BAB I

PEMBAHASAN
A. Pengertian
Hati adalah organ utama dimana bahan kimia ekosgen di metabolisme
dan akhirnya di ekskresikan. Akibatnya, sel-sel hati terbuka akibat dari
konsentrasi yang signifikan dari bahan kimia, yang dapat mengakibatkan
disfungsi hati, cidera sel, dan bahkan kegagalan organ. Secara struktural organ
hati tersusun oleh hepatosit (sel parenkim hati). Hepatosit bertanggung jawab
terhadap peran sentral hati dalam metabolisme. Sel-sel tersebut terletak di
antara sinusoid yang terisi darah dan saluran empedu.

B. Fungsi Hati
Letak lokal hati adalah antara saluran usus dan saluran tubuh yang
memiliki fungsi yang sangat penting yaitu mempertahankan homeostasis
metabolisme tubuh. Darah vena dari lambung dan usus mengalir kedalam
vena portal dan kemudian melalui hati sebelum memasuki sirkulasi sistemik.
Dengan demikian, hati adalah organ pertama yang untuk mencerna nutrisis,
vitamin, logam, obat, racun dari lingkungan serta produk limbah dari bakteri
yang masuk melalui portal. Proses penyerapan ekstrak bahan-bahan diserap
dari darah untuk katabolisme, penyimpanan, dan / atau ekskersi kedalam
saluran empedu.
Semua fungsi utama dari hati dapat diubah oleh oleh paparan akut atau
racun kronis. Ketika racun menghambat transportasi hati dan proses sitesis,
disfungsi dapat terjadi tanpa kerusakan sel yang cukup. Hilangnya fungsi juga
dapat terjadi tanpa kerusakan sel yang cukup.
Fungsi utama dari hati dan konsekuensi gangguan hati :
1. Homeostasis nutrisis, menyimpan glukos dan sintesis kolesterol. Contoh
gangguannya : Hipoglikemia, hiperkolestrol.
2. Penyaringan partikulat, produk bakteri usus (misalnya, endotoksin).
Contoh gangguannya : Endotoksemia.
 3. Sintesis protein, faktor pembekuan, albumin, protein transportasi
(misalnya, kepadatan lipoprotein yang sanggat rendah). Contoh
gangguannya : perdarahan berlebih, hipoalbumminemia, asistes dan hati
berlemak.
4. Bioaktifasi dan detoksifikasi, bilirubin dan ammonia, hormon steroid,
xenobiotik. Contoh gangguannya : penyakit kunin, koma terkait
hiperamonemia, kehilangan karakteristik seks sekunder laki-laki,
metabolisme obat kurang tidak memadai detoksifikasi.
5. Pembentukan empedu dan sekresi empedu, empedu asam tergantung
serapan dari makanan, lipid dan vitamin, bilirubin dan kolesterol, logam
(misalnya, Cu dan Mn), xenobiotic. Contoh gangguannya : lemak diare,
kekurangan gizi, vitamin E defisiensi, penyakit kuning, batu empedu,
hiperkolesterolimia, neurokosisitas obat tertunda.

C. Struktural Hati
Hati dari unit oprasional yaitu lobulus dan acnius. Hati dibagi menjadi
lobulus heksagonal berorientasi di sekitar venula hati terminal (juga dikenal
dengan venula central). Di sudut-sudut lobules adalah triad portal (atau
saluran portal), yang berisi cabang vena portal, arteri hati, dan saluran
empedu. Darah memasuki saluran portal melalui vena portal dan arteri hepatik
dicampur di dalam pembuluh menembus memasuki sinusoid, dan merembes
di sepanjang sel parenkim (hepatosit), akhirnya mengalir ke venula hati
terminal dan keluar melalui pembuluh darah.
Lobules ini dibagi menjadi menjadi tiga wilayah yang dikenal sebagai
centrilobular, midzonal, dan periportal. Acinus adalah konsep yang lebih
disukai untuk unit hati fungsional. Cabang-cabang terminal dari vena portal
dan arteri hepatika, yang memperpanjang keluar dari traktat portal,
membentuk dasar dari acinus tersebut. Acinus ini memiliki tiga zona : zona 1
adalah yang paling dekat dengan masuknya darah, zona 3 berbatasan vena
hepatika terminal, dan zona 2 adalah menengah. Meskipun utilitas dari konsep
asinar, terminologi lobular masih digunakan untuk menggambarkan daerah
lesi patologis parenkim hati. Untungnya, tiga zona acnius kira-kira bertepatan
dengan tiga daerah dari lobulus. Meskipun utilitas dari konsep asinar,
terminologi lobular masih digunakan untuk menggambarkan daerah lesi
patologis parenkim hati.
Zona asinar adalah konsekuensi fungsional yang cukup mengenai
gradien baik dalam darah dan dalam hepatosis. Darah memasuki acinus terdiri
dari daerah oksigen dari vena portal. Heterogeneities di tingkat protein
hepatosit sepanjang acinus menghasilkan gradien dari fungsi metabolisme. Sel
kuffer adalah makrofag yang terletah dihati merupakan sekitar 80% dari
keselurah makrofag yang ada di hati. Sel kuffer terletak dalam lumen sinusoid
tersebut. Sel Kuffer melapisi sinusoid hati dan merupakan bagian penting dari
sitem retikuloendotelial tubuh.
Darah dipasok melalui vena porta dan arteri hepatika, dan disalurkan
melalui vena sentral dan kemudian vena hepatika ke dalam vena kava. Saluran
empedu mulai berperan sebagai kanalikuli yang kecil sekali yang dibentuk
oleh sel parenkim yang berdekatan. Kanalikuli bersatu menjadi duktula,
saluran empedu interlobular, dan saluran hati yang lebih besar. Saluran hati
utama menghubungkan duktus kistik dari kandung empedu dan membentuk
saluran empedu biasa, yang mengalir ke dalam duodenum.
Toksikologi hati dipersulit oleh berbagai kerusakan hati dan berbagai
mekanisme yang menyebabkan kerusakan tersebut. Hati sering menjadi organ
sasaran karena beberapa hal. Sebagian besar toksikan memasuki tubuh melalui
sistem gastrointestinal, setlah diserap, toksikan dibawa vena porta ke hati.
Hati mempunyai banyak tempat pengikatan. Kadar enzim yang
memetabolisme xenobiotik dalam hati juga tinggi (terutama sitokrom P-450).
Hal tersebut membuat sebagian besar toksikan menjadi kurang toksik dan
lebih mudah larut dalam air, sehingga lebih mudah dieksresikan. Tetapi dalam
beberapa kasus, toksikan diaktifkan sehingga dapat menginduksi lesi. Lesi
 hati bersifat 6 sentrilobuler banyak dihubungkan dengan kadar sitokrom P-450
yang lebih tinggi. Selain itu kadar glutation yang relatif rendah, dibandingkan
dengan kadar glutation di bagian lain dari hati, dapat juga berperan
mengaktifkan toksikan.
Toksikan dapat menyebabkan berbagai jenis efek toksik pada berbagai
organel dalam sel hati, seperti perlemakan hati (steatosis), nekrosis, kolestasis,
dan sirosis. Steatosis adalah hati yang mengandung berat lipid lebih dari 5%.
Mekanisme terjadinya penimbunan lemak pada hati secara umum yaitu
rusaknya pelepasan trigliserid hati ke plasma. Nekrosis hati adalah kematian
hepatosit. Biasanya nekrosis merupakan kerusakan akut. Beberapa zat kimia
telah dibuktikan atau dilaporkan menyebakan nekrosis pada hati. Kolestasis
merupakan jenis kerusakan hati yang biasanya bersifat akut. Beberapa steroid
anabolik dan kontraseptif di samping taurokolat, klorpromazin, dan
eritromisin laktobionat terlah terbukti menyebabkan kolestasis dan
hiperbilirubinemia karena tersumbatnya kanalikuli empedu. Sirosis ditandai
oleh adanya septa kolagen yang tersebar di sebagian besar hati. Serosis diduga
berasal dari nekrosis sel-sel tunggal karena kurangnya mekanisme perbaikan
yang menyebabkan meningkatnya aktivitas fibroblastik dan pembentuan
jaringan parut.

D. Eempedu
Empedu merupakan cairan kuning yang mengandung asam empedu,
GSH, fosfolipid, kolesterol, bilirubin dan anion organik lainnya, protein,
logam, ion, dan xenobiotik. Pembentukan cairan ini adalah fungsi khusus hati.
Pembentukan empedu yang memadai sangat penting untuk penyerapan nutrisi
lipid dari usus kecil, untuk perlindungan dari usus kecil dari penghinaan
oksidatif, dan untuk ekstraksi senyawa endogen dan xenobiotik. Hepatosis
memulai proses pembentukan empedu dengan asam empedu, GSH dengan
asam osmotik aktif lainnya termasuk xenobiotik dan metabolitnya kedalam
lumen canaliculer.
 Moleku-molekul ini adalah kekuatan pendorong utama untuk gerakan
pasif air dan elektrolit di persimpangan ketat dan epitel hepatosit yang
berdekatan. Kanalikuli dipisahkan dari hepatosis yang membentuk penghalang
permeabel hanya untuk air, elektrolit, dan untuk beberapa derajat ke kation
organik kecil. Dalam kondisi fisiologis, persimpangan ketat yang kedap anion
organik memungkinkan konsentrasi tinggi asam empedu, GSH, bilirubin
diglucuronide, dan anion organik lainnya dalam empedu. Struktur saluran
empedu adalah analog dengan akar dan batang pohon, di mana ujung akar
menyamakan ke lumen canalicular. saluran bentuk canaliculi antara hepatosit
yang terhubung ke beberapa saluran yang lebih besar dan lebih besar atau
saluran dalam hati. Saluran-saluran empedu ekstrahepatik besar bergabung
menjadi saluran empedu. Empedu dapat disimpan dan terkonsentrasi di
kantong empedu sebelum rilis ke duodenum. Namun, kandung empedu tidak
penting untuk kehidupan dan tidak ada dalam beberapa spesies, termasuk
kuda, paus, dan tikus.
Semua asam empedu terkonjugasi dalam hepatosit yang terkonjugasi
sebelum diangkut oleh pompa ekspor garam empedu (BSEP) melintasi
membran canalicular. Ekskresi asam empedu adalah kekuatan pendorong
utama pembentukan empedu, konstituen lain dari empedu yang diangut oleh
MDR adalah p-glikoprotein, seperti MDR3 yang mengangkut fosfolipid, dan
pengangkut heterodimerik, yang diangkut dari transport sterol dalam empedu.
Selain itu, MRP2 (anggota dari multidrug protein resistensi terkait)
mengangkut GSH, sistem transportasi lainnya dari membran canalicular
termasuk protein resistensi kanker payudara, yang dapat berkontribusi pada
ekskresi empedu asam empedu dan xenobiotik.

E. Mekanisme dan Jenis Cedera Hati yang Diinduksi Toksin

Respon hati terhadap paparan kimia tergantung pada intensits paparan
sel yang terpengaruh, dan durasi paparan kimia. tekanan ringan mungkin
hanya menyebabkan disfungsi seluler reversibel, misalnya, kolestasis
sementara setelah terpapar estrogen, dan dapat menyebabkan respon adaptif
(pendingin). Namun, keracunan akut dengan acetaminophen (APAP) atau
karbon tetraklorida memicu nekrosis sel parenkim. Paparan etanol
menyebabkan steatosis, yang dapat meningkatkan kerentanan terhadap
berikutnya dalam penghinaan inflamasi.
1. Kematian sel
Berdasarkan morfologi, sel-sel hati dapat mati oleh dua cara yang
berbeda nekrosis atau apoptosis. Nekrosis ditandai dengan pembengkakan
sel, kebocoran isi sel, kariolisis, dan difluks dari dalam sel inflamasi.
Karena nekrosis umumnya hasil dari paparan bahan kimia beracun atau
kondisi traumatis lainnya, misalnya, iskemia, sejumlah besar hepatosit
berdekatan dan sel-sel nonparenkim mungkin akan terpengaruh.
Molekul-molekul ini diakui oelh sel-sel sistem kekebalan tubuh
bawaan termasuk sel kuffer melalui reseptor yang memicu pembentukan
sitokin, yang mengatur respon inflamasi setelah cedera jaringan. Dengan
demikian proses nekrosis yang sedang berlangsung dapat diidentifikasi
oleh enzim hati yang spesifik seperti alanine (ALT) atau aspartate (AST)
aminotransferase ke dalam plasma dan oleh histologi, di mana daerah
nekrosis dengan hilangnya inti dan infiltrate inflamasi mudah dideteksi di
bagian H dan E. Sebaliknya, apoptosis ditandai dengan penyusutan sel,
kondensasi kromatin, fragmentasi nuklir, pembentukan badan apoptosis,
dan, umumnya, kurangnya peradangan. Fitur morfologi karakteristik
apoptosis disebabkan oleh aktivasi caspases, yang memicu aktivasi enzim
seperti caspase-diaktifkan DNase (CAD) bertanggung jawab untuk
fragmentasi DNA internukleosomal.
Apoptosis merupakan sel tunggal dengan tujuan utama
menghilangkan sel yang tidak lagi dibutuhkan selama perkembangan atau
menghilangkan sel-sel yang menua selama pergantian jaringan secara
teratur. Dengan kondisi tersebut, tubuh apoptosis di fagositosis oleh sel
kuffer atau diambil oleh hepatosit tetangga. Dengan tidak adanya
pelepasan sel, sisa-sisa sel apoptosis menghilang tanpa menyebabkan
respon peradangan. Karena regenerasi yang efektif, kematian sel
apoptosis selama pergantian jaringan normal atau bahkan tingkat
apoptosis yang cukup tinggi adalah relefansi patofisiologi yang terbatas
dalam hati.
Namun, jika tingkat apoptosis secara substansial meningkat, proses
apoptosis tidak dapat diselesaikan. Dalam hal ini, sel mengalami nekrosis
sekunder dengan rincian potensial membrane, pembengkakan sel, dan
rilis konten sel. Perbedaan dasar antara nekrosis onkotik dan nekrosis
sekunder adalah kenyataan bahwa selama nekrosis sekunder banyak sel
apotosis masih bisa diidentifikasi berdasarkan morfologi, banyak
karakteristik apoptosis seperti aktifasi berbagai caspases yang hadir, dan
proses dapat benar-benar dihabat oleh inhibitor pancspase. Nekrosis
onkotik tidak melibatkan aktifasi caspase relefan dan tidak dapat
dihambat oleh inhibitor caspase.
Selain penyebaran langsung dari sinyal apoptosis oleh pelepasan
sitokrom c mitokonria, pelepasan Smac secara simultan memastikan
bahwa inhibitor sitosol protein apoptosis (IAPs) tidak aktif dan tidak
menggangu promosi apoptosis. Dengan demikian, mitokonria adalah
bagian yang sangat diperlukan dari jalur transduksi sinyal apoptosis
ekstrinsik dalam hati. Berbeda dengan jalur ekstrinsik, jalur apoptosis
intrinsic atau mitokonria dimulai secara independen dari keluarga reseptor
TNF, aktifasi caspase-8, dan pembentukan diSC. Meskipun perbedaan
hulu, efek pasca mitokonria sebagian besar mirip dengan jalur ekstrinsik.
Jalur intrinsic umunya dipacu oleh sitotoksik sters atau kerusakan DNA,
yang mengaktifkan penekan tumor. Protein ini bertindak sebagai faktor
transkripsi untuk mempromosikan pembentukan BCL-2 proapoptosis
misalnya Bax. Peningkatan translokasi Bax ke mitokonria menginduksi
pelepasan protein intermembran mitokonria termasuk sitokrom c, Smac,
endonukleas G, dan faktor penginduksi apoptosis.
2. Kolestasis Kanalikular
Bentuk disfungsi hati ini didefiniskan secara fisiologis sebagai
penurunan volume empedu yang terbentuk atau gangguan sekresi zat
terlarut kedalam empedu. Kolestasis dikarateristikan secara biokimiawi
dengan meningkatnya kadar serum senyawa yang biasanya terkonsentrasi
dalam empedu, terutama garam empedu dan bilirubin. Ketika ekskeresi
bilier dari pigmen bilirubin kekuninggan terganggu, pigmen ini
terakumulasi di kulit dan mata, menghasilkan penyakit kuning, dan
tumpah kedalam urin, yang menjadi kuning cerah atau coklat tua. Karena
ikterus yang diinduksi oleh obat mencerminkan disfungsi hati yang lebih
umum, ini dianggap sebagai tanda peringatan yang lebih serius dalam uji
klinis dari pada peningkatan enzim hati yang ringan.
Gambaran histologi kolestasis bisa sangat halus dan sulit didteksei
tampa studi ultra struktural. Perubahan struktural meliputi pelebaran
canaliculus empedu dan adanya sumbat empedu disaluran empedu dan
canaliculi. Kolestasis yang diinduksi toksik dapat bersifat sementara atau
kronis. Ketika substansial, itu terkait dengan pembengkakan sel, kematian
sel dan peradangan. Cedera sel umumnya disebabkan oleh akumulasi
bahan kimia dihati, yaitu bahan kimia kolestasis dan sebagai akibatnya
berpotensi asam empedu sitotoksik, bilirubin, dan kontituen empedu
lainnya. Berbagai jenis bahan kimia termasuk logam, hormon, dan obat-
obat menyebabkan kolestasis.
Mekanisme molekuler dari kolestasis terkait dengan ekspresi dan
fungsi sistem tranporter pada membran basolateral dan kanalikuli. Pada
prinsipnya, peningkatan serapan hati, penurunan ekskresi empedu, dan
peningkatan reabsorbsi biler suatu obat dapat berkontribusi terhadap
akumulasi di hati. Meskipun tidak ada kasus keracunan obat sebagai
respon terhadap modifikasi penggunaan basolateral, OATP dapat
berkontribusi pada potensi kerusakan hati dari toksin. Selain itu, pada
 daftar obat yang berkembang termasuk rifampisin, bosentan, dan
troglitazon yang diketahui secara langsung menghambat BSEP. Namun,
metabolit ekstrogen dan progesterone menghambat BSEP dari sisi
kanalikuli setelah ekskresi oleh MRP2. Suatu penghambatan substansial
dari ekskresi garam empedu dapat menyebabkan penutupan senyawa-
senyawa dalam hepatosit dan secara langsung dapat menyebabkan cedera
sel. Selain itu, cedera jaringan awal dapat diperburuk oleh respon
inflamasi. Namun, peningkatan kadar asam empdu dapat memicu
mekanisme kompensasi yang membatasi potensi cedera kolestasis. Asam
empedu adalah substrat untuk reseptor nuklir farnessoid X reseptor
(FXR). Aktifasi FXR merangsang pasangan heterodimerik yang
menurunkan regulasi NTCP dan membatasi penyerapan asam empedu.
Selain itu, aktifasi FXR menyebakan peningkatan ekpresi BSEP dan
MDR3, yang meningkatakan kapasitas pengangukatn untuk asam empedu
dan fosfolipid masing-masing pada membrane kanalikuli.
Dengan demikian, modulasi farmakologis dari ekspresi transporter
dapat menangkal beberapa efek yang merugikan dari kolestasis dengan
berbagai etiologi.

3. Kerusakan Saluran Empedu

Nama lain untuk kerusakan pada saluran empedu intrahepatik adalah
cholangiodestructve cholestasis. Indeks biokimia yang berguna untuk
kerusakan saluran empedu adalah peningkatan dalam aktivitas serum
enzim yang terlokalisasi pada saluran emepdu, terutama alkalin phospat.
Selain itu, kadar serum asam empedu dan bilirubin meningkat, seperti
yang diamti dengan canalicular cholestasis. Lesi awal setelah dosis
tunggal bahan kimia kolangiodestruktiv termasuk epitel empedu bengkak,
puing-puing sel yang rusak dalam lumenduktus, dan infiltrasi sel
inflamasi pada saluran. Pemberian toksin kronis yang menyebabkan
kerusakan saluran empedu dapat meyebabkan proliverasi empedu dan
 vibrosis yang menyerupai sirosis biler primer (PBC) sejumlah obat telah
terlibat untuk menyebabkan kolektasis berkepanjangan dengan fitur PBC.
Namun, hanya dalam kasus yang jarang ada kerusakan permanen atau
bahkan kehilangan saluran empedu, suatu kondisi yang dikenal sebagai
sindrom saluran emepdu hilang. Kasus-kasus dari masalah yang terus-
menerus ini telah dilaporkan pada pasien yang menerima antibiotik,
steroid anabolik, steroid kontrasepsi, atau karbamazepin anikonfulsan.

4. Kerusakan Sinusoida
Sinusoid adalah kapiler khusus dengan banyak fenestrae untuk
permeabilitas tinggi. Integritas fungsional dari sinusoid dapat
dikompromikanj dengan oleh barang atai blokade lumennya atau dengan
penghancuran progresif dinding sel endotelnya. Pelebaran sinusoid akan
terjadi setiap kali aliran darah hati terhambat. Kondisi pelebaran primer
yang langka, yang dikenal sebagai peliosis hepatis telah dikaitkan dengan
paparan steroid anabolic dan obat anazol. Blokade akan terjadi ketika
fenestrae membesar sedemikian rupa sehingga sel-sel darah merah
terperandi dalamnya atau dilewati dengan jebakan di ruang interstitial
Disse.
Cidera sel endotel telah ditunjukan setelah terpapar asetaminophen,
galactosamine/endotoksin exid atau antibodi atau bisa jadi hanya hasil
pelepasan dari matriks ekstraseluler. Secara umum inhibitor
metalloproteinase matriks mencegah pembentukan celah. Konsekuensi
dari cedera sel endotel adalah hilangnya fungsi barrier dengan akumulasi
darah yang luas di hati yang mngakibatkan shock hipofolemik.
Micorocystin secara dramatis mengubah bentuk hepatosis dengan
mengubah filament aktin sitoskeleton, tetapi tidak mempengaruhi sel-sel
sinusoida. Jadi, deformitas yang microcystin pada sitoskeleton hepatosit
kemungkinan menghasilkan perubahan sekunder dalam integritas
 struktural sinusoidoid. Karena kedekatan hepatosit dan sel endotel
sinusoidal.
Penghancuran progresif dinding endotel sinusoid akan menyebakan
cedera dan pecah integritas penghalang dengan jebakan sel darah merah.
Gangguan sinusoid ini dianggap sebagai fitur struktural awal dari
gangguan faskular yang dikenal sebagai penyakit feno-oklusif. Penyebab
penyakit feno-oklusif adalah alkaloid pirolidizidin (missal ,onokotalin,
retrorsin, dan seneciphylline) yang ditemukan di beberapa tanaman yang
digunakan untuk teh herbal dan beberapa biji yang terkontaminasi.
Banyak keracunan manusia dan hewan oleh alkaloid pirolidizidine telah
dilaporkan di seluruh dunia, termasuk masalah besar yang mempengaruhi
ribuan orang di Afganisthan pada tahun 1976 dan 1993.
Penyakit feno-oklusif juga merupakan komplikasi serius pada sekitar
15% dari pasien yang diberikan kemoterapi dosis tinggi (missal
cyclophosphmid) sebagai bagian dari transplatasi sumsum tulang.
Penipisan selektif bluthatione dalam sel endotel sinusoidal dan aktifasi
matriks metalloproteinase adalah peristiwa penting dalam mekanisme
cedera sel endotel dalam patofisiologi penyakit feno-oklusif.
Pembentukan cedera sel endotel dan cedera mikrosirkulasi yang
dihasilkan telah ditetapkan sebagai penyebab penyakit feno-oklusif .

5. Ganguan pada Sitoskeleto

Phaloidin dan mikrokristin menggangu integritas sitoskeleton
hepatosit dengan mempengarui protein yang fital bagi sifat dinamisnya.
Efek merugikan dari dua hepototoksik kuat ini tidak tergabtung pada
biotransformasi dan ekskulif untuk hepatosit, Karena tidak ada penyerapan
yang cukup baik dari racun ke dalam jenis sel lain. Penyerapan kaloidin
menjadi hepatosit menyebabkan perubahan mencolok pada jaringan
sitoskeleton yang kaya aktin yang berdekatan dengan membrane
kanalikuli. Eksperimen yang menggunakan video time-lapse telah
mendokumentasikan penurunan tergantung dosis dalam kontraksi lumen
canalicula antara hepatosit terisolasi setalah inkubasi dengan berbagai
konsentrasi phaloidin.
Penyerapan mikrosistin menjadi hepatosit menyebakan hiperfosforilasi
protein sitoskeletal sekunder dari ikatan kofalen toksik dengan sub unit
katalitik dari fosfatase protein serin / treonin. Fosforilasi refersibel protein
struktural dan motoric sitoskeletal sangat penting untuk integritas dinamik
sitoskeleton. Hiperfosforilasi yang dihasilkan oleh sejumlah besar
mikrosisti mengarah ke deformasi hepatosit yang ditandai keruntuhan
perancah aktin mikrotubular menjadi agregat pusat berduri. Dosis
mikrosistin tyang lebih rendah tidak cukup untuk menghasilkan deformasi
struktural kasar, mengurangi seraopan dan fungsi secretor hemomatosit
dalam hiperfosforilasi preferensi dari protein dynein sitoplasma.
Dynein adalah protein mekanikokimia yang menggerakan vesikel
sepanjang mikrotubulus menggunakan energy dari hidrolisis ATP; sentral
bagi hidrolisis ATP terikat dynein (siklus fosforilasikinase dan
defosforilasi fosfatase). Dengan demikian, hiperfosforilasi dynein
membutuhkan pompa motor. Paparan konis pada tingkat terendah
mikrokistin telah menimbulkan kekhawtiran baru tentang efek kesehatan
dari kontaminan air. Secara khusus, kadar mikrosistin yang rendah
menyebabkan tumor hati dan membunuh hepatosit di wilayah zona 3,
tempat mikrokistin terakumulasi.
Informasi tntang pengikatan phaloidin dan mikrosistin ke molekul
target spesifik berharga karena dua alasan. Pertma, keterkaitan pengikatan
spesifik dengan hilangnya fungsi target protein memberikan bukti kuat
bahwa pengikatan tersebut merupkan mekanisme cidera molekul. Kedua,
demonstrasi afinitas tinggi yang mengikat molekul target tanpa efek
pembaur pada proses atau jaringan lain telah diterjemahkan ke dalam
aplikasi racun sebagai alat untuk penelitain biologi sel. Misalnya,
phaloidin kompleks dengan fluorocrome (missal prodamin phaloidin atau
 texas red phaloidin) digunakan untuk memfisualisan komponen polimer
aktin dari sitoskeleton dari semua jenis sel permeabiliasi. Kadar
mikrosistin yang rendah digunakan untuk membedakan peran dynein dari
protein sitoskeletal lainnya.

6. Hati Berlemak
Hati Berlemak atau steatosis didefiniskan secara biokimia sebagai
peningkatan yang cukup besar dalam kandungan lemak hati (terutama
trigliserida), yang kurang dari 5% berat dalam hati manusia normal.
Secara histologis, hepatosit yang mengandung lemak berlebih Nampak
memiliki beberapa vkuola kosong dan bulat yang memindahkan nucleus
ke pinggiran sel. Berdasarkan pada ukuran tetesan lemak, seseorang dapat
membedakan antara steatosis makrofeskular dan mikrofeskular.
Saat ini, steatosis hati yang paling umum adalah resistensi insulin
karena obesitassentral dan gaya hidup. Namun, paparan akut terhadap
banyak hepatotoksin, missal karbon tetraklorida dan obat-obatan dapat
menginduksi steatosis. Senyawa yang menghasilkan steatosis yang
menonjol terkait dengan kematian termasuk asam valproik obat anti
epilepsy dan fialuridine obat anti virus. Etanol sejauh ini merupakan obat
atau bahan kimia paling relefan yang mengarah pada steatosis pada
manusia dan hewan percobaan. Sering kali, steatosis yang di induksi obat
bersifat refersibel dan tidak menyebabkan kematian hepatosit.
Metabolisme inhibitor etionin, puromisin, dan sikloheksimid meyebabkan
akumulasi lemak tanpa meyebabkan kematian sel. Meskipun steatosis
mungkin jinak, steatosis dapat berkembang menjadi steatohepatitis
(alcohol atau non alkoho), yang berhubungan dengan cidera hati yang
signifikan. Steatohepatitis dapat berkembang menjadi fibrosis dan bahkan
karsinomahepatoseluler. Hati dengan steatosis lebih rentan terhadap
hepatotoksin atau iskemia hati. Asam lemak bebas (FFA) dapat di sintesis
baru dalam hepatosit (terutama dari asetil-koenzim A yang diturunkan dari
karbohidrat). Asam lemak bebas yang dilepaskan dari jaringan adipose
dapat diambil menjadi hepatosit atau dihasilkan dalam hati dari hidrolisis
lemak yang diserap (kilo mikron). Setelah disitosol FFA dapat di impor ke
mitokonria untuk degradasi (beta oksidasi), atau di esterifikasi menjadi
trigliserida untuk dimasukkan kedalam lipoprotein densitas sangat rendah
(VLDL) yang mengangkut FFA ke jaringan adipose perifer.
Penyerapan FFA ke dalam mitokonria tergantung pada aktivitas enzim
mitokonria karnitin palmitoil transferase 1, yang dapat diregulasi oleh
malonil-Ko Enzim A, perantara pertama sintesis FFA. Dengan demikian
sintesis, konsumsi dan penyimpanan FFA berada dalam keadaan seimbang
tanpa akumulasi trigliserida yang relefan dalam hati. Namun, jika ada
konsumsi makanan berlebih dengan obesitas dan resistensi insulin,
pengambilan FFA berlebihan yang berasal dari jaringan adipose dan
makanan menjadi kelebihan FFA, yang tidak dapat terdegradasi dan
karenanya diesterifikasi menjadi trigliserida. Salah satu bagian dari
kelebihan trigliserida dimasukan kedalam VLDL dan bagian lainnya di
simpan di hati secara bertahap mengarah ke steatosis.
Steatosis yang di induksi oleh obat terutama disebabkan oleh senyawa
seperti amiodarone, tamoxifen, perhexiline, doksisklin, tetrasiklin dan
pirprofen yang terakumulasi dalam mitokonria dan menghambat beta
oksidasi dan respirasi. Efek ini tidak hanya mengarah pada steatosis tetapi
juga meningkatkan pembentukan oksigen reaktif dan peroksidasi lipid.
Selain itu, amineptin amiodaron , tetrasiklin, pirprofen dan tianeptin dapat
menghambat protein transfer trigliserida microsomal secara langsung,
yang lipidate apoliprotein B untuk membentuk partikel VLDL yang kaya
trigliserida. Obat-obatan dengan efek ganda ini pada beta oksidasi dan
sekresi VLDL umumnya paling steatogenik.
7. Fibrosis dan Sirosis
Fibrosis hati terjadi sebagai respon terhadap cedera hati kronis dan
ditandai oleh akumulasi jumlah jaringan fibrosa yang brlebihan,
khususnya kolagen fibrilforming tipe I dan III, dan penurunan kolagen
membrane plasma normal tipe IV. Fibrosis dapat berkembang di sekitar
vena sentral dan traktul portal atau dalam ruang disse. Deposisi protein
matriks ekstraseluler yang berlebihan dan hilangnya fenestrae sel endotel
sinusoidal dan mikrovili hepatosit membatasi penggalian nutrisi dan bahan
limbah antara hepatosit dan darah sinusoid. Dengan melanjutkan deposisi
kolagen, hati terganggu oleh bekas luka berserat yang saling berhubungan.
Ketika bekas luka berserat membagi masa hati yang tersisa menjadi nodul
regenerasi hepatosit, fibrosis telah berkembang menjadi sirosis dan
memiliki kapasitas residu yang terbatas untuk melakukan fungsi-fungsi
dasarnya. Penyebab utama fibrosis hati atau sirosis pada manusia di
seluruh dunia adalah virus hepatitis. Namun, obstruksi bilier dan
khususnya steato hepatitis alcohol dan non alcohol semakin penting untuk
pengembangan fibrosis hati. Selain itu, fibrosis dapat di sebabkan oleh
paparan kronis terhadap obat-obatan dan bahan kimia termasuk etanol dan
kelebihan logam berat. Pengobatan berulang dengan karbon tetraklorida,
teoasetamin, dimetil nitrosamine, aflatoksin atau bahan kimia lainnya telah
dikaitkan dengan fibrosis hati pda hewan percobaan dan manusia.
Inti dari perkembangan fibrosis adalah aktifasi sel stellate hati (HSC)
yang merupakan tipe sel utama yang memproduksi protein matriks
ekstraseluler. Produk yang terbentuk selama cedera sel hati memulai
aktifasi HSC. Sinyal pengaktifdapat berupa spesies oksigen reaktif dan
produk peroksidasi lipid yang dihasilkan dalam hepatosis yang terluka.
Selain itu, sel kuffer dapat melepaskan oksigen reaktif dan sitokin
proinflamasi selama fagositosis sel, puing-puing sel atau badan apoktosis
sehingga merekrut lebih banyak sel inflamasi dan meningkatkan cedera
dan strees oksidan. Sel-sel endotel sinusoidal yang rusak berkontribusi
pada aktifasi HSC dengan menghasilkan farian fibronektin seluler dan
dengan melepaskan aktifator plasminogen tipe urokinase, yang memproses
faktor pertumbuhan transformsi latens-beta 1 (TGF-beta 1). Selanjutnya,
akumulasi trombosit di lokasi cedera dapat menghasilkan TGF-beta1 dan
faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan turunan trombosit
(PDGF). Bersama-sama rangsangan ini menyebabkan aktifasi HSC, yang
mengalami perubahan fenotipik termasuk proliverasi, fibrogenesis dan
pembentukan matriks, kemotaksis dan pembentukan mediator
proinflamasi, dan kontraktilitas. Proliferase HSC disebabkan oleh
pembentukan mitogen seperti PDGF. Selain itu, ini juga melibatkan
peningkatan regulasi reseptor PDGF yang selanjutnya meningkatkan
respon HSC terhadap mitogen ciri khas lain dari aktifasi HSC adalah
peningkatan kontraktilitas karena peningkatan aktif otot polos.
Meningkatnya akumulasi HSC dilokasi cedera disebabkan oleh migrasi
dan proliferasi HSC. Namun, selama fibrogenesis tidak hanya peningkatan
keseluruhan dalam deposisi matriks ekstraseluler tetapi juga perubahan
dari mariks seperti membrann besmen yang didominasi oleh kolagen
pembentuk non fibril (tipe IV, VI dan XIV) menjadi matriks tipe membran
besmen melibatkan kolagen pembentuk fibril tipe I dan III. Efeknya
disebabkan oleh diferensial dan pelepasan matriks metalloproteninases
(MMPs) dan inhibitornya (TIMPs) dari sel HSC dan cover. TIMP1 dan
TIMP2 di regulasi dan MMP1 (kolagenase I) diturunkan regulasi selama
fibrogenesis yang mengarah ke penurunan degradasi kolagen pembentuk
fibril, misalnya tipe I. pada saat yang sama, MMP2 dan -9 (kolagenase IV)
diaktifkan menyebabkan percepatan degradasi dari kolagen non-
fibrilforming. Sebelumnya diasumsikan bahwa perubahan fibrotic,
terutama keadaan sirosis tidak dapat diubah. Namun, wawasan
patofisiologi menunjukan kemungkinan untuk pembalikan fibrosis.
Stimulasi apoptosis pada HSC teraktifasi dan ekspresi MMP dan TIMPs
 yang berbeda dapat mengurangi deposisi matriks dan meningkatkan
degradasi yang mengakibatkan pembalikan fibrosis secara bertahap.

8. Tumor
Neoplasia yang diinduksi secara kimia dapat melibatkan tumor yang
berasal dari hepatosit, sel-sel saluran empedu, atau angiosrkoma yang
ganas, berasal dari sel-sel lapisan sinusoida. Kanker hepatoseluler telah
dikaitkan dengan penyalah gunaan kronis androgen, alcohol dan
prevalensi tinggi yang terkontaminasi aflatoksin selain itu, hepatitis pirus,
penyakit metabolit seperti defisiensi hemokromatosis dan alfa1-antitripsin
dan steatohepatitis non-alkohol adalah faktor resiko utama untuk
karsinoma hepatoseluler. Prevalensi virus hepatitis B dan C dan faktor
lingkungan menjadikan karsinoma hepatoseluler salah satu tumor ganas
paling umum di seluruh dunia. Angiosarkomas telah dikaitkan dengan
paparan pekerjaan terhadap vinilkloridan dan arsenik. Paparan thorotras
(torium dioksida radio aktif yang digunakan sebagai media kontras
radiologi) telah dikaitkan dengan tumor yang berasal dari hepatosit, sel
sinusodia, dan sel saluran empedu (kolangiokarsinoma). Senyawa ini
terakumulasi dalam sel kuffer dan memancarkan radio aktifitas sepanjang
waktu. Satu penelitian terhadap pasien Denmark yang terpapat thorotras
menemukan bahwa resiko kanker saluran empedu dan kandung empedu
meningkat 14 kali lipat dan untuk kanker hati lebih dari 100 kali lipat.
Pathogenesis molekuler dari karsinoma hepatoeluler adalah kompleks
dan kurang dapat dipahami. Transformasi maligna hepatosis terjadi
sebagai akibat dari peningkatan pergantian sel karena cedera hati kronis,
peradangan persisten, regeneras, dan sirosis. Pengikatan DNA langsung
karsinogen atau metabolit reaktifnya (misalnya metabolit aflatoksin) atau
dimodifikasi DNA di dalam sel tidak langsung oleh spesies oksigen reaktif
yang dihasilkan selama peradangan dan cidera sel, dapat menyebakan
perubahan genetik pada hepatosit yang mengakibatkan gangguan
perbaikan DNA, aktifasi onkogensel, dan inaktifasi gen menekan tumor.
Ketidak seimbangan keseluruhan antara stimulasi proliverasi dan
penghambatan apoptosis di hati mengarah pada kelangsungan hidup dan
perluasan sel-sel preneoplastik. Inaktifasi fungsional p53 oleh mutasi
mencegah induksi apoptosis. Karena sebagian besar agen kemoterapi
memerlukan p53 untuk menginduksi apoptosis dalam sel kanker,
karsinoma hepatoseluler sebagian besar resisten terhadap kemoterapi
konfensional. Namun, mutasi p53 saja tidak cukup untuk memulai
karsinogensis. Itu menunjukkan bahwa disfungsi telomere dan ketidak
stabilan kromosom dalam kombinasi dengan mutasi p53 sangat penting
untuk perkembangan dari neoplasma ke karsinoma ganas. Karena
disfungsi telomere atau pemendekan membatasi kapasitas sel kanker untuk
berkembang biak, aktivitas enzim telomerase yang mensintesis-sintesis
diaktifkan dalam karsinoma hepatoseluler lanjut. Stabilisasi dan perbaikan
telomere mendorong perluasan tumor. Mekanisme kelangsungan hidup sel
tumor tambahan termasuk gangguan pensinyalan apoptosis TGF-beta dan
aktifasi jalur kelangsungan hidup phospatidillinositol-3-kinase / AKT.
Efek-efek ini dikombinasikan dengan ekspresi berlebih dan persinyalan
yang tidak teratur dari faktor-faktor pertumbuhan promitogenik dan anti
apoptosis seperti faktor pertumbuhan insulin (IGF), faktor pertumbuhan
hepatosis (HGF) dan mengubah faktor pertumbuhan-alfa (TGF-alfa) /
faktor pertumbuhan epidermis (EGF). Banyak dari jalur ini dapat
menawrkan target terapi baru untuk mencegah atau menghilangkan
karsinoma hepatoseluler.