli
(A) (B)
ATP ATP
cBSTBAcBST BA
ATP ATP
MDR3MDR3
Sitosol Lumen Sitosol Lumen
Phosphatidylcholine Fosfolipid lainnya

Asam empedu (BA)
Angka 8 Dua mekanisme alternatif mekanisme ekskresi fosfatidilkolin (PC) ke empedu. (A) Garam empedu
diangkut ke dalam lumen kanalikuli oleh transporter garam empedu kanalikuli (cBST) (sekarang disebut BSEP), dan
PC terakumulasi di sisi luminal membran kanalikuli dengan aksi MDR3. Garam empedu luminal kemudian
mengekstrak fosfolipid dari membran menjadi misel. (B) MDR3 menjatuhkan PC ke domain eksternal dari lapisan
ganda membran kanalikuli yang keluar ke dalam lumen empedu dan didestabilisasi oleh garam empedu yang
mencubit membran. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref.
(76) sebagai modifikasi dari Oude Elferink RPJ, Tytgat GNJ, Groen AK. Faseb J, 11: 19, 1997 (427).
penyakit. Namun sedikit informasi mekanistik yang telah pertama kali dijelaskan dalam kelompok keluarga Amish di
dipublikasikan, meskipun cacat dalam perdagangan protein Pennsylvania yang nama pendirinya adalah Joseph Byler
(142) dan cacat lipatan sensitif suhu telah dilaporkan (133). (120). Studi mikroskopis elektron pada pasien dengan
Studi fungsional mutasi MDR3 dan polimorfisme PFIC1 dan model in vitro defisiensi FIC1 menunjukkan
nukleotida tunggal (SNPs) telah dibatasi karena kesulitan gangguan pada lapisan ganda membran kanalikuli (96, 105)
dalam mengukur transportasi fosfolipid dari dalam ke luar dan akumulasi luminal bahan membran intraseluler yang
selebaran membran plasma dan toksisitas nyata PC dalam dikenal sebagai empedu Byler (120). Pasien dengan
sel yang ditransfeksi (407). “penyakit Byler” sekarang telah dideskripsikan di banyak
MDR3 adalah transporter yang diatur dan ekspresinya negara termasuk kelompok penyakit di Inuit Tanah Hijau
diregulasi melalui aktivasi asam empedu FXR (238). Timur (25).
ATP8B1 diperkirakan memiliki sepuluh domain
Kolestasis intrahepatik familial 1 transmembran dan diekspresikan di sejumlah jaringan selain
(ATP8B1 / Atp8b1) hati, termasuk usus kecil, uterus dan pankreas (97, 437).
Mutasi pada ATP8B1 menghasilkan PFIC1, dengan kadar
Kolestasis intrahepatik familial 1 (FIC1), juga berada pada γ-GT rendah, BRIC1, dan kasus kolestasis intrahepatik yang
membran kanalikuli dan merupakan flippase yang jarang terjadi pada kehamilan
bertanggung jawab untuk mempertahankan aminofosfolipid (ICP). Agaknya, fenotipe klinis yang berbeda dihasilkan
pada lapisan ganda bagian dalam membran kanalikuli. Ini dari mutasi yang berbeda tetapi hal ini belum ditentukan
adalah tipe lV P-type ATPase, bukan transporter ABC dan dengan jelas. Namun, ekspresi in vitro dari konstruksi
menyeimbangkan asimetri membran lipid kanalikuli yang dengan mutasi PFIC1, BRIC1, dan ICP pada sel Chinese
ditetapkan oleh MDR3 (201). Menggunakan kloning posisi, Hamster menunjukkan bahwa beberapa mutasi PFIC1 gagal
Laura Bull pertama kali mengidentifikasi gen ATP8B1 untuk berinteraksi dengan CDC50, dan semua mutasi
mutan pada kromosom 18q21 pada pasien dengan PFIC1 PFIC1 mengakibatkan tidak adanya protein pada membran
dan kolestasis intrahepatik rekuren jinak 1 (BRIC1) (97). plasma. Sebaliknya protein kanalikuli residual terlihat
ATP8B1 berfungsi sebagai kompleks dalam kaitannya dengan mutasi BRIC1 dan ICP (164) dan mungkin sebagian
dengan protein aksesori CDC50 (434). Dengan tidak adanya dipulihkan dengan pengobatan dengan 4-fenil butirat (566).
flippase ini, asimetri lipid membran terganggu dan fungsi Karena ATP8B1 sangat diekspresikan dalam usus kecil, sel
BSEP terganggu yang menyebabkan kolestasis (105, 435). rambut koklea, dan pankreas, gejala sistemik ekstrahepatik
PFIC1 dari diare (346) sering muncul, serta gangguan pendengaran
Volume 3, Juli 10
saraf (518) dan kadang-kadang pankreatitis.
10 Volume 3, Juli
(560). Pasien yang menjalani transplantasi hati untuk sirosis Mrp2 berisi daerah homolog Disc-besar (domain pengikatan
dan gagal hati stadium akhir yang sering berkembang pada PDZ) di C-terminusnya yang mengikat ke faktor pengaturan
dekade kedua kehidupan pada pasien dengan PFIC1, penukar Na + / H + 1 (NHERF-1), protein PDZ yang
biasanya dibiarkan dengan manifestasi ekstrahepatik dari
defisiensi PFIC1 setelah transplantasi hati (346). Tidak
seperti PFIC2 di mana mutasi yang menghasilkan penyakit
parah hadir dengan penyakit hati lanjut, penyakit
ekstrahepatik adalah manifestasi yang lebih menonjol dari
mutasi PFIC1 yang parah (439).
Protein terkait resisten multidrug 2,

sebelumnya dikenal sebagai transporter
anion organik multispecific
MRP2 / Mrp2 adalah pompa ekspor konjugat ABC utama di
membran kanalikuli, penentu utama BSIF, dan gen tersebut,
ketika bermutasi pada manusia, menghasilkan sindrom
Dubin-Johnson. Tikus hiperbilirubinemik Eisai (EHBR) dan
strain Groninger Yellow / transporter deficient (TR-) (237,
250) adalah model hewan dengan defisiensi Mrp2 dan telah
memberikan banyak informasi tentang fungsi transporter
ABC yang penting ini. Studi pada tikus Mrp2 - / -
memberikan hasil yang serupa (119, 297). MRP / Mrp2
berfungsi untuk mengangkut sejumlah besar amphipathic
yang berbeda, biasanya konjugat anion organik multivalen
dari hati ke empedu (69, 273, 274, 297, 408). Substrat
endogen utama untuk transporter ini meliputi
diglucuronides bilirubin, konjugat GSH, GSSG, leukotrien,
logam berat, substrat tersulfasi dan terpaku, termasuk garam
empedu, serta berbagai konjugat obat yang berbeda,
antibiotik, dan sejumlah senyawa eksogen lainnya [lihat
Tabel 2 di ref (273) dan Tabel 1 di Ref. (408) untuk daftar
media yang lebih lengkap].
Pada strain tikus yang kekurangan Mrp2, mutasi titik
menyebabkan kodon berhenti dan penghambatan ekspresi
protein Mrp2. Mutasi serupa pada gen MRP2 ditemukan
pada sindrom Dubin-Johnson (265, 436). Beberapa mutasi
pada MRP2 manusia mengakibatkan retensi di RE dan
kegagalan protein untuk berpindah ke membran kanalikuli
(269). Mutan MRP2 memiliki pengurangan yang signifikan
dalam BSIF sebagai akibat dari ketidakmampuan untuk
mengeluarkan GSH, substrat dengan afinitas rendah (40,
250, 281, 432).
Dalam hepatosit, Mrp2 juga terlokalisasi ke pembuluh
darah intraseluler yang berhubungan dengan mikrotubulus
(512). Kumpulan transporter intraseluler ini berputar ke dan
dari membran kanalikuli sebagai respons terhadap
rangsangan koleretik dan kolestatik. Dibutyrl cAMP
meningkatkan aliran empedu independen garam empedu
(219) dan penyisipan protein Mrp2 ke dalam membran
kanalikuli, meningkatkan kapasitas transpor kanalikuli
untuk substrat Mrp2 (461-463). Proses ini dapat dihambat
dengan depolimerisasi mikrotubulus (461). Studi terbaru
menunjukkan bahwa translokasi MRP2 yang diinduksi
cAMP dalam sel hati dimediasi melalui fosfatidylinositol 3-
kinase (PI3K) - protein kinase kinase 3 (MKK3) yang
dimediasi independen dan diaktivasi mitogen aktivasi
p38alpha mitogen-activated proatein kinase (MAPK) ( 488).
10 Volume 3, Juli
protein link silang ke filamen aktin. Tikus knockout tidak pasti (521).
Nherf-1 telah mengurangi ekspresi Mrp2 pada Gen BSEP terletak pada kromosom 2q23-31 dan
membran kanalikuli dan penurunan 50% dalam mengkode 1321 asam amino. Hewan pengerat Bseps 80%
∼
ekskresi GSH dan BSIF, sambil mempertahankan identik dengan ortolog manusia mereka. BSEP manusia
ekskresi garam empedu yang normal (335). adalah glikoprotein yang mengandung empat situs
Radixin, protein Ezrin-radixin-moesin yang terletak glikosilasi putatif dan memiliki MW
di apikal (166) juga diperlukan untuk penyisipan dari ∼140 hingga 170 kDa (102, 181, 412). Diperkirakan akan
Mrp2, serta transporter ABC lainnya, dalam terjadi
membran kanalikuli di hati tikus, tetapi tampaknya
tidak mengikat langsung ke Mrp2 (276, 578).
Radixin dan ezrin keduanya diperlukan secara
independen untuk ekspresi apikal MRP2 manusia
dalam sel Caco-2 usus manusia (596).
Sebaliknya, agonis protein kinase C melawan
regulasi aktivitas cAMP (463) dan mengurangi
pembentukan empedu pada hati tikus yang
terisolasi perfusi (122) dan insersi kanalikuli
protein membran dalam bait hepatosit tikus yang
diisolasi (56). Cedera hati kolestatik pada tikus
dengan cepat mengurangi protein Mrp2 di
membran kanalikuli dengan pengambilan
transporter ke dalam vesikula submembran yang
diinduksi oleh ligasi saluran empedu (431), TLC
(61, 379), estrogen, (390), endotoksin (143, 299) ),
atau stres oksidatif (462). Internalisasi Mrp2 yang
diinduksi oleh estrogen tidak tergantung pada
fungsi mikrotubulus sementara pengekangannya
tidak (391). Banyak penyakit hati kolestatik
manusia juga mengakibatkan internalisasi MRP2
serta pompa ekspor kanalikuli lainnya yang
menekankan pentingnya mekanisme ini untuk
menjaga proses sekresi empedu. (462).
Pompa ekspor garam empedu (ABCB11 / Abcb11)

Sebelum penemuan molekuler bahwa saudara
perempuan P- glikoprotein adalah pengangkut
garam empedu membran kanalikuli kunci,
transportasi garam empedu telah secara fungsional
ditandai sebagai sistem transportasi yang
bergantung pada ATP dalam vesikel membran
kanalikuli yang diisolasi secara inititis oleh Nishida
(411) dan kemudian oleh tiga kelompok lain (3,
393, 524). Awalnya diklon sebagai kerabat dekat P-
glikoprotein, dan dengan demikian dinamai saudara
perempuan P-glikoprotein (115), homolog tikus
lengkap Abcb11 pada akhirnya ditemukan
berfungsi sebagai pompa ekspor garam empedu
ketika diekspresikan dalam sel serangga Sf9 sistem
ekspresi, dan setelah itu diganti namanya menjadi
pompa ekspor garam empedu (Bsep) (181).
Analisis utara menunjukkan bahwa mRNA Bsep
diekspresikan terutama di hati dan kemudian
ortolog manusia lengkap ABCB11 diperoleh
dengan kloning posisi (181, 412) dan divalidasi
ketika serangkaian mutasi dikaitkan dengan pasien
dengan PFIC2 (528). Sejumlah kecil RNA telah
diidentifikasi di jaringan lain tetapi kurang
konfirmasi dengan protein sehingga signifikansi
fungsional dari mRNA BSEP ekstrahepatik ini
Volume 3, Juli 10
dua domain transmembran, masing-masing dengan enam lain, menyebabkan internalisasi Bsep ke dalam membran sub apikal
heliks rentang transmembran [lihat Ref. (521) untuk lebih vesikula dan pewarnaan protein di membran kanalikuli. Sebaliknya,
jelasnya]. cAMP, asam tauroursodeoxycholic, dan asam taurocholic semuanya
Menariknya, tikus knockout Bsep mengembangkan merangsang masuknya Bsep ke dalam membran kanalikuli (521).
bentuk kolestasis nonprogresif kecuali jika diinfuskan Secara keseluruhan, pengamatan ini menunjukkan bahwa ekspresi
dengan asam kolat, kemungkinan karena mereka memiliki fungsional Bsep dengan cepat diatur sebagai respons terhadap
kolam garam empedu yang relatif hidrofilik dan membentuk peningkatan substratnya juga.
garam empedu tetrahidroksi dan asam β-muricholic yang
dapat diangkut ke empedu (577) . Upregulasi Mdr1
(Abc1a) juga dapat berperan dalam melindungi tikus
knockout Bsep genetik ini (309). BSEP sangat
diekspresikan di hati dan terdapat di seluruh lobulus di
membran kanalikuli di mana ia telah dilokalisasi ke
mikrovili dengan label imunogold (181) dan diperkirakan
berada di mikrodomain lipid yang diperkaya caveolin yang
tahan terhadap ekstraksi oleh Lubrol WX (244). Ekspresi
gua yang berlebihan meningkatkan sekresi garam empedu
pada tikus (385), menunjukkan bahwa guaolin dapat
mengubah lingkungan kolesterol di dalam membran.
Kolesterol membran kanalikuler diketahui mempengaruhi
aktivitas Bsep (433).
BSEP terdapat pada vertebrata yang lebih rendah dan
69% identik dengan skate laut Leucoraja erinacea,
menunjukkan konservasi yang cukup besar dari transporter
ini selama evolusi vertebrata (104). BSEP pertama kali
diekspresikan di hati manusia pada pertengahan kehamilan
tetapi jauh di bawah tingkat orang dewasa saat lahir (110),
mungkin berkontribusi pada peningkatan sementara garam
empedu serum yang diamati saat lahir (536).
Kekhususan substrat untuk BSEP / Bsep sebagian besar
dibatasi pada garam empedu dengan korelasi yang baik
antara sifat transpor untuk garam empedu yang berbeda
antar spesies. Lihat Ref.
(521) untuk rincian substrat asam empedu spesifik yang
telah diuji untuk Bsep pada berbagai spesies. Pravastatin
adalah satu-satunya zat terlarut garam non empedu yang
telah dikonfirmasi sebagai substrat untuk BSEP (230).
BSEP / Bsep adalah target utama untuk kerusakan hati
kolestatik akibat obat (428). Sebagian besar berdasarkan
studi pada vesikula Sf9, obat kolestatik atau metabolitnya
dapat menghambat transporter langsung dari sisi
sitoplasma; Contohnya adalah bosantin, glibenklamid,
rifampicn, dan siklosporin (155, 522), atau secara tidak
langsung setelah ekskresi ke dalam kanalikuli oleh MRP2
seperti yang ditunjukkan untuk estradiol-17β-glukuronida
(522). Daftar obat yang dapat menghambat Bsep terus
berlanjut
untuk tumbuh [lihat Tabel 4 di Ref. (521) untuk daftar
terbaru lengkap].
BSEP / Bsep sangat diatur baik di tingkat
transkripsional maupun pasca-teks. Studi pada hewan
pengerat menunjukkan bahwa Bsep ada di kolam daur ulang
untuk mobilisasi dan penyisipan cepat ke dalam membran
plasma (280). Sekresi garam empedu distimulasi oleh
cAMP di hati tikus yang diisolasi dengan perfusi dan
sensitif terhadap inhibitor mikrotubulus (219, 221).
Berbagai
penghinaan kolestatik pada tikus, seperti estradiol-17β-
glukuronida, litokolat, lipopolisakarida, dan hipoksia, antara
10 Volume 3, Juli
karena tidak diatur ketika cedera kolestatik terjadi, dan splice-site mutation (249; 272, 306, 480, 528, 529,
yang terakhir mungkin berfungsi sebagai 568). Pasien dengan PFIC2 bahkan dapat mengembangkan
mekanisme sitoprotektif. Waktu paruh Bseps di karsinoma hepatoseluler (128) atau penyakit rekuren yang
membran apikal adalah 4 sampai 6 hari dan protein dimediasi oleh antibodi setelah transplantasi hati (251, 266).
secara konstitutif mendaur ulang dari membran Hasil umum dari banyak mutasi ini adalah penurunan
apikal ke endosom submembran positif Rab11, atau hilangnya ekspresi protein BSEP pada membran
membutuhkan miosin Vb (279, 280, 572, 574). kanalikuli (529). Beberapa mutasi atau polimorfisme ini
Mekanisme pengambilan BSEP dari membran dapat menyebabkan penyambungan pra-mRNA yang
apikal masih belum diketahui dengan baik tetapi menyimpang atau skipping ekson ∼ dan penurunan tingkat
penelitian in vitro menunjukkan bahwa komponen mRNA yang mengakibatkan tingkat ekspresi transporter
yang bergantung pada clathrin, termasuk Hax-1, yang bervariasi. Ini mungkin menjelaskan mengapa
kortaktin, dan EPS15 mungkin terlibat (422). Studi beberapa umum
terbaru dengan BSEP manusia menunjukkan
bahwa internalisasi konstitutif BSEP bergantung
pada motif endositik berbasis tirosin di ujung
terminal-C BSEP (310) yang dapat berinteraksi
dengan kompleks adaptor AP2 (222), temuan yang
konsisten dengan endositosis yang bergantung
pada clathrin . Studi tambahan di luar cakupan
tinjauan ini menunjukkan bahwa regulasi pasca-
penerjemahan dari perdagangan dan lokalisasi
BSEP juga dapat dipengaruhi oleh glikosilasi,
fosforilasi dan ubikuinyilasi. Lihat Ref.
(418) untuk lebih jelasnya.
Ekspresi BSEP manusia juga sangat diatur oleh
mekanisme transkripsi dan ekspresinya sangat
bervariasi antar individu (232, 549). Ekspresi
BSEP sensitif terhadap fluks asam empedu melalui
hati yang mengaktifkan FXR reseptor nuklir. FXR
mentransaktivasi promotor proksimal BSEP pada
manusia (22) dan pada hewan pengerat. Peran
penting FXR dalam ekspresi BSEP ditunjukkan
oleh ekspresi basal yang rendah pada tikus Fxr - / -
dan kurangnya respon yang diinduksi terhadap
garam empedu (263). CDCA adalah ligan endogen
utama untuk FXR. Promotor BSEP juga diinduksi
oleh reseptor hati spesifik hepatosit homolog-1
(LRH-1, NR5A2) (510) sementara 1,25-
dihidroksivitamin D3 menekan transaktivasi
CDCA-FXR (235). Promotor BSEP juga diatur
secara positif oleh faktor regulasi 2 p45 erythroid 2
p45 nuklir (NRF2) yang memainkan peran penting
dalam respons terhadap stres oksidatif. NRF2
mengikat elemen respon yang mengatur banyak
enzim hati fase I dan II dan transporter limbah
seperti MRP3 dan MRP4 (582). Secara
keseluruhan, efek transkripsi dan posttranskripsi
ini menunjukkan bahwa ekspresi BSEP diatur oleh
beberapa rangsangan fisiologis dan patologis.
Penemuan mutasi pada pompa ekspor garam empedu
dimana penyebab PFIC tipe 2 (PFIC2) tidak hanya
memberikan konfirmasi akhir bahwa transporter
ini adalah determinan BSDF, tetapi mengarah pada
klarifikasi mekanisme dari sejumlah kelainan
kolestasis lainnya, termasuk kasus kolestasis
kehamilan tertentu, BRIC2, dan kolestasis akibat
obat (308, 521). Saat ini, lebih dari 100 varian
BSEP yang berbeda telah dijelaskan yang terdiri
dari missense, non-sense, deletions and insertions,
Volume 3, Juli 10
mutasi (p.D482G) menghasilkan fenotipe klinis yang Substrat endogen lainnya termasuk dehydroepiandrosterone sulfate,
bervariasi (103, 232). estrogen, dan asam folat. Ekspresi BCRP dalam sel induk
Sejumlah besar polimorfisme dalam BSEP juga telah menyumbang "populasi samping" yang ditandai dengan ekstrusi
dijelaskan (232.312.313) dengan variasi yang cukup besar pewarna dengan
antara kelompok etnis yang berbeda. Sebagian besar adalah
peristiwa langka, namun dua SNP nonsynonymous umum,
c.1331T> C (p.V444A) dan c.2029A> G (p.M677V), secara
konsisten terlihat pada populasi yang berbeda. Tingkat
ekspresi BSEP yang lebih rendah biasanya terlihat pada
pasien dengan alel c.1331T (232, 312). Varian V444A ini
dikaitkan dengan ICP dan kolestasis yang diinduksi obat,
meskipun mempertahankan aktivitas fungsional dengan uji
in vitro (141, 232, 272, 312, 370).
Untuk memahami ekspresi fenotipik dari beberapa
mutasi dan SNPS ini pada gen BSEP, studi ekspresi in vitro
telah dilakukan pada berbagai lini sel mamalia. Ketika
mutasi BSEP dari pasien dengan PFIC2 (D482G, E297G)
diekspresikan dalam sel MDCK, HEK293, atau HepG2,
protein gagal untuk mencapai atau distabilkan pada
membran plasma (259, 307, 443, 576). Ketika mutasi untuk
PFIC2 ini dibandingkan dengan mutasi dari BRIC2
(A590T, R1050C) dan ICP (N591S), jumlah protein yang
diekspresikan pada permukaan sel cenderung berkorelasi
terbalik dengan tingkat keparahan penyakit klinis (307,
308). Aktivitas transportasi untuk taurocholate secara
signifikan berkurang pada mutan PFIC2 sementara aktivitas
parsial atau normal dipertahankan masing-masing dalam
mutasi BRIC dan ICP (307). Mayoritas mutasi di BSEP
menyebabkan retensi di UGD dan kegagalan untuk
menargetkan membran plasma apikal seperti yang
ditentukan oleh imunostain dalam sistem ekspresi heterolog
dan biopsi hati dari pasien. Degradasi terkait ER mungkin
menyebabkan penghapusan protein yang salah lipatan di
RE. Ubiquitinylation dengan E3 ubiquitin ligases
memperpendek waktu paruh mutan PFIC2 D482G yang
sudah pendek, meskipun sejumlah kecil protein mutan
masih mencapai membran plasma (575). Penelitian ini dan
penelitian lainnya menunjukkan bahwa waktu tinggal di
permukaan sel protein mutan D482G dan E297G sangat
berkurang karena internalisasi yang dipercepat, daur ulang
yang berkurang, atau penargetan protein endositosis untuk
degradasi dan telah menyebabkan upaya untuk
"menyelamatkan" protein mutan dengan molekul kecil (224,
259). Studi in vitro telah menunjukkan bahwa pengobatan
dengan 4-phenylbutyrate (4-PBA) dapat meningkatkan
ekspresi permukaan sel protein mutan PFIC2 D482G dan
E297G dan merangsang sekresi empedu dan ekspresi Bsep
pada tikus (223). Hasil yang menarik ini sekarang mengarah
pada keberhasilan pengobatan pasien dengan PFIC2 dengan
4-PBA (188).
Protein resistensi kanker payudara (ABCC2 / Abcc2)

Anggota keluarga pengangkut membran ABC ini memiliki
spesifikasi substrat yang luas untuk sejumlah obat-obatan,
agen lingkungan, dan substrat endogen (294, 444). Zat
terlarut en-dogenous, protoporphyrin, secara khusus
diangkut oleh BCRP, seperti juga obat nitrofurantoin.
10 Volume 3, Juli
aliran sitometri. BCRP diekspresikan pada signifikansi klinisnya sebagian besar tidak diketahui (227).
membran apikal berbagai jenis sel dan berfungsi Sebaliknya, Nieman-Pick C2 (NPC2) adalah protein
untuk melindungi sel-sel ini dari senyawa beracun. pengikat kolesterol yang diekskresikan dalam empedu dan
Fungsi BCRP dalam cara yang agak mirip dengan membantu merangsang ekskresi kolesterol (594) bersama
MRP2 dan transporter anion organik lainnya dan dengan ABCG5 / G8. ABCG5 / G8 dan NPC1L1 manusia
kekhususan substrat sering tumpang tindih. Namun, diatur secara positif dan negatif oleh kolesterol, masing-
ekspresi protein BCRP di hati manusia jauh lebih masing, melalui LXR (59), yang mencerminkan regulasi
sedikit daripada ekspresi MRP2 (557). Ada ketat yang diterapkan pada ekskresi kolesterol (245).
kontroversi mengenai apakah BCRP mengangkut ABCG5 dan ABCG8 juga diatur secara positif dan negatif
garam empedu. Studi pada tikus yang diligasi oleh garam empedu dan fosfolipid, masing-masing, ketika
saluran empedu dan tikus Bcrp null menunjukkan diekspresikan secara berlebihan dalam sel Caco-2 (593).
bahwa Bcrp tidak memiliki peran signifikan dalam Sejumlah besar mutasi dan SNP telah diidentifikasi pada
respons adaptif terhadap kolestasis di hati tetapi kedua heteromer meskipun signifikansi klinisnya sebagian
mungkin memiliki peran yang lebih penting untuk besar tidak diketahui (227). Sebaliknya, Nieman-Pick C2
ekskresi zat terlarut di ginjal dan usus selama (NPC2) adalah protein pengikat kolesterol yang
kolestasis (375) . Defisiensi Bcrp merusak sekresi diekskresikan dalam empedu dan membantu merangsang
empedu dari pitavastatin dan beberapa ekskresi kolesterol (594) bersama dengan ABCG5 / G8.
fluoroquinilones (305). ABCG5 / G8 dan NPC1L1 manusia diatur secara positif dan
Ekspresi BCRP dalam hepatosit dapat diinduksi negatif oleh kolesterol, masing-masing, melalui LXR (59),
oleh xenobiotik termasuk fenobarbital. Studi dari yang mencerminkan regulasi ketat yang diterapkan pada
penggerak BCRP mengungkapkan elemen pengikat ekskresi kolesterol (245). ABCG5 dan ABCG8 juga diatur
reseptor estrogen, situs pengikatan PPARγ, dan
secara positif dan negatif oleh garam empedu dan
reseptor aril hidrokarbon (AHR) dan elemen
fosfolipid, masing-masing, ketika diekspresikan secara
respons reseptor androstane konstitutif (CAR) (58).
berlebihan dalam sel Caco-2 (593). Sejumlah besar mutasi
dan SNP telah diidentifikasi pada kedua heteromer
Sterolin 1 dan Sterolin 2 (ABCG5 / G8 / Abcg5 / g8) meskipun signifikansi klinisnya sebagian besar tidak
Ekskresi kolesterol bilier merupakan mekanisme diketahui (227). mencerminkan regulasi ketat yang
penting untuk mengatur homeostasis kolesterol dan diterapkan atas ekskresi kolesterol (245). ABCG5 dan
sebagian besar dimediasi oleh transporter ABCG8 juga diatur secara positif dan negatif oleh garam
heteromerik, ABCG5 dan ABCG8 yang masing- empedu dan fosfolipid, masing-masing, ketika
masing dikenal sebagai sterolin 1 dan 2 (195). diekspresikan secara berlebihan dalam sel Caco-2 (593).
Transporter ini juga mengatur ekskresi sterol Sejumlah besar mutasi dan SNP telah diidentifikasi pada
tumbuhan dan hewan dan mutasi pada gen manusia kedua heteromer meskipun signifikansi klinisnya sebagian
menghasilkan β-sitosterolemia (59, 239). Bersama- besar tidak diketahui (227). mencerminkan regulasi ketat
sama ketujuh membran yang merentang domain yang diterapkan atas ekskresi kolesterol (245). ABCG5 dan
"setengah" transporter ABC bergabung pada ABCG8 juga diatur secara positif dan negatif oleh garam
membran kanalikuli untuk memfasilitasi proses ini empedu dan fosfolipid, masing-masing, ketika
(194). Tikus dengan defisiensi genetik Abcg5 dan diekspresikan secara berlebihan dalam sel Caco-2 (593).
Abcg8 memiliki penurunan ekskresi kolesterol Sejumlah besar mutasi dan SNP telah diidentifikasi pada
bilier yang nyata (602). Fungsi ABCG5 / G8 kedua heteromer meskipun signifikansi klinisnya sebagian
bersama dengan Nieman Pick C1-like 1 protein besar tidak diketahui (227).
(NPC1L1) yang pada manusia dipercaya dapat
menyerap kembali kolesterol dari empedu hati (14, Pengangkut multidrug dan ekstrusi toksin
546). Ezetimibe adalah inhibitor NPC1L1 yang (SLC47A1 / Slc47a1)
juga diekspresikan di dalam usus. Sebaliknya, Sementara kation organik tertentu memasuki hati melalui
Nieman-Pick C2 (NPC2) adalah protein pengikat OCT1, mereka keluar dari sel ke dalam empedu melalui
kolesterol yang diekskresikan dalam empedu dan pengangkut domain membran 13 yang diduga, MATE1.
membantu merangsang ekskresi kolesterol (594) Transporter membran kanalikuli ini
bersama dengan ABCG5 / G8. ABCG5 / G8 dan
NPC1L1 manusia diatur secara positif dan negatif
oleh kolesterol, masing-masing, melalui LXR (59),
yang mencerminkan regulasi ketat yang diterapkan
pada ekskresi kolesterol (245). ABCG5 dan
ABCG8 juga diatur secara positif dan negatif oleh
garam empedu dan fosfolipid, masing-masing,
ketika diekspresikan secara berlebihan dalam sel
Caco-2 (593). Sejumlah besar mutasi dan SNP
telah diidentifikasi pada kedua heteromer meskipun
Volume 3, Juli 10
memanfaatkan gradien proton untuk memediasi keluarnya mikrotubular (17, 174, 193). Sekresi bikarbonat kanalik juga diatur
obat kation seperti tetrametilamonium, simetidin, oleh glukagon yang menstimulasi koleresis kaya bikarbonat (330).
metformin, dan prokainamida melalui mekanisme Glukagon bekerja melalui jalur protein kinase A yang bergantung
pertukaran elektroneutral yang digabungkan dengan proton pada cAMP, yang juga menstimulasi insersi AQP 8 ke dalam
(284). Pentingnya fungsional MATE dalam mekanisme membran kanalikuli pada hepatosit tikus melalui vesikel membran
normal pembentukan empedu tidak jelas. Namun tikus intraseluler yang bergantung pada mikrotubular (17, 174, 193).
Mate1 - / - mengembangkan asidosis laktat saat diberi Sekresi bikarbonat kanalik juga diatur oleh glukagon yang
makan metformin dalam air minumnya (550). Baik Ahr, menstimulasi koleresis kaya bikarbonat (330). Glukagon bekerja
Mobil, Pxr, Ppar, atau Nrf2 tidak mempengaruhi ekspresi melalui jalur protein kinase A yang bergantung pada cAMP, yang
Mate1 mouse. Polimorfisme pada MATE1 manusia dapat juga menstimulasi insersi AQP 8 ke dalam membran kanalikuli pada
mempengaruhi farmakokinetik dan toksisitas obat kationik hepatosit tikus melalui vesikel membran intraseluler yang
(598). bergantung pada mikrotubular (17, 174, 193).
Nukleosida konsentatif dan ekuilibratif transporter

CNT1 dan 2 dan ENT1 (SLC28A1 dan 2 dan
SLC29A1)
Transporter nukleosida mengandung 13 domain
transmembran putatif dan mengangkut nukleosida adenosin,
sitodin, guanosin, timidin, uridin, dan inosin. Mereka juga
membawa analog nukleosida yang merupakan obat yang
dikembangkan untuk mengobati infeksi virus dan kanker,
seperti ddI, fialuridin, 5-fluorouridin, dan ribivirin. CNT
mengangkut nukleosida dari empedu kembali ke hepatosit
dan merupakan mekanisme penting untuk menyelamatkan
nukleosida untuk sintesis DNA dan RNA. THT berfungsi
sebagai pengangkut dua arah dan memfasilitasi
pengangkutan substrat ini ke bawah gradien konsentrasinya
(191.284). Dalam hepatosit manusia semua transporter ini
diekspresikan pada membran kanalikuli serta membran
solateral dan di sitoplasma (190).
Penukar klorida / bikarbonat, AE2 / Ae2 (SLC4A2 / Slca2)

Penentu kedua aliran empedu independen garam empedu
kanalikuli adalah penukar klorida / bikarbonat (Cl− /
HCO3− exchanger). Transporter ini telah dikarakterisasi
secara fungsional dalam sistem vesikel membran kanalikuli
pada tikus dan dalam sistem hepatosit yang terisolasi (55,
366). Studi imunohistokimia melokalisasi isoform AE2
secara khusus pada membran apikal dalam hepatosit
manusia, serta permukaan luminal epitel saluran empedu
(359). Penukar Cl− / HCO3− ini berfungsi sebagai
mekanisme pemuatan asam untuk melindungi hepatosit
terhadap peningkatan pH intraseluler ketika pH intraseluler
naik di atas titik setelnya (530), serta sebagai mekanisme
untuk merangsang sekresi empedu basa (530). Penukar
Cl− / HCO3− ini juga terdapat pada vesikula membran
perikanalikuli intraseluler yang berhubungan dengan
mikrotubulus dan berpindah ke membran apikal ketika
distimulasi oleh peningkatan pH sel (91), pembengkakan sel
(92), atau cAMP (57). Efek terakhir ditentang oleh PKC.
Sekresi bikarbonat kanalik juga diatur oleh glukagon yang
menstimulasi koleresis kaya bikarbonat (330). Glukagon
bekerja melalui jalur protein kinase A yang bergantung
pada cAMP, yang juga menstimulasi insersi AQP 8 ke
dalam membran kanalikuli pada hepatosit tikus melalui
vesikel membran intraseluler yang bergantung pada
10 Volume 3, Juli
Penukar Cl− / HCO3− juga dianggap bekerja akan menyediakan mekanisme molekuler untuk kopling
bersama dengan saluran klorida membran apikal. yang efisien dari substrat yang aktif secara osmotik dan
Keberadaan saluran klorida rektifikasi luar produksi empedu kanalikuli (355) ). Beberapa model hewan
sebelumnya telah dibuktikan pada vesikel kolestasis termasuk administrasi estrogen, ligasi saluran
membran kanalikuli tikus (491). Dua isoform dari empedu,
saluran klorida CIC-3 kemudian telah
diidentifikasi pada tingkat molekuler di membran
kanalikuli tikus dan situs intraseluler yang
konsisten dengan temuan ini (494). Saluran anion
ini memungkinkan pembuangan klorida
elektrogenik untuk mengkompensasi masuknya
klorida melalui penukar Cl− / HCO3−.
Pembengkakan sel hepatosit, seperti yang terjadi
setelah makan dengan masuknya asam amino,
mengakibatkan aktivasi saluran klorida ini untuk
mempertahankan homeostasis volume sel (339).
Substrat Mrp2 juga telah terbukti mengaktifkan
saluran klorida dalam hepatosit yang tidak terjadi
pada tikus TR- yang kekurangan Mrp2. Ini
menunjukkan bahwa Mrp2 mampu mempercepat
respons yang mengaktifkan volume ini (337).
Sodium penukar proton 3 (SLC9A3 / Slc9a3)

Meskipun isoform natrium proton penukar 3
(NHE3) dari penukar natrium hidrogen telah
terlokalisasi pada membran kanalikuli dalam
hepatosit tikus, peran fungsionalnya pada domain
kanalikuli masih belum jelas. Sebaliknya, isoform
ini memainkan peran penting dalam regulasi
reabsorpsi cairan kolangiosit (373).
Aquaporins: AQP0, AQP8, dan AQP9

AQP merupakan protein domain kecil (25-34 kD)
6-transmembran yang berfungsi sebagai saluran air
pada membran. Beberapa AQP juga mengangkut
gliserol dan urea. Ada tiga AQP yang telah
dijelaskan dalam hepatosit tikus (AQP0, AQP8,
dan AQP9). Studi permeabilitas air hidraulik
melintasi membran basolateral dan apikal dari
kopling hepatosit tikus yang diisolasi dan jalur
∼ ×% ×
paraseluler menunjukkan nilai yang lebih tinggi, 3
10−4 cm s − 1 (osmol / kg) −1, daripada yang
dapat dihitung dengan permeabilitas air difusional
diukur dengan fluks pelacak 3H20 (7). Temuan ini
mendukung peran fungsional saluran air dalam
membran hepatosit dan pembentukan empedu
(252).
AQ8 dilokalisasi ke vesikula intraseluler di
hepatosit tetapi dapat didistribusikan kembali ke
membran kanalikuli sebagai respons terhadap
rangsangan koleretik seperti dibutyrl cAMP atau
glukagon yang meningkatkan permeabilitas air
membran apikal. AQ9 adalah AQP aquaglycerol
dan terletak di membran basolateral hepatosit.
Meskipun tikus knockout AQ8 tidak memiliki
cacat dalam sekresi empedu (595), penyisipan
cepat saluran air ke dalam membran kanalikuli
Volume 3, Juli 10
Transporter membran basolateral fase III Pompa ekspor hilangnya RXRα: RARα dapat berkontribusi pada peningkatan
ini berfungsi terutama untuk melindungi hepatosit dari regulasi ekspresi MRP3 / Mrp3 pada gangguan ini (111). Nrf2 juga
akumulasi senyawa beracun tetapi mereka bisa dapat meningkatkan regulasi Mrp2 pada hewan pengerat (503).
mempengaruhi pembersihan keseluruhan garam empedu dan Respon dioksin
organik lainnya
anion diekskresikan ke dalam empedu dengan membatasi
konsentrasi zat ini di dalam hepatosit individu.
Protein terkait resistensi multidrug 3 (ABCC3, Abcc3)

MRP3 / Mrp3 adalah anggota dari superfamili ABC yang
diekspresikan dalam hati dan terlokalisasi pada membran
basolateral hepatosit dan kolangiosit. MRP3 / Mrp3
memiliki dua domain rentang 6- membran dan domain
rentang 4-membran ekstra pada N-terminusnya mirip
dengan MRP2 / Mrp2. MRP3 mengangkut berbagai macam
substrat yang terutama terdiri dari zat terlarut yang
dikonjugasikan dengan glukuronida dan GSH (603, 607).
MRP3 / Mrp3 mengeluarkan garam empedu yang
terkonjugasi dengan sulfat, glisin atau taurin, bilirubin
glukuronida, 17α-glukuronosil estradiol, leukotrien, dan
sejumlah obat (5, 231, 290). Namun, MRP3 manusia
memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap garam empedu
dibandingkan dengan Mrp3 pada tikus.
Salah satu fungsi fisiologis utamanya mungkin untuk
melindungi hepatosit di bagian proksimal lobulus hati dari
kelebihan substrat seperti bilirubin dengan mengekstrusi zat
terlarut ini kembali ke sinusoid darah sehingga mereka
didistribusikan ke hepatosit yang lebih distal di sepanjang
lobulus hati. (564, 565). Ekspresi MRP3 / Mrp3 di hati
biasanya rendah tetapi diregulasi pada cedera hati kolestatik
pada hewan pengerat (144, 511) dan manusia (106, 114,
267, 290, 609) sebagai bagian dari respons perlindungan
adaptif. MRP3 / Mrp3 juga dapat berfungsi untuk
mengekstrusi konjugasi GSH ke dalam darah selama stres
oksidatif dan ketika ekspresi MRP2 / Mrp2 kurang pada
sindrom Dubin-Johnson hiperbilirubinemik terkonjugasi di
manusia dan model tikus mutan TR− / Groningen / EHBR
(95, 265, 362, 436).
Ekspresi MRP3 / Mrp3 diatur secara transkripsi. Ligasi
saluran empedu pada tikus menghasilkan regulasi dan
pengikatan reseptor nuklir Lrh-1 ke promotor Mrp3 yang
meningkatkan ekspresi Mrp3, sebuah proses yang
bergantung pada jalur pensinyalan TNF-α (68). Ini
tampaknya menjadi adaptasi pelindung karena tikus
knockout reseptor Tnf lebih rentan terhadap cedera hati
setelah ligasi saluran empedu (68). Ekspresi MRP3 dan
ekspresi TNF-α juga meningkat pada kolestasis obstruktif
pada manusia dalam hubungannya dengan peningkatan
ekspresi SP1 dan LRH-1 dan mengikat promotor MRP3
(106). Ini terkait dengan aktivasi jalur protein kinase yang
diaktivasi oleh stres / c-Jun NH2-terminal kinase pathway
(JNK / SAPK) yang diketahui mengaktifkan SP1. SP1
dikenal sebagai aktivator positif dari MRP3 tikus dan
manusia (542, 561) dan mengikat promotor proksimalnya.
RXRα: RARα bersaing dengan SP1 untuk mengikat
promotor MRP3 manusia (111). Karena ekspresi RXRα:
RARα berkurang akibat kerusakan hati kolestatik,
10 Volume 3, Juli
elemen telah diidentifikasi dalam promotor MRP3 respons CAR dalam promotor MRP4 manusia dan agonis
manusia di mana heterodimer Ahr / Arnt (reseptor FXR dapat mengganggu aktivasi MRP4 yang dimediasi
hidrokarbon aril / penerjemah nuklir aril oleh CAR. Mrp4 mRNA juga meningkat pada tikus
hidrokarbon) dapat berikatan (542), sehingga knockout Fxr (500). Studi baru-baru ini menunjukkan
MRP3 juga dapat diatur oleh Ahr. Mrp3 juga dapat bahwa elemen respons FXR tertanam dalam elemen respons
diatur secara akut oleh jalur protein kinase A dan C CAR dalam promotor MRP4 manusia dan agonis FXR
(108). dapat mengganggu aktivasi MRP4 yang dimediasi oleh
CAR. Mrp4 mRNA juga meningkat pada tikus knockout
Fxr (500).
Protein terkait resistensi multidrug 4 (ABCC4 /
Abcc4)
MRP4 / Mrp4 sayas alsHai expressed Hain itu Alfa dan beta transporter zat terlarut organik
basolateral membran ofhepatosit dan merupakan Alfa dan beta transporter zat terlarut organik (OSTα-OSTβ)
salah satu bentuk pendek transporter MRP ABC adalah transporter sterol heteromerik unik yang terletak pada
karena tidak memiliki domain rentang membran N- membran dasar hepatosit, kolangiosit dan kandung empedu,
terminus 4 yang terlihat pada MRP2 dan 3. MRP4 / tubulus proksimal ginjal, dan terminal ileum (39, 130).
Mrp4 mengangkut konjugat organik tersulfat OSTα-OSTβ bertanggung jawab untuk transfer garam
seperti estrone-S04, estradiol 17-beta -d- empedu dari jaringan ini ke dalam darah vena dan
glukuronida, dehydroepiandrosterone 3- sulfat merupakan tautan utama di enterohepatik, cholehepatik, dan
(DHEAS), garam empedu tersulfasi dan ginjal-hati.
glukuronidasi, dan analog nukleosida (472; 490;
588, 603, 606). MRP4 juga mengangkut urat,
produk akhir metabolisme purin pada manusia
(563), prostaglandin (449), dan GSH (455). Dengan
adanya GSH, MRP4 manusia juga memiliki afinitas
yang tinggi untuk konjugat glisin dan taurin dan
oleh karena itu dapat bersaing dengan BSEP untuk
ekspor garam empedu dalam kondisi kolestatik
(454).
Ekspresi MRP4 di hati manusia sangat
bervariasi dan perbedaan tingkat ekspresi ini tidak
dijelaskan oleh variasi genetik (192). Namun,
cedera hati kolestatik merupakan stimulus utama
untuk regulasi transporter limbah ini baik pada
model hewan dan pada pasien dengan gangguan
kolestatik klinis (107, 192, 610). Studi pada tikus
Mrp4 null (374), tidak seperti tikus Mrp3 null (53,
607), menunjukkan bahwa MRP4 / Mrp4
memainkan peran utama dalam respons
perlindungan adaptif terhadap cedera hati
kolestatik. Stres oksidatif juga merangsang
peningkatan ekspresi Mrp4 pada penelitian hewan
(348, 419). Faktor terkait AhR dan NF-E2 2 (Nrf2)
memainkan peran penting dalam melindungi sel
dari stres oksidatif dan agonis reseptor ini
meningkatkan ekspresi MRP4 manusia,
menyarankan bahwa agen yang meningkatkan
aktivitas mereka mungkin bermanfaat terapeutik
untuk kolestasis (591). Aktivator dari reseptor
nuklir CAR menginduksi ekspresi MRP4 dalam
hepatosit manusia primer dan sel HepG2; namun,
elemen respon CAR sulit untuk diidentifikasi pada
promotor MRP4 manusia (591). Studi baru-baru ini
menunjukkan bahwa elemen respons FXR tertanam
dalam elemen respons CAR dalam promotor MRP4
manusia dan agonis FXR dapat mengganggu
aktivasi MRP4 yang dimediasi oleh CAR. Mrp4
mRNA juga meningkat pada tikus knockout Fxr
(500). Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa
elemen respons FXR tertanam dalam elemen
Volume 3, Juli 10
sirkulasi untuk garam empedu. Ini juga diekspresikan dalam dan osmolaritas, serta konstituen molekuler lainnya (317). Silia
jaringan yang mengangkut sterol seperti kelenjar adrenal, cholangiocyte ex-
ovarium dan testis. OSTα memiliki 7 domain rentang
membran dan berat molekul 360 dalton sedangkan OSTβ
memiliki domain rentang membran tunggal dan berukuran
128 asam amino. Tidak ada homolog yang diketahui dalam
genom manusia atau tikus. Kedua subunit diperlukan untuk
ekspresi fungsional transporter ini. Subunit beta diperlukan
untuk pembentukan heterodimer serta trafiknya ke
membran permukaan (562). OSTα-OSTβ adalah transporter
yang difasilitasi dan garam empedu dan sterol lainnya dapat
didorong secara dua arah melintasi membran sel sesuai
dengan gradien kimia listrik. Selain garam empedu, OSTα-
OSTβ mengangkut sterol yang terkonjugasi dengan asam
sulfat atau glukuronat, termasuk DHEAS, estrone-3-sulfate,
digoxin, dan prostaglandin E2 (45). Sterol tak terkonjugasi
tampaknya bukan substrat (penghambat) untuk OSTα-OSTβ
(153). Kedua subunit OSTα-OSTβ sangat diatur oleh garam
empedu melalui elemen respons FXR. Dua elemen respon
FXR telah diidentifikasi dalam promotor OSTα dan satu di
OSTβ (311). Dalam kondisi kolestatik, OSTα-OSTβ dapat
mengalirkan garam empedu dari hati ke dalam sirkulasi
sistemik sebagai bagian dari respon adaptif untuk
meningkatkan konsentrasi garam empedu di hati (88).
Sel Saluran Empedu (Kolangiosit)

Fungsi utama kolangiosit adalah untuk memfluidisasi dan
mengalinasi empedu kanalikuli, suatu proses yang
melibatkan sejumlah fungsi sekretori dan absorpsi sel-sel
ini. Kololigosit membentuk epitel pohon bilier intrahepatik.
Pohon bilier adalah jaringan saluran heterogen yang
kompleks yang dimulai ketika empedu mengalir dari
kanalikuli empedu ke dalam Kanal Hering (diameter <15
μm) (juga merupakan lokasi sel progenitor), dan secara
progresif mengarah ke interlobular (15- 100 μmol / L),
septum (100-300 μm), saluran luas (300-400 μm), saluran
segmental (400-800 μm), saluran hepatik (> 800 μm), dan
saluran utama seperti yang didefinisikan oleh Ludwig
(214) ) (Gambar 9). Akhirnya, saluran ini mengantarkan
empedu ke kantong empedu dan usus.
20,4 μm3) dan luas permukaan (398 cm2) (343). Mikrovili
yang melapisi pohon bilier memperbesar luas permukaan ini
kira-kira
lima kali lipat yang meningkat secara geometris dari
segmen ke segmen saat empedu mengalir ke saluran ini
(343).
Kolangiosit yang melapisi pohon bilier juga memiliki
struktur yang bervariasi, dengan kanal Hering yang dilapisi
sebagian oleh hepatosit dan sebagian oleh kolangiosit (466).
Kolangiol berbentuk kuboid dan mengarah ke saluran
empedu. Bentuk kolangiosit semakin membesar dan
menjadi lebih kolumnar semakin jauh lokasinya di pohon
bilier. Semua kolangiosit mengandung silia primer dalam
membran apikal yang mengatur diferensiasi, proliferasi, dan
sekresi sel (317). Silia mengaktifkan jalur pensinyalan
intraseluler yang merasakan perubahan laju aliran empedu
10 Volume 3, Juli
tekan protein spesifik, termasuk polycystin-1, kandung empedu (338). Secretin adalah peptida asam 27-
polycystin-2, fibrocystin, TRPV4, P2Y12, dan amino yang dihasilkan dari sel S di mukosa usus proksimal.
AC6, yang menjelaskan fungsi mechano-, osmo-, Setelah dilepaskan ke sirkulasi, ia mengikat reseptor
dan kemo-sensorik siliaris (360). basolateral berpasangan protein G heteromerik pada
Sekretori kolangiosit dan fungsi absorpsi permukaan basolateral dari sel-sel saluran empedu besar
menyediakan komponen variabel untuk volume (8), yang kemudian mengarah pada aktivasi adenil siklase
akhir empedu pada spesies yang berbeda tetapi dan produksi cAMP (329). PKA kemudian diaktifkan, yang
secara signifikan dapat mengubah sekresi akhir mengarah ke fosforilasi dan aktivasi CFTR (19, 246),
yang dikirim ke duodenum (74, 261, 350). saluran klorida yang ada pada membran luminal sel saluran
Meskipun hanya terdiri dari 3% sampai 5% dari empedu yang diperlukan untuk memfasilitasi ekstrusi
∼
total populasi sel hati, epitel bilier menyumbang bikarbonat (356, 531). Saluran Cl- lain, yang peka terhadap
30% dari produksi empedu harian pada manusia Ca2 + i daripada cAMP, juga diekspresikan secara apikal
dan dengan demikian merupakan komponen (158, 163), dan dapat memberikan alternatif
penting dari BSIF (80, 447). Sebaliknya, itu
menyumbang kurang dari 10% aliran empedu basal
pada tikus (545).
Untuk menjalankan fungsi sekretori dan
absorpsi ini, kolangiosit mengandung sejumlah
sistem transportasi spesifik yang sangat diatur oleh
pelepasan hormon yang diinduksi makanan dan
reseptor spesifiknya (183). Karena fungsi utama
kolangiosit adalah untuk membasakan empedu,
banyak dari mekanisme ini melibatkan transporter
yang mengatur pH intraseluler. Dengan
meningkatkan pH luminal empedu, asam lemah
lipofilik dicegah agar tidak terprotonisasi dan
diserap kembali melalui difusi melintasi epitel
bilier. Selain itu, empedu basa membantu
menetralkan pH asam dari sekresi lambung.
Meskipun semua sel epitel saluran empedu
mengekspresikan penanda khusus saluran empedu
cytokeratin 19 dan γ-glutamyl transpepti-
dase (kecuali pada tikus), hanya sel saluran empedu sedang
dan besar
mengekspresikan reseptor sekretin, pengatur
transmembran fibrosis kistik (CFTR), dan penukar
Cl− / HCO − 3 seperti yang dijelaskan untuk tikus
dan mencit (12, 262, 263, 185) atau menunjukkan
sekretori atau respons pH terhadap sekretin atau
cAMP (8, 261) (Gbr. 9). Dalam hati manusia
CFTR juga telah terlokalisasi di atau dekat
membran apikal kolangiosit tetapi tidak pada
hepatosit (121) dan reseptor sekretin telah
diidentifikasi pada tingkat molekuler.
di saluran empedu dan duktul yang normal (291).
Studi immunohistocheical telah mengidentifikasi
AE2 (Cl− / HC03− exchanger) pada membran
kanalikuli dan membran apikal kecil dan
saluran empedu sedang (359).
Sekresi cairan dan anion bikarbonat dari sel
saluran empedu terjadi sebagai respons fisiologis
terhadap makanan. Transporter utama dan reseptor
yang terlibat dalam sekresi cairan dalam
kolangiosit diilustrasikan pada Gambar 10. Secara
khusus, pH asam, dan asam lemak dan garam
empedu pada tingkat yang lebih rendah,
merangsang duodenum untuk melepaskan sekretin
(277) dan kolesistokinin ke dalam sirkulasi portal .
Sekretin merangsang sekresi cairan dan bikarbonat
sementara kolesistokinin merangsang kontraksi
Volume 3, Juli 10
Kanal
ikan
hering
Duktul
(<15 m)
Duktus
interlobular
(15–100
m) <10 m
Saluran
septum (>
100 m) HCO3 -
Somatostatin Cl–
kamp Cl–
Secretin
10–14 m
Saluran
area (300–
400 m)
HCO -
3
Somatostatin Cl–
kamp Cl–
Secretin
Saluran
segmental > 14
(400–800 m) m
Baik duktus hepatika duktus hepatik kiri
Duktus hati yang umum
Gambar 9 Gambar tersebut menggambarkan heterogenitas struktur dan fungsi pohon empedu dan sel epitel saluran empedu.
Empedu kanalikular yang disekresikan oleh hepatosit memasuki pohon bilier dengan bergabung ke hulu dengan kanal Hering.
Saat cabang pohon empedu bergabung, diameter luminal meningkat (nilai dalam tanda kurung) dan sel epitel saluran empedu
menjadi lebih besar. Kisaran reseptor dan transporter pada sel saluran empedu sedang dan besar serupa meskipun ekspresi
- -
reseptor sekretin dan Cl / HCO3 aktivitas pertukaran lebih besar di median dan
ukuran besar sel saluran empedu. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref. (76).
mekanisme sekresi klorida. Saat klorida disekresikan, sel ini dan selanjutnya memfasilitasi pergerakan fluida (352-354).
saluran empedu terdepolarisasi yang mengaktifkan Na + /
Cl− / HCO3− atau Na + / HCO3− cotransport basolateral
(pada manusia atau hewan pengerat, masing-masing),
menghasilkan peningkatan tingkat seluler anion HCO3−
(532). Perubahan gradien untuk HCO3− dan Cl−
menggerakkan pertukaran apikal Cl− / HCO3−. Hasil
akhirnya adalah sekresi HCO3− (16, 74). Na +, K +, - 2Cl−
cotransporters juga diekspresikan pada membran basolateral
kolangiosit, seperti pada epitel yang mengeluarkan klorida
lainnya, dan berkontribusi pada masuknya klorida ke dalam
sel, sehingga memfasilitasi ekskresi klorida yang kondusif
ke dalam lumen bilier (501) . Pada saat yang sama, cAMP
merangsang masuknya saluran air (AQPs) ke dalam
membran sel, yang meningkatkan daya tahan air dari epitel
10 Volume 3, Juli
yang merupakan penentu kritis jalur konduksi
klorida (332).
NHE3 juga terlokalisasi pada membran apikal
kolangiosit pada hewan pengerat yang berfungsi
untuk menyerap kembali cairan dari pohon bilier
dalam keadaan istirahat (373). cAMP dan protein
kinase A dapat menghambat aktivitas ini.
Reabsorpsi cairan gagal terjadi dari IBDU setelah
sekresi yang distimulasi forskolin pada tikus
knockout Nhe3 atau dengan penghambat NHE3
pada tikus (373). Jadi penghambatan reabsorpsi
cairan selama peningkatan yang diinduksi makanan
di cAMP juga dapat berkontribusi pada sekresi
cairan bilier, mungkin dengan mendaur ulang
NHE3 antara kompartemen subapikal dan membran
apikal kolangiosit seperti yang dijelaskan dalam
epitel lain (6, 302).
Berbagai faktor saraf dan humoral lainnya juga
mempengaruhi sekresi bikarbonat dari kolangiosit
(183). Asetilkolin, neurostimulator parasimpatis
berikatan dengan reseptor M3 pada kolangiosit dan
mempotensiasi sekretin.
Volume 3, Juli 10
Empedu HCO 3-
H.2HAIAQP1
Cl- Cl - CFTR H.+
Insulin
AE – 2 NHE-3 IR
MSD1 MSD2
NBD1NBD2
(+) Na+ H.2HAI

(+) HCO3 -
R (-)
PKA +ATP (+)

kamp
(+) PKC PKC

CN (-) (-)
AC
Ca++ –CM (-)
Gs
SR
VIP M3 SSTR2 CCK-B
Bombesin VIP AchSecretin
Somatost. Gastrin Darah
-
Gambar 10 Regulasi hormonal kolangiosit HCO3 ekskresi berdasarkan studi pada hewan pengerat. Secretin
- -
menginduksi koleresis kaya bikarbonat duktular dengan aktivasi Cl apikal / HCO3 penukar melalui siklik
adenosin monofosfat (cAMP) dan jalur yang bergantung pada PKA; asetilkolin, dengan aktivasi kalsineurin,
- -
menginduksi "sensitisasi" adenylcyclase ke sekretin yang mengarah ke stimulasi Cl / HCO3 exchanger. Peptida usus
vasoaktif (VIP) dan bombesin merangsang sekresi kolangiosit bikarbonat melalui cAMP dan siklik guanosin
monofosfat (cGMP) -
jalur independen. Somatostatin, gastrin, dan insulin menghambat sekresi kolangiosit bikarbonat yang diinduksi basal
dan hormonal melalui PKC-αjalur -dependent. Ach, asetilkolin; M3, reseptor muskarinik 3; SR, reseptor sekretin; CM,
- -
kalmodulin; AC, adenyl cyclase; PKA, protein kinase A; PKCα, protein kinase c alfa; AE-2, Cl / HCO3 penukar;
CFTR, regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik; NHE-3, isoform penukar natrium hidrogen 3;
AQP1, aquaporin 1; IR,reseptor insulin. Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref. (183).
stimulasi pertukaran Cl− / HCO − 3 (15). VIP dan cysteinylglycine, sementara a

bombesin, dua neuropeptida, juga merangsang sekresi
kolangiosit bikarbonat melalui reseptor spesifik tetapi
dengan jalur yang tidak tergantung cAMP (116, 118).
Sebaliknya, somatostatin, gastrin, dan insulin memiliki efek
penghambatan pada sekresi kolangiosit. Somatostatin
mengikat reseptor subtipe SSTR2 di saluran empedu besar
dan menghambat tingkat cAMP yang diinduksi sekretin
(548). Gastrin menghambat sekresi yang diinduksi sekretin
dengan mengikat CCK-
Reseptor B / gastrin yang menghambat ekspresi reseptor
sekretin melalui mekanisme PKCα yang bergantung pada
Ca2 + (186). Insulin bekerja melalui mekanisme serupa
(331). Akhirnya, glukokortikoid mengaktivasi reseptor
glukokortikoid pada kolangiosit hewan pengerat dan
meningkatkan aktivitas dan ekspresi protein penukar Cl- /
HCO3- apikal dan pertukaran Na + / H + basolateral (18).
Kolangiosit juga mengandung transporter lain pada
membran luminal apikal yang berfungsi untuk memulihkan
zat tertentu yang dikeluarkan di empedu (205). SGLT1,
sebuah kotransporter Na + / glukosa, bertanggung jawab
atas pengambilan glukosa dari empedu (322). Sel saluran
empedu mengekspresikan transporter glukosa lain, GLUT1,
pada domain basolateral (322). Bersama-sama transporter
ini memungkinkan reabsorpsi glukosa dari empedu ke
darah. Tripeptida glutathione dan GSSH diekskresikan ke
dalam empedu dalam jumlah mM sebagai penentu utama
BSIF (48). Canalicular dan ductular γ-glutamyltransferase
memetabolisme GSH menjadi asam glutamat ditambah
10 Volume 3, Juli
dipeptidase memetabolisme yang terakhir menjadi
sistein dan glisin. Konstituen GSH ini diserap
kembali, pada gilirannya, oleh pengangkut
dipeptida dan asam amino spesifik pada membran
luminal (44, 46). Sel-sel epitel bilier juga
mengekspresikan kotransporter PEPT1 tipe H + -
peptida usus dalam membran apikal mereka yang
seharusnya berfungsi untuk memulihkan peptida
dari empedu (287).
Transporter garam empedu tergantung natrium
apikal ASBT (SLC10A) juga terlokalisasi pada
membran luminal dari sel-sel saluran empedu yang
besar tapi tidak kecil serta kantung empedu (8,
132, 321). Bersama dengan transpor zat terlarut
organik OSTα-OSTβ, garam empedu dapat didaur
ulang kembali ke hati.
dari empedu dengan cara yang mirip dengan ileum terminal
dan
tubulus ginjal proksimal (39, 41). Proses ini
mungkin terjadi secara normal di kantong empedu
selama periode puasa, meskipun tidak jelas sejauh
mana daur ulang cholehepatic terjadi di kolangiosit
karena Km yang relatif tinggi dari Asbt di epitel
saluran empedu menunjukkan bahwa hanya
sejumlah kecil garam empedu yang akan diambil
oleh rute ini (10). Namun, Asbt dapat berfungsi
untuk menyerap kembali garam empedu dari
pohon bilier selama kolestasis obstruktif. TGR5,
sebuah reseptor asam empedu berpasangan G
protein juga diekspresikan pada permukaan
luminal dan silia dari kolangiosit dan epitel
kandung empedu (268, 271). Garam empedu
merangsang proliferasi saluran empedu melalui
reseptor ini karena ligasi saluran empedu pada
tikus knockout Tgr5 mencegah proliferasi ini
(268). Proliferasi saluran empedu merupakan suatu
karakteristik
Volume 3, Juli 10
respon terhadap kolestasis obstruktif dan Asbt terus diinduksi cAMP juga bergantung pada jalur pensinyalan autokrin
diekspresikan pada membran luminal dari kolestasis yang yang melibatkan CFTR, pelepasan ATP ke apikal, stimulasi reseptor
berkembang biak (9, 324). Stimulasi garam empedu dari nukleotida apikal, dan aktivasi berikutnya dari apikal, InsP3R tipe
TGR5 menghasilkan peningkatan cAMP dan peningkatan III. Dengan demikian, peran CFTR lainnya di stimulasi reseptor
regulasi reseptor sekretin di epitel kandung empedu nukleotida apikal, dan aktivasi berikutnya dari apikal, InsP3R tipe
manusia dan peningkatan sekresi bikarbonat bilier (268, III. Dengan demikian, peran CFTR lainnya di stimulasi reseptor
456). Proses ini mungkin diatur oleh perekrutan vesikel nukleotida apikal, dan aktivasi berikutnya dari apikal, InsP3R tipe
membran subapikal intraseluler yang diinduksi oleh secretin III. Dengan demikian, peran CFTR lainnya di
yang mengandung transporter yang dibutuhkan (11, 94).
Jalur Transduksi Sinyal di Peraturan

Sekresi Empedu
Terdapat beberapa jalur regulasi pasca-translasi di hepatosit
dan kolangiosit untuk memodulasi produk sekretori empedu
akhir. Ini terdiri dari jalur pengirim pesan kedua transduksi
sinyal yang sebagian besar dimodulasi oleh hormon melalui
reseptor hormon, kalsium melalui reseptor tirosfosfat
Inositol, nukleotida melalui reseptor purigenik, dan sitokin
melalui reseptor sitokin. Secara umum, peningkatan yang
dimediasi oleh reseptor hormon dalam aktivitas adenyl
cyclase dan produksi cAMP menghasilkan peningkatan
bersih sekresi empedu sementara mobilisasi Ca2 + i yang
dimediasi reseptor dan aktivasi PKC cenderung
menurunkan aliran empedu (122, 220, 399, 400) .
Hormon yang meningkatkan kalsium intraseluler di
hepatosit, seperti vasopresin, noradrenalin, atau angiotensin,
mengaktifkan PKC dengan hidrolisis PIP2, yang
menyebabkan pembentukan
InsP3 dan diacylglycerol, dan mengakibatkan penurunan
aliran empedu (400). Sebaliknya, glukagon juga
meningkatkan Ca2 + i tetapi mengaktifkan adenyl cyclase,
menghasilkan peningkatan aliran empedu, kemungkinan
karena glukagon mengaktifkan saluran kalsium dan klorida
seperti yang dicatat dalam hepatosit tikus (32).
Hepatositssecara fungsional mengekspresikan reseptor
nukleotida P1 dan P2 (purigenik) pada membran plasma
(157). Dengan mengaktifkan reseptor ini, nukleotida
ekstraseluler dan nukleosida mengatur sejumlah fungsi
dalam hepatosit, termasuk sekresi empedu.
Ectonucleotidases (NTPDases, ecto 5jnucleotidase) juga
diekspresikan pada permukaan sel di mana mereka
mengatur konsentrasi nukleotida ekstraseluler termasuk
yang ada di empedu (597). NTPDase8 terbatas pada saluran
empedu dan mengubah ATP menjadi AMP, yang, pada
gilirannya, dipecah menjadi adenosin oleh ecto 5j-
nucleotdiase (156). Hepatosit mengeluarkan ATP, ADP,
∼
dan AMP dalam jumlah yang cukup dalam empedu [5 umol
/ L (109)] untuk menstimulasi reseptor ini, yang
mengakibatkan peningkatan kalsium intraseluler atau cAMP
(157). Reseptor P2Y juga diekspresikan pada kolangiosit
dan dapat merespons ATP yang disekresikan dalam
empedu. Hepatosit dapat mensekresi ATP dalam jumlah
yang cukup untuk merangsang reseptor P2Y (146.485) dan
dapat merangsang peningkatan kalsium intraseluler dan
alkalisasi empedu (146). Sekresi bikarbonat duktular yang
10 Volume 3, Juli
sekresi kolangiosit mungkin untuk mengatur ambil dengan mentranslokasi Ntcp ke membran plasma
sekresi ATP selain sekresi klorida dan / atau (392) dan meningkatkan transpor maksimum. Jalur sinyal
bikarbonat (380). Asam tauroursodeoxycholic dan PI3 kinase / PKB juga tampaknya terlibat (581). Namun,
asam ursodeoxycholic, tetapi tidak asam aktivitas cAMP-mediated phosphoinositide-3-kinase-
taurocholic, juga dapat meningkatkan aliran independent dari Rab4 memfasilitasi translokasi Ntcp dalam
empedu dengan mendorong hepatosit untuk sel HuH-Ntcp (487).
melepaskan ATP ke dalam empedu, yang kemudian cAMP merangsang ekskresi anion organik ke dalam
menstimulasi sekresi cairan dan elektrolit oleh empedu dengan meningkatkan target Mrp2 ke membran
epitel saluran empedu ke arah hilir melalui kanalikuli
perubahan sitosol Ca2 + (402). Dengan demikian,
sekresi bilier dari ATP oleh hepatosit menyediakan
mekanisme parakrin untuk regulasi sekresi dalam
saluran empedu melalui Ca2 + i sig-
naling (159) (Gbr. 11).
Sitokin dan reseptor lainnya

Sitokin proinflamasi, IL-1β, IL-6, dan TNF-α,
semuanya menghambat pembentukan sekresi
empedu dengan mengurangi ekspresi protein
transpor basolateral dan kanalikuli, serta dengan
mengubah protein sitoskeletal dan permeabilitas
persimpangan ketat (180, 200, 389, 446, 554).
Pemberian IL-1β atau TNF-α menurunkan aliran
empedu dengan menurunkan ekspresi dan aktivitas
Ntcp pada tingkat transkripsi (136, 264, 551)
sebagai akibat dari penurunan pengikatan reseptor
nuclear Hnf1α ke promotor Ntcp. Oatp juga diatur
ke bawah (179, 325). Ekspresi transporter apikal,
Mrp2 dan Bsep, juga terganggu (325) sebagai
akibat penurunan ekspresi reseptor hormon nuklir,
Fxr, Pxr, dan Car (136, 179). Peradangan yang
diinduksi sitokin juga meningkatkan sirkulasi dan
oksida nitrat hati (NO), mengubah sitoskeleton dan
meningkatkan permeabilitas persimpangan ketat
(99). Sebaliknya, sumber eksogen NO dalam hati
tikus yang terisolasi meningkatkan BSIF dengan
merangsang ekskresi disulfida GSH, efek yang
tidak bergantung pada siklik guanosin monofosfat
(cGMP) (556). Di sisi lain, endotoksin merusak
ekskresi bilier GSH dan menghalangi efek koleretik
NO (555). Sitokin proinflamasi juga menghambat
sekresi dari epitel saluran empedu (516).
Pembawa pesan kedua

Adenosin monofosfat siklik
cAMP adalah agonis utama untuk stimulasi sekresi
empedu dari hepatosit dan kolangiosit. cAMP
merangsang transcytosis vesikuler (219),
menargetkan vesikel ke membran kanalikuli, (87,
461) eksositosis, dan BSIF
(219) dan juga mengurangi waktu transit
intraseluler yang dibutuhkan garam empedu untuk
merangsang BSDF (87). cAMP menstimulasi
serapan tau-rocholate melalui Ntcp tetapi tidak
Oatp (203). Hal ini diperkuat oleh Ca2 + i /
kalmodulin, meskipun peningkatan Ca2 + i saja
tidak menstimulasi Ntcp. cAMP meningkatkan
asam empedu
Volume 3, Juli 10
PI3K
PKC
(+) Hepatosit
PL
ba ATP
Kolangiosit
ATP
Cl- HCO -
kamp
3
Cl-
Reseptor basolateral Apikal reseptor

Secretin
CFTR P2X
?
ATP
kamp
UDCA P2Y Ca++
SK2
Cl - K+
Cl-
HCO3 -
Jalur pensinyalan P2
Gambar 11 Peran ekstraseluler adenosine triphosphate (ATP) dalam pembentukan empedu. Model yang diusulkan dari
pensinyalan P2. Pembentukan empedu dimulai melalui pengangkutan garam empedu, fosfolipid, dan ATP dari membran
kanalikuli hepatosit. Pelepasan ATP hepatosit diatur secara positif oleh fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) dan protein kinase.
C. Sekretin menstimulasi peningkatan kadar kolangiosit siklik adenosin monofosfat (cAMP) melalui stimulasi reseptor basolateral yang
- - -
menghasilkan Cl penghabisan melalui CFTR dan peningkatan Cl / HCO3 bertukar. Peningkatan cAMP, serta paparan garam
empedu ursodeoxycholate (UDCA), juga dapat meningkatkan pelepasan ATP melalui mekanisme yang bergantung pada CFTR.
+ +
BA, asam empedu; PL, fosfolipid; SK2, Ca 2 -ktivasi K saluran; CFTR, kistikfibrosis transmembran pengatur konduktansi.
Dicetak ulang, dengan izin, dari Ref. (159).
(461) oleh aktivasi p38alpha MAPK yang dimediasi oleh sitosis di hati tikus perfusi yang diisolasi (93). Ketiga,
PI3K dan MKK3 (488). cAMP juga meningkatkan transpor aktivator PKC merangsang ekskresi empedu dari substrat
lipid (sphin- gomeylin) ke membran kanalikuli, suatu proses Mrp2 (460). Asam tauroursodeoxycholic merangsang
yang ditentang oleh PKC dalam sel HepG2 (604). cAMP
eksositosis kanalikuli dalam hubungannya dengan
tidak berpengaruh pada permeabilitas paraseluler di
mobilisasi kalsium ekstraseluler (63), mungkin dengan
hepatosit (405).
mengaktifkan αPKC (64) dan memasukkan Mrp2 ke dalam
Dalam sel saluran empedu, cAMP juga menstimulasi
membran kanalikuli (61). Jadi, PKC tampaknya awalnya
sekresi melalui berbagai mekanisme, seperti yang diulas
terlibat dalam eksositosis bilier. Sebaliknya, Ca2 + i dan
secara singkat di bagian sekresi kolangiosit. Pemberian
PKC juga memberikan efek penghambatan pada aliran
forskolin pada tikus in vivo merangsang sekresi melalui
empedu. Pertama, Ca2 + i meningkatkan permeabilitas
jalur cAMP / PKA / Src / MEK / ERK1 / 2, mungkin pada
persimpangan ketat, yang bergantung pada aktivasi PKC
tingkat kolangiosit (167).
(405). Kedua, PKC melawan efek cAMP dengan
menghambat transfer lipid (sphingomyelin) ke
Ca2+s dan protein kinase C. membran kanalikuli, seperti yang ditunjukkan pada sel
HepG2 (604). Akhirnya, agonis Ca2 + i dan aktivator PKC
aya menurunkan BSIF
Ca2 + i dan PKC memiliki efek variabel pada sekresi mendorong peristaltik bilier dan pul- satile meningkatkan aliran
empedu dari hepatosit meskipun secara umum berlawanan empedu (403, 405, 579, 580). Kedua, aktivasi PKC oleh phorbol
dengan efek cAMP. Ca2 + i dan PKC memberikan beberapa dibutyrate menstimulasi exo- apikal
efek berbeda yang merangsang sekresi. Pertama, Ca2 +
menginduksi kontraksi kanalikulus empedu yang
10 Volume 3, Juli
di perfusi hati tikus (122, 404).
Berbeda dengan hepatosit, peningkatan Ca2 + i
meningkatkan sekret dalam sel saluran empedu
seperti yang dicatat sebelumnya (159).
Peningkatan Ca2 + i juga mempotensiasi produksi
cAMP yang diinduksi sekretin dan efek stimulasi
sekretin pada sekresi saluran empedu (15). Dalam
kolangiosit, PKC dianggap sebagai kumpulan
vesikula intraseluler untuk eksositosis yang
disebabkan oleh pembengkakan sel.
Volume 3, Juli 10
Proses ini bergantung pada aktivasi PKC dan PI-3 kinase diekskresikan ke dalam empedu oleh pengangkut kanalikuli
(176). Mrp2. NO juga mengaktifkan guanylyl cyclase, yang
meningkatkan cGMP (556). cGMP juga dapat merangsang
Kinase protein-PI sekresi bikarbonat hepatosit dan aliran empedu (397), tetapi
Regulasi eksositosis kanalikuli dan penargetan vesi ke efek NO ini tampaknya kecil (556). Garam empedu juga
domain kanalikuli tampaknya melibatkan PI-3-kinase (303, dapat mengaktifkan sintase oksida nitrat dalam sel endotel
382) meskipun mekanisme yang tepat tetap rumit dan sulit di hati (eNos) kemungkinan melalui TGR5, reseptor asam
untuk memberikan gambaran keseluruhan (218, 558). empedu berpasangan protein G yang diekspresikan pada sel
Perdagangan Bsep ke domain kanalikuli dalam menanggapi endotel tetapi tidak pada hepatosit (270).
taurocholate tampaknya tergantung pada aktivitas PI3K, NO juga dapat secara langsung mengaktifkan PKC,
berbeda dengan stimulasi cAMP pada transporter ABC yang, pada gilirannya, meningkatkan permeabilitas
lainnya yang independen PI3K (382, 383). Sebaliknya, di persimpangan ketat dalam hepatosit (99), serta menghambat
heparosit, cAMP merangsang translokasi Mrp2 dengan kontraksi kanalikuli (147), efek yang diharapkan dapat
mengaktifkan p38αMAPK (488). p38 (MAPK) telah menurunkan aliran empedu. Peningkatan kronis NO dalam
terbukti mengatur perdagangan BSEP dari Golgi ke keadaan infeksi dapat menyebabkan kolestasis inflamasi
membran kanalikuli dalam sel HepG2 dan dalam hepatosit dengan mekanisme ini. NO juga dapat menghambat
tikus (298). penyerapan garam empedu dalam hepatosit melalui proses
Studi terbaru menunjukkan bahwa serangkaian kinase S-nitrosilasi NTCP (486).
diperlukan untuk pengembangan sistem saluran empedu dan NO tidak memiliki efek akut pada sekresi kolangiosit
kanalikuli. Master kinase LKB1 ketika dihancurkan pada bila dinilai dalam IBDU (556). Namun, NO memiliki waktu
tikus menghasilkan fenotipe kolestatik dengan kegagalan paruh yang sangat singkat sekitar satu milidetik atau
untuk memasukkan Bsep dan radixin ke dalam domain kurang, tetapi efeknya dapat diperpanjang dengan nitrosilasi
apikal dan perkembangan struktur saluran empedu dan residu sisteinil protein seperti albumin dan GSH (517).
saluran empedu yang rusak. Studi lain menunjukkan bahwa Nitrosylthiols ini kemudian dapat bekerja di luar situs
AMPK dan kinase hulu, LKB1, mengatur pembentukan sintesis NO. Contohnya adalah stimulasi pembentukan S-
jaringan kanalikuli, dan pemeliharaan dalam kultur nitrosoglutathione di hepatosit oleh UDCA tetapi tidak
sandwich hepatosit tikus (168). Studi lebih lanjut dengan infus TUDCA atau asam kolat. Ini diikuti oleh
menunjukkan bahwa garam empedu merangsang ekskresi S-nitrosoglutathione ke dalam empedu melalui
pembentukan jaringan kanalikuli melalui jalur cAMP-Epac- Mrp2 di mana ia kemudian bekerja pada protein kinase B
MEK-LKB1-AMPK ini (169). dalam kolangiosit yang mengarah pada peningkatan
pelepasan ATP yang distimulasi UDCA dan sekresi saluran
empedu. Agaknya, mekanisme ini berkontribusi pada efek
Prostaglandin
hiperkoleretik UDCA pada hewan utuh (459).
Studi awal tentang peran prostaglandin dalam pembentukan Dalam kolangiosit, stimulasi produksi oksida nitrat oleh
empedu melaporkan efek stimulasi pada aliran empedu sitokin menyebabkan penghambatan adenylyl cyclase dan
(260, 319). Studi selanjutnya meneliti efek prostaglandin F2 sekresi yang bergantung pada cAMP, kemungkinan
alpha, D2, dan E2 dan menemukan efek inhibitor pada berkontribusi pada kolestasis inflamasi (515).
aliran empedu dan sekresi garam empedu yang tidak
tergantung pada perubahan hemodinamik (52). Ketika
Karbon monoksida dan H2S
sintesis prostaglandin ditekan, aliran empedu dirangsang
(52). Fungsi prostaglandin dengan mengikat reseptor Meskipun CO adalah molekul pembawa pesan difusif lain
spesifik yang menggunakan beberapa fungsi metabolisme yang memiliki banyak sifat dengan NO, CO dapat mengatur
melalui reseptor berpasangan protein G. PGF2α dan PGE2 sekresi empedu dengan mekanisme independen. CO
menginduksi peningkatan yang dimediasi Ins (1,4,5) P3 diproduksi secara endogen selama metabolisme heme oleh
dalam Ca2 + intraseluler yang mengatur banyak fungsi sel, heme oksigenase. Studi awal menunjukkan bahwa
termasuk sekresi empedu (448). Studi lain menunjukkan penghambatan produksi CO dikaitkan dengan penurunan
bahwa PGF2α dapat meningkatkan atau mengurangi cGMP hati dan menyebabkan peningkatan BSDF dan
penyebaran sinyal Ca2 +, tergantung pada waktu output garam empedu dalam perfusi hati tikus yang
pemaparan, terisolasi, meskipun peningkatan resistensi mikrovaskuler
sekunder untuk penyempitan sinusoid (478). Peningkatan
Oksida nitrat aliran empedu tampaknya dimediasi oleh peningkatan
frekuensi kontraktil kanalikuli dan konsentrasi Ca2 +
NO adalah zat gas yang memediasi banyak fungsi biologis intraseluler yang dilemahkan oleh penambahan CO dalam
termasuk pembentukan empedu. NO meningkatkan BSIF hepatosit yang terisolasi (496).
pada tingkat hepatosit dengan mengoksidasi GSH menjadi Selain CO, heme oxygenase juga menghasilkan
GSSG (556) yang mana bilirubin 1Xα. Ketika perfusi hati tikus diberikan
konsentrasi CO dalam kisaran 4 sampai 6 umol / L,
koleresis diinduksi di mana ekskresi bilirubin 1Xα, GSH,
10 Volume 3, Juli
dan bikarbonat meningkat. Efek ini tergantung
pada fungsi saluran K + sensitif Mrp2 dan
tetraethylammonium (TEA) tetapi tidak bergantung
pada mediasi cGMP
Volume 3, Juli 10
sekresi (414). Efek CO ini mungkin merupakan respons ATPases Brm atau Brg-1. Untuk ringkasan yang lebih detail dari
yang bermanfaat untuk peristiwa yang berhubungan dengan bidang ini, lihat Ref. (507). Kedua enzim ini menambah atau
"stres" seperti hipoksia dan stres oksidatif. CO berikatan menghilangkan gugus asetil pada residu lisin dari histon inti yang
dengan heme prostetik cystathionine beta-synthase (CBS), masing-masing secara umum mengaktifkan dan menekan gen.
enzim pembatas laju dalam jalur transsulfuration dan Histone methyltransferases dan demethylases menambah atau
pembentukan H2S, menunjukkan bahwa CBS berfungsi menghilangkan gugus metil ke residu lisin atau arginin dalam histon
sebagai modulator CO-sensitive dari produksi H2S (497). yang mengaktifkan atau menekan fungsi gen tergantung pada residu
H2S yang dihasilkan melalui aksi enzimatis cystathionine asam amino yang dimetilasi dan apakah mereka membentuk substrat
gammalyase (CSE) memodulasi ekskresi bikarbonat bilier mono-, di-, atau trimetilasi, kelas kofaktor transkripsi adalah
dan dengan demikian merupakan penentu lain pembentukan pemodel ulang kromatin yang bergantung pada ATP. Contohnya
empedu yang tidak tergantung pada garam empedu di hati termasuk kompleks Swi / Snf yang mengandung ATPases Brm atau
tikus (171). H2S yang dihasilkan oleh CSE juga Brg-1. Untuk ringkasan yang lebih detail dari bidang ini, lihat Ref.
mempengaruhi perfusi hati dan hilangnya fungsi-fungsi ini (507). Histone methyltransferases dan demethylases menambah atau
dapat mengurangi sinusoidal menghilangkan gugus metil ke residu lisin atau arginin dalam histon
perfusi (162) dan mempengaruhi aliran empedu. yang mengaktifkan atau menekan fungsi gen tergantung pada residu
asam amino yang dimetilasi dan apakah mereka membentuk substrat
mono-, di-, atau trimetilasi, kelas kofaktor transkripsi adalah
Regulasi epigenetik dari metabolisme asam empedu
dan transportasi pemodel ulang kromatin yang bergantung pada ATP. Contohnya
termasuk kompleks Swi / Snf yang mengandung ATPases Brm atau
Selain regulasi transkripsi dan posttranscriptional dari Brg-1. Untuk ringkasan yang lebih detail dari bidang ini, lihat Ref.
determinan pembentukan empedu yang ditinjau di bagian (507). Histone methyltransferases dan demethylases menambah atau
sebelumnya, studi terbaru telah mengungkapkan bahwa menghilangkan gugus metil ke residu lisin atau arginin dalam histon
aktivitas enzim dan transporter yang menentukan sintesis yang mengaktifkan atau menekan fungsi gen tergantung pada residu
asam empedu, metabolisme dan transportasi dapat diatur asam amino yang dimetilasi dan apakah mereka membentuk substrat
oleh posttran- modifikasi epigenetik reversibel skripsional mono-, di-, atau trimetilasi, kelas kofaktor transkripsi adalah
dari histon dan kromatin (507). Ada dua kelas faktor yang pemodel ulang kromatin yang bergantung pada ATP. Contohnya
memodifikasi kromatin. Kelas pertama adalah histone termasuk kompleks Swi / Snf yang mengandung ATPases Brm atau
modifying transcriptional cofactors yang mengkatalisis Brg-1. Untuk ringkasan yang lebih detail dari bidang ini, lihat Ref.
modifikasi enzimatik posttranscriptional dari core histones (507). Untuk ringkasan yang lebih detail dari bidang ini, lihat Ref.
dengan asetilasi dan metilasi. Reaksi ini memodifikasi (507). Untuk ringkasan yang lebih detail dari bidang ini, lihat Ref.
struktur kromatin yang memungkinkan akses faktor (507).
transkripsi dan mesin transkripsi lain yang secara reversibel Contoh kofaktor transkripsi epigenomik yang mengatur
meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen. Asetilasi metabolisme dan transportasi asam empedu meliputi:
histon dikatalisis oleh histon asetiltransferase dan
dinetralkan oleh histone deacetylases (HDAC). Kedua (1) SHP, reseptor nuklir mitra heterodimer pendek, sementara tidak
enzim ini menambah atau menghilangkan gugus asetil pada secara langsung memodifikasi histon, mengoordinasikan
residu lisin dari histon inti yang masing-masing secara rekrutmen sekuensial kofaktor pemodifikasi kromatin ke
umum mengaktifkan dan menekan gen. Histone promotor Cyp7A1, enzim pembatas laju dalam pembentukan
methyltransferases dan demethylases menambah atau garam empedu dari kolesterol, mengakibatkan penghambatan
menghilangkan gugus metil ke residu lisin atau arginin sintesis garam empedu. Kofaktor ini termasuk HDAC, G9a, dan
dalam histon yang mengaktifkan atau menekan fungsi gen Brm-Swi / Snf (378).
tergantung pada residu asam amino yang dimetilasi dan
apakah mereka membentuk substrat mono-, di-, atau (2) Histone lysine methyltransferase MLL3 telah diidentifikasi
trimetilasi, kelas kofaktor transkripsi adalah pemodel ulang dalam histone H3K4 tri-methylation dan penting dalam aktivasi
kromatin yang bergantung pada ATP. Contohnya termasuk Fxr dari gen transporter garam empedu,
kompleks Swi / Snf yang mengandung ATPases Brm atau
Brg-1. Untuk ringkasan yang lebih detail dari bidang ini,
lihat Ref. (507). Kedua enzim ini menambah atau
menghilangkan gugus asetil pada residu lisin dari histon inti
yang masing-masing secara umum mengaktifkan dan
menekan gen. Histone methyltransferases dan demethylases
menambah atau menghilangkan gugus metil ke residu lisin
atau arginin dalam histon yang mengaktifkan atau menekan
fungsi gen tergantung pada residu asam amino yang
dimetilasi dan apakah mereka membentuk substrat mono-,
di-, atau trimetilasi, kelas kofaktor transkripsi adalah
pemodel ulang kromatin yang bergantung pada ATP.
Contohnya termasuk kompleks Swi / Snf yang mengandung
10 Volume 3, Juli
termasuk SHP, BSEP, MRP2, dan NTCP. yang diekskresikan ke dalam lumen kanalikuli mungkin
MLL3 metil-transferase diatur ke bawah pada secara langsung memfasilitasi ekstraksi PC (427). Hipotesis
tikus yang diligasi saluran empedu. Hunian alternatif menunjukkan bahwa garam empedu mengganggu
MLL3 dari kompleks koaktivator yang kestabilan mikrodomain PC yang telah terakumulasi di
mengandung (ASC-2) di promotor Bsep, selebaran luar, menyebabkan vesikel yang bertunas
Mrp2, dan Ntcp berkurang pada tikus pertama, kemudian mencubit ke empedu (125). Kedua
kolestatik ini (24, 282). hipotesis tersebut menjelaskan pengamatan bahwa MDR3 /
Mdr2 dan garam empedu diperlukan untuk ekskresi
(3) Arginine methyltransferase1 (CARM1) terkait fosfolipid. menuju ke vesikula yang tunas pertama, lalu
koaktivator adalah regulator epigenomik dari mencubit ke dalam empedu (125). Kedua hipotesis tersebut
gen BSEP yang diprakarsai oleh reseptor menjelaskan pengamatan bahwa MDR3 / Mdr2 dan garam
nuklir, FXR. Hunian CARM1 dan FXR pada empedu diperlukan untuk ekskresi fosfolipid. menuju ke
promotor BSEP meningkat sebagai respons vesikula yang tunas pertama, lalu mencubit ke dalam
terhadap agonis FXR (23). Jadi, FXR empedu (125). Kedua hipotesis tersebut menjelaskan
mempotensiasi ekspresi BSEP dengan pengamatan bahwa MDR3 / Mdr2 dan garam empedu
merekrut pengubah kromatin ini. diperlukan untuk ekskresi fosfolipid.
Seperti yang telah dibahas sebelumnya [lihat bagian
(4) Protein arginine methyltransferase juga sterolin 1 dan 2 (ABCG5 / G8)] sebagian besar kolesterol
berfungsi sebagai koaktivator FXR, diekskresikan ke empedu oleh
meningkatkan aktivasi gen Bsep dan Shp
sebagai respons terhadap 6-EDCA (457), ligan
FXR yang kuat.
(5) Set7 / 9, sebuah lisin metiltransferase, juga

telah ditentukan untuk memetilasi FXR dan
berkontribusi pada aktivasi transkripsi dari gen
target FXR (37).
Beberapa contoh dari bidang yang muncul ini

menggambarkan bagaimana modifikasi
epigenomik kromatin mengatur determinan kunci
dari fungsi sekresi empedu.
Transportasi dan Ekskresi Zat

Tertentu
Sekresi Lipid
Konstituen lipid utama dari empedu adalah PC dan
kolesterol. Konsentrasinya berkisar dari 140
hingga 810 mg / dL dan 97 hingga 320 mg / dL,
masing-masing (73). PC menyumbang hampir
semua fosfolipid bilier dalam empedu meskipun
membran kanalikuli juga mengandung
sfingomielin, fosfatidiletanolamina, dan
fosfatidilserin (427). Ekskresi PC membutuhkan
floppase kanalikuli (MDR3 pada manusia atau
homolog tikus, Mdr2) dan bergantung pada
keluaran garam empedu (425,505) (lihat bagian
tentang MDR3 / Mdr2). PC dikeluarkan dari
empedu pada tikus nol Mdr2 (505) terlepas dari
keluaran garam empedu (425). Ada dua
mekanisme yang diusulkan untuk menjelaskan
bagaimana PC diekskresikan ke dalam empedu
(Gbr. 8). PC pertama dikirim ke membran
kanalikuli melalui protein transpor sitosol atau di
dalam vesikel, dan kemudian dibuang ke selebaran
luar melalui MDR3 / Mdr2. Akumulasi yang
dihasilkan PC pada selebaran luar membran
kanalikuli tidak stabil, sehingga garam empedu
Volume 3, Juli 10
transporter ABC heteromerik. Ekskresi fosfolipid melalui Empedu adalah jalur utama ekskresi kation logam berat divalen,
MDR3 / Mdr2 mungkin juga berperan dalam ekskresi termasuk tembaga, besi, seng, mangan, merkuri, timbal, perak, dan
kolesterol, karena tikus yang kekurangan Mdr2 memiliki kadmium (123, 283). Mekanisme yang tepat
sedikit atau tidak ada kolesterol dalam empedu (425, 505),
meskipun pemberian garam empedu ke tikus nol Mdr2
merangsang ekskresi kolesterol, tetapi tidak fosfo. - lipid
(425). Sementara mekanisme ABCG / G8 menghasilkan
ekstrusi kolesterol masih belum jelas, bukti menunjukkan
bahwa proses ini membutuhkan misel membentuk garam
empedu daripada akseptor kolesterol lain seperti APA1 atau
high-density lipoprotein (HDL) (571). Ekskresi kolesterol
dalam empedu digerakkan oleh protein Nieman-Pick C1-
like 1 (NPC1L1) pada membran kanalikuli sedangkan
NPC2, protein pengikat kolesterol yang disekresikan oleh
sistem bilier, adalah regulator positif sekresi kolesterol
bilier dengan merangsang pengangkutan kolesterol yang
dimediasi ABCG5 / G8 (594). NPC1L1 hati dapat
mengontrol homeostasis kolesterol melalui downregulation
NPC2 (592).
Kolesterol yang terkait dengan HDL diambil oleh
reseptor SR-B1 di membran basolateral hepatosit dan
langsung diekskresikan ke dalam empedu (452).
Mekanisme bagaimana kolesterol mencapai membran
kanalikuli tidak sepenuhnya jelas, meskipun telah
disarankan bahwa protein pembawa sterol protein-2 sitosol
mengikat kolesterol untuk membantu pengirimannya ke
kanalikulus (21, 170). Ekspresi berlebihan dari reseptor
HDL SR-B1 meningkatkan kolesterol bilier sambil
menurunkan kolesterol serum (293). Karena SR-B1 juga
diekspresikan pada membran kanalikuli, hal ini diduga
berperan dalam memfasilitasi ekskresi kolesterol dalam
empedu. Lihat ref (140) untuk rincian lebih lanjut mengenai
beberapa faktor yang terlibat dengan ekskresi kolesterol ke
dalam empedu.
Protein dalam empedu

Lihat pembahasan sebelumnya.
Asam amino dan peptida

Empedu tikus mengandung lebih banyak asam amino asam
(as-partik dan glutamat) dan asam amino yang mengandung
sulfur (sitin dan metionin) dibandingkan dalam serum dan
asam amino basa dalam jumlah yang jauh lebih rendah
(lisin dan ornitin) (165). Asam amino yang mengandung
asam dan belerang hadir dalam jumlah mmol / L dalam
empedu (73). Tripeptide GSH adalah peptida bilier mayor
yang sekresi Mrp2 mewakili determinan prinsip dari
kanalikuli BSIF (48). Aktivitas enzimatis γ-
glutamyltransferase dalam membran luminal kanal empedu
dan saluran empedu memetabolisme GSH menjadi asam
glutamat ditambah sisteinilglisin, sedangkan dipeptidase
memetabolisme yang terakhir menjadi sistein dan glisin.
Konstituen asam amino dan peptida ini kemudian diserap
kembali dari empedu dengan sistem transportasi spesifik
(44, 48) yang telah dibahas sebelumnya.
Logam
10 Volume 3, Juli
nisme dimana sebagian besar logam ini (395.396). Vitamin D 25-terhidroksilasi di hati,
diekskresikan masih belum jelas. (38). Logam diekskresikan di empedu, diserap di usus, dan kemudian
biasanya dibentuk dengan asam amino, peptida, 1,25-terhidroksilasi di ginjal. Metabolit ini adalah bentuk
protein, dan unsur jaringan lainnya dan biasanya vitamin D yang paling bioaktif, dan hingga 25% dari 1, 25-
tidak ada dalam larutan bebas. Beberapa logam dihidroksi vitamin D dapat disirkulasi ulang melalui
seperti Ca2 + dan Mg2 + yang memiliki empedu setiap hari (301). Studi pada manusia menunjukkan
konsentrasi serupa dalam plasma darah dan bahwa metabolit glukuronida adalah bentuk predominan
empedu, dapat masuk ke empedu melalui jalur (323). Vitamin B2 (Riboflavin) diekskresikan ke dalam
paraseluler melalui difusi melintasi persimpangan empedu dan mengalami resirkulasi enterohepatik terbatas
yang rapat (73). ATPase tipe-P, ATP7B, diperlukan (258). Folat makanan pertama-tama diangkut ke hati,
untuk ekskresi empedu tembaga dan bermutasi direduksi menjadi asam tetrahidrofolik, kemudian
pada penyakit Wilson (98, 217, 345, 465, 544). dimetilasi. Sebagian besar yang dimetilasi
Protein ini terlokalisasi di alat trans-Golgi dan
vesikula di dekatnya (241). ATP7B masuk ke
vesikel di mana ia menyatu baik ke membran
kanalikuli atau ke lisosom perikanalikuli sehingga
tembaga diekskresikan ke empedu baik secara
langsung melintasi membran kanalikuli atau
dengan eksositosis dari lisosom (139). Beberapa
ekskresi paraseluler juga dapat terjadi (229).
Mangan juga dapat memasuki empedu setelah
diangkut ke vesikula di kutub basolateral dan
sinusoidal hepatosit. Dalam hepatosit tikus dan sel
WIF-B (328) ini dimediasi oleh jalur sekretori Ca2-
ATPase isoform 1 (SPCA1). Akumulasi mangan
pada penyakit hati kolestatik dapat menyebabkan
neurotoksisitas yang menyerupai Parkinsonisme
dan mungkin berperan dalam ensefalopati hati pada
cedera hati kronis. ABC canalicular transporter,
Mrp2 (ABCC2), memediasi pengangkutan
sejumlah logam yang dapat kompleks dengan
afinitas tinggi ke bagian sistein GSH termasuk
arsenik, timbal, emas, seng, cisplatin, kemungkinan
kopper, kadmium, perak, dan merkuri (38). Tikus
mutan yang kekurangan Mrp2 tidak dapat
mengeluarkan seng, tembaga, perak, kadmium, dan
metil merkuri ke dalam empedu,
Peran transporter kanalikuli lainnya dalam trans-
port termasuk MDR1, MDR3, dan MATE masih
belum jelas (38). Beberapa logam dapat diserap
kembali dari empedu oleh pengangkut asam amino,
mungkin sebagai kompleks sistein.
Vitamin
Baik vitamin yang larut dalam air dan yang larut
dalam lemak ditemukan dalam empedu meskipun
hanya sedikit yang diketahui tentang mekanisme
ekskresi spesifiknya. Banyak laporan telah
menetapkan bahwa retinol berlabel radiolabel,
retinil asetat, atau asam retinoat atau metabolitnya
dengan cepat diekskresikan ke dalam empedu
setelah pemberian ke pasien (413, 420). Metabolit
vitamin A dalam empedu mencerminkan tingkat
hati dan meningkat ketika tingkat hati tinggi (395).
Vitamin E (tokoferol) dan metabolit oksidatifnya
diekskresikan dalam empedu dan ekskresi empedu
dapat diblokir oleh verapamil pada tikus dan tikus,
sehingga diduga adanya pengangkut ABC
Volume 3, Juli 10
asam tetrahidrofolik diekskresikan ke empedu, kemudian atau dikutip salah, terimalah permintaan maaf saya. Saya
diserap kembali oleh usus. Asam tetrahidrofolat yang menyambut komentar Anda untuk perbaikan tinjauan online
dimetilasi lebih sedikit diambil oleh hepatosit tetapi ini. Saya juga berterima kasih kepada kolega saya Carol
kemudian sebagian besar diekskresikan ke dalam empedu Soroka untuk ulasan artikelnya yang cermat dan bantuan
(364.520). Karena Mrps dan BCRP dapat mengangkut folat ilustrasi. Publikasi yang dikutip dalam review ini dari
yang terjadi secara alami, kemungkinan pengangkut ABC laboratorium saya telah didukung secara terus menerus oleh
ini juga penting dalam ekskresi bilier mereka juga (34). NIH USPHS Grant DK25636 sejak 1972 dan P30-34989
Vitamin B12 (cyanocobalmin) sebagian besar disimpan di sejak 1984.
hati. Sekitar 5 μg diekskresikan dalam empedu setiap hari
pada manusia dan primata (198, 199). Sebagian besar
diserap kembali bersama dengan faktor intrinsik. Ekskresi Referensi
sianokobalamin pada empedu yang stabil ini berkontribusi
pada perkembangan anemia pernisiosa dalam keadaan di 1. Abu-Hayyeh S, Martinez-Becerra P, Sheikh Abdul Kadir SH, Selden
C, Romero MR, Rees M, Marschall HU, Marin JJ, Williamson
mana produksi atau absorpsi faktor intrinsik rusak (364). +
C.Inhibition of Na -taurocholate Co-transporting polipeptida-
dimediasi
transportasi asam empedu oleh metabolit progesteron tersulfasi kolestatik.
Kesimpulan J berbagai Chem 285: 16504-16512, 2010.
2. Accatino L, Pizarro M, Sol´ıs N, Koenig CS, Vollrath V, Chianale J.
Pembentukan dan sekresi empedu adalah fungsi hati yang Modulasi konten hati dan ekskresi empedu P-glikoprotein di
kolestasis hepatoseluler dan obstruktif pada tikus. J Hepatol 25: 349-
unik dan vital. Meskipun “sekresi tersembunyi” yang 361, 1996.
sumber utamanya disekresikan ke kanalikuli berdiameter 1 3. Adachi Y, Kobuyashi H, Kurumi Y. Transportasi taurocholate yang
bergantung pada ATP oleh vesikel membran kanalikuli hati tikus.
μm menit, penerapan teknik seluler dan molekuler untuk Hepatologi 14: 655- 659, 1991.
mempelajari pembentukan empedu dalam dua hingga tiga 4. Setuju P, Bonhivers M, Borgnia MJ. Aquaporin, cetak biru untuk
sistem perpipaan seluler. J berbagai Chem 273: 14659-14662, 1998.
dekade terakhir telah menghasilkan perluasan pengetahuan 5. Akita H, Suzuki H, Hirohashi T, Takikawa H, Sugiyama Y. Aktivitas
yang cukup besar di bidang ini. Perkembangan historis dari transportasi MRP3 manusia diekspresikan dalam sel Sf9: Studi
perbandingan dengan tikus MRP3. Pharm Res 19: 34-41, 2002.
konsep-konsep penting ini dirinci di awal tinjauan ini. 6. Alexander RT, Grinstein S. Penambatan, daur ulang dan aktivasi
Sebagian besar transporter dan enzim utama yang penukar natrium-proton epitel, NHE3. J Exp berbagai 212: 1630-
1637, 2009.
menentukan mekanisme pembentukan empedu sekarang 7. Alpini G, Garrick RA, Jones MJT, Nunes R, Tavoloni N. Air dan
telah dikarakterisasi pada tingkat molekuler pada hewan dan permeabilitas nonelektrolit dari hepatosit tikus yang diisolasi. Am J
Physiol 251: C872-C882, 1986.
manusia. Mutasi dan polimorfisme dalam beberapa 8. Alpini G, Glaser S, Robertson W, Rodgers RED, Phinizy JL, Lasater
determinan ini telah ditemukan yang berfungsi untuk J, LeSage GD. Saluran empedu intrahepatik yang besar tetapi tidak
kecil terlibat dalam sekresi empedu duktus yang diatur oleh sekretin.
menjelaskan fungsi spesifik dari transporter atau enzim Am J Physiol 35: G1064- G1074, 1997.
tertentu. Rincian mekanisme penting ini membentuk tubuh 9. Alpini G, Glaser SS, Robertson WE. Asam empedu menstimulasi
kejadian proliferasi dan sekresi pada skolangiosit besar tetapi tidak
teks ini. Banyak yang telah dipelajari tentang determinan kecil. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 273: G518-G529,
BSDF dan BSIF dan tentang mekanisme spesifik sekresi 1997.
10. Alpini G, Glaser SS, Rodgers R, Phinizy JL, Robertson WE, Lasater
hepatosit vs kolangiosit. Proses sekretori ini sangat diatur +
J, LeSage GD. Ekspresi fungsional Na apikal -dependen asam
baik pada tingkat transkripsi dan posttranskripsi dengan empedu transporter dalam kolangiosit tikus besar tapi tidak kecil.
Gastroenterologi 113: 1734-1740, 1997.
yang terakhir melibatkan jalur transduksi sinyal yang 11. Alpini G, Lenzi R, Sarkozi L, Tavoloni N. Fisiologi bilier pada tikus
dimediasi reseptor kompleks. Pengetahuan ini sekarang dengan hiperplasia sel duktular empedu Bukti untuk fungsi sekretori
duktul empedu yang berproliferasi. J Clin Invest 81: 569-578, 1988.
menawarkan kesempatan untuk mengatur proses sekretorik 12. Alpini G, Roberts S, Kuntz SM, Uneno Y, Gubba S, Podila PV,
ini secara terapeutik dan penelitian di masa depan harus LeSage G, LaRusso NF. Heterogenitas morfologi, molekuler, dan
fungsional kolangiosit dari hati tikus normal. Gastroenterologi 110:
menawarkan wawasan baru tentang mekanisme ini yang 1636-1643, 1996.
seharusnya bermanfaat bagi pasien di mana pembentukan 13. Alrefai WA, Gill RK. Pengangkut Asam Empedu: Struktur, fungsi,
regulasi dan implikasi patofisiologis 1. Pharm Res 24: 1803-1823,
empedu rusak akibat penyakit hati kolestatik. Jumlah zat 2007.
terlarut berbeda yang diekskresikan ke empedu besar dan 14. Altmann SW, Davis HR, Jr., Zhu LJ, Yao X, Hoos LM, Tetzloff G,
Iyer SP, Maguire M, Golovko A, Zeng M, Wang L, Murgolo N,
dalam banyak kasus mekanisme ekskresinya masih harus Graziano MP. Niemann-Pick C1 Like 1 protein sangat penting untuk
dipelajari, terutama untuk konstituen minor seperti logam, penyerapan kolesterol usus. Sains 303: 1201-1204, 2004.
15. Alvaro D, Alpini G, Jezequel AM, Bassotti C, Francia C, Fraioli F,
vitamin dan protein. Romeo R, Marucci L, Le Sage G, Glaser SS, Benedetti A. Peran dan
mekanisme kerja asetilkolin dalam regulasi sekretori kolan-giosit
tikus fungsi. J Clin Invest 100: 1349-1362, 1997.
Ucapan Terima Kasih 16. Alvaro D, Cho WK, Mennone A, Boyer JL. Pengaruh sekretin pada
regulasi pH intraseluler di sel epitel saluran empedu tikus yang
diisolasi. J Clin Invest 92: 1314-1325, 1993.
Saya sangat berhutang budi kepada banyak rekan dan 17. Alvaro D, Della Guardia P, Bini A, Gigliozzi A, Furfaro S, LaRosa
kolega pascadoktoral yang pekerjaannya telah banyak T, Piat C, Capocaccia L. Pengaruh glukagon pada regulasi pH
intraseluler di kopel hepatosit tikus yang diisolasi. J Clin Invest 96:
membantu memajukan informasi di bidang ini selama 40 664-675, 1995.
tahun terakhir, sejak pertama kali saya terpesona untuk 18. Alvaro D, Gigliozzi A, Marucci L, Alpini G, Barbaro B, Monterub-
bianesi R, Minetola L, Mancino MG, Medina JF, Attili AF, Benedetti
memahami mekanisme pembentukan empedu. Dalam A. Kortikosteroid memodulasi proses sekresi dari epitel empedu
banyak kasus, mereka telah menjadi pemimpin utama di intrahepatik tikus. Gastro 122: 1058-1069, 2002.
19. Alvaro D, Mennone A, Boyer JL. Peran kinase dan fosfatase dalam
bidangnya dengan hak mereka sendiri. Kepada mereka yang - -
regulasi sekresi cairan dan C1 / HCO3 pertukaran di kolansgiosit.
pekerjaan pentingnya telah saya hilangkan Am J Physiol 273: G303-G313, 1997.
10 Volume 3, Juli
20. Ambudkar SV, Dey S, Hrycyna CA, Ramachandra M,
Pastan I, Gottesman MM. Aspek biokimia, seluler, dan
farmakologis
Volume 3, Juli 10
dari multidrug transporter. Ann Rev Pharmacol Toxicol 39: 361-398,

1999. 44. Ballatori N, Jacob R, Boyer JL. Katabolisme bilier glutathione dan
21. Amigo L, Zanlungo S, Miguel JF, Glick JM, Hyogo H, Cohen DE, reabsorpsi diferensial dari konstituen asam aminonya. Am J Physiol
Rigotti A, Nervi F. Hepatik berlebih dari protein pembawa sterol-2 254: G1-G7, 1988.
menghambat produksi VLDL dan secara timbal balik meningkatkan 45. Ballatori N, Li N, Fang F, Boyer JL, Christian WV, Hammond CL.
sekresi lipid bilier. J Lipid Res 44: 399-407, 2003. OST alpha-OST beta: Pengangkut membran utama asam empedu dan
22. Ananthanarayanan M, Balasubramanian N, Makishima M, Mangels- steroid terkonjugasi. Depan Biosci 14: 2829-2844, 2009.
dorf DJ, Suchy FJ. Promotor pompa ekspor garam empedu manusia 46. Ballatori N, Moseley RH, Boyer JL. Transpor L-glutamat yang
diubah oleh reseptor farnesoid X / reseptor asam empedu. J berbagai bergantung pada gradien natrium dilokalisasi ke domain kanalikuli
Chem 276: 28857-28865, 2001. membran plasma hati. J berbagai Chem 261: 6216-6221, 1986.
23. Ananthanarayanan M, Li S, Balasubramaniyan N, Suchy FJ, Walsh 47. Ballatori N, Truong AT. Hubungan antara ekskresi glutathione bilier
MJ. Aktivasi tergantung ligan reseptor-X farnesoid mengarahkan dan aliran empedu yang tidak bergantung pada asam empedu. Am J
metilasi arginin histon H3 oleh CARM1. J berbagai Chem 279: Physiol 256: G22-G30, 1989.
54348-54357, 2004. 48. Ballatori N, Truong AT. Glutathione sebagai penggerak osmotik
24. Ananthanarayanan M, Li Y, Surapureddi S, Balasubramaniyan N, utama dalam pembentukan empedu hati. Am J Physiol 263: G617-
Ahn J, Goldstein JA, Suchy FJ. Trimetilasi histon H3K4 oleh MLL3 G624, 1992.
sebagai bagian dari kompleks ASCOM sangat penting untuk aktivasi 49. Ballatori N, Truong AT, Ma AK, Boyer JL. Penentu eflux glutathione
NR dari gen transporter asam empedu dan diregulasi ke bawah pada dan rasio GSH / GSSG bilier dalam perfusi hati tikus. Am J Physiol
kolestasis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 300: G771-G781, 256: G482-G490, 1989.
2011. 50. Barbhuiya MA, Sahasrabuddhe NA, Pinto SM, Muthusamy B, Singh
25. Andersen S, Okkels H, Krarup H, Laurberg P. Pengelompokan TD, Nanjappa V, Keerthikumar S, Delanghe B, Harsha HC,
geografis dan memelihara kesehatan pada individu yang menyimpan Chaerkady R, Jalaj V, Gupta S, Shrivastav BR, Tiwari PK, Pandey A.
mutasi kolestasis familial Greenland: Sebuah studi berbasis populasi. Analisis proteomik komprehensif empedu manusia. Proteomik 11:
Scand J Gas- troenterol 41: 445-450, 2006. 4443-4453, 2011.
26. Anderson JM, VanItallie CM. Persimpangan ketat dan dasar 51. Barr VA, Hubbard AL. Protein membran plasma hepatosit yang baru
molekuler untuk regulasi permeabilitas paraseluler. Am J Physiol 38: disintesis diangkut dalam vesikel transcytotic pada tikus yang duktus
G467- G475, 1996. bile empedu. Gastroenterologi 105: 554-571, 1993.
27. Jawaban MS. Pengaturan seluler transportasi asam empedu hati 52. Beckh K, Kneip S, Arnold R. Pengaturan langsung sekresi empedu
dalam kesehatan dan kolestasis. Hepatologi 39: 581-590, 2004. oleh prostaglandin dalam perfusi hati tikus. Hepatologi 19: 1208-
28. Anwer MS, Gillin H, Mukhopadhyay S, Balasubramaniyan N, Suchy 1213, 1994.
FJ, Ananthanarayanan M. Dephosphorylation dari Ser-226 53. Belinsky MG, Dawson Pa, Shchaveleva I, Bain LJ, Wang R, Ling V,
memfasilitasi retensi membran plasma Ntcp. J berbagai Chem 280: Chen ZS, Grinberg A, Westphal H, Klein-Szanto A, Lerro A, Kruh
33687-33692, 2005. GD. Analisis fungsi in vivo Mrp3. Mol Pharmacol 68: 160-168,
29. Jawaban MS, Hegner D. Pengaruh Na pada serapan asam empedu 2005.
oleh hepatosit tikus yang diisolasi. Bukti untuk sistem yang 54. Benedetti A, Bassotti C, Rapino K, Marucci L, Jezequel AM. Sebuah
heterogen. Z Physiol Chem 359: 181-192 Hoppe-Seyler, 1978. studi morfometri dari epitel yang melapisi pohon empedu
30. Aoyama N, Tokamo H, Ohya T, Chandler K, Holzbach RT. Jalur intrahepatik tikus. J Hepatologi 24: 335-342, 1996.
transpor transeluler baru untuk anion organik kolefilik garam non- 55. Benedetti A, Strazzabosco M, Corasanti JG, Haddad P, Graf J, Boyer
-
empedu. Am J Physiol 261: G305-G311, 1991. JL. Cl Penukar HCO3 dalam hepatosit tikus yang diisolasi: Berperan
31. Arias IM, Che MX, Gatmaitan Z, Leveille C, Nishida T, St. Pierre M. dalam regulasi pH intraseluler. Am J Physiol 261: G512-G522, 1991.
Biologi saluran empedu, 1993. Hepatologi 17: 318-329, 1993. 56. Benedetti A, Strazzabosco M, Ng OC, Boyer JL. Regulasi aktivitas
32. Aromataris EC, Roberts ML, Barritt GJ, Rychkov GY. Glukagon -
-
dan penargetan apikal dari Cl /. Proc Natl Acad Sci USA 91: 792-
mengaktifkan Ca2+ dan Cl saluran di hepatosit tikus. J Physiol 573: 796, 1994.
611-625, 2006. 57. Benedetti A, Strazzabosco M, Ng OC, Boyer JL. Regulasi aktivitas
- -
33. Arrese M, Trauner M, Ananthananarayanan M, Pizarro M, Solis N, dan penargetan apikal dari Cl / HCO3 exchanger di hepatosit tikus.
Accatino L, Soroka C, Boyer JL, Karpen SJ, Miquel JF, Suchy FJ. Proc Natl Acad Sci USA 91: 792-796, 1994.
+
Penurunan regulasi Na / taurocholate cotransporting polypeptide 58. Benoki S, Yoshinari K, Chikada T, Imai J, Yamazoe Y. Transaktivasi
selama kehamilan pada tikus. J Hepatologi 38: 148-155, 2003. ABCG2 melalui elemen cis baru di promotor distal oleh reseptor
34. Assaraf YG. Peran transporter eflux resistensi multidrug dalam androstane konstitutif tetapi tidak reseptor X kehamilan dalam
resistensi antifolate dan homeostasis folat. Pembaruan Resistensi hepatosit manusia. Arch Biochem Biophys 517: 123-130, 2012.
Obat 9: 227-246, 2006. 59. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J,
35. Badagnani I, Castro RA, Taylor TR, Brett CM, Huang CC, Stryke D, Kwiterovich P, Shan B, Barnes R, Hobbs HH. Akumulasi kolesterol
Kawamoto M, Johns SJ, Ferrin TE, Carlson EJ, Burchard EG, Giaco- makanan dalam sitosterolemia yang disebabkan oleh mutasi pada
mini KM. Interaksi metotreksat dengan polipeptida pengangkut anion transporter ABC yang berdekatan. Sains 290: 1771-1775, 2000.
organik 1A2 dan varian genetiknya. J Pharmacol Exp Ada 318: 521- 60. Beuers U, Boyer JL. Empedu: Kajian sejarah studi tentang bentuk
529, 2006. dan fungsinya. Dalam: Kirsner JB, editor. Pertumbuhan Pengetahuan
36. Tukang roti AL, Kayu RAB, Moossa AR, Boyer JL. Sodium Gastroenterologi Selama Abad Kedua Puluh, Philadelphia: Lea &
taurocholate mengubah fraksi yang tidak bergantung pada asam Febiger, 1994, hlm. 267-288.
empedu dari aliran empedu kanalikuli pada monyet rhesus. J Clin 61. Beuers U, Bilzer M, Chittattu A, Kullak-Ublick GA, Keppler D,
Invest 64: 312-320, 1979. Paum- gartner G, Dombrowski F. Asam Tauroursodeoxycholic
37. Balasubramaniyan N, Ananthanarayanan M, Suchy FJ. Metilasi memasukkan pompa ekspor konjugat apikal, Mrp2, ke dalam
langsung FXR oleh Set7 / 9, sebuah lisin metiltransferase, mengatur membran kanalikuli dan merangsang sekresi anion organik oleh
ekspresi gen target FXR. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol protein kinase C mekanisme -dependen dalam hati tikus kolestatik.
302: G937-G947, 2012. Hepatologi 33: 1206-1216, 2001.
38. Ballatori N, Aremy DA dan Madejczyik MS. Transportasi logam 62. Beuers U, Nathanson MH, Boyer JL. Pengaruh asam
penting dan beracun di hati. Dalam: Rudolfs K, Zalups D, James tauroursodeoxycholic pada cytosolic Ca2+ sinyal dalam hepatosit
Koropatnick, editor. Biologi Seluler dan Molekuler Logam, CRC tikus yang terisolasi. Gastroenterologi 104: 604-612, 1993.
Press, 2010, hlm. 79-112. 63. Beuers U, Nathanson MH, CM Isales, Boyer JL. Asam
39. Ballatori N, Christian WV, Lee JY, Dawson Pa, Soroka CJ, Boyer, tauroursodeoxycholic merangsang eksositosis hepatoseluler dan
JL, Madejczyk MS, Li N. OSTα-OSTβ: Sebuah asam empedu memobilisasi Ca ekstraseluler
++
mekanisme yang rusak pada
basolateral utama dan transporter steroid di usus manusia, ginjal, dan
epitel bilier. Hepatologi 42: 1270-1279, 2005. kolestasis. J Clin Invest 92: 2984- 2993, 1993.
40. Ballatori N, Dutczak WJ. Identifikasi dan karakterisasi sistem 64. Beuers U, Throckmorton DC, Anderson MS, Isales CM, Thasler W,
transportasi afinitas tinggi dan rendah untuk mengurangi glutathione Kullak-Ublick GA, Sauter G, Koebe HG, Paumgartner G, Boyer JL.
dalam membran kanalikuli sel hati. J berbagai Chem 269: 19731-7, Asam tauroursodeoxycholic mengaktifkan protein kinase C dalam
1994. hepatosit tikus yang diisolasi. Gastroenterologi 110: 1553-1563,
41. Ballatori N, Fang F, Christian WV, Li N, Hammond CL. Ost alpha - 1996.
Ost beta diperlukan untuk asam empedu dan disposisi {steroid 65. Bizard G. Penghambat enzim dan sekresi bilier. Masuk: Taylor W, editor.
{
terkonjugasi di usus, ginjal, dan hati. Am J Physiol Gastrointest Liver Sistem Empedu, Oxford: Blackwell, 1965, hlm.315-324.
+ +
Physiol 295: G179-G186, 2008. 66. Blitzer BL, Boyer JL. Lokalisasi sitokimia Na , K -ATPase dalam
42. Ballatori N, Gatmaitan Z, Truong AT. Gangguan ekskresi bilier dan hepatosit tikus. J Clin Invest 62: 1104-1108, 1978.
eliminasi seluruh tubuh metilmerkuri pada tikus dengan defek 67. Bloomer J, Enriquez R. Bukti bahwa deposit kristal hati pada pasien
kongenital pada ekskresi glutathione bilier. Hepatologi 22: 1469- dengan protoporphyria terdiri dari protoporphyrin. Gas- troenterologi
1473, 1995. 82: 569-572, 1982.
43. Ballatori N, Jacob R, Boyer JL. Hidrolisis glutathione intrabiliary. 68. Bohan A, Chen WS, Denson LA, Gelar MA, Boyer JL. Peningkatan
J berbagai Chem 261: 7860-7865, 1986. regulasi tergantung alfa faktor tumor tumor dari Lrh-1 dan Mrp3
10 Volume 3, Juli
(Abcc3) mengurangi kerusakan hati pada kolestasis
obstruktif. J berbagai Chem 278: 36688-36698, 2003.
Volume 3, Juli 10
69. Borst P, Evers R, Kool M, Wijnholds J. Keluarga protein resistensi Keppler D. cDNA kloning isoform kanalikuli hepatosit dari protein resisten
multidrug. Biochim Biophys Acta 1461: 347-357, 1999. multidrug, cMrp, mengungkapkan kekurangan pompa ekspor konjugat baru pada
70. Boyer JL. Pembentukan empedu kanalikular di hati tikus yang tikus mutan hiperbilirubinemik. J berbagai Chem 271: 15091-15098, 1996.
diisolasi dengan perfusi.
Am J Physiol 221: 1156-1163, 1971.
71. Boyer JL. Konsep baru mekanisme pembentukan empedu hepatosit.
Physiol Rev 60: 303-326, 1980.
72. Boyer JL. Persimpangan ketat pada hati normal dan kolestatik:
Apakah jalur paraseluler memiliki signifikansi fungsional?
Hepatologi 3: 614-617, 1983.
73. Boyer JL. Mekanisme sekresi empedu dan transportasi hati. Dalam:
An- dreoli TE, Hoffman JF, Fanestil DD, Schultz SG, editor.
Fisiologi Gangguan Membran, Plenum Publishing Corp., New York,
NY 1986, hlm. 609-636.
74. Boyer JL. Epitel saluran empedu: Batasan dalam fisiologi
transportasi. Am J Physiol 270: G1-G5, 1996.
75. Boyer JL. Pengaruh asam empedu pada sekresi empedu. Dalam:
Paumgartner G, Stiehl A, Gerok W, editor. Asam Empedu dalam
Penyakit Hepatobilier: Penelitian Dasar dan Aplikasi Klinis,
Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1997, hlm.205-212.
76. Boyer JL. Pembentukan Empedu dan Kolestasis. Masuk: Schiff ER,
Sorrell MF, Maddrey WC, editor. Schiff's Diseases of the Liver,
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002, hlm. 135-165.
77. Boyer JL. Tonggak sejarah dalam penyakit hati - sebuah komentar. J
Hepatologi
36: 4-7, 2002.
78. Boyer JL. Ligan reseptor nuklir: Terapi rasional dan efektif untuk
penyakit hati kolestatik kronis? Gastroenterologi 129: 735-740, 2005.
79. Boyer JL. Regulasi adaptif traransporters hepatosit di kolestasis.
Masuk: Arias IM, Alter HJ, Boyer JL, Cohen DE, Fausto N, Shafritz
DA, dan Wolkoff AW. editor. The Liver Biology and Pathobiology,
Chichester: John Wiley & Sons, 2009, hlm. 681-702.
80. Boyer JL, Bloomer JR. Sekresi empedu kanalik pada manusia: Studi
menggunakan pembersihan bilier (14C) manitol. J Clin Invest 54:
773-781, 1974.
81. Boyer JL, Klatskin G. Aliran empedu kanalikular dan tekanan sekresi
empedu: Bukti untuk fraksi yang tidak bergantung pada garam
empedu di hati tikus yang diisolasi dengan perfusi. Gastro 59: 853-
859, 1970.
82. Boyer JL, Meier PJ. Mekanisme karakterisasi transpor asam empedu
hati dengan memanfaatkan membran vesikel. Dalam: Fleischer S,
Fleischer B, editor. Metode dalam Enzimologi, New York: Academic
Press, Inc., 1990, hlm.517-533.
83. Boyer JL, Ng OC, Ananthanarayanan M, Hofmann AF, Schteingart
CD, Hagenbuch B, Stieger B, Meier PJ. Ekspresi dan karakterisasi
+
Na hati tikus fungsional sistem transportasi asam empedu dalam sel
COS-7. Am J Physiol 266: G382-G387, 1994.
84. Boyer JL, Schwarz J, Smith N. Biliary sekresi di elasmobranchs. II.
Serapan hati dan ekskresi anion organik melalui empedu. Am J
Physiol 230: 974-981, 1976.
85. Boyer JL, Schwarz J, Smith N. Biliary sekresi di elasmobranchs. I.
Pengumpulan dan komposisi empedu. Am J Physiol 230: 970-973,
1976.
86. Boyer, JL. Mekanisme sekresi empedu dan transportasi hati. Masuk:
Andreoli TE HJFDaSS. editor. Fisiologi Gangguan Membran, New
York, NY: Plenum Publishing Corporation, 1986, hlm. 609-636.
87. Boyer JL, Soroka CJ. Vesikel yang menargetkan ke domain apikal
mengatur fungsi ekskresi empedu dalam bait hepatosit tikus yang
diisolasi. Gastroenterologi 109: 1600-1611, 1995.
88. Boyer JL, Trauner M, Mennone A, Soroka CJ, Cai SY, Moustafa T,
Zollner G, Lee JY, Ballatori N. Upregulasi transporter eflux asam
empedu yang bergantung pada FXR basolateral, OSTalpha-OSTbeta
dalam kolestesis pada manusia dan hewan pengerat . Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 290: G1124-1130, 2006.
89. Bradley SE, Herz R. Permselektivitas membran saluran empedu pada
tikus: Analisis pemeriksaan pembersihan. Am J Physiol 235: E570-
E576, 1978.
90. Brauer RW, Leong GF, Holloway RJ. Mekanisme sekresi empedu:
Pengaruh tekanan perfusi dan suhu pada aliran empedu dan tekanan
sekresi. Am J Physiol 177: 103-112, 1954.
91. Bruck R, Benedetti A, Strazzabosco M, Boyer JL. Alkalinisasi
intraseluler merangsang aliran empedu dan eksositosis yang
dimediasi vesikuler di IPRL. Am J Physiol 265: G347-G353, 1993.
92. Bruck R, Haddad P, Graf J, Boyer JL. Penurunan volume regulasi
merangsang aliran empedu, ekskresi asam empedu, dan eksositosis di
hati tikus yang terisolasi perfusi. Am J Physiol 262: G806-G812,
1992.
93. Bruck R, Nathanson MH, Lingkungan SA, Boyer JL. Eksositosis
peroksidase lobak (HRP) dirangsang oleh protein kinase C (PKC)
dan dihambat oleh peningkatan [Ca] i di hati tikus yang diisolasi
dengan perfusi (IPRL). Hepatologi+ 14: 148A, 1991.
94. Buanes T, Grotmol T, Landsverk T, Raeder MG. Secretin
mengosongkan sitoplasma sel saluran empedu vesikula ketika ia
-
memulai HCO3 duktular sekresi pada babi. Gastroenterologi 95:
417-424, 1988.
95. Buechler M, Koenig J, Brom M, Kartenbeck J, Spring H, Horie T,
10 Volume 3, Juli
96. Bull LN, Carlton VEH, Stricker NL, Baharloo S, 115. Childs S, Yeh RL, Georges E, Ling V. Identifikasi gen saudara ke p-
DeYoung JA, Freimer NB, Magid MS, Kahn E, glikoprotein. Res Kanker 55: 2029-2034, 1995.
Markowitz J, DiCarlo FJ, McLoughlin L, Boyle JT, 116. Cho WK, Boyer JL. Polipeptida usus vasoaktif adalah pengatur
Dahms BB, Faught PR, Fitzgerald JF, Piccoli DA, sekresi empedu yang kuat dari kolangiosit tikus. Gastroenterologi
Witzleben CL , O'Connell NC, Setchell KDR, Agostini 117: 420-428, 1999.
RM, Jr., Kocoshis SA, Reyes J, Knisely AS. Temuan 117. Cho WK, Mennone A, Boyer, J L. Pengaruh bombesin pada sekresi
genetik dan morfologi dalam kolestasis intrahepatik di unit duktular empedu intrahepatik terpolarisasi terisolasi (IBDU).
familial progresif (penyakit Byler [PFIC-1] dan sindrom Gastroenterologi 108: A1049, 1995.
Byler): Bukti heterogenitas. Hepatologi 26: 155-164, 118. Cho WK, Mennone A, Rydberg SA, Boyer JL. Bombesin
1997. merangsang sekresi bikarbonat dari tikus kolangiosit: Implikasi
97. Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska L, DeYoung JA, regulasi saraf sekresi empedu. Gastroenterologi 113: 311-321, 1997.
Juijn JA, Liao M, Klomp LW, Lomri N, Berger R,
Scharschmidt BF, Knisely AS, Houwen RH, Freimer NB.
Gen yang mengkodekan ATPase tipe-P yang dimutasi
dalam dua bentuk kolestasis herediter. Nat Genet 18: 219-
224, 1998.
98. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, Forbes JR, Cox DW.
Gen penyakit Wilson adalah tembaga diduga mengangkut
ATPase tipe-P yang mirip dengan gen Menkes. Nat Genet
5: 327-337, 1993.
99. Burgstahler AD, Nathanson MH. NO memodulasi
sitoskeleton apikolateral dari hepatosit yang diisolasi
dengan mekanisme yang bergantung pada PKC dan tidak
bergantung pada cGMP. Am J Physiol 269: G789-G799,
1995.
100. Busch AE, Quester S, Ulzheimer JC, Waldegger S,
Gorboulev V, Arndt P, Lang F, Koepsell H. Sifat
elektrogenik dan spesifisitas substrat pengangkut kation
tikus polyspesifik rOCT1. J berbagai Chem 271: 32599-
32604, 1996.
101. Buscher HP, Schramm U, Macnelly S, Kurz G, Gerok W.
Lokasi asinar dari natrium-independen dan natrium-
tergantung komponen serapan taurocholate - studi
histoautoradiografi hati tikus. JH 13: 169, 1991.
102. Byrne JA. Pompa ekspor garam empedu manusia:
Karakterisasi spesifisitas substrat dan identifikasi
inhibitor. Gastro 123: 1649- 1658, 2002.
103. Byrne JA, Strautnieks SS, Ihrke G, Pagani F, Knisely AS,
Linton KJ, Mieli-Vergani G, Thompson RJ. Mutasi
missense dan polimorfisme nukleotida tunggal di
ABCB11 mengganggu proses dan fungsi pompa ekspor
garam empedu atau mengganggu penyambungan RNA
pra-kurir. Hepatologi 49: 553-567, 2009.
104. Cai SY, Wang L, Ballatori N, Boyer JL. Pompa
pengeluaran garam empedu sangat terkonservasi selama
evolusi vertebrata dan ekspresinya dihambat oleh mutasi
PFIC tipe II. Am J Physiol 281: G316-G322, 2001.
105. Cai SY, Gautam S, Nguyen T, Soroka CJ, Rahner C,
Boyer JL. Defisiensi ATP8B1 mengganggu struktur
bilayer membran kanalikuli empedu di hepatosit, tetapi
ekspresi dan aktivitas FXR tetap dipertahankan.
106. Chai J, He Y, Cai SY, Jiang Z, Wang H, Li Q, Chen L,
Peng Z, He X, Wu X, Xiao T, Wang R, Boyer JL, Chen
W. Peningkatan ekspresi MRP3 / ABCC3 hati pada
manusia kolestasis obstruktif dimediasi melalui jalur
pensinyalan TNFalpha dan JNK / SAPK. Hepatologi 55:
1485-1494, 2011.
107. Chai J, Luo D, Wu X, Wang H, He Y, Li Q, Zhang Y,
Chen L, Peng ZH, Xiao T, Wang R, Chen W.Perubahan
transporter anion organik MRP4 dan reseptor nuklir
terkait pada kolestasis obstruktif manusia . J Gastrointest
Surg 15: 996-1004, 2011.
108. Chandra P, Zhang P, Brouwer KL. Regulasi jangka
pendek dari multidrug resistance-related protein 3 (Mrp3 /
MRP3) pada hepatosit tikus dan manusia. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 288: G1252-G1258, 2005.
109. Chari RS, Schutz SM, Haebig JE, Shimokura GH, Cotton
PB, Fitz JG, Meyers WC. Nukleotida adenosin dalam
empedu. Am J Physiol 270: G246-G252, 1996.
110. Chen HL, Chen HL, Liu YJ, Feng CH, Wu CY, Shyu MK,
Yuan RH, Chang MH. Ekspresi perkembangan gen
transporter kanalikuli di hati manusia. JH 43: 472-477,
2005.
111. Chen W, Cai SY, Xu S, Denson LA, Soroka CJ, Boyer JL.
Reseptor nuklir RXRalpha: RARalpha adalah penekan
ekspresi MRP3 manusia. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 292: G1221-G1227, 2007.
112. Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell
DW. Bukti genetik bahwa enzim CYP2R1 manusia adalah
kunci vitamin D 25- hidroksilase. Proc Natl Acad Sci
USA 101: 7711-7715, 2004.
113. Cheng JB, Motola DL, DJ Mangelsdorf, Russell DW. De-
orphanization sitokrom P450 2R1: Sebuah vitamin D
mikrosomal 25-hidroksilase. J berbagai Chem 278:
38084-38093, 2003.
114. Cheng K, Ashby D, Smyth R. Asam Ursodeoxycholic
untuk penyakit hati terkait fibrosis kistik. Cochrane
Database Syst Rev 10: CD000222, 2000.
Volume 3, Juli 10
119. Chu X, Strauss JR, Mariano MA, Li J, Newton DJ, Cai X, Wang RW, HU, Molokhia M, Moore GE, Linton KJ, Williamson C. Contribution
Yabut J, Hartley DP, Evans DC, Evers R.Karakterisasi tikus yang
kekurangan protein resistansi multidrug Mrp2 (Abcc2). J Pharmacol
Exp Ada 317: 579-589, 2006.
120. Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH, McKusick VA. Penyakit Byler:
Kolestasis intrahepatik familial yang fatal dalam jenis Amish
Kindred. Am J Dis Child 117: 112-124, 1969.
121. Cohn JA, TV Kuat, Picciotto MR, Nairn AC, Collins FS, Fitz JG.
Lokalisasi regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik dalam
sel epitel saluran empedu manusia. Gastroenterologi 105: 1857-1864,
1993.
122. Corasanti JG, Smith ND, Gordon ER, Boyer JL. Agonis protein
kinase C menghambat sekresi empedu secara independen dari efek
pada mikrosirkulasi di hati tikus yang diisolasi. Hepatologi 10: 8-13,
1989.
123. Sepupu RJ. Absorpsi, transpor, dan metabolisme kopper dan seng di
hati: Referensi khusus untuk metalotionin dan seruloplasmin. Physiol
Rev 65: 238-309, 1985.
124. Craddock AL, Love MW, Daniel RW, Kirby LC, Walters HC, Wong
MH, Dawson PA. Sifat ekspresi dan transpor pengangkut asam
empedu yang bergantung pada natrium dan ileum manusia. Am J
Physiol 37: 157-169, 1998.
125. Crawford AR, Smith AJ, Hatch VC, Oude ER, Borst P, Crawford
JM. Sekresi vesikula fosfolipid hati pada tikus sangat bergantung
pada ekspresi mdr2 atau MDR3 P-glikoprotein. Visualisasi dengan
mikroskop elektron. J Clin Invest 100: 2562-2567, 1997.
126. Crawford JM. Peran jalur transportasi yang dimediasi vesikel dalam
sekresi empedu hepatomeluler. Hati Semin Dis 16: 169-189, 1996.
127. Crawford JM, Strahs DCJ, Crawford AR, Barnes S. Peran
hidrofobisitas garam empedu dalam sekresi garam empedu yang
bergantung pada mikrotubulus hati. J Lipid Res 35: 1738-1748, 1994.
128. Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, Baussan C, Gonzales E,
Stieger B, Bernard O, Jacquemin E. ATP8B1 dan analisis ABCB11
pada 62 anak dengan normal gamma-glutamyl transferase
progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): Fenotipik
perbedaan antara PFIC1 dan PFIC2 dan riwayat alam. Hepatologi 51:
1645-1655, 2010.
129. Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. Spektrum
penyakit hati yang berkaitan dengan mutasi gen ABCB4:
Patofisiologi dan aspek klinis. Semin Liver Dis 30: 134-146, 2010.
130. Dawson PA, Hubbert M, Haywood J, Craddock AL, Zerangue N,
Chris- tian WV, Ballatori N. Transporter zat terlarut organik
heteromerik alfa-beta, Ostα-Ostβ, adalah transporter asam empedu
basolateral ileal. J berbagai Chem 280: 6960-6968, 2005.
131. De Vree JM, Jacquemin E, Sturm E, Cresteil D, Bosma PJ, Aten J,
Deleuze JF, Desrochers M, Burdelski M, Bernard O, Elferink RPO,
Hadchouel M. Mutasi pada gen MDR3 menyebabkan kolestasis
intrahepatik famili yang progresif. Proc Natl Acad Sci USA 95: 282-
287, 1998.
132. Debray D, Rainteau D, Barbu V, Rouahi M, El Mourabit H, Lerondel
S, Rey C, Humbert L, Wendum D, Cottart CH, Dawson P, Chignard
N, Housset C. Cacat pada pengosongan kandung empedu dan
homeostasis asam empedu pada tikus dengan defisiensi regulator
konduktansi transmembran fibrosis kistik. Gastroenterologi 142:
1581-1591, 2012.
133. Delaunay JL, Durand-Schneider AM, Delautier D, Rada A, Gautherot
J, Jacquemin E, Ait-Slimane T, Maurice M.Mutasi missense pada gen
ABCB4 yang terlibat dalam kolestasis intrahepatik familial progresif
tipe 3 menyebabkan cacat lipat yang dapat diselamatkan oleh suhu
rendah. Hepatologi 49: 1218-1227, 2009.
134. Deleuze JF, Jacquemin E, Dubuisson C, Crestell D, Dumont M,
Erlinger S, Bernard O, Hadchouel M. Cacat pada ekspresi gen
resisten-multidrug 3 dalam subtipe kolestasis intrahepatik familial
progresif. Hepatologi 23: 904-908, 1996.
135. Denk GU, Soroka CJ, Mennone A, Koepsell H, Beuers U, Boyer JL.
Penurunan regulasi transporter kation organik 1 hati tikus di
kolestasis obstruktif. Hepatologi 39: 1382-1389, 2004.
136. Denson LA, Auld KL, Schiek DS, McClure MH, DJ Mangelsdorf,
Karpen SJ. Interleukin-1β menekan transaktivasi retinoid dari dua
gen transporter hati yang terlibat dalam pembentukan empedu. J
berbagai Chem 275: 8835-8843, 2000.
137. Denson LA, Sturm E, Echevarria W, Zimmerman TL, Makishima M,
Mangelsdorf DJ, Karpen SJ. Reseptor inti yatim piatu, shp,
menengahi penghambatan asam empedu yang diinduksi dari
transporter asam empedu tikus, ntcp. Gastroenterologi 121: 140-147,
2001.
138. Dijkstra M, Havinga R, Vonk RJ, Kuipers F. Sekresi empedu
kadmium, perak, seng dan tembaga pada tikus. Keterlibatan berbagai
sistem transportasi. Ilmu Hayati 59: 1237-1246, 1996.
139. Dijkstra M, IntVeld G, vandenBerg GJ, Muller M, Kuipers F, Vonk
RJ. Transpor tembaga yang bergantung pada adenosin trifosfat dalam
membran plasma hati tikus yang terisolasi. J Clin Invest 95: 412-416,
1995.
140. Dikkers A, Tietge UJ. Sekresi kolesterol bilier: Lebih dari ABC
sederhana. Dunia J Gastroenterol 16: 5936-5945, 2010.
141. Dixon PH, van Mil SW, Chambers J, Strautnieks S, Thompson RJ,
Lammert F, Kubitz R, Keitel V, Glantz A, Mattsson LA, Marschall
10 Volume 3, Juli
dari varian alel ABCB11 terhadap kerentanan terhadap terisolasi dan perfusi dan pada sirosis. Hepatologi 42: 539-548, 2005.
kolestasis intrahepatik pada kehamilan. Gut 58: 537-544, 163. Fitz JG, Basavappa S, McGill J, Melhus O, Cohn JA. Pengaturan arus
2009. membran klorida dalam sel epitel saluran empedu tikus. J Clin Invest
142. Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, Donaldson O, 91: 319-328, 1993.
Chambers J, Egginton E, Weaver J, Nelson-Piercy C, de 164. Folmer DE, van der Mark VA, Ho-Mok KS, Oude Elferink RP,
Swiet M, Warnes G, Elias E, Higgins CF, Johnston DG, Paulusma CC. Efek diferensial dari kolestasis intrahepatik familial
McCarthy MI, Williamson C.Heterozygous MDR3 mutasi progresif tipe 1 dan mutasi kolestasis intrahepatik berulang jinak tipe
missense yang terkait dengan kolestasis intrahepatik pada 1 pada lokalisasi kanalikuli ATP8B1. Hepatologi 50: 1597-1605,
kehamilan: Bukti adanya defek pada perdagangan protein. 2009.
Hum Mol Genet 9: 1209-1217, 2000. 165. Folsch UR, Wormsley KG. Komposisi asam amino empedu tikus.
143. Dombrowski F, Kubitz R, Chittattu A, Wettstein M, Saha N, Experientia 33: 1055-1056, 1977.
Haussinger
D. Demonstrasi mikroskopis elektron pengambilan protein
2 resisten multidrug (Mrp2) dari membran kanalikuli
sebagai respons terhadap hiperosmolaritas dan
lipopolisakarida. Biochem J 348: 183-188, 2000.
144. Donner MG, Keppler D. Up-regulasi protein resistansi
multidrug basolateral 3 (Mrp3) di hati tikus kolestatik.
Hepatologi 34: 351-359, 2001.
145. Dowling RH, Mack E, Picott J, Berger J, DM Kecil. Model
eksperimental untuk studi sirkulasi enterohepatik empedu
pada monyet rhesus. J Lab Clin Med 72: 169-176, 1968.
146. Dranoff JA, Masyuk AI, Kruglov EA, LaRusso NF,
Nathanson MH. Ekspresi terpolarisasi dan fungsi reseptor
P2Y ATP di epitel saluran empedu tikus. Am J Physiol
147. Dufour J-FJ, Turner TJ, Arias IM. Oksida nitrat memblokir
kontraksi saluran empedu dengan menghambat mobilisasi
kalsium yang bergantung pada inositol trisfosfat.
148. Dumont M, Erlinger S, Uchman S. Hiperkoleresis
diinduksi oleh asam ursodeoxycholic dan asam 7-
ketolithocholic pada tikus: Kemungkinan peran
transportasi bikarbonat. Gastroenterologi 79: 82-89, 1980.
149. Ekataksin W, Wake K. Konsep baru dalam anatomi bilier
dan pembuluh darah hati. Masuk: Boyer JL, Ockner RK,
editor. Progress in Liver Diseases, Philadelphia: WB
Saunders, 1997, hlm. 1-30.
150. Elferink RPJO, Ottenhoff R, van Wijland M, Smit JJM,
Schinkel AH, Groen AK. Pengaturan sekresi lipid bilier
oleh mdr2 P-glikoprotein pada tikus. J Clin Invest 95: 31-
38, 1995.
151. Erlinger S. Aliran empedu. Dalam: Arias IM, Boyer JL,
Fausto N, Jakoby WB, Schachter DA, Shafritz DA, editor.
Hati: Biologi dan Patobiologi, New York: Raven Press,
1994, hlm. 769-786.
152. Esteller A. Fisiologi sekresi empedu. Dunia J
Gastroenterol 14: 5641-5649, 2008.
153. Fang F, Christian WV, Gorman SG, Cui M, Huang J, Tieu K,
Ballatori
N. Transpor neurosteroid oleh transporter zat terlarut
organik OSTalpha- OSTbeta. J Neurochem 115: 220-233,
2010.
154. Farina A, Dumonceau JM, analisis Lescuyer P. Proteomik
empedu manusia dan aplikasi potensial untuk diagnosis
kanker. Expert Rev Pro- teomics 6: 285-301, 2009.
155. Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J,
Stieger B, Meier PJ. Bosentan antagonis endotelin
menghambat pompa ekspor garam empedu kanalikuli:
Mekanisme potensial untuk reaksi merugikan hati. Clin
Pharmacol Ther 69: 223-231, 2001.
156. Fausther M, Lecka J, Soliman E, Kauffenstein G, Pelletier
J, Sheung N, Dranoff JA, Sevigny J. Coexpression dari
J
ecto-5 -nukleotidase / CD73 dengan NTPDase spesifik
secara berbeda mengatur pembentukan adenosin di
hati tikus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 302:
G447-G459, 2012.
157. Fausther M, Sevigny J. Nukleosida ekstraseluler dan
nukleotida mengatur fungsi hati melalui sistem protein
membran yang kompleks. CR Berbagai 334: 100-117,
2011.
158. Feranchak AP, Fitz JG. Pelepasan adenosin trifosfat dan
regulasi purinergik transportasi kolangiosit. Sem Liv Dis
22: 251-262, 2002.
159. Feranchak AP, Fitz JG. Berpikir di luar sel: Peran
ekstraseluler adenosin trifosfat dalam pembentukan
empedu. Gastroenterologi 133: 1726-1728, 2007.
160. Ferdinandusse S, Denis S, Faust PL, Wanders RJ. Asam
empedu: Peran peroksisom. J Lipid Res 50: 2139-2147,
2009.
161. Fickert P, Fuchsbichler A, Wagner M, Zollner G, Kaser A,
Tilg H, Krause R, Lammert F, Langner C, Zatloukal K,
Marschall HU, Denk H, Trauner M. Regurgitasi asam
empedu dari saluran empedu yang bocor menyebabkan
kolangitis sklerosis pada tikus knockout Mdr2 (Abcb4).
162. Fiorucci S, Antonelli E, Mencarelli A, Orlandi S, Renga B,
Rizzo G, Distrutti E, Shah V, Morelli A. Gas ketiga: H2S
mengatur tekanan kinerja baik di hati tikus normal yang
Volume 3, Juli 10
166. Fouassier L, Duan C, Feranchak AP, Yun CH, Sutherland E, Simon 188. Gonzales E, Grosse B, Cassio D, Davit-Spraul A, Fabre M, Jacquemin E. Terapi
F, Fitz JG, Dokter RB. Ezrin-radixin-moesin-binding phosphoprotein pendamping khusus mutasi yang berhasil dengan
50 diekspresikan pada membran apikal epitel hati tikus. Hepatologi
33: 166-176, 2001.
167. Francis H, Glaser S, Ueno Y, LeSagE G, Marucci L, Benedetti A,
Taffetani S, Marzioni M, Alvaro D, Venter J, Reichenbach R, Fava
G, Phinizy JL, Alpini G. cAMP merangsang sekretori dan proliferasi
kapasitas epitel empedu intrahepatik tikus melalui perubahan jalur
PKA / Src / MEK / ERK1 / 2. J Hepatol 41: 528-537, 2004.
168. Fu D Wakabayashi Y, Ido Y, Lippincott-Schwartz J, Arias IM.
Pengaturan pembentukan jaringan kanalikuli empedu dan
pemeliharaan oleh AMP- teraktivasi protein kinase dan LKB1. J Cell
Sci 123: 3294-3302, 2010.
169. Fu D, Wakabayashi Y, Lippincott-Schwartz J, Arias IM. Asam
empedu merangsang polarisasi hepatosit melalui jalur cAMP-Epac-
MEK-LKB1- AMPK. Proc Natl Acad Sci USA 108: 1403-1408,
2011.
170. Fuchs M, Lammert F, Wang DWH, Paigen B, Carey MC, Cohen DE.
Protein pembawa steroid 2 berpartisipasi dalam hipersekresi
kolesterol empedu selama pembentukan batu empedu pada tikus yang
secara genetik rentan terhadap batu empedu. Biochem J 336: 33-37,
1998.
171. Fujii K, Sakuragawa T, Kashiba M, Sugiura Y, Kondo M, Maruyama
K, Goda N, Nimura Y, Suematsu M.Hidrogen sulfida sebagai
modulator endogen ekskresi biliar bikarbonat di hati tikus. Sinyal
Redoks Antioksidan 7: 788-794, 2005.
172. Ganguly TC, Liu Y, Hyde JF, Hagenbuch B, Meier PJ, Vore M. Pro-
+
laktin meningkatkan Na hati / taurocholate aktivitas transportasi
bersama dan pengirim RNA post partum. Biochem J 303: 33-36,
1994.
173. Ganguly TC, O'Brien ML, Karpen SJ, Hyde JF, Suchy FJ, Vore M.
Peraturan gen kotransporter asam empedu yang bergantung pada
natrium hati tikus oleh prolaktin. J Clin Invest 99: 2906-2914, 1997.
174. Garcia F, Kierbel A, Larocca MC, Gradilone SA, Splinter P, LaRusso
NF, Marinelli RA. Saluran air aquaporin-8 terutama intraseluler
dalam hepatosit tikus, dan penyisipan membran plasma dirangsang
oleh AMP siklik. J berbagai Chem 276: 12147-12152, 2001.
175. Gartung C, Ananthanarayanan M, Rahman MA, Schuele S, Nundy S,
Soroka CJ, Stolz A, Suchy FJ, Boyer JL. Penurunan regulasi ekspresi
+
dan fungsi hati tikus Na / kotransporter asam empedu pada
kolestasis ekstrahepatik. Gastroenterologi 110: 199-209, 1996.
176. Gatof D, Kilic G, Fitz JG. Eksositosis vesikuler berkontribusi pada
pelepasan ATP yang peka volume dalam sel empedu. Am J Physiol
177. Gautam A, Ng OC, Boyer JL. Kuplet hepatosit tikus terisolasi dalam
kultur jangka pendek: Karakteristik struktural dan reorganisasi
membran plasma. Hepatologi 7: 216-223, 1987.
178. Gautam A, Scaramuzza D, Boyer, JL. Penilaian kuantitatif sekresi
kanalikuli primer di bait hepatosit tikus terisolasi (IRHC) dengan
planimetri optik. Gastroenterologi 90: 1727, 1986.
179. Geier A, Dietrich CG, Voigt S, Ananthanarayanan M, Lammert F,
Schmitz A, Trauner M, Wasmuth HE, Boraschi D, Balasubramaniyan
N, Suchy FJ, Matern S, Gartung C. Regulasi yang bergantung pada
sitokin dari transaktivator gen transporter anion organik hati di hati
tikus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 289: G831-G841,
2005.
180. Geier A, Fickert P, Trauner M. Mekanisme penyakit: Mekanisme dan
implikasi klinis kolestasis pada sepsis. Nat Clin Pract Gas- troenterol
Hepatology 3: 574-585, 2006.
181. Gerloff T, Stieger B, Hagenbuch B, Madon J, Landmann L, Roth J,
Hofmann AF, Meier PJ. Adik P-glikoprotein mewakili pompa ekspor
garam empedu kanalikuli dari hati mamalia. J berbagai Chem 273:
10046- 10050, 1998.
182. Giaquinto PC, Hara TJ. Diskriminasi asam empedu oleh sistem
penciuman ikan trout pelangi: Bukti sebagai feromon potensial.
Berbagai Res 41: 33-42, 2008.
183. Gigliozzi A, Fraioli F dan Boyer JL. Regulasi hormonal dari sekresi
kolangiosit. Dalam: Alpini G, Alvaro D, Marzioni M, LeSage G dan
LaRusso N., editor. Patofisiologi Epitel bilier. George- town, Texas,
AS: Landes Bioscience, 2004, hlm.89-95.
184. Gigliozzi A, Fraioli F, Sundaram P, Lee J, Mennone A, Alvaro D,
Boyer JL. Identifikasi molekuler dan karakterisasi fungsional mdr1a
dalam kolangiosit tikus. Gastroenterologi 119: 1113-1122, 2000.
185. Glaser SS, Gaudio E, Rao A, Pierce LM, Onori P, Franchitto A,
Francis HL, Dostal DE, Venter JK, DeMorrow S, Mancinelli R,
Carpino G, Alvaro D, Kopriva SE, Savage JM, Alpini GD.
Heterogenitas morfologis dan fungsional dari tikus epitel empedu
intrahepatik. Investasi Lab 89: 456-469, 2009.
186. Glaser SS, Rodgers RED, Phinizy JL, Robertson WE, Lasater J,
Caligiuri A, Tretjak Z, LeSage GD, Alpini G. Gastrin menghambat
sekresi duktus yang diinduksi oleh sekret melalui interaksi dengan
reseptor spesifik pada kolangiosit tikus. Am J Physiol 36: G1061-
G1070, 1997.
187. Godfrey PP, Warner MJ, Coleman R. Enzim dan protein dalam
empedu. Variasi output dalam empedu kanula tikus selama dan
setelah penipisan kolam garam empedu. Biochem J 196: 11-16, 1981.
10 Volume 3, Juli
4-fenilbutirat pada anak dengan kolestasis intrahepatik filogenetik sebagai superfamili OATP / SLCO, nomenklatur baru dan
familial progresif tipe 2. J Hepatol 57: 695-698, 2012. sifat molekuler / fungsional. Pflugers Arch 447: 653-665, 2004.
189. Gottesman MM, Pastan I. Biokimia resistensi multidrug 211. Hagenbuch B, Scharschmidt BF, Meier PJ. Pengaruh oligonukleotida
dimediasi oleh multidrug transporter. Ann Rev Biochem antisense pada ekspresi asam empedu hepatoseluler dan sistem
62: 385-427, 1993. serapan anion organik dalam oosit Xenopus laevis. Biochem J 216:
190. Govindarajan R, Bakken AH, Hudkins KL, Lai Y, Casado 901-904, 1996.
FJ, Pastor- Anglada M, Tse CM, Hayashi J, Unadkat JD. 212. Hagenbuch B, Stieger B, Foguet M, Lubbert H, Meier PJ. Kloning
+
Hibridisasi in situ dan imunolokalisasi transporter ekspresi fungsional dan karakterisasi Na hepatosit /empedu
nukleosida konsentratif dan ekuilibratif di usus manusia,
hati, ginjal, dan plasenta. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 293: R1809-R1822, 2007.
191. Govindarajan R, Endres CJ, Whittington D, Lecluyse E,
Pastor-Anglada M, Tse CM, Unadkat JD. Ekspresi dan
karakteristik transportasi hepatobilier dari transporter
nukleosida konsentratif dan ekuilibratif dalam hepatosit
manusia yang dibudidayakan sandwich. Am J Physiol
192. Gradhand U, Lang T, Schaeffeler E, Glaeser H, Tegude H,
Klein K, Fritz P, Jedlitschky G, Kroemer HK, Bachmakov
I, Anwald B, Curb R, Zanger UM, Eichelbaum M,
Schwab M, Fromm MF. Variabilitas ekspresi MRP4 hati
manusia: Pengaruh kolestasis dan genotipe
1. Farmakogenomik J 8: 42-52, 2007.
193. Gradilone SA, Garcia F, Huebert RC, Tietz PS, Larocca
MC, Kier- bel A, Carreras FI, LaRusso NF, Marinelli RA.
Glukagon menginduksi insersi membran plasma saluran
air aquaporin-8 fungsional dalam hepatosit tikus yang
diisolasi. Hepatologi 37: 1435-1441, 2003.
194. Graf GA, Li WP, Gerard RD, Gelissen I, White A, Cohen
JC, Hobbs HH. Koekspresi protein kaset pengikat ATP
ABCG5 dan ABCG8 memungkinkan pengangkutannya ke
permukaan apikal. J Clin Invest 110: 659-669, 2002.
195. Graf GA, Yu L, Li WP, Gerard R, Tuma PL, Cohen JC,
Hobbs HH. ABCG5 dan ABCG8 adalah heterodimer
obligat untuk perdagangan protein dan ekskresi kolesterol
bilier. J berbagai Chem 278: 48275-48282, 2003.
196. Graf J, Gautam A, Boyer JL. Kuplet hepatosit tikus
terisolasi: Unit sekretori utama untuk studi elektrofisiologi
fungsi sekretori empedu. Proc Natl Acad Sci USA 81:
6516-6520, 1984.
197. Graf J, Henderson RM, Krumpholz B, Boyer JL.
Membran sel dan tegangan transepitelial dan resistansi
dalam paket hepatosit tikus yang diisolasi. J Membrane
berbagai 95: 241-254, 1987.
198. Grasbeck R, Nyberg W, Reizenstein P. Biliary dan
ekskresi vitamin B12 tinja pada manusia: Sebuah studi
isotop. Proc Soc Exp berbagai Med 97: 780-784, 1958.
199. Green R, Jacobsen DW, van Tonder SV, Kew MC, Metz
J. Sirkulasi enterohepatik cobalamin pada primata bukan
manusia. Gastroenterologi 81: 773-776, 1981.
200. RM Hijau, Beier D, Gollan JL. Peraturan pengangkut
garam empedu hepatosit oleh endotoksin dan sitokin
inflamasi pada hewan pengerat. Gas-troenterologi 111:
193-198, 1996.
201. Groen A, Romero MR, Kunne C, Hoosdally SJ, Dixon
PH, Wooding C, Williamson C, Seppen J, Van den OK,
Mok KS, Paulusma CC, Linton KJ, Oude Elferink RP.
Fungsi pelengkap flippase ATP8B1 dan floppase ABCB4
dalam menjaga integritas membran kanalikuli.
202. Grundemann D, Gorboulev V, Gambaryan S, Veyhl M,
Koepsell H. Ekskresi obat dimediasi oleh prototipe baru
transporter polyspecific. Alam (Lond) 372: 549-552,
1994.
203. Grune S, Engelking LR, Anwer MS. Peran kalsium
+
intraseluler dan protein kinase dalam aktivasi Na hati /
taurocholate cotransport oleh cyclic AMP. J berbagai
Chem 268: 17734-17741, 1993.
204. Gurantz D, Hofmann AF. Pengaruh struktur asam empedu
pada aliran empedu dan sekresi lipid empedu pada
hamster. Am J Physiol 247: G736- G748, 1984.
205. Guzelian P, Boyer JL. Reabsorpsi glukosa dari empedu:
Bukti adanya sirkulasi biliohepatik. J Clin Invest 53: 526-
535, 1974.
206. Hagenbuch B, Gui C. Xenobiotik transporter dari keluarga
polipeptida pengangkut anion organik manusia (OATP).
Xenobiotica 38: 778-801, 2008.
207. Hagenbuch B, Meier PJ. Kloning molekuler, lokalisasi
kromosom, dan karakterisasi fungsional Na hati
+
manusia / kotransporter asam empedu. J Clin Invest 93:
1326-1331, 1994.
208. Hagenbuch B, Meier PJ. Sistem pengambilan garam
empedu sinusoidal (basolateral) dari hepatosit. Sem Liv
Dis 16: 129-136, 1996.
209. Hagenbuch B, Meier PJ. Superfamili dari anion organik
yang mengangkut polipeptida. Biochim Biophys Acta
1609: 1-18, 2003.
210. Hagenbuch B, Meier PJ. Polipeptida pengangkut anion
organik dari keluarga OATP / SLC21: Klasifikasi
Volume 3, Juli 10
sistem transportasi asam. Proc Natl Acad Sci USA 88: 10629-10633,
1991. 237. Hosokawa S, Tagaya O, Mikami T, Nozaki Y, Kawaguchi A,
213. Hagey LR, Moller PR, Hofmann AF, Krasowski MD. Keragaman Yamatsu K, Shamoto M. Mutan tikus baru dengan hiperbilirubinemia
garam empedu pada ikan dan amfibi: Evolusi jalur biokimia yang terkonjugasi kronis dan lesi glomerulus ginjal. Lab Anim Sci 42: 27-
kompleks. Physiol Biochem Zool 83: 308-321, 2010. 34, 1992.
214. Hagey LR, Vidal N, Hofmann AF, Krasowski MD. Evolusi kompleks 238. Huang L, Zhao A, Lew JL, Zhang T, Hrywna Y, Thompson JR, de
garam empedu pada burung. Auk 127: 820-831, 2010. Pedro N, Royo I, Blevins RA, Pelaez F, Wright SD, Cui J. Farnesoid
215. Hagey LR, Vidal N, Hofmann AF, Krasowski MD. Keanekaragaman X receptor mengaktifkan transkripsi pompa fosfolipid MDR3. J
evolusioner garam empedu pada reptil dan mamalia, termasuk berbagai Chem 278: 51085-51090, 2003.
analisis manusia purba dan coprolit kungkang tanah raksasa yang 239. Hubacek JA, Berge KE, Cohen JC, Hobbs HH. Mutasi pada ATP-
telah punah. BMC Evol berbagai 10: 133, 2010. protein pengikat kaset G5 (ABCG5) dan G8 (ABCG8) menyebabkan
216. Haimeur A, Conseil G, Deeley RG, Cole SP. Protein resistensi sitosterolemia. Hum Mutat 18: 359-360, 2001.
multidrug terkait MRP dan BCRP / ABCG2: Biologi, spesifisitas 240. Hubbard AL, Stieger B, Bartles JR. Biogenesis protein membran
substrat dan regulasi 1. Curr Drug Metab 5: 21-53, 2004. plasma endogen dalam sel epitel. Ann Rev Physiol 51: 755-770,
217. Harada M, Sakisaka S, Terada K, Kimura R, Kawaguchi T, Koga H, 1989.
Kim M, Taniguchi E, Hanada S, Suganuma T, Furuta K, Sugiyama T, 241. Hung IH, Suzuki M, Yamaguchi Y, Yuan DS, Klausner RD, Gitlin
Sata M. Mutasi protein penyakit wilson, atp7b, adalah terdegradasi di JD. Karakterisasi biokimia dari protein penyakit Wilson dan ekspresi
proteasom dan membentuk agregat protein. Gastroenterologi 120: fungsional dalam ragi Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem 272:
967-974, 2001. 21461-21466, 1997.
218. Haussinger D, Schmitt M, Weiergraber O, Kubitz R. Regulasi jangka 242. Ieiri I, Suzuki H, Kimura M, Takane H, Nishizato Y, Irie S, Urae A,
pendek transpor kanalikuli. Hati Semin Dis 20: 307-321, 2000. Kawabata K, Higuchi S, Otsubo K, Sugiyama Y. Pengaruh varian
219. Hayakawa T, Bruck R, Ng OC, Boyer JL. DBcAMP merangsang umum pada gen farmakokinetik (OATP-C, UGT1A1, dan MRP2 )
transportasi vesikel dan ekskresi HRP di hati tikus yang diisolasi. Am pada kadar bilirubin serum pada subjek sehat. Hepatol Res 30: 91-95,
J Physiol 259: G727-G735, 1990. 2004.
220. Hayakawa T, Corasanti JG, Phillips KA, Boyer JL. Protein kinase C 243. Ihrke G, Hubbard AL. Kontrol lalu lintas vesikel di hepatosit. Masuk:
agonist, 12,13 phorbol dibutyrate (PDB) melawan ekskresi Boyer JL, Ockner RK, editor. Progress in Liver Diseases,
peroksidase lobak (HRP) yang distimulasi cAMP di hati tikus yang Philadelphia: WB Saunders Company, 1995, hlm. 63-99.
diisolasi dengan perfusi (IPRL). Hepatologi 10: 598, 1989. 244. Ismair MG, Hausler S, Stuermer CA, Guyot C, Meier PJ, Roth J,
221. Hayakawa T, Ng OC, Ma A, Boyer JL. Taurocholate merangsang Stieger B. ABC-transporter dilokalisasi dalam domain mikro
jalur vesikuler transcytotic yang diberi label oleh peroksidase lobak caveolin-1-positif dan reggie-1-negatif dan reggie-2-negatif dari
di dalam hati tikus yang diisolasi. Gastroenterologi 99: 216-228, kanal membran dalam hepatosit tikus. Hepatologi 49: 1673-1682,
1990. 2009.
222. Hayashi H, Inamura K, Aida K, Naoi S, Horikawa R, Nagasaka H, 245. Iwayanagi Y, Takada T, Suzuki H. HNF4alpha adalah modulator
Takatani T, Fukushima T, Hattori A, Yabuki T, Horii I, Sugiyama Y. penting dari regulasi NPC1L1 yang bergantung pada kolesterol.
AP2 memediasi internalisasi BSEP dan memodulasi ekspresi Pharm Res 25: 1134-1141, 2008.
hepatocanalicular dan fungsi transportnya. Hepatologi 55: 1889- 246. Jacob G, Said O, Finberg J, Bomzon A. Mekanisme neuroeffektor
1900, 2012. vaskular perifer dalam kolestasis eksperimental. Am J Physiol 28:
223. Hayashi H, Sugiyama Y. 4-phenylbutyrate meningkatkan ekspresi G579- G586, 1993.
permukaan sel dan kapasitas pengangkutan pompa ekspor garam 247. Jacquemin E, De Vree JM, Cresteil D, Sokal EM, Sturm E, Dumont
empedu tipe liar dan bermutasi 1. Hepatology 45: 1506-1516, 2007. M, Scheffer GL, Paul M, Burdelski M, Bosma PJ, Bernard O,
224. Hayashi H, Sugiyama Y. Ubikuitinasi rantai pendek dikaitkan dengan Hadchouel M, Oude Elferink RPJ. Spektrum luas dari defisiensi
laju degradasi pompa ekspor garam empedu yang menetap di multidrug resistance 3: Dari kolestasis neonatal hingga sirosis saat
permukaan sel (BSEP / ABCB11). Mol Pharmacol 75: 143-150, dewasa. Gas- troenterologi 120: 1448-1458, 2001.
2009. 248. Jansen P, Hooiveld G, Jacquemin E, Sokal E, Van Goor H, Koning J,
225. Hayes JH, Soroka CJ, Rios-Velez L, Boyer JL. Pengurutan hati dan Kuipers F, Stellaard F, Hadchouel M, Muller M. Protein pengekspor
modulasi transpor kanalikuli kation organik, daunorubisin, pada garam empedu kanalikuli BSEP tidak diekspresikan pada pasien
tikus. Hepatologi 29: 483-493, 1999. dengan kolestasis intrahepatik familial progresif tipe 2. Hepatologi 28
226. GP Hayhurst, Lee YH, Lambert G, Lingkungan JM, Gonzalez FJ. (4), 498A. 1998.
Faktor inti hepatosit 4alpha (reseptor inti 2A1) sangat penting untuk 249. Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM,
pemeliharaan ekspresi gen hati dan homeostasis lipid. Mol Cell Biol Hooiveld GJ, Koning JH, De Jager-Krikken A, Kuipers F, Stellaard
21: 1393-1403, 2001. F, Bijleveld CM, Gouw A, Van GH, Thompson RJ, Muller M. Hep-
227. Hazard SE, Patel SB. Sterolins ABCG5 dan ABCG8: Regulator defisiensi pompa ekspor garam empedu atocanalicular pada pasien
sterol makanan seluruh tubuh. Pflugers Arch 453: 745-752, 2007. dengan kolestasis intrahepatik familial progresif. Gastroenterologi
228. Helvoort A, Smith AJ, Sprong H, Fritzsche I, Schinkel AH, Borst P, 117: 1370- 1379, 1999.
van Meer G. MDR1 P-glikoprotein adalah translocase lipid dengan 250. Jansen PLM, Peters WH, Lamers WH. Hiperbilirubinemia
spesifisitas yang luas, sedangkan MDR3 P-glikoprotein secara khusus terkonjugasi kronis herediter pada tikus mutan yang disebabkan oleh
mentranslokasi fosfatidilkolin. Sel 87: 507-517, 1996. transportasi anion hati yang rusak. Hepatologi 5: 573-579, 1985.
229. Hernandez S, Tsuchiya Y, Garcia-Ruiz JP, Lalioti V, Nielsen S, 251. Jara P, Hierro L, Martinez-Fernandez P, Alvarez-Doforno R, Yanez
Cassio D, Sandoval IV. ATP7B lalu lintas yang diatur oleh tembaga F, Diaz MC, Camarena C, De la Vega A, Frauca E, Munoz-Bartolo
dan hubungannya dengan persimpangan yang ketat: Ekskresi G, Lopez-Santamaria M, Larrauri J, Alvarez L.Rekurensi defisiensi
tembaga ke dalam empedu. Gastroenterologi 134: 1215-1223, 2008. pompa ekspor garam empedu setelah transplantasi hati. N Engl J Med
230. Hirano M, Maeda K, Hayashi H, Kusuhara H, Sugiyama Y. Pompa 361: 1359-1367, 2009.
ekspor garam empedu (BSEP / ABCB11) dapat mengangkut substrat 252. Jessner W, Zsembery A, Graf J. Transcellular transportasi air dalam
asam non empedu, pravastatin. J Pharmacol Exp Ada 314: 876-882, sekresi hepatobiliaris dan peran aquaporin di hati. Wien Med
2005. Wochenschr 158: 565-569, 2008.
231. Hirohashi T, Suzuki H, Takikawa H, Sugiyama Y. Transpor garam 253. Juliano RL, Ling V. Permodulasi obat pemodulasi glikoprotein
empedu yang bergantung pada ATP oleh tikus multidrug resistance- permukaan dalam mutan sel ovarium hamster Cina. Biochim Biophys
related protein 3 (Mrp3). J berbagai Chem 275: 2905-2910, 2000. Acta 455: 152-162, 1976.
232. Ho RH, Leake BF, Kilkenny DM, Meyer Zu Schwabedissen HE, 254. Jung D, Hagenbuch B, Gresh L, Pontoglio M, Meier PJ, Kullak-
Glaeser H, Kroetz DL, Kim RB. Varian polimorfik dalam pompa Ublick GA. Karakterisasi promotor gen OATP-C (SLC21A6)
ekspor garam empedu manusia (BSEP; ABCB11): Karakterisasi manusia dan regulasi gen OATP spesifik hati oleh faktor inti
fungsional dan variabilitas antar individu. Farmakogenet Genomik hepatosit 1 alfa. J berbagai Chem 276: 37206-37214, 2001.
20: 45-57, 2010. 255. Jung D, Kullak-Ublick GA. Faktor inti hepatosit 1a: Meteran kunci
233. Hofmann AF, Hagey LR. Asam empedu: Kimia, patokimia, biologi, dari efek asam empedu pada ekspresi gen. Hepatologi 37: 622-631,
patobiologi, dan terapi. Cell Mol Life Sci 65: 2461-2483, 2008. 2003.
234. Hofmann AF, Hagey LR, Krasowski MD. Garam empedu vertebrata: 256. Jung D, Podvinec M, Meyer UA, Mangelsdorf DJ, Fried M, Meier
Variasi struktural dan kemungkinan signifikansi evolusioner. J Lipid PJ, Kullak-Ublick GA. Promotor polipeptida 8 pengangkut anion
Res 51: 226-246, 2010. organik manusia ditransaktivasi oleh reseptor farnesoid X reseptor /
235. Honjo Y, Sasaki S, Kobayashi Y, Misawa H, Nakamura H. 1,25- reseptor asam empedu. Gastroenterologi 122: 1954-1966, 2002.
dihidroksivitamin D3 dan reseptornya menghambat transaktivasi 257. Jung N, Lehmann C, Rubbert A, Knispel M, Hartmann P, van Lunzen
yang bergantung pada asam chenodeoxycholic oleh reseptor J, Stellbrink HJ, Faetkenheuer G, Taubert D. Relevansi pengangkut
farnesoid X. J Endocrinol 188: 635-643, 2006. kation organik 1 dan 2 untuk terapi obat antiretroviral pada infeksi
236. Hoppe CA, Connolly TP, Hubbard AL. Transportasi transeluler dari virus human immunodeficiency. Obat Metab Dispos 36: 1616-1623,
polimeric IgA dalam hepatosit tikus: Karakterisasi biokimia dan 2008.
morfologi dari jalur transportasi. J sel berbagai 101: 2113-2123, 258. Jusko WJ, J Levy G. Penyerapan, metabolisme, dan ekskresi
1985. riboflavin-5 -fosfat pada manusia. J Pharm Sci 56: 58-62, 1967.
10 Volume 3, Juli
259. Kagawa T, Watanabe N, Mochizuki K, Numari A, Ikeno Y, Itoh J,

Tanaka H, Arias IM, Mine T. Perbedaan fenotip pada PFIC2 dan 285. CD Klaassen, Watkins JBI. Mekanisme pembentukan empedu,
BRIC2 berkorelasi dengan kestabilan protein Bsep mutan dan serapan hati, dan ekskresi bilier. Ulasan Pharm 36: 1-67, 1984.
gangguan sekresi taurocholate pada sel MDCK II. Am J Physiol 286. Klomp LW, Vargas JC, van Mil SW, Pawlikowska L, Strautnieks SS,
Gastrointest Liver Physiol 294: G58-G67, 2008. van Eijk MJ, Juijn JA, Pabon-Pena C, Smith LB, DeYoung JA, Byrne
260. Kaminski DL, Ruwart M, Willman VL. Pengaruh prostaglandin A1 JA, Gombert J, van der BG, Berger R, Jankowska I, Pawlowska J,
dan E1 pada aliran empedu hati anjing. Surg Res 18: 391-397, 1975. Vila E, Knisely AS, Thompson RJ, Freimer NB, Houwen RH, Bull
261. Kanno N, LeSagE G, Glaser S, Alpini G. Peraturan sekresi LN. Karakterisasi mutasi di ATP8B1 terkait dengan kolestasis
kolangiosit bikarbonat. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: herediter. Hepatologi 40: 27-38, 2004.
G612-G625, 2001. 287. Knutter I, Rubio-Aliaga I, Boll M, Hause G, Daniel H, Neubert K,
262. Kanno N, LeSagE G, Glaser S, Alvaro D, Alpini G. Heterogenitas Brandsch M.H -peptide cotransport di jalur sel epitel saluran empedu
manusia SK-ChA-1. + Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 283:
fungsional dari epitel bilier intrahepatik. Hepatologi 31: 555-561,
2000. G222-G229, 2002.
263. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, 288. Koepsell H, Lips K, Volk C. Pengangkut kation organik spesifik:
McKu- sick A. Sebuah percobaan prospektif dari colchicine dan Struktur, fungsi, peran fisiologis, dan implikasi biofarmasi. Pharm
methotrexate dalam pengobatan sirosis bilier primer. Res 24: 1227-1251, 2007.
Gastroenterologi 117: 1173-1180, 1999. 289. Konig J, Nies AT, Cui Y, Leier I, Keppler D. Pompa ekspor
264. Karpen SJ, Sun A, Kudish B, Hagenbuch B, Meier PJ, Anantha- konjugasi dari keluarga multidrug resistance protein (MRP):
narayanan M, Suchy FJ. Beberapa faktor mengatur promotor gen Lokalisasi, spesifisitas substrat, dan resistensi obat yang dimediasi
kotransporter asam empedu baso lateral yang bergantung pada MRP2. Biochim Biophys Acta 1461: 377-394, 1999.
natrium. J berbagai Chem 271: 15211-15221, 1996. 290. Kool M, van der Linden M, deHaas M, Scheffer GL, de Vree JML,
265. Kartenbeck J, Leuschner U, Mayer R, Keppler D. Tidak adanya Smith AJ, Jansen G, Peters GJ, Ponne N, Scheper RJ, Oude Elferink
isoform kanalikuli dari pompa ekspor konjugat berkode gen MRP RPJ, Baas F, Borst P. MRP3, dapat mengangkut anion organik untuk
dari hepatosit pada sindrom Dubin-Johnson. Hepatologi 23: 1061- mengangkut obat anti kanker. Proc Natl Acad Sci USA 96 (12):
1066, 1996. 6914-6919, 1999.
266. Keitel V, Burdelski M, Vojnisek Z, Schmitt L, Haussinger D, Kubitz 291. Korner M, Hayes GM, Rehmann R, Zimmermann A, Scholz A,
R. De novo antibodi pengangkut garam empedu sebagai Wiedenmann B, Miller LJ, Reubi JC. Reseptor sekretin di hati
kemungkinan penyebab kegagalan pencangkokan kembali setelah manusia: Ekspresi di saluran empedu dan kolangiokarsinoma, tetapi
transplantasi hati: Mekanisme baru kolestasis. Hepatologi 50: 510- tidak di hepatosit atau karsinoma hepatoseluler. J Hepatol 45: 825-
517, 2009. 835, 2006.
267. Keitel V, Burdelski M, Waqrskulat U, Kuhlkamp T, Keppler D, 292. Koukoui O, Boucherie S, Sezan A, Prigent S, Combettes L. Pengaruh
Haussinger D, Kubitz R. Ekspresi dan lokalisasi protein transpor prostaglandin PGF2alpha dan PGE2 pada pensinyalan kalsium pada
hepatobilier dalam kolestasis intrahepatik familial progresif. doublet hepatosit tikus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 290:
Hepatologi 41: 1160-1172, 2005. G66-G73, 2006.
268. Keitel V, Haussinger D. TGR5 di pohon bilier. Gali Dis 29: 45-47, 293. Kozarsky KF, Donahee MH, Rigotti A, Iqbal SN, Edelman ER, Krieger
2011. M. Ekspresi berlebih dari reseptor HDL SR-BI mengubah HDL
269. Keitel V, Kartenbeck J, Nies AT, Spring H, Brom M, Keppler D. plasma dan kadar kolesterol empedu. Alam 387: 414-417, 1997.
Gangguan pematangan protein dari konjugat pompa ekspor multidrug 294. Krishnamurthy P, Schuetz JD. Peran abcg2 / bcrp dalam biologi dan
resistance protein 2 sebagai akibat dari mutasi penghapusan pada kedokteran 1. Annu Rev Pharmacol Toxicol 46: 381-410, 2006.
sindrom dubin- johnson. Hepatologi 32: 1317-1328, 2000. 295. Kristiansen TZ, Bunkenborg J, Gronborg M, Molina H, Thuluvath
270. Keitel V, Reinehr R, Gatsios P, Rupprecht C, Gorg B, Selbach O, PJ, Argani P, Goggins MG, Maitra A, Pandey A. Analisis proteomik
Haussinger D, Kubitz R. Reseptor garam empedu yang digabungkan empedu manusia. Mol Cell Proteomics 3: 715-728, 2004.
dengan G-protein TGR5 diekspresikan dalam sel endotel sinusoidal 296. Kruglov EA, Gautam S, Guerra MT, Nathanson MH. Tipe 2 inositol
hati. Hepatologi 45: 695-704, 2007. 1,4,5-trisphosphate receptor memodulasi aktivitas pompa ekspor
271. Keitel V, Ullmer C, Haussinger D. Reseptor asam empedu yang garam empedu dalam hepatosit tikus. Hepatologi 54: 1790-1799,
terikat membran TGR5 (Gpbar-1) terlokalisasi di silia primer 2011.
kolanserosit. Biol Chem 391: 785-789, 2010. 297. Kruh GD, Belinsky MG, Gallo JM, Lee K. Fungsi fisiologis dan
272. Keitel V, Vogt C, Haussinger D, Kubitz R. Mutasi gabungan protein farmakologis Mrp2, Mrp3 dan Mrp4 sebagaimana ditentukan dari
transporter kanalikuli menyebabkan kolestasis intrahepatik yang studi terbaru pada tikus yang terganggu gen 1. Cancer Metastasis Rev
parah pada kehamilan. Gastroenterologi 131: 624-629, 2006. 26: 5-14, 2007.
273. Keppler D. Protein resistensi multidrug (MRPs, ABCCs): Pentingnya 298. Kubitz R, Sutfels G, Kuhlkamp T, Kolling R, Haussinger
patofisiologi dan terapi obat. Handb Exp Pharmacol 299-323, 2011. D.Pedagangan pompa ekspor garam empedu dari Golgi ke membran
274. Keppler D, sekresi Konig J. Hepatic obat terkonjugasi dan zat kanalikuli diatur oleh p38 MAP kinase. Gastroenterologi 126: 541-
endogen. Sem Liv Dis 20: 265-272, 2000. 553, 2004.
275. Keppler D, Konig J, Buchler M. Protein resistensi multidrug 299. Kubitz R, Wettstein M, Warskulat U, Haussinger D. Regulasi protein
kanalikuli, cMRP / MRP2, pompa ekspor konjugasi baru yang 2 resistensi multidrug di hati tikus oleh lipopolisakarida dan
diekspresikan dalam membran apikal hepatosit. Adv Enzyme Regul deksametason. Gastroenterologi 116: 401-410, 1999.
37: 321-333, 1997. 300. Kullak-Ublick GA, Ismair MG, Stieger B, Landmann L, Huber R,
276. Kikuchi S, Hata M, Fukumoto K, Yamane Y, Matsui T, Tamura A, Pizzagalli F, Fattinger K, Meier PJ, Hagenbuch B. Polipeptida
Yonemura S, Yamagishi H, Keppler D, Tsukita S, Tsukita S. pengangkut anion organik B (OATP-B) dan perbandingan
Kekurangan radixin menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi fungsionalnya dengan tiga OATP manusia lainnya hati.
dengan hilangnya Mrp2 dari membran kanalikuli empedu. Nat Genet Gastroenterologi 120: 525- 533, 2001.
31: 320-325, 2002. 301. Kumar R, Nagubandi S, Mattox VR, Londowski JM. Fisiologi
277. Kim MS, Lee KY, Chey WY. Konsentrasi sekretin plasma dalam enterohepatik dari 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Clin Invest 65: 277-
keadaan puasa dan postprandial pada anjing. Am J Physiol 284, 1980.
Endocrinol Metab 236: E539-E544, 1979. 302. Kurashima K, Szabos EZ, +
Lukacs
+
G, Orlowski J, Grinstein S.
278. Kipp H, Arias IM. Perdagangan intraseluler dan regulasi transporter Endosomal daur ulang Na / H exchanger NHE3 isoform diatur oleh
kaset pengikat ATP kanalikuli. Hati Semin Dis 20: 339-351, 2000. jalur fosfatidylinositol 3-kinase. J berbagai Chem 273: 20828- 20836,
279. Kipp H, Arias IM. Perdagangan transporter ABC kanalikuli di 1998.
hepatosit. Annu Rev Physiol 64: 595-608, 2002. 303. Kurz AK, Blok C, Graf D, Dahl SV, Schliess F, Haussinger D.
280. Kipp H, Pichetshote N, Arias IM. Transporters on demand: Kolam Phosphoinositide aktivasi ras tergantung 3-kinase oleh tauroursodes-
intrahepatik dari transporter kaset pengikat ATP kanalikuli di hati oxycholate di hati tikus. Biochem J 350: 207-213, 2000.
tikus. J berbagai Chem 276: 7218-7224, 2001. 304. Kurz AK, Graf D, Schmitt M, vom DS, Haussinger D. Koleresis yang
281. Kitamura T, Jansen P, Hardenbrook C, Kamimoto Y, Gatmaitan Z, diinduksi Tauroursodesoxycholate melibatkan aktivasi p38 (MAPK)
Arias IM. Transpor kanalikuli empedu yang bergantung pada ATP dan translokasi dari pompa ekspor garam empedu pada tikus.
dari anion organik pada tikus mutan (TR-) dengan hiperbilirubinemia Gastroenterologi 121: 407-419, 2001.
terkonjugasi. Proc Natl Acad Sci USA 87: 3557-3561, 1990. 305. Kusuhara H, Sugiyama Y. Ekstrapolasi in vitro-in vivo pembersihan
282. Kitani K, Kanai S. Pengaruh ursodeoxycholate pada aliran empedu yang dimediasi transporter di hati dan ginjal. Farmakokinet Metab
pada tikus. Life Sci 31: 1973-1985, 1982. Obat 24: 37-52, 2009.
283. Klaassen CD. Ekskresi empedu logam. Drug Metab Rev 5: 165-196, 306. Lam CW, Cheung KM, Tsui MS, Yan MS, Lee CY, Tong SF.
1976. Seorang pasien dengan mutasi gen ABCB11 baru dengan transisi
284. Klaassen CD, Aleksunes LM. Xenobiotik, asam empedu, dan fenotipik antara BRIC2 dan PFIC2 1. J Hepatol 44: 240-242, 2006.
pengangkut kolesterol: Fungsi dan regulasi. Pharmacol Rev 62: 1-96, 307. Lam P, Pearson CL, Soroka C, Xu S, Mennone A, Boyer JL. Tingkat
2010. ekspresi membran plasma dalam mutasi progresif dan jinak dari
pompa ekspor garam empedu (Bsep / Abcb11) berkorelasi dengan
tingkat keparahan
Volume 3, Juli 10
penyakit kolestatik. Am J Physiol Cell Physiol 293: C1709-C1716,

2007. 332. Lewarchik CM, Peters KW, Qi J, Frizzell RA. Peraturan perdagangan
308. Lam P, Soroka CJ, Boyer JL. Pompa ekspor garam empedu: Aspek CFTR oleh domain R-nya. J Biol Chem 283: 28401-28412, 2008.
klinis dan eksperimental dari penyakit hati kolestatik genetik dan 333. Li L, Lee TK, Meier PJ, Ballatori N. Identifikasi glutathione sebagai
didapat. Semin Liver Dis 30: 125-133, 2010. tenaga penggerak dan leukotriene C4 sebagai substrat untuk oatp1,
309. Lam P, Wang R, Ling V. Transportasi asam empedu pada saudara transporter zat terlarut organik sinusoidal hepatik. J berbagai Chem
perempuan tikus knockout P-glikoprotein (ABCB11). Biochem 44: 273: 16184-16191, 1998.
12598-12605, 2005. 334. Li L, Meier PJ, Ballatori N. Oatp2 menengahi transportasi zat terlarut
310. Lam P, Xu S, Soroka CJ, Boyer JL. Motif berbasis tirosin terminal-c organik dua arah: Peran glutathione intraseluler. Mol Pharmacol 58:
dalam pompa ekspor garam empedu mengarahkan endositosis yang 335- 340, 2000.
bergantung pada clathrin. Hepatologi 2011. 335. Li M, Wang W, Soroka CJ, Mennone A, Harry K, Weinman EJ,
311. Landrier JF, Eloranta JJ, Vavricka SR, Kullak-Ublick GA. Reseptor Boyer JL. NHERF-1 mengikat Mrp2 dan mengatur ekspresi dan
nuklir untuk asam empedu, FXR, mentransaktivasi gen transporter- fungsi Mrp2 hati. J berbagai Chem 285: 19299-19307, 2010.
alpha dan -beta zat terlarut organik manusia. Am J Physiol 336. Li W, Scott AP, Siefkes MJ, Yan H, Liu Q, Yun SS, Gage DA. Asam
Gastrointest Liver Physiol 290: G476-G485, 2005. empedu yang disekresikan oleh ikan lamprey jantan yang bertindak
312. Lang C, Meier Y, Stieger B, Beuers U, Lang T, Curb R, Kullak- sebagai feromon seks. Sains 296: 138-141, 2002.
Ublick GA, Meier PJ, Pauli-Magnus C. Mutasi dan polimorfisme 337. Li X, Weinman SA. Mrp2 memodulasi aktivitas saluran klorida
dalam pompa ekspor garam empedu dan protein resisten multidrug 3 dalam hepatosit terisolasi. Hepatologi 36: 65-71, 2002.
yang terkait dengan obat- kerusakan hati yang diinduksi 1. 338. Liddle RA. Pengaturan sekresi kolesistokinin oleh faktor pelepas
Pharmacogenet Genomics 17: 47-60, 2007. intraluminal. Am J Physiol 269: G319-G327, 1995.
313. Lang T, Haberl M, Jung D, Drescher A, Schlagenhaufer R, Keil A, 339. Lidofsky SD, Roman RM. Pengambilan alanin mengaktifkan saluran
Mornhinweg E, Stieger B, Kullak-Ublick GA, Curb R. Variabilitas chlo- ride hepatoseluler. Am J Physiol 36: G849-G853, 1997.
genetik, struktur haplotipe, dan keragaman etnis transporter hati 340. GM Logan, Weimer MK, Ellefson M, Pierach CA, Bloomer JR.
MDR3 (ABCB4) dan pompa ekspor garam empedu (ABCB11). Obat Analisis porfirin empedu dalam evaluasi porfiria variegate. N Engl J
Metab Dispos 34: 1582-1599, 2006. Med 324: 1408-1411, 1991.
314. Larkin JM, Coleman H, Espinosa A, Levenson A, Park MS, Woo B, 341. Lorenzini I, Sakisaka S, Meier PJ, Boyer JL. Demonstrasi jalur
Zervoudakis A, Tinh V. Akumulasi pIgA-R intraseluler dan pengatur vesikel transiseluler untuk ekskresi inulin empedu di hati tikus.
perdagangan transcytotic di hepatosit tikus kolestatik. Neurologi 38: Gastroenterologi 91: 1278-1288, 1986.
1199-1209, 2003. 342. Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Garcia-Foncillas J,
315. Larkin JM, Woo B, Balan V, Marks DL, Oswald BJ, LaRusso NF, abalegui N, Sola S, Herraiz M, Medina J, Prieto J. Sebuah mutasi gen
McNiven MA. Rab3D, protein pengikat GTP kecil yang terlibat resisten multidrug 3 menyebabkan cholelithiasis, kolestasis
dalam sekresi yang diatur, dikaitkan dengan jalur transcytotic di kehamilan, dan sirosis bilier dewasa. Gastroenterologi 124: 1037-
hepatosit tikus. Hepatologi 32: 348-356, 2000. 1042, 2003.
316. LaRusso N. Protein dalam empedu: Bagaimana mereka sampai di 343. Ludwig J, Ritman EL, LaRusso N, Sheedy PF, Zumpe G. Anatomi
sana dan apa yang mereka lakukan. Am J Physiol 247: G199-G205, sistem bilier manusia dipelajari dengan teknik pencitraan tiga dimensi
1984. berbantuan komputer kuantitatif. Hepatologi 27: 893-899, 1998.
317. LaRusso NF, Masyuk TV. Peran silia dalam pengaturan aliran 344. Lui A, Lumeng L, Li TK. Ekskresi bilier dari vitamin B-6 berlabel
empedu. Gali Dis 29: 6-12, 2011. 14C pada tikus. J Nutr 113: 893-898, 1983.
318. Latham PS, Kashgarian M. Lokalisasi ultrastruktural transport 345. Luoma LM, Deeb TM, Macintyre G, Cox DW. Analisis fungsional
ATPase di hati tikus di membran plasma kanalikuli nonbile. mutasi pada loop ATP transporter tembaga penyakit Wilson, ATP7B.
Gastroenterologi 76: 988-996, 1979. Hum Mutat 31: 569-577, 2010.
319. Lauterburg B, Paumgartner G, Koleresis yang diinduksi Preisig R. 346. Lykavieris P, van Mil S, Cresteil D, Fabre M, Hadchouel M, Klomp
Prostaglandin pada tikus. Experientia 31: 1191-1193, 1975. L, Bernard O, Jacquemin E. Progresif kolestasis intrahepatik familial
320. Layden TJ, Boyer JL. Pengaruh asam empedu pada morfologi tipe 1 dan fitur ekstrahepatik: Tidak ada kejar pertumbuhan
membran kanalikuli empedu dan gradien lobular pada ukuran perawakan, eksaserbasi diare, dan munculnya steatosis hati setelah
kanalikuli. Investasi Lab 39: 110-119, 1978. transplantasi hati. J Hepatol 39: 447-452, 2003.
321. Lazaridis KN, Pham L, Tietz P, Marinelli RA, deGroen PC, Levine 347. Maeda K, Sugiyama Y. Dampak polimorfisme genetik pengangkut
S, Dawson PA, LaRusso NF. Kolangiosit tikus menyerap asam pada sifat farmakokinetik, farmakodinamik dan toksikologi obat
empedu di domain apikal melalui transporter asam empedu yang anionik. Farmakokinet Metab Obat 23: 223-235, 2008.
bergantung pada natrium ileum. J Clin Invest 100: 2714-2721, 1997. 348. Maher JM, Dieter MZ, Aleksunes LM, Slitt AL, Guo G, Tanaka Y,
322. Lazaridis KN, Pham L, Vroman B, DeGroen PC, LaRusso NF. Scheffer GL, Chan JY, Manautou JE, Chen Y, Dalton TP, Yamamoto
Identifikasi ki- netic dan molekuler dari pengangkut glukosa yang M, Klaassen CD. Stres oksidatif dan elektrofilik menginduksi
bergantung pada natrium pada kolangiosit tikus normal. Am J Physiol transporter protein terkait resistensi multidrug melalui jalur
35: G1168-G1174, 1997. transkripsi faktor-2 yang terkait dengan faktor E2. Hepatologi 46:
323. Buku besar JE, Watson GJ, Compston JE. Ekskresi bilier 1597-1610, 2007.
radioaktivitas setelah pemberian [3H] 25-hydroxyvitamin D3 349. Marbet P, Rahner C, Stieger B, Landmann L. Mikroskopi kuantitatif
intravena pada manusia. Gali Dis Sci 31: 361-368, 1986. mengungkapkan organisasi 3D dan kinetika endositosis dalam
324. Lee J, Azzaroli F, Wang L, Soroka CJ, Gigliozzi A, Setchell KD, hepatosit tikus. Microsc Res Tech 69: 693-707, 2006.
Kramer W, Boyer JL. Regulasi adaptif pengangkut garam empedu di 350. Marinelli RA., LaRusso NF. Jalur transportasi zat terlarut dan air di
ginjal dan hati di kolestasis obstruktif pada tikus. Gastroenterologi kolangiosit. Semin Liv Dis 16: 221-229, 1996.
121: 1473-1484, 2001. 351. Marinelli RA, Lehmann GL, Soria LR, Marchissio MJ. Akuaporin
325. Lee J, Boyer JL. Perubahan molekuler dalam mekanisme transportasi hepatosit dalam pembentukan empedu dan kolestasis. Depan Biosci
hepatosit pada gangguan hati kolestatik didapat. Semin Liv Dis 20: 17: 2642- 2652, 2012.
373-384, 2000. 352. Marinelli RA, Pham L, Agre P, LaRusso NF. Secretin meningkatkan
326. Lee W, Glaeser H, Smith LH, Roberts RL, Moeckel GW, Gervasini transportasi air osmotik dalam kolangiosit tikus dengan
G, Leake BF, Kim RB. Polimorfisme dalam polipeptida pengangkut meningkatkan saluran air aquaporin-1 di membran plasma. J berbagai
anion organik manusia 1A2 (OATP1A2): Implikasi untuk perubahan Chem 272: 12984-12988, 1997.
disposisi obat dan masuknya obat sistem saraf pusat. J berbagai 353. Marinelli RA, Pham LD, Tietz PS, LaRusso NF. Ekspresi saluran air
Chem 280: 9610-9617, 2005. aquaporin-4 pada kolangiosit tikus. Hepatologi 31: 1313- 1317, 2000.
327. Lehmann GL, Larocca MC, Soria LR, Marinelli RA. Aquaporins: 354. Marinelli RA, Tietz P, Pham LD, Rueckert L, Agre P, LaRusso NF.
Peran mereka dalam penyakit hati kolestatik. Dunia J Gastroenterol Secretin menginduksi insersi apikal saluran air aquaporin-1 pada
14: 7059-7067, 2008. kolangiosit tikus. Am J Physiol 276: G280-G286, 1999.
328. Leitch S, Feng M, Muend S, Braiterman LT, Hubbard AL, distribusi 355. Marinelli RA, Tietz PS, Caride AJ, Huang BQ, LaRusso NF. Sifat
Rao R. Vesikuler dari Secretory Pathway Ca (2) -ATPase isoform 1 pengangkutan air dari domain membran plasma basolateral dan
dan berperan dalam detoksifikasi mangan pada sel+terpolarisasi yang kanalikuli hepatosit. J berbagai Chem 278: 43157-43162, 2003.
diturunkan dari hati. Biometals 24: 159-170, 2011. 356. Marino CM, Matovcik LM, Gorelick FS, Cohn JA. Lokalisasi
329. Lenzen R, Alpini G, Tavoloni N. Secretin menstimulasi aktivitas regulator konduktansi transmembran fibrosis kistik di pankreas. J
sekretori duktular empedu melalui sistem cAMP. Am J Physiol 263: Clin Invest 88: 712-716, 1991.
G527-G532, 1992. 357. Marks DL, LaRusso NF, McNiven MA. Isolasi kinesin motorik
330. Lenzen R, Hruby VJ, Tavoloni N. Mekanisme glukagon choleresis di mikrotubulus vesikel dari hati tikus: Penghambatan selektif oleh
marmot. Am J Physiol 259: G736-G744, 1990. asam empedu kolestatik. Gastroenterologi 108: 824-833, 1995.
331. LeSage GD, Marucci L, Alvaro D, Glaser SS, Benedetti A, Marzioni 358. Martin GG, Atshaves BP, McIntosh AL, Mackie JT, Kier AB,
M, Patel T, Francis H, Phinizy JL, Alpini G. Insulin menghambat Schroeder F.Heater fatty-acid-binding protein (L-FABP) gen ablation
sekresi duktus yang diinduksi sekret dengan aktivasi alfa PKC dan
penghambatan aktivitas PKA. Hepatologi 36: 641-651, 2002.
10 Volume 3, Juli
mengubah metabolisme asam empedu hati pada tikus jantan. P, Clotet B, Pastor-Anglada M, Koepsell H, Martinez-Picado J. Trans-
Biochem J 391: 549-560, 2005.
359. Martinez-Anso E, Castillo JE, Diez J, Medina JF, Prieto J. Immuno-
deteksi histokimia penukar anion klorida / bikarbonat di hati manusia.
Hepatologi 19: 1400-1406, 1994.
360. Masyuk AI, Masyuk TV, LaRusso NF. Silia primer kolangiosit dalam
kesehatan dan penyakit hati. Dev Dyn 237: 2007-2012, 2008.
361. Mauad TH, van Nieuwkerk CMJ, Dingemans KP, Smit JJM,
Schinkel AH, Notenboom RGE, vanden Bergh Weerman MA,
Verkruisen RP, Groen AK, OudeElferink RPJ, vander Valk MA,
Borst P, Offerhaus GJA. Tikus dengan gangguan homozigot dari gen
mdr2 p-glikoprotein. Model hewan baru untuk studi kolangitis
inflamasi nonsupuratif dan hepatokarsinogenesis. Am J Pathol 145:
1237-1245, 1994.
362. Mayer R, Kartenbeck J, Buchler M, Jedlitschky G, Leier I, Keppler
D. Ekspresi pompa ekspor konjugat berkode gen MRP di hati dan
ketiadaan selektifnya dari membran kanalikuli dalam hepatosit mutan
yang kekurangan transportasi. J sel berbagai 131: 137-150, 1995.
363. McCarthy KM, Skare IB, Stankewich, MD. Occludin adalah
komponen fungsional dari persimpangan ketat. J Sel Sci 109: 2287-
2298, 1996.
364. McCormick DB, Munroe HN. Hati dalam kaitannya dengan vitamin
solubale air. Dalam: Arias IM, Boyer JL, Fausto N, Jakoby WB,
Schachter DA, Shafritz DA, editor. Hati: Biologi dan Patobiologi,
New York: Raven Press, 1994, hlm.563-583.
365. Meier PJ., Boyer JL. Persiapan vesikula membran plasma basolateral
(sinusoidal) dan kanalikuli untuk mempelajari proses transpor hati.
Metode Enymol 192: 534-545, 1990.
366. Meier PJ, Knickelbein RG, Moseley RH, Dobbins JW, Boyer JL.
Kejadian pertukaran klorida / bikarbonat yang dimediasi oleh
pembawa di vesikula membran plasma hati tikus kanalikuli. J Clin
Invest 75: 1256-1263, 1985.
367. Meier PJ, Meier-Abt AS, Barrett C, Boyer JL. Mekanisme
transportasi taurolat pada vesikula membran plasma hati tikus
kanalikuli dan basolateral. J Biol Chem 259: 10614-10622, 1984.
368. Meier PJ, Stieger B. Pengangkut garam empedu. Ann Rev Physiol
64: 635-661, 2002.
369. Meier PJ, Sztul ES, Ruben A, Boyer JL. Polaritas struktural dan
fungsional vesikel membran plasma kanalikuli dan basolateral
diisolasi dalam hasil tinggi dari hati tikus. J sel berbagai 98: 991-
1000, 1984.
370. Meier Y, Zodan T, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA,
Meier PJ, Stieger B, Pauli-Magnus C. Peningkatan kerentanan untuk
kolestasis intrahepatik kehamilan dan kolestasis yang diinduksi
kontrasepsi pada pembawa polimorfisme 1331T> C di pompa ekspor
garam empedu. Dunia J Gastroenterol 14: 38-45, 2008.
371. Meijer DKF, Smit JW, Muller M. Hepatobiliary eliminasi obat
kationik: Peran P-glikoprotein dan transporter yang bergantung pada
ATP lainnya. Adv Drug Deliv Rev 25: 159-200, 1997.
372. Mennone A, Alvaro D, Cho W, Boyer JL. Isolasi unit saluran
empedu kecil yang terpolarisasi. Proc Natl Acad Sci USA 92: 6527-
6531, 1995.
373. Mennone A, Biemersderfer D, Negoianu D, Yang CL, Abbiati T,
Schultheis PJ, Shull GE, Aronson PS, Boyer JL. Peran isoform NHE3
penukar natrium / hidrogen dalam sekresi dan penyerapan cairan
pada kolangiosit tikus dan tikus. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 280: G247-G254, 2001.
374. Mennone A, Soroka CJ, Cai SY, Harry K, Adachi M, Hagey L,
Schuetz JD, Boyer JL. Tikus Mrp4 - / - memiliki respon sitoprotektif
yang terganggu pada kolestasis obstruktif. Hepatologi 43: 1013-1021,
2006.
375. Mennone A, Soroka CJ, Harry KM, Boyer JL. Peran protein
resistensi kanker payudara dalam respon adaptif terhadap kolestasis.
Obat Metab Dispos 38: 1673-1678, 2010.
376. Merino G, Jonker JW, Wagenaar E, van Herwaarden AE, Schinkel
AH. Protein resistensi kanker payudara (BCRP / ABCG2)
mempengaruhi farmokokinetika, ekskresi hepatobilier, dan sekresi
susu dari antibiotik nitrofurantoin. Mol Pharmacol 67: 1758-1764,
2005.
377. Meyer Zu Schwabedissen HE, Kim RB. Transporter OATP1B hati
dan reseptor nuklir PXR dan CAR: Interaksi, regulasi gen disposisi
obat, dan polimorfisme nukleotida tunggal. Mol Pharm 6: 1644-1661,
2009.
378. Miao J, Fang S, Lee J, Comstock C, Knudsen KE, Kemper JK.
Kekhususan fungsi ATPase Brm dan Brg-1 Swi / Snf dalam regulasi
umpan balik biosintesis asam empedu hati. Mol Sel Biol 29: 6170-
6181, 2009.
379. Milkiewicz P, Roma MG, Elias E, Coleman R. Hepatoprotection
dengan tauroursodeoxycholate dan [beta] muricholate melawan
kolestasis yang diinduksi taurolithocholate: Keterlibatan jalur
transduksi sinyal. Gut 51: 113-119, 2002.
380. Minagawa N, Nagata J, Shibao K, Masyuk AI, Gomes DA,
Rodrigues MA, LeSagE G, Akiba Y, Kaunitz JD, Ehrlich BE,
LaRusso NF, Nathanson MH. AMP siklik mengatur sekresi
bikarbonat dalam kolaganosit melalui pelepasan ATP ke dalam
381. Minuesa G, Volk C, Molina-Arcas M, Gorboulev V, Erkizia I, Arndt
Volume 3, Juli 10
J J
Pelabuhan dari lamivudine.dll [(-) - beta-L-2 ,3 -dideoksi- hlm.655-664.
J 402. Nathanson MH, Burgstahler AD, Masyuk A, LaRusso NF. Stimulasi
3 -thiacytidine] dan tinggi- afinitas interaction dari sekresi ATP di hati oleh asam empedu terapeutik. Biochem J 358: 1-
nukleoside membalikkane transcriptase 5, 2001.
penghambats dengan huma n organic cation 403. Nathanson MH, Burgstahler AD, Mennone A, Fallon MB, Gonzalez
transporters 1, 2, sebuahd 3. J Pharmacol Exp Ada CB, Saez JC. Ca2+ ombak diatur di antara hepatosit di organ utuh.
329: 252-261, 2009. Am J Physiol 269: G167-G171, 1995.
382. Misra S, Ujhazy P, Gatmaitan Z, Varticovski L, Arias IM. 404. Nathanson MH, Gautam A, Bruck R, Isales CM, Boyer JL. Pengaruh
Peran phosphoinositide 3-kinase dalam perdagangan Agonis Ca-2 pada Ca-2 Sitosol dalam Hepatosit Terisolasi dan
taurocholate yang diinduksi dari transporter kanalikuli Sekresi + Empedu dalam Hati Tikus +yang Berfusi Terisolasi.
yang bergantung pada ATP di hati tikus. J berbagai Chem Hepatologi 15: 107-116, 1992.
273: 26638- 26644, 1998. 405. Nathanson MH, Gautam A, Ng OC, Bruck R, Boyer JL. Regulasi
383. Misra S, Varticovski L, Arias IM. Mekanisme cAMP hormonal permeabilitas paraseluler dalam bait hepatosit tikus yang
meningkatkan sekresi asam empedu di hati tikus dan diisolasi. Am J Physiol 262: G1079-G1086, 1992.
pembuluh darah membran kanalikuli. Am J Physiol
384. Mitic LL., Anderson JM. Arsitektur moleklar dengan
persimpangan yang rapat. Ann Rev Physiol 60: 121-142,
1998.
385. Moreno M, Molina H, Amigo L, Zanlungo S, Arrese M,
Rigotti A, Miquel JF. Hepatik berlebih dari caveolins
meningkatkan sekresi garam empedu pada tikus 1.
Hepatology 38: 1477-1488, 2003.
386. Morita KFMFKaTS. Keluarga multigen Claudin yang
melakukan komponen protein domain transmembran
empat untai sambungan rapat. Proc Natl Acad Sci USA
96: 511-516, 1999.
387. Moriyama Y, Hiasa M, Matsumoto T, Omote H.
Multidrug and toxic compound extrusion (MATE) -type
protein sebagai anchor transporter untuk ekskresi produk
sisa metabolisme dan xenobiotik. Xenobiotica 38: 1107-
1118, 2008. +
388. Moseley RH, Balatori N, Murphy SM. Na -glycine co-transport
masuk
vesikula membran plasma hati kanalikuli. Am J Physiol
255: G253- G259, 1988.
389. Moseley RH, Wang W, Takeda H, Lown K, Shick L,
Ananthanarayanan M, Suchy FJ. Pengaruh endotoksin
pada transportasi asam empedu di hati tikus: Model
potensial untuk kolestasis terkait sepsis. Am J Physiol
271: G137-G146, 1996.
390. Mottino AD, Cao J, Veggi LM, Crocenzi F, Roma MG,
Vore M. Perubahan lokalisasi dan aktivitas Mrp2
kanalikuli di kolestasis yang diinduksi estradiol-17beta-D-
glukuronida. Hepatologi 35: 1409-1419, 2002.
391. Mottino AD, Crocenzi FA, Pozzi EJ, Veggi LM, Roma MG, Vore
M. Peran mikrotubulus dalam perubahan lokalisasi dan
aktivitas Mrp2 yang diinduksi estradiol-17beta-D-
glukuronida. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 288:
G327-G336, 2005.
392. Mukhopadhayay S, Ananthanarayanan M, Stieger B,
Meier PJ, Suchy FJ, Anwer MS. cAMP meningkatkan Na
+
hati -taurocholate cotransport dengan memindahkan
transporter ke membran plasma. Am J Physiol 273: G842-
G848, 1997.
393. Muller M, Ishikawa T, Berger U, Klunemann C, Lucka L,
Schreyer A, Kannich C, Reutter W, Kurz G, Keppler
D.Transpor taurocholate yang bergantung pada ATP
melintasi membran kanalikuli hepatosit yang dimediasi
oleh ATP pengikat glikoprotein 110-kDa dan garam
empedu. J berbagai Chem 266: 18920-18926, 1991.
394. Muller M, Mayer R, Hero U, Keppler D. Transportasi
bergantung ATP dari kation amfifilik melintasi membran
kanalikuli hepatosit yang dimediasi oleh mdr1 P-
glikoprotein. FEBS Lett 343: 168-172, 1994.
395. Mustacich DJ, Bruno RS, Traber MG. Vitamin E.Vitam
Horm 76: 1-21, 2007.
396. Mustacich DJ, Shields J, Horton RA, Brown MK, Reed
DJ. Sekresi empedu dari alfa-tokoferol dan peran mdr2 P-
glikoprotein pada tikus dan mencit. Arch Biochem
Biophys 350: 183-192, 1998.
397. Myers NC, Grune S, Jameson HL, Anwer MS. cGMP
merangsang pembentukan empedu yang tidak bergantung
pada asam empedu dan ekskresi bikarbonat bilier. Am J
Physiol 270: G418-G424, 1996.
398. Nakano A, Marks DL, Tietz PS, deGroen PC, LaRusso
NF. Kepentingan kuantitatif ekskresi bilier untuk
pergantian enzim lisosom hati. Hepatologi 22: 262-266,
1995.
399. Nathanson MH. Sinyal kalsium seluler dan subseluler di
epitel gastrointestinal. Gastroenterologi 106: 1349-1364,
1994.
400. Nathanson MH, Boyer JL. Mekanisme dan pengaturan sekresi
empedu.
Hepatologi 14: 551-566, 1991.
401. Nathanson MH, Boyer JL. Perdagangan Vesikuler di
Hepatosit. Dalam: Arias IM, Boyer JL, Fausto N, Jakoby
WB, Schachter DA, Shafritz DA, editor. Hati: Biologi dan
Patobiologi, New York: Raven Press, Ltd., 1994,
10 Volume 3, Juli
406. Nathanson MH, Rios-Velez L, Burgstahler A, Mennone A. Oude Elferink RPJ. Transmisi anion organik multispecific kanalikular
Komunikasi melalui gap junction memodulasi sekresi empedu di hati
tikus yang diisolasi. Gastroenterologi 116: 1176-1183, 1999.
407. Nicolaou M, Andress EJ, Zolnerciks JK, Dixon PH, Williamson C,
Linton KJ. Pengangkut ABC kanalikular dan penyakit hati. J Pathol
226: 300-315, 2012.
408. Nies AT, Keppler D. Pompa eflux konjugat apikal ABCC2 (MRP2).
Pflugers Arch 453: 643-659, 2007.
409. Nies AT, Koepsell H, Damme K, Schwab M. Pengangkut kation
organik (OCTs, MATEs), bukti in vitro dan in vivo untuk pentingnya
terapi obat. Handb Exp Pharmacol 201: 105-167, 2011.
410. Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Curb R, Zanger
UM, Keppler D, Schwab M, Schaeffeler E. Ekspresi transporter
kation organik OCT1 (SLC22A1) dan OCT3 (SLC22A3) dipengaruhi
oleh faktor genetik dan kolestasis di hati manusia. Hepatologi 50:
1227-1240, 2009.
411. Nishida T, Gatmaitan Z, Che MX, Arias IM. Vesikel membran
kanalikuli hati tikus yang mengandung sistem transportasi asam
empedu yang bergantung pada ATP. Proc Natl Acad Sci USA 88:
6590-6594, 1991.
412. Noe J, Steiger B, Meier P. Ekspresi fungsional dari pompa ekspor
garam empedu kanalikuli (BSEP) hati manusia. Gastroenterologi
123: 1659-1666, 2002.
413. Ekskresi metabolit vitamin A di empedu. Nutr Rev 43: 250-252,
1985.
414. Norimizu S, Kudo A, Kajimura M, Ishikawa K, Taniai H, Yamaguchi
T, Fujii K, Arii S, Nimura Y, Suematsu M.Karbon monoksida
merangsang ekskresi tergantung mrp2 dari bilirubin-IXalpha ke
dalam empedu di hati tikus yang perfusi. Sinyal Redoks Antioksidan
5: 449-456, 2003.
415. Nozawa T, Minami H, Sugiura S, Tsuji A, Tamai I. Peran transporter
anion organik OATP1B1 (OATP-C) dalam serapan hati irinotecan
dan metabolit aktifnya, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin: Bukti in
vitro dan efek polimorfisme nukleotida tunggal. Obat Metab Dispos
33: 434-439, 2005.
416. O'Maille ER, Kozmary SV, Hofmann AF, Gurantz D. Efek yang
berbeda dari norcholate dan cholate pada aliran empedu dan sekresi
lipid bilier pada tikus. Am J Physiol 246: G67-G71, 1984.
417. O'Mallie ERL, Richards TG. Karakteristik sekretori dehidrokolat
pada anjing: Perbandingan dengan garam empedu alami. J Physiol
261: 337-357, 1976.
418. Obaidat A, Roth M, Hagenbuch B. Ekspresi dan fungsi anion organik
yang mengangkut polipeptida di jaringan normal dan kanker. Annu
Rev Pharmacol Toxicol 52: 135-151, 2012.
419. Okada K, Shoda J, Taguchi K, Maher JM, Ishizaki K, Inoue Y,
Ohtsuki M, Goto N, Sugimoto H, Utsunomiya H, Oda K, Warabi E,
Ishii T, Yamamoto M. Nrf2 melawan cedera hati kolestatik melalui
stimulasi sistem pertahanan hati. Biochem Biophys Res Commun
389: 431- 436, 2009.
420. Olson JA. Beberapa aspek metabolisme vitamin A. Vitamin Horm
26: 1-63, 1969.
421. Olson JR, Fujimoto JM. Demonstrasi sistem transportasi D-glukosa
di saluran empedu tikus dengan menggunakan teknik injeksi intra-
bilier retrograde tersegmentasi. Biochem Pharmacol 24: 263-219,
1980.
422. Ortiz DF, Moseley J, Calderon G, Swift AL, Li S, Arias IM.
Identifikasi HAX-1 sebagai protein yang mengikat protein ekspor
garam empedu dan mengatur kelimpahannya di membran apikal sel
ginjal anjing Madin-Darby. J berbagai Chem 279: 32761-32770,
2004.
423. Oshio C, Phillips MJ. Kontraktilitas saluran empedu, implikasi fungsi
hati. Ilmu 212: 1041-1042, 1981.
424. Oswald M, Kullak-Ublick GA, Paumgartner G, Beuers U. Ekspresi
transporter hati OATP-C dan MRP2 di primary sclerosing
cholangitis. Hati 21: 247-253, 2001.
425. Oude Elferink RP, Ottenhoff R, van Wijland M, Smit JJ, Schinkel
AH, Groen AK. Pengaturan sekresi lipid bilier oleh mdr2 P-
glikoprotein pada tikus. J Clin Invest 95: 31-38, 1995.
426. Oude Elferink RP, Paulusma CC. Fungsi dan kepentingan
patofisiologis ABCB4 (MDR3 P-glikoprotein). Pflugers Arch 453:
601-610, 2007.
427. RPJ Oude Elferink, Tytgat GNJ, Groen AK. Peran mdr2 P-
glikoprotein dalam transportasi lipid hepatobilier. FASEB J 11: 19-
28, 1997.
428. Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL. Kolestasis akibat obat.
Hepatologi 53: 1377-1387, 2011.
429. Pappenheimer JR. Bagian molekul melalui dinding kapiler. Phys- iol
Rev 33: 387-423, 1953.
430. Pauli-Magnus C, Curb R, Fattinger K, Lang T, Anwald B, Kullak-
Ublick GA, Beuers U, Meier PJ. Struktur haplotipe BSEP dan MDR3
pada orang Kaukasia sehat, sirosis bilier primer, dan kolangitis
sklerosis primer. Hepatologi 39: 779-791, 2004.
431. Paulusma C, Kothe MJC, Bakker CTM, Bosma PJ, van Bokhoven I,
Van Marle J, Bolder U, Tytgat GNJ, Oude Elferink RPJ. Penurunan
zona- regulasi dan redistribusi multidrug resistance protein 2 selama
ligasi saluran empedu di hati tikus. Hepatologi 31: 684-693, 2000.
432. Paulusma C, van Geer M, Evers R, Heijn M, Ottenhoff R, Borst P,
Volume 3, Juli 10
Protein 2 yang resisten pada porter / multidrug memediasi 452. Rhainds D, Brissette L. Peran reseptor pemulung kelas B tipe I (SR-
transportasi afinitas rendah dari glutathione yang BI) dalam perdagangan lipid. mendefinisikan aturan untuk pedagang
berkurang. Biochem J 338: 393-401, 1999. lipid. Int J Biochem Cell Biol 36: 39-77, 2004.
433. Paulusma CC, de Waart DR, Kunne C, Mok KS, Elferink 453. Richter L, Hesselbarth N, Eitner K, Schubert K, Bosseckert H, Krell
RP. Aktivitas pompa ekspor garam empedu (ABCB11) H. Peningkatan sekresi bilier sisteinil-leukotrien pada obstruksi
sangat bergantung pada kandungan kolesterol membran saluran empedu manusia. J Hepatol 25: 725-732, 1996.
kanalikuli. J berbagai Chem 284: 9947- 9954, 2009. 454. Rius M, Hummel-Eisenbeiss J, Hofmann AF, Keppler D. Substrat
434. Paulusma CC, Folmer DE, Ho-Mok KS, de Waart DR, spesifisitas cotransport yang dimediasi ABCC4 (MRP4) manusia dari
Hilarius PM, Verhoeven AJ, Oude Elferink RP. ATP8B1 asam empedu dan glutathione tereduksi. Am J Physiol Gastrointest
membutuhkan protein aksesori untuk keluarnya retikulum Liver Physiol 290: G640-G649, 2005.
endoplasma dan aktivitas flippase lipid membran plasma.
Hepatologi 47: 268-278, 2008.
435. Paulusma CC, Groen A, Kunne C, Ho-Mok KS,
Spijkerboer AL, Rudi dW, Hoek FJ, Vreeling H, Hoeben
KA, Van Marle J, Pawlikowska L, Bull LN, Hofmann AF,
Knisely AS, Oude Elferink RP. Defisiensi Atp8b1 pada
tikus mengurangi resistensi membran kanalikuli terhadap
garam empedu hidrofobik dan mengganggu transportasi
garam empedu. Hepatologi 44: 195-204, 2006.
436. Paulusma CC, Kool M, Bosma PJ, Scheffer GL, terBorg F,
Scheper RJ, Tytgat GNJ, Borst P, Baas F, OudeElferink
RPJ. Mutasi pada gen transporter anion organik
multispesifik kanalikuli manusia menyebabkan sindrom
Dubin-Johnson. Hepatologi 25: 1539-1542, 1997.
437. Paulusma CC, Oude Elferink RP. Subfamili tipe 4 dari P-
type AT-Pases, diduga aminofosfolipid translocases
dengan peran dalam penyakit manusia. Biochim Biophys
Acta 1741: 11-24, 2005.
438. Paumgartner G, Herz R, Sauter K, Schwarz HP. Ekskresi
taurocholate dan pembentukan empedu di hati tikus yang
diisolasi dengan perfusi: Perbandingan in vitro-in vivo.
Arch Pharmacol 285: 165-174, 1974.
439. Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I, Czubkowski
P, Emerick K, Antoniou A, Wanty C, Fischler B,
Jacquemin E, Wali S, Blanchard S, Nielsen IM, Bourke B,
McQuaid S, Lacaille F, Byrne JA, van Eerde AM, Kolho
KL, Klomp L, Houwen R, Bacchetti P, Lobritto S, Hupertz
V, McClean P, Mieli-Vergani G, Shneider B, Nemeth A,
Sokal E, Freimer NB, Knisely AS, Rosenthal P,
Whitington PF, Pawlowska J, Thompson RJ, Bull LN.
Perbedaan dalam presentasi dan perkembangan antara
defisiensi FIC1 dan BSEP yang parah. J Hepatol 53: 170-
178, 2010.
440. Phillips MJ. Apa yang dilakukan aktin di sel hati?
Hepatologi 3: 433- 436, 1983.
441. Phillips MJ, Oshio C, Miyairi M, Katz H, Smith CR.
Sebuah studi tentang kontraksi kanalikuli empedu di
hepatosit terisolasi: Metode dan analisis urutan waktu.
Hepatologi 2: 777, 1982.
442. Phillips MJ, Poucell S, Oda M. Biologi mekanisme
penyakit kolestasis. Investasi Lab 54: 593-608, 1986.
443. Plass JR, Mol O, Heegsma J, Geuken M, de Bruin J, Elling
G, Muller M, Faber KN, Jansen PL. Sebuah mutasi tipe 2
kolestasis intrahepatik familial yang progresif
menyebabkan pompa pengeluaran garam empedu yang
peka terhadap suhu dan tidak stabil. J Hepatol 40: 24-30,
2004.
444. Polgar O, Robey RW, Bates SE. ABCG2: Struktur, fungsi
dan peran dalam respon obat. Ahli Obat Opin Metab
Toxicol 4: 1-15, 2008.
445. Popowski K, Eloranta JJ, Saborowski M, Goreng M, Meier
PJ, Kullak- Ublick GA. Gen transporter 2 anion organik
manusia ditransaktivasi oleh hepatocyte nuclear factor-4
alpha dan ditekan oleh asam empedu. Mol Pharmacol 67:
1629-1638, 2005.
446. Potter KN, Thomson RK, Hamblin A, Richards SD,
Lindsay JG, Stevenson FK. Analisis imunogenetik
menunjukkan bahwa pergeseran epitop terjadi selama
pematangan afinitas sel-B pada sirosis bilier primer. J Mol
berbagai 306: 37-46, 2001.
447. Prandi D. Produksi empedu kanalik pada manusia. Eur J
Clin Invest 5: 1-6, 1975.
448. Pusl T, Nathanson MH. Peran inositol 1,4,5-trisphosphate
reseptor dalam regulasi sekresi empedu dalam kesehatan
dan penyakit. Biochem Biophys Res Commun 322: 1318-
1325, 2004.
449. Reid G, Wielinga P, Zelcer N, Van Der Heijden I, Kuil A,
De Haas M, Wijnholds J, Borst P. Protein resistensi
multidrug manusia MRP4 berfungsi sebagai transporter
eflux prostaglandin dan dihambat oleh obat antiinflamasi
nonsteroid. Proc Natl Acad Sci USA 100: 9244- 9249,
2003.
450. Rembacz KP, Woudenberg J, Hoekstra M, Jonkers EZ, van
den Heuvel FA, Buist-Homan M, Woudenberg-Vrenken
TE, Rohacova J, Marin ML, Miranda MA, Moshage H,
Stellaard F, Faber KN. Garam empedu tak terkonjugasi
berpindah melalui peroksisom hepatosit untuk konjugasi
taurin. Hepatologi 52: 2167-2176, 2010.
451. Reuben A. Protein bilier. Hepatologi 4: 46S-50S, 1984.
10 Volume 3, Juli
455. Rius M, Nies AT, Hummel-Eisenbeiss J, Jedlitschky G, Keppler D. Chem 272: 26340-26345, 1997.
Cotransport dari reduksi glutathione dengan garam empedu oleh
MRP4 (ABCC4) dilokalisasi ke membran hepatosit basolateral.
Hepatologi 38: 374- 384, 2003.
456. Rizzo G, Passeri D, De Franco F, Ciaccioli G, Donadio L, Rizzo G,
Orlandi S, Sadeghpour B, Wang XX, Jiang T, Levi M, Pruzanski M,
Adorini L. Karakterisasi fungsional dari turunan asam empedu
semisintetik INT- 767, reseptor X farnesoid ganda dan agonis TGR5.
Mol Pharmacol 78: 617-630, 2010.
457. Rizzo G, Renga B, Antonelli E, Passeri D, Pellicciari R, Fiorucci S.
Methyl transferase PRMT1 berfungsi sebagai ko-aktivator reseptor
farnesoid X (FXR) / 9-cis retinoid X reseptor dan mengatur
transkripsi gen responsif FXR. Mol Pharmacol 68: 551-558, 2005.
458. Roda A, Grigolo B, Minutello A, Pellicciari R, Natalini B. Sifat
fisika-kimia dan biologi dari asam empedu terhidroksilasi C-22 dan
C-23 alami dan sintetis. J Lipid Res 31: 289-298, 1990.
459. Rodriguez-Ortigosa CM, Banales JM, Olivas I, Uriarte I, Marin JJ,
Cor-rales FJ, Medina JF, Prieto J. Biliary sekresi S-nitrosoglutathione
terlibat dalam hiperkoleresis yang disebabkan oleh asam
ursodeoxycholic pada tikus normal. Hepatologi 52: 667-677, 2010.
460. Roelofsen H, Ottenhoff R, Elferink RPJO, Jansen PLM. Transpor
anion organik hepatocanalicular diatur oleh Protein kinase-C.
Biochem J 278: 637-641, 1991.
461. Roelofsen H, Soroka C, Dietrich K, Boyer JL. AMP siklik
menstimulasi penyortiran transporter anion organik kanalikuli
(Mrp2 / cMoat) ke domain apikal dalam bait hepatosit. J Cell Sci
111: 1137-1145, 1998.
462. Roma MG, Crocenzi FA, Mottino AD. Lokalisasi dinamis dari
transporter hepa- tocellular dalam kesehatan dan penyakit. Dunia J
Gastroenterol 14: 6786-6801, 2008.
463. Roma MG, Milkiewicz P, Elias E, Coleman R. Pengendalian dengan
modulator sinyal dari penyortiran transporter kanalikuli dalam bait
hepatosit tikus: Peran sitoskeleton. Hepatologi 32: 1342-1356, 2000.
464. Rosen HR, Winkle PJ, Kendall BJ, Diehl DL. Interleukin-6 bilier dan
tumor necrosis factor-alpha pada pasien yang menjalani
kolangiopankreatografi retrograd endoskopik. Gali Dis Sci 42: 1290-
1294, 1997.
465. Rosencrantz R, penyakit Schilsky M. Wilson: Patogenesis dan
pertimbangan klinis dalam diagnosis dan pengobatan. Semin Liver
Dis 31: 245-259, 2011.
466. Roskams TA, Theise ND, Balabaud C, Bhagat G, Bhathal PS,
Bioulac- Sage P, Brunt EM, Crawford JM, Crosby HA, Desmet V,
Finegold MJ, Geller SA, Gouw AS, Hytiroglou P, Knisely AS,
Kojiro M, Lefkowitch JH, Nakanuma Y, Olynyk JK, Park YN,
Portmann B, Saxena R, Scheuer PJ, Strain AJ, Thung SN, Wanless
IR, West AB. Nomenklatur cabang-cabang halus dari pohon bilier:
Kanal, duktul, dan reaksi duktular dalam hati manusia. Hepatologi
39: 1739-1745, 2004.
467. Rosmorduc O, Hermelin B, cacat gen Poupon R. Mdr3 pada orang
dewasa dengan gejala kolelitiitis kolesterol intrahepatik dan kandung
468. Rossi SS, Converse JL, Hofmann AF. Analisis kromatografi cair
tekanan tinggi asam empedu terkonjugasi dalam empedu manusia:
Resolusi simultan dari litokolil sulfat dan tak tersulfat di tengahat dan
asam empedu terkonjugasi umum. J Lipid Res 28: 589-595, 1987.
469. Roth M, Obaidat A, Hagenbuch B. OATPs, OATs dan OCTs:
Pengangkut anion dan kation organik dari superfamili gen SLCO dan
SLC22A. Br J Pharmacol 165: 1260-1287, 2011.
470. Rothman JE, Wieland FT. Pemilahan protein dengan vesikel
transportasi. Ilmu
272: 227-234, 1996.
471. Ruetz S, Gros P. Phosphatidylcholine translocase: Peran fisiologis
untuk gen mdr2. Sel 77: 1071-1081, 1994.
472. Russel FG, Koenderink JB, Masereeuw R. Multidrug resistance pro
tein 4 (MRP4 / ABCC4): Pengangkut limbah serbaguna untuk obat-
obatan dan molekul pensinyalan. Tren Pharmacol Sci 29: 200-207,
2008.
473. Russell DW. Enzim, regulasi, dan genetika sintesis asam empedu.
Ann Rev Biochem 72: 137-134, 2003.
474. Rutishauser SC, Stone SL. Aspek sekresi empedu pada kelinci. J
Phys- iol 245: 567-582, 1975.
475. Ryder SD, Beckingham IJ. ABC penyakit hati, pankreas, dan sistem
empedu. Penyebab lain penyakit hati parenkim. BMJ 322: 290-292,
2001.
476. Saborowski M, Kullak-Ublick GA, Eloranta JJ. Gen transporter-1
organik manusia ditransaktivasi oleh faktor inti hepatosit-4alpha. J
Pharmacol Exp Ther 317: 778-785, 2006.
477. Sakisaka S, Ng OC, Boyer JL. Jalur transcytotic tubulovesikuler
dalam bait hepatosit tikus yang diisolasi dalam kultur.
Gastroenterologi 95: 793- 804, 1988.
478. Sano T, Shiomi M, Wakabayashi Y, Shinoda Y, Goda N, Yamaguchi
T, Nimura Y, Ishimura Y, Suematsu M. Penindasan karbon
monoksida endogen merangsang pengangkutan empedu yang
bergantung pada asam empedu di hati tikus yang perfusi. Am J
Physiol 35: G1268-G1275, 1997.
479. Satlin LM, Amin V, Wolkoff AW. Polipeptida yang mengangkut
-
anion organik memediasi anion organik / HCO3 Bertukar. J Biol
Volume 3, Juli 10
480. Scheimann AO, Strautnieks SS, Knisely AS, Byrne JA, metformin. J Clin Invest 117: 1422-1431, 2007.
Thompson RJ, Finegold MJ. Mutasi pada pompa ekspor 499. Simon FR, Fortune J, Iwahashi M, Gartung C, Wolkoff A, Sutherland
garam empedu (ABCB11) pada dua anak dengan E. Ethinyl estradiol cholestasis melibatkan perubahan ekspresi
kolestasis intrahepatik familial progresif dan pengangkut sinusoidal hati. Am J Physiol 271: G1043-G1052, 1996.
kolansgiokarsinoma. J Pediatr 150: 556-559, 2007. J
500. Sinal CJ, Tohkin M, Miyata M, Ward JM, Lambert G, Gonzalez FJ.
481. Schell MJ, Maurice M, Stieger B, Hubbard AL. 5 nukleotidase Gangguan target reseptor nuklir FXR / BAR merusak homeostasis
diurutkan asam empedu dan lipid. Sel 102: 731-744, 2000.
ke domain apikal hepatosit melalui rute tidak langsung. J Sel Berbagai 501. Singh SK, Mennone A, Gigliozzi A, Fraioli F, Boyer JL. Mekanisme
119: 1173-1182, 1992. sekresi yang bergantung pada Cl (-) dalam unit epitel saluran empedu
482. Schinkel AH. Fungsi fisiologis P- glikoprotein tikus yang terisolasi. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:
pengangkut obat. Biol Kanker Semin 8: 161-170, 1997. G438-G446, 2001.
483. Schinkel AH, Mayer U, Wagenaar E, Mol CAAM, van 502. Sirica AE, Cihla HP. Isolasi dan karakterisasi parsial populasi yang
Deemter L, Smit JJ, van der Valk MA. Viabilitas normal diperkaya sel duktular oval dan hiperplastik dari hati
dan farmakokinetik yang berubah pada tikus yang
kekurangan P-glikoprotein tipe mdr1 (pengangkut obat).
Proc Natl Acad Sci USA 94: 4028-4033, 1997.
484. Schinkel AH, Smit JJM, van Tellingen mO, Beijnen JH,
Wagenaar E, van Deemter L, Mol CAAM, vanderValk
MA, Robanus-Maandag EC, teRiele HPJ, Berns AJM,
Borst P. Gangguan lead gen mdr1a P- glycoprotein tikus
defisiensi sawar darah otak dan peningkatan kepekaan
terhadap obat-obatan. Sel 77: 491-502, 1994.
485. Schlosser S, Burgstahler A, Nathanson MH. Hepatosit
tikus yang terisolasi dapat memberi sinyal ke hepatosit
lain dan sel saluran empedu dengan melepaskan
nukleotida. Proc Natl Acad Sci USA 93: 9948-9953,
1996.
486. CM Schonhoff, Ramasamy U, Anwer MS. Penghambatan
yang dimediasi oksida nitrat dari serapan taurocholate
melibatkan S-nitrosilasi NTCP. Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol 300: G364-G370, 2011.
487. CM Schonhoff, Thankey K, CR Webster, Wakabayashi Y,
Wolkoff AW, Anwer MS. Rab4 memfasilitasi serapan
asam empedu dan Na yang distimulasi adenosin
+
monofosfat siklik -taurocholate cotransporting
polipeptida translokasi. Hepatologi 48: 1665-1670, 2008.
488. Schonhoff CM, Webster CR, Anwer MS. AMP siklik
merangsang translokasi Mrp2 dengan mengaktifkan p38
alpha MAPK dalam sel hati. Am J Physiol Gastrointest {
Liver Physiol 298: G667-G674, 2010.
489. Schrenk D, Gant TW, Preisegger KH, Silverman JA,
Marino PA, Thorgeirsson SS. Induksi ekspresi gen
resistensi multidrug selama kolestasis pada tikus dan
primata bukan manusia. Hepatologi 17: 854- 860, 1993.
490. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D, Paibir SG, Flynn PM,
Srinivas RV, Kumar A, Fridland A. MRP4: Faktor yang
sebelumnya tidak diketahui dalam resistansi terhadap obat
antivirus berbasis nukleosida. Nat Med 5: 1048-1051,
1999.
491. Sellinger M, Weinman SA, Henderson RM, Zweifach A,
Boyer JL, Graf J. Anion saluran dalam membran plasma
kanalikuli hati tikus dibentuk kembali menjadi lapisan
ganda lipid planar. Am J Physiol 262: G1027-G1032,
1992.
492. Sewell RB, Hoffman NE, Smallwood RA, Cockbain S.
Struktur asam empedu dan pembentukan empedu:
Perbandingan asam hidroksi dan asam keto empedu. Am J
Physiol 238: G10-G17, 1980.
493. Shih DQ, Bussen M, Sehayek E, Ananthanarayanan M,
Shneider BL, Suchy FJ, Shefer S, Bollileni JS, Gonzalez
FJ, Breslow JL, Stoffel M. Hepatocyte nuclear factor-
1alpha adalah pengatur penting metabolisme asam
empedu dan kolesterol plasma. Nat Genet 27: 375-382,
2001.
494. Shimada K, Li X, Xu G, Nowak DE, Showalter LA,
Weinman SA. Ekspresi dan lokalisasi kanalikuli dari dua
isoform saluran ClC-3 klorida dari hepatosit tikus. Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol 279: G268-G276,
2000.
495. Shin HJ, Anzai N, Enomoto A, He X, Kim do K, Endou H, Kanai
Y. Pengangkut anion organik khusus hati baru OAT7 yang
mengoperasikan pertukaran konjugat sulfat dengan butirat
asam lemak rantai pendek. Hepatologi 45: 1046-1055,
2007.
496. Shinoda Y, Suematsu M, Wakabayashi Y, Suzuki T, Goda
N, Saito S, Yamaguchi T, Ishimura Y. Karbon monoksida
sebagai pengatur kontraktilitas saluran empedu pada
hepatosit tikus yang dibudidayakan. Hepatologi 28: 286-
295, 1998.
497. Shintani T, Iwabuchi T, Soga T, Kato Y, Yamamoto T,
Takano N, Hishiki T, Ueno Y, Ikeda S, Sakuragawa T,
Ishikawa K, Goda N, Kitagawa Y, Kajimura M,
Matsumoto K, Suematsu M. Cystathionine beta -sintase
sebagai pengatur sensitif karbon monoksida dari ekskresi
empedu. Hepatologi 49: 141-150, 2009.
498. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S,
Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG,
Brett CM, Giacomini KM. Pengaruh variasi genetik dalam
transporter kation organik 1 (OCT1) terhadap aksi
10 Volume 3, Juli
tikus yang diobati dengan karsinogen dan nonkarsinogen. Kanker Res

44: 3454-3466, 1984. 526. Stolz A, Takikawa H, Ookhtens M, Kaplowitz N. Peran protein
503. Slitt AL, Cherrington NJ, Dieter MZ, Aleksunes LM, Scheffer GL, sitoplasma dalam transportasi asam empedu hati. Annu Rev Physiol
Huang W, Moore DD, CD Klaassen. oksida trans-Stilbene 51: 161-176, 1989.
menginduksi ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme dan 527. Strasberg SM, Ilson RG, Paloheimo JE. Sekresi elektrolit terkait
transportasi di hati tikus melalui faktor transkripsi CAR dan Nrf2. garam empedu dan efek natrium taurocholate pada aliran empedu. J
Mol Pharmacol 69: 1554-1563, 2006. Lab Clin Med 101: 317-326, 1983.
504. DM Kecil. Peran transporter ABC dalam sekresi kolesterol dari hati 528. Strautnieks SS, Bull L, Knisely AS, Kocoshis SA, Dahl N, Arnell H,
ke empedu. Proc Natl Acad Sci USA 100: 4-6, 2002. Sokal E, Dahan K, Childs S, Ling V, Tanner MS, Kagalwalla AF.
505. Smit JJ, Schinkel AH, Oude Elferink RP, Groen AK, Wagenaar E, Gen yang mengkode transporter ABC spesifik-hati bermutasi pada
van Deemter L, Mol CA, Ottenhoff R, van der Lugt NM, van Roon kolestasis intrahepatik familial progresif. Nat Genet 20: 233-238,
MA. Gangguan homozigot pada gen mdr2 P-glikoprotein murine 1998.
menyebabkan tidak adanya fosfolipid dari empedu dan penyakit hati. 529. Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska L, Cebecauerova D, Rayner
Sel 75: 451-462, 1993. A, Dutton L, Meier Y, Antoniou A, Stieger B, Arnell H, Ozcay F, Al
506. Smith AJ, van Helvoort A, van Meer G, Szabo K, Welker E, Szakacs Hus- saini HF, Bassas AF, Verkade HJ, Fischler B, Nemeth A ,
G, Varadi A, Sarkadi B, Borst P. MDR3 P-glycoprotein, sebuah Kotalova R, Shneider BL, Cielecka-Kuszyk J, McClean P,
translocase fosfatidil-kolin, mengangkut beberapa obat sitotoksik dan Whitington PF, Sokal E, Jirsa M, Wali SH, Jankowska I, Pawlowska
langsung berinteraksi dengan obat-obatan yang dinilai berdasarkan J, Mieli-Vergani G, Knisely AS, Bull LN, Thompson RJ. Kekurangan
gangguan pada perangkap nukleotida. J berbagai Chem 275: 23530- pompa ekspor garam empedu yang parah: 82 mutasi ABCB11
23539, 2000. berbeda dalam 109 keluarga. Gastroenterologi 134: 1203-1214, 2008.
507. Smith Z, Ryerson D, Kemper JK. Regulasi epigenomik metabolisme 530. Strazzabosco M, Boyer JL. Pengaturan pH intraseluler dalam
asam empedu: Peran kofaktor transkripsi yang muncul. Mol Cell En- hepatosit: Mekanisme dan implikasi fisiologis. J Hepatol 24: 631-
docrinol 2012 9 Mei [Epub sebelum dicetak]. 644, 1996.
508. Sobotka H. Kimia Fisiologis Empedu. Baltimore: Williams & 531. Strazzabosco M, Joplin R, Zsembery A, Wallace L, Spirli C, Fabris
Wilkins, 1937. L, Granato A, Rossanese A, Poci C, Neuberger JM, Okolicsanyi L,
+ - −3
509. Solari R, Schaerer E, Tallichet C, Braiterman LT, Hubbard AL, Krae- Crepaldi G. Na -tergantung dan -independen C1 / HCO bertukar
henbuhl JP. Lokalisasi seluler dari peristiwa pembelahan reseptor −3
menengahi HCO seluler transportasi dalam sel saluran empedu
imunoglobin polimer dan nasib domain penahannya di hepatosit intrahepatik manusia berbudaya. Hepatologi 25: 976-985, 1997.
tikus. Biochem J 257: 759-768, 1989. 532. Strazzabosco M, Joplin R, Zsembery A, Wallace L, Spirli C, Fabris
510. Lagu X, Kaimal R, Yan B, Deng R. Reseptor hati homolog 1 secara L, Granato A, Rossanese A, Poci C, Neuberger JM, Okolicsanyi L,
transkripsi mengatur ekspresi pompa ekspor garam empedu manusia. + -
Crepaldi G. Na -tergantung dan -independen C1 / HCO3 tukar
-
J Lipid Res 49: 973-984, 2008. -
511. Soroka CJ, Lee JM, Azzaroli F, Boyer JL. Lokalisasi seluler dan menengahi HCO3 seluler transportasi dalam sel saluran empedu
peningkatan regulasi protein 3 terkait resistensi multidrug di hepatosit intrahepatik manusia berbudaya. Hepatologi 25: 976-985, 1997.
dan kolangiosit selama kolestasis obstruktif di hati tikus. Hepatologi 533. Strazzabosco M, Mennone A, Boyer JL. Pengaturan pH intraseluler di
33: 783-791, 2001. terisolasi sel epitel saluran empedu tikus. J Clin Invest 87: 1503-1512,
512. Soroka CJ, Pate MK, Boyer JL. Ekspor kanalikular memompa lalu 1991.
lintas dengan reseptor imunoglobulin A polimerik pada vesikel 534. Strazzabosco M, Sakisaka S, Hayakawa T, Boyer JL. Pengaruh
terkait mikrotubulus yang sama di hati tikus. J berbagai Chem 274: UDCA pada pH intraseluler dan empedu pada hepatosit tikus yang
26416-26424, 1999. diisolasi dan hati yang memiliki perfusi. Am J Physiol 260: G58-
513. Sperber I. Sekresi anion organik dalam pembentukan urin dan G69, 1991.
empedu. Pharmacol Rev 11: 109-134, 1959. 535. Strazzabosco M, Spirli C, Okolicsanyi L. Patofisiologi dari epitel
514. Sperber I. Sekresi empedu dari anion organik dan pengaruhnya bilier intrahepatik. J Gastroenterol Hepatol 15: 244-253, 2000.
terhadap aliran empedu. Masuk: Taylor W, editor. The Biliary 536. Suchy FJ, Balistreri WF, Heubi JE, Searcy JE, Levin RS. Kolestasis
System, Oxford: Blackwell, 1965, hlm.457-467. fisiologis: Peningkatan konsentrasi asam empedu serum primer pada
515. Spirli C, Fabris L, Duner E, Fiorotto R, Ballardini G, Roskams T, bayi normal. Gastroenterologi 80: 1037-1041, 1981.
LaRusso NF, Sonzog A, Okolicsanyi L, Strazzabosco M. Produksi 537. Sudhof TC, Rothman JE. Fusi membran: Bergulat dengan protein
oksida nitrat yang distimulasi sitokin menghambat adenylyl cyclase SNARE dan SM. Sains 323: 474-477, 2009.
dan sekresi yang bergantung pada cAMP dalam kolangiosit. 538. Sugawara N, Lai Y, Yuasa M, Dhar SK, Arizono K. Ekskresi bilier
Gastroenterologi 124: 737-753, 2003. tembaga, mangan, dan lobak peroksidase pada tikus mutan
516. Spirli C, Nathanson MH, Fiorotto R, Duner E, Denson LA, Sanz JM, hiperbilirubinemik Eisai (EHBRs) dengan ekskresi glutathione bilier
Di Virgilio F, Okolicsanyi L, Casagrande F, Strazzabosco M. yang rusak. Berbagai Jejak Elem Res 55: 181-189, 1996.
Proinflamasi sitokin menghambat sekresi di epitel saluran empedu 539. Sugiyama Y, Yamada T, Kaplowitz N. Pengikat asam empedu yang
tikus. Gas- troenterologi 121: 156-169, 2001. baru diidentifikasi dalam pemurnian sitosol hati tikus dan
517. Stamler JS, Jaraki O, Osborne J, Simon DI, Keaney J, Vita J, Singel perbandingan dengan glutathione S-transferases. J berbagai Chem
D, Valeri CR, Loscalzo J. Nitrit oksida bersirkulasi dalam plasma 258: 3602-3607, 1983.
mamalia terutama sebagai adduct S-nitroso dari serum albumin. Proc 540. Svoboda M, Riha J, Wlcek K, Jaeger W, Thalhammer T. Polipeptida
Natl Acad Sci USA 89: 7674-7677, 1992. pengangkut anion organik (OATPs): Pengaturan ekspresi dan fungsi.
518. Stapelbroek JM, Peters TA, van Beurden DH, Curfs JH, Joosten A, Curr Drug Metab 12: 139-153, 2011.
Beynon AJ, van Leeuwen BM, van der Velden LM, Bull L, Oude 541. Sztul ES, Biemersderfer D, Caplan MJ, Kashgarian M, Boyer JL.
+ +
Elferink RP, van Zanten BA, Klomp LW, Houwen RH. ATP8B1 Lokalisasi Na , K -ATPase a-subunit ke membran sinusoidal dan
penting untuk menjaga pendengaran normal. Proc Natl Acad Sci lateral tetapi tidak pada membran kanalikuli hepatosit tikus. J sel
USA 106: 9709-9714, 2009. berbagai 104: 1239-1248, 1987. J
519. Staudinger J, Liu Y, Madan A, Habeebu S, CD Klaassen. Pengaturan 542. Takada T, Suzuki H, Sugiyama Y. Karakterisasi dari 5 wilayah -flanking
koordinat homeostasis xenobiotik dan asam empedu oleh reseptor X dari MRP3 manusia. Biochem Biophys Res Comm 270: 728-732, 2000.
kehamilan. Obat Metab Dispos 29: 1467-1472, 2001. 543. Takahashi I, Nakane PK, Brown WR. Peristiwa ultrastruktur dalam
520. Steinberg SE, CL Campbell, Hillman RS. Kinetika siklus translokasi IgA polimer oleh hepatosit tikus. J Immunol 128: 1181-
enterohepatik folat normal. J Clin Invest 64: 83-88, 1979. 1187, 1982.
521. Stieger B. Peran sodium-taurocholate cotransporting polypeptide 544. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W, Ross B,
(NTCP) dan pompa ekspor garam empedu (BSEP) dalam fisiologi Romano DM, Parano E, Pavone L, Brzustowicz LM. Gen penyakit
dan patofisiologi pembentukan empedu. Handb Exp Pharmacol 201: Wilson adalah ATPase yang mengangkut tembaga dengan homologi
205-259, 2011. dengan gen penyakit Menkes. Nat Genet 5: 344-350, 1993.
522. Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. 545. Tavoloni N. Epitel bilier intrahepatik: Bidang minat yang
Kolestasis yang diinduksi obat dan estrogen melalui penghambatan berkembang dalam hepatologi. Sem Liv Dis 7: 280-292, 1987.
hepatocelular bile salt export pump (Bsep) hati tikus. 546. Temel RE, Tang W, Ma Y, Rudel LL, Willingham MC, Ioannou YA,
Gastroenterologi 118: 422-430, 2000. Davies JP, Nilsson LM, Yu L. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1
523. Stieger B, Meier Y, Meier PJ. Pompa ekspor garam empedu. Pflugers mengatur konsentrasi kolesterol bilier dan merupakan target
Arch ezetimibe. J Clin Invest 117: 1968-1978, 2007.
453: 611-620, 2007. 547. Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willing-
524. Stieger B, O'Neill B, Meier PJ. Transpor garam empedu yang ham MC. Lokalisasi seluler dari produk gen resistensi-multidrug P-
bergantung ATP dalam vesikula membran plasma hati tikus glikoprotein dalam jaringan manusia normal. Proc Natl Acad Sci
kanalikuli. Biochem J 284: 67-74, 1992. USA 84: 7735-7738, 1987.
525. Stolz A, Hammond L, Lou H, Takikawa H, Ronk M, Shively JE. 548. Tietz PS, Alpini G, Pham LD, LaRusso NF. Somatostatin
kloning cDNA dan ekspresi protein pengikat asam empedu hati menghambat hiperkoleresis duktal yang diinduksi sekretin dan
manusia eksositosis oleh kolangiosit. Am J Physiol 32: G110-G118, 1995.
- anggota keluarga gen monomerik reduktase. J berbagai Chem 268: 549. Tirona RG. Mekanisme molekuler regulasi transporter obat.
10448-10457, 1993. Handb Exp Pharmacol 373-402, 2011.
Volume 3, Juli 10
550. Toyama K, Yonezawa A, Masuda S, Osawa R, Hosokawa M, 1993.

Fujimoto S, Inagaki N, Inui K, Katsura T. Hilangnya multidrug dan 571. Vrins C, Vink E, Vandenberghe KE, Frijters R, Seppen J, Groen AK.
ekstrusi toksin 1 (MATE1) dikaitkan dengan asidosis laktat yang Heterodimer pengangkut sterol ABCG5 / ABCG8 membutuhkan garam empedu
diinduksi metformin. Br J Pharmacol 166: 1183-1191, 2012. untuk memediasi pengeluaran kolesterol. FEBS 581: 4616-4620, 2007.
551. Trauner M, Arrese M, Lee HR., Boyer JL, Karpen SJ. Penurunan
+
regulasi yang diinduksi oleh endotoksin pada hati tikus Na / gen
taurocholate cotransporter (ntcp) dimediasi oleh penurunan aktivitas
faktor inti hepatosit 1 (HNF 1). Hepatologi 26: 262A, 1997.
552. Trauner M, Arrese M, Soroka C, Ananthanarayanan M, Koeppel TA,
Schlosser SF, Suchy FJ, Keppler D, Boyer JL. Pompa ekspor
konjugat kanalikuli tikus (mrp 2) diatur ke bawah pada kolestasis
intrahepatik dan obstruktif. Gastroenterologi 113: 255-264, 1997.
553. Trauner M, Boyer JL. Pengangkut garam empedu: Karakterisasi,
fungsi, dan regulasi molekuler. Physiol Rev 83: 633-671, 2003.
554. Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Patogenesis molekuler kolestasis.
N Eng J Med 339: 1217-1227, 1998.
555. Trauner M, Nathanson MH, Rydberg SA, Koeppel TA, Gartung C,
Sessa WC, Boyer JL. Endotoksin merusak glutathione bilier dan
-
HCO3 ekskresi dan memblokir efek koleretik oksida nitrat di hati
tikus. Hepatologi 25: 1184-1191, 1997.
556. Trauner M, Nathason MH, Mennone A, Rydberg SA, Boyer JL.
Donor oksida nitrat menstimulasi aliran empedu dan ekskresi
J J
glutathione disulfide terlepas dari cyclic guanosine 3 , 5 -siklik
monofosfat di iso-
Terlambat perfusi hati tikus. Hepatologi 25: 263-269, 1997.
557. Tucker TG, Milne AM, Fournel-Gigleux S, Fenner KS, Coughtrie
MW. Immunoquantification absolut dari ekspresi pengangkut ABC
P-glikoprotein, protein resisten kanker payudara dan protein 2 terkait
resistensi multidrug di hati manusia dan duodenum. Biochem
Pharmacol 83: 279-285, 2012.
558. Tuma PL, Finnegan CM, Yi JH, Hubbard AL. Bukti endositosis
apikal pada sel hati terpolarisasi: Penghambat fosfoinositida 3-kinase
menyebabkan akumulasi lisosom dari protein membran plasma apikal
residen. J sel berbagai 145: 1089-1102, 1999.
559. Tuma PL, Hubbard AL. Permukaan Hepatosit: Polaritas Dinamis.
Dalam: Arias IM, Boyer JL, Chisari FV, Fausto N, Schachter D,
editor. The Liver Biology and Pathbiology, Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, PA, 2001, hlm. 96-117.
560. Tygstrup N, Steig BA, Juijn JA, Bull LN, Houwen RHJ. Kolestasis
intrahepatik familial rekuren di heterogenitas fenotipik Kepulauan
Faeroe tetapi homogenitas genetik. Hepatologi 29: 506-508, 1999.
561. Tzeng SJ, Chang WC, Huang JD. Regulasi transkripsi promotor gen
Mrp3 tikus oleh anggota famili protein spesifisitas (Sp) dan protein
pengikat CCAAT / enhancer. J Biomed Sci 12: 741-761, 2005.
562. Uppal H, Toma D, Saini SP, Ren S, Jones TJ, Xie W. Gabungan
kehilangan reseptor yatim piatu PXR dan CAR meningkatkan
sensitivitas terhadap asam empedu beracun pada tikus. Hepatologi
41: 168-176, 2005.
563. mobil van Aubel RA, Smeets PH, van den Heuvel JJ, Russel FG.
Pengangkut anion organik manusia MRP4 (ABCC4) adalah pompa
pengeluaran untuk metabolit urat ujung purin dengan beberapa
tempat pengikatan substrat alosterik. Am J Physiol Renal Physiol
288: F327-F333, 2005.
564. mobil van de Steeg E, Stranecky V, Hartmannova H, Noskova L,
Hrebicek M, Wagenaar E, van Esch A, de Waart DR, Oude Elferink
RP, Ken- worth KE, Sticova E, Al Edreesi M, Knisely AS, Kmoch S,
Jirsa M, Schinkel AH. Defisiensi OATP1B1 dan OATP1B3 komplit
menyebabkan sindrom Rotor manusia dengan mengganggu reuptake
bilirubin terkonjugasi ke dalam hati. J Clin Invest 122: 519-528,
2012.
565. mobil van de Steeg E, Wagenaar E, van der Kruijssen CM, Burggraaff
JE, de Waart DR, Elferink RP, Kenworthy KE, Schinkel AH. Anion
organik yang mengangkut tikus polipeptida 1a / 1b-knockout
memberikan wawasan tentang penanganan bilirubin, asam empedu,
dan obat-obatan di hati. J Clin Invest 120: 2942-2952, 2010.
566. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV,
Berger R, Verhulst PM, Holthuis JC, Houwen RH, Klomp LW, van
de Graaf SF. Cacat lipat pada ATP 8B1 tipe-P yang terkait dengan
kolestasis herediter diperbaiki oleh 4-fenilbutirat. Hepatologi 51:
286- 296, 2010.
567. mobil van Dyke RW, Stephens JE, Scharschmidt BF. Pengaruh
substitusi ion pada pembentukan empedu yang bergantung pada asam
empedu dan asam empedu oleh hati tikus yang diisolasi. J Clin Invest
70: 505-517, 1982.
568. van Mil SW, van der Woerd WL, van der BG, Sturm E, Jansen PL,
Bull LN, van den Berg IE, Berger R, Houwen RH, Klomp LW.
Kolestasis intrahepatik rekuren tipe 2 disebabkan oleh mutasi pada
ABCB11. Gastroenterologi 127: 379-384, 2004.
569. Vavricka SR, Jung D, Goreng M, Grutzner U, Meier PJ, Kullak-
Ublick GA. Gen polipeptida 8 (SLCO1B3) pengangkut anion organik
manusia secara transkripsi ditekan oleh faktor inti hepatosit 3beta
pada karsinoma hepatoseluler. J Hepatol 40: 212-218,+2004.
570. VonDippe P, Amoui M, Alves C, Retribusi D. Na asam empedu -
dependen
transportasi oleh hepatosit dimediasi oleh protein yang mirip dengan
mikrosomal epoksida hidrolase. Am J Physiol 264: G528-G534,
10 Volume 3, Juli
572. Wakabayashi Y, Dutt P, Lippincott-Schwartz J, Arias IM. 595. Yang B, Lagu Y, Zhao D, Verkman AS. Analisis fenotipe mencit
Rab11a dan myosin Vb diperlukan untuk pembentukan aquaporin-8 null. Am J Physiol Cell Physiol 288: C1161-C1170,
kanalikuli empedu dalam sel WIF-B9. Proc Natl Acad Sci 2005.
USA 102: 15087-15092, 2005. 596. Yang Q, Onuki R, Nakai C, Sugiyama Y. Ezrin dan radixin keduanya
573. Wakabayashi Y, Kipp H, Arias IM. Transporter sesuai mengatur lokalisasi membran apikal dari ABCC2 (MRP2) dalam sel
permintaan: Reservoir intraseluler dan siklus transporter Caco-2 epitel usus manusia. Exp Sel Res 313: 3517-3525, 2007.
ABC kanalikuli empedu. J Biol Chem 281: 27669-27673, 597. Yegutkin GG. Nukleotida- dan nukleosida yang mengubah
2006. ektoenzim: Modulator penting dari kaskade pensinyalan purinergik.
574. Wakabayashi Y, Lippincott-Schwartz J, Arias IM. Biochim Biophys Acta 1783: 673-694, 2008.
Trafiking intraseluler dari pompa ekspor garam empedu
(ABCB11) dalam sel hati terpolarisasi: Siklus kontitutif
antara membran kanalikuli dan endosom positif rab11.
Mol berbagai sel 15: 3485-3496, 2004.
575. Wang L, Dong H, Soroka CJ, Wei N, Boyer JL,
Hochstrasser M. Degradasi pompa ekspor garam empedu
pada retikulum endoplasma pada kolestasis intrahepatik
familial progresif tipe II. Hepatologi 48: 1558-1569, 2008.
576. Wang L, Soroka CJ, Boyer JL. Peran mutasi pompa
ekspor garam empedu dalam kolestasis intahepatik
familial progresif tipe II. J Clin Invest 110: 965-972,
2002.
577. Wang R, Salem M, Yousef IM, Tuchweber B, Lam P,
Childs SJ, Hel- gason CD, Ackerley C, Phillips MJ, Ling
V. Inaktivasi yang ditargetkan dari saudara perempuan
gen P-glikoprotein (spgp) pada tikus menghasilkan non-
progresif tetapi kolestasis intrahepatik persisten. Proc Natl
Acad Sci USA 98: 2011-2016, 2001.
578. Wang W, Soroka CJ, Mennone A, Rahner C, Harry K,
Pypaert M, Boyer JL. Radixin diperlukan untuk
mempertahankan struktur dan fungsi membran kanalikuli
apikal dalam hepatosit tikus. Gastroenterologi 131: 878-
884, 2006.
579. Watanabe N, Tsukada N, Smith C. Motilitas saluran
empedu pada hewan hidup: Implikasi untuk aliran
empedu. J Sel Biol 113: 1069-1080, 1991.
580. Watanabe S, Smith CR, Phillips MJ. Koordinasi aktivitas
kontraktil dari bukti kanalikuli empedu dari mikroinjeksi
kalsium dari triplet hepatosit. Investasi Lab 53: 275-279,
1985.
581. Webster CR, Anwer MS. Peran jalur pensinyalan PI3K /
PKB dalam translokasi yang dimediasi cAMP dari hati
tikus Ntcp. Am J Physiol 277: G1165-G1172, 1999.
582. Weerachayaphorn J, Cai SY, Soroka CJ, Boyer JL. Faktor
nuklir erythroid 2 terkait faktor 2 adalah pengatur positif
ekspresi pompa ekspor garam empedu manusia.
Hepatologi 50: 1588-1596, 2009.
583. Weinman SA, Graf J, Boyer JL. Sekresi yang digerakkan
oleh tegangan dan bergantung pada taurocholate dalam
kopling hepatosit terisolasi. Am J Physiol 256: G826-
G832, 1989.
584. Wheeler EL, Ramos OL. Peran saluran empedu selama
secretin choleresis pada anjing. Am J Physiol 210: 1153-
1159, 1966.
585. Wheeler HO. Produksi empedu kanalikular pada anjing.
Am J Physiol 214: 866-874, 1968.
586. Wheeler HO. Sekresi asam empedu oleh hati dan
perannya dalam pembentukan empedu hati. Arch Intern
Med 130: 533-541, 1972.
587. Whiting JF, Green RM, Rosenbluth AB, Gollan JL. Faktor
nekrosis tumor-alpha menurunkan serapan garam empedu
hepatosit dan menengahi kolestasis yang diinduksi
endotoksin. Hepatologi 22: 1273-1278, 1995.
588. Wielinga PR, van der Heijden I, Reid G, Beijnen JH,
Wijnholds J, Borst P. Karakterisasi transpor nukleotida
siklik bermeditasi MRP4 dan MRP3 dari sel utuh. J
berbagai Chem 278: 17664-17671, 2003.
589. Wong MH, Oelkers P, Craddock AL, Dawson PA.
Kloning ekspresi dan karakterisasi transporter asam
empedu yang bergantung pada natrium ileum hamster. J
berbagai Chem 269: 1340-1347, 1994.
590. Xia X, Francis H, Glaser S, Alpini G, LeSage G. Interaksi
asam empedu dengan kolangiosit. Dunia J Gastroenterol
12: 3553-3563, 2006.
591. Xu S, Weerachayaphorn J, Cai SY, Soroka CJ, Boyer JL.
Reseptor hidrokarbon aril dan faktor 2 terkait NF-E2
adalah pengatur utama ekspresi MRP4 manusia. Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol 299: G126- G135,
2010.
592. Yamanashi Y, Takada T, Shoda J, Suzuki H. Fungsi
Novel Niemann-Pick C1-like 1 sebagai pengatur negatif
protein Niemann-Pick C2. Hepatologi 55: 953-964, 2012.
593. Yamanashi Y, Takada T, Suzuki H. Niemann-Pick C1-
like 1 overexpression memfasilitasi penyerapan kolesterol
dan beta-sitosterol yang sensitif terhadap ezetimibe dalam
sel CaCo-2. J Pharmacol Exp Ada 320: 559-564, 2007.
594. Yamanashi Y, Takada T, Yoshikado T, Shoda J, Suzuki
H. NPC2 mengatur sekresi kolesterol bilier melalui
stimulasi transportasi kolesterol yang dimediasi ABCG5 /
G8. Gastroenterologi 140: 1664-1674, 2011.
Volume 3, Juli 10
598. Yonezawa A, Inui K. Pentingnya ekstrusi multidrug dan toksin

keluarga MATE / SLC47A untuk farmakokinetik, farmakodinamik / 606. Zelcer N, Reid G, Wielinga P, Kuil A, Van Der Heijden I, Schuetz
toksikodinamik dan farmakogenomik. Br J Pharmacol 164: 1817- JD, Borst P. Steriod-dan asam empedu-konjugat adalah substrat
1825, 2011. MRP4 manusia (ABCC4). Biochem J 371: 361-367, 2003.
599. Yoon YB, Hagey LR, Hofmann AF, Gurantz D, Michelotti EL, 607. Zelcer N, van de WK, de Waart R, Scheffer GL, Marschall HU,
Steinbach JH. Pengaruh pemendekan rantai samping pada sifat Wielinga PR, Kuil A, Kunne C, Smith A, van d, V, Wijnholds J,
fisiologis asam empedu: Transpor hati dan efek pada sekresi empedu Elferink RO, Borst P. Tikus yang kekurangan Mrp3 (Abcc3)
23- nor-ursodeoxycholate pada hewan pengerat. Gastroenterologi 90: memiliki transpor garam empedu normal, tetapi transpor hepatik
837-852, 1986. berubah dari glukuronida endogen. J Hepatol 44: 768-775, 2006.
600. Yoshikado T, Takada T, Yamamoto T, Yamaji H, Ito K, Santa T, 608. Zhou G, Kuo MT. NF-kappaB-dimediasi induksi ekspresi mdr1b oleh
Yokota H, Yatomi Y, Yoshida H, Goto J, Tsuji S, Suzuki H. insulin dalam sel hepatoma tikus. J berbagai Chem 272: 15174-
Itraconazole- kolestasis yang diinduksi: Keterlibatan penghambatan 15183, 1997.
translocator fosfolipid saluran empedu kanalikuli MDR3 / ABCB4. 609. Zollner G, Fickert P, Silbert D, Fuchsbichler A, Marschall HU,
Mol Pharmacol 79: 241-250, 2011. Zatloukal K, Denk H, Trauner M. Perubahan adaptif pada ekspresi
601. Yu L, Gupta S, Xu F, Liverman AD, Moschetta A, DJ Mangelsdorf, transporter hepatobilier pada sirosis bilier primer. J Hepatol 38: 717-
Repa JJ, Hobbs HH, Cohen JC. Ekspresi ABCG5 dan ABCG8 727, 2003.
diperlukan untuk regulasi sekresi kolesterol bilier. J berbagai Chem 610. Zollner G, Wagner M, Fickert P, Silbert D, Gumhold J, Zatloukal K,
280: 8742-8747, 2005. Denk H, Trauner M. Ekspresi sintesis asam empedu dan enzim
602. Yu L, Hammer RE, Li-Hawkins J, von Bergmann K, Lutjohann D, detoksifikasi dan pompa eflux asam empedu alternatif MRP4 pada
Cohen JC, Hobbs HH. Gangguan Abcg5 dan Abcg8 pada tikus pasien dengan sirosis bilier primer. Hati Int 27: 920-929, 2007.
menunjukkan peran penting mereka dalam sekresi kolesterol bilier. 611. Zucker SD, Goessling W, Gollan JL. Kinetika transfer bilirubin
Proc Natl Acad Sci U SA 99: 16237-16242, 2002. antara albumin serum dan vesikel membran - wawasan tentang
603. Zamek-Gliszczynski MJ, Nezasa K, Tian X, Bridges AS, Lee K, Be- mekanisme pengiriman anion organik ke membran plasma hepatosit.
linsky MG, Kruh GD, Brouwer KL. Evaluasi peran multidrug J berbagai Chem 270: 1074-1081, 1995.
resistance-related protein (Mrp) 3 dan Mrp4 dalam ekskresi 612. Zucker SD, Goessling W, Hoppin AG. Bilirubin tak terkonjugasi
basolateral hati dari metabolit sulfat dan glukuronida asetaminofen, menunjukkan difusi spontan melalui model lipid bilayers dan
4-metilumbeliferon, dan harmol pada tikus Abcc3 - / - dan Abcc4 - / membran hepatosit asli. J Biol Chem 274 (16): 10852-10862, 1999.
-. J Pharmacol Exp Ada 319: 1485-1491, 2006. 613. Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen
604. Zegers MMP, Hoekstra D. Transportasi sphingolipid ke domain PL, Schaap FG. Kantung empedu manusia mengeluarkan faktor
membran plasma apikal dalam sel hepatoma manusia dikendalikan pertumbuhan fibroblas 19 ke dalam empedu: Menuju pendefinisian
oleh PKC dan aktivitas PKA: Korelasi dengan polaritas sel dalam sel peran faktor pertumbuhan fibroblas 19 di saluran enterobiliaris.
HepG2. J sel berbagai 138: 307-321, 1997. Hepatologi 55: 575-583, 2012.
605. Zeiller K, Loeser R, Parcher G, Hannig K. Elektroforesis aliran bebas
II: Analisis metode sehubungan dengan pemisahan sel preparatif.
Hoppe-Seyler's Z Physiol Chem 356: 1225-1244, 1975.
10 Volume 3, Juli

Boyer2013 (1) .En - Id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Boyer2013 (1) .En - Id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Pembentukan dan Sekresi Empedu

pengantar komponen penting dari sirkulasi cholehepatic dan

Volume 3, Juli 2013 1

Volume 3, Juli 2013 3

Pompa bersifat elektrogenik (197) dan bersama dengan

Penentu Anatomi dari Sekresi

Volume 3, Juli 2013 5

seperti itu menentukan "permeabilty paracellular"

(SEBUAH) (B) teins berfungsi untuk mengekspor berbagai konstituen dari

Volume 3, Juli 2013 7

protein pada membran apikal luminal kolangiosit Tabel 1 Komposisi EmpeduSebuah

Volume 3, Juli 2013 9

juga disintesis dalam sel epitel saluran empedu), muncul di

Penetapan BSDF dan BSIF

lebih akurat diungkapkan [lihat Ref. (80) untuk

Jalur masuk air ke empedu

Meja 2 Komponen Aliran EmpeduSebuah [Diadaptasi, dengan izin, dari Ref.

Jenis TC NC UDC Nor-UDC TDHC

CATATAN: Angka dalam tanda kurung adalah referensi.

Kelinci jalur transduksi yang melibatkan pensinyalan kalsium yang

penyimpanan kalsium intraseluler dan menginduksi osilasi

saya ts kriti kusl mi cell a r konsentrasi n (204, 599) ,

Penentu Seluler dan Molekuler dari

BA-, OA- MRP

OA- Gand ABCG5 / OC+

Penyerapan zat terlarut organik fase 0 oleh basolateral

Sodium-taurocholate cotransporting polipeptida (SLC10A

Fase 0 FXR RXR Ekspresi gen

Sintesis asam empedu

Tabel 5 Substrat OATP

Tabel 2 substrat yang diangkut oleh OATP manusia yang berbeda

OATP1A2 OATP1B1 OATP1B3 OATP1CJ

Metabolisme intraseluler garam empedu dan

Pengangkut membran kanalikular

Sitosol Lumen Sitosol Lumen

Phosphatidylcholine Fosfolipid lainnya

Protein terkait resisten multidrug 2,

Pompa ekspor garam empedu (ABCB11 / Abcb11)

Protein resistensi kanker payudara (ABCC2 / Abcc2)

Nukleosida konsentatif dan ekuilibratif transporter

Penukar klorida / bikarbonat, AE2 / Ae2 (SLC4A2 / Slca2)

Sodium penukar proton 3 (SLC9A3 / Slc9a3)

Aquaporins: AQP0, AQP8, dan AQP9

Protein terkait resistensi multidrug 3 (ABCC3, Abcc3)

Sel Saluran Empedu (Kolangiosit)

Baik duktus hepatika duktus hepatik kiri

Duktus hati yang umum

(+) Na+ H.2HAI

PKA +ATP (+)

(+) PKC PKC

stimulasi pertukaran Cl− / HCO − 3 (15). VIP dan cysteinylglycine, sementara a

Jalur Transduksi Sinyal di Peraturan

Sitokin dan reseptor lainnya

Pembawa pesan kedua

Reseptor basolateral Apikal reseptor

(5) Set7 / 9, sebuah lisin metiltransferase, juga

Beberapa contoh dari bidang yang muncul ini

Transportasi dan Ekskresi Zat

Protein dalam empedu

Asam amino dan peptida

dari multidrug transporter. Ann Rev Pharmacol Toxicol 39: 361-398,

259. Kagawa T, Watanabe N, Mochizuki K, Numari A, Ikeno Y, Itoh J,

penyakit kolestatik. Am J Physiol Cell Physiol 293: C1709-C1716,