I

I
I Pembuluh Darah
FREDERICK J, SCHOEN, MD,PhD
RAMZI S. COTRAN, MD"

PEMBULUH NORMAL Mikroskopik, Angiitis Hipersensitivitas,

SEL DINDING VASKULAR DAN RESPONSNYA atau Leu kositoklastik)
TERHADAP JEJAS Granulomatosis Wegener
Sel Endotel: Fungsi dan Disfungsi Tromboangiitis Obliterans (Penyakit
Sel Otot Polos Vaskular Buerger)
Penebalan lntima- Respons Terhadap Jejas Vaskulitis Terkait Penyakit Lain
lntima Vaskular Arteritis lnfeksi
PENYAKIT VASKULAR PENYAKIT RAYNAUD
Anomali Kongenital VENA DAN LIMFATIK
Fistula Arteriovena Vena Varikosa
ARTERIOSKLEROSIS Trombof lebitis dan Flebotrombosis
Aterosklerosis (ATH) Sindrom Vena Kava Superior dan lnferior
PENYAKIT VASKULAR HIPERTENSIF Limfangitis dan Limfedema
Hipertensi TUMOR
Patog en esis H ip erten s i Tumor Jinak dan Penyakit Mirip-Tumor
Mekanisme Hipertensi Esensial Hemangioma
Patotogi Vaskular pada Hipertensi Limfangioma
ANEURISMA DAN DISEKSI Tumo r G lom us (G lomang ioma )
Aneurisma Aorta Abdomen Ektasia Vaskular
Apeurisma Sif ilitika (Luetika) An g io matos is Ba sila ris
Diseksi Aorta (Hematoma Disekans) Tumor Derajat Sedang (Ganas Derajat-
PENYAKIT PERADANGAN - VAS KULITIS Rendah Borderlinel
Arteritis Sel Raksasa (Temporalis) Sarkoma Kaposi
Arteritis Takayasu Hemangioendotelioma
Poliarteritis Nodosa Tumor Ganas
Penyakit Kawasaki (Sindrom Kelenjar Getah Angiosarkoma
Bening Mukokutis) Hemangioperisitoma
Poliangiitis Mikroskopik (Poliarteritis
*Almarhum
365
366 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
Pada manusia, penyakit arteri merupakan penyebab
morbiditas dan mortalitas yang lebih sering daripada
kafegori lain. Namun, gangguan pada vena juga dapat
signifikan. Kelainan pembuluh darah menyebabkan
penyakit klinis melalui dua mekanisme utama:
I Penyempitan atau obstruksi totalhtmen, baik secara
- progresif (misal, oleh aterosklerosis IATHI) maupun
mendadak (misal, oleh trombosis atau embolisme),
sering menyebabkan defisiensi aliran darah di ja-
ringan yang diperdarahi oleh pembuluh tersebut.
I Melemahnya dndng sehingga terjadi dilatasi atau
ruptur.
Untuk mempermudah pemahaman tentang ber-
bagai penyakit yang mengenai pembuluh darah, ada
baiknya kita membahas ciri khas anatomik dan
fungsional jaringan yang sangat spesialistik dan
dinamikini.
...PTVEULUH NORMA.L
Konstituen dasar dinding pembuluh darah adalah
sel, terutama sel endotel (SE) dan sel otot polos (SMC),
serta matriks ekstrasel, termasuk elastin, kolagen, dan
glikosaminoglikan. Tiga lapisan konsentrik-intima,
media, dan adaentisia-paling jelas terlihat di pem-
buluh besar (Gbr. 10-1). Dalam arteri normal, intima
terdiri atas satu lapisan SE dengan jaringan ikat sub-
endotel minimal di bawahnya dan dipisahkan dari
media oleh suatu membran elastik padat yang disebut
Iamino elastik interna. Lapisan sel otot polos tunika
media di dekat lumen menerima oksigen dan nutrien
melalui difusi langsung dari lumen pembuluh, yang
dipermudah oleh adanya lr,rbang (fenestrasi) di
membran elastik interna. Namun, untuk pembuluh
berukuran sedang sampai besar difusi dari lumen
kurang memadai bagi bagian luar tunika media,
sehingga bagian ini mendapat makanan dari arteriol
kecil yang berasal dari bagian luar pembuluh (disebut
Endotel
Lamina
elastik
interna
Lamina
elastik
'ffir
eksterna
ffi
Gambar 10-1
Gambaran diagramatik komponen utama dinding pembuluh darah,
yang di sini berasal dari sebuah arteri otot. (Digambar ulang, dengan
izin dari Ross R, Glomset JA: The pathogenesis of atherosclero-
sis. N EnglJ Med 295:369;1976.)
aasa TJasorum, secara harfiah "pembuluhnya pem-
buluh") dan berjalan di setengah sampai dua pertiga
luar tunika media. Batas luar media di sebagian besar
arteri ditentukan oleh lamina elastik eksterna. Di
sebelah luar media terdapat adventisia, yang terdiri
atas jaringan ikat dengan serat saraf dan vasa vasorum.
Berdasarkan ukuran dan strukturnya, arteri dibagi
menjadi tiga tipe: (1) arteribesar, atau elnstik, termasuk
aorta, cabang besamya (terutama inominata, subklavia,
karotis komunis, dan iliaka), dan arteria pulmonalis;
(2) arteri ukuran sedang, atau muskular, termasuk
cabang lain aorta (misa1, arteria koronaria dan arteria
renalis); dan (3) arteri kecil (garis tengah kurang dari 2
mm) dan arf eriol (garis tengah 20 sampai 100 pm), yang
terletak di dalam substansi jaringan dan organ.
Dalam arteri elastik, media yang elastik dan kaya-
serat akan mengembang saat sistol; rec.oil elastik
dinding vaskular selama diastol mendorong darah ke
sistem vaskular perifer. Dalam arteri muskular, arteri
kecil, dan arteriol, media terutama terdiri atas SMC.
Dalam pembuluh ini (lihat selanjutnya), aliran darah
regional dan tekanan darah diatur oleh perubahan
ukuran lumen melalui kontraksi (aasokonstriksl) atau
relaksasi (unsodilntasi) sel otot polos.
Di arteriol, kontraksi sel otot polos media menyebab-
kan perubahan drastis diameter lumen yang me-
ngendalikan tekanan darah arteri sistemik dan secaia
bermakna memengaruhi distribusi aliran darah di
antara berbagai jaringan kapiler. Karena resistensi
suatu saluran/tabung terhadap aliran cairan ber-
banding terbalik dengan pangkat empat garis tengah-
nya (yaitu mengurangi garis tengahmenjadi separuh-
nya akan menyebabkan peningkatan resistensi 16 kali
lipat), perubahan kecil dalam ukuran lumen arteri kecil
akibat perubahan struktural atau vasokonstriksi dapat
menimbulkan efek mencolok pada aliran darah. Oleh
karena itu, arteriol mertLpakan titik tttams resistensi
faali terhadap nliran dnrnh, memicu penurunan tajam
tekanan dan kecepatnn serta perubahan dari aliran
berdenyut menjadi alirnn tetap.
Beberapa lesi patologik mengenai arteri dengan
rentang ukuran tertentu. Sebagai contoh, ATH me-
ngenai arteri elastik dan muskular, hipertensi mengenai
arteri muskular kecil dan arteriol, dan vaskulitis jenis
tertentu biasanya hanya mengenai pembuluh tertentu.
Kapiler, yang ukuran lumennya hampir sama
dengan garis tengah sel darah merah (7 hingga 8 pm),
memiliki lapisan sel endotel tetapi tanpa tunika me-
dia. Secara kolektif, kapiler memiliki luas potongan
melintang total yang sangat besar. Dengan ketebalan
dinding hanya satll sel dan aliran yang I anrbat, kapiler
merupakan tempat ideal untuk pertukaran cepat zat
(yang dapat berdifusi) antara darah dan jaringan.
Darah yang kembali ke jantung dari jaringan kapiler
mula-mula mengalir ke dalam uenula pascakapiler dan
secara berurutan mengalir ke venula koligentes serta
vena kecil, sedang, dan besar. Pada banyak jenis pe-
radangan, kebocoran vaskular dan eksudasi leukosit
terjadi terutama di venula pascakapiler (Bab2).

Dibandingkan dengan arteri sepadan, vena me-
miliki garis tengah lebihbesar, lumen lebihbesar, dan
dinding yang lebih tipis dan kurang terorganisasi. Oleh
karena itu, tanpa penunjang yang baik, aena mudsh
mengalami dilatssi iregulnr, mendnpat teknnan, dnn
tertembus oleh tumor dan proses perndnngnn. Sistem
vena secara bersama-sama memiliki kapasitas yang
besat; sekitar dua pertiga dari semua darah sistemik
berada di dalam vena. Aliran balik dicdgah oleh adanya
katup vena di ekstremitas, tempat darah mengalir
melawan gravitasi.
P embuluh limf nerupakan saluran berdinding tipis
dan beriapis endotel yang berfungsi sebagai sistem
drainase untuk mengembalikan cairan jaringan
interstisium ke darah. Pembtiluh limf merupakan suattL
jnlttr penting penyebaran penyakit melnbri pemindohnn
bskteri dan sel tumor ke tempat jnuh.
SEL DINDING VASKULAR DAN
RESPONSNYA TERHADAP
JEJAS
Sebagai komponen utama dinding pembuluh darah,
sel endotel dan sel otot polos penting dalam patologi
vaskular.
Sel-Endotel: Fungsi dan Disfungsi
Sel endotel membenfuk lapisan tunggal (monolayer;
endotelium) yang melapisi seluruh sistem vaskular.
Integritas struktural dan ftrngsional SE merupakan hal
mendasar bagi pemeliharaan homeostasis dinding
pembuluh dan fuingsi sirkulasi. Sel ini memlllkrbadan
Weibel-Palsde, organel berlapis membran dengan
panjang 0,3 pm dan lebar 0,1 pm untuk menyimpan
faktor von Willebrand. Sel endotel dapat diidentifikasi
secara imunohistokimiawi dengan antibodi terhadap
faktor von Willebrand dan CD31.
Endotel vaskular merupakan j aringan multifungsi
yang memiliki banyak kemampuan sinte tik dan meta-
bolik (Tabel 10-1) dan merupakan peserta aktif dalam
interaksi darah-jaringan. Sebagai suatu membran
semipermeabel, endotel mengendalikan perpindahan
molekul besar dan kecil ke dalam dinding pembuluh.
Di sebagian besar regio, taut antarsel umumnya im-
permdabel; namurl, taut yang relatif erat antara dua sel
endotel dapat melebar di bawah pengaruh faktor hemo-
dinamik (misal, tekanan darah ti.ggi) dan zat vasoaktif
(misal, histamin pada peradangan) (Bab 2). Selain itu,
sel endotel berperan dalam memelihara antarmuka
darah-j aringan nontromb genik (B ab 4), modulasi
o memerlukan beberapa jam atau bahkan hari sebelum
aliran darah dan resistensi vaskular, metabolisme
hormon, pengendalian reaksi imun dan peradangan,
serta pengaturan pertumbuhan sel jenis lain, terutama
sel otot polos.
Jejas endotel mungkin merupakan penyebab, pa-
ling tidak sebagian, dimulainya pembenlukan trombus,
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 367
TABEL 1O-1. SIFAT DAN FUNGSI SEL ENDOTEL
Mempertahankan Sawar Permeabilitas
Mengeluarkan Molekul Antikoagulan dan Antitrombotik
Prostasiklin
Trombomodulin
Aktivator plasminogen
Molekul mirip-heparin
Mengeluarkan Molekul Protrombotik
Faktor von Willebrand (faktor Vl l-vWF) I
Faktor jaringan
lnhibitor aktivator plasminogen
Membentuk Matriks Ekstrasel (Kolagen, Proteoglikan)
Memodulasi Aliran Darah dan Reaktivitas Vaskular
Vasokonstriktor: endotelin, ACE
Vasodilator: NO, prostasiklin
Mengendalikan Peradangan dan lmunitas
tL-1, rL-6, rL-B
Molekul perekat
Antigen histokompatibilitas
Mengendalikan Pertumbuhan Sel
Stimulator pertumbuhan: PDGF, CSF, FGF
lnhibitor pertumbuhan: heparin, TGF-B
Mengoksidasi Lipoprotein Densitas Rendah
ACE, angiotensin-converting enzyme (angiotensin I -+ angiotensin
; CS F, co lo ny sti m u I ati n g f a cto r, F GF, f i b ro b I a st g rowth fa cto n
I I)
lL, interleukln; NO, nitrat oksida;PDGF, platelet-derived growth fac-
to4 TGF-p, transforming growth factorB.
ATH dan lesi vaskular pada hipertensi, dan penyakit
lain. Kehilangannyata (denudntion) sel endotel memicu
trombosis (Bab ) dan proliferasi sel otot polos (lihat
selanjutnya). Namun, sel endotei yang secara strukLural
utuh dapat berespons terhadap beragam rangsangan
abnormal dengan menyesuaikan fungsi laztm
(konstitutif) dan mengekspresikan sifat didapat
(terinduksi) ya.g baru. Istilah disfungsi endotel
menerangkan beberapa jenis perubahan (yar.g
mungkin reversibel) status fungsional sel endotel yang
terjadi sebagai respons terhadap rangsangan lingkung-
an. Beberapa perubahan ini berlangsung cepat (dalam
beberapa menit), reversibel, dan tidak bergantung pada
sintesis protein baru (misal, kontraksi sel endotel yang
dipicu oleh histamin dan mediator vasoaktif lain yang
menyebabkan celah di venula, penekanan pengeluaran
faktor pelemas yang berasal dari sel endotel, yaitu nitrat
oksida) (Bab a). Perubahan lain mungkin melibatkan
perubahan ekspresi gen dan sintesis protein serta
timbul. Disfungsi endotel dapat bermanifestasi sebagai
gangguan vasodiiatasi dependen-endotel, penurunan
sintesis nitrat oksida, peningkatan kadar endotelin,
dan pembentukan radikal bebas oksigen.
Disfungsi endotel sangat penting pada patogenesis
penyakit pembuluh darah. Pemicu disfungsi endotel
368 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
adalah sitokin dan produk bakteri, yang juga me-
nyebabkan jejas inflamasi dan syok septik (Bab 4); stres
hemodinamik dan produk lemak, yangpenting dalam
patogenesis ATH (lihat selanjutnya); dan jejas lain. Sel
endotel yang disfungsional, sebaliknya, mengeiuarkan
molekul protrombotik dan molekul perekat, faktor
pertumbuhan, serta produk lain (Bab 4).
Sel Otot Polos Vaskular
Sebagai elemen selular utama di media vaskular,
sel otot polos menyebabkan vasodilatasi atau vaso-
konstriksi sebagai respons terhadap rangsangan nor-
mal atau patogenik; menyintesis koiagen, elastin, dan
proteoglikan; mengeluarkan faktor pertumbuhan dan
sitokin; serta bermigrasi ke intima dan berproliferasi
setelah jejas vaskular. Oleh karena itu, sel otot polos
merupakan elemen penting, baik bagi perbaikan pem-
buluh darahnormal maupun proses patologik seperti
ATH.
Aktivitas migratorik dan proliferatif sel otot polos
secara faal dikendalikan oleh promotor dan inhibitor
perttrmbuhan. Yang termasuk promotor anta r a lain pl a-
telet-deriued growth fnctor yarrg berasal dari trombosit
(serta se1 endotel dan makrofag), basic fibroblnst groruth
factor, nitrat oksida, interferon y, dan trnnsforming
grouth factor p.
Penebalan lntima-Respons
Terhadap Jejas lntima
Vaskular
lejas pembtLhrh dttrah (berttpa kehilnngnn sel endotel sktrt
atau jejas/disftrngsi sel endotel kronis) merangsang per-
tumbtLhnn sel otot polos dengan merLgganggtt keseimbangnn
fnali antara inhibisi dan stimulssl. Pemulihan dinding
vaskuiar yang cedera mencerminkan suatu respons
penyembuhan fisiologik dengan pembentukan neo-
intima yang sel otot polosnya (1) bermigrasi dari me-
dia ke intima, (2) bermultiplikasi sebagai sel otot polos
intima, dan (3) membenfr,rk serta mengeluarkan matriks
ekstrasel (Gbr. 10-2).
2. Mitosis sel
otot polos
Endotel
Selama respons penyembuhan, sel otot polos meng-
alami perubahan yang mirip dengan dediferensiasi.
Di intima, sel otot polos kehilangan kemamptian ber-
kontraksi dan memperoleh kemampuan membelah diri.
Sel otot polos intima dapat kembali ke keadaan non-
proliferatif apabila lapisan endotel di atasnya telah
kembali terbentuk setelah cedera akut atau rangsangarr
kronis berhenti. Namun, respons penyembuhan yang
berlebihan menyebabkan penebalan intimn, yang dapat
mempersempit atau menyumbat pembuluh darah
ukuran kecil dan sedang.
PENYAKIT VASKULAR
Anomali Kongenital
Walaupun jarang menimbr"rlkan gejala, kelainan
pola anatomik percabangan dan anastomosis penting
diketahui untuk mencegah jejas vaskular yang tidak
diharapkan sewaktu pembedahan. Di antara beragam
anomali vaskular kongenital, terdapat dua yang
penting: snettrismn perlcembangan atau berry nneu-
rysm danfisttLln nrterioaena. Berry aneurysm mengenai
pembnltrh serebrum dan dibahas padaBab23.
FISTU LA ARTERIOVENA
Fistula arteriovena jarang ditemukan dan biasanya
berupa komunikasi abnormai kecil antara arteri dan
vena yang mungkin terbentuk sebagai cacat per-
kembangan; akibat ruptur sebuah aneurisma arteri ke
dalam vena di dekatnya; akibat jejas tembus yang
merobek dinding arteri danvena; atau akibat nekrosis
peradangan pembuluh yang berdekatan. Apabila besar
atau luas, hubungan arteri-vena ini dapat menimbulkan
gejala klinis karena darah memintas (short-cirutit) dari
sisi arteri langsung ke vena sehingga jantung harr"rs
memompa lebih banyak darah; kadang-kad ang timbul
gagal jantung high-outptLf. Selain itu, htibungan ter-
sebut dapat pecah dan menyebabkan perdarahan,
terutama di otak. Sebaliknya, fistula arteriovena yang
sengaja dibentuk digunakan untuk menyediakan akses
vaskular untuk hemodialisis kronis.
3. Pengeluaran
matriks
Gambar 10-2
ekstrasel
Skema mekanisme penebalan in-
tima, yang menekankan migrasi
sel otot polos ke, serta proliferasi
dan pengeluaran matriks ekstra-
sel di, tunika intima. (Dimodifikasi
dan digambar ulang dari Schoen
FJ: lnterventional and Surgical
Cardiovascular Pathology: Clini-
cal Correlations and Basic Prin-
ciples. Philadelphia, WB
Saunders, 1 989, p 254. )
 BAB 10 PEMBULUH DARAH T 369

AFITERIOSKLEROSIS
Art erio skler osls (secara harfiah, "pengerasan arteri")
adalah istilah generik untuk penebalan dan hilang-
nya elastisitas dinding arteri. Kelainan ini memiliki tiga
bentuk:
r Sbbagai pola yang tersering dan terpenttng, ATH
akan dibahas pada bagian ini.
a Yang makna klinisnya jauh lebih ringan adalah
sklerosis knlsifiknns medial Mdckeberg, yang ditandai
dengan endapan kalsifikans di arteri muskular
pada orang berusia lebih dari 50 tahun. Kalsifikasi
yang secara radiologis terlihat dan sering dapat
diraba ini tidak mempersempit lumen pembuluh.
r Penyakit arteri kecil dan arteriol (arteriolosklerosis)
adalah pola ketiga. Dua varian anatomik, arteriolo-
sklerosis hialin dan hiperplastik, menyebabkan
penebalan dinding vaskular disertai penyempitan
lumen yang dapat menyebabkan jejas iskemik di
sebelah hilir. Arteriolosklerosis, yar.g umumnya
berkaitan dengan hipertensi dan diabetes melitus,
akan dijelaskan kemudian di bab ini pada pem-
bahasan tentang hipertensi.
Aterosklerosis (ATH)
Aterosklerosis ditandai dengan lesi intima yang
disebut ateroma, atau plak aterlmatosa atau fibrofntty
plaques, yang menonjol ke dalam dan menyumbat lu-
men pembuluh, memperlemah media di bawahnya,
dan mungkin mengalami penyslil serins. ATH, yang
tersebar di seluruh dunia, berperanbesar menyebabkan
kematian-sekitar separuh dari seluruh kematian-
dan morbiditas serius di dunia Barat dibandingkan
penyakit lain. Karena penyakit arteria koronaria
merupakan manifestasi penting ATH, dstn epidemio-
logik tentang ATH umLtmnr/a dinyatakan dslam
insidensi kematian yang disebabkan oleh penynkit
jnnttrng iskemik (IHD) (Bab 11). Memang, infark
miokardium saja merupakan penyebab dari 20%
sampai 25% kematian di Amerika Serikat.
Makna Klinis. ATH terutama mengenai arteri
elastik (misal, aorta, arteria karotis, dan arteria iliaka)
serta arteri muskular besar dan sedang (misal, arteria
koronaria dan poplitea). Penyalcit sterosklerosis
simtomntik pnling sering mengenai arteri yang mendarahi
jantung, otak, ginjnl, dnn ekstremitss bawoh. lnfark
miokardium (serangan jnntung), infark serebri (stroke),
aneurisma norts, dnn penyakit anskulcrr perifer (gangren

Di daerah yang rentan Arteri normal

mengalami lesi, dan
diperberat oleh fal<tor risiko: -
.l'*"i''"""'-l
.Disfungsi endotel
.Perlekatan/emigrasi monosit vl I

.Migrasi sel otot polos ke intima

.Proliferasi sel otot polos
.Pengeluaran ECM
j FASE PRAKLINIK
.Penimbunan lemak ,O-Or"rrlrrrrr" (biasanya u$ia muda)

.Kematian sel
.Pertumbuhan plak
.Remodeling plak dan
ECM dinding
.Organisasi trombus
.Kalsifikasi Plak lanjutlrentan
Horison klinik

.Ruptur plak
.Erosi plak
.Perdarahan plak
.Trombus mural
.Embolisasi FASE KLINIS
.Melemahnya dinding (biasanya usia pertengahan sampai lanjut)

Oklusi atau Aneurisma atau ruptur

stenosis kritis

Gambar 10-3

Ringkasan patologi, patogenesis, penyulit, dan riwayat alami aterosklerosis. Plak biasanya tumbuh secara Iambat dan 'diam-diam' selama
bertahun-tahun, dimulai pada masa anak atau segera sesudahnya dan menimbulkan efek klinis pada usia pertengahan atau lebih. Sepedi
dijelaskan di teks, plak dapat berkembang dari bercak berlemak menjadi plak fibrosa dan kemudian ke penyulit plak yang menimbulkan
penyakit. Diagram skematik ini mengaitkan morfologi, patogenesis, dan penyulit aterosklerosis dan menyajikan pendekatan terpadu
terhadap proses penyakit serius ini. ECM, matriks ekstrasel.
370 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
twtgkoi) merupakan konselcuensi trtnmct ATH. ATH juga
memakan korban melalui efek lain yang berkaitan
dengan berkurangnya secara akut atau kronis perfusi
arteri, misnlnya oldusi mesenteriwn, kemntisn jantung
mendsdsk, PJI kronis, dan ensefalopsti islcemik. Interaksi
antara konsekuensi klinis, mekanisme, dan morfologi
diringkaskan pada Gambar 10-3, yang menyajikan
suatu cetak-biru untuk pembicaraan ATH berikut ini.
Di nrteri kecil, steromn dapat menyttmbnt lumen,
mengganggLt nlirnn dsrnh ke orgnn distol, dnn me-
nyebnbknn jejas iskemik. Selnin ittL, plak nterosklerotik dnpnt
mengalnmi kertLsnkan dnn memiur terbenttLknyn trombus
yang semakin menghnmbnt alirsn darnh. Di nrteri besnr,
plak bersifnt destruktif, menggerogoti tunikn medin di
dekntnya dan memperlemah dinding pembultthyong terkenn,
menyebabknn nnetLrismn ynng dapot pecnh. Selnin itu,
steromn luns bersifnt ropuh, sering menghnsilkon emboltLs
ke sirkuktsi distal.
Di Amerika Serikat dan tempat lain, selama be-
berapa dekade terakhir telah dicapai kemajuan berarti
tentang dampak penyakit-terkait ATH pada kesehatan.
Antara tahun 1963 (tahun puncak) dan 2000 terjadi
penurunan sekitar 50% angka kematian akibat PJH dan
penurunan 70% kematian akibat stroke, snatu pe-
nllrllnan mortalitas yang meningkatkan usia harapan
hidup rerata sebesar 5 tahun di Amerika Serikat. Tiga
faktor berperan dalam perbaikan yang mengesankan
ini: (1) pencegahan ATH melalr-ri perubahan gaya
hidup, termasuk mengurangi merokok, mengubah ke-
biasaan makan dengan mengurangi konsumsi ko-
lesterol dan lemak jenuh hewani, serta mengendalikan
hipertensi; (2) perbaikan metode pengobatan infark
miokardium dan penyulit IHD lainnya; dan
pencegahan kekambuhan pada pasien yang pemah
menderita penyakit serius yang berkaitan dengan
ATH.
Gambar 10-4
Gambaran skematik komponen utama plak ateromatosa yang berkembang baik: tudung fibrosa yang terdiri atas sel-sel otot polos yang
mengalami proliferasi, makrofag, limfosit, sel-sel busa, dan matriks ekstraselular. lnti nekrotik terdiri atas debris selular, lipid ekstrasel
dengan kristal kolesterol, dan makrofag berbusa.
MORFOLOGI
Proses kunci pada ATH adalah penebalan intima dan
penimbunan lemak yang menghasilkan ateroma. Hal
ini akan dijelaskan pertama kali; selanjutnya dibahas
bercak perlemakan (fatty streak) yang diperkirakan
merupakan lesi awal bagi ateroma. Ateroma (berasal
dari kata Yunani untuk gruel, yaitu sejenis makanan
terbuat dari gandum) atau plak ateromatosa terdiri atas
lesi fokal meninggi yang berawal di dalam intima, me-
miliki inti lemak (terutama kolesterol dan ester koleste-
rol) yang lunak, kuning, dan grumosa serta dilapisi oleh
selaput fibrosa putih yang padat (Gbr. 10-4). Plak
ateromatosa, yang juga disebut plak fibrosa, fibrofatty,
lemak, atau fibrolipid, tampak putih sampai kuning-putih
dan menempel di lumen arteri. Ukuran plak bervariasi
dari garis tengah 0,3 sampai 1,5 cm, tetapi kadang-
kadang menyatu membentuk massa yang lebih besar
(Gbr. 10-5). Lesi aterosklerotik biasanya hanya me-
ngenai sebagian lingkaran dinding arteri (lesi "eksen-
trik") dan membentuk bercak-bercak yang tersebar di
sepanjang pembuluh. Lesi ateroskleroiik awalnya ber-
sifat fokal dan tersebar jarang, namun seiring dengan
perkembangan penyakit lesi bertambah banyak dan
difus.
Pada distribusinya yang khas pada manusia, plak
aterosklerotik biasanya lebih banyak mengenai aorta
abdominalis daripada aorta torakalis, dan lesi cende-
rung lebih mencolok di sekitar ostia cabang besar.
Dalam urutan menurun (setelah aorta abdominalis
bawah), pembuluh yang paling banyak terkena adalah
arteria koronaria, dan pembuluh di sirkulus Willis. Pem-
buluh di ekstremitas atas biasanya tidak terkena, demi-
kian juga arteri mesenterium dan ginjal, kecuali di
(3) ostiumnya. Bagaimanapun, pada setiap kasus, ke-
parahan AS di satu arteri tidak mengisyaraikan keparah-
annya di arteri lain.
Plak aterosklerotik memiliki tiga komponen utama:
(1) sel, termasuk sel otot polos, makrofag, dan leukosit
TUDUNG FIBROSA
(sel-sel otot polos, makrofag,
sel-sel busa, limfosit, kolagen,
elastin, proteoglikan, neovaskularisasi)
PUSAT NEKROTIK
(debris sel, kristal kolesterol,
sel-sel busa, kalsium)
MEDIA

lain; (2) matriks ekstrasel, termasuk kolagen, serat
elastik, dan proteoglikan; serta (3) lemak intrasel dan
ekstrasel (lihat Gbr. 10-4). Komponen tersebut terdapat
dalam proporsi dan konfigurasi yang berbeda-beda di
setiap lesi. Biasanya lapisan fibrosa supeffisial terdiri
atas sel otot polos dan kolagen yang relatif padat. Di
bawah dan sisi lapisan penutup ini ("bahu") terdapat
daerah selular yang terdiri atas makrofag, sel otot polos,
dan limfosit T. Jauh di sebelah dalam dari lapisan fib-
rosa terdapat inti nekrotik, yang mengandung massa
lemak (terutama kolesterol dan ester kolesterol) yang
tersusun acak, celah yang mengandung kolesterol,
debris dari sel yang mati, sel busa, fibrin, trombus, dan
protein plasma lainnya. Sel busa adalah sel besar
penuh lemak yang terutama berasal dari monosit darah
(makrofag jaringan), tetapi sel otot polos juga dapat
memakan lemak untuk menjadi sel busa. Akhirnya,
terutama di sekitar bagian tepi lesi, biasanya terdapat
tanda-tanda neovaskularisasi (pembuluh darah halus
yang berproliferasi). Ateroma tipikal mengandung lemak
yang relatif banyak, tetapi banyak dari apa yang disebut
sebagai plak fibrosa mengandung terutama sel otot
polos dan jaringan fibrosa.
Plak umumnya terus berubah dan membesar secara
progresif melalui kematian dan degenerasi sel, sintesis
dan degradasi (remodeling) matriks ekstrasel, dan orga-
nisasi trombus. Selain itu, ateroma sering mengalami
kalsifikasi. Pasien dengan kalsifikasi koroner tahap
lanjut (berdas arkan co m p ute d to m o g ra p h y) tampakny a
berisiko besar mengalami serangan koroner. Gambar
10-6 memperlihatkan gambaran khas plak tahap lanjut.
Lesi ATH tahap lanjut merupakan lesi yang sangat
rentan terhadap perubahan patologik yang memiliki
dampak klinis berikut:
BAB 1O PEMBULUH DARAH 371
'
Gambar 10-5
Gambaran makroskopik aterosklerosis di
aorla. A Aterosklerosis ringan yang
terdiri atas plak-plak fibrosa, salah satu-
nya ditunjuk oleh panah. B. Penyakit berat
dengan lesi yang difus dan komplikata.
r Ruptur, ulserasi, atau erosifokal di permukaan lumi-
nal plak ateromatosa dapat menyebabkan zat yang
sangat trombogenik terpajan sehingga terbentuk
trombus (Gbr. 10-7) atau terlepasnya debris ke
dalam aliran darah dan menimbulkan mikro-
embolus yang tersusun oleh isi lesi (embolus
kolesterol atau ateroembolus).
u Dapat terjadi perdarahan ke dalam plak, terutama
di arteria koronaria, yang dipicu oleh ruptur lapisan
fibrosa penutup atau kapiler berdinding tipis yang
memperdarahi plak. Hematom yang terbentuk dapat
menyebabkan plak membesar atau memicu ruptur
plak.
* Trombosis pada plak, penyulit paling ditakuti,
biasanya terjadi pada lesi yang mengalami kelainan
(ruptur, ulserasi, erosi, atau perdarahan) dan dapat
menyebabkan oklusi lumen parsial atau total. Trom-
bus dapat menyatu ke dalam plak sehingga plak
awal menjadi semakin besar.
! Dapat terjadi dilatasi mirip aneurisma akibat atrofi
iskemik atau tekanan yang dipicu oleh ATH pada
lapisan media di bawahnya, disertai lenyapnya
jaringan elastik yang menyebabkan pembuluh me-
lemah dan berpotensi pecah (dibahas kemudian).
Bercak perlemakan (fatty streak), terdiri atas sel
busa penuh lemak, adalah lesi yang tidak meninggi
secara bermakna sehingga tidak menyebabkan gang-
guan aliran darah. Kelainan ini berawal sebagai titik-
titik kuning datar (fatty dofs) yang garis tengahnya kurang
dari 1 mm yang kemudian menyatu membentuk gores-
anlbercak memanjang 1 cm atau lebih (Gbr. 10-8).
Bercak perlemakan ditemukan di aorta pada sebagian
anak yang berusia kurang dari 1 tahun dan semua anak
372. BAB 1O PEMBULUH DARAH
''1 I 1.ti:;;;' ,r,r..:!.
: i ri:: r!
',;'$,
berusia lebih dari 10 tahun, tanpa memandang tempat
tinggal, ras, jenis ketamin, atau lingkungan. Bercak per-
lemakan di pembuluh koroner mulai terbentuk pada
rylAsa remaja, di tempat anatomik yang sama yang
kernudian cenderung membentuk plak. Hubungan
antara bercak pertemakan dan plak aterosklerotik tidak
jelas; walaupun bercak-bercak ini dapat berkembang
menjadi prekursor plak, tidak semua bercak perlemak-
an ditakdirkan menjadi lesi aterosklerotik.
Epidemiologi dan Faktor Risiko. ATH, yangbanyak
ditemukan di sebagian besar negara maju, jauh lebih
jarang terjadi di Amerika Tengah dan Selatan, Afrika,
dan Asia. Angka kematian untuk IHD di Amerika
Gambar 10-6
Gambaran histologik plak ateromatosa di
arteria koronaria. A. Arsitektur keseluruh-
an memperlihatkan lapisan fibrosa (F)dan
inti lemak (C)dengan celah kolesterol khas.
Lumen (L) mengalami penyempitan
sedang. Perhatikan segmen dinding yang
bebas plak (tanda panah). Di bagian ini,
kolagen terwarnai biru (pewarnaan
trikrom Masson). 8. Foto pembesaran kuat
terhadap salah satu bagian plak dari A,
yang diwarnai untuk elastin (hitam),
mempedihatkan bahwa membran elastik
interna dan eksterna telah rusak dan
tunika media arteri di bawah plak tahap
paling lanjut menipis (tanda panah). C.
Foto pembesaran kuat dari pertemuan
lapisan fibrosa dan inti plak yang memper-
lihatkan sel radang yang tersebar, kalsi-
fikasi (tanpa panah lebar), dan neo-
vaskuiarisasi (tanda panah kecil).
Serikat termasuk yang paling tinggi di dunia dan
enam kali lebihbesar daripada angka di jepang. Yang
menarik, orang Jepang yang bermigrasi ke Amerika
Serikat dan mengadopsi gaya hidup dan kebiasaan
makan tanah air baru mereka mendapat predis-
posisi mengidap ATH yang khas untuk populasi
Amerika.
Prevalensi dan keparahan penyakit di antara indi-
vidu dan kelompok berkaitan dengan sejumlah faktor,
sebagian bersifat konstitusional sehingga tidak dapat
diubah tetapi sebagian lain bersifat didapat dan dapat
dikendalikan (Tabel 10-2). Faktor konstitusional
mencakup usia, jenis kelamin, dan genetik'
Usln memiliki pengaruh dominan. Angka kematian
akibat IHD meningkat setiap dekade bahkan sampai
usia lanjut. ATH biasanya belum nyata secara klinis
 BAB 1O PEMBULUH DARAH T 373

r'.
.,;i*F.:irilfirilr -. ..

r.lt'
it
r a.

:a.

:.
i

\."! l
A

Gambar 10-7

Ruptur plak aterosklerotik. A. Ruptur plak tanpa diserlai trombus, pada pasien yang meninggal mendadak. B. Trombosis koroner akut yang
timbul pada plak aterosklerotik disertai kerusakan fokal lapisan fibrosa, yang memicu infark miokardium fatal. C. Ruptur plak masif diserlai
trombus, juga menyebabkan infark miokardium fatal (pewarna khusus memperjelas fibrin menjadi merah). Pada Adan B, tanda panah
menunjukkan titik-titik tempat plak ruptur. (8, direproduksi dari Schoen FJ: lnterventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical
Correlations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 19g9, p 61.)

Gambar'l 0-B

Bercak perlemakan-kumpulan sel busa pada intima. A Aorta denqan bercak-bercak

perlemakan (tanda panah), terutama berkaitan dengan ostium pembuluh cabang. B.
Tampak-dekat (close-up) bercak perlemakan dari aorta mencit hiperkolesterolemik
eksperimental setelah pewarnaan dengan merah Sudan, suatu zat warna larut lemak.
Perhatikan kembali ietaknya yang dekat dengan ostium pembuluh cabang. C.
Fotomikrograf bercak pedemakan pada mencit hiperkolesterolemik eksperimental, yang
memperlihatkan sel-sel busa intima yang berasal dari makrofag (tanda panah). (Bdan
C, Sumbangan Myron l. Cybulsky, MD, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.)
374 A BAB 1O PEMBULUH DARAH
Tabel 1 0-2. FAKTOR RIS KO
I U NTUK ATE ROSKLEROSI S
Risiko Minor, Tidak Pasti, atau
Risiko Mayor Tidak Terukur
Tidak dapat dimodifikasi
Pertambahan usia Kegemukan
Lelaki Kurang gerak
Riwayat keluarga Stres (kepribadian "tipe A")
Kelainan genetik Defisiensi estrogen pasca-
menopause
Dapat dikendalikan
Asupan karbohidrat tinggi
Hipedipidemia
Lipoprotein(a)
Hipertensi
Asupan lemak tak-jenuh yang
Merokok
diperkeras (trans)
Diabetes
Chlamydia pneumoniae
sampai usia pertengahan atau lebih, saat lesi di arteri
muiai mencederai organ. Antara usia 40 dan 60 tahun,
insiden infark miokardium meningkat lima kali lipat.
Biln faktor lain setarq, k*i-lnki jatLh lebih rentsn
terkena ATH dan nkibatnya dibnndingkan dengan
perempuan.Infark miokardium dan penyulit lain ATH
jarang pada perempuan pralnenopallse, kecuali mereka
memiliki predisposisi diabetes, hiperlipidemia, atau
hipertensi berat. Namun, setelah menopause, insiden
penyakit terkait-ATH meningkat, mungkin akibat
menurunnya kadar estrogen alami. Memang, frekuensi
infark miokardium pada kedua jenis kelamin setara
pada usia 70 sampai 80-an. Terapi sulih hormon pasca-
menopause sedikit banyak memberikan perlindungan
terhadap seranganATH (Bab 8).
Predisposisi familial terhadnp ATH dan IHD ke-
mungkinan besar bersifat poligenik. Pada sebagian
kasus, predisposisi tersebut berkaitan dengan ber-
kumpulnya sekelompok faktor risiko lain, misalnya
hipertensi atau diabetes, sedangkan pada yang lain,
predisposisi tersebutberkaitan dengan kelainan gene-
tik dalam metabolisme lipoprotein yang menyebabkan
kadar lemak darah sangat tinggi, seperti hiperkoles-
terolemia familial (Bab 7).
Meskipun faktor tersebut tidak dapat diubah pada
seseorang, faktor risiko lsin, terutama mnkanan, gayn
hidup, dan kebiasaan pribadi, ttmttffinya dnpat di-
kendalikan. Empat faktor risiko utama yang dapat
dimodifikasi adalah hiperlipidemia, hipertensi,
merokok, dan diabetes.
Hiperlipidemia adalah faktor risiko utama untuk
ATH. Sebagian besar bukti secara spesifik menunjuk-
kan hiperkolesterolemia. Komponen utama kolesteroi
serum total yang menyebabkan peningkatan risiko
adalah kolesterol lipoprotein densitas-rendah (LDL).
Sebaliknya, peningkatan kadar lipoprotein densitas-
tinggi (HDL) menurunkan risiko. HDL diperkirakan
berperan memobilisasi kolesterol dari ateroma yang
sudah ada dan memindahkannya ke hati untuk di-
ekskresikan ke empedu, sehingga molekul ini disebut
"kolesterol baik" . Oleh karena itu, perhatian banyak
dicurahkan pada metode farmakologik, dietetik, dan
perilaku yang dapat menurunkan LDL dan meningkat-
kan HDL serum. Olahraga dan konsumsi etanol dalam
jumlah moderat meningkatkan kadar HDL, sedangkan
obesitas dan merokok menurunkannya.
Asupan kolesterol drm lemak jenuh ynng tinggi padn
maknnan, seperti yang terdapnt dnlnm kuning telut,
Iemak hewsni, dan mentega, meningkatknn lcadnt
kolesterol plnsma. Sebaliknya, diet rendah kolesterol
dan rendah dalam rasio lemak jenuh terhadap lemak
p oly unsatttr af ed menurunkan kadar koles terol plasma.
Selain itu, asam lemak omega-3, yang banyak terdapat
dalam minyak ikan, mungkin bermanfaat, sedangkan
lemak tak-jenuh yang diperkeras (trans) yang dihasil-
kan dari hidrogenasi artifisial lemak nabati polyun-
sntttrnted dan digunakan secara komersial dalam
makanan yang dipanggang dan margarin dapat mem-
perburuk profil koiesterol dan meningkatkan ATH.
Hipertensi adalah faktor risiko utama untuk ATH
pada semua usia. Laki-laki berr-rsia 45 sampai 52 tahun
yang tekanan darahnya lebih dari 769 /95 mmHg
memperlihatkan peningkatan risiko IHD lebih dari lima
kali lipat dibandingkan dengan mereka yang tekanan
darahnya 740/90 mmHg atau kttrang. Baik tingkat
sistol maupun diastol, sama pentingnya dalam me-
ningkatkan risiko. Terapi antihipertensi mengurangi
insiden penyakit terkait-ATH, terutama strlke dan IHD.
Merokok adalah faktor risiko yang sudah terbukti
pada laki-laki dan diperkirakan merupakan penyebab
peningkatan insiden dan keparahan ATH pada pe-
rempuan. Merokok satu bungkus atau lebih per hari
selama beberapa tahun dapat meningkatkan angka
kematian akibat IHD sampai 200%. Berhenti merokok
mengurangi risiko secara bermakna.
D iabetes melitus memicu hiperkoiesterolemia dan
peningkatan mencolok predisposisi terjangkit ATH'
Bila faktor lain setara, insiden infark miokardium dua
kali lebih besar pada pengidap diabetes daripada yan!
tidak mengidap. juga terjadi peningkatan risiko terkena
stroke dan, bahkan yang lebih mencolok, mungkin
peningkatan 100 kali lipat risiko gangren akibat ATH
di ekstremitas bawah.
Pasien dengan homosistinuria, yattu kesalahan
metabolisme bawaan yang jarang dan menyebabkan
peningkatan berlebihan kadar homosistein dalam
darah (>100 pmol/L), mengalami penyakit vaskular
prematur. Di luar para penderita ini, studi klinis dan
epidemiologis memperlihatkan adanya hubungan
yang lebih umlrm antara kadar homosistein serum to-
tal dan penyakit arteria koronaria, penyakit vaskular
perifer, stroke, atau trombosis vena.
Hiperhomosistinemia dapat disebabkan oleh
rendahnya asupan folat dan vitamin B, dan beberapa
bukti (yang diperoleh dari perempuan) mengisyaratkan
asupan folat dan vitamin B, serta B, YanB melebihi
rekomendasi makanan konvensional mungkin me-
ngurangi insiden penyakit kardiovaskular. Namun,
 BAB 1O PEMBULUH DARAH T 375

belum ada data pasti tentang manfaat suplementasi

diet untuk mengurangi kadar homosistein.
F aktor T amb ah an y ang Memeng anthi Hemo st nsisl
Trombosis. Bukti epidemiologik juga menunjukkan
bahwa beberapa penanda fungsi hemostatik dan
trombotik merupakan prediktor kuat untuk serangan Endotel
lntirir"a
ate-rosklerolik mayor, termasuk infark miokardium dan
Media
stroke. Penanda tersebut adalah penanda yang Adventjsla-f
berkaitan dengan fibrinolisis (mis., peningkatan in- 1. "Jejas" \l
hibitor aktivator plasminogen 1) dan peradangan endotel kronik \
. Hiperlipidemia'.q"*-S5
(misa1, protein C-reaktif). . Hipertensi \-:."r.
Lipoprotein a [Lp(a)] merupakan bentuk LDL yang n N/erokok **'
c Homosistein
diubah, yaitu mengandung bagian apolipoprotein B- . Faktor hemodinamik
100 dari LDL yang terikat ke apolipoprotein A (apo A). . Toksin I

o Virus Respons terhadap jejas

Studi epidemiologik mengisyaratkan adanya korelasi o Reaksi rmun /
antara peningkatan kadar lipoprotein Lp(a) darah !,
ii{
dengan penyakit koroner dan serebrovaskular, tanpa
bergantrrng pada kolesterol total atau LDL.
Faktor Lain. Faktor yang berkaitan dengan risiko
yang kurang menonjol danlatar"r sulit dikuantifikasi
adalah kurang berolahraga; gaya hidup penuh stres Disfungsi endotel
dengan kepribadian " tipe A"; dan pertambahan berat (misal, peningkatan
permeabilitas,
tak-terkendali (terutama karena kegemukan memicu perlekatan leukosit)
hipertensi, diabetes, hipertrigliseridemia, dan penurun- Perlekatan dan
emigrasi monosit .
an HDL). Data epidemiologi juga menunjukkanbahwa
asupan alkohol dalam jumlah moderat memiiiki efek
protektif.
Fnktor risiko multipel menimbulkan efek kelipntan;
adanya dua faktor risiko meningkatkan risiko sekitar
empat kali lipat. Bila terdapat tiga faktor risiko (misal,
hiperlipidemia, hipertensi, dan merokok), angka infark
miokardiummeningkat tujuh kali lipat. Namun, ATH
Pengaktifan makrofag
dan berbagai konsekuensinya dapat timbul tanpa
faktor risiko yang jelas, sehingga mereka yang hidup
secara'hati-hati' dan tampaknya tidak memiliki pre-
disposisi genetik tidak kebal terhadap penyakit me-
matikan ini.
Patogenesis. Karena ATH memiliki dampak klinis
yang sangat luas, banyak dilakukan upaya untr"rk meng- Makrofag dan
sel otot polos
ungkapkan kausanya. Secara historis, terdapat dua menelan lemak
hipotesis tentang aterogenesis yang dorninan: satu
menekankan proliferasi sel di intima, sedangkan yang Limfosit
lain menekankan organisasi dan pertumbuhan repetitif Ateroma fibrofatty
trombus. Pandangah kontemporer tentang patogenesis I
ATH menyertakan elemen kedua teori lama tersebut
serta mengakomodasi faktor risiko yang dibahas di
atas.Konsep ini, yang disebutrespons terhadap hipotesis
jejas, mengnnggap ATH sebagai respons peradangan kronis
dinding nrteri ynng dipicu oleh jejas endotel (Gbr. 10-9).
Titik sentral tesis ini sebagai berikut: 5. Proliferasi sel.otot polos,
pengendapan kolagen Debrisi
dan ECM lain, i:t lemak
lemak ekstrasel Limfosit Kolagen i..-!l:ir -

Gambar 10-9 'ri

-:l,i- ,.,' ;'' . "!i,i
Proses sebagai respons terhadap hipotesis jejas. 7 dan 2, Jejas endotel disertai melekatnya monosit dan trombosi{{ke"mudiary;(g erldgtg!
yang terkelupas) dan pergerakan monosit (dari lumen) ke dalam intima. 3, Migrasi sel otot polos (dari mediq)ke;elpfq44,intin1a..l,,
Penimbunan lemak di sel otot polos dan makrofag di intima. 5, Plak yang terbentuk sempurna disertai proJifqrasi qpl"olot pQlos dan

' '" t"''' t't;; '';i' i'

 376 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
n lejas endotel kronis,biasanya satnar, yang menyebab-
kan disfungsi endotel, menimbulkan peningkatan
- permeabilitas, perlekatan leukosit, dan kemungkin-
an trombosis.
I Merembesnya lipoprotein ke dalam dinding pem-
buluh, terutama LDL dengan kandungan kolesterol-
" nya yang tinggi.
r Modifikasi lipoprotein di lesi oleh oksidasl (lihat
selanjutnya).
r Melekatnya monosit darah (dan leukosit lain) ke
endotel, diikuti oleh migrasi ke dalam intima dan
transformasi menjadi makrofag dan sel busa.
r Melekatnya trombosit.
I Pengeluaran faktor dari trombosit, makrofa g, atau.
sel vaskular yang menyebabkan migrasi sel otot
polos dari media ke dalam intima.
t Proliferasi sel otot polos di intima, dan pengeluaran
matriks ekstrasel sehingga terjadi akumulasi kola-
gen dan proteoglikan.
I Peningkatan penimbunan lemak di dalam sel
(makrofag dan sel otot polos) dan luar sel.
Kini akan dibahas secara rinci beberapa aspek
proses aterogenik.
Peran lejas Endotel. Jejas endotel kronis atau
berulang merupakan hal pokok dalam respons
terhadap hipotesis jejas. Jejas endotel yang (padahewan
percobaan) dipicu oleh pengelupasan mekanis, gaya
hemodinamik, pengendapan kompleks imun, iradiasi,
dan zat kimia menyebabkan penebalan intima dan,
apabila dietbanyak mengandung lemak, pembentuk-
an ateroma tipikal. Namvn,padnmanusinlesi dini dimulai
di tempnt yang endotelnya secara morfologis utuh. Oleh
karena itu, disfungsi endotel tanpa terlepas yang
menyebabkan peningkatan permeabilitas endotel,
peningkatan perlekatan leukosit, dan perubahan
ekspresi produk gen sel endotel merupakan hal penting
dalam penyakit pada manusia.
Penyebab spesifik disfungsi endotel pada awal
ATH
tidak diketahui: yang diduga berperan adalah turunan
asap rokok yang beredar dalam darah, homosistein,
dan mungkin virus atau agen infeksi lainnya. Namun,
dua determinan terpenting perubahan endotel, yang
mungkin bekerja sama, diperkirakan adalah gangguan
hemodinamik yang menyertai fungsi sirkulasi normal
dan.efek negatif hiperkolesterolemia.
Yang menyokong adanya peran efek hemodinamik
adalah kecenderungan terbentuknya plak di ostium
pembuluh cabang, titik percabangan, dan di sepanjang
dinding posterior aorta abdomen, tempat terjadinya
gangguan pola aliran. Selain itu, penelitian in vitro
mengisyaratkan bahwa aliran laminar normal yang
biasanya ditemukan di daerah bebas-plak pada pem-
buluh arteri memicu gen endotel yang produknya
(misal, antioksidan superoksida dismutase) melindungi
pembuluh dari terbentuknya lesi. Gen "ateroprotektif"
ini dapat menjelaskan mengapa lokalisasi lesi atero-
sklerotik dini tidak bersifat acak.
Peran Lemak. Perlu diingat bahwa berbagai kelas
lipid darah diangkut sebagai lipoprotein yang mem-
bentuk kompleks dengan apoprotein spesifik. Dislipo-
proteinemia terladi akibat mutasi yang menghasilkan
apolipoprotein cacat atau akibat penyakit lain, seperti
sindrom nefrotik, alkoholisme, hipotiroidisme, atau
diabetes melitus. Contoh kelainan lipoprotein yang
sering ditemukan dalam populasi (dan, memang, ter-
dapat pada banyak orang yang selamat dari serangan
infark miokardium) adalah (1) peningkatan kadar
kolesterol LDL, (2) penurunan kadar kolesterol HDL,
dan (3) peningkatan kadar Lp(a) abnormal (lihat
sebelumnya).
Bukti utama yang membuktikan peran hiper-
kolesterolemia dalam pembentukan AS adalah sebagai
berikut:
r Defek genetik pada metabolisme lipoprotein yang
menyebabkan hiperlipoproteinemia menyebabkan
percepatan terbentuknya ATH. Sebagai contoh,
hiperkoiesterolemia familial homozigot, yang sering
menyebabkan infark miokardium pada usia kurang
dari20 tahun, disebabkan oleh defek di reseptor
LDL sehingga terjadi gangguan penyerapan LDL
oleh hati dan peningkatan mencolok LDL dalam
darah (Bab 7).
I Penyakit genetik atau didapat lainnya (misal, dia-
betes melitus, hipotiroidisme) yang menyebabkan
hiperkolesterolemia menimbulkan ATH prematur
danberat.
r Lipid utama dalam ateroma (plak) adalah kolesterol
dan ester kolesterol yang berasal dari plasma.
r Analisis epidemiologik menunjukkan adanya ke-
terkaitan bermakna antara keparahan ATH dan
kadar kolesterol total atau kolesterol LDL.
I Penurunan kadar kolesterol serum melalui diet atau
obat memperlambat perkembangan ATH, me-
nyebabkan regresi pada sebagian plak, dan me-
ngurangi risiko serangan kardiovaskular. Memang,
penurunan kolesterol meningkatkan kesintasan
keseluruhan dan mengurangi risiko penyakit ter-
kait-ATH pada pasien yang memang mengidap
penyakit jantung koroner dengan kadar kolesterol
meningkat atau normal, serta pada pasien dengan
hiperkolesterolemia, tetapi tanpa jelas mengidap
penyakit terkait-ATH.
Mekanisme bagaimana hiperlipidemia berperan
pada aterogenesis adalah sebagai berikut:
r Hiperlipidemia kronis, terutamahiperkolesterole-
mia, dapat secara langsung mengganggu fungsi sel
endotel melalui peningkatan pembentukan radikal
bebas oksigen yang mendeaktivasi nitrat oksida,
faktor pelemas endotel utama.
I Pada hiperlipidemia kronis terjadi penimbunan li-
poprotein di dalam intima di tempat yang permea-
bilitas endotelnya meningkat.
I Perubahan kimiawi lemak yang dipicu oleh radikal
bebas yang.dihasilkan dalam makrofag atau sel

endotel di dinding arteri akan menghasilkanLDL
teroksidasi (termodifiknsr. LDL teroksidasi (1) ditelan
oleh makrofag melalui scaaenger receptor (reseptor
penyapu), yang berbeda dengan reseptor LDL (Bab
7), sehingga terbentuk sel busa; (2) meningkatkan
akumulasi monosit di lesi; (3) merangsang pe-
ngeluaran faktor pertumbuhan dan sitokin; (4)
dersifat sitotoksik bagi sel endotel dan sel otot polos;
dan (5) dapat menyebabkan disfungsi sel endotel.
Yang konsisten dengan peran stres oksidatif
adalah temuan bahwa ATH arteria koronaria dapat
dikurangi dengan vitamin-vitamin antioksidan (B-
karoten dan vitamin E). Namun, perlu dicatat bahwa
data yang ada belum memadai untuk menganjurkan
suplementasi makanan dengan antioksidan untuk
mencegahATH.
Peran Makrofag.Monosit dan makrofag berperan
penting dalam ATH. Sel ini
tr Melekat ke endotel pada awal pembentukan ATF{
melalui molekul perekat endotel spesifik yang
terbentuk di permukaan sel endotel disfungsional.
F Bermigrasi di antara sel endotel untuk masuk ke
intima.
r Berubah menjadi makrofag dan dengan 'rakus'
menelan iipoprotein, terutama LDL teroksidasi,
sehingga menjadi sel busa.
Makrofag juga menghasilkan interleukin 1 dan
faktor nekrosis tumor, yang meningkatkan perlekatan
leukosit; beberapa kemokin yang dihasilkan oleh
makrofag (misal, monocyte chemosttractant protein 1)
dapat semakin merekrut leukosit ke dalam plak.
Makrofag menghasilkan spesies oksigen toksik yang
juga menyebabkan oksidasi LDL di lesi, dan sel ini
mengeluarkan faktor pertumbuhan yang mungkin
berperan menyebabkan proliferasi sel otot polos.
LimfositT (baik CD4+ maupunCDS+) juga terdapat di
ateroma, tetapi perannya belum jelas.
Peran Proliferasi Sel Otot Polos. Proliferasi sel otot
polos dan pengendapan mttriks ekstrasel oleh sel otot polos
di intima mengubah bercak perlemaknn menjadi ateromtt
hbrof alty matang dan berperan menyebabknn pertumbuhan
pr o gr esif lesi at er o skl er otik. Beberapa f aktor pertumbuhan
diperkirakan berperan dalam proliferasi sel otot polos,
termasuk pla telet-deriaed growthfactor (dikeluarkan oleh
trombosit yang melekat ke fokus jejas endotel, dan
makrbfag, sel endotel, dan sel otot polos), faktor
pertumbuhan f ibroblas, dan tr an sformin g g r oru th fa c t or
a.
Terbentuknya plak ateromntosn juga dapat dijelas-
kan apabila proliferasi sel otot polos memang merupa-
kan kejadian primer. Hipotesis monoklonal pada
aterogenesis ,yar.g diajukan pada tahun 1977, didasar-
kan pada pengamatan bahwa beberapa plak manusia
bersifat monoklonal atau, paling banyak, oligoklonal.
Salah satu interpretasi tentang oligoklonalitas adalah
bahwa plak mungkin ekuivalen dengan pertumbuhan
neoplastik jinak, mungkin dipicu oleh zat kimia eksogen
BAB ,1O PEMBULUH DABAH 377
'
(misal, kolesterol atau sebagian produk oksidasinya)
atau suatu virus onkogenik.
lnfeksi. Proses infeksi dapat berperan pada ATH,
tetapi tesis ini belum dibuktikan. Organisme mikro-
biologik, termasuk virus herpes, sitomegalovirus, dan
Chlamydia pneumoniae, pernah ditemukan di plak
aterosklerotik, tetapi tidak di arteri normal. Diperkira-
kan organisme infeksiosa memicu proses peradangan
kronis yang ikut berperan dalam pembentukan
ateroma. Bukti keikutsertaan C. pneumoniae merupa-
kan yang paling kuat; penelitian mengisyaratkan
bahwa terapi antibiotik yang sesuai untuk organisme
ini mengurangi kekambuhan klinis pada pasien IHD.
Pembahasan sebelumnya menekankan bahwa ate-
roma yang sedang tumbuh adalah suatu lesi dinamik
dan kompleks yang mengandung sel radang kronis
(makrofag, limfosit), sel endotel, dan sel otot polos, yang
mengeluarkan atau membantu mengeluarkanberagam
faktor yang mungkin berperan dalam patogenesis lesi
ini. Pada tahap awal, plak intima adalah suatu kumpul-
an sel busa yang berasal dari makrofag dan sel otot
polos, yang sebagian di antaranya telah mati dan me-
ngeluarkan lemak dan debris, dikelilingi oleh sel otot
polos. Seiring dengan perkembangannya, ateroma
mengalami modifikasi oleh kolagen dan proteoglikan
yang dibentuk oleh sel otot polos. Jaringan ikat sangat
menonjol di aspek intimal, menghasilkan lapisan pe-
nutup fibrosa, tetapi banyak lesi tetap mempertahankan
inti sentral berisi sel penuh.-lemak dan debris lemak.
Kerusakan lapisan penutup disertai pembentukan
trombus sering menyebabkan serangan yang parah
(Cbr. 10-3; lihat selanjutnya).
Gambar 10-10 meringknskan mekanisme selulsr
utama yang diperkirakan berpe,:an paria aterogenesis.
Skerua ini mengar,ggap ATH sebagai suntu respons
peradangan kronis dindlng aaskular terhadap berbagai
kejadian uang berowai padn usia dini. Bnnyak meka-
nisme ydng berperan dalam pembeniuken dan per-
kembangen plnk, tennasuk disfungsi endotel, perlekat-
an dan infiltrasi monosit, penimbunan dan oksidnsi
lemak, proliferasi sel otot polos, pengendapan matriks
ekstrnsel, don trombosis.
Pencegahan lrpaya mengurangi konsekuensi dan
dampak ATH, antara lain program pencegahan primer
yang ditujukan unluk menunda pembentukan ateroma
atau menyebabkan regresi lesi yang sudah terbentuk
pada orang yang belum pernah menderita penyulit
serius penyakit jantung koroner arteriosklerotik, dan
program pencegahan sekunder yang ditujukan untuk
mencegah kekambuhan serangan seperti infark mio-
kardium pada pasien dengan penyakit simtomatik.
Seperti telah dirinci sebelumnya, banyak alasan
untuk merekomendasi hal berikut sebagai pencegahan
primer penyulit terkait-ATH pada orang dewasa
melalui modifikasi faktor risiko: berhenti atau tidak
merokok, mengendalikan hipertensi, menumnkan berat
dan memperbanyak olahraga, dan, yang terpenting,
menurunkan kolesterol total dan LDL sambil me-
ningkatkan HDL.
 378 T BAB 1O PEMBULUH DARAH

Hiperlipidemia, Hipertensi,
Merokok, Toksin, Faktor
hemodinamik, Reaksi imun, Virus

''.+

Perlekatan
dan emigrasi monosit
ke dalam iniima

,rr"aj i*tsd+s$#rffi"
;" .. sjF4r\
**g:::W*
\\l

'-:a'"'" :" . -zSintesis

matriks ekstrasel
I

Ltl
|" s Makrofag
l*ll'.i i:"*/
;*-F litll t,

="0'"'f .*_.\ '

ilSH;}"
' ,il
\ \.. .,1 ri
L sitolln r;- =.-
> ir* . Sel
Proliferasi
sel otot polos
McP-1) 'T'-Fi3;'jfq;)1"'-
'- busa
(misal,lL-1,
X- .4#ii
\---lor-t.rox"iauri/ i'-';liif

_*l Sitokin/faktor pertumbuhan Lemak ekstrasel

dan sel nekrotik

Migrasi sel
elastik l otot polos
interna
-- L

t", " -
-,L
Pembuluh normal Perkembanoan orooresif
plak ateroskleroiik "

Gambar 10-10

Diagram skematik rangkaian hipotetik proses selular dan interaksi selular pada aterosklerosis. Hiperlipidemia dan faktor risikb lain diduga
menyebabkan jejas endotel, sehingga terjadi perlekatan trombosit dan monosit serta pengeluaran faktor perlumbuhan, termasuk p/afelel
derived growth factor(PDGF), yang menyebabkan migrasidan proliferasi sel otot polos. Sel otot polos menghasilkan banyak matriks
ekstrasel, termasuk kolagen dan proteoglikan. Sel busa pada plak ateromatosa berasal dari makrofag dan sel otot polos-dari makrofag
via reseptor lipoprotein densitas-sangat rendah (VLDL) dan reseptor penyapu yang mengenali lipoprotein densitas rendah (LDL)
termodifikasi (misal, LDL teroksidasi), dan dari sel otot poios melalui mekanisme yang masih belum jelas. Lipid ekstrasel berasal dari
perembesan dari lumen pembuluh, terutama apabila terdapat hiperkolesterolemia, dan juga dari sel busa yang mengatami degenerasi.
Penimbunan kolesterol dalam plak seyogianya dipandang sebagai cermin ketidakseimbangan antara influks dan efluks, dan lipoprotein
densitas-tinggi(HDL) mungkin membantu membersihkan kolesterol dari timbunan ini.

Selain itu, beberapa bukti mengisyaratkan bahwa
pemeriksaan dan pencegahan.Iakl.or risiko yang
ditujukan pada modifikasi risiko harus dimulai pada
masa anak:
r Penelitian morfologik memastikan bahwa penyakit
arteria koronaria aterosklerotik dimulai pada masa
anak.
I Faktor risiko kardiovaskular pada anak mempre-
diksikan profil masa dewasa dan memiliki perbeda-
, an elnik dan jenis kelamin yang berkaitan dengan
penyakit jantung pada masa dewasa.
! Konsenhasi kolesterol serum dan merokok merupa-
kan penentu penting tahap awal ATH yang ditemu-
kan saat alltopsi pada remaja dan dewasa muda.
Pencegahan sekunder melibatkan pemakaian obat
penurun kadar lemak (golongan statin) dan pemberian
obat anLil.rombosit. Tindakan ini dapat mengurangi
infark m iokard i u m rekuren.
Efek Klinikopatologik Penyakit Arteria Koro-
naria Aterosklerotik. Penyulit di bngian hilir pnda
penyakit arteria koronnrin nterosklerotik (Bab 17) terjndi
melalui ganggLtan perfusi koroner relatif terhadnp
kebutuhan mioksrdium (iskemia miokardium) " P'er-
ubahan anskulnr berupa internksi dinnmik-kompleks
nntsrn penyempitnn sterosklerotik arteria koronoria
epiknrdium, trombosis intralumen yang terjadi di ntas
plak aterosklerotik yang mengolnmi kerusakan, agregnsi
tr ombosit, dan uqsosp asme.
 BAB 1O PEMBULUH DARAH T 379

I. PENYAKIT VASKULAR Tabel10.3. JENIS DAN PENYEBAB HtpERTENSt

,.HIPERTENSIF (stsToltK DAN DIASTOL|K)
Peningkatan tekanan darah (hipertensi) meme-
ngaruhi fungsi dan struktur pembuluh darah. Hiper- Hipertensi Esensial (gO%-gS% kasus)
tensi sebagai faktor risiko untuk ATH telah dibahas
Hipertensi Sekunder
sebplumnya. Di bagian ini, kita pertama-tama mem-
bahas mekanisme pengendalian tekanan darah nor- Ginjal
mal, kemudian kemungkinan mekanisme hipertensi, Glomerulonefritis a kut
dan akhimya perubahan pada pembuluh darah halus Penyakitginjal kronis
Penyakit polikistik
yang berkaitan dengan penyakit ini.
Stenosis arteria renalis
Vaskulitis ginjal
Tumor penghasil renin
Hipertensi
Endokrin
Walaupun merupakan masalah kesehatan umum Hiperfungsi adrenokodeks (sindrom Cushing, aldosteronisme
yang kadang-kadang menimbulkan konsekuensi berat, primer, hiperplasia adrenal kongenital, ingesti /lcorice)
hipertensi sering tidak menimbulkan gejala sampai Hormon eksogen (glukokortikoid, estrogen [termasuk akibat
tahap perkembangan lanjut. Hipertensi adalah saiah kehamilan dan kontrasepsi orall, makanan yang mengandung
tiramin dan simpatomimetik, inhibitor monoamin oksidase)
satu faktor risiko terpenting pada penyakit jantung
Feokromositoma
koroner dan cerebroaascular accidents; selain itu, hiper- Akromegali
tensi juga dapat menyebabkan hipertrofi jantung dan Hipotiroidisme (miksedema)
gagal jantung (penyakit jantung hipertensfl, diseksi Hipediroidisme (tirotoksikosis)
(dissection) aorta, dan gagal ginjal. Efek merugikan dari Akibat kehamilan
tekanan darah meningkat seiring dengan peningkatan Kardiovaskular
tekanan; tidak ada ambang batas pasti yang memisah- Koarktasio aorta
kan risiko dari normal. Bagaimanapun, tekanan diastol Poliarteritis nodosa
menetap di atas 90 mm Hg, atau tekanansistolmenetap Peningkatan volume intravaskular
di atas 140 mm Hg, dianggap hipertensi. Dengan Peningkatan curah jantung
menggunakan kriteria ini, program penapisan Rigiditas aorta

mendapatkan bal'twa25k orang dalam popuiasi umum Neurologik

mengidap hipertensi. Prevalensi dan kerentanan Psikogenik
mengalami penyulit meningkat seiring usia dan, Pening katan tekanan intrakranium
karena sebab yang tidak diketahui, tinggi pada orang Apnea tidur
Stres akut, termasuk pembedahan
berkulit hitam. Penurunan tekanan darah secara
dramatis mengurangi insiden dan angka kematian
akibat IHD, gagal jantun g, dan stroke.
Tabel 10-3 mencantumkan penyebab utama hiper-
tensi. S embilan puluh persen samp ai 9 S./, hip er tensi b er sfot pengidap hipertensi jinak, baik esensial maupun
idiopatik (hipertensi esensial), yang ffiemungkinkan umur sekunder.
pnnjang, kecuali apabila terjadi infark rnioknrdium, cere-
broaascular accident, atau penyulit tain. Sebagian besar
sisa "hipertensi jinak" ini disebabkan oleh penyakit PATOG ENESIS HI PERTENS|
ginjal atau, yang lebih jarang, penyempitan arteria Berbagai mekanisme hipertensi merupakan pe-
renalis, biasanya oleh sebuah plak ateromatosa nyimpangan dari pengendalian fisiologik normal
(hipertensi renovaskular). Walaupun jarang, hipertensi tekanan darah.
dapat disebabkan oleh penyakit kelenjar adrenal, Pengendalian Tekanan Darah Normal. Ting-
seperti aldosteronisme primer, sindrom Cushing, kat tekansn dnrah merupakan sunttL sifat kompleks
feokromositoma, atau penyakit lain. yang ditentukan oleh interaksi berbngai faktor genetik,
Sekitar 5% pengidap hipertensi memperlihatkan lingkungan, dan demografik yang memengartthi dun
peningkatan cepat tekanan darah yang apabila tidak ariab el he mo din nmik: c ur ah j antun g dan r s is t e ns i p er ife r
zt e

diterapi, menyebabkan kematian dalam 1, atau2 tahun.
Sindrom klinis ini, yang disebuthipertensimaligna atau
dipercepat, ditandai dengan hipertensi berat (tekanan
diastol lebih dari 120 mm Hg), gagal gtnjal, serta per-
darahan dan eksudat retina, dengan atau tanpa papil-
edema. Kelainan ini dapat timbul pada orang yang
sebelumnya normotensi, tetapi lebih sering pada
total Total curah jantung dipengaruhi oleh volume
darah, sementara volume darah sangat bergantung
pada homeostasis natrium. Resistensi perifer total
terutama ditentukan di tingkat arteriol dan bergantung
pada efek pengaruh saraf dan hormon. Tonus vaskular
normal mencermrnkan keseimbangan antara pengaruh
vasokonstriksi humoral (termasuk angiotensin II dan
380 T BAB 1O PEMBULUH DARAH

katekolamin) dan vasodilator (termasuk kinin, pros-
taglandin, dan oksida nitrat) . Pembuluh resistensi juga
metnp erliha tkan a ut o r eg ul a s i ; p en:ngkatan alir an d arah
memicu vasokonstriksi agar tidak terjadi hiperperfusi
jaringan. Faktor lokal lain seperti pH dan hipoksia,
serta interaksi saraf (sistem adrenergik cx- dan p-),
mungkinpenting.
Ginjal berperan penting dalam pengendalian
tekanan darah, sebagai berikut:
r Mehlui sistem renin-angiotensirg ginjal memenga-
ruhi resistensi perifer dan homeostasis natrium. Re-
nin yang dikeluarkan oleh sel jukstaglomerulus
ginj al men g ub ah an g io t ensin o g en pla s ma menj adi
angiotensin 1, yang kemudian diubah menjadi angio-
tensin Il oleh angiotensin-conaerting enzyme (ACE)
(Gbr. 10-11). Angiotensin II meningkatkan tekanan
darah dengan meningkatkan resistensi perifer (efek
langsung pada sel otot polos vaskular) dan volume
darah (stimulasi sekresi aldosterory peningkatan
reabsorpsi natrium dalam tubulus distal).
Ginjal juga menghasilkan berb agai zatvasodepresor
atau antihipertensi (termasuk prostaglandin dan
nitrat oksida) yang mungkin melawan efek vaso-
presor angiotensin.
Bila volume darah berkurang, laju filtrasi glomeru-
lus (glomerular filtration rate) lurunsehingga terjadi
peningkatan reabsorpsi natrium oleh tubulus prok-
simal sehingga natrium ditahan dan volume darah
meningkat.
Faktor natriuretik yang tidak bergantung pada laju
filtrasi glomerulus, termasuk peptida natriuretik
atrium, disekresikan oleh atrium jantung sebagai
respons terhadap ekspansi volume, menghambat
reabsorpsi natrium di tubulus distal dan menyebab-
kan vasodilatasi.
Bila fungsi ekskresi ginjal terganggu, mekanisme
kompensasi yang membantu memulihkan ke-
seimbangan elektrolit dan cairan adalah peningkat-
an tekanan arteri.

lTekanan darah
iNatrium tubulus distal
Kontrasepsi oral
Displasia
fibromuskulus
Stenosis Varian angiotensinogen
arteria renalis
Tumor
penghasil renin
,r'
=J,,.

./ Sekresi
./ aldosteron
(aldosteron sintase)
,/ I ., GRA
t'--
,/ f Defisiensi 11B-hidroksilase
./ '""1*---\Defisiensi
lMineralokortikoid rd
t(,-l\- 17rr'hidroksilase
lVasokonstriksi Aldosteronoma
I
+ Jvrese ,AME(11F-HsD)
t-:j-jg l
f.tekanan lAkiivitas {1 Resistensi gtukokortikoid
pr91
I darah I
" " "i" '* " a-
mineratokortikoid
a
t \ lsesti /t1orrc:
\r,nono-cushins?-
TCrtrah iantuno-lReabsoipsi
I
ncdusul l\d
I Psl Na+

Kotransporter Na+-Cl- - Saluran Na+ epitel I

T+
t ll
Sindrom -lLiddle Pseudohipoaldosteronisme-1
Sindrom Gitelman
(Kotransporter Na+-Cl') (Subunit B atau y ENaC) (Subunit cr atau p ENaC)

Gambar 10-11

Variasi tekanan darah dan sistem renin-angiotensin. Komponen sistem renin-angiotensin sistemik diberi warna hitam. Gangguan genetik
yang memengaruhitekanan darah dengan mengubah aktivitas jalur inidiberitanda warna merah: tanda panah menunjukkan tempat dijalur
yang mengalami perubahan akibat mutasi. Gen yang mengalami mutasi pada penyakit ini terdapat di dalam tanda kurung. Penyakit didapat
yang mengubah tekanan darah melalui efek pada jalur ini diberi tanda warna biru. AME, apparent mineralocoriicoid excess; ENaC,
saluran natrium epitel; GRA, glucocorticoid remediable aldosferonlsm; HSD, hidroksisteroid dehidrogenase. (Dimodifikasi dengan izin
dari Lifton RP, et al: Moleculargenetics of human blood pressurevariation. Science2T2:676, 1996. Hak Cipta l996,AmericanAssociation
for theAdvancement of Science.)

MEKANISME HIPERTENSI
ESENSIAL
Hipertensi arteri terjadi apabila hubungan antara
aolume darah dan resistensi perifer total berubah. pada
banyak hipertensi bentuk sekunder, faktor ini cukup
banyak dipahami. Sebagai contoh, pada hipertenii
rerlouaskular, stenosis arteria renalis menyebabkan
penurunan aliran glomerulus dan penurunan tekanan
di arteriol aferen glomerulus. Hal ini (1) menyebabkan
sekresi renin, yang memicu vasokonstriksi yang di-
induksi oleh angiotensin II dan peningkatan resistensi
perifer dan (2) meningkatkan reabsorpsi natrium,
melalui mekanisme aldosterory sehingga volume darah
juga meningkat. Pada feokromositoma, suatu tumor
medula adrenal (B ab 20), katekolamin yang dihasilkan
oleh sel tumor menyebabkan vasokonstriksi episodik
sehingga terjadi hipertensi.
Tekanan darah, seperti tinggi danberat, dipercayai
merupakan suatu variabel yang terdistribusi secara
kontinu, dan hipertensi esensial merupakan salah satu
ekstrim dari distribusi ini bukan penyakit tersendiri.
Faktor genetik jelas berperan dalam menentukan besar
tekanan, seperti dibuktikan oleh penelitian yang mem-
bandingkan kembar monozigot dan dizigot dan oleh
penelitian yang meneliti penyebaran hipertensi d alam
keluarga. Selain itu, beberapa penyakit gen-tunggal
yang memengaruhi jalur spesifik yang mengendalikan
tekanan darah normal dapat menyebabkan hipertensi
(walaupun jarang) (lihat Gbr. 10-11). Selain itu, mutasi
di gen tertentu yang tidak secara langsung berperan
dalam pengendalian tekanan darah juga dibuktikan
terjadi pada pasien hipertensi esensial. Mutasi ini
mencakup mutasi di gen untuk protein sitoskeleton a-
adducin dan polimorfisme pada subunit F. protein G
DEFEKDATAIU
HEMOSTASIS
IIATRIUMGINJAL
Ekskresi natrium
kuranq memadai
-+
Retensi garam
dan air
lHormon
+ natriuretik
lVolume plasma
{-
lReaktivitas
dan ECF vaskular
+ jantung dan resistensi perifer
Fq,r"hJ""t*s I--*
I
(autoregulasi) l--*
J
I, |
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 381
heterotrimerik. Dipostulasikan bahwa a-adducin
mengatur pemindahan natrium di tubulus ginjal dan
bahwa protein G mungkin merupakan suatu jalur
sinyal yang mempertahankan homeostasis natrium.
Namun, kecil kemungkinannya bahwa mutasi di satu
lokus gen akan muncul sebagai penyebab utama hiper-
tensi esensial. Yang lebih mungkin terjadi adalah efek
kombinasi mutasi atau polimorfisme dibeberapa lokus
gen memengaruhi tekanan darah. Oleh karena itu,
hipertensi esensial tampaknya disebabkan oleh ber-
bagai kombinasi variasi genetik yang secara sendiri-
sendiri tidak menimbulkan konsekuensi bermakna.
Oleh karena itu, saat ini upaya difokuskan pada pe-
mindaian genom untuk mengidentifikasi gen kandidat
dan mengungkapkan polimorfisme terkait-penyakit.
Namun, perlu dicatat bahwa waiaupun efek genetik
penting, faktor lingkungan yang memengaruhi curah
jantung, dan/atau resistensi perifer, mungkin juga
penting.
Oleh karena itu, beberapa faktor dapat diduga
berperan dalam defek primer pada hipertensi esensiai,
dan mencakup, baik pengaruh genetik maupun
lingkungan (Gbr. 10-12):
E Penurunan ekskresi natrium pada keadaan tekanan
arteri normal mungkin merupakan peristiwa awal
dalam hipertensi esensial. Penurunan ekskresi
natrium kemudian dapat menyebabkan meningkat-
nya volume cairan, curah jantung, dan vaso-
konstriksi perifer sehingga tekanan darah me-
ningkat. Pada keadaan tekanan darah yang lebih
tinggi, ginjal dapat mengekskresikan lebih banyak
natrium unfuk mengimbangi asupan dan mencegah
retensi cairan. Oleh karena itu, ekskresi natrium
akan berubah, tetapi tetap steady stnte ("penyetelan-
Gambar 10-12
DEFEK Skema hipotesis tentang pato-
DALAM PERTUMBUHAN
DAN STRUKTUR OTOT
genesis hipertensi esensial,
POLOS PEMBULUH yang menimbulkan defek genetik
pada ekskresi natrium oleh ginjal,
pengaturan fungsional tonus
pembuluh darah, dan pengaturan
struktural kaliber pembuluh
darah. Faktor lingkungan,
khususnya asupan natrium
lKetebalan tinggi, memperkuat efek faktor
dinding pembuluh genetik. Peningkatan curah
yang ditimbulkannya ikut andil
pada pembentukan hrpertensi.
ECL, cairan ekstrasel.
 382 2 BAB 1O PEMBULUH DARAH

ulang natriuresis tekanan"). Namun, hal ini me-
nyebabkan peningkatan stabil tekanan darah.
r Hipotesis alternatif menyarankan bahwa pengaruh
vasokonstriktif (faktor yang memicu vasokonstriksi
fungsional atau rangsang yang memicu perubahan
struktural langsung di dinding pembuluh sehingga
" resistensi perifer meningkat) merupakan penyebab
primer hipertensi. Selain itu, pengaruh vasokons-
triktif yang kronis atau berulang dapat menyebab-
kan penebalan stmktural pembuluh resistensi. pada
model ini, perubahan struktural pada dinding
PATOLOGI VASKULAR PADA
HIPERTENSI
Hipertensi tidak saja mempercepat aterogenesis,
tetapi juga menyebabkan perubahan degeneratif di
dinding arteri besar dan sedang, yang memudahkan
terjadinya diseksi aorta dan perdarahan serebro-
vaskular. Hipertensi juga berkaitan dengan dua bentuk
penyakit pembuluh darah kecil: arteriolosklerosis
hialin dan arteriolosklerosis hiperplastik (Gbr. 10-13).
i

pembuluh mungkin terjadi pada awal hipertensi,

mendahului dan bukan rrrengikuti vasokonstriksi.
r Faktor lingkungan mungkin memodifikasi ekspresi
gen pada peningkatan tekanan. Stres, kegemukan,
merokok, aktivitas fisik kurang, dan konsumsi
garam dalam jumlahbesar dianggap sebagai faktor
eksogen dalam hipertensi. Memang, bukti yang
mengaitkan tingkat asupan garam harian dengan
prevalensi hipertensi pada berbagai kelompok popu-
lasi sangat mengesankan. Selain itu, pada hipertensi
esensial dan sekunder, asupan natrium berlebihan
memperparah penyakit.
Secsrn singkat, hipertensi esensial ndalsh suatu pe-
nyakit multifaktor kompleks. Fqktor lingkungnn (misgl,
stres, asupan gnram) memengaruhi uorinbel yang me-
ngendalikan tekanan darah pada orang yang secara
genetis rentsn. Gen kerentanan untuk hipertcnsi csen-
sial saat ini belum diketahui, tetapi mtLngkin mencakttp
gen yang mengendalikan resplns terhndap peningkat
an beban notrium ginjal, kndnr znt presor, renktiuitns
sel otot polos aaskular terhadnp znt presor, atnu per-
tumbuhan sel otot polos. Pada hipertensi yang sudah
terbentuk, peningkatan aolume dnroh dnn peningkatan
resistensi perifer berpernn meninglcatkan tekannn
darak.
MIORFOLOGI
ARTERIOLOSKLEROSIS HlALlN. Lesi vaskular ini terdiri
atas penebalan hialin homogen merah muda pada
dinding arteriol disertai hilangnya detail struktural di
bawahnya dan penyempitan lumen (lihat Gbr. 10-i3A).
Arteriolosklerosis hialin, yang sering ditemukan pada
pasien usia lanjut baik normotensif maupun hipertensif,
bersifat lebih generalisata dan lebih parah pada pasien
dengan hipertensi. Kelainan ini juga sering ditemukan
pada diabetes sebagai bagian dari gambaran mikro-
angiografi (Bab 17).
Lesi ini mencerminkan kebocoran komponen
plasma menembus endotel vaskular dan produksi
matriks ekstrasel berlebihan oleh sel otot polos akibat
stres hemodinamik kronis pada hipertensi atau stres
metabolik pada diabetes yang memperparah cedera
sel endotel. Arteriolosklerosis hialin merupakan
gambaran morfologik utama pada nefrosklerosis
benigna dengan penyempitan arteriolnya menyebabkan
gangguan difus aliran darah ginjal, nefron hilang, dan
kontraksi asimetrik ginjal (Bab 14).
ARTERIOLOS KLEROSIS HIPERPLASTtK.'Arterioto-
sklerosis hiperplastik, yang lebih berkaitan dengan

sb *
F. "*

€ ffi.,' ::+
1r.
&_ f'
i a.

a
B
+" i'il
li:rlr1 1'

.
"
, gl
r.'

ii
r',$ffi #"
H6S
sffir
"tu
:

A1F."!g
q' *,1
'' SEF*€ ,1,:
!i
€r,
E "
*w. #,.€ *. * *
Gambar 10-13

Patologi pembuluh darah pada hipertensi. A. Arteriosklerosis hialin. Dinding arteriol mengalami hialinisasi dan lumen sangat menyempit. B.
Arteriolosklerosis hiperolastik (kulit bawang) menyebabkan obliterasi lumen (tanda panah), diserlai perubahan iskemik sekunder, yang
bermanifestasi sebagai mengeriputnya pembuluh kapiler glomerulus di kiri atas (pewarnaan periodic acid-Schiff
[pAS]). (Sumbangan
Helmut Rennke, MD, Brigham and Women's Hospital, Boston).

peningkatan tekanan darah yang akut atau berat, me-
rupakan gambaran khas, tetapi tidak terbatas pada,
hipdrtensi maligna (tekanan diastolik biasanya lebih dari
120 mm Hg). Arteriolosklerosis hiperplastik memberi-
kan gambaran penebalan dinding arteriol yang berlapis,
konsentrik, dan seperti kulit bawang disertai penyempit-
an_progresif lumen (lihat Gbr. 10-'l38). Dengan mikro-
skop elektron, lapisan ini tampak terdiri atas sel otot
polos dan membran basal yang menebal dan meng-
alami reduplikasi. Pada hipertensi maligna, perubahan
hiperplastik ini disertai oleh pengendapan fibrinoid dan
nekrosis akut dinding pembuluh, yang disebut sebagai
arteriolitis nekrotikans, terutama di ginjal (Bab la).
,ANEURISM,A DAN DISEKSI
Aneurismn adalah dilstasi abnormal lokslisats
padn suatu pembultth daroh ntnu jnntung. Apabila
dilapisi oleh komponen dinding arteri atau dinding
jantung yang melemah, aneurism ayangmenonjol itu
disebut aneurisma "sejatl" .Aneurisma vaskular atero-
sklerotik, sifilitik, dan kongenital serta aneurisma
ventrikel kiri yang mungkin terjadi setelah infark
miokardium merupakan aneurisma jenis ini. Sebalik-
nya, aneurisma palsu/semu (juga disebut pseudo-
nneurisma) adalah kerusakan dinding pembuluh yang
menyebabkan hematom ekstravaskular yang ber-
komunikasi langsung dengan ruang intravaskular
("hematom berdeny.ut"). Hal ini teru tama terj adi setelah
ruptur pascainfark miokardium yang telah dibatasi
oleh perlekatan perikardium atau kebocoran di taut
(anastomosis) sebuah tandur vaskular dengan arteri
normal. Diseksi arteri terjadi apabila darah masuk ke
dinding arteri, sebagai hematom yang memisahkan
lapisan dinding tersebut. Diseksi sering, tetapi tidak
selalu bersifat aneurismal.
Dua penyebab terpenting nneurisma aorta adalah
ATH dan degenerasi kistik tunikn medin arteri. Namun,
semua pembuluh dapat terkena oiehberbagai penyakit
yang memperlemah dinding, termasuk trauma (aneu-
risma traumatik atau aneurisma arteriovena), cacat
kongenital seperti cacat yang menyebabkanberry an-
eurysm (dilatasi kecil sferis yang terutama terdapat di
otak) (Bab 23), infeksi (nneurisma mikotik; lihat selanjut-
nya), atau sifilis. Aneurisma arteri juga dapat disebab-
kan oleh penyakit sistemik, seperti pada sebagian
vaskulitis (lihat selanjuhnya).
In-feksi pada arteri besar yang menyebabkan dinCing
pembuluh tersebut melemah disebut aneur.sma
mikotik. Dapat terjadi penyulit trombosis dan ruplur.
Aneurisma mikotik dapat (1) berasal dari embolisasi
dan tersangkutnya sebuah embolus septik di suatu iitik
di dalam pembuluh, biasanya sebagai penyulit endo-
karditis infektif; (2) terladi sebagai perluasan suatu
proses supuratif di dekatnya; atau (3) disebabkan oleh
organisme yang secara langsung menginfeksi dinding
a rteri.
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 383
Untuk tujuan deskriptif, aneurisma dapat diklasifi-
kasikan berdasarkan bentuk dan ukuran makroskopik.
Aneurisma sskulnr pada dasarnya berbentuk bulat
(hanya mengenai sebagian dari dinding pembuluh) dan
memiliki ukuran bervariasi dari 5 sampai 20 cm (garis
tengah), sering terisi secara parsial atau total oleh
trombus. Aneurisma juga dapat berbentuk/u sifurmis
(mengenai suatu segme. yutlg panjang). Aneurisma
fusiformis memiliki panjang dan garis tengah bervariasi
(sampai 20 cm); banyak yang mengenai seluruh pars
asendens dan transversus arkus aorta, sementara yang
lain mungkin mengenai segmen aorta abdomen yang
cukup panjang atau bahkan sampai arteria iliaka.
Namun, bentuk ini tidak spesifik unh-rk suatu penyakit
atau manifestasi klinis.
Aneurisma Aorta Abdomen
Aterosklerosis, etiologi tersering aneurisma, me-
nyebabkan penipisan dinding arteri melalui destruksi
tunika medial akibat adanya plak yang berawal di in-
tirna. Aneurisma nterosklerotik sering terjndi di aorto
abdominalis (aneurisma aortn sbdominalis, sering
disingkat AAA), tetapi arteria iliaka komunis, arkus
aorta, dan pars desendens aorta torakalis juga dapat
terkena.
MORFOLOGI
MA, yang biasanya terletak di bawah arteria renalis dan
di atas bifurkasio aorta (Gbr. 10-14), berbentuk sakular
atau fusiformis dengan garis tengah terbesar kadang-
kadang hingga 15 cm dan panjang bervariasi (sampai
25 cm). Di daerah ATH komplikata yang parah ini, terjadi
destruksi dan penipisan tunika media aorta di bawah-
nya sehingga dinding pembuluh melemah. Aneurisma
dan aorta di dekatnya sering mengandung ulkus atero-
matosa yang ditutupi oleh trombus mural granula, yaitu
tempat utama terbentuknya ateroembolus yang
mungkin tersangkut di pembuluh ginjal atau ekstremitas
bawah. Selain itu, trombus sering mengisi paling tidak
sebagian dari segmen yang mengalami dilatasi ini.
Kadang-kadang aneurisma berefek pada pangkal arte-
ria renalis dan arteria mesenterika superior atau infe-
rior, baik dengan menimbulkan tekanan langsung pada
pembuluh ini maupun dengan mempersempit atau me-
nyumbat ostium dengan trombus mural. Tidak jarang
MA disertai oleh dilatasi kecil fusiformis atau sakular
pada arteria iliaka.
Dua varian AAA layak disinggung di sini. AAA
inflamatorik ditandai dengan reaksi peradangan limfo-
plasmatik dengan banyak makrofag dan sering sel
raksasa. Penyebab tidak jelas. A/AA mikotik adalah lesi
aterosklerotik yang terinfeksi akibat tersangkutnya
organisme di dinding, terutama pada bakteremia akibat
gastroenteritis Salmonella. Pada kasus ini, supurasi
semakin menghancurkan tunika media sehingga dapat
terjadi dilatasi dan ruptur.
384 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
Gambar 10-14
Foto makroskopik sebuah aneurisma aorta abdominalis yang
mengalami ruptur. A. Tampak eksternal dari aneurisma besar ini;
letak rupturditunjukkan oleh tanda panah. B. Tampaksetelah dibuka,
dengan lokasi ruptur ditunjukkan oleh sonde. Dinding aneurisma
sangat tipis, dan lumen terisi oleh trombus besar yang berlapis-
lapis, tetapi umumnya tidak teratur.
Patogenesis. ATH adalah penyebab utama AAA,
tetapi faktor lain ikutberperan. AAA jarang timbul pada
usia kurang dari 50 tahun dan lebih sering pada laki-
laki. AAA dibuktikanbersifat familial, dan keterkaitan
ini tidak bergantung pada predisposisi genetik/fami-
lial terjangkit ATH atau hipertensi. Sebagai contoh,
seperti akan dibahas di bagian mengenai sindrom
Marfan dan diseksi aorta, defek genetik pada komponen
strukturai aorta sendiri dapat menyebabkan aneurisma
dan diseksi. Selain itu, dipostulasikan bahwa defek
ringan pada komponen jaringan ikat 1,ang berperan
menentukan kekuatan pembuluh darah atau ke-
seimbangan antara sintesis dan degradasi kolagen
mungkin mempermudah ATH atau hipertensi atau
keduanya memperlemah dinding aorta.
Perjalanan Penyakit. Akibat klinis AAA terutama
bergantung pada lokasi dan ukuran, /aitu:
r Ruptur ke dalam rongga peritoneum atau jaringan
rehoperitoneum disertai perdarahan yang masif dan
mungkinmematikan
r Obstruksi suatu pembuluh, terutama arteria iliaka,
arteria renalis, arteria mesenterika, atau cabang
vertebralis yang mendarahi medula spinalis
r Embolisme dari ateroma atau tromblls mural
r Menekan strukfr,rr di dekatnya, seperli menekan ure-
ter atau erosi vertebra
I Membentuk massa abdomen (sering teraba ber-
denyut) yang mirip suatlr tumor
Risiko ruptur berkaitan langsung dengan ukuran
aneurisma, bervariasi dari sekitar 2% untuk AAA kecil
(garis tengah kurang dari 4 cm) sampai 5% hingga 10%
untuk aneurisma yang garis tengahnya lebih dari 5
cm. OIeh karena itu, aneurisma besar biasanya di-
angkat secara bedah atau dipintas dengan tandur
prostetik. Waktu pembedahan sangat penting; angka
kematian operasi untuk aneurisma vang belum pecah
adalah sekitar 5%, sedangkan pembedahan darurat
setelah ruptur memiliki angka kemalian lebih dari 50%.
Karena ATH (penyebab yang mendasari aneurisma
aorta abdominalis) adalah suatu penyakit sistemik,
pasien dengan AAA juga berisiko tinggi mengalami
iHD dan stroke.
Aneurisma Sifilitika (Luetika)
Endarteritis obliterans yang khas pada stadium
tersier sifilis (lues) mungkin mengenai pembuluh kecil
di semua bagian tubuh, tetapi paling berbahaya jika
mengenai vasa vasorlrm aorta. Penyulit ini menyebab-
kan aortitis torakalis, yang akhirnya dapat menyebab-
kan dilatasi aneurismal yang mengenai aorta dan
anulus aorta. Untungnya, pengendalian dan terapi
sifilis pada stadium dini yang baik telah berhasil
mengurangi f rekuensi penyulit ini.
IVIORFOLOGI
Peradangan dimulai di tunika adventisia aorta, yang
terutama mengenai vasa vasorum, dan menyebabkan
endarteritis obliterans yang dikelilingi oleh sebukan
limfosit dan sel plasma (aortitis sifilitika). Penyempitan
lumen vasa vasorum menyebabkan cedera iskemik
tunika media aorta, disertai rusaknya (dengan distribusi
berbercak) serat elastik media dan sel otot diikuti oleh
peradangan dan pembentukan jaringan parut. Akibat
kerusakan tunika media, aorta kehilangan recoil elastik-
nya dan mungkin mengalami dilatasi dan membentuk
aneurisma sifilitika. Kontraksi jaringan ikat fibrosa dapat
menyebabkan segmen intima aorta di antaranya keriput
sehingga secara makroskopik tampak seperti "kulit
kayu". Kelainan aorta akibat lues memudahkan ter-
bentuknya aterosklerosis pangkal aorta (lokasi tidak
lazim untuk AIH"garden varietf'), yang dapat menyeli-
muti dan menyumbat ostium koroner. Walaupun
mengalami penyulitATH, lokasi aneurisma ini di aorta
torakalis membedakannya dengan aneurisma atero-
sklerotik tipikal, yang jarang rnengenai arkus aorta
dan tidak pernah mengenai pangkal aorta.
Aortitis luetika juga dapat menyebabkan dilatasi
cincin katup aorta sehingga terjadi insufisiensi. aorta
akibat peregangan sirkumferensial ujung katup, me-
lebarnya komisura di antara ujung katup, serta penebal-
an dan menggulungnya tepi bebas yang disebabkan
oleh turbulensi aliran. Karena terjadi insufisiensi aorta,
dinding ventrikel kiri dapat mengalami kelebihan beban
yang masif, kadang-kadang hingga 1000 g (sekitar tiga
kali daripada berat normal), yang secara deskriptif
disebut sebag.ai "cor bovinum" fiantung sapi).
 BAB 1O PEMBULUH DARAH I 385

Apa pun etiologinya, aneurisma aorta torakalis
dapat menimbulkan gejala dan tanda yang disebabkan
oleh{1) penekanan struktur mediastinum, (2) kesulitan
bernapas akibat penekanan paru dan saluran napas,
(3) kesulitan menelan akibat penekanan esofagus, (4)
batuk menetap akibat iritasi atau tekanan di nervus
larilgeus rekurentis, (5) nyeri akibat erosi tulang (yaitu
iga dan korpus vertebra), (6) penyakit jantung karena
aneurisma aorta menyebabkan dilatasi katup aorta
dengan insufisiensi katup atau penyempitan ostium
koroner yang menimbulkan iskemia miokardium, dan
(7) ruptur. Sebagian besar pasien dengan aneurisma
sifilitika meninggal akibat gagal jantung yang dipicu
oleh inkompetensi katup aorta.
Diseksi Aorta
(Hematoma Disekans)
Diseksi oortn odnlnh penyakit berat ynng ditnndni
dengan diseksi dorah di antara dsn di sepnnjnng
bidang lnminttr tunika media, disertai pembentukan
srilttrnn berisi darah di dqlam dinding sorta (Gbr. 10-
5) ynng sering pecah keluar menyebabknn perdarahan
hebat. Berbeda dengan nneurismn aterosklerotik dan
sifilitika, diseksi aorta mungkin berkaitsn dengan
dilntnsi mencolok aortn mungkin juga tidak. Oleh
karena itu, istilah lama aneurisma disekans tidak
dianjurkan.
Diseksi aorta terutama terjadi pada dua kelompok
pasien. Kelompok pertama adalah laki-laki berusia 40
sampai 60 tahun dengan riwayat hipertensi (lebih dari
90% kasus diseksi). Kelompok utama kedua adalah
pasien, yang biasanya lebih muda, mengidap kelainan
jaringan ikat lokal atau sistemik yang mengenai aorta
(misal, sindrom Marfan, dibahas pada Bab 7). Diseksi
juga dapat bersifat iatrogenik, sebagai peny"r-rlit kanulasi
arteri (misal, saat kateterisasi diagnostik atau bedah
pintas kardiopulmonal). Walaupun jarang, dapat ter-
jadi diseksi aorta atau cabang lain, termasuk arteria
koronaria, pada atau setelah kehamilan. Diseksi jarang
terjadi pada ATH atau penyebab lain pembentukan
jaringan parut medial seperti sifilis. Diperkirakan
jaringan parut menghambat kemajuan hematom
disekans.
MORFOLOGI
Pada diseksi spontan, robekan intima yang menandai
titik asal biasanya meluas hingga (tetapi tidak me-
nembus tunika) media aorta asendens, biasanya dalam

Gambar 10-1 5

A. Foto makroskopik diseksi aorta proksimal yang memperlihatkan robekan intima oblik yang kecil (dibafas i oteh sonde),sehingga darah
dapat masuk ke tunika media, menimbulkan hematom intramural (tanda panah kecl). Perhatikan robekan intima terjadi di reglo yang relatif
bebas dari plak aterosklerotik dan bahwa penjalaran hematom intramuralterhenti ditempat lebih distaldi mana aterosklerosis dimulai
(tanda panah besar). B. Gambaran histologik diseksi yang memperlihatkan hematom intramural aorla (tanda bintang). pada bagian ini,
lapisan elastik aorta benvarna hitam dan darah merah dengan pewarnaan Movat.
386 T BAB 10 PEMBULUH DARAH
10 cm dari katup aorta (lihat Gbr. 10-15A). Robekan ini
biasanya miring atau melintang dan panjangnya
sampai 5 cm dengan tepi tajam tetapi bergerigi. Diseksi
dapat meluas di sepanjang aorta ke arah proksimal
menuju jantung serta ke arah distal, kadang-kadang
sampai arteria iliaka dan femoralis. Hematom disekans
menyebar secara khas di sepanjang bidang laminar
aorta, biasanya di antara bagian tengah dan sepertiga
luar (lihat Gbr. 10-158). Hematom ini sering mengalami
ruptur spontan dan menyebabkan perdarahan masif.
Pada sebagian kasus, darah kembali pecah ke dalam
lumen aorta dan terbentuk suatu saluran baru di dalam
tunika media aorta (menimbulkan "double-barreled
aor7a" alau aorta laras-ganda dengan "false channef'
atau saluran semu). Hal ini mencegah perdarahan
ekstra-aorta yang fatal. Seiring dengan waktu, saluran
semu ini dapat mengalami endotelialisasi ("diseksi
kronis").
Pada sebagian besar kasus, tidak ditemukan pato-
logi kausal dan penyakit mendasar yang spesifik. Lesi
tersering yang dapat dideteksi secara histologis adalah
degenerasi media kistik (CMD). CMD kadang-kadang
disebut sebagai ''nekrosis media kistik", suatu istilah
yang kurang tepat karena nekrosis tidak selalu ada. CMD
ditandai dengan fragmentasi jaringan elastik dan pe-
misahan elemen elastik dan fibromuskulus tunika me-
dia oleh ruang kistik atau mirip-celah yang terisi oleh
matriks ekstrasel amorf jaringan ikat. Akhirnya akan
terjadi kerusakan lamina elastik dalam skala besar (Gbr.
10-16). Tidak terjadi peradangan. CMD aorta sering me-
nyertai sindrom Marfan, tetapi pasien dengan diseksi
akibat hipertensi mengalami perubahan nonspesifik
bervariasi di dinding aorta yang secara histologis ber-
kisar dari fragmentasi ringan jaringan elastik (tersering)
hingga CMD yang nyata.
Gambar 10-1 5
Degenerasi media kistik. A. Potongan melintang tunika media aorta dengan fragmentasi elastin yang mencolok dan pembentukan daerah-
daerah yang tidak mengandung elastin yang mirip ruang kistik (tanda bintang) dari seorang pasien dengan sindrom Mar-fan. B. Tunika
media normal untuk perbandingan, yang memperlihatkan pola jaringan elastin yang berlapis teratur. Pada A dan 8, potongan jaringan
diwarnai untuk memperjelas elastin (warna hitam).
Patogenesis. Secara keseluruhan, hipertensi jelas
merupakan faktor risiko r-rtama, tetapi kontribusinva
1
dalam kerusakan tunika media aorta masih beltim
diketahui. Perubahan degeneratif berat pada sebagian
kasus juga sering ditemukan secara tidak sengaja pada
autopsi pasien yang bebas dari diseksi. Oleh karena
itu, /esl di strulcttLr ttmiko medio tidttk selnlu mentlebnb
kon diseksi, dcrn kelninnn histologi tunikn medin lsuknn
mertrpakan prnsyarnt disehsi. Sebagian diseksi ber-
kaitan dengan penyakit jaringan ikat herediter yang
menyebabkan kelainan struktur pembuluh, terutama
sindrom Marfan, suatu penyakit dominan antosomal
jaringan ikat fibrilin yang ditandai dengan kelainan
tulang, kardiovaskular, dan mata (Bab 7). Penyebab
diseksi spontan yang tidak berkaitan dengan hiper-
tensi atau penyakit genetik tidak diketahui.
Apa pun penyebab yang mendasari, pemicu robek-
an intima dan perdarahan aorta intramural tidak
diketahui pada sebagian besar kasus. Namun, bila
telah teqadi robekan maka peningkatan tekanan darah
mempercepat perluasan hematom media. Memang,
terapi antihipertensi agresif sering efektif untuk mem-
batasi meluasnya diseksi yang sedang berkembang.
Perjalanan Penyakit. Risiko dan sifat penyulit
serius pada diseksi sangat bergantung pada bagian
aorta yang terkena, dengarr penyulit paling seriris ter-
jadi dari katup aorta sampai arkns aorta. Oleh karenar
itu, diseksi aorta umumnya diklasifikasikan menjadi
dua tipe:
r Lesi proksintal yang lebih sering (dan lebih
berbahaya), yang mengenai hanya bagian asendens
atau aorta asendens dan desendens (klasifikasi
DeBakey tipe I dan II, sering secara bersama-sama
disebut tipe A)

t Lesi distal yang tidak mengenni bnginn nsendens dan
biasanya dimulai distal dari arteria subklavia
(DeBakey tipe III, sering disebut tipe B).
Gejala klinis klasik diseksi aorta adalah munculnya
secara mendadaknyeri hebat, biasanya
dimulai di dada
anterior, menyebar ke punggung, dan bergerak ke
bawah seiring dengan meluasnya diseksi. Nyeri hebat
ini sering sulit dibedakan dengan nyeri akibat infark
miokardium.
Penyebab tersering kematirm ndalnh ruptur diseksi
dnri tign ronggn tubtLh (yaittt
lcelusr ke snlnh sntu
periknrdium, pletLra, atnu peritoneum). Diseksi
retrograd ke dalam pangkal aorta dapat menyebabkan
kerusakan perangkat katup aorta. Oleh karena itu,
gambaran klinis yang Lrmum adalah tamponade
janLLrng, insufisiensi aorta, dan infark miokardium atau
perluasan diseksi ke arteri besar di leher atau ke dalam
arteria koronaria, renalis, mesenterika, atau iliaka,
menyebabkan obstruksi; penekanan arteria spinalis
dapat menyebabkan mielitis transversal.
Dahulu diseksi aorta biasanyafatal, tetapi progno-
sis telah sangat membaik. Pengembangan prosedur
bedah berupa pelipatan dinding aorta dan pemberian
secara dini terapi antihipertensi intensif memungkin-
kan penyelamatan 65% sampai 75o/o pasien dengar-r
diseksi.
PENYAKIT PERADANGA.N_
VI\SKULITIS
Peradangan dinding pembuluh darah, yang disebui
ansktLlitis, ditemukan dalam berbagai keadaan klinis.
Semua jenis pembuluh darah di hampir semlla organ
dapat terkena; gambaran klinis sering mencakup gejala
dan tanda konstitusi seperti demam, mialgia, artralgia,
dan malese. Dua mekanisme tersering vaskuliLis adalah
peradangan imunologik dan invasi langsung dinding
vaskular oleh patogen infeksi (Tabel 10-4). Namun,
infeksi dapat secara tidak langsung memicu vaskulitis
noninfeksi, sebagai contoh, dengan menyebabkan
pembentukan kompleks imun atau memicu reaksi-
. silang. Untuk setiap pasien, kita perlu membedakan
antara mekanisme infeksi langsung dan mekanisme
imunologik, karena terapi imunosupresif dapat diberi-
kan pada vaskulitis yang diperantarai oleh sistem imun
tetapi dapat membahayakan bagi vaskulitis infeksi.
Cedera fisik atau kimiawi, seperti akibat iradiasi,
trauma mekanis, dan toksin, juga dapat menyebabkan
kerusakan vaskular.
Patogenesis Vaskulitis Noninfeksi. Vaskulitis
noninfeksi tampaknya dipicu oleh salah satu
mekanisme imunologik. Dari apa yang disebut sebagai
a nsktLlitis neltr o tiknns sistemik ii,beberapa tipe mengenai
aorta dan pembuluh berukuran sedang, tetapi sebagian
besar mengenai pembuluh kecil seperti arteriol, venula,
dan kapiler (disebut sebagai uaskttlitis pembuluh kecil/
hnl us).
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 387
Tabel 10-4. KLASIFIKASI VASKULITIS BERDASAR-
KAN PATOGENESIS
lnfeksi Langsung
Bakteri (misal, Neissena)
Riketsia (misal, Rocky Mountain spotted fever)
Spirokaeta (misal, sifilis)
Fungus (misal, aspergilosis, mukormikosis)
Virus (misal, herpes zoster-varisela)
lmunologik
Diperantarai oleh kompleks imun
Dipicu oleh infeksi (misal, virus hepatitis B dan C)
Purpura Henoch-Schonlein
Lupus eritematosus sistemik dan artritis rematoid
Akibat obat
Krioglobulinemia
Serum sickness
Diperantarai oleh autoantibodi antisitoplasma neutrofil
Granulomatosis Wegener
Poliangiitis mikroskopik (poliarteritis mikroskopik)
Sindrom Churg-Strauss
Diperantarai oleh serangan langsung antibodi
Sindrom Goodpasture (antibodi anti-membran basal
glomerulus)
Penyakit Kawasaki (antibodi antiendotel)
Diperantarai oleh sel
Penolakan organ alograf
Penyakit radang usus
Vaskulitis paraneoplastik
Tidak Diketahui
Arteritis sel raksasa (temporalis)
Arteritis Takayasu
Poliarteritis nodosa (poliarteritis nodosa klasik)
Data dari Jennette JC, Falk RJ: Update of the pathobiology of vas-
culitis. ln Schoen FJ, Gimbrone MA (eds): Cardiovascular Pathol-
ogy: Clinicopathologic Correlations and Pathogenetic Mechanisms.
Baltimore, Williams & Wilkins, 1995, p 156; dan Jennette JC, Falk
RJ: Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1337:1512,1997.
Kompleks lnunr. Bukti keterlibatan kompleks
imun pada vaskulitis dapat diringkaskan sebagai
berikut:
r Lesi vasklrlar mirip dengan yang ditemukan pada
penyakit eksperimental yang diperantarai oleh
kompleks imun, seperti fenomena Arthus lokal dan
serLtm sickness. Reaktan imun dan komplemen
dapat ditemukan di serum atau pembuluh pasien
dengan vaskulitis (misal, kompleks DNA/anti-
DNA terdapat di lesi vaskular pada vaskulitis yang
berkaitan dengan lupus eritematosus sistemik; IgG,
IgM, dan komplemen pada vaskulitis krio-
giobulinemik).
I Hipersensitivitas terhadap obat menyebabkan
sekitar 10% lesi kulit vaskulitik akibat pengendapan
kompleks imun di pembuluh darah. Sebagian,
misalnya penisilin, adaiah protein serum konjugat,
sementara yang lain (misal, streptokinase) adalah
 388 T BAB 1O PEMBULUH DARAH

protein asing. Pada keduanya, terjadi pengendapan
kompleks antigen-antibodi pada dinding pem-
" buluh.
r Bukti paling meyakinkan datang dari vaskulitis
yang terkait infeksi virus, terutama hepatitis. pada
sebagian pasien dengan vaskulitis, terutama poli-
- arteritis nodosa, sering ditemukan antigen hepati_
tis B (HBsAg) dan kompleks imun HbsA g/inti_
HBsAg dalam serum dan, dengan komplemen, di
lesi vaskular. Infeksi hepatitis C (HCV) kionis dapat
menyebabkan glomerulonefritis, dan pada kaius
seperti ini, antigen HCV dan anlibodi imunoglobulin
anti-HCV dapat ditemukan di glomerulus.
_ Masihbelum jelas apakah kompleks yang tumbuh
di drndrng pembuiuh akibat pengendapan diri sirku-
lasi, pembentukan in situ, atau kombinasi kedua
mekanisme ini (Bab 5). Namun, banyak vaskulitis
pembuluh kecil hanya memperlihatkan sedikit
kompleks imun di pembuluh darah, sehingga perlu
dicari mekanisme lain untuk apa yang disebuiselagai
vaskulitis pausi-imun ini.
Antib o di Antisit op I asma N eutr ofil. Serum dari
banyak pasien dengan vaskulitis bereaksi dengan an-
tigen sitoplasma pada neutrofil, yar,g
-e..,r-,jukkan
adanya autosntibodi nntisitoplasma neutrofii (anti-
netrtrophil cy toplasmic antibodies;ANcA). ANCA terdiri
atas sekelompok heterogen autoantibodi yang
ditujukan pada enzim yang terutama ditemukan di
dalam granulaazurohlatau primer di neutrofil, lisosom
monosit, dan sel endotel. Terdapat dua pola pewarna-
an imunofluoresen utama pada neutrofil yang telah
difiksasi etanol. Salah satunya memperlihatkan
lokalisasi pewarnaan (c-ANCA) dalam sitoplasma;
antigen yang paling sering menjadi sasaran adalah
proteinase 3 (PR-3), suatu konstiLnen granula neutrofil.
Yang kedua memperlihatkan pewamaan perineukleus
(p-ANCA) dan biasanya spesifik untuk mielo-
peroksidase. Perlu dicatat bahwa iokalisasi pewamaan
ini mencerminkan suatu artifak fiksasi. Mielo-
peroksidase terdapat di dalam granula neutrofil. Kedua
spesifisitas ANCA tersebut dapat ditemukan pada satu
pasien dengan vaskulitis pembuluh kecil terkait-
ANCA, tetapi c-ANCA biasanya ditemukan pada
granuiomatosis Wegener, sedangkan p-ANCA
ditemukan pada sebagian besar kasus poliangiitis
mikroskopik dan sindrom Churg-Strauss. Namlrn,
sekitar 10% pasien dengan penyakit ini tidak memiliki
ANCA.
ANCA berfungsi sebagai penanda diagnostik kuan-
titatif yang bermanfaat untuk penyakit ini, dan ditemu-
kannya autoantibodi ini mendorong dipisahkannya
sekeiompok penyakit ini menjadi aesk"ulitis terkn'it-
ANCA. Keterkaitan erat antara titer ANCA dan
aktivitas penyakit, terutama c-ANCA pada granuloma-
tosis Wegener, mengisyaratkan bahwa ANCA
mungkin penting dalam patogenesis penyakit, tetapi
mekanisme pastinya belum diketahui.

Gambar 10-17

Gambaran diagramatik bagian

sistem pembuluh darah yang
terkena oleh bentuk utama vas-
kulitis. Lebar trapezoid me-
nunjukkan frekuensi keterlibal
an berbagai bagian tersebut.
Perhatikan bahwa vaskulitis
pembuluh besar, sedang, dan Vaskulitis
pembuluh
kecil mengenai arteri, tetapi besar (misal,
hanya vaskulitis pembuluh kecil arteritiS sel raksasa.
yang mengenai pembuluh yang
arteritis Takayasu)

lebih kecildaripada arteri. LCA, Vaskulitis

angiitis leukositoklastik. (Di-
reproduksi dengan izin dari
Jennette JC, Falk RJ: Small-
vesselvasculitis. N Engl J Med
337:1512,1997. Hak Cipta O
1 997, Massachusetts Medical
Society. Hak cipta dilindungi
undang-undang.)
pembuluh sedang
(misal, poliarteritis
nodosa, penyakit Kawasaki)
Sindrom Goodpasture
.. Vaskulitis pembuluh kecil
(mrsar, potrangltrs mikroskopik, granulomatosis Wegener)
LCA
kulit saja
Purpura Henoch_Schonlein
dan vabkulitis krioglobulinemik
Poliangiitis mikroskopik. granulomatosis Weqener
dan sindrom Churg_St-rauss

':,'l I : ,.,, -. ,, rr;r','-l.i-iliiri
Gambar 10-18
Arteritis temporalis (sel raksasa). A. Pewarnaan H & E terhadap sel raksasa di membran elastika interna yang mengalami degenerasi
pada arteritis aktif. B. Pewarnaan jaringan elastik yang memperlihatkan destruksi fokal membran elasiika interna (tanda panah) dan
penebalan intima (lT) yang khas untuk arteritis kronis atau yang telah sembuh.
Masih belum jelas benar apakah ANCA sekedar
penanda vaskulitis atau berperan menyebabkan jejas
jaringan. Penelitian in vitro mengungkapkan bahwa
jika neutrofil diaktifkan oleh sitokrn, protein sitoplasma
terkaiI-ANCA (PR-3 dan mieloperoksidase) akan
muncul di permukaan sel, dan hal ini diikriti oleh de-
granulasi. Hal ini, sebaliknya, menyebabkan pembebas-
an kemoatraktan dan radikal bebas toksik. Jika ANCA
berikatan dengan antigen sasaran di neutrofil yang
aktif, proses degranulasi (dan cedera jaringan yang
diakibatkannya) akan kembali terjadi. Mengapa ANCA
terbentuk masih misterius, seperti halnya sebagian
besar autoantibodi lainnya.
Antibodi Antisel Endotel Antibodi terhadap sel
endotel, yang mungkin dipicu oleh defek dalam pe-
ngendalian imun, dapat mempermudah timbulnya
vaskulitis, seperti vaskulitis yang terjadi pada lupus
eritematosus sistemik dan penyakit Kawasaki.
Klasifikasi. Vaskulitis sistemik diklasifikasikan
berdasarkan ukllran dan letak anatomik pembuh-th
darah yang terkena (Gbr. 10-17), karakteristrk histologik
lesi, dan gambaran klinis. Terdapat banyak tr-rmpang-
tindih klinis dan patologis di antara penyakit ini, seperti
diperlihatkan pada Gbr. 10-18, 10-19, dan 10-20.
Art6ritis Sel Raksasa
(Temporalis)
Arteritis sel rnksoso (te.mporalis), bentuk anskulitis
tersering, merupaknn perndnngnn nkut dsn kronis, sering
grnnulomatosn poda arteri ukursn besar snmpoi kecil
P eny nkit ini t er u t smn men g en n i nr t e r i d i kep nl n-khunt s ny a
nrterin tempornlis rL)allLLpltn jugn dapot mengenni nrterin
aertebrslis dnn oftnlmikn. Dapnt terjndi kebutnnn biln nrte-
ria oftnlmikn terkenn. Lesi pernah ditemukan pada arteri
lain di seluruh tubuh, termasuk aorta(aortitis sel rnknso).
Patogenesis. Karisa penyakit yang relatif jarang
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 389
IT
MORFOLOGI
Biasanya segmen arteri yang terkena membentuk
penebalan nodular disertai penyempitan lumen dan
mungkin mengalami trombosis. Pada varian yang lebih
sering ditemukan, terdapat peradangan granulomatosa
di separuh bagian dalam tunika media yang berpusat
di membran elastika interna. Peradangan ini ditandai
dengan sebukan limfositik, sel raksasa berinti banyak,
dan fragmentasi lamina elastika interna (lihat Gbr. 0-
'1
18). Makrofag sering ditemukan di dekat lamina elastika
yang rusak. Baik limfosit CD4+ maupun CD8+ ditemu-
kan, walaupun sel T CD4+ lebih banyak. Pada pola yang
lebih jarang ditemukan, granuloma dan sel raksasa sulit
ditemukan atau tidak ada dan terdapat panarteritis non-
spesifik dengan sebukan sel radang campuran yang
terutama terdiri atas limfosit dan makrofag bercampur
dengan neutrofil dan eosinofil. Tahap penyembuhan ke-
dua pola ini ditandai dengan penebalan kolagenosa
dinding pembuluh; organisasi trombus lumen kadang-
kadang menyebabkan arteri berubah menjadi genjel
fibrosa. Namun, pembentukan jaringan parut mungkin
sulit dibedakan dengan perubahan yang berkaitan
dengan penuaan.
belum diketahui. Namlrn, banyak bukti yang mengarah
pada respons imun yang diperantarai oleh sel T
terhadap antigen yang tidak diketahui (mungkin anti-
gen dinding pembuluh). Yang mendukung hipotesis
.
ini adalah respons peradangan granulomatosa disertai
adanya sel T CD4+ di lesi; keLerkaitan dengan antigen
HLA-DR tertentu; dan adanya populasi sel T klonal di
berbagai tempat yang terkena, yang mengisyaratkan
adanya respons terhadap antigen tertentu. Selain itu,
penelitian mengungkapkan bahwa arteritis sel raksasa
ini berkaitan dengan pewarisan suatu polimorfisme gen
 390 T BAB 1O PEN,4BULUH DARAH
ii
".1.f'
Ganrban 'i0-'19
Aderitis Takayasu. 4. Angiogram arkus aorta yang memperlihatkan
penyempitan arteria brakiosefalika, karotjs, dan subklavia (landa
panah). B. Foto makroskopikdua potongan melintang arteria karotis
kanan yang diambilsaat autopsi pasien yang diperlihatkan diA.
Foto ini memperlihatkan penebalan menmlok tunika intima sehrngga
menyisakan lumen yang sangat kecil. C. Gambaran histologik aor_
titis Takayasu, yang memperlihatkan destruksitunika media oleh
peradangan mononukleus disertai sel raksasa.
tertentu yang mengk ode intercelbrlar adhesion molecule 1
(ICAM-1). Molekul ini memperantarai interaksi antara
sel sistem imun dan SE.
Gambaran Klinis. Arteritis temporalis paling
sering teqadi pada orang berusia lanjut dan
Ja.ung
sebelum usia 50 tahun. Gejala mungkin hanya samar
dan bersifat konstitusional-demam, rasa lelah, pe-
nurunan berat--tanpa gejala atau tanda lokal aiau
nyeri wajah atau nyeri kepala, sering paling terasa di
sepanjang perjalanan arteria temporalis superfisialis,
yang mungkin nyeri jika diraba. yang lebih serius
adalah gejala mata (berkaitan dengan keterlibatan ar-
teria oftalmika), yang muncul cukup mendadak pada
sekitar separuh pasien dan berkisar dari diplopia
hingga penurunan penglihatan transien atau total.
Diagnosis bergantung pada biopsi dan konfirmasi
histologik, tetapi karena sifat kelainan yang segmen-
tal, biopsi yang memadai memerlukan palingsedikit Z
sampai 3 cm arteri, dan hasii biopsi yang negatif tidak
menyingkirkan penyakit. Terapi dengan obat anti-
inflamasi sangat manju r.
Arteritis Takayasu
Vaskulitis granulomatosa pada arteri sedang
sampai besar ini dilaporkan oleh Takayasu pada tahun
1908 dan ditnndai terutnmn olch gnnggunn mntn ilnn
melemahnyn secarn mencolok nndi di ekstrernitas ntns
(pulseless disense), nkibnt penebnlnn
;fibrosn aortn,
tertttamn nrktts nortn dnn cnbnngnyn, disertni pe_
nyempitnn ntntL obliternsi total bnginn pnngknl atnu
distal (llhat Gbr. 10-19). penyakit tampaknya lebih
sefng terjadi pada perempuan berusia kurang dari 40
Lahun. Penyebab dan patogenesis tidak diketahui,
walaupun dicurigai adanya mekanisme imun.
Gambaran Klinis. Pada awal perjalanan penyakit,
MORFOLOGI
Arteritis Takayasu biasanya mengenai arkus aorta,
tetapi pada sepertiga kasus penyakit ini juga mengenai
bagian aorla lain dan cabangnya (sering sampai jarak
tertentu), dan pada separuh kasus arteria pulmonalis
juga terlibat. Perubahan morfologi makroskopik adalah,
pada sebagian besar kasus, penebalan iregular dinding
aorta atau pembuluh cabang disertai mengeriputnya
intima (lihat Gbr. 10-19A). Apabila arkus aorta terkena,
orifisium arteri besar yang mengaliri bagian atas tubuh
dapat sangat menyempit atau bahkan mengalami obli-
terasi oleh penebalan intima (lihat Gbr. .10-198). Lesi
ini merupakan penyebab melemahnya nadi, sehingga
dahulu penyakit ini disebut pulse/ess disease. Arteria
koronaria dan renalis juga dapat terkena. Secara histo-
logis, perubahan berkisar dari sebukan sel mono-
nukleus di tunika adventisia disertai perselubungan
perivaskular vasa vasorum, sampai peradangan sel
mononukleus intens di tunika media, sampai peradang-
an granulomatosa, penuh dengan sel raksasa dan
nekrosis bebercak di tunika media. Beberapa kasus
(lihat Gbr. 10-19C) mungkin tidak dapat dibedakan
dengan arteritis sel raksasa (temporalis). Oleh karena
itu, pembedaan di antara berbagai lesi sel raksasa
aktif di aorta terutama didasarkan pada usia pasien,
dan sebagian besar lesi sel raksasa di aorta pada
pasien muda disebut arteritis Takayasu. Kemudian,
seiring dengan perjalanan penyakit, atau setelah terapi
kortikosteroid, terjadi fibrosis kolagenosa yang me-
ngenai seluruh lapisan dinding pembuluh, tetapi

terutama intima, disertai sebukan limfosit. Keterlibatan
pangkal aorta dapat menyebabkan dilatasi, menimbul-
kan insufisiensi katup aorta. Penyempitan ostium
koroner dapat menimbulkan infark mlokardium.
gejala bersifat nonspesifik, termasuk rasa lelah, pe-
ntlrunan berat, dan demam. Seiring dengan per-
kembangary muncul gejala vaskular yang mendominasi
gambaran klinis. Gejala tersebut mencakup penrlrunan
'mencolok tekanan darah dan nadi lebih lemah di
ekstremitas atas dibandingkan ekstremitas bawah
disertai rasa dingin atau kebas jari tangan; gangguan
mata, termasuk ganggr-ra4 penglihatan, perdarahan
retina, dan kebutaan total; serta defisit ner.rrologik.
Keterlibatan aorta yang lebih distal dapat menyebab-
kan kiar"rdikasio tungkai; keteriibatan arieria pulmo-
nalis dapat menyebabkan hipertensi pulmonal. Pe-
nyempitan arteria renalis menimbr"rlkan hipertensi
sistemik pada sekitar 50% kasus. Perjalanan penyakit
bervariasi. Pada sebagian orang perkembangan
berlangsung pesat, tetapi pada yang lain tahapan
berlangsung iebih lambat selama 1 sampai 2 tahun
sehingga kesintasan jangka-panjang dapat tercapai
walaupun kadang-kadang dengan sisa defisit peng-
Iihatan atau neurologik.
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 391
G am bar 1 0-20
Bentuk representatif vaskulitis pembuluh sedang sampai kecil. A.
Poliarteritis nodosa. B. Granulomatosis Wegener. C. Tromboangiitis
obliterans (penyakit Buerger). Pada poliarleritis nodosa (A), terjadi
nekrosis fibrinoid segmentaldan oklusi trombotik luman arleri kecil
ini. Perhatikan, sebagian dinding pembuluh di kanan alas (tanda
panah) tidak terkena. Pada granulomatosis Wegener (B), terjadi
peradangan (vaskulitis) arleri kecil disertai peradangan granulo-
matosa di sekitarnya di mana tampak sel epitelioid dan sel raksasa
(tanda panah). Pada kasus tipikal penyakit Buerger (C), lumen
tersumbat oleh trombus yang mengandung dua abses (fanda
panah). Dinding pembuluh disebuk oleh leukosit. (A dan B,
Sumbangan Sid Murphree, MD, Department of Pathology, Univer-
sity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
Poliarteritis Nodosa
Polinrteritis nodlsa (PAN) adalah sr-ratn vaskulitis
sistemik arteri muskularis kaliber kecil atau sedang
(tetapi tidak mengenai arteriol, kapiler, ertau venula)
yang biasanya mengenai pembuluh ginjal dan visera
tetapi tidak mengenai arteria prrlmonalis.
MORFOLOGI
PAN klasik ditandai dengan peradangan nekrotik trans-
mural segmental di arteri ukuran sedang sampai kecil,
di semua organ (kecuali par,u). Distribusi lesi dengan
urutan frekuensi menurun adalah ginjal, jantung, hati,
dan saluran cerna, diikuti oleh pankreas, testis, otot
rangka, sistem saraf, dan kulit. Setiap lesi mungkin
mengenai hanya sebagian lingkar pembuluh dan
memiliki predileksi di titik percabangan dan bifurkasi.
Erosi segmental disertai kelemahan dinding arteri
akibat proses peradangan dapat menyebabkan dilatasi
aneurisma atau ruptur lokal. Gangguan perfusi, yang
menyebabkan ulserasi, infark, atrofi iskemik, atau
perdarahan di daerah yang diperdarahi oleh pembuluh
ini dapat memberikan petunjuk pertama teniang adanya
penyakit yang mendasari. Kadang-kadang lesi semata-
mata bersifat mikroskopik tanpa ada perubahan secara
makroskopis.
392 I BAB 1O PEMBULUH DARAH
Gambaran histologik selama fase akut ditandai
$engan peradangan transmural dinding arteri yang
memperlihatkan neutrofil, eosinofil, serta sel mono-
nukleus dan sering disertai nekrosis fibrinoid (lihat Gbr.
10-204). Lumen mungkin mengalami trombosis. Kemu-
dian, sebukan sel radang akut menghilang dan diganti
cleh penebalan fibrosa dinding pembuluh yang
mungkin meluas ke dalam tunika adventisia. Lesi
kadang-kadang ditandai dengan nodul padat. Yang
khas untuk PAtil adalah bahwa sernua stadium aktivitas
dapat ada bers'ama-sama pada pembuluh yang
berbeda atau bahkan pembuluh yang sama.
Perj alanan Penyakit. Walaupun merupakan
penyakit pada dewasa mtrda, PAN klasik dapat terjadi
pada anak dan orang tua. Perjalanan mungkin akut,
subakuL, atatt kronis dan sering bersifat remiten dan
episodik, dengan interval bebas-gejala yang lama'
Karena keterlibatan pembuluh tersebar luas, gejala dan
tanda klinis PAN mungkin bervariasi dan mem-
bingungkan. Manifestasi tersering adalah malaise,
demam yang tidak diketahui sebabnya, dan penurunan
berat; hipertensi, biasanya muncul cepat; nyeri abdo-
men dan melena (tinja berdarah) akibat lesi vaskular
di saluran cerna; nyeri otot difus; dan neuritis perifer,
yang umumnya motorik. Keterlibatan ginjal sering
mencolok dan merupakan penlrsbnb utama kematian.
Karena pembuluh kecil tidak terkena, tidak teqadi
glomerulonefritis. Sekitar 30% pasien dengan PAN
memiliki antigen hepatitis B di dalam serllm mereka.
Tidak terdapat keterkaitan dengan ANCA. Jika tidak
diobati, penyakit ini mematikan pada sebagian besar
kasus, baik selama serangan fi-rlminan akut atau setelah
perlalanan penyakit yang berkepanjangan, tetapi terapi
dengan kortikosteroid dan siklofosfamid menghasilkan
remisi atau penyembr.rhan pada 90%. Gambaran klinis
PAN sedemikian beragam sehingga diagnosis sering
ditentukan oleh biopsi bagian yang dicurigai terkena.
Penyakit Karnrasaki
(Sindrom Kelenjar Getah Bening
Mukokutis)
. Penyakit Kawasaki adalah suatu penyakit demam
akut pada masa bayi dan anak yang disebabkan oleh
suatu arteritis farLg mengeiiai pen',btiliih bcsai, sedang,
dan kecil. Makna klinisnya berakar dari keterlibatan
arteria koronaria. Penyakit ini biasanya mengenai
anak, dengan 80% dari mereka yang terjangkitberusia
kurang dari 4 tahun. Penyakit tersebut merupakan
penyebab utarna penyakit jantung didapat pada anak.
Penyakit Kawasaki kadang-kadang disebut 11'LLtcocrt-
tsneous tymph node syndrome (sindrom kelenjar getah
bening mukokutis). Penyakit bermanifestasi sebagai
kelainan akut, tetapi swasima berupa demam, eritema
dan erosi konjungtiva dan oral, edema tangan dan kaki,
eritema telapak tangan dan kaki, rtlam yang sering
disertai deskuamasi, dan pembesaran kelenjar getal-r
bening servikalis. Penyakit irri, yarrg epidemik di
Jepang, juga pernah dilaporkan di Hawai dan semakin
banyak di Amerika Serikat. Sekitar 20% pasien yang
tidak diobati mengalami sekuele kardiovaskular, 1'ang
keparahannya bervariasi dari rraskulitis asin-rtomatik
arteria koronaria, ektasia arteria koronaria, atau pem-
bentukan aneurisma sampai anettrisma arteria koro-
naria raksasa (7 sampai 8 mm) disertai rltptttr atau
trombosis, infark miokardium, atau kematian men-
dadak. Dengan terapi imunoglobulin intravena angka
penyakit arteria koronaria berkurang menjadi sekitar
4%. Perubahan patologik di lr.rar sistem kardiovaskular
jarang yangbermakna.
MORFOLOGI
Vaskulitis mirip PAN, berupa nekrosis dan peradangan
mencolok yang mengenai seluruh ketebalan dinding
pembuluh, tetapi nekrosis fibrinoid biasanya lebih ringan
pada penyakit Kawasaki daripada PAN. Walaupun
vaskulitis akut reda secara spontan atau berespons
terhadap terapi, dapat terjadi pembentukan aneurisma,
atau trombosis dan infark miokardium. Seperti penyebab
arteritis lain, lesi yang menyembuh dapat mengalami
obstruksi akibat penebalan intima.
Penyebab penyakit ini tidak diketahr-ri, tetapi
terdapat bukti bahwa vaskulitis ditandai dengan
aktivasi se1 T dan makrofag sebagai respons terhadap
suatu antigen yangbelum diketahui' Hal ini menyebab-
kan sekresi sitokin, hiperaktivitas sel B poliklonal, dan
pembentukan autoa4tibodi terhadap sel endotel dan
sel otot polos. Antibodi ini memictt vaskulitis akut' Saat
ini diperkir:akan bahwa pada orang yang secara genetis
rentan, berbagai agen infeksi. yang r-imum (kemungkin-
an besar virus) mungkin memicu timbulnya penl'akit.
Poliangiitis MikroskoPik
(Poliarteritis MikroskoPik,
Angiitis Hipersensitivitas atau
Leukositoklastik)
s n ekr o t ikn n s t ip t: i tt i Lt n1 n11t1y tt t g a i
V n slctrl it i t t t tt L' 1 1
nrteriol, lrnpiler, dnn uenuln-pentbulrth tlnng lebilt
t. ,:t ALii'l'y{iLitl
)^,.:,^-) r,,.1.,,, iD. 1\r l, Arrrrr)
I'nc'tc
iiit-il 'tiiiiii i-a l^t iiil , PIIuii
,,,J, it\' Ilt^rrilrr
ynng tidnlc lnzim, nrteri besor dnpat terkenn. Selctin ittt,
tidak seperti PAN, semun lesi umtmrs'tyo berttsin snttrn
pndn sotttpnsien. Lesi biasanya mengenai kulit, selaput
lendir, paru, otak, jantung, saluran cerna, ginjal, dan
otot. Berbedn dengnn PAN, glomerulonefritis nakro-
tikttns (90% pnsien) dnn kapilnritis paru sering dittnur
knn. Gatnbaran klinis utama adalah hemoptisis, he-
maturia, dan proteinuria; nyeri atan perdarahan sahir-
an cerna; nyeri atau kelemahan otot; dan purpura kulit
yang dapat.diraba (pnlpnble purpurn). Pada banyak

kasus, penyebab yang rnemicu adalah reaksi imuno-
logik terhadap suatu antigen seperti obat (misal,
penisilin), mikroorganisme (misa1, streptokokus), pro-
tein heterolog, dan antigen tumor. Walaupun imuno-
globulin dan komponen kompiemen dapat ditemukan
pada lesi awal di kulit, tunumnya hnnya sedikit ststL
tidnk qdo imunoglobtLlin yang tnmpak dengnn peme-
riksrinn mikroskop imunofltroresen (" cedera pausi-
imtm").
MORFOLOGI
Lesi nekrotikans transmural pada poliangiitis mikro-
skopik sering mirip dengan yang ditemukan pada pAN
dengan nekrosis fibrinold segmental tunika media.
Namun, berbeda dengan PAN, arteri ukuran sedang
sampai besar biasanya tidak terkena; oleh karena itu,
infark mikroskopik yang serupa dengan yang ditemukan
pada PAN jarang terlihat. Walaupun angiitis mikroskopik
memiliki spektrum manifestasi yang sama dengan
granulomatosis Wegener (lihat selanjutnya), tidak ter_
dapat peradangan granulomatosa khas untuk granulo-
matosis Wegener. Pada sebagian lesi, kelainan hanya
berupa sebukan neutrofil yang mengalami fragmentasi
sewaktu sel ini masuk ke dinding pembuluh sehingga
diberi nama angiitis leukositoklastik dan terutama
ditemukan dalam venula pascakapiler.
Kecuali mereka yang mengalami keteriibatan di otak
atau ginjal yang luas, sebagian besar pasien berespons
baik dengan dihilangkannya agen pemicu. p-ANCA
terdapat pada lebih dari 80% pasien. Lesi vaskular
diseminata angiitis hipersensitivitas ini juga dapat
timbul pada purpura Henoch-Schoniein, krio-
globulinema esensial campllran, vaskr_rlitis yang ber-
kaitan dengan sebagian penyakit jaringan ikat, dan
vaskulitis yang berkaitan dengan keganasan. ANCA
tidak terdapat pada penyakit ini.
Pada nngiitis dan grnnulomotosis atergik (sindrom
Churg-Strauss), lesi vaskular mungkin secara histologis
serupa dengan yang ditemukan pada PAN klasik atar_r
poliangii tis mikroskopik . l,l amtL n, t er do p at ke t e rkni t n n
erat dengan rinitis olergika, ssmn bronkisle, dsn
eosinofilin. Pembuluh di paru, jantung, limpa, saraf
perifer, dan kulit sering terkena oleh granuloma intra-
danekstravaskular, dan tampak jelas sebukan jaringan
vaskular dan perivaskular oleh eosinofil. Namury tidak
seperti granulomatosis Wegener,jarangterjacii ganggu-
an ginjal yang parah. Arteritis koroner dan miokarditis
merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas.
p-ANCA terdapat pada70'/' pasien.
Granulomatosis Wegener
Granulomatosis Wegener adalah suatu vaskulitis
nekrotikans yang ditandai dengan trias (1) granuloma
nekrotiknns nki disaluran napas atas (telinga, hidung,
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 393
sinus, tenggorokan) atau saluran napas bawah (pam)
atan keduanya; (2) aaskulitis nekrotiknns ntotL graruLlo-
mntosayangmengenai pembuluh kecil sampai sedang
(mis., kapiler, venula, arteriol, dan arteri), terutama di
paru dan saluran napas atas, tetapi juga dapat me-
ngenai bagian lain; dan (3) penyakit ginjal dalam
bentuk glom erulonefritis nekr o tikan s foknl, scri n g c r as -
centic. Sebagian pasien yang tidak memperlihatkan
trias secara lengkap dikatakan mengidap granuloma-
tosis Wegener "terbatas" , yang terkena terbatas di
saluran napas. Sebaliknya, granulomatosis Wegener
yang hias mengenai mata, kulit, dan (jarang) organ lain,
terutama jantung, dan sindrom klinisnya mungkin
mirip dengan PAN disertai tambahan kelainan saluran
napas.
MORFOLOGI
Lesi di saluran napas atas berkisar dari sinusitis
inflamatorik akibat granuloma mukosa sampai lesi
ulseratif di hidung, langit-langit, atau faring, yang dibatasi
oleh granuloma nekrotikans dan vaskulitis. Secara
mikroskopis, granuloma memperlihatkan pola nekrosis
yang geografik. Granuloma dibatasi oleh limfosit, sel
plasma, makrofag, dan sel raksasa dalam jumlah
berbeda-beda. Seiring dengan lesi tersebut ditemukan
vaskulitis nekrotikans atau granulomatosa arteri dan
vena kecil dan kadang-kadang besar (lihat Gbr. jO-208).
Bagian-bagian ini umumnya dikelilingi oleh suatu zona
proliferasi fibroblastik disertai sel raksasa dan sebukan
leukosit di paru. Granuloma nekrotikans fokal yang ter-
sebar kadang-kadang menyatu untuk menimbulkan
nodus yang tampak secara radiografis dan mungkin
mengalami kavitasi sehingga sangat mirip dengan
tuberkel. Oleh karena itu, diagnosis banding patologik
utama adalah infeksi mikobakteri atau jamur. Lesi
mungkin akhirnya mengalami fibrosis progresif dan
organisasi. Pada lesi di paru, perdarahan alveolus
mungkin menonjol.
Terdapat dua tipe lesi di ginjal (Bab 14), pada bentuk
ringan atau awal, terjadi proliferasi fokal akut dan
nekrosis glomerulus, disertai trombosis lengkung
kapiler glomerulus (glomerulonefritis nekrotikans fokal).
Lesi glomerulus yang lebih lanjut ditandai dengan
nekrosis difus, proliferasi, dan pembentukan struktur
bulan sabit (glomerulonefritis crescentic). pasien
dengan lesi fokal mungkin hanya mengalami hema-
turia dan proteinuria yang berespons terhadap terapi,
sementara mereka yang penyakitnya difus dapat meng-
alami gagal ginjal progresif.
Patogenesis. Kemiripan dengan PAN dan sertrr
sickness mengisyaratkan bahwa granulomatosis
Wegener mungkin mencerminkan suatu benfr-rk hiper-
sensitivitas, mungkin terhadap suatu agen infeksi atau
lingkungan yang terhirup, tetapi hal ini belum terbukti.
Adanya granuloma dan respons dramatik terhadap
terapi imunosupresif juga sangat mendukung meka-
nisme imunologik, mungkin tipe selular. c-ANCA
394 T BAB ,I O PEMBULUH DARAH
terdapat di dalam serllm pada hampir 90% pasien, dan
mungkin, seperti akan dibahas, antibodi ini juga ber-
peran pada patogenesis penyakit.
Gambaran Klinis. Laki-1aki lebih sering terkena
daripada perempuarl, dengan lrsia rerata 40 tahr-rn dan
puncak insiden pada dekade kelima. Gambaran klinis
khas adalah pneumonitis persisten disertai infiltrat
nodular dan kavitas bilateral (95%), sinusitis kronis
(90%), ulkus mukosa nasofaring (75'/,), dan tanda-tanda
kelainan ginjal (80%). Gambaran lain adalah rlram/
nyeri otot, kelainan sendi, mononeuritis atau poli-
nenritis, dan demam. Bila tidak diobati, perjalanan
penyakitnya progresif; 80% pasien meninggal dalam 1
tahtrn. p-ANCA terdapat di dalam serum hamplr 95%
pasien dengan penyakit generalisata aktif, dan ini
tampaknya merupakan penanda yang bermanfaat
untuk menilai aktivitas penyakit. Setelah terapi,
peningka ta n ti ter c-ANC A mengisyara tkan kekambuh-
an; sebagian besar pasien dalam remisi memperlihat-
kan uji negatif atau titer turun secara bermakna.
Dari pembahasan sebelumnya seyogianya jelas
bahwa granulomatosis Wegener, poliangiitis mikro-
skopik, dan sindrom Churg-Strauss ditandai dengan
adanya ANCA sehingga penyakit ini sering disebr"rt
rtgskulitis \tenfutLluh InIus terlcnit-ANCA. WaIaupun
memiliki gambaran serologik yang sama, masing-
masing memperlihatkan gambaran tersendiri. Cranu-
lomatosis Wegener dibedakan dari dr"ra yang lain ber-
dasarkan adanya granuloma nekrotikans tanpa asma;
sindrom Churg-Strattss, seperti granulomatosis
Wegener, memperlihatkan peradangan granulom ato-
sis nekrotikans, tetapi dibedakan oleh asma dan eosi-
nofilia; sebaliknya, poliangiitis mikroskopik tidak mem-
perlihatkan asma, eosinofilia, atau granr-rloma. Juga
dapat diingat bahwa walaupun semlla tipe ANCA
dapat diternukan pada pasien dengan vaskulitis
terkait-ANCA, secara umum c-ANCA ditemukan pada
granulomatosis Wegener dan kedua entitas lain biasa-
nya berkaitan dengan p-ANCA.
Tromboangiitis Obliterans
(Penyakit Buerger)
Trombonngiitis oblitersns (penynldt Buergtr), sualnt
penyakit tersendiri yang sering menyebabkan insufi-
siensi vaskular, ditandai dengan peradangan akut dan
krbnis segmental yang menimbulkan trombosis di
arteri ukuran kecil sanrpr.i sedang. Penl'akit ter'-rtanr-a
mengenai arteria tibialis dan radialis dan kadang-
kadang meluas ke vena serta saraf ekstremitas. Penyakit
Buerger, yang dahulr.r hampir selalu terjadi hanya pada
laki-laki perokok berat, kini semakin banyak dilaporkan
pada perempuan, mungkin mencermilkan bertambah-
nya perempnan yang merokok. Penvakit dimulai
sebelum usia 35 tahun pada sebagian besar kasus.
Hubungan dengan merokok adalah salah satu
aspek paling konsisten pada penyakit ini, Beberapa
kemungkinan dipostulasikan trntr-rk keterkaitan ini,
t€rmasuk toksisitas sel endotel langsung oleh sebagian
prodtik tembakau atau hipersensitivitas lerhadap
produk tersebut. Yang mendukr,rng hal ini adalah
bahwa pada banyak pasien dibr"rktik;'rn terladi disftrngsi
endotel. Hal inj tercermin dalarn galggr-rarr vasodilatasi
dependen-endotel pada pemberian asetilkolirr.
Antibodi antisel endotel juga pernah ditemukan.
Terdapat peningkatan prevalensi HLA-A9 dan HLA-
85 pada para pasien ini, dan penyakit ini jauh lebih
sering diternukan di Israel, Jepang, dan India daripada
di Amerika Serikat dan Eropa, yang semlranya
mengisyara tkan pen garr-rh genetik.
IVIORFOLOGI
Tromboangiitis obliterans ditandai dengan vaskulitis
akut dan kronis segmental di arteri ukuran kecil dan
sedang, terutama di ekstremitas atas dan bawah.
Secara mikroskopis, peradangan akut dan kronis me-
nembus dinding arteri, disertai oleh trombosis lumen
yang mungkin mengalami organisasi dan rekanalisasi
Biasanya trombus mengandung mikroabses kecil
dengan fokus sentral neutrofil yang dikelilingi oleh
peradangan granulomatosa (lihat Gbr. 10-20C). Proses
peradangan metuas ke vena dan saraf di sekitarnya
(jarang pada vaskulitis bentuk lain), dan pada suatu
saat ketiga struktur terbungkus dalam jaringan fibrosa.
Gambaran Klinis. Manifestasi awal adalah fle-
bitis nodr-rl ar sr-rpe rf isialis, kepekaan terhad ap din gin
tipe Raynaud (lihat selanjr"rtnya) di tangan, dan nyeri
di telapak kaki bagian daiarn yang d ipicr"r oleh olal-rraga
(disebtrt instep clntLdicntion). Berbeda dengan insufi-
siensi yang disebabkan oleh ATH, pada penvakit
Buerger, insufisiensi cendertrng disertai nveri hebat,
bahkan saat istirahat, yang jelas berkaitan erat dengarrr
saraf . Dapat timbul ulkus kronis di jari kaki, kaki, atan
jari tangan, yang kadang-kadang disertaj gangren. Ber-
henti merokok pada stadium awal penyakit sering cepat
menghentikan serangan selanjr.rlnya.
Vaskulitis Terkait
Penyakit Lain
Vaskr-rlitis ya-ng rni rip a.n giitls h-ipersensil-irritas a-lar-t
PAN klasik kadang-kadang timbul pada penyakit
tertentu, seperti artritis rematoid, lupus eritematosns
sistemik, keganasan, atau penyakit sistemik seperti
campuran krioglobr-rlinemia dan purptlra Henoch-
Schonlein. Vnskulitis remntoid tertLtama terjadi pada
artritis rematoid yang parah dan kronis dan biasanya
mengenai arteri ttkuran kecil dan sedang yang me-
nyebabkan infark rrisera; penyakit ini juga dapat
menyebabkan aortitis yang secara klinis signifikan.
 BAB 1O PEMBULUH DARAH T 395

Arteritis lnfeksi
Arteritis lokalisata dapat disebabkan oleh invasi
langsung agen infeksi, biasanya bakteri atau fungus,
tertrtama Aspergillus dan anggota ordo Mucorales. Ke-
lainan pembuir.rh sering menyertai pneumoni.r
bakterialis atau terjadi di dekat iuberkulosis kaseosa,
dekat abses, atau di pembulr.rh serebrum superfisial
pada kasr"rs meningitis. Walaupr"rn sangat jarang, lesi
dapat timbul akibat penyebaran hematogen bakteri,
pada kasus septikemia atau embolisasi dari endo-
karditis infektif.
Inleksi vaskular dapat memperlemah dinding arteri
sehingga terjadi nneurisrnn mikotik (lihat sebelumnya)
atatt memicti trornbosis dan infark. Sebagai contoh, pe-
radangan pembuluh superfisial otak pada meningitis
bakLerialis memudahkan terjadinya trombosis disert;ri
infark dan perluasan infeksi subaraknoid ke dalanr
parenkim otak. Gambar 10-21

Vena varikosa di tungkai. (Sumbangan Magruder C. Donaldson

PENYAKIT RAYNAUD
Pentlnlcit Rntlnnud mengacn pada serar-rgar-r
kepucatan atau sianosis jari tangan atau kaki dan,
rvalaupun jarang, rrjtrng hidung atau telinga (bagian
akral). Biasanya jari tangan berubah warna dalam
umtan putih-biru-merah. Penvakit Raynaud disebab-
kan oleh vasospasme kuat arteri kecil atau arteriol,
terrrtama pada perempuan muda sehat.Tidsk terdnpnt
pertrbahan strukturnl di dinding lrteri, lcecunli pndn
tnhnp lnnjut penynlcit, ynng munglcin berupn penebnlan
intinut. Penyakit Rayrand mencerminkan respons vaso-
motor sentral dan 1oka1 normal yang berlebihan ter-
hadap dingin atau emosi. Peqalanan penyakit Raynaud
biasanya jinak, tetapi kasus kronis dapat menyebabkan
atrofi kr"rlit, jaringan subktrtis, dan otot. Ulserasi dan
gangren iskemik jarang terladi.
Sebaliknya, fenomenn Rntlnaud mengacu pada
insrrfisiensi arteri ekstrernitas skiltn t pttty empi tnn n r ter i
ksrens berbngni penynkit, termnsuk lupus eritemntostts
sistt:mik, slclerosis sistemik (sklerodermn), ATH, ntntt
penynkit Buerger (lihat sebelumnya). Memang, feno-
mena Raynaud mungkin merupakan manifestasi
pertama penyakit tersebut.
MD, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
mempakan tempatpredileksi (Gbr. 10-21). Jika tr-rngkai
bergantung tinLuk."vaktu yang lama, tekanan vena di
tempat ini sangat meningkat (sampai 10 kali norrnal).
OIeh karena itu, pekerjaan yang memerlukarr berdiri
lama dan bepergian dengan mobil atau pesawat udara
dalam waktu lama sering menyebabkan stasis verta
yang mencoiok dan edema kaki, bahkiln pada orang
derrgan vena vang pada dasarnya norrnal (eden'Ln
ortostntilc Dlcsc). Diperkirakan 15% sampai 20% popu-
lasi umum akhirnya mengalami vena varikosa dl betis.
Kelainan ini jauh lebih sering pada usia lanjut di atas
50 tahun, pada orang kegemukan, dan pada perem-
pLlan, yang mencern.rinkan penirrgkatan tekanan r.ena
di betis akibat kehamilan. Dipostulasikan terdapat
kecendertLngnn fnmilinl untuk terbentukny"r varises
prematr"rr yang disebabkan oleh ganggr"ran perkembang-
an dinding vena.

VENA DAN LIMFATIK
Vena varikosa dan flebotrombosis/tromboflebitis
bersama-sama menjadi penyebab 90% penyakit vena.
Vena Varikosa
Vena varikosa mertipakan vena yang melebar ab-
normal dan berkelok-kelok akibat peningkatan tekanan
intralumen berkepanjangan dan hilangnya pentr njan g
dirrding pembuluh. Venn superfisial paha dan betis
MORFOLOGI
Vena yang mengalami varises tampak melebar, ber-
kelok-kelok, memanjang, dan membentuk jaringan
parut disertai penipisan di titik-titik dilatasi maksimum.
Trombosis intralumen dan cacat katup (menebal, meng-
gulung, dan memendeknya daun katup) sering ditemu-
kan apabila pembuluh ini dibuka. Secara mikroskopis,
perubahan berupa variasi dalam ketebalan dinding vena
yang disebabkan oleh dilatasi di suatu bagian dan oleh
hipertrofi kompensatorik otot polos serta fibrosis intima
di bagian lain. Sering terjadi degenerasi elastik dan
bercak-bercak kalsifikasi di dalam tunika media
(flebosklerosis ).
 396 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
Perjalanan Penyakit. Pelebaran vena pada varises
menyebabkan katup inkompeten dan menimbulkan
stasis vena, kongesti, edema, nyeri, dan trombosis.
Sekuele yang paling berat, antara lain edema menetap
di ekstremitas dan kelainan trofik di kulit yang
menyebabkan dermatitis stasis, ulserasi, kerentanan
terhadap cedera, dan gangguan penyembuhan luka
dan infeksi yang mungkin menjadi ulkus aarikosn
kronis. Namun, embolus atau penytLlit serius lainnya sangat
jnrang. Hal ini sangat berbeda dengan tromboembolus yang
relatif sering terjadi pada trombosis aena dalnm (L1hat
selanjulnya).
Varises juga dapat timbul di dua tempat lain yang
perlu disinggung. Varises esofagus terbentuk pada
pasien yang mengidap sirosis hati dan hipertensi porta
(Bab 16); ruptur varises esofagus dapat menyebabkan
perdarahan masif saluran cerna atas. Hemoroid (wasir)
teqadi akibat dilatasi pleksus hemoroidalis vena di taut
anorektum. Hemoroid, yang diperkirakan disebabkan
oleh kongesti panggul berkepanjangan akibat kehamil-
an berulang atau mengejan saat buang air besar, meru-
pakan kelainan yang menimbulkan rasa tidak nyaman
dan mungkin menjadi sumber perdarahan. Hemoroid
kadang-kadang mengalami trombosis; pada keadaar-r
teregang ini, rentan mengalami ulkus yang nyeri.
Tromboflebitis dan
Flebotrombosis
Vena tungkai dnlnm merupakan tempat lebih dari
90'k knstrs tromboflebitis danflebotrombosls, dua nama
untuk trombosis dan peradangan vena. Gng al j antun g,
neoplasin, kehnmilan, kegemuknn, kesdaan pasca
opernsi, dan tirah baring atau imobilisasi berkepnnjnng-
an merupakan predisposisi klinis terpenting. Sindrom
hiperkoagulabilitas genetik (Bab a) juga dapat me-
nyebabkan trombosis vena.
Pada pasien dengan kanker, terutama adenokarsi-
noma pankreas, kolory atau paru, hiperkoagulabilitas
terjadi sebagai suatu sindrom paraneoplastik (Bab 6).
Trombosis vena cenderung muncul di satu tempat,
tetapi lenyap dan diikuti oleh trombosis di vena lain,
sehingga timbul apa yang disebut tromboflebitis
migratorik (tanda Trousseat). Pleksus vena periprostat
pada laki-laki dan vena panggul pada perempuan
merupakan tempat lain, demikian juga vena besar di
tengkorak dan sinus dura jika saluran ini mengalami
peradangan oleh infeksi bakteri di meningen, telinga
tengah, atau mastoid. Demikian juga, infeksi di rongga
abdomen, seperti peritonitis, apendisitis akut, salpi-
ngitis akut, dan abses panggul, dapat menyebabkan
peradangan dan trombosis di vena porta.
Pada stadium awal, trombus di tungkai cenderung
menimbulkanhanya sedikit, kalaupun ada, gejala dan
tanda. Memang, manifestasi lokal, termasuk edema
distal dari vena yang tersumbat, sianosis kehitaman,
pelebaran vena superfisial, panas, nyeri tekan, ke-
merahan, pembengkakan, dan nyeri spontan rnungkin
tidak ditemukan pada pasien tirah-baring. Namun,
pada sebagian pasien penekanan di atas vena yang
terkena, pemijatan otot betis, atalr dorsifleksi paksa kaki
(tanda Homan) menimbulkan nyeri.
Embolus paru merupakan sekrrele klinis ynng serinr
dnn serius dnri trombosis aenn dnlnm di tunghni (Bab
4). Kontraksi otot di sekeliling cenderung "memerah"
isi sehingga terlepas dari perlekatannya ke din.ding
vena. Tidak jarnng manifestnsi pertnma tromboflebitis
adalsh timbttlnyn episode embolik; pada pasien yang
sakit berat, embolisasi paru sering merupakan "pukuJ-
an terakhir".
Varian khusus pada flebotrombosis primer adalah
flegmasin alba dolens (tungkai pucat nyeri), yang
menunjukkan trombosis vena pada perempuan hamil
sebelum aLau setelah melahirkan (juga disebi-rt "millc
leg"). Drpostulasikan bahwa trombus (dipermudah
pembentukannya oleh stasis akibat tekanan uterns
hamil dan keadaan hiperkoagulasi selama kehamilan)
memicu suatu flebitis danbahwa respons peradangan
perivena menyebabkan penyrlmbatan limf disertai
pembengkakan yang nyeri.
Sindnom Vena Kava Superior
dan lnferior
Sindrom vena kava superior biasanya disebabkan
oleh neoplasma yang *ertekar-r atau menginvasi vena
kava superior, terutama karsinoma bronkogenik atau
limfoma mediastinum. Obstrtiksi yang terjadi me-
nyebabkan kompleks kiinis khas yang bermanifestasi
sebagai sianosis kehitaman dan dilatasi mencolok vena
kepala, leher, dan lengan. Biasanya pembuluh paru
juga tertekan sehingga timbul gawat napas.
Sindrom vena kava inferior dapat disebabkan oleh
neoplasma yang menekan atau menembus dinding
vena kava inferior atau trombus dari vena femoralis
atau iliaka yang merambat ke atas. Selain itu, neo-
plasma tertentu, terutama karsinoma hepatoselular
dan karsinoma sel ginjal, memperlihatkan kecen-
derungan untr-rk tumbuh di dalam vena yang akhirnya
mungkin mengenai vena kava inferior. Obstruksi vena
kava inferior menimbulkan edema berat di tu.ngkai, pe-
lebaran vena kolateral superfisial di abdomen bawah,
dan, apabila vena renalis terkena, proteinuria masif.
Limfangitis dan Limfedema
Gangguan primer pembuluh limf sangat jarang
ditemukan; proses sekunder terjadi akibat peradangan
atau kanker.
Infeksi bakteri dapat menyebar ke dalam dar-r
menembus pembuiuh limf untuk menimbulkan
peradangan akut pada pembuluh ini (limfnngitis). Agen
etiologi tersering adalah streptokokus grrip A p-
hemolitikus, walanpun setiap patogen virr"rlen dapat
menyebabkan limfangitis akut. Secara anatomis,
pembuluh limf yang terkena melebar dan terisi oleh
 BAB 1O PEMBULUH DARAH T 397

eksudat, terutama terdiri atas neutrofil dan monosit,

Tabel 10-5. KLASIFIKASI TUMOR DAN KELAINAN
yang biasanya meluas menembus dinding pembuluh
MIRIP-TUMORVASKULAR
ke daJam jaringan perilimf darg pada kasus yang parah,
menimbulkan selulitis dan abses fokal. Secara klinis,
limfangitis tampak sebagai garis merah subkutis yang Neoplasma Jinak, Penyakit Perkembangan dan Didapat
berjalan di sepanjang pembuluh limf disertai Henrangioma
pembesaran nyeri keienjar getah bening regional Hemangioma kapiler
(limfadenitis aktLt). llka kelenjar limf tidak dapat Hemangioma kavernosa
Granuloma piogenik (hemangioma kapiler lobularis)
menghentikan penyebaran bakteri, tLrmpahan ke sistem
Limfangioma
vena dapat memicu bakteremia atau septikemia.
Limfangioma sederhana (kapiler)
Sumbatan drainase limf diikuti oleh akumulasi ab- Limfangloma kavernosa (higroma kistik)
normal cairan interstisium di bagian yang terkena Tumorglomus
(limfedema obstruktifl. Sumbatan limf paling sering Pelebaran pembuluh
disebabkan oleh (1) penyebaran tumor ganas yang Nevus flameus
Spid e r te I ang iecta si a (spi de r n a evi)
menyumbat saluran limf atau kelenjar regionai, (2)
Telangiektasis hemoragik herediter (penyakit Osler-Weber-
prosedur bedah radikal disertai pengangkatan Rendu)
sekelompok kelenjar regional (misal, diseksi kelenjar Proliferasi vaskular reaktif
limf aksila pada mastektomi radikal), (3) fibrosis Angiomatosis basilaris
pascaradiasi, (4) filariasis, dan (5) trombosis Neoplasma Derajat Sedang
pascaperadangan dan pembentukan jaringan parut.
Sarkoma Kaposi
Asites kilosa, kilotor nks, dan kiloperikctr dium disebab- Hemangioendotelioma
kan oleh ruptur pembuluh limf yang tersumbat dan
Neoplasma Ganas
melebar ke dalam peritoneum, rongga pleura, atau
perikardium, yang biasanya disebabkan oleh obstruksi Angiosarkoma
Hemangioperisitoma
saluran limf oleh tumor massa infiltratif .

Sebaliknya, limfedemn primer dapat terjadi sebagai

suabr-r kelainan kongenital tersendiri (limfedema konge-
nital sederhana) atau bersifat familial seperti penyakit
Milr oy (limfe dema kon genit al her edofamilial). Bentuk
intermediat yang secara lokal agresif, tetapi jarang
ketiga limfedema primer, yang dikenal sebagai limfe-
bermetastasis, sampai angiosarkoma maligna yang
demn prekoks, muncul pada usia antara 10 dan 25
relatif jarang (Tabel 10-5). Selain itu, malformasi konge-
tahun, biasanya pada perempuan. Oleh sebab yang
nital atau perkembangan dapat bermanifestasi sebagai
tidak diketahui, edema mulai di kaki dan secara
lesi mirip-tr,rmor, demikian juga sebagian dari proliferasi
perlahan bertambah seumur hidup. Ekstremitas yang
vaskular reaktif nonneoplastik, seperti angiomatosis
terkena dapat membengkak hingga beberapa kali
basiktris. Oleh karena itu, neoplasma vaskular sulit
daripada ukuran normahrya. Komplikasi yang dapat
dikategorisasi secara klinis dan histologis. Neoplasma
terjadi adalah kecacatan akibat r"rkuran Lungkai, infeksi,
pada kelompok ini mungkin memperlihatkan diferen-
atau ulkus kronis.
siasi sel endotel (misal, hemangioma, limfangioma,
Apa pun sebabnya, limfedema menyebabkan
angiosarkoma) atau tampak berasal dari sel yang
dilatasi pembuluh limf di sebelah distal dari titik
menopang dan/atau membentuk pembuluh darah
obstruksi. Peningkatan tekanan hidrostatik yang terjadi
(misal, tumor glomus, hemangioperisitoma). Sebagian
menyebabkan peningkatan cairan interstisium. Me-
besar lesi ini terjadi di luar sistem vasktllar per se, di
netapnya edema menyebabkan peningka ta n ja rin ga n
jaringan lunak dan visera. Tumor primer pembuluh
fibrosa interstisium subkutis sehingga bagian yang
darah besar, seperti aorta, arteria pulmonalis, dan vena
terkena membesar dan mengeras. Kulit yang menebal
kava, sangat jarang ditemukan, dan sebagian besar
tampak memiliki tekstur seperti kulit jeruk (karena
berupa sarkoma jaringan ikat.
folikel rambut tampak berlubang-lubang) sehingga
Walaupun pada sebagian besar kasus hemangioma
timbtil gambaran kulit yang disebut sebagai pcnu jinak berdiferensiasi baik mudah dibedakan dengan
d'orange, sering ditemukan pada pasien dengan
angiosarkoma anaplastik high-grnde, garis yang me-
penyebaran limfogen kanker payudara. Limfedema
misahkan jinak dan ganas sering tidak jelas. Namun,
kronis menimbulkan ulkus pada kulit di atasnya,
kriteria berikut mungkin bermanfaat:
karena adanya gangguan perfusi.
r Tumor jinak banyak membentuk saluran vaskular
yang mudah dikenali dan terisi oleh se1 darah, atau
TUMOR pada kasus pembuluh limf, oleh limf. Saluran ini
dilapisi oleh satu lapis sei endotel normal, tanpa
Tumor pembuluh darah dan limf membentuk suatu atipia.
spektrum dari hemangioma jinak (yang sebagian di i Tumor ganas lebih selular dengan anaplasia sito-
antaranya dianggap sebagai hamartoma) sampai lesi logik, termasuk gambaran mitotik, dan biasanya
398 T BAB 1O PEMBULUH DARAH
tidak membentuk pembuluh yang terorganisasi
denganbaik.
'Turunan endotel pada proliferasi neoplastik yang
tidak membentuk lumen dengan jeias dapat diketahui
dengan pemeriksaan imunohistokimia penanda se1
endotel seperti CD31 atau faktor von Willebrand (lihat
seSeiumnya). Karena lesi ini disebabkan oleh proliferasi
vaskular yang tidak terkendali, kemungkinan me-
ngendalikan pertumbuhan ini oleh zat yang meng-
hambat pembentukan pembuluh darah (faktor anti-
angiogenik) merupakan hal yang sangat menarik.
Tumor Jinak dan
Penyakit Mirip-Tumor
HEMANGIOMA
Hemangioma ditandai dengan peningkatanjumlah
pembuluh normal atau abnormal yang terisi oleh
darah. Hemangiomn (angiomn), yang sulit dibedakan
dengan pasti dari malformasi atau hamartoma (Gbr.
70-22), umumnya bersifat lokal; namun, beberapa he-
mangioma mengenai segmen tubuh secara Iuas seperti
Gambar 10-22
Hemangioma. A. Hemangioma di lidah. B. Histologi hemangioma kapiler juvenilis. C. Histologi hemangioma kavernosa. D. Granuloma
piogenik di bibir. (A dan D, Sumbangan John Sexton, MD, Beth lsrael Hospital, Boston; 8, sumbangan Christopher D. M. Fletcher, MD,
Brigham and Women's Hospital, Boston; dan C, Sumbangan Thomas Rogers, MD, University of Texas Southwestern Medical School,
Dallas.)
satu anggota badan secara keseh-rruhan (disebr.rt angr-
omntosis). Mayorilas adalah lesi superfisial, sering di
kepala dan leher, tetapi hemangioma juga dapat timbr,rl
di dalam tubr-rh, dengan l-rarnpir sepertiganya di hati.
Transformasi keganasan jarang terjadi.
Hemangioma, yang biasanya terjadi pada bayi dan
anak, membentuk 7% dari semua tumor jinak. Sebagian
besar sudah ada sejak lahir dan membesar seiring
dengan pertumbuhan anak. Namun, banyak hema-
ngioma kapiler mengalami regresi spontan saat atau
sebelum pubertas. Terdapat beberapa varian histologi
dan klinis.
Hemangioma Kapiler" Hemnngioma knpiler,
satu-sattinya tLlmor vaskular terbanyak, paling sering
terbenLLrk di kulit, jaringan subkutis, dan selaput lendir
rongga mulut dan bibir, walaupun dapat juga ter-
bentuk di hati, limpa, dan ginjal. Hemangioma kapiler
tipe stroberi (hemnngiomn jut;anilis) di kulit neonatus
sangat sering ditemukan (1 dari 200 kelahiran) dan
mungkin multipel. Kelainan ini tumbuh pesat dalam
beberapa bnlan pertama, mulai menghrlang saat anak
berusia 1 sampai 3 tahun, dan lenyap pada usia 7
tahun pada 75% sampai 90% kasus.

MORFOLOGI
Heni'angioma, dengan diameter bervariasi dari be-
berapa milimeter sampai beberapa sentimeter, tampak
merah terang sampai biru dan setinggi permukaan kulit
atau sedikit meninggi, dengan epitel di atasnya utuh
(lihat Gbr. 10-224). Kadang-kadang hemangioma ber-
tangkai. Secara histologis, hemangioma kapiler biasa-
nya berlobus, tetapi tidak berkapsul dan terdiri atas
kapiler berdinding tipis yang tersusun rapat, biasanya
berisi darah, dan dilapisi oleh endotel gepeng. Pem-
buluh dipisahkan oleh sedikit stroma jaringan ikat (lihat
Gbr. 10-228). Lumen mungkin mengalami trombosis
parsial atau total. Ruptur pembuluh menyebabkan pem-
bentukan jaringan parut dan kadang-kadang peng-
endapan pigmen hemosiderin pada lesi tersebut.
Hemangioma Kavernosa. Ht:mnngiomn knaernosa,
yang lebih jarang dibandingkan dengan varian kapiler,
ditandai dengan pembentukan saluran vaskr-riar yang
besar dan melebar. Dibandingkan dengan hemangioma
kapiler, hemangioma ini berbatas kurang tegas dan
lebih sering mengenai s truktur daiam.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, hemangioma kavernosa adalah
suatu massa merah-biru, lunak seperti spons, dan
bergaris tengah 1 sampai 2 cm. Walaupun jarang, dapat
muncul bentuk raksasa yang mengenai daerah subkutis
yang luas di wajah, ekstremitas, dan regio lain tubuh.
Secara histologis, massa berbatas tegas, tetapi tidak
berkapsul, dan terdiri atas rongga vaskular kavernosa
yang luas, sebagian atau seluruhnya terisi oleh darah
dan dipisahkan oleh sedikit stroma jaringan ikat (lihat
Gbr. 10-22C). Trombosis intravaskular yang disertai
kalsifikasi distrofik sering terjadi.
Pada sebagian besar situasi, tumor tidak banyak
berdampak secara klinis; namrln, tumor ini dapat
mengganggu penampilan akibat kerentanannya
terhadap ulserasi traumatik dan perdarahan. Selain
ittr, bila terdeteksi di organ dalam d.eh comptLted to-
nogrnphy alav mngttati( tt'sot1fit1(t imnging, Lrrmor irri
harus dibedakan dengan lesi-lesi yang lebih berbahaya.
Lesi yang terdapat di otak merupakan lesi yang paling
berbahaya karena dapat menyebabkan gejala penekan-
an atau ruptur. Pada satu entitas sistemik yang jarang,
penynkit aon Hippel-LindntL (dlbahas pada Bab 14), he-
mangioma kavernosa terbentuk di dalam serebelum
atau batang otak dan mata, bersama dengan lesi
angiomatosa serLlpa atau neoplasma kistik di pankreas
dan neoplasma hati dan ginjal.
BAB 1O PEMBULUH DARAH T 399
Granulorna Piogenik (Hemangiorna l(apiler
Lobularis). Bentuk polipoid hemangioma kapiler ini
bermanifestasi sebagai nodns merah eksofitik varrg
tumbr-rh pesat dan melekat ke kulit dan mukosa gin-
giva atau mulut melalui sebuah tangkai. Tnrnor ini
mudah mengalami perdarahan dan bahkan ulserasi
(lihat Cbr. f0-22D). Sekitar sepertiga lesi terjadi setelah
tranma, tumbuh pesat lrntr-rk mencapai ukuran maksi,
mum 1 sampai 2 cm dalam beberapa minggu. Proliferasi
kapiler sering disertai edema h-ras dan sebukan sel
radang akut dan kronis, terutama apabila mengalami
ulserasi. Gambaran ini sangat mirip dengan jaringan
granulasi yang berlebihan. Walar-rpnn jarang, lesi dapat
kambuh sebagai nodus soliter atau nodns satelit. Tu
mor lcehnmilon (granuloma grar.idarium) adalah granu-
loma piogenik yang terbentuk di gingiva pada 1%
perempuan hamil dan menghilang setelah melahirkan.
LIMFANGIOMA
Limfangioma adalah analog limfatik jir-rak hema-
ngioma pembulr,rh da rah.
Lirnfangiorna Biasa (I(apiler). Lesi ini, ;'ang
terdiri atas salr"rran limf kecil, ccnderr-rng terbenbLrk pada
jaringan subkutis regio kepala dan leher serta ketiak.
Walaupr-rn jarang, lesi dapat ditemr-rkan di jaringan ikat
subkutis larin atau di dalan-r organ dalam. Pada
permtrkaan tr-rbuh, limfangioma ini sedikit nreninggi
atau kadang-kadang membentuk iesi bertangkai
dengan diameter 1 sampai 2 cm. Secara histologis, tr-r-
mor terdiri atas rongga limf berlapis endotel yangdnpnt
d ib d nknn d e n g nn s sl u r at knyt il e r h nm1 u lu r n n t d nk n d n nty n
e e i
sel dsrsh.
Limfangioma Kavernosa (Higroma Kistik).
Limfangioma kavernosa, yang analog dengan hema-
ngioma kar.entosa, terjardi pada anak di lehe.r atau ketiak
dan (jarang) retroperitoneum. Tumor ini kadang-kadang
berukural cukr-rp besar (garis tengah hingga 15 cm), dan
dapat memenuhi kebiak atan menimblrlkan cacat di leher
atar,r sekitarnva. Tlrmor terdiri atas pembr"rlr"rh limf kistik
yang sangat lebar dan dilapisi oleh sel endotel dan
dipisahkan oleh sekat yang terdiri atas sedikit stroma
jaringan ikat dengan agregat limfoid. Karena batas tu-
rnor tidak jelas, dan tumor ini tidak bcrkapsul,
pengangkatan mungkin sulit dilakLrkan. Atas alasan
yang tidak diketahui, limfangioma kavemosa di leher
sering ditemukan pada sindrom Turner (Bab 7).
TUMOR GLOMUS
(GLOMANGTOMA)
Tumor glomtts adalah tumor yang secara biologis
jinak, tetapi menimbulkan nyeri hebat. Tr,rmor ini
berasal dari sel otot polos badan glomus (sr.ratu anas-
tomosis arteriovena khusr"rs untuk termoregulasi) yang
telah mengalami modifikasi. Tumor ini pclirig r-cr irt
ditemtlrnn di bnginrL distnl jnri tortgon, terlrtama di
bawah kuku. Penyembr-rhan dengan eksisi.
 400 r BAB 1o pEMBULUH DARAH
MORFOLOGI
Secara makroskopis, tumor biasanya berupa nodus
kecil (diameter kurang dari 1 cm), sedikit meninggi,
bulat, merah kebiruan, dan padat yang mungkin tampak
sebagai fokus-fokus perdarahan baru di bawah kuku.
Secara histologis, tampak pembuluh bercabang_
cabang yang dipisahkan oleh stroma jaringan ikat yang
mengandung agregat, sarang, dan massa sel glomus
khusus, yang biasanya tersusun mengelilingi
pembuluh. Setiap sel biasanya berukuran kecil, regu_
lar, dan bulat atau kuboid, dengan sedikit sitoplasma
dan gambaran yang sangat mirip dengan sel otot polos
pada pemeriksaan mikroskop elektron. Glomangioma
adalah suatu subkelompok tersendiri yang mirip dengan
hemangioma kavernosa.
EKTASIA VASKU LAR
,lah Ektnsis asskulnr (pelebaran pembuluh darah) ada_
sekelompok lesl yang ditandai dengan dilatasi lokal
pembuluh yang sudah ada. Kelainan ini bukan tlrmor"
Kata telnngiektasis menunjukkan suatu anomali
kongenital atau peningkatan berlebihan pembuluh
yang sudah ada yang terdiri atas kapiler, vlnula, dan
arteriol sehingga terbentuk Iesi merah fokal kecil"
biasanya di kulit atau selaput iendir.
Nevus Flameus. Nevus flameus merupakan
bentuk tersering ektasia; nevus ini biasanya terbentuk
di kepala dan leher, datar, dau mem jliki wama beragam
dari merah muda hingga unglr gelap. Lesi ini
kan "tanda lahir" biasa. Secara histologis, ^"r.-,p.l_
,."uus
flameus memperlihatkan hanya dilatasi pembuluh di
dennis. Sebagian besar akhimya memudai dan lenyap.
Benttrk khusus nevus flameus, yattu ,,port utiie
stnin", mungkin tumbuh secara proporsional pada
anak, menyebabkan penebalan permukaan kulit,
tampak kurang elok, dan tidak memperlihatkan
kecenderungan memudar. port wine itnin dalam
distribusi nervlls trigeminus mungkin berkaitan
dengan sindrom SttLrge-Weber (jr_rga disebut nngionn_
tosis ensefalotrigeminol), suatu penyakit kongenital
yang sangat jarang akibat gangguan perkembangan
elemen ektoderm dan mesoderm tertentu. Sindrom
Sturge-Weber ditandai dengan massa angiomatosa
vena di leptomeningen yang menr-rtupi korteks dan oleh
nevus port wine stain ipsllateral di wajah. Sindrom ini
sering menyebabkan retardasi mental, kejang, hemi-
plegia, dan radioopasitas di tengkorak. Oleh karena
itu, malformqsi aaskulnr bcsnr di wajah rutLngkin
menttnjtkkan adnnya mnlformnsi aoskulor yang lebih
ItLns pada anok yang memperlihatknn trtnd.n-tandn
defisiensi mentnl.
Spider Telangiectasi& (Spider Naezti). Lesi
vaskular lain yang jelas nonneoplastik adalah spider
telangiectasic, suatu susllnan arteri atau arteriol
subkutis yang melebar, radial, sering berdenyut, dan
mengelilingi suatu sentral. Lesi ini memucat jika bagian
tengahnya ditekan. Spider nncai cendemrlg,rrr-,r-lct l di
wajah, leher, dan dada atas serta paling sering pada
perempllan hamil dan pasien dengarr sirosis. Hiper_
estrinisme yang terjadi pada kedua keadaan ini diduga
sedikit banyak berperan dalam timbulnya telangi-
ektasia ini.
Telangiektasia Hemoragik Herediter (pe-
nyakit Osler-Weber-Rendu). pad.a penyakit Oster_
Weber-Rendu dominan autosomal ini, telangiektasia
adalah malformasi yang terbentuk oleh kapiler dan
vena yang mengalami dilatasi. Lesi terdapat sejak lahir
dan tersebar di kulit dan selaput lendir rongga mulut,
bibir, serta saluran napas, kemih-kelamin, dan sah.rran
kemih Walaupun jarang, lesi dapat mengalami mptnr
sehingga terjadi mimisan serius, perdarahan ke dalam
r.rsus, .rttu hema turia.
ANGIOMATOSIS BASI LARIS
Angiomatosis bnsilnris, yar-ig pertama kali dilapor-
kan pada pasien dengan sindrom imunodefisiinsi
didapat (AIDS), adalah suatr-r infeksi oportunistik pada
orang dengan ganggLlan kekebalan yang bermanifes-
tasi sebagai proliferasi vasktrlar di kulit, tr_rlang,
otak,dan organ lain. Angiomatosis basilaris, bersama
dengan kelainan vaskular di hati dan limpa yang
sangat mirip dan disebut peliosis bnsilnris, disebabkan
oleh infeksi basil negatif-gram dari famili Bnrtonells.
Dua spesies berperan: Bsrtonells henselne, organisme
penyebab cst-scrstch disense pada orang imnno-
kompeten, dan B. qtrintnno,penyebab trenchleaer yang
mengenai tentara servaktn perang Dunia I. Kucing
peliharaan merupakan reservoar utama B. Jtenselni,
dan kutu kucing mempakan vektornya, sedangkan
kutu badan manusia berperan penting dalam infeksi
yang disebabkan oleh B. quintnnn.Infeksi pada manu-
sia dipicu oleh inokulasi traumatik di kulit. Kedua
organisme ini, yang sulit dibiak di laboratorium, dapat
dibuktikan dengan metode molekr_rlar. Belum jelas
bagaimana kedr.ranya menyebabkan proliferasi
pembuluh.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, angiornatosis basilaris ditandai
dengan satu sampai banyak papul dan nodus merah
atau massa subkutis bulat. Secara histologis, tampak
pola perlumbuhan mirip-tu mor diserta i pro liferasi kapiler
dengan sel endotel epitelioid yang menonjol dan nrem-
perlihatkan atipia nukleus dan mitosis" Lesi mengan-
dung banyak neutrofil, debu inti, dan bahan granular
keunguan yang mencerminkan bakteri penyebab.

Tumor Derajat Sedang (Ganas
Derajat-Rendah Borderline)
SARKOMA KAPOSI
Dahulu sarkoma Kaposi (SK) dianggap sebagai
neoplasma yang jarang, kini menjadi terk-enal karena
seringnya ditemukan pada pasien dengan AIDS.
Terdapat empat bentuk penyakit,
a SKkronis, yang disebu t juga SKktasik atau SK Eropa,
p^ertama kali dilaporkan oleh Kaposi pada
tahun
1872, terutama (90.k) ditemukan pada likilaki
usta
lanjut keturunan Eropa Timur iterutama yahudi
Ashkenazi) atau Mediteuanea. Kelainan ini jarang
ditemukan di Amerika Serikat. Bentuk ini jugX
berkaitan dengan tnmor ganas kedua atau per_
ubahan status imun, tetapi tidak berkaitan dengan
virus imunodefisiensi manusia (HiV). Secara kliiris,
SK kronis bermanifestasi sebagai plak atau nodus
muitipel kr,rlit merah sampai ,r-rg., yurrg terutama
timbul di ekstremitas bawah dlstil. Lesiiecara per_
lahan bertambah besar dan banyak serta menyebar
ke arah proksimal. Tumor sering tetap asimtomatik
dan terbatas di kuiit dan jaringan slbkutis tetapi
persisten, dengan episode kekambuhan dan remli
yang acak.
t SK limfadenopatik, yang juga disebut SK enrlemik
a-lau SK Afrika, banyak ditemukan pada anak
Bantu
di Afrika Seiatan (distribusi g"ogruilk sama dengan
limfoma Burkitt) dan bermanifeitasi sebagai hifa_
denopati lokal atau generalisata dengan pi4alanan
agresif. Lesi kulit jarang ditemuian. penyakit
kadang-kadang mengenai visera.
a SK terkait,transplantnsl timbr-rl beberapa bulan
sampai tahun pascaoperasi pada penerimi cangkok
organ solid yang mendapat terapi imunosupiesif
Gambar 10-23
sarkoma Kaposi' A Foto makroskopik, yang memperlihatkan
makula dan papula merah-ungu berkonfluensi di kulit. B.
bentuk nodus yang memperlihatkan lembaran sel gelondong
berproliferasi, padat dan rongga vaskular. (sumbangan christopher
Fletcher, MD, Brigham and Women's Hospital, Bosion.)
BAB 1O PEMBULUH DARAH I 401
dosis tinggi. Lesi mungkin terbatas di kulit atau
menyebar luas. Lesi kulit kadang_kadang lenyap
bila terapi imunosupresif dikuran[i, tetapi kelainan
di organ dalam biasanya menyebjbkaniematian.
r SK turknit-AlDS (epidemiH ditemrikan pada sekitar
seperempat atau lebih pasien AIDS, terutama laki_
laki homoseks, dibandingkan dengan 5% orang lain
dengan-AlDS. Diagnosis tumor iii mungkin men_
dorong kita menyadari sindrom in. SK teikait_AlDS
tidak memiliki tempat prediieksi, tetapi keterlibatan
kelenjar getah bening dan .rr.r, ,".tu penyebaran
luas cenderung terjadi pada awal perlaianan
penyakit. Sebagian besar pasien akhirnya me_
flSSal akibat penyulit infeksi oportr_rnisrik AIDS
bukan karena konsekuensi langsung SK. Namun,
sekitar sepertiga pasien SK kemudiin mengalami
keganasan kedua, biasalya limfoma.
MORFOLOGI
Morfologi SK diperlihatkan pada Gambar 10_23. pada
penyakit tipe klasik yang relatif indolen dan terjadi pada
usia lanjut, dan kadang-kadang pada varian lain, dapat
diidentifikasi tiga stadium: bercak, plak, dan nodus.
Bercak tampak sebagai makula tunggal atau multipel
berwarna merah muda sampai merah sampai ungu
yang pada penyakit klasik terbatas di kaki atau ekstre_
mitas bawah distal. pemeriksaan mikroskopik mem_
perlihatkan hanya pembuluh darah yang melebar,
mungkin iregular dan berkelok-kelok yang dilapisi oleh
sel endotel dan diselang-selingi oleh sebukan limfosit,
sel plasma, dan makrofag (kadang_kadang me_
ngandung hemosiderin). Lesi sulit dibedakan dengan
jaringan granulasi. Seiring dengan waktu, lesi pada
penyakit klasik menyebar ke arah proksimal dan
Gambaran histologik
D. M.
402 f BAB 1O PEMBULUH DARAH
biasanya berubah menjadi plak meninggi yang lebih
b_esar, keunguan, dan memperlihatkan saluran vaskular
yang melebar, bergerigi, terletak di dermis, dan dilapisi
oleh sel gelondong sedikit gemuk disertai agregat sel
serupa di perivaskular. Sel darah merah (yang keluar
melalui pembuluh yang bocor), makrofag berisi hemo-
siderin, limfosii, dan sel plasma tersebar di antara pem-
buluh tersebut. Di dalam sel gelondong dan makrofag
mungkin ditemukan globus hialin merah muda yang
belum diketahui karakteristiknya. Kadang-kadang
terdapat gambaran mitotik.
Pada tahap lebih lanjut, lesi menjadi nodular dan
mengarah neoplastik serta mungkin terdiri atas lembar-
an sel gelondong gemuk, proliferatif, dan terutama
terletak di dermis dan jaringan subkutis (lihat Gbr. '10-
238). Yang khas dalam latar belakang selular ini adalah
tersebarnya pembuluh halus dan ruang mirip-celah
yang sering berisi deretan sel darah merah dan butir
hialin. Latar belakang selular ini mungkin bercampur
dengan perdarahan, pigmen hemosiderin, limfosit, dan
kadang-kadang makrofag. Gambaran mitotik sering
ditemukan, demikian juga globus merah muda di dalam
sitoplasma. Stadium nodus sering disertai oleh keter-
libatan kelenjar geiah bening dan visera, terutama pada
penyakit tipe Afrika dan yang terkaitAlDS.
Patogenesis. Patogerresis SK masih belr-rm jelas,
demikin juga sifat sel tumor berbentuk-gelondong yarrg
tidak berdiferensiasi lersebut. Namnn, br"rkti yang ada
mengisyaratkan neoplasma terkai t-virus (k;rlau br-rkan
disebabkan oleh virris) sel endotel atalr mesenkim
primitif yang perjalanamya sangat dipengarr"rhi oleh
status imnn pengidap. Seperti dibahas pada Bab 5,
prodr-rk HIV dan sitokin yang dihasilkan oleh sel T
terinfeksi dan human herpesvirus tipe 8 rrrungkin
berperan penting dalam etiologi tnmor ini pada pasien
AIDS. Namun, karena SK dapat timbr"rl pada pasien
negatif-FIIV, mekanisme lain tentunya juga berperan.
Perjalanan Penyakit. Cambirran dan perjalarran
alami SK sangat bervariasi dan secara berrnakna
dipengaruhi oleh sittrasi klinis. Sementara pada bentuk
klasik sejak permulaan terbatas hanya di pennukaan
tr"rbr.rh, pada subset endemik dan epidemik keterlibatan
visera sudah ada saat kelainan mttncul di kr-rlit,
terutama pada meraka yang mengidap AIDS. Karena
iturpenyakit tipe klasik relatif indolen dan memnngkin-
kan pasien bertahan lama, sedangkan bentuk epidemik
dan endemik mungkin lebih agresif.
H EMANGIOENDOTE LIOMA
Kala htsnongioendotelioma digr-rnakan ttntltk me-
nunjukkan sriatu spektrum lebar neoplasma vasklrlar
yang gambaran histologik dan perilaku klinisnya
terle tak di nntnrn hemnngiomn jinnk berdiferensicrsi
bsik dnn nngiosnrlcotna ylng jelas nnoplnsf ik (1ihat
kemudian).
Yang dapat mewakili kelompok ini adalah fucrun-
ngioendoteliomn epitelioid, suatn turnor r.asknlar ttnik
vang timbul di vena sedang dan besar pada jaring.rn
lunak orang dewasa. Pada tumor ini, rongga pembuluh
tidak jelas, sedangkan sel tumor gernuk d.ur sering
kuboid sehingga mirip sel epitel. Diagnosis banding
adalah karsinoma metastatik, melanoma, dan sarkoma
vang mungkin rnemperlihatkan gambaran epitelioid.
Perilaku klinis hemangioendotelioma epitelioid ber-
variasi; se.bagian besar dapat disembuhkan dengan
eksisi, tetapi hampir'10% kambuh, 20% sampai 30%
akhirnya mengalami metastasis, dan mr-rngkin 15%,
pasien meninggal akibat tlrmor.
Tumor Ganas
ANGIOSARKOMA
Angiosnrkontc adalah neoplasma endotel garras (Cbr.
10-24) dengan struktnr bervariasi dar:i tr-rrnor yalrg
berdiferensiasi baik dan mirip hemangiom a (lrcntnngio
snrkomn) sampai yang anaplasianya sedemikian
sehingga sr-r1it dibedakan dengan kalsinoma atatL rnela-
noma. Tumor ini tcrjadi pada kedua jenis kelamin dan
lebih sering mengenai usia lanjut. Tttmor dapat
ditemnkan di seluruh tubnh tetapi paling se'ring di kr.rlit,
jaringan ir,rnak, paytrdara, dan hati.
Artgiosnrkontn hnti (jaranc diter-nukan) dilaporkan
disebabkan oleh karsinogen tertentu, tertnasttk arsen
(terpajan pestisida arsen). Tltorotrnst (slr;rtu medir-rm
kontras radioaktif yang dahuJu digunakan r.rntr"rk pen-
citraan radiologik), dan polivinil hidroklorida (PVC)
(sejerris plastik vang banyak digr"rnakan). F'rekr.rensi
angiosarkoma yang meningkat pada pekelja industri
PVC adalah salah satti bukti kuat peran kars'inogenesis
kimiawi pada manusia. Pada keiiga bahan ini, terdapat
masa Iaten yang sangett lama (bertahr"rn-tahun) antara
pajanan dan timbr"rlnya tlrmor.
Angiosarkoma juga dapat timbul pada lirnlcdema,
biasanya 10 tahlin setelah mastektomi radikal untuk
kanker payudara. Pada kasus ini, tttmor diperkirakan
berasal dari pembr-r hrl-r vang mel ebar (l in{nngi osnrhon n).
Angiosarkoma pernah dilaporkan dipicu oieh radiasi
dan berkaitan dengan benda asing yang dimaslrkkan
ke dalam tubuh baik secar:r ieltrogenik atar-r tidak
sengaja.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, angiosarkoma kutaneus mungkin
berawal sebagai nodus merah, kecil, asimtomatik, ber-
batas tegas, sering multipel, dan tampak biasa saja;
namun, sebagian besar tumor akhirnya berubah men-
jadi massa jaringan lunak putih keabu-abuan pucat
seperti daging (lihat Gbr. 10-24A). Tepi tumor menyatu
dengan jaringan sekitarnya. Sering ditemukan nekrosis
di bagian tengah dan daerah nekrosis serta perdarahan.

Gambar 10-24
Angiosarkoma. A. Foto makroskopik angiosarkoma dijantung (ventrikel kanan). B. Fotomikrograf angiosarkoma berdiferensiasi cukup
baik dengan gumpalan padat sel iregular yang agak anaplastik dan lumen vaskular yang jelas. C. Pewarnaan imunohistokimia yang positif
untuk penanda sel endotel CD31 pada angiosarkoma, yang membuktikan bahwa sel tumor bersifat endotelial,
Secara mikroskopis, dapat ditemukan semua
derajat diferensiasi tumor ini, dari yang umumnya
vaskular dengan sel endotel gemuk anaplastik, tetapi
masih dikenali yang membentuk rong'ga pembuluh
(lihat Gbr. 10-248) hingga tumor yang tidak berdiferen-
siasi, tidak jelas membentuk pembuluh darah, nyata
atipikal, dan memperlihatkan gambaran sel kumparan
yang solid. Bahwa sel berasal dari sel endotel, dapat
dibuktikan dengan pewarnaan CD31 atau faktor von
Willebrand (lihat Gbr. 10-24C).
Secara klinis, angiosarkoma memperiihatkan invasi
lokal dan penyebaran metastatik ke distal. Sebagian
besar pasien mempunyai prognosis buruk dan jarang
yang bertahan hidr-rp hingga 5 tahun.
H EMANG IOPERISITOMA
Tnmor ini berasal dari perisit, yang secara normal
tersusun di sepanjang kapiler dan venula. Hema-
ngioperisitoma merllpakan neoplasma langka yang
mungkin bermanifestasi sebagai massa tak-n1.eri yang
tumbuh lambat di semua tempat anatomik, tetapi pa-
ling sering di ekstremitas bawah (terutama paha) dan
retroperitoneunr. Massa terdiri atas saluran kapiler
bercabang dan rongga sinusoid besa. yat-rg dikelilingi
BAB 10 PEMBULUH DARAH T 403
, ., ,
.'
' ,$[ *:.1i! . :
'i1
i il
j r.l
{e
i,
dan dibatasi oleir sarang dan massa sel berbentuk
gelondong hingga bulat. Pewarnaan perak dapat
digr"rnakan untuk memastikan bal-rwa sel ini terletak di
lltar membran basal endotel sehingga merupakan
perisit. TLrmor mungkin kambnh, dan sampai sebarryak
50% bermetastasis ke parr-r, tulang, dan hati.
BIB LIOG RAFI
Beckman JA, O'Gara PT: Diseases of the erorta. Adv Iniern
Med 14:267,1999. (Ulasan luas tentang penyakit aorta.)
Coady MA, et a1: Natural history, pathogenesis, and etioi-
ogy of thoracic aortic aneurysms ancl dissections. Cardiol
CIin 77:615; 1999. (Pembahasan lengkap tentang diseksi
aorta.)
Dammerman M, Breslor,r. JL: Genetic basis of llpoprotein
disorders. Circulation 91:505, 1995. (Ulasan lengkap
mengenai ciisiipidemia herediter.)
Ernst CB: Abdominal aortic aner-rrysm. N Engl J Med
328:1767,1993. (Ulasan klinis yang baik.)
Frishrnan WH. Biologic markers as predictors of cardiovas-
cular disease. Am J Med 104(6,4):18S, 1998. (Pembahastrn
yang baik tentang penanda metabolik dan biokimia yang
menunjr,rkkan risiko untr-rk penyakit ;antr-rng iskemik.)
Gimbrone MA Jr, et a1: Endothelial dysfunction, hemody-
namic forces, and atherogenesis. Ann N Y Acad Sci
902:230, 2000. (Pembahasan yang baik mengen;ri dis-
fungsi endotel dan penyakit pembulr:h dar.rh.)
 404 I BAB 1O PEMBULUH DARAH

Kaplan.NM: Systemic hypertension: Mechanisms and diag_

Ross R: Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl
nosis" In: Braunwald E, et al (eds): Heart Disease,6rh e;. J
Med 340:115, 1999. (pembahasan yangelegan dan ilmiah
Philadelphia, WB Sar.rnders, 200I, p 941r (Bab murakhir
- tentang model-model mutakhir aterogenesis.)
tentang hipertensi, mencakup semua aspek.)
Savige J, et al: Antineutrophii cytoplasmic antibodies and
Libby P: The vascular biology of atherosclerosis. In: associated diseases: A review of the clinical and labora_
Braunwald E, et a1 (eds): Heart Disease,6,r,ed. philadel-
tory features. Kidney Int 57:,g46,2000. (Ulasan yang
phia, WB Saunders, 200I, p 995. (Ulasan yang baik dan
sangat baik tentang topik rumit ini.)
. terincitentangpatogenesisaterosklerosis.)
Timberlake DS: Molecular genetics of essential hyperten_
Lifton RP Molecular genetics of human blood pressure varia_
sion: recent results and emerging strategies. Cuir Opin
tion. Science 272:676, 1996. (Ulasan sangatilmiah tentang
Nephrol Hyp ertens 10:71,2001. (Ulasan ying sangat baik
faktor genetik yang mendasari hipertinsi.)
mengenai genetika kompleks pada hipertensi esensial.)
Olin JW:. Thromboangiitis obliterans. N Engl Me d 343:g64,
J Whelan P, Scadden DT: New developments in the etiopatho_
2000. (Pengetahuan terkini tentang penJ,akit ini.)
genesis and treatment of HIV-related Kaposi,s sarcoma.
Ridker PM, Genest J, Libby p: Risk factors for atheroscle_ Ciin Dermatol 18:469,2000. (Ulasan mlngenai faktor
rotic disease. In: Braunwald E, et a1 (eds): Heart Disease, yang mungkin berperan dalam pembentukan sarkoma
6'r'.ed. Philadelphia, WB Saunders,200i, p 1010. (pem_ Kaposi,)
bahasan mendalam tentang faktor risiko aierosklerosis.)
 I
I
t Jantung
DENNIS K. BURNS, tVID
VINAY KUMAR, IVID

GAGAL JANTUNG KONGESTIF Ka rd io m iop ati D ilatas i

PENYAKIT JANTUNG ISKEMIK Ka rd io m io pati H ip ertrof ik
Angina Pektoris Ka rdio m io p at i Rest rikt if
lnfark Miokardium PENYAKIT JANTUNG KONGENITAL
Penyakit Jantung lskemik Kronis Pirau Kiri-ke-Kanan
Kematian Jantung Mendadak Defek Septum Atrium
PENYAKIT JANTUNG HIPERTENSIF Defek Septum Ventrikel
KOR PULMONALE Duktus Arteriosus Paten
PENYAKIT KATUP JANTUNG Pirau Kanan-ke-Kiri
Demam Reumatik dan Penyakit Jantung Tetralogi Fallot
Stenosis Aorta Kalsifikans Transposisi Arteri Besar
Prolaps Katup Mitral Lesi Obstruktif Kongenital
Endokarditis Trombotik Nonbakterialis Koarktasio Aorta
Endokarditis Libman-Sacks PENYAKIT PERIKARDIUM
Endokarditis lnfektif Perikarditis
Katup Jantung Prostetik Efusi Perikardium
PENYAKIT MIOKARDIUM PRIMER TUMOR JANTUNG
Miokarditis Neoplasma Metastatik
Kardiomiopati Neoplasma Primer

Selain berfungsi sebagai sumber inspirasi bagi para
penyair, jantung manusia juga melaksanakan tugas
berat untuk mengalirkan 6000 liter darah melalui tubuh
setiap hari. Umumnya, jantung melakukan tugasnya
dengan tenang dan efisien, memberikan jaringan
pasokan nutrien vital secara terus-menerus dan mem-
permudah ekskresi zat sisa. Oleh karena itu, dapat
diperkirakan disfungsi jantung dapat menyebabkan
akibat fisiologik yang sangat merugikan. Penyakit
jantung masih menjadi penyebab utama kematian dan

40s
406 T BAB 11 JANTUNG
kecacatan di negara industri dan saat ini merupakan
penyebab hampir 40% kematian di Amerika Serikat.
Kategori utama penyakit jantr"rng yang dibahas pada
bab ini adalah penyakit jantr-rng koroner, penyakit
jantung hipertensif, penyakit jantung akibat penyakit
paru intrir-rsik (kor pulmonale), penyakit katup jantrurg,
penyakit miokardium primer, dan beberapa penyakit
jaritung kongenital. Juga disajikan pembahasan se-
pintas tentang penyakit perikardium dan neoplasma
jantung. Sebelum masuk ke penyakit jantr-rng spesifik
secara lebih rinci, kita akan membahas gambaran
penting pada gagal jantung kongestif, yaitll titik akhir
berbagai jenis penyakit jantung.
GAGAL JANTUNG KONGESTIF
Gngnl jnntung kongestif ndnlnh gnnggttnn mtLltisistem
ynng terjndi npnl:iln jnntung tidnk lagi nrampLt
menyemprotkan dttrnh ylns mengalir ke dnlnmnyn
melnlui sistem uenn. Yang tidak termasuk dalam
definisi ini adalah kondisi yang gangguan curah
jantungnya terjadi akibat kekurangan darah atatr
proses lain yang mengganggri aliran balik darah ke
jantr.mg. Pada sejumlah kecil kasus tambahan, gagal
jantung terjadi akibat peningkatan mencolok
kebutuhan jaringan akan darah, slratn proses yang
kadang-kadang disebut sebagai high-otLtpttt fnilure.
Curah jantung yang kr.rrang memadai, juga disebutr6r-
ruard failure, hampir selalu disertai peningkatan
kongesti/bendungan di sirkulasi vena (bnckzunrd fail-
ure),karena ventrikel yang lemah tidak mamplr me-
nyemprotkan dalam jumlah normal darah vena yang
disalurkan ke dalamnya sewaktn diastol. Hal ini me-
nyebabkan peningkatan volume darah di ventrikel
pada akhir diastol, peningkatan tekanan diastolik-akhir
di dalam jantung, dan, akhirnya, peningkatan tekanan
vena. Gagal jantung kongestif mungkin mengenai sisi
kiri atau kanan jantung atau seluruh rongga jantr"rng.
Penyebnb tersering gagnl jnntung sisi-lciri ndslnh
hipertensi sistemik, penynkit lcntup mitrnl stnu sortn,
penynlrit jnntmg iskemik, dnn perLynkit mioknrdium
primer. Penyebab tersering gognl jnntwtg sisi-lcnnnn
ndnlnh gngnl aentrilcel kiri, yang menyebabkan kongesti
paru dan peningkatan tekanan arteria pulmonalis.
Cagal jantung kanan juga dapat terjadi tanpa disertai
gagal jantung kiri pada pasien dengan penyakit
intrinsik parenkim paru dan/atau pembuluh paru (kor
pulmonale) dan pada pasien dengan penyakit katup
pulmonal atar-r trikuspid. Keadaan ini kadang-kadang
timbul pada penyakit jantLrng kongeniLal; pada keada-
an tersebnt teqadi ptratt (shunt) kiri-ke-kanan.
Sewaktu jantung mulai melemah, sejumlah resplns
ndnptif lokal mulai terpacu dalam upaya memper-
tahankan curah jantung. Respons tersebut mencakup
renksi neurohumornl serta pertrbshsn molekrtlnr dnn
morfologikdidalam jantr-rng. Salah satu respons nerlro-
humoral paling dini terhadap penurrlnan curah
jantung adalah peningkatan aktivitas sistem saraf
simpatis. Katekolamin menyebabkan kontraksi lebih
kuat otot jantung (efek inotropik positifl dan peningkat-
an kecepatan jantr"rng. Seiring dengan waktlr, jantr"urg
yang kelebihan beban mungkin berespons terhadap
peningkatan kebutuhan dengan mengalami berbagai
" remodeling", termaslrk hipertrofi dan dilatasi. I(arena
serat otot jantr-rng pada orang dervasa tidak lagi mampr.r
berproliferasi secara bermakna, adaptasi struktural
awal terhadap beban kerla yang terus-menems tinggi
adalah hipertrofi setiap serat otot. Pada kasus rongga
jantung yang hanya mendapat beban tekanan (misal,
hipertensi, stenosis katup), hipertrofi ditandai dengan
peningkatan garis tengah setiap serat otot. Pola pem-
besaran serat ini menghasilkan hipertrofi lconsentrilc
klasik, yang ketebalan dinding ventrikelnya meningkat
tanpa peningkatan r-rkuran rongga jantr-rng (lihat Gbr.
11-9, di bawah pembahasan tentang Per-ryakitJantung
Hipertensif). Namun, apabila jantrrng mend ap at bcbn n
rtolun'Le nbnormnl, br"rkan beban tekanan (misal, regllr-
gitasi katup atau pirau abnormal), panjang setiap serat
juga bertambah. Pola hipertrofi ini, yang kadang-
kadang disebut hipertrofi eksentrilt, ditnndai dengan
peningkatan ttkuran janLr"ing serta peningkatal ketebal-
an dinding.
Hipertrofi yang terladi mula-mula berfturgsi sebagari
respons adaptif positif, hampir sama dengan hipertrofi
serat otot rangka yang memrlngkinkan seorang atlet
mengakomodasi penrngkatan beban kerja. Meskipr-rn
memiliki manfaat hemodinamik potensial, hipertrofi
ini perlu dibayar mahal oleh sel. Kebutuhan oksigen
miokardium yang hipertrofik meningkat, karena massa
sel miokardium dan tegangan di dinding ventrikel
meningkat. Karena jaringan kapiler miokardir,rm tidak
selalu meningkat secara rnemadai r-rntr,rk mementrhi
peningkatan kebubr"fian serat otot hipertrofik terhadap
oksigen, miokardium rentan terhadap cedera iskemik.
Bukti mengisyaratkan sinyal moleku.lar yang
menyebabkan terjadinya hipertrofi juga mungkin
disertai oleh ekspresi protein tertentu yang menyebab-
kan, pada gilirannya, gangguan kontraktilitas miosit,
bahkan kematian prematur miosit.
Peningkatan segala tipe beban kerja jantung me-
mudahkan terjadinya dilnttsi jantttng, atau pemlresar-
an rongga, apabila peningkatan aktivitas simpatis dan
hipertrofi miosit terbukti gagal mengeluarkar-i semua
darah vena yang mengalir ke dalam jantung. Seiring
semakin parahnya gagal jantr-rng, tekanan diastoiik-
akhir meningkat sehingga setiap serat otot jantr-rng
teregang dan akhirnya volume rongga jantung me-
ningkat. Sesuai hukum Frank-Stariing, serat yang
memanjang ini mnla-mula berkontraksi lebih kuat
sehingga curah jantungmeningkat. Bila ventrikel yang
telah mengalami dilatasi tersebr-rt mampll memper-
tahankan cnrah jantung pada tingkatan yang me-
menuhi kebutuhan tttbtth, pasien dikatakan meng-
alami gngnl jnntung terlcompensnsi. Namnn, dilatasi
jantung, seperti hipertrofi, menimbulkan efek merugi-
kan bagi jantr-rng. Peningkatan derajat dilatasi akan
meningkatkan.tegangan pada dinding rongga yal1g

bersangkutan yang menyebabkan, pada gilirannya,
peningkatan kebutuhan oksigen pada miokardium
yang sudah melemah. Seiring dengan waktu, mio-
kardium yang melemah tersebut tidak lagi mampu
memompa cukup darah untuk memenuhi kebutuhin
tubuh" bahkan saat istirahat. pada tahap ini, pasien
mas_uk ke fase yang disebu t gagal jantung dekompensata.
. clgat jantung menyebabkan perubahan di organ
lain. Seperti telah disinggung, gagal jantung akhiriya
akan disertai elemen bnckward fniture, yang-aktbatnya
adalah bendtLngan sirkulasi uens. pad.a pasier, dengan
gagal jantung kiri, hal ini menyebabkan bendun[an
pasif,sirkuiasi paru. Seiring dengan semakin puruhrlyu
gagal ventrikel kiri, tekanan hidrostatik pidu p"rr-,_
buluh paru meningkat sehingga terjadi keboCoran
cairan dan, kadang-kadang, eritrosit ke dalam jaringan
interstisium dan rongga udara paru untuk menyebib_
kan edemn paru. Kongesti sirkulasi paru juga
meningkatkan resistensi vaskular paru dan, karenanya,
peningkatan beban kerja bagi sisi kanan jantung.
Peningkatan beban ini, apabila menetap dan parah,
akhimya menyebabkan sisi kanan jantung juga gagal.
Kegagalan sisi kanan jantung, pada gilirar,r-,yu,
menyebabkan bendungan aena sistemik d.an eclima
jnringnn lunak (Bab 4).
Sewaktu jantung gagal juga terjadi sejumlah
perubahan sistemik yang bcrfttngsi unttk memper-
tahsnksn curnh jantung di tingknt mendeksti normal.
Penurunan curah ventrikel kiri (forward
failure)
menyebabkan penurunan perfusi ginjal, yang akhirnya
menyebabkan pengaktifan lokal sistem renin-angio-
tensin- Aldosteron yang dikeluarkan sebagai respons
terhadap pengaktifan sistem renin-angiotensin me-
nyebabkan tubulus ginjal melakukan reabsorpsi
natrium dan air. Rangkaian kejadian ini, yang kadang-
kadang disebut hiperaldosteronisme sekundi,
meningkatkan volume plasma total cairan ekstrasel.
Namun, kecuali bila kinerja pompanya meningkat,
jantung yang melemah tidak mampu memompa
tambahan volume intravaskular sehingga kongeiti
vena paru dan sistemik semakin parah. Hal ini akhirnya
memperparah edema paru dan jaringan 1unak.
i MORFOLOGI
Rongga jantung yang melemah mengalami dilatasi dan
biasanya juga hipertrofi. Pada gagal jantung kiri, paru
sembap dan terbendung; irisan pada permukaan akan
menyebabkan pengeluaran campuran berbusa cairan
kaya surfaktan dan darah. Secara mikroskopis, kapiler
alveolus mengalami kongesti. Terjadi transudasi cairan,
mula-mula terbatas di ruang interstisium perivaskular
sehingga septum alveolus melebar. Seiring dengan
waktu, cairan tumpah ke dalam alveolus (edema paru).
Cairan edema rendah-protein berwarna merah muda
pucat apabila dilihat di bawah mikroskop. Apabila tekan-
BAB 11 JANTUNG 407
'
an vena paru terus meningkat, kapiler dapat menjadi
berkelok-kelok dan mungkin pecah sehingga timbul
perdarahan kecil ke dalam ruang alveolus. Makrofag
alevolus memfagosit sel darah merah, dan akhirnya
penuh dengan hemosiderin. Makrofag berpigmen ini
disebut sel gagal jantung. Menetapnya edema septum
dapat memicu fibrosis di dinding alveolus yang, ber-
sama dengan penimbunan hemosiderin, merupakan
ciri dari kongesti vena kronis di paru. Oleh karena itu,
paru menjadi cokelat tua dan padat, suatu gambaran
yang disebut indurasi cokelat paru.
Gagal jantung kanan kronis menyebabkan kongesti
visera abdomen, edema jaringan lunak, dan, pada be-
berapa kasus, cairan di rongga pleura, perikardium, dan
abdomen. Perubahan pada hati mencakup kongesti
pasif kronis, yang ditandai dengan atrofi hepatosit di
sekitar vena sentral sehingga muncul gambaran buah
pala pada permukaan potongan organ (lihat Gbr. 4-3).
Nekrosis hemoragik hepatosit sentrilobulus sering
terjad! pada kasus berat, terutama pada pasien yang
juga mengalami gagal jantung kiri. pada gagal jantung
kronis, hati mungkin fibrotik dan, pada kasus yang
ekstrem, jelas sirotik (Bab 16).
Cambaran Klinis. Manifestasi tersering gagal
ventrikel kiri adalah d ispnea , atau perasaan kehabisan
napas. Hal ini terutama disebabkan oleh penurunan
complinnce paru akibat edema dan kongesti paru dan
oleh peningkatan aktivitas reseptor regang otonom di
dalam paru. Dispnea paling jelas sewaktu aktivitas fisik
(exertional dyspnea, dyspnett d'effort). Dispnea juga
jelas saat pasien berbaring (ortopnea) karena me-
ningkatnya jumlah darah vena yang kembali ke toraks
dari ekstremitas bawah dan karena pada posisi ini
diafragma terangkat. Dispnea nokturnnl paroksismal
adalah bentuk dispnea yang dramatik; pada keadaan
tersebut pasien terbangun dengan sesak napas hebat
mendadak disertai batuk, sensasi tercekik, dan mengi.
Manifestasi lain gagal ventrikel kiri adalah kelelahan
otot, pembesaran jantung, takikardia, bunyi jantr-rng
ketiga (Sr), dan ronki halus di basal paru, karena aliran
udara melewati alveolus yang edematosa. Seiring
dengan bertambahnya dilatasi ventrikel, otot papilaris
tergeser ke lateral sehingga terjadi regurgitasi mitral
dan murmur sistolik bernada tinggi. Dilatasi kronis
atrium kiri juga dapat terjadi, yang sering berkaitan,
pada gilirannya, dengan timbulnya fibrilasi ntrium
yang bermanifestasi sebagai denyut jantung "irregu-
Iarly irregular" ('tidak teratnr secara tidak teratur,).
Seperti telah dinyatakan, gagal jantung kanan pa-
ling sering disebabkan oleh gagal jantung kiri. Konse-
kuensi utamanya adalah bendungan aens sistemik dan
edema jaringan lunsk. Kongesti vena sistemik secara
klinis tampak sebagai distensi vena leher dan pem-
besaran hati yang kadang-kadang nyeri tekan.
Bendungan ini juga menyebabkan peningkatan
frekriensi trombosis vena dalam dan embclus pam (Bab
 408 T BAB 11 JANTUNG
4). Edema menyebabkan penambahan berat dan
biasanya lebih jelas di bagian dependen tubuh, seperti
kaki dan tungkai bawah. Pada gagal ventrikel yang
lebih parah, edema dapat menjadi generalisata. Efusi
pleura sering terjadi, terutama di sisi kanan, dan
mungkin disertai eftisi perikardium dan asites. Tidak
sgperti edema peradangan, cairan edema pada gagal
jantung kongestif memiliki kandungan protein yang
rendah.
Seiring dengan semakin parahnya gagal jantung
kongestif, pasien dapat mengalami sianosis dan asi-
dosis akibat penurunan perfusi jaringan. Aritmia
ventrikel akibat iritabilitas miokardium dan aktivitas
berlebihan sistem saraf simpatis sering terjadi dan
merupakan penyebab penting kematian mendadak
dalam situasi ini.
PENYAKIT JANTUNG ISKEM I K
Penyakit jantung iskemik adalah sekelompok
sindrom yang berkaitan erat yang disebabkan oleh
ketidakseimbangan antara kebutuhan oksigen mio-
kardium dan aliran darah. Penyebab tersering penyakit
jantung iskemik adalah menyempitnya lumen arteria
koronaria oleh aterosklerosis, sehingga penyakit
jantung iskemik sering disebut penyakit jantung
koroner atau penyakit arteria koronsria.
Penyakit jantung iskemik merupakan penyebab
tunggal kematian tersering di negara maju, termasuk
Amerika Serikat dan Eropa Barat, dan penyakit ini
merupakan penyebab pada sepertiga kematian. Dapat
timbul satu dari empat sindrom, bergantung pada
kecepatan dan keparahan penyempitan arteria koro-
naria dan respons miokardium: (1) berbagai bentuk
angina pektoris (nyeri dada) , (2) infarkmioknrditLm (MI)
nkut, (3) kemrftian jantung mendadak, dan (4) penyakit
jantung iskemik kronis disertai gagal jantung kongestif.
Sindrom tersebut merupakan manifestasi aterosklerosis
koroner yang mungkin berawal pada masa anak atau
dewasa muda. Istilah sindromkoroner akut dlterapkan
pada spektrum tiga manifestasi akut berat penyakit
jantung iskemik-angina tak-stabil, MI akut, dan
kematian jantung mendadak. Seperti akan dibahas,
ketiganya terjadi akibat perubahan akut dalam morfo-
logi plak aterosklerotik.
'Epidemiologi. Gambaran klinis aterosklerosis
koroner dapat timbul pada semua usia, tetapi paling
sering pada orang berusia lanjut, dengan puncak
insidensi setelah usia 60 tahun pada laki-laki dan 70
tahun pada perempuan. Laki-laki lebih sering terkena
daripada perempuan sampai dekade kesembilan, saat
mana frekuensi penyakit arteria koronaria terjadi sama
banyaknya pada kedua jenis kelamin. Faktor yang
mempermudah terjadinya aterosklerosis koroner
serupa dengan yang menyebabkan aterosklerosis
secara umum dan mencakup hipertensi, diabetes
melitus, merokok, dan tingginya kadar kolesterol lipo-
protein densitas-rendah (Bab 10). Faktor genetik jelas
berperan penting dalam timbulnya aterosklerosis
koroner. Pada beberapa keluarga, pengaruh genetik
mencakup pewarisan sebagian dari risiko di atas
(misal, hiperkolesterolemia, diabetes melitus). Pada
kasus penyakit arteria koronaria familial yang lain,
kelainan genetik spesifik belum diketahui pasti.
Perhatian juga banyak dicurahkan pada faktor yang
mungkin mengurangi risiko aterosklerosis koroner.
Olahraga teratttr, dengan meningkatkan vaskularitas
miokardium, tampaknya menurunkan secara ber-
makna risiko penyakit arteria koronaria dan sekuele-
nya. Tampaknya konstrmsi nnggur marsh dslam
jumlnh moderat dan mungkin minuman beralkohol
lainnya juga dapat menurunkan risiko penyakit arte-
ria koronaria, mungkin dengan meningkatkan kadar
kolesterol lipoprotein densitas-tinggi. Walaupun keter-
kaitan ini disambut baik oleh para pakar anggur dan
orang-orang yang tidak banyak bergerak seperti kita,
efek positif konsumsi alkohol dalam jumlah sedang
tampaknya minimal. Yang lebih penting, efek tersebut
tidak dapat mengompensasi efek negatif merokok,
makan sembarangan, atau jarang berolahraga.
Patogenesis. Aterosklerosis berat dan kronis yang
menyebabkan penyempitan lumen satn atau lebih ar-
teria koronaria merupakan gangguan yang menyebab-
kan penyakit jantung iskemik. Bila terjadi penyempitnn
aterosklerotik lumen sebesnr 7 5o/o ntnu lebih pada satu ntau
lebih nrteris koronnrin besnr, setiap peningkatan aliran
darah koroner yang mungkin te4adi akibat vasodilatasi
koroner kompensatorik akan kurang memadai untuk
memenuhi peningkatan kebutuhan (yang moderat
sekaiipun) oksigen miokardium sehingga timbul an-
gina pektoris klasik. Oleh karena ilu, pengurangan tetap
75'/, atau lebih lumen arteria koronaria didefinisikan
sebagai "stenosis kritis". Namun, onset gejala dan
prognosis penyakit jantung iskemik bergantung tidak
saja pada luas dan keparahan kelainan anatomik
kronis-tetap ini, tetapi juga pada perubahan dinamik
dalam morfologi plak koroner. Perubahan tersebut
mencakup:
I Perubahan plak akut
I Trombosis arteria koronaria
I Vasospasme arteria koronaria
Penrbahan PIak Akut. Seperti telah disinggung,
iskemia miokardium yang menyebabkan sindrom
koroner akut-angina tidak-stabil, MI akut, dan (pada
banyak kasus) kematian jantung mendadak-dipicu
oleh perubahan mendadak pada plak yang diikuti oleh
trombosis. Perubahan akut morfologi plak atero-
sklerotik kronis mencakup pembentukan fisura,
perdarahan ke dalam plak, dan ruptur plak disertai
embolisasi debris ateromatosa ke pembuluh koroner
distal. Selain menyebabkan pembesaran plak, perubah-
an lokal pada plak meningkatkan risiko agregasi
trombosit dan hombosis di tempat tersebut. Perubahan
akut ini sering terjadi pada plak yang menyebabkan
stenosis kurang dari tingkat kritis 75o/o di atas. Perubah-
an akut yang te4adi di daerah dengan stenosis moderat
 BAB 11 JANTUNG T 409
(50% sampai 7S'/") merupakan penyebab infark
miokardium akut (dibahas kemudian) yang terjadi pada
orang yang sebelumnya asimtomatik.
Karena akibat yang sangat berbahaya, banyak
perhatian dicurahkan untuk memahami iut to, yung
memicu instabilitas dinamik pada plak. plak yan[
mengalami kelainan tampak eksentrik (tidak uniforri
di"sekeliling lingkar lumen) da., inti lunak
.: i.'s

besar yang terdiri atas debris nekrotik^"-iliki

dan lemak di_
lapisi oleh selapis tipis jaringan fibrosa. Selain itu,
plak
ini kaya akan makrofag dan sel T. Diperkirakan metalo_
protease yang dikeluarkan oieh makrofag membantr-r
men_guraikan lapisan kolagen. Sel T mungkin
meng_
aktifkan makrofag melalui sekresi interferon_y. Trauda
Gambar 11-1
hemodinamik juga mungkin berperan. Oleh karena ilu,
plak cenderung mengalami fisuia di pertemuan antara Fotomikrograf arteria koronaria aterosklerotik, disertai ruptur plak
lapisan fibrosa dan dinding pembuiuh bebas_plak aterosklerotik dan terbentuknya trombus oklusif di atasnya. Trombus
di
dekatnya, tempat stres mekinis yang ditimbulkan tampak merah tua dan berbentuk bulan sabit; trombus ini menutupi
oleh
aliran darah maksimal. Walaupun-sindrom koroner secara total lumen arteria koronaria yang telah sangat menyempit.
akut merupakan manifestasi paling dramatik pada Lebih dari B0% lumen terisi oleh sebuah plak aterosklerotik, yang
rupttu plak (yang diikuti oleh trombosis), sekararlg memperlihatkan daerah sentral lunak berisi kolesterol, yang tampak
diperkirakan ruptur ,,silent" berulang dan trombosis sebagai daerah jernih. Sisi kiritrombus merah tua,,memeluk,,daerah
rupturplak (mata panah). (Sumbangan Sid Murphree, MD, Depaft_
yang diikuti oleh organisasi mungkin berperan penting
ment of Pathology, University of Texas Southwestern t\Ieoical
pada perkembangan ateroskleroiis koroner.
School, Dallas.)
Trombosis Arteria Koronqria. Ruptur plak me-
nyebabkan lemak trombogen dan kolagen subendotel
terpajan. Hal ini memicr-r gelombang agregasi trombosit,
pembentukan trombin, dan, akhiinya embentukan
f
trombus (Gbr. 11-1). Ini adalah peristiwa penting dalam
patogenesis sindrorn koroner akut. Apa6ila pembuluh
mengalami aterosklerosis koroner. Selain fakior yang
tersumbat total oleh trombus yang menutupiplak yang
ruptur, terjadi MI akut. Sebaliknya, apabila sumbatan mengrlrangi aliran darah koroner, peningkatan kel
butuhan oksigen miokardirim juga berperan inenyebab_
Iumen oleh trombus tidak total dan dinamik, pasien
kan iskemia miokardium. Hal ini,"iir-rg terjadi pada
dapat mengalami angina tak-stabil atau aritmii letal,
hipertrofi miokardium kiri, yang mungkln ditemirkan
yang,menyebabkan kematian jantung mendadak.
pada pasien dengan hipertensi sistemlk atau penyakit
Trombus mural nonoklusif juga dapaf melepaskan
katr.rp jantung.
potongan kecii bahan trombotik yang menyeiabkan
embolus dicabang distal arteria koionuiia. Hai ini dapat
Dengan nlasan singkat mengenai patogenesis
iskemia miokardium ini, kita dapatberaliir ke gimbar_
menyebabkan mikroinfark, yang ditemukan pada
an klinis spesifik penyakit jantirng iskemik Ju., p"._
pasien dengan angina tak-stabil.
ubahan morfologik yang menyertainya
Vasospasme Arteria Koronaria. Hal ini biasa-
nya terjadi pada pasien yang paling tidak sudah
mengalami aterosklerosis. Mekanisme terjadinya Angina Pektoris
vasospasme koroner masih belum jelas. Di tempat
kerusakan plak, vasospasme ini mungkin dipicu oieh Istilah nnginn pektoris memiiiki arti nyeri rlncln
pembebasan media tor vasospas tik seperti tromboksan
.
intermiten ynng disebnblcnn oleh islcenin tnioknrdhm
A, dari agregat trombosit. Disfungsi endotel juga dapat yang reuersibel dnn semenfnrc. Diketahui terdapat tiga
memicu vasospasme dengurt *"rigr,rungi pengeluaian varian,utama angina pektoris: angina pektorii tipl[al
endothelial-deriaed relnxing (stabil), angina Prinzmetal (virian), dan angina
faitors. peningkatan pektoris tak-stabil. Pada satu pasien dapat terjadi 1ebih
aktivitas adrenergik dan merokok juga diperkirakan
berperan. dari satu pola angina.
Patologik Lain. Walaupun jarang, dapat a Anginn pektoris tipikal atntL stnbil mengacu pada
.Pr.oses
terjadi proses selain aterosklerosis atau penyulitnya nyeri dada episodik saat pasien berolahraga atar.r
yang mengganggu aliran darah melalui arteria mengalami bentuk stres lainnya. Nyeri blasanya
koronaria. Proses ini mencakup embolus yang berasal
dilaporkan sebagai sensasi substernum, seperti
dari vegetasipada kafLrp aorLa atan mitral danvaskuiitis
diremas atau tertekan, yang mungkin menyebar ke
koroner. Hipotensi sistemik yang parah juga dapat lengan kiri. Angina pektoris stabil biasanya disebab_
menyebabkan penurunan aliran arteria koionaria dan kan oieh penyempitnn aterosklerotilc tetop (biasanya
iskemia miokardium, terntama pada pasien yang sudah
75oh atau lebih) satu atau lebih arteria koronar.ia.
 410. BAB 11 JANTUNG
Dengan derajat obstruksi seperti ini ("stenosis
kritis"), kebutuhan oksigen miokardium mungkin
- terpenuhi pada keadaan basal, tetapi tidak dapat
terpenuhi apabila terjadi peningkatan kebutuhan
karena olahraga atau kondisi lain yang menyebab-
kan stres pada jantung. Nyeri biasanya mereda
. dengan istirahat (penurunan kebutuhan) atau
dengan pemberian nitrogliserin. Vasodilator ini
mengurangi darah vena yang mengalir ke jantung
(sehingga kerja jantung juga berkurang) karena
menyebabkan dilatasi vena; dalam dosis yang lebih
besar, obat ini dapat meningkatkan aliran darah ke
miokardium melalui vasodilatasi koroner.
I Anginn Prinzmetnl ntnu aarisn mengacu pada angi-
na yang terjadi saat istirahat atau, pada beberapa
kasus, membangunkan pasien dari tidurnya. Pe-
meriksaan angiografik memperlihatkan bahwa
angina Prinzmetal berkaitan dengan spasme arte-
ria koronaria. Walaupun biasanya terjadi di dekat
suatrr plak aterosklerotik, spasme dapat mengenai
pembuluh normai. Penyebab dan mekanisme
spasme semacam ini belum jelas, tetapi spasme
berespons terhadap pemberian vasodilator. Angina
varian jangan dikacaukan dengan vasospasme
yang terjadi di tempat ruptur plak.
t Angina pektoris tok-stabil, kadang-kadang disebut
angina lcresendo, ditandai dengan nyeri angina
yang frekuensinya meningkat. Serangan cenderung
dipicu oleh olahraga yang semakin ringan, dan
serangan menjadi lebih intens dan berlangsung
lebih lama daripada episode angina pektoris stabil.
Angina tak-stabil merupakan tanda awal iskemia
miokardium yang lebih serius dan mungkin irever-
sibel sehingga kadang-kadang disebut angina
prninfark. Pada sebagian besar pasien, angina ini
dipicu oleh pembahan akut pada plak disertai trom-
bosis parsial, embolisasi distal trombus, dan/atar-r
vasospasme. Perubahan morfologik pada jantung
adalah aterosklerosis koroner dan lesi terkaitnya.
lnfark Miokardium
Istilah infark mioknr dium menunlukkan terbentukny
lolcnlMl
suatu daernh nekrosis mioknrdium nkibrfi iskemin
akut, yang dikenal sebagai "serangan jantung",
merupakan penyebab tunggal tersering kematian di
negara industri. Di Amerika Serikat, diperkirakan 1,5
juta orang menderita MI per tahun, dengan kematian
sekitar 500.000. Pada kasus yang fatal, hampir separuh
pasien meninggal sebelum sampai rumah sakit. Risiko
MI akut meningkat secara progresif seumur hidup.
Antara usia 45 dan 54,laki-laki memiliki kemungkinan
terkena MI empat sampai lima kali dibandingkan
perempuan. Namun, untuk penyakit jantung iskemik
secara umum, risiko penyakit menjadi sama untuk
kedua jenis kelamin setelah usia 80 tahun. Faktor
risiko utama untuk MI akut sama dengan yang dibahas
sebelumnya untuk ateroskierosis koroner (Bab 10).
Patogenesis. Walaupun setiap bentuk penyakit ar-
teria koronaria yang telah dibahas dapat menyebab-
kan MI akut, penelitian angiografi menunjukkan
bahwa sebngian besar MI akut disebablcan oleh tronrbosis
srterin lcoronorio. Pada banyak kasus, gangguan pada
plak aterosklerotik yang sudah ada (misa1,
pembentukan fisura) merupakan suatu nidus untuk
pembentukan trombus. Vasospasme dan agregasi
trombosit mungkin ikut berperan menimbulkan oklusi
arteria koronaria, tetapi keduanya jarang, kalaupnn
pernah, merupakan satu-satllnya penyebab pe-
nyumbatan. Kadang-kadang, terutama pada kasus
infark yang terbatas di miokardium subendokardinm,
tidak ditemukan trombus. Pada sebagian besar kasus
seperti ini terdapat stenosis akibat aterosklerosis koro-
ner difus, tetapi tidak ditemukan kerusakan plak atau
trombosis. Pada kasus ini, hipoperfusi pembr.rluh
koroner akibat aterosklerosis diperkirakan sudah me-
madai untuk menyebabkan nekrosis miosit sub-
endokardium.
Nekrosis miokardirim dimr"ilai dalam 20 sampai 30
menit oklusi arteria koronaria. Pada keadaan normal,
regio subendokardium miokardium merupakan bagian
dari dinding ventrikel yang paling kurang perfusinya.
Daerah ini merupakan bagian yang paling terakhir
menerima darah dari cabang arteria koronaria epi-
kardium, selain itu adanya tekanan intramural yang
relatif tinggi di daerah ini menyebabkan aliran masuk
darah semakin terganggu .I{nrena tingginyo lerentnnnn
terhadop ceders iskemik ini, infnrk miohnrdiunr
LtmLtmnya dimulsi di regio subendoknrdium. Zona
nekrosis meluas ke arah ekstemal dalam beberapa jam
kemudian sehingga mengenai daerah mid- dan sub-
epikardium miokardium. Infark biasanya mencapai
ttkuran penuh dalam 3 sampai 6 jam. Selama proses
evolusi ini, lisis trombus dengan pemberian obat
trombolitik (misal, streptokinase atau aktivator plas-
minogen jaringan) dapat membatasi ukuran infark. Per-
kembangan nekrosis iskemik di miokardium diringkas-
kan pada Gambar 11-2. Seiring dengan waktn,
gelombang kematian selbergerak dari daerah subendo-
kardium ke seluruh ketebalan ventrikel. Selain itu,
n apabila trombus oklusif dapat dilisiskan oleh obat
trombolitik atau angioplasti sebelum gelombang
nekrosis mengenai seluruh ketebalan dinding venkikel,
akan terlihat bercak-bercak infark nontransmural.
Loknsi MI ditenttLksn oleh letnk okltLsi pembultLh dnn
oleh anatomi sirktLlnsi lcoroner. Oklusi arteria koronaria
desendens anterior kiri biasanya menyebabkan infark
di daerah anterior dan apeks ventrikel kiri dan septr-rm
antarventrikel di dekatnya (MI anteroapeks). Oklusi
arteria koronaria kanan merupakan penyebab sebagian
besar infark yang mengenai bagian posterior dan basal
ventrikel kiri. Anatomi sirkulasi koroner juga berperan
penting menentukan lokasi infark. Sebagai contoh,
oklusi arteria koronaria dekstra akan menimbulkan
akibat berbeda pada seseorang yang ventrikel posterior-
nya diperdarahi oleh cabang arteria koronaria dextra
 BAB 11 JANTUNG 411
'

Gambar 11-2

Gambaran skematik perkembangan

Arteria koronaria
nekrosis miokardium setelah oklusi ar- sirkumfleksa sinistra
Arteria
teria koronaria. Nekrosrs berawal di koronaria Arteria koronaria
suatu zona kecil miokardium di bawah dextra desendens anterior sinistra
permukaan endokardium di ten gah zona Arteri vanq tersumbat
iskemik yang perfusinya bergantung oleh trombus di
plak aterosklerotik
pada pembuluh yang mengalami sumbat- yang mengalami fisura
an. Keseluruhan daerah ini (berarsir)
merupakan daerah berisiko. perhatikan, Zona perfusi
walaupun nekrosis berkembang dari (area berisiko)
subendokardium ke epikardium, terdapat
suatu daerah sempit tepat di bawah
endokardium yang tidak terkena karena
mendapat oksigen melaluj difusj dari
ventrikel. (Dimodifikasi dari sketsa aslj
oleh Fred Schoen, MD, Deparlmentof Potonqan melintano
miokaidiLrm
Pathology, Brigham and Women's Hos-
pital, Boston.)

Endokardium
- ---+
Zona perfusi
(area berisiko)

24 jam

(sirkulasi dominan kanan) daripada seseorang yang

dinding posteriornya diperdarahi oleh cabang arterii
koronaria sirkumfleksa (sirkulasi dominan kirl).
Ukuran infark dipengaruhi oleh bebernpn
faktor. Secara
umum, okiusi segmen arteria koronaria yang lebih
proksimal menimbulkan infark yang lebih-besar,
mengenai seluruh ketebalan miokardium. Sebaliknya,
trombus di cabang arteri yang lebih distal cenderung
menyebabkan infark yang lebih kecil. Luas infark jugi
dipengaruhi oleh derajat sirkulasi kolateral yang ter-
dapat pada saat oklusi. Pada pasien dengan atero-
sklerosis koroner kronis, sirkulasi kolateral dapat ter-
benluk sering dengan waktLr sebagai respons terhadap
iskemia kronis. Pembuluh kolateral semacam ini dapit
membatasi ukuran infark, terutama di daerah epi-
kardiummiokardium.
MORFOLOGI
Gambaran suatu infa* miokardium ditentukan terutama
oleh usianya. Rangkaian kejadian yang esensial, yang
nanti dibahas lebih rinci, adalah nekrosis koagulasi dan
peradangan, diikuti oleh pembentukan jaringan granu-
lasi, resorpsi miokardium yang nekrotik, dan, akhirnya,
organisasi jaringan granulasi untuk membentuk jaring-
an parut kaya-kolagen. Proses ini terjadi dengan pola
yang relatif dapat diprediksi sehingga kita dapat mem-
perkirakan usia suatu infark dari gambaran makro- dan
mikroskopiknya. Namun, perlu dicatat bahwa faktor lain
dapat memodifikasi penampakan suatu infark. Karena
infark yang lebih kecil cenderung sembuh lebih cepat
daripada yang besar, morfologi suatu infark miokardium
pada suatu saat juga dipengaruhi oleh ukurannya.
412I BAB 11 JANTUNG

Tabel 11'1. RANGKAIAN PERUBAHAN PADA INFARK MIOKARDIUM

Waktu Makroskopik Mikroskop Cahaya Mikroskop Elektron Lainnya

0-30 mnt Tldak ada perubahan Tidak ada perubahan Perubahanreversibel(pem- Hilangnyaaktivitas
bengkakanmitokondria, enzim; hilangnya
miofibril)
relaksasi glikogen
1-2jam Tidakada perubahan Beberapa serat "bergelom- Perubahan ireversibel (kerusak-
bang" ditepi infark an sarkolema, endapan electron-
densedi mitokondria)
4-12jam Tidak ada perubahan Awal nekrosis koagulasi; edema;
kadang-kadang neutrofil; per-
darahan minimal
1B-24jam Sedikit pucat atau Nekrosis koagulasi berlanjut
bebercak (piknosis dan disintegrasi nukleus;
eosinofilia sitoplasma); nekrosis
"pita kontraksi" di perifer infark;
sebukan neutrofil
24-72jam Pucat Nekrosis koagulasi sempurna serat
otot; sebukan padat neutrofil
disertai fragmentasi awal nukleus
neutrofil
4-7 hari Bagian tengah pucat Muncul makrofag ; disinteg rasi awal
disertai tepi dan fagositosis serat nekrotik;
hiperemik jaringan granulasi tampak di tepi infark
10 hari Kuning maksimal, lunak, Fagositosis; jaringan granulasi mencolok
menciut; tepi keunguan di daerah perifer infark
7-8 minggu Padat, abu-abu Fibrosis

Variabel lain, seperti infark rekuren di daerah yang sama di dekatnya, sedangkan infark saja di ventrikel kanan
dan reperfusi miokardium nekrotik setelah trombolisis atau atrium jarang ditemukan.
atau angioplasti, juga memengaruhi gambaran suatu Perubahan morfologik pada Ml tercantum dalam
infark miokardium. Tabel 11-1 . Selama 12 jam pertama, tidak tampak ada
Frekuensi oklusi berbagai arteria koronaria dan perubahan pada pemeriksaan makroskopik. Antara 'l 8
distribusi infark yang terjadi adalah sebagai berikut: dan 24 jam, mungkin tampak sedikit kepucatan dan
bercak-bercak. Secara mikroskopis, nekrosis koagu lasi
Arteria koronaria Ventrikel kiri anterior dan mulai jelas pada 12 sampai 18 jam, saat sitoplasma
desendens anterior apeks; dua pertiga miosit yang nekrotik menjadi semakin eosinofilik di-
sinistra (40% sampai anterior septum sertai hilangnya serat-lintang, sementara nukleus
50%) antarventrikel mengalami fragmentasi (karioreksis) atau kontraksi
Arteria koronaria dextra Dinding posterior ventrikel (piknosis). Perubahan serat berbentuk gelombang
(30% sampai 40%) kiri; sepertiga posterior (wavy fiber change), yang mungkin disebabkan oleh
septum antarventrikel teregangnya miosit yang masih hidup, tetapi meng-
(pada orang dengan alami malfungsi, sering ditemukan di bagian perifer
sirkulasi koroner infark. Neutrofil tertarik ke tempat nekrosis miokardium,
dominan kanan) dan sebukan neutrofil mulai jelas pada 18 sampai 24
Arteria koronaria Dinding lateral ventrikel jam pertama. Neutrofil ada di semua infark miokardium
birkumfleksa sinistra kiri (uga dapat me- pada saat 48 jam dan mencapai puncak pada hari ke-3
('15% sampai 20%) ngenai dinding posterior untuk kemudian berkurang. Mungkin terdapat perdarah-
pada orang dengan an, tetapi biasanya tidak luas, kecuali dilakukan lisis
sirkulasi koroner atau angioplasti sehingga zona nekrotik mengalami
dominan kiri) reperfusi. Di bagian tepi infark, sebagian miosit mungkin
memperlihatkan pita-pita melintang yang sangat eosi-
lnfark miokardium dapat mengenai hampir seluruh nofilik dan kasar yang dikenal sebagai pita kontraksi.
ketebalan dinding ventrikel (infark transmural), sedang- Struktur ini, yang terjadi akibat hiperkontraksi miofibril di
kan infark yang terbatas di sepertiga dalam miokardium sel yang sekarat, dipicu oleh influks ion kalsium dari
disebut sebagai infark subendokardium. Hampir se- plasma ke dalam sel akibat rusaknya membran sel
mua infark transmural melibatkan ventrikel kiri dan/atau (Gbr. 11-3). Oleh karena itu, pita kontraksi cenderung
septum antarventrikel. Kadang-kadang infark di dinding lebih mencolok apabila terjadi reperfusi dini daerah
posterior dan septum meluas ke dinding ventrikel kanan iskemik. Daerah yang mengalami reperfusi juga

Gambar 11-3
Fotomikrograf infark miokardium (Ml) berusia 4g jam. Serat otot
jantung tampak eosinofilik terang akibat nekrosis koagulatif,
dan
tampak sebukan neutrofil di antara serat. Selain itu, serat miokardium
memperlihatkan pita kontraksidalam bentuk pita melintang yang
berwarna gelap. (Sumbangan Dr. Sid Murphree, MD, Department
of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School,
Dallas.)
Gambar 11-4
lnfark miokardium akut, usia 4 sampai 7 hari. lnfark tampak sebagai
lesi kuning pucat berbatas tegas di regio posterolateral ventrikel
kiri. Tepi infark dipertegas oleh suatu zona merah gelap pada
peradangan. Dinding ventrikel kiri disekitarnya yang masih hidup
mengalami hipertrofi, mungkin mencerminkan adanya riwayat
hipertensi.
BAB 11 JANTUNG I 413
Gambar 11-5
lnfark miokardium yang telah sembuh. Setelah sekjtar 2 bulan,
miokardrum nekrotik telah seluruhnya diganti oleh jaringan parul
padat, yang di sini tampak sebagai daerah abu-abu tipis di
miokardium ventrikel kiri.
cenderung mengalami perdarahan karena adanya
cedera mikrovaskular. Seperti dibahas pada Bab 1,
cedera reperfusi juga mungkin berperan menyebabkan
gangguan kontraktilitas kardiomiosit yang masih hidup
("stunned" myocardium). Suatu zona tipis miosit yang
masih hidup biasanya terdapat tepat di bawah permuka-
an endokardium, ketika difusi langsung nutrien dari
rongga ventrikel sudah memadai untuk mempertahan_
kan sel. Namun, sel di daerah subendokardium ini tidak
sepenuhnya normal; sel ini sering tampak bervakuol,
yang disebut miositolisis, akibat influks air melewati
membran sel yang cedera.
Pada hari ke-4 sampai ke-7, infark secara makro-
skopik tampak sebagai regio yang pucat, padat, ber-
batas cukup tegas, dengan tepi hiperemik (Gbr. 11-4).
Makrofag, fibroblas, dan kapiler mula-mula muncul di
tepi infark pada sekitar hari keempat, dan bermigrasi
secara progresif ke arah tengah lesi dalam beberapa
minggu ke depan. Selama periode ini, makrofag mulai
memfagosit miosit yang nekrotik"
Pada hari ke-10, daerah nekrotik tampak kuning,
lunak, dan menciut; jaringan granulasi tampak di tepi
infark sebagai zona merah-ungu. Secara mikroskopis,
serat otot yang nekrotik di perifer infark telah diganti oleh
jaringan granulasi. Makrofag berpigmen, yang dipenuhi
oleh sisa miosit nekrotik, terdapat dalam jumlah besar.
Pematangan awal jaringan granulasi ditandai dengan
munculnya serat kolagen di perifer infark.
Fagositosis miosit nekrotik dan pematangan jaring-
an granulasi berlanjut selama beberapa minggu. pada
akhir minggu keempat, hampir semua miokardium
nekrotik telah diresorpsi, dengan hanya beberapa pulau
tersisa tampak secara mikroskopis. Seiring dengan pd-
matangan jaringan granulasi, vaskularitasnya berkurang
sementara jumlah kolagen meningkat. pada sekitar
minggu kedelapan, sebagian besar infark sudah diganti
 414. BAB 11 JANTUNG
Gambar 11-6
Ruptur miokardium 6 harisetelah infark miokardium. pasien meng-
alamitamponade jantung dan meninggal. (Dari koleksi ajar Depart-
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas.)
oleh jaringan parut padat dan dapat dianggap sembuh.
Di tempat infark yang telah sembuh, dinding ventrikel
menipis, padat, dan tampak abu-abu (Gbr. 11-5).
Beberapa penyulit penting mungkin ditemukan pada
pasien yang menderita infark miokardium, terutama
apabila infarknya transmural. penyulit ini terjadi pada
waktu yang berbeda selama evolusi infark dan dapat
diringkas sebagai berikut:
r Disfungsi otot papilaris sering terjadi pada pasien
dengan Ml. Pada kebanyakan kasus, disebabkan
oleh penonjolan lokal dinding ventrikel kiri yang
mengalami jejas pada tempat perlekatan otot
papilaris, iskemia, dan gangguan kontraktilitas otot
papilaris atau dilatasi generalisata ventrikel kiri pada
gagal jantung. Yang jarang (kurang dari 1% kasus
Ml), dapat terjadi ruptur infark otot papilaris, dengan
akibat pedekatan chordae tendineae dan insufisiensi
mitral berat. Ruptur otot papilaris paling sering terjadi
sekitar 3 hari setelah terjadi infark. Keadaan ini
menyebabkan gagal ventrikel kiri akut dan disertai
angka mortalitas tinggi.
r Disfungsi otot papilaris yang meninggal di rumah
sakit. Penyulit yang parah ini dapat terjadi kapan saja
selama 2 minggu pertama infark, tetapi paling sering
antara hari ke-4 sampai 7, saat terjadi perlunakan
ekstensif miokardium tetapi jaringan granulasi dan
fibrosis belum terbentuk. Ruptur biasanya terjadi se-
, Iama beberapa hari, saat darah masuk secara
progresif melalui miokardium yang nekrotik dan
lunak (Gbr. '11-6). Ruptur yang menembus permuka-
an epikardium menyebabkan hemoperikardium
masif disertai tamponade jantung. Walaupun jarang
(1% sampai 3% kasus Ml), dapat terjadi ruptur sep-
tum intraventrikel. Hal ini menyebabkan pirau kiri-
ke-kanan akut, diserlai gagal jantung kongestif.
I Trombus mural, yang dapat terbentuk di permukaan
endokardium di atas infark, berpotensi menjadi
sumber untuk embolus sistemik dan penyulitnya,
seperti infark otak. Trombus ini sering terjadi pada
pasien yang mengalami aneurisma ventrikel (di-
Gambar 11-7
Infark miokardium yang telah menyembuh dengan sebuah aneurisma
ventrikel. Aneurisma tampak seperti kantong berdinding tipis di
dinding ventrikel yang menonjol keluar. Aneurisma tersebut sering
dipersulit oleh trombosis, aritmia, dan gagaljantung.
bahas selanjutnya). Organisasi trombus mural
biasanya menghasilkan suatu daerah fibrosis endo-
kardium yang padat.
r Perikarditis akut yang tampak secara klinis terjadi
pada hampir 15% pasien dengan Ml dalam 2 sampai
4 hari setelah infark transmural. penyulit ini dapat
menyebabkan efusi perikardium.
I Aneurisma ventrikel adalah penyulit tahap lanjut Ml
transmural besar dan disebabkan oleh menonjolnya
miokardium fibrosa nonkontraktil saat sistol. Aneuris-
ma ini paling sering terbentuk di regio anteroapeks
jantung, yaitu aneurisma tampak sebagai kantong
fibrosa berdinding tipis di dinding ventrikel yang me,
nonjol keluar (Gbr. 11-7). Trombus mural sering ter-
dapat di dalam aneurisma. Selain berfungsi sebagai
sumber embolus, aneurisma ventrikel dapat me-
nyebabkan gagal jantung kongestif, disfungsi otot
papilaris, dan aritmia rekuren. Reseksi secara bedah
bermanfaat pada beberapa kasus.
Gambaran Klinis. Onset MI biasanya disertai nyeri
dada substemum yang parah dan terasa menekan, yang
mungkin menyebar ke leher, rahang, epigashium,bahu,
atau lengan kiri. Pada sekitar 50% pasien, MI didahului
oleh serangan-serangan angina pektoris. Namun,
berbeda dengan nyeri pada angina pektoris, nyeri pada
MI biasanya berlangsung beberapa jam sampai hari
dan tidak banyak berkurang dengan nitrogliserin.
Nadi biasanya cepat dan lemah, dan pasien sering
mengalami diaforesis. Sering timbul sesak dan hal ini
disebabkan oleh gangguan kontraktili tas miokardium
yang iskemik, yangmenyebabkan kongesti dan edema
paru. Pada MI masif yang mengenai lebih dari 40'k
ventrikei kiri, timbul syok kardiogenik. Pada sebagian
kecil pasien (20% sampa130%), MI tidak menimbulkan
nyeri dada. MI" silent" ini terutama terladi pada pasien
dengan diabetes melitus dan hipertensi serta pada
pasien berusia'lanjut.

Kelainan el ektr oknr dio gr afik rnerup akan manifestasi
penting Mi. Kelainan ini mencakup perubahan, seperti
gelombang Q, kelainan segmen S-T, dan inversi
gelombang T. Aritmia akibat kelainan listrik di mio-
kardium yang iskemik dan akibat gangguan hantaran
sering terjadi.
Kematian jantung mendadak, akibat aritmia letal,
terjadi pada sekitar 25"/" pasien dengan MI dan meru-
pakan penyebab tersering kematian sebelum pasien
sampai di rumah sakit. Dari pasien yang sampai ke
rumah sakit, 10% sampai 20% tidak mengalami
penyulit. Sisa 80% sampai 90% mengalami satu atau
lebih dari yang berikut:
r Aritmia jantung (75%sampaigl%)
r Gagal ventrikel kiri disertai edema paru ringan
sampai berat (60%)
r Syok kardiogenik (10%)
r Ruptur dinding bebas, septum, atau otot papilaris
(4% sampai 8%)
r Tromboembolus (15% sampai49%)
Eaaluasi laboratorium merupakan bagian integral
dalam penatalaksanaan klinis pasien yang dicurigai
mengidap MI. Sejumlah enzirn dan protein lain dibebas-
kan ke dalam sirkulasi oleh sel miokardium yang
sekarat. Pengukuran kadar sebagian molekul ini dalam
serum bermanfaat untuk diagnosis MI. Berbagai
penanda miokardium yang digunakan untuk me-
mantau MI, dan pola evolusi, diringkaskan berikut ini:
I Krestin kinase (CK) adalah suatu enzim yang ter-
konsentrasi di otak, miokardium, dan otot rangka.
Enzim tersebut terdiri atas dua dimer yang dinamai
"M"' dan "B". CK-MM terutama berasal dari otot
rangka dan jantung; CK-BB dari otak, paru, dan
banyak jaringan lain; dan CK-MB terutama dari
miokardium, walaupun bentuk ini juga terdapat di
otot rangka dalam jumlah bervariasi. Aktiuitas CK
totalmulaimeningkat dalam 2 sampai4 jam setelah
onset MI, memuncak pada24jam, dan kembali ke
normal dalam waktu sekitar 72 jam. Walaupun
aktiaitas CK totsl merupaknn salah satu determinm
paling sensitif untuk nekrosis mioknrdium akut,
pemeriksaan ini tidak spesifik, karena CK juga
meningkat pada penyakit lain, seperti cedera otot
rangka. Spesifisitas untuk mendeteksi MI ditingkat-
kan dengan mengukur fraksi CK-MB. CK-MB me-
ningkat dalam 2 sampai 4 jam setelah onset MI,
meinuncak pada 18 jam, dan biasanya menghilang
dalam 48 jam. Walaupun peningkatan ringan CK-
MB terjadi pada pasien dengan cedera otot rangka
yang luas, jumlah CK-MB relatif terhadap CK total
jauh lebih tinggi pada MI daripada penyakit lain
yang CK-nya meningkat. Hal ini kadang-kadang
dinyatakan sebagai nilai kalkulasi yang disebut
indeks CK. Tidak ada perubahan kadar CK dan CK-
MB selama 2 hari pertama setelah timbul nyeri dada
pada dasarnya menyingkirkan diagnosis MI.
I Troponin adalah sekelompok protein yang ditemu-
kan pada otot rangka dan jantung manusia. Pro-
BAB 11 JANTUNG T 415
tein ini mengendalikan kontraksi otot yang di-
perantarai oleh kalsium. Pada otot rangka dan
miokardium terdapat beragam bentuk iso dari pro-
tein ini. Dengan menggunakan pemeriksaan
imunologik yang sensitif , dapat dibedakan tropo-
nin T (cTnT) dan troponin I (cTnI) jantung dari
troponin yang berasal dari otot rangka. Troponin
jantung I hanya ditemukan dalam otot jantung
sehingga lebih spesifik daripada CK-MB, yang juga
ditemukan pada otot rangka dalam jumlah sedikit.
Troponin jantung I tidak terdeteksi di serum setelah
cedera otot rangka murni sehingga merupakan
penanda yang andal untuk nekrosis miokardium,
bahkan apabila juga terdapat cedera otot rangka.
Setelah MI akut, kadar cTnT dan cTnI meningkat
pada waktu yang hampir sama dengan CK-MB.
Namun, berbeda dengan kadar CK-MB, kadar tropo-
nin tetap meninggi selama 4 sampai 7 hari setelah
proses akut, sehingga kita dapat mendiagnosis MI
lama setelah kadar CK-MB kemb ali ke normal. Kadar
cTnT dan cTnI juga terbukti memiliki nilai prog-
nostik pada pasien dengan angina tak-stabil, yang
peningka tan kadarnya berkorelasi dengan timbul-
nya MI akut di kemudian hari.
. Laktat dehidrogenase (LD) adalah enzim mio-
kardium lain yang dahulu digunakan secara luas
untuk mengevaluasi kasus yang dicurigai MI.
Dengan diperkenalkannya pemeriksaan troponin,
pengukuran kadar LD untuk diagnosis MI umum-
nya ditinggalkan.
Penyakit Jantung lskemik Kronis
IsljJ.ah akit j an t un g i skemik kr o n is, kad an g-kad ang
p eny
disebut knr diomiop ati iskemik, digunakan untuk menjelas-
kan terjadinya gagal jantung kongestrf progresif sebagai
akibat jangka-panjang cedera miokardium iskemik.
Banyak kasus berkaitan dengan riwayat angina pektoris
dan mungkin didahului oleh infark. Pada kasus lain,
penyakit ini muncul secara perlahan.
MORFOLOGI
Arteria koronaria umumnya memperlihatkan daerah
aterosklerosis sedang sampai berat. Jantung mem-
besar, kadang-kadang sangat mencolok, akibat dilatasi
semua rongga jantung. Biasanya terdapat daerah fib-
rosis miokardium, sering mencakup fokus jaringan
parut transmural. Sering ditemukan hipertrofi derajat
sedang pada miokardium yang tersisa. Walaupun
terjadi hipertrofi, ketebalan dinding mungkin normal
karena juga terjadi dilatasi. Endokardium tebal dan
opak, dan trombus dalam berbagai tahap organisasi
mungkin melekat ke permukaan endokardium. Pe-
meriksaan mikroskopik memperlihatkan fibrosis
miokardium luas akibat iskemia kronis. Di antara miosit
yang tersisa, ditemukan serat atrofik dan hipertrofik.
Sering terjadi vakuolisasi sarkoplasma di sebagian
serat miosit (miositolisis), terutama di daerah sub-
endokardium.
416 I BAB 11 JANTUNG
Gambaran Klinis. Penyakit jantung iskemik kronis
ditandai dengan terjadinya gagal jantung yang
progresif dan berat, kadang-kadang diperparah oleh
serangan angina pektoris atau ML Sering terladi aritmia
dan, bersama dengan gagal jantung kongestif dan MI,
mempakan penyebab utama kematian. Bentuk penyakit
jantung iskemik ini mr,rngkin sulit dibedakan secara
klinis dari kardiomiopati diiatasi (hlm. a30).
Kematian Jantung Mendadak
Kema ti an m end ad ak menlliki b an yak
(s u d d e n d e o th)
definisi, berkisar dari kematian langsung sampai
kematian yang terjadi dalam 24 jam setelah onset gejala.
Yang tidak termasuk dalam definisi kematian
mendadak adalah kejadian seperti pembunuhan,
bunuh diri, trauma kecelakaan, dan terpajan toksin
yang mematikan. Kematian mendadak dapat
disebabkan oleh beragam penyakit, termasuk penyakit
jantung, embolus paru, ruptur aneurisma aorta,
gangguan susunan saraf pusat, dan infeksi. Sebnginn
besar kematian mendsdsk di dunin Bnrnt disebabkon
oleh penyakit jnntung. Kematian jantung mendadak
(sudden cnrdinc death) menyebabkan sekitar 300.000
kematian setiap tahun di Amerika Serikat dan sekitar
50% dari semua kematian yang disebabkan oleh pe-
nyakit kardiovaskular. Benbr"rk utama penyakit jantr-rng
yang menyebabkan kematian mendadak tercantum
pada Tabel 17-2. Penyebnb tersering kemntint jnntrLng
mendadnk ndalahpenynkit jantung iskemik. Iskemia kronis
memudahkan miokardium mengalami arilmia ventrikel
Ieta1, biasanya dalam bentr-rk fibrilasi r,'entrikel, yang
merupakan penyebab tersering kematian mendadak
dalam hal ini. Pada sebagian kasus, kematian
Tabelll-2. PENYEBAB JANTUNG PADA KEMATIAN
MENDADAK
Penyakit Arteria Koronaria
Aterosklerosis koroner
Kelalnan perkembangan (anomali, hipoplasia)
Embolus arteria koronaria
Lain-lain (vaskulitis, diseksi)
Penyakit Miokardium
Kardiomiopati
Miokarditis dan proses infiltratif lainnya
Displasia ventrikel kanan
Penyakit Katup
Prolaps katup mitral
Stenosis aofta dan bentuk lain obstruksi aliran keluar ventrikel kiri
Endokarditis
Kelainan Sistem Hantaran
Dimodifikasi dari Virmani R, Roberts WC: Sudden cardiac death
Hum Pathol 18:485, 1 987.
mendadak didahului oleh manifestasi klinis lain
iskemia miokardium. Namun, tragisnya kematian
mendadak adalah manifestasi awal penyakit jantr"rng
iskemik pada sekitar 50% pasien dengan penyakit ini.
IVIORFOLOGI
Kelainan jantung tersering pada kematian mendadak
adalah aterosklerosis koroner dan penyulitnya. Pada
sebagian besar kasus, derajat aterosklerosisnya men-
colok, dengan lebih dari 757' reduksi luas penampang
di dua atau lebih pembuluh. Pada banyak kasus,
penyebab terdekat kematian jantung mendadak tidak
sepenuhnya diketahui. Sejumlah penelitian meng-
isyaratkan bahwa ruptur plak akut, diikuti oleh trombosis
dan mungkin vasospasme koroner, memicu aritmia
ventrikel yang fatal. Namun, trombus oklusif tidak di-
temukan pada lebih dari 80% kasus kematian jantung
mendadak. Pada kasus ini, kematian diperkirakan di-
sebabkan oleh aritmia fatal. Biasanya terdapat gambar-
an morfologik penyakit jantung iskemik, seperti Ml baru
atau lama, bercak-bercak fibrosis miokardium, kelainan
serat berupa gelombang, atau nekrosis pita kontraksi.
Kelainan struktur jantung lainnya juga dilaporkan me-
nyebabkan kematian mendadak dan pedu dicari dengan
cermat pada kasus kematian mendadak yang disertai
dengan aterosklerosis minimal. Kelainan tersebut men-
cakup berbagai gangguan miokardium primer (dibahas
kemudian), kelainan sistem hantaran, dan kelainan
perkembangan arteria koronaria.
Ringkasan Penyakit Jantung Iskernik. Iskcmin
jantung r*ibat nterosklerosis nrterin loronnrin mungkin
mttncttl sebogni bebernpn sindrom ynng tersendiri,
tetapi sedikit bnnynk mengnlami ttmtpang-tindih (Cbr.
11-B), Angina pektoris tipikal terjadi nkibst peningkntnn
kebtLtuhnn oksigen ynng tidok dapnt terpenuhi knrenn
stenosis kritis dsn tetnp pada srteris koronorin. Tign
sindrom koroncr nktrt (nngina tnk-stnbil, MI nktLt, dnn
beberapn knsus kematinn janttmg mendsdnk) tnmpak-
nya terjadi skibnt perttbahnn nkut pada Icsi ntero-
sklerotik ynng tetnp. Pada nngina tsk-stabil, rtLpttr otarL
fisurn kecil pndn plalc nterosklerotik memictr nert'gnsi
trombosit, ussokonstriksi, dsn pe.mbt:ntrtknn troml:tts
murnl yang mungkin tidok ohlusif; oleh knrenn ittL,
terjadi penurLLnan oksigenasi miokrtrdium ynng paroh
tetapi tidnk totsl. MI akut tronsmurnl terjadi apnbiln pndn
piak yang mengalami ganggu(m ierjatii oklusi irombotilc
totnl. Kadnng*adang ruptur alart plsk sertn trombosis mu-
rsl atnu oklusif dan uasospasme yang ditimbtilknnnyn
menyebnbkan rryitmisfntal dan menyebabknn kemstisn
janttrng mendadsk. Akhirnya, pada bebernTtn pasicn,
nterosklerosis koroner kronis drm progresif menyebnbknn
kerusaknn bertahap miokrtrdium ynng berujung padn gngd
jantung kongestif, Pssien dnlnm kelompok ternkhir ini
didingnosis mengidnp penyakit jantung iskemik kronis.

PENYAKIT JANTUNG
HIPERTENSIF
Seperti dibahas pada Bab 10, hipertensi kronis
merupakan gangguan umum yang banyak menyebab-
kan morbiditas. Hipertensi yang kurang terkontrol
menimbulkan gangguan serius di banyak organ, ter-
masuk jantung, otak, dan ginjal. Pembahasan kita di
sini akan berfokus pada komplikasi jantung pada
gangguan ini. Efek lain hipertensi dibahas di tempat
lain dalam buku ini, bersama dengan penyakit lain
organ spesifik.
Diagnosis penyakit j antung hipertensif didasarkan
oleh adanya hipertrofi aentrikel kiri pada orang dengan
riwayat hipertensi dan p ada keadaan dengan penyebab
lain hipertrofi ventrikel (misal, stenosis aorta atau
kardiomiopati hipertrofik primer) telah disingkirkan.
Penyebab hipertrofi ventrikel pada pasien dengan
hipertensi adalah beban tekanan menetap pada mio-
kardium ventrikel kiri. Proses selular yang menyebab-
kan hipertrofi ventrikel beium sepenuhnya dipahami
tetapi tampaknya melibatkan efek mekanis lokal dan
faktor pertumbuhary yang pada gilirannya menyebab-
kan perubahan gen yang mengendalikan ekspresi
NORMAL
r
Gambar 11-8 Agregat
trombosil
Gambaran skematik beberaPa
manifestasi morfologik ateroskle-
rosis arteria koronaria, komplikasi,
dan sindrom koroner terkait. (Di-
modifikasi dan digambar ulang dari
Schoen FJ: lnterventional and Sur-
gical Cardiovascular PathologY:
Clinic4l Correlations and Basic Prin-
ciples. Philadelphia, WB Saunders,
I 989, p 63. )
SINDROM KORONERAKUT
BAB 11 JANTUNG f 417
miosin, aktin, dan konstituen sel lainnya. Seperti
disinggung dalam pembahasan sebelumnya tentang
gagal jantung kongestif, sinyal molekular yang men-
dorong hipertrofi juga mungkin memicu ekspresi
produk gen yang menyebabkan disfungsi miosit dan,
mungkin sekali, kematian sel prematur"
Kebutuhan metabolik miokardium hipertrofik
tentunya lebih besar daripada kebutuhan miokardium
normal. Dengan bertambahnya derajat hipertrofi, ke-
bu tr.rhan me taboLik terus meningkat, te tapi kemampuan
jantung memenuhi kebutuhan ini berkurang. Hal ini
terjadi karena hipertrofi menyebabkan miokardium
kaku sehingga tegangan dinding bertambah sekaligus
mengurangi pengisian diastol dan isi sekuncup (stroke
aolume). Kepadatan kapiler di miokardium hipertrofik
tidak cukup meningkat untuk memenuhi kebutuhan
metabolik miosit. jarak difusi yangharus ditempuh oleh
oksigen dan nutrien lain yang disaiurkan oleh kapiler
meningkat. Yang memperbrrruk keadaan, hipertensi
kronis juga memudahkan terjadinya aterosklerosis.
Secara bersama-sama, berbagai perubahan ini me-
mudahkan miokardium hipertrofik mengalami cedera
iskemik, yang akhirnya menimbulkan gagal jantung
kongestif, MI, dan/ atau aritmia.
Plak aterosklerotik
::'* -''
y',::1t:::t":"
i .taITf,a.:r,,t
l,.i:i,..
,a--\
418 T BAB 11 JAhITUI\IG
MIORFOLOGI
Glmbaran esensial pada penyakit jantung hipertensif
adalah hipertrofi ventrikel kiri" Berat janiung biasanya
lebih dari 450 g. Hipertrofi umumnya mengenai dinding
ventrikel dalam pola melingkar simetrik yang disebut
hjpertrofi konsentrik (Gbr" 11-9), dengan ketebalan
dinding bebas melebihi 2,0 cm. Kadang-kadang, ter-
utama pada kasus kronis, hipeftrofi mungkin lebih men-
colok di daerah septum, mirip dengan gambaran
kardiomiopati hipertrofik (dibahas t<emiuOiai). Ukuran
rongga jantung normal pada tahap awal penyakit jantung
hipertensif, tetapi pada kasus kronis sering terjadi dila-
tasir Seiring dengan semakin parahnya gagal ventrikel
kiri, mungkin terjadi hipertrofi dan dilatasi ventrikel
kanan" Penyakit arteria koronaria terdapat pada sebagi-
an besar kasus, diserlai efek morfologiknya pada
miokardium. Secara mikroskopis, miosit jantung mem-
besar dan memiliki nukleus besar, hiperkromatik, dan
berbentuk segiempat "box-caf' ('gerbong barang').
Kelainan inti sel disebabkan oleh tetraploidi, mungkin
mencerminkan upaya abortif untuk melakukan replikasi
sel. Perubahan iskemik, termasuk fibrosis interstisium
dan infark baru atau lama, sering ditemukan.
Gambaran Klirris" Pada stadiirrn artral, saat curah
jantung dipertahankan dalam batas normal, penyakit
jantung hipertensif tidak menimbulkan gejala. Pada
para pasien ini, diagnosis biasanya didasarkan pada
deteksi pembesaran ventrikel kiri pada foto toraks atau
ekokardiograrn atau adanya bukti elektrokardiografik
hipertrofi rrentrikel kiri. Setelah r.entrikel kiri mulai
payah, mrrncul gambaran klinis gagal jantung. Gagal
jantung pada pasien dengan hipertensi memiliki prog-
Gambar 't1-9
Hipertrofi ventrikel kiri konsentrik pada seorang pasien dengan
hipertensi kronis. Setiap proses yang menyebabkan beban tekanan
kronis pada ventrikel kiri, sepedi hipertensi sistemik atau stenosis
aorta, dapat menyebabkan kelainan serupa.
nr:sis buruk" Gejala dan tanda isisemia miokardruin-
seperti angina pektoris, sering menanciai perjalanan
penyakit jantung hipertensif" Selain itu, dapat terjadi
kerusakan ginjal atau cerebraaasculnr accident yang
berperan signifikan dalam morbiditas cllan mortalitas.
Risiko kematian jantung meirdadak juga meningkat.
Cukr.rp banyak bukti bahi.t a pengendalian hipertensi
yang efektif dapat mencega}r atau menyebabkan regresi
hipertrofi dan risrko terkaihrya.
KOR PULMONALE
istilah kor pulmon*Le, atatt penyakit jantung
pulmonnlis, digunakan urrtuk menjelaskan penyakit
rongga jantung kanan akibat hipertensi p Lrlmonal yang
disebabkan oleh penyakit pembuluh darah paru atau
parenkim paru. Yang tidak termasuk dalam definisi
ini adalah kasus hipertensi pr-rlmonal yang disebabkan
oleh gagal ventrikel kiri atau perLyakit prirner iain di
sisi kiri jantung serta hipertensi pulmonal yang
disebabkan oleh penyak it janLung kongenital. Penys]qi1
dapat bersifat akut atau kroiris. Penyebab utama kor
pulmonale tercanturn pada Tabei 11-.3, yang sering
adalah ernbolus paru, penyakit pari-i obstruktif dan
restriktif kronis, dan penyakit vaskular parli.
Kor pulmonale skut paling sering disebabkan oieh
embolisme paru. Apabila embolus secara akut me-
nyumbat lebih dari 50% jaringan vaskular parli,
peningkatan meneladak beban di sisi kanan jantung
menyebabkan gagal ventrikel kanan. Ventrikel kanan
biasanya mengalarri dilatasi" tetapi tidak mengalami
hipertrofi.
Tabel f 1 -3" PENYAKIT YANG lMEft4tJ DAH KAt\ Tll\4BUl--
NYAKOR PULMONALE
Penyakit Paru
Penyakit paru obstruktif kronis
Fibrosis interstisium paru difus
Atelektasis luas persisten
Fibrosis kistik
Penyakit Pembuluh Darah Paru
Embolisme paru
Sklerosis primer pernbuluh paru
Arteritis pulmonalis ekstensif (misai, granuiomatosis Wegener)
Sklerosis pembuluh akibat obat, ioksin, atau raoiasi
Penyakit yang Memengaruhi Gerakan Dada
Kifoskoliosis
Kegemukan berat (pickwickian syndrame)
Penyakit neuromuskulus
Gangguan yang Memieu Konstriksi Arteriol Paru
Asidosis metabolik
Hipoksemia
Altitude slckness kronis
Obstruksi saluran napas besar
Hipoventilasi alveolus idiopatik
 BI\B 11 ,JAN-TUNG T 419

K-ar pulmon"cle kranis dapat disebabkan oleh salah

sat',r penyakit yang tercantum pada Tabel 7L-3, yang Tabelll-4. PEhIYEBAB UTAMA PENYAKTT KATUP
sernrlanya rnenyebabkan hipertensi pulmonal. Dari JANTUNG DIDAPAT
penyakit tersebut, penyebab tersering sdalsh penyo.kit
pnru obstruktif k;ronis (Bab 13). Fada kor puhnonale Penyakit Katup lllitral Penyakit Katup.Aorta
kronjs,berbeda clengan kor pulmonale akut, hiprertensi
prrlnonal yang rnenetap memungkinkan terjadinya Stenasis Mitral Sfenosrs Ar:rla
Jaringan parut Jaringan parut pascainflamasi
h.ipertrofi ventrikel kana,n kompensatorik. Ventrikel pascalnflamasi (penyakit (penyakit jantung reumatik)
kanan kurang niampu mengakomodasi peningkatan jantLrng reumatik) Stenosis aorta kalsifrkasi senilis
beban tekanan dibandingkan den-gan ventrikel kiri. Kalsifikasi katup yang secara
Seiring dengal rvaktu, ventrikel kanan secara progresif kongenitalcacat
mengal;lmi dilatasi dan akhirnya tidak mampu menr- Regurgitasi Mitral Regurgitasi Aorta
pertahankan cural"r jantung pada tingkat normal. Apa- Kelainan daun katup dan Penyakit katup intrinsik
bitra hal ini terjadi, timbul gejala dan tanda khas untuk komisura Ja ringan parut pascainflamasi
gagal jantung kongestif sisi-kanan" L)ekompensasi akut Jaringan parut (penyakit jantung reumatik)
pascainflamasi Endokarditis infektif
elapat terjadi setiap saat pada pasien dengan kor pul-
Endokarditis infektif Penyakit aorta
rnonale kronis. Pasien kor puir:nonale juga berisiko Prolaps katup mitral Dilatasi degeneratif aorta
tinggi mengalami a-ritmia ventrikel vang mematikan. Kelainan aparatus tensor Aortitis sifilltika
Rupturotot papilaris Ankylosing spondylitis
Disfungsi (fibrosis) otot Artritis remaloid
papilaris Sindrorn Marfan
Ruptur"korda tendinae
IVTSRFOLOGI Kelainan anulus dan/atau
rongga ventrikel kiri
Pada kor pulmonale akut saja, ventrikel kanan biasanya Pembesaran ventrikel
mengalami dilatasi" Namun, apabila terjadi kematian kiri (miokarditis,
kardiomiopati kongestif)
mendadak, seperti setelah embolus paru masif, ukuran
jantung mungkin normal. Kor pulmonale kronis ditandai Kalsiflkasi cincin nritral

dengan hipertrofi ventrikel kanan dan kadang*kadang

atrium kanan. Pada kasus yang ekstrem, ketebalan
dincling ventrikel kanan mungkin melebihi ventrikel kiri.
Apabila terjadigagal ventrikel, ventrikel dan atrium kanan
mungkin melebar. Pelebaran ini mungkin menyamarkan
hipertrofi ventlikel kanan. Karena koi pulmonate kronis
terjadi pada keadaan peningkatan tekanan arteria pul-
monalis kronis, arteri paru sering mengandung plak
ateroniatosa dan lesi lain hipertensi pulmonal (Bab 13).
PENYAKIT KATUP JANTUNG
Fenyakit katup jantlmg mencakup suaLu kelompok
beragam lesi kongenital dan didapat. tseberapa lesi ini
inuncul tersendiri, serrrentara yang laln berkaitan de-
ngan penyakit jantung lain. Pada bagialL ini, kita akan
meneurahkan perhatian ke penyakit katup primer" Ke-
lainan katup yang terjadi pad,a rnalfclrmasi jantung
kongenital akan dibahas kemudian, bersama dengan
penyakit jantung kongenital lainnya. Sifiiis, yang
merupakan penyebab penting penyakit katup aorta,
clibatias pada Barb 10 bersarrra elengari penyakit aorta
lainn-ya.
Defrrrmitas katup jantung dapat menyebabkan
pen;znfti1 inelalui dua mekanisme utama. Pertama,
d.elo rmit as t er sebut menitnbulknn b eb an hemo din umik
bernt pada rlngga jantung karena menyebabkan
obstruksi (stenosis) atau regurgitasi (inkompetensi)
atau kadang-kadang kornbinasi keduanya. Kedua,
k-atu.p aLtnormol lebih rentnn terin.felcsi sehingga
Dimodiflkasidari Schoen F.l: Surgicnl pathologyof removed natural
and prosthetic valves. Hum Pathol 1B:558, 1987.
n"remudahkan pasien mengal;rmi endokarditis infekti{
clan berbagai penyuiitnya. Bentrr k-l-.entuk prenting pe-
nyakit katup didapat yang rrrengenai katup mitral elan
aorta tercanturn pada Tabel 11-4. Kecuali rnnngkirr
endokarditis infektif dan penyakit jarrtung karsinoicl,
lesi di katup trikuspid <1an pulmonal jarrh lebih jarang
ditemukan; karena ibu, sebagian besar pernbahasan kita
akanberfokus pada per-ryakit katr,rp aorta dan m"itral"
Demam Reumatik clan
Penyakit Janturng
Demnm rewnatik adnlsh suatu penyakit peradnng-
sn multisisten aktLt, dipernntartti sectlrn imunologis,
yang terjadi setelnh suatu episode faringitis streptoko-
lctts grup A se.telah interanl bebernpa minggu" Faringitis
tersebut kadang-kadang hampir asimtomatik. Be-
berapa strsin "rewtatogenik" streptokokus grup A
tampaknya berkaitan erat dengan peningkatan risiko
den'ram reumatik, mungkin ka.rena adanya kapsnl
sempurna yang sangat antigenik. Menarik untuk
dicatat bahwa demam reumatik jarang teqadi setelah
infeksi oleh streptokokus di tempat lain, seperti kulit"
Di banyak tempat di dunia, insidensi dan angka
kematian pada clemam reumatik telah jauhberkr:rang
pada 35 tahun terakhir berkat memlraiknya kondisi
42Of BAB 11 JANTUNG

sosioekonomi, diagnosis dini dan terapi faringitis streptokokus grup A. Namun, setelah serangan awal,
streptokokus, serta penurunan virulensi strep tokokus teqadi peningkatan kerentanan terhadap reaktivasi
grup A yang belum diketahui penyebabnya. Namun, penyakit oleh infeksi faring berikutnya.
di negara dunia ketiga dan di banyak daerah perkota- Patogenesis demam reumatik akut dan sekuele
an yang padat dan secara ekonomis kurang di dunia kroniknya belum sepenuhnya dipahami. Diduga kuat
Barat, demam reumatik masih merupakan masalah demam rettmatik r*ut sdalnh suotu reaksi hiper-
kesehatan masyarakat yang penting. Demam reumatik sensitiuitcts tyang dipictr oleh streptokokus grttp A.
dapat menyebabkan penyakit jantung selama fase Diperkirakan antibodi yang ditujukan pada protein M
akutnya (knrditis reumstik akuf), atau penyakit ini dapat streptokokus grup A bereaksi-silang dengan protein
menyebabkan cacrft katup kronis yang mungkin belum normal yang terdapat di jantung, sendi, dan jaringan
bermanifestasi sampai bertahun-tahun setelah lain. Kenyataan bahwa gejala biasanya belum muncul
penyakit akut. Untungnya, demam reumatik terjadi sampai 2 atau 3 minggu setelah infeksi dan bahwa
pada hanya sekitar 3% pasien dengan faringitis streptokokus tidak ditemukan pada lesi mendukung

Keleniar
getah'bening

Limfosit B

Antibodi
antistrep

PENYAKIT JANTUNG
REUMATIKAKUT
REAKSI-SILANG

I .lr,'l li..
r:
. ,:,
, r:rj.
,t:it{rtr,lr:i
I
iit i. it.:b ,..,r
!r I ],it,t:ialiir r! r:r " :E:iriii.rr.l rl
lii ii$rrl': I 1,,,.r,.
.... ir;{|,,11
ii:$::;
'I :i".r-:lrr'.,..... :'|lri,i I

I ra ,lli r.

l],i t,rll'll iii:l.].:l.1i.,. $llii' :il

|, fir'1: .r,,,,rlrtr: rl: r::,l3rli.:li
1r1r1 i:aliii t.i.'$ r). :i ilii"ri i'rl
I :l
i t ' X tl
iltl.,r r I
ii:rr:Ll :1.,1:;..,.-.
!. ,t;li lili|ri
--i:*.J:dr

Vegetasi Badan Aschoff di miokardium Perikarditis fibrinosa

Gamhar"ill .'i0

Patogenesis dan perubahan morfologik utama pada penyakit jantung reumatik. Demam reumatik akut menyebabkan perubahan di
endokardium, miokardium, dan epikardium. Penyakit jantung reumatik kronis hampirselalu disebabkan oleh deformitas katup jantung'
terutama katup mitral dan aorta.
 BAB 11 JANTUNG t 42,1

konsep bahwa demam reumatik terjadi akibat respons

imun terhadap bakteri penyebab. Karena sifat antigen
yang memicu reaksi-siiang tersebut sulit diketahui pasti,
diperkirakan infeksi streptokokus memicu timbulnya
respons autoimun terhadap antigen diri. Aspek utama
pada patogenesis dan morfologi karditis reumatik
diringkaskan pada Gambar 11-10.

MORFOLOGI
Pada demam reumatik akut, sebukan sel radang dapat
terjadi di banyak tempat, termasuk sinovium, sendi, kulit,
Gambar 11-11
dan (yang terpenting) jantung. Reaksi jaringan awal
adalah nekrosis fibrinoid fokal. Hal ini memicu respons
BadanAschoff pada seorang pasien yang meninggalakibat karditis
peradangan campuran, yang mungkin berbentuk infiltrat
reumatik akut. Pada interstisium miokardium, terdapat kumpulan sel
selular difus atau agregat lokal sel yang mirip granu-
radang mononukleus sirkumskripta (granuloma). Terdapat beberapa
loma. Akhirnya, di tempat peradangan terbentuk daerah
histiosit besar dengan nukleolus menonjol serta sebuah histiosit
fibrosis. Fibrosis sering terjadi dijaringan jantung, dan
binukleata menonjol. Pada lapang pandang ini, nekrosis sentral
merupakan penyebab cacat katup yang ditemukan pada
tampak tidak mencolok. (Sumbangan Sid Murphree, MD, Deparl-
penyakit jantung reumatik kronis.
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
Karditis reumatik akut ditandai dengan peradangan
School, Dallas.)
pada ketiga lapisan jantung sehingga lebih tepat disebut
pankarditis. Tanda utama karditis reumatik akut adalah
adanya fokus peradangan di dalam jaringan ikat
jantung, yang disebut badan Aschoff (Gbr. t t -t i;. Fot<us
tersebut mengandung daerah nekrosis fibrinoid sentral
peradangan interstisial kronis dan peradangan fibrosa
dikelilingi oleh infiltrat peradangan mononukleus kronis
permukaan pleura. Perubahan kulit berupa nodus
dan kadang-kadang makrofag besar dengan inti vesi-
subkutis atau eritema marginatum. Secara mikro-
kular dan banyak sitoplasma basofilik, yang disebut sel
skopis, nodus kulit mengandung lesi fokal yang pada
Anitschkow. Badan Aschoff dapat ditemukan di mana
dasarnya adalah badan Aschoff besar. Eritema margi-
saja di jaringan ikat jantung. Di miokardium, badan ini
natum bermanifestasi sebagai ruam makulopapular.
sering terietak dekat dengan pembuluh kecil dan Penyakit jantung reumatik kronis ditandai dengan
mungkin menekan dinding pembuluh tersebut. Selain
cacat ireversibel satu atau lebih katup jantung, yang
badan Aschoff, miokardium juga mungkin mengandung
terjadi akibat episode valvulitis akut sebelumnya. Katup
infiltrat peradangan interstisium difus. Pada kasus yang
mitral abnormal pada sekitar 95% kasus penyakit
parah, miokarditis dapat mengganggu fungsi mio-
kardium sehingga terjadi dilatasi generalisata rongga
jantung. Keterlibatan perikardium bermanifestasi
secara makro- dan mikroskopis sebagai perikarditis
fibrinosa, kadang-kadang disertai efusi perikardium
serosa atau serosanguinosa. Endokardium sering ter-
libat dan dapat mengenai semua katup. Namun, pe-
radangan katup cenderung lebih mencolok di katup
mitral dan aorta. Katup yang terkena mengalami edema
dan menebal serta memperlihatkan fokus nekrosis fib-
rinoid, tetapi nodusAschoff jarang ditemukan. Peradang-
an katup dapat menjadi predisposisi terbentuknya
vegetasi kecil, yang tampak sebagai tonjolan mirip-kutil,
terutaina di sepanjang garis penutupan katup (endo-
karditis verukosa) (Gbr.11-12). Perubahan akut dapat
mereda tanpa sekuele atau mungkin berkembang me-
nimbulkan jaringan parut yang signifikan dan cacat katup
kronis (dijelaskan kemudian).
Perubahan yang ditemukan pada organ lain meliputi
artritis sendi besar nonspesifik, yang ditandai dengan
Gambar 11-12 I
sebukan sel radang kronis dan edema di sendi yang
Valvulitis mitral reumatik akut pada penyakit jantung reumatik kronis.
terkena dan jaringan lunak periartikular. Berbeda
Tampak vegetasi kecil di sepanjang garis penutupan daun katup
dengan lesi di jantung, artritis bersifat swasirna dan
milral (tanda panah). Episode valvulitis reumatik sebelumnya telah
tidak menyebabkan cacat kronis. Walaupun jarang,
mungkin ditemukan kelainan paru berupa infiltrat menyebabkan penebalan fibrosa dan fusi daun katup seda korda
tendinae.
422I BAB 11 JANTUNG
Karditis reumatik kronis (telah sembuh). A. Daun-daun katup mitral menebal, opak, dan berfusi di komisura. Korda tendinae juga menebal
dan memendek akibat fibrosis. B. Tampak dari sisi atrium kiri, katup mitraljelas sangat stenotik, tampak seperli lubang jarum (mata panah).
Atrium kiri yang mengalami dilatasi, terbuka mengandung sebuah trombus besar akibat stasis darah dalam rongga ini.
jantung reumatik kronis, dan kombinasi kelainan katup
aorta dan mitral terdapat pada sekitar 25% pasien.
Penyakit katup sisi-kanan relatif jarang ditemukan. Pem-
bentukan jaringan parut di daun katup dapat menyebab-
kan berkurangnya garis tengah orifisium katup (steno-
sis), atau mencegah penutupan sempurna daun katup
sehingga terjadi regurgitasi darah saat diastol. Kadang-
kadang stenosis dan regurgitasi terdapat bersama-
sama, walaupun biasanya yang predominan adalah
salah satu efek hemodinamik. Stenosis dan regurgitasi
katup meningkatkan tuntutan terhadap miokardium
karena peningkatan tekanan dan/atau beban volume,
yang jika cukup besar dapat menyebabkan gagal
jantung. Kerusakan katup juga mempermudah pasien
mengalami endokarditis infektif.
Valvulitis mitral reumatik kronis lebih sering me-
nyebabkan stenosis daripada regurgitasi, dan merupa-
kan penyebab tersering stenosis mitral. Kelainan ini
lebih sering mengenai perempuan daripada laki-laki,
karena sebab yang tidak jelas. Pada stenosis mitral,
daun katup dan korda tendinae menebal, kaku, dan lekat
(Gbr. 11-13A). Orifisium mitral menyempit menjadi se-
perti celah yang kadang-kadang disebut cacat mulut
ikan (Gbr. 11-138). Atrium kiri melebar dan mengalami
hipertrofi, sedangkan permukaan endokardium sering
menebal, terutama di atas daun katup mitral posterior.
Trombus mural dapat terbentuk (lihat Gbr. 11-138), yang
berpotensi menyebabkan embolus sistemik. Paru men-
jadi padat dan berat akibat kongesti pasif kronis, dan
pada kasus kronis ventrikel dan atrium kanan melebar
dan mengalami hipertrofi.
Pada kasus regurgitasi mitral, daun katup mitral
yang cacat mengalami retraksi, dan tambahan bgban
volume pada ventrikel kiri menyebabkan dilatasi dan
hipertrofi ventrikel kiri.
Valvulitis aorta kronis lebih sering ditemukan pada
laki-laki daripada perempuan. Penyakit katup aorta
hampir selalu berkaitan dengan elemen valvulitis mi-
tral. Pada pasien dengan stenosis aorta, ujung katup
menebal, padat, dan melekat satu sama lain, dan
orifisium katup aorta menjadi saluran kaku berbentuk
segitiga (lihat Gbr. 11-148). Stenosis aorta menimbulkan
beban tekanan pada ventrikel kiri, yang mengalami
hipertrofi konsentrik. Gagal ventrikel kiri yang kemudian
teriadi menyebabkan dilatasi rongga jantung dan
sekuele morfologik lain gagal jantung kongestif. Fibro-
sis daun katup juga dapat menyebabkan katup tertarik
ke arah dinding aorta sehingga terjadi regurgitasi aorta,
hipertrofi dan dilatasi ventrikel kiri.
Gambaran Klinis. Demam retLmatik akut terjadi
kapan saja mulai 10 hari sampai 6 minggu setelah epi-
sode faringitis akibat streptokokus grup A. Karena
hanya sebagian kecil pasien yang terinfeksi mengalami
demam reumalik, kerentanan genetik yang mengendali-
kan reaksi hipersensitivitas diperkirakan berperan,
Insiden puncak adalah antara usia 5 dan 15 tahun,
walaupun anak yang lebih muda atau orang dewasa
juga dapat terkena. Walaupun biakan faring untuk
streptokokus negatif pada saat penyakit dimulai,
antibodi terhadap satu atau lebih enzim streptokokus,
seperti streptolisin O dan DNAse B, terdapat dalam
serum sebagian besar pasien. Pemeriksaan yang andal,
seperti uji Streptozyrne, tersedia luas untuk mendeteksi
antibodi ini. Gambaran klinis predominan pada
demam reumatik akut adalah artritis dan karditis.
Artritis, yang jauh lebih sering pada orang dewasa
daripada anak-anak, terutama mengenai sendi besar
dan cenderung mengenai sendi yang berbeda secara
sekuensial (poliartritis migratorik). Gambaran klinis

Gambar 11-14
Stenosis aorta kalsifikans degeneratif. A. Pandangan dari sisi aorla katup aorta trikuspid yang terlutup dan jelas cacat. Massa kalslfikans
menonjol ke dalam sinus Valsalva. Perhatikan bahwa komisura katup tidak menyatu. B. Sebaliknya, valvulitis aorta reumatik yang
menyembuh memperlihatkan stenosis aoda akibat fibrosis dan fusi katup serta komisura.
yang berkaitan dengan kn rditis skut adalah bising gesek
perikardium, melemahnya bunyi jantung (akibat efusi
perikardium), takikardia, dan aribmia lain. Pada kasus
yang parah, miokarditis dapat menyebabkan gagal
jantung kongestif. Dilatasi ventrikel kiri yang timbul
menyebabkan otot papilaris menarik korda tendinae
daun katup mitral yang dapat menyebabkan, pada
gilirannya, terjadinya insufisiensi mitral fungsional
yang berpotensi reversibel. Kurang dari 5% pasien
dengan demam reumatik meninggal akibat penyakit
akut.
Ksrditis reumatik kronis biasanya tidak menimbul-
kan gejala klinis selama bertahun-tahun atau, bahkan
berpuluh tahun setelahepisode awal demam reumatik.
Gejala dan tanda kelainan katup bergantung pada
katup (-katup) mana yang terkena. Selain berbagai
murmur jantr-rng, hipertrofi dan dilatasi jantung, serta
gagal jantung kongestif; pasien dengan penyakit
jantung reumatik kronis mungkin menderita aritmia
(terutama fibrilasi atrium dengan stenosis mitral),
penyulit tromboembolus, dan endokarditis infektif.
Penggantian katup sakit secara bedah pada saat yang
tepat sangat memperbaiki prognosis pasien dengan
penyakit jantung reumatik kronis.
Stenosis Aorta Kalsifikans
Perubahan degeneratif di katup-katup jantung
merupakanbagian yang tidak terhindarkan dari proses
penllaan karena stres mekanis berulang yang dialami
katup selama hidup. Beberapa perubahan ini, yang
dapat dianggap sebagai padanan aterosklerosis terkait-
usia di katup, adalah fibrosis daun katup, biasanya
sedikit banyak disertai kalsifikasi. Sklerosis katup pa-
ling sering terjadi di katup aorta dan mitral. Pada
BAB 11 JANTUNG I 423
sebagian besar kasus, sklerosis katup akibat usia tidak
menimbulkan gejala dan ditemukan secara tidak
sengaja saat foto toraks atau autopsi. Pada sebagian
pasien, sklerosis mr-rngkin cukup parah sehingga fimbul
gejala klinis. Sklerosis dan kolsifikasi katup norta
merttpakan penyebnb tersering stenosis norta sajn di
Ameriks Serikst. Lesi tersebut, kadang-kadang disebut
stenosis aorta kolsifikans degeneratif, dapat terjadi
pada katup aorta yang secara kongenital bikuspid atau
unikuspid, atau timbul pada daun katup semiltnar
yang sebelumnya normal. Kalsifikasl katup mitral
biasanya mengenai anuius katup dan biasanya
asimtomatik, tetapi pada sebagian kasus kelainan ini
dapat menimbulkan gangguan hantaran.
MORFOLOGI
Pada stenosis aorta kalsifikans degeneratif, daun
katup aorta kaku dan berubah bentuk akibat massa
kalsifikans yang iregular. Endapan kalsium terletak di
bawah ujung pertemuan katup dan meluas ke dalam
sinus Valsalva (Gbr. 11-14A). Tidak terdapat stigmata
valvulitis reumatik, seperti fusi komisura katup aorta;
gambaran ini membantu membecjakan stenosis aorta
kalsiflkans degeneratif dengan valvulitis aorta reumatik
kronis (Gbr. 11-148). perubahan degeneratif di katup
mitral terbatas pada fibrosis dan kalsifikasi di sepanjang
garis penutupan dan dalam anulus katup. Hipertrofi
konsentrik ventrikel kiri dan dilatasi ventrikel sering
ditemukan pada kasus kronis.
Gambaran Klinis. Seperti stenosis aorta secara
Lrmum, gambaran utama stenosis aorta kalsifikans
 424I BAB 11 JANTUNG
adalah angina pektoris, sinkop, dan (pada tahap
selanjutnya) gagal jantung kongestif. Stenosis aorta
kalsifikans degeneratif yang timbui pada katup yang
sebelumnya normal biasanya asimtomatik sampai
dekade kedelapan atau kesembilan. Stenosis aorta
kalsifikans juga dapat timbul pada katup aorLa yang
secara kongenital bikuspid, suatu lesi umum yang
terdapat pada hampir 2'k populasi. Konfigurasi ab-
normal dari katup berlembar dua ini menyebabkan
katup mengalami stres hemodinamik berlebihan
sehingga wenr nnd tear (keausan) dan kelainan
degeneratif terjadi lebih dini. Oleh karena itu, lesi
bermanifestasi secara klinis 10 sampai 20 tahun lebih
arval daripada stenosis aorta kalsifikans degeneratif.
Apa pun penyebab stenosis aorta, pemeriksaan fisik
memperlihatkan murmur sistolik kresendo-dekresendo
kasar dan hipertrofi ventrikel kiri. Angino terjadi karena
peningkatan kebutuhan oksigen miokardium yang
hipertrofi plus berkurangnya aliran keluar aorta dan,
pada banyak pasien, adanya penyakit arteria
koronaria. Sinkop mencerminkan kurangnya perfusi
ke otak, terutama saatberolahraga. Stenosis aorta yang
tidak diobati biasanya menyebabkan kematian dalam
3 atau 4 tahun setelah onset gejala, baik akibat gagal
jantung kongestif maupun aritmia letal. Stenosis aorta
kalsifikans degeneratif merupakan indikasi penting
penggantian katup secara bedah.
Prolaps Katup Mitral
Seperti disebutkan pada bagian sebelumnya (dan
di Tabel 11-4), regurgitasi mitral dapat terjadi pada
pasien dengan penyakit jantung reumatik, penyakit
Gambar 11-15
Prolaps katup mitral. Katup mitral yang terbuka memperlihatkan
penggembungan (tanda panah) daun katup ke dalam atrium kiri.
(Dari koleksi pendidikan Pathology Department, University of
Southwestern Medical School, Dallas.)
jantung iskemik, atau gagai jantung kongestif apa pun
sebabnya. Namun, penyebab tersering regurgitasi mit-
ral saja adalah suatu penyakit yang dikenal sebagai
prolaps kntup.mitrnl, yang pertama kali diketahui oleh
Barlow pada tahun 1960an. Prolaps katup mitral
adalah salah satu penyakit jantung yang paling sering
ditemukan, terjadi pada 3% sampai 5% populasi
dewasa normal. Sebagian besar kasus ditemukan pada
usia antara 20 dan 40 tahun; penyakit lebih sering pada
perempuan daripada laki-laki. Penyakit ini ditandai
dengan penimbunan substansi dasar longgar di dalam
daun dan korda katup mihal, yang menyebabkan katup
menjadi "floppy" dan inkompeten saat sistol. Prolaps
katup mitral dapat timbr-rl sebagai penyulit sindrom
Marfan atau penyakit jaringan ikat serupa, dan juga
pernah dilaporkan sebagai penyakit dominan autoso-
mal saja yang berkaitan dengan kromosom 16p. Yang
lebih jarang lagi adalah kelainan ini timbul sebagai
penyakit resesif terkait-X. Namun, sebagian besar
kasus timbul sebagai kelainan tunggal yang tampaknya
sporadik.
MORFOLOGI
Ujung pertemuan katup mitral, terutama ujung poste-
rior, lunak dan membesar, menimbulkan penggembung-
an khas daun katup ke dalam atrium saat sistol (Gbr.
11-15). Korda tendinae, yang sering memanjang dan
rapuh, dapat putus pada kasus yang parah. Anulus mil
ral mungkin melebar. Pemeriksaan histologik memper-
lihatkan jaringan longgar edematosa yang agak basofilik
di dalam lapisan tengah (spongiosa) daun katup dan
korda. Perubahan serupa mungkin ditemukan di katup
trikuspid dan, yang lebih jarang, pulmonal.
Gambaran Klinis. Sebagian besar pasien dengan
prolaps katup mitral asimtomatik. Namun, pada
segelintir pasiery timbul keluhan palpitasi, mudah lelah,
atau nyeri dada atipikal. Auskuitasi dada memperlihat-
kan adanya klik midsistolik nyaring, disebabkan oleh
tegangan mendadak daun katup yang beriebihan dan
korda tendinae, diikuti oleh murmur sistolik lambat.
Meskipun sebagian besar pasien dengan prolaps katup
mihal memperlihatkan perjalanan penyakit yang relatif
jinak- sekitar 3% pasien mengalami satu dari beberapa
keluhan. Keluhan tersebut mencakup regurgitasi mi-
tral yang secara hemodinamis bermakna dan gagal
jantung kongestif, terutama jika korda atau daun katup
robek. Pasien dengan prolaps kafr-rp mitral jugaberisiko
besar mengalami endokarditis infektif (dibahas
kemudian) dan kematian mendadak akibat aritmia
ventrikel. Stroke atau infark sistemik lain dapat terjadi
Texas akibat emboLisme hombus yang terbentuk dalam atrium
kiri.

Endokarditis Trombotik
Nonbakterialis
Endoknr ditis tr ombotik nonbakterinlis (N BTE) ditandsi
dengan pengendapnn msssa kecil fibrin, trombosit, dnn
komponen dnrahlsin di dnunknttrp jantung. Berbeda dengan
ztegetasi pada endokarditis infektif, yang nknn dibahns pndn
bagian selanjtLtnyn, lesi kntup pnda NBTE steril dttn tidnk
mengandtLng mikr oor ganisrze. Kerusakan katup bukan
merupakan prasyarat untuk NBTE. Memang, penyakit
ini biasanya ditemukan pada katup yang sebelumnya
normal. Patogenesis NBTE masih belum sepenuhnya
dipahami; diperkirakan kelainan ringan endotel dan
keadaan hiperkoagulasi memudahkan timbulnya
kelainan ini. Keganasan, terutama adenokarsinoma,
ditemukan pada hampir 50"/" pasien dengan NBTE.
Para pasien ini juga memperlihatkan gambaran lain
hiperkoagulabilitas, seperti trombosis vena dalam.
Meskipun NBTE mungkin timbul pada orang yang
sebelnmnya sehat, berbagai penyakit yang berkaitan
dengan kelemahan umum atau mengtuusnya tubuh
menyebabkan peningkaian risiko NBTE. Istilah
endoknrditis mnrnntik pernah digunakan untuk
menjelaskan entitas ini, yang mengakui adanya
peningkatan frekuensi NBTE pada pasien kakektik.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, NBTE ditandai dengan adanya
nodus-nodus kecil di sepanjang garis penutupan katup,
serupa dengan lesi di katup pada demam reumatik akut.
Nodus-nodus biasanya bergaris tengah kurang dari 5
't4llx-, :,g.
20 0:'
Gambarll-16
Endokarditis trombotik nonbakterialis. Terdapat vegetasi-vegetasi
iregular kuning-cokelat di katup mitral. Perhatikan bahwa tidak
seperti katup pada karditis reumatik kronis (lihat Gbr. 11-1 3), katup
ini memperlihatkan daun yang tipis normal dan korda tendinae juga
tipis dan berkilap. (Dari koleksipendidikan Pathology Department,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
BAB 11 JANTUNG I 425
mm, walaupun mungkin juga cukup besar dan rapuh
(Gbr. 11-16). Daun katup tampak normal secara kasat
mata. Walaupun semua katup dapat terkena, katup mit-
ral adalah tempat tersering, diikuti oleh katup aorta.
Secara mikroskopis, nodus terdiri atas bahan eosinofilik
(fibrin) dan lapisan halus agregat trombosit. Katup di
bawahnya biasanya bebas dari peradangan atau fibro-
sis, berbeda dengan katup pada demam reumatik akut.
Lesi pada NBTE sering sembuh spontan, meninggalkan
untai-untai halus jaringan fibrosa yang disebut Lambl
excrescences.
Gambaran Klinis. NBTE biasanya asimtomatik.
Kadang-kadang, terutama pada pasien dengan lesi
besar, fragmen vegetasi dapat menjadi embolus dan
menimbulkan infark di otak dan organ lain. Lesi pada
NBTE jr"rga berpotensi menjadi nidus rmtnk kolonisasi
bakteri sehingga dapat mengalami komplikasi endo-
karditis infektif.
Endokarditis Libman-Sacks
Istilah endoksrditis Libmnn-Sncks mengacu pada
vegetasi steril yang mungkin terbentuk pada katup
jantung pasien dengan h-rpus eritematosus sistemik.
Lesi-lesi ini paling sering terbentuk di permukaan
ventrikel katup mitral dan trikuspid, walaupun juga
dapat terbentuk di permukaan endokardium lainnya.
Berbeda dengan lesi pada NBTE (dibahas di atas),
vegetasi kecil pada endokarditis Libman-Sacks tidak
memiliki predileksi khusus di garis penutupan katup.
Dengan semakin seringnya pemberian steroid untuk
pengobatan lupus, lesi ini sekarang jarang ditemukan.
Endokarditis lnfektif
Istilah endoknrditis infektif nenunjukkan infeksi di
katup jantung atau permukaan mural endokardium,
yang menyebabkan terbentuknya massa lekat debris
trombotik dan organisme (disebut aegetnsi). Hampir
semua jenis mikroorganisme mampu rnenyebabkan
endokarditis, walaupun sebagian besar kasus disebab-
kan olehbakteri.
Endokarditis infektif secara tradisional dibagi
menjadi bentuk akut dan subakut. Kasus endokarditis
nltut secara klasik dikaitkan dengan infeksi katup oleh
organisme yang virnlensinya tinggi, seperti Stnphylo-
cocclts nLrreLts. Organisme ini mampn menginfeksi,
bahkan katup yang secara struktural normal dan
menyebabkan infeksi yang berkembang pesat dengan
hanya sedikit reaksi pejamu lokal. Endoknrditis
subnkut, sebaliknya, berkaitan dengan infeksi pada
katup yang sr.rdah tidak normal oleh organisme yang
virulensinya lebih rendah seperti streptokokus u-
hemolitikus. Infeksi yang terjadi cenderung ber-
kembang agak lambat dan sering disertai reaksi
426I BAB 11 JANTUNG
peradangan lokal dan jaringan granulasi di katup yang
terkena. Namun, dalam era antibiotik, terapi sering me-
modifikasi morfologi dan perkembangan klinis penyakit
sehingga perbedaan keduanya menjadi kabur.
Etiologi dan Patogenesis. Infeksi terjadi apabila
organisme melekat pada permukaan endokardium
selama episode bakteremia. Pada beberapa kasus, pe-
nyebab infeksi hematogen jelas, seperti pada kasus
pemakai obat terlarang intravena yang menyllntikkan
bahan tercemar secara langsung ke dalam aliran darah;
infeksi di tempat lain atau riwayat tindakan gigi, bedah,
atau intervensi lainnya (misaI, kateterisasi urine) juga
dapat menyebabkan penyebaran knman ke aliran
darah. Namun, pada kasus lain, sumber bakteremia
tidak jelas dan mungkin berkaitan dengan cedera
ringan di kulit atau mukosa, seperti yang mungkin
ditemr,rkan, selama menggosok gigi. Pada beberapa
kasus, pembahan katup awal adalah cedera endotel
diikuti oleh terbenfr"rknya agregat fibrin-Lrombosit lokal
(lihat NBTE yang dibahas sebelumnya). Fokus ini kemu-
dian menjadi tempat melekatnya mikroorganisme yang
terdapat di dalam darah. Pada kasus lain, bakteri
mungkin melekat langsung ke permukaan katup tanpa
adanya fokus NBTE awal.
Kondisi yang meningkatkan risiko endokarditis
infektif dapat dibagi menjadi tiga kategori: (1) adanya
kelainan jantung, (2) katup jantung prostetik, dan (3)
penyalahgunaan obat intravena.
r Sejumlah kelainan jantung memudahkan pengidap
mengalami endokarditis infektif. Risiko endokar-
ditis meningkat pada semua penyakit yar-rg
menyebabkan peningkatan trauma hemodinamik
pada perrnukaan endokardium, seperti pirar-r tekan-
an tinggi di dalam jantr-rng (misal, defek septurn
ventrikei yang kecil) atau penyakit katup kronis
(misal, penyakit jantung relrmatik kronis, stenosis
aorta kalsifikans degeneratif, prolaps katup mitral).
Karena prevalensinya yang tinggi, prolaps katup
mitral menjadi faktor predisposisi tersering bagi
endokarditis infektif .
! Dengan meningkalnya jumlah pasien yang men-
jalani bedah penggantian katup, katup prostetik
sekarang menjadi penyeb ab I}'k sampai 207o kasus
endokarditis infektif. Tidak terdapat perbedaan
insiden endokarditis antara katup mekanis danbio-
prostetik. Frekuensi endokarditis juga meningkat,
,seperti dapat diperkirakan, pada orang dengan
kateter intravaskular tetap.
r Penyalah guna obat intravena berisiko tinggi meng-
alami endokarditis infektif. Dalam situasi ini,
endokarditis infektif biasanya terjadi pada katup
yang sebelumnya normal, sering mengenai katup
di sisl kanan jantung.
Organisme penyebab pada ketiga kelompok risiko
ini sedikit berbeda. Endokarditis pada katup asli
(bukan prostetik) paling sering (50% sampai 50% kasr-rs)
disebabkan oleh streptokokus cr-hemolitikus (viridans),
yang biasanya menyerang katup yang sudah rusak.
Organisme S. suretLs yang lebih r.imlen menyerang
katup sehat atau sakit dan bertanggung jawab atas 10%
sampai 20% kasus. Daftar bakteri lain adalah entero-
kokus dan yang disebut sebagai kelompok HACEK
(Ha emophiltLs, Actinobo cillrts, Cnr diobact erium,
Eikenelln, dan lQngt:llc), yang semuanya bersifat
komensal dalam rongga mulut. Endokarditis katup
prostetik paling sering disebabkan oleh st;rfilokokr-rs
negatif-koagulase (misal , S. e.pidermidls). Kr.rman lairr
adalah basil gram-negatif dan funp;us. Pada pemakai
obat terlarang intravena, S. nLreus, yang sering ditemu-
kan di kulit, merupakan penyebab r"rtama; penyebab
lain yang lebih jarang pada populasi pasien ini adalah
s treptokokus, batan g gram-ne ga tif; dan fr,rn gus.
Endoknrditis infelctif merupnltan infeksi ynng sulit
dintssi lcnrenn sifnt ltntr.tp jnntung rlang nunslctLlnr.
Karena sedikitnya pembuluh darah, respol'rs peradang-
an terhadap infeksi relatif, kalaupun ada, sedikit. Oieh
karena itu, bahkan organisme ar.irulen dapat ber-
proliferasi tak-terkendali. Sebelum antibiotik yang
efektif tersedia, endokarditis infektif hampir selalu
mematikan.
MORFOLOGI
Tanda utama endokarditis infektif adalah adanya
vegetasi katup yang mengandung bakteri atau organis-
me lain. Katup aorta (Gbr. 11-17A) dan mitral merupakan
tempat tersering infeksi, meskipun katup di sisi kanan
jantung juga dapat terkena, terutama pada kasus endo-
karditis yang terjadi pada pemakai obat terlarang
intravena (Gbr. 11-178). Vegetasi mungkin tunggal atau
jamak dan mungkin mengenai lebih dari satu katup.
Penampakan vegetasi dipengaruhi oleh jenis organis-
me penyebab, derajat reaksi pejamu terhadap infeksi,
dan riwayat terapi antibiotik. Endokarditis jamur, sebagai
contoh, cenderung menyebabkan vegetasi yang lebih
besar daripada infeksi bakteri. Walaupun organisme
yang sangat virulen cenderung menyebabkan endo-
karditis akut, terapi antibiotik mungkin dapat meredakan
infeksi sedemikian sehingga morfologi vegetasi ber-
ubah ke arah bentuk yang lebih subakut.
Vegetasi pada kasus endokarditis akut klasik di-
mulai sebagai tonjolan kecil, yang mungkin secara
kasar tidak dapat dibedakan dengan yang timbul pada
NBTE, walaupun vegetasi pada yang pertama cen-
derung tunggal dibandingkan dengan yang terakhir. Se-
iring dengan proliferasi organisme, vegetasi juga mem-
besar secara progresif dan akhirnya membentuk lesi
besar rapuh yang mungkin menyumbat orifisium katup
(lihat Gbr. 11-178). Vegetasi dapat menyebabkan ke.
rusakan cepat katup, sering menimbulkan robekan daun
katup, korda tendinae, atau otot papilaris. lnfeksi akhir-
nya dapat meluas menembus katup ke dalam mio-
kardium di dekatnya dan menimbulkan abses di jaringan
perivalvular yang dikenal sebagai abses cincin.
Pemeriksaan mikroskopik terhadap vegetasi memper-
lihatkan organisme dalam jumlah besar bercampur
dengan fibrin dan sel darah. Bila terbatas di katup,

Gambar 11-17
A. Endokarditis bakterialis akut pada katup aorta. Vegetasi iregular melekat ke katup, yang telah mengalarni kerusakan berat dan
berlubang. Sonde logam berjalan melalui sebuah lubang di daun katup. B. Atrium kanan yang dibuka untuk memperlihatkan vegetasi besar,
iregular, dan rapuh yang menyebabkan oklusi katup trikuspid. Vegetasi ini sering ditemukan pada penyalah guna obat terlarang
vegetasi memicu respons peradangan ringan. Respons
peradangan neutrofilik yang hebat terjadi jika infeksi
telah melewati katup avaskular. Embolus sistemik dapat
terjadi setiap saat karena sifat vegetasi yang rapuh, dan
embolus ini dapat menyebabkan infark di otak, ginjal,
miokardium, dan jaringan lain. Karena fragmen embo-
Gambar 11-18
Jantung dari seorang pasien yang meninggalakibat endokarditts
bakterialis akut katup aorta oleh Staphylococcus aureus. Mio-
kardium ventrikel kiri mengandung banyak abses, akibat terlepasnya
dan embolisasi vegetasi melaluiarleria koronaria. Fragmen embo-
lus yang penuh dengan organisme virulen seperti S. aureus biasa-
nya menyebabkan abses sistemik, sedangkan yang mengandung
organlsme yang kurang virulen cenderung menyebabkan infark
polos. (Sumbangan Eileen Bigio, MD, Departmentof pathology, Uni-
versity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
BAB 11 JANTUNG I 427
intravena.
lus mengandung banyak organisme virulen, di tempat
embolus tersebut sering terbentuk abses (Gbr. 11-i 8).
Vegetasi pada endokarditis subakut cenderung
lebih padat dan tidak banyak menyebabkan kerusakan
katup dibandingkan dengan yang ditemukan pada
bentuk akut, walaupun perbedaan keduanya mungkin
samar. lnfeksi subakut kecil kemungkinannya meluas
ke miokardium, dan abses perivalvular jarang ditemu-
kan. Secara mikroskopis. vegetasi pada endokarditis
subakut tipikal dibedakan dari vegetasi penyakit akut
oleh adanya jaringan granulasi di pangkalnya. Seiring
dengan berlalunya waktu, dapat terbentuk fibrosis,
kalsifikasi, dan infiltrat peradangan kronis. Embolus
sistemik juga dapat terjadi pada endokarditis subakut.
Namun, berbeda dengan yang terjadi pada endokarditis
akut, infark yang terjadi jarang mengalami supurasi
karena sifat organisme penyebab yang tidak terlalu
virulen.
Gambaran Klinis. Onset endokarditis infektif
mungkin perlahan atau eksplosif, bergantung pada
organisme penyebab infeksi. Demam ringan, malaise,
dan penurunan berat merllpakan gejala khas pada
kasus yang disebabkan oleh organisme dengan vim-
lensi rendah, sedangkan kasus yang lebih akut,
sebaliknya, biasanya bermanifestasi sebagai demam
tinggi, menggigil, dan tanda lain septikemia.Perubsh-
an filurmltr jnntung hampir selalu ada, walanpun
mungkin sulit dideteksi pada awal perjalanan endo-
karditis akuI. Limpo sering membeslr, da:n mungkin
tampak jari tabuh, terutama pada kasus subakut. Err-
bolus sistemik sangat sering terjadi pada semua bentuk
endokarditis infektif, yang bermanifestasi sebagai
defisit neurologik, kelainan retina, nekrosis jari, dan
infark miokardium serta visera lainnya. Embolus paru
428. BAB 11 JANTUNG
dapat terjadi pada pasien dengan endokarditis sisi-
kanan dan vegetasi besar di katup trikuspid atau pul-
mgnal. Terperangkapnya embolus infektif di dinding
pembuluh darah dapat menyebabkan infeksi lokal dan
melemahnya dinding pembuluh disertai pembenhrkan
apa yang disebut sebagai aneurisma mikotik. Ptekie
(perdarahan kecil) mungkin ditemukan di kulit atau
m0kosa. Perdarahan ini dapat disebabkan oleh mikro-
embolus atau endapan kompleks imun yang terbentuk
sebagai respons terhadap antigenemia kronis. Kelainan
ginjal sering ditemukan dan berupa infark ginjal dan
glomerulonefritis, yang terakhir terjadi karena ter-
perangkapnya kompleks imun di glomerulus. Dalam
beberapa hari sampaibulan, terjadi destruksi progresif
katup pada kasus yang tidak diobati yang menyebab-
kan regurgitasi katup dan gagal jantung kongestif.
Biaknn dsrnhberulsnf sangat penting pada evaluasi
pasien yang dicurigai mengidap endokarditis infektif.
Biakan untuk organisme aerob dan anaerob harus
dilakukan segera setelah kemungkinan endokarditis
dipertimbangkan. Pada sebagian kecil kasus endo-
karditis infektif, biakan darah tetap negatif karena sifat
organisme yang sulit dibiak atau efek terapi antibiotik
sebelumnya.
Katup Jantung Prostetik
Diperkenalkannya katup jantung prostetik yang
efektif secara radikal telah mengubah prognosis pasien
penyakit katup jantungyar.g telah dibahas sebelum-
nya. Terdapat dua jenis katup prostetik: yang berasal
dari jaringan sapi atau babi yang difiksasi dengan
glutaraldehida atau katup manusia yang diawetkan
secara beku (katup bioprostetik), dan katup sintetik
(mekanis). Setiap jenis katup memiliki keunggulan dan
kekurangan. Beberapa penl.ulit lazim ditemukan pada
semua katup prostetik.
Penyulit yang penting pada katup bioprostetik
adalah kemerosotan mekanis. Hampir semua daun
katup biologik sedikit banyak mengalami pengerasan
setelah dipasang. Berkurangnya mobilitas ini mungkin
sudah dapat menimbulkan stenosis katup. Kalsifikasi
daun katup juga sering terjadi dan ikut menyebabkan
stenosis. Kalup bioprostetik dapat robek atau berlubang
sehingga terjadi insufisiensi katup. Secara umum/
katup mekanis lebih kuat menghadapi kemerosotan
stnlktural daripada katup biologik.
Trombus dapat terbentuk di semua jenis katup
prostetik, tetapi terutama mengganggu pada kabup
mekanis. Trombus ini dapat menyebabkan obstruksi
lokal aliran darah atau berfungsi sebagai sumber em-
bolus sistemik. Walaupun antikoagulan secara rutin
diberikan kepada pasien dengan katup prostebik, terapi
ini memiliki risiko tambahan berupa penyulit per-
darahan.
Endokarditis infektif, seperti telah dibicarakan, me-
ningkat frekuensinya pada semua jenis kafup prostetik.
Pada katup mekanis, infeksi biasanya mengenai garis
jahitan katup dan jaringan perivalvular di sekitarnya
dan dapat menyebabkan katup terlepas. Pada katup
bioprostetik, daun katup serta jaringan perivalvular
dapat terinfeksi sehingga terjadi perforasi daun katup
dan regurgitasi katup.
Kebocornn pnrnaalaular juga dapat terjadi pada
kedua jenis kalup prostetik. Hal ini dapat terjadi segera
setelah operasi atau belakangan. Infeksi katup merupa-
kan penyebab penting kebocoran paravalvular.
Hemolisis signifikan terjadi pada sebagian kecil
pasien dengan katup prostetik, terutama mereka yang
menggunakan katup mekanis akibat efek traumatik
katup mekanis pada eritrosit. Pada kasus yang jarang,
hemolisis dapat ctikup parah sehingga perlu dipasang
katup prostetik yang berbeda.
PENYAKIT MIOKARDIUM
PRIMER
Seyogianya telah jelas dari bagian sebelumnya
bahwa disfungsi miokarditim sering terjadi pada
sejumlah penyakit yang berlainan, seperti penyakit ar-
teria koronaria, hipertensi kronis, dan penyakit katup
jantung. Yang lebih jarang adalah penyakit yang intrin-
sik untuk serat miokardium. Penyakit miokardirim
primer ini adalah sekelompok penyakit yang beragam
yang mencakup gangguan peradangan (miokarditis),
penyakit imunologik (misaf demam reumatik), ganggu-
an metabolik sistemik (misal, hemokromatosis), distrofi
otot (misal, distrofi otot Duchenne), dan kategori tam-
bahan penyakit idiopatik yang disebut kardiomiopnti,
Hanya miokarditis dan kardiomiopati yang frekuensi-
nya cukup tinggi sehingga perlu dibahas lebih lanjut
di sini.
Miokarditis
Di bawah kategori ini, terdapat proses peradangan
miokardium yang menyebabkan cedera pada miosit
jantung. Namun, adanya peradangan saja tidak
diagnostik untuk miokarditis, karena infiltrat pe-
radangan juga dapat ditemukan sebagai fenomena
sekunder kelainanseperti cedera iskemik. Namury pada
miokarditis proses peradangan berperan penting
rnenyebabkan cedera miokardium. Sebagian penyebab
miokarditis tercantum pada Tabel 11-5.
Infeksi merupakan penyebab penting miokardi tis.
Di Amerika Serikat, airus adalah penyebab tersering
miokarditis. Coxsackieairus A dan B serta enterovirns
lain mungkin merupakan penyebab sebagian besar
kasus. Penelitian mengisyaratkan bahwa adenovirus
juga sering menjadi patogen pada miokarditis. Pe-
nyebab lain yang lebih jarang adalah sitomegalovirus,
virus imunodefisiensi manusia (HIV), dan sejumlah
mikroba lain yang tercantum pada Tabel 11-5. Walau-
pun virus penyebab sulit diisolasi dari jaringan setelah
onset gejala klinis, pemeriksaan serologik dan, yang
 BAB 11 JANTUNG 429
'
karditis yang berkaitan dengan lupus eritematosus
Tabel 11-5. PENYEBABUTAMAMIOKARDITIS
sistemik, miopati inflamatorik, dan penyakit autoimun
Iain (Bab 5). Peradanganmiokardium juga dapat terjadi
lnfeksi pada sarkoidosis. Pada banyak kasus, penyebab mio-
Virus (misal, coxsackievirus, ekovirus, virus influenza, virus karditis tetap belum jelas.
imunodefisiensi manusia, sitomegalovirus)
Chlamydia (misal, C. psittaci)
Rickettsia (misal, R. lyphi [demam tifus])
Bakteri (misal, Coryn ebacte riu m ldiflerial, Neisserla
Imeningokokus], Borrelia Ipenyakit Lyme])
Fungus (misal, Candlda)
Proiozoa (misal, Tryp a n osoma fpe nya kit Cha g as],
MORFOLOGI
toksoplasmosis)
Pada pasien yang meninggal setelah onset miokarditis,
Cacing (misal, trikinosis)
jantung mungkin berukuran normal tetapi umumnya me-
Reaksi yang Diperantarai oleh lmun lebar. Miokardium lembek dan pucat serta sering
Pascavirus mengandung daerah-daerah kecil perdarahan, yang me-
Pascastreptokokus (demam reumati k) nimbulkan gambaran bebercak pada permukaan
Lupus eritematosus sistemik potongan. Pada kasus miokarditis yang dlsebabkan
Hipersensitivitas obat (misal, metildopa, sulfonamid) oleh bakteri, mungkin tampak abses. Gambaran histo-
Penolakan tandur logik cukup bervariasi, bergantung pada penyebab
Tidak Diketahui miokarditis. Pada miokarditis virus akut, miokardium
tampak edematosa dan mengandung infiltrat pe-
Sarkoidosis
Miokarditis sel raksasa
radangan yang didominasi oleh limfos{t dan sel
mononukleus lain (Gbr. 11-19). Hampir selalu ditemu-
kan degenerasi dan/atau nekrosis miosit dengan
derajat bervariasi. Badan inklusi virus mungkin ditemui
pada beberapa kasus (misal, miokarditis sitomega-
lovirus), tetapi tidak ditemukan pada bentuk miokarditis
virus yang lebih umum. Pada kasus yang lebih kronis,
lebih baru, identifikasi sekuensi DNA atau RNA virus
peradangan tidak mencolok, sementara fibrosis mio-
di miokardium dapat membantu kita mengidentifikasi
kardium menjadi lebih menonjol seiring dengan ber-
virus penyebab. Apakah virus merupakan penyebab kurangnya miosit jantung. Pada stadium lanjut ini, mio-
langsung cedera miokardium atau virus memicu karditis mungkin tidak dapat dibedakan dengan
respons imun yang bereaksi silang dengan sel mio- kardiomiopati dilatasi idiopatik (akan dijelaskan). Pada
kardium masih belum jelas pada sebagian besar kasus. kasus miokarditis yang disebabkan oleh parasit, orga-
Seperti pada virus hepatitis (Bab 16), sei T mungkin nisme biasanya dapat ditemukan secara histologis,
merusak miosit yang terinfeksi virus dengan bereaksi seperti pada kasus penyakit Chagas; pada penyakit
dengan antigen virus yang diekspresikan di membran tersebut tripanosoma secara langsung.menginfeksi
sel. Bukti terakhir menunjukkanbahwa inJeksi enterovi-
rus dapatmenyebabkan kelainan sitoskeleton di dalam
miosit jantung. Parnsit adalah penyebab penting mio-
karditis. Secara khusus, penyakit Chagas, yang
disebabkan oleh infeksi Trypnnosoma crLLzi, adalah ::d,,-tl ,:,
'i
penyebab terpenting miokarditis di Amerika Selatan. ;i'lsf .,1' +I
Penyakit parasit lain yang berkaitan dengan mio-
karditis adalah toksoplasmosis dan trikinosis. Infeksi I
bakteri, termasuk penyakit Lyme dan difteria, merrlpa-
kan penyebab lain miokarditis. Pada kasus miokarditis
difteri, toksin yang dikeluarkan oleh Corynebacterittm
diphteyiae tampaknya merupakan penyebab cedera
miokardium. Ke daftar ini perlu ditambahkan obat ter-
tentu, seperti doksorubisin (obat antitumor) dan antra-
silin iain, terutama jika diberikan dengan antibodi anti-
HER2/neu (Herceptin) untuk pasien dengan kanker
payudara.
Selain perannya pada sebagian kasus miokarditis
infeksi, cedern ynng diperantnrsi oleh sistetn imun Gambar 11-19
tampaknya berperan dalam patogenesis bentr-rk lain
Potongan histologik jantung dari seorang pasien yang meninggal
miokarditis. Contoh miokarditis noninJeksi yang diper-
akibat miokarditis, yang memperlihatkah infiltrat radang dominan
antarai oleh sistem imun adalah penolakan alograf limfosit, multifokaldisekitar pembuluh darah dan di antara miosil
jantung, reaksi hipersensitivitas obat, dan kasus mio- jantung.
 430 T BAB 11 JANTUNG
serat otot jantung. Pada pasien dengan miokarditis
bakteri, miokardium mengandung sebukan neutrofil,
kadang-kadang dipersulit oleh adanya abses. penolak-
an transplan jantung ditandai dengan adanya limfosit
di interstisium dan degenerasi miosit, yang pada
sebagian kasus sulit dibedakan dari miokarditis infeksi.
Yang terakhil terdapat miokarditis yang secara morfo-
logis tersendiri dengan penyebab tidak jelas dan diberi
nama miokarditis sel raksasa. Seperti yang diisyarat-
kan oleh namanya, penyakit ini ditandai dengan infiltrat
peradangan dengan banyak sel raksasa berinti banyak.
Selain itu, dapat ditemukan limfosit, makrofag, eosinofil,
dan fokus nekrosis tersebar.
Gambaran Klinis. Manifestasi klinis miokarditis
berkisar dari keadaan asimtomatik hingga gagal
jantung kongestif. Sering terjadi aritmia dan dapat
terjadi tanpa disertai gagal jantun& artimia ventrikel
letal merupakan penyebab sebagian besar kematian
jantung pada miokarditis. Pada sebagian besar kasns,
miokarditis tampaknya swasirna, walaupun beberapa
pasien mengalami gagal jantung kongestif kronis
beberapa bulan sampai tahun setelah proses awal. Jika
baru diketahui pertama kali pada tahap lanjut ini,
pasien dapat dianggap mengalami kardiomiopati
dilatasi.
Kardiomiopati
Kata kardiomiopnti (secara harfiah, penyakit otot
jantung) dapat diterapkan ke hampir semua penyakit
jantung, tetapi berdasarkan perjanjiary kata ini diguna-
kan untuk menjelaskan penyakit jantung yang terjndi
akibst kelninnn primer di mioknrdiuru. Definisi ini
agaknya arbitrer dan sering menimbulkan frustrasi Jika
kita rrginmengkaji berbagai skema klasifikasi, karena
sebagian penulis menyingkirkan semua penyakit mio-
kardium yang etiologinya diketahui, sementara yang
lain berpandangan lebih umum dan menyertakan
semua penyakit jantung yang disebabkan oleh dis-
fungsi miokardium primer. Namun, yang tidak
termasuk dalam definisi ini di hampir semua klasifikasi
tersebut adalah kasus gagal jantung akibat hipertensi,
penyakit katup, penyakit jantung kongenital, mio-
karditis yang nyata, gangguan metabolik sistemik,
gangguan gizi (misal, beri-beri basah), dan penyakit
hipersensitivitas (misal, demam reumatik akut). Meski-
pun disfungsi miokardium kronis akibat iskemia
seyogianya juga dikeluarkan dari rubrik kardiomiopali,
istilah kardiomiopnti iskemik, yang dahulu digunakan
untuk menjelaskan gagal jantr-rng kongestif kronis
akibat penyakit arteri koroner, cukup populer di sebagi-
an dokter. Kita akan meninggalkan topik kontroversial
ini danberalih ke subdivisi tradisional yang membagi
kardiomiopati menjadi tiga kelompok klinikopatologik
utama: kardiomiop atr dikttosi, hip ertrofik, dan restriktif
Walaupun kausa banyak kasus kardiomiopati tidak
jelas, tetapi penelitian yang dilakukan selama dekade
terakhir telah memberikan pemahamanbaru yang me-
narik tentang dasar molekular berbagai bentuk kardio-
miopati. Perkembangan ini akan dibahas secara singkat
di paragraf berikut.
KARDIOMIOPATI
DI LATASI
Diagnosis ini diterapkan untuk suatu bentuk
kardiomiopati yang ditandai dengan hipertrofi,
dilqtasi, dan disfungsi kontrnktil (sistolik) jnntttng
progresif. Penyakit tersebut kadang-kadang disebut
kardiomiopati kongestif . Gambaran klinikopatologik
tersebut dapat timbul akibat berbagai gangguan pada
miokarditrm. Asnm nuklest airus dari coxssckie.uirtts
B dan enterovirus lain pemah dideteksi di miokardium
sebagian pasien yang mengisyaratkan, setidaknya
pada sebagian kasus, kardiomiopati dilatasi mungkin
mencerminkan stadium lanjut miokarditis. Namun,
masih belum jelas apakah virus tersebut benar-benar
menyebabkan cedera miokardium kronis atau sekedar
" innlcent bystander". Penyalnhgunnan nlkohol juga
dilaporkan berkaitan erat dengan timbulnya kardio-
miopati dilatasi, yang memllnculkan kemungkinan
bahwa toksisitas etanoi (Bab B) atau gangguan nntrisi
sekr-rnder merupakan penyebab cedera miokardium.
Pada kasus yang lain lagi, gnnggtnn toksilc tertentu
merupakan penyebab kegagalan miokardium. Yang
terutama penting dalam kelompok yang terakhir ini
adalah cedera miokardium akibat kobalt dan zat
kemoterapi tertentu, termasuk doksorubisin dan ar-rtra-
siklin lainnya. Bentuk khusus kardiomiopati dilatasi,
yang disebut kardiomiopati peripnrttrm, terjadi pada
akhir kehamilan atau beberapa minggu sampai bulan
pascapartus. Penyebab kardiomiopati peripartum
belum diketahui.
Dalam tahun-tahun terakhir, menjadi jelas bahwa
kelttinan genetik herediter merupakan penyebab pada
sebagian (20% sampai 30%) kasus kardiomiopati dila-
tasi, termasuk banyak kasus yang dahulu dimasuk-
kan dalam kategori "idiopatik". Mutnsi gen ysng
m en gko d e, khtLs u s ny n p r o t e in s it o skel et on, t amp ahn n
t1
berpernn pnda bnnynk kostLs kardiomiopati dilatssi
herediter. Keterkaitan antara kelainan protein sito-
skeleton herediter dan kardiomiopati pertama kali
diperkirakan dari keterkaitan antara distrofi otot
tertentn, yang sekarang diketahui akibat ekspresi pro-
tein sitoskeleton yang abnormal, dan kardiomiopati.
Yangpaling banyak diketahui dari kelompok ini adalah
mutasi gen distrofin pada kromosom X yang me-
nyebabkan distrofi otot Becker dan Duchenne (dibahas
pada Bab 21). Kelainan di gen yang mengkode protein
sitoskeleton lain, termasuk desmin, protein terkait-
distrofin yang disebut sakroglikan, dan merosin, juga
dilaporkan berkaitan dengan distrofi otot dan kardio-
miopati. Kelainan pada protein nonsitoskeletal, ter-
. masuk enzim mitokondria tertentu, tampaknya ber-
peran pada sebagian kasus kardiomiopati dilatasi.

Yang menarik, mutasi di gen protein sarkomer tertentu
(misal, B-miosin dan troponin T jantung) juga dapat
menyebabkan kardiomiopati dilatasi. Seperti alian
dibalias nanti, mutasi tertentu di gen ini juga menyebab-
kan kardiomiopati hipertrofik. Oleh karena itu, banyak
teka-teki yang berkaitan dengan kardiomiopati masih
belum terpecahkan.
Kardiomiopati dilatasi dapat timbul pada semua
usia, tetapi paling sering pada usia antara 20 dan 60
tahun. Sebagianbesar kasus tampaknya muncul secara
sporadis, walaupun kasus familial, seperti telah di-
singgung, semakin sering ditemukan. Kardiomiopati
dilatasi lebih sering terjadi pada laki-laki daripada pe-
rempltan, mungkin mencerminkan keterkai tan antara
penyalahgunaan alkohoi kronis dan kardiomiopati.
MORFOLOGI
Jantung membesar dan lembek, dengan berat sering
lebih dari 900 g. Pembesaran disebabkan oleh kombi-
nasi dilatasi dan hipertrofi semua rongga (Gbr. 11_20).
Dilatasi yang substansial dan kurangnya fungsi
kontraktil menyebabkan stasis darah di rongga jantung
dan memudahkan terjadinya trombus mural rapuh dan
embolus. Gambaran mikroskopik tidak spesifik dan
berupa hipertrofi miosit, fibrosis interstisium, serat ber-
gelombang, dan (pada sebagian kasus) sebukan ringan
sel radang mononukleus.
Gambar 11-20
Kardiomiopati dilatasi dengan hipertrofi dan dilatasi jantung genera_
lisata. Perubahan tersebut biasanya idiopatik, seperti pada pasien
ini, atau terjadi akibat cedera miokardium spesifik.
BAB 11 JANTUNG I 431
Gambaran Klinis. Kardiomiopati dilatasi merlr-
pakan bentuk tersering kardiomiopati, membentr.rk
sekitar 90% kasus. Kelainon mendasar pada knrdia-
miopati dilatasi ndalsh kontrnksi ynng tidak efektif.
Pasien mungkin memiliki fraksi ejeksi kuran g dart21%
(normal50% hingga 65%). Oleh karena itu, gambaran
klinisnya adalah gambaran gagal jantung kongestif
progresif, yang menjadi refrakter terhadap pengobatan.
Pengecualian terhadap prognosis yang buruk ini ada-
lah kardiomiopati periparhrm, hampir separuh pasien
pulih spontan. Namun, penyakit dapat kambuh pada
kehamilan berikutnya. Kasus idiopatik biasanya ?atal.
Kematian terjadi akibat gagal jantung yang parah dan
sulit diatasi, penyulit embolns, atau bahkan aritmia
ventrikel. Transplantasi jantung dapat menyelamatkan
nyawa pada kardiomiopati ini dan bentuk lainnya.
Yang perlu dicatat adalah kardiomiopati diiatasi me-
rupakan dragnosis tersering pada pasien yang dirujuk
untuk transplantasi jantr"rng.
KARDIOMIOPATI IPERTROFII<
H
Kardiomiopati hipertrofik, yang juga disebut
sebagai hipertrofi septum ssimefrik clnn stenosis
tLbno r t n hip er tr ofih idiop n t ik, adalah penyaki t j antr_rn g
s
yang ditandai dengan hiper trofi miokor d ium, lcelnin nn
pengisinn diostolik, dan (pada banyak kasus) obstrtLlcsi
intermiten nlirnn kehnr aen trikel.Berbeda dengan janfLrng
yang berkontraksi lemah pada pasien dengan kardio-
miopati dilatasi, kardiomiopati hipertrofik ditandai
dengan kontraksi kuat hiperkinetik yang dengan cepat
menyemprotkan darah dari rongga ventrikel. I(arena
ventrikel berdinding tebal ini sangat kaku, pengisian
diastolik terganggu. Pada sekitar 50o1, kasus, penyakit
diwariskan sebagai sifat dominan autosom dengan
penetrasi dan ekspresi bervariasi. Berbeda dengan
situasi pada kardiomiopati dilatasi (dibahas
sebelumnya), ketika kelainan protein sitoskeleton
ctrkup banyak berperan, kelninan pndn gen ylns mmy
kode protein kontrnktil ssrkomer tampnknyn beryeran penting
dsl sm timbulny o knrdiomiopnt i hipertrofi,k. Dari sembilan
gen penyakit yang diketahui, yang paling banyak
diketahui adalah mutasi yang mengenai rantai berat
B-miosin, yang menyebabkan (secara keseluruhan)
sekitar sepertiga kasus kardiomiopati hipertrofik
herediter. Selain itu, mutasi di u-tropomiosin, troponin
I dan T, dan rantai ringan miosin juga ditemukan pada
kasus kardiomiopati hipertrofik famitial. Selain
heterogenitas lokus ini, juga terdapat heterogenitas
alelik, karena di semua gen ini ditemukan banyak
mutasi. Hal ini perlu dicatat karena prognosis
berwariasi sesuai kelainan genetik dan, karenanya, diag-
nosis molekular kardiomiopati hipertrofik mungkin
bermanfaat untuk menggolongkan individu dengan
beragam risiko mortalitas, terutama kematian jantllng
mendadak-
432. BAB 11 JANTUNG
Gambar 11-21
Kardiomiopati hiperlrofik. A. Septum ventrikel sangat menebal dan menonjol ke dalam lumen ventrikel kiri. Kontak antara septum yang
hipertrofik dan daun anterior katup mitral dapat menyebabkan obstruksi aliran keluarventrikel kiri yang signifikan. B. Gambaran mikroskopik
memperlihatkan hipertrofi dan susunan acak serat otot. (Sumbangan Sid Murphree, MD, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas. )
MORFOLOGI
Gambaran utama kardiomiopati hipertrofik adalah hiper-
trofi miokardium, yang paling mencolok di ventrikel
kiri dan septum antarventrikel. Derajat hipertrofi ber-
variasi dari pasien ke pasien, bahkan pada kasus fa-
milial, tetapi umumnya berat jantung lebih dari 800 g.
Pada sebagian besar kasus, septum antarventrikel
secara bermakna lebih tebal daripada dinding bebas
(lateral) ventrikel kiri, suatu gambaran yang paling jelas
dilihat dalam potongan koronal melalui rongga jantung
(Gbr. 11-21A). Pada kasus yang lain, hipertrofi mungkin
bersifat konsentrik dan terutama mengenai bagian
apikal ventrikel kiri. Walaupun hipertrofi dapat mengenai
septum keseluruhan, hipertrofi sept.um biasanya lebih
nyata di regio subaorta. Hipertrofi septum asimetrik
sering berkaitan dengan obstruksi bermakna aliran ke-
luar venirikel saat sistol, suatu gambaran yang ditekan-
kan dalam nama lama yaitu stenosis subaorta hiper-
trofik idiopatik. Dalam kelompok pasien ini, obstruksi
sistolik disebabkan oleh gerakan anterior daun katup
mitral yang abnormal saat sistol. Karena gerakan ante-
rior sistolik yang abnorrhal ini, terjadi kontak berulang
dan kuat antara septum dan daun anterior katup mitral.
Hal ini pada gilirannya menyebabkan penebalan daun
katup mitral anterior dan endokardium septum di
dekatnya. Dilatasi ventrikel jarang terjadi, tetapi atrium
kiri mungkin melebar akibat gangguan pengisian
diastolik ventrikel kiri yang menebal dan kaku.
Secara mikroskopis, kardiomiopati hipertrofik di-
tandai dengan miosit yang hipertrofik, bercabang-
cabang abnormal, dan tersusun acak dikelilingi oleh
jaringan ikat yang menebal (Gbr. 11-218). Kelainan ini
paling nyata pada potongan yang diambil dari septum
antarventrikel. Pada stadium lanjut penyakit, dapat terjadi
fibrosis miokardium yang cukup parah.
Gambaran Klinis. Kelainan faali mendasar pada
kardiomiopati hipertrofik adalah gangKnn pengisintr
aentr ikel kiri y nng hipertrofik ss nt dinstol. Semprotan kuat,
tetapi tidak efektif karena jumlah darah di ventrikel
kiri sangat berkurang. Selain itu, mungkin terdapat
obstruksi dinamik terhadap aliran keiuar ventrikel kiri
akibat gerakan abnormal daun katup mitral anterior,
seperti telah dijelaskan. Keterbatasan curah jantung
dan peningkatan sekunder tekanan vena pulmonalis
menyebabkan dyspnen d'effort. Pada auskultasi, ter-
dengar murmlrr ejeksi sistolik kasar, akibat gerakan
anterior daun katup mitral dan oleh obstruksi aliran
keluar ventrikel. Iskemia miokarditim sering terjadi,
bahkan tanpa disertai penyakit arteria koronaria,
sehingga sering ditemukan nyeri angina. Kardio-
miopati hipertrofik dilaporkan menyebabkan pe-
ningkatan insiden aritmia ventrikel dan kematian
mendadak serta merupakan salah satu sebab tersering
kematian mendadak pada atlet muda usia. Risiko
endokarditis infektif juga meningkat. Pada stadium
Ianjut penyakit, fibrosis miokardir"rm yang progresif
menyebabkan gagal jantung kongestif
KARDIOMIOPATI RESTRI KTIF
Kardiomiopati restriktif adalah suatu gangguan
yang ditandai dengan penurunln primer complinnce
aentrikel, sehinggn terjndi gangguan pangisinn
aentrikel selamn diastol. Penyakit ini lebih jarang
daripada kardiomiopati dilatasi atau hipertrofik.
Kardiomiopati restriktif dapat disebabkan oleh semua
proses yang mengurangi compliance (kelenturan)
miokardium. Di seluruh dunia, penyebab tersering
bentLrk kardiomiopati ini adalah penyakit yang disebut
fibrosis endomioknrdium, suatu gangguan yang

etiologinya belum jelas dan merupakan penyebab 10%
kasus penyakit jantung anak di negara tropis. Fibrosis
endomioknrdium eosinofilik, atau sindrom Loffler, adalah
suatu penyebab kardiomiopati restriktif yang jarang
ditemukan dan mungkin berkaitan dengan bentuk
tropis penyakit ini. Pada kasus sindrom Loffler,
terjadinya fibrosis endomiokardium dilaporkan berkait-
an dengan protein yang dikeluarkan oleh degranulasi
eosinofii; masih belum jelas apakah proses ini juga
berperan dalam fibrosis endomiokardium pada kasus
yang ditemukan di daerah tropik. Faktor genetik tidak
terlaiu nyata pada kasus kardiomiopati restriktif di-
bandingkan dengan kardiomiopati dilatasi atau hiper-
trofik, tetapi mungkin berperan pada sebagian kasus.
Selain keterkaitannya dengan kardiomiopati dilatasi,
sebagai contoh, mutasi desmin tampaknya berperan
dalam beberapa kasus kardiomiopati restrikti]. pe-
nyebab lain yang penting pada kardiomiopati restriktif
adalah nmiloidosis jantttng, fibroelastosis endo-
knrdium, hemokromotosis, dan cedero jantung akibat
rsdiasi.
MORFOLOGI
Gambaran jantung bervariasi sesuai penyebab kardio-
miopati restriktif. Morfologi amiloidosis jantung dan
hemokromatosis dijelaskan secara rinci pada Bab 5
dan 16 dan tidak akan diulang di sini. pada pasien
dengan fibrosis endomiokardium tropis dan sindrom
Ldffler, atrium biasanya melebar. Ventrikel mungkin ber-
ukuran normal, walaupun dapat ditemukan dilatasi,
terutama pada tahap lanjut penyakit. Endokardium me-
nebal dan opak, terutama di ventrikel kiri. Katup jantung
menebal pada beberapa kasus, dan mungkin terdapat
trombus mural atau valvular. Potongan histologik mem-
perlihatkan fibrosis endokardium padat, yang meluas
ke dalam miokardium di bawahnya. pada kasus fibro-
sis endomiokardium yang berkaitan dengan hipereosi-
nofilia, endokardium dan miokardium mungkin disebuk
oleh eosinofil, terutama pada tahap awal penyakit. Fibro-
elastosis endokardium merupakan gangguan yang
relatif jarang yang umumnya ditemukan pada anak
berusia kurang dari 2 tahun. Penyakit ini ditandai dengan
adanya banyak jaringan fibroelastik di endokardium,
yang menyebabkan permukaan endokardium tampak
mirip porselen. Kelainan mungkin lokal atau mengenai
selurgh rongga ventrikel. Sering ditemukan kelainan
katup jantung kongenital. Fibroelastosis endokardium
mungkin bukan merupakan satu entitas. Pada beberapa
kasus, penyebab diperkirakan adalah reaksi abnormal
terhadap dilatasi ventrikel pada masa janin.
Gambaran Klinis. Masalah fisiologik pada
kardiomiopati restriktif adalah aentrikel yang knku dan
inelastik sehingga hanya dapat diisi dengnn upaya
kerss. Dalam aspek ini, penyakit ini mirip dengan
BAB 11 JANTUNG 433
'
kardiomiopati hipertrofik. Namun, tidak seperti yang
terakhir, sistol tidak bertenaga. Seperti pada kardio-
miopati yang lain, gejala pada pasien dengan kardio,
miopati restriktif adalah rasa lelah, dyspnea d' effort, dan
nyeri dada. Pada pasien dengan sindrom Loffler, dapat
terjadi embolus sistemik dari trombus mural atau val-
vular. Perjalanan penyakit sering disertai penyulit
aritmia dan blok atrioventrikei, terutama bila fibrosis
miokardium atau proses lnfiltratif mengenai sistem
hantaran. Kontraktilitas miokardium, walaupun sering
normal pada awal perjalanan penyakit, biasanya me-
rosotsehingga timbul gagal janbr,rng kongestif pada sta-
dium lanjut. Gangguan hemodinamik yang berkaitan
dengan kardiomiopati restriktif cukup mirip dengan
yang ditemukan pada penyakit perikardium konstriktif
(dibahas kemudian). Pembedaan kedua proses ini
sangat penting karena penyakit perikardium primer
dapat diatasi dengan tindakan bedah.
PENYAKIT J,I\NTUNG
KONGEI\ITAL
Kelainan kongenitai janiung terjadi pada sekitar B
per 1000 kelahiran hidup, yang menjadikar-rnya salah
satu tipe malformasi kongenital tersering. Dengan
menurllnnya insiden demam reumatik akut, penyakit
jantung kongenital sekarang menjadi penyebab ter-
sering penyakit jantung pada anak di dunia Barat.
Penyakit jantung kongenital mencaklrp beragam
malformasi, berkisar dari kelainan ringan yang hanya
menimbulkan gejala minimal sampai usia dewasa,
hingga anomali berat yang menyebabkan kematian
pada masa perinatal. Penyebab sebagian besar penyakit
jantung kongenital tidak diketahr-ri. Etiologi malformasi
kongenitai secara umlrm telah dibahas pada Bab 7. Oleh
karena itu, kita akan membatasi pembahasan ini pada
faktor yang terutama relevan dengan malformasi
jantung kongenital.
Fnlctor genetikjelas berperan pada sebagian kasus,
seperti dibuktikan oleh kemunculan bentuk familial
penyakit jantung kongenital serta keterkaitan erat
antara kelainan kromosom tertentu (misal, trisomi 13,
75,1,8, dan2L, serta sindrom Turner) dan malformasi
janttrng kongenital. Faktor lingkungan, seperti infeksi
rubela kongenital, berperan pada beberapa kasus.
Namun, secara keseluruhan pengaruh genetik atau
lingkungan yang nyata dapat teridentifikasi hanya
pada sekitar 10% kasus penyakit jantung kongenital.
Pada90o/, sisanya, penyebab tidak jelas. Faktor genetik
dan lingkungan multifaktor mungkin merupakan pe-
nyebab pada banyak kasus penyakit jantung kongenital
yang saat ini diklasifikasikan sebagai kelainan idio-
patik.
Frekuensi bentuk mayor penyakit jantr-rng kogenital
saatlahir tercantum pada Tabel 1 1-6. Untuk memudah-
kan pembahasan, penyakit jantung kongenital dapat
dibagi lagi menjadi tiga kelompok utama:
434I BAB 11 JANTUNG

Tabel 11-6. FREKUENSI RELATIF MALFORMASI pnmum

Ostium
JANTUNG SAAT LAHIR sekundum
Ostium
primum
Malformasi Penyakit Jantung Kongenital (%)

Defek septum ventrikel 30,5

Dpktus arteriosus paten 9,7
Stenosis pulmonal
Tetralogi Fallot 5,8 Bantalan
Stenosis aorta 6,1 endokardium
Koarktasio aoda 6,8 FASE AWAL FASE KEDUA
Defekseptum atrium I,B Defek seotum atrium
Transposisi aft eri besar

/z_r)E
4,2 ostium sekundum
Trunkus arteriosus a,

w/ \
Atresia trikuspid 1a

Lain-lain 16,5

Dimodifikasi dari Braunwald E: Head Disease:ATextbook of Car-

diovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001, p
1 506.

FASE AKHIR_
A)
D4$ 4
FASE AKHIR_
NORIVAL DEFEK SEPTUIV ATRIUI\i
I Malformasi yang menyebabkan pirau (shunt) kiri Gambar 11-22
ke-kansn
I Malformasi yang menyebabk an pirnu knnrm-ke-kiri Embriogenesis defek septum atrium, tipe ostium sekundum. Atrium
(penyakit jantung kongenital sianotik) kanan terletak di sisi kiri septum primum.
r Malformasi yang menyebabkan obstruksi
Pada setiap subkategori ini, kita akan membahas
patogenesis, morfologi, dan gambaran klinis mal-
tumbuh sewaktu yang terakhir mulai memisahkan
formasi jantung kongenital yang sering ditemukan.
rongga atritrm dan ventrikel. Suatu celah, yang disebut
Pada ketiganya, terdapat risiko endokarditis infektif
ostilLlft primtrm, muia-muia memisahkan septum
.

primum yang sedang tumbr"rh dari bantalan endo-

Pirau Kiri-ke-Kanan
Pirau kiri-ke-kanan, atau komunikasi abnormal
yang memllngkinkan darah mengalir dari rongga
jantung kiri ke kanan, merupakan tipe tersering ma1-
formasi jantung kongenital. Malformasi ini mencakup
defek septum stritrm (ASD), defek septttm uentrikel
(ySD), dan duktus nrteriostts pnten/persisten (PDA).
Malformasi ini mungkin asimtomatik saat lahir, atau
menimbulkan gagal jantung kongestif fulminan.
Sisnosis btilcnn merttpakan gnmbaran dini kelompok
malformasi ini, tetapi dapat terjadi belakangan, setelah
pirau kiri-ke-kanan menimbulkan hipertensi pu lmonal
yang crlkup untuk menyebabkan berbaliknya aliran
daiah melalui pirau. Istilah sianosis tnrdif (lambnt)
sering digunakan untuk menjelaskan fenomena ini.
DEFEK SEPTUM ATRIUM
Septum atrinm terbentuk antara minggu keempat
dan keenam masa mudigah (Cbr. 71-22). Fase awal
ditandai dengan pertumbuhan suatu septum primer
(septttm primtLnt) dari dinding dorsal rongga atrium
komunis ke arah bnntalan endoknrditnn yang sedang
kardir.rm. Pertumbuhan berlanjut dan fusi septtlm
dengan bantalan endokardium akhirnya melenyapkan
ostinm primum; namrln, pada saat ini lr-rbang kedua,
lstiLLm sekundum, muncul di bagian tengah septlrm
primer. Hal ini memungkinkan berlanjutnya aliran
darah teroksigenasi dari atrium kanan ke kiri yang
esensial untuk kehidupan janin. Seiring dengan mem-
besarnya ostium sekundum, sebuah septlrm sekunder
(septtnn sektLndum) mllncul tepat di sisi kanan sep-
tum primum. Septum sekundum berproliferasi untuk
membentuk struktur mirip bulan sabit yang mengelilt-
ngi suatu rrlang yang disebu t forntnen otcle . Foramen
ovale dijaga di sisi kirinya oleh sebuah flap jrringan
yangberasal dari septum primer, yangberhrngsi sebagai
katup satu-arah danmemrmgkinkan darah terr-is meng-
aiir dari kanan ke kiri selama kehidupan intrauterus.
Saat lahir, seiring dengan turunnya resistensi vaskular
paru dan meningkatnya tekanan arteri sistemik,
tekanan di atrium kiri meningkat melebihi tekanan di
atrium kanan sehingga terjadi penutupan fungsional
foramen ovale. Pada sebagian besar orang, foratnen
ovale tertr-rtr.rp secara permanen oleh fi,rsi sephrm primer
dan sekunder, meskipr-rn pada sekitar 25% populasi
rlmrlm terdapat persistensi ringan foramen.
 BAB 11 JANTUNG I 435

Kelainan pada rangkaian kejadian ini dapat me-

nimbulkan berbagai ASD, yang memungkinkan komr-r-
nikasibebas antara atrium kiri dan kanan. Terdapat
tiga tipe ASD.Yang tersering (75% kasus) adalah,4SD
ostium sekLmdunl, yang timbul jika septum sekundum
tidak cukup membesar unhrk menutupi ostium sekrln-
dum. ASD lstiunlprimum lebih jarang ditemukan (15%
kasus), dan terjadi apabila septum primum dan bantal-
an endokardium tidak menyatrl. Defek ini sering ber-
kaitan dengan kelainan struktur lain yang berasal dari
bantalan endokardium, seperti katup trikuspid dan
mitral. Patogenesis ASD sintts aenoslts (10% kasus)
belum diketahui.

Gambar 11-23

Defe-k septum atrium. Kasus tak-lazim tersebut memperlihatkan

MORFOLOGI
ASD ostium sekundum tampak sebagai defek ber-
dinding halus di dekat foramen ovale (Gbr. 11-23).
Kelainan ini dapat muncul tersendiri atau berkaitan
dengan abnormalitas jantung lain. Lesi yang secara
hemodinamis signifikan menyebabkan dilatasi atrium
dan ventrikel kanan, hipertrofi ventrikel kanan, dan dila-
tasi arteria pulmonalis, yang mencerminkan efek pe-
ningkatan kronis beban volume pada sisi kanan jantung
dan (pada sebagian kasus) hipertensi pulmonal. ASD
ostium primum terjadi di bagian paling bawah septum
atrium dan meluas ke katup mitral dan trikuspid (lihat
Gbr. 11-23). Biasanya terdapat kelainan di kaiup atrio-
ventrikel, umumnya dalam bentuk celah di daun ante-
rior katup mitral atau daun septal katup trikuspid, yang
mencerminkan hubungan erat antara terbentuknya sep-
tum primum dan bantalan endokardium. Pada kasus
yang parah, defek ostium primum disertai suatu VSD
dan deformitas berat katup mitral dan trikuspid yang
menghasilkan kanalis atrioventrikel komunis. ASD si-
nus venosus terletak tinggi di septum atrium dan sering
disertai anomali drainase vena pulmonalis ke dalam
atrium kanan atau vena kava superior.
Gambaran Klinis. ASD adalah malformasi
jantung kongenital tersering yang pertama kali
didiagnosis pada orang dewasa karena banyak VSD
(lebih sering saat lahir) menutup secara spontan. ASD
menyebabkan pirau kiri-ke-kanan setelah lahir, karena
tekanan di sirkulasi paru dan sisi kanan jantung
menurun. Defek ostium sek'r-rndum paling sering
ditemukan, dan secara umum defek ini ditoleransi baik,
terutama Jika garis tengah kurang dari 1 cm, tetapi
bahkan lesi yang lebih besar tidak menimbulkan gejala
pada masa anak karena aliran darah adalah dari kiri
ke kanan. Seiring dengan waktu, resistensi vaskular
pam meningkat yang pada sebagian pasien memuncak
defek ostium sekundum dan primum yang memungkinkan kita
membandingkan keduanya. Defek septum atrium tipe sekundum
yang terletak di atas membentuk sebuah lubang di dinding septum
atrium didaerah foramen ovale. Defek ostium primum yang lebih
jarang, sebaliknya, terletak di bagian bawah septum. (Sumbangan
AfthurWeinberg, MD, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas.)
menjadi hipertensi pulmonal. Hal tersebut, akhirnya,
menyebabkan pembalikan pirau kiri-ke-kanan, yang
bermanifestasi sebagai sianosis dan gagal jantung
kongestif. Defek ostium primum pada awalnya
mungkin asimtomatik, tetapi defek ini lebih besar
kemungkinannya memperlihatkan tanda-tanda gagal
jantung kongestif, sebagian karena tingginya frekuensi
keterkaitannya dengan insufisiensi mitral.
DEFEK SEPTUM VENTRIKEL
Septum ventrikel terbentuk antara mingpr keempat
dan kedeiapan gestasi. Septum ini terbentr,rk oleh fusi
stratn rigl otot intrnuentrikel yang tumbr-rh ke atas dari
apeks jantung ke partisi membranosa tipis yang
tnmbrih ke bawah dari bantalan endokardium. Regio
basal (membranosa) adalah bagian terakhir dari sep-
tum yang tumbuh dan merupakan tempat di mana
sekitar 70% defek septumberada.VSD merupnknn defek
jnntung kongenitnl tersering sant lahir, tetapi karena
banyak VSD kecil menutup sendiri pada masa anak,
insiden keseluruhan VSD pada orang dewasa lebih
rendah daripada insiden defek atrium. Seperti ASD,
VSD mungkin timbul tersendiri (sekitar 307o kasus),
tetapi biasanya ditemukan dalam kaitannya dengan
malformasi jantun g lain.
436 T BAB 11 JANTUNG
Gambar 11-24
Defek septum ventrikel, tipe membranosa. Defek septum ventrikel
mungkin mengenai setiap bagian dari septum antarventrikel.
Sebagian besar terletak tinggi di bagian membranosa septum,
seperti pada kasus ini. (SumbanganArthurWeinberg, MD, Depart-
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas.)
MORFOLOGI
Ukuran dan letak VSD bervariasi, berkisar dari defek
kecil di bagian otot atau membran septum hingga defek
besar yang mengenai seluruh septum (Gbr. 11-24). Pada
defek yang menyebabkan pirau signifikan kiri-ke-kanan,
ventrikel kanan mengalami hipertrofi dan sering me-
lebar. Garis tengah arteria pulmonalis meningkat karena
meningkatnya volume yang disemprotkan oleh ventrikel
kanan. Perubahan vaskular yang khas untuk hiperlensi
pulmonal sering diiemukan (Bab 3). '1
Gambaran Klinis. VSD kecil mungkin asimtoma-
tik, danyang terbentuk dibagian otot sepLr"rm mungkin
menutup sendiri pada masa bayi atau anak. Namun,
defek besar menyebabkan pirau kiri-ke-kanan yang
parah, sering diperberat oleh hipertensi pulmonal dan
gagal jantung kongestif. Hipertensi pulmonal progresif,
yang menyebabkan pembalikan pirau dan sianosis,
ter.jadi lebih dini dan lebih sering pada pasein dengan
VSD daripada mereka yang mengidap ASD; oleh
karena itu, koreksi bedah secara dini diindikasikan
pada lesi besar. Risiko khusus endokarditis infekti{
ditemukan pada mereka dengan defek kecil sampai
sedang yang menimbulkan lesi pancaran/ arus Qet le-
sion)
DUKTUS ARTERIOSUS PATEN
Duktus arteriosus adalah suafu saluran arterial yang
berjalan antara arteria pulmonalis dan aorta. Selama
kehidupan intrauterus, dukfus arteriosus memungkin-
kan darah mengalir bebas dari arteria pulmonalis ke
aorta dan tidak meiewati paru yang tidak teroksigenasi.
Segera setelah iahir, duktus mulai mengalami konstriksi
sebagai respons terhadap meningkabnya kadar oksigen
arteri, berkurangnya resistensi vaskular paru, dan ber-
kurangnya kadar prostagiandin Er. Pada bayi aterm
sehat, penutupan fungsional biasanya tuntas dalam 1
sampai 2 hari setelah lahir. Penutupan ireversibel
komplit terjadi dalam beberapa bulan pertama setelah
lahir dan membentuk ligamentum nrteriosum. Pe-
nutupan duktus mungkin mengalami penundaan
signifikan pada bayi dengan hipoksia akibat gawat
napas atau penyakit jantung. PDA saja membentuk
sekitar 10% dari kasus penyakit jantung kongenitai.
Lesi ini dapat disertai oleh anomali lain, terutama VSD.
MORFOLOGI
PDA biasanya berasal dari arteria pulmonalis sinistra
dan bergabung dengan aorta tepat di sebelah distal
dari pangkal arteria subklavia sinistra. Lumen umumnya
uniform dan dilapisi oleh endotel halus. Darah me-
ngandung oksigen mengalir keluar dari ventrikel kiri,
dan sebagian darah ini dialirkan kembali. ke paru
melalui duktus paten, yang akhirnya kembali ke atrium
kiri. Karena peningkatan beban volume, atrium dan
ventrikel kiri mengalami dilatasi dan mungkin hipertrofi.
Arteria pulmonalis proksimal juga mengalami dilatasi.
Dengan timbulnya hipertensi pulmonal, ditemukan
aterosklerosis arteri utama paru dan perubahan proli-
feratif di pembuluh paru yang lebih distal. Keadaan
tersebut disertai hipertrofi dan dilatasi ventrikel kanan
serta dilatasi atrium kanan.
Gambaran Klinis. PDA menyebabkan pirau kiri-
ke-kanan tekanan-iinggi, yang terdengar sebagai mur-
mur kasar hilang-timbul yang kadang-kadang disebut
murmur "mesin". PDA kecil trdak menimbulkan gejaia;
pada defek yang besar, gejala timbul pada masa anak
atau dewasa. Seperli pirau kiri-ke-kanan lain, terjadinya
hipertensi pulmonal ditandai dengan munculnya
sianosis dan gagal jantung kongestif. Pirau tekanan-
tinggi juga memudahkan pengidap menderita endo-
karditis infeksi. Koreksi bedah secara dini terhadap
PDA yangbesar dapat menyelamatkan nyawa.
Pirau Kanan-ke-Kiri
Malformasi jantung yang menyebabkan piran
kanan-ke-kiri dibedakan oleh sianosis menjelang ntatr

saat lahir. Hal ini terjadi karena darah yang kurang
beroksigen dari sisi kanan jantung dialirkan langsung
ke sirkulasi arteri. Dua kelainan terpenting yang
menyebabkan penyakit jantung kongenital sianotik
adalah tetralogi Fallot drm transposisi pembu.luh besar.
TETRALOGI FALLOT
Tetralogi Fallot, yang menyebabkan sekit ar 6fo dari
semua malformasi jantung kongenital, adalah pe-
nyebab tersering penyakit jantung kongenitnl sionotik.
Empat komponen pada tetralogi ini adalah (i) VSD, (2)
pangkal aorta yang mengalami dekstraposisi dan di
atas VSD, (3) obstruksi aliran keluar ventrikel kanan,
dan (4) hipertrofi ventrikel kanan (Gbr. 11-25). Pem-
bagian trr"rnkus arteriosus menjadi trunkus pulmonalis
dan pangkal aorta yang abnormal diperkirakan me-
rupakan proses primer dalam timbulnya malformasi
ini, walaupun banyak rincian pada patogenesisnya
masih belum diketahui pasti.
MORFOLOGI
Jantung membesar dan sering berbentuk sepatu bot
karena hipertrofi ventrikel kanan. Aorta proksimal sering
lebih besar daripada normal, dan garis tengah trunkus
pulmonalis berkurang. Rongga jantung di sisi kiri
jantung berukuran normal, sedangkan ketebalan
dinding ventrikel kanan mungkin setara atau bahkan
melebihi yang di kiri. VSD terletak di dekat bagian
membranosa septum antarventrikel dan mungkin meng-
hilangkan seluruh atau sebagian septum membranosa.
Katup aorta terletak tepat di atas VSD. Saluran keluar
pulmonalis menyempit dan, pada beberapa kasus,
katup pulmonalis itu sendiri mungkin stenotik. Kelainan
tambahan terdapat pada sebagian kecil kasus, termasuk
PDA atau ASD. Kelainan ini bersifat protektif karena
memungkinkan sebagian darah mengalir ke paru.
Gambaran Klinis. Konsekuensi hemodinamik
tetralogi Fallot adalah pirau kanan-ke-kiri, aliran darah
ke paru berkurang, dan aliran darah melalui aorta
bertambah. Kepnrahnn pirau ditentukan oleh derajat
obstruksi aliran keluar aentrikel ksnan. Bila obstruksi
paru ringan, penyakit ini mirip dengan VSD, karena
tekanan yang tinggi di sisi kanan menyebabkan pirau
kiri-ke-kanan tanpa sianosis. Yang lebih sering terjadi
adalah stenosis berat menyebabkan sianosis signifikan
sejak awal kehidupan. Oleh karena itu, sebagianbesar
BAB 11 JANTUNG I 437
Penyempitan katup
atau arteria
pulmonalis
Aorta
bergeser
ke kanan
di atas
defek septum
Defek
septum
I venirikel
H ipertrofi ventrikel kanan
Gambar 11-25
Tetralogi Fallot yang memperlihatkan defek septum ventrikel, steno-
sis pulmonalis, over-riding aorla, dan hiperlrofi sekunder ventrikel
kanan. Aliran darah ditunjukkan oleh tanda panah.
pasien dengan tetralogi Fallot mengalami sianosis sejak
lahir atau segera sestidahnya. Seiring dengan per-
tumbuhan pasien, orifisium pulmonal tidak membesar
walaupun ukuran jantung secara keseluruhan mem-
besar. Oleh karena itr-r, biasanya derajat stenosis ber-
tambah parah seiring waktu dan menyebabkan pe-
ningkatan sianosis. Paru terlindung dari beban hemo-
dinamik berlebihan oleh stenosis pulmonal, dan tidak
teqadi hipertensi pulmonal. Para pasien ini mengalami
komplikasi sianosis kronis, seperti eritrositosis dengan
hiperviskositas, dan jari gada/tabuh. Karena pirau
kanan-ke-kiri, pasien dengan tetralogi Fallot juga
berisiko besar mengalami endokarditis infeksi, embo-
lus sistemik, dan abses otak. Saat ini, koreksi bedah
terhadap cacat tersebut dapat dilakukan pada hampir
semua kasus.
TRANSPOSISI ARTERI BESAR
Transposisi ar:teri besar adalah penyebab tersering
kedua penyakit jantung kongenital sianotik, setelah
tetralogi Fallot. Karena pemisahan trunkus yang ab-
normal maka aorta berpnngknl di uentrikel kttnnn dsn
arterin pulmonalis berpangknl di uentrikel kiri. Dalan
bentuknya yang komplit, sirkulasi parn dan sistemik
sama sekali terpisah dan tidak terjadi pirar-r darah.
Namun, keadaan ini tidak memungkinkan kehidupan
438 T BAB 11 JANTUNG

ekstrarlterllsi karena ittt, mereka yang bertahan hidup
setelah lahir pasti mengalami salah satu jenis pirau,
seperti ASD, VSD, atar,r PDA sehingga darahberoksigen
dapat mencapai aorta.
MORFOLOGI
seperti PDA, VSD, dan ASD. Malformasi ini ju ga pemah
dilaporkan berkaitan dengan aneurisma sakular
sLrsllnan saraf pusat, dan meningkat frekuensinya pada
pasien dengan sindrom Turner. Koarktasio agak lebih
banyak pada laki-laki dibandingkan perempuan, ter-
ntama bila terdapat sebagai kelainan tersendiri. Se-
bagianbesar kasus koarktasio aorta dapat dimasukkan
ke dalam salah satu dari dua golongan utama: pra-
duktus dan pascaduktus. Tipe pascadtiktus.lebih
sering ditemukan.

Transposisi arteri besar memiliki banyak varian, dan

ulasan terinci mengenai modologi penyakit ini berada
di luar jangkauan bab ini. Kelainan mendasar, seperti
ielah disinggung, berasal dari trunkus pulmonalis dan
aoria yang abnormal. Biasanya terdapat hipertrofi
ventrikel kanan karena beban tekanan (sistemik) pada
MORFOLAGI
rongga jantung ini meningkat. Pada pasien yang dapat
Koarktasio praduktus, dahulu disebut sebagai
hidup melewati rnasa neonatus, ditemukan berbagai koarktasio infantil, ditandai dengan penyempitan apa
kombinasiASD, VSD, dan PDA. yang disebut sebagai ismus aorta, yaitu segmen aorta
yang terletak antara arteria subklavia sinistra dan titik
masuk duktus arteriosus. Pada beberapa kasus pe-
nyempitan praduktus berbentuk sebagai rigi yang relatif
tampak jelas; pada kasus yang lain keseluruhan arkus
Gambaran Klinis. Gambaran" utama transposisi aorta mengalami hipoplasia. Duktus arteriosus biasa-
arteri besar adalah sianosis. Prognosis bergantung nya paten dan merupakan sumber utama darah yang
pada derajat pirar"r intrakardiak atau ekstrakardiak disalurkan ke aorta distal. Karena sisi kanan jantung
digunakan untuk memberi perfusi bagian tubuh yang
serta derajat saturasi oksigen arteri. Hams digunakan
infr"rs prostaglandin E, untuk memulihkan kepatenan
duktus arteriosns. Tindakan seperti septostomi balon
atrium kadang-kadang d i gttnakan unLltk mencip takan
pirau yang meningkatkan saturasi oksigen arteri agar
pasien dapat bertahan hidup hingga koreksi bedah
definitif dapat dilakukan.
f# #

?
Lesi Obstruktif Kongenital
Sejumlah malformasi menyebabkan hambatan
aliran darah. Pada sebagian kasus, malformasi ini me-
rupakan kelainan tersendiri, seperti pada stenosis
katup aorta kongenital. Pada kasus lain, malformasi
tersebut merupakan komponen dari malformasi yang
lebih kompleks, seperti pada stenosis pulmonal yang
disebabkan oleh tetralogi Faliot. Di sini kita membahas
koarktasio aorta, suatu anomali obstruksi yang cukr"rp
sering ditemukan.
Gambar'N1-26

Koarktasio aor1a, tipe pascaduktus. Di sini, daerah koarktasio terlihat

KOARKTASIO AORTA
Koarktasio aorta, yang didefinisikan sebagai pe-
nyempitan abnormal lumen aorta, adalah salah satu
bentuk terpenting penyakit jantung kongenital
obstruktif. Pads sekitnr 50o/" knsus, kelninan ini teriadi
sebngai snomali jantung tersendiri. Pada kasus
sisanya, koarktasio berkaitan dengan malformasi lain,
sebagai penyempitan segmental aor1"a (tanda panah). Lesi se-
macam ini biasanya menlmbulkan gejala lebih belakangan daripada
koarktasio praduktus. Perhatikan pelebaran aorta asendens dan
pembuluh cabang utama di sebelah kiri koarktasio. Sejumlah besar
darah mencapai ekstremitas bawah melalui saluran kolateral yang
melebar dan berkelok-kelok. (Sumbangan Sid Murphree, MD, De-
partment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas.)

terletak distal dari letak koarktasio, rongga jantung kanan
sering mengalami hipertrofi dan dilatasi; trunkus pulmo-
nali6 juga melebar untuk mengakomodasi peningkatan
aliran darah.
Pada koarktasio pascaduktus (tipe-dewasa) yang
lebih sering, aorta mengalami konstriksi oleh rigi jaring-
an yang berbatas tegas di, atau tepat sebelah distal
dari, duktus arteriosus yang mengalami obliterasi (liga-
mentum arteriosum) (Gbr. 11-26). Segmen yang meng-
alami konstriksi ini terdiri atas otot polos dan serat
elastik yang bersambungan dengan tunika media aorta
dan dilapisi oleh lapisan intima tebal. Duktus arterio-
sus tertutup. Proksimal dari koarktasio, arkus aorta dan
pembuluh cabangnya mengalami dilatasi dan, pada
pasien yang lebih tua, sering aterosklerotik. Ventrikel
kiri mengalami hipedrofi. Aliran darah kolateral melalui
arteria interkostalis, frenikus, dan epigastrika menyalur-
kan sebagian besar darah ke aorta distal, dan saluran
kolateral ini hampir selalu melebar.
Gambaran Klinis. Pasien dengan kosrktnsio
pradukttrs datang berobat sejak masa bayi sehingga
muncul nama koarktasio infnntills. Gambaran klasik
berupa gagal jantung kongestif dan sianosis selektif di
ekstremitas bawah, yang terakhir disebabkan oleh
perfusi bagian bawah tubuh oleh darah yang kurang
beroksigen yang dialirkan melalui duktus arteriosus.
Denyut nadi femoralis hampir selalu lebih lemah
daripada denyut di ekstremitas atas, walaupun
penyempitan segmen aorta yang lebih proksimal aorta
juga dapat menyebabkan melemahnya denyut di
ekstremitas atas. Pasien tersebut tidak dapat bertahan
hidup melewati masa neonatus tanpa koreksibedah.
Konrktssio pascaduktus, sebaliknya, lebih sering
menimbulkan gejala dan tanda pada anak yang lebih
tua dan orang dewasa. Karena darah yang mencapai
aorta distal pada kasus ini berasal dari cabang-cabang
kolateral yang berhubungan dengan aorta proksimal,
kandungan oksigen normal dan tidak ditemukan
sianosis selektif di ekstremitas bawah. Pada sebagian
besar kasus ditemukan hipertensi ekstremitcrs stas,
sebagian karena berkurnngnyn perfusi ginjal dan
p en gakt irs an s i st em r rttin - 6n g io t e n s in. Sebaliknya,
tekanan darah di ekstremitas bawah rendah dan
denytit nadi lemah. Selain itu, sering terdapat gejala
dan tanda insufisiensi arteri di tungkai, seperti klau-
dikasio intermiten.
BAB 11 JANTUNG T 439
PENYAKIT PERIK,ARDIUM
Penyakit perikardium mencakup peradangan dan
efusi. Keduanya paling sering ditemukan dalam kaitan
dengan penyakit miokardium atau mediastinum lokal
dan pada pasien dengan penyakit sistemik tertentu,
seperti uremia.
Perikarditis
Perikarditis primer jarang ditemukan dan biasanya
disebabkan oleh infeksi. Virus merupnkan penyebnb
walaupun penyakit dapat juga
sebaginn besar knsus,
disebabkan oleh organisme lain sepertibakteri piogenik,
mikobakteri, dan jamur. Mungkin juga terdapat mio-
karditis, terutama pada kasus infeksi virus. Perikarditis
lebih sering disebabkan oleh MI akut, bedah jantung,
atau radiasi ke mediastinum. Uremia mrrngkinpenyakit
sistemik tersering yang berkaitan dengan perikardiLis"
Penyebab sekunder yang lebih jarang adalah demam
reumatik, lupus eritematosus sistemik, dan keganasan
metastatik. Yang terakhir biasanya berkaitan dengan
efusi berdarah. Perikarditis dapat (1) rnenyebabkan
penyulit hemodinamik akut jika efusinya signifikan,
(2) sembuh tanpa sekuele bermakna, atau (3) ber-
kembang menjadi proses fibrosis kronis.
MORFOLOGI
Gambaran perikarditis akut berbeda-beda sesuai
penyebab. Pada pasien dengan uremia atau demam
reumatik akut, eksudat biasanya fibrinosa dan me-
nyebabkan permukaan perikardium iregular berserat
(perikarditis "bread and butter", perikarditis "roti dan
mentega") (Gbr. 11-27). Eksudat fibrinosa juga dapat
ditemukan pada kasus perikarditis virus. Pada peri-
karditis bakterialis akut, eksudat perikardium fibrino-
purulen, sementara pada tuberkulosis perikardium
mengandung bahan perkijuan. Metastasis perikardium
secara makroskopis tampak sebagai ti:njolan nodular
iregular, sering dengan eksudat fibrinosa berserat dan
efusi berdarah. Pada sebagian besar kasus, perikarditis
fibrinopurulen atau fibrinosa akut sembuh tanpa
sekuele apa pun. Namun, bila terdapat supurasi luas
atau perkijuan, penyembuhan akan diikuti oleh
perikarditis kronis.
 440. BAB 11 JANTUNG
Gambar 11-27
Perikarditis fibrinosa akut. Permukaan perikardium yang normalnya
licin berkilap terlutup oleh eksudat fibrinosa berserat. pada kasus
ini, perikarditis terjadiakibat uremia dan menyebabkan tamponade
jantung yang fatal.
Gambaran perikarditis kronis berkisar dari per-
lekatan halus hingga jaringan fibrotik padat yang
menyebabkan ruang perikardium lenyap. Pada kasus
ekstrem, jantung terbungkus total oieh jaringan ikat
padat sehingga tidak dapat mengembang secara nor-
mal saat diastol, suatu keadaan yang disebut peri-
karditis konstriktif.
Gambaran Klinis. Manifestasi perikarditis me-
liputi nyeri dada atipikal, yang sering bertambah parah
bila pasien berbaring, danfriction rub (bising gesek)
bernada tinggi. Bila membentuk banyak eksudat di
rongga perikardium, perikarditis akut dapat menimbul-
kan gejala dan tanda tamponade jantung, yang men-
cakup redupnya bunyijantung, pelebaran vena leher,
berkurangnya curah jantung, dan syok. Perikarditis
konstriktif kronis menimbulkan kombinasi distensi
vena dan penurunan keluaran jantung, yang mungkin
sulit dibedakan dengan kardiomiopati restriktif, seperti
telah disinggung sebelumnya.
Efusi Perikardium
Proses selain peradangan dapat menyebabkan
akumulasi cairan di rongga perikardium. Sifat cairan
bervariasi sesuai penyebab efusi. Tipe utama efusi
perikardium dan sebagian penyebab yang sering
adalah sebagai berikut:
f Serosn: gagal jantung kongestif, hipoalbuminemia
apa pun sebabnya
I Serosgngtrinosn: trattma tumpul dada, keganasan
a Kilosn: obstruksi limf mediastimrm
Efusi perikardium sering menimbulkan gejala. Vo-
lume cairan yang menumpuk ternyata dapat sangat
besar apabiia proses aknmulasi berlangsung lambat.
Efusi masif atau yang terbentuk cepat dapat menyebab-
kan tamponade jantung.
H emop erikar ditrm, y ang sebaiknya dian ggap ter-
pisah dari efusi perikardium hemoragik, menunjukkan
adanya darah murni (tidak mengalami pengenceran)
dalam rongga perikardir-rm. Penyebab penting meliputi
rlrpfllr aneurisma aorta, ruptur infark miokardium, dan
cedera traumabik tembus ke jantLrng. Darah yang keluar
dengan cepat mengisi rongga perikardium dan me-
nyebabkan tamponade jantung serta kematian.
TUMOR JANTUNG
iantung biasanya tidak terkena tumor. Tumor yang
teqadi biasanya metastatik dan akan dibahas pertama
kali.
Neoplasma Metastatik
Neoplasma me tas tatik yang mengenai jantung jauh
lebih sering ditemukan daripada tumor jantungprimer.
Metastasis ke jantung terjadi pada hampir 10% pasien
dengan kanker diseminata. Umumnya metastasis
mengenai perikardium, di mana tumor menyebabkan
perikarditis dan efusi perikardium hemoragik.
Neopiasma primer tersering yang bermetastasis ke
jantung adalah karsinoma paru dan payudara, mela-
noma maligna, dan keganasan hematopoietik (limfoma
dan leukemia). Metastasis dapat mencapai jantung
melalui saluran limf, vena, atau arteri.

Neoplasma Primer
Tu.rnor primer di jantung jarang ditemukan. Jenis
yang tersering ditemukan, da,lam urutan frekuensi yang
menurun, adalah miksoma, lipoma, elastofibroma
papilaris, rabdomioma, angiosarkoma, dan rabdo-
miosarkoma.
Miksoms secara histologis adalah neoplasma jinak
yang paling sering timbul pada atrium kiri dekat fosa
ovalis. Tumor ini muncui sebagai lesi bertangkai atau
tak-bertangkai, biasanya ditutupi oleh endokardium
utuh. Tumor paling sering terjadi pada orang dewasa
tetapi dapat juga ditemukan pada semua usia. Secara
mikroskopis, tumor terdiri atas sel-sel stelata berinti
banyak yang terbenam dalam stroma edematosa kaya-
mukopolisakarida. Juga, dapat ditemukan sel otot
polos imatur dan matur. Walaupun secara histologis
jinak, miksoma dapat menimbulkan masalah signifikan
bagi pasien, karena kecenderungan sebagian lesi
mengalami fragmentasi dan membentr-rk embolus atau
karena tumor dapat menyebabkan obstruksi "brzl/-
aalae" katup atrioventrikel, yang menyebabkan
serangan-serangan sinkop dan bahkan kematian
mendadak. Reseksi bedah lesi semacam ini dapat
menyelamatkan nyawa.
Rabdomioms jantung merupakan tumor jantung
primer tersering pada bayi dan anak, sering ditemukan
karena obstruksi suatu lubang katup. Tumor ini dapat
timbul sebagai kelainan yang tampaknya tersendiri,
tetapi lebih dikenal karena keterkaitannya dengan
sklerosis ttLberosa, salah satu dari yang disebut sindrom
neurokutaneus. Mungkin proliferasi ini lebih
mencerminkan malformasi atau hamartoma bukan
neoplasma sejati. Secara makroskopis, rabdomioma
jantung tampak sebagai massa miokardium yang sering
menonjol ke dalam lumenventrikel. Lesi dapat solitar
atau multifokal. Secara mikroskopis, tumor terdiri atas
sel poligonal eosinofilik; banyak yang mengandung
granula sitoplasma besar yang kaya glikogen. Di bawah
mikroskop elektron, dapat ditemukan miofibril pada
sel ini.
Lipoma dapat timbul di mana saja pada jantung.
Tumor ini lebih mencerminkan malformasi bukan
neoplasma sejati. Akumulasi mirip-lipoma pada sep-
tum antaratrium relatif sering ditemukan dan kadang-
kadang dinamai hipertrofi lipomatosa. Walaupun
secara morfologis jinak, kelainan ini pernah diduga
menjadi penyebab beberapa kasus kematian jantung
mendadak.
BIBLIOGRAFI
Beggs AH: Dystrophinopathy, the expanding phenotype.
Circuiation 95:2344, 1997. (Ulasan mengenai spektrum
BAB 11 JANTUNG I 441
gangguan klinis yang berkaitan dengan mutasi pada
molekul distrofin, termasuk pembahasan tentang
manifestasi kardiovaskuiar terkait.)
Bonne G, et a1: Familial hypertrophic cardiomyopathy: from
mutations to functional defects. Circ Res 83:580, 199
(Pembahasan yang sangat baik mengenai mutasi yang
menyebabkan kardiomiopati hipertrofik.)
Brickner ME, et al: Congenital heart disease in adults. N
Engl J Med 342:256 dan 334, 2000. (Ulasan dua bagian
tentang malformasi jantung kongenital.)
Feidman AM, McNamara D: Myocarclitis. N Engl J Med
343:1388, 2000. (Ulasan yang baik mengenai etiologi,
patogenesis, dan gambaran klinis.)
Fuster V, et al: Acute coronary syndromes: biology. Lancet
353 (Suppl II):59,1999. (Ulasan yang sangat baik tentang
sindrom-sindrom koroner akut.)
Groves AM: Rheumatic fever and rheumatic heart disease:
an overview. Trop Doct 92:729,1999. (Ulasan tentang
epidemiologi demam reumatik akut dan penyal<it
jantung reumatik, dengan penekanan pada makna
keduanya dl negara yang sedang berkembang.)
Hasdai D, et a1: Cardiogenic shock complicating acute coro-
nary syndromes. Lancet 356:719, 2000. (Pembahasan
berorientasi kiinis mengenai syok kardiogenik.)
Katz AM: Heart Failure: Pathophysiology, Molecuiar Biol-
ogy, and Clinical Management. Philadelphia, Lippincott
Williams & Wilkins,2000. (Buku mengenai anamnesis,
gambaran klinis, fisiologi, dan dasar molekular gagal
jantung kongestif dan biologi molekular sejumlah
kardiomiopati.)
Kushwaha SS, et al: Restrictive cardiomyopathy. N Engl J
Med 336:267, 1997. (Pembahasan yang sangat baik
mengenai penyakit yang jarang ini.)
Lee G-H, et a1: Dissociation of sarcogiycans and the
dystrophin carboxyl terminus from the sarcolemma in
enteroviral cardiomyopathy. Circ Res 87:489, 2000. (Studi
mengenai satu mekanisme menarlk terjadinya disfungsi
jantung pada miokarditis enterovirus.)
Mylonkis E, Calderwood SB: Infective endocarditis in adults.
N Engl J Med 345:1318,2000. (Ulasan mengenai kemajuan
selama dekade sebelumnya.)
Reimold SC, Rutherford JD: Peripartum cardiomyopathy.
N Engi J Med 344:1629,2001. (Pembahasan mengen.'ri
entitas yang membingungkan ini)
Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics
in heart failure. N Engl J Med347:577,1999. (Ulasan yang
sangat baik tentang jalur neurohumoral yang memicu
gagal jantung.)
Tegos TJ, et al: The genesis of atherosclerosis and risk fac-
tors: a review. Angiology 52:89,2007. (Ulasan terinci dan
terkini mengenai hubungan epidemiologi antara pe-
nyakit arteria koronaria dan gangguan 1emak, hipertensi,
pemakaian tembakau, diabetes melitus, dan faktor risiko
lain.)
442. BAB 11 JANTUNG

Towbin JA, Bowles NE: Genetic abnormalities responsible
for dilated cardiomyopathy. Curr Cardiol Rep 2:475,
2000.
- klinis tentang saiah satu dari penyulit kardiomiopati yang
Van der Wer F: Cardiac troponins in acute coronary s)m-
dromes. N Engl J Med 335:1388, 1996. (Editorial yang
meringkaskan hasil studi klinis terkini yang dirancang
untuk menilai manfaat pengukuran troponin jantung
' dalam diagnosis penyatltiaitung lskemik.)
Watkins H: Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy.
N Engl I Med 342:422,2000. (Pembahasan berorientasi
ditakuti.)
Yeghiazarians Y, et al: Unstable angina pectoris. N Engl J
Med 342:101, 2000. (Ulasan mengenai patogenesis dan
penanganan angina tak-stabil. )
 r Sistem Hematopoietik
T
r dan Limfoid
JON ASTER, MD, PhD

Gangguan Sel Darah Merah Gangguan Sel Darah Putih

PERDARAHAN: ANEMIA PERDARAHAN GANGGUAN SEL DARAH PUTIH NON-
PENINGKATAN LAJU DESTRUKSI SEL NEOPLASTIK
DARAH MERAH: ANEMIA HEMOLITIK Leukopenia
Sferositosis Hered iter N e ut ro p en ia/A g ra n u los ito s is
Anemia Sel Sabit Leukositosis Reaktif
Talasemia M on on uk leos is I n feks iosa
Def isiensi Glu kosa-6-Fosfat Dehidrogenase Limfadenitis Reaktif
Hemoglobinuria Nokturnal Paroksismal Lim faden itis N o nsp es ifik A k ut
Anemia lmunohemolitik Limfa d en itis No nspes ifik K ron is
Anemia Hemolitik Akibat Trauma Mekanis Penyakit Cat-Scratch
pada Sel Darah Merah PROLIFERASI NEOPLASTIK SEL DARAH PUTIH
lVlalaria Neoplasma Limfoid
ANEMIA AKIBAT BERKURANGNYA Leu kemia/Limfoma Limfoblastik Set B
ERITROPOIESIS dan T Prekursor
Anemia Defisiensi Zat Besi Limfo m a L im f ositik Kec il/Leu k em ia
Anemia pada Penyakit Kronis Limfositik Kronis
Anemia l\,legaloblastik Limfoma Folikular
Anemia Defisiensi Folat (Asam Folat) Limfoma SelMantel
Anemia Defisiensi Vitamin 8,, Limfoma Sel B Besar Difus
( Koba la m in ) : A n em ia Pern is iosa
Limfoma Burkitt
Anemia Aplastik Mieloma Multipetdan Gangguan Sel
Anemia Mieloftisik Plasma Terkait
Diagnosis Laboratorium Anemia Limfoma Hodgkin
POLISITEMIA Neop la s ma Lim fo id La in nya

443
444 f BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
Neoplasma Mieloid
Leu kem ia M ielo b lastik Ak ut
- Sindrom Mielodisplastik
G a n g g u a n M ielop ro life ratif Kron is
Leukemia Mielogenosa Kronis
Polisitemia Vera
Metaplasia Mieloid dengan
Mielofibrosis
Neoplasma Histiositik
Histiositosis Sel Langerhans
Faktor Etiologi dan Patogenetik pada Neo-
plasia Sel Darah Putih: Ringkasan dan
Perspektif
Translokasi Kromosom dan Onkogen
Fa kto r G en etik H ered iter
Virus dan Agen Lingkungan
Faktor latrogenik
Gangguan Perdarahan
KOAGULASI INTRAVASKULAR DISEMINATA
Gangguan sistem hematopoietik dan limfoid mencakup
beragam penyakit. Penyakit tersebut mungkin terutama
mengenai sel darah meratg sel darah putih, atau meka-
nisme hemostatik. Gangguan sel darah merahbiasanya
tercermin dalam anemia. Sebaliknya, gangguan sel
darah putih paling sering berkaitan dengan per-
tumbuhnn berlebihan, yang biasanya ganas. Gangguan
hemostatik menyebabk an diatesis hemoragik (gat'tggu-
an perdarahan) . Akhirnya, splenomegali, suatu
gambaran pada beberapa penyakit hematopoietik,
dibahas di akhir bab, demikian juga tumor timus.
Tidak seperti banyak sistem organ lairl sistem limfo-
hematopoietik tidak terbatas di satu tempat anatomik
sehingga gangguan hematopoietik mula-mula tampak
membingungkan karena melibatkan beberapa lokasi
TROMBOSITOPENIA
Purpura Trombositopenik ldiopatik
Trombositopenia Akibat Heparin
Mikroangiopati Trombotik: Purpura
Trombositopenik Trombotik dan Sindrom
Hemolitik-Uremik
GANGGUAN PEMBEKUAN
Defisiensi Kompleks Faktor Vlll/Faktor von
Willebrand
Penyakit von Willebrand
Defisiensi Faktor Vlll (Hemofilia A,
Hemofilia Klasik)
Defisiensi Faktor lX (Hemofilia B,
Penyakit Christmas)
Gangguan yang Memengaruhi
Limpa dan Tirnus
SPLENOMEGALI
GANGGUAN TIMUS
Hiperplasia
Timoma
yang secara anatomis terpisah. Oleh karena itu, dalam
mempertimbangkan penyakit hematopoietik, kita perlu
mengingat bahwa sel limfoid dan hematopoietik ter-
sebar di seluruh tubuh dan selalu terjadi "lalu lintas"
sel antara berbagai kompartemen. Sebagai contoh,
seorang pasien yang berdasarkan biopsi kelenjar getah
bening didiagnosis mengidap limfoma maligna
mungkin juga memiliki limfositneoplastik di sumsum
tulang dan darahnya sehingga dianggap mengidap
leukemia. Sellimfoid maligna dalam sumsum tulang
dapat menekan produksi sel darah merah dan
trombosit, menimbulkan anemia dan trombositopenia;
penyebaran ke hati dan limpa dapat menyebabkan or-
gan ini membesar. Manifestasi yang tampak beragam
ini memiliki mekanisme dasar yang sama.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 445
I
T
r Gangguan Sel Darah Merah
Gangguan sel darah merah (SDM) biasanya me-
nyebabkan beberapa bentuk anemia atau kadang-
kadang eritrositosis (yaitu peningkatan jumlah sel
darah merah). Anemia adalah penurlrnan kemampuan
darah mengangkut oksigen, biasanya akibat penurun-
an massa SDM total dalam sirkulasi sampai di bawah
kadar normal. Hal ini tercermin dalam konsentrasi
hematokrit (Ht) dan hemoglobin (Hb) yang subnormal.
, Anemia terjadi akibat perdarahan atau peningkatan
destruksi atau produksi SDM yang berkurang. Meka-
nisme yangberagam ini digunakan sebagai dasar untuk
mengklasifikasikan anemia (Tabel 12-1). Kecuali ane-
mia pada gagal ginjal kronis, yang sel ginjal penghasil
eritropoietinnya berkurang, penltrunan tegangan O"
dalam jaringanyang disebabkan oleh anemia memicr_i
peningkatan produksi eritropoietin. Hal ini menyebab-
kan terjadinya hiperplasia kompensatorik pr"k.rrso,
eritroid di sumsum tulang dan, pada anemia berat,
berlangsungnya hematopoiesis eks tramedula di organ
hematopoietik sekunder (limpa, hati, dan kelenjar gelah
bening). Pada orang yang bergizi baik dan
^er-rludi
anemik akibat perdarahan atau peningkatan destruksi
(hemolisis) akut, respons kompensasi ini dapat me-
ningkatkan regenerasi SDM sampai lima hingga
delapan kali lipat dan ditandai dengan pembebasin
SDM yang baru terbentuk (retikulosit) ke dalam darah
perifer. Sebaliknya, penyakit yang berupa penurlrnan
produksi SDM (anemia aregeneratif) ditandai dengan
retikulositopenia.
Klasifikasi anemia yang lain didasarkan pada
morfologi SDM, yang sering berkaitan dengan pe-
nyebab defisiensinya. Karakteristik spesifik yang mem-
berikan petunjuk etiologik adalah ukuran SDM
(normositik, mikrositik, atau makrositik); derajat
hemoglobinisasi, yang tercermin pada warna SDM
(normokromik atau hipokromik); dan beberapa
gambaran khusus lain, seperti bentuk SDM. Berbagai
indeks SDM ini dinilai secara subjektif dengan inspeksi
visual apusan darah perifer dan juga diukur secara
objektif dan dinyatakan dalam berbagai ukuran
sebagaiberikut:
I Mean cell aolume (MCV, volume sel rerata): volume
rerata sebuah SDM, dinyatakan dalam femtoliter
(mikrometer kubik)
I Mesn cell hemoglobin (MCH, hemoglobin sel rerata):
kandungan (massa) rerata FIb per SDM, dinyatakan
dalam pikogram
t Menn cell hemoglobin concentrstion (MCHC,
konsentrasi hemoglobin sel rerata): konsentrasi
rerata Hb dalam volume pocked RBC tertentu,
dinyatakan dalam gram per desiliter
Tabel 12-1. KLASIFtKASt ANEMTA BERDASARKAN
MEKANISME TERBENTUKNYA
l. Kehilangan Darah
A. Akut: Trauma
B, Kronis: lesi disaluran cerna, gangguan ginekologik
ll. Peningkatan Laju Destruksi (Anemia Hemolitik)
A. Kelainan intrinsik (intrakorpuskular) SDM
1. Herediter
a. Gangguan sitoskeleton membran SDM (misal, sfero-
sitosis, eliptositosis)
b. Defisiensi enzim SDM:
1) Enzim glikolitik: piruvat kinase, heksokinase
2) Enzim pirau heksosa monofosfat: glukosa-6-fosfat
dehidrogenase, glutation Sintetase
c. Gangguan sintesis hemoglobin
1) Defisiensi sintesis globin: sindrom talasemia
2) Sintesis globin yang secara struktural abnormal
(hemoglobinopati): anemia sel sabit, hemoglobin tak-
stabil
2. Didapat
a. Defek membran: hemoglobinuria nokturnal paroksismal
B. Kelainan ekstrinsik (ekstrakorpuskular)
1. Diperantarai oleh antibodi
a. lsohemaglutinin: reaksi transfusi, eritroblastosis fetalis
(penyakit Rh pada neonatus)
b. Autoantibodi: idiopatik (primer), terkait-obat, lupus
eritematosus sistemik
2. Trauma mekanis terhadap SDM
a. Anemia hemolitik mikroangiopati: purpura trombosito-
penik trombotik, koagulasi intravaskular diseminata
3. lnfeksi: malaria
lll. Gangguan Produksi Sel Darah Merah
A. Gangguan proliferasi dan diferensiasi sel bakaj: anemia
aplastik, aplasia SDM murni, anemia pada gagalginjal, ane-
mia pada gangguan endokrin
B. Gangguan proliferasi dan pematangan eritroblas
1. Gangguan sintesis DNA: defisiensi atau gangguan pe-
makaian vitamin B,, dan asam folat (anemia megaloblastik)
2. Gangguan sintesis hemoglobin
a. Defisiensi sintesis hem: defisiensi zat besi
b. Defisiensi sintesis globin: talasemia
3. Mekanisme tidak diketahuiatau multipel: anemia sidero-
blastik, anemia pada peradangan kronis, anemia mjeloftisis
akibat infiltrasl sumsum tulang
446 . BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
TAiEI12.2. RENTANG REFERENSI UNTUK SEL DARAH MERAH PADAORANG DEWASA-
Satuan
Ag/dl
Hemoglobin (Hb)
Hematokrit(Ht)
o/
/o
x 106/mm3
Hitung eritrosit (sel darah merah [SDM])
Hitung retikulosit
o/
/o
fL
Volume sel rerata (MCV)
Hemoglobin sel rerata (MCH) ps
g/dL
Konsentrasi hemoglobin sel rerata (MCHC)
Lebar distribusi SDM (RDW)
*Rentang referensi mungkin bervariasidi antara laboratorium. Dalam menginterpretasi hasil uji laboratorium, harus selalu digunakan
rentang referensi dari laboratorium yang melakukan pemeriksaan'
. RB C distribution width (RDW, lebar distribusi SDM)
koefisien variasi volume SDM
Di laboratorium klinik modem, terdapat alat khusus
yang secara langsung mengukur atau secara automatis
menghitung indeks SDM tersebut. Rentang referensi
untuk dewasa diperlihatkan pada Tabel72-2.
PERDARAHAN:
ANEMIA PERDARAHAN
Pada perdarahan akut, ancaman terdekat bagi
pasien adalah hipovolemia (syok) dan bukan anemia.
Apabila pasien bertahan hidup, segera terjadi hemo-
dilusi yang efeknya mencapai puncak dalam 2 sampai
3 hari yang mengungkapkan tingkat kehilangan SDM'
Anemiantla normositik normokromlk. Pemulihan
akibat anemia perdarahan dipercepat oleh meningkat-
nya kadar eritropoietin, y arrg merangsang produksi
SDM dalam beberapa hari. Onset respons sumsum
tulang ditandai dengan retikulositosis.
Pada kehilangan darah yang kronis, simpanan zat
besi secara bertahap berkurang. Zatbesi merupakan
zat esensial untuk sintesis Hb dan eritropoiesis yang
efektif, sehingga defisiensi zat ini menyebabkan ane-
mia kronis akibat produksi berkurang. Karena juga
dapat timbul pada keadaan lain, anemia defisiensi zat
beJi dibahas belakangan dalam bab ini bersama dengan
anemia lain akibat berkurangnya eritropoiesis (hlm'
45e),
PENINGKATAN LAJU
DESTRUKSI SEL DARAH
MERAH: ANEMIA HEMOLITIK
SDM normal memiliki rentang usia sekitar 120 hari.
Anemia yang berkaitan denganberkurangnya rentang
usia SDM disebut nnemio hemolitik. Pemendekan usia
Laki-laki Perempuan
13,6-17,2 12,V15,0
3H9 33-43
4,3-5,9 3,5-5,0
0,5-1,5
76-1 00
27-33
33_37
11,5-14,5
: dapat disebabkan oleh defek inheren (intrakorpusku-
1ar) SOM, yang biasanya bersifat herediter, atau faktor
ekstemal (ekstrakorpuskular), yangbiasanya didapat'
Beberapa contoh tercantum pada Tabel 12-1'
Sebelum membicarakan setiap gangguan, kita akan
membahas beberapa gambaran umtlm pada anemia
hemolitik. Semua anemia jenis ini ditandai dengan (1)
peningkatan laju destruksi SDM; (2) peningkatan
Lompensatorik eritropoiesis yang menyebabkan retiku-
lositbsis; dan (3) retensi produk destruksi SDM oleh
tubuh, termasuk zatbesi.Karena zat besi dihemat dan
mudah didaur ulang, regenerasi SDM dapat meng-
imbangi hemolisis. Oleh karena itu, anemia golongan
ini hampir selalu berkaitan dengan hiperplasia eritroid
mencolok di dalam sumsltm tulang dan meningkatnya
hitung retikulosit di dornh tepi. Apablla a'nemia berat,
dapai terjadi hematopoiesis ekstramedularis di limpa,
hati, dan kelenjar getah bening.
Deslruksi SDM dapat terjadi di dalam kompartemen
vaskular (hemolisis intravaskular) atau di dalam sel
fagosit mononukleus, atau sistem retikuloendotel (SRE;
hemolisis eks travasku lar) . H em o I is is intr na rt skttl ar Iet -
jadi apabila SDM mengalami trauma mekanis atau
iusak akibat berbagaizatkimia atau faktor fisik (misal,
fiksasi komplemen, terpajan toksin klostridium, atau
panas). Apa pun penyebabnya, hemolisis intravaskular
menyebabkan hemo giobinemia, hemo globinuria, dan
hembsiderinuria. Perubahan pigmen hem menjadi bili-
rubin dapat menyebabkan peningkatan hiperbilir'ubi-
nemia tak-terkonjugasi dan ikterus. Hemolisis intra-
vaskular masif kadang-kadang menyebabkan nekrosis
tubulus akut (Bab 14). Kadar haptoglobin serum, suatl)
protein
- yang mengikat Hb bebas, biasanya rendah'
Hemolisis ekstrnuaskulat, cara destruksi SDM yang
lebihumum terjadi, terutamaberlangsung di dalam sel
fagositik limpa dan hati. Sistem fagosit mononukleus
menyingkirlian eritrosit dari sirkulasi apabila SDM
mengalami cedera atau perubahan imunologis' Karena
SDM harus mengalami perubahan bentuk yang
ekstrem untuk dapat menyelusuri sinusoid limpa,
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
o""n.""'='n-{#
@ membran SDM dan bertanggun g-jawab terhadap
ffi.--*r'-:Fl
Makrofaq
menelan SDM
Sel
darah merah
Gambar 12-1
Gambarskematik sinus Iimpa. Sebuah eritrosit sedang
dalam proses
keluar dari genjel ke dalam lumen sinus. perhatikariderajat
defor_
mabilitas yang dibutuhkan agar SDM dapat melewati
dinding sinus.
berkurangnya deformabilitas menyebabkan hal ini sulit
berlangsung dan menyebabkan sekuestrasi limpa,
diikuti oleh fagositosis (Gbr. 12-1). Hal ini diperkirakan
faktor pentrng dalam patogenesis destruksi
:T_rypa\an
SDM pada berbagai anemia hemolitik. ilemolisis ekstra-
vaskular tidak menyebabkan hemoglobinemia dan
he_
moql9b1nu1ia, retapi dapar menyebibkan ikterus
dan,
apabila berlangsung lama, pembenhlrkan batu empedu
kaya-bilirubin (disebur juga batu pigmen). Hnpioglo_
bin serum selalu berkurang karena se-baglan Hb
p-asti
lolos ke dalam plasma. pada sebagiurl "b"ru. bentuk
anemia hemolitik, terjadi hiperplasia reaktif sistem
mononukleus, yang menyebabkan splenomegali.
Karena jalur untuk ekskresi tcelebihan zat besi
terbatas, anemia hemolitik cenderung menyebabkan
penimbunan zat besi dan menimbulkin hemosidero_
sis (Bab 1) atau, pada kasus yang sangat berat, hemo_
kromatosis sekunder (Bab 16).
Sferositosis Herediter
Ganggunn ini ditnndai dengnn defekherediter (intrinsib)
membrrm SDM yong menyebabknn eritrosit sferoid,kurang
dapnt.mengalami drtrmitas, dnn rentnn terhaclop sekuestrnii
dan de,struksi limpa.Sferositosis herediter (HS) umum-
nya diturunkan sebagai sifat dominan autosomal;
sekitar 25% pasien memiliki bentuk penyakit resesif
autosomal yang jauh lebih parah diripada bentuk
dominan autosomal.
447
'
Patogenesis. pada HS, kelainnn primar terletnk pad.n
protein tlang membentuk kernngkn menbrnn SDM.
Beberapa protein tersebu t (Cb r . l1_Z; memben tuk pola
mirip jala di permukaan intrasel membran sel. protein
utama dalam jala ini adalah spektrin, yaitr-r heterodimer
fleksibel yang panjang. Jaringan spektrin ini
dihubungkan di dua titik ke membin: rrr"lul.ri ankirin
ke protein membran intrinsik pita 3 dan melalui pita
4.1 ke protein membran intrinsik glikoforin. Interaksi
spektrin/spektrin horizontal dan spektrin vertikal/
protein membran intrrnsik berfungsi menstabilkan
bentuk, kekuatan, dan kelenbr-rran SbM.
Mutasi yang pernah ditemukan pada HS sangat
.beragam,
tetapi semuanya menyefjkan ganggllan
pada interaksi vertikal antara jaringan spektrin dan
salah satu protein membran intrinsiklKomponen
paling sering mengalami mutasi adalah untlrlr-,
(n.nkyyin), tetapi mutasi pada spektrin, pita 4.1,
yang
dan
pita 3 juga pernah dilaporkan (lihat Gbi. 72-2). pada
semua jenis HS, SDM memperlihatkan penltrunan
stabilitas membran sehingga kehilangan fragmen
membran setelah masuk ke darah perifer sementara
volumenya hampir tidak berubah. Akibatnya, rasio
volume sel HS terhadap luas permukaannya menlrrun
sampai tercapai garis tengah terpendek yang masih
mungkin tmtuk volume tertentu, yaitu berbentuk bola
(sferis) (lihat Gbr. 12-2).
Limpa berperan penting dalam destruksi sferosis.
SDM harus menjalani deformasi hebat untuk dapat
keluar dari genjel Billroth dan masuk sinusoid limpa.
Bentuk diskoid SDM normal memungkinkan sel
-".,g_
ubah-ubah bentuknya. Sebaliknya, kur"r-,u berbentuk
bulat dan plastisitas membrannya berkurang, sferosit
sulit meninggalkan genjel limpa. SDM abnormal
mengalami sekuestrasi dan akhimya dihancurkan oleh
makrofag, yang sangat banyak dalam genjel limpa.
Per.an penting limpa dalam proses ini iiperlihatian
oleh efek splenektomi yang selaltt menguntungkun.
dan sferositosis tetap ada, tetipi orriionyn
lyfetfO_|W
diperbaiki.
MORFOLOGI
Pada epusan, SDM tidak memperlihatk an zona pucat di
tengah karena bentuknya yang bulat. Sferositosis,
walaupun khas, tidak Oeriif"t diagnostik, karena
ditemukan pada semua keadaan yang menyebabkan
hilangnya membran sel seperli pada anemia hemolitik
autoimun, yang akan dibahas kemudian. Seperti pada
anemia hemolitik lain, regenerasi SDM diperlihatkan
oleh retikulositosis di darah perifer. Splenomegali lebih
P"""f..gr.n
tebih sering pada HS i"iip"J"""r"ri"
hemotitik
bentuk lain. Berat limpa biasanya antara 500
dan 1000 g tetapi mungkin tebifr. pemOerrrun Lipu
terjadi akibat kongesti berat genjel-genjel Billroth
(sehingga sinus limpa hampir Oenar-tenir. ktsong) dan
 448 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

iljl:rl,*ri
,i;iilit:
:t: iti i
:
,:.
l-ii,l,l,i'iit. ii

.iljiii.qrl1
,,, fr.t,,r i,'r
l
.-. l_:..riii:"J

Gambar 12-2

Gambaran skematik sitoskeleton membran SDM dan efek perubahan protein sitoskeleton pada bentuk SDM. pada mutasi yang mengenai
integritas sitoskeleton membran, eritrosit normal yang bikonkaf kehilangan fragmen membran. Untuk mengakomodasi berkurangnya luas
permukaan, sel mengambil bentuk bulat. Sel sferositotik ini kurang mampu berubah bentuk (kurang lentur atau kurang
deformable)
daripada SDM normal sehingga terperangkap di dalam genjel limpa, tempat sel tersebut difagositosrs oleh makrofag.

Serangan ini, yang sering dipicu oleh in-feksi parvovirus

meningkatnya jumlah fagosit mononukleus. SDM yang
difagositosis sering tampak di dalam makrofag
hipertrofik yang melapisi dinding sinusoid dan,
terutama, di dalam genjel. Pada kasus kronis, terjadi
hemosiderosis sistemik yang mencolok.
Gambaran umum lain pada anemia hemolitik yang
telah dijelaskan juga ditemukan pada penyakit ini.
Kolelitiasis terjadi pada 40% sampai 50% pasien
HS.
Perjalanan Penyakit. Gambaran klinis khas ada-
lah anemia, splenomegali, dan ikterus. Keparahan
gangguan ini sangat bervariasi. Kasus asimtomatik
dapat terjadi, demikian juga kasus dengan anemia
berat, tetapi secara umum anemianya sedang. Karena
SDM berbentuk sferis, apabila sel terpajan larutan salin
hipotonik, tidak banyak terjadi peningkatan volume.
Oleh karena itu, penin gknt fr agilitas osmo tik mer up akan
an
tanda khas yang bermanfaat untuk diagnosis.
Perjalanan penyakit yang sedikit banyak stabil
kadang-kadang ditandai dengan suatu krisis aplastik.
pada eritroblas yang sedang tumbuh dalam sumsum
tulang, berkaitan dengan penghentian sementara
produksi SDM. Karena rentang usia sel HS memendek,
kegagalan eritropoiesis walaupun beberapa hari sudah
menyebabkan perburukan hebat anemia disertai
retikuiositopenia. Pada sebagian besar kasus, serangan
ini bersifat swasirna, tetapi kadang-kadang pasien
memerlukan transfusi darah.
Belum ada terapi untuk HS. Pada mereka yang
asimtomatik, splenektomi bermanfaat karena tempat
utama destruksi SDM diangkat; namun, sebelum
dilakukan splenektomi, harus dibandingkan dengan
risiko peningkatan kerentanan terhadap infeksi, ter-
utama pada anak.
Anemia Sel Sabit
Hemoglobinopnti adnlah sekelompok gnnggtLan
herediter yang ditondni dengan ndnnyn Hb dengan
kelainnn strukturnl. Dari lebih 300 varian hemoglobin
yang pernah ditemukan, sepertiganya berkaitan
dengan manifestasi klinis yang signifikan. Prototipe
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID r 449

Gambar 12-3

Apusan darah tepi dari pasien dengan anemia sel sabit.4.

Pembesaran lemah memperlihatkan selsabit, anisositosis,
poikilositosis, dan
mensambirbentuksabitsecara permanendibagiantensah (sumbansan
3?ll1T,:#i"",:::'j':::"jlT1i':3:fi1T]ii:.:rv:ns
Dr' Robertw' McKenna, Departmentof Pathology,
Universityof rexas southwestffiffi;5;il; ;J":l

dan hemoglobinopati yang paling prevalen disebabkan

oleh mutasi di gen yang mengkode rantai
B_globin yang
menyebabkan terbentulcnya Hb sabit (FIbS-). penyakii
terkaitnya, anemia sel sabit, akan dibahas di sini;
hemoglobinopati lain jarang ditemukan dan di luar
cakupan buku ini.
HbS, sepertig0% Hbs abnormal lain, terjadi akibat
-
substitusi satu asam amino di rantai globin. Hemoglo_
bin normal adalah tetramer yang terdiii atas dua paJang
rantai serupa. Secara rerata, SDM orang dewasa nor_
dung 9 6,/.HbA (orBr), 3 u ril
il-T"lgu.
7%}{bjanin (FibF, crrTr). Subsiiiusi valin4(or5r),
dan
untuk asam
glutamat di posisi keenam rantai menghasitkan HbS.
B
Padahomozigot, semuaFIbA diganti olel HbS, sedang_
\1 nlau heterozigot, hanyaiekitar separuh yaig
diganti.
Insiden. Sekitar 8% orang Amerika berkulit hitam
bersifat heterozigot untuk HbS. Di bagian Afrika yang
endemis malaria, frekuensi gen menaetati aOZ tareni
adanya efek protektif ringan HbS terhadap malaria
Plasmodium falciparum. Di Amerika Serikat, anemia
:"1:"lit mengenai sekitar 1 dari setiap 600 orang ber_
kulit hitam; di seluruh dunia, anemia sel sabit meiupa_
kan bentuk tersering anemia hemolitik familial.
Eti6logi dan patogenesis. pada deoksigenasi,
molekul.HbS-mengalami polimerisasi, suatu proses
yang kadang-kadang disebut gela tion atau krisiqtisosi.
Perubahan dalam status fisik HbS menvebabkan
dis-torsi SDNI, yang mengambil be ntuk crescentic,
atau
buian sabit (Gbr. 12-3). pembentukan sel sabit (slck_
ling) pada.awalnya reversibel dengan oksigenasi;
namury setiap episode pembentukan sel sabit akin me_
nyebabkan kerusakan membran sehingga akhimya
sel
mengalami penimbunan kaisium, kehilangan kilium
dan air, dan menjadi berbentuk sabit secaralreversibel,
waiaupun mendapat oksigenasi yang memadai.
banyak faktor memengaruhi pembentukan
. \viv9,
sel sabit. Tiga yang terpenting adilah setagai berikut:
I Ada.nya hemoglobin selain HbA. pada heterozigot,
sekitar 40% Hb adalah HbS; sisanya adalah HLA,
yang berrnteraksi secara lemah dengan HbS selama
ploses agregasi. Oleh karena itu, SDM heterozigot
tidak mudah mengambil bentuk sabit, dan oruig_
orang ini dikatakan memiliki sifot set sabit (sickle
cell trait). HbC, B-globin mutan iainnya, cukup
serrng ditemukan. Angkapembawa sifat unttrk l_lbC
di antara orang berkulit hitam Amerika adalah
sekitar 2,3o/o, sehtngga 1 dalam 1250 neonatus me_
miiiki temungkinan bersifat heterozigot ganda
untuk HbS dan HbC (yaitu akan memilii.i g"" FIIIS
dari salah satu orang tua dan HbC dari yang lain).
HbC memiiiki kecendemngan lebih,besar untuk
membentuk agregat dengan HbS dibandingkan
HbA, sehingga mereka yang memiiiki FIbS dan HbC
(disebut penynkit Hb SC) mengidap penyakit yang
lebih parah dibandingkan dengan mereka yang me-
miliki sifat sel sabit. Sebaliknya, HbF tidai biyak
berinteraksi dengan HbS sehingga neonatus
dengan anemia sel sabit belum memperlihatkan pe_
nyakit sampai berusia 5 atau 6 bulan,iaat FIbF h-rrun
ke kadar dewasa. Hal ini, seperti yang akan kita
lihat, dapat dieksploatasi demi pengoba*tan anemia
sel sabit.
I Konsentrasi HbS di sel.Kecenderungan HbS bentuk
terdeoksigenasi membentuk polimer tak-larut yang
menyl,babkan ter; adinya bentuk sabit sangai berl
gantung pada konsentrasi HbS. Oleh karena itu,
dehidrasi SDM, dengan meningkatkan MCHC,
sangat mempermudah terjadinya pembentukan
sabit dan mungkin memicu terjadinya oklusi pem-
buluh darah. Sebaliknya, keberadaan bersama tala-
semia-q, (akan'dibahas kemudian), yang ditandai
450 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

dengan berkurangnya sintesis rantai giobin, me- Iekatan SDM ke endotel in vitro berkaitan dengan
numnkan MCHC sehingga keparahan sel sabit juga keparahan klinis, mungkin karena " stickiness"
-berkurang. Konsentrasi FIbS yang relatif rendah juga (kelengketan) memengaruhi waktu transit SDM in
berperan dalam kurangnya slckllng simtomatik pada vivo.
heterozigot.
Terdnpat dttn konsektrensi utnmn yang ditimbulknn
I Durasi SDM terpajon tegnngnn O,yottg rendnh. Waktu
oleh terciptanyn SDM berbentuk saltit (Cbr. 12-4).
transit normal untLrk SDM melintasi kapiler kurang
Pertama, serangan berulang deoksigenasi menyebab-
memadai unLuk memicu pembenfr-rkan agregat Hbi
kan kerusakan membran dan dehidrasi SDM, yang
terdeoksigenasi yang signifikan. Oleh karena itr-r,
menjadi kaku dan akhirnya berbentnk sabit secara
pembentukan sel sabit terbatas di jaringan
ireversibel. SDM disfungsional ini dikenali dan di-
mikrovaskular yang aliran darahnya lambat. Aliran
singkirkan oleh sel fagosit mononnkletrs sehingga
lambat ini biasanya terjadi di limpa dan sumsum
terjadi anemia hemolitik ekstravaskular kronis. Secara
tulang, yaitu organ yang paling terkena pada
keseh-rruhan, rentang usia rerata SDM se1 sabit
penyakit sel sabit. Pada jaringan vaskular lain
berkurang dari 120 hari menjadi sekitar 20 hari. Kedua,
diperkirakan terdapat dua faktor yang memiliki
pembentukan sel sabit menyebabkan obstrulcsi mikro-
peran patogenik penting: peradangan dan me-
alskrilar luas yang menyebabkan kerusakan jaringan
ningkatnya adhesi SDM. Seperti Anda ingat, keluar-
iskemik. Vaso-oklusi dapat dipicr-r darn dieksaserbasi
nya darah dari jaringan yang meradang melambat
oleh infeksi, peradangan, dehidrasi, dan asidosis.
karena adhesi leukosit dan SDM ke endotel aktif
dan eksudasi cairan melalui pembuluh yang bocor.
Akibatnya, SDM mengalami waktu transit yang
lebih lama melintasi jaringan pembuluh yang
meradang sehingga sel tersebut rentan mengalami MORFOLOGI
pembenbr"rkan sel sabit disertai gejala. Karena alasan
yangbelum jelas, SDM sabit juga memperlihatkan Berbagai perubahan anatomik yang terjadi berasal dari
peningkatan protein perekat di permukaan, seperti ketiga aspek berikut: (1) hemolisis, yang menyebabkan
CD36, bahkan tanpa peradangan yang nyata. Per-

Asam glutamat
IE-6A

lnfark (misal, sumsum tulang) Infark (misal, paru)

Menoambil bentuk
sabit s6cara reversibel

Perubahan membran Meninokatnva waktu

Meningkatnya daya lekal transit SDM 6i jaringan
vanq meraoanq

Sumbaian mikrovaskular Sumbatan mikrovaskular

oleh sel sabit oleh sel sabit

Gambar 12-4

Patofisiologi dan konsekuensi morfologik anemia sel sabit.

 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID f 451
anemia; (2) peningkatan pemecahan Hb, disertai pem-
bentukan bilirubin; dan (3) stasis kapiler, yang me-
nyebabkan iskemia dan infark jaringan. Pada apusan
darah tepi, SDM yang berbentuk sabit ireversibeltampak
sebagai struktur aneh, memanjang, seperti kumparan,
atau mirip perahu (lihat Gbr. 12-3), Anemia berat dan
stasis vaskular menyebabkan perlemakan di jantung,
hatii dan tubulus ginjal. Eritropoiesis di sumsum tulang
diaktifkan. Ekspansi sumsum tulang dapat menyebab-
kan resorpsi tulang disertai pembentukan tulang baru
aposisional di permukaan eksternal tengkorak yang
menghasilkan gambaran "crew-cut' pada radiografi.
Hematopoiesis ekstramedula mungkin berlangsung
dalam limpa dan hati.
Pada anak terjadi splenomegali sedang {berat limpa
sampai 500 g), disebabkan oleh bendungan pulpa
merah oleh massa SDM yang berbentuk sabit dan
menggumpal. Akhrnya, eritrostasis limpa ini menyebab-
kan kerusakan jaringan hipoksik, kadang-kadang
dengan infark yang nyata sehingga limpa mengalami
fibrosis dan menciut. Proses ini, yang disebut sebagai
autosplenektomi, ditemukan pada semua kasus
dewasa yang kronis. Akhirnya, limpa berubah menjadi
sepotong jaringan flbrosa.
Kongesti pembuluh darah, trombosis, dan infark
dapat mengenai semua organ, termasuk tulang, hati,
ginjal, retina, dan kulit. Sumsum tulang sangat rentan
mengalami iskemia karena aliran darah yang relatif
lambat dan laju metabolisme yang tinggi. Priapisme
adalah masalah umum lain yang dapat menyebabkan
fibrosis dan akhirnya disfungsi ereksi. Seperti pada
anemia hemolitik lain, sering terjadi hemosiderosis dan
batu empedu.
Perjalanan Penyakit. Penyakit sel sabit homo-
zigot biasanya menjadi jelas setelah usia enam bulan,
sewaktu HbF secara bertahap diganti oleh HbS.
Anemianya berat, dengan nilai Ht berkisar antara 187o
dan 30% (rentang normal, 35% sampai 45%). Hemolisis
kronis menyebabkan retikulosis yang mencolok dan
hiperbilirubinemia. Sejak waklu onset, proses berjalan
tanpa mereda, diselingi oleh serangan-serangan
mendadak yang disebut krisis. Yang paling serius
adalah krisis aaso-oklusif atau krisis nyeri. Krisis nyeri
dapat mengenai banyak tempat, tetapi yang tersering
adalah di sumsum tulang. Krisis semacam ini dapat
timbul tanpa peringatan dan sering berkembang
menjadi infark dan nekrosis sumsum tulang.
Pada beberapa kasus, nekrosis sumsum tr-rlang
menyebabkan terbentr-rknya embolus lemak yang kemu-
dian mengenai paru. Penyulit ini dapat menimbulkan
scute chest syndrome (sindrom dada akut), yang sering
dipicu oleh infeksi paru. Aliran darah di paru yang
meradang dan iskemik menjadi lambat dan "mirip-
limpa" sehingga di jaringan pembuluh paru yang
hipoksemik tersebut teryadi pembentr-rkan se1 sabit. Hal
tersebut memperparah disfungsi paru yang ada,
menlnbulkan lingkaran setan berupa perburukan
fungsi parti dan hipoksemia sistemik, pembentukan
sel sabit, dan vaso-oklusi. Penyulit utama lain adalah
stroke susunan saraf pttsnt, yang kadang-kadang
terladibersama dengan sindrom dada akut. Walaupun
pada dasamya semlla organ dapat mengalami kerusak-
an akibat cedera iskemik dalam perjalanan penyakit,
sindrom dnda skut dnn stroke ndalnh dtta penyebab
trtama kematian yang berkaitsn dengnn iskemin.
Kejadian akut kedua, krisis aplnstik, mencerminkan
penghentian mendadak, tetapi biasanya sementara"
erihopoiesis. Retikulosit menghilang dari darah perifer,
dan anemia memburuk. Seperti pada sferositosis
herediter, krisis aplastik biasanya dipicu oleh infeksi
parvovirus pada eritroblas.
Selain berbagai krisis tersebr-rt, pasien anemia sel
sabit rentan terhadap infeksi. Baik pasien anemia sel
sabit anak marlplrn dewasa secara fungsional asplenik
sehingga mereka rentan terhadap infeksi oleh bakteri
berkapsul, seperti pneumokokus. Pada orang dewasa,
dasar "hiposplenisme" adalah autoinfark. Pada fase
pembesaran limpa saat anak-anak, kongesti yang
disebabkan oleh terperangkapnya SDM sabit tampak-
nya mengganggu sekuestrasi dan pemusnahan bakteri;
karena ifu, anak yang limpanya membesar pun berisiko
mengalami septikemia yang mematikan. Juga ditemu-
kan defek pada jalur altematif komplemen yang meng-
gangglr opsonisasi bakteri berkapsul. Atas alasan yang
belum jelas, pasien penyakit sel sabit sangat rentan
menderita osteomieiitis S nlmonell a.
Pada penyakit sel sabit yangftLtl-btorun, paling tidak
ditemukan beberapa SDM sabit di apusan darah tepi.
Pada sifat sel sabit, pembentukan sel sabit dapat dipicu
in vitro dengan memajankan sel ke hipoksia. Akhimya,
diagnosis bergantung pada pembuktian adanya HbS
secara elektroforetis. Diagnosis pranatal anemia sel
sabit dapat dilakukan dengan menganalisis DNA pada
sel janin yang diperoleh melalui amniosentesis atau
biopsi vilus korion (Bab7).
Perjalanan penyakit anemia sel sabit sangat ber-
variasi. Karena meningkatnya perawatan penunjang,
semakin banyak pasien yang dapat bertahan hingga
usia dewasa dan memiliki anak. Dalam hal ini, yang
sangat penting adalah terapi profilaksis dengan peni-
silin untuk mencegah infeksi pneumokokus. Sekitar
50% pasien dapat bertahan melebihi usia 50 tahun.
Sebaliknya, sifat sel sabit, biasanya terus asimtomatik,
kecuali apabila pasien mengalami hipoksia berat.
Seperti telah disinggung, adanya HbF pada sel
menghambat pembentukan sel sabit dengan meng-
hambat terbentuknya polimer. Pengamatan ini telah
dieksploitasi untuk kepentingan terapi. Hidroksiurea,
suatu obat yang sering digunakan dalam kemoterapi
kanker, memengarlrhi sel bakal eritropoietik se-
demikian sehingga terjadi peningkatan kadar HbF di
sel yang baru terbenLr"rk. Namun, respons terapetik ter-
hadap hidroksiurea dapat mendahnlui peningkatan
kadar HbF, yang mengisyaratkan bahwa mekanisme
lain juga penting. Yang periu dicatat, hidroksiurea
bekerja sebagai obat antiinflamasi dengan menghambat
452I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
produksi sel darah putih sehingga obat ini mungkin
mengurangi stasis dan pembentukan SDM sabit yang
berkaitan dengan peradangan. Dihipotesiskan kedua
efek bekerja mengurangi krisis nyeri.
Talasemia
Tolasemia adofah sekelompok heterogen I{mIILtqn
genetik pada sintesis Hb yang ditandai dengan tidak
sds atau berkurangnya sintesis rantsi globin. Pada
talasemia-u, sintesis rantai o-globinberkurang, sedang-
kanpada talasemia-p, sintesis rantai B-globin tidak ada
(diberi nama talasemia B") atau sangat berkurang (tala-
semia B*). Tidak seperti hemoglobinopati, yang men-
cerminkan kelainan kualitatif, talasemia terjadi akibat
kelainan kuantitatif sintesis rantai globin. Konsekuensi
berkurangnya sintesis saLu rantai globin berasal tidak
saja dari kadar Hb intrasel yang rendah, tetapi juga
dari kelebihan relatif rantai globin yang lain, seperti
akan dibahas kemudian.
Talasemia diwariskan sebagai sifat kodominan
antosomal. Bentuk heterozigot (talasemia minor atau
sfnt talnsemla) mungkin asimtomatik atau bergejala
ringan. Bentuk homozigot, tslasemia mayor, berkaitan
dengan anemia hemolitik yang berat. Gen mutan sering
ditemukan pada populasi Mediteranea, Afrika, dan
Asia.
Patogenesis Molekular. Terdapat pola kompleks
defek molekuiar yang mendasari taiasemia. Ingatlah
bahwa FIb dewasa, atau HbA, adalah suatu tetramer
yang terdiri atas dua rantai a dan dua rantai B. Rantai
cx dikode oleh dua geno-globin, yang terletakberiringan
di kromosom 11. Sebaliknya, rantai B dikode oleh
sebuah gen p-globin yang terletak pada kromosom 16.
Talasemis B. Seperti telah disebutkan, sindrom
talasemia p dapat diklasifikasikan menjadi dua kate-
gori: (1) talasemia F0, yang berkaitan dengan ketiadaan
total rantai B-globin pada keadaan homozigot, dan (2)
talasemia 0*, yang ditandai dengan penlrrunan (tetapi
masih dapat dideteksi) sintesis p-globin pada keadaan
Gambar 12-5
Gambaran diagramatik gen B-globin dan beberapa tempat di mana diketahui dapat terjadi mutasi tltik yang menimbulkan talasemia B
(Dimodifikasi dari Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC [eds]: CecilTextbookof Medicine, 19th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992).
homozigot. Penentuan sekuensi gen B-globin yang ber-
hasil diklona dan diperoleh dari pasien talasemiaber-
hasil mengungkapkan lebih dari 100 mutasi penyebab
talasemia B0 atau p*. Sebagian besar mutasi ini terjadi
akibat perubahan basa. Berbeda dengan talasemia cx,
yang nanti dijelaskan, delesi gen jarnng merupakan
penyebab talasemin B (Tabel 12-3).
Rincian mengenai mutasi serta efeknya pada
sintesis B-globin adalah di luar cakupan buku ini, tetapi
beberapa contoh ilustratif dikemukakan di sini (Cbr.
12-5):
r Regio promotor mengendalikan inisiasi dan ke-
cepatan transkripsi, sehingga mutasi yang meme-
ngaruhi sekuensi promotor biasanya menyebabkan
penurunan transkripsi gen globin. Karena sedikit
banyak masih melakukan sintesis B-globin, pasien
mengalami talasemia B*.
I Mutasi di sekuensi pengkode biasanya menimbul-
kan konsekuensi yang serius. Sebagai contoh, pada
sebagian kasus perubahan satu nukleotida di salah
sa lu ekson menyebabkan terbenhrknya kodon termi-
nasi, atau kodon "slop" yang menghentikan
translasi RNA ffiessenger (nRNA) B-globin' Termi-
nasi prematur menghasilkan bentuk B-globin yang
puntung dan nonfungsional dan menyebabkan
talasemia Bo.
I Mtttctsi yang menyebnbkan kelninan pemrosesan
zRNA merupnkan penyebab tersering tnlasemin B.
Sebagian besar mutasi ini mengenai intron, tetapi
sebagian diketahui terletak di dalam ekson' Apabila
mutasi mengubah splice iunction normal, tidak
terjadi penyambungan dan semua mRNA yang
terbentuk menjadi abnormal. mRNA yang tidak
tersambung diuraikan di dalam inti sel dan terjadi
talasemia B0. Namun, sebagian mutasi mengenai in-
tron di lokasi yang jauh dari splice itLnction intron-
ekson normal. Mutasi ini menciptakan tempat baru
yang menjadi substrat bagi enzim penyambung di
lokasi abnormal-di dalam sebuah intron, misal-
nya. Karena tempat penyambungan normal uttth,
Ekson-3
*-"e* ef ek transkri psi
I
D
--- > Defek penyambungan RNA
Tal B+
+ Defek translasi
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 453

terjadi penyambungan normal dan abnormal
sehingga terbentuk mRNA B-globin yang normal
dan abnormal. Para pasien ini menderita talasemia
B-.
Dun fnktor berpernn dslnm patogenesis anemin
min- p. Berkurangnya sintesis B-globin me-
p ndn tnlase
nyebabkan pembentukan HbA kurang memadai se-
hingga konsentrasi Hb keseluruhan (MCHC) per sel
berktrrang, dan sel tampak hipokromik. Yang jauh lebih
penting adalah komponen hemolitik pada talasemia-
B. Hal ini br-rkan disebabkan oleh tidak adanya B-globin,
tetapi oleh kelebihan relatif rantai cx-globin, yang
sintesisnya normal. Rantai cx. yang tidak berpasangan
membentuk agregat tak-larut yang mengendap di
dalam SDM (Gbr . 72- 6). Badan sel ini merusak memb ran
sel, mengurangi plastisitas, dan menyebabkan SDM
rentan terhadap fagositosis oleh sistem fagosit mono-
nukleus. Yang terjadi tidak saja kerentanan SDM mabLrr
terhadap destruksi prematur, tetapi jr,rga kerusakan
sebagian besar eritroblas di dalam sllmsum tulang
karena adanya badan inklusi yang memsak membran.
Destruksi SDM intramedula (eritropoiesis inefektifl ini
menimbulkan efek merugikan lainnya: peningkatan
penyerapan zat besi dalam makanan yang berlebihan
sehingga para pasien kelebihan beban zat besi.

NORIVAL TALASEMIA B

Penurunan sintesis B-globin, Agregat cr-globin yang tak larut

denqan kelebihan
relatif o-globin -HbA
Eritroblas normal Eritroblas abnormal

.J
Beberapa sel
,ll darah merah sffi-Rgr"gut
Sel darah merah normal
abnormal keluar
dari sumsum
tulang
* trtr ffi
a-slobin
normal
ffi**ffi:unA
Sel darah merah
hiookromik

Besi dari
makanan
t I

Destruksi sel darah

t
t merah yang mengandung
agregat di limpa

@4 ffiffi
Peningkatan
tr-ffih
@
penyerapan
besi "ffi$-b
V
*%%*p"
Transfusi
darah
+
i
Anoksia jaringan
Berkurang +
Eritropoietin
meningkat
",:..., ',.,-:ir-. -.-.1r-
*.q:-
+ ,'i"ji- r' ' "::i+l1r,
Kelebihan besi sistemik ll;'
Ekspansi sumsum tulang
(hemokromatosis sekunder) i

\
Deformitas tulang

Gambar 12-6

Patogenesis talasemia-p mayor. Pei'hatikan bahwa agregat yang terbentuk dari kelebihan a-globin tidaktampa.k pada apusan darah rutin.
Transfusi darah, di pihak lain, mempeibaiki anemia dan mengurangi rangsangan bagisekresi eritropoietin dan deformitas yang dipicu oleh
ekspansi sumsum tulang; di pihak lain, tr.ansfusi menambah beban zat besi sistemik.
 454 3 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
Tabel 12-3. KLASIFIKASITALASEMIASECARAKLTNTS DAN GENETTS
Tatanama Klinis Genotipe
Talasemia B
Talasemia mayor Talasemia Bo homozigot (Bo/Bo);
talasemia-B- homozigot (B'/p-)
Talasemra minor l]'/fl
p*tlt
Talasemia-a
Silent carrier tJcrct
Sifat talasemia-', -crlau (Asia)
-uLu (Afrika kulit hrtam)
Penyakit HbH -l-rt
Hidrops fetalis
Talasemia-s.. Dasar molekr,rlar talasemia-cr cukup
berbeda dibandingkan dengan talasemia-B. Sebagian
besar talasemia-q, disebabkan oleh delesi lokus gen o-
globin. Karena terdapat empat gen a-globin ftrngsional,
terdapat empat derajat kemungkinan talasemia-q,
didasarkan pada hilangnya satu sampai empat gen o.-
globin dari kromosom. Kemungkinan ini menimbulkan
spektrum klinis yang luas; pada spektmm tersebut
keparahan berkorelasi dengan jumlah gen a-globin
yang mengalami delesi (lihat Tabel 12-3). Hilangnya
satu gen cx-globin menyebabkan keadaan silent csrrier,
sedangkan delesi keempat gen cr-globin menyebabkan
kematian in utero, karena darah hampir sama sekali
tidak memiliki kemampuan menyalurkan oksigen.
Apabila tiga gen a-globin hilang,terdapat kelebihan
relatif B-globin atau rantai non cr-globin lainnya.
Kelebihan p-giobin (atau rantai y-globin pada awal
kehidupan) memberituk tetramer 0n dan y, yang relatif
stabil yang masing-masing dikenal sebagai FIbH dan
FIb Bart. Tetramer ini tidak terlalu merusak membran
dibandingkan dengan rantai a-globin yang bebas. Oleh
karena itu, anemia hemolitik dan eritropoiesis yang
inefektif cenderung lebih ringan pada talasemia cr
daripada talasemia-p. Sayangnya, HbH dan Hb Bart
memiliki afinitas yang terlalu tinggi terhadap O,
sehingga keduanya kurang efektif untuk menyalurkan
O, ke jaringan.
MORFOLOGI
Hanya perubahan morfologik pada talasemia-B, yang
lebih sering ditemukan di Amerika Serikat, yang akan
Penyakit Genetika Molekular
Parah, memerlukan transfusi Delesi gen yang jarang pada Bol[30
darah secara berkala Defek pada pemrosesarl
transkripsi, atau translasi mRNA
p-globin
Asimtomatik dengan anemia
ringan atau tanpa anemia;
ditemukan kelainan SDM
Asimtomatik; tidak tampak
kelainan SDM
Asimtomatik, sepertj talasem a Terutama delesigel
minor
Anemia berat, tetramer B-globin
(HbH)terbentukdi SDM
Letal in utero
dibahas. Seperti pada semua gangguan yang meng-
ganggu sintesis Hb, SDM darah perifer pada talasemia
mayor berukuran terlalu kecil (mikrositik) dan pucat
(hipokromik). Sel ini juga memiliki rasio luas permukaan
yang relatif besar dibandingkan dengan volume. Hal ini
dapat menyebabkan Hb berkumpul membentuk
"genangan" di tengah saat SDM disebarkan di atas kaca
objek sehingga SDM memperlihatkan gambaran mirip
sasaran/target (sel target). Selain itu, terjadi poikilo-
sitosis berat, anisositosis, dan retikulositosis. Normo-
blas tampak tumpah ke darah perifer, mencerminkan
hiperplasia progenitor eritroid yang mencolok.
Pada talasemia-B mayor, perubahan anatomiknya
adalah yang sering terjadi pada semua anemia hemolitik
lain, tetapi dengan derajat yang ekstrem. Kombinasi
eritropoiesis yang kurang efekiif dan hemolisis me-
nyebabkan terjadinya hiperplasia hebat progenitor
eritroid, dengan pergeseran ke arah bentuk primitif.
Sumsum tulang eritropoietik yang terus tumbuh dapat
mengisi seluruh ruang intramedula tulang, menginvasi
korteks, mengganggu pertumbuhan tulang, dan me-
nyebabkan deformitas tulang. Hematopoiesis ekstra-
medula dan hiperplasia fagosit mononukleus me-
nyebabkan splenomegali, hepatomegali, dan limfa-
denopati yang mencolok. Massa jaringan eritropoietik
yang membesar, tetapi inefektif ini menghabiskan
nutrien, menimbulkan retardasi pertumbuhan dan
kakeksia seperti yang ditemukan pada pasien kanker.
Kecuali apabila diambil langkah-langkah untuk men-
cegah kelebihan beban zat besi, dalam beberapa tahun
dapat terjadi hemosiderosis berat (lihat Gbr. 12-6).
Perjalanan Penyakit. Talasemin maylr memper-
lihatkan gejala setelah lahir seiring dengan berkllrang-
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 455
nya sintesis HbF. Anak yang terjangkit, gagal ber-
kembang normal, yang terjadi hampir sejak lahir.
Pertumbuhan dapat dipertahankan hanya dengan
transfusi darah berulang, yang memperbaiki anemia
dan mengurangi cacat tulang akibat eritropoiesis yang
berlebihan. Dengan transfusi saja, pasien dapat
bertahan hingga dekade kedua atau ketiga, tetapi
akhirnya secara bertahap terjadi kelebihan zatbesi.Zat
besi, baik yang diperoleh dari SDM transfusi maupun
zat besi yang diserap secara berlebihan dari usus
(sedikit banyak berkaitan dengan eritropoiesis yang
inefektif) berperan menimbulkan kelebihan zat besi.
Kecuali apabila pasien diterapi secara agresif dengan
chelator untuk zat besi, sering terjadi gagal jantung
akibat hemokromatosis sekunder yang sering menjadi
penyebab kematian pada dekade kedua atau ketiga
kehidupan. Apabila mungkin, transplan tasi sumsum
tulang pada usia dini merupakan pengobatan pilihan.
Pada talasemia minor biasanya hanya terjadi ane-
mia hipokromik mikrositik ringan, dan secara umum
para pasien ini memiliki usia harapan hidup yang
normal. Karena anemia defisiensi zst besi menyebabkan
gambaran SDM yang serupa, anemia jenis ini perlu
disingkirkan terlebih dahuh-r dengan pemeriksaan labo-
ratorium yang sesuai, yang akan dijelaskan kemudian.
Diagnosis talasemia-B minor ditegakkan dengan
elektroforesis Hb. Selain berkurangnya jumlah HbA
(ur}r), kadar F{bA, (o.5r) meningkat. Diagnosis tala-
semia-cx mayor umumnya dapat dilakukan secara
klinis. Darah perifer memperlihatkan anemia mikro-
sitik hipokromik yang berat disertai bentuk sel yang
sangat bervariasi (poikilositosis). Hitung retikulosit
meningkat. Elektroforesis Hb memperlihatkan pe-
nurunan nyata atau tidak adanya HbA serta me-
ningkatnya kadar HbF. Kadar HbA, mungkin normal
atau meningkat. Diagnosis pranatal terhadap kedua
bentuk talasemia dapat ditegakkan dengan analisis
DNA.
Defisiensi Glukosa-6-Fosfat
Dehidrogenase
Eritrosit dan membrannya rentan terhadap jejas oleh
oksidan endogen atau eksogen. Secara normal,
glutation tereduksi (GSH) intrasel menurunkan oksi-
dan semacam itu. Kelainan enzim yang berperan
dalam pirau heksosamonofosfat atau metabolisme
glutation mengurangi kemampuan SDM melindungi
diri dari jejas oksidatif dan menyebabkan anemia
hemolitik. Prototipe dan yang paling prevalen dari
anemia jenis ini adalah anemia yang disebabkan oleh
defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD). Gen
G6PD terletak di kromosom X, dan di lokus ini terjadi
polimorfisme yang cukup besar. Lebih dari 400 varian
genetik C6PD, yang sebagian besar tidak berkaitan
dengan penyakit, telah teridentifikasi. Di Amerika
Serikat, G5PD varian A- menyebabkan anemia hemo-
litik. Kelainan ini terutama ditemukan pada orang
berkulit hitam. Sekitar 10% dari laki-laki berkulit hitam
di Amerika Serikat terkena. Pada orang-orang ini, pada
prekursor SDM disintesis enzim dalamjumlah normal,
tetapi di SDM matur, yang tidak lagi memiliki kapasitas
membentuk protein, enzim ini lebih cepat mengalami
kerusakan daripada normal. Oleh karena itu, SDM
yang tua secara progresif mengalami defuiensi aktivitas
enzim dan paling rentan terhadap stres oksidan.
Gangguan tersebut tidak menimbulkan gejala,
kecuoli apabila SDM mengnlami jejas oleh oksidan akibat
terpajan obat, toksin, ntatL infeksi tertentu. Obat yang
berperan antara lain antimalaria (misal, primakuin),
sulfonamid, nitrofurantoin, fenasetin, aspirin (dalam
dosis besar), dan turunan vitamin K. Yang lebih penting
adalah infeksi yang mungkin memicu hemolisis, karena
dibebaskannya radikal bebas dari sel fagositik. Efek
zat tersebut adalah menimbulkan oksidasi terhadap
giutation tereduksi (GSH) menjadi glutation teroksidasi
(CSSG) melalui pembentukan hidrogen peroksida.
Karena regenerasi GSH di sel yang kekurangan G6PD
terganggu, terjadi penimbunan hidrogen peroksida
yang menyebabkan denaturasi rantai globin melalui
oksidasi gugus sulflridril. Hb denaturasi mengendap
di dalam SDM dalam bentuk badan inkiusi yang
disebutbndan Heinz. Endapan Hb denaturasi ini dapat
merusak membran sel sehingga terjadi hemolisis
intravaskular. Selain itu, SDM yang mengandung
badan inklusi ini kurang mampu mengalami
deformitas, dan sel membrannya mengalami kerusakan
lebih lanjut saat fagosit limpa mencoba "me^cabvt"
badan inklusi, menciptakan apa yang disebut sebagai
bite cells ('sel tergigit', Gbr.72-7). Semtta perubahan
tersebut menyebabkan SDM mudah terperangkap di
ffi
ffi %ffi
*6q*
ffiwffi%q
wffi
ffi
Gambar 12-7
Apusan darah tepi dari seorang pasien dengan defisiensi glukosa-
6-fosfat dehidrogenase setelah terpajan obat oksidan. /nsef, SDM
dengan endapan globin yang mengalami denaturasi (badan Heinz)
yang diperlihatkan dengan pewarnaan supravital. Sewaktu
makrofag limpa mencabut badan-badan inklusi ini, terbentuk "sel
tergigit" seperti yang tampak pada apusan ini. (Sumbangan Dr.
Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas.)
456 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
sinus limpa dan dihancurkan oleh fagosit (hemolisis
ekstravaskular).
" Hemolisis akibat obat bersifat akut dan keparahan
klinis bervariasi. Biasanya pasien memperlihatkan
tanda-tanda hemolisis setelah periode jeda 2 atau 3
hari. Karena gen G6PD terletak di kromosom X, semua
erjtrosit laki-laki yang mengidap penyakit ini meng-
alami defisiensi aktivitas enzim. Namun, karena
inaktivasi acak kromosom X pada perempuan (Bab7),
perempuan heterozigot memiliki dua populasi SDM
yang berbeda: beberapa normal dan beberapa meng-
alami defisiensi aktivitas G6PD. Oleh karena itu, pasien
Iaki-laki lebih rentan terhadap jejas oksidan, sedang-
kan sebagian besar perempuan pembawa sifat tidak
memperlihatkan gejala, kecuali mereka yang proporsi
SDM defisiennya sangatbesar (suatu situasi kebetulan
yang dikenal sebagai unfaaorable lyonization). Karena
defisiensi enzim paling nyata pada SDM tua, sel ini
lebih rentan terhadap lisis. Karena sumsum tulang
mengompensasi dengan menghasilkan SDM baru
(muda), hemolisis cenderung mereda, bahkan apabila
pajanan obat berlanjut. Pada varian yang lain, seperti
G6PD Mediteranea yang terutama ditemukan di Timur
Tengah, defisiensi enzim dan hemolisis yang terjadi
lebih parah.
Hemoglobinuria Nokturnal
Paroksismal
Suatu gangguan langka yang etiologinya tidak
diketahui, hemoglobinuria nokturnal paroksismal
(PNH) dibicarakan di sini karena merupakan satu-
satunya anemia hemolitik yan g diseb abkan oleh d efek
membran didapat akibat mutasi yang tnengensi sel
baksl mieloid. Gen mutan,yar.g disebut PIGA, diperlu-
kan untuk sintesis jenis khusus jangkar gtikolipid
intramembran (fosfatidilinositol glikan [PIG]) yang
sama-sama dimiliki oleh beragam protein terkait-
membran. Tanpa jangkar membran, protein "PIG-
tniled" ini tidak dapat diekspresikan pada permukaan
sel. Yang terkena antara lain tiga protein yang mem-
batasi aktivasi spontan komplemen di permukaan sel.
Akibatnya, prekursor defisien-PlGA menghasilkan
SDM yang secara berlebihan peka terhadap aktivitas
litik komplemen. Membran granulosit dan trombosit
juga mengalami defisiensi sejumlah protein "PIG-
tniled" lain dan hal ini mungkin dapat menjelaskan
kerentanan berlebihan pasien terhadap infeksi dan
trombosis intravaskular.
PIGA terkait dengan kromosom X sehrngga sel nor-
mal hanya memiliki satu gen P IG A akt rf , yang mutasi-
nya sudah cukup untuk menimbulkan defisiensi PIGA.
Karena pada PNH semua turunan mieloid terkena,
mutasi penyebab kelainan ini harus terjadi di sel bakal
multipoten. Yang menarik, sekarang diketahui bahwa
sebagian besar (apabila tidak semua) orang normal
memiliki sejumlah kecil sel sumsum tulang defisien-
PIGA yang memiliki mutasi identik dengan yang
menyebabkan PNH klinis. Dipercayaibahwa sel mutan
ini menjadi dominan dalam sumsum tulang (sehingga
menyebabkan PNH yang bermanifestasi klinis) hanya
pada kasus jarang; pada keadaan tersebut klona
defisien-PlGA memiliki keunggulan untuk bertahan
hidup. Sejalan dengan pandangan ini, PNH sering
muncul dalam situasi terdapat kegagalan sumsum
tulang primer (anemia aplastik), yang tampaknya pa-
ling sering disebabkan oleh supresi atau destruksi
imunologik sel bakal sumsum tuiang. Dihipotesiskan
bahwa pada pasien PNH, sel T autoreaktif secara
khusus mengenali antigen permukaan PlGlailed dipro-
genitor sumsum tulang normal. Karena tidak meng-
ekspresikan protein sasaran ini, sel bakal yang defisien
PIGA ini lolos dari serangan imun dan akhirnya meng-
gantikan elemen normal sumsum tulang. Berdasarkan
skenario ini, imunosupresi sekarang sedang diteliti
dalam pengobatan PNH.
Anemia lmunohemolitik
Bentuk anemia hemolitik yang jarang ini disebab-
kan oleh antibodi yang bereaksi dengan membran SDM
normal atau abnormal. Pada anemia hemolitik
autoimun, antibodi anti-SDM mungkin muncul secara
spontan, atau terpicu oleh agen eksogen seperti obat
atav zat kimia. Anemia imunohemolitik dikiasif ikasi-
kan berdasarkan sifat antibodi yang teriibat dan ke-
mungkinan adanya kelainan terkait, yang disajikan
dalam bentuk sederhana pada Tabel 12-4.
Apa pun penyebab terbentuknya antibodi, diagno-
sis anemia imunohemolitik didasarkan pada pem-
buktian adanya antibodi anti-SDM. Metode yangpa-
ling sering digunakan untuk mendeteksi antibodi
tersebut adalah uji antiglobulin Coombs, yang didasar-
kan pada kapasitas antibodi (yang terbentuk pada
hewan) terhadap imunoglobulin manusia untuk meng-
gumpalkan SDM. Hasil positif menunjukkan bahwa
SDM pasien dilapisi oleh antibodi manusiayang dapat
bereaksi dengan serum anti-imunoglobulin manusia'
Keadaan itu disebut uji Coombs langsung. Uji Coombs
Tribel.,'l?*
Tipe Antibodi Hangat
Primer (idiopatik)
Sekunder: neoplasma limfoid sel B (misal, CLUSLL), SLE, obat
(misal, cr-metildopa, penisilin, kuinidin)
Tipe Antibodi Dingin
Akut: infeksi Mycopl asma, mononukleosis infeksiosa
Kronis: idiopatik, neoplasma limfold sel B (misal, limfoma
limfoplasmasitik)
CLUSLL, leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik kecil; SLE'
lupus eritematosus sistemik
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 457

tidak langsung digunakan untuk mendeteksi antibodi dari pneumonia Mycoplnsma dan mononukleosis
dalam serum pasien dan berupa inkubasi SDM nor- infeksiosa. Anemia yang terjadi biasanya ringan,
mal dengan serum pasien, diikuti oleh uji Coombs transien, dan secara klinis kurang bermakna. Pem-
langsung pada SDM yang telah diinkubasi ini. bentukan aglutinin dingin secara kronis dan anemia
Anemia Imunohemolitik Antibodi Hangat. hemolitik yang ditimbulkannya juga dapat terjadipada
Anemia golongan ini ditandai dengan adanya antibodi kasus neoplasma limfoid atau sebagai suatu kelainan
imunoglobulin G (IgG) (jarang, imunoglobulin A [IgA]), idiopatik. Selain anemia, para pasien ini juga dapat
yang aktif pada suhu 37"C. Banyak kasus (lebih dari mengalami fenomena Raynaud akibat aglutinasi SDM
60%) bersifat idiopatik (primer) dan termasuk dalam di kapiler bagian tubuh yang terpajan.
kelompok penyakit autoimun. Sekitar seperempat kasus
berkaitan dengan suatu penyakit lain (misal, lupus
eritematosus sistemik [LES]) yang mengenai sistem Anemia Hemolitik Akibat Trauma
imun atau dipicu oleh obat. Patogenesis hemolisis pada Mekanis pada Sel Darah Merah
sebagian besnr kasus melibatkan opsonisasi SDM oleh
Pada berbagai keadaan, SDM dapat rusak akibat
antibodi IgG dnn fagositosis oleh makrofag limpa. Pada
anemiahemolitik imun idiopatik sering ditemukan sel
trauma fis|k. Anemia hemolitik yang secara klinis
sferoid mirip dengan yang terdapat pada sferositosis
penting kadang-kadang disebabkan oleh prostesis
katup jantung atau penyempitan dan obstruksi parsial
herediter. Diperkirakan sebagian membran sel meng-
pembtiluh darah. Anemia hemolitik traumatik lebih
alami cedera dan dihilangkan saat sel berlapis antibodi
ini dicoba difagositosis; hal ini mengurangi rasio luas parah pada katup mekanis artifisial daripada katup
terhadap volume sehingga terbentuk sferosit. Sel ini
bioprostetik dari babi. Pada pasien dengan katup
dihancurkan dalam limpa, seperti telah dijelaskan (hlm.
prostetik (apa pun tipenya), SDM rusak oleh stres
merobek yang ditimbulkan oleh arus turbulen dan
447 ) . Kep ar ahan klinis anemi a imunohemoli tik cukup
gradien tekanan abnormal yang disebabkan oleh katup.
bervariasi. Sebagian besar pasien mengalami anemia
ringan kronis dengan splenomegaii sedang dan sering
Anemia hemolitik mikroangiopati, di pihak lain, di-
tandai dengan kerusakan mekanis pada SDM sewaktu
tidak memerlukan terapi.
Mekanisme hemolisis yang dipicu oleh obat ber-
SDM terjepit saat masuk ke pembuluh yang terlalu
variasi dan pada beberapa kasus masih belum di- menyempit. Umumnya, penyempitan ini disebabkan
oleh pengendapan fibrin secara luas di pembuluh halus
pahami. Obat seperti u-metildopa memicu suatu ane-
mia yang tidak dapat dibedakan dengan anemia hemo-
litik bentuk idiopatik primer. Terbentuk autoantibodi
yang ditujukan pada antigen SDM intrinsik, terutama
antigen golongan darah Rh. Diperkirakan, obat meng-
w
ubah epitop asli sehingga toleransi sel T terhadap pro-
tein membran terlewati (lihat Gbr. 5-20). Pada kasus
lain, obat seperti penisilin bekerja sebagai hapten dan
memicu suatu respons antibodi dengan berikatan ke
suatu protein membran SDM. Kadang-kadang antibodi
mengikat dan membentuk kompleks imun dengan obat
di dalam sirkulasi. Kompleks imun ini dapat meng-
endap di permukaan SDM, yang kemudian dirusak
atau mengalami opsonisasi setelah fiksasi komplemen.
Anemia Imunohemolitik Antibodi Dingin.
Anemia golongan ini ditandai dengan adanya antibodi
imunoglobulin M (IgM) berafinitas rendah, yang
mengikat membran SDM pada suhu di bawah 30'C,
sepertiyangmungkin ditemukan di bagian tubuh dis-
tal (misal, tangan, jari kaki). Fiksasi komplemen dapat
menyebabkan hemolisis intravaskular. Namun, sel
yang dilapisi oleh antibodi dan komplemen tidak
mengalami lisis karena komplemen paling aktif pada
suhu 37oC. Apabila sel yang sudah dilapisi oleh
antibodi dan komplemen mengalir ke daerah yang lebih
Gambar 12-B
hangat, antibodi IgM yang ikatannya lemah tersebut
akan dibebaskan, dan sel hanya dilapisi oleh C3b.
Anemia hemolitik mikroangiopati. Apusan darah tepi dari pasien
Karena C3b adalah suatu opsonin (Bab 2), sel difago- dengan sindrom hemolitik-uremik memperlihatkan beberapa SDM
sitosis oleh sistem fagosit mononukleus, terutama sel yang mengalami fragmentasi. (Sumbangan Dr. RobertW McKenna,
Kupffer; oleh karena itu, hemolisisnya ekstrauaskular. Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medi-
Aglutinin dingin timbul secara akut saat pemulihan cal School, Dallas.)
 458 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

dalam kaitannya dengan koagulasi intravaskular Gambaran Klinis. Gambaran anatomik dan klinis
diseminata (DIC) (hlm. 498). penyebab lain anemia yang khas pada malaria berkaitan dengan kejadian
'hemolitik mikroangiopati adalah hipertensi maligna,
berikut:
SLE, purpura trombositopenik trombotik, sindiom
hemolitik-uremik, dan kanker luas. Sebagian besar 1. Merozoitbaru dalam jumlahbesar dibebaskan dari
penyakit tersebut dibahas di bagian lain buku ini. yang SDM pada interval sekitar 48 jam untuk p. aiuax, p.
-umum ditemukan pada berbagai penyakit ini adalah oaale, dan P. fnlcipnrum;72 jarn untuk p. molariae.
adanya lesi vaskular yang memperunudah SDM dalam Gejala klinis berupa menggigil dan demam bersama_
sirkulasi mengalami jejas mekanis. perubahan an dengan pembebasan ini.
morfologik pada SDM yang mengalami jejas (skistosit) 2. Parasit menghancurkan sejumlah besar SDM
mungkin sangat mencolok. Oleh karena itu, mungkin sehingga terjadi anemia hemolitik.
ditemnkan "burr cell", "sel helm,,, dan,,sel segiti"ga,, 3. Suatu pigmen malaria cokelat yang khas, mungkin
pada apusan darah tepi (Gbr. 12-g). perlu diperhitik-ar9 turunan Hb yang identik dengan hematin, dibebas_
kecuali unhlk purpura trombositopenik trombotik dan kan dari SDM yang pecah bersama dengan mero_
sindrom hemolitik uremik terkait, hemolisis umumnva zoit. Pigmen ini menyebabkan perubahan warna
bukan merupakan masalah klinis utama. pada limpa, hati, kelenjar getahbening, dan sumstrm
tulang.
4. Aktivasi mekanisme pertahanan fagositik oleh
Malaria pejamu menyebabkan hiperplasia sistem fagosit
mononukleus di seluruh tubuh, yang terceimin
Diperkirakan 200 juta orang mengidap penyakit
pada_splenomegali masif. Walaupun jarang, hati
infeksi ini; penyakit ini adalah salah satu penyakit
juga dapat membesar.
pada. manusia yang paling luas penyeburun rya. Mu_
laria bersifat endemik di Asia danAfrika, tetapi karena Mqlario falciparum yang fntnt ditanctai dengnn
semakin banyaknya orang bepergian dengan pesawat, .
k.eterlib-atsn otak yang mencolok, suattr penyutit ying
kasus malaria dapat ditemukan di seluruh dunia. dikenal sebngai malarin otnk (cerebrat mntnria). Secari
Kenyataan bahwa eradikasi malaria secara teoretis normal, SDM memiliki permukaan bermuatan negatif
mungkin dilakukan menyebabkan prevalensinya yang kurang berinteraksi dengan permukaan sei
menjadi semakin lebih ironis. Malaria disebabkan oleh endotel. Infeksi SDM oleh p. falcipartum memicu
salah satu dari empat jenis protozoa : plnsmoclium aianx muncuinya tonjolan permukaan bermuatan positif
menyebabkan malaria tersier jinak; p. malaritre rne_ yang. mengandung protein parasit dan mendorong
nyebabkan malaria kuartana, yaitu bentuk jinak lain_ periekatan ke molekul perekat yang terdapat di endotel
ny,a; P-. oaalemenyebabkan maiaria ovale, bentuk aktif; dari molekul perekat ini, platelet ind.othelint cett
yang
relatif jarang dan jinak seperti maiaria vivax; din p. odhesion molecule I (PECAM-1, CD31) d.an intercelltt_
falciparum menyebabkan malaria tersiana (maiaria lar sdhesion molecule I (ICAM,1) tampaknya yang
falciparum), penyakit yang lebih serius dengan angka terpenting. SDM yang terinfeksi juga membentuk ro_
kematian yang tinggi. Semua bentuk ditularkan haiva sette mengelilingi SDM yang tidak terinfeksi. Ke_
melalui gigitan nyamuk Anopheles betina, dan cenderungan SDM membentuk gumpalan dan melekat
manusia adalah satu-satunya reservoar alami. ke endotel ini menyebabkan SbM mengalami
Etiologi dan Patogenesis. Siklus hidup plasmo_ sekuestrasi di venul pascakapiler. pembuluh otik yang
dium sangat kompleks. Sewaktu nyamuk menggigit terbendung tampak dipenuhi oleh SDM yang terinfeksl
tubuh, sporozoit dari kelenjar iiur masuk dan dalam dan sering tersumbat oleh mikrotrombui. Malaria otak
beberapa menit sudah menginfeksi sel hati manusia. dapat timbui mendadak atau secara lambat, tetapi
Parasit berkembang biak dengan cepat di dalam sel biasanyaprogresif disertai timbtilnya demam tingfi,
hati untuk membentuk skizon yu^g *".gandung menggigil, kejang, koma, dan kematian, biasanya dalam
ribuan merozoit. Setelah beberapa hari sampai minggi beberapa hari sampai minggr.r. pada kasus yang lain,
yang berbeda-beda sesuai spesies plasmoiitm, he{a_ malaria falciparum memperlihatkan perjalanan yang
tosit yang terinfeksi mengeluarkan merozoit, ying kronis..yang setiap saat mungkin dltandai dengai
dengan cepat menginfeksi SDM. Dalam sel in i, meiozojt penyulit yang jarang, tetapi dramatik
yang dikenal
.dup.?j
*"lTlutkan reproduksi aseksual untuk meng- sebagai blsckwater feuer. pemicu penyulit ini masih
hasilkan lebih banyak merozoit atau menghasilkan belum jelas, tetapi penyulit ini bericaitan
dengan
gametosit yang menginfeksi nyamuk lapar lainnya. hemolisis masif sehingga terjadi iktenm, hemoglobile-
Saat reproduksi aseksual di dalam eritroiit, merozoit mia, dan hemoglobinuria.
mula-mula berubah menjadi trofozoit yang sedikit Dengan kemoterapi yang sesuai, prognosis pasien
banyak khas untuk setiap tipe malaria. Oleh karena
malaria Llmumnya baik; namun, teripi malarii falci-
itu, bentuk spesifik malaria dapnt diketahui dari npus_ parum
kini semakin sulit berhasil karena munculnya
an tebal darnh tepi ynng diwarnai. Fase aseksual selesai
strain resisten obat. Karena penyakit ini berpotensi
saai trofozoit membentuk merozoit baru, yangkeluar
menimbulkan akibat serius, diagnosis dini ,dan
dengan menghancurkan SDM.
pengobatan sangat penting, tetapi kadang-kadang
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 459

terlambat di lingkungan yang nonendemik. Solusi
akhir adalah vaksin yang efektif, yang telah lama dicari,
tetapibelum ditemukan.
'ANEIvTA AKr BAT BERKURANG-
N)rA ER|TROPOTESTS
Yang termasuk dalam kategori ini adalah anemia
yang disebabkan oleh kurang memadainya pasokan
zat-zat yang dibutuhkan untuk hematopoiesis ke
sumsum tulang. Defisiensi tersering adalah defisiensi
zatbesi, asam folat, atau vitamin B,r. Penyebab penting
lain pada gangguan eritropoiesis adalah penekanan
sel bakal sumsum tulang, seperti kegagalan sllmsrlm
tulang (anemia aplastik) dan infiltrasi sumsum tulang
(anemia mieloftisik). Pada bagian berikut, beberapa
contoh umum anemia akibat defisiensi gizi dan
penekanan sumsum tulang akan dibahas sendiri-
sendiri.
Anemia Defisiensi Zat Besi
Diperkirakan 70% populasi di negara maju dan
hingga 25o/o sampar 50'/, di negara yang sedang
berkembang mengalami anemia. Defisiensi zat besi
merupakan penyebab tersering. Jelaslah defisiensi ini
merupakan bentuk defisiensi gizi yang tersering. Faktor
yangberperan menyebabkan defisiensi zat besi sedikit
berbeda pada berbagai populasi dan paling baik
dibahas dalam konteks metabolisme normal zat besi.
Kandungan zatbesi tubuh total adalah sekitar 2 g
untuk perempuan dan 6 g untuk laki-laki. Sekitar 80%
zat besi tubuh fungsional terdapat dalam Hb; sisanya
terdapat di mioglobin dan enzim yang mengandung
zat besi (misal, katalase dan sitokrom). Simpanan zat
besi, yang dicerminkan oleh hemosiderin dan zat besi
yang terikat ke feritin, mengandung 15% samp ai 20ok
zat besi tr-rbuh total. Zat besi simpanan ditemtrkan di
semua jaringan, tetapi terutama di hati, limpa, srlmsLrm
tulang, dan otot rangka. Karcnaferitin serum temtama
berasal dari zat besi simpanan, kadarnya merupakan
indikator yangbaik tentang kecukupan simpanan zat
besi tubuh. Pewrrynnsn apLLSnn sumsum tulnng untuk
makrofag yang mengandung zat besi merupakan
metode lain yang bermanfaat dan sederhana untnk
memperkirakan kandungan zat besi tubuh. Zatbesi
diangkut di dalam plasma oleh protein pengikat zat
besi yang disebut trnnsferin. Pada orang normal, 33%
transferin tersaturasi oieh zat besi sehingga kadar zat
besi serum rerata pada lakilaki adalah 120p9/ dLdan
pada perempuan 100 pgldL. Oleh karena itrr, kapasitas
serum mengikat zat besi (iron-binding capncity of se-
rum) totalberkisar 300 sampai 350 pg.
Karena tingginya prevalensi anemia defisiensi zat
besi pada manusia, dapat diperkirakan tekanan evolusi
telah memicu terbentuknya jalur metabolisme zat besi
yang sangat condong untuk menahan zatbesi di dalam
lubr"rh. Tidak ada jalur terkontrol untuk mengeluarkan
zatbesi, yang terbatas hingga 1 sampai 2 mg/hari dan
keluar bersama se1 epitel mukosa dan kulit yang ter-
lepas. OIeh knrens ittL, keseimbsngnn znt besi tertttnmn
dipertahnnknn dengnn mengendnlik(rn penyerapan zat
besi dari makanan. Makanan harian normal di negara
Barat mengandung 10 sampai 20 mg zat besi. Sebagian
besar zat besi ini berada dalam bentuk hem yang
terdapat pada produk hewani, dan sisanya adalah zat

/ Feroportin 1

Fe2*
* e Darah porta

Fe2*
s{* Fe3*
'o
\* Hephaestin
Transferin
plasma

Sumsum tulang
eritroid

Gambar 12-9

Gambaran diagramatik penyerapan zat besi. Tampak penyerapan zat besi hem dan nonhem oleh mukosa. Apabila tempat penyimpanan
ditubuh dipenuhi oleh zat besi dan aktivitas eritropoietik normal, sebagian besarzat besi yang diserap akan hilang ke dalam usus bersama
dengan rontoknya sel epitel. Sebaliknya, apabila tubuh membutuhkan lebih banyak zat besi atau apabila terjadi stimulasi eritropoiesis,
terjadi peningkatan fraksizat besi yang diserap yang dipindahkan ke transferin plasma disertai penurunan kehilangan zat besi melalui
feritin mukosa.
460 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
besi anorganik dalam sayuran. Sekitar 20o/o zal besi
hem (berbeda dengan 1"/" sampai2ok zatbesinonhem)
dapat diserap, sehingga makanan rerata orang Barat
mengandung cukup zat besi untuk mengimbangi pe-
ngeluaranharian zatbesi yang sifatnya tetap tersebut.
Zatbesi diserap dalam duodenum, tempat zat ini harus
melewati membran apikal dan basolateral untuk
melintasi enterosit vilus (Gbr. 72-9). Penyerapan zat
besi nonhemberlangsung melalui kedua membran ini
oleh pengan gkut (t r an sp or t e r) ter sendiri. Transp orter
logam divalen 1 (dianlent metal transporter 1, DMTI)
mula-mula memindahkanzat besi nonhem makanan
melewati membran apikal. Diperlukan paling sedikit
dua protein untuk memindahkan zat besi ke transferin
di plasma melalui membran basolateral: feroportin,
yang bekerja sebagai pengangkut, dan hephaestin,
suatu ferioksidase yang peran pastinya belum dike-
tahui. Baik DMT1 maupun feroportin tersebar luas di
tubuh, yang mengisyaratkan bahwa keduanya ber-
peran dalam pengangkutan zat besi di jaringan lain.
Zat besi hem makanan diserap melalui mekanisme
yang berbeda, tetapi masih belum dipahami. Seperti
diperlihatkan pada Gambar 72-9,hanya sebagian zat
besi hem danzat besi nonhem yang masuk ke dalam
sel dipindahkan dengan cepat ke transferin plasma
melalui kerja berbagai pengangkut. Sisanya terikat ke
feritin mukosa di dalam sel, sebagian akan diangkut
dengan lebih lambat ke darah dan sebagian hiiang ber-
sama eksfoliasi sel mukosa. Apabila tubuh kelebihan
zat besi, seba gianbesar zat besi yang masuk ke sel akan
terikat ke feritin dan hilang bersama eksfoliasi; pada
defisiensi zat besi, atau saat terjadi eritropoiesis inefekti-f
pemindahan ke transferin plasma meningkat.
Mekanisme pengendali yang memungkinkan tubuh
mengetahui kadar zat besi tubuh total dan menyesuai-
kan penyerapan dengan kebutuhan juga masih belum
diketahui.
Keseimbangan zat besi negatif dan anemia yang
ditimbulkannya dapat terjadi akibat kurangnya asupan
dari makanan, malabsorpsi, peningkatan kebutuhan,
dan kebi{angan darah kronis:
r Di Amerika Serikat, kurangnya asupan makanan
sajajarang menyebabkan defisiensi zat besi, karena
asupan makanan harian rerata sebesar 10 sampai
20 mg sudah lebih daripada cukup bagi laki-laki
dan memadai bagi perempuan. Namun, di belahan
dunia lain, asupan yang berkurang dan ketersedia-
an hayati yang rendah karena zat besi terutama
berasal dari sumber nabati merupakan penyebab
penting defisiensi zat besi.
r Pada sprue dan penyakit seliak atau setelah
gastrektomi dapat terjadi malabsorpsi (Bab 15).
I Di seluruh dunia, peningkatan kebutuhan yang
tidak terpenuhi oleh asupan makanan normal ter-
jadi selama kehamilan dan masa bayi.
r Kehilangan darah kronis merupakan penyebab
paling penting anemia defisiensi zatbesidi negara
Barat; kehilangan ini dapat terjadi melalui saluran
cema (misal, ulkus peptikum, kanker kolon, hemo-
roid, penyakit cacing tambang) atau saluran geni-
talia perempuan (misal, menoragia, metroragia,
kanker).
Apa pun penyebabnya, defisiensi zat besi terjadi
secara perlahan.Mula-mula terjadi deplesi simpanan
zat besi, yang ditandai oleh penurunan feritin serum
dan menurunnyn znt besi yang terwarnai dslam
sumsum tulang. Kemudian terjadi penurunan zatbesi
dalam darah, dengan kadar zat besi serum yang rendah
dan peningkatan kapasitas transferin serum mengikat
zat besi. Akhirnya, defisiensi menimbulkan dampak
pada Hb, mioglobin, dan senyawa zat besi lain. Pada
defisit yang cukup besar, dapat terjadi gangguan ki-
nerja dan fungsi otak serta berkurangnya imuno-
kompetensi.
MIORFOLOGI
Kecuali pada keadaan yang tidak lazim, anemia defi-
siensi zat besi relatif ringan. SDM tampak mikrositik
dan hipokromik, yang mencerminkan penurunan MCV
dan MCHC (Gbr. 12-10). Karena sebab yang belum
jelas, defisiensi zat besi sering disertai peningkatan
hitung trombosit. Walaupun terjadi hiperplasia normo-
blastik, proses ini dibatasi oleh ketersediaan zat besi
sehingga aktivitas sumsum tulang hanya sedikit me-
ningkat. Hematopolesis ekstramedula jarang terjadi.
Pada beberapa kasus, terdapat glositis atrofikans
yang menyebabkan lidah tampak halus dan berkilap.
Apabila hal ini disertai disfagia dan esophageal web,
terjadilah sindrom Plummer-Vinson.
Perjalanan Penyakit. Pada sebagian besar kasus,
anemia defisiensi zat besi tidak menimbulkan gejala.
Manifestasi nonspesifik, seperti rasa lemah, geiisah,
dan pucat mungkin ditemukan pada kasus yang parah.
Pada anemia berat yang berlangsung lama, kadang-
kadang ditemukan penipisan, pendataran, dan akhir-
nya " spoonins" kuku jari tangan. Penyulit yang aneh,
tetapi khas pada perilaku adalah pika, y aitu doron gan
untuk mengonsumsi bukan-makanan, seperti tanah
atau kotoran.
Kriteria diagnostik mencakup kadar F{b rendah; Ht
rendah; volume korpuskular rerata berkurang; SDM
hipokromik mikrositik; feritin serum rendah; kadar zat
besi serum rendah; saturasi transferinrendah; kapasitas
mengikat zat besi total meningkat; dan, akhirnya,
respons terhadap pemberian zat besi. Individu sering
meninggal bersama dengan anernia bentuk ini, tetapi
jarang karenanya. Perlu diingat bahwa pada orang
yang mendapat gizi cukup, anemia mikrositik hipo-
kromik bukanlah suatu penyakit, tetapi gejala beberapa
gangguan penyebab.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID 461
'
kompensatorik kadar eritropoietin tidak sesuai dengan
m derajat anemianya. Penjelasan teleologik untuk
'- ;:b*E sekuestrasi zat besi pada berbagai penyakit
'e
:* ,. €1 peradangan kronis masih belum diketahui; anemia ini
: ' +" -: .&
''j' mungkin berfungsi untuk menghambat pertumbuhan
.,.. ::= ' --..4J
;
't:" - '+"' ' mikroorganisme dependen-zatbesi atau untuk mem-
,, ,jtu"ffi,,; perkuat aspek tertentu imunitas pejamu.
l:8I ' Gambaran umum pada beragam penyakit yang
# .'14l. .R
r,,1
berkaitan dengan anemia penyakit kronis ini adalah
*', bahwa semuanya memicu keadaan peradangan siste-
mik berkepanjangan. Eritropoiesis yang tertekan dan
sekuestrasi zat besi dalam kompartemen simpanan
ffi terjadi akibat kerja sejumlah mediator peradangan,
termasuk interleukin-1 (IL-1), faktor nekrosis tumor
(TNF), dan interferon-cx,, yang dikeluarkan sebagai
respons terhadap peradangan kronis atau penyakit
:. e: neoplastik. Pemberian eritropoietin dapat memperbaiki
€ anemia, tetapi hanya terapi efektif terhadap penyakit
*a
*t** penyebab yang dapat benar-benar memperbaiki ane-
r
i mia,

Gambar 12-10 Anemia Megaloblastik

Anemia hipokromik mikrositik pada defisiensizat besi. Perhatikan
SDM yang kecildengan cincin tipis hemoglobin di bagian perifer.
Berbeda dengan beberapa sel dengan hemoglobin penuh yang
berasal dari transfusi yang baru diberikan kepada pasien.
(Sumbangan Dr. Robert W. McKenna, Depadment of Pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
.Anemia pada Penyakit Kronis
Ini adalah bentuk anemia tersering pada pasien
rawat inap. Secara sepintas mirip dengan anemia defi-
siensi zat besi, tetapi penyebabnya adalah sekuestrasi
zat besi di dalam sel sistem retikuloendotel akibat
peradangan. Anemia tersebut ditemukan pada beragam
gangguan peradangan kronis, termasuk yang berikut:
r Infeksi mikroba kronis, seperti osteomielitis, endo-
karditis bakterialis, dan abses paru
r Gangguan imun kronis, seperti artritis reumatoid
dan enteritis regional
r Neoplasma, seperti penyakit Hodgkin serta karsi-
noma pa1,'udara dan paru
Anemia pada penyakit kronis memperlihatkan zat
besi serum yang rendah, dan SDM mungkin normositik
dan normokromik atau hipokromik mikrositik, seperti
pada anemia defisiensi zat besi. Namun, ndanyn
peningkatan znt besi simpanan di makrofag sLrmsum
tulang, kndar feritin serum uang tinggi, dan penurunan
kapnsitss mengikat zct besi menyinglcirknn kemungkinan
rtefisiensi zat be,si sebagai penlle,bcb (rnemia. Kombinasi
temuan ini terjadi akibat harnbatan dalarn pemindahan
zat besi dari sirnpanan di fagosit mononukleus ke
prekursor eritroid. 9elain itu" peningkatan
Terdapat dua jenis utama anemia megaloblastik:
satu disebabkan oleh defisiensi folat dan yang lain oleh
kurangnya vitamin B,r. Anemia ini dapat disebabkan
oleh defisiensi gizi (misal, asam folat [folat]), atau akibat
gangguan penyerapan, seperti pada kasus vitamin B,r.
Kedua vitamin ini diperlukan untuk sintesis DNA se-
hingga efek defisiensi keduanya pada eritropoiesis
serupa.
Patogenesis. Tanda morfologik utama anemia
megaloblastik adalah pembesaran prekursor eritroid
(disebut megaloblas) sehingga terbentuk SDM yang
sangatbesar (rriakrosit). Turunan mieloid yang lain juga
terkena. Hal ini terutama jelas pada prekursor granu-
losit yang juga membesar (metnmielosit raksasa),
menghasilkan pembentukan neutrofil hipersegmentnsi
yang sangat khas. Yang mendasari gigantisme sel ini
adalah gangguan sintesis DNA, yang menyebabkan
keterlambatan pematangan inti sel dan pembelahan
sel. Karena sintesis RNA dan elemen sitoplasma ber-
langsung dengan kecepatan normal sehingga me-
ngalahkan kecepatan pembentukan inti sel, prekursor
hematopoietik pada anemia megaloblastik memper-
lihatkan asinkronisitas nukleus-sitoplasma. Cangguan
pada pematangan ini berperan menimbulkan anemia
melalui beberapa cara. Sebagian megaloblas meng-
alami cacat sintesis DNA sedemikian berat sehingga
mengalami apoptosis di sumsum tulang tanpa meng-
hasilkan SDM (hematopoiesis inefektif). Yang lain
berhasil menghasilkan beberapa SDM dewasa, tetapi
hanya dalam beberapa kali pembelahan sehingga hasil
total dari prekursor ini menurun. Prekursor granulosit
dan trombosit juga mengalami hal yang sama. Akibat-
nya, sebagian besar pasien anemia megaloblastik mem-
perlihatkan pansitopenia (anemia, trombositopenia,
granulositopenia). Akhirnya, SDM yang terlalu besar
462. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
yang dihasilkan oleh megaloblas rentan terhadap
destruksi prematur oleh sistem fagosit mononukleus.
Peningkatan pemecahan SDM dan prekursor ini me-
nyebabkan akumulasi zat besi, terutama pada sel fago-
sitik mononukleus sumsum tulang.
MORFALOGI
Beberapa gambaran morfologik ditemukan pada
semua bentuk anemia megaloblastik. Sumsum tulang
tampak sangat hiperselular akibat meningkatnya jumlah
megaloblas. Sel ini lebih besar daripada normoblas
dan memiliki kromatin inti seperti jala halus (meng-
isyaratkan imaturitas nukleus) dan sitoplasma basofilik
yang sangat banyak (Gbr. 12-11). Sewaktu megaloblas
berdiferensiasi dan mulai memperoleh Hb, inti sel
mempertahankan kromatinnya yang tersebar halus dan
tidak mengalami penggumpalan kromatin yang khas
untuk normoblas ortokromatik. Demikian juga, prekursor
granulositik juga memperlihatkan asinkronisitas
nukleus-sitoplasma dan menyebabkan terbentuknya
metamielosit raksasa. Megakariosit juga mungkin men-
jadi sangat besar dengan inti sel aneh berlobus banyak.
Di darah perifer, perubahan paling dini biasanya
adalah munculnya neutrofil hipersegmentasi. Sel ini
muncul bahkan sebelum onset anemia. Walaupun
jumlah normal lobus di inti neutrofil adalah tiga atau
empat, pada anemia megaloblastik jumlah ini dapat
sangat meningkat menjadi lima, enam, atau lebih.
Eritrosit biasanya besar dan oval (makro-ovalosit),
dengan volume korpuskular rerata lebih dari 110 fL
(normal 82 sampai 92 fL). Trombosit besar berbentuk
aneh juga dapat ditemukan. Walaupun makrosit tampak
Gambar 12-11
Perbandingan normoblas (krn) dan megalobla s (kanan). Megaloblas
berukuran lebih besar, memiliki inti sel yang relatif imatur dengan
kromatin seperti jala halus dan banyak sitoplasma basofilik.
(Sumbangan Dr. Jos6 Hernandez, Departmentof Pathology, Uni-
versityof Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
hiperkromik karena ukurannya yang besar, dalam
realitas MCHCnya normal. Juga dapat terjadi perubahan
morfologik di sistem lain, terutama saluran cerna, yang
ikut menyebabkan gejala klinis.
ANEMIA DEFISIENSI FOLAT
(ASAM FOLAT)
Anemia megaloblastik akibat kekurangan folat
jarang ditemukan, walaupun ternyata banyak orang
yang simpanan folatnya minimal. Yang berisiko
mengalami kelainan klinis defisiensi folat adalah
mereka yang dietnya kurang memadai (golongan
ekonomi lemah, fakir miskirg dan usia lanjut) dan yang
kebutuhan metaboliknya meningkat (perempuan
hamil dan pasien dengan anemia hemolitik kronis).
Yang ironis, folat ditemukan di hampir semua
makanan, tetapi mudah rusak setelah 10 sampai 15
menit dimasak. Oleh karena itu, sumber terbaik folat
adalah buah dan sayur segar atau simpan-beku yang
dimakan mentah atau setengah matang. Folat makanan
terutama berada dalam bentuk poliglutamat, dan
sebagian besar harus dipecah menjadi monoglutamat
untuk dapat diserap. Makanan yang bersifat asam dan
zat yang terdapat dalam kacang-kacangan dan legu-
minosa lain menghambat penyerapan dengan meng-
hambat konjugase Llslls yang mengatalisis pem-
bentukan monoglutamat dari poliglutamat. Fenitoin
(Dilantin) dan beberapa obat lain jr-rga menghambat
penyerapan folat. Obat lain, seperti metotreksat, meng-
hambat metabolisme folat (lihat selanjutnya). Tempat
utama penyerapan di usus adalah sepertiga atas usus
halus, sehingga gangguan penyerapan, seperti
penyakit seliak dan tropical sprueyangmengenai usus
bagian ini, menghambat penyerapan.
Metabolisme dan fungsi fisiologi folat bersifat
kompleks. Di sini cukup dicatat bahwa, setelah diserap,
folat diangkut dalam darah terutama sebagai suatu
monoglutamat. Di dalam sel, zat tersebut mengalami
perubahan menjadi beberapa turunan, tetapi yang ter-
penting adalah zat ini harus direduksi menjadi tetra-
hidrofolat oleh suatu reduktase. (Reduktase ini peka
terhadap inhibisi oleh antagonis folat, seperti meto-
treksat, yang menyebabkan sel kekurangan folat dan
kehilangan kemampuan membelah dengan cepat-
suatu sifat yang merupakan dasar pemakaian anta-
gonis folat sebagai obat antineoplastik). Tetrahidrofolat
bekerja sebagai suatu akseptor dan donor unit satu-
karbon dalam berbagai langkah yang terlibat dalam
sintesis purin dan timidilat, bahan baku DNA. Defi-
siensi zat ini menyebabkan sintesis DNA inadekuat,
yaitu gambaran khas anemia megaloblastik.
Anemia terjadi secara perlahan dar-i berkaitan
dengan gejala nonspesifik, seperti rasa lemah dan
mudah lelah. Gambaran klinis mungkin diperumit oleh
adanya defisiensi vitamin lain, terutama pada pecandu
 BAB
alkohol. Karena saillran cerna, seperti sistem hema-
topoietik, merupakan tempat pertukaran (turnouer) sel
yang cepat, gejala yang berkaitan dengan sistem
pencemaan sering ditemukan dan sering parah. Gejala
tersebut mencakup sariawan dan keilosis. Perlu di-
teknnknn bnhwn tidak seperti defisiensi aitamin B,r,
kelainsn snraf tidak terjadi.
Diagnosis anemia megaloblas lik mudah ditegakkan
dengan memeriksa apusan darah tepi dan sumsum
tulang. Pembedaan antara anemia defisiensi folat dan
defisiensi vitamin 8,, paling baik ditentukan dengan
melakukan pemeriksaan folat dan vitamin B,, serum
serta penentuan kadar folat SDM.
ANEMTA DEFtStENSt V|TAMtN 812
(KOBALAMIN): ANEMIA
PERNISIOSA
Kadarvitamin B,r, atau kobalamin, di dalam tubuh
yang tidak memadai menyebabkan anemia makrositik
megaloblastik yang secara hematologis mirip dengan
anemia defisiensi folat. Namun, defisiensi vitamin 8,,
juga menyebabkan gangguan demielinisasi yang
melibatkan saraf perifer dan, akhirnya dan yang
terpenting, medula spinalis. Defisiensi vitamin B,,
memiliki banyak penyebab. Istilah anemis pernisiosn
(PA), peninggalan masa-masa saat penyebab dan terapi
penyakit ini tidak diketahui, digunakan untuk meng-
gambarkan defisiensi vitamin B,, yang terjadi akibat
kurangnya produksi oleh lambung atau gangguan
fungsi faktor intrinsik (IF) yang dibutuhkan untuk
menyerap vitamin B,r. IF berperan penting dalam pe-
nyerapan vitamin Brr, seperti akan tampak pada
rangkaian kejadian berikut yang terlibat dalam
penyerapan vitamin B,r:
r Pencemaan peptik menyebabkan pembebasan vi-
tamin B, makanan, yang kemudian terikat ke pro-
tein pengikat B,, yang berasal dari liur, yaltu koba-
lofilin, atau R binders.
r Kompleks R-B,, diangkut ke duodenum dan di-
pecah oleh protease pankreas. B,, yang dibebaskan
melekat ke IF yang dikeluarkan oleh sel parietal
mukosa fundus lambung.
r Kompleks IF-B,, melewati ileum distal tempat zat
ini melekat ke reseptor IF, diikuti oleh absorpsi vita-
mnBrr.
: Vitamin 8,, yang telah diserap kemudian diikat oleh
protein pengangkut yang disebut trsnskobnlamin
yang kemudian menyalurkan vitamin ini ke hati
dan sel tubuh lain.
Etiologi. Di antara berbagai kemungkinan pe-
nyebab defisiensi kobalamin, malabsorpsi adalah
penyebab tersering dan terpenting. Defisiensi kobala-
min dalam makanan terbatas hanya pada orang yang
benar-benar vegetarian. Zat grzi ini banyak terdapat
dalam makanan hewani, termasuk telur dan produk
susu. Memang, kontaminasi air dan makanan non-
12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 463
hewani oleh bakteri dapat menghasilkan viiamin 8,,
dalam jumlah memadai; vitamin tersebut disimpan
dalam hati dan direabsorpsi secara efisien dari empedu,
sehingga diperlukan 5 sampai 20 tahun unLrik meng-
habiskan cadangan normal. Selain itu, zal tersebut
resisten terhadap pemasakan dan perebusan. Oleh
karena itu, asupan harian dalam jumlah kecil sudah
memadai. Oleh karena itu, kekurangan vitamin B,,
melaitri makanan jarang terjadi; sompai dibuktilcsn
bulsn, defisiensi zat gizi ini (di dtLnin Borst) meng-
isynratknn bnhws PA disebsbknn oleh prodilcsi ntnu
fungsi lF ynng tidnk memsdaL
Gangguan sintesis IF tampaknya disebabkan oleh
suatu reaksi autoimun terhadap sel parietal dan IF itu
sendiri, menyebabkan atrofi mukosa lambung (Bab 15).
Beberapa temuan mendukung konsep autoimunitas
lamlung ini:
1. Terdapat autoantibodi dalam serlrm dan getah
lambung pada sebagianbesar pasien PA. Telah di-
temtrkan tiga jenis antibodi: nntibodi knnnliktltLs
pnrietnl yangmengikat sel parietal mukosa; sntibodi
penghnmbnt y ang nenghambat pengikatan vitamin
B,, ke IF; dan nntibodi pengikat yang bereaksi
dengan kompleks IF-B,, dan mencegahnya berikat-
an dengan reseptor di ileus.
2. Keterkaitan PA dengan penyakit autoimun lain,
seperti tiroiditis Hashimoto, penyakit Addison, dan
diabetes melitus tipe 1 sudah banyak terbukti.
3. Frekuensi antibodi terhadap IF di dalam serlrm
meningkat pada pasien dengan penyakit autoimr.rn
lain.
Selain PA, malabsorpsi vitamin B,, dapat ierjadi
akibat gas trektomi, y ar.g menyeb abkan hilan gn1,a ssl
penghasil IF; reseksi ileum, tempat penyerapan
kompleks FI-B,,; dan gangguan yang melibatkan ileum
distal, seperti enteritis regional, tropicnl sprtLe, dan
penyakit Whipple. Pada orang berusia lebih dari 70
tahun, atrofi lambung dan aklorhidria menghambat
penyerapan vitamin B,r. Tanpa adanya pepsin-asam,
vitamin tidak dibebaskan dari bentuk terikatnya di
dalam makanan.
Kelainan metabolik yang dipicu oleh defisiensi vi-
tamin B, berkaitan erat dengan metabolisme folat. Vi-
tamin B, dibutuhkan untuk daur-nlang tetrahidrofolat
sehingga defisiensinya mengllrangi ketersediaan
bentuk folat yang dibutuhkan untuk sintesis DNA.
Konsep ini didukung oleh kenyataan bahwa anemia
pada defisiensi vitamin B,, membaik dengan pemberian
folat, sedangkan anemia defisiensi folat tidak dipe-
ngaruhi oleh suplementasi vitamin Brr. Dasar bio-
kimiawi neuropati pada defisiensi vitamin B,, masil-r
belum jelas. Walaupun defisiensi folat dan vitamin 8,,
menyebabkan anemia megaloblastik, penyakit nellro-
logik tidak terjadi pada pasien dengan defisiensi folat,
dan pemberian folat malah dapat rnenyebabkan
eksaserbasi gangguan neurologik akibat defisiensi vi-
tamin B,r. Oleh karena itu, tampaknya fungsi vitamin
8,, pada susunan saraf tidak bergantung pada efeknya
464 . BAB ,I2 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
pada metabolisme folat. Kelainan neurologik utama
yang berkaitan dengan defisiensi vitamin B,, adalah
de.mielinisnsi kolumna posterior dan loteral meduln
spinnlis, kadang-kadang dimulai di saraf perifer.
Seiring dengan waktu, dapat timbul degenerasi akson.
Keparahan kelainan saraf tidak berkaitan dengan
derajat anemianya. Memang, walaupun jarang, pe-
nyakit neurologik dapat terjadi, tanpa disertai anemia
megaloblastik yang jelas.
Gambaran Klinis. Manifestasi defisiensi vitamin
8,, tidak spesifik; seperti pada anemia lain, pasien
tampak pucat, mudah lelah, dan, pada kasus yang
parah, sesak, bahkan menderita gagal jantung kongestif.
Peningkatan destruksi progenitor eritroid dapat me-
nyebabkan ikterus ringan. Juga terdapat gejala saluran
cerna yang serupa dengan yang ditemukan pada
defisiensi folat. Dapat muncui kelainan neurologik,
seperti rasa baal, kesemutan, atau seperti terbakar yang
bilateral di tangan dan kaki, diikuti oleh ayunan
Iangkah yang tidak stabil dan hilangnya sensasi posisi,
terutama pada jari kaki. Walaupun anemia cepat
berespons terhadap pemberian vitamin B, parenteral,
kelainan neurologik sering tidak membaik. Seperti di-
bahas pada Bab 15, pasien PA memperlihatkan pe-
ningkatan risiko menderita karsinoma lambung.
Gambaran diagnostik pada PA adalah: (1) kadar
vitamin 8,, serum yang rendah; (2) kadar folat serum
yang normal atau meningkat; (3) aklorhidria lambung
yang tahan-histamin (akibat hilangnya sel parietal
lambung); (4)antibodi anti-IF dalam serum; (5)ketidak-
mampuan menyerap kobalamin dosis oral (uji
Schilling); (6) anemia megaloblastik sedang sampai
berat; (7) leukopenia dengan granulosit hipersegmen-
tasi; dan (8) respons retikulosit yang drastis (dalam 2
atau 3 hari) terhadap pemberian parenteral vitamin B,r.
Anemia Aplastik
Anemia aplastik adalah suatu gangguan yang di-
tandai dengan peneknnan sel bakal mieloid multipoten,
yang menyebnbknn anemia, trombositopenis, don neu-
tropenia (pansitopenia). W alaupun namanya demi-
kian, anemia aplastik jangan dikacaukan dengan
supresi selektif sel bakal eritroid (aplasia sel darah
merah murni), yang satu-satu manifestasinya adalah
anemia.
, Etiologi dan Patogenesis. Pada lebih dari se-
paruh kasus, anemia aplastik muncul tanpa penyebab
yang jelas sehingga disebut idiopatik. Pada kasus yang
lain, terjadi pajanan ke suatu zat mielotoksik, seperti
iradiasi seluruh tubuh (seperti yang mungkin terjadi
pada kecelakaan reaktor nuklir) atau pemakaian obat
mielotoksik. Obat dan zat kimia merupakan penyebab
tersering anemia aplastik sekunder. Untuk beberapa
baharu kerusakan sumsum tulang dapat diperkirakan,
terkait-dosis, dan biasanya reversibel. Yang termasuk
dalam kategori ini adalah obat antineoplastik (misal,
zat pengalkil, antimetabolit), benzena, dan kloram-
fenikol. Pada kasus yang lain, toksisitas sumsum tulang
terf adi sebagai suatu reaksi "idiosinkratik" atau sensi-
tivitas terhadap obat mielotoksik dosis rendah (misal,
kloramfenikol) atau setelah penggunaan obat, seperti
fenilbutazon, sulfonamid, atau metilfeniletilhidantoin,
yang tidak mieiotoksik bagi orang lain.
Anemia aplastik kadang-kadang timbul setelah
infeksi virus tertentu, terutama hepatitis virus yang
ditularkan di masyarakat. Virus spesifik yang menjadi
penyebab tidak diketahui; virus hepatitis A, B, dan C
tampaknya bukan tersangka. Aplasia sumsum tulang
terjadi secara perlahan dalam beberapa bulan setelah
pulih dari hepatitis dan perjalanan klinisnya progresif.
Proses patogenetik yang menyebabkan kegagaian
sumsum tulang masih belum jelas, tetapi semakin
banyak dugaan yang mengarah pada peran penting
sel T autoreaktif. Hal ini ditunjang oleh banyak data
eksperimen dan pengalaman klinis, yang memperlihat-
kan bahwa anemia aplastik didapat berespons ter-
hadap pemberian terapi supresif yang ditujukan pada
sel T (misal, siklosporin dan globulin antitimosit) pada
70"k sampai8O% kasus. Yang masih belum jelas adalah
kejadian yang memicu sel T menyerang sel bakal
sumsum tulang; mungkin antigen virus, hapten yang
berasal dari obat, dan/ atau kerusakan genetik memicr.r
terbentuknya neoantigen di dalam sel bakal yang
dijadikan sasaran oleh sel T autoreaktif.
MQRFALOGI
Sumsum tulang biasanya tampak sangat hiposelular,
dengan lebih dari 90% ruang antartrabekula ditempati
oleh lemak. Perubahan tersebut terlihat lebih jelas pada
spesimen biopsi sumsum tulang daripada pada aspirat
sumsum tulang, yang sering menghasilkan "dry tap"
karena hiposelularitas. Pada spesimen biopsi sumsum
tulang, dapat ditemukan fokus kec'il limfosit dan sel
plasma. Sejumlah perubahan sekunder dapat me-
nyertai kegagalan sumsum tulang. Dapat terjadi per-
lemakan hati akibat anemia, sementara trombosito-
penia dan granulositopenia masing-masing dapat
menyebabkan perdarahan dan infeksi bakteri. Transfusi
berulang dapat menyebabkan hemosiderosis.
Perjalanan Penyakit. Anemia aplastik mengenai
semua usia dan kedua jenis kelamin. Anemia yang
progresif lambat menyebabkan munculnya, secara
perlahan, gejala lemah, ptlcat, dan sesak. Trombosito-
penia sering bermanifestasi sebagai muncuhrya ptekie
dan ekimosis. Grttnulositopenia mungkin hanya ber-
manifestasi sebagai infeksi minor yang berulang clan
persisten atau oleh onset mendadak menggigrl, demam,
dan letih-lesu. Anemia aplastik perlu dibedakan
dengan anemia akibat infiltrasi sti{nsum tulang (ane-
mia mieloftisik), "leukemia aleukemik", da;r penyakit
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 465
granulomatosa. Karena pansitopenia umum ditemu-
kanpada penyakit ini, manifestasi klinis mungkinsulit
dibedakan. Namun, pada anemia aplastik, sumsum
tulang hiposelular akibat kegagalan sel bakal, sedang-
kan pada anemia mieloftisik dan penyakit lain yang
disebutkan di atas, sumsum tulang digantikan oleh
elemen peradangan atau neoplastik abnormal.
Splenomegali jelas tidak terjadi pada anemia aplastik;
apabila ada, diagnosis anemia aplastik perlu diper-
tanyakan secara serius. Biasanya SDM normositik dan
normokromik, walaupun kadang-kadang terdapat
makrositosis ringan; tidak terjadi retikulositosis.
Prognosis aplasia sumsum tulang tidak dapat diper-
kirakan. Seperti telah disinggung di atas, penghentian
obat toksik dapat menyebabkan pemulihan pada
beberapa kasus. Bentuk idiopatik memiliki prognosis
buruk apabila tidak diterapi. Transplantasi sumsum
tulang merupakan bentuk terapi yang sangat efektif,
terutama pada pasien berusia kurang dari 40 tahun,
apabila dilakukan pada pasien yang tidak ditransfusi.
Dihipotesiskan transfu si menyebabkan stimulasi lebih
lanjut sel T sehingga angka kegagalan pencangkokan
pada penerima tinggi. Seperti telah disebutkan se-
belumnya, pasien yang berusia lanjut, tidak memiliki
donor, atau pernah ditransfusi berulang sebaiknya
diberi terapi imunosupresif .
Anemia Mieloftisik
Bentuk kegagalan sumsum tulang ini disebabkan
oleh digantikannya sejumlahbesar sumsum tulang oleh
tumor atau lesi lain. Kelainan ini paling sering berkaitan
dengan kanker metastatik yang berasal dari lesi primer
di payudara, paru, prostat, atau tiroid. Mieloma multi-
pel, limfoma, leukemia, tuberkulosis lanjut, penyakit
penimbunan lemak, dan osteosklerosis lebih jarang
menjadi penyebab. Anemia mieloftisik juga ditemukan
pada fibrosis progresif sumsum lulang (mielofibrosis),
dibahas pada hlm. 494. Manifestasi infiltrasi sumsum
tulang mencakup anemia dan trombositopenia.
Turunan sel darah putih tidak terlalu terpengaruh.
Biasanya ditemukan SDM yang berbentuk aneh dan
imatur, yang mungkin mirip dengan tetesan air mata,
di darah perifer, disertai peningkatan ringan hitung
sel darah putih. Prekursor eritrositik dan granulositik
prematur juga mungkin ditemukan (leukoeritro-
blastosis). Terapi jelas berupa penanganan terhadap
penyaliit yang mendasa ri.
Diagnosis Laboratorik Anemia
Diagnosis anemia ditegakkan berdasarkan FIb yang
rendah, penurunan Ht, dan berkurangnya jumlah SDM.
Pemeriksaan apusan darah tepi memungkinkan kita
menggolongkan anemia menjadi subkelompok morf o-
logik utama: normositik normokromik, mikrositik
hipokromik, dan makrositik. Selain itu, kelainan bentuk
dan ukuran SDM, seperti adanya sferosit, sel sabit, dan
sel terfragmentasi, memberikan petunjuk tambahan
tentang etiologi anemia. Pada kasus yang dicurigai
hemoglobinopali, elektroforesis dapat mengungkapkan
kelainan FIb seperti FIbS berdasarkan pola migrasinya.
Hemolisis SDM yang diperantarai secara imunologis
dipastikan dengan uji Coombs. Hitung retikulosit
sangat bermanfaat dalam pemeriksaan laboratorik ane-
mia. Pengukuran sederhana ini menunjukkan apakah
anemia disebabkan oleh gangguan produksi SDM;
dalam hal ini hitung retikulosit rendah, atau oleh
peningkatan destruksi SDM. Yang terakhir ini disertai
retikulositosis karena sumsum tulang mengalami
hiperplasia eritroid. Pemeriksaan biokimia, seperti zat
besi serum, kapasitas serum mengikat zat besi, saturasi
transferin, dan kadar feritin serum diperlukan untuk
membedakan antara anemia hipokromik mikrositik
yang disebabkan oleh defisiensi zatbesi, anemia pada
penyakit kronis, dan talasemia minor. Pembedaan
antara dua penyebab utama anemia megaloblastik
diperoleh dengan mengr-rkur kadar folat dan vitamin
B,, dalam serum dan SDM. Hiperbilirubinemia tak-
terkonjugasi menunjang diagnosis anemia hemoiitik
tetapi tidak bermanfaat untuk membedakan berbagai
bentuk anemia. Yang lebih sensitif daripada bilirubin
serum adalah haptoglobin serum, karena kadarnya
sangat berkurang pada semua bentuk anemia hemo-
litik. Pada anemia saja, pemeriksaan yang dilakukan
pada darah perifer biasanya sudah memadai untuk
memastikan penyebab. Sebaliknya, apabila terjadi
bersama dengan trombositopenia dan/atau granulo-
sitopenia, anemianya besar kemungkinan disebabkan
oleh aplasia atau infiltrasi sumsum tulang; dan dalam
kasus ini pemeriksaan sumsum tulang sering penting
untuk diagnosis.
POLISITEMIA
Polisitemia, atau kadang-kadang d isebvt juga er itro-
sitosis, menandakan peningkatan konsentrasi SDM,
Tabel 12-5. KLASIFIKASIPATOFISIOLOGI
POLISITEMIA
Relatif
Berkurangnya volume plasma (hemokonsentrasi)
Mutlak
Primer: Proliferasi abnormal sel bakal mieloid, kadar eritropoietin
normal atau rendah (polisitemia vera); mutasi herediter yang
menyebabkan pengaktifan d i reseptor eritropoietin (arang)
Sekunder: Peningkatan kadar eritropoietin
Sesuai: penyakit paru, tinggal ditempat tinggi, penyakit jantung
sianotik
Tidak sesuai: tumor penghasil eritropoietin (misal, karsinoma sel
ginjal, hepatoma, hemangioblastoma serebrum); pemakaian
eritropoietin yang berlebihan (misal, pada atlet endurance)
 466 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
biasanya disertai peningkatan kadar Hb. Peningkatan
tersebut mungkin relatif , saat terjadi hemokonsentrasi
akibat berkurangnya voh-rme plasma, atau mutlak,
apabila terjadi peningkatan massa SDM total. poli-
sitemia relatif te4adi akibat dehidrasi oleh sebab, seperti
kekurangan minum, muntah berkepanjangan, diare,
atau pemakaian diuretik berlebihan. Poiisitemia mutlak
dikatakan primer apabila peningkatan massa SDM
terjadi akibat proliferasi autonom sel bakal mieloid dan
sekunder apabila progenitor SDM masih normal, tetapi
n
il
n Gangguan Sel Darah Putih
Cangguan sel darah putih mungkin berkaitan
dengan defisiensi leukosit (leukopenia) atau proliferasi
yang dapat bersifat neoplastik atau reaktif. Proliferasi
reaktif sebagai respons terhadap penyakit primer, yang
umumnya disebabkan oleh mikroba, cukup sering di-
temukan. Gangguan neoplastik, walaupun lebih jarang,
bersifat lebih tidak menyenangkan; gangguan ini
merupakan penyebab dari sekitar 9% kematian kanker
pada orang dewasa dan 40ok kematian pada anak
kurang dari 15 tahun. Dalam pembahasan berikut
mula-mula akan dijelaskan beberapa penyakit non-
neoplastik kemudian dibahas secara lebih rinci
proliferasi maligna sel darah putih.
1
GANGGUAN SEL DARAH PUTIH
NON-NEOPLASTIK
Di bawah judul ini, tercakup berbagai leukopenia
serta proliferasi reaktif nonspesifik dan spesifik.
Leukopenia
Penurunan jnmlah sel darah putih di darah perifer
dapat terjadi karena berkurangnya jumlah salah satu
ienis leukosit, tetapi umumnya disebabkan oleh
berproliferasi sebagai respons terhadap peningkatan
kadar eritropoietin. Poiisitemia primer (polisitemia
vera) adalah salah satu dari beberapa ekspresi pro-
liferasi klonal neoplastik sel bakal mieloid sehingga
akan dibahas kemudian pada bab ini dengan
gangguan mieloproliferatif iain. Polisitemia sekunder
dapat disebabkan oleh peningkatan sekresi
eritropoietin yang secara fisioiogis sesuai atau oleh
sekresi yang tidak sesuai (patologik) eritropoietin
(Tabel12-5).
penrlrunan neutrofil (neutropenia). Limfopenia jauh
lebih jarang terjadi; kelainan ini berkaitan dengan
penyakit imunodefisiensi kongenital atau diperoleh
dalam kaitannya dengan penyakit tertentu, seperti
infeksi virus imunodefisiensi manusia (HIV) tahap
lanjut atau terapi kortikosteroid. Hanya leukopenia
yang umum dan mengenai granulosit yang dibahas di
sini.
NEUTROPENIA/
AGRANULOSITOSIS
Penurunan jumlah granulosit di dalam darah di-
kenal sebagai neutropenia atau kadang-kadang,
apabila parah, agronulositosls. Biasanya jumlah sel
darah putih total berkurang menjadi 1000/pL dan
pada sebagian kasus sampai hanya 200 hingga 300/
pL. Penderita sangat rentan terhadap infeksi, yang
mungkin cukup parah sehingga menyebabkan kemati-
an.
Etiologi dan Patogenesis. Mekanisme yang me-
nyebabkan neutropenia secara umum dapat dibagi
menjadi dua kategori:
n Grsntrlopoiesis ynng tidak ndekunt atott tidak
efektif . Penurunan granulopoiesis dapat merllpa-
kan manifestasi kegagalan umum sumsllm tulang,
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
seperti yang terjadi pada anemia aplastik dan
berbagai leukemia. Kemoterapi kanker juga me-
nyebabkan neutropenia dengan memicu apiasia
sumsum tulang sementara. Selain itu, sebagian neu-
tropenia bersifat tersendiri; yang terkena hanya
prekursor granulosit. Hal ini paling sering disebab-
kan oleh obat tertentu atau, yang lebih jarang, oleh
prdliferasi neoplastik limfosit granular besar (yang
disebut sebagai leukemia LGL).
J Pembersihan atnu destruksi neutrofil yang diper-
cepat. Hal tnidapat ditemukan pada cedera neutrofil
yang terjadi secara imunologis yang pada sebagian
kasus dipicu oleh obat, seperti aminopirin atau
bersifat idiopatik. Pada infeksi bakteri, jamur, atau
riketsia yang parah dapat terjadi peningkatan pe-
makaian di jaringan perifer. Limpa yang membesar
juga dapat menyebabkan percepatan pembersihan
neutrofil melalui proses sekuestrasi.
MARFOLOGI
Perubahan anatomik di sumsum tulang bergantung
pada penyakit penyebab neutropenia. Apabila neutro-
penia disebabkan oleh destruksi berlebihan neutrofil
matur atau oleh granulopoiesis yang inefektif, seperti
yang terjadi pada anemia megaloblastik, ditemukan
hiperselularitas sumsum tulang akibat peningkatan
jumlah prekursor granulositik imatur. Sebaliknya, zat
yang menekan granulositopoiesis menyebabkan pe-
nurunan mencolok jumlah prekursor granulositik di
sumsum tulang. Eritropoiesis dan megakariopoiesis
mungkin masih normal (apabila zat tersebut secara
khusus mengenai granulosit); tetapi pada obat mielo-
toksik tertentu, semua elemen sumsum tulang dapat
terkena.
Perjalanan Penyakit. Gejala awal sering berupa
malaise, menggigil dan demam, diikuti oleh rasa lemah
dan mudah lelah yang mencolok. Infeksi merupakan
masalah utama; infeksi sering bermanifestasi sebagai
lesi ulseratif nekrotikans di gingiva, dasar mulut,
mukosa pipi, faring, atau tempat lain di dalam rongga
mulut (angina agranulositik). Semua lesi ini sering
memperlihatkan pertumbuhan besar-besaran mikro-
organislne, dengan respons leukosit yang relatif lemah.
Selain menghentikan obat penyebab dan mengendali-
kan infeksi, rpaya terapi yang sekarang dilakukan,
antara lain pemberian faktor pertumbuhan hemato-
poietik, seperti grnnulocyte colony stimulating factor,
yang merangsang pembentukan neutrofil oleh sumsum
tulang.
Leukositosis Reaktif
Peningkatan jumlah sel darah putih merupakan
reaksi yang lazim ditemukan pada berbagai peradang-
467
'
Tabel 12-6. PENYEBAB LEUKOSITOSIS
Leukositosis Neutrofilik
lnfeksi bakteri akut, terutama yang disebabkan oleh organisme
piogenik; peradangan steril yang disebabkan oleh, misalnya,
nekrosis jaringan (infark miokardium, luka bakar)
Leukositosis Eosinofilik (Eosinofilia)
Gangguan alergi seperli asma, hayfever, penyakit kulit alergi (misal,
pemfigus, dermatitis herpetiformis); infestasi parasit; reaksi obat;
keganasan tedentu (misal, penyakit Hodgkin dan sebagian limfoma
non-Hodgkin); penyakit kolagen vaskular dan sebagian vaskuliis;
penyakit ateroembolus (transien)
Leukositosis Basofilik (Basofilia)
Jarang, sering menunjukkan gangguan mieloproliferatif (misal, leu-
kemia mielogenosa kronis)
Monositosis
lnfeksi kronis (misal, tuberkulosis), endokarditis bakterialis, riket-
siosis, dan malaria; penyakit kolagen vaskular (misal, lupus
eritematosus sistemik); dan penyakit radang usus (misal, kolitis
ulserativa)
Limfositosis
Menyertai monositosis pada banyak gangguan yang berkaitan
dengan rangsangan imunologik berkepanjangan (misal, tuber-
kulosis, bruselosis); infeksivirus (misal, hepatitis A, sitomega-
lovirus, virus Epstein-Barr); infeksi Bordelel/a perfussls.
an yang disebabkan oleh rangsangan mikroba atau
nonmikroba. Leukositosis merupakan tanda yang
relatif tidak spesifik dan dapat diklasifikasikan ber-
dasarkan jenis sel darah putih yang terkena (Tabel 12-
6). Seperti nanti akan dibahas, pada beberapa kasus
leukositosis reaktif dapat mirip dengan leukemia.
Reaksi lettkemoid semacam ini harus dibedakan
dengan keganasan sejati sel darah putih. Mononukleo-
sis infeksiosa, suatu bentuk limfositosis akibat infeksi
virus Epstein-Barr (EBV), memerlukan pembicaraan
tersendiri karena menimbulkan sindrom khusus.
MONONUKLEOSIS INFEKSIOSA
Di dunia Barat, mononukleosis infeksiosa (MI)
merupakan penyakit akut swasirna pada kaurn remaja
dan dewasa muda (sering pada mahasiswa) yang
disebabkan oleh EBV limfositotropik B, stratu anggota
dari famili virus herpes. Infeksi terutama ditandai
dengan (1) demam, nyeri tenggorokan, dan limfadenitis
generalisata; (2) peningkatan limfosit dalam darah,
yang banyak di antaranya memiliki morfologi atipikal;
dan (3) respons antibodi humoral terhadap EBV. Perlu
dicatat bahwa sitomegalovirr-rs dapat menyebabkan
sindrom serupa yang hanya dapat dibedakan dengan
pemeriksaan seroio gik.
468 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFO|D
Epidemiologi dan Imunologi. EBV banyak ditemu-
kan pada populasi manusia. Apabila terdapat kendala
ekonomi yang menyebabkan penurunan standar
kehidupan, hampir pasti terjadi infeksi EBV pada usia
dini. Pada usia ini, penyakit jarang bergejala dan
walaupun terdapat kenyataan bahwa pejamu yang
terinfeksi mengembangkan respons imun (dibicarakan
kemudian),lebih dari separuh populasi terus menjadi
"penyebar" vtus (airal shredder), yang menjelaskan
penyebab infeksi meluas. Sebaliknya, di negara maju
yang standar higienenya lebih baik, infeksi biasanya
baru muncul setelah remaja atau dewasa muda.
Mungkin standar kesehatan yang lebih baik dan lebih
jarangnya penyakit kronis lain memungkinkan ter-
bentuk respons imun yang lebih efektif terhadap EBV,
sehingga hanya sekitar 20'h orang sehat seropositif
menyebarkan virus. Secara bersamaan, hanya sekitar
50% dari mereka yang terpajan akan mengalami infeksi.
Penularan ke "sepupu" seronegatif biasar-rya terjadi
melalui kontak oral erat. Dihipotesiskan (tetapi belum
terbukti secara formal) bahwa virus mula-mula meng-
infeksi sel epitel orofaring kemudian menyebar ke
jaringan limfoid di bawahnya (tonsil dan adenoid)
tempat limfosit B, yang memiliki reseptor untuk EBV,
terinfeksi. Infeksi sel B mengambil salah satu dari dua
bentuk. Pada sebagian kecil sel B, infeksi produktif
menyebabkan Iisis sel dan pembebasan virion. Namun,
pada sebagian besar sel infeksinya nonproduktif dan
DNA vims menetap dalam bentuk laten sebagai episom
ekstrakromosom. Se/ B yang mengalnmi infeksi laten
oleh EBV mengalami pengnktifan don proliferasi
poliklonal, akibat efek beberapa polipeptida yang
dikode oleh EBV. Virus menyebar melalui sirkulasi dan
mengeluarkan antibodi yang memiliki beberapa spesifi-
sitas, termasuk antibodi anti-SDM domba heterofil yang
terkenal yang digunakan untuk mendiagnosis ML
Selama infeksi akut dini ini, virus yang diproduksi
pada sel yang terinfeksi dikeluarkan ke dalam air liur;
tidak diketahui apakah sumber virion ini adalah sel
epitel orofaring atau sel B.
Repons imun normal sangat penting untuk me-
ngendalikan proiiferasi sel B yang terinfeksi HBV dan
virus bebas sel. Pada awal perjalanan infeksi, antibodi
IgM, kemudian IgG, dibentuk terhadap antigen kapsid
virus. Yang terakhir ini menetap seumllr hidup. Yang
lebih penting untuk mengendalikan proliferasi sel B
poliklonal adalah sel T sitotoksik spesifik-virus dan
sel NK (naturnl killer). Sel T sitotoksik spesifik-uirus
tampak sebagai limfosit atipikal dalam sirkulasi, yang
merupakan ciri penyakit ini. Pada orang sehat, respons
humoral dan selular terhadap EBV bekerja sebagai rem
terhadap pengeluaran virus, lebih pada membatasi
jumlah sel B yang terinfeksi dibandingkan mengelimi-
nasinya. EBV laten tetap berada di beberapa sel B darr
mungkin juga sel epitel orofaring. Seperti akan dilihat,
gangguan imunitas pada pejamu dapat menimbulkan
konsekuensi yang sangat merugikan.
MORFOLOGI
Perubahan utama mengenai darah, kelenjar getah
bening, limpa, hati, ,rruiun saraf pusat, Oun, l<uiung-
kadang, organ lain. Darah perifer memperlihatkan
limfositosis absolut dengan hitung sel darah putih total
antara 12.000 sampai te.OOOlpt-,lengan lebih dari 60%
di antaranya adalah limfosit. Banyak dari limfosit ini
adalah limfosit atipikal yang besar, bergaris tengah
antara 12 sampai 16 pm, dan ditandai dengan sito-
plasma besar yang mengandung vakuol jernih dan inti
selyang oval, bertakik, atau terlipat (Gbr.12-12\. Limfosit
atipikal ini memiliki penanda sel T dan biasanya cukup
khas sehingga diagnosis dapat diperkirakan berdasar-
kan apusan darah tepi.
Kelenjar getah bening biasanya diskret dan mem-
besar di seluruh tubuh, terutama di daerah servikalis
posterior, ketiak, dan lipat paha. Secara histologis, jaring-
an limfoid dibanjiri oleh limfosit atipikal, yang menempati
daerah parakorteks (sel T). Selain itu, terdapat reaksi
sel B, disertai pembesaran folikel. Kadang-kadang
ditemukan sel yang mirip sel Reed-Sternberg (hlm.
484), tanda utama limfoma Hodgkin, di kelenjar getah
bening. Karena gambaran atipikal ini, kadang-kadang
diperlukan pemeriksaan khusus untuk membedakan
perubahan reaktif pada Ml dari limfoma maligna.
Limpa membesar pada sebagian besar kasus,
dengan berat antara 300 dan 500 g. Gambaran histo-
logik analog dengan yang ditemukan pada kelenjar
getah bening, yaitu memperlihatkan sebukan padai
limfosit atipikal. Peningkatan pesat ukuran limpa dan
infiltrasi trabekula dan kapsul oleh limfosit menyebabkan
limpa rapuh; dapat terjadi ruptur limpa hanya dengan
trauma minor.
Fungsi hati hampir selalu sedikit banyak terganggu
secara transien. Secara histologis, tampak limfosit ati-
pikal di daerah porta dan sinusoid, dan mungkin ter-
Gambar 12-12
Limfosit atipikal pada mononukleosis infeksiosa. Sel di kiri adalah
limfosit kecil tipikal dengan inti sel kompak mengisi seluruh
sitoplasma. Seballknya, limfosit atipikal di kanan memiliki banyak
sitoplasma dan nukleus besar dengan kromatin halus.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 469

mengkode suatu protein sinyal yang penting dalam

dapat sel atau fokus nekrosis parenkim terisi limfosit
pengaktifan sel T dan sel NK. Apabiia terpajan EBV,
yang- diskret dan tersebar. Gambaran histologik ini
para anak laki-laki ini mengalami infeksi berat yang
mungkin sulit dibedakan dengan yang ditemukan pada
hepatitis virus. biasanya fatal.

Limfadenitis Reaktif
Rangsangan infeksi dan peradangan nonmikroba
Perjalanan Penyakit. Walaupun biasanya gejala
tidak hanya menyebabkan leukositosis, tetapi juga me-
MI adalah demam, nyeri tenggoroknn, limfadenitis, dan
libatkan kelenjar getah bening, yang berftingsi sebagai
gambaran lain seperti yang telah dibicarakan, "peti-
sawar pertahanan. Di sini terbentuk respons imun
laku" penyakit ini cukup sering menyi-p*g. Penyakit
terhadap antigen asing, suatu proses yang sering ber-
mungkin (1) hanya menimbulkan demam ringan atau
kaitan dengan pembesaran kelenjar getahbening (limfa-
tidak disertai demam dan hanya malaise, rasa lelah,
denopati). Infeksi yang menyebabkan limfadenitis
dan limfadenopati, mirip dengan spektrum leukemia-
sangat banyak dan bervariasi. Pada sebagian besar
limfoma; (2) bermanifestasi sebagai demam yang tidak
kasus, gambaran histologik di kelenjar getah bening
diketahui sebabnya (feuer of unknorun origin) tanpa
sama sekali nonspesifik, sehingga disebut adenitis non-
limfadenopati atau temuan lokal signifikan lain; (3)
spesifik akut atau kronis. Suatu bentuk limfadenitis
muncul sebagai hepatitis yang sulit dibedakan dengan
yang agak khas dan terjadi pada cat-scratch disense akan
sindrom virus hepatotropik (Bab 1,6); atau (4) bermani-
dibicarakan secara terpisah.
festasi sebagai demam dan ruam mirip rubela. Akhir-
nya, diagnosis bergantung pada temuan berikut, yang
diurutkan sesuai peningkatan spesifisitas: (1) limfo- LIMFADENITIS NONSPESIFIK
sitosis dengan limfosit atipikal khas di darah perifer; AKUT
(2) reaksi heterofil positif (vji monospof); dan (3)
antibodi spesifik terhadap antigen EBV (antigen kapsid Bentuk limfadenitis ini mungkin terbatas pada
virus, antigen dini, atau antigen nukleus Epstein-Barr). sekelompok kelenjar getah bening yang mendrainase
Pada sebagian besar pasien, Ml menyembuh dalam 4 suatu fokus infeksi, atau mungkin generalisata apabila
sampai 6 minggu, tetapi kadang-kadang rasa lelah terjadi infeksi bakteri atau virus sistemik.
menetap lebih lama. Kadang-kadang, timbul satu atau
lebih peny.ulit. Penyulit dapat mengenai hampir semua
organ atau sistem di tubuh. Mungkin yang tersering
adalah disfungsi hati, dengan ikterus; peningkatan
kadar enzimhati; gangguan nafsu makan; dan, walau- MORFOLOGI
pun jarang, gagal hati. Peny'Lrlit lain mengenai susunan
saraf, ginjal, sumslrm tulang, paru, mata, jantung, dan Secara makroskopis, kelenjar yang meradang akut
limpa (ruptur limpa pemah dilaporkan menyebabkan tampak membengkak, abu-abu kemerahan, dan ter-
bendung. Secara histologis, tampak pusat germina-
kematian).
tivum besar yang memperlihatkan banyak gambaran
EBV merupakan virus transforming (penyebab mitotik. Apabila keadaan ini disebabkan oleh organisme
transformasi sel) yang poten dan berperan penting piogenik, di sekitar folikel dan di dalam sinus limfoid
dalam sejumlah keganasan pada manusia, termasuk ditemukan infiltrat neutrofilik. Pada infeksi yang parah,
beberapa jenis limfoma sel B (Bab 6). Penyulit serius pusat germinativum mengalami nekrosis sehingga ter-
pada merekayar.g tidak memiliki imunitas sel T (ter- bentuk abses.
utama resipien transplantasi organ dan sumsum Kelenjar getah bening yang terkena terasa nyeri dan
tulang) adalah bahwa proliferasi sel B yang dipacu apabila pembentukan absesnya ekstensif, kelenjar
oleh EBV "mengamuk" dan menyebabkan kematian. rnenjadi fluktuatif. Kulit di atasnya sering tampak merah,
Froses ini dapat dipicu oleh inJeksi akut atau reaktivasi dan penetrasi infeksi ke kulit dapat menyebabkan ter-
bentuknya sinus drainase. Apabila infeksi terkendali,
infeksi sel B laten dan umumnya berawal sebagai pro-
kelenjar getah bening akan kembali tampak normal atau
liferasi poliklonal yang berkembang menjadi limfoma
terjadi pembentukan jaringan parut apabila penyakit
sel B seiring dengan waktu. Pemulihan imunitas (misal,
destruktif.
dengan menghentikan terapi imunosupresif ) kadang-
kadang cukup untuk menyebabkan penghentian total
proliferasi
sel B yang biasanya fatal apabila dibiarkan.
Pentingnya sel T dan sel NK juga ditunjang oleh
LIMFADENITIS NONSPESIFIK
sindrom limfoproliferatif terkait-X, suatu imuno-
defisiensi herediter yang jarang ditemukan dan di-
KRONIS
tandai dengan ketidakmampuan pasien membentuk Keadaan ini memiliki tiga pola, bergantung pada
respons imun terhadap EBV. Sebagian besar anak laki- aggn penyebabnya: hiperplasia folikel, hiperplasia
laki yang terkena memiliki mutasi di gen SH2DlA,yang limfoid parakorteks, atau histiositosis sinus.
 470 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
MORFOLOGI
HIPERPLASIA FOLIKEL. Pota ini berkaitan dengan infeksi
atau proses peradangan yang mengaktifkan sel B. Sel
B dalam berbagai tahap diferensiasi berkumpul di
dalam pusat germinativum besar yang bulat atau ob-
-long (folikel sekunder). Agregat nodular ini juga mem-
perlihatkan makrofag fagositik yang mengandung deb-
ris nukleus {tingible body macrophage) dan jaringan
samar sel dendritik yang berfungsi dalam penyajian
antigen. Penyebab hiperplasia folikel, antara lain artritis
reumatoid, toksoplasmosis, dan stadium awal infeksi
HlV, Bentuk limfadenitis ini secara morfologis dapat mirip
dengan limfoma folikular (hlm. 478). Temuan yang me-
nunjang diagnosis hiperplasia folikel adalah (1) diper-
tahankannya arsitektur kelenjar getah bening dengan
jaringan limfoid normal di antara pusat germinativum;
(2) nodus limfoid yang ukuran dan bentuknya sangat
bervariasi; (3) populasi campuran limfosit pada tahap
diferensiasi yang berbeda; dan (4) aktivitas fagositik dan
mitotik yang menonjol di pusat germinativum.
HIPERPLASIA LIMFOID PARAKORTEKS. Pota ini ditandai
dengan perubahan reaktif di dalam regio sel T kelenjar
getah bening. Sel T parafolikel mengalami proli{erasi
dan transformasi menjadi imunoblas yang mungkin
menyebabkan lenyapnya folikel germinativum. Hiper-
plasia limfoid parakorteks terutama ditemukan pada
infeksi virus atau setelah vaksinasi cacar, dan pada
reaksi imun yang dipicu oleh obat tertentu (terutama
fenitoin).
HISTIOSITOSIS SINUS. Pola reaktif ini ditandai dengan
peregangan dan menonjolnya sinusoid limfe, akibat
hipertrofi hebat sel endotel yang melapisinya dan infiltra-
si oleh histiosit. Histiositosis sinus sering ditemukan
pada kelenjar getah bening yang merupakan drainase
kanker dan mungkin mencerminkan respons imun ter-
hadap tumor atau produknya.
PENYAKIT CAT-SCRATCH
Cnt-scratch disegse adalah suatu limfadenitis swa-
sirna yang disebabkan oleh Bsrtonelln henselae.
Mikroba ini terkait dengan riketsia, tetapi tidak seperti
riketsia, mikroba ini dapat ditumbuhkan di dalam
biakan artifisial. Penyakit tersebut terutama mengenai
anak-anak; 90% pasien berusia kurang dari 18 tahun.
Penyakit bermanifestasi sebagai limfadenopati regio-
naI, terutama di ketiak dan leher. Pembesaran kelenjar
getah bening muncul sekitar 2 minggu setelah pasien
tercakar kucing atau, yang lebih jarang, setelah tertusuk
duri atau serpihan kayu. Di tempat cedera kulit mung-
kin terbentuk nodus meradang yang meninggi, vesikel,
atau krusta, mungkin juga tidak. Pada sebagian besar
pasien, pembesaran kelenjar getah bening mereda
dalam 2 sampai 4 bulan berikutnya. Walar-rpun jarang,
pasien dapat mengalami ensefalitis,,osteomielitis, atau
trombositopenia.
MORFOLOGI
Perubahan anatomik pada kelenjar getah bening cukup
khas; pada awalnya, terbentuk granuloma mirip-sarkoi-
dosis dengan bagian tengah mengalami nekrosis
disertai akumulasi neutrofil. Granuloma nekrotikans
stelata yang iregular tersebut tampak mirip dengan yang
ditemukan pada infeksi tertentu lain, seperti limfo-
granuloma venereum. Mikroba berada di luar sel dan
bahkan dapat dilihat hanya dengan pewarnaan perak
atau pemeriksaan mikroskop elektron. Diagnosis di-
dasarkan pada riwayat terpajan kucing, temuan klinis,
uji kulit terhadap antigen mikroba yang positif, dan
gambaran morfologik kelenjar getah bening yang khas.
p Fq ffi !* il Fffi ffi AS H Fd ffi {:} trE=-,,s"$$-ff"F i.{.
strL mA ffi dLF,{ $}{ "!T$ F-{
Tumor adalah ganggllan sel darah putih yang pa-
ling penting. Tumor sel darah putih dapat dibagi men-
jadi tiga kategori umum berdasarkan asal sel:
ffi l,leoplasma limfoid, yang mencakup limfoma non-
Hodgkin (NHL), limfoma Hodgkin, leukemia limfo-
sitik, dan diskrasia sel plasma serta gangguan
terkait. Pada banyak kastis, tumor ini terdiri atas
sel yang tampaknya terhambat diferensiasinya
pada tahap tertentu yangmirip dengan diferensiasi
limfosit normal, suatu gambaran yang dijadikan
salah satu dasar bagi klasifikasi penyakit golongan
ini.
& I'leoplasms mieloid berasal dari sel bakal yang
secara normal menghasllkan elemen berbentuk di
dalam darah: granulosit, SDM, dan trombosit. Neo-
plasma mieloid digolongkan menjadi tiga'sub-
kategori yang cukup berbeda: letilrcmin mielogenosn
nkut, selprogenitor imah-rr menumpr-rk di slrmsum
tulang; ganggLtan mieloproliferatif lcronis, terjadi
peningkatan (yang tidak sesuai) produksi elemen
darah berbentuk sehingga terjadi peningkatan
j umlah sel darah; dan sin dr om m elo disp I n s tik, y ang
i
ditandai dengan inefektivitas hematopoiesis dan
sitopenia.
w Neoplnsms histiositik mencerminkan kelainan pro-
liferatif histiosit. Dalam kelompok ini, yang menarik
adalah spektrum proliferasi sel Langerhans (histio-
sitosis sel Langerhans)
Neoplasma Limfoid
NeoplaSma limfoid mencakup sekelompok entitas
yang gambaran dan perilaku klinisnya sangat beragam
sehingga merupakan tantangan tersendiri, baik bagi
dokter malrpun mahasiswa. Sebagian neoplasma ini
bermanifestasi sebagai leukemin, timbul di sumsum
tulang dan beredar dalam darah perifer. Yang lain, yaihr
 BAB ,I 2 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
golongan limfoma, biasanya bermanifestasi sebagai
massa tumor di dalam kelenjar getah bening atau or-
gan lain. Tumor yang terutama terdiri atas sel plasma,
diskrasia sel plasmn, biasanya bermanifestasi sebagai
massa di dalam tulang dan menyebabkan gejala siste-
mik yang berkaitan dengan produksi polipeptida
imunoglobulin monoklonal komplit atau parsial. Selain
kecenderungan di atas, semna neoplasma limfoid
berpotensi menyebar ke kelenjar getah bening dan
berbagai jaringan di seluruh tubuh, temtama hati, limpa,
dan sumsum tulang. Pada beberapa kasus, limfoma
atau trlmor sel plasma tumpah ke darah perifer,
menimbr-rlkan gambaran mirip leurkemia. Sebaliknya,
leukemia sel limfoid, yang berasal dari sumsum tulang,
dapat menginfiltrasi kelenjar getah bening dan jaringan
lain, menciptakan gambaran histologik limfoma. OIeh
karena itu, pa dn bebernpa knsus perbedaan di antsra kntegori
klinis neo1slnsia limfoid ini mtLngkin samar.
Diketahui terdapat dua keiompok limfoma:
limfoma Hodgkin dan iimfoma non-Hodgkin.
Walaupun keduanya timbul dalam jaringan iimfoid,
limfoma Hodgkin terpisah oleh adanya sel raksasa
Reed-Sternberg yang jelas neoplastik di lesi (hlm. 484)
471
'
dan oleh kenyataan bahwa di kelenjar getah bening
yang terkena, sel radang nonneoplasitk biasanya jar,rh
lebih banyak daripada sel tumor. Perilaku biologis dan
terapi klinis limfoma Hodgkin juga berbeda dengan
sebagian besar NHL, sehingga pembedaan ini jr-rga
memiliki makna klinis.
Hanya sedikit topik patologi yang memicu kontro-
versi sedemikian luas dan kebingungan seperti neo-
plasma limfoid, yang mungkin tidak terelakkan karena
kompleksitas intrinsik sistem imun dari mana tttmor
ini berasal. Namun, selama dekade terakhir, sebuah
kelompok kerja internasional yang terdiri atas ahli
patologi, ahli bioiogi molekular, dan dokter telah mem-
formulasikan skema klasifikasi yang diterima luas, yang
didasarkan pada kombinasi gambaran klinis,
morfologik, fenotipe, dan genotipe. Sebelum kita
mempelajari klasifikasi neoplasia limfoid, prinsip
tertentu yang penting dan relevan harus ditekankan:
r Sebagian besar neoplasma limfoid di negara Barat
(80% sampai B5%)berasal dari selB, dengan tumor
sel T membentuk sebagian besar dari sisanya. Tu-
mor sel NK juga terladi, tetapi relatif jarang. Tumor

JALUR PREKURSOR BAWAL I PRA-B SELB I SETPLASMA

SEL B

DR CD19 DR CD19 DR CD19 DR CD19

'f

Sel /
/
bakal /
limfoid ,/
DR/ Tata ulanq Tata ulang rantai berat Tata ulano rantai berat
\",W*... rantai berailg tringan lg dan ringan lg
]w'Fm:
Wtr
W*#ta#t&g

-o*o* Tata ulanq rantai

-
'0 - Tata ulang rantai o
CD34 \ dan y"ycR dan tPcR
-
\ - CDs a ''-'CDS
\ cD2 CDs CD2 /,/
g&t CD4 ,/ ,z/
& Sitotoksik
\I ffiE ./
r€tr* {.-reryaL CD3
W -\ df{d&*&

CD7 -
CDB
Penolong-penginduksi

JALUR TIMOSIT
TIMOSITAWAL UMUM SEL T MATANG
SEL T

Gambar 12-13

llustrasi skematik perubahan fenotipe dan genotipe yang berkaitan dengan diferensiasi sel B dan sel T. Yang tidak diperlihatkan adalah
sebagian sel CD4+, CD8+ (timosit umum) yang juga mengekspresikan CD3. Stadium antara sel B inaktif dan sel plasma tidak dipedihatkan.
CD, cluster of differentiationi DR, antigen HLA kelas ll; lg, imunoglobulin; TCR, reseptor sel T; TdT, terminal deoksinukleotidil transferase.
472. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
se1 B dan T sering terdiri atas sel yang berhenti di
tahap tertentu jaiur diferensiasi normal (Gbr. 12-
13). Perlu dicatat bahw aCD2, CD3, CD4, CD7, dan
CDB penting unhrk identifikasi sel T dan tumornya,
serta CD10, CDI?, dan CD20 serta Ig permukaan
merupakan penanda untuk sel B normal dan neo-
plastik. CD16 dan CDS6 adalah penanda untuk sel
" NK. Sel T dan B imatur (limfoblas) mengekspresikan
errzim terminal deoksitransferase (terminal deoxy-
transfer as e, TdT), yang bermanf aat untuk membeda-
kan sel ini dari sel mieloid imatur (mieloblas) dan
limfosit matur. Penanda lain, seperti CD13, CD14,
CD15, dan CD64, diekspresikan secara spesifik oleh
sel mieloid sehingga bermanfaat untuk membeda-
kan neoplasma mieloid dari neoplasma limfoid,
seperti akan dijelaskan kemudian. CD34 diekspresi-
kan pada sel bakal pluripoten dan dipertahankan
pada sel progenitor limfoid dan mieloid yang pa-
ling dini (lihat Gbr. 72-73).
r Banyak tumor sel B matang berasal dari dan me-
nyerupai pola pertumbuhan folikel sel B normal.
Oleh karena itu, pada tumor sel B tertentu, selneo-
plastik berkelompok menjadi nodus yang mirip
dengan folikei normal; fumor tersebut disebuttimfo-
mafoliktlnr. Tumor sel B lainnya tidak membentuk
nodus, demikian juga tumor sel T atau histiosit;
namun, sel fumor menyebar secara diftls di kelenjar
getah bening. Arsitektur itu disebut limfomn difus.
Pada kedua pola, arsitektur normal kelenjar getah
bening lenyap.
r Sebagai tumor sistem imun, neoplasma limfoid
sering mengganggu mekanisme regulatorik imun
yang normal. Dapat ditemukan, baik imunodefi-
siensi (terbukti dengan kerentanan terhadap infek-
si) maupun autoimunitas, kadang-kadang pada
pasien yang sama. Yang ironis, pasien dengan
imunodefisiensi herediter atau didapat juga berisiko
menderita neoplasma limfoid tertentu, terutama
yang berkaitan dengan infeksi EBV.
r Semua neoplasma limfoid berasal dari satu sel yang
mengalami transformasi sehingga bersifat mono-
klonal. Seperti dapat diingat dari Bab 5, selama
diferensiasi prekursor sel B dan T terjadi tata uiang
(penyusunan-u1ang; rearrangemeruf) somatik gen-
gen reseptor antigen sel tersebut. Proses ini men-
jamin setiap limfosit membentuk satu reseptor anti-
genyang khas. Karena tata ulang gen reseptor anti-
ien mendahului transformasi, sel anak yang berasal
dari suatu progenitor ganas juga memiliki konfi-
gurasi gen reseptor antigen yang sama dan me-
nyintesis protein reseptor antigen yang sama
(imunoglobulin atau reseptor sel T). Oleh karena
itu, analisis terhadnp gen reseptor antigen dan
produk proteinnyn sering digttnakan untuk mem-
bednknn neoplasmn monoklonal dnri proses renktif
poliklonal.
m Waiaupun NHL sering bermanifestasi sebagai ke-
lainan yang melibatkan jaringan tertentu, p€-
meriksaan moiekuiar yang sensitif biasanva merrr-
perlihatkan bahwa tumor sudah tersebar luas saat
didiagnosis. Oleh karena itn, dengan sedikit penge,
cualiary hanya terapi sistemik yang memungkinkan
penyembuhan. Sebaliknya, limfoma Hodgkin sering
terdapat di satu tempat dan menyebar secara meto-
dis ke kelompok kelenjar getah bening di dekatnya.
Untuk aiasan tersebut, pada awal perjalanannya,
limfoma Hodgkin dapat disembuhkan hanya
dengan terapi lokal (eksisi dan radiasi loka1).
Berbekal latar belakang ini, kita dapat kembali ke
masalah klasifikasi neoplasma limfoid. Skema klasifi-
kasi terdahulu yang didasarkan pada morfologi dan
gambaran klinis tidak menyertakan gambaran imuno-
fenotipe dan sitogenetik; kemudian keduanya terbukti
penting untuk mendefinisikan entitas tertentu. Untuk
mengatasi keterbatasan tersebut, pada tahun 1994
Tabet 12-7. KLASIFIKASI REAL UNTUK NEOPLASMA
LIMFOID-
lA. Neoplasma Prekursor Sel B
1 . Limfoma/leukemia prekursor sel B
lB. Neoplasma sel B Perifer
1. Leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik
kecil sel B
2. Leukemia prolimfositiksel B
3. Limfomalimfoplasmasitik
4. Limfoma sel mantel
5. Limfoma folikular
6. Extranodal marginal zone lymphoma (MALT
lymphoma; limfoma zona marginal ekstranodus)
7. Limfomazonamarginallimfe
L Limfoma zona marginal nodus
9. Leukemia sel berambut
10. Plasmasitoma/mieloma sel plasma
11, Limfoma sel B besar difus
12. Limfoma Burkitt
llA. Neoplasma Prekursor Sel T
1. Leukemia/limfomaprekursorselT
llB. Neoplasma sel T/sel NK Perifer
1. Leukemia prolimfositik sel T
2. Leukemia Iimfositik granularsel T
3. Leukemia sel NK agresif
4. Leukemia/limfomaselTdewasa (HTLV1+)
5. Limfoma sel T/NK ekstranodus, tipe hidung
6. Limfoma sel T tipe enteropati
7. Limfoma sel Ty6 hepatosplenik
B. Limfoma sel T mirip-panikulitis subkutis
9. Mikosis fungoides/sindrom S6zary
10. Limfoma sel besaranaplastik, tipe kulit primer
11, Limfoma sel T perifer, tidak dispesifikasi
12. Limfoma selTangioimunoblastik
13. Limfoma sel besar anaplastik, tipe sistemik primer
lll. Limfoma Hodgkin
1. Predominansilimfositik,nodular
2. Sklerosis nodular
3. Selularitas campuran
4. Deplesi limfositik
-Huruf
tebaladalah tumor limfoid yang paling sering.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID 473
'
Tabel 12-8. RINGKASAN NEOPLASMALTMFOIDYANG SERTNG DTTEMUKAN

Entitas Frekuensi Morfologi yang lmunofenotipe Keterangan

Menonjol
Limfoma/leukemia B0% leukemia anak; Limfoblas dengan kroma- Sel B imaturTdT+ Bermanifestasi sebagai
prekursor sel B jarang pada dewasa tin tersebar, nukleolus (CD19+, CDlO+) leukemia akut. Prognosis
kecil, sitoplasma sedikit ditentukan oleh kariotipe
Limfoma/leukem ia 20% leukemia anak Limfoblas dengan kontur SelT imaturTdT+ Mungkin bermanifestasi
prekursor sel T 40% limfoma anak nukleus iregular, kromatin (CD2+, CD7+) sebagai massa mediasti-
tersebar, nukleolus kecil, num atau leukemia akut.
sitoplasma sedikit Paling sering timbul pada
remaja laki-laki. Kariotipe
berbeda dengan tumor
sel pra-B;tidak jelas ber-
korelasi dengan prognosis
Limfoma limfositik 3%4okdari limfoma Limfosit kecil yang belum Sel B maturCD5+ Timbul pada usia lanjut;
kecil (SLl)/leuke. dewasa, 30ok dari terstimulasi dalam yang mengekspresi- limfadenopati generalisa-
mia limfositik semua leukemia pola difus kan imunoglobulin ta dengan keterlibatan
kronis (CLL) permukaan sumsum tulang dan darah
tepi; perjalanan penyakit
indolen dengan kesintas-
anjangka panjang
Limfoma folikular 40lodari limfoma Sel sentrum germinativum Sel B matang CD10+, Terjadi pada usia lanjut;
dewasa yang tersusun dalam BCL2+ yang meng- limfadenopati generalisa-
pola folikular ekspresikan imuno- ta; terkait dengan t(14;1 B);
globulin permukaan leukemia lebih jarang di-
bandingkan dengan pada
SLL; perjalanan penyakit
indolen, tetapi sulit
disembuhkan
Limfoma sel mantel 3o/o4okdari limfoma Pola nodularyang tidak Sel B matang CD5+ Terutama timbul pada lakr-
dewasa jelas atau difus dengan yang mengekspresi- laki lanjut usia; penyakit
sel kecilterbelah kan imunoglobulin per- sering menyebar di ke-
mukaan dan siklin D1 lenjargetah bening,
limpa, sumsum tulang,
dan saluran cerna; yang
khas adalah t(11 ;14);
agresif dan sulit
disembuhkan
Extranodal marginal Sekitar5% limfoma Bervariasi; limfosit kecil Sel B matang yang Timbul di jaringan ekstra-
zone lymphoma dewasa; lebih sering bulatsampai lregular mengekspresikan imu- nodus yang mengalami
(limfoma MALT) di sebagian Eropa predominan; 40% mem- noglobulin permukaan, peradangan kronis.
(ltalia) perlihatkan diferensiasi cDs-, CD'10- Sangat indolen: dapat di-
plasmatik; sel B meng- sembuhkan dengan
invasi epitel dalam jala- eksisi lokal
jala kecil (lesi limfoepitel)
Limfoma sel B besar 40o/r50o/o limfoma Berbagai jenis sel; ter- Sel Bmatang,+imuno- Timbul pada kelompok usia
difus dewasa utama sel besar mirip globulin permukaan lanjut serta anak, fre-
sel sentrum germinati- kuensi penyakit ekstra-
vum; yang lain dengan nodus dan viseral lebih
morfologi imunoblastik sering; sumsum tulang
jarang terkena dan leuke-
mia jarang terjadi saat
diagnosis dan merupakan
tanda prognostikyang
buruk; tumor agresif, tetapi
hampir50% dapatsembuh
Limfoma Burkitt <1% limfoma di Sel yang ukurannya ter- Sel B matang yang Endemik diAfrika; di tempat
Amerika Serikat letak di antara limfosit mengekspresikan lain sporadik; meningkat
kecil dan imunobias, CDl0danimuno- frekuensinya pada pasien
nukleolus mencolok; globulin permukaan imunosupresi; terutama
angka mitotik tinggi; mengenai anak; gambaran
gambaran seperti langit awal adalah keterlibatan
berbintang akibat tinggi- jaringan ekstranodus;
nya frekuensi apoptosis progresif, tetapi res-
ponsif terhadap terapi
 474. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

Tabel 12-8. RINGKASAN NEOPLASMA LlMFotD yANG SERING DITEMUKAN tanjutan

Entitas Frekuensi Morfologi yang lm unofenotipe Keterangan

Menonjol
Plasmasitoma/mie- Neoplasma limfoid ter- Sel plasma dalam lembar- Sel B matang yang me- Mieloma bermanifestasi
- loma sel plasma sering pada pasien an, kadang-kadang ngandung imuno- sebagai penyakit disemi-
lanjut usia dengan nukleolus yang globulin pada sito- nata dengan lesi
mencolok atau badan plasmanya destruktif di tulang. Pasien
inklusi yang berisi imu- biasanya mengalami
noglobulin hiperkalsemia, insufisien-
si ginjal, fraktur patologik,
dan rentan terhadap
rnfeksi. Plasmasitoma
dapat bermanifestasi
sebagai lesi tersendiri di
mukosa napas dan cerna
Mikosis fungoides/ Limfoma kulit jenis Bervariasi; pada sebagi- Sel T matur CD4+ Bermanifestasi sebagai
sindrom S6zary tersering an besar kasus, sel (CD3+; kelainan kulit Iokal atau
kecildengan inti sel generalisata. Perjalanan
yang sangat berlekuk- penyakit sangat indolen.
lekuk predominan;sel Sindrom Sezary me-
sering menyebuk epi- nyebabkan eritroderma
dermis (abses Pautrier) difus disertai keterlibatan
darah perifer
Limfoma sel T Limfoma sel T tersering Bervariasi; biasanya Fenotipe sel T matur Bukan eniitas yang terlalu
perifer, tidak pada orang dewasa suatu spektrum sel (CD3+) spesifik. Sering bermani-
dispesifikasi tumor kecil sampai festasi sebagai penyakit
besardengan inti diseminata. Umumnya
sel rregular berprognosis buruk
Limfoma Hodgkin, Bentuk penyakit Hodgkin Varian sel RS lakunar Sel RS CDI 5+, CD30+; Paling sering pada perem-
tipe sklerosis tersering dengan latar belakang penanda sel T dan B puan muda. Sering ber-
nodularis sel radang campuran; biasanya tidak di- manifestasi sebagai
biasanya terdapat pita- ekspresrkan oleh limfadenopati servikalis
pita sklerotik lebar sel tumor atau mediastinum. Se-
bagian kecil pasien EBV +
Limfoma Hodgkin, Bentuk penyakit Hodgkin Sel RS klasik sering di- Sel RS CD1 5+, CD30+; Paling sering pada laki-laki.
tipe selularitas tersering kedua temukan dengan latar penanda sel T dan B Mungkin didiagnosis saat
campuran belakang sel radang biasanya tidax di- tahap penyakit sudah
campuran ekspresikan oleh sel lanjut. Sekitar 70% kasus
tumor EBV positif

International Lymphoma Study Group bersidang
dengan tujuan menciptakan suatu daftar entitas
klinikopatologi tersendiri yang disepakati bersama.
Skema klasifikasi yang terbentuk, yang disebut Revised
European, American Classification of Lymphoid Neo-
plasms (sering disingkat sebagai REAL), memper-
timbangkan morfologi, asal sel (ditentukan dalam
praktik dengan penentuan imunofenotipe), gambaran
klinis, dan genotipe (kariotipe, adanya genom virus)
setiap entitas. Klasifikasi tersebut mencakup semua
neoplasma limfoid, termasuk leukemia dan mieloma
multipel, dan membagi-bagi neoplasma berdasarkan
asal menjadi tiga kategori besar: (1) tumor sel B, (2) tu-
mor sel T dan sel NK, serta (3) limfoma Hodgkin.
Versi baru klasifikasi REAL untuk neoplasma
limfoid disajikan pada Tabel 12-T.Sepertidapat dilihat,
entitas diagnostik sangat banyak. Fokus kita adalah
pada subset neoplasma yang tercantum di sini, yang
bersama-sama membentuk lebih dan 90'kneopiasma
iimfoid yang ditemukan di Amerika Serikat.
I Limfoma/leukemia limfoblastik prekursor sel-B
dan -T
I Limfoma limfositik kecil / ler-rkemia I imfosi tik kronis
I Limfoma folikular
T Limfoma sel mantel
T Limfoma sel B besar difus
I LimfomaBurkitt
I Mieloma multipel dan diskrasia sel plasma terkait
T LimfomaHodgkin
Gambaran menonjol neoplasma limfoid yang umum
ditemukan diringkaskan pada Tabel 12-8. Kita juga
akan menyinggung beberapa entitas yang jarang yang
memiiiki gaml2aran klinikopatologi khas.
 BAB
FOMA
LE U KEMIA/LIM
LIMFOBLASTIK SEL B DAN T
PR EKU RSOR
Tumor agresif ini, yang dibentuk oleh limfosit
imatur (limfoblas), terutama teqadi pada anak dan
dewasa muda. Berbagai tumor Iimfoblastik secara
morfologis tidak dapat dibedakan dan sering me-
nimbulkan gejala dan tanda serupa. Karena gambaran
yang tumpang tindih ini, kita akan membahas neo-
plasma prekursor sel B dan T bersama-sama.
Seperti prekursor sel B yang secara norrnal terbentuk
di dalam sumsum tulang, tumor limfoblasiik pra-B
biasanya bermanifestasi sebagai leukemia dengan
keterlibatan ekstensif sllmsum tulang dan darah
perifer. Demikian juga, bllmor limfoblastik pra,T sering
bermanifestasi sebagai massa mediastinum yang
mengenai timus, tempat diferensiasi sel T dini normal.
Namun, sebagian besar tumor sel pra-T yang bermani-
festasi sebagai massa mediastinum berkembang cepat
ke fase leukemik, sedangkan kasus lain bermanifestasi
hanya sebagai kelainan srlmsltm tulang. Oleh karena
itu, tumor limfoblnstik pra-B dnn pra-T biasanya mem-
beriknn gnmbaran klinis leukemia limfoblsstik nkut
(LLA) padasuatu saat selama perjalanan penyakitnya.
Bersama-sama, LLA membentuk 80% dari leukemia
anak, dan insidens memuncak pada usia 4 tahun
dengan sebagian besar kasus adalah fenotipe sel pra-
B. Tumor sel pra-T lebih sering terjadi pada remaja laki-
laki dengan insidensi puncak pada usia antara 15 dan
20 tahun.
Patofisiologi, temuan laboratorium, dan gambaran
klinis LLA sangat mirip dengan yang ditemukan pada
leukemia mieloblastik akut (LMA), yaihr tipe utama lain
pada leukemia akut. Karena kemiripan tersebut, kita
pertama-tama akan mengulas ulang gambaran yang
Llmllm ditemukan pada leukemia akut sebelum mem-
bahas gambaran yang khas untuk LLA.
Patofisiologi Leukemia Akut. Penelitian morfo-
logik dan kinetika sel menunjukkan bahwa pada ler"r-
kemia akut (apakah limfoblastik atau mieloblastik)
teqadi hambatan pada diferensiasi dan bahwa sel blas
neoplastik memperlihatkan waktu generasi yang me-
manjang, bukan memendek. Oleh karena itu, akumulasi
sel blas terjadi akibat ekspansi klonal dan kegagalan
pematangan progeni menjadi sel matur fungsional.
Akibat penumpukan sel blas di sumsum tulang, sel
bakal hematopoietik mengalami tekanan. Hal ini me-
nimbulkan dua dampak klinis yang penting: (1) mani-
festasi utama leukemia akut terjadi akibat kurangnya
SDM, sel darah putih, dan trombosit normal dan (2)
tujuan pengobatan adalah mengurangi populasi klona
leukemia sedemikian sehingga terjadi rekonstitusi
progeni sel bakal normal yang masih tersisa.
Gambaran Klinis Leukemia Akut. Leukemia
akut memperlihatkan ciri berikut:
I fenotipe sangatbermanfaat dalam menentukan subtipe
Onset mandndak. Sebagian besar pasien datang
dalam 3 bul:rn setelah onset gejala.
12 SISTEM HEMATOPOIETII< DAN LIMFOID I 475
a Gejals berkaiton dengan depresi ftmgsi stLmstLm ttilnng
normsl. Cejala tersebut mencakup rasa lelah, ter-
utama karena anemia; demam, yangmencerminkan
infeksi akibat tidak adanya ler"rkosit matang; dan
perdarahan (p tekie, ekimosis, epistaksis, perdarah-
an gusi) akibat trombositopenia.
a I'Jyeri teknn dsn nyeri padn tulong. Hal ini terjadi
akibat ekspansi sumsllm tr-rlang disertai infiltrasi
subperiosteum.
I Limfadenopnti genernlisnta, splenomegnli, dan
hepatomegnli. Ketiganya mencerminkan penyebar-
an sel leukemia; keadaan tersebut terjadi pada se-
mua leukemia akut, tetapi lebih mencolok pada LLA.
I Mantfestnsi sttstLnsn sarnf ptLsot. Keadaan tersebut
mencakup nyeri kepala, muntah, dan keh-rmpuhan
saraf akibat penyebaran ke meningen; gambaran ini
lebih sering pada anak daripada dewasa dan lebih
sering pada LLA daripada LMA.
Temuan Laboratorium pada Leukemia Akut.
Anemia hampir selaiu ada.Jr.rn-rlah se1 darah putih
biasanya meningkat, kadang-kadang sampai lebih dari
100.000/pL, tetapi pada sekitar 50% pasien jumlal-r
tersebut kr"rrang daripada 10.000/pL. Yang jauh lebih
penting adalah identifikasi bentuk blas di darah perifer
dan sumsum tulang, tempat sel ini membentuk 60%
sampai 100% dari sehirnh sel. Hitung trombosit biasa-
nya menurlrn menjadi kurang dari 100.000/prL. Walau-
pun jarang, dapat terjadi pansitopenia dengan
beberapa sel blas dalam darah (lcukemia aler"rkemik),
tetapi sumsum tulang tetap dibar-rjiri oleh sel blas,
menyingkirkan anemia aplasti k.
MORFOLOGI
Karena respons terhadap terapi berbeda-beda, LLA
dan LMA sangat perlu dibedakan. lnti sel limfoblas pada
preparat yang diwarnai WrighlGiemsa memiliki kroma-
tin yang agak kasar dan bergumpal dan satu atau dua
nukleolus (Gbr. 12-144); mieloblas cenderung memiliki
kromatin lebih halus dan lebih banyak sitoplasma, yang
mungkin berisi granula (Gbr. 12-148). Umumnya sito-
plasma limfoblas mengandung agregat bahan positif-
PAS (perlodlc acid-Schiff) berukuran besar, sedangkan
mieloblas sering positif-peroksidase.
Setelah "kursus singkat" tentang ler-rkemia akr.rt ini,
kita akan kembali ke limfoma/leukemia limfoblastik;
leukemia mielogenosa akr"rt akan dibahas kemudian.
Penentuan Imunofenotipe. Penentuan imttno-
tumor limfoblastik dan membedakannya dengan LMA
(Gbr. 12-i5). TdT, suatu DNA polimerase, merupakan
 476. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

fu,,J
qffiT

ffi
$;rF
'l'i"trr':it $41'1fi
.:ill

A s+Slti"
u*|:,,.,$'p** 1,.:+i'F'

,,,,*djg+$
Gambar 12-14

Perbandingan morfologik antara limfoblas dan mieloblas. A. Limfoma/leukemia

limfoblastik. Limfoblas memiliki nukleolus lebih sedikit
daripada mieloblas, dan kromatin inti tampak lebih padat. Granula sitoplasma tidak ada.
B. Leukemia mielobtastik akut (Ml ). Mieloblas
memiliki kromatin inti yang halus, nukleolus menonjol, dan granula azurofilik di sitoplasma. (Sumbangan
Dr. Roberl W McKenna, Depart-
ment of Pathology, university of rexas southwestern Medical school, Dallas.)

penanda yang bermanfaat karena terdapat pada lebih

dari95% kasus. Penentuan subtipe lebih ianjirt menjadi
tipe sel pra-B dan pra-T memerlukan pewamaan unhlk
penanda spesifik-turunan, seperti CD19 (sel B) dan CD2
(sel T). Walaupun penentuan imunofenotipe secara
historis telah terbukti bermanfaat untuk memperkira-
kan perjalanan penyakit, kariotipe tumor memberikan
informasi prognostik yang lebih penting dan spesifik.
Perubahan Kariotipe. Sekitar 90% pasien dengan
limfoma/leukemia limfoblastik memperlihatkan ke-
lainan kariotipe nonacak. Yang tersering pada tnmor
sel pra-B adalah hiperploidi (>50 kromosom/sei), yang
berkaitan dengan adanya translokasi kromosom
kriptik (72;2\) yang melibatkan gen TELL dan AML1.
Adanya penyimpangan tersebut berkaitan dengan
prognosis yang baik. Prognosis yang bumk ditemukan

A D
-]
oW
?*-
I
i
_i
l
$1
j
: *i
gl
(?)
OJ
oi c:
.ffi i "r'

j : -j
Nl
6l i
-.=::.:

ti:, o:
::i-i:
::::
'!
oj
1

'??-.*rd:
cD 64 cD 15 T'dT

Gambar 12-1 5

Perbandingan imunofenotipe leukemia li,'nfoblastik akut (LLA)dan leukemia mieloblastik

I
akut (LMA). A dan mencerminkan fenotipe LMA,
subtipe M1 (diperlihatkan pada Gbr. 12-148). Sel blas mieloid, diwakili oleh titik{itik merah, mengekspresikan
CD34, suatu penanda untuk
sel bakal multipoten, tetapitidak mengekspresikan CDM, penanda sel mieloid matang. Pada
B, sel blas mieloid yang sama mengekspresikan
CD33' suatu penanda yang diekspresikan oleh sel mieloid imatur, dan sebagian seljuga mengekspresikan
CD15, suatu penanda untuk sel
mieloid yang lebih matur. Oleh karena itu, sel blas ini adalah sel mieloid yang mengalami
diferensiasi minimal. Cdan D mencerminkan
fenotipe suatu LLAsel pra-B (diperlihatkan pada Gbr. 12-14A). Perhatikan, limfoblas yang
diwakili oleh titik{itik merah mengekspresikan
terminal deoksinukleotidil transferase (TdT)dan penanda selB cD22 (C).PadaD, sel-sel yang
sama tampak mengekspresikan penanda
sel B lain, CD'10 dan CD19. Oleh karena itu, sel ini mencerminkan limfoblas pra-B. (Sumbangan
Dr. Louis picker, Deparlment of pathology,
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.
)
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
pada tllmor sel pra-B yang memperlihatkan translokasi
yang melibatkan gen ML1 di kromosom 11q23 atau
kromosom Philadelphia (Ph). Tumor sel pra-T mem-
perlihatkan tata ulang yang sama sekali berbeda
dengan yang ditemukan pada tumor sel pra-B, yang
menunjukkan bahwa tumor tersebut memiliki pato-
genesis molekular tersendiri.
Piognosis. Terapi tnmor limfoblastik pada anak
merupakan salah satu keberhasilan penting dalam
bidang onkologi. Anak berusia 2 sampai 10 tahun
dengan tumor sel pra-B memiliki prognosis palingbaik,
dan sebagian besar dapat disembuhkan. Namun,
kelompok pasien lainnya kurang beruntung. Faktor
yang berkaitan dengan penurunan prognosis adalah
jenis kelamin laki-laki, usia kurang dari 2 tahun atau
lebih dari 10 tahun, dan hitung leukosit yang tinggi
saat diagnosis. Perbedaan dependen-usia dalam ber-
bagai kelainan kariotipe mungkin dapat menjelaskan
secara parsial hubungan antara usia dengan progno-
sis. Tumor dengan tata ulang MLL atau kromosom ph
(keduanya berkaitan dengan prognosis yang buruk)
masing-masing paling sering terjadi pada anak berusia
kurang dari 2 tahun dan orang dewasa. Tumor dengan
kelainan kromosom yang "prognosisnya baik" (seperti
t[72;21] dan hiperploidi) lebih sering ditemukan pada
kelompok usia 2 sampai 10 tahun.
LIMFOMA LIMFOSITIK KECIL/
LEUKEMIA LIMFOSITIK KRONIS
Keduanya adalah tumor yang hampir identik dan
berbeda hanya dalam derajat keterlibatan darah perifer;
yang memperlihatkan sel dalam sirkulasinya banyak
disebut leukemia limfositik kronis (CLL), sedangkan
yang tidak disebut limfoma limfositik kecil (SLL). Hal
477
'
ini dapat dianggap sebagai bentuk aleLrkemik CLL.
Sebagian besar pasien berada dalam tahap ler-rkemik
saat didiagnosis sehingga diklasifikasikan sebagai
CLL. CLLISLL membentuk 30% leukemia di negara
Barat, tetapi di Asia cukup jarang. Tumor ini biasanya
mengenai orang yang berusia lebih dari 50 tahun.
MORFOLOGI
Lembaran limfosit bulat kecil dan fokus sel besar
(prolimfosit) yang difus melenyapkan arsitektur kelenjar
getah bening (Gbr. 12-16A). Sel yang predominan
adalah limfosit kompak, kecil, dan tampaknya belum
terstimulasi dengan inti bulat gelap, sedikit sitoplasma,
dan ukurannya tidak banyak bervariasi (Gbr. 12-168).
Fokus prolimfosit yang secara mitotis aktif disebut pusat
proliferasi; keberadaan pusat ini adalah patognomonik
untuk CLL/SLL. Gambaran mitotik jarang ditemukan,
kecuali di pusat proliferasi, dan hanya sedikit atau tidak
terdapat atipia sitologik. Selaln kelenjar getah bening,
sumsum tulang, limpa, dan hati terlibat pada hampir
semua kasus. Pada sebagian besar pasien, terjadi
limfositosis absolut limfosit kecil yang tampak matur.
Limfosit neoplastik ini rapuh dan mudah rusak secara
mekanis saat persiapan apusan, menghasilkan
smudge cells yang khas. Pada apusan darah biasanya
juga terdapat prolimfosit yang lebih besar dengan
jumlah bervariasi.
Imunofenotipe. CLLlSLL adalah neoplasma sel
Bmatur (perifer) yang mengekspresikan penanda sel
pan-B CD19, CD20, dan CD23, imunoglobulin per-
mukaan (misal, IgM, IgD), dan rantai ringan r atau 1",

Gambar 12-16

Keterlibatan kelenjargetah bening pada leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik kecil. A. Dengan pembesaran lemah, tampak pengurangan
difusarsitekturkelenjargetahbening. B.Padapembesarankuat,sebagianbesarsel tumormempedihatkangambaranlimfositbulatkecil.
Sebuah "prolimfosit", sel yang lebih besardengan nukleolus terletak di tengah, juga ditemukan pada lapangan pandang ini. (A, Sumbangan
Dr. Jos6 Hernandez, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
 478 J BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

yang menuniukkan monoklonalitas. Tidak seperti se- berubah menjadi tumor yang lebih agresif yang mirip
mengekspresi- dengan leukemia prolimfositlk atau limforni sel S besar
bagian besar sel B perifer, sel tumor juga
kan antigen terkait sel T CD5, suatu kecendemngan difus. Apabila teq-adi transformasi, kesintasan median
yang juga dimiliki, di antara neoplasma sel B, hanya menjadi kurang dari 1 tahun.
oleh limfoma sel mantel.
Patofisiologi. Sel B neoplastik tidak berespons
terhadap stimulasi antigenik dan, melalui mekanisme LIMFOMA FOLIKULAR
yang belum dipahami, menekan fungsi sel B normal; Tumor ini, yang ditandai dengan arsitektur nodn-
oleh karena iLLr, banyak pasien dengan CLL/SLL meng- lar atau folikular, sangat sering ditemukan, membentr"rk
alami hipogamaglobulinemia. Yang aneh, sekitar 15% 40% NHL dewasa di Amerika Serikat.
pasien juga memiiiki antibodi terhadap SDM autolog,
sehingga teqadi anemia hemolitik. Sekitar 50% pasien
memperlihatkan kelainan kariotipe, yang tersering
adalah trisomi 12 dan delesi kromosorn 11 dan 12.
Translokasi kromosom, yang sangat sering pada NHL
lain, jarang ditemukan. Secars singkat, CLL/SL.L di- MORFOLOGI
tandsi dengan akunulasi limfosit B nonfungsionnl
berumttr pnnjang Vang menyebuk sumsum tulang, Kelenjar getah bening terhapus oleh proliferasi yang
darnh, kelenjar getah bening, dan jaringan lnhr. biasanya memiliki gambaran nodular khas pada pem-
besaran rendah (Gbr. 12-17A). Sel tumor tampak mirip
Gambaran Klinis. CLL/SLL sering asimtomatik.
seperti sel B pusat germinativum normal. Sel neoplastik
Apabila timbul, gejala biasanya nonspesifik, dan yang predominan biasanya "mirip-sentrosit". Sel ini
meiiputi mudah lelah, penurr-rnan berat, dan anoreksia. sedikit lebih besar daripada limfosit dengan kontur inti
Karena terjadi hipogamoglobtrlinemia, terdapat "terbelah" angular yang ditandai dengan indentasi men-
peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri. colok dan lipatan linear (lihat Gbr. 12-178). Kromatin inti
Dnpnt terjadi snemia hemolitik autoimun dan/ntnu kasar dan padat, dan nukleolus tidak jelas. Sel kecil ini
trombositopenia autoimun. Limfadenopati generalisata dan bercampur dengan sel "mirip-sentroblas" yang lebih
hepatosplenomegnli terdapat pada 50% sampai 60% besar (tiga sampai empat kali lipat daripada limfosit)
kasus. lumlah leukosit total mungkin hanya sedikit dan jumlahnya bervariasi. Jenis sel kedua ini memiliki
meningkat (pada SLL) atau dapat mencapai 200.000/ kromatin vesikular, beberapa nukleolus, dan jumlah
pL. Perjalanan penyakit dan prognosis CLL/SLL sitoplasma yang sedang serta mirip dengan sel yang
bermitosis aktif yang secara normal terdapat di pusat
sangat bervariasi. Banyak pasien hidup lebih dari 10
germinativum. Pada sebagian besar tumor, sel mirip-
tahun setelah diagnosis dan meninggal oleh penyebab
sentroblas merupakan komponen minor dari selularitas
lain; kesintasan median adalah 4 sampai 6 tahun. keseluruhan, mitosis jarang, dan tidak ditemukan sel
Namun, seiring dengan waktr_r, CLL/SLL cenderung

Gambar 12-17

Limfoma folikular, yang mengenai sebuah kelenjargetah bening. A. Agregat nodular sel limfoma terdapat di seluruh kelenjar getah bening.
B. Pada pembesaran kuat, sel limfoid kecil dengan kromatin padat dan inti iregular atau terbelah (sentrosit) bercampur dengan populasi
sel besar dengan nukleolus (sentroblas). (A, Sumbangan Dr. Robert W. McKenna, Deparlment of Pathology, University of Texas South-
western Medical School, Dallas.)
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
lmunofenotipe. Sebagai neoplasma sel sentra
folikel, tumor ini mengekspresikan penanda sel pan-B
seperti CD19 dan CD20, dan banyak tumor meng-
skspresikan penanda sel B yang lebih terbatas, CD10.
Selain itu, sel neoplastik mengekspresikan protein
BCL2, suatu gambaran yang membedakan sel ini
dengan selB pusat germinativum normal, yangnegatif-
BCL2.
Gambaran Klinis. Limfoma folikular memiliki
karakteristik klinis sebagai berikut:
I Tumor ini terutama timbul pada usia lanjut (jarang
sebelum usia 20 tahun).
I Tumor ini sama seringnya mengenai laki-laki dan
perempuan.
I Tumor bermanifestasi sebagai limfadenopati yang
tidak nyeri, yang sering generalisata. Keterlibatan
jaringan ekstranodus (misal, visera) jarang terjadi,
tetapi sumsum tulang hampir selalu terkena saat
diagnosis.
I Keterlibatan darah perifer dalam bentuk leukemia
yang nyata jarang terjadi, tetapi sejumlah kecil
populasi sel B klonal dapat dideteksi pada sebagian
besar kasus dengan flow cytometry atatt teknik
molekular.
t Pada sebagianbesar pasiery sel tumor memperlihat-
kan translokasi khas t(14;18). Titik pemutusan di
kromosom 18 melibatkan\8q21, tempat gen anti-
apoptosis BCL2. Translokasi ini menyebabkan
ekspresi berlebihan protein BCL2 (Bab 6).
I Tumor memiliki riwayat perjalanan alami yang
lama (kesintasan median, T sampai 9 tahun) yang
tampaknya tidak terpengaruh oleh pengobatan.
Oleh karena itu, walaupun perjalanannya indolen,
tumor ini tidak mudah disembuhkan, suatu gam-
baran yang umum ditemukan pada sebagian besar
keganasan limfoid indolen. Kurangnya respons
terhadap kemoterapi sebagian mungkin disebabkan
oleh efek antiapoptosis BCL2, yang mungkin
melindungi sel tumor dari efek zat kemoterapi,
I Pada sekitar 40% pasien, limfoma folikular ber-
kembang menjadi limfoma sel B besar difus, dengan
atau tanpa pengobatan. Transisi ini mencerminkan
munculnya subklona sel B neoplastik yang agresif.
Perkembangan ini berkaitan dengan mutasi di gen
TP53. Tumor yangmengalami transformasi ini jauh
lebih sulit disembuhkan daripada limfoma sel B
besar difus de novo, yang akan dijelaskankemudian.
479
'
LIMFOMA SEL MANTEL
Limfoma sel mantel terdiri atas sel B yang mirip
dengan zona mantel pada folikel limfoid normal. Tu-
mor ini membentuk sekitar 4o/' dari semua NHL dan
terjadi terutama pada laki-laki tua.
Lirnfoma sel mantel memperlihatkan keterlibatan ke-
lenjar getah beningrdengan pola difus atau nodular
samar. Pada sebagian besar kasus, sel tumor berukur-
gn sedikit lebih b'esar daripada limfosit normal,dan
memifiki inti iregular terbelah dan nukleolus ysng tidak
mencolo-k. Walaupun jarang, sel mUngkin berukuran
lebih besar dan secara morfologis rnirip limfoblas"
Sumeum tulang terkena pada sebagian besar kasus,
dengan sekitar 2070 kasus adalah 'leukernik" saat
datang. Salah satu kecenderungan khas, tetapi belurn
dapat diterangkan adalah seringnya keterlibatan saluran
cerna* kadang-kadang dalarn bentuk nodus subrnukosa
multifokus yang secara kasar rnirip dengan potip flimfo-
matoid poliposis).
Imunofenotipe. Sel tumor biasanya mengekspresi-
kan secara bersamaan IgM dan IgD di permukaannya,
antigen sel pan-B CDL9, CD20,CD22, dan (seperti CLL/
SLL) CDs. Limfoma sel mantel dibedakan dengan CLLI
SLL karena tidak adanya pusat proliferasi dan kadar
protein siklin D1 sangat tinggi.
Kariotipe. Sebagian besar (dan mungkin semua)
tumor memperlihatkan translokasi t(11;14) yang me-
nyatukan gen siklin D1 di kromosom 11 ke elemen prp-
motor/penguat rantai-berat imunoglobulin di kromo-
som 14. Translokasi ini menyebabkan disregulasi eks-
presi siklin D1, suatu regulator siklus sel (Bab 6), dan
merupakan penyebab kadar protein siklin D1 meningkat.
Gambaran Klinis. Sebagian besar pasien meng-
alami gejala rasa lelah dan limfadenopati dan datang
dengan penyakit generalisata yang menyerang
sumsum tulang, limpa,hati, dan (sering) salurancema.
Tumor ini bersifat agresif dan tidak dapat disembuh-
kary dengan kesintasan median 3 sampai 5 tahun.
LIMFOMA SEL B BESAR DIFUS
Kategori diagnostik ini meliputi beberapa bentuk
NHL yang memiliki ciri-ciri tertentu, termasuk fenotipe
sel B, pola pertumbuhan difus, dan perjalanan klinis
yang agresif. Sebagai satu kelompok, ini adalah jenis
limfoma terpenting pada orang dewasa, membentuk
sekitar 50% dari semua NHL pada orang dewasa.
480 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
Gambar 12-18
Limfoma sel B besardifus. Seltumor memiliki nukleus besar, dengan
kromatin terbuka dan nukleolus yang menonjol. (Sumbangan Dr.
Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas.)
MORFOLOGI
Nukleus sel B neoplastik berukuran besar (paling tidak
tiga sampai empat kali dibandingkan dengan ukuran
limfosit inaktif) dan bentuknya dapat bermacam-macam.
Pada banyak tumor, yang predominan adalah sel besar
dengan kontur inti sel yang bulat, iregular, atau terbelah,
kromatin tersebar, dan beberapa nukleolus (Gbr. 12-
1B). Sitoplasma pada sel tumor ini cenderung pucat
dan bervolume sedang. Sel ini mirip "sentroblas", yaitu
sel besar yang tampak pada pusat germinativum reaktif.
Pada tumor yang lain, sel memiliki nukleus vesikqJar
besar bulat atau berlobus banyak dengan satu .atau
nukleolus mencolok yang terdapat di tengah. Sel me-
miliki banyak sitoplasma yang mungkin berwarna gelap
dan pironinofilik atau jernih. Sel ini mirip dengan "iinuno-
blas", sel limfoid antarfolikel normal yang diaktifkan oleh
antigen.
Imunofenotipe. Ini adalah tumor sel B matur yang
mengekspresikan antigen sel pan-B, seperti CD79,
CD20, danCD79a. Banyak juga yang mengekspresikan
IgM dan/atau IgG serta rantai ringan r atau 1,. Antigen
lain (misal, CD10) mungkin juga diekspresikan.
Subtipe Tersendiri. Terdapat beberapa subtipe
klinikopatologi tersendiri yang termasuk dalam kate-
gori limfoma sel B besar difus.
J Virus Epstein-Barr (EBV) diperkirakan berperan
dalam patogenesis limfoma sel B besar difus yang
timbul pada pasien dengan sindrom imuno-
defisiensi didapat dan imunosupresi iatrogenik
(misal, pada pasien transplantasi). Pada pasien
pascatransplantasi, tnmor ini sering berawal se-
bagai proliferasi sel B poliklonal yang dipicu oleh
EBV yang mungkin lenyap apabila imunitas puiih.
Apabila tidak, seiring dengan waktu terjadi per-
kembangan menuju limfoma sei B besar mono-
klonal.
t Infeksi airus herpes manltsia tipe B (HHV-8) dilapor-
kan berkaitan dengan suaLu jenis Lr-rmor jarang yang
bermanifestasi sebagai efusi ganas. Sel tumor ter-
infeksi oleh HHV-S,yangmengkode protein yang
l'romolog dengan beberapa onkoprotein, termasuk
siklin D1. Pasien dengan limfomn eftLsi primer inl
biasanya mengalami imunosupresi. Perhatikan
bahwa virus ini juga dilaporkan berkaitan dengan
sarkoma Kaposi pada pasien AIDS (Bab 5).
I Limfoma sel B besnr medinstinum biasanya timbul
pada perempuan muda dan memperlihatkan ke-
cenderungan menyebar ke visera abdomen dan
sistem saraf pusat.
Gambaran Klinis. Sebagai satu kelompok, tumor
ini memiliki beberapa gambaran klinis umum:
I Walaupun terrrtama timbul pada usia lanjut (usia
median sekitar 60 tahun), rentang usianya cukup
iebar; limfoma sel B besar difus menyebabkan sekitar
15% limfoma anak.
I Pasien dengan tumor ini biasanya datang dengan
massa yang cepat membesar, sering simtomatik,
pada satu kelenjar getah bening atau di luar kelenjar
getah bening. Penyakit lokalisata dan manifestasi
ekstranodus sering terjadi. Memang, gambaran awal
mungkin berupa keterlibatan saluran cerna, kulit,
tulang, atau otak. Tidak seperti limfoma yang lebih
indolen (misal,limfoma folikular), pada saat diag-
nosis penyakit jarang sudah mengenai hati, limpa,
dan sumsum tulang. Namun, seiring dengan per-
kembangan penyakit, semtla tempat dapat terkena
dan, walaupun jarang, dapat muncul gambaran
leukemik.
r Sekitar 30% pasien mengalami translokasi t(14;18),
dengan tata ulang gen BCL2. Ttimor ini diperkirakan
muncul melalui progresi limfoma folikular. Sekitar
sepertiga limfoma sel besar memperlihatkan tata
ulang gen BCL6, yang terletak di3q27, dan pada
banyak tumor terjadi mutasi di gen ini, tanpa disertai
perubahan sitogenetik.
r Limfoma sel B besar difus adalah tumor agresif yang
cepat mematikan apabila tidak diobati. Namun,
dengan kemoterapi kombinasi intensif, dapat di-
capai remisi sempurna pada 60% sampai 80%
pasien; dan dari jumlah ini, sekitar 50% teiap bebas
penyakit seteiah beberapa tahun dan dapat di-
anggap sembuh. Sebaliknya, ingatlah bahwa neo-
plasma sel B indolen (CLLISLL dan limfoma
folikular) sangat sulit disembuhkan. Saat ini banyak
upaya yang ditujukan untuk penentuan profil
molekular yang didasarkan pada pemeriksaan gene
microarray untuk memperkirakan pasien mana
yang akan sembuh dengan kemoterapi konven-
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 481
sional (Bab 6). Yang lain mungkin memperoleh
manfaat dari terapi yang lebih agresif (misal, terapi
dosis-tinggi dan transplantasi sumsum tulang).
LIMFOMA BURKITT
Limfoma Burkitt adalah penyakit endemik di
beberapa bagian Afrika dan sporadik di tempat lain,
termasuk Amerika Serikat. Secara histologis, penyakit
di Afrika dan daerah nonendemik identik, walaupun
terdapat perbedaan klinis dan virologis. Hubungan
penyakit ini dengan EBV dibahas pada Bab 6.
MORFOLOGI
Sel tumor tampak monoton, berukuran antara limfosit
kecil dan sel besar yang tidak membelah, serta memiliki
inti oval atau bundar yang mengandung dua sampai
lima nukleolus yang mencolok (Gbr. 12-19). Ukuran inti
sel menyamai inti sel makrofag jinak yang terdapat di
dalam tumor. Sitoplasma berukuran sedang, sedikit
basofilik atau ampofilik, sangat pironinofilik, dan sering
berisi vakuol kecil berisi lemak. Laju mitosis yang tinggi
merupakan ciri tumor ini, demikian juga kematian sel,
sehingga terdapat banyak makrofag jaringan dengan
debris inti sel di dalamnya. Karena makrofag jinak ini
sering dikelilingi oleh ruang jernih, sel ini membentuk
suatu pola "langit berbintang".
t GANGGUAN SEL PLASMA
Gambar 12-1 9
Limfoma Burkitt. Sel tumordan intinya hampirseragam sehingga
gambanannya monoton. Perhatikan aktivitas mitotikyang tinggi (mafa
panah)dan nukleolus yang mencolok. Pola "langit berbintang" yang
ditimbulkan oleh makrofag normalyang berwama terang akan lebih
jelas dengan pembesaran lemah. (Sumbangan Dr. Robert W.
McKenna, Department of Pathology, University of Texas South-
western Medical School, Dallas.)
Imunofenotipe. Limfoma Burkitt adalah tumor sel
B yang mengekspresikan IgM perrnukaan dan penanda
sel pan-B seperti CDL9, serta antigen CD10.
Kariotipe. Limfoma Burkitt berkaitan erat dengan
translokasi yangmelibatkan genMYC di kromosom 8.
Sebagian besar translokasi menyatukan MYC dengan
gen lgH di kromosom 14, tetapi juga ditemukan trans-
lokasi varian yang melibatkan lokus rantai ringan rc
atau )", masing-masing di kromosom 2 dan22.Hasll
akhir setiap translokasi adalah ekspresi berlebihan pro-
tein MYC, yang memiliki aktivitas transformasiyang
poten.
Gambaran Klinis. Baik tipe endemik maupun
non-Afrika, terutama mengenai anak atau dewasa
muda, menyebabkan sekitar 30% NHL anak di Amerika
Serikat. Pada kedua bentuk, penyakit jarang berawal
di kelenjar getah bening. Pada pasien Afrika, keterlibat-
an maksila atau mandibula sering merupakan tanda
awal, sedangkan tumor abdomen (usus, retroperito-
neum/ ovarium) lebih sering di Amerika Utara.
Cambaran lerrkemik jarang ditemukan, terutama pada
kasus dari Afrika, tetapi mungkin teqadi dan hal ini
harus dibedakan dengan LLA, yang berespons ter-
hadap regimen obat yang berbeda. Limfoma Burkitt
adalah tumor derajat-tinggi yang mungkin merupakan
neoplasma manusia yang paling cepat pertumbuhan-
nya; namun, dengan regimen kemoterapi yang sangat
agresif, sebagian besar pasien dapat disembuhkan.
MIELOMA MULTIPEL DAN
TERKAIT
Diskrasia sel plasma adalah sekelompok neo-
plasma sel B yang sama-sama memperlihatkan
ekspansi satu klonn sel penghasil imunoglobulin
sehingga menyebabkan peningkatan kadar satu
imunoglobtLlin homogen atau fragmennyn di dalnm
serum. Imunoglobulin homogen yang ditemukan
dalam darah sering disebut komponen M. Karena
gambaran umum pada berbagai diskrasia sel plasma
adalah adanya imunoglobulin dalam jumlah ber-
lebihan di dalam serum, penyakit golongan ini disebut
juga gnmopati monoklonsl. W alatpun keberadaan
suatu komponen M mengisyaratkan adanya keganas-
an sel B, perlu diingat bahwa komponen M juga
ditemukan pada orang normal berusia lanjut, suatu
keadaan yang disebut sebagai gamopati monoklonal
yang maknanya belum jelas. Secara kolektif, penyakit
golongan ini menyebabkan sekitar 15% kematian akibat
keganasan sel darah putih; diskrasia sel plasma pa-
Iing sering terjadi pada usia pertengahan dan usia
lanjut.
Diskrasia sel plasma dapat dibagi menjadi enam
varian utama: (1) mieloma multipel, (2) piasmasitoma
lokalisata (mieloma solitar), (3) limfoma limfoplasma-
sitik, (4) penyakit rantai berat, (5) amiloidosis terkait
imunosit atau primer, dan (6) gamopati monoklonal
482I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
yang maknanya belum jelas. Setiap gangguan tersebut
akan dibahas secara sepintas sebelum gambaran morfo-
logik bentuk yang umum disajikan.
Mieloma Multipel. Mieloma multipel, sejauh ini
adalah diskrasia sel plasma maligna yang tersering,
adalah stratu proliferasi klonal sel plasma neoplastik
di sumsum tulang yang biasanya berknitan dengan lesi
litik multfokal di seluruh pertulangan tubuh. Prolife-
rasi sel plasma neoplastik, yang disebut juga sel mielo-
mn, ditunjang oleh sitokin interleukin-6 (IL-6), yang
dihasilkan oleh fibroblas dan makrofag di stroma
sumsum tulang. Seperti berlaku pada banyak keganas-
an sel B lainnya, baru-baru ini disadari bahwa banyak
mieloma memperlihatkan translokasi kromosom yang
melibatkan lokus 1gG di kromosom 14. Salah sabr-r mitra
fusi adalah gen reseptor faktor pertumbuhan fibroblas
(fibr obl ns t gr ow th fac t or ) 3 di kromoso m 4, y ang tamp ak-
nya terpotong untuk menghasilkan reseptor yang
seca ra konstitu ti f aktif.
Pada sekitar 60% pasien, komponen M adalah IgG;
pada 20"/, sampai 25ok, IgA; walaupun jarang, kompo-
nen tersebut adalah IgM, IgD, atau IgE. Pada 75%
sampai 20% kasus sisanya, sel plasma menghasilkan
hanyarantairingan rc atau l. yang, karena berat molekul
rendah, cepat dikeluarkan melalui urine dan rantai
ringan tersebut diberi nama protein Bence-lones. Pada
para pasien ini, terjadi proteinuria Bence-Jones tanpa
komponen M serum (penyakit rnntai ringan). Namun,
pada hampir 80% pasien, sel plasma maligna
membentuk molekul imunoglobulin lengkap serta
rantai ringan dalarh jumlah berlebihan; oleh karena
itu, baik protein Bence-Jones maupun komponen M
serum, dapat ditemukan.
Plasmasitoma Lokalisata. Nama ini mengacu
pada adanya satu lesi di tulang atau jaringan lunak.
Plasmasitoma solitar di tulang cenderung terjadi pada
lokasi yang sama seperti mieloma multipel, sedangkan
lesi di luar tulang biasanya membentuk massa tumor
di saluran napas atas (sinus, nasofaring, laring). Pada
sebagian pasien ini dapat ditemukan peningkatan
ringan kadar protein M. Mereka yang mengidap
mieloma tulang solitar biasanya juga mengidap lesi
tersamar di tempat lain. Para pasien ini mungkin stabil
selama beberapa tahun tetapi, setelah interval 5 sampai
10 tahun, sebagianbesar mengalami penyakit disemi-
nata. Plasmasitoma di luar tulang (jaringan lunak) lebih
jara.ng menyebar dan sering dapat disembuhkan
dengan reseksi lokal.
Limfoma Limfoplasmasitik. Tumor ini terdiri atas
proliferasi campuran sel B yang berkisar dari limfosit
kecil bulat sampai limfosit plasmasitik (yang disebut
sebagai plimfosit) sampai sel plasma. Tumor ini
berkaitan dengan translokasi kromosom yang melibat-
kan lokus IgH di kromosom 14 dan gen PAX5 di
kromosom 9, yang mengkode suatu faktor transkripsi
yang biasanya mengatur diferensiasi sel B. Seperti
mieloma, terdapat komponen M, tetapi pada sebagian
besar kasus komponen tersebut disebabkan oleh
pioduksi IgM monoklonal, sedangkan IgA atau IgG
hanya ditemukan pada sebagian kecil kasus. Secara
klinis, penyakit ini mirip dengan limfoma sel B indolen
(seperti SLL), karena limfosit B neoplastik menyebuk
secara difus organ limfoid, termasuk sumsum tulang,
kelenjar getah bening, dan limpa. Tidak seperti mielo-
ma,lesi litik di tulang tidak ditemukan. Biasanya sel B
neoplastik menghasilkan igM dalam jumiah cukup
besar sehingga terjadi suatu sindrom hiperviskositas
yang disebut makroglobulinemia Waldenstrom.
Penyakit Rantai Berat. Ini bukan suatu entitas
spesifik, tetapi sekelompok penyakit berupa proliferasi
yang hanya menghasilkan,rantai berat. Rantai berat
tersebut mungkin berasal dari kelas IgC,IgA, atau IgM.
Gambaran klinis mirip dengan limfoma tertentu
lainnya. Penyakit rantai berat IgG sering bermanifestasi
sebagai limfadenopati difus dan hepatosplenomegali
sehingga mirip dengan limfoma limfoplasmasitik. Pe-
nyakit rantai berat IgA memperlihatkan predileksi
untuk jaringan limfoid yang secara normal merupakan
tempat sintesis IgA, seperti usus halus dan saluran
napas, dan mungkin mencerminkan varian MALT lym-
phoma (dibicarakan selanjulnya).
Amiloidosis Primer atau Terkait-Imunosit.
Mungkin perlu diingat bahwa proliferasi monoklonal
sel plasma, disertai pembentukan berlebihan rantai
ringan, mendasari bentuk amiloidosis ini (Bab 5).
Endapan amiloid (tipe AL) terdiri atas rantai ringan
yang mengalami penguraian parsial.
Gamopati .Monoklonal yang Maknanya
Belum Diketahui. Protein M dapat dideteksirdi dalam
serum 1% sampai 37o orang normal berusia lanjut (lebih
dari 50 tahun). Istilah gnmopati monoklonnl ynng
maknanya belum diketnhui (monoclonal gammopathy
of undetermined significance, MGUS)diterapkan untuk
disproteinosis tanpa penyakit terkait ini. lni adalah
gamopati monoklonal yang paling sering ditemukan.
Sekitar 20ok pasien dengan MCUS kemudian meng-
alami diskrasia sel plasma (mieloma, limfoma limfo-
plasmasitik, atau amiloidosis) setelah 10 sampai 15
tahun. Diagnosis MGUS harus ditegakkan dengan hati-
hati dan setelah eksklusi semua bentuk spesifik gamo-
pati monoklonal. Secara Llmum, pasien dengan MGUS
memiliki kurang dari 3 g/dL protein monoklonal dalam
serum dan tidak terdapat proteinuria Bence-jones.
MORFOLOGI
Mieloma multipel paling sering bermanifestasi se-
bagai lesi tulang destruktif multifokal di seluruh sistem
st<etetal. WalJupun semua tulang dapat terkena,
distribusi berikut ditemukan pada suatu penelitian yang
melibatkan banyak kasus: kolumna vertebra, 66%; iga,
44oh; tengkorak, 41%; pang.gul, 28%; femur, 24%; klavv
kula, 10%; dan skapula, '10%. Lesi lokal ini umumnya
berawal di rongga medula, mengikis tulang cancel/ous,
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
dan secara progresif menghancurkan tulang kortikal.
Resorpsi tulang terjadi akibat sekresi sitokin tertentu
(misal, lL-1B, TNF, lL-6) oleh sel mieloma. Sitokin ter-
sebut meningkatkan pembentukan dan aktivasi osteo-
klas melaluijalur RANK-ligan RANK (Bab 21). Lesi sel
plasma sering menyebabkan fraktur patologik; lesi ini
paling sering ditemukan di kolumna vertebra walaupun
dapdt mengenai semua tulang yang mengalami erosi
dan destruksi pada zat korteksnya. Umumnya, secara
radiologis lesi tampak sebagai defek punched-out
(cekung), biasanya bergaris tengah 1 sampai 4 cm (Gbr.
12-20A), tetapi pada beberapa kasus hanya deminera-
lisasi difus yang ditemukan. Pemeriksaan mikroskopik
terhadap sumsum tulang memperlihatkan peningkatan
jumlah sel plasma, menyebabkan lOo/o sampai g0%
Gambar 12-20
Mieloma multipel. A. Radiografi tengkorak (tampaksamping). Defek
tulang yang cekung berbatas tegas paling jelas terlihat di kalvarium.
B. Aspirat sumsum tulang. Sebagian besar sel sumsum tulang
normal diganti oleh sel plasma, termasuk bentuk atipikal dengan
nukleus multipel, nukleolus menonjol, dan butir-butir sitoplasma yang
mengandung imunoglobulin.
T 483
dari semua sel di sumsum tulang. Sel plasma neo-
plastik mungkin mirip dengan sel plasma matur nor-
mal, tetapi umumnya memperlihatkan gambaran ab-
normal, seperti nukleolus yang mencolok atau badan
inklusi sitoplasma yang abnormal yang mengandung
imunoglobulin (Gbr. 12-2OB). Seiring dengan progre-
sivitas penyakit, dapat terjadi infiltrasi sel plasma ke
jaringan lunak di limpa, hati, ginjal, paru, dan kelenjar
getah bening atau, apabila penyakit telah sangat me-
luas, mungkin muncul gambaran leukemik.
Keterlibatan ginjal, yang secara umum disebut
nefrosis mieloma, adalah salah satu gambaran.khas
mieloma multipel. Secara mikroskopis, dapat ditemukan
sebukan sel plasma abnormal di interstisium. Di tubu-
lus kontortus distalis dan duktus koligentes, banyak
terdapat silinder protein. Sebagian besar silinder ini
dibentuk oleh protein Bence-Jones, walaupun mungkin
juga mengandung imunoglobulin lengkap, protein
Tamm-Horsfall, dan albumin. Beberapa silinder mem-
perlihatkan sifat mewarnai amiloid. Hal ini tidak meng-
herankan karena amiloid AL berasal dari protein Bence-
Jones (Bab 5). Sel raksasa berinti banyak yang terbentuk
dari fusi makrofag biasanya mengelilingi silinder. Sel
yang melapisi tubulus yang mengandung silinder sering
mengalami nekrosis atau atrofi akibat efek toksik rantai
ringan bebas (protein Bence-Jones). Kalsifikasi meta-
statik mungkin ditemukan di ginjal karena hiperkalse-
mia yang disebabkan oleh resorpsi tulang. Apabila
terdapat penyulit amiloidosis sistemik, ditemukan lesi
glomerular nodular. Dapat terjadi pielonefritis, akibat ke-
rentanan pasien terhadap infeksi meningkat.
Berbeda dengan mieloma multipel, limfoma limfo-
plasmasitik tidak menyebabkan lesi litik di tulang. Sel
neoplastik menginfiltrasi secara difus sumsum tulang,
kelenjar getah bening, dan kadang-kadang hati. lnfiltrasi
ke organ lain dapat terjadi, terutama seiring dengan
perkembangan penyakit. lnfiltrat selular terdiri atas
limfosit, sel plasma, dan "plimfosit". Bentuk laln dis-
krasia sel plasma telah dijelaskan (misal, amiloidosis
primer [Bab 5]) atau terlalu jarang untuk diuraikan.
Perjalanan Penyakit. Manifestasi klinis diskrasia
sel plasma cukup bervariasi. Manifestasi tersebut
teqadi akibat efek destruktif sel neoplastik infiltratif di
berbagai jaringan dan akibat efek imunoglobulin ab-
normal yang dikeluarkan oleh tumor. Pada mieloma
multipel, efek patologik massa tumor sel plasma lebih
menonjol, sedangkan pada limfoma limfoplasmasitik
sebagian besar gejala dan tanda terjadi akibat makro-
globulin IgM dalam serum.
Usia puncak insiden mieloma multipel adalah
antara 50 dan 60 tahun. Gambaran klinis utama pada
penyakit ini adalah sebagai berikut:
r Nyeri tulang, yang disebabkan oleh infiltrasi sel
plasma neoplastik, sangat sering terjadi. Terjadi
fraktur patologik dan hiperkalsemia, dengan
destruksi tulang fokal dan resorpsi difus. Hiper-
kalsemia dapat menyebabkan kelainan saraf, seperti
484. BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
kebingungan dan letargi; hiperkalsemia juga me-
nimbulkan gangguan ginjal. Anemia terjadi akibat
-ditempatinya sumsum tulang serta inhibisi hemato-
poiesis oleh sel neoplastik.
r Infeksi berulang oleh bakteri seperti Staphylococ-
cus aureus, Streptococcus pneumoniae, dan Escheri-
chia coli menimbulkan masalah klinis yang serius.
-
Infeksi terjadi akibat penekanan sekresi imuno-
globulinnormal.
r Produksi berlebihan dan agregasi protein mieloma
dapat menyebabkan sindrom hiperviskositas (di-
jelaskan kemudian).
r Hampir 50% pasien menderita insufisiensi ginjal.
Hal ini terjadi akibat banyak faktor, seperti infeksi
bakteri berulang dan hiperkalsemia, tetapi yang
terpenting adalah akibat efek toksik protein Bence-
jones dalam sel yang melapisi tubulus.
I Amiloidosis timbul pada5% sampai 10% pasien.
Diagnosis mieloma multipel mudah ditegakkan
berdasarkan adanya defek tulang fokal dan "punched'
out" yangkhas pada pemeriksaan radiologis, terutama
apabila lesi terdapat di vertebra atau kalvarium. Elektro-
foresis serum dan urine merupakan alat bantu
diagnostik yang penting pada kasus yang dicurigai.
Pada99% kasus, dapat dideteksi lonjakan monoklonal
imunoglobulin lengkap atau rantai ringan imuno-
globulin di dalam serum, urine, atau keduanya. Pada
1% kasus sisanya, imunoglobulin monoklonal dapat
ditemukan di dalam massa sel plasma, tetapi tidak di
serum atau urine. Kasus semacam ini kadang-kadang
disebut mieloma nonsekretorik.
Limfoma limfoplasmasitik mengenai pasien yang
sedikit lebih tua, dengan insiden puncak antara dekade
keenam dan ketujuh. Sebagian besar gejala klinis
penyakit ini dapat ditelusuri dari keberadaan globulin
IgM. Karena ukurannya, pertambahan kadar makro-
globulin sangat meningkatkan kekentalan darah se-
hingga terjadi sindrom hiperaiskositas yar.g dikenal
s eb a gai m akr o gl ob ulin emis W aI d en s t r i) m, Penyakit
tersebut ditandai dengan gambaran berikut:
I Gangguan penglihatan, berkaitan dengan pe-
regangan dan berkelok-keloknya vena retina;
perdarahan dan eksudat retina juga mungkin
berperan menyebabkan gangguan penglihatan.
r Gangguan neurologik, seperti nyeri kepala, pusing,
,tuli, dan stupor, akibat perlambatan dan pe-
'ny"r.rmbatan aliran darah.
I Perdarahan, yang berkaitan dengan pembentukan
kompleks antara makroglobulin dan faktor pem-
bekuan serta gangguan pada fungsi trombosit.
I Krioglobulinemia, yang berkaitan dengan peng-
endapan makroglobulin pada suhu rendah dan
menimbulkan gejala, seperti fenomena Raynaud
dan urtikaria dingin.
Mieloma multipel merupakan penyakit yang
progresif, dengan kesintasan median berkisar dari 2
sampai 4 tahun. Kesintasan median pada limfoma
limfoplasmasitik sedikit lebih panjang, yalttt dalam
rentang 4 sampai 5 tahun. Walaupun terapi agresif
pemah dicoba, keduanya sampai saat inibelum dapat
disembuhkan.
LIMFOMA HODGKIN
Limfoma Hodgkin, seperti NHL, adalah sttatu
gangguan yang terutama mengenai jaringan limfoid'
Limfoma ini hampir selalu berasal dari satu nodus atau
satu rangkaian kelenjar getah bening dan biasanya
menyebar ke kelenjar di sekitarnya. Limfoma Hodgkin
dibedakan dengan NHL karena beberapa alasan' Per-
tama, kelainan ini ditandai secara morfologis dengan
adanya sel raksaso neoplastik khas yang disebut sel
Reed-Sternberg (RS) bercampur dengan infiltrat sel
radang reaktif noninflamatorik yang jumlahnya ber-
variasi. Kedua, tumor ini sering berkaitan dengan
gambaran klinis yang agak khas, termasuk manifestasi
sistemik seperti demam. Ketiga, pola penyebaran
stereotipiknya menyebabkan penyakit ini diterapi
secara berbeda dibandingkan dengan sebagian besar
neoplasma limfoid lain. Walaupun terdapat gambaran
khas ini, penelitian molekular terbaru membuktikan
dengan jelas bahwa, pada sebagian besar kasus, tu-
mor ini adalah suatu tumor limfosit B sehingga sebaik-
nya dianggap sebagai bentuk limfoma yang tak-lazim.
Klasifikasi. Dikenal adanya empat subtipe limfo-
ma Hodgkin: (1) sklerosis nodularis, (2) selularitas
campuran, (3) predominansi limfosit, dan (4) deplesi
limfosit. Subtipe keempat sangat jarang ditemukan dan
tidak dibahas lebih jauh. Namun, sebelum mengurai-
kan tiga subtipe lainnya, kita perlu menjelaskan de-
nominator umum bagi ketiganya-sel RS dan varian-
nya-serta metode yang digunakan unluk menentukan
Itras penyakit pada seorang pasien, yaittt, sistem
penentuan stadium (stnging system).
MORFALOGI
Slne gua non untuk diagnosis histologik limfoma
Hodgkin adalah sel RS (Gbr. 12-21). Sel RS memiliki
sitoplasma yang banyak, biasanya sedikit eosinofilik'
dan bergaris tengah antara 15 sampai 45 pm- $el ini
terutama dibedakan berdasarkan nukleus yang mutti-
lobular atau multinukleus dengan nukleolus yang besar,
bulat, dan menonjol" Yang terutama khas adalah dua
nukleus atau lobus nukleus yang membentuk'bayang-
an-cermin, masing-masing mengandung nukleolus
asidsfilik besar (mirip badan inklusi) dikelilingi oleh
zona jernih yang jelas; secara keseluruhan timbul
gambaran mata burung hantu. Membral inti sel
tampak iolas. Seperli yang akan kita lihat, sel RS "kfasiK'
tersebut sering ditemukan pada subtipe selularitas
campuran, agak jarang pada subtipe sklerosis nodu-
laris, dan lebih jarang pada subtipe predominansi
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 485
d

re Tabel 12-10. PERSENTASEPASIENPADASETIAP STA-

tr DIUM PATOLOGIK SESUAI SUBTIPE
F# HtsroloctK

SubtipeHistologik Jumlah Stadium Patologik (%)

Pasien
ldan ll III lV

Predominansi limfosit 55 76 222

Selularitas campuran 215 44 479
Deplesi limfosit 21 '19 62 19
Sklerosis nodularis 628 60 355
Dari Desforges JF, et al; Hodgkin's disease. N Engl J Med
301:1212,1979. Dicetak ulang dengan izin dari the New England
Journal of Medicine.
Limfoma Hodgkin. Sebuah sel Reed-Sternberg binukleus dengan
nukleolus besar mirip badan-inklusi dan banyak sitoplasma dikelllingi
oleh limfosit, dan di bawah dapat dilihat sebuah eosinofil.
(Sumbangan Dr. Robert W. McKenna, Deparlment of Pathology,
University of Texas Southwestem Medical School, Dallas.)
selanjutnya bahwa semakin agresif varian penyakit,
semakin besar kemungkinan penyakit didiagnosis
setelah stadium lanjut.
Dengan latar belakang ini, kita dapat membahas
klasifikasi morfologik limfoma Hodgkin menjadi sub-
limfosit; pada dua subtipe yang disebut terakhir, yang kelompok dan menunjukkan sebagian gambaran klinis
predominan adalah varian sel RS yang lain. rnasing-masing yang menonjol. Kemudian, akan disaji-
Penentuan stadium limfoma Hodgkin (Tabel 12:9) kan manifestasi yang umurn ditemukan pada semua.
sangat penting secara klinis karena perjalanan penyakit, Gambaran morfologik esensial yang berfungsi mem-
pemilihan terapi, dan prognosis berkaitan erat dengan bedakan subkelompok utama (predominansi limfosit,
penyebaran penyakit. Akan tampak dari pembicaraan sklerosis nodularis,.dan selularitas campuran) adalah
morfologi dan frekuensi elemen neoplastik (sel RS)
relatif terhadap elemen reaktif, yang diwakili oleh limfosit
kecil. Frekuensi relatif keempat subtipe histologik dapat
dilihat pada Tabel 12-10. li

Tabel 12-9. STADIUM KLINIS LIMFOMAHODGKIN LIMFOMA HODGKIN SKLEROSIS NODULARIS. Sejauh
DAN NON-HODGK|N (KLAStFIKASt ANN ini, tipe ini merupakan bentuk histologik tersering. Tipe
ARBORT ini berbeda dari tipe lain, baik secara klinis maupun
histologis dan ditandai secara morfologis dengan dua
Stadium Distribusi Penyakit gambaran:

Keterlibatan satu regio kelenjar getah bening (l)
atau terkenanya satu organ atau jaringan
ekstralimfatik (1.)
Keterlibatan dua atau lebih regio kelenjar getah
bening disisi diafragma yang sama saja (ll)
atau dengan keterlibatan organ atau jaringan
ekstralimfatik di dekatnya (ll.)
Keterlibatan regio kelenjargetah bening di kedua
sisi diafragma (lll), yang mungkin mencakup
limpa (l l.), tempat atau organ ekstralimfatik di
I
sekitar secara terbatas (lll.), atau keduanya
(ilt_ ) tegas (Gbr. 12-23), Fibrosis mungkin sedikit atau
Fokus (multipel atau diseminata) keterlibatan satu
atau lebih organ atau jaringan ekstralimfatik
dengan atau tanpa keterlibatan limfatik
*Semua
stadium dibagi lebih lanjut beidasarkan tidak ada (A) atau
adanya (B)gejala sistemik berikut: demam signifikan, keringat
malam, berat tubuh menurun lebih dari 10%oyang tidak diketahui
sebabnya
Dari Carbone PT, etal: Symposium (AnnArbor): staging in Hodgkin
disease. Cancer Res 31 :17 07 . 1 97 L
r Adanya varian khusus sel RS yang disebut sel
lakuna (Gbr. 12-22). Sel ini berukuran besar dan
memiliki satu nukleus hiperlobaris dengan banyak
nukleolus kecil dan sitoplasma berwarna pucat.
Pada jaringan yang difiksasi oleh formalin, sito-
plasma sering mengalami retraksi dan menyebab-
kan gambaran sel berada di ruang jeinih, atau
lakuna.
r Adanya di sebagian besar kasus pita kolagen yang
membagi jaringan limfoid menjadi nodus berbatas
banyak, dan infiltrat sel mungkin memperlihatkan
limfosit, eosinofil, histiosit, dan sel lakuna dalam
proporsi yang berbeda-beda. Sel RS klasik jarang
ditemukan,
lmunofenotipe varian lakuna identik dengan yang
terdapat pada sel RS klasik. Sel ini mengekspresikan
CD15 dan CD30 serta biasanya tidak mengekspresikan
antigen spesifik sel B dah T. :i . .
486 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

Gambar 12-22 Gambar'12-24

Limfoma Hodgkin, tipe sklerosis nodularis. Sebuah "sel lakuna"
dengan nukleus multilobus yang mengandung banyak nukleolus
kecil tampak berada di ruang jernih yang tercipta akibat retraksi
sitoplasma. Sel ini dikelilingi oleh limfosit. (Sumbangan Dr. Robert
W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas South-
western Medical School, Dallas.)
Penyakit Hodgkin, tipe selularitas campuran. Sel Reed-Sternberg
binukleus khas dikelilingi oleh berbagaijenis sel, termasuk eosinofil
(sitoplasma merah terang), limfosit, dan histiosit. (Sumbangan Dr.
Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas.)

dengan selularitas campuran yang bermanlfestasi se-

LIMFOMAHODGKIN SELUI-ARITAS CAMPUMN. Bentuk
ini adalah bentuk paling sering limfoma Hodgkin pada
pasien berusia lebih dari 50 tahun dan secara ke-
seluruhan menyebabkan sekitar 25% kasus. Pasien
laki-laki lebih banyak daripada perempuan. Sel RS
tipikal banyak ditemukan di dalam infiltrat selular hetero-
gen khas, yang mencakup limfosit, eosinofil, sel
plasma, dan histiosit jinak (Gbr. 12-24). Dibandingkan
dengan subtipe umum lainnya, lebih banyak pasien
bagai penyakit diseminata (Tabel 12-11), dan para
pasien ini lebih sering memperlihatkan manifestasi
sistemik.
LIMFOMA HODGKIN PREDOMINANSI LIMFOSIT. SUb-
kelompok ini, yang membentuk sekitar 57o timforna
Hodgkin, ditandai dengan sejumlah besar limfosit kecil
reaktif yang tampak matur bercampur dengan histiosit
jinak dengan jumlah bervariasi (Gbr. 12'25), sering,di
dalam nodus besar yang batasnya tidak jelas, Tipe sel
reaktif lain, seperti eosinofil, neutrofil, dan sel pla$ma,
tidak atau sedikit ditemukan, dan sel RS tipikal sangat
sulit dicari. Yang tebih sering ditemukan adalah sel

Tabel 12-11. PERBEDAAN KLINISANTARA LTMFOMA

HODGKTN DAN LIMFOMA NON.HODGKIN

Limfoma Hodgkin Limfoma non-Hodgkin

Lebih sering terlokalisasi ke Lebih sering mengenai banyak

satu kelompok kelenjar kelenjar perifer
getah bening aksial (servi-
kalis, mediastinum, para-
aorta)
Gambar 12-23
Penyebaran teratur ke Penyebaran nonkontagiosa
jaringan sekitar
l-irnfoma Hodgkin, tipe sklerosis nodularis. Pandangan dengan
Kelenjar mesenterium dan Cincin Waldeyer dan kelenjar
pembesaran lemah mempedihatkan pita kolagen aselular berwama
cincin Waldeyerjarang mesenterium sering terkena
merah muda dan berbatas tegas yang membagi-bagi massa sel terkena
tumor menjadi nodus-nodus. (Sumbangan Dr. RobertW. McKenna, Jarang mengenai sistem di Sering mengenai sistem di luar
Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medi- luar kelenjar getah bening kelenjar getah bening
cal School, Dallas.)
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
lls*"bNe
b*SLkt'r
IgE{p"il*
-#Pdg!
'.di#,
;4n*-s
ir
"d[3f
9 -g lu*
Penyakit Hodgkin, tipe predominan limfosit. Terlihat limfosityang
tampak matang mengelilingivarian L&H besaryang berwama pucat
(sel " po pco r n" ). (S u mba n ga n D r. Robert W. M cKen na, Depa rtment
of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School,
Dallas.)
varian L & H yang memiliki nukleus multilobus gembung
yang dikatakan mirip dengan berondong jagunglpop-
corn ("popcorn cell'). Pola pertumbuhan nodular khas
pada limfoma Hodgkin predominansi limfosit telah lama
mengisyaratkan bahwa kelainan ini merupakan suatu
neoplasma sel B folikular. Memang, penelitian fenotipe
mengungkapkan bahwa varian L & H pada limfoma
FJodgkin predominansi limfosit mengekspresikan pe-
nanda sel B (misal, CD20). Selain itu, varian L & H
memiliki gen /gH yang mengalami tata ulang dan mutasi
yang sangat memperkuat bahwa awalnya adalah sel B
folikular. Sebagian besar pasien datang dengan limfa-
denopati servikalis atau aksilaris saja dan memiliki prog-
nosis yang sangat baik.
Secara klinis, limfoma Hodgkin sklerosis nodularis
adalah satu-satunya bentuk yang lebih sering terjadi
pada perempuan, dan penyakit ini memiliki ke-
cenderungan yang jelas untuk mengenai kelenjar getah
bening servikalis bawah, supraklavikularis, dan medi-
astinum. Sebagian besar pasien adalah remaja atau
dewasa muda, dan prognosis mereka umumnya
sangat baik, terutama apabila penyakit berada dalam
stadium klinis I dan ll.
Tampak jelas bahwa limfoma Hodgkin memperlihat-
kan pola histologik yang sangat beragam dan bahwa
bentuk tertentu, dengan fibrosis, eosinofil, neutrofil, dan
sel plasma, dapat sangat mirip dengan proses reaktif
peradangan. Oleh karena itu, diagnosis histologik lim-
foma Hodgkin bersandar pada identifikasi sel RS atau
variannya dengan latar belakang sel reaktif. Penentu-
an imunofenotipe berperan penting sebagai penunjang
dalam membantu membedakan bentuk atipikal limfoma
Hodgkin dari NHL sel besar.
Pada semua bentuk, keterlibatan limpa, hati,
sumsum tulang, serta organ dan jaringan lain dapat
terjadi selama perjalanan penyakit dan menyebabkan
487
'
terbentuknya nodus jaringan iregular mirip tumor yang
mirip dengan yang ada di kelenjargetah bening. Kadang-
kadang limpa sedemikian membesar dan hati sedikit
membesar oleh massa nodular ini.
Etiologi dan Patogenesis. Menentukan asal sel
RS neoplastik pada limfoma Hodgkin ternyata bukan
merupakan pekerjaan mudah, sebagian karena sel ini
jarang dibandingkan dengan infiltrat radang reaktif di
sekitarnya. Telah lama diketahui bahwa varian L & H
sel RS yang terdapat di limfoma Hodgkin pre-
dominansi limfosit nodular mengekspresikan penanda
sel B, yang menunjang bahwa asalnya adalah sel B.
Sebaliknya, sel RS di bentuk lain limfoma Hodgkin
umumnya tidak mengekspresikan penanda limfoid
spesifik-turunan sehingga masih membingungkan.
Ketidakpastian ini sebagian besar telah diatasi berkat
penelitian elegan yang dilakukan pada sel RS tunggal,
yang menjalani diseksi-mikro, yangberasal dari kasus
limfoma Hodgkin seluiaritas campuran dan sklerosis
nodularis. Analisis sekuensi terhadap DNA yang
diperbanyak dari sel tersebut umumnya memperlihat-
kan bahwa semua sel RS dari setiap kasus memiliki
tata ulang gen imunoglobulin yang sama dan bahwa
gen imunoglobulin yang menjalani tata ulang tersebut
telah mengalami hipermutasi somatik, suatu kejadian
yang biasanya terbatas pada sel B pusat germinativum.
Walaupun tumor yang berasal dari sel T juga mungkin
ditemukan (jarang), sekarang disepakati bahwa, pada
sebagian besar kasus, limfoma Hodgkin adalah neo-
plasma sel B pusat germinativum yang mengalami
transformasi.
Karena sel RS mencerminkan komponen maligna,
apa yang menyebabkan transformasi neoplastik
tersebut? Seiama bertahun-tahun, EBV telah dicurigai
sebagai agen etiologi berdasarkan penelitian epide-
miologi dan serologik. Anggapan ini mendapat
dukungan kuat baru-baru ini oleh penelitian
molekular. Genom EBV dapat ditemukan di sel RS dari
hampir 70% kasus tipe selularitas campuran dan
sedikit kurang pada tipe sklerosis nodularis. Yang lebih
penting, genom EBV terdapat dalam pola klonal, yang
menunjukkan bahwa infeksi mendahului (sehingga
mungkin berkaitan dengan) transformasi. Oleh karena
itu, seperti pada limfoma Burkitt dan limfoma sel B pada
pasien imunodefisiensi, infeksi EBV mungkin merupa-
kan salah satu tahap pada patogenesis limfoma
Hodgkin, terutama pada tipe selularitas campuran.
Apabila EBV memiliki peran kausatif, apa dasar
patogenetik bentuk yang negatif-EBv? Salah satu ke-
mungkinan berasal dari pengamatan bahwa sel RS
pada bentuk limfoma Hodgkin positif-EBV dan negatif-
EBV mengandung banyak NF-rcB, suatu faktor trans-
kripsi yang secara normal merangsang proliferasi sel
B dan melindungi sel B dari sinyal apoptotik. OIeh
488 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
karena itu, pengaktifan abnormal NF-rcB mrrngkin
merupakan suatu jalur umltrrl va|rq berperan Calam
lirnfomagenesis. Yang menarik, beberapa prrolein EBV
mengaktifkan NF-rB pada sel I3 yang terinfeksi secara
laten. Diperkirakan beberapa proses patogenetik lain,
seperti mutasi somatik pada gen pejamu, mendasari
pengaktifan NF-rcB pada kasus negatif-EBV.
" Infiltrat sel radang nonneoplastik 1'"ing khrs
tampaknya terbentuk karena sekresi sejrrmlah si,rokirr
oleh sel RS, termasuk IL-5 (suatu zat penarik dan faktor
pertumbuhan untuk eosinofil), transforming grotutlt
factor d (suatu faktor fibrogenik), dan lL- l3 (y,ang clapat
merangsang sel RS melalui mekanisme autokrin).
Sebaliknya, sel reaktif mungkin tidak sekedar menjadi
penonton tetapi menghasilkan faktor (seperti ligan
CD30) yang membantu pertumbr"rhan dan kesintasan
sel RS.
Perjalanan Penyakit. Limfoma Hodgkin, seperti
NHL, biasanya bermanifestasi sebagai pembesaran
kelenjar getahbening yang tidak nyeri. Walaupun pem-
bedaan pasti dari NHL hanya dapat dibuat melalui
pemeriksaan spesimen biopsi kelenjar getah bening,
beberapa gambaran klinis menopang diagnosis
limfoma Hodgkin (lihat Tabel 72-71). Pasien yang lebih
muda dengan tipe histologik yang relatif baik
cenderung datang pada stadium klinis I atau II (lihat
Tabel 12-10) dan biasanya bebas dari manifestasi
sistemik. Pasien dengan penyakit diseminata (stadium
III dan IV) lebihbesar kemungkinannya datang dengan
keluhan sistemik seperti demam, penurunanberat yang
tidak jelas sebabnya, pruritus, dan anemia. Seperti telah
disinggung, para pasien ini secara umum memper-
lihatkan gambaran histologis varian yang kurang baik.
Prognosis setelah radioterapi dan kemoterapi agresif
untuk pasien dengan penyakit ini, termasnk mereka
yang mengidap penyakit diseminata, umumnya sangat
baik. Dengsn modalitas terapi ynng ada saat ini,
gambaran histologi tidak banyak berdampak pada
prognosis; namLtn, stadium klinis tnmpnknya merupa-
knn indikntor prognosis yang penting. Angka kesintas-
an 5 tahun untuk pasien dengan penyakit stadium I-A
atau II-A mendekati 100%. Bahkary pada penyakit sta-
dium lanjut (IV-A atau IV-B), dapat dicapai angka
kesintasan 5 tahun bebas-penyakit sebesar 50%.
Namun, kemajuan dalam terapi ini juga membawa
masalah baru. Pasien yang bertahan hidup lama se-
telah protokol kemoterapi-radioterapi memperlihatkan
risiko yang jauh lebih tinggi mengidap leukemia akut,
kanker paru, melanoma, kanker payudara, dan be-
berapa bentuk NIIL. Akib atnya, upaya sekarang
ditujukan untuk menciptakan regimen terapi yang
kurang genotoksik sehingga penyulit terkait-terapi
berkurang sementara angka kesembuhan dipertahan-
kan tinggi.
NEOpIaSMA LIMFOID LAINNYA
Dar.l:banyak bentuk neoplasia limfoid dalam
klasifikasi R'EAL yang tersisa, beberapa memiliki
gambaran yang khas atau penting secara klinis
sehingga layak disinggung.
Extrano ilal Marginal Zone Lyntphoma
(limfoma MALT). Ini adalah kategori khusus tnmor
sel B derajat-rendah yang timbul, terutama di jaringan
limfoid terkait-muk osa (mucosal-sssocinted lymphoid
tissue, MALT), seperti kelenjar liur, ustis halus dan
besar, paru, serta beberapa tempat nonmukosa seperti
orbita dan payudara. Sel tumor mirip dengan sel B
pengingat normal yang bergerak menuju daerah di tepi
folikel sel B. Sebagian besar limfoma zona marginal
ekstranodns ini iimbul pada kasus sindrom Sjogren,
tiroiditis Hashimoto, atar-r infeksi Helieobnt:ter pylorr
di Iambung, yang mengisyaratkan bahwa stimnlasi
antigen terLrs-menems berperan dalam limfomagenesi s.
Pada kasns limfoma MALT lambung oleh H. pylori,
eradikasi organisme dengan terapi antibiotik sering
menyebabkan regresi tlrmor, yang tampaknya ber-
gantung pada sitokin yang dikeluarkan oleh sel T
spesifik H. pylori unh-rk pertumbuhan dan kesintas-
annya (Bab 6). Apabila timbul di tempat lain, tnmor
MALT sering dapat disembuhkan dengan eksisi lokal
atau radioterapi. Saat ini, diketahui dua kelainan
sitogenetik yang terkait: t(1;14), yang melibatkan gen
BCL10 dan IgH; serta t(11;18), yang melibatkan gen
MALTL dan lAP2.
Leukemia Sel Berambut. Leukemia sel B indolen
yang jarang ini dibedakan oleh adanya sel ler-rkemik
yang memiliki tonjolan sitoplasma halus mirip rambut,
yang paling jelas terlihat di bawah mikroskop fase-
kontras walaupun dapat terlihat pada apusan darah
rutin. Sel berambut ini mengekspresikan penanda sel
pan-B, termasuk CD19 dan CD20, serta imunoglobulin
permukaan dengan satu rantai ringan, yang menegas-
kan klonalitas. Selain itu, sel tumor mengekspresikan
CD11c dan CD103; antigen tersebut tidak terdapat di
sebagian besar tumor sel B sehingga penting untuk di-
agnosis leukemia sel berambut.
Tumor tersebut terutama timbul pada laki-laki tua,
dan manifestnsinya terutama disebnbksn oleh infiltrnsi
sumsum tulang dan limpa. Splenomegali, yang sering
masif, merupakan temuan fisik abnormal paling sering
dan kadang-kadang satu-satunya temuan. Pqnsito-
penia, akibat infiltrasi sumsum tulang dan sekuestrasi
limpa, ditemukan pada lebih dari separuh kasns.
Leukositosis tidttk sering ditemuknn, dan hanya
terdapat pada 15% sampai 20% pasien, tetapi sel
berambut dapat ditemukan di apusan darah perifer
pada sebagian besar kasus. Penyakit bersifat indolen,
tetapi progresif apabila tidak diobati; pansitopenia dan
infeksi adalah masalah utama. Tidak seperti neo-
plasma limfoid derajat-rendah lain, tumor ini sangat
sensitif terhadap obat kemoterapi, terutama nukleosida
purin. Respons biasanya tuntas dan berkelanjutan, dan
prognosis keseluruhan sangat baik.
Mikosis Fungoides dan Sindrom S6zary. Tu-
mor sel T CD4+ perifer ini ditandai dengan keteriibatan
kulit sehingga termasuk dalam kelompok limfoma sel
T kulit.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 489
Mikosis fungoides bermanifestasi sebagai fase
pramikotik inflamatorik dan berkembang melalui fase
plak sampai fase tumor. Secara histologis, terjadi
infiltrasi sel T neoplastik, yang nukleusnya sering
tampak serebriformis karena pelipatan membran
nukleus, ke epidermis dan dermis atas. Seiring dengan
perkembangan penyakit terjadi penyebaran ke kelenjar
getah bening dan visera. Sindrom Slzary adalah
penyakit terkait yang mengenai kulit dan kulit bermani-
festasi secara klinis sebagai eritroderma eksfoliativa
generalisata disertai leukemia sel S6zary yang intinya
juga serebriformis. Sel S6zary dalam darah juga dapat
ditemukan pada hampir 25% kasus mikosis fungoides
pada fase plak atau tumor. Tnmor ini tidak dapat
disembuhkan, tetapi indolen dengan waktu kesintasan
median adalah 8 atau 9 tahun.
Limfoma/Leukemia sel T Dewasa. Neoplasma
sel T ini, yang disebabkan oleh infeksi suatu retrovirus,
virus leukemia sel T manusia tipe 1 (HTLV-1), bersifat
endemik di Jepang selatan dan Karibia, tetapi kasus
serupa pernah ditemukan secara sporadis di tempat
lain, termasuk Amerika Serikat bagian tenggara. Pato-
genesis tumor ini dibahas pada Bab 6. Selain menye-
babkan keganasan limfoid, infeksi HTLV-1juga dapat
menyebabkan penyakit demielinisasi progresif yang
mengenai sistem saraf pusat dan medula spinalis.
Limfomafleukemio sel T dewasn ditandai dengan
Iesi kulit, limfadenopati generalisatn, hepatospleno-
megali, hiperkalsemia, dan peningkatan hitung
Ieukosit disertai limfosit CD4+ multilobus. Sel leukemik
secara konstitutif mengekspresikan reseptor unfuk IL-
2 dengan kadar tinggi. Pada sebagian besar kasus,
penyakit ini sangat agresif, dengan waktu kesintasan
median sekitar 8 bulan. Pada15'/. sampai 20o/o pasien,
perjalanan penyakit kronis; penyakit mereka secara
klinis tidak dapat dibedakan dengan limfoma sel T
kutis.
Limfoma Sel T Perifer. Limfoma ini adalah se-
kelompok heterogen tumor yang bersama-sama mem-
bentuk sekitar 1.5o/o NHL dewasa. Walaupun beberapa
subtipe khas yang jarang masuk ke dalam kelompok
ini, sebagian besar tumor dalam kelompok ini tidak
dapat diklasifikasikan. Secara umum, tumor ini ber-
manifestasi sebagai penyakit diseminata, agresif, dan
kurang berespons terhadap terapi.
Neoplasma Mieloid
Neoplasma mieloid berssal dari sel baksl hemato-
poietik dan biasanya menyebabkan proliferosi mono-
klonsl yang secara difus menggantikan sel sumsl4m
tulang normal Terdapat tiga kategori umum neopla-
sia mieloid. Leukemia mieloblnstik akut adalah tumor
yang ditandai dengan hambatan dalam diferensiasi
sel mieloid dini. Sel mieloid imatur (mieloblas) me-
numpuk dalam sumsum tulang, menggantikan elemen
normal, dan sering beredar di darah tepi. Pada ganggu-
an mieloproliferatif kronis, klona neoplastik memper-
tahankan kemampuan untuk mengalami diferensiasi
terminal, tetapi memperlihatkan pertnmbuhan yang
meningkat atau tidak terkendali. Umumnya, terjadi
peningkatan satu atau lebih elemen berbeniuk (SDM,
trombosit, dan/atari granulosit) di darah perifer.
Sindrom mielodisplnstlk adalah gangguan diferensiasi
terminal yang berlangsrlng tidak teratur dan tidak
efektif . A kiba trrya, sindrom ini ditandai dengan adanya
prekttrsor sumsum tulang displastik dan sitopenia
darah perifer.
Walarrpun ketiga kategori ini merupakan titik awal
yang baik untuk membahas neoplasma mieloid,
pembagian di antara ketiganya mungkin kabur.
Sindrom mielodisplastik dan gangglran mielo-
proliferati f sering berubah menjadi bentLrk yang identik
dengan leukemia mieloblastik akut, dan sebagian
pasien mungkin datang dengan penyakit yang mem-
perlihatkan gambaran gangguan mielodisplastik dan
mieloproliferatif sekaligus. Karena semua berasal dari
sel bakal hematopoietik, keterkaitan erat di antara
penyakit ini bukanlah hal yang mengherankan.
LEUKEMIA MIELOBLASTIK AKUT
Leukemia mieloblastik akut (LMA) terutama me-
ngenai orang dewasa. lnsidensinya terus meningkat
seiring dengan usia, dengan usia median adalah 50
tahun. Kelompok gangguan ini bersifat sangat hetero-
gery seperti akan dibahas selanjutnya. Gejala dan tanda
klinis sangat mirip dengan yang ditemukan pada leu-
kemia limfoblastik dan biasanya berkaitan dengan
kegagalan sumsum tulang akibat digantinya elemen
normal sumsum tulang oleh blas leukemik. Rasa lelah
dan pucat, perdarahan abnormal, dan infeksi sering
ditemukan pada pasien yang baru didiagnosis, yang
biasanya datang dalam beberapa minggu setelah on-
set gejala. Splenomegali dan limfadenopati biasanya
kurang mencolok dibandingkan dengan leukemia
limfoblastik tetapi, walaupun jarang, LMA mungkin
bermanifestasi sebagai massa jaringan diskret (disebut
sebagai sarkoma granulositik). Yang ideal, diagnosis
dan klasifikasi LMA didasarkan pada hasil pemeriksa-
an morfologik, histokimia, imunofenotipe, dan
kariotipe. Dari berbagai pemeriksaan ini, penentuan
kariotipe mempakan yang terpenting r-rntuk memper-
kirakan prognosis.
Pada sebagian besar kasus, mieloblas dapat di-
bedakan dengqn 'timfoblas dengan pewarnaan Wrlght-
Giernsa: rutirl" Blas rnemiliki,kromatin inti yang halus;
tiga sampai lima nukleolus; dan granula halus azurofilij<
dalam sitoplasma (li hat: Gbt. 1i,2-1 4BJ,'Strul<tur ri'iiriB.
batang bgrwarna:merah (batang Audr) terdapat pada
490 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

Klasifikasi . Berdasarkan garis diferensiasi pre-

Gambar 12-26
Leukemia promielositik akut (subtipe M3). Aspirat sumsum tulang
memperlihatkan promielosit neoplastik dengan banyak granula
azurofilik kasar. Temuan khas lain adalah adanya beberapa sel
dengan nukleus bilobus dan sel di bagian tengah lapang pandang
yang mengandung banyak batang Auer mirip-jarum. (Sumbangan
Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of
Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
sebagian kasus, terutama pada varian promielositik
(Gbr. 12-26). Batang Auer ditemukan hanya pada
mieloblas neoplastik sehingga merupakan petunjuk
diagnostik penting apabila ditemukan.
dominan dan derajat kematangan selnya, LMA me-
rupakan kelainan yang beragam. Keberagaman ini
berfungsi sebagai dasar untuk satu skema klasifikasi,
klasifikasi the French-American-British (FAB), yang
membagi LMA menjadi delapan kelompok. Kelompok
tersebut dicantumkan pada Tabel 12-12, bersama
dengan frekuensi relatif dan gambaran khususnya'
Namun, pengalaman menunjukkan bahwa klasifi-
kasi FAB memiliki nilai prognostik yang terbatas,
sedangkan sejumlah kelsinan sitogenetik rekuren
berkorelasi erat dengan prognosis. Oleh karena itu,
dianjurkan LMA diklasifikasikan sebagai berisiko baik,
sedang, atau buruk berdasarkan hasil pemeriksaan
kariotipe. Pada LMA dapat ditemukan banyak per-
ubahan sitogenetik, yang sebagian berkorelasi dengan
kelompok FAB tertentu. Hubungan berbagai kelompok
FAB dengan penyimpangan sitogenetik yang me-
men garuhi pro gnosis ditunj ukkan p ada T ab e\ I2-\2.
Yang menarik adalah translokasi t(15;77) pada M3,
atau leukemia promielositik akut. Translokasi ini me-
nyebabkan fusi gen a reseptor asam retinoat (R-AR 4) di
kromosom 17 dengan genPML di kromosom 15. Gen (-
gen) kimera menghasilkan protein fusi PML/RARA
abnormal yang menghambat diferensiasi mieloid di
tahap promielositik, mungkin dengan menghambat
fungsi reseptor RARA normal. Yang mengagumkan,
asam retinoat (Bab 8), suatu analog vitamin A, dosis
farmakologik mengatasi hambatan ini, menyebabkan
promielosit neoplastik mengalami diferensiasi termi-

Tabel 12-12. KLASIFIKASIFAB UNTUKLEUKEMIAMIELOBLASTII(MIELOSITIKAKUT(LMA)

Kelas Morfologi Keterangan

M0 LMA berdiferensiasi minimal
Ml LMA tanpa diferensiasi
M2 LMA dengan diferensiasi
M3 Leukemia promielositik akut
':
M4 Leukemia mielomonositik akut
Blas tidak memiliki penanda sitologik dan sitokimia
mieloblas yang definitif, tetapi mengekspresi-
kan antigen turunan mieloid
Mieloblas yang sangat imatur predominan;
beberapa granula atau batang Auer
Mieloblas atau promielosit predominan;
batang Auer sering ditemukan
Promielosit hipergranular, sering dengan banyak
batang Auer per sel; mungkin memiliki
nukleus reniformis atau bilobus
Tampak diferensiasi mielositik dan monositik;
2% sampai 3% LMA
20okdari LMA; kromosom Ph, terdaPat
pada 10% sampai 15% kasus,
memperburuk prognosis
30% dari LMA; adanya translokasi t(B;21)
berkaitan dengan prognosis yang baik
5% sampai 10o/o dari LMA; sering terjadi
koagulasi intravaskular disemlnata;
khas adanya translokasi t(1 5;1 7);
berespons terhadap terapi asam retinoat
2Oo/o sampai 30% dari LMA; adanYa

M5 Leukemia monositik akut
M6 Eritroleukemia akut
M7 Leukemia megakariositik akut
elemen mieloid mirip M2; monositosis perifer
Monoblas (negatif-peroksidase, positif-esterase)
dan promonosit predominan
Eritroblas megaloblastoid yang aneh dan berinti
banyak predominan; mieloblas juga ada
Blas turunan megakariositik predominan; bereaksi
dengan antibod i antitrombosit mielofibrosis
atau peningkatan retikulin sumsum tulang
inv16 atau del16q berkaitan dengan
prognosis yang baik
10To dari LMA; biasanya pada anak dan
dewasa muda; sering terjadi infiltrasi
gusi; berkaitan dengan kelainan
kromosom'11q23
5% dari LMA; hitung darah yang tinggi
dan infiltrasi organ jarang terjadi;
pasien berusia lanjut
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
nal menjadi neutrofil dan mati. Karena neutrofil hidup
rerata selama6 jam, yang terjadi adalah lenyapnya sel
tumor dengan cepat dan remisi pada sebagian besar
pasien. Efek ini sangat spesifik; LMA tanpa translokasi
t(75;17) tidak berespons terhadap asam retinoat. Pasien
mengalami relaps apabila hanya diterapi dengan asam
retinoat, mungkin karena progenitor neoplastik meng-
hasilkan promielosit yang resisten terhadap efek pro-
diferensiasi asam retinoat. Bagaimanapury ini adalah
contoh penting suatu terapi efektif yang ditujukan pada
defek molekular spesifik-bumor.
Histokimia. Kasus dengan diferensiasi mielositik
biasanya positif untuk enzim mieloperoksidase, yang
dideteksi dengan menginkubasikan sel bersama
substrat peroksidase. Batang Auer memperlihatkan
reaksi peroksidase positi I yangkuat, yang dapat mem-
bantu pendeteksiannya apabila struktur ini jarang.
Diferensiasi monositik dibuktikan dengan pewarnaan
untuk esterase nonspesifik lisosom.
Imunofenotipe. Pada LMA, ekspresi penanda
imunologik bersifat heterogen. Sebagian besar meng-
ekspresikan kombinasi antigen terkait-mieloid, misal-
nya CD13, CD14, CD15, atau CD64. CD33 diekspresi-
kan pada sel bakal pluripoten, tetapi dipertahankan
pada sel progenitor mieloid. Penanda semacam ini
bermanfaat untuk membedakan LMA dengan LLA
(seperti diperlihatkan pada Gbr. 12-15) dan mengiden-
tifikasi LMA primitif (misal, subtipe M0). Selain itu,
antibodi monoklonal yang reaktif terhadap antigen
terkait-trombosit bermanfaat untuk mendiagr:rosis M7.
Prognosis. LMA adalah penyakit yang berat. Tu-
mor dengan perubahan kariotipe "berisiko baik"
(t[8;2 1 ], invl 1 6] ) memperlihatkan kemungkinan 50%
pasien bertahan hidup lama bebas penyakit, tetapi
kesintasan bebas-penyakit jangka-panjang secara ke-
seluruhan h any a 15oh sampai 30% dengan kemo terap i
konvensional. Akhir-akhir ini, semakin banyak pasien
LMA diterapi dengan pendekatan yang lebih a$resif,
seperti transplantasi sumsum tulang alogeneik. Saat
ini, transplantasi tampaknya merupakan satu-satunya
terapi yang dapat menghasilkan kesembuhan.
SINDROM MIELODISPLASTIK
Istilah ini mengacu pada sekelompok gangguan sel
bakal klonal yang ditandai dengan gangguan pe-
matangan sehingga hematopoiesis menjadi tidak efektif
dan risiko transformasi menjadi leukemia mieloblastik
akutmeningkat.
Pada pasien dengan sindrom ini, sumsum tulang
(sebagian atau seluruhnya) diganti oleh progeni klonal
suatu sel bakal multipoten mutan yang mempertahan-
kan kemampuan berdiferensiasi menjadi SDM, granu-
losit, dan trombosit, tetapi dengan cara yang tidak efektif
dan tidak teratur. Akibatnya, sumsum tulangmenjadi
hiperselular atau normoselular, tetapi darah perifer
memperlihatkan pansitopenia. Klona sel bakal abnor-
mal di sumsum tulang secara genetis tidak stabil,
491
'
dengan kecenderungan mengakumulasi mutasi dan
menimbulkan LMA. Sebagian besar kasus bersifat
idiopatik, tetapi beberapa pasien mengalami sindrom
ini setelah kemoterapi dengan bahan pengalkil atau
terpajan terapi radiasi pengion.
Pemeriksaan sitogenetik mengungkapkan bahwa
klona sel yang secara kromosom abnormal terdapat di
sumsum tulang pada hampft 70'/. pasien. Beberapa
kelainan kariotipe yang umum ditemukan adalah
hilangnya kromosom 5 atau 7 atau delesi lengan
panjang kromosom tersebut. Secara morfologis,
sumsum tulang dipenuhi oleh sel aberan, seperti
prekursor eritroid megaloblastoid, blas yangbentLrknya
aneh, dan mikromegakariosit.
Sebagian besar pasien adalah laki-laki berusia
antara 50 dan 70 tahun. Dari para pasien ini, 10%
sampai 40% kemudian menderita LMA; sisanya
mengidap infeksi, anemia, dan perdarahan karena
tidak adanya sel mieloid yang berdiferensiasi. Respons
terhadap kemoterapi biasanya buruk sehingga muncul
anggapan bahwa mielodisplasia timbul dengan latar
belakang kegagalan sel bakal. Yang menarik dalam hal
ini adalah bahwa sebagian pasien anemia aplastik
kemudian mengidap sindrom mielodisplastik, dan
sejumlah pasien dengan mielodisplasia berespons
terhadap terapi yang menekan sel T. Hubungan ini
mengisyaratkan bahwa, paling tidak pada suatu sub-
set pasien, klona mutan mungkin bertahan hidup
karena sel bakal normal mengalami serangan oleh sel
T. Seperti telah dibicarakan, mekanisme serupa
tampaknya mendasari hemoglobinuria nokturnal
paroksismal. Prognosis bervariasi; waktu kesintasan
median bervariasi dari 9 sampai 29 bulan dan lebih
buruk pada mereka yang memperlihatkan peningkatan
blas di sumsum tulang atau kelainan sitogenetik saat
didiagnosis.
GANGG UAN MIELOPROLIFERATIF
KRONIS
Proliferasi neoplastik ini ditandai dengan me-
ningkatnya proliferasi progenitor sumsum tulang
neoplastik, yang menyebar ke organ hematopoietik
sekunder (limpa, hati, dan kelenjar getah bening) dan
mempertahankan kemampuan menjalani diferensiasi
terminal. Kombinasi menyebabkan terbentuknya
hepatosplenomegali (disebabkan oleh hematopoiesis
ektramedula neoplastik), limfadenopati ringan, dan
peningkatan satu atau lebih elemen berbenluk di darah
perifer.
Sebagian besar pasien dengan gambaran klinis khas
untuk gangguan mieloproliferatif kronis masuk ke
salah satu dari empat entitas diagnostik: leukemia
mielogenosa kronis (LMK), polisitemiavera, metapla-
sia mieloid dengan mielofibrosis, dan trombositemia
esensial. Walaupun sedikit banyak terdapat tumpang-
tindih, LMK jelas terpisah dari gangguan lain karena
berkaitan dengan kelainan sitogenetik khas, yaitu
492f BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
kromosom Ph. Hanya LMK, polisitemia vera, dan meta-
plasia mieloid dengan mielofibrosis yang disajikan di
sini. Trombositemia esensial terlalu jarang ditemukan
sehingga kurang layak untuk dibahas lebih lanjut.
Leukemia Mielogenosa Kronis
"
LMK terutama mengenai orang dewasa berusia
antara 25 dan 60 tahun dan menyebabkan 15% sampai
20"/o dari semua kasus leukemia. Insiden puncak
adalah pada dekade keempat dan kelima.
Patofisiologi. Pada semlta kastts, LMK berkaitan
dengan adanya kelainnn.kromosom unik, kromosom
Ph (Philadelphia). Pada sekitar 95% pasien LMK, kro-
mosom Ph, yang mencerminkan translokasi timbal-
balik dari lengan panjang kromosom 22 ke lengan
panjang kromosom 9, dapat ditemukan di prekursor
granulositik, eritroid, dan megakariositik, serta sel B
dan, pada sebagian kasus, sel T. Temuan rni adalah
bukti kuat bnhwa LMK berasal dnri proliferasi klonal
sel bakal pluripoten. Ingatlah bahwa translokasi
penyebab munculnya kromosom Ph menyebabkan
terbentuknya gen fusi BCR-ABL, yang sangat penting
untuk transformasineoplastik (Bab 6). Memang, pasien
yang tampaknya negatif Ph pada pemeriksaan
sitogenetik memiliki gen fusi BCR-ABL kriptik yang
terdeteksi di tingkat molekular oleh analisis Southern
blot alau teknik reaksi berantai polimerase (PCR).
Walaupun kromosom Ph sangat khas untuk LMK,
perlu diingat bahwa kromosom Ph sendiri tidak bersifat
diagnostik untuk kelainan ini, karena ditemukan pada
30% LLA dewasa dan beberapa kasus LMA.
Pada semua kasus LMK, gen paduan BCR-ABL
mengkode suatu protein fusi yang terdiri atas bagian-
bagian BCR dan domain tirosin kinase dari ABL. Pro-
tein fusi ini memperlihatkan peningkatan aktivitas
tirosin kinase yang tidak terkendali dan berperan
penting dalam patofisiologi LMK.
Walaupun LMK berasal dari sel bakal piuripoten,
prekursor granulosit merupakan turunan sel yang
dominan. Berbeda dengan leukemia akut, tidak terjadi
hnmbatnn pada pematangan sel bskal leukemik, karena
banyaknya jumlah granulosit di sumsum tulang dan
darah perifer. Dasar peningkatan massa sel bakal
mieloid pada LMK tampaknya terletak pada kegagalan
sel bakal untuk berespons terhadap rangsang fisiologik
yal g mengendalikan proliferasi sel tersebut.
Gambaran Klinis. Onset LMK biasanya lambat,
dan gejala awal mungkin nonspesifik (misal, mudah
lelah, badan lemas, dan penurunan berat). Kadang-
kadang gejala awal adalah perasaan tertarik di abdo-
men, akibat splenomegali ekstrim yang khas untuk
penyakit ini. Temuan laboratorium sangat penting
untuk menegakkan diagnosis. Biasanya terjadi pe-
ningkatan mencolok hitung leukosit, sering melebihi
100.000/pL, Sel dalam sirkulnsi didominnsi oleh neutrofil
don mielosit (Gbr.12-27), tetapi basofil dan eosinofil juga
menonjol. Sejumlah kecil mieloblas, biasanya kurang
dari5o/o, dapat dideteksi di darah perifer. Karena LMK
Gambar 12-27
Leukemia mielogenosa kronis. Apusan darah tepi memperlihatkan
banyak neutrofil rnatang, beberapa metamielosit, dan sebuah
mielosit. (Sumbangan Dr. RobertW. McKenna, Departmentof Patho
logy, Universityof Texas Southwestern Medical School, Dallas)
berasal dari sel bakal, tidak mengherankan bahwa
hampir 50% pasien mengalami trombositosis. Sumsum
tulang hiperselular, dengan hiperplasia turunan
granulositik dan megakariositik. Frekuensi mieloblas
hanya meningkat sedikit. Pulpa merah di limpa yang
membesar tampak seperti sumsum tulang karena he-
matopoiesis ekstramedula yang ekstensif. Massa sel
hematopoietik yang tumbuh sering mengganggu aliran
darah lokal sehingga terjadi infark limpa. Infark
tersebut dapat bermanifestasi sebagai nyeri akut di
kuadran kiri atas.
Kadang-kadang LMK perlu dibedakan dengan
reaksi leukemoid, yang juga menyebabkan peningkatan
mencolok hitung granulosit sebagai respons terhadap
infeksi, stres, peradangan kronis, dan neoplasrna. ter-
tentu. Ynng terpenting untuk membedskan reaksi leu-
kemoid dari LMK adalah adanya kromosom Ph dan
meningkatnya jumlah basofil di darah perifer, kedua-
nya cukup khas untuk LMK. Selain itu, granulosit pada
LMK hampir sama sekali tidak memiliki fosfatase al-
kali, sedangkan enzim ini meningkat pada reaksi leu-
kemoid.
Pejalanan penyakit LMK progresif lambat. Bahkan
tanpa pengobatan, kesintasan median adalah 3 tahun.
Setelah suatu periode (yang bervariasi dan tidak dapat
diperkirakan), sekitar 50% pasien masuk ke fase per-
cepatan, saat mana terjadi penurunan respons ter-
hadap pengobatan; anemia dan trombositopenia baru
meningkaf munculnya kelainan sitogenetik tambahan;
dan, akhirnya, transformasi menjadi gambaran ynng
mirip dengan leukemia akut (yaitu krisis blas). Pada
50% sisanya, krisis blas timbul secara mendadak, tanpa
fase percepatan di antaranya. Menarik untuk dicatat
bahwa pada3}% pasiery blas mengandung TdT, suatu
penanda sel limfoid primitif, dan mengekspresikan
antigen turunan sel B seperti CD10 dan CD19. Sel blas
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
juga memperlihatkan tata ulang klonal gen imuno-
globulin. Munculnya blas sel B semakin membuktikan
bahwa LMK berasal dari suatu sel bakal pluripoten.
Pada 70% pasien sisanya, blas memperlihatkan
gambaran mieloblas. Walaupun jarang, LMK dapat
berkembang ke suatu fase fibrosis sumsum tulang
ekstensif yang mirip dengan yang ditemukan pada
gangiuan mieloproliferatif, terutama metaplasia
mieloid dengan mielofibrosis.
Terapi LMK mengalami kemajuan pesat. Sebagian
besar pasien dahulu diterapi secara paliatif dengan
kemoterapi "Lunak" , yang sayangnya tidak mencegah
timbulnya krisis blas. Transplantasi sumsum tulang
merupakan bentuk terapi definitif, dan menghasilkan
kesembuhan pada70'h pasien, tetapi memiliki risiko
tinggi kematian pada pasien yang tidak memiliki do-
nor yang cocok dan pada usia lanjut. Gambaran ini
telah berubah secara drastis dengan dikembangkannya
STI-571, suatu analog adenosin trifosfat yang secara
spesifik menghambat suatu subset tirosin kinase, ter-
masuk protein fusi BCR-ABL. Sebagian besar pasien
dengan LMK stabil atau fase akselerasi yang diterapi
dengan satu jenis obat ini mencapai remisi sempurna
dalam beberapa bulan dengan hanya sedikit toksisitas
yang berkaitan dengan obat kemoterapi nonspesifik.
Masih terlalu dini untuk menyatakan apakah respons
ini akan bertahan lama, tetapi pengalaman dengan STI-
571 (Gleevec) memperkuat konsep obat " designer"
yang secara spesifik ditujukan untuk onkoprotein.
Polisitemia Vera
Polisitemia vera berkaitan dengan proliferasi ber-
lebihan elemen eritroid, granulositik, dan megakario-
sitik, yang semuanya berasal dari satu sel bakal neo-
plastik. Walaupun hombosit dan granulosit meningkat,
gejala dan tanda klinis yang paling jelas adalah me-
ningkntnya secaro sbsolut mnssn SDM. Hal ini perlu
dibedakai'r deflgan polisiternia relatifi yang terjadi
akibat hemokonsentrasi. Tidak seperti bentuk lain
polisitemia absolut yang terjadi akibat peningkatan
pengeluaran eritropoietin, polisitemia vera berkaitan
dengan penurunan kadar eritropoietin serum, yang
mengisyaratkan bahwa proliferasi neoplastik progeni-
tor eritroid tidak bergantung pada eritropoietin. Per-
tumbuhan dan pematangan granulosit dan mega-
kariosit juga tidak bergantung pada faktor pertumbuh-
an/ yang mengisyaratkan bahwa mutasi (-mutasi) yang
menyebabkan polisitemia vera kemungkinan besar me-
mengaruhi sebagian proses sinyal umum yang me-
nentukan banyak reseptor membran.
MORFALOG'
Perubahan anatomik utama berakar dari meningkatnya
volume dan kekentalan darah akibat eritrositosis.
Bendungan pletorik pada semua jaringan dan organ
T 493
merupakan gambaran khas pada polisitemia vera. Hati
membesar dan sering mengandung fokus hematopoie-
sis ekstramedula. Limpa sedikit membesar pada seki-
tar 75% pasien, mencapai 250 hingga 300 g, karena
adanya hematopoiesis ekstramedula dan kongesti
pembuluh darah. Akibat peningkatan kekentalan dan
stasis vaskular, sering terjadi trombosis dan infark;
keduanya paling sering mengenaijantung, limpa, dan
ginjal. Perdarahan terjadi pada sekitar sepertiga pasien,
mungkin akibat pelebaran berlebihan pembuluh darah
dan gangguan fungsi trombosit. Perdarahan biasanya
mengenai saluran cerna, orofaring, atau otak. Walaupun
dikatakan kadang-kadang timbul secara spontan, per-
darahan ini umumnya terjadi setelah trauma minor atau
prosedur bedah. Trombosit, yang juga dibentuk dari
klona neoplastik, mungkin disfungsional. Bergantung
pada sifatnya, defek trombosit dapat menyebabkan pe-
ningkatan kecenderungan trombosis atau menyebab-
kan perdarahan abnormal. Seperti pada LMK, darah
perifer sering memperlihatkan peningkatan basofil.
Sumsum tulang hiperselular, dengan hiperplasia
bentuk eritroid, mieloid, dan megakariositik. Selain itu,
fibrosis sumsum tulang sedikit banyak ditemukan pada
10% pasien saat diagnosis ditegakkan. Pada satu sub-
set pasien, penyakit berkembang menjadi mielofibrosis,
ruang sumsum tulang yang sebagian besar diganti oleh
fibroblas dan kolagen.
Perjalanan Penyakit. Poiisitemia vera muncul
secara perlahan, biasanya pada usia pertengahan
lanjut (40 sampai 60 tahun). Pasien dengan gangguan
ini biasanya pletorik dan sering kadang-kadang
sianotik. Mungkin terdapat pruritus hebat, mungkin
akibat pelepasan histamin karena peningkatan basofil.
Kelebihan histamin juga mungkin menjadi penyebab
terjadinya ulkus peptikum pada para pasien ini.
Keiuhan lain berkaitan dengan kecenderungan trom-
bosis dan perdarahan serta hipertensi. Sering timbul
nyeri kepala, pusing (dizziness), gejala saluran cerna,
hematemesis, dan melena. Karena laju pertukaran sel
tinggi, gout simtomatik ditemukan pada 5% sampai
10% kasus, dan lebih banyak lagi pasien yang meng-
alami hiperurisemia asimtomatik.
Diagnosis biasanya ditegakkan di laboratorium.
Hitung SDM berkisar dari 6 sampai 10 jutalpl., dan
hematokrit dapat mendekati 60%. Karena terjadi
hiperproliferasi semua turunan mieloid, hitung sel
darah putih dapat mencapai 50.000/mm3, dan hitung
trombosit sering lebih dari 400.000/mm3. Hitung
basofil sering meningkat. Trombosit secara morfologis
dan fungsional abnormal pada sebagian besar kasus.
Bentuk raksasa dan fragmen megakariosit ditemukan
di darah tepi. Sekitar 30% pasien mengalami penyulit
trombotik, biasanya mengenai otak atau jantung.
Trombosis vena hepatika, yang menyebabkan sindrom
Budd-Chiari (Bab 16), merupakan peny.ulit yang jarang
tetapi berbahaya. Perdarahan ringan (misal, epistaksis
494I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
dan perdarahan gusi) sering terjadi; perdarahan berat
terjadi pada5"/" sampai 10% pasien. Pada pasien yang
tidak mendapat terapi, kematian akibat kelainan
vaskular ini terjadi dalam beberapa bulan setelah diag-
nosis; namun, apabila massa SDM dapat dipertahan-
kan mendekati normal dengan flebotomi, dapat dicapai
kesintasan median sebesar 10 tahun.
Memanjangnya usia harapan hidup dengan peng-
obatan mengungkapkan bahwa riwayat alami polisi-
temia uera adalah tronsisi bertahap ke "spent
phase"(tahnp "habis"), saat mana muncul gambaran
klinis dan anatomis metaplasia mieloid disertai mielo-
fibrosis. Lima belas sampai 20% pasien mengalami
transformasi semacam itu setelah interval rerata 10
tahun. Transisi ini ditandai oleh fibrosis yang perlahan
meluas di sumsum tulang (mielofibrosis) dan pergeser-
an hematopoiesis ke limpa, yang kemudian menjadi
sangat besar. Transformasi menjadi leukemia akut juga
terjadi, tetapi jauh lebih jarang dibandingkan pada
LMK. LMA terjadi pada s ekitar 2oh pasien yang diterapi
hanya dengan flebotomi dan pada sekitar 15'h darl
mereka yang mendapat terapi mielosupresif dengan
klorambusil atau iradiasi sulnsum tulang dengan fosfor
radioaktif. Diperkirakan, peningkatan pada kelompok
yang terakhir ini berkaitan dengan efek mutagenik zat
terapeutik ini,
Metaplasia Mieloid dengan
Mielofibrosis
Pada gangguan mieloproliferatif kronis ini, " spent
phase" fibrosis sumsum tulang terjadi pada awal per-
jalanan penyakit. Sewaktu hematopoiesis bergeser dari
sumsum tulang ke iimpa, hati, dan kelenjar getah
bening, terjadi hepatomegali dan splenomegali yang
ekstrem. Hematopoiesis di tempat ekstramedula ini
cenderung tidak beraturan dan inefisien serta, bersama
dengan fibrosis sumsum tulang, menyebabkan anemia
sedangsampai berat dan trombositopenia pada sebagi-
an besar pasien.
Walaupun fibrosis sumsum tulang merupakan ciri
penyakit ini, fibroblasnya bukan merupakan turunan
klonal sel bakal yang mengalami transformasi. Fibro-
sis sumsum tulang terjadi karena gangguan pada sel
hematopoietik, terutama megakariosit. Diperkirakan
fibroblas sumsum tulang mendapat stimulasi untuk
berprolifernsi oleh plntelet-deriaed growth factor dan
transforming grozuth factor B yang dikeluarkan oleh
megakariosit neoplastik. Kedua faktor perlumbuhan ini
diketahui bersifat mitogenik bagi fibroblas. Seiring
dengan perkembangan penyakit, fibrosis sumsum
tulang terjadi akibat pengeluaran faktor pertumbuhan
fibroblas seperti telah disinggung sebelumnya. Pada
saat pasien datang berobat, fibrosis sumsum tulang dan
hematopoiesis ekstramedula biasanya sudah nyata.
Walaupun jarang, fibrosis sumsum tulang mungkin
belum terlalu mencolok saat diagnosis ditegakkan;
pada pasien ini, ditemukan hiperselularitas sumsum
tulang, leukositosis, dan trombositosis yang khas unbuk
gangguan mieloproliferatif lain.
MORFOLOGI
Tempat utama hematopoiesis ekstramedula adalah
limpa, yang biasanya menjadi sangat besar, kadang-
kadang mencapai 400 g. Seperti pada sebagian besar
splenomegali masif oleh sebab lain, mungkin ditemu-
kan infark subkapsula. Secara histologis, terjadi proli-
ferasi tiga turunan yang mengenai normoblas, prekursor
granulosit, dan megakariosit; namun, megakariosit
umumnya menonjol, karena jumlahnya yang meningkat
dan morfologinya yang aneh. Kadang-kadang ditemu-
kan aktivitas yang tidak seimQang di salah satu ketiga
turunan sel utama tersebut. /
Hati mungkin sedikit membesar, dengan fokus
hematopoiesis ekstramedula. Secara mikroskopis,
kelenjar getah bening juga mengandung fokus hemato-
poiesis ekstramedula, tetapi fokus tersebut belum
cukup untuk menyebabkan pembesaran bermakna.
Sumsum tulang pada kasus tipikal tampak hipo-
selular dan mengalami fibrosis difus. Namun, sumsum
tulang hiperselular pada awal penyakit, dengan repre-
sentasi ketiga turunan sel berada dalam keadaan
seimbang. Megakariosit sering menonjol dan mungkin
memperlihatkan perubahan displastik.
Perjalanan Penyakit. Metaplasia mieloid mungkin
berawal sebagai gambaran darah yang mengisyaratkan
polisitemia vera atau LMK, tetapi umumnya penyakit
sudah berkembang menjadi fibrosis sumsum tulang
saat pasien datang berobat. Sebagian besar pasien
mengidap anemia sedang sampai berat. Hitung sel
darah putih mungkin normal, berkurang, atau sangat
meningkat. Pada awal perjalanan penyakit, hitung
trombosit normal atau meningkat, tetapi akhirnya
pasien mengalami trombositopenia. Apusan darah tepi
tampak sangat sbnormal (Gbr. 12-28). Kelainan SDM
ffi
::.:
Garnhan "12-2&
Mielofibrosis dengan metaplasia mieloid, apusan darah tepi. Tampak
dua prekursor eritroid berinti dan beberapa sel darah merah
berbentuk tetes air mata (dakriosit). Sel mieloid imatur tampak di
lapangan pandang lain. Gambar serupa dapat ditemukan pada
penyakit yang menyebabkan distorsi dan fibrosis sumsum tulang.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
mencakup adanya bentuk berinti dan bentuk aneh
(poikilosit, sel tetes air mata). Sel darah putih imatur
(mielo9it dan metamielosit) juga tampak, dan basofil
biasanya meningkat. Adanya prekursor SDM berinti
dan sel darah putih imatur disebut sebagai leuko-
eritrositosis. Trombosit sering abnormal dalam bentuk
dan ukuran serta cacat dalam fungsinya. Pada sebagian
kasus,iambaran klinis dan darah mungkin mirip LMII
tetapi kromosom Ph tidsk ada. Pasien dengan anemia
mieloftisik, fibrosis sumsum tulangnya terjadi akibat
cedera sumsum tulang, juga dapat bermanifestasi se-
bagai leukoeritrositosis; oleh karena itu, anamnesis
harus dilakukan dengan cermat untuk menyingkirkan
penyebab tersebut. Karena tingginya tingkat pertukaran
sel, hiperurisemia dan gout dapat memperumit gambar-
an klinis.
Prognosis metaplasia mieloid bervariasi. Ancaman
infeksi selalu ada, demikian juga serangan trombosis
dan perdarahan yang berakar dari kelainan trombosit.
Infark limpa sering terjadi. Sebanyak 5% sampai 15%
pasien akhirnya mengalami krisis blas mirip LMA.
Waktu kesintasan median adalah 4 sampai 5 tahun.
Neoplasma Histiositik
HISTIOSITOSIS SEL LANGERHANS
Kata histiositosis adalah suatu penamaan yang
"memayungi" berb agai gangguan proliferatif histiosit
atau makrofag. Beberapa, seperti limfoma histiositik
yang sangat jarang, jelas ganas. Yang lain, misalnya
proliferasi histiositik reaktif di kelenjar getah bening,
jelas jinak. Di antara kedua ekstrem ini terdapat
sekelompok kecil penyakit yang relatif jarang,
histiositosis sel Langerhans, yar.g ditandai dengan
proliferasi klonal sel tipe khusus, sel ktngerhans (Bab
5). Ini adalah sel dendritik penyaji antigen yang secara
normal tersebar di banyak organ, terutama kulit.
Dahulu, gangguan ini disebut sebagai histiositosis
X dan dibagi lagi menjadi tiga kategori: sindrom Let-
terer-Siwe, penyakit Hand-Schtiller-Christian, dan
granuloma eosinofilik. Ketiga penyakit ini sekarang
dianggap mencerminkan ekspresi yang berbeda dari
suatu kelainan mendasar yang sama. Sel Langerhans
yang berproliferasi bersifat positif human leukocyte
antigen DR (HLA-DR) dan mengekspresikan antigen
CD1a. Yang khns, sel ini memiliki badsn HX (granula
Birbeck) di dalam sitoplasmanya. Di bawah mikroskop
elektroi, bndan ini tampnk memiliki struktur pentala-
minar, tubular, mirip bntang, dengan periodisitas khas
dan kadang-kadang ujung terminal yang melebar
(gambaran "raket tenis"). Di bawah mikroskop cahaya,
sel Langerhans yang berproliferasi pada penyakit ini
tidak mirip dengan sel dendritik normal lainnya. Sel
ini malah memiliki sitoplasma yang banyak, sering
bervakuola, dengan inti sel vesikular. Gambaran ini
lebih mirip dengan gambaran his tiosit j aringan (makro-
fag) sehingga muncul namahistiositosis sel lnngerhans.
Seperti telah disinggung, histiositosis sel Langer-
hans bermanifestasi sebagai salah satu dari tiga entitas
T 495
klinis: histiositosis sel Langerhans diseminata akut,
granuloma eosinofilik yang unifokal, atau granuloma
eosinofilik yang multifokal.
Histiositosis sel Langerhans diseminnta akut
(penyakit Letterer-Siwe) biasanya muncul sebelum usia
2 tahun walaupun kadang-kadang juga mengenai orang
dewasa. Gambaran klinis dominan adalah timbulnya
lesi kulit yang mirip dengan erupsi kulit seboroik, akibat
sebukan histiosit Langerhans. Sebagian besar pasien
juga memperlihatkan hepatosplenomegali, limfadeno-
pati, lesi paru, dan akhirnya lesi tulang osteolitik
destruktif. Infiltrasi luas sumsum tulang sering
menyebabkan anemia, trombositopenia, dan kerentan-
an mengalami infeksi berulang, seperti otitis media dan
mastoiditis. Oleh karena itu, gambaran klinis mirip
dengan yang ditemukan pada leukemia akut. Penyakit
yang tidak diobati biasanya cepat menyebabkan
kematian. Dengan kemoterapi intensif, 50% pasien
bertahan hidup selama 5 tahun.
Histiositosis sel Langerhans unifokal dan miltifokal
(granulomn eosinofilik unifokal dan multifokal) dt-
tandai dengan akumulasi sel Langerhans yang terus
membesar dan menyebabkan erosi, biasanya di dalam
rongga medula tulang. Histiosit bercampur dengan
eosinofil, limfosit, sel plasma, dan neutrofil. Komponen
eosinofilik berkisar dari beberapa sel matang tersebar
hingga massa sel yang mirip lembaran. Hampir semua
tulang di tubuh dapat terkena, terutama kalvarium, iga,
dan femur. Lesi serupa mungkin ditemukan di kulit,
paru, atau lambung, baik sebagai lesi uniTokal atau
komponen penyakit multifokal.
Lesi unifuknlbiasanya mengenai sistem tulang. Lesi
mungkin asimtomatik atau menyebabkan nyeri
spontan dan nyeri tekan dan, pada sebagian kasus,
fraktur patologik. Ini adalah penyakit indolen yang
dapat sembuh spontan atau disembuhkan dengan
eksisi atau iradiasi lokal.
Histiositosis sel Lnngerhans multifokal biasanya
mengenai anak, dengan demarn, erupsi difus, terutama
di kulit kepala dan saluran telinga, serta serangan
berulang otitis media, mastoiditis, dan infeksi saluran
napas atas. Infiltrat sel Langerhans dapat menyebab-
kan limfadenopati ringan, hepatomegali, dan spleno-
megali. Pada sekitar 50% pasien, keterlibatan tangkai
hipofisis posterior hipotalamus menyebabkan diabe-
tes insipidus. Kombinasi cacat kalvarium, diabetes in-
sipidus, dan eksoftalmos disebut sebagai trias Hand-
S chiiller - Chr is tian. B anyak p as ien mengalami re gres i
spontan; yang lain dapat diterapi dengan kemoterapi.
Faktor Etiologi dan Patogenetik
pada Neoplasia Sel Darah Putih:
Ringkasan dan Perspektif
Setelah dijelaskan pada berbagai jenis neoplasia sel
darah putih, kita perlu mengkaji ulang hal umum yang
berkaitan dengan etiologi dan patogenesis berbagai
neoplasia tersebut.
 496 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

TRANSLOKASI KROMOSOM DAN
ONKOGEN
Seperti telah kita bahas, kelainan kariotipe nonacak,
terutama translokasi, terdapat pada sebagian besar
neoplasma sel darah putih; kelainan yang tersering
ditemtrkan tercantum pada Tabel 12-13. Di tingkat
molekular, translokasi biasanya menyebabkan fusi
unsur dari dua gen. Pada sebagian transiokasi, potong-
an DNA masuk di dalam sekuensi pengkode kedua
gen yang terlibat sehingga terbentuk gen fusi yang
mengkode protein campuran baru. Pada translokasi
yang lain, sekuensi pengkode pada satu gen ber;ajar
dengan unsur regulatorik yang tidak mengkode pada
gen kedua (sering suatu lokus reseptor sel T atau
imunoglobulin) sehingga teqadi ekspresi yang tidak
sesuai (inappropriat e).
Pada kasus neoplasma limfoid, banyak translokasi
kromosom tampaknya terjadi sewaktu upaya tata ulang
gen reseptor sel T atau imunoglobulin. Dengan kata
Iain, tata ulang genomik yang menciptakan keberagam-
an gen reseptor antigen juga memiliki risiko inheren
teq adinya penyimpangan rekombinasi dan translokasi
kromosom. Bukti tak-langsung, tetapi meyakinkan
tentang pentingnya berbagai rekombinase limfoid
dapat ditemukan pada perbedaan kariotipe antara

TAbCI12-13. RINGKASANKARAKTERISTIKPENYIMPANGANKROMOSOMPADANEOPLASMAMIELOIDDANLIMFOID

Entitas Penyimpangan Kromosom Perkiraan Peran dalam Transformasi

Neoplasma sel B
Leukemia/limfoma prekursor sel B
Limfoma limfoplasmasitik
Limfoma sel mantel
Limfoma folikular
Limfoma zona marginal ekstranodus
(limfoma MALT)
Plasmasitoma/mieloma sel plasma
Limfoma sel B besar difus
Limfoma Burkitt
Neoplasma sel T
Leukemia/limfoma prekursor sel T
Leukemia prolimfositik sel T
Lint'oma sel besar anaplastik,
tipesistemik primer
Neoplasma Mieloid
Leukemia mieloblastik akut
Leukemia mielogenosa kronis
Sindrom mielodisplastik
Hiperdiploidi; I(12;21); t('1 ;1 9); tata ulang
q23; Pembentukan suatu gen fusi yang
11
t(9;22) (kromosom Ph); dan lain-lain meng kode faktor transkripsi gabungan
yang menghambat diferensiasi. Me-
ningkatnya proliferasi pada kasus pe-
ningkatan aktivitas tirosin kinase oleh
BCR-ABL (dibentuk oleh kromosom Ph)
t(9; 1 4); disregulasi PAXS Tidak diketahui. Faktor transkripsi PAXdi-
butuhkan untuk dlferensiasi normal sel B
1(11;14); disregulasi Siklin D1 Peningkatan proliferasi akibat kemajuan
siklus sel yang abnormal
t(1 4;1 8); disregulasi BCL2 Resisten terhadap kematian sel
I(1 ;1 4); I(11 ;1 8), masing-masing menyebab- Tidak diketahui. Protein BCLl0 dan MALTI
kan disregulasi BCL10 dan MALT| normal membentuk suatu kompleks yang
mungkin mengatur kematian sel
t(4;1 4); mengenai F G F R3; banyak penyusunan FGFR3 mengkode suatu tirosin kinase;
ulang lain yang melibatkan lokus /gHdi 14q23 dapat meningkatkan proliferasi sel
plasma
t(14;1 8); mengenai 8CL2; tata ulang mengenai BCL2; resistensi terhadap kematian sel.
aOn Va11m:lyebabkal disregulasi BCL6 BCL6; mengkode suatu faktor transkripsi
yang penting untuk pembentukan pusat
germinativum; peran pada limfoma-
genesis tidak diketahui
t(8;1a); t(2;8); t(B;22); semua menyebabkan Meningkatnya proliferasi; imortalisasi
disregulasi C-MYC
t(1;14); delesi interstisial di kromosom 1; Ekspresi berlebihan faktor transkripsi yang
berbagai penyusunan ulang yang jarang menghambat diferensiasi sel T (terutama
dan mengenai 14q11 atau 7q35 TAL/\
inv( 14); disregulasi fCL7 lnhibisi kematian sel
t(2;5) (terdapat pada sebuah subset); Pembentukan protein fusi ALK gabungan
melibatkanALK dengan aktivitas tirosin kinase yang me-
ningkat; mungkin menyebabkan prolife-
rasi berlebihan
t(B;21 ); inv('16); t(15:17);tata ulang 11q23; Pembentukan gen fusi yang mengkode
dan lain-lain faktor transkripsi gabungan yang meng-
l hambat diferensiasi
t(9;22) (kromosom Ph); menciptakan tirosin Meningkatnya proliferasi
kinase yang aklit (BCR-ABL)
del(5);del(7) Tidak diketahui

inv, inversi: del. delesi

 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 497
neoplasma sel B dan sel T. Pada kasus sel T, tata ulang
gen reseptor sel T biasanya terbatas di limfoblas timus,
dan digntara tumor sel T, hanya tumor limfoblastik T
yang sering mererperlihatkan translokasi yang melibat-
kan gen reseptor antigen. Sebaliknya, pemutusan dan
tata ulang /g yang secara normal terjadi pada limfoblas
B dan sel B pusat germinativum, dan translokasi yang
melibdtkan gen reseptor antigen, sering ditemukan
pada beragam neoplasma sel B, dari br-rmor limfoblastik
B sampai mieloma multipel. Pajanan sel B yang lama
ke berbagai rekombinase sel jr"rga mungkin mendasari
frekuensi tumor sel B yang relatif lebih sering di-
bandingkan tumor sel T. Penyebab dasar kerusakan
DNA yang menyebabkan translokasi kromosom yang
khas untuk tumor mieloid tidak diketahui.
FAKTOR GENETIK HEREDITER
Seperti telah dibahas pada Bab 6, orang yang
mengidap penyakit genetik yang mendorong in-
stabilitas genom, seperti sindrom Bloom, anemia
Fanconi, dan ataksia-telangiektasia, berisiko besar
mengalami leukemia akut. Selain itu, sindrom Down
(trisomi 21) dan neurofibromatosis tipe 1 berkaitan
dengan peningkatan insiden leukemia anak.
VIRUS DAN AGEN LINGKUNGAN
Tigavirus, HTLV-1, EBV, dan HFry-8, diperkirakan
berperan sebagai penyebab neoplasma limfohemato-
I
I
T Gangguan Perdarahan
Gani;guan ini secara klinis ditandai dengan per-
darahan abnormal, yang mungkin spontan atau terjadi
setelah suatu kejadian pemicu (misal, trauma atau
pembedahan). Perdarahan abnormal dapat disebabkan
oleh (1) kelainan di dinding pembuluh, (2) defisiensi
atau disfungsi trombosit, atau (3) gangguan faktor
pembekuan. Seperti akan tampak, patogenesis sebagian
penyakit yang menyebabkan peningkatan perdarahan
ini melibatkan pengaktifan sistemik dan konsumsi
trombosit dan/ ataufaktor pembekuan. Pada koagulo-
pati konsumtif ini, perdarahan abnormal mungkin
disertai kelainan pembekuan darah.
poietik. Kemungkinan mekanisme transformasi akiba t
virus telah dibahas sebelumnya (Bab 6). HTLV-1 telah
jelas dibuktikan berkaitan hanya dengan leukemia/
limforna sel T dervasa. Sebaliknya, genom EBV episo-
mal klonal ditemukan pada sel tumor limfoma tsurkrtt
Afrika, 30% sampai 40% kasus limfoma Hodgkin,
banyak limfoma sel B besar difus yang terjadi pada
pasien dengan imunodefisiensi, dan tumor sel NK
tertentu. HHV-8 secara unik dikaitkan dengan subset
tertentu limfoma sel B besar yang bermanifestasi
sebagai efu si iimfomatosa.
Beberapa bahan lingkungan yang menyebabkan
stimulasi imun kronis mempermudah teryadinya neo-
plasia limfoid. Keterkaitan yang paling jelas adalah
antara infeksi H. pylori dan limfoma zona marginal
lambung serta enteropati peka-gluten dan limfoma sel
T usus. Masih perlu dilihat apakah neoplasma limfoid
lainnya dipicu oleh suabu antigen, secara langsung atau
tidak langsung, pada tahap awal perkembangannya.
FAKTOR IATROGENIK
Ironisnya, radioterapi dan bentuk tertentu kemo-
terapi yang digunakan untuk mengobati kanker me-
ningkatkan risiko neoplasma hematolimf oid, termasuk
sindrommielodisplastik, LMA, dan NHL, di kemudian
hari, Keterkaitan ini diperkirakan berakar dari efek
mutagenik radiasi pengion dan obat kemoterapetik
pada sel progenitor hematolimfoid.
Sebelum berlanjut ke pembahasan tentang ganggu-
an pembekuan, ada baiknya kita mengulang hemosta-
sis normal dan uji laboratorium yang digunakan untuk
mengevaluasi diatesis perdarahan. Seyogianya diingat
dari pembahasan pada Bab 4 bahwa respons hemo-
statik normal melibatkan dinding pembuluh darah,
trombosit, dan jenjang pembekuan. Berbagai tes yang
digunakan dalam evaluasi awal pasien dengan
gangguan perdarahan adalah sebagai berikut:
f Waktu perdarahan (bleeding time).Ini mencermin-
kan waktu yang diperlukan pada pungsi kulit (yang
498 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
telah distandarisasi) untuk menghentikan per-
darahan. Prosedur ini, yang diukur dalam menit,
- merupakan perkiraan in vivo respons trombosit
terhadap cedera vaskular terbatas. Rentang acuan
bergantung pada metode yang digunakan dan
bervariasi dari 2 sampai 9 menit. Uji ini abnormal
bila terdapat defek pada jumlah atau fungsi
" trombosit.
t Hitung trombosit.Ini diperoleh dengan memeriksa
darah yang telah diberi antikoagulan mengguna-
kan penghitung partikel elektronik. Rentang acuan
adalah 150 sampai 450 x 103/mm3. Jumlah di luar
kisaran ini harus dikonfirmasi dengan persepsi vi-
sual apusan darah tepi.
t Waktu protrombin (prothrombin time, PT). Prosedur
ini, yangdiukur dalam detik, menguji keadekuatan
jalur pembekuan ekstrinsik dan umum. Uji ini men-
cerminkan waktu yang dibutuhkan oleh plasma
untuk membeku apabila diberi tromboplastin
jaringan (misal, ekstrak otak) dan ion Ca** dari luar.
PT yang memanjang terjadi pada defisiensi faktor
V, VII, atau X; protrombin; atau fibrinogen.
t Waktu tromboplastin parsial (partinl thromboplas-
tin time, PTT). Uji ini dirancang untuk menilai
integritas jalur pembekuan intrinsik dan umum.
Pada uji ini, waktu (dalam detik) yang dibutuhkan
plasma untuk membeku dengan keberadaan kaolin,
sefalin, dan kalsium diukur. Kaolin berfungsi meng-
aktifkan faktor XII dependen-kontak, dan sefalin
menggantikan fosfolipid trombosit. Memanjangnya
PTT dapat terjadi akibat defisiensi faktor V, V[I,IX,
X, XI, atau XII, atau protrombin atau fibrinogen atau
inhibitor didapat (biasanya suatu antibodi) yang
mengganggu j alur intrinsik.
Selain uji ini, uji yang lebih spesialistik mencakup
pengukuran kadar faktor pembekuan tertentu, fibrino-
gen, dan produk pemecahan fibrin; penentuan ke-
beradaan antikoagulan dalam darah; dan uji fungsi
trombosit. Dengan ulasan ini, kita dapat kembali pada
tiga kategori penting gangguan perdarahan.
Kelainan pembuluh dapat menyebabkan perdarah-
an melalui beberapa cara. Meningkatnya fragilitas
pembuluh disebabkan oleh defisiensi berat vitamin C
(scurzty) (Bab 8), amiloidosis sistemik (Bab 5), pemakai-
an glukokortikoid jangka-panjang, penyakit herediter
yang jarang yang mengenai jaringan ikat, dan sejumlah
besar vaskulitis hipersensitivitas dan infeksiosa. Yang
terakhir mencakup meningokoksemia, endokarditis
in{ektif, penyakit riketsia, tifoid, dan purpura Henoch-
Schonlein. Sebagian dari penyakit ini dibahas di bab-
bab lain; yang lain berada di luar cakupan buku ini.
Distesis hemoragik yang murni disebabksn oleh fragil-
itas asskular ditsndai dengan (1) ptekie dan ekimosis
yang tampaknya muncul spontan di kulit dan selaput
lendir (mungkin akibat trauma ringan), (2) hitung
trombosit danuji koagulasi (PT, PTT) yangnormal, dan
(3) waktu perdarahan yang biasanya normal. Selain
ilu, seperti akan terlihat, koagulopati konsumtif kadang-
kadang berakar pada penyakit sistemik yang me-
nyebabkan permukaan sel endotel memudahkan
terjadinya trombosis.
Defisiensi trombosit (trombositopenia) merupakan
penyebab penting perdarahan. Defisiensi trombosit
dapat terjadi pada berbagai kondisi klinis yang akan
dibahas kemudian. Terdapat gangguan dengan fungsi
trombosit terganggu walaupun jumlahnya normal.
Cacat kualitatif tersebut mungkin didapat, seperti pada
uremia, setelah ingesti aspirin, atau diwarisi, seperti
pada penyakit von Willebrand dan penyakit kongenital
jarang lainnya. Trombositopenia dan disfungsi trom-
bosit serupa dengan peningkatan fragilitas vaskular,
yaitu terdapat ptekie dan ekimosis, serta mudah memar/
mimisan, perdarahan berlebihan akibat trauma ringan,
dan menoragia. Demikian juga, PT dan PTT normal,
tetapi berbedn dengan gangguan uaskular, waktu
perdarahnn selalu memanjang.
Diatesis perdarahan yang semata-mata disebabkan
oleh gangguan pembekuan darah berbeda dalam
beberapa aspek yang disebabkan oleh kelainan dinding
di pembuluh atau trombosit. PT, PTT, atau keduanya,
memanjang, sedangkan waktu perdarahan normal.
Ptekie dan tanda lain perdarahan akibat trauma ringan
biasanya tidak ditemukan. Namury dapat terjadi per-
darahan masif setelah prosedur operatif atau gigi atau
trauma berat. Selain itu, yang khas adalah perdarahan
ke bagian tubuh yang terkena trauma, seperti sendi
ekstremitas bawah. Sekelompok gangguan koagulasi
kongenital masuk dalam kategori tersebut.
Salah satu diatesis perdarahan yang paling
kompleks, koagulasi intravaskular diseminata (DIC),
yang akan dibahas berikut ini, terjadi akibat terpakainya
hombosit dan faktor pembekuan sehingga memberikan
gambaran klinis dan laboratorium trombositopenia dan
gangguan pembekuan darah. Penyakit von Willebrand
juga melibatkan gangguan kedua modalitas tersebut.
Di bagian ini, dibahas gangguan perdar.ahan
berikut: DIC (terpakainya fibrinogen dan trombosit),
trombositopenia (def isiensi trombosit), dan gangguan
pembekuan (defisiensi faktor pembekuan).
'
.:
6QAGULASI INTRAVASKULAR
] DISEMINATA,
DIC, suatu gangguan trombohemoragik akut,
subakut, atau kronis, terjadi sebagai penl'r-rlit sekunder
berbagai penyakit. Penyakit ini ditandni dengan peng-
aktifan jenjang koagulasi, sehingga terjadi pembentuk-
sn trombus di seluruh mikrosirkulasi. Akibst trombosis
yang meluas tersebut, terjadi konsumsi trombosit dan
faktor pembekuan dan, karenanya, pengaktifan fibrino-
/l'sls. Oleh karena itu, DIC dapat menyebabkan hipoksia
jaringan dan mikroinfark akibat banyaknya mikro-
trombus atau gangguan perdarahan akibat pengaktifan
patologik fibrinolisis dan/ ataukurangnya unsur yang
dibutuhkan untuk hemostasis (oleh karena itu,
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 499
diberikan istilah koagulopati konsumtif). Entitas ini
mungkin lebih sering menyebabkan perdarahan
dibandingkan dengan semua gangguan pembekuan
kongenital yang akan dibahas kemudian.
Etiologi dan Patogenesis. Sebelum membicara-
kan gangguan yang berkaitan secara spesifik dengan
DIC, kita akan membahas secara umum mekanisme
patog"enetik yang menyebabkan terjadinya pembekuan
intravaskular. Pada tahap ini, ada baiknya kita merujuk
pada pembicaraan awal tentang pembekuan darah
normal (Bab ). Di sini cukup diingat bahwa pembeku-
an darah dapat dipicu oleh salah satu dari dua jalur:
jalur ekstrinsik, yang dirangsang oleh pembebasan
faktor jaringan (tissue factor, tromboplastin jaringan),
atau jalur intrinsik, yang melibatkan pengaktifan di
dalam darah faktor XII akibat kontak permukaan,
kolagen, atau zat lain bermuatan negatif. Kedua jalur
menyebabkan terbentuknya trombus. Pengaruh yang
menghambat pembekuan, antara lain semakin cepah:rya
bersihan faktor pembekuan aktif oleh sistem fagositik
mononukleus atau oleh hati, pengaktifan antikoagulan
endogen (mis. protein C), dan pengaktifan fibrinolisis.
Dua mekanisme utama yang dapat memicu DIC: (1)
pembebasan faktor jaringan atau zat tromboplastik ke
dalam sirkulasi dan (2) cedera luas pada sel endotel
(Gbr.12-29).
Zat tromboplastik jaringan yang dibebaskan ke
dalam sirkulasi mungkin berasal dari banyak
sumber-misalnya dari plasenta pada penyulit
obstetrik, dari granula sitoplasma sel leukemik pada
leukemia promielositik akut, atau dari sel neoplastik
pada adenokarsinoma penghasil musin. Karsinoma
juga mungkin mengeluarkan zat prokoagulan lain,
tr,,'l:?[?:;t Ft
Anemia hemolitik
mikroangiopatil
Proteolisis faktor
pembekuan
Produk
penguraian fibrin
+
lnhibisi trombin, agregasi
trombosit, dan polimerisasi fibrin
Gambar12-29
Patofisiologi koagulasi intravaskular diseminata.
seperti enzim proteolitik, musin, dan produk tumor
lainnya yangbelum diketahui. Sebagian tumor meng-
ekspresikan faktor jaringan di membran seh-Lya. Pada
sepsis gram-negatif dan gram-positif (penyebab
penting DIC), endotoksin dan eksotokin menyebabkan
meningkatnya sintesis, pajanan membran, dan pem-
bebasan faktor jaringan dari monosit. Selain itu,
monosit aktif mengeluarkan IL-1 dan TNF; keduanya
meningkatkan ekspresi faktor jaringan di membran sel
endotel dan secara bersamaan mengurangi ekspresi
trombomodulin. Yang terakhir, seperti yang Anda
mungkin ingat, mengaktifkan protein C, suatlr anti-
koagulan (Bab ). Hasilnya adalah pengaktifan sistem
pembekuan ekstrinsik dan inhibisi pengendalian
koagulasi.
|ejas sel endotel dapat memicu DIC dengan
menyebabkan pembebasan faktor jaringan dan dengan
mendorong agregasi serta pengaktifan trombosit pada
jenjang pembekuan intrinsik akibat terpajannya
kolagen subendotel. Bahkan, kerusakan ringan pada
endotel dapat memicu aktivitas prokoagulasi dengan
meningkatkan ekspresi faktor jaringan di membran.
Jejas endotel yang luas dapat terjadi akibat pengendap-
an kompleks antigen-antibodi (misal, pada SLE), oleh
suhu yang ekstrem (misal, padaheat stroke danluka
bakar), atau oleh mikroorganisme (misal, meningo-
kokus dan riketsia). Seperti dibahas pada Bab 4, cedera
endotel merupakan konsekuensi penting endotoksemia
dan, yang tidak mengejutkan, DIC sering merupakan
penyulit pada sepsis gram-negatif.
Beberapa gangguan lain yang berkaitan dengan DIC
dicantumkan pada Tabel72-74. Dari gangguan ini,
DIC paling besar kemungkinannya timbul setelah sep-
m't
-T
;h*'
-"- T
Trombosis
f$"8*:l
mikrovaskular
yang luas
+- Oklusi Konsumsi faktor
vaskular pembekuan dan
trombosit
+
I K"*..t* I
iskemikl
ljaringan
@t
 5OO I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
Tabel 12-14. GANGGUAN UTAMA YANG BERKATTAN
DENGAN KOAGU LASI INTRAVASKULAR
DISEMINATA
Penyulit Obstetrik
Solusio plasenia
Retensi lanin mentnggat
Abortus septik
Embolus cairan amnion
Toksemia
infeksi
Sepsis (grar-ir-riegalrf Cari grailI posttif)
Meningokoksemia
Rocky Mountain spolted le'.,er
Histoplasmosis
Aspergilosis
Malaria
Neoplasma
Karsinoma pankreas, prostat, paru, dan lambung
Leukemia promielositik akut
Cedera jaringan yang masif
Trauma
Luka bakar
Pembedahan ekstensif
Lain-lain
Hemolisis intravaskular akut, gigitan ular, hemangioma raksasa,
syok, heaf sfroke, vaskulitis, aneurisma aorla, penyakit hati
sis, penyulit abstetrik, keganasan, dan tr atuno besar (terutnma
trnuma otak). Faktor pemicu pada gangguan tersebut
sangat beragam dan saling terkait. Sebagai contoh, pada
gangguan obstetrik, faktor jaringan yang berasal dari
plasenta, janin mati yang tertinggal, atau cairan am-
nion dapat masLlk ke dalam sirkulasi; namun, syok,
hipoksia, dan asidosis sering terjadi bersama-sama dan
dapat menyebabkan jejas endotel yang luas. Infeksi
sekunder dapat semakin mempersulit masalah.
Trauma pada otak menyebabkan pembebasan lemak
dan fosfolipid, dan terjadi pengaktifan sistemik sitokin
proinflamasi yang memengaruhi endotel.
Apa pun mekanisme patogenetiknya, DIC memiliki
dua akibat. Pertama, terjadi pengendaparr luns fibrht
di dnlnm mikrosirkulnsi. Hal ini menyebabkan iskemia
pada organ yang terkena paling parah atau paling
rentan serta hemolisis akibat trauma pada SDM saat
sel ini melewati jala-jala fibrin (anemia hemolitik
mikr o an gio p n t i) . Kedta, terj adi dia tesis perd arahan
akibat terpakainya trombosit dan faktor pembekuan
serta pelepasan sekunder aktivator plasminogen. Plas-
mrn dapat tidak saja memecah fibrin (fibrinolisis) tetapi
juga mencerna faktor V dan VIII, sehingga konsentrasi
keduanya semakin turun. Selain itu, fibrinolisis me-
nyebabkan terbentuknya produk penguraian fibrin,
yang memiliki efek inhibisi terhadap agregasi trombo-
sit, efek antitrombin, dan mengganggll polimerisasi fi-
brin; semuanya menyebabkan kegagalan hemostatik
(lihat Gbr. 72-29).
IVIORFOLCIGI
Mikrotrombus teruiarna tliternukan dr arteriol rlarr
kapiler ginjal, adrenal, otak, dan jantung, tetapi tidak
ada organ yang tidak terkena, demikian juga paru, hati,
dan saluran cerna. Glomerulus mengandung trombus
fibrin halus, yang mungkin hanya memrcu reaksi pem-
bengkakan sel endotel atau dikelilingi oleh glomerulitis
fokal. lskemia yang terjadi menyebabkan mikroinfark di
korteks ginjal. Pada kasus yang parah, iskemia bahkan
mungkin meluas sehingga menghancurkan seluruh
korteks dan menyebabkan nekrosis korteks ginjal bilate-
ral. Terkenanya kelenjar adrenal menyebabkan gambar-
an seperti sindrom Waterhouse-Friderichsen (Bab 20).
Mikroinfark juga sering ditemukan di otak, dikelilingl oleh
fokus perdarahan mikro- atau makroskopik. Hal ini
dapat menyebabkan timbulnya tanda-tanda neurologik
yang aneh. Perubahan serupa ditemukan pada jantung
dan sering di hipofisis anterior. Diperkirakan DIC ber-
peran dalam nekrosis hipofisis pascapartum Sheehan
(Bab 20).
Apabila penyakit yang mendasari adalah toksemia
gravidarum, plasenta adalah tempat terjadinya trombo-
sis kapiler dan, kadang-kadang, degenerasi dinding
pembuluh yang luas. Perubahan ini kemungkinan besar
merupakan penyebab kerusakan dini sitotrofoblas dan
sinsitiotrofoblas yang merupakan ciri kelainan ini.
Kecenderungan perdarahan pada DIC bermanifes-
tasi tidak saja berupa perdarahan yang lebih banyak
daripada yang diperkirakan di dekat fokus infark, tetapi
juga ptekie dan ekimosis difus, yang mungkin ditemukan
di kulit, lapisan serosa rongga tubuh, epikardium, paru,
dan lapisan mukosa saluran kemih.
Perjalanan Penyakit. Gambaran klinis tampak-
nya paradoksal, dengan adanya kecendertrngan per-
darahan disertai tanda-tanda koagulasi yang luas. Kita
mungkin mustahil memerinci semna manifestasi kiinis
yang dapat terjadi. Secara Llmum, DIC slatt (rtrisol, ynng
berkaitan dengan penyulit obstetrik) didominasi oleh
diatesis perdarnhan, sedangkan DIC kronis (misnl, ynng
mungkin terjadi pnda pasien kanker) cendertrng dntnng
dengan p eny ulit tr omb osis. Biasanya pembekuan abnor-
mal hanya terjadi di mikrosirkulasi, walaupun
pembuluJr besar kadang-kadang terkena. Manifestasi-
nya mungkin minimal, atau mungkin timbul syok,
disertai gagal ginjal akut, dispnea, sianosis, kejang, dan
koma. Hipotensi merupakan hal yang khas. Umumnya,
pemikiran akan adanya diatesis perdarahan timbul
akibat perdarahan pascapartum yang berkepanjangan
dan banyak atau oieh munculnya ptekie dan ekimosis
di kulit. Kelainan ini mungkin merupakan safu-saLunya
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T
manifestasi, atan mungkin terjadi perdarahanberat ke
dalam saluran cema atau kemih. Evaluasi laboratorium
memperlihatkan trombositopenia serta pemnnjartgort
PT dsn PTT (akibat konsnmsi trombosit, faktor pem-
bekuan, dan fibrinogen). Produk pemecahan fibrin di
dalam plasma meningkat.
Prognosis pasien DIC sangat bervariasi dan ber-
gantung pada penyakit yang mendasari serta derajat
pembekuan intravaskular, aktivitas sistem fagosit
mononnklens, dan jumlah fibrinolisis. Pada sebagian
kasus DIC dapat mengancam nyawa; pada yang lain,
penyakit ini dapat diterapi dengan antikoagulan
seperti heparin atau koagulan yang terdapat di dalam
plasma segar-beku. Penyakit penyebab perlu diterapi
secara bersamaan untuk mencegah semakin mem-
buruknya gangguan hemostasis.
TROMBOSITOPENIA
Trombositopenia ditandai dengan perdnrnhn tt
spontan, wnkttt perdarahan yang memanjang, serta
PTT dan PT yang narmal. Jumlah trombosit 100.000/
pL atau kurang umumnya dianggap menyebabkan
trombositopenia, walaupun perdarahan spontan
belum tampak sampai konsentrasi turun di bawah
20.000/1:.L. Jumlah trombosit dalam kisaran 20.000
hingga 50.000 dapat menyebabkan perdarahan pasca-
trauma. Trombositopenia menyebabkan perdarahan
dari pembuluh darah kecil. Ptekie atau ekimosis besar
sering terjadi di kulit dan selaput lendir saluran cerna
dan kemih, tetapi tidak ada tempat yang tidak terkena.
Perdarahan ke dalam sistem saraf pusat merupakan
bahaya utama bagi pasien yang jumlah trombositnya
sangat rendah. Etiologi trombositopenia tercantum
pada Tabel 12-15. Dari golongan etiologi tersebut, pe-
nurunan pembentukan dan peningkatan destruksi
merupakan kategori terpenting.
I Penurunan produksi trombosit dapat disebabkan
oleh berbagai benbr-rk kegagalan atau cedera sumsum
tulang, yang mencakup anemia aplastik idiopatik,
kegagalan sumsum tulang akibat obat, dan infiltrasi
sumsum tulang oleh tumor. Trombositopenia juga
merupakan bahaya penting yang dapat terjadi se-
telah transplantasi sumsum tulang. Pemulihan
trombosit berlangsung jauh lebih lambat daripada
pemulihan furunan sel lainnya. Pada semua keada-
an di atas, tronibositopenia disebabkan oleh pe-
nurunan megakariosit sumsum tulang.
I Percepatan destruksi trombosit sering bersifat
imunologis, terjadi akibat pembentukan antibodi
antihombosit atau adsorpsi hombosit oleh kompleks
imun yang terbentuk di dalam sirkulasi. Destruksi
trombosit yang diperantarai oieh antibodi mungkin
berkaitan dengan penyakit autoimun, seperti SLE,
atau timbul sebagai kelainan tersendiri (purpura
trombositopenik idiopatik). Sebagian trombosito-
penia akibat obat juga bersifat imunologis.
501
Tabel 12-15. PENYEBABTROMBOSITOPENIA
Penurunan Produksi Trombosit
Penyakit sumsum tulang generalisata
Anemia aplastik: kongenital dan didapat
lnfiltrasi sumsum tulang: leukemia, kanker diseminata
Gangguan selektif pada produksi trombosit
Akibat obat: alkohol, tiazida, obat sitotoksik
lnfeksi: carnpak, HIV
It"4ega kariopoiesis yang tida k efektif
Anemia megaloblastik
Hemoglobinuria nokturnal paroksismar
Penurunan Usia Trombosit
Destruksi imunologik
Autoimun: purpura trombositopenik idiopatik, lupus
eritematosus sistemik
lsoimun: pascatransfusi dan neonatus
Akibat obat: kuinidin, heparin, senyawa sulfa
lnfeksi: mononukleosis infeksiosa, HlV, sitomegalovirus
Destruksi nonimunologik
Koagulasi intravaskular diseminata
Purpura trombositopenik tromboti k
Hemangioma raksasa
Anemia hemolitik mikroangiopati
Sekuestrasi
Hipersplenisme
Pengenceran
HlV, virus imunodefisiensi manusia
r Pada beberapa kasus, deslruksi berlebihan trombosit
diperantarai oleh faktor nonimunologik. Seperti
telah disinggung, pemakaian trombosit secara ber-
lebihan terladi pada DIC. Penyebab nonimunologik
lain adalah katup jantung prostetik dan suatu
penyakit yang jarang yang disebut purpura trombo-
sitopenik trombotik, yang akan diuraikan kemu-
dian. Apa pun penyebab percepatan destruksi,
sumsum tulang memperlihatkan megakariosit yang
normal atau meningkat untuk kompensasi. Oleh
karena itu, pemeriksaan sumslrm tulang me-
mungkinkan kita membedakan antara kedua
kategori utama trombositopenia.
Trombositopenia ndalnh snlnh sntu manifestasi tersering
dnri sindrom imunodefisiensi didapnt. Kelainan ini dapat
terjadi pada awal perjalanan infeksi HIV dan diper-
kirakan timbul akibat jejas trombosit yang diperantarai
oleh kompleks imun, autoantibodi, dan supresi mega-
kariosit yang diperantarai oleh HIV.
Purpura Trombositopenik
ldiopatik
Purpura trombositopenik idiopatik (ITP), suatu
penyakit autoimun, paling sering terjadi sebagai
 502 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
kelainan yang tampaknya tersendiri walaupun
kadang-kadang merupakan manifestasi pertama SLE.
^Walaupun pada anak dilaporkan varian swasirna
yang terjadi setelah infeksi virus, sebagian besar pasien
adalah perempuan dewasa berusia antara 20 dan 40
tahun yang dikatakan mengidap "ITP idiopatik,,.
.Penyakit ini dapat timbul secara tersendiri atau
berkaitan dengan suatu penyakit penyebab seperti
limfoma atau penyakit kolagen vaskular (misal, SLE).
Imuno gl ob ul in nn t it r o mb o sit y ang dituj ukan p ada
komp leks glikopro tein lIb / IIIa atau Ib / lX, membran
trombosit dapat ditemukan pada banyak pasien ITp.
Pada beberapa pasien, autoantibodi dapat melekat ke
megakariosit sehingga mengganggu produksi trombo-
sit. Pada sebagian besar kasus, cedera pada mega-
kariosit ini tidak cukup besar sehingga jumlah sel ini
tidak berkurang. Limpa mungkin berperan penting
dalam patogenesis penyakit ini. Limpa merupakan
tempat utama pembentukan antibodi antitrombosit dan
destruksi trombosit yang dilapisi oleh IgG. Pada lebih
dari dua pertiga pasiery splenektomi diikuti kembalinya
jumlah trombosit dan remisi total penyakit. Limpa
biasanya tampak normal, dengan pembesaran (kalau-
pun terjadi) minimal. Adanya splenomegali atau
Iimfadenopati seyogianya mengisyaratkan diagnosis
yang lain. Secara histologis, sumsum tulang mungktn
tampak normal, tetapi biasanya memperlihatkan pe-
ningkatan jumlah megakariosit, yang sebagian di anta-
ranya hanya memiliki satu nukleus dan diperkirakan
merupakan sel muda. Gambaran sumsum tulang
serupa dapat ditemukan pada sebagian besar trombo-
sitopenia yang disebabkan oleh percepatan destruksi
trombosit. Pemeriksaan sumsum tulang dapat diguna-
kan untuk menyingkirkan trombositopenia yang
disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang.
Onset ITP kronis biasanya perlahan. pasien
memiliki ptekie, mempunyai gejala mudah memar,
mimisan, perdarahan gusi, dan perdarahan setelah
trauma ringan. Perdarahan intraserebrum atau
subaraknoid yang lebih serius sangat jarang terjadi,
terutama pada pasien yang mendapat steroid. Diagno-
sis didasarkan pada gambaran klinis, adanya trombo-
sitopenia, pemeriksaan sumsum tulang, dan eksklusi
penyebab sekunder trombositopenia. Pemeriksaan yang
dapat diandalkan untuft mengetahui antibodi anti-
trombosit belum tersedia secara luas.
j
Trombositopenia Akibat Heparin
Tipe khusus trombositopenia akibat obat ini perlu
disinggung karena penting secara klinis. Tiga sampai
lima persen pasien yang diterapi dengan heparin
unfr nctionat d mengalami trombositopenia sedang
e enzim ini, multimer vWF yang berat molekulnya sangat
sampai parah setelah 1 sampai 2 minggu terapi.
Trombositopenia disebabkan oleh pembentukan
antibodi IgG yang mengenali kompleks heparin/faktor
trombosit 4 di permukaan trombosit. Melalui meka-
nisme yangbelum diketahui pasti, terikalnya antibodi
ini menyebabkan pengaktifan dan agregasi trombosit
sehingga menyebabkan eksaserbasi penyakit yang
sedang diterapi oleh heparin tersebut: trombosis. Dapat
terjadi trombosis vena atau arteri, bahkan dalam sibuasi
terjadinya trombositopenia berat, dan hal ini dapat
menyebabkan morbiditas yang parah (misai, hilangnya
ekstremitas akibat insufisiensi vaskular) atau kematian.
Penghentian pemberian heparin akan menghentikan
siklus pengaktifan dan konsumsi trombosit.
Mikroangiopati Trombotik: Pur-
pura Trombositopenik Trombotik
dan Sindrom Hemolitik-Uremik
Istilah mikr o an g iop ati tr omb o tik mencakup su atu
spektrum sindrom klinis yang terdiri atas purpura
trombositopenik trombotik (TTP) dan sindrom hemo-
litik-uremik (HUS). Secara tradisional, TTP memiliki ciri
terjadi padn perempuan dewssn dengan lima tsnda berupa
demam, tr omb ositopenia, anemia hemolitik mikr o angiop ati,
defisit neurologik transien, dan gagal ginjal.HIJS, seperti
TTP, juga berkaitan dengan anemia hemolitik mikro-
angiopati dan trombositopenia, tetapi dibedakan
dengan TTP karena tidak memperlihatkan gejala saraf,
menonjolnya gagal ginjal akut, dan onset pada masa
anak-anak (Bab 14). Penelitian terakhir menyebabkan
perbedaan keduanya menjadi kabur, karena banyak
orang dewasa dengan TTP tidak memiliki satu atau
lebih dari lima kriteria di atas, dan sebagian pasien
HUS mengalami demam dan disfungsi saraf. Hal
mendasar pada kedun penyakit ini adalah pembentuknn
trombus hialin, terutama terdiri atas agregnt padat trombosit
dikelilingi oleh fibrin, yang luas di mikrosirlculasi. Pem-
bentukan agregat trombosit tersebut menyebabkan
trombositopenia, dan penyempitan pembuluh darah
oleh trombus menyebabkan anemia hemolitik rnikro-
angiopati.
Selama bertahun-tahun, patogenesis TTP belum ter-
pecahkan walaupun pengobatan dengan pertukaran
plasma (plasma exchange; dimulai pada tahun 1970-
an) berhasil mengubah penyakit yang semula selalu
mematikan menjadi penyakit yang umumnya (80%
kasus) dapat disembuhkan. Baru-baru ini, penyebab
yang mendasari sebagian besar (tidak semua) kasus
TTP berhasil diungkapkan. Secara singkat, dibuktiknn
bahtu a pasien simt omatik men galnmi d efisiensi sustu enzim
(yang disebut "metaloprotease" , tetapi tidakberknitan dengnn
"metaloprotease jaringan" yang telah banyak diketnhui)
yang secara normal menguraikan multimer faktor aon
Willebrand (aWF; lihat pembahasan tentang vWF
selanjutrya) berberat molekul sangnt besar .T anpa adanya
besar tersebut akan menumpuk di plasma dan, di
bawah keadaan tertentu, mendorong pembentukan
mikroagregat trombosit di seluruh mikrosirkulasi
sehingga timbul gejala penyakit. Adanya jejas sel
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 503
endotel (disebabkan olehpenyakit lain) dapat semakin
mempermudah terbentuknya mikroagregat yang
memicu atau menyebabkan eksaserbasi TTP.
Defisiensi protease pemecah vWF mungkin bersifat
familial dan genetik atau, yang lebih sering, bersifat
didapat karena terbenfr-rknya autoantibodi yang meng-
hambat metaloprotease vWF. Protease ini telah berhasil
diklona. TTP perlu dipertimbangkan pada setiap
pasienyang datang dengan trombositopenia dan ane-
mia hemolitik mikroangiopati yang tidak diketahui
penyebabnya, karena kegagalan menegakkan diagno-
sis secara dini dapat berakibat fatal.
Walaupun secara klinis tumpang-tindih, HUS
secara patogenetis berbeda dengan TTP. HUS pada
anak biasanya terjadi setelah gastroenteritis yang
disebabkan oleh E. coli strnin 0L57:H7 . Strain tersebtt
mengeluarkan toksin mirip-Shigella yang merusak sel
endotel, yang kemudianmemicu pengaklifan dan agre-
gasi trombosit. Anak yang terkena datang dengan diare
berdarah, dan beberapa hari berikuLnya memperlihat-
kan gejala HUS. Dengan perawatan suportif dan per-
tukaran plasma, anak tersebut dapat pulih sempurna,
tetapi pada kasus yang parah, dapat terjadi kerusakan
ginjal ireversibel, bahkan kematian. HUS juga dapat
ditemukan pada orang dewasa setelah pajanan ter-
tentu (misal, obat tertentu, terapi radiasi) yangmenrsak
sel endotel. Prognosis pasien HUS dewasa lebih ber-
sifat dubia, sebagian karena penyakit biasanya terjadi
bersama dengan penyakit kronis berat lain.
Walaupun DIC dan mikroangiopati trombotik me-
miliki beberapa kesamaan, seperLi oklusi mikrovaskular
dan anemia hemolitik mikroangiopati, keduanya
secara patogenetis berbeda. Pada TTP dan HUS, tidak
seperti pada DIC, pengaktifan jenjang pembekuan tidak
terlalu penting, sehingga hasil uji laboratorium tentang
koagulasi, seperti PT dan PTT, biasanya normal.
,:. wCGUAN PEMBEKUAN
Gangguan tersebut terjadi akibat defisiensi faktor
pembekuan yang bersifat kongenital atau didapat.
Yang terakhir, yangjauh lebih sering ditemukan dan
lebih sederhana, dibahas lebih dulu.
Gnng guan pemb ekuan didap at biasanya berkaitan
dengan defisiensi berbagai faktor pembekuan. Seperti
dibahas pada Bab 8, defisiensi aitamin K dapat me-
nyeba6kan gangguan pembekuan yang parah, karena
zatgizitersebut esensial untuk sintesis protrombin dan
faktor pembekuan VII, IX, dan X. Hati merupakan
tempat pembentukan beberapa faktor pembekuan; oleh
karena itu, penyakit pnrenkim hati serng merupakan
penyebab diatesis perdarahan. Selain itu, beberapa
penyakit hati dilaporkan berkaitan dengan gangguan
fungsi lrombosit dan metabolisme fibrinogen, keduanya
berperan dalam koagulopati pada penyakit hati.
Dapat terjadi defisiensi herediter dari setiap faktor
Pombekuan. Defisiensi ini biasanya terjadi secara
tunggai. Hemofilia A, yang terjadi akibat defisiensi
faktor VIII, dan hemofilia B (penyakit Christmas), yang
timbul akibat defisiensi faktor IX, diwariskan sebagai
penyakit resesif terkait-X, sedangkan sebagian besar
yang iain merupakan penyakit autosom. Sebagian besar
penyakit ini jarang ditemukan; hanya penyakit von
Willebrand, hemofilia A, dan hemofilia B yang ctikr-rp
sering ditemukan sehingga layak dibahas lebih lanjut
di sini.
Defisiensi Kompleks Faktor Vlll/
Faktor von \ruillebrand
Hemofilia A dan penyakit von Willebrand, drra dari
gangguan herediter perdarahan yang tersering ditemri-
kan, disebabkan oleh kelainan kr-ralitatif atau kuantitatif
yangmengenai kompleks faktor VIii/vWF. Sebelr-rm kita
membahas penyakit ini, kita perlu mengr.ilas ulang
struktur dan fungsi protein ini.
Faktor VIII/uWF plasmn ndnlnh suntu kompleks
yang terdiri stas dun protein terpisnh ynng dnpot
dibedaksn berdasarknn lcriterin fttngsionnl , kimintui,
dan imunologlk. Salah satr-r komponen, yang diperlu-
kan untuk pengaktifan faktor X di jalur pembekrian
intrinsik, disebr.rt protein prokongulnn faktor VIII, atau
faktor VIII (Gbr. 12-30). Defisiensi faktor VllI menyebab-
kan hemofilia A. Meiaiui ikatan nonkovalen, faktor VIII
berikatan dengan protein yang jauh lebih besar, vWF,
yang membentuk sekita r 99"k kornpleks vWF / Fak tor
VIII. vWF bukan suatu protein diskret, tetapi terdapat
dalam bentuk rangkain multimer berberat molekul
besar. Secara normal, vWF terdapat dalam sirkulasi
(dalam kaitannya dengan faktor VIII) dan di sub-
endotel, tempat protein iniberikatan dengan kolagen.
Apabila sel endotel terkelupas oleh trauma atar-t
cedera, vWF subendotel akan terpajan dan mengikat
trombosit melalui reseptor glikoprotein lb dan IIb/IIIa
(lihat Cbr. 12-30). Memang, flrngsi terpenting aWF in
aiao ndnlah mempermudnh sdhesi trombosit lce
dinding pembuluh darnh yang rttsnk. Oleh karena itu,
vWF sangat penting bagi proses normal hemostasis,
dan tidak adanya faktor ini pada penyakit von
Willebrand menyebabkan diatesis perdarahan. Selain
fungsinya dalam adhesi trombosit, vWF juga berftingsi
sebagai pengangkut untuk faktor VIIL Apabila faktor
VIII diaktifkan oleh trombin, faktor ini akan terpisah
dari vWF dan menjalankan ftrngsi koagulasinya.
Berbagai bentuk penyakit von Willebrand dapat di-
bedakan dengan teknik imunologik dan uji aglutinasi
ristosetin. Ristosetin (ristocetin, dikembangkan sebagai
suatu antibiotik) mengikat trombosit dan mendorong
interaksi antara vWF dan glikoprotein Ib di membran
trombosit. Pengikatan vWF ini menciptakan "jembat-
an" antartrombosit sehingga terbenfr,rk prm pa lan hom-
bosit (aglutinasi), suatu kejadian yang mudah dir-rkur.
Oleh karenaltu, derajat aglrrtinasi trombosit dependen-
ristosetin yang disebabkan oleh penambahan plasma
pasien berfungsi sebagai bioassay untuk vWF.
 504 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID

Endotel Kolagen

t
vwF'eV
'#:,;iffikffi3x3#
Faktor Vlll

Jenjang
pembekuan

,,-. I
:L:.r;.t&
:::...::ttwt

"T&r'
ft

Defek endotel 'i

Gambar 12-30
--

Strukturdan fungsi faktorVlll/faktorvon Willebrand (vWF). FaktorVllldisintesis oleh hati dan vWF disel endotel. Keduanya
didalam
sirkulasi sebagai suatu kompleks. vWF juga terdapat di matriks subendotel pembuluh darah normal. Faktor Vlll
berperan dalam jenjang
pembekuan dengan mengaktifkan faktor X. vWF menyebabkan adhesi trombosit ke kolagen subendotel,
terutama melalui reseptor
trombosit Gpl b. Ristosetin mengaktifkan reseptor Gpl b in vitro dan menyebabkan agregasitrombosit apabila terdapat
vWF.

Dua komponen pada kompleks faktor VIII/vWF
dikode oleh gen yang berbeda dan disintesis oleh sel
yang berbeda pula. Walaupun vWF diproduksi oieh
sel endotel dan megakariosit, sel yang pertama merupa-
kan sumber utama vWF plasma. Faktor VIII dapat
disintesis oleh beberapa jaringan, tetapi sumber utama
protein ini adalah hatr. Secara singknt, kedun komponen
kompleks faktor VIII/aWF, yang disintesis secarn
terpisah, bergabung dan beredar dnlnm plasma sebagni
satu kesstuan yang berfungsi mendorong pembektran
serttt interaksi trombosit-dinding pembuluh yang
penting untuk memnstiksn hemostttsis. Dengan latar
belakang ini, sekarang kita dapat melanjutkan pem-
bahasan tentang penyakit yang teqadi akibat defisiensi
kompleks faktor VIII/vWF.
PENYAKIT VON WILLEBRAND
?enyakit von Willebrand secara klinis ditandai
dengan perdarahan spontan dari selaput lendir,
perdarahan berlebih dari luka, menoragia, dan me-
manjangnya waktu perdarahan sementara hitung
trombosit normai. Pada sebagian besar kasus, penyakit
ini diwariskan sebagai penyakit dominan autosomal,
tetapi pemah dilaporkan beberapa varian resesif auto-
somal yang jarang ditemukan. Insiden pasti sulit
diketahui karena pada banyak kasus manifestasi
klinisnya ringan dan diagnosis memerlukan pe-
meriksaan canggih; mungkin penyakit ini sebenarnya
merupakan gangguan perdarahan herediter yang pa-
ling sering terlad i.
Tanpa bermaksud membahas masalah yang rumit,
kita dapat menyatakan bahwa varian klasik dan
tersering (tipe I) penyakit von Willebrand ditandai de-
ngan berkurangnya jumlah vWF dalam darah. Karena
vWF menstabilkan faktor VIII dengan mengikatnya,
defisiensi vWF menyebabkan penllrllnan sekunder
kadar faktor VIIL Varian penyakit von Willebrand yang
iebih jarang cenderung memperlihatkan kelainan
kuantitatif dan kualitatif vWF. Tipe II dibagi lagi
menjadi beberapa subtipe yang semuanya ditandai
dengan hilangnya multimer vWF berberat molekul
tinggi. Karena multimer ini merupakan bentuk vWF
yang paling aktit te4adi defisiensi fungsional. Pada
tipe IIA, multimer berberat molekul tinggi tidak
disintesis sehingga terladi defisiensi sejati. Pada tipe
IIB, disintesis multimer berberat moleknl tinggi yang
disftrngsional dan secara cepat dibersihkan dari sirku-
lasi. Muitimer berberat molekr-rl tinggi ini dapat me-
nyebabkan agregasi trombosit spontan (mengingatkan
kita pada agregat multimer berberat molekul tinggi pada
TTP), dan memang sebagian pasien penyakit von
Willebrand tipe IIB mengalami trombositopenia nngan
kronis yang diperkirakan disebabkan oleh konsumsi
trombosit. Secara singkat, pasien dengan penyakit von
Willebrand mengalami gangguan gabungan yang
melibatkan fungsi trombosit dan jalur pembekuan.
Namun, kecuali pada kasus yangparah (misal, pasien
homozigot dengan penyakit von Willebrand tipe III,
yang sangat jarang), efek defisiensi faktor VIII yang
menandai hemofilia, seperti perdarahan ke dalam
sendi, jarang ditemukan.
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID T 505
DEFISIENSI FAKTOR VIII (HEMOFILIA
A, HEMOFILIA KLASIK)
Hdmofilia A adalah penyakit herediter tersering
yang menyebabkan perdarahan serius. Penyakit ini
disebabkan oleh penumnan jumlah atau aktivitas faktor
VIIL Sebagai sifat resesif terkait-X, penyakit ini terjadi
pada-laki-laki atau perempuan homozigot. Namun,
perdarahan berlebihan pemah dilaporkan terjadi pada
perempuan heterozigot, mungkin karena lyonisasi yang
sangat merugikan (inaktivasi kromosom X normal di
sebagian besar sel). Sekitnr 30o/, knsus disebabkan oleh
mutasi sehingga tidak ditemukan riwaynt keluarga.
Gejala klinis baru jelas tampak pada defisiensi yang
berat (aktivitas faktor VIII kurang darilok). Defisiensi
derajat sedang (aktivitas 1% sampai 5%) atau ringan
(aktivitas 5% sampai 75'/.) biasanya asimtomatik,
walaupun perdarahan pascatrauma mungkin sedikit
berlebihan. Perbedaan derajat defisiensi prokoagulan
faktor VIII berkaitan dengan tipe mutasi di gen faktor
VIII. Sepertipada talasemia, beberapa kelainan genetik
(misal, delesi, mutasi splice junction, mutasi nonsense)
pernah dilaporkan. Yang semakin memperumit ke-
adaan, pada sekitar 70'k pasien kadar faktor VIII
tampaknya normal dengan immtrnoassay, tetapi
aktivitas koagulan yang terdeteksi dengan bionssay
rendah. Pada para pasien ini terjadi mutasi yang me-
nyebabkan sintesis protein yang secara antigenis nor-
mal, tetapi fungsional abnormal. Sekitar 15% pasien
dengan penyakit yang parah memiliki antibodi ter-
hadap faktor VIII. Penyebab terbentr-rknya autoantibodi
ini masih belum jelas. Keberadaan antibodi tersebut
mempersulit terapi penggantian.
Pada semua kasus simtomatik terdapat ke-
cenderungan mudah memar dan perdarahan masif
setelah trauma atau tindakan operasi. Selain itu,
perdarahan "spontan" sering ditemukan di bagian
tubuh yang sering terkena trauma, terutama sendi
(hemartrosis). Perdarahan berulang ke dalam sendi
menyebabkan deformitas progresif yang dapat
I
T Gangguan yang Memen€taruhi Limpa
I dan Timus
.::;.TSPLENOMEGALI
Limpa sering terkena pada berbagai penyakit
sistemik. Pada hampir semua kasus, perubahan di
menyebabkan kelumpuhan. Ptekie biasanyn tidak sda.
Biasanya pasien dengan hemofilia A memiliki waktu
perdarahan normal, hitung trombosit normal, dan PT
normal, sedangkan PTT memanjang yang diperbaiki
dengan pemberia4,plasma normal. Apabila di dalam
plasma pasien terdapat antibodi terhadap faktor VIII,
penambahan tersebut tidak dapat memperbaiki PTT.
Pemeriksaan faktor VIII selalu diperlukan untuk
menegakkan diagnosis.
Terapi hemofilia A antara lain infus faktor VIII.
Secara historis, terapi penggantian yang melibatkan
pemberian faktor VIII yang diperoleh dari plasma
manusia, memiliki risiko inheren penularan penyakit
virus. Seperti dibahas di Bab 5, sebelum tahun 1985
ribuan pengidap hemofilia mendapat preparat faktor
VIII yang tercemar oleh HIV. Kemudian, banyak di
antara mereka yang menjadi seropositif dan terjangkit
sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS). Pada praktik
bank darah yang berlaku saat ini, risiko penularan HIV
hampir seluruhnya dapat dieliminasi, tetapi ancaman
dari infeksi lain yang belum terdeteksi masih tetap ada.
Saat ini, ketersediaan dan pemakaian yang luas faktor
VIII rekombinan telah berhasil mengeliminasi risiko
infeksi pada terapi penggantian faktor VIII.
DEFTS|ENS| FAKTOR rX (HEMOFTLTA
B, PENYAKIT CHRISTMAS)
Defisiensi faktor lX yang parah adalah suatu
penyakit yang secara klinis tidak dapat dibedakan
dengan hemofilia A. Selain itu, penyakit ini juga
diwariskan sebagai ciri resesif terkait-X dan dapat
asimtomatik atau menyebabkan perdarahan. Penyakit
ini jauh lebih jarang ditemukan daripada hemofilia A.
PTT memanjang; waktu perdarahan normal. Identifi-
kasi penyakit Christmas (diberi nama berdasarkan
nama pasien pertama yang mengidap penyakit ini)
hanya mungkin dengan pemeriksaan kadar faktor IX.
Terapi adalah infus faktor IX rekombinan yang saat ini
sudah tersedia secara luas.
limpa disebabkan oleh penyakit primer di tempat lain;
dan pada hampir semuanya yang terjadi di limpa
adalah pembesaran. Kemudian, dapat terjadi destruksi
berlebihan SDM, leukosit, dan trombosit oleh limpa.
Splenomegali merupakan kelainan yang sering
 506 I BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIN/IFOID
ditemukan di klinik dan evaluasinya sangat diper_
mudah oleh pengetahuan tentang batas-bitas lazim
pembesaran limpa yang disebabkan oleh penyakit yang
bersangkutan. Jelaslah, merupakan kesalai an besai
apabila pembesaran limpa hingga ke panggul dianggap
disebabkan oleh defisiensi vitamin n,. uti., **rl"gut_
kan diagnosis kasus klasik leukemia mieloid kr6nis
tanpa pembesaran limpa yang signifikan. Oleh karena
itu, untuk membantu diagnosis, berikut ini disajikan
daftar penyakit yang diklasifikasikan berdasarkan
derajat splenomegali yang biasanya terjadi:
A. Splenomegali masif (berat lebih dari 1000 g)
1. Gangguan mieloproliferatif kronis (leukemia
mieloid kronis, metaplasia mieioid dengan
mielofibrosis)
2. Leukemia limfositik kronis (kurang
masif)
3. Leukemiaselberambut
4. Limfoma
5. Nlala ria
6. Penyakit Gaucher
7. Tumorprimerlimpa(jarang)
B. Splenomegali sedang (berat 500 hingga 1000 g)
1. Splenomegali kongestif kronis (hipertensi porta
atau obstruksi vena lienaiis)
2. Leukemia akut (tidak konstan)
3. Sferositosis herediter
4. Talasemia mayor
5. Anemiahemolitikautoimun
6. Amiloidosis
7. PenyakitNiemann-pick
8. Histiositosis Langerhans
9. Splenitis kronis (terutama pada endokarditis
infektifl
10. Tuberkulosis, sarkoidosis, tifoid
11. Sarkoma atau karsinoma metastatik
C. Splenomegali ringan (berat kurang dari 500 g)
1. Splenitis akut
2. Kongesti limpa akut
3. Mononukleosisinfeksiosa
4. Beragam penyakit demam akut, termasuk
septikemia, lupus eritematosus sistemik, dan
infeksi intraaMomen
Perubahan mikroskopik yang berkaitan dengan
sebagian besar penyakit yang disebut di atas tidak pJrlu
diuraikan di sini, karena telah dibahas di bagian yang
relevan dalam bab ini dan bab lain.
Limpa yang membesar menyebabkan pembersihan
dalam jumlah besar satu atau lebih elemen berbentuk
di darah, sehingga terjadi anemia, leukopenia, atau
trombositopenia. Keadaan itu disebut hifersplenisme
dan mungkin berkaitan dengan beragam penyakit
limpa yang telah dicantumkan sebelumnya.-Namun,
pada sebagian kasus, hipersplenisme terjadi pada
y.1ng tampaknya normal, yung
p"ry"tab hiper-
limpa
fungsi limpanya tidak diketahui. Kisus ini disebut
kasus hiperspl enisme primer,
.i GANGGUAN TIMUS
Seperti telah diketahui, timus adalah organ limfoid
sentral yang berperan penting dalam diferensiasi sel
T. Oleh karena itu, tidaklah mengejutkan bahwa timus
terlibat dalam limfoma, terutama yang berasal dari
turunan sel T. keadaan tersebut sudah dibahas dalam
bab ini. Di sini kita berfokus pada dua gangguan timus
yang relatif sering: hiperplasia timus dan timoma.
Hiperplasia
Timus normal tidak memiliki folikel iimfoid.
Hiperplnsin timus ditnndai dengnn timbutnyn
fotiket
Iimfoid di dnlsm medtila. Teknik pewarnaan imuno-
histokimia mengungkapkan bahwa folikel ini kaya
imunoglobulin. Hiperplasia timus ditemukan paia
sebagian besar pasien miastenia gravis dan jugi ter-
dapat pada berbagai penyakit autoimun lainnya, seperLi
SLE dan artritis reumatoid. Hubnngan antara timus
dan miastenia gravis dibahas pada Bib 21; untuk saat
ini, cukup dikatakan bahwa sel T, yang dihasilkan di
timus dan tersensitisasi ke sel mieloidnya, bekerja sama
dengan sel B di folikel limfoid untuk menghasilkan
autoantibodi yang mendasari reaksi autoimun ter_
hadap reseptor asetilkollin di taut nenromuskuius,
snatn ciri penyakit neuromuskulus yang parah ini.
Pengangkatan timus hiperplastik bermanfaat pada
awal penyakit.
Timoma
_ Walaupun timus normal adalah suatu organ
limfoepitel, kata timoma dibatasi untuk tumor yang
elemen neoplastiknya berasal dari sel epitel. pada tri
mor ini juga dapat ditemukan limfosit timus dalam
jumlah sedikit atau banyak, tetapi sel ini adalah timosit
normal nonneoplastik. Oleh karena itu, limfoma yang
berasal dari elemen limfoid di kelenjar timus tidak dil
golongkan sebagai timoma. Timoma memiliki berbagai
subtipe yang didasarkan pada kriteria sitologik dan
biologik. Klasifikasi yang sering digunakan adalah
sebagai berikut:
r 'Timoma jinak: secara sitologis
dan bioiogis jinak
r Timoma ganas
Tipe I: secara sitologis jinak, tetapi secara biologis
agresif dan mampu melakukan invasi lokal
dan, walaupun jarang, menyebar jauh
TipeII: juga disebut knrsinoms timus.. secara sito-
logis ganas dengan semua gambaran kanker
dan sifatnya yang dapat dibandingkan
MORFOLOGI
Secara makroskopis, timoma membentuk massa ber-
lobus, padat, putih abu-abu dengan ukuran terpanjang
 BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID I 507
dapat mencapai 15 sampai 20 cm. Sebagian besar
tampak berkapsul, tetapi pada 20oh sampai 25% teriadi
penetrasi kapsul dan infiltrasi jaringan dan struktur di
sekitar timus.
Secara mikroskopis, hampir semua timosit terdiri
atas campuran sel epitel dan infiltrat limfosit non-
neoplastik. Proporsi reiatif komponen epitel dan timus
tidak"banyak bermakna. Pada timoma jinak, sel epitel
cenderung mirip dengan yang terdapat di medula dan
sering memanjang atau berbentuk kumparan, mem-
bentuk apa yang disebut sebagai timoma medularis.
Sering ditemukan campuran sel epitel tipe korteks yang
lebih bulat serta gemuk, dan sebagian terutama terdiri
atas sel tersebut. Pola timoma ini sering hanya memiliki
sedikit limfosit. Sebagian pakar akan riny"6rt pot" ini
sebagai timoma campuran. Pola medularis dan
campuran membentuk 60% sampai 70% dari semua
timoma.
Nama timoma maligna tipe 1 mengisyaratkan tu-
mor yang secara sitologis jinak tetapi invasif lokal dan
kadang-kadang mampubermetastasis. Tumor ini mem-
bentuk 20% sampai 25% dari semua timoma. Tumor
ini terdiri atas sel epitel dan limfosit dengan proporsi
bervariasi; namun, sel epitel cenderung terdiri atas
varian korteks, dengan sitoplasma banyak dan nukleus
vesikular bulat. Kadang-kadang sel ini tampak berjajar
mengelilingi pembuluh darah. Beberapa sel epitel ber-
bentuk kumparan juga mungkin ditemukan. Gambaran
khas yang penting pada neoplasma ini adalah
penetrasi kapsul disertai invasi ke dalam struktur di
sekitarnya.
Timoma maligna tipe ll sebaiknya disebut sebagai
karsinoma timus. Tumor ini membentuk sekitar Sok dari
timoma. Berbeda dengan timoma maligna tipe l, tumor
ini secara sitologis ganas. Secara makroskopis, tumor
biasanya tampak seperti massa daging yang jelas
invasif dan kadang-kadang disertai metastasis, seperti
ke paru. Sebagian besar adalah karsinoma sel skua-
mosa, berdiferensiasi baik atau buruk. Pola keganas-
an paling sering berikutnya adalah tumor yang disebut
limfoepitelioma, yang terdiri atas sel epitel anaplastik
tipe korteks tersebar di antara sebukan padat limfosit,
yang tampak jinak, sebagai latar belakang. Beberapa
tumor ini mengandung genom EBV sehingga me-
nyerupai karsinoma nasofaring.
Gambaran Klinis. Semua timoma jarang ditemu-
kan, terutama tipe maligna. Tumor dapat muncul di
semua usia, tetapi biasanya pada usia pertengahan.
Pada sebuah penelitian besar, sekitar 30% asimtoma-
tik;30% sampai 40% menyebabkan manifestasi lokal
seperti massa yang tampak pada pemeriksaan coru-
puted tomogrnphy di mediastinum anteroposterior
disertai batuk, sesak, dan sindrom vena kava superior;
dan sisanya berkaitan dengan suatu penyakit sistemik,
terutama miastenia gravis. Lima belas sampai 20ok
pasien dengan gangguan tersebut mengidap timoma.
Pengangkatan tumor sering menyebabkan gangguan
neuromuskulus tersebut membaik. Timoma juga di-
laporkan berkaitan dengan hipogamaglobulinemia,
SLE, aplasia sel darah merah murni, dan kanker non-
timus.
BIBLIOGRAFI
Gangguan Sel Darah Merah
Andrews NC: Disorders of lron metabolism. N Engt J Med
3411986,1999. (Ulasan yang sangat baik tentang semua
aspek metabolisme zat besi, termasuk yang relevan
dengan defisiensi zat besi dan anemia pada penyakit
kronis.)
Betttler E, Luzzatto L: Hemolytic anemia. Semin Hematol
36:38,1999. (Ringkasan yang sangat baik tentang ane-
mia hemolitik.)
Bunn HF: Pathogenesis and treatment of sickle cel1 disease.
N Engl J Meci 337:762, 1997. (Pembahasan tentang
mengapa terjadi krisis sabit, dan peran hidroksiurea
dalam pencegahan.)
Luzzatto L, Bessler M: The dual pathogenesis of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hemaiol 3:101,
1996. (Pembahasan tentang peran ganda mutasi somatik
dan autoimunitas pada PNH.)
Pasloske BL, et al: Malaria, the red cell, and the endothelium.
Annu Rev Med 45:283, 1994. (Ulasan mengenai penting,
nya interaksi sel endoiel-SDM pada malaria serebrum.)
Young NS: Hematopoietic cell destruction by immune
mechanisms in acquired aplastic anemra. Sc.min Hematol
37:3,2000. (Perspektif baru tentang penyebab dan
penatalaksanaan AA.)
Gangguan Sel Darah Putih
Bartolo C, Viswanatha DS: Molecular diagnosis in pediatric
acute leukemias. Clin Lab Med 20:739,2000. (Ulasan
mengenai patogenesis dan diagnosis molekular LLA.)
Chaganti RS: Recurring chromosomal abnormalities in non-
Hodgkin's lymphoma: histologic and clinical significance.
Semin Hematol 37:396, 2000. (Ringkasan mengenai
perubahan kromosom yang ditemukan pada limfoma
Hodgkin.)
Daley GQ, et a1: Induction of chronic myelogenous ler-rke-
mia in mice by the Phr bcrlabl gene of the Philadelphia
chromosome. Science 247:824, 1990. (Makalah klaslk
yang membuktikan peran protein fusi bcr-abl pada
LMK.)
Harris NL, et al: A revised European-American classifica-
tion of lymphoid neoplasms: a proposal from the Inter-
national Lymphoma Study Group. Biood 84:136I,1991.
(Klasifikasi REAL untuk neoplasma limfoid yang
diterima luas.)
Harris NL, et al: World Health Organization classification of
neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid
tissues: report of the Clinical Advisory Committee
metting-Airlie House, Virginia, November 1997.J Clin
Oncol 17:3835,1999. (Laporan kemajuan yang menegas-
kan manfaat klasifikasi REAL untr-rk neopiasma limfoid,
508 T BAB 12 SISTEM HEMATOPOIETIK DAN LIMFOID
dan proposal untuk skema klasifikasi baru untuk
neoplasma mieloid.)
Kalrtargian H, et al: Hematologic and cytogenetic response
to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia.
N Engl J Med 346:645,2002. (Contoh yang sangat baik
tentang bagaimana pemahaman mengenai biologi
molekular LMK mendorong penemuan terapinya.)
Klein B, et al: Interleukin-6 in human multiple myeloma.
Blood 85:863, 1995. (Ringkasan peran IL-6 dalam
patogenesis mieloma multipel.)
Kuppers R, et a1: Cellular origin of human B-celi lympho-
mas. N Engl J Med 341:1520, 1999. (Pembahasan yang
jelas tentang asal dari beragam keganasan se1 B.)
Kuppers R, Rajewsky K: The origin of Hodgkin and Reed,/
Stemberg cells in Hodgkin's disease. Annu Rev Immunol
16.471,1998. (Pembahasan tentang data yang menunjang
bahwa se1 RS dan variannya berasal dari sel B.)
Marcucci C, et al: Moiecular and clinical advances in core
binding factor primary acute myeloid leukemia: a para-
digm for translational research in malignant hematol-
ogy. Cancer Invest 18:768, 2000. (Ulasan tentang
gambaran yang menonjol dari bentuk umum LMA yang
berkaitan dengan t[8;21] dan inv[16].)
Schipp MA, et al: Diffuse B-cell lymphoma outcome predic-
tion by gene expression profiling and supervised ma-
chine learning. Nat Med 8:68, 2002. (Contoh tentang
bagaimana penentuan profil molekular dapat mem-
perkirakan prognosis klinis pada limfoma sel B besar.)
Slack JL: Biology and treatment of acute progranulocytic
leukemia. Curr Opin Hematol 6:236,1999. (Pembahasan
tentang varian LMA terkait t[15;17] yang jarang. tetapi
penting.)
Young NS: Agranulocytosis. JAMA 271:935;1994. (Pendekat-
an praktis tentang etiologi dan penatalaksanaan
agranulositosis).
Gangguan Pembekuan
Boyce TG, et al Escherichia coli O757:H7 and the hemolytic-
uremic syndrome. N Engl J Med 333:364, 1995. (Suatu
artikel ientang etiologi dan patogenesis sindrom
hemolitik-uremik.)
Dahlback B: Blood coagulation. Lancet 355:7627,2001. (Ulasan
ringkas tentang gangguan pembekuan dan perdarahan.)
Kashansky K: The vWF-clearing protease: new opportuni-
ties in TTP. Blood 98:1643, 2001. (Editorial singkat tentang
pengklonan protease pembersih vWF dan patogenesis
TrP.)
Keeney A, Cummings AM: The molecular biology of von
Willebrand disease. Clin Lab Hematol 4:209,2001..
(Artikel muiakhir tentang penyakit ini.)
Levi M, Cate HT: Disseminated intravascular coagulation.
N Engl J Med 341:586, 1999. (Ulasan berorientasi klinis
mengenai penyebab, patogenesis, dan pengobatan
gangguan ini.)
Visentin CP: Heparin-induced thrombocytopenia: molecu-
lar pathogenesis. Thromb Haemost 82:448, 1999.
(Pembahasan tentang peran autoantibodi terhadap
faktor trombosit 4 dan heparin dalam trombositopenia
yang dipicu oleh heparin.)
 I Paru dan
I
I Saluran Napas Atas
ANIRBAN MAITRA, MD
VINAY KUMAR. MD

ATELEKTASIS (KOLAPS) Pneumonia Aspirasi

PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF DAN Tuberkulosis
RESTRIKTIF Tuberkulosis Primer
Penyakit Paru Obstruktif Tuberkulosis Sekunder (Tuberkulosis
Asma Reaktivasi)
Penyakit Paru Obstruktif Kronis Penyakit Mikobakterium Nontuberkulosis
Emfisema lnfeksi Fungal
Bronkitis Kronis Kandidiasis
Bronkiektasis Kriptokokosis
Penyakit Paru Restriktif Kapang Oportunistik
Penyakit Paru Restriktif Akut Fungus Dimorfik
Cedera Paru Akut dan Sindrom Abses Paru
Gawat Napas Akut lnfeksi Sitomegalovirus
Penyakit Paru Restriktif Kronis Pneumonia Pneumocystis
Fibrosis Paru ldiopatik Penyakit Paru pada lnfeksi Virus lmuno-
Sarkoidosis defisiensi Manusia
Pneu mon itis H ipe rsens itivitas TUMOR PARU
Sindrom Perdarahan Alveolus Difus Karsinoma Bronkogenik
Angiitis dan Granulomatosis Paru Karsinoid Bronkus
(G ra n u lo m atos is Weg en e r) LESI PLEURA
Paru pada Gangguan Vaskular Kolagen Mesotelioma Maligna
i PatotogiTransplantasi Efusi Pleura dan Pleuritis
PENYAKIT PEMBULUH DARAH PARU Pneumotoraks, Hemotoraks, dan Kilotoraks
Tromboembolisme, Perdarahan, dan lnfark LESI DI SALURAN NAPAS ATAS
Paru lnfeksi Akut
Hipertensi dan Sklerosis Vaskular Paru Karsinoma Nasofaring
INFEKSI PARU Tumor Laring
Pneumonia Akut Didapat di Masyarakat LesiNonmaligna
Pneumonia Atipikal Didapat di Masyarakat Karsinoma Laring
Pneumonia Nosokomial

s09
510 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

Fungsi utama paru adalah mengeluarkan karbon

dioksida dari darah dan mengganti oksigen. Dinding
dada dan diafragma berfungsi sebagai pengembus
untuk menggerakkan udara masuk-keluar paru se-
hingga dapat terjadi pertukaran gas di sepanjang
membran alveolokapiler. Jelaslah, kesempatan timbul-
nya penyakit di sistem organ penting ini banyak sekali.
Pendekatan yang lazim dalam studi tentang patologi
paru, dan yang dijadikan kerangka bab ini, adalah
dengan mengelompokkan penyakit paru menjadi pe-
nyakit yang mengenai (1) saluran napas, (2) intersti-
sium, dan (3) sistem vaskular paru. Pembagian menjadi
kompartemen terpisah ini, tentu saja, jelas artifisial. Resorpsi Kompresi
Dalam kenyataannya, penyakit pada satu komparte-
men umumnya disertai perubahan morfologi dan
fungsi pada kompartemen yang lain.
Sistem pernapasan mencakup, selain paru, (1)
diafragma dan otot dinding dada, (2) sirkuit saraf peng-
atur, (3) rongga plenra, dan (4) saluran napas atas
(nasofaring dan trakea, termasuk laring). Penyakit yang
mengenai dua struktur pertama tidak akan dibahas,
tetapi penyakit yang mengenai pieura dan saluran
napas atas akan dibicarakan setelah pembahasan
tentang penyakit paru. Kita memulai pembahasan ini
dengan atelektasis karena penyakit ini dapat menjadi
penyulit pada banyak penyakit paru primer lainnya.

. I\TELEKTASIS (KOLAPS) Kontraksi M ikroatelektasis

Atelektasis, yang jr-rga dikenal sebagai kolaps, ada- Gambar 13-1

lah berkurangnya volume parlr akibat tidak memadai-
nya ekspansi rlngga udnrn. Kelainan ini menyebabkan Berbagai bentuk atelektasis

pengalihan darah yang kurang teroksigenisasi dari

arteri ke vena pam sehingga terladi ketidakseimbangan
ventilasi-perfusi dan hipoksia. Berdasarkan mekanis-
me yang mendasari atau distribusi kolaps alveolusnya,
atelektasis dibagi menjadi empat kategori (Gbr. 13-1).
Atelektasis Resorpsi. Atelektasis resorpsi terjadi
jika suatu obstmksi menghambat udara mencapai jalan
napas sebelah distal. Udara yang sudah ada secara
bertahap diserap sehingga kemudian terjadi kolaps
alveolus. Kelainan ini dapat mengenai seluruh pant,
satu lobus, atau satu atau lebih segmen, bergantung
pada tingkat obstruksi saluran napas. Penyebab ter-
sering atelektasis resorpsi adalah obstruksi sebuah
bronkus oleh sumbat mukopurulen atau mukus. Hal
tersebut sering terjadi pascaoperasi walaupun juga
dapat menjadi penyulit pada asma bronkialis, bronki-
ektasis, atau bronkitis kronis. Kadang-kadang obs-
truksi disebabkan oleh aspirasi benda asing, terutama
pada anak, atau bekuan darah sewaktu pembedahan
mulut atau anestesia. Jalan napas juga dapat tersumbat
oleh tumor (terutama karsinoma bronkogenik), kelenjar
getah bening yang membesar (seperti pada tuber-
kulosis), dan (jarang) aneurisma pembuluh darah.
Atelektasis Kompresi. Atelektasis kompresi
(kadang-kadang disebut atelektnsis pasif atau
relnksnsi) biasanya berkaitan dengan penimbttnan
cairan, darah, atau udara di dalam rongga pleuta;yang
secara mekanis menyebabkan paru di dekatnya kolaps.
Hal ini sering terjadi pada efusi pleura, yang umtlmnya
disebabkan oleh gagal jantung kongestif. Kebocoran
udara ke dalam rongga pleura (pneumotoraks) jr"rga
menyebabkan atelektasis kompresi. Atelektasis basal
akibat posisi diafragma yang meninggi sering terjadi
pada pasien tirah-baring, pasien dengan asites, serta
selama dan setelah pembedahan
Mikroatelektasis. Mikroatelektasis (atau atelek-
tasis nonobstruktif) adalah berkurangnya ekspansi
paru secara generalisata akibat serangkaian proses, dan
yang terpenting adalah hilangnya surfaktan. Mikro-
atelektasis terdapat pada sindrom gawat napas akut
pada neonatus serta beberapa penyakit partr yang
berkaitan dengan peradangan interstisium. Mikro-
atelektasis juga terjadi pada atelektasis pascabedah.
Atelektasis Kontraksi. Atelektasis kontraksi
(atau sikntrisnsl) terjadi jika fibrosis lokal atau
generalisata di paru atau pleura menghambat ekspansi
dan meningkatkan recoil elastik sen aktu ekspirasi.

Atelektasis (kecualiyangdisebabkanolehkontrak- lembut sewaktu ekspirasi). Penyakit LlmLrm ini me-
si) berpotensi pulih dan harus segera diterapi untnk ngenai sekitar 5% oring dewasa dan7"k hingga 10%
mencegah hipoksemia dan infeksi sekunder pada paru anak.
yang kolaps. Karena asma adalah suatn penyakitheterogen yang
dipicu olehberagam sebab, sampai saat inibelum ada
klasifikasi sederhana yang diterima secara luas. Bagai-
P-ENYAKIT PARU OBSTRUKTIF
DAN RESTRIKTIF
Penyakit paru difus dapat diklasifikasikan menjadi
dua kelompok: (1) penyakit obstruktif (penyakit jalan
napas), yang ditandai dengan terbatasnya aliran udara
akibat meningkatnya resistensi karena obstruksi parsial
atau total di tingkat manapun; dan (2) penyakit restriktif,
yang ditandai dengan berkurangnya ekspansi paren-
kim pam disertai berkurangnya kapasitas paru total.
Ganggunn obstruktif utamn (di luar tumor atan
inhalasi benda asing) adalah asmn, emfisema, bronkitis
kronis, bronkiektasis, fibrosis lcistilc, dan bronkiolitis. p ada
pasien dengan penyakit ini, kapasitas paru total dan
kapasitas vital paksa (forced uital cnpacity, FVC) normal
atau meningkat, tetapi tanda utama adalah
berkurangnya kecepatan aliran udara ekspirasi, yang
biasanya diukur dengan volume ekspirasi paksa pada
1 detik (forced expirntory aolunte, FEVI). Oleh karena
itu, rnsio FEV , dnn FVC binsnnya lnentfftm. Obstrr_rksi
ekspirasi d apat terjadi akibat penyempitan jalan napas,
yang secara kiasik ditemukan pada asma, atau akibat
hilangnya recoil elastlk, yang khas pada emfisema.
Sebaliknya, p ada p eny nlcit r es tr ik t if, FVC berkurang
dan kecepatan aliran udara ekspirasi normal atau ber-
ktrrang secara proporsional. Oleh karena itu, rnsio F EV
, ozon dan sulfur dioksida. Biasanya tidak terdapat
dnn FVC mendckntinormal. Defek restriktif terjadi pada
dua keadaan umllm: (1) gnngguon ekstrapnnL yang
menghambat kemampuan dinding dada berftrngsi se-
bagai pengembus (misal, obesitas berat, kifoskoliosis,
dan gangguan nelrromuskular, seperti sindrom
Cuillain-Barr6 [Bab 23], yang mengenai otot pemapas-
an) dan (2) penynkit interstisium panL akut ntstL kronis.
Penyakit restriktif akut klasik adalah sindrom gawat
napas akut (ncttte respirntory distress syndrome,
ARDS). Penyakit restrktif kronis mencakup pneumoko-
niosis (Bab B), sarkoidosis, dan fibrosis paru idiopatik
(rPF).
Penyakit Paru Obstruktif
ASMA
Asmn ditnndni dengan bronkospasme episodik
reuersibel ynng terjndi nkibnt respons bronkolconstriksi
berlebihnn terhndnp berbngai rangsangan. Dasar hiper-
reaktivitas bronkus ini belum sepenuhnya jelas, tetapi
diperkirakan karena peradangan bronkus yang
persisten. Oleh karena itu, asma bronkialis sebaiknya
dianggap sebagai penyakit peradangan kronis jalan
napas. Secara klinis, asma bermanifestasi sebagai
serangan dispnea, batuk, dan mengi (suara bersiul
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 511
manapun/asmabiasanyadiklasifikasikanmenjadidua
kategori utama berdasarkan ada tidaknya penyakit
imunpenyebab:
l. Asms ekstrinsik; episode asma biasanya disebabkan
oleh reaksi hipersensitivitas tipe I yang dipicu oleh
pajanan ke suatu antigen ekstrinsik (Bab 5). Tiga
jenis asma ekstrinsik yang dikenal: nvnn ntopilc, nsmn
pekerjann (banyak bentuk), dan aspergilosis
bronlroptLlmonnl nlergik (kolonisasi bronkus oleh
organisme AspergilltLs diikuti oleh terbentuknya
antibodi imunoglobulin E [IgE]). Asma atopik me-
rupakan jenis asma tersering; onset biasanya pada
dua dekade pertama kehidupan, dan sering berkait-
an dengan manifestasi alergi lain pada pasien serta
anggota keluarga. Kadar IgE semm biasanya
meningkat, demikian juga hitr-rng eosinofii darah.
Bentuk asma ini diperkirakan diperantarai oleh sel
T CD4+ subset T,,2.
2. Asmn intrinsih, yang mekanisme pemicunya ber-
sifat nonimun. Pada bentuk ini, sejumlah rangsang-
an yang kecil atar-r tidak berefek pada orang normal
dapat menyebabkan bronkospasme pada pasien.
Faktor tersebut mencakup aspirin; infeksi paru,
terutama yang disebabkan oleh virus; dingin; stres
psikologis; olahraga; dan inhalasi iritan seperti
manifestasi alergi pada pasien atar.r keluarganya,
dan kadar IgE sernm normal. Pasien tersebut dikata-
kan mengidap dintesis ssmntilc.
Secara Llmlrm, asma yang timbul pada awal ke-
hidupan memiliki komponen alergi (ekstrinsik) yang
kuat, sedangkan asma yang timbul belakangan lebih
sering merupakan asma tipe intrinsik. Namun, perlu
ditekankan bahwa, karena hiperreaktivitas trakeo-
bronkus yang inheren, orang dengan asma ekstrinsik
juga rentan mengalami serangan asma jika terpajan
faktor yang berperan dalam asma intrinsik. Selain itr-r,
dengan semakin terungkapnya dasar molekular dan
selttlar asma, diketahui bahwa kedua jalur tersebr-rt
memiliki banyak kesamaan sehingga dikotomi yang
kaku ini sudah kurang relevan lagi.
Patogenesis. Seperti ditekankan sejak awal, de-
nominator umum yang mendasari semna benfuk asma
adalah respons bronkokons triksi yan g berlebihan (juga
disebnt hiperresponsiaitas jalan napas) terhadap
berbagai rangsangan. Hiperresponsivitas jalan napas
mudah dibuktikan dalam bentuk peningkatan sensiti-
vitas terhad ap zatbronkokonstriktif, seperti histamin
atau metakolin (suatr"r agonis kolinergik).
Meskipun peran peningkatan reaktivitas jalan
napas sudah terbukti, dasar kelainan respons blonkr-rs
512I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

tersebutmasihbelumsepenuhnyadimengerti.Sebagi- hipersensitivitas tipe I, tetapi pada pasien dengan asma

an besar bukti yang ada mengisyaratkan bahwa pe-
radangan bronkus merupakan substrat bagi hiper-
responsiaitas. Peradangan persisten di bronkus, yang
ditandai dengan adanya sel radang (terutama eosinofil,
limfosit, dan sel mast) dan kerusakan epitel bronkus,
merupakan gambaran tetap pada asma bronkialis'
Apa penyebab peradangan bronkus? Pada asma
ekstrinsik (alergik), hal ini mudah dijelaskan oleh reaksi
intrinsik penyebab menjadi jauh lebih tidak jelas'
Karena dasar peradangan bronkus lebih dipahami
pada asma ekstrinsik, hal inilah yang akan dibahas
lebihdulu.
Asma Ekstrinsik (Alergik). Detail hipersensiti-
vitas tipe I telah dibahas pada bab sebelumnya (Bab 5)
sehingga hanya mekanisme yang penting dalam pato-
genesis asma yang dibahas di sini (Gbr' 13-2). Seperti

Sel Hi stamin
Antigen dan mediator
,^f"* % lain
/w /
lgE-'- r@A( Mukus
& &# #\l Y
ffiffi* \l
n"W^^ a I % Mukus
Y(e'v/
ll 1"""i
^

I
dff.Lrll#
&\ /;t i,iW
t'ql /)\t
rl b
\
.,rirrl iF
\
itif'c'l:'rlil
A}
w

%
Jql& Major basic protein
Protein kationik
eosinofil

Eosinofil
permeabilitas
W
Saraf eferen vagus vaskular dan t

-::...-

/w ffi
Gambar 13-2

(yang dipicu oleh aniigen)

Suatu model untuk stadium awal dan lanjut pada asma alergik. A. Reaksi awal dipicu oleh pengikatan silang lgE
yang terikat ke reseptor lgE (FcRe) pada sel mast (dan mungkin makrofag dan eosinofil yang mengekspresikan FcRa) dijalan napas Sel-
Antigen kemudian
sel ini mengeluarkan mediat,or-mediator yang sudah jadiyang membuka taut-erat(tight-iunctlon) antara sel-sel epitel.
dapat masuk untuk mengaktifkan eosinofil dan sel mast mukosa yang, pada gilirannya, mengeluarkan leblh banyak mediator' Secara
langsung maupun melalui refleks neuron, menginduksi bronkospasme, meningkatkan permeabilitas
koleKif, mediator-mediator, baik secara
produksi mukus serta juga merekrut sel pelepas-mediator lain dari darah. 8. Kedatangan sel-sel yang direkrut
vaskular, dan meningkatkan
mungkin memicu kembali
tersebut menandai awal stadium lanjut asma, dengan antigennya yang masih terikat ke lgE (tidak diperlihatkan)
pembebasan mediator. Berbagai faktor, terutama yang berasal dari eosinofil, juga dapat merangsang pelepasan mediator dari sel radang
lain dan menyebabkan kerusakan epitel. (Direproduksi dengan izin. Dimodifikasi dari Lichtenstein L. The nasal late phase response-an
invivomodel. HospPract23(1):119, 1988.@1988,TheMcGraw-HillCompanies. llustrasi oleh llilArbel).
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 513

ekstrinsik nyebabkan kerusakan sel epitel yang khas pada

s-el1ua reaksi hipersensitivitas tipe I, asma
didorong oleh sensitisasi sel CD4+ tipe T,r2. Dapat seranganasma.Selepitelitr-rsendirirner.,fukur1r.r^b"'
liinqatlfwaselTn2mengeluarkansitokiryterutama mediator, seperti e.rdotelin dan nitrat oksida, yang
interleukin 4,5, dan 73 (IL-4,IL-5, dan lL-13), yang masing-masing dapat rnenyebabkan kontraksi dan
meningkatkansintesislgE,pertumbuhanselmast,serta relaksasi otot polos. Hilangnya integritas epitel juga
perttrmbuhan dan pengaktifan eosinofil. Induksi dapat berperan dalam hipeiresponriritur
luiur-.' naput
resp7!.'Ls T12 merupakan hal mendassr pnda pato- melaluipenurunanketeriediaannitratoksida.
genesisasmanlergik,danlgE,selmnst,sertaeosinofiladalah Eosinofil sangat penting pada fase lanjrLt. Seperfi
pemain kunci yang memerantarainya. Serangan asma telah disebutkan, penump.*utr eosinofii cli tempat
ltopif sering memperlihatkan dua fase: fase awal, peradangan alergil ditunjang oleh beberapa fakior
dimulai 30 hingga 60 menit setelah inhalasi antigen kemotakiik sel mist. peneiitiar-r juga mengisyaratkan
-eosinofil"
dan kemudian mereda, diikuti 4 hingga 8 jam kemudian adanya peran kemokin lain dalam kemotaksis
o.leh fase laniut yang lebih berkepanjangan. Seperti Kemotaksin yang paling poten tampaknya adalah
dapat diperkirakan, pengaktifan awal sel mast terjadi eotaksin,yangdihisiltan otln sel epitei bronkus aktif,
di permukaan mukosa; mediator yang kemudian makrofag, din otot polos jalan ,,upur. Eosinofil yang
dilepaskan membuka taut antarsel mukosa sehingga *e.t.t*ptrk *enimbulkan b".ugurn Ragam mldia,
antigendapatmasukkelebihbanyakselmastmukosa. tor eosinofil sama banyaknya"denga.r "f"k. yuig dimiliki
Selain itu, stimulasi langsung reseptor vagus (para- olehselmastdanmencakuplzajoriasic'proiirltt|vl
simpatis) subepitel memictt refleks bronkokonstriksi. dan protein kntionik eosinojil (c'osinopltil c0tioniL. pro-
Seperti diperinci pada Tabel5, pengaktifan sel mast tein,ECP), yang bersifat ioksik terhadap sel epitel.
menyebabkan pembebasan beragam mediator primer Peroksidase eosiiofil menyebabkan kerr-rsikan
laiing-
dan sekunder yang berfungsi baik pada fase awal an melalui stres oksidatif. Eosinofil aktif
luga kaya
matrpun lanjut asma' ieukotrien, terutama leukotrien C*, serta pintitet-ait;
Mediator fase awnl mencakup aating factor. Oleh karena itu, eoZinofil |lnpnt ment-
J Leukotriencl,D4,danEr;med,iatorsangatkuatyang p,:rkyr! dnn mempertahanlcnn respons perndnngnn
menyebabkan b.onkoionstriksi b".i"p;;ju;;": tanpa pnjnnnn lebih laniut ke antigen pemictL.
peningkatan permeabilitas vaskutui, iun"p"- , . At*a Intrinsik' Mekanisme peradangan dan
nngtJan sekresi musin hiperresponsivitas bronkus jauh lebih kurang dipahami
t proltaglandin D,, Er, dnn Fro, memicu q19uP.u"i""denganasmaintrinsik(nonatopik).Yang
bronko-
konstr"iksi dan vjsodilatasi diperkirakan berperan dalam kasus ini adalah infeksi
a Histnmin: menyebabkan bronkospasme dan me- - sulfur
lnlltlnn,naPas,oleh
uinrs dan polutnn inhnlnn, seperti
ningkatkanpeimeabilitasvaskulai dioksida, ozon, dan nitrogen dioksidn. zat ini
I ptnlebt-actiinting factor: menyebabkan agregasi menrngkatkan hiperreaktivitas jalan napas, baik pada
trombosit dan pe"mbebasan hisiamin dari dr.;i; orang.normal maupun subjek asmatik. Namun, pada
I Triptase sel mist: menginaktifkan pepti!;;;;g ya,lg t:rakhir respons bronkus, yang bermanifestasi
menyebabkanbronkodllatasinormai (iasoactil,eii sebagai spasme/ jauh lebih berat dan menetap' Pe-
testinnl peptide) nelitisn eksperimentnl terakhir memperlihntksn bahrun
efektor selular dan humoral pada nsma intrinsik bnnynk
Reaksiawalinidiikutiolehfaselanjut(atauselular), bertttmpang tinclih dengan yang terdapnt padn nimn
yang didominasi oleh leukosit rekrutmen: basofil, ekstrinsik. Sebagai contoh, di antara infeksi virlrs,
neutrofil,daneosinofiT.Mediatorselmastynngberperan infeksi respiratiry syncytiat airus d.iperkirakan ber_
dalnm rekrutmen sel rndang ini sdalah o-rlg yurrg rentan
peran memic.r utor-rt ospasme pada
I Faktorkemotaktikeosinofilikdanneutrofilikserta selama masa anak-anak dini. Dipostulasikan bahwa
leukotrienBr: merekrutdanmengaktifkaneosinofil ".tP1'?to'y syncytial airus mendorong sekresi profil
danneutrofii " sitokin dominan-Tr2 dari sel T spesifik-antigen
I IL-4danIL-5:memperkuatresponsT"2selTCD4+ :"|il8.gu mendorong infiltrasi eosinofil. Sewakttr
denganmeningkatkansintesisigEseriakemotaksis infeksi virus, epitel bronkus itu sendiri banyak
danproliferasieosinofil - mengandung sitokin proinflamasi, dan sebagian
J Platitet-actiaating factor: kemotaktik kuat bagi sitokin.ini juga berperan dalam pematangan dan
eosinofil bila terdipat IL- 6 " kemotaksis eosinofil. Oleh karena itu, eosinofit ndnlslr
r Faktor nekrosis tumor: meningkatkan molekul pemain kunci .padn kedua tipe asmn. Demikian juga,
perekat (adhesion molecttles) di endotel vaskular asma.yang dipicu oleh aspirin diperkirakan di-
iertadiselradang perantarai terutama oleh efek leukotrien, temLama
Kedntangan teukosit d.i tempat.ctegr.an,utasi ser mast
menimbulkan dua efek: (1) sel ini kembali mengeluar-
i",#:1",1,kil:#*ffiffffiil:;#HL,fi"tl
hilir,, pad.a hiperresponsivitas jalan nalpas semakin
kanserangkaianmedialoryangmengaktifkanselmast banyak yang terungkap, mekanisme yang mendasari
dan memperkuat respons awal, dan (2) sel ini me- kerentananini-urtU"t.rmdiketahui.

semua reaksi hipersensitivitas tipe I, asma ekstrinsik
didorong oleh sensitisasi sel CD4+ lipe T"2. Dapat
diingatbahwa sel T"2 mengeluarkan sitokin, terutama
interleukin 4, 5, dan 13 (IL-4,IL-5, dan jL-13), yang
meningkatkan sintesis IgE, pertumbrfian sel mast, serta
pertumbuhan dan pengaktifan eosinofil. lnduksi
respolls T 12 merupakan hnl mendssnr padn pato-
genesis asma alergik, dan IgE, sel mnst, serta eosinofil adalah
pemain kunci yang memerantrtrainya. Serangan asma
atopik sering memperlihatkan dua fase: fnse awal,
dimulai 30 hingga 60 menit setelah inhalasi antigen
dan kemudian mered4 diikuti 4 hingga 8 jam kemudian
oleh fase lanjut yang lebih berkepanjangan. Seperti
dapat diperkirakan, pengaktifan awal sel mast terjadi
di permukaan mukosa; mediator yang kemudian
dilepaskan membuka taut antarsel mukosa sehingga
antigen dapat masuk ke lebih banyak sel mast mukosa.
Selain itu, stimulasi langsung reseptor vagus (para-
simpatis) subepitel memicu refleks bronkokonstriksi.
Seperti diperinci pada Tabel5, pengaktifan sel mast
menyebabkan pembebasan beragam media tor primer
dan sekunder yang berfungsi baik pada fase awal
maupun lanjut asma.
Mediator fase awnl mencnkup
I Leukotrien C4, D 4, dnn Er; mediator sangat kuat yang
menyebabkan bronkokonstriksi berkepanjangan,
peningkatan permeabilitas vaskular, dan pe-
ningka tan sekresi musin
I Prostaglandin Dr, E,, dnn Fro, memicu bronko-
konstriksi dan vasodilatasi
a Histnmin; menyebabkan bronkospasme dan me-
ningkatkan permeabilitas vaskular
I Platelet-nctianting fnctor: menyebabkan agregasi
trombosit dan pembebasan histamin dari
granula
a Triptase sel mnst: menginaktifkan peptida yang
menyebabkan bronkodilatasi normal (u aso ac tia e in-
testinnl peptide)
Reaksi awal ini diikuti oleh fase lanjut (atau selular),
yang didominasi oleh leukosit rekrutmen: basofil,
neutrofil, dan eosinofil. Mediator sel mast yang berperan
dalnm rekrutmen sel rndang ini sdalah
r Faktor kemotaktik eosinofilik danneutrofilik serta
leukotrien Br: merekrut dan mengaktifkan eosinofil
dan neutrofil
I IL-A dan IL-S: memperkuat respons T"2 sel T CD4+
dengan meningkatkan sintesis igE ser'ta kemotaksis
dan proliferasi eosinofil
a Platelet-actiaating factor: kemotaktik kuat bagi
eosinofil bila terdapat IL-6
I Faktor nekrosis tumor: meningkatkan molekul
di endotel vaskular
perekat (adhesion molecules)
serta di sel radang
Kedntangnn leukosif di tempat degranulasi sel mnst
menimbulknn dua efek: (1) sel ini kembali mengeluar-
kan serangkaian mediator yang mengaktifkan sel mast
dan memperkuat respons awal, dan (2) sel ini me-
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 513
nyebabkan kerusakan sel epitel yang khas pada
serangan asma. Sel epitel itu sendiri merupakan sumber
mediator, seperti endotelin dan nitrat oksida, yang
masing-masing dapat menyebabkan kontraksi dan
relaksasi otot polos. Hilangnya integritas epitel juga
dapat berperan dalam hiperresponsivitas jalan napas
melalui penurunan ketersediaan nitrat oksida.
Eosinofil sangat penting pada fase lanjut. Seperti
telah disebutkan, penumpukan eosinofil di temp.rt
peradangan alergik ditunjang oleh beberapa faktor
kemotaktik sel mast. Penelitian juga mengisyaratkan
adanya peran kemokin lain dalam kemotaksis eosinofil"
Kemotaksin yang paling poten tampaknya adalah-
eotaksin, yang dihasilkan oleh sel epitel bronkus aktif,
makrofag, dan otot polos jalan napas. Eosinofil yang
menumpuk menimbulkan beragam efek. Ragam media-
tor eosinofil sama banyaknya dengan yang dimiliki
oieh sel mast dan mencakup mnjor basic protein (MBP)
dan protein kationik eosinofit (eosinophil cntionic pro-
tein, ECP), yang bersifat toksik terhadap sel epitei.
Peroksidose eosinofil menyebabkan kernsakan jaring-
an melalui stres oksidatif. Eosinofil aktif juga kaya
ieukotrien, terutama leukotrien C., serta plntitet-niti-
ztnting factor. Oleh knrena itu, eosinofil dnpat mem-
perkunt dnn mempertnhanknn respons perndnngnn
tanpa pajanan lebih lanjut ke antigen pemictt.
Asma Intrinsik. Mekanisme peradangan dan
hiperresponsivitas bronkus jauh lebih kurang dipahami
pada pasien dengan asma intrinsik (nonatopik). Yang
diperkirakan berperan dalam kasus ini adalah infeksi
snlursn napas oleh airus dan polutnn inhnlnn, seperti
sulfur dioksidn, ozon, dnn nitrogen dioksidn. Zat rni
meningkatkan hiperreaktivitas jalan napas, baik pada
orang normal maupun subjek asmatik. Namun, pada
yang terakhir respons bronkus, yang bermanifestasi
sebagai spasme, jauh lebih berat dan menetap. pe
nelitian eksp eriment nl ter akhir memp erlihntksn b ahu n
efektor selular dan humornl pnda nsmn intrinsik bnnynlc
bertumpang tindih dengnn yang terdapnt pndn nsmn
ekstrinsik. Sebagai contoh, di antara infeksi vims,
infeksi respiratory syncytial airus diperkirakan ber-
peran memicu bronkospasme pada orang yang rentan
selama masa anak-anak dini. Dipostulasikan bahwa
respiratory syncytial airtts t'nendorong sekresi profil
sitokin dominan-T,r2 dari sel T spesifik-antigen
sehingga mendorong infiltrasi eosinofil. Sewakttr
infeksi virus, epitel bronkus itu sendiri banyak
mengandung sitokin proinflamasi, dan sebagian
sitokin ini juga berperan dalam pematangan dan
kemotaksis eosinofil. Oleh karena 1tu, eosinofil ndnlnh
pemain kunci padn kadun tipe nsmn. Demikian juga,
asma yang dipicu oleh aspirin diperkirakan di-
perantarai terutama oleh efek leukotrien, terutama
leukotrien Cr; ingatlah peran pen ting leuko trien dalam
asma ekstrinsik. Walaupun efektor yang "terletak di
hilir" pada hiperresponsivitas jalan napas semakin
banyak yang terungkap, mekanisme yang mendasari
kerentanan ini masih belum diketahui.
514 I BAB ,I 3 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

NORMAL Mukus
MORFOLOGI !TEpitet
' Membran
basal
Peiubahan morfologik pada asma diketahui pada Lamina propria
pasien yang meninggal akibat serangan berat berke- -
Otot polos
panjangan (status asmaiikus) dan dari spesimen biopsi
mukosa pasien yang diberi alergen. Pada kasus yang
i:.i
*$ -,fr #. ajfrSi-- Kelenjar

fatal, secara makroskopis paru tampak mengalami pe-

',,: ..
'1.
. ,,,. r
-Tulang
rawan

regangan berlebihan dan mungkin terdapat daerah kecil

atelektasis. Gambaran makroskopik paling mencolok ASMA BRONKIALIS Eosinofil
adalah okl,usi bonkus dan bronkiolus oleh sumbat ,//EVitttv
mukus yang kental dan lengket. Secara histologis, "{ - Mukus
.--Sel goblet
sumbat mukus ini mengandung gelungan epitel yang
terlepas (spiral Curschmann). Juga terdapat banyak eo-
sinofil dan kristal Charcot-Leyden (kumpulan kristaloid
yang terbentuk dari protein eosinofil). Selain itu, temuan
Otot polos
histologik khas pada kasus nonfatal dan fatal adalah
Kelenjar
sebagai berikut:

h Edema, hiperemia, dan infiltrat peradangan di

dinding bronkus, dengan banyak eosinofil, yang
mungkin membentuk 5% hingga 50% infiltrat. Juga
terdapat sel mast, basofil, makrofag, limfosit, sel
plasma, dan beberapa neutrofil; banyak dari limfosit
tersebut adalah sel CD4+ tipe T,,2 yang mengeluar-
kan lL-4 dan lL-5.
a Peningkatan ukuran kelenjar mukus submukosa
(atau peningkatan jumlah sel goblet di epitel bron-
kiolus).
E Bercak nekrosis dan terlepasnya sel epitel.
&n Peningkatan kolagen yang terletak tepat di bawah
membran basal sehingga membran basal tampak
menebal. Perubahan ini diperkirakan terjadi karena
pengaktifan miofibroblas (yang diperantarai oleh
sitokin) penghasil kolagen. Remodeling membran
basal ini tidak ditemukan pada pasien dengan
bronkiiis kronis (lihat selanjutnya).
x Hipedrofi dan hiperplasia otot polos di dinding bronkus
(Gbr. 13-3). Tidak seperti pada bronkitis kronis (lihat
selanjutnya), hiperplasia otot polos pada asma terjadi
di tingkat saluran napas besar dan sedang.
Perjalanan Penyakit. Serangan asma ditandai
dengan dispnea berat disertai mengi; kesulitan utama
terletak pada ekspirasi. Korban bersusah-payah
menghirup udara dan kemudian tidak dapat
mengeluarkannya, sehingga terjadi hiperinflasi
progresif paru dengan udara terperangkap di sebelah
distal bronkus. Bronkus mengalami konstriksi dan
terisi oleh mukus dan debris. Pada kasus yang biasa,
serangan berlangsung t hingga beberapa jam dan
mereda secara spontan atau dengan pengobatan,
biasanya berupa bronkodilator dan kortikosteroid'
Selama interval di antara serangan pasien biasanya
bebas dari kesulitan bernapas, tetapi defisit pemapasan
yang samar dan persisten dapat dideteksi dengan
metode-metode spirometrik. Kadang-kadang teqadi
serangan hebat yang tidak berespons terhadap terapi
dan menetap selama beberapa hari atau bahkan minggu
(st atus asmatikus). Hiperkapnia, asidosis, dan hipoksia
berat yang timbul dapat menyebabkan kematian,
meskipun pada sebagian besar kasus penyakit lebih
menyebabkan hendaya daripada kematian. Namun,
Limfosit Neutrofil Eosinofil Sel mast
(CD4+, TH2)
Gambar ''13-3
Perbandingan bronkiolus normal dengan yang ditemukan pada
pasien asma. Perhatikan akumutasi mukus dalam lumen bronkus
akibat meningkatnya jumlah sel goblet penghasil mukus di mukosa
dan hipertrofi kelenjar mukosa submukosa. Selain itu, terjadi
peradangan intens kronis akibat rekrutmen eosinofil, makrofag'
cjan sel radang lainnya. Membran basaldi bawah epitel mukosa
menebal, dan terjadi hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos.
dalam tahun-tahun terakhir terjadi peningkatan yang
mencemaskan kematian akibat asma berat. Penyebab
kecenderungan ini masih belum jelas'
PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF
KRONIS
Penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) mengenai
lebih dari 10% populasi dewasa di AS danmerupakan
penyebab kematian keempat tersering di negara
tersebut. Meskipun nama PPOK telah digunakan secara
luas, definisi pastinya masih belum disepakati'
Menurut beberapa penulis, PPOK didefinisikan semata-
mata berdasarkan uji fungsi paru dan dikatakan ada
jika terdapat bukti objektif hambatan aliran udara yang
menetapldan ireversibel). Penulis lain menggunakan
istilah ini secara lebih luas untuk mencakup dua
penyakit umum-bronkitis kronis dan emsif
yutlg *"^gukui bahwa pada sebagian kasus kedua
penyakit ini mungkin timbul tanpa disertai obstruksi
allrin udara yang signifikan. Meskipun masih belum
pasti, satu hal sudah jelas: saat pasien dengan bronkitis
tronis atau emsifema mengalami dispnea (sesak napas)
sedemikian sehingga ia mencari pengobatan, maka
obstruksi jalan napas mudah dibuktikan. Selain itu,
seperti yang akan ditegaskan kembali, kedua penyakit
ini sering terdapat bersama, sehingga secara praktis
pengelompokan bronkitis kronis dan emfisema di
tawah PPOK dapat dibenarkan. Obstruksi jalan napas
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 515

BRONKITIS KRONIK MURNI EMFISEMA MURNI

Jalan napas besar (trakea, bronkus) Asinus (bronkiolus respiratorik,

Gambar '13-4 r Hipersekresi mukus duktus alveolaris. dan alveolus)
o Peradangan .
Hilangnya rekoil elastik
Distribusi anatomik bronkitis o (Bronkitis kronik) o (Emfl-eina)
kronis ihurni dan emsifema
murni. Pada bronkitis kronis,
penyakit jalan napas halus
(bronkiolitis kronis) me-
nyebabkan obstruksi aliran
udara, sedangkan penyakit Jalan napas kecil (bronkiolus)
jalan napas besar terutama r Fibrosis peribronkiolus
o Obstruksi
menyebabkan hipersekresi o (Bronkiolitis kronik)
mukus.

yang terutama ireaersibel pada PPOK membedakannya
dari asma yang, seperti telah dibahas, ditandai umum-
nya dengan obstruksijalan napas reversibel.
Emfisema
Emfisema ditandai dengan pembesnran permanen
rongga udara yang terletak distal dari bronkiolus ter-
minal disertai destruksi dinding ronggn tersebut. Terdapat
beberapa penyakit dengan pembesaran rongga udara
yang tidak disertai destruksi; hal ini lebih tepat disebut
" oaerinflntion". Sebagai contoh, peregangan rongga
Lrdara di parr-r kontralateral setelah pneumonektomi
unilateral adalah oaerinflation kompensatorik bukan
emfisema.

Alveolus

ASINUS NORMAL

Gambar 13-5

l. Diagram struktur normal didalam

asinus, satuan dasar paru. Sebuah
bronkiolus terminal (tidak diperlihatkan)
terletak tepat proksimal dari bronkiolus
respiratorik. 8. Emfisema sentrilobular
disertai dilatasi yang mula-mula me-
ngenai bronkiolus respiratorik. C. Emfi-
sema panasinar disertai peregangan
awal struktur perifer (yaitu alveolus \F
dan duktus alveolaris); penyakit,
kemudian meluas mengenai bronkiolus
respiratorik.
(AX\t .-'lt
,
l/-^.-+f'{
\-\* Duktus
alveolaris

'h \j Emfisema sentrilobular

Emfisema panasinar
516 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
Hubungan antara bronkitis kronis dan emfisema
tetapi penggr,rnaan definisi yang tepat menyebab-
-rumit,
kan beberapa hal yang selama ini "kacau" menjadi
lebih teratur. Sejak awal perlu ditekankan bahwa defi-
nisi emfisema adalah definisi morfoiogik, sedangkan
bronkitis kronis (lihat selanjutnya) didefinisikan
berdasarkan gambaran klinis, seperti adanya batuk
kronis rekuren disertai pengeluaran mukus yang
berlebihan. Kedua, pola anatomik distribusi juga
berbeda-bronkitis kronis mengenai saluran napas
besar dan kecil (komponen terakhir disebut bronkiolitis
kronis untuk menunjukkan tingkat keterlibatan);
sebaliknya, emfisema terbatas dinsinus, struktur yang
terletak distal pada bronkiolus terminal (Gbr. 13-a).
'. ".r&.ffm.-'l #,
a $ ]€
\:.%
,,8t{$ c,'::'$1';;..';
k .$\
ATAS
Meskipunbronkitis kronis dapat timbul tanpa disertai
emfisema yang nyata, sementara emfisema yang hampir
murni juga mungkin terjadi (terutama pada pasien
dengan defisiensi herediter antitripsin-o,), kedua
penyakit biasanya terdapat bersama-sama karena
mekanisme patogenik utama, merokok, umum ditemu-
kan pada keduanya. Dapat diperkirakan jika kedua
entitas ini terdapatbersama-sama, gambaran klinis dan
fisiologis akan tumpang tindih.
Jenis Emfisema, Emfisema didefinisikar-r tidak saja
berdasarkan sifat anatomik lesi, tetapi juga oleh
distribusinya di lobulus dan asinus. Asinus adalah
bagian paru yang terletak distal dan bronkiolus termi-
nai dan mencakup bronkioh-rs respiratorik, duktus
.qffi q
t'€
'',:rii i$!
r,r*r,., ,i!
tr-ffi
KE
r!&S{r' rq
Gambar 13-6
A. Emfi sema sentrilobular (pembesaran
5X). Arteri paru mengandung barium
yang disuntikkan. Fokus emfisematosa
'l r&1 r* ..
ttr ,.r: rr.",ri'
(E) berdampingan dengan arteri, tetapi
-"."
ruang alveolus normal terletak di samping
septum (S). B. Emfisema panasinar
* (pembesaran 5X) memperlihatkan diski-
:'iri.;:,.;. q,$i
-\q"&#'
busi fokus emfisematosa permanen yang
''&i'.tY
lebih merata. Bandingkan dengan A. (Dan
Bates DV etal: Respiratory Function in
Dlsease, 2nd ed. Philadelphia, WB
Saunders, 1 971 ).

alveolaris, dan alveolus; kelompokan yang terdiri atas
tiga sampai lima asinus disebut satu lobulus. Terdapat
tiga jenis emfisema: (1) sentriasinar, (2) panasinar, dan
(3) asinar distal. Dua yang pertama lebih penting, tetapi
pada penyakit stadium lanjut pembedaan keduanya
sulit sehingga keduanya diperlihatkan secara diagra-
matis pada Gambar 13-5 dan dijelaskansecara singkat
di sini.
Emfisema Sentriasinar (Sentrilobular).
Gambaran khas pada emfisema tipe ini adalah pola
keterlibatan lobulus: bagian sentral atau proksimal
asinus, yang dibentuk oleh bronkiolus respiratorik,
terkena, sementara alveolus distal tidak terkena. Oleh
karena ltu, di dalam asinus dan lobulus yang sama
ditemr.rkan rongga udara yang emfisematosa dannor-
mal (Cbr. 13-6A). Lesi lebih sering dan lebih parah di
lobus atas, terutama di segmen apeks. Pada emfisema
sentriasinar yang parah, asinus distal juga terkena
sehingga, seperti telah disinggung, pembedaan dengan
emfisema panasinar menjadi sulit. Emfisema tipe ini
paling sering terjadi pada perokok yang tidak
menderita defisiensi kongenital antitripsin-a,,.
Emfisema Panasinar (Panlobular). Pada tipe
emfisema ini, asinus secara merata membesar dari
tingkat bronkiolus respiratorik hingga alveolns bunttr
di terminal (Gbr. 13-68). Berbeda dengan emfisema
sentriasinar, emfisema panasinar cenderung lebih
sering terjadi di zona paru bawah dan merupakan
tipe emfisema yang terjadi pada defisiensi antitripsin-
cx1 ' selalu terjadi bersamaan, dan pada kenyataarmya, efek
Emfisema Asitrar Distal (Paraseptal). Pada
bentuk ini, bagian proksimal asinus normal, tetapi
bagian distai umumnya terkena. Emfisema lebih nyata
di dekat pleura, di sepanjang sephrm jaringan ikat lobu-
lus, dan tepi lobulus. Emfisema ini terjadi di dekat
daerah fibrosis, jaringan parut, atau atelektasis dan
biasanya lebih parah di separuh atas paru. Temuan
khas adalah adanya ruang udara yang multipel, saling
berhubungan, dan membesar dengan garis tengah
4----
u*_k[===___\
./ -__==t
./l
Nikotin
/t ' rcaklil
,'/ I
,r/
././
LTB4 /
;; / rnaktivasi
,/' '' / antiprotease
x' / (defisiensi clAT
/ )
,&-
dd'"d[ru
d#;* * t
;J;
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS 517
'
berkisar dari kurang 0,5 mm hingga lebih dari 2,0 cm,
kadang-kadang membentuk struktur mirip kista yang
jika membesar progresif disebut sebagai bula. Tipe
emfisema ini mungkin mendasari kasus pneumotoraks
spontan pada orang dewasa muda.
Insiden. Emfisema adalah penyakit yang Llmrlm,
tetapi insidensi pastinya suiit diperkirakan karena
diagnosis pasti, yang didasarkan pada morfologi,
hanya dapat ditegakkan melalui pemeriksaan pam saat
autopsi. Secara nmum disepakati bahwa emfisema ter-
dapat pada sekitar 50% orang dewasa yang diautopsi.
Sebagian dari mereka yang diketahui menderita
emfisema pada autopsi tidak memperlihatkan gejala.
Emfisema, khususnya sentriasinar, jauh lebih sering
ditemukan dan lebih parah pada laki-laki daripada
perempuan. Terdapnt keterkaitnn yang jelcs antara
merokok dalam jumlah besnr dnn emfisemc, dan tipe
paling parah terladi pada mereka yang banyak merokok.
Meskipun emfisema tidak menyebabkan disabilitas
sampai usia sekitar lima puluh hingga delapan puluh
tahun, defisit ventilasi sudah dapat bermanifestasi
secara klinis beberapa dekade sebelumnya.
Patogenesis. Terjadinya kedua bentr,rk Llmlrm
emfisema, sentriasinar dan panasinar, masih belum
sepenuhnya dipahami. Pendapat yang sekarang ber-
laktr adalah bahwa emfisema terjadi akibat dunlcetidnlr-
s e imb an g nn p e n t in g-ke t i d aks eimb s n g an p r o t e n s e -
antiprotease dsn ketidakseimbangan oksidnn-
sntioksidan (Gbr. I3-7). Ketidakseimbangan ini hampir
keduanya saling memperkuat dalam menyebabkan
kerusakan jaringan sebagai akibat akhir.
Hipotesis lcetidnkseimbangan protease-antiprotease
didasarkan pada pengamatan bahwa pasien dengan
defisiensi genetik antiprotease antitripsin-o1 memper-
lihatkan kecenderungan besar mengalami emfisema
paru, yang diperparah merokok. Sekitar 17o dari semua
pasien dengan emfisema menderita defisiensi ini.
Antitripsin-o1, yang secara normal terdapat dalam se-
TEI\IBAK/
Spesies oksigen
Gambar 13-7
Patogenesis emfi sema. Ketidak-
seimbangan protease-anti-
("radikal beoas )
protease dan ketidakseimbang-
+ an oksidan-antioksidan bersifat
saling menguatkan dan berperan
menyebabkan kerusakan jaring-
-fungsronal
an. Defisiensi antitripsin-a,
I
Y
(cr,AT) dapat bersifat kongenital
:5;.:T:
atau'fungsional" akibat inaktivasi
t
Aeficiensi
oksidatif. Lihat teks untuk
rinciannya. lL-8, interleukin-8;
LTB., leukotrien Bo; TNF, faktor
niAT k0ngenitai EMFISEMA nekrosis tumor.
 518 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
rum/ cairan jaringary dan makrofag, merupakan inhibi_
tor utama protease (terutama elastase) yang dikeluar_
-Erzim
kan oleh neutrofil sewakfu peradangan. tersebut
dikode oleh gen yang diekspresikan secara kodominan
di lokus inhibitor proteinase (pi) padakromosom 14.
Lokus Plbersifat sangat polimorfik, dengan banyak alel
yangterlainan. Yang tersering adalah alel normal (M)
dan fenotipenya PiMM. Sekitar 0,0|2o/o populasi AS
bersifat homozigot untuk ale|Z (piZZ), yang berkaitan
dengan penurunan mencolok kadar antitripsin_a, se_
rum. Bnnyak dnri mereks ynng kemudisn mendiritn
emfisema simtomstik.
Dipostulasikan terjadi rangkaian berikut:
1. Neutrofil (sumber utama protease sel) secara nor_
mal mengalami sekuestrasi di kapiler perifer,
termasuk di paru, dan beberapa memperoleh ukr"s
ke rongga alveolus
2. Setiap rangsangan yang meningkatkaru baik jumlah
leukosit (neutrofil dan makrofag) di paru malrpun
pelepasan granula yang mengandung protease,
meningkatkan aktivi tas pro teolitik
3. Pada kadar antitripsin-cx,1 serum yang rendah,
destruksi jaringan elastik menjadi tidak terkendali
dan timbul emfisema
Oleh karena itu, emfisemn dipandang sebagai akibat
efek destruktif peningkatnn aktiaitss protinse padn
orang dengan nktiaitns antitripsin yang rendah.Hipotesis
ini didukung kuat oleh penelitian pada he*ar,
percobaan yang penetesan enzim proteolitik papainnya
dan, yang lebih penting, elastase neutrofil
-u.rriiu
intratrakea menyebabkan degradasi elastin yang di_
sertai dengan timbulnya emfisema.
Hipotesis ketidakseimbangan protease-antiprotease
juga membantu menjelaskan efek merokok dolu.r-,
terjadinya emfisema, terutama bentuk sentriasinar
pada orang dengan kadar antitripsin-cx, yang normal
(lihat Gbr. 13-7):
I Pada perokok, neutrofil dan makrofag berkumpul
di slueolus. Mekanisme peradangan masih belum
sepenuhnya jelas, tetapi mungkin melibatkan efek
kemoatraktan langsung dari nikotin serta efek
spesies oksigen reaktif yang terdapat di dalam asap
rokok. Hal ini mengaktifkan transkripsi nuclear
fai-
for rcB (NF-rcB), yang mengaktifkan gen untuk faktor
nekrosis tumor (TNF) dan interleukin-8 (IL-g). Hal
ini, kemudian, menarik dan mengaktifkan neutrofil.
r Neutrofil yang berkumpul mengalami pengaktivan
dan membebaskan granulanya , yang kaya akan
beragam protease sel (elastase neutrofil, proteinase 3,
dan katepsin G) sehingga terjadi kerusakan jaringan.
r Merokok juga meningkatkan aktivitas elastase di
makrofag; elastase makrofag tidak dihambat oleh
antitripsin-o,, bahkan dapat secara proteolitis men-
cerna antiprotease ini. Kini semakin banyak bukti
bahwa selain elastase, metaloproteinase matriks
yang berasal dari makrofag dan neutrofil juga
berperan pada kerusakan jaringan.
r Merokok juga mungkin berperan dalam memper-
panjang ketidakseimbangan oksidnn-antiolcsidnn.
Dalam keadaan normal, parn mengandung se,
jumlah antioksidan (superoksida dismuiase,
glutation) yang menekan kerusakan oksidatif
lhggu tingkat minimum. Asap rokok mengandung
banyak spesies oksigen reaktif (radikal bebis), yan[
menghabiskan mekanisme anlioksidan ini sehinggi
terjadi kerusakan jaringan (Bab 1). Neutrofil akiif
juga menambah jumlah spesies oksigen reaktif di
alveolus. Akibat sekunder cedera oksidatif ini
adalah inaktivasi antiprotease yang terdapat dalam
paru sehingga terjadi defisiensi,,fungsional,,
anlitripsin-a,, bahkan pada pasien yang tidak meng-
ala mi defisiensi enzim.
Secnrn singknt, tumbukan pnrtiket asap, tenftnmn ili
p ercab nngan br onkiolus r esp ir nt or ik, mungkin me ny eb abknn
in.flttks neutrofil dan makrofng; lceclua sel Tersebttt
mengelunrkan berbngai prot ense. p eningkntnn nkt iaitns pro_
tense ynng terletnk di regio sentrinsinnr menyebabkan
terbentukny n emfisema poln sentr iasinnr sepert i d itentukrrn
pada para perokok. Kerusnksn jnringnn rliperhebnt oleh
inaktiaasi antiprotease (yang bersifnt protektif) oleh spesies
oksigen renktifyang terdnpat dnlam nsap rokok. Skems ini
jugn menjelasknn pengnruh merokok dan clefisiensi
antitr ipsin- u, dalam memperp arnh penyakit oltstnLksi j alnn
napas yallg serius.
MORFOLOGI
Diagnosis dan klasifikasi emfisema terutama ber-
gantung pada gambaran makroskopik paru. Emfisema
panasinar, jika sudah berkembang sempurna, me-
nyebabkan paru membesar, pucat, dan sering menutupi
jantung saat dlnding dada anterior dibuka pada autopsi.
Gambaran makroskopik emfisema sentriasinar tidak
terlalu mencolok. Paru tampak lebih merah muda di-
bandingkan pada emfisema panasinar dan tidak terlalu
membesar, kecuali jika penyakit sudah berada dalam
tahap lanjut. Secara umum, pada emfisema sentriasinar
dua pertiga atas paru lebih parah terkena dibandingkan
dengan bagian bawah paru, dan pada kasus yang berat
mungkin terlihat bula emfisematosa (Gbr. 13-g).
Secara histologis, terjadi penipisan dan kerusakan
dinding alveolus. Pada penyakit tahap lanjut, alveolus
yang berdekatan menyatu dan membentuk ruang udara
besar (Gbr. 13-9). Bronkiolus terminal dan respiratorik
mungkin mengalami deformitas karena hilangnya sep-
tum yang membantu menambatkan struktur ini di
parenkim. Dengan hilangnya jaringan elastik di sep-
tum alveolus sekitar, terjadi penurunan traksi radial di
saluran napas halus. Akibatnya, saluran ini cenderung
kolaps saat ekspirasi-suatu penyebab penting ob-
struksi kronis aliran udara pada emfisema berat. Selain
berkurangnya alveolus, jumlah kapiler alveolus juga
menyusut. Terjadi fibrosis di bronkiolus respiratorik, dan
mungkin terda.pat tanda bronkitis dan bronkiolitis.
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
' karbon dioksida, menjadi hipoksik, dan sering sianotik.
Gambar 13-8
Emfisema bulosa dengan bula besardi apeks dan subpleura. (Dari
koleksi pendidikan Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas.)
Perjalanan Penyakit. Dispnea biasanya adalah
gejala pertama; gejala ini muncul secara perlahan, tetapi
progresif. Pada pasien yang sudah mengidap bronkitis
kronis atau bronkitis asmatik kronis, keluhan awal
mungkin adalah batuk dan mengi. Berat badan pasien
sering turun dan mungkin cukup banyak seolah-olah
pasien mengidap keganasan. Uji ftingsi paru memper-
lihatkan penurunan FEV, dengan FVC normal atau
mendekati normal. Oleh karena itu, rasio FEV, terhadap
FVCberkurang.
Gambaran klasik pada individu yang tidak me-
miliki komponen "bronkitis" adalah dada berbentuk
tong dan dispnea, dengan ekspirasi yang jelas me-
manjang, dan pasien duduk maju dalam posisi
.t
1.
1L
I lebih baik untr-rk pam yang mengalami penuaan seperti
,\ .,;
.,*'j
n!
1?r,"..#
ryang mengancam nyawa jika pasien melakukan eks-
Gambar 13-9
Emfisema paru. Terjadi pembesaran menmlok ruang udara disertai
penipisan dan kerusakan septum alveolus. (Dari koleksi pendidikan
Depariment of Pathology, University of Texas Southwestern Medi-
cal School, Dallas.)
T 519
membungkuk ke depan, berupaya memeras udara
keluar dari paru setiap kali ekspirasi. Pada para pasien
ini, ruang udara sangat membesar dan kapasitas difusi
rendah. Dispnea dan hiperventilasi tampak jelas se-
hingga sampai pada stadium lanjut penyakit
pertukaran gas masih adekuat dan nilai gas darah
relatif normal. Karena dispnea menonjol sementara
oksigenasi hemoglobin adekuat, para pasien ini
kadang-kadang disebut " pink ptffirs" .
Di ekstrem yang lain, adalah pasien dengan
emfisema yang juga menderita bronkitis kronis berat
dan riwayat infeksi berulang dengan dahak pumlen.
Mereka biasanya tidak terlaln memperiihatkan dispnea
dan upaya bernapas sehingga mereka menahan
Akibat sebab yang belum jelas, mereka cenderung ke-
gemukan. Mereka sering mencari pertolongan medis
setelah timbulnya gagal jantung kongestif (kor
pulmonale; Bab 11) dan edema. Pasien dengan
gambaran klinis seperti ini kadang-kadang disebut
"blueblosters".
Sebagian besar pasien dengan emfisema dan PPOK
terletak di antara kedua ekstrem klasik ini. Pada semua
pasien, timbul hipertensi pttlmonal selcunder secara
perlnhan, karena (1) spasme vaskular paru yang dipicu
hipoksia dan (2) berkurangnya luas permukaan kapiler
paru akibat kerusakan alveolus. Kematian akibat
emfisema berkaitan dengan (1) kegagalan pernapasan
disertai asidosis respiratorik, hipoksia, dan koma, atau
(2) gagal jantung siii kanan (koi pulmonale).
Penyakit yang Berkaitan dengan Ernfisema.
Beberapa keadaan mirip emfisema hanya secara se-
pintas dan secara tidak tepat dianggap sebagai
emfisema.
Emfisemn kompensatorik adalah istilah yang di-
gunakan untuk menandai dilatasi kompensatorik al-
veolus sebagai respons terhadap berkurangnya
substansi paru di tempat lain, seperti yang terjadi pada
parenkim paru residual setelah pengangkatan lobus
atau paru yang sakit secara bedah.
Emfisema senilis mengacu pada peregangan
berlebihan paru pada usia lanjut, akibat perr-rbahan
terkait-usia pada geometri internal paru (misal, duktus
alveolaris besar dan alveolus kecil). Tidak terjadi ke-
rusakan jaringan yang bermakna, dan penamaan yang
ini adalah hiperinflasi senilis.
Obstructiae oaerinflation mengacu pada keadaan
paru yang mengembang akibat udara terperangkap di
dalamnya. Yang sering menjadi penyebab adalah
obstruksi subtotal oleh tumor atau benda asing. Ob-
strttctiae oaerinflntion dapat merupakan kedaruratan
tensi yang sedemikian sehingga paru normal sisanya
mengalami kompresi.
Emfisemn medictstinum (interstisium) menandakan
masuknya udara ke dalam stroma jaringan ikat paru,
mediastinum, dan jaringan subkutis. Hal ini dapat
terjadi secara spontan sewaktu peningkatan mendadak
 520 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
tekanan intraalveolus (misalnya, saat muntah atau
batuk hebat) yang menyebabian robekan disertai
.diseksi udara ke dalam interstisium. Kadang_kadang
h{,rni terjadi pada anak dengan balLrk rejan. Emfisema
ini besar kemungkinan4ya terjadi pada pasien dengan
respirator yang mengalami obstrukii bror-rkiol.r,
pu.ilul
atau pada pasien dengan cedera tembus (misal, fraktur
-iga).
_ adalah hipersekresi mukus, yang dimulai di sah,rran
Jika udara interstisium masuk ke jaringar-, sub_
kutis, pasien secara harfiah
-".rgg"-b.rng seperti
balon, dengan pembengkakan m".,iJok ai ke"pala
dan
wajah.serta krepitasi di seluruh dada. pada sebagian
besar kasus, udara akan terserap secara spontanJika
lubang masuk udara tertutup.
Bronkitis Kronis
Bronkitis kronis sering terjadi pada para perokok
dan penduduk di kota-kota yang dip"r,.,iri ol"h kabut_
asap; beberapa penelitian menunlukkan bahwa
20%
htngga2l% laki-laki berusia antara 40 hingga 65 tahun
mengidap penyakit ini. Diagnosis bronkitis kronis
ditegakkan berdasarkan data klinis; penyakit ini di_
de-finisikan sebagai bntuk produkttf pers'isten selsma
paling sedikit 3 bulan berturtrt_turtLt'pid"n pnling sedikit
2 tahun berturut-turut. penyakit ini dapat memiliki
beberapa bentuk:
r Sebagian besar pasien menderita bronkitis kronis
sede.rhana; batuk produktif meningkatkan
spLrtum
mukoid, tetapi jalan napas tidak terhambat
r Jika sputum mengandung pus, mungkin karena
infeksi sekunder, pasien dikatakar-,"mengidap
b r onkitis mukopur ulen kronis
I Beberapa pasien dengan bronkitis kronis mungkin
memperiiha tkan hiperresponsivi tas j alan .u'p u,
dan episode asma intermilen. Keadain ini, ying
91"b,"! sebagai bronkitis nsmotik kronis,sering"sulil
dibedakan dengan asma atopik.
I Suatu pasien tronkitis mengalami
-subpopulasi
obstruksi aliran keluar udara yang kronis beidasar_
fungsi paru. Mereka dikitakan mengidap
f"".rjl
ronkitis ob uktif
b str kr onis.
Meskipun gambaran penentu pacln bronkitis kronis
,
(hipersekresi mukus) terutama merupakan
pencermin_
an keterlibatnn bronkus besnr, dnsar morfologik
obstrttksi sliran udnrq pada bronkitis kronis terreink ri|ih
perifer dan terjadi akibnt (1) perndnngan,
fibrosis, don
penyempitan bronkiolus ("small airwny diseiase,,) dnn (2)
adanya emfisema secara bersamaai. Secara umum
dianggap bahwa walaupun penyakit saluran napas
kecil (bronkiolitis kronis) memang berperan dalim
obstruksi aliran udara, bronkitis kronis dengan
obstruksi aliran udara yang signifikan hampir selalu
dipersulit oleh emfisema. Antara 5% hingga 15%
perokok memperlihatkan tanda-tanda fisiologik nfOf,
dan banyak dari mereka yang awalnya meriperiihat
kan gejala bronkitis kronis. Saat ini, tidak mungkin
ditentr-rkan perokok mana, termasuk mereka yang meng_
idap bronkitis kronis, akan mengatami nirOi 1yan"g
ATAS
secara kiinis signifikan) dengan konsekuensinya
yang
merugikan. Jelasiah, faktor genetik ikut berperanl
Banyak upaya yang dilakukan unfuk mengetahui
poli_
morfisme pada beberapa gen yang mungkln berkiitan
denganPPOK.
Patogenesis. Gambaran khas pada bronkitis kronis
besar. faktor penyebab terpenting
"1p.u: -Meskipun
i9"J"h
rnerokok, polutan udara iain, seperti sulfui
dioksida dan nitrogen dioksid a,
iugi berperan.
Berbagai iritan ini memicu hiperseiresi kitenjnr
mukosa bronkus, menyebnbkan hipertrofi kelen'jar
mukosa,.dnn menyebnbkan pembenttLkan metnptnitik
sel goblet penghasit musin di epitel permttknnn
bronkus. Selain itu, zat tersebut juga menyebabkan
peradangan dengan infiltrasi sel T CDg+, makrofag,
dan neutrofil. Berbeda dengan asma, pada bronkitis
kronis eosinofil jarang ditemukan, kecuali jika pasien
mengidap bronkitis asmatik. Dipostuiasikan bahwa
banyak efek iritan lingkur,gu., puiu epitei pernapasan
diperantarai melalui reseptor fiktor plrtumbuhan epi_
1-".11:: _S"bagai conroh, transkiipsi gen musin
ML\95:4C, yang meningkat sebagai akitat tJrpajan asap
tembakau, baik in vitro maupun in vivo paaa moaei
eksperimental, sebagian diperantarai oleh jalur
reseptor faktor perlumbuhan epidermis. Infeksi mikroba
sering te!adi" tetapi hanya berperan sekunder,
temtama
dengan mempertahankan peradangan dan memper_
parah gejala.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, lapisan mukosa saluran napas
besar biasanya hiperemik dan membengkak oleh cairan
edema. Mukosa ini sering tertutup oleh lapisan sekresi
musinosa atau mukopurulen. Bronkus yang lebih kecil
dan bronkiolus juga mungkin terisi oleh sekresi serupa.
Secara histologis, gambaran diagnostik pada bronkitis
kronis di trakea dan bronkus besar adalah membesar-
nya kelenjar penghasil mukus (Gbr. 13_10). Besarnya
pertambahan ukuran ini dinilai dengan rasio ketebalan
lapisan kelenjar mukosa terhadap ketebalan dinding
bronkus (indeks Reid). Sering ditemukan penambahan
jumlah sel goblet di epitel, disertai hilangnya
sel epitel
bersilia. Sering terjadi metaplasia skuamosa (lihat Gbr.
13-10), diikuti oleh perubahan displastik di lapisan sel
epitel, suatu rangkaian kejadian yang akhirnya dapat
menyebabkan timbulnya karsinoma bronkogenik. Sering
terdapat sel radang dengan kepadatan bervariasi,
terutama terdiri atas sel mononukleus yang kadang_
kadang bercampur dengan neutrofil. Neuirofilia jaringan
sangat meningkat saat eksaserbasi bronkitik, dan
beberapa penelitian memperlihatkan adanya keterkait_
an antara intensitas sebukan neutrofil dan keparahan
penyakit. Tidak seperti asma, eosinofil bukan merupa_
kan komponen yang menonjol pada infiltrat peradangan,
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
{5n#
" suatu penyakit primer, tetapi lebih merupakan akibat
Gambar 13-10
Bronkitis kronis. Lumen bronkus tampak diatas. Perhatikan pe-
nebalan mencolok lapisan kelenjar mukosa (sekitar dua kali lipat
dibandingkan dengan normal)dan metaplasia skuamosa epitel paru.
(Daii koleksi pendidikan Deparlment of Pathology, University of
Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
kecuali pada pasien dengan hiperresponsivitas jalan
napas (bronkitis asmatik). Pada bronkiolitis kronis
(smatl airways dlsease), yang ditandai dengan meta-
plasia sel goblet (dalam keadaan normal jumlah sel
goblet di saluran napas perifer sedikit), juga ditemukan
peradangan, fibrosis di dinding, dan hiperplasia otot
polos. Seperti telah dinyatakan, fibrosis peribronkus dan
penyempitan lumenlah yang menyebabkan obstruksi
jalan napas.
Perjalanan Penyakit. Pada pasien dengan
bronkitis kronis, batuk dan pembentukan sputum
dapat berlangsung terus-menerus tanpa disfungsi
ventilasi. Namun, seperti telah dibahas, beberapa
pasienmenderita PPOK disertai obstruksi aliran keluar
udara. Hal ini disertai hiperkapnia, hipoksemia, dan
(pada kasus berat) sianosis. Pembedaan PPOK bentuk
ini dari yang disebabkan oleh emfisema dapat dibuat
pada kasus klasik, tetapi seperti telah disinggung,
banyak pasien yang mengidap kedua penyakit' Seiring
dengan perkembangannya, bronkitis kronis dapat
dipersulit oleh hipertensi pulmonal dan gagal jantung
(Bab 11). Infeksi berulang dan gagal napas merupakan
ancaman yang selalu mengintai.
BRON KIEKTASIS
Bronkiektasis adalah pelebarnn menetap bronkus
dnn bronkiolus okibat kerusakan otot dnn inringon
elnstik penunjang, yang disebabkan oleh atau berkaitan
I 521
dengah infeksi nekrotiknns kronis. Bronkiektasis bukanlah
obstruksi atau infeksi persisten yang ditimbulkan oleh
berbagai sebab. Sekali terbentuk, bronkiektasis
menimbulkan kompleks gejala yang didominasi oleh
batuk dan pengeluaran sputum purulen dalam jumlah
besar. Diagnosis bergantung pada riwayat yang sesuai
dan pembuktian adanya dilatasi bronkus pada
radiografi. Penyakit yang paling sering menjadi pre-
disposisi bronkiektasis adalah:
7. Obstruksi bronkus. Penyebab yang sering adalah
tumor, benda asing, dan kadang-kadang sumbatan
mukus. Pada keadaan ini, bronkiektasis terletak di
segmen paru yang tersumbat. Bronkiektasis juga
dapat menjadi penyulit asma atopik dan bronkitis
kronis.
2. Kelainan kongenital atau herediter. Hanya beberapa
yang disinggung:
r Pada fibrosis kistik, terjadi bronkiektasis berat
yang luas akibat obstruksi dan infeksi karena
sekresi mukus yang terlalu kental. Ini adalah
penyulit yang penting dan serius (Bab 7).
r Pada keadaan imunodefisiensi, terutama defi-
siensi imunoglobulin, mudah terjadi bronki-
ektasis karena meningkatnya kerentanan ter-
hadap infeksi bakteri berulang; dapat terjadi
bronkiektasis lokal atau difus.
r Sindrom Kartagener, suatu gangguan resesif au-
tosomal, sering berkaitan dengan bronkiektasis,
dan sterilitas pada laki-laki. Kelainan struktural
silia menghambat pembersihan jalan napas oleh
mukosilia sehingga terjadi infeksi persisten dan
berkurangnya mobilitas spermatozoa.
3. Pneumonia nekrotikans, atau supuratif, terutama
akibat organisme virulen, seperti Staphylococcus
aureus atau Klebsiella spp., dapat mempermudah
timbulnya bronkiektasis. Dahulu, bronkiektasis
pascainfeksi kadang-kadang menjadi sekuele dari
pneumonia pada anak yang men;adi penyulit
campak, batuk rejan, dan influenza, tetapi hal ini
telah jauh berkurang berkat keberhasilan imunisasi.
Bronkiektasis pascaluberkulosis masih merupakan
penyebab morbiditas yang bermakna di daerah
endemik.
Patogenesis. Terdapat dua proses penting yang
saling kait dalam patogenesis bronkiektssis: (1)
obstruksi dan (2) infeksipersistenkronis. Salah satu dari
keduanya dapat terjadi lebih dahulu. Mekanisme
pembersihan normal terhambat oleh obstruksi, se-
hingga segera terjadi infeksi sekunder; sebaliknya,
infeksi kronis pada saatnya menyebabkan kerusakan
dinding bronkus sehingga terjadi perlemahan dan
dilatasi. Sebagai contoh, obstruksi akibat karsinoma
bronkogenik atau benda asing mengganggu pem-
bersihan sekresi sehingga terbentuk lahan yang subur
bagi infeksi. Peradangan yang terjadi merusak dinding
bronkus dan eksudat yang tertimbun semakin
 522 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

melebarkan jalan napas sehingga terjadi dilatasi ire-

versibel. Sebaliknya, peradangan nekrotikans persisten
di bronkus atau bronkiolus dapat menghasilkan sekresi
obstruktif, peradangan di seluruh dinding (disertai fib-
rosis peribronkus dan traksi jaringan parut terhadap
dinding), dan akhirnya rangkaian kejadian yang telah
dijelaskan diaLas.
" Pada kasus yangbiasa, dapat dibiakberagam flora
dari bronkus yang terkena, termasuk stafilokokus,
streptokokus, pneumokokus, organisme enterik, bakteri
anaerob dan mikroaerofilik, dan (terutama pada anak)
Haemophilus influenzne dan pseudomonas aeruginosa.

Gambar 13-11

Bronkiektasis. Potongan melintang paru memperlihatkan dilatasi

MORFOLOGI
Bronkiektasis biasanya mengenai lobus bawah secara
bilateral, terutama saluran udara yang paling vertikal.
Jika penyebab bronkiektasisnya adalah tumor atau
aspirasi benda asing, kelainan mungkin hanya me-
ngenai satu segmen paru. Biasanya bagian yang pa-
ling parah terkena adalah di bronkus dan bronkiolus
distal. Saluran napas mungkin melebar hingga empat
kali daripada garis tengah normal dan pada pemerik-
saan makroskopik paru pelebaran tersebut dapat
ditelusuri hingga ke permukaan pleura (Gbr. 13-1,!).
(Sebaliknya, pada paru normal bronkiolus tidak dapat
diikuti dengan pemeriksaan mata telanjang melebihi 2
hingga 3 cm dari permukaan pleura).
Temuan histologik bervariasi sesuai aktivitas dan
kronisitas penyakit. Pada kasus aktif yang telah ber-
kembang sempurna, terdapat eksudat peradangan akut
dan kronis yang intens di dalam dinding bronkus dan
bronkiolus serta deskuamasi epitel yang melapisinya
sehingga terjadi ulkus luas. Fibrosis dinding bronkus
dan bronkiolus serta fibrosis peribronkus terbentuk
pada kasus kronis. Jika terjadi penyembuhan, lapisan
epitel dapat mengalami regenerasi sempurna; namun,
biasanya cedera sudah sedemikian luas sehingga tetap
terjadi dilatasi dan pembentukan jaringan parut. pada
beberapa kasus, nekrosis merusak dinding bronkus
atau bronkiolus sehingga terbentuk abses paru.
- Perjalanan Penyakit. Gambaran klinis berupa
batuk hebat persisten disertai pengeluaran sputum
mukopurulen, kadang-kadang berbau busuk. Sputum
mungkin mengandung bercak-bercak darah; dapat
terjadi hemoptoe. Gejala sering episodik dan dipicu oleh
infeksi saluran napas atas atau masuknya patogen
baru. Mungkin ditemukan jari gada. Pada kasusbronki-
ektasis yang parah dan luas, terjadi gangguan ventilasi
yang bermakna, disertai hipoksemia, hiperkapnia,
hipertensi pulmonaris, dan (jarang) kor pulmonale.
Abses otak metastatik dan amiloidosis reaktif (Bab 5)
merupakan penyulit bronkiektasis lain yang jarang
ditemukan.
bronkus yang meluas hingga mendekati pleura. (Sumbangan Dr.
Linda Margraf, Department of Pathology, University of Texas South-
western Medical School, Dallas.)
Penyakit Paru Restriktif
Penyakit paru restriktif ditnndai dengan penurunan
compliance (yaitu diperlukan tekanan yang lebih besar
untuk mengembangkan paru karena paru menjadi
kaku). Meskipun kelainan dinding dada, yang sebagian
di antaranya sudah disinggung, juga dapat menyebab-
kan penyakit restriktif, pembahasan ini akan berfokus
pada kausa di parenkim.
Sebelum kita membicarakan setiap penyakit, ada
baiknya kita mengulas dua gambaran umum pada
penyakit paru restriktif, diawali dengan pembahasan
singkat tentang mikroanatomi dinding septum.
r Seperti diperlihatkan pada Gambar 73-12, hanyt
terdapat sebuah membran basal tipis, sedikit
jaringan interstisium perikapiler, dan sitoplasma
dua sel yang sangat gepeng, endotel dan epitel
alveolus, di antara udara dan darah. Cedera awal
pada penyakit ini biasanya memengamhi salah satu
dari kedua jenis sel ini, meskipun jika beriangsung
kronis, kelainan di interstisium cenderung men-
dominasi gambaran mikroskopik. Karena menonjol-
nya perubahan yang terjadi di interstisium,
penyakit ini juga disebutpenyakit paru interstisium.
Namun, kiranya jelas dari Gambar 13-12 bahwa
karena hubungan erat berbagai elemen tersebut,
perubahan di interstisium dapat memengaruhi, baik
alveolus maupun kapiler.
r Gejala dan tanda penting pada penyakit paru
restriktif dapat diperkirakan dari perubahan morfo-
logik. Cairan atau fibrosis interstisium menyebab-
kan "paru kaku" (stiff lung), yang akhirnya me-
nurunkan compliance paru sehingga upaya
bernapas perlu ditingkatkan (dispnea). Selain itu,
kerusakan di epitel alveolus dan pembuluh darah

Gailbar 13-12
Struktur mikroskopikdinding alveolus. Perhatikan bahwa membran
basal (kuning) tipis di satu sisi dan melebar di tempat membran
tersebut bertemu dengan ruang interstisium. Tampak sebagian sel
interstisium.
interstisium menimbulkan gangguan pada rasio
ventilasi-perfusi sehingga terj adi hipoksia. Sebagai
contoh, kerusakan atau kurangnya ventilasi pada
alveolus (nir unit) mungkin tetap mendapat perfusi
dan, sebaliknya, pada kerusakan kapiler terjadi
penurunan perfusi pada alveolus yang mendapat
ventilasi. Seiring dengan perkembangan penyakit,
pasien mengalami hipoksia dan gagal napas, sering
disertai hipertensi pulmonal dan kor pulmonale
(Bab 11).
Penyakit paru restriktif dapat bersifat (1) akut,
disertai oleh penurunan mendadak fungsi respirasi
dan edema paru, sering dengan peradangan, atau (2)
kronis, disertai disfungsi paru yang timbul perlahan.
Penyakit paru restriktif kronis memperlihatkan
peradangan kronis dan fibrosis dengan jumlah
bervariasi; selain itu, terdapat beberapa gambaran unik
yang akan dijelaskan kemudian. Dalam pembahasan
berikut, kita mengulas sindrom gawat napas akut,
prototipe dan penyakit paru restriktif akut terpenting,
kemudian beberapa contoh penyakit interstisium
kronis.
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 523
PENYAKIT PARU RESTRIKTIF
AKUT
Cedera Paru Akut dan Sindrom
Gavvat Napas Akut
Cedera paru akut (ALI, acute lung injury) dan
sindrom gawat napas akut (ARDS, acLLte respiratory
distress syndrome) merupakan suatu kontinum gagal
napas progresif yang didefinisikan oleh (1) dispnea
akut, (2) penurunan tekanan oksigen arteri (hipokse-
mia), (3) timbulnya infiltrat paru bilateral pada radio-
grafi, dan (a) ddak adanya tanda klinis gagal jantung
kiri primer. ALI dianggap sebagai stadium awal ARDS,
dengan kelainan ringan pada fungsi respirasi yang
kemudian dapat berkembang menjadi ARDS yang
tipikal dan secara klinis lebih parah. Karena infiltrat
paru pada ALI dan ARDS disebabkan oleh kerusakan
membran kapiler alveolus, dan bukan karena gagal
jantung kiri, keduanya adalah penyebab tersering
edema pnru nonlcardiogenik. ALI dan ARDS dapat
terjadi pada berbagai situasi klinis dan berkaitan
dengan (1) cedera langsung pada paru atau (2) cedera
tak-langsung pada suatu proses sistemik (Tabel 13-1).
Patogenesis. Membran kapiler aiveolus dibentuk
oleh dua sawar berbeda-endotei mikrovaskular dan
epitel alveolus. Pada ALI dan ARDS, integritas sawar
ini terganggu oleh cedera endotel atau epitel atau, yang
lebih sering, keduanya. Konsekuensi akut kerusakan
pada membran kapiler alveolus adalah permeabilitas
vaskular meningkat dan dibanjirinya alveohis, hilang-
nya kapasitas difusi, dan kelainan luas surfaktan
akibat kerusakan pada pneumosit tipe II (Gbr. i3-13).
Meskipun dasar selular dan molekular dari ALI dan
ARDS masih terus diteliti, penelitian terakhir meng-
isyaratkan bahwa cedera pnru disebsbkan oleh ketidnk-
seimbnngan sitokin proinJTamnsi dan antiinflsmnsi.
Sinyal paling dekat yang menyebabkan pengaktifan
tak-terkendali respons peradangan akut masih belum
diketahui. Namun, hanya 30 menit seteiah suatu
gangguan akut (misal, aspirasi asam, trauma, atall
terpajan ke lipopolisakarida bakteri), sudah terjadi
peningkatan sintesis Il--B,suatu zat penarik dan
pengaktif neutrofil yang poten, oieh makrofag paru.
Pengeluaran sitokin ini dan senyawa sertlpa, seperti
interleukin-1 (IL-i) dan TNF, menyebabkan sekuestrasi
dan pengaktifan neutrofll. Neutrofil diperlcirnlcan
berperan penting dnlnm patogenesis ALI dan ARDS.
Pemeriksaan histologik terhadap paru pada awal
proses penyakit memperlihatkan adanya peningka tan
jumlah neutrofil di dalam pembuluh darah, inter-
stisium, dan alveolus. Neutrofil yang aktif mengeluar-
kan beragam produk (misal, oksidan, protease,plntelet
actionting factor, dan leukotrien) yang menyebabkan
kerusakan jaringan dan berlanjutnya jenjang pe-
radangan. Macrophnge inhibitory fnctor (faktor
penghambat makrofag), suatu sitokin yang kadarnya
meningkat di milieu cedera paru, mempertahankan
peradangan di rongga alveolus dengan meningkatkan
524 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

pengeluaran mediator peradangan, seperti IL-1 dan

Tabell3-1. GANGGUAN KLINIS YANG BERKAITAN TNF. Selain perannya dalam fase akut, sitokin seperti
- DENGAN TERJADINYA CEDERA PARU transforming growth factor a (TGF-a) dan platelet-de'
AKUT DAN SINDROM GAWAT NAPAS
riaed growth fnctor (PDCF), yang merekrut fibrobias
AKUT
dan merangsang pembentukan kolagen, ikut berperan
dalam proses perbaikan setelah cedera paru.
Gedera Paru Langsung Cedera Paru Tak-langsung

Penyebab Umum Penyebab Umum

Pneumonia Sepsis
Aspirasi isi lambung Trauma berat dengan syok

Penyebab Jarang Penyebab Jarang

MORFOLOGI
Kontusio paru Bedah pintas kardiopulmonal Kerusakan alveolus difus merupakan padanan morfo'
Embolus lemak Pankreatitis akut logik pada ALI dan ARDS. Perubahan anatomik pada
Nyaris tenggelam Kelebihan dosis obat kerusakan alveolus difus sangat konsisten, apa pun
Cedera inhalasi Transfusi produk darah keadaan pemicunya. Rangkaian kejadian pada kerusak-
Cedera reperfusi pasca- Uremia
an alveolus difus dapat dibagi menjadi fase eksudatif,
transplantasi paru
proliferatif, dan fibrotik. Pada pemeriksaan makroskopik
pada awal penyakit, paru mirip hati; paru tampak merah
Dimodifikasi dengan izin dari Ware LB, Matthay MA: The acute tua, padat, tidak mengandung udara, dan berat. Secara
respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342:1334,2000.

ALVEOLUS NORMAL CEDERA PARU AKUT

Epitel bronkus Epitel bronkus terlepas

Sel tipe I nekrotik

Sel tipe I

i:l:.iLl.,::t'.::lt).:',:'.'.'W,/A
lilil)1,::::::,:,',"leultotrien'%\ Cairan edema
iil'!i#':" 't Protease
Makrofag I
alveolus I

Alveolus
Sekuestrasi
neukofil dan
migrasinya ke
dalam alveolus

Gambar 13-13

Alveolus normal (sisi kiri)dibandingkan dengan alveolus yang mengalami gangguan pada fase awal cedera paru akut dan sindrom gawat
napa's akut. Di bawah pengaruh sitokin proinflamasi, seperti interleukin-8 (lL-8), interleukin-1 (lL-1), dan faktor nekrosis tumor (TNF)
(dikeluarkan oleh makrofag), neutrofil mula-rnula mengalamisekuestrasi di mikrovaskular paru, diikuti oleh pergerakan ke tepi dan
perpindahan ke dalam rongga alveolus, tempat sel ini mengalami pengaktifan. Neutrofil yang telah aktif tersebut mengeluarkan berbagai
faktor seperti leukotrien, oksidan, protease , dan platelet-activating factor (PAF), yang berperan menyebabkan kerusakan
jaringan lokal,
penimbunan cairan edema di rongga udara, inaktivasi sur"faktan, dan pembentukan membran hialin. Macrophage inhibitoryfacfor(MlF)
yang dikeluarkan ke dalam milieu lokal mempertahankan respons peradangan. Kemudian, pengeluaran berbagai sitokin fibrogenik dari
makrofag seperli fransfo rming growth factorBOGF-P) dan platelet-derived grov,tth factor(PDGF) merangsang pertumbuhan fibroblas
dan pengendapan kolagen yang berkaitan dengan fase penyembuhan. (Dimodifikasi dengan izin dari Ware LB, Matthay MA: The acute
respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342:1 334, 2000).
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 525

Perjalanan Penyakit. Sekitar 85% pasien memper-

mikroskopis, fase eksudatif (0 hingga 7 hari) ditandai
dengan kongesti kapiler, nekrosis sel epitel alveolus,
edema dan perdarahan interstisium dan intraalveolus,
serta (terutama pada sepsis) penumpukan neutrofil di
kapiler. Duktus alveolaris melebar, dan alveolus cen-
derung kolaps, kemungkinan besar karena gangguan
sekunder pada sintesis surfaktan (lihat mikroatelek-
tasis,"hlm. 510). Trombus fibrin mungkin terbentuk di
kapiler dan pembuluh besar. Namun, temuan paling
khas adalah membran hialin, yang terutama melapisi
duktus alveolaris yang melebar (Gbr. 13-14). Membran
ini terdiri atas cairan edema kaya protein bercampur
dengan sisa sel epitel nekrotik. Secara keseluruhan,
gambaran sangat mirip dengan yang ditemukan pada
sindrom gawat napas neonatus (Bab 7). Oleh karena
itu, sindrom gawat napas akut dahulu disebut sebagai
sindrom gawat napas dewasa. Fase proliferatif
hingga 3 minggu) ditandai dengan proliferasi pneumosit
tipe ll dan oleh fagositosis membran hialin sisa oleh
makrofag paru. Hiperplasia pneumosit tipe ll diperkira-
kan merupakan suatu fenomena reparatif, yaitu sel ini
menggantikan pneumosit tipe I yang terkelupas dan
kemudian berdiferensiasi menjadi sel tipe I jika ke-
rusakan telah selesai. Juga terjadi ekspansi septum
alveolus oleh proliferasi fibroblas dan jaringan ikat
interstisium. Pada pasien yang selamat dari serangan
akut, cedera paru mungkin pulih dengan sedikit sekuele
histologik atau terjadi fibrosis progresif yang mengenai
interstisium dan ruang alveolus. Hasil akhir yang terakhir
ini menyebabkan distorsi hebat parenkim paru, biasanya
menimbulkan fibrosis interstisium difus yang diselang-
selingi oleh rongga udara yang melebar dan terdistorsi
(honeycomb lung, paru sarang-lebah).
lihatkan sindrom klinis ALI atau ARDS dalam 72 jan
setelah gangguan awal. Prognosis ALE dan ARDS
buruk, dan dahuiu angka kematiannya mendekati
100%. Dengan perbaikan dalam metode penanganan-
nya, angka kematian masih antara 30o/,' dan 40ok;
kematian pada ALIIARDS yang disebabkan oleh
infeksi secara bermakna lebih tinggi. Prediktor lain
prognosis yang buruk adalah usia lanjut dan timbul-
nya kegagalan multiorgan (terutama jantung, ginjal,
atar-r hati). Kadar sitokin proinflamasi interleukin-1 dan
peptida prokolagen III (suatu penanda sintesis kolagen)
yang tinggi dalam cairan lavase bronkus dilaporkan
berkaitan dengan peningkatan risiko kematian. Se-
andainya pasien dapat bertahan hidup melewati sLa-
(1 dium akut, dapat terjadi fibrosis interstisium difus dan
terus mengalami gangguan frttgri pernapasan.
Namun, pada sebagian besaq pasien yang bertahan
setelah stadium akut dan tidzik mengalami sekuele
kronis, fungsi pernapasan kembali normal dalam 6
hingga 12 bulan.
PENYAKIT PARU RESTRIKTIF
KRONIS
Penyakit restriktif (interstisium) kronis pada paren-
kim paru adalah sekelompok heterogen penyakit yang
terminologi dan klasifikasinya berbeda-beda. Pada
banyak entitas, penyebab dan patogenesisnya tidak
diketahui; sebagian memiliki komponen intraalveolus
serta komponen interstisium, dan sering terdapat
tumpang tindih dalarn gambaran histologik antara satu

i
"
'tg#
."-,-E.K{
-{,,v.* 4
- .
iqttl*S-.:
*; " 1..
lc
:!"'rt+.
'I rr-!
,-
I
t".L
c
l "

"':-*ry$s
-r
:r ilt':,r;:r i "i., r:l

Kerusakan alveolus difus pada cedera paru akut dan sindrom gawat napas akut (kiri). Sebagian alveolus kolaps; yang lain melebar.
Banyak alveolus yang dilapisi oleh membran hialin merah muda terang (tanda panah). Pada stadium penydkrbuhan (kanan),lerjadi
resorpsi membran hialin disertai penebalan septum alveolus yang berisisel radang, fibroblas, dan kolager'r. Pada tahap ini, banyak
ditemukan pneumosit tipe ll (tanda panah), yang berkaitan dengan regenerasi dan perbaikan.
526 J BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
penyakit dengan penyakit lainnya. Bagaimanapun,
adanya gejala dan tanda klinis, gambaran radiografik,
dan perubahan patofisiologik yang serupa dapat men-
jadi dasar untuk menggolongkan penyakit tersebut
dalam satu kelompok. Seperti telah dinyatakNr, para
pasien ini mengnlami penurunan FVC disertni
penurunan setara FEV, sehingga rasio FEVrterhadap
FVC tidak berubah (tidak seperti padn penyakit paru
obstruktifl.
Penyakit paru restriktif kronis membentuk sekitar
15% dari penyakit noninfeksi yang ditemukan oleh
dokter paru. Klasifikasi etiologik sederhana disajikan
di Tabel 13-2. Meskipun stadium akhir sebagian besar
penyakit paru restriktif kronis, apa pun etiologinya,
adalah fibrosis interstisium paru difus dengan atau
tanpa pembentukan "honeycomb", sering terdapat
petunjuk dalam bahan biopsi (misal, adanya granu-
loma ataubenda asing) yang dapatmempersempit, jika
tidak dapat menunjukkan, diagnosis. Riwayat sosial
dan pekerjaan yang akurat sangat penting bagi ahli
patologi yang memeriksa sediaan histologik. Meskipun
terdapat lebih dari 150 penyebab penyakit paru inter-
stisium kronis, etiopatogenesis dari subtipe tersering-
fibrosis paru idiopatik-umumnya tidak diketahui.
Tabel t3-2. PENYEBABTERTENTU PENYAKITPARU
INTERSTISIUM KRONIS
Pajanan Pekerjaan dan Lingkungan
Anorganik
Asbestosis
Silikosis
Pneumokoniosis buruh tambang batubara
Organik
Pneumonitis hipersensitivitas*
Terkait Obat atau Terapi
Zat kemoterapetik
Busulfan
Bleomisin
' Metotreksat
Radiasi pengion
Oksigen' '.,
Penyakit Paru lmunologik
Sarkoidosis*
Grinulomatosis Wegenef .
Penyakit kolagen vdskular
Lup'us eritematosus sistemik
Artritis reumatoid
Skleioderma
Dbrmatomiositis-pol imiositis
Sindrom Goodpasture
Penolakan alograf
Lainlain
Pasca-sindrom gawat napas akut
Fibrosis paru idiopatik
*Disertaigranuloma
F i bros is Pa ru ld iopati k
Fibrosis paru idiopatik (IPF)-juga dikenal sebagai
alveolitis fibrotikans kriptogenik-adalah suatu pe-
nyakit paru yang etiologinya tidak diketahui dan secara
histologis, ditandai dengan fibrosis interstisium difus,
yang pada kasus lanjut menyebabkan hipoksemia berat
dan sianosis. Laki-laki lebih sering terkena daripada
perempuan, dan sekitar dua pertiga pasien berusia
lebih dari 60 tahun saat pertama kali datang. Perlu
ditekankan bahwa temuan klinis dan patologik serupa
mungkin ditemukan pada entitas lain yang definisinya
lebih jelas, seperti asbestosis, penyakit jaringan ikat,
dan sejumlah penyakit lain. Oleh karena itu, penyebab
tersebut harus disingkirkan terlebih dahulu sebelum
kata "idiopatik" digunakan.
Rangkaian kejadian dalam FPI diperkirakan ber-
awal dari cedera dinding alveolus, yang menyebabkan
edema interstisium dan akumulasi sel radang (alveo-
litis). Jika cedera tersebut ringan dan swasima, selanjut-
nya terjadi resolusi dan pemulihan arsitektur normal.
Namtrn, jika faktor penyebab tetap ada, terjadi interaksi
sel yang melibqtknn limfosit, makrofng, neutrofil, dan
sel epitel alaeolus yang menyebabknn proliferasi
fibroblas dan fibrosis inter stisium pro gresif . Diperkira-
kan mekanisme imun memicu rangkaian kejadian ini
(Gbr. 13-15). Pada beberapa pasien, terdapat kompleks
imun dalam darah yang berikatan dengan reseptor Fc
dalam makrofag alveolus dan merangsang sel tersebut.
Pada kasus yang lain, makrofag diaktifkan oleh sitokin
yang berasal dari sel T yang berespons terhadap suatu
antigen. Tanpa memandang apakah diaktifkan oleh
sel T atau kompleks imun, makrofag mengeluarkan
berbagai faktor (misal, IL-8 dan leukotrien) yang me-
rekrut dan mengaktifkan neulrofil. Mediator larut yang
dikeluarkan dari makrofag dan neutrofil tersebut
mencederai sel epitel alveolus dan merusak jaringan
ikat. Makrofag alveolus dari pasien dengan FPI mei
ngeluarkan sejumlah faktor lain, termasuk faktor per-
tumbuhan f ibroblas, tr ansfo r ming g r ozu th fac t o r B (TGF-
B), dan PDGF, yang dapat menarik fibroblas serta
merangsang proliferasinya sehingga respons perbaikan
dapat dimulai. Sekarang dipercayai bahwa sel epitel
alveolus bukan sekadar sasaran pasif dalam proses
ini. Kerusakan pneumosit tipe I sering disertai proli-
ferasi pneumosit tipe II. Sel tersebut mengeluarkan
faktor kemotaktik (misal, protein kemotaksis makrofag
I) yang menarik makrofag dan sel T. Selain itu, sel ter-
sebut dapat berperan dalam fibrosis dengan menge-
luarkan PDGF dan sitokin fibrogenik lain, seperti TGF-
B.
MORFOLOGI
Seperti telah dinyatakan dalam pembahasan sebelum-
nya, IPF dimulai oleh suatu respons peradangan ter-
hadap cedera yang kemudian sembuh oleh fibrosis.
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS A 527

ANTIGEN YANG TIDAK DIKETAHUI

I

ffi,
x;ffiry&
{&*m
trrtjl/ret.
{ffi L$.4FostrB LIMFOSIT T
ffiwffiF
lmunoglobulin I

\ J
\ Komoleks
,t<in
Sitokin *-/l
/ imun
( I

Antigen I

MAKROFAG AKTIF
I
Rekrutmen Sitokin
neutrofil fibrogenik dan kemotaktik
I I
v
I
Oksidan
Protease
W FTBR.BLAS

I Sitokin
Jejas pada pneumosit tipe I
fibrogenik dan kemotaktik

Hipertrofi dan hiperplasia

pneumosit tipe ll

Gambar 13-1 5

Skema kemungkinan patogenesis fibrosis paru idiopatik. Lihat teks untuk detail.

. - :,;', .

Oleh karena itu, biasanya terdapat peradangan
interstisium atau pneumonitis pada biopsi spesimen
dari pasien dengan lPF, terutama pada stadium awal.
Pneumonia interstisium ini dapat dibagi menjadi be-
berapa subtipe histologik tersendiri, dan banyak
kesimpangsiuran mengenai subtipe mana yang secara
spesifik menyertai lPF. Pembedaan ini penting karena
setiap pneumonia interstisium dapat menyebabkan fib-
rosis, ietapi diagnosis pneumonia interstisium terkait-
IPF mbnandakan prognosis yang lebih buruk dan sifat
refrakter terhadap terapi dibandingkan dengan yang lain.
Berdasarkan konsensus terakhir, istilah "lPF" di-
cadangkan untuk sindrom klinis yang berkaitan
dengan subtipe histologik yang dikenal sebagai pneu-
monia interstisium yang biasa. Tanda utama pneumo-
nia interstisium adalah gambaran heterogen pada
pembesaran lemah, dengan daerah paru normal, pe-
radangan interstisium, dan fibrosis berselang-seling.
Peradangan interstisium biasanya bebercak dan terdiri
atas sebukan limfosit dan sel plasma di septum alveo-
lus, disertai oleh hiperplasia pneumosit tipe ll. Daerah
fibrotik terutama terdiri atas kolagen aselular padat (Gbr.
13-16). Pada stadium lanjut, paru memperlihatkan al-
veolus yang dilapisi oleh pneumosit tipe ll yang dipisah-
kan oleh jaringan fibrosa. Kelainan yang disebut
sebagai honeycomb change ini tidak spesifik untuk
pneumonia interstisium biasa; kelainan ini mencermin-
kan paru "stadium-akhir'' oleh berbagai sebab yang me-
nimbulkan cedera paru dan pembentukan jaringan
parut.
Perjalanan Penyakit. IPF biasanya muncul secara
perlahan, berupa batuk nonproduktif dan dispnea
progresif. Pada pemeriksaan fisik, sebagian besar
pasien memperlihatkan ronki "kerrng" atau mirip-
"Yelcro" khas saat inspirasi. Sianosis, kor pulmonale,
dan edema perifer mungkin ditemukan pada stadium
lanjut penyakit. Hampir semua pasien dengan IPF
memperlihatkan kelainan radiografi toraks saat datang
 528 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
r't ,lir i.*
' :'r"l{t{}{!l
Gambar 13-16
Fibrosis paru idiopatik.,4. Dinding alveolus menebal oleh fibrosis (tanda panah). Selain itu, tampak sedikit infiltrat sej mononukleus di
interstisium' B. Fibrosis interstisium tampak lebih jelas dengan pewarnaan trikrom Masson, yang menyebabkan warna biru tua pada
kolagen.
berobat. Ketersediaan computerized sxisl tomography
beresolusi tinggi telah sangat meningkatkan sensiti-
vitas kita mendeteksi IPF pada tahap awalnya. Biopsi
paru secara bedah masih merupakan bakn emas unluk
mendiagnosis IPF dan menyingkirkan penyebab lain
fibrosis paru. Sampai saat ini, sebagian besar strategi
pengobatan difokuskan pada menghilangkan atau
menekan komponen peradangan, seperti dengan
kortikosteroid. Sayangnya, perkembangan IpF terus
berlangsung walaupun pasien mendapat terapi, dan
kesintasan rerata dalam penelitian klinis terakhir
berkisar dari 2 hingga 4 tahun.
Sarkoidosis
Meskipun sarkoidosis di sini dianggap sebagai
contoh penyakit paru restriktif, perlu diingat bahwa
sarkoidosis adalah sLLatLr penyakit multisistem yang
etiologinya belum diketnhr"ti dan ditnndai dengan
granttlomn nonperkijunn pada banynk jaringan dnn
or gnn. P eny akit lain, termasuk infeksi mikobakterium
atau jamur dan beriliosis, kadang-kadang juga me-
nimbulkan granuloma nonperkijuan; oleh karena itu,
dingnosis histologik ssrkoidosis adalnh diagnosis
ekskbrsi"Meskipun keterlibatan banyak organ pada
sarkoidosis dapat menimbulkan gambaran klinis yang
beragam, limfadenopati hilus bilateral atau keterlibatan
paru (atau keduanya), yang tampak pada radiografi
toraks, merupakan gambaran awal pada sebagian besar
kasus. Kelainan mata dan kr.rlit masing-masing terjadi
pada sekitar 25% kasus dan kadang-kadang menjadi
gambaran awal penyakit ini.
ATAS
Epidemiologi. Sarkoidosis terjadi di seluruh dunia,
mengenai kedua jenis kelamin serta semna ras dan rLsia.
Namun, terdapat beberapa kecendernngan
epidemiologik, termasr-rk yang beriku t:
r Terdapat predileksi konsisten untuk orang dewasa
berusia kurang dari 40 tahun
I Insiden yang tinggi ditemukan pada penduduk
Denmark dan Swedia dan di antara orang berkulit
hitam AS (yang frekuensi penyakitnya adalah 10
kali lipat dibandingkan orang kulit pr-rtih)
I Sarkoidosis adalah salah satu dari sedikit penyakit
parlr yang prevalensinya lebih tinggi pada bukan
perokok.
Etiologi dan Patogenesis. Meskipun etiotogi
sarkoidosis masih belum diketahui, beberapa bukti
mengisyaratkan bahwa sarkoidosis adalah penyakit
gangguan pengendalian imun pada orang dengan
predisposisi genetik yang terpajan agen lingkungan
tertentu. Peran ketiga faktor kontribr,rsi diringkaskan
berikut ini.
Faktor Imunologik Terdapat beberapa kelninnn
imunologik di milieu lokal granuloma sarkoid yang
menunjukkan terjadinya respons selular terhadap
suatu antigen yang belum diketahui. Proses ini
dijalankan oleh sel T CD4+ penolong/penginduksi.
Proses ini mencakup:
I Penumpukan sel T CD4+ dengan aktivitas pe-
nolong-pengindr-rksi di intraalveolus dan
interstisium, sehingga rasio sel T CD4:CDS menjadi
lebih dari3,5
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 529
r Ekspansi oligoklonal subset sei T berdasarkan
analisis terhadap tata ulang reseptor sel
r Peningkatan kadar sitokin T,r1 yang berasal dari
sel T, seperti IL-2 dan interferon-y (IFN-y), yang
masing-masing menyebabkan ekspansi sel T dan
pengaktifan makrofag
r Peningkatan kadar beberapa sitokin di lingkungan
lokal (IL-8, TNF, protein peradangan makrofag [MIP-
1u]) yang mendorong rekrutmen sel T dan monosit
serta berperan dalam pembentukan granuloma.
Selain itu, terdapat kelainnn imunologik sistemik
pada pasien sarkoidosis:
r Anergi terhadap antigen uji kulit yang umum,
seperti Candida atau purified protein deriuntiae
(PPD), yang diduga disebabkan oleh rekrutmen sel
T CD4+ oleh paru sehingga terladi deplesi sel ini di
perifer
r Hipergamaglobulinemia poliklonal, yaitu manifes-
tasi lain disregulasi sel T penolong
Faktor Genetik. Bukti mengenai keterlibatan
genetik dapat dilihat dari:
r Mengelompoknya kasus dalam keluarga dan ras
r Keterkaitan dengan genotipe HLA tertentu (misal,
HLA-A1 kelas I dan HLA-BB)
Faktor Lingkungan. Ini mungkin merupakan
faktor yang paling lemah dalam patogenesis sarkoi-
dosis:
I Beberapa "antigen" diduga sebagai zat pemicu
timbulnya sarkoidosis (misal, virus, mikobakteri,
Borrelia, serbuk sari)
r Sampai saat ini, belum ndn bukti ynng meyakinkan
bahwa sarkoidosis disebabkan oleh suntu agen
infeksi
MORFOLOGI
Srne qua non histopatologik pada sarkoidosis adalah
granuloma epitelioid nonperkijuan, apa pun organ yang
terkena (Gbr. 13-17). Granuloma ini adalah kumpulan
histiosit epitelioid-fagosit mononukleus yang ber-
diferensiasi baik-yang padat dan diskret dengan bagi-
an ludr dibatasi terutama oleh sel T penolong CD4+.
Histiosit epitelioid memiliki banyak sitoplasma eosino-
filik dan nukleus vesikular. Tidak jarang ditemukan sel
raksasa berinti banyak yang terbentuk dari fusi beberapa
makrofag. Suatu lapisan tipis fibroblas terdapat di bagi-
an perifer granuloma; seiring dengan waktu, sel ini ber-
proliferasi dan mengeluarkan kolagen yang mengganti-
kan seluruh granuloma dengan jaringan parut hialin.
Dua gambaran mikroskopik lain kadang-kadang di-
temukan di granuloma: (1) badan Schaumann, struktur
berlapis yang terdiri atas kalsium dan protein; dan (2)
badan asteroid, badan inklusi stelata yang terdapat di
Gambar 13-17
Granuloma sarkoid khas nonperkijuan di paru dengan banyak sel
raksasa. (Sumbangan Dr. Ramon Bianco, Department of Pathol-
ogy, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
dalam sel raksasa. Keberadaan keduanya tidak diperlu-
kan untuk diagnosis sarkoidosis; keduanya juga dapat
ditemukan pada granuloma oleh sebab lain. Walaupun
jarang, dapat terbentuk fokus nekrosis di granuloma
sarkoid, yang mengisyaratkan suatu proses infeksi.
Nekrosis perkijuan khas tuberkulosis tidak ditemukan.
Kelenjar getah bening intratoraks paratrakea dan
hilus membesar pada 75% hingga 90% pasien,
sedangkan sepertiganya memperlihatkan limfadenopati
perifer. Kelenjar biasanya tidak nyeri dan memiliki tekstur
padat seperti karet. Tidak seperti tuberkulosis, kelenjar
getah bening pada sarkoidosis tidak melekat dan tidak
mengalami ulserasi.
Paru terkena pada suatu tahap perkembangan
penyakit pada 90% pasien. Granuloma terutama ter-
dapat di interstisium dan bukan rongga udara, dengan
kecenderungan berkumpul pada jaringan ikat di sekitar
bronkiolus dan venula paru serta di pleura (distribusi
"limfangitik"). Pada 5% hingga 15% pasien, granuloma
akhirnya diganti oleh fibrosis interstisium difus yang
menyebabkan terbentuknya paru "sarang lebah", disertai
arteriopati hipertensif pulmonal dan kor pulmonale.
Lesi kulit ditemukan pada sekitar 25% pasien.
Eritema nodosum, tanda utama sarkoidosis akut, ber-
manifestasi sebagai nodus merah, nyeri, dan meninggi
di aspek anterior tungkai. Granuloma sarkoid jarang
ditemukan di lesi ini. Sebaliknya, nodus subkutis diskret
tak-nyeri juga dapat ditemukan pada sarkoidosis, dan
lesi ini biasanya mengandung banyak granuloma non-
perkijuan. Lesi kulit khas lainnya adalah plak berindurasi
dengan warna keunguan di daerah hidung, pipi, dan
bibir (lupus pernio).
Keterlibatan mata dan kelenjar air mata terjadi pada
sekitar seperlima hingga separuh pasien. Kelainan
mata mengambil bentuk iritis atau iridosiklitis dan
mungkin unilateral atau bilateral. Akibatnya, dapat terjadi
kekeruhan kornea, glaukoma, dan (yang lebih jarang)
530 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
kebutaan total. Traktus uvea posteriorjuga terkena, yang
menyebabkan koroiditis, retinitis, dan keterlibatan saraf
optikus. Lesi-lesi mata ini sering disertai peradangan
di kelenjar lakrimalis yang menyebabkan penekanan
lakrimasi (sindrom sika). Parotitis unilateral atau bi-
lateral disertai pembesaran kelenjar parotis yang
nyeri terjadi pada kurang dari 10'/o pasien; sebagian
pasien kemudian mengalami xerostomia (mulut
kering).
Secara makroskopis limpa mungkin tidak tampak
terkena, tetapi pada sekitar tiga perempat kasus me-
ngandung granuloma. Pada sekitar 10% limpa mem-
besar secara klinis. Hati memperlihatkan lesi-lesi granu-
lomatosa mikroskopik, biasanya di trias porta, sama
seringnya dengan limpa, tetapi hanya sekitar sepertiga
pasien yang memperlihatkan hepatomegali atau kelain-
an fungsi hati. Keterlibatan sumsum tulang dilaporkan
pada hampir 40% kasus, meskipun jarang menyebab-
kan manifestasi yang parah.
Bagian yang lebih jarang terkena adalah ginjal,
sistem rangka otot, dan saraf kranialis, meskipun pada
dasarnya semua organ dapat memperlihatkan granu-
loma sarkoid secara histologis. Kadang-kadang terjadi
hiperkalsemia dan hiperkalsiuria. Hal ini tidak berkaitan
dengan kerusakan tulang, tetapi lebih disebabkan oleh
peningkatan penyerapan kalsium akibat pembentukan
vitamin D aktif oleh fagosit mononukleus di granuloma.
Perjalanan Penyakit. Pada banyak pasien, pe-
nyakit tidakmenimbulkan gejala dan ditemukan secara
kebetulan saat foto toraks rutin sebagai adenopati hi-
lus bilateral atau saat autopsi. Pada yang lain, mani-
festasi awalnya adalah limfadenopati perifer, lesi kulit,
Tabe| 13-3. BEBEMPAPENYEBAB PNEUMONITIS HIPERSENSITIVITAS
Sindrom Pajanan
Antigen Jamur dan Bakteri
Farmer's Iung Jerami apak
Bagasosis Gula tebu berjamur (bagase)
Maple bark disease Kulit kayu maple yang berjamur
Humidifier Iung Pelembab udara
Maltworker's lung Gandum barley yang berjamur
Cheese washer's lung Keju apak
Produk Serangga
Miller's /ur?g -.-. iin Padi-padian berdebu
Produk Hewan
Pigeon breeder's lung Burung dara
(paru peternak'dara)
Zat Kimia
Chemical worker's Iung Bahan kimia industri
(paru pekerja pabrik kimia)
ATAS
kelainan mata, splenomegali, atau hepatomegali. Pada
sekitar dua pertiga kasus simtomatik, timbul gejala
pemapasan secara bertahap (sesak napas, batuk kering,
atau rasa tidak nyaman di substernum yang tidak jelas)
atau gejala dan tanda konstitusi (demam, rasa lemah,
penurunan berat, anoreksia, keringat malam). Kadang-
kadang, penyakit bermanifestasi sebagai reaksi hiper-
sensitivitas sistemik dengan demam, eritema nodosum,
dan poliartritis yang berkaitan dengan adenopati hi-
lus bilateral (sarkoidosis akut). Keteriibatan uvea dan
parotis dinamai sindrom Milculicz. Karena gambaran
klinis bervariasi dan nondiagnostik, diagnosis sering
mengandalkanbiopsi kelenjar getah bening atau paru.
Adanya granttlomo nonperkijuan mengisynrntknn
sarkoidosis, tetnpi penyebsb lnin peradnngnn granu-
lomatoso juga hartrs disingkirkan.
Perjalanan penyakit sarkoidosis tidak dapat diduga
dan ditandai dengan kronisitas progresif atau periode
aktivitas penyakit yang diselingi remisi spontan.
Remisi dapat spontan atau dipicu oleh terapi steroid
dan sering permaren. Secara keseluruhan, 65o/ohtngga
70% pasien ptrlih tanpa atau dengan seklrele minimal.
Dtta puluh persen mengalami disfungsi parti atan
gangguan penglihatan permanen. Dari 10% hingga
15% sisanya, sebagian besar meninggal akibat fibrosis
parll progresif dan kor pulmonale.
Pne u m o n iti s H i pe rse n s itivita s
Pneumonitis hipersensitivitas adalah suatu pe-
nyakit radang paru yang diperantarai secara imuno-
logis dan terutama mengenai alveolus sehingga sering
disebut nlaeolitis nlergik. Penyakit ini umumnya ber-
kaitan dengan pekerjaan akibat peningkatan kepekaan
terhadap antigen inhalan seperti jerami apak (Tabel
13-3). Tidak seperti asma bronkialis, yang bronkusnya
Antigen
Micropolyspora faeni
Aktinomisetes termofi lik
Cryptostroma corticale
Aktinomisetes termofilik, Au reobasid i um
pullulans
Aspergillus .clavatus
Penicilliu.m casei
Sitophill u s g ranarius (kumbang pengerek
gandum)
Protein serum burung da;a ditinja
Anhidrida trimelitik, isosianat

adalah fokus cedera imunologis, kerussfutn pada pneu-
monitis hipersensitiaitas terjadi di tingkat slaeolus.
Oleh karena itu, penyakit ini bermanifestasi terutama
sebagai penyakit paru restriktif dengan penurunan
kapasitas paru, complinnce paru, dan volume total
paru. Pekerjaan yang terkait sangat beragam, tetapi
sindrom ini memiliki beberapa persamaan temuan
klinis dan patologik dan mungkin memiliki kesamaan
patofisiologi.
Pneumonitis hipersensitivitas dapat bermanifestasi
sebagai renksi aktft dengan demam, batuk, sesak, dan
keluhan konstitusional4 hingga 8 jam setelah pajanan
atau sebagai penynkit kronis dengan batuk, sesak, mal-
aise, dan penurunan berat yang timbul secara perlahan.
Beberapa bukti mengisyaratkan bahwa pneumonitis
hipersensitivitas adalah suatu penyakit yang
diperantarai secara imunologis:
r Spesimen lavase bronkoalveolus yang diperoleh
selama fase akut memperlihatkan adanya pe-
ningkatan kadar kemokin proinflamasi, seperti MIp-
1o dan IL-8.
I Spesimen lavase bronkoalveolus juga secara konsis-
ten memperlihatkan peningkatan jumlah limfosit T
fenotipe CD4+ danCDB+.
r Sebagian besar pasien memiliki antibodi presipitasi
spesifik di dalam serum mereka, suatu gambaran
yang menunjang adanya hipersensrtivitas tipe III
(kompleksimun).
I Kompiemen dan imunoglobr-rlin dapat ditemukan
di dinding pembuluh dengan imunofluoresensi,
yang juga mengisyaratkan hipersensitivitas tipe III.
r Akhirnya, adanya granuloma nonperkijuan pada
dua pertiga pasien mengisyaratkan terbentuknya
hipersensitivitas tipe IV terhadap suatu antigen.
Secara singknt, pneumonitis hipersensitiaitas
merupakan suatu respons yang diperantarai oleh
sistem imun terhndnp suatu nntigen ekstrinsik ynng
melibntknn reaksi hipersensitiaitns tipe III (kompleks
imtLn) dsn tipe IV (tipe lambat).
MORFOLOGI
Histopatologi pada pneumonitis hipersensitivitas bentuk
akut dan kronis memperlihatkan infiltrat sel mononukleus
bebercdk di interstisium paru, dengan aksentuasi khas
di sekitar bronkiolus. Limfosit predominan, tetapi sel
plasma dan histiosit juga dapat ditemukan. Pada bentuk
akut penyakit, juga dapat ditemukan neutrofil dalam
jumlah bervariasi. Granuloma nonperkijuan di inter-
stisium terdapat pada lebih dari dua pertiga kasus, biasa-
nya di lokasi peribronkiolus. Pada kasus kronis tahap
lanjut, terjadi fibrosis interstisium difus.
Diagnosis bentuk akut penyakit ini biasanya
mudah karena hubungan temporal gejala dengan
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 531
pajanan ke antigen penyebab. Etiologi bentuk kronis
penyakit ini kurang jelas dan mungkin memerlukan
pemeriksaan jaringan untuk menegakkan diagnosis.
Adanya antibodi pengendap spesifik di dalam serum
atau uji kulityangpositif mungkin membantu. Perjalan-
an penyakit berwariasi. Jika pajanan ke antigen dihenti-
kan setelah serangan akut penyakit, demam danbatuk
biasanya hanya berlangsung beberapa hari, dan keluh-
an konstitusional mereda dalam beberapa minggu.
Bentuk kronis penyakit mereda lebih lambat, dan
sebagian besar pasien terus mengalami gejala ringan
sampai sedang. Pada sejumlah kecil kasus (sekitar 5%),
teqadi gagal napas dan kematian.
Sindrom Perdarahan Alveolus Difus
Walaupun mungkin terdapat beberapa penyebab
"sekunder" perdarahan paru (pneumonia bakterialis
nekrotikans, kongesti vena pasif, diatesis perdarahan),
sindrom perdarahan alveolus difus merupakan sualu
penvakit imunologik "prirner" yang bermanifestasi
sebagai trias hemoptisis, anemia, dnn infiltrat paru
diftts.
Sindrom Goodpnsture, ganggrlan prototipe untuk
kelompok ini, merupakan suatu penyakit yang jarang
namun menarik dan ditandai dengan glomerulonefritis
crescentic yang biasanya progresif cepat (Bab 14) dan
pneumonitis interstisium hemoragik. Kelainan di ginjal
dan paru disebabkan oleh antibodi terhadap antigen
yang terdapat di membran basal glomerulus dan paru
(oleh karena itu, penyakit ini merupakan contoh hiper-
sensitivitas yang diperantarai antibodi sitotoksik tipe
II). Berbagai antibodi ini dapat dideteksi dalam serum
lebih dari 90% pasien. Imunopatogenesis sindrom
Goodpasture dan perubahan di glomerulus dibahas
pada Bab 14. Di sini cukup dikatakan bahwa pola Ii-
near khas pengendapan imunogiobulin (biasanya IgG,
kadang-kadang IgA atau lgM) pada sediaan biopsi
ginjal yang merupakan sine qua non untuk diagnosis
juga ditemukan sepanjang septum alveolus.
MORFOLOGI
Pemeriksaan mikroskopik paru memperlihatkan fokus-
fokus nekrosis di dinding alveolus disertai perdarahan
intra-alveolus, penebalan fibrosa septum, dan hipertrofi
sel-sel yang melapisi septum. Adanya hemosiderin,
baik di dalam makrofag atau ekstrasel, biasanya
ditemukan selama beberapa hari setelah fase akut
(Gbr.13-18). Plasmaferesis dan terapi imunosupresif
secara nyata telah memperbaiki prognosis penyakit
yang dahulu buruk ini. Pertukaran plasma menghilang-
kan antibodi penyebab, dan obat imunosupresif meng-
hambat pembentukan antibodi. Pada penyakit ginjal
yang parah, akhirnya akan diperlukan transplantasi
ginjal.
532 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

e-ffirffi
t

ffi#
t.
ti& 'q.
nS
t$*.'t""i I **.
*4
&;'-
*ffiH& F

,{".et.;}*i}* ,.

'\'. * '{ '-rt'

^l

W; q "'c ?
t,
t
En!
-q.
\j,w
Gambar 13-1 I
A. Spesimen blopsi paru dari seorang pasien dengan sindrom perdarahan alveolus difus yang memperlihatkan sejumlah besar makrofag
penuh-hemosiderin di dalam alveolus dengan latar belakang septum yang menebal. B. Jaringan telah diwarnai biru Prussia, suatu
pewarna besi yang memperjelas keberadaan hemosiderin intrasel. (Dari koleksi pendidikan Department of Pathology, Children's Medical
Center, Dallas.)

Hemosiderosis paru idiopatik adalah suatu penyakit
yang etiologinya tidak pasti dan memperlihatkan gejala
paru mirip dengan sindrom Goodpasture, tetapi tidak
ditemukan kelainan ginjal atau antibodi antimembran
basal di dalam darah. Secara klinis, perjalanan
penyakit biasanya ringan sampai sedang, disertai
periode aktivitas diikuti oleh remisi berkepanjangan,
dan remisi sering terjadi secara spontan, Penyakit
imunologik lain seperti granulomatosis Wegener dan
penyakit jaringan ikat juga dapat bermanifestasi
sebagai perdarahan alveolus difus.
Angiitis dan Granulomatosis Paru
( G ra n u omatosis Wegen e r)
I dan berakhir sebagai paru sarang lebah. Frekuensi
Granulomatosis Wegener (WG, Wegener grnnulo-
matosis) adalah gangguan prototipe pada kelompok
vaskulitis yang dikenal sebagai angiitis dan granulo-
matosis paru dan telah dibahas pada Bab 10. Di bagian
ini, kita akan berfokus pada manifestasi WG di sistem
pemapasan. Lebih dari 80% pasien dengan WG meng-
alami manifestasi pernapasan atau paru pada suatu
saat selama perjalanan penyakit mereka. Lesi paru pada
WG ditandai dengan kombinasi vaskulitis nekrotikans
("angiitis") dan peradangan granulomatosa nekro-
tikans di parenkim. Pembuluh paru juga mungkin
memperlihatkan granuloma nekrotikans, meskipun
yangbiasanya ditemukan adalah peradangan akut dan
kronis yang bercampur dengan nekrosis fibrinoid.
Manifestasi WG dapat mencakup gejala saluran napas
atas (sinusitis kronis, epistaksis, perforasi hidung) dan
gejala paru (batuk, hemoptisis, nyeri dada). Secara
radiologis, ditemukan densitas nodular yang men-
cerminkan konfluensi granuloma nekrotikans dan
sebagian di antaranya mengalami kavitasi. Meskipr-rn
biasanya adalah penyakit multisistemik, WG mungkin
terbatas di paru tanpa keterlibatan saluran napas atas
atau ginjal (WG "terbatas").
Paru pada Gangguan Vaskular Kolagen
Beberapa gangguan vaskular kolagen (mrsal, iupus
eriLematosus sistemik, artritis reumatoid, skleroderma,
dan dermatomiositis-polimiositis) dapat menyebabkan
kelainan partt. Pnettmonitis interstisitLm, disertni ntnu
bernkhir menjndi fibrosis interstisium paru, merupaknn
temusn pntologik tersering di pnrtL. Histologi mirip
dengan yang ditemukan pada peqalanan penyakit IPF,
manifestasi paru yang lain, yang mencakup hipertensi
pulmonal, vaskulitis pulmonalis dan perdarahan
alveolus difus, serta pleuriLis, berbeda-beda bergantung
pada entitas penyakit spesifik. Patologi sindrom
Caplan, suatu bentuk pneumokoruosis tipe cepat yang
ditemukan pada pasien dengan artritis reumatoid yang
terpajan baflrbara, silika, atau asbestos, dibahas pada
Bab 8.
P atol og i Tra n s p la nta s i
Dengan ditemukannya obat imttnosttpresif yang
lebih baik, transplantasi jantung-paru dan trans-
plantasi paru tunggal atau sekuensial semakin sering
menjadi terapi pilihan bagi pasien dengan penyakit
paru stadium-akhir yang disebabkan oleh beragam hal
(di antaranya adalah hipertensi pulmonalis ireversibel,
emfisema berat, dan fibrosis kistik). Serupa dengan
transplantasi jantung dan ginjal, alograf pant rentan
terhadap ke.rusakan akibat penolakan imunologik.

Untuk menentukan derajat keparahan dan terapinya,
penolakan paru dibagi menjadi dua bentuk-akut dan
kronis-denean subkategorisasi lebih lanjut pada
masing-masing. Penentuan dernjat penolnkan oleh ahli
patologi memerluksn eualuasi terhadap salurnn napas
dan pembuluh darah. Berdasarkan perjanjian, penolak-
an akut diklasifikasikan berdasarkan sifat dan luas
infiltrdt perivaskular. Empat derajat penolakan akut,
yang mencerminkan suatu kontinum dengan keparah-
an meningkat, adalah sebagai berikut:
r Minimal-infiltrat perivaskular ringan berupa
histiosit dan limfosit "aktif"
r Ringan-pembentukan infiltrat perivaskular oleh
sel mononukleus yang semakin jelas, dengan atau
tanpa infiltrasi subendotel oleh limfosit (endotelia-
litis)
r Sedang-peradangan intensif mengelilingi pem-
buluh darah oleh sel mononukleus, endotelialitis,
dan pneumonitis interstisium limfositik
t Berat-kerusakan alveolus difus, disertai pem-
bentukan membran hialin dan nekrosis fibrinoid di
dalampembuluh
Meskipun tidak diperlukan untuk mendiagnosis
atau menentukan derajat penolakan akut, saluran
napas perlu dievaluasi untuk mencari ada tidaknya
bronkitis atau bronkiolitis limfositik, karena hal ini
mungkin menandakan dimulainya penolakan kronis.
Penolnknn kronis menyerang, baik saluran napas
(penolnkan salurnn nnpas kronis) maupun pembuluh
darah (penolnkan aasktLlar kronis) dan merupakan
determinan paling penting dalam kesintasan jangka
panjang tandur. Bentuk penolakan kronis yang
mengenai saiuran napas dikenal sebagai bronkiolitis
obliterans dan, seperti yang diisyaratkan oleh nama-
nya/ mencerminkan obliterasi progresif lumen bronkio-
lus oleh proses peradangan fibrotikans. Rangkaian
kej adiarLnya diperkirakan dimulai dengan bronkiolitis
limfositik yang menyebabkan kerusakan dan pe-
ngelupasan epitel saluran napas, diikuti oleh per-
tumbuhan ke dalam oleh fibroblas submukosa yang
meletakkan kolagen di atas mukosa yang mengalami
ulserasi. "Penyembuhan oleh fibrosis" ini menyebab-
kan pembentukan jaringan parut dan berkurangnya
garis tengah lumen bronkiolus yang seiring dengan
waktu dapat menyempit menjadi sebuah celah atau
tersumbat total. Penolakan vaskular kronis mengenai
arteri dah vena paru dan menyebabkan hiperplasia
intima dan infiltrat sel mononukleus (fase "selular,,)
diikuti dengan nekrosis intima dan obliterasi lumen
(fase "burnt-out", fase "hangus"). Kadang-kadang
ditemukanmakrofagpenuh lemak di dalam plak fibro-
sis, sehingga penolakan vaskular kronis juga diberi
nama "aterosklerosis tandur".
Diagnosis penolakan akut harus dicurigai pada
setiap penerima transplantasi paru yang mengalami
demam, leukositosis, dan infiltrat paru bilateral.
Namun, perlu diingat bahwa pasien transplantasi jugn
hampir selalu mengalami imunosupresi sehingga
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 533
rentan terhndnp berbngai infeksi oportunistik ynng
mungkin secara klinis don histotogis mirip renksi
penolakan. Hal ini dapat menjadi maialah yang pelik
karena terapi penolakan akut memerlukan peningkat-
an dosis obat imunosupresif, sementara proses infeksi
mengharuskan penurunan imunosupresi. Pemeriksa-
an mikrobiologi dan pewarnaan khusus untuk me-
nyingkirkan organisme di bahan biopsi sangat penting
untuk memecahkan dilema ini. Penolakan kronis
menyebabkan penurunan progresif fungsi paru (ber-
manifestasi sebagai penurllnan FEVl), dengan sedikit
atau tanpa perbaikan setelah pemberian imunosnpresi
jangka panjang dan akhirnya kegagalan tandur.
PENYAKIT PEMBULUH DARAH
PARU
Tromboembolisme, Perda rahan,
dan lnfark Paru
Embolisasi hombus janbr-ing kanan dan vena ke paru
merupakan masalah klinis yang sangat penting.
Memang, tromboembolisme paru merupakan kausa
kematian (yang dapat dicegah) tersering pada pasien
rawat inap. Secara total, tromboembolisme menyebab-
kan sekitar 50.000 kematian per tahun di Amerika
Serikat. Bahkan, jika tidak langsung mematikan,
kelainan ini dapat menjadi peny.Lrlit bagi penyakit lain.
Insidensi sebenarnya embolus paru nonfatal tidak
diketahui. Sebagian embolus jelas berlangsung di luar
rumah sakit pada pasien rawat jalan dan berukuran
kecil serta seCara klinis asimtomalik. Bahkan pada pasien
rawat inap; tidak lebih dari sepertiga yang didiagnosis
sebelum iribrlinggal. Selain itu, jika secara klinis
ditegakkan diagnosis embolus paru fatal, pemeriksaan
pascarnortem tidak dapat membuktikan adanya embo-
lus pada s.ekitar 50% pasien. Sayangnya, data autopsi
tentang insidensi embolus parll sangat bervariasi,
berkisar dari kurang dariTo/. hingga ekstrem 64%.lika
hanya emboius paru fatal yang diperhitungkan, pada
pemeriksaan pascamortem kelainan ini terdeteksi pada
sekitar 0,3% pasien rawat inap yang menderita sakit
medis, 1% pasien yang menjalani pembedahary dan 5%
hingga 8% pasien dengan frakbr"rr pinggul.
Lebih dari 95'/" embolus pnru berasal dsri trombus di
uena dnlnm tungkai bawah, biasnnya bernsal dari aenn
poplitea dan aenn besar di atasnya. Tromboembolus jarang
muncul dari vena tungkai superfisial atau kecil.
Bahkan, jika pasien terbukti pasti mengalami emboh_rs
paru, trombosis vena dalam dapat diidentifikasi secara
klinis hanya pada20'/" hingga 70'hkasus; variasi ini
mencerminkan ada tidaknya prosedur invasif seperti
venografi.
Pengaruh yang mempermudah terjadinya trombo-
sis vena di tungkai dijelaskan p adaBab 4, tetapi faktor
risiko berikut ini perlu ditekankan: (1) tirah baring
berkepanjangan (terutama dengan imobilisasi tungkai),
(2) pembedahan tungkai (seperti setelah bedah lutut),
534 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

(3) trauma berat (termasuk luka bakar atau fraktur

menyangkut di arteria pulmonalis utama atau cabang
multipel), (4) gagal jantung kongestif, (5) perempuan besarnya atau tersangkut di percabangan sebagai
dalam masa sekitar partus atau yang menggunakan embolus pelana (Gbr. 13-19). Kematian biasanya terjadi
pil keluarga berencana dengan kandungan estrogen sedemikian mendadak akibat hipoksia atau gagal
tinggi (mereka yang menjadi pembawa untuk mutasi jantung kanan akut (kor pulmonale akut) sehingga paru
di faktor V sangat rentan) (Bab 4 dan 8), dan (6) kanker belum sempat mengalami perubahan morfologik'
diseminata. Embolus kecil tersangkut di arteri paru berukuran
Konsekuensi patofisiologi tromboembolisme pada sedang dan kecil. Dengan sirkulasi dan aliran arteri
paru bergantung tenttama pada ukuran embolus, yang bronkialis yang adekuat, vitalitas parenkim paru dapat
pada gilirannya menentukan ttkuran arteria pulmonalis dipertahankan, tetapi rongga alveolus mungkin terisi
oleh darah sehingga terjadi perdarahan paru akibat ke-
yang tersumbat, dan pada status kardiopulmonal pasien'
rusakan iskemik pada sel endotel.
Terdapat dua akibat penting oklusi arteria pulmonalis
Jika keadaan kardiovaskular kurang, seperti yang
oleh embolus: (1) peningkatan tekanan arteria mungkin terjadi pada gagal jantung kongestif, akan
pulmonaiis akibat hambatan aliran, dan, mungkin, terjadi infark. Semakin perifer letak oklusi embolus,
vasospasme akibat mekanisme neurogenik dan/atau semakin besar kemungkinan infark. Sekitar tiga
pelepasan mediator (misal, tromboksan { dan seroto- perempat dari semua infark terjadi di lobus bawah, dan
nin); dan(2) iskemiaparenkim paru dihjlir' Olehkarena lebih dari separuhnya multipel. Ukuran infark bervariasi
itu, oklusi sebuah pembuluh besar menyebabkan dari yang sulit dilihat hingga mengenai sebagian besar
peningkatan mendadak tekanan arteria pulmonalis, tobui. giasanya infark berbentuk baji dengan..dasar di
berkurangnya curah jantung, gagal jantLrng kanan (kor permukaan pieura dan puncak mengarah ke hilus paru.
pulmonale akut), atau bahkan kematian. Biasanya lnfark paru biasanya hemoragik dan tampak sebagai
daerah biru-merah meninggi pada tahap awal (Gbr' 13-
terjadi hipoksemia akibat berbagai mekanisme:
20). Permukaan pleura di sekitarnya sering ditutupi oleh
I Perfusi zona paru yang telah mengalami atelektnsis. eksudat fibrinosa. Jika dapat diidentifikasi, pembuluh
Kolaps alveolus terjadi di daerah iskemik akibat yang tersumbat biasanya ditemukan di dekat apeks
berkurangnya pembentukan surfaktan dan nyeri daerah yang infark. Sel darah merah mulai mengalami
yang disebabkan oleh embolus yang mengakibatkan lisis dalam 48 jam, dan infark memucat, dan akhirnya
menjadi merah cokelat seiring dengan terbentuknya
berkurangnya gerakan dinding dada; selain itu,
sebagian aliran darah paru dialihkan melalui daerah
paru yang secara normal mengalami hipoventilasi
I Penurunan curah jantung menyebabkan melebar-
nyn perbedann ssturssi oksigen arteri-aenn
I Pirau darah kanan-ke-lciri dapat terjadi pada
sebagian pasien melalui foramen ovale yang masih
paten, yang terdapat pada 307" orang normal.
jika yang tersumbat adalah pembuluh yang lebih
kecil, hasilnya tidak terlalu membahayakan, bahkan
kejadiannya mungkin tidak menimbulkan gejala klinis
sama sekali.
Ingatlah bahwa paau mendapat oksigen tidak saja
dari arteri paru, tetapi juga dari arteri bronkialis dan
secara langsung dari udara di alveolus. Jika sirkulasi
bronkus normal dan ventilasi dipertahankan adekuat,
penurunan aliran darah yang terjadi tidak menyebab-
Lan nekrosis jaringan. Memang, nekrosis iskemik
(infark) akibat tromboembolus paru lebih merupakan
pengecualian daripada keharusan, dan terjadi hanya
pada sekitar 10% kasus. Hal ini terjadi hanya jika ter-
dapat gangguan fungsi jantung atau sirkulasi bronkus,
atau jika bagian paru yang berisiko kurang mendapat
ventilasi, karena adanya penyakit paru penyebab'

MORFOLOGI
Konsekuensi morfologik embolus paru, seperti telah
dikemukakan, bergantung pada ukuran massa embo-
lus dan keadaan umum sirkulasi. Embolus btisar
Gambar 13-1 9
Embolus pelana besar dari vena femoralis yang mengangkangi
arteria pulmonalis detra dan sinistra utama' (Sumbangan Dr' Linda
Margraf, Department of Pathology, University of Texas Southwest-
ern Medical Scirool, Dallas.)
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 535
Gambar 13-20
lnfark hemoragik kecil berbentuk baji yang baru terjadidi paru.
hemosiderin. Seiring dengan waktu, terjadi fibrosis yang
dimulai di tepi sebagai zona perifer abu-abu putih yang
akhirnya mengubah infark menjadi jaringan parut yang
berkontraksi di bawah level substansi paru. Secara
histologis, tanda utama infark baru adalah nekrosis
koagulasi parenkim paru di daerah perdarahan.
Perjalanan Penyakit. Konsekuensi klinis trombo-
embolus paru diringkaskan sebagai berikut:
r Sebagian besar embolus paru (60% hingga 80%)
secara klinis tidak bergejala karena kecil; massa
embolus cepat dibersihkan oleh aktivitas fibrinolitik
dan sirkulasi bronkus mempertahankan viabilitas
parenkim paru yang terkena hingga hal ini tuntas.
r Pada 5olo kasus, dapat terjadi kematian mendadak,
gagal jantung kanan akut (kor pulmonale akut), atau
kolaps kardiovaskular (syok) jika lebih dari 60o/o
pembuluh darah paru tersumbat oleh sebuah em-
bolus besar atau banyak embolus kecil secara ber-
samaan. Embolus paru masif adalah salah satu dari
sedikit kematian yang secara harfiah mendadak,
bahkan sebelum pasien merasakan nyeri dada atau
sesak.
r Obstruksi cabang pulmonalis berukuran relatif kecil
hingga sedang (10% hingga 15% kasus) yang ber-
perilaku seperti end-artery menyebabkan infark
paru jika terdapat insufisiensi sirkulasi. Biasanya,
pasien yang mengalami infark memperlihatkan
dispnea, yang dasarnya belum diketahui.
r Pada sebagian kecii pasien (kurang dari3o/o), terjadi
embolus multipel rekuren yang menyebabkan hiper-
tensi pulmonai, beban jantung kanan kronis (kor
pulmonale kronis), dan, seiring dengan waktu,
sklerosis pembuluh paru dengan dispnea yang
progresif.
Emboius biasanya mereda setelah serangan akut.
Embolus mengalami kontraksi, dan aktivitas fibrinolitik
endogen mungkin menyebabkan trombus mengalami
lisis total. Namun, jika terdapat suatu faktor pre-
disposisi, embolus kecil yang tampaknya tidak ber-
bahaya mungkin menandai adanya embolus yang
lebih besar, dan pasien ynng pernoh mengalnmi embo-
Ius paru memiliki 307. kemungkinan mengalami hnl
yang kedun. Oleh karena itu, identifikasi dan terapi
pencegahan yang tepat merupakan hal esensial. Terapi
profilaktik mencakup ambulasi dini untuk pasien
pascaoperasi dan pascapartus, stocking elastik, dan
olahraga tungkai isometrik untuk pasien tirah baring.
Antikoagulasi dibolehkan untuk orang yang berisiko
tinggi. Pasien dengan embolus paru diberi terapi
trombolitik dan antikoagulasi.
Selain itu, perlu dikemukakan mengenai bentuk
embolus paru nontrombotik, yang mencakup beberapa
bentuk yang tidak lazim, tetapi berpotensi mematikan,
seperti emboltrs udara, embolus lemak, dan embolus
cairan amnion, yang dibahas pada Bab 4. Penyalah-
gunaan obat intravena sering dikaitkan dengan embo-
1us benda asing di mikrovaskularisasi paru; adanya
magnesium trisilikat (talkum) dalam campuran intra-
vena memicu respons granulomatosa di dalam arteri
paru atau interstisium. Keterlibatan interstisium dapat
menyebabkan fibrosis, sementara yang pertama me-
nyebabkan hipertensi paru. Sisa kristal talkum dapat
ditemukan di dalam granuloma dengan menggunakan
cahaya yang telah terpolarisasi. Embolus sumsum
tulang (adanya elemen lemak dan hematopoietik di
dalam sirkulasi paru) dapat terjadi setelah trauma
masif dan pada pasien yang menjalani infark tulang
akibat anemia sel sabit.
Hipertensi dan Sklerosis
Vaskular Paru
Hipertensi paru paling sering disebabkan oleh
penurunan luas penampang melintang jaringan
vaskular parn, meskipun juga dapat disebabkan oleh
peningkatan aliran darah pembuluh paru. Penyakit ini
paling sering disebsbkan oleh (7) penyakit paru
interstisium atau obstruktif kronis, (2) embolus pam
berulang, atau (3) penyakit jantung yang disertai pirau
kiri-ke-kanan. Walaupun jarang (kurang dari 5%
kasus), hipertensi paru tetap timbul meskipun semlta
penyebab peningkatan tekanan paru telah
disingkirkan; ini disebut hipertensi pulmonal primer,
atau idiopatik. Perbedaan antara hipertensi primer
dengan yang disebabkan oleh tromboembolus rekuren
mungkin sangat sulit, tetapi angiografi dan rsdioiso-
tope scanning mungkin me.mbantu. Tabel 13-4
menyajikan gambaran singkat penyebab hipertensi
paru.
536 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

kenyataan bahwa sekitar 10% pasien dengan hiper-

Tabell3-4. PENYEBAB HIPERTENSI PULMONAL
AN SKLEROSISVASKULAR
Hipertensi Pulmonal Sekunder
Penyakit jantung: pirau kiri-ke-kanan: cacat septum; obstruksi
mekanis: miksoma atrium, stenosis mitral
Penyakit peradangan vaskular: skleroderma dan penyakit
jaringan ikat lain; bentuk lain vaskulitis.
Penyakit paru: hipoksia kronis: hipoksia ketinggian, penyakit paru
restriktif ekstraparenkim (kegemukan); hipoksia kronis disertal
destruksi jaringan vaskular: penyakit paru obstruktif kronis,
penyakit fibrotikans interstisium kronis, pneumokoniosis
Tromboembolisme rekuren*
Hipeftensi Pulmonal Primer
Arteriopati pulmonalis pleksiformis (30%-70% kasus)
Arleriopati paru trombotik (20o/o-50% kasus).
Penyakit vasooklusif pulmonal (1 0% kasus)
*Dua penyakit
ini sulit dibedakan secara klinis atau morfologis
Karena banyak penyakit yang menyebabkan
hipertensi paru sekunder telah dibahas, hanya hiper-
tensi paru primer yang dibahas di sini. Perlu dicatat
dari permulaan bahwa mekanisme terjadinya
hipertensi paru primer belum diketahui. Menurut
pemikiran yang sekarang berlaku, vasokonstriksi
kronis akibat hiperreaktivitas menyebabkan hipertensi
pulmonal dan, pada saatnya, padanan morfologiknya,
hipertrofi tunika intima dan media pembuluh darah.
Pentingnya hiperreaktivitas vaskular ditunjang oleh
tensi pulmonal primer mengidap ganggrlan vaso-
spastik, seperti fenomena Ralmaud (Bab 10). Selain itu,
resistensi vaskular paru kadang-kadang dapat diturun-
kan secara cepat dengan vasodiiator. Hiperreaktivitas
diperkirakan disebabkan oleh disfungsi dan cedera
endotel, idiopatik pada sebagian besar kasus, tetapi
kadang-kadangberkaitan dengan penyakit autoimun
seperti skleroderma dan lupus eritematosus sistemik.
Disfungsi endo tel bermanif es tasi sebagai penrlrrlnan
produksi prostasiklin dan nitrat oksida serta pe-
ningkatan pembentukan endotelin t yang semuanya
mendorong vasokonstriksi. Sel endotel mungkin juga
mengeluarkan faktor pertumbuhan yang memiclr
migrasi dan proliferasi sei otot polos, yang menjadi
penyebab menebalnya pembuluh darah. Penelitian
pada hipertensi pulmonal famiiial yang jarang me-
nr-rnjukkan adanya defek di famili reseptor TGF-p
sebagai penyebab penebalan pembuh.rh darah.
Tampaknya mutasi di reseptor ini menyebabkan TGF-
B dan molekul terkait tidak dapat menghambat pro-
liferasi otot polos pembuluh darah dan sel endotel.
Penelitian ini mengisyaratkan bahwa defek didapat
pada pembentukan sinyal reseptor TGF-B mungkin
penting dalam patogenesis hipertensi pulmonal primer
nonfamilial.
MORFOLOGI
Perubahan vaskular pada semua bentuk sklerosis paru
(primer atau sekunder) mengenai seluruh percabangan

Gambar 13-21

Panel yang menggambarkan perubahan morfologik pada hipertensi pulmonal. A. Arteri muskularis paru yang normal, diidentifikasi berdasarkan
adanya media muskularis yang dilapisi oleh lamina elastika interna (lEL) dan lamina elastika eksterna (EEL). Perhatikan bahwa intima
hampirtidak terlihat dan terdiri atas satu lapisan endotel yang melekat ke lEL. Jaringan d jwarnaidengan pewarnaan Verhoeff-van Gieson
untuk memperjelas serat elastik yang membentuk IEL dan EEL. B. Hiperplasia intima (tanda panah),selain hipertrofi tunjka media. ini adalah
hipertensi paru stadium ringan hingga sedang dan biasanya reversibel. C. Hipertensi paru derajat berat dengan pembentukan apa yang
disebut sebagai lesi pleksiform. Struktur ini diperkirakan terbentuk oleh kerusakan dinding arteri muskularis kecil {tanda panah}yang
membentuk aneurisma akibat tekanan paru yang tinggi disertai trombosis sekunder dan rekanalisasi di segmen yang rusak. (Sumbangan
Dr. Linda Margraf, Depadment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
 B,A.B ,13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 537

Meskipun terdapat berbagai mekanisme pertahan-

arteri dan mencakup (1) di arteri elastika utama, ateroma
yang mirip dengan yang ditemukan pada aterosklerosis
sistdmik; (2) di arteri otot berukuran sedang (Gbr. 13-
21A), proliferasi sel miointima dan sel otot polos, me-
nyebabkan penebalan intima dan penyempi.tan lumen
(Gbr. 13-218); dan (3) di arteriyang lebih kecil dan arteriol,
penebalan, hipertrofi tunika media, dan reduplikasi
membran elastik internal dan eksternal. Di pembuluh
ini, ketebalan dinding mungkin melebihi garis tengah
lumen, yang kadang-kadang menyempit hingga ke
tahap hampir tersumbat total. Pada pasien dengan
hipertensi pulmonal primer yang kronis dan berat,
terdapat perubahan lain berupa lesi pleksiform dan arte-
ritis nekrotikans disertai nekrosis fibrinoid dan trombo-
sis. Lesi pleksiform adalah penonjolan keluar dinding
arteria pulmonalis disertai banyak saluran (Gbr. 13-
21C). Hal ini mungkin mencerminkan dilatasi aneurisma
dinding pembuluh darah atau lesi reparatif di bekas
nekrosis fibrinoid.
Perjalanan Penyakit. Sklerosis ztnsktrlar paru
sekunder dapat terjadi pada semua usia. Gambaran
klinis mencerminkan penyakit penyebab, biasanya
paru atau jantung, disertai episode insufisiensi per-
napasan dan kelelahan jantung kanan, sedangkan
sklerosis aaskular paru primer hampir selalu ditemu-
kan pada usia muda, lebih sering pada perempuan,
dan ditandai dengan kelelahan, sinkop (terutama saat
berolahraga), dispnea saat olahraga, dan kadang-
kadang nyeri dada. Para pasien ini akhirnya meng-
alami insufisiensi pernapasan berat dan kadang-
kadang sianosis. Pada pasien dengan hipertensi paru
primer, kematianbiasanya terjadi akibat gagal jantung
kanan dalam beberapa tahun setelah diagnosis. Gawat
napas dapat berkurang dengan vasodilator, tetapi
tanpa transplantasi paru prognosisnya suram.
INFEKSI PARU
an, selalu terdapat " chinks in the nrmor" (tiada gading
yang tak-retak), dan hal ini menyebabkan individu
rentan terhadap infeksi. Defek pada imunitas bawnnn
(termasuk kelainan neutrofil dan komplemen) sertct
imunodefisiensi humoral binsnnyn menyebabknn
peningkntan insiden infeksi oleh bqkteri piogenik. Di
pihak lain, defek imunitas selular menyebabkan
peningkntan infeksi oleh mikrob tt intr asel, seper ti mikobakteri
dan airus herpes serta mikroorganisn'Le ynng airulensinva
rendah, scperti Pneumocystis carinii. Beberapa faktor gaya
hidup eksogen mengganggu mekanisme pertahanan
imun pejamu dan mempermudah infeksi. Sebagai
contoh, merokok melerrnhkan kemampuan mukosilia
melakukan pembersihan"dan mengurangi aktivitas
makrofag paru, sedangkan alkohol tidak hanya
menghambatbatuk dan refleks epiglotis sehingga risiko
aspirasi meningkat, tetapi juga mengganggu mobilisasi
dan kemotaksis neutrofil.
Secnra luas, pneumonin dnpnt didefinisikan sebagni
infeksi apa pun di pnru. Pneumonia dapat bermani-
festasi sebagai penyakit akut fulminan atau penyakit
Tabel 13-5. PERTAHANANPEJAMUDIPARU
Lokasi Mekanisme Pertahanan
Pejamu
Saluran Napas Atas
Nasofarins ffiln:ff,.t
Perangkat mukosilia
Sekresi lgA
Orofaring Air liur
Pengelupasan sel epitel
Pembentukan komplemen lokal
lnterferensi dari flora residen
Saluran Napas Penghubung

Infeksi paru dalam bentuk pneumonia merupakan

Trakea, bronkus Batuk, refleks epiglotis
Percabangan saluran naPas Yang
penyebab seperenam kematian di Amerika Serikat. Hal bersudut tajam
tersebut tidak mengejutkan karena (1) permukaan epitel Perangkat mukosilia
paru secara terus -menerus terpajanberliter-liter udara Pembentukan imunoglobulin (lgG,
lgM,lgA)
yang tercemar; (2) flora nasofaring terus-menerus di-
aspirdsi selagi tidur, bahkan oleh orang sehat; dan (3) Saluran Napas Bawah
penyakit paru lainnya yang umum terjadi menyebab- Saluran napas terminal, Cairan yang melapisi alveolus
kan parenkim paru rentan terhadap organisme virulen. alveolus (surfaktan, imunoglobulin,
ko mplemen, fi bronekti n )
Oleh karena itu, jika parenkim paru normal tetap steril,
Sitokin (interleukin '1 , faktor
hai ini merupakan keajaiban kecil. Hal tersebut mem-
nekrosis tumor)
buktikan efisiensi serangkaian mekanisme pertahanan Makrofag alveolus
paru. Pada sistem pemapasan terdapatberagam meka- Leukosit polimorfonukleus
nisme pertahanan imun dan nonimun yang berjalan lmunitas selular
dari nasofaring hingga rongga udara di alveolus.
Mekanisme ini, yang diringkaskan pada Tabel 13-5 dan Direproduksi dengan izin dari Mandell GL, et al (eds): Mandell'
Gambar L3-22, rnernbentuk sawar yang sangat kuat Douglas, and Bennett's Principles and Practice of lnfectious Dis-
terhadap serangan infeksi. eases, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, p 718.
 538 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
ATAS

Sel epitel
pernapasan bersilia Sel plasma._

Selimut
mukosa
^#
Saluran
Limfe napas
"atas"
Makrofag

Kelenjar
mukosa Makrofag Mikroorganisme

,fi
' o/ is@1*"
{.MJ
Saluran
napas Saluran
*i,n, (l y ,,bawah,' napas

tlto M
"bawah"
Mikroorganisme

NONIMUN
B. PARU IMUN

Gambar 13-22

Mekanismepertahananparu'A.Padaparunonimun,pemberSihanmikroorganismebergantUngpada(1)n"ffi

il:ffi::ji:.r:11::l"l:Tf
mensuraikan organismeserta T::?i3:,:ly::1"-,.?,:,.n.,r<osiria,
menseruarkannva darironssa
rirragoJio,i, orun makrofas arveorus yans dapat memarjkan dan
udara;;.n;r;;,;;; ;;",il:il;"r'-::il::iliiilffiT;lf;::::
pembasmian oleh neutrofilyang
direkrut oleh faktor{aktor ma krofag.4,rJmptemen
jalur alternatif untuk menghasilkan serum dapat masuk ke arveorus dan diaktifkan
opsonin c3b yang meningkatkaniagositorl. oleh
mencapai kelenjargetah bening drainase s, org"ni.me, termasuk yang dimakan oreh fagosit,
untuk memicu respons imun. B. Mekanisme dapat
disekresikan dapat menghambat perlekatan tambahan yang oekerlJpaoa paru imun. .1, rgA yang
mikroorganisme ke epiter di saruran napas
(lgM' lgG) terdapat dalam cairan yang atas. 2, Di saruran napas bawah, antibodiserum
melapisi alveilus. Keduanya r"ngut ti*rn
kompremen secara rebih efisien meraruijarur
krasik,..
bersirat opsonir, al e*umur,siserr imun
ilril:l#ff.lnf'lll,.:ff:.l,:H:?1,,.::5l]:ir:" sangarpentins untuk mensendarikan

kronis dengan-perjalanan penyakit yang

berke_
panjangan. Spektrum his tologik pr-,".rrnor_,iu
dapa t
bervariasi dari eksuda t alveoltis fibrinopurule.,
yir_, g
pada pneumonia bakreri ikut, sampai
*.!:T.:0""
rnfr.lIrat mononuklerrs inl"ersLisitrm pada pneumonia
virtts dan pneumonia atipikal, ru-pli g.ui"loma
dan
kavilasi yang ditemukan pada Uiny5t pner,rno,_lia
kronis. Pneumonia bakteri it.rt aupui ber'manifestasi
sebagai salah satu dari dua poia anatomik
dan
radiografik, yang disebut sebagai bronkopneumonia I t* ,A, .. ,&,
.1iA & '-.e
dan pneumonia lobnris. Bronkopne..^orriu "
meng_
isyaratkan distribr-rsi peradangan yang
bebercak dan
umumnya mengenai lebih dari satu lobus (Gbr.
13_23).
Pola ini terjadi akibat infeksi awal di bronkus dan Bronkopneumonia Pneumonia lobaris
bronkiolus yang meluas ke alveolus di dekatnya.
Sebaliknya pada pneumonia lobaris rongga Gambar 13-23
udara dari
sebagian atau seluruh lobus secara ho*o"g?n
terisi oleh
Distribusi anatomik'bronkopneumonia dan pneumonia
lobaris
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 539

dnpnt diisolasi, berdasarknn situasi lclinis ynng disertai

Tabel 13-6. SINDROM PNEUMONIA infeksi tersebtrt. Penggolongan pneumonia berdasar-
kan situasi timbulnya infeksi tersebut dapat sangat
Pneumonia Akut Didapat di Masyarakat mempersempit daftar patogen yang dicurigai trntuk
pemberian terapi antimikroba empirik. Seperti diper-
Streptoco cc u s p n e u m o n i a e
Ha e nzae
m oph il u s i nfl u e
lihatkan pada Tabel 13-6, pneumonia dapat timbul
Moraxella catarrhalis pada tujuh situasi klinis yang berbeda ("sindrom pneu-
Staphylococcus aureus monia"), dan patogen yang dicr-rrigai cukup spesifik
Legionella pneu mophil a untuk setiap kategori.
E nte ro b a cte ri a cea e (Kl e bsi e I I a p n e u m o n ia e) dan P se u do m o n a s
spp
Pneumonia Atipikal Didapat di Masyarakat Pneumonia .A.kut Didapat di
Mycoplasma pneumoniae Masya ra kat
Chlamydia spp. (C. pneumoniae, C. psittaci, C. trachomatis)
Coxiella burnetti (Q fever) Pneumonia akut yang didapat di masyarakat (cont-
Virus: respiralory syncytialylrus, virus parainfluenza (anak); in- tntrnity acquired acute pneuttonia) disebabkan oleh
fluenzaAdan B (dewasa); adenovirus (rekrutmen militer) bakteri. Tidak jarang infeksi ini terjadi setelah infeksi
Pneumonia Nosokomial saluran napas atas oleh virus. Onset biasanya
Batang gram-negatif yang termasuk dalam Enterobacteriaceae mendadak, dengan demam tinggi, menggigil, nyeri
(Klebsieila spp., Serafla marcescens, Escherichia coll), dan dada pleuritik, dan batuk mukopurulen produktif;
Pseudomonas spp. kadang-kadang terjadi hemoptisis. StreptococctLs
Staphylococcus aureus (biasanya resisten penisilin) pneLtmonia e (atau pn etmto
c o c cu s) mempakan penyebab

Pneumonia Aspirasi tersering pnetlmonia akut didapat di masyarakat ini;

Flora oral anaerobik (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, karena itu, pneumonia pneumokokus akan dibahas
Peptostreptococcus), bercampur dengan bakteri aerobik sebagai prototipe dari strbkelompok ini. Infeksi
(Streptococcu pneumoniae, Staphylococcus aureus, pnetnnokoktts meningknt frekttensinyn padn t ign kelompok
H ae mophil us infl uenzae, dan Pse udomonas aerug inosa) indiaidtL: (1) mereka yang mengidap peyakit kronis
Pneumonia Kronis seperti gagal jantung kongestif, PPOK, atau diabetes;
Nocardia (2) mereka yang menderita defek imunoglobr,ilin
Actinomyces kongenital atau didapat (misal, sindrom imuno-
Granulomatosa'. Mycobacterium tuberculosis dan mikobakteri defisiensi didapat [AIDS]); dan (3)mereka yang fungsi
atipikal, H istoplasm a capsulatu m, Coccid io id e s i m m itis, limpanya berkurang atau lenyap (misal, penyakit sel
B Ia sto myce s d e rm atiti d i s
sabit atau pasca-splenektomi). Yang terakhir terjadi
Pneumonia Nekrotikans dan Abses Paru karena limpa adalah organ utama yang bertanggtlng
Bakteri anaerobik (sangat sering), dengan atau tanpa bercampur jawab untuk membersihkan pneumokoktts dari darah.
dengan infeksiaerobik
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus
pyogenes, dan pneumokokus tipe 3 (iarang)

Pneumonia pada Pejamu dengan Gangguan Kekebalan

Sitomegalovirus
Pneumocystis carinii MORFOLOGI
Myco b acte ri u m avi u m- i ntrace I I u I a re
Aspergilosis invasif Pada infeksi paru oleh pneumokokus dapat terjadi dua
Kandidiasis invasif pola pneumonia, lobaris atau bronkopneumonia; yang
Bakteri, virus, dan fungus yang "biasa" (terdaftar diatas) terakhir jauh lebih prevalen di usia yang ekstrem. Apa
pun distribusi pneumonianya, karena infeksi paru oleh
pneumokokus biasanya berasal dari aspirasi flora
laring (20% orang dewasa mengandung S. pneumoniae
di tenggorokan mereka), lobus bawah atau lobus me-
dia kanan merupakan bagian yang paling sering
eksudat yang dapat dilihat pada radiografi sebagai terkena.
konsolidasi lobular atau segmental (lihat Gbr. 13-23). Pada masa praantibiotik, pneumonia pneumokokus
Streptococcus pneumonioe bertanggung jawab untuk mengenai seluruh atau hampir seluruh lobus dan ber-
lebih dari 90% pneumonia lobaris. Perbedaan anatomik kembang melalui empat stadium; kongesti, hepatisasi
antara pneumonia lobaris dan bronkopneumonia merah, hepatisasi abu-abu, dan resolusi. Terapi anti-
sering menjadi kabur karena (1) banyak organisme biotik dini mengubah atau menghentikan perkembang-
menyebabkan kedua pola distribusi di atas dan (2) an ini, sehingga jika pasien meningga[, kelainan ana-
tomik yang tampak saat autopsi mungkin tidak sesuai
bronkopneumonia konfluen sering sulit dibedakan
dengan stadium klasik.
secara radiologis dari pneumonia lobaris . Oleh knrena
Selama stadium pertama, yaitu stadium kongesti,
itu, pneurnonia sebaiknya diklasifikasikan berdasnrksn lobus (-lobus) yang terkena menjadi berat, merah, dan
etiologi spesifiknya atau, jikn tidak ada patogen ynng
540 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

sembab; secara histologis, dapat terlihat kongesti

vaskular, dengan cairan berprotein, beberapa neutrofil,
ddn banyak bakteri di alveolus. Dalam beberapa hari,
timbul stadium hepatisasi merah; pada stadium ter:-
sebut lobus paru memperlihatkan konsistensi seperti
hati; rongga alveolus dipenuhi oleh neutrofil, sel darah
merah, dan fibrin (Gbr. 13-24); dan pleura biasanya
memperlihatkan eksudat fibrinosa atau fibrinopurulen.
Pada stadium berikutnya, hepatisasi abu-abu, paru
menjadi kering, abu-abu, dan padat, karena sel darah
merah mengalami lisis sementara eksudat fibrinosa
menetap di dalam alveolus (Gbr. 13-25). Resolusi ber-
langsung pada kasus nonkomplikata, yang eksudatnya
di dalam alveolus dicerna secara enzimatis dan diserap
atau dibatukkan sehingga arsitektur paru tetap utuh.
Reaksi pleura mungkin mereda dengan cara serupa
atau mengalami organisasi, meninggalkan penebalan
fibrosa atau perlekatan permanen.
Pada pola bronkopneumonia, fokus konsolidasi
peradangan terdistribusi dalam bercak-bercak di satu
atau beberapa lobus, terutama di lateral dan basal. Lesi
yang sudah terbentuk sempurna dengan garis tengah
3 atau 4 cm tampak sedikit meninggi dan berwarna
Gambar 13-25
merah abu-abu hingga kuning; pada kasus yang parah,
fokus ini mungkin menyatu menimbulkan gambaran
Gambaran makroskopik pneumonia lobaris dengan hepatisasi abu-
konsolidasi lobar. Substansi paru tepat di sekitar daerah
abu. Lobus bawah mengalami konsolidasiyang merata.
konsolidasi biasanya hiperemik dan edematosa, tetapi
parenkim paru di antara fokus tersebut umumnya nor-
mal. Keterlibatan pleura tidak terlalu jelas dibandingkan
dengan pada pneumonia lobaris. Secara histologis,
reaksi berupa eksudat supuratif fokal yang mengisi
bronkus, bronkiolus, dan rongga alveolus di sekitarnya.
Dengan terapi yang tepat, biasanya terjadi pemulih-
an sempurna bagi kedua bentuk pneumonia pneumo-
kokus meskipun pada beberapa kasus mungkin terjadi
penyulit: (1 ) kerusakan dan nekrosis jaringan dapat me-
nyebabkan terbentuknya abses; (2) pus dapat tertimbun
di rongga pleura dan menimbulkan empiema; (3) orga-
nisasi eksudat intraalveolus dapat mengubah paru
XWk&:::i$"N. menjadijaringan fibrosa yang padat; dan (4) bakteremia
dapat menyebabkan meningitis, artritis, atau endo-
karditis infeksiosa. Penyulit lebih besar kemungkinan-
a nya terjadi pada pneumokokus serotipe 3.

Pemeriksaan terhadap spulum yangdiwamai Gram

Gambar 13-24
Tanda utama pada histopatologi pneumonia akut, hnpa memandang
etiologi dan distribusi anatomiknya, adalah adanya neutrofil di dalam
rongga alveolus. Hal inidisertai kongesti kapilerseptum dan eksudat
fibrinosa, yang terjadi akibat peningkatan permeabilitas kapiler. lstilah
fibrinopurulen berlaku bagi kombinasi fibrin dan neutrofil (pus) di
dalam rongga alveolus.
merupakan langkah penting dalam mendiagnosis
pneumonia akut. Adanya banyak neutrofil yang me-
ngandung diplokokus gram-positif berbentuk lembing
khas merupakan bukti kuat pneumonia pneumokokus,
tetapi perlu diingat bahwa S. pneumoniae adal.ah
bagian flora endogen sehingga hasil positif-palsu
dapat terjadi dengan metode ini. Isolasi pneumokokus
dari biakan darah bersifat lebih spesifik. Selama fase
awal penyakit, biakan darah mungkin positif pada 20%
hingga 30% pasien.
Pneumonia pneumokokus cepat berespons ter-
hadap pemberian penisilin, tetapi kini semakin banyak
muncul strain-strain pneumokokus resisten penisilin,
sehingga apabila mungkin, perlu dilakukat-t p"-
 BAB .13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
meriksaan kepekaan antibiotik. Tersedia vaksin
pneumokokus komersial yang mengandung polisaka-
rida kapsul dari serotipe umum pneumokokus, dan
efektivitasnya telah terbukti sehingga perlu diberikan
kepada pasien yang berisiko terjangkit infeksi pneu-
mokokus (lihat sebelumnya).
Organisme lain yang sering diperkirakan berperan
dalam pneumonia akut didapat di masyarakat adalah
sebagai berikut:
H aem ophilu s influ enz ae
r Baik bentuk tak-berkapsul maupun berkapsul,
. merupakan kausa penting pneumonia yang di-
dapat di masyarakat.
r Individu yang berisiko mengalami infeksi adalah
mereka yang mengidap penyakit paru kronis,
seperti bronkitis kronis, fibrosis kistik, dan bronki-
ektasis. H. influenzae ndalahpenyebab bnkteri tersering
eksnserbusi akut PPOK.
t H. influenzae tipe b berkapsul juga merupakan
penyebab penting epiglotitis pada anak.
Moraxella catarrhalis
I M. catarrhalls semakin sering diidentifikasi sebagai
penyebab pneumonia bakteri, terutama pada usia
lanjut.
r Kuman ini adalah penyebab bakteri kedua tersering
eksaserbasi akut PPOK.
r Bersama S. pneumoniae dan H. influenzae, M.
catarrhalis membentuk satu dari tiga penyebab ter-
sering otitis media (infeksi telinga tengah) pada
anak.
Staphylooccus aureus
l S. nureus adalah suatu penyebab penting pneumo-
nia bakteri sekunder pada anak dan dewasa sehat
setelah penyakit virus pada saluran napas (misal,
campak pada anak dan influenza pada anak dan
dewasa).
r Pneumonia stafilokokus dilaporkan sering menim-
bulkan penyulit, seperti abses paru dan empiema.
r Pneumonia stafilokokus yang berkaitan dengan
endokarditis stafilokokus sisi kanan merupakan
penyulit serius pada penyalah guna obat intra-
vena.
r Pnermonia stafilokokus juga merupakan kausa
penting pneumonia nosokomial (lihat selanjutnya).
Klebsiella pneumoniae
a K. pneumoniae adalah pneumonia bakteri gram-
negatif yang tersering.
r Penyakit ini sering mengenai orang yang meng-
alami debilitas atau malnutrisi, terutama pecandu
alkohol kronis.
r Sputum kental dan gelatinosa merupakan tanda
khas karena organisme menghasilkan polisakarida
kapsular kental dalam jumlah besar, yang sulit
dibatukkan keluar oleh pasieir.
f 541
P seudomonas aerugino s a
r Meskipun dibahas di sini bersama dengan patogen
yang ditularkan di masyarakat karena menyebab-
kan infeksi pada fibrosis kistik, P. neruginosa
umumnya ditemukan pada situasi nosokomial (lihat
selanjutnya).
r Pneumonia Pseudomonas juga sering pada pasien
yang mengalami neutropenia, biasanya akibat
kemoterapi; pada pasien dengan luka bakar luas;
dan pada mereka yang memerlukan ventilasi
mekanis.
a memiliki kecenderungan menginvasi
P. aeruginosa
pembuluh darah di tempat infeksi yang me-
nyebabkan penyebaran ke luar paru; bakteremia
Pseudomonas merupakan penyakit yang parah,
dengan kematian biasanya terjadi dalam hitungan
hari.
r Pemeriksaan histologik memperlihatkan nekrosis
koagulasi di parenkim paru dengan organisme
yang menginvasi dinding pembuluh darah nekrotik
(vaskuiitis Pseudomonas) (Gbr. 13-26).
Legionella pneumophil a
I L. pneumophila adalah penyebab penyakit legion-
naire, suatu eponim untuk bentuk epidemik dan
sporadik.pneumonia yang disebabkan oleh orga-
nisme tersebut. Pontinc feaer adalah infeksi saiuran
napas atas swasirna yang disebabkan oleh L.
pneumophila. tanpa gejala paru.
J L. pneumophilatumbuh subur di lingkungan akua-
tik artifisial, seperti menara air pendingin dan di
dalam sistem saluran air rumah tangga. Cara
penularan diperkirakan melalui inhalasi organisme
dalam bentuk aerosol atau aspirasi air minum yang
tercemar.
r Pneumonia Legionella sering pada orang yang
memiliki faktor predisposisi seperti penyakit
jantung, ginjal, imunologik, atau hematologik.
Penerima cnngkok organ sangat rentttn.
r Pneumonia Legionella dapat cukup parah, sering
mengharuskan rawat inap, dan orang d.engan
gangguan kekebalan memperlihatkan angka
kematian hingga 30% sampai 50%.
r Diagnosis cepat dipermudah oleh pembuktian
adanya antigen Legionella dalam urine atau oleh
uji antibodi fluoresen terhadap sampel sputum yang
positif; biakan masih merupakanbaku emas untuk
diagnosis.
Pneumonia Atipikal Didapat di
Ma sya ra kat
Konsep pneumonia atipikal didapat di masyarakat
(community acquired ntypicnl pneumonia) diajukan
pada tahun 1938 dengan laporan delapan kasus; pada
kasus tersebut faringitis dan gejala mirip flu ber-
kembang menjadi laringitis dan akhirnya trakeo-
bronkitis dan pngumonia. Tidak seperti pneumonia
 542 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
Gambar 13-26
Potongan paru dari seorang pasien dengan pneumonia Pseudomonasnosokomial.
panah)' dengan nekrosis fibrinoid di seluruh ketebalan
dinding arleri di bagian atas lapangan (tanda panah).8. Fotomikrograf pembesaran
kuat memperlihatkan banyak bakteri (biru tua)yang menginvasi
(pewarna jaringan Steiner).
akut "tip-ikal", pembentukan sputum tidak banyak,
tidak terdapat tanda-tanda fisik konsolidasi, hitun; sel
darah putih hanya meningkat sedang, serta bakteri dan
virus influenza A tidak dapat diisolaii. pada kilas balik,
kasus ini mungkin disebabkan oleh Mycoplasma
pneumoniae. Organisme ini merupakan penyebab
tersering pneumonia atipikal, terutama pida-^aru
epidemi influenza A tidak terjadi di masyarakat.
Sindrom serupa mungkin diseb'abksn oteh iejtmlnh
organisme lain, termssuk uirus, ktamidis, dan riketsitt
(lihat Tabel 13-6). Di antara organisme tersebut,
Chlamydia pneumoniae semakin diketuh.rl sebagai
penyebab penting pneumonia atipikal didapat di
masyarakat. Hampir semua organisme ini juga dapat
menyebabkan infeksi saluran napas atas primer
dengan koriza (peradangan disertii discharge difus
dari mukosa hidung), faringitis, laringiiis, dan
trakeobronkitis. Mekanisme patogenik umr,rm adaiah
melekatnya organisme ke epitel pemapasan diikuti oleh
nekrosis sel dan respons peradangan. Jika proses
T9lua1.ke alveolus, biasanya terdapat peradangan
intbrstisitrm, tetapi mungkin juga terjadi pemurukun
cairan ke dalam rongga alveolus sehinggi pada foto
toraks dapat terlihat gambaran mirip pneumonia
bakteri. Kerusakan dan pengelupurar-, epitet pernapas_
an menghambat bersihan mukosilia dan memudahkan
infeksi bakteri sekunder. lnfeksi virus pada saluran
napas tgrkenal untuk penyulit ini.
- Infeksi Mycoplasmn sering terladi pada anak dan
dewasa muda. Infeksi ini terjadi r".u.i sporadis atau
sebagai epidemi lokal
di komunitas yang tertutlrp
(misal, sekolah, barak militer, penjara). infelsi saluran
napas bawah oleh virus dapat terjadi pada semua usia,
ATAS
g,:
a "
;.e
*
:".:
A. Terjadi kerusakan luas parenkim paru (mata
dinding pembuluh darah; tanda bintang menunjukkan lumen pembuluh
1:". p19u orang dewasa infeksi ini paling sering
disebabkan oleh virus influenza A danB (hh;i Tabel
13-6). Penyebab yang lebih jarang adalah vims para_
infl trenza dan r esp ir o t ory sy n cy t i nl u irtrs, y angterakhir
temtama sering pada bayi dan anak. pneumonia ade_
novirus sering ditemukan pada calon anggota militer.
Sejumlah virus lain kadang-kadang berp"iurl, termasuk
virus yang menyebabkan campak dan cacar air. Karena
sangat bergantung pada resistensi pejamu, pneumo-
nia atipikal dapat ringan atau berat. Infeksi saluran
napas bawah yang lebih serius lebih sering terjadi pada
bayi, orang berusia lanjut, penderita ,l-rutn.itriri, pe-
candu alkohol, dan pasien dengan ganggllan
kekebalan. Tidak mengherankan, vlrns dan miko-
plasma sering berperan dalam ledakan kasr-rs di rumah
sakit.
MORFOLOGI
Apapun kausanya, pola morfologik pada pneumonia
atipikal serupa. Proses mungkin bebercak atau me-
ngenai lobus keseluruhan secara bilateral atau uni-
lateral. Secara makroskopis, daerah yang terkena
tampak merah-biru, membengkak, dan memperlihatkan
krepitasi. Secara histologis, reaksi peradangan umum_
nya terbatas di dalam dinding alveolus (Gbr. 13_27).
Septum melebar dan edematosa; septum biasanya
mengandung infiltrat peradangan mononukleus yang
terdiri atas limfosit, histiosit, dan kadang-kadang sel
plasma. Berbeda dengan pneumonia bakteri, rongga

Gambar 13-27
Pneumonia virus. Dinding alveolus yang menebal disebuk oleh
banyak leukosit mononukleus.
alveolus pada pneumonia atipikal bebas dari eksudat
selular. Namun, pada kasus yang parah dapat terjadi
kerusakan alveolus difus disertai pembentukan
membran hialin. Pada kasus yang lebih ringan tanpa
penyulit, meredanya penyakit diikuti oleh rekonstitusi
arsitektur asli. lnfeksi bakteri sekunder, seperti diper-
kirakan, menimbulkan gambaran histologik campuran.
Perjalanan Penyakit. Perjalanan penyakit pneu-
monia atipikal primer sangat bervariasi, bahkan di
antara kasus yang disebabkan oleh patogen yang sama.
Penyakit ini dapat menyamar sebagai infeksi saluran
napas atas yang parah atau "chest cold" yang tak-
terdiagnosis, atau bermanifestasi sebagai infeksi
fulminan mengancam nyawa pada pasien dengan
penurunan kekebalan. Biasanya onset bersifat akut dan
nonspesifik yang ditandai dengan demam, nyeri
kepala, dan malaise dan, kemudian, batuk dengan
sedikit sputum. Foto toraks biasanya memperlihatkan
bercak-bercak berbatas kabur yang transien terutama
di lobus bawah. Temuan fisik biasanya minimal dan
tidak dapat dibedakan dengan bronkopneumonia,
meskipun, terutama pada infeksi oleh |r4ycoplasma,
dapat terjadi konsolidasi lobus. Karena edema dan
eksudasi berada dalam posisi strategis untuk me-
nyebabkan sumbatan alveolokapiler, mungkin terjadi
gawat napas yang tampaknya jauh melebihi temuan
fisik dan radiologis.
Penyebab penyakit sulit diidentifikasi. Memang,
pada sebagian besar kasus patogennya tetap tidak
dapat dipastikan. Biakan organisme dapat dilakukan,
tetapi sering sulit. Peningkatan titer antibodi spesifik
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 543
menunjukkan diagnosis, tetapi hasilnya biasanya
diperoleh setelah pasien mulai membaik. Peningkatan
titer aglutinin dingin terjadi pada infeksi mikoplasma,
tetapi hal ini ditemr-rkan hanya pada 50% pasien.
Karena tidak spesifik, pemeriksaan ini kini sudah men-
jadi sejarah. Sekarang sudah tersedia pemeriksaan
untuk antigen Mycoplasma dan pemeriksaan reaksi
berantai polimerase (PCR) untuk DNA mikoplasma.
Untuk kepentingan praktis, pasien dengan pneumo-
nia didapat di masyarakat yang tampaknya bukan
disebabkan oleh bakteri diterapi dengan suatu anti-
biotik (eritromisin) yang efektif terhadap Mycoplasma
dan Chlamydia pneumoniae, karena keduanya me-
, rupakan patogen tersering yang dapat diterapi.
Prognosis untuk kasus nonkomplikata baik; umr.rm-
nya pasien pulih sempurna. Infeksi paling serius,
akibat virus influenza pada orang berusia lanjut dan
lemah, sering mendapat penyulit superinfeksi bakteri.
Pneumonia Nosokomial
Pneumonia nosokomial, atau didapat di rumah
sakit, didefinisikan sebagai infeksi paru yang diperoleh
sewaktu pasien dirawat di rumah sakit. Momok pneu-
monia nosokomial menimbulkan beban besar pada
biaya perawatan kesehatan, selain dampak buruk pada
prognosis pasien. Infeksi nosokomial sering terjadi
pada pasien dengan penyakit berat, imunosupresi,
terapi antibiotik berkepanjangan, atau alat akses invasif
seperti kateter intravaskular. Pasien yang mendapat
ventilasi mekanis merupakan kelompok yang sangat
berisiko, dan infeksi yang terjadi dalam sibr-rasi ini diberi
nama khas a entil at or - nc quir e d p neumoni a. B atang gram-
negatif (Enterobacteriace ae dan Pseudomonas aeruginosa)
dan S. aureus merupakan isolat yang paling sering
ditemukan; tidak seperti pneumonia didapat di
masyarakat, S. pneumoniae bukan merupakan patogen
utama pada infeksi nosokomial.
Pneurnonia Aspirasi
Pneumonia aspirasi terjadi pada pasien yang
mengalami debilitas berat atau mereka yang menghirup
isi lambung selagi tidak sadar (misal, setelah stroke)
atau muntah berulang. Para pasien ini memiliki
gangguan refleks tersedak dan menelan yang memper-
mudah aspirasi. Pneumonia yang terjadi sebagian
bersifat kimiav"'i, karena cfek asarr lambung yang
sangat iritatif, dan sebagian bakteri. Meskipun sering
diduga bahwa bakteri anaerob predominan, penelitian
terakhir mengisyaratkan bahwa aerob lebih sering
daripada anaerob (lihat Tabel 13-6). Pneumonia jenis
ini sering menyebabkan nekrosis, memperlihatkan per-
jalanan yang fulminan, dan sering menjadi penyebab
kematian pada pasien yang rentan mengalami aspirasi.
Pada mereka yang bertahan hidup, sering terjadi
penyulit abses paru.
544 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
Tuberkulosis
* Tuberkulosis adalah suatu penyakit granulomatosa
kronis menuiar yang disebabkan oleh Mycobncterium
tuberculosis. Penyakit ini biasanya mengenai paru,
tetapi mungkin menyerang semua orgari atau jaringan
di tubuh. Biasanya bagian tengah granuloma tuber-
kirlar mengalami nekrosis perkijuan.
Epidemiologi. Mereka yang secara medis dan
ekonomis kekurangan di seluruh dunia, tuberkulosis
tetap menjadi penyebab utama kematian. Diperkirakan
bahwa di seiuruh dunia 1',7 milyar orang terinfeksi,
dengan 8 hingga 10 juta kasus baru dan 3 juta kematian
per tahun. World Health Organization memperkirakan
luberkuiosis menyebabkan 67o dari semua kematian di
seluruh dunia, yang menyebabkannya menjadi
penyebab tersering kematian akibat infeksi tunggal. Di
dunia Barat, kematian akibat tuberkulosis memuncak
pada tahun 1800 dan secara terus-menerus turun
sepanjang tahun 1800-an dan 1900-an. Namun, pada
tahun 1984 penurunan pada kasus baru berhenti
mendadak, suatu perubahan yang terjadi akibat pe-
ningkatan insiden tuberkulosis pada pengidap infeksi
virus imunodefisiensi manusia (HIV). Setelah
surveilans intensif dan profilaksis ttrberkulosis di
antara individu dengan penekanan kekebalan, insiden
tuberkulosis pada orang yang lahir di AS telah ber-
kurang sejak tahun 1992.Saattni, diperkirakan sekitar
25.000 kasus baru dengan tuberkulosis aktif terjadi di
Amerika Serikat setiap tahun, dan hampir 40% terladi
pada imigran dari negara yang prevalensi tuberkulosis-
nya tinggi.
Tuberkulosis tumbuh subur apabila terdapat ke-
miskinan, kepadatan penduduk, dan penyakit kronis
yang menyebabkan debilitas. Demikian juga, orang
berusia lanjut, dengan daya tahan melemah, rentan
terjangkit. Di Amerika Serikat, tuberkulosis adalah
penyakit usia lanjut, kalangan miskin perkotaan, pasien
dengan sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS), dan
mereka yang berasal dari kaum minoritas' Orang
Amerika keturunan Afrika, Amerika asli, Inuit (dari
Alaska), keturunan Spanyol, dan imigran dari Asia
Tenggara memperlihatkan angka serangan yang lebih
tinggi daripada segmen populasi yang lain. Ke'adaan
sskit tertentu juga meningkatkan risiko'. diabetes
melitus, penyakit Hodgkin, penyakit paru kronis
(terrutama silikosis), gagal ginjal kronis, malnutrisi,
alkoholisme, dan imunosupresi. Di daerah dunia yang
infeksi HIV-nya prevalen, penyakit ini teish menjadt
faktor risiko tunggnl terpenting untuk timbulnya
tuberkulosis. Sebagian besar, mungkin semua, dari
kondisi yang menyebabkan predisposisi ini berkaitan
dengan menurunnya kapasitas membentuk dan mem-
pertahankan imunitas yang diperantarai oleh sel T
terhadap infeksi.
Infeksi perlu dibedakan dengan penyakit. Infeksi
mengisyaratkan penyemaian suatu fokus oleh orga-
nisme, yang mungkin atau tidak menyebabkan ke-
rusakan jaringan yang secara klinis bermakna (yaitu
penyakit). Meskipun rute lain mungkin berperan,
sebagian besar infeksi berjangkit karena penularan
langsung orang-ke-orang melalui droplet (percikan)
organisme di udara dari kasus aktif ke pejamu yang
rentan. Pada sebagian besar orang, terbentuk fokus
infeksi paru asimtomatik yang swasirna, meskipun
(tetapi jarang) tuberkulosis primer ini menyebabkan
demam dan efusi pleura. Secara umllm, satu-satunya
bukti infeksi, jika terjadi, adalah nodus fibrokalsifik
kecil di tempat infeksi. Organisme mungkin tetap
dorman di fokus tersebut selamaberpuluh tahun, dan
mungkin setlmur hidup pejamu. Orang tersebut ter-
infeksi, tetapi tidak mengidap penyakit aktif sehingga
tidak dapat menularkan organisme ke orang lain.
Namun, jika pertahanan tubuh mereka menurun/
infeksi dapat mengalami reaktivasi dan menyebabkan
penyakit menular yang berpotensi mengancam nyawa.
Infeksi oleh M. tuberctilosis biasanya menimbulkan
hipersensitivitas tipe lambat, yang dapat dideteksi
dengan uji tuberkulin (Mantoux). Sekitar 2htngga 4
minggu setelah infeksi dimulai, peny'untikan intrakutis
0,1 ml purified protein deriantiue (PPD) memicu ter-
bentuknya indurasi yang terlihat dan teraba (garis
tengah minimal 5 mm) serta memuncak pada 48 hingga
72 jam. Kadang-kadang, diperlukan lebihbanyak PPD
untuk memicu reaksi, tetapi sayangnya, pada sebagian
responder, dosis standar dapat menyebabkan ter-
bentuknya iesi nekrotik besar. Uii tuberkilin ynng
positif mengisyaratkan hipersensitivitas tipe lambat
terhadap antigen tuberkulosis. Hasil ini tidak mem-
bedakan antara infeksi dan penyakit. Telah banyak
diketahui bahwa reaksi negatif-pnlxt (ntnu anergi uji
kttit) dnpnt ditimbulkan oleh infeltsi rtirus tertenttr,
snrkoidosis, mnlnutrisi, penynkit Hodgkin, imurto-
supresi, dan (terutnma) penyakit tuberkulosis nktif
yang luas. Reaksi positif-palsu juga dapat terjadi akibat
infeksi oleh mikobakterium atipik.
Sekitar B0% populasi di negara Asia dan Afrika
tertentu memperlihatkan hasil tuberkulin yang positif.
Sebaliknya, pada tahun 1980, hanya 5"k hngga 70%
populasi AS yang bereaksi positif terhadap tuberkulin,
yang mengisyaratkan adanya perbedaan mencolok
dalam angka pajanan ke basil tuberkel. Secara tlmum/
3% hingga 4o/o orang yang dahulu belum terpajan
mengalami tuberkulosis aktif selama tahun pertama
setelah "konversi tuberkulin", dan tidak lebih dari
71'knya kemudian. Oleh karena |tu, hnnyn sebagian
kecil dari mereks yang terinfelcsi mengalnmi penyakit
aktif .
Etiologi. Mikobakteri adalah organisme berbentuk
batang langsing yang tahan asam (yaitu mengandung
banyak lemak kompleks dan mtidah mengikat pewarna
Ziehl-Neelsen [karbol fuksin] dan kemudian sulit
didekolorisasi). M. tuberculosis hominis mertrpakan
penyebab sebagian besar kasus tuberkulosisi reservoar
infeksi biasanya ditemukan pada manusia dengan
penyakit paru aktif. Penularan biasanya langstlng/ me-
lalui inhalasi organisme di udara dalam aerosol yang
dihasilkan oleh ekspektorasi atau oleh pajanan ke
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 545

sekresi pasien yang tercemar. Tr"rberkulosis orofaring menimbulkan resistensi terhadap organisme dan
dan usus yang berjangkit melalui susu yang tercemar rnenyebabkan terjadiny a hip ers ensi t iait ss j n r i n u n t t

oleh M. llozris kini jarang ditemukan di negara ber-
kembang, tetapi masih ditemukan di negara yang
memiliki sapi perah yang mengidap tuberkulosis dan
susll yang tidak dipasteurisasi. Baik spesies M. hominis
malrplrn M. boais, adalah aerob obligat yang per-
lr-rmbtrhannya (yang lambat) terhambat oleh pH kurang
dart 6,5 dan oleh asam lemak rantai panjang. Oleh
karena itu, basil tuberkulosis sulit ditemukan di bagian
tengah iesi perkijuan besar karena terdapat anaerobio-
sis, pH rendah, dan kadar asam lemak meningkat.
Mikobakteri lain, temtama M. auium-intrncellulare,
jatrh kr"rrang virulen dibandingkan dengan M. tuber-
ctilosis serta jarang menyebabkan penyakit pada indi-
vidu imunokompeten. Namun, pada pasien dengan
AIDS, strain ini sering ditemukan, mengenai 10%
hingga 30% pasien.
Patogenesis. Patogenesis tuberkulosis pada
individtr imunoltompeten ynng belum pernnh terpnjnn
berpusat pada pembentukan imunitas selular yang
terhadap antigen tuberkular. Gambaran patologik
fuberkulosis, seperti granuloma perkijuan dan kavitasi,
terjadi akibat hipersensitivitas jaringan yang destmktif
yang merupakan bagian penting dar:i respons imnn
pejamu. Karena sel efektor untuk kedua proses sama,
gambaran hipersensitivitas jaringan juga menanda-
kan akuisisi imunitas terhadap organisme. Rangkai-
an kejadian dari inhalasi inokulum infeksiosa hingga
pengurungan fokus primer diperlihatkan pada
Cambar 13-2BA dan B serta diringkaskan di teks
berikut ini.
r Setelah strain virulen mikobakteri masuk ke dalam
endosom makrofag (suatu proses yang diperantarai
oleh reseptor manosa makrofag yang mengenali
glikolipid berselubung manosa di dinding sel
luberkular), oganisme mampu menghambat respons
mikrobisida normal dengan memanipulasi pH
endosom dan menghentikan pematangan endosom.
Hasil akhir "manipulasi endosom" ini adalah

A. TUBERKULOSIS PARU PRI[/ER (0-3 minggu)

Proliferasi basil takterkontrol

,- Glikolipid berselubung manosa
2 Polimorfisme
Reseptor manosa makrofag NRAMPl
I
Y \
"Manipulasi endosom"
. Penghentian pematangan
o pH tidak asam
. Pembentukan fagolisosom
yang tidak efektif Bakteremia disertai
Mikobakteri Makrofag alveolus
alveo penyemaian ke banyak tempat

B. TUBERKULOSIS PARU PRIMER (>3 minggu)

Makrofaq ,1. Makrofag -.' @*

Nekrosis- 'n * "'u

-W *
alveolus"
- -
illVeUlUS-,,^aKtll
A "aktif' !&e
Z- \ perkejuan\.. *' q, q
r ,

*
ffir *#l / \w
\ |
MH'c / nesepto,
kelas ll sel T
J
ffiP =***'r$.
M'.@tr r@o;W:> 6'e& ;'-=*;;;;;;
ru"**;6r
Tl;
ll
V
-
serr-& ""d**r *
Il
lJ T radikal bebas
l'|
yangtelah sbot d q
a nitrrt oksida dan tersensrtrsasr
Granuloma
;d

Antisen MrB ,,,, , :!il:!?,ig

("hipersensitivitas")
,. . r .,. -,. l"
?" 4 ^Y'
)"

-9'
Tuberkulinpositif Aktivitasbakterisidal
("hipersensitivitas") ("imunitas")

Gambar 13-28

Rangkaian kejadian pada tuberkulosis paru primer, yang dimulai dari inhalasi strain virulen Mycobacterium dan memuncak pada
terbentuknya imunitas dan hipersensitivitas tipe lambat terhadap organisme. A. Kejadian yang berlangsung dalam 3 minggu pedama
setelah pajanan; B. kejadian sesudahnya. Terbentuknya resistensi terhadap organisme diikuti oleh ujituberkulin yang positif. Sel dan
bakteri tidakdigambarsesuai skala. iNOS, inducible nitricoxide synthase; MHC, kompleks histokompatibilitas mayor; MTB, Mycobacte-
rium tuberculosis; NRAMPl , natural resistance-associated macrophage protein 1.
546 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

gangguan pembentukan fagolisosom efektif se-
hingga mikobakteri berproliferasi tanpa terhamba t.
r -Baru-baru ini, suatu gen yang disebut
^lRAMPT
(atau nntttral resistance-nssocinted macrophnge
protein 1) diperkirakan berperan dalam aktivitas
mikrobisida awal, dan gen ini mungkin berperan
dalam perkembangan tuberkulosis manusia. Poli-
"
morfisme tertentu f ada alel NR 4MP1 telah dibukti-
kan berkaitan dengan peningkatan insiden tuber-
kulosis (terutama di antara orang Amerika Afrika),
dan dipostulasikan bahwa variasi genotipe
!'lRAMPl ini mungkin menyebabkan penunlnan
FLrngsi mikrobisida.
r Oieh karena itu, fase terdini pada tr-rberkulosis
saja dapat mengeluarkan IFN-y (sehingga meng-
aktifkan makrofag) tetapi juga dapat berfr,rngsi
sebagai sel efektor sitotoksik yal'ig menyebabkan ke-
rusakan makrof ag yan g terin feksi oleh tuberkr.rlosis.
r Defek di setiap langkah pada respons T,,1 (terrnasuk
pembentr-rkan IL-12, IFN-y, a tau nitra t oks ida) me-
nyebabkan granuloma tidak terbentuk sempurna,
tidak adanya resistensi, dan perkembangar"r
penyakit.
Secnro singknt, imtLnitss terhodop infeksi tuberkulosis
dipernntnrni terutsmo oleh sel T dnn ditnndai dengan
pembentnkon dtn cnbang hipersensitiaitos dnn rnttnculnyn
r esistens i erhn ap or ganisme. I{ipersensi tirritas diserta
t d i

respons jaringan destruktif, sedemikian sehingga

primer (<3 minggu) pada orang yang belum ter-
reaktivasi atau pajanan r-rlang ke basil pada pejamr.r
sensitisasi ditandai dengan proliferasi basil tanpa
yang telah tersensitisasi menyebabkan mobilisasi cepat
hambatan di dalam makrofag alveolus dan rongga
reaksi pertahanan tetapi terlacli peningkatan nekrosis
udara, sehingga terjadi bakteremia dan penyemaian
jaringan. Seperti hipersensitivitas dan resistensi r ang
di banyak tempat.
a muncnl secara paralel, demikian ;uga hilangnva
Meskipun terjadi bakteremia, sebagian besnr pnsien
hipersensitivitas (seperti tuberkulin yang negaLif pada
pada tahap ini nsimtomntik ntou mengalami gejnla mirip
orang vang dahulu tr"rberkulin positif) mungkin
Jlu. merupakan tanda br-rrr.rk hilanE;nva resistensi terhadap
r Timbulnya imunitas sellllar terladi sekitar 3 minggu
organisme tersebut.
setelah pajanan. Antigen mikobakterium yang telah
diproses mencapai kelenjar getah bening regional
dan disajikan dalam konteks histokompatibilitas TUBERKULOSIS PRIMER
mayor kelas lI oleh makrofag ke se1 T,,0 CD4+ rin-
fuberktLlosis primer ndnlnh benttLk pentlnlcit ynng ter jndi
committed yang memiliki reseptor se1 TuB.
ytndn ornng qnng belum parnnh terpnjan (sehinggn tidnk
r Di bawah pengarnh IL-12 yang dikeluarkan olel.r
pernnh tersensitisnsl). Pasien bertrsia lanjr.rt dan
makrofag, sel Tr0 ini mengalami "pematangan"
pengidap imunosupresi berat mungkin kehilar-rgan
menjadi sel T CD4+ subtipe Tn1 vang mamplr
sensitivitas mereka terhadap basil tuberkel sehingga
mengeluarkan IFN-y.
r dapat menderita tuberkulosis primer lebih dari sekali.
IFN-y ynng dikelttsrknn oleh sel T CD4+ snngnt
Pada tuberkulosis primer, sttmber organisme adalah
penting untuk mengnktiftnn makrofag. Makrofag
eksogen. Sekitar 5% clari mereka yang baru terinfeksi
yang telah aktif mengeluarkan berbagai mediator
kemudian memperlihatkan gelala penyakit.
dengan efek penting di hilir:
r TNF berperan merekrut monosit, yang pada
gilirannya mengalami pengaktifan dan diferen-
siasi menjadi "histiosit epitelioid" vang me-
nandai respons granulomatosa.
r [FN-y bersama dengan TNF mengaktifkan gen MORFOLOGI
indttcible nitric oxide synthnse (INOS), yang
Di negara yang tuberkulosis bovin dan susu yang
menyebabkan meningkatnva kadar nitrat oksidn terinfeksi umumnya telah lenyap, tuberkulosis primer
di tempat infeksi. Nitrat oksida adalah oksidator hampir selalu berawal di paru. Biasanya basil yang ter-
kuat dan menyebabkan terbentr-tknya zat aniara hirup tersangkut di rongga udara distal di bagian bawah
nitrogen reaktif dan radikal bebas lain yang lobus atas atau bagian atas lobus bawah, umumnya
i mampu menimbulkan kerusakan oksidatif pada dekat ke pleura. Seiring dengan terbentuknya sensiti-
beberapa konstituen mikobakteri, dari dinding sasi, muncul daerah konsolidasi meradang berukuran
selhingga DNA. t hingga '1 ,5 cm, yaitu fokus Ghon. Pada sebagian besar
kasus, bagian tengah fokus ini mengalami nekrosis
r Seiain mengaktifkan makrofag, s€.l T CD4+ juga perkijuan. Basil tuberkel, baik bebas atau di dalam
mempermudah terbenbuknya sel T sitotoksik CD8+, fagosit, mengalir ke kelenjar regional, yang juga sering
vang dapat mematikan makrofag yang terinfeksi mengalami perkijuan. Kombinasi lesi parenkim dan
oleh tuberkulosis. Sementara sebagian besar respons keterlibatan kelenjar getah bening ini disebut sebagai
imun yang diperantarai oleh sel T dilakukan oleh kompleks Ghon (Gbr. 13-29\. Selama beberapa minggu
sel yang memiliki reseptor sel T aB, tetapi penelitiar-r pertama juga terjadi penyebaran limfogen dan hema-
terakhir berfokus pada peran komplementer sel T togen ke bagian tubuh lain. Pada sekitar 95% kasus,
terbentuknya imunitas selular berhasil mengendalikan
gama-delta (y5) dalam resistensi pejamu terhadap
infeksi. Oleh karena itu, kompleks Ghon mengalami fib-
patogen inirasel seperti mikobakteri. Sel T y6 tidak
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS J
rosis progresif, sering diikuti oleh kalsifikasi yang ter-
deteksi secara radiologis (kompleks Ranke) dan,
mesiiipun menyemai ke organ lain, tidak terbentuk lesi.
Secara histologis, tempat keterlibatan aktif ditandai
dengan reaksi peradangan granulomatosa khas yang
membentuk tuberkel perkijuan dan nonperkijuan (Gbr.
13-30A-C). Setiap tuberkel berukuran mikroskopik; jika
menyatu dalam jumlah banyak, barulah granuloma
tersebut terlihat secara makroskopis. Granuloma biasa-
nya terbungkus dalam suatu cincin fibroblastik disertai
limfosit. Di granuloma, ditemukan sel. raksasa berinti
banyak.
Dampak utama tuberkulosis primer adalah bahwa
(1) penyakit ini memicu timbuh-rya hipersensitivitas
dan resistensi; (2) fokus jaringan parut mungkin me-
ngandung basil hidup selama bertahun-tahun, bahkan
seumur hidup, sehingga menjadi nidus saat reoktirtnsi
Gambar 13-29
Tuberkulosis paru primer, kompleks Ghon. Fokus parenkim abu-
abu putih terletak di bawah pleura di bagian bawah lobus atas. Di
sebelah kiri tampak kelenjar getah bening hilus dengan perkijuan
547
pada masa mendatang ketika pertahanan peJamu
melemah; dan (3) meskipun jarang, penyakft dapat
terus berkembang tanpa interrrpsi menjadi apa yang
disebut sebagai tulterkulosis prtmer progresif Hal rnt
ter;adi pada orang yang mengalamr ganggr.ran kekebal-
an akibat suatu penyaklt yanglelas, seperli AIDS atar-r
karena ganggltan nonspesifik pertahanan pejamu,
seperti yang ter;adi pada anak dengan malnutrisi atar.r
usia lanjut. Beberapa ras tertenhlr, sepertt Eskimo, juga
lebih rentan mengaiami tuberktrlosis primer progresif
lnsidensi tuberkulosis primer progresif sangat tinggr
pada pasien positif-HIV dengan derajat imr-inosupresr
lanjut (yi. hitung CD4+ kurang dari 200 sel/mm3)
Imunosupresi menyebabkan pasien tidak mampu
membentuk reaksi imunoiogik yang diperantarai oleh
sel T CD4+ unbuk menahan infeksi; karena hipersensr
tivitas dan resistensi umurmnya ter;adi bersamaan,
tldak adanya reaksi hipersensitivitas jaringan me-
nyebabkan hilangnya granuloma perkijuan khas
(tuberkulosis nonrenktifS (Gbr. 13-30D)
Diagnosis tuberkulosis primer progresif pada orang
dewasa mr-rngkin sulit ditegakkan. Berbeda dengan
gambaran lazim pada buberkulosis "tipe dewasa" (atar-r
reaktivasi) (penyakit apeks dengan kavitasi, lihat
selanjuhrya), tuberkulosls prirrrer progresif lebrh sering
mirip dengan suatu pneumonia bakteri akut, dengan
konsolidasi di lobr"rs bawah dan tengah, adenopati hr-
lus, dan efusi pleura; jarang terjadi kavitas, terutama
pada pasien dengan imunosupresi berat. l,enyebaran
limfohematogen merupakan peny.r-rlit yang ditakuti dar
dapat menimbulkan meningitis tuberkulosls atatr
tuberkttlosis milinris. Karena lesi serupa juga terjadr
setelah perkembangan tr"rberkulosis sekunder, hal ini
akan dibahas kemudian.
TUBERKULOSIS SEKUNDER
(TUBER KU LOSIS R EAKTIVASI)
Tuberkulosis sekunder (ntnu pnscnprimer) merttpn
kan poln penyokit yang terjadi pndu pejamu ynng ielnh
tersensitisnsi. Penyakit ini mr-rngkin terjadi segera
selelah tuberkulosis primer, tetapi umnmnya muncul
karena reaktrvasi iesi primer dorman beberapa dekade
setelah in{eksi awal, terutama jlka reslstensr pejamLr
melemah. Penyakit rni;r"rga dapat terjadi akibat rehJeksr
eksogen karena berkurangnya proteksi yang dihasilkan
oleh penyakit primer atar-r karena besarnya inokulum
basil hidup. Reaktivasi tuberkr-rlosis endogen lebih
serrng te4adi di daerah dengan prevalensi rendah,
sedangkan reinfeksi berperan penting di daerah yang
berprevalensi tinggi. Dari mana pun sumber orga-
nismenya, hanya beberapa pasien (kurang dari 5%)
dengan penyakit primer yang kemudian mengalamr
ruberkulosis sekunder.
Tuberkulosis pnru sekunder binsnnyn terbntns dt npeks
satu qtsukedun lobtts a/ns. Penyebab hal ini masihbeh-rm
jelas, tetapi mungkin berkaitan dengan tinggrnr,.r
tegangan oksigen di apeks. Karena sr-rdah terdapat
hipersensitivitas, !asil memicu respons jaringan yarrg
548 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

;g
q&
g
- #Fq,

3.w#

Gambar 13-30

Spektrum morfologiktuberkulosis. Sebuah tuberkel khas pada pembesaran lemah (A) dan detail (B) menggambarkan perkijuan granular
di tengah yang dikelilingioleh sel epitelioid dan sel raksasa berinti banyak. lni adalah respons lazim yang ditemukan pada pasien yang telah
membentuk imunitas selularterhadap organisme. Kadang-kadang, bahkan pada pasien imunokompeten, granuloma tuberkulosis mungkin
tidak mempedihatkan perkijuan di bagian tengah (C); oleh karena itu, tanpa melihat ada tidaknya nekrosis perkijuan, pewarnaan khusus
untuk organisme tahan asam harus selalu dilakukan jika dalam sediaan histologik ditemukan granuloma. Pada orang dengan p enekanan
kekebalan, tuberkulosis mungkin tidak memicu respons granulomatosa ('tuberkulosis nonreaktif'); namun yang terlihat adalah lembaran-
lembaran histiosit berbusa yang penuh mikobakteri dan dapat dlbuktikan dengan pewarnaan tahan asam (D).(D, Sumbangan Dr.
Dominick Cavuoti, Deparlment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

segera dan nyata yang cenderung membatasi fokus.
Akibat lokaiisasi ini, pada awal perkembangan
penyakit kelenjar getahbening regional kurang terlalu
terlibat dibandingkan pada tuberkrrlosis primer. Di
pihak lafl kavitasi mudah terjadi pada bentuk sekun-
der, yang menyebabkan penyebaran di sepanjang
saluran napas. Memang, kavitasi hampir selalu terladi
pada tuberkulosis sekunder yang tidak diobati, dan
erosi yang mengenai saluran napas menjadi sumber
penting penularan karena pasien sekarang mengeluar-
kan sputum yang mengandung basil.
Tuberkulosis sekunder harrls selalu dipertimbang-
kan pada pasien positif-Hlv yang memperlihatkan
penyakit paru. Perlu dicatat bahwa sementlrn infeltsi
HIV berlcnitan dengan peninglcatnn risilto tuberlctLlosis
HIV, manifestosi berbedl
pnda senlLLa stndium penynkit
bergnnttrng padn derajnt imttnosupresi. Sebagai
contoh, pasien dengan imunosupresi yang tidak terlalu
berat (hitung CD4+ lebih dari 300 se1/mm3) memper-
lihatkan tuberkulosis sekunder "biasa" (penyakit di
apeks dengan kavitasi). Sebaliknya, pasien dengan
imunosupresi tahap lanjut (hitung CD4+ kurang dari
200 sel/mm3) memperlihatkan gambaran klinis vang
mirip tuberkulosis primer progresif (konsolidasi lobus
bawah dan tengah, limfadenopati hilus, dan tidak ada
kavitas). Tingkat imunosupresi juga menentrtkart
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 549

frekuensi keterlibatan jaringan di luar paru, yang

meningkat dari 10% hingga 15% pada pasien dengan
imunosupresi ringan menjadi lebih dari 50% pada
mereka yang mengalami imunodefisiensi berat.
Grnnbsran ntipiknl lain pada pasien positif-HlV yang
menyebabkan diagnosis tuberkulosis menjadi sulit
adalah meningkatnya frekuensi hasil negatif pada
apusan sputum dengan pewarnaan tahan asam di-
bandingkan dengan kontrol negatif-HIV, PPD negatif-
palsu akibat anergi tuberkulin, dan tidak adanya
granuloma yang khas di jaringan, terutama pada sta-
dium lanjut infeksi HIV.

;l: lir l.

Tuberkulosis paru sekunder. Bagian atas kedua paru dibelit oleh

MORFOLOGI area abu-abu putih perkijuan dan banyak area perlunakan dan
kavitasi.
Lesi awal biasanya merupakan suatu fokus kecil
konsolidasi, garis tengah kurang dari 2 cm, dalam '1

hingga 2 cm apeks pleura. Fokus ini berbatas tegas,

padat, berwarna abu-abu putih hingga kuning dengan
derajat nekrosis perkijuan dan fibrosis perifer bervariasi.
Pada kasus yang ringan, fokus awal di parenkim meng-
alami fibrosis progresif yang membungkus fokus se- bahkan, lobus keseluruhan di paru. Jika tuberkulosis
hingga hanya tertinggal jaringan parut fibrokalsifik. paru progresif terus berkembang, rongga pleura
Secara histologis, lesi aktif memperlihatkan tuberkel akan terkena dan dapat terjadi efusi pleura serosa,
yang menyatu dengan perkijuan di tengah. Meskipun empiema tuberkulosis, atau pleuritis fibrosa
basil tuberkulosis dapat dilihat dengan metode yang obliteratif.
tepat pada fase eksudatif dini dan kaseosa pembentuk- Dapat terjadi tuberkulosis endobronkus, endo'
an granuloma, basil biasanya mustahil ditemukan pada trakea, dan laring jika bahan infeksiosa menyebar
stadium lanjut fibrokalsifikans. Tuberkulosis paru melalui saluran limfe atau dari bahan infeksiosa
sekunder, lokal, apeks dapat sembuh dengan fibrosis yang dibatukkan. Lapisan mukosa mungkin ditaburi
baik secara spontan atau setelah terapi, atau penyakit oleh lesi granulomatosa kecil, kadang-kadang hanya
dapat berkembang dan meluas melalui beberapa jalur tampak pada pemeriksaan mikroskopik.
yang berbeda: tl Tuberkulosis milier sistemik terjadijika fokus infeksi
e Dapat terjadi tuberkulosis paru progresif. Lesi di di paru mencemari aliran balik vena paru ke jantung;
apeks membesar disertai meluasnya daerah organisme kemudian menyebar melalui sistem
perkijuan. Erosi ke dalam bronkus menyebabkan arteri sistemik. Hampir setiap organ di tubuh dapat
bagian tengah perkijuan keluar, menciptakan suatu
kavitas iregular yang dilapisi oleh bahan kaseosa
yang kurang dibungkus oleh jaringan fibrosa (Gbr.
13-31). Erosi pembuluh darah menyebabkan
hemoptisis. Dengan terapi yang adekuat, proses
dapat terhenti, meskipun penyembuhan melalui fib-
rosis sering mendistorsi arsitektur paru. Kavitas ire-
gular, yang sekarang bebas dari nekrosis perkijuan,
dapat menetap atau kolaps di fibrosis sekitarnya.
Jika terapi kurang memadai, atau jika pertahanan
pgamu terganggu, infeksi dapat menyebar secara
langsung, melalui saluran napas, limfatik, atau
sistem vaskular. Tuberkulosis paru miliaris terjadi
jika organisme keluar melalui limfatik ke dalam
duktus limfatikus, yang mengalirkan isinya ke dalam
aliran balik vena untuk menuju ke sisi kanan jantung
dan kemudian ke dalam arteri paru. Setiap lesi
adalah fokus mikroskopik atau fokus kecil (2 mm)
konsolidasi yang tersebar di seluruh parenkim paru
(kata "miliaris" berasal dari kemiripan fokus ini
dengan bili millletlsejenis padi-padian). Lesi milier
dapat membesar dan menyatu sehingga me- Tuberkulosis milier di limpa. Permukaan terpotong memperlihatkan
nyebabkan konsolidasi hampir total lesi besar atau banyak granuloma abu-abu Putih.
 550 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

tersemai. Lesi mirip dengan yang ditemukan di paru.
Tuberkulosis milier paling jelas di hati, sumsum
tulang, limpa, adrenal, meningen, ginjal, tuba fallopii,
dan epididimis (Gbr. 13-32\.
Tuberkulosis organ tersendiri dapatterjadi di setiap
organ atau jaringan yang tersemai secara hema-
togen dan mungkin merupakan manifestasi awal
tuberkulosis. Organ yang biasanya terkena adalah
meningen (meningitis tuberkulosis), ginjal (tuber-
kulosis ginjal), adrenal (dahulu merupakan pe-
nyebab penting penyakit Addison), tulang (osteo-
mielitis), dan tuba fallopii (salpingitis). Jika vertebra
terkena, penyakit disebut sebagai penyakit Pott.
Abses "dingin" paraspinal pada para pasien ini dapat
menjalar di sepanjang bidang jaringan untuk ber-
manifestasi sebagai massa abdomen atau panggul.
Limfadenitis merupakan bentuk tersering tuber-
kulosis ekstraparu, biasanya terjadi di daerah leher
("skrofula"). Pada individu negatif-HlV, limfadenopati
cenderung satu fokus, dan sebagian besar pasien
tidak memperlihatkan tanda-tanda penyakit ekstra-
nodus. Pasien positif-HlV, di pihak lain, hampir
selalu memperlihatkan penyakit multifokus, gejala
sistemik, dan adanya tuberkulosis aktif di paru atau
organ lain.
m Dahulu, tuberkulosis usus yang berjangkit melalui
susu tercemar cukup sering sebagai fokus primer
tuberkulosis. Di negara maju saat ini, tuberkulosis
usus lebih sering terjadi sebagai penyulit tuberkulo-
sis sekunder tahap lanjut yang berkepanjangan, aki-
bat tertelannya bahan menular yang dibatukkan.
Biasanya organisme terperangkap di agregat limfoid
mukosa di usus halus dan besar. Agregat ini kemu-
dian mengalami pembesaran yang meradang, di-
sertai ulserasi mukosa di atasnya, terutama di ileum.
Berbagai pola tuberkulosis ini diperlihatkan pada
Gambar 13-33.
Perjalanan Penyakit. Tuberkulosis sekunder
Iokal mungkin asimtomatik. Jika muncul, manifestasi
penyakit biasanya perlahan; secara perlahan timbul

Jaringan._
I
o parut . :\
"r -Jaringan
-O)
o.= . Darut
oc
aa ll

(str ''.. .....'"' LESI DESTRUKTIF

o6 PERKEJUAN TERLOKALISAS
;o LESI MENYEMBUH (organjsme dorman;
U) 'a{ paru atau ekstraparu ) (paru atau ekstraparu)
+ o0)
JO-
(organisme mati) A
z
f l,/
t/ Perkejuan

z
=
s
t/ ./
Reaktivasi

\
I
I

Y
z Ic
-r/q.
PerKeluan y
" \
ffi
TUBERKULOSIS
SEKUNDER W: va#$&*v
z Perkejuan dr W ) ,

I.JJ
o_
,-o
,:
kelenjar getah
bentng
/
-oo
Or Reinfeksi
>b
og
LY
'o! KOMPLEKS PRIMER TB PRIMER PROGRESIF TB SEKUNDER PROGRESIF
oa)
)a (Perk ejuan tedokalisasi)
+
Penyebaran hematogen masif
I
Penyebaran hematogen
/ masif

Limpa {
lnfeksi primer TB MILIER t TB rr,lrrrrRl
WAKTU

REAKTIVITAS TUBERKULIN

Garnhal"-'ri.?.:r;

Riwayat alami dan spektrum tuberkulosrs. (Diadaptasi dari sketsa yang diberikan oleh Dr. R.K Kumar, The University of New South Wales,
School of Pathology, Sydney, Australia. )

gejala sistemik dan lokal. Gejala sistemik, yang
mungkin berkaitan dengan sitokin yang dikeluarkan
oleh makrofag aktif (misal, TNF dan IL-1), sering
muncul pada awal perjalanan dan mencakup malaise,
anoreksia, penurunan berat, dan demam. Umumnya
demsm ringnn dan hilang timbul (muncul setiap malam
dan kemudian mereda), dan timbul keringat malam.
Seirin"g dengan keterlibatan parll yang semakin
progresif, muncul sputum yang awalnya mukoid,
kemudian menjadi pr"rrulen. jika terdapat kavitasi, spu-
tum mengandung basil tuberkulosis. Pada sekitar
separuh kasus tuberkulosis paru, sedikit banyak terjadi
hemop tisis. I'l y eri pleur n dapat terjadi akibat perluasan
infeksi ke permukaan pleura. Manifestasi tuberkulosis
di luar pam sangatbanyak dan bergantr-rng pada sistem
organ yang terkena (sebagai contoh, salpingitis tuber-
kulosis dapat bermanifestasi sebagai infertilitas, men-
ingitis tuberkulosis sebagai nyeri kepala dan defisit
neurologik, penyakit Pott dengan paraplegia). Diagno-
sis penyakit paru didasarkan sebagian pada anamne-
sis dan pada pemeriksaan fisik serta temuan radio-
grafik berupa konsolidssi stnu kaoitnsi di apeks paru.
Namun, akhirnya bnsil tuberkLlosis hnrus ditemukan.
Harus dilakukan pemeriksaan aprlsan tahan asam dan
biakan sputum dari pasien yang dicurigai mengidap
tuberkulosis. Biakan konvensional memerlukan waktu
hampir 10 minggu, tetapi pemeriksaan radiometrik
yang menggunakan medium cair yang mendeteksi
metabolisme mikobakteri mampu memberikan jawab-
an dalam 2 minggu. Amplifikasi DNA M. tuberculosis
dengan PCR bahkan memungkinkan diagnosis lebih
cepat, dan dua pemeriksaan tersebrlt saat ini sudah
disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat. Pe-
meriksaan PCR dapat mendeteksi bahkan hanya 10
organisme dalam sediaan klinis, dibandingkan dengan
lebih dari 10.000 organisme yang diperlukan agar
apusan positif . Namun, biakan masih mempakan baku
emas karena cara ini memungkinkan kita melakukan
uji kepekaan obat. Resistensi multiobat kini semakin
sering ditemukan sehingga saat ini di Amerika Serikat
semua kasus yang baru didiagnosis diterapi dengan
banyak obat. Prognosis umumnya baik jika infeksi
terbatas di paru, kecuali jika infeksi disebabkan oleh
strain resisten obat atau terjadi pada pasien berusia
lanjut, dengan debilitas, atau mengalami gangguan
kekebalan, yang berisiko tinggi menderita tuberkulosis
milier. Dapat terjadi amiloidosis pada kasus yang
menetap.
Penyakit Mikobakterium
Nontuberkulosis
Penyakit paru kronis p ada indiaidu imunokomp eten
merupakan penyakit klinis tersering yang disebabkan
oleh mikobakteri nontuberkulosis. Di Amerika Serikat,
strain yang sering menjadi penyebab adalahM. nuium-
intracelbLlare (juga disebut M . auium complex), M. knnsasii,
dan M. abscessus. Mikobakteri nontuberkulosis tidak
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 551
jarangmenimbulkan kavitas di lobus paru atas mirip
tuberkulosis, terutama pada pasien dengan riwayat
merokok atau alkoholisme kronis. Adanya penyakit
paru kronis (penyakit paru obstruktif kronis, fibrosis
kistik, pneumokoniosis) merr"rpakan faktor risiko
penting yang berkaitan dengan infeksi mikobakteri
nontuberkulosis.
Pnda orang dengan imtLnostLpresl (terutama pasien
positif-HlV) , M. aaium complex menimbulkan penyakit
diseminata disertai gejala sistemik (demam, keringat
malam, penurrlnan berat). Hepatospienomegali dan
limfadenopati, yang menandakan keterlibatan sistem
retikuloendotel oleh patogen oportunistik, sering
terjadi, demikian juga gejala saluran cema seperti diare
dan malabsorpsi. Keterlibatan paru sering tidak dapat
dibedakan dari tuberkulosis pada pasien AIDS. Infeksi
M. naittm complex diseminata pada pasien AIDS
cenderung terjadi pada akhir perjalanan penyakit, saat
hitung CD4 telah turun di bawah 100 sel/mm3; karena
itu, pemeriksaan jaringan biasanya tidak memperlihat-
kan granuloma, tetapi histiosit berbusa yang " dljejall"
oleh mikobakteri.
Infeksi Fungal
Fungus diklasifikasikan menjadi "ragi" dan
"kapang". Ragi berbentuk bulat atau oval dan
membelah diri dengan membentuk tunas, sementara
yang terakhir membentulk stmklur hrbulus yang disebut
hifa dan tumbuh dengan membentrik cabang dan
memanjang longitudinal. Dikotomi ini bersifat
tumpang tindih, karena b eberapa fungus (nis al, H i s t o -
plasma capsLLlatLtm, Coccidioides immitis, dan Blnstomy ces
dermatitidis) b ercif at dimorfih (y aitu Iumbuh sebagai ragi
di jaringan, tetapi sebagai kapang in vitro pada suhu
kamar). Digunakan "klasifikasi klinis" yang telah
disederhanakan untuk membagi mikosis manusia
menjadi jamur patogenik superfisial, sublctttis, letnk-
dalam, danoportunisfik. Seperti yang diisyaratkan oleh
namanya, jamur superfisial dan subkutis (misal,
dermatofita atau penyebab blastomikosis) hampir
selalu membatasi aktivitasnya hanya pada kulit dan
jaringan subkutis. Mikosis letak-dalam disebabkan
oleh organisme yang sangat virulen (biasanya jamr-rr
dimorfik) dengan kemamprran menginvasi jauh ke
dalam jaringan dan organ sehingga menyebabkan
penyakit sistemik. Meskipun pada kenyataannya
pejamu normal dapat menderita sakit paru setelah
menghirup bentuk infektif organisme, mikosis letak-
dalam lebih parah terladi pada orang dengan imuno-
supresi. Sebaliknya, fungus oportunistik adalah orga-
nisme dengan virulensi rendah, tetapi dapat menyebab-
kan infeksi lokal atau sistemik pada pasien dengan
gangguan kekebaian, lemah, atau dipasangi alat akses
intravena j angka-panjang. Contoh ftingus oportunis tik
adalah kapang (spesies AspergilltLs dan penyebab
mukormikosis) serta fungus mirip-ragi (spesies Cnn-
dida dan Cryptococctts neoformnns). Semua fungus
 552 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

sistemik, baik terletak dalam maupun oportunistik,

dapat mengrnfeksi paru, meskipun penyakit ekstraparu
dapat lebih sering terjadi dan secara klinis lebih penting
oleh beberapa agen.
KANDIDIASIS
Cttndida albicsns merupakan ftrngus yang paling
sering menyebabkan penyakit. Pada banyak orang, fu-
ngus tersebut merupakan penghuni normal rongga
mulut, saiuran cerna, dan vagina.
sejati (Gbr. 13-344 dan 8). Pseudohifa merupakan pe-
tunjuk diagnostik penting untuk C. albicans dan men-
cerminkan sel ragi bertunas (budding yeast cetl) yang
berderet bersambungan di bagian yang menyempit
sehingga mirip dengan hifa fungus sejati. Organisme
dapat dilihat dengan pewarnaan hematoksilin eosin
rutin, tetapi berbagai pewarna "fungus" khusus (Gomori
methenamine-silver, periodic acid-Schiff) sering
digunakan untuk memperjelas patogen.

Sindrom Klinis. Kandidiasis dapat mengenai

selaput lendir, kulit, dan organ dalam (kandidiasis
MORFOLOGI invasif).
Pada potongan jaringan, C. atbicans memperlihatkan f Plla tersering kandidinsis
ndalah infeksi wperfisinl pnda
bentuk mirip-ragi (blastokonidia), pseudohifa, dan hifa
permuknon mttkosct ronggl mtilut (thrush). Jamur yang

'.,,at ,,i': .' : ::/2.

.::.';i:1,..t r. |,.:.,

.$a
ar*
.& *

Gambar 13-34

Morfologi infeksi fungus. A. Kandidiasis invasif pada pasien dengan gangguan kekebalan, yang memperlihatkan fungus di dalam dinding
sebuah pembuluh paru. B. Diagnosis kandidiasis ditegakkan dengan melihat pseudohifa khas dan blastokonidia (ragi bertunas)di
potongan jaringan atau eksudat. C. Aspergilosis invasif pada paru seorang pasien penerima cangkok
sumsum tulang. D. potongan
histologik dari kasus ini, yang diwarnai dengan pewarna Gomori methenamine-silver(GMS), memperlihatkan hifa bersekat dengan
cabang-cabang bersudut lancip, yaitu gambaran yang konsisten de ngan Aspergitlus. Kadang-kad ang, Aspergillus memperlihatkan apa
yang disebut s ebagai fruiting bodies (lnset)jika tumbuh di bagian yang mendapat banyak udara (seperli saluran
napas atas).
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 553

,fffijffi
* t'"
I

n'
#",:#*tu"tiJ'**-.i.
{*ff:*{ffi
it,ii ,,.&
.*
'-.'4.
rd+
't,: :friu

Gambar 13-34 Sambungan

E Kriptokokosis pada paru pasien denganAlDS. Bentuk ragi memperlihatkan variasi dalam ukuran; tidak seperti pada kandidiasis, tidak
ditemukan pseudohifa.Pada pewarnaan H & E rutin, kapsul tidak terlihat secara langsung tetapi dapat ditemukan "halo" jernih disekeliling
masing-masing jamur yang mencerminkan daerah yang ditempati oleh kapsul. F. Histoplasmosis dlseminata pada pasien dengan AIDS.
Histoplasma capsulatum adalah suatu jamur dimorfik dan membentuk ragi pada suhu tubuh. Pada potongan jaringan yang diwarnai GMS,
jamurterlihatdi dalammakrofagdanlebihkecil sertaberukuranlebihseragamdibandingkandengan Cryptococcus.G.Koksidioidomikosis
paru. C. immrtis memicu suatu respons granulomatosa yang mirip dengan tuberkulosis pada individu imunokompeten (perhatikan limfosit
histiosit gemuk dan sel raksasa di foto ini). Fungus terdapat di sisi kiri lapangan pemeriksaan. lnset memperlihatkan sferul C. immitisyang
berdinding tebal dan tidak bertunas serta terisi oleh endospora. H. Blastomikosis paru juga memicu respons granulomatosa pada pejamu
imunokompeten. /nsef memperlihatkan pola pembentukan tunas yang "berpangkal lebar'' khas pada Blastomyces. (Semua gambar
disumbangkan oleh Dr. Dominick Cavuoti, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

tumbuh subur menyebabkan terbentuknya
psetrdomembran abu-abu putih yang tampak kotor
danrterdiri atas organisme dan sisa peradangan. Di
bagian ciaiam, ierjadi hiperemia dan peraciangan
mukosa. Kandidiasis bentuk ini ditemukan pada
neonatus, pasien dengan debilitas, anak yang
mendapat kortikosteroid oral untuk asma, dan
setelah pemberian antibiotik spektrum-luas yang
melenyapkan flora bakteri normal pesaing. Ke-
lompok risiko utamn lainnyn adslnh pasien positif-
HIV;pasien dengan ornl thrttsh tanpa sebab yang
jelas perlu dievaluasi untuk infeksi HIV.
I Vnginitis knndida adalah bentuk infeksi vagina
yang paling sering ditemukan, terutama pada
mereka yang mengidap diabetes atau hamil atatt
mendapat pil kontrasepsi oral. Penyakit ini biasanya
menimbulkan rasa gatal hebat dan terbentr-rknya
dischnrge kentai seperti kepaia susr-1.
Esofngitis kandida sering terjadi pada pasien AIDS
dan mereka yang mengidap keganasan hemato-
limfoid. Pasien mengalami disfagia (nyeri menelan)
dan nyeri retros temum; endoskopi memperiihatkan
plak putih dan pseudomembran mirip ornl thrush
di mukosa esofagus.
Knndidiasis kttlit dapat bermanifestasi dalam
berbagai benLuk, termasuk infeksi di kuku ("oniko-
mikosis"), lipatan kuku ("paronikia"), folikel
rambut ("fo1iku1itis"), lipatan kulit yang lembap
554 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
seperti ketiak atau sela jari ("intertrigo"), dan kulit
penis ("baianitis"). "Ruam popok" (diaper rash)
- adalah infeksi kandida di kulit daerah perineum
padabayi, di bagian yang berkontak dengan popok
basah.
a Knndidissis mukokutis kronis adalah suatu penyakit
refrakter kronis
yang mengenai membran
mukosa,
" kulit, rambut, dan kuku; penyakit ini berkaitan
dengan adanya defek pada sel T. Penyakit lain yang
berkaitan adalah endokrinopati (umumnya
hipoparatiroidisme dan penyakit Addison) dan
adanya autoantibodi. Kandidiasis diseminata
jarang terjadi pada penyakit ini.
a Knndidinsis inaasif adalah penyebaran hematogen
organisme ke berbagai jaringan atau organ. Pola
yang umum adalah (1) abses ginjal, (2) abses mio-
kardium dan endokarditis, (3) kelainan otak
(umumnya meningitis, tetapi dapat juga terjadi
mikroabses di parenkim), (4) endoftalmitis (hampir
semua struktur mata dapat terkena), (5) abses hati,
dan (6) pneumonia Candidn, yang biasanya ber-
manifestasi sebagai infiltrat nodular bilateral mirip
pneumonia Pneumocystis (lihat selanjutnya).
Pasien dengan leukemia akut yang menderita
neutropenia berat pascakemoterapi sangat rentan
mengalami penyakit sistemik. Endokarditis Csn-
didn merup akan endokarditis fungal yang tersering,
biasanya terjadi pada pasien dengan katup jantung
prostetik atau pengguna obat terlarang intravena.
KRIPTO KO KOSIS
Kr ip tokokosis, y ang disebabkan oleh C. n eofo rma
jarang teriadi pada orang sehat. Penyakit ini hampir
-remata-mata teriadi sebagai infeksi oportunistik pada
pejamu dengan gangguan imunitas, terutama mereka
yang menderita AIDS atau keganasan hematolimfoid.
MORFOLOGI
Fungus, suatu ragi berukuran 5 hingga 10 pm, memiliki
kapsul tebal gelatinosa dan berkembang biak dengan
membentuk tunas (budding) (Gbr. 13-34E). Namun,
tidak seperli Candida, tidak ditemukan pseudohifa atau
bentuk hifa sejati. Kapsul sangat penting untuk diagno-
sis: (1) kapsul tenvarnai oleh tinta lndia atau periodic
acid-Schiff dan secara efektif memperjelas jamur; dan
(2) antigen polisakarida di kapsul merupakan substrat
untuk pemeriksaan aglutinasi lateks kriptokokus, yang
positif pada lebih dari 95% pasien yang terinfeksi oleh
organisme ini.
Sindrom Klinis. Kriptokokosis pada manusia
biasanya bermanifestasi sebagai penyakit paru, sistem
saraf pusnt, atau diseminntn. Cryptococczs kemungkin-
an besar diperoleh melalui inhalasi dari tanah atan
tinja burung. Jamur mtLla-mttla bernds di pnru dnn
kemttdinn menyebnr ke tempat lqin, terutsmn meuingcrt.
Tempat yang terkena ditandai dengan respons jaringan
yang bervariasi, yang berkisar dari proliferasi orga-
nisme dalam jnmlah besar dengan sedikit atau tanpa
infiltrat sel radang (pada pejamu imunodefisien)
hingga reaksi granulomatosa (pada pejamu yang lebih
reaktif). Pada pasien dengan imunosupresi, jamr.rr
tumbuh dalam massa gelatinosa di dalam meningen
atau memperbesar ruang perirraskular Virchow-Rob in
dan membentuk sesuatu yang disebut sebagai lesi busa
sabun (sonp bubble lesions).
KAPANG OPORTUNISTIK
Muko r miko sis dan nsp er g il o s is ina n s if merup akan
infeksi yang jarang ditemukan dan hampir selalu ter-
batas pada pejamu dengan gangguan kekebalan,
terutama mereka yang mengidap keganasan hemato-
limfoid, neutropenia berat, terapi kortikosteroid, atau
pascatransplantasi sumsum tulang alogeneik.
MORFOLOGI
Mukormikosis disebabkan oleh kelas fungus yang di-
kenal sebagai Zygomycetes. Hifa fungus tersebut tidak
bersekat dan bercabang dengan sudut tegak; sebalik-
n s, nya, hifa pada spesies Aspergillus bersekat dan
bercabang dengan sudut yang lebih lancip (lihat Gbr.
13-34D). Rhizopus dan Mucor adalah dua jamur dalam
kelas Zygomycetes yang penting secara medis. Baik
Zygomycetes maupun As pe rgi ll u s, menyebabkan reaksi
supuratif tidak-khas yang kadang-kadang granulo-
matosa dengan predileksi menginvasi dinding pem-
buluh darah dan menyebabkan nekrosis vaskular dan
infa, k.
Sindrom Klinis
I MtLkormikosis rinoserebrtLm dan partL: Zygomycetes
memiliki kecenderungan untuk mengoloni rongga
hidung atau sinus dan kemudian menyebar secara
langsung ke daiam otak, orbita, dan siruktur lain cii
kepala dan leher. Pasien dengan ketoasidosis dia-
betes besar kemungkinan mengalami bentuk invasif
fu lminan mukormikosis serebrum. Penyakit di parn
mungkin bersifat lokal (misal, kavitas) atau secara
radiologis tampak "miliaris".
a Aspergilosis inaasif terjadi hampir semata-mata
pada pasien dengan imunosupresi. Fungus cen-
derung mengoloni paru, dan paling sering bermani-
festasi sebagai pneumonia nekrotikans (lihat Gbr.
13-34C da.n D). Seperti telah disinggung, spesies
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 555
Asp er gillus rnemperlihatkan kecenderungan meng-
invasi pembuluh darah sehingga terjadi penyebaran
sist_emik, terutama ke otak yang sering menjadi pe-
nyulit yang mematikan.
t Aspergilosis bronkopulmonnl alergik terjadi pada
pasien dengan asma yang mengalami eksaserbasi
gejala akibathipersensitivitas tipe I terhadap jamur
yaflg tumbuh di bronkus. Pasien sering memiliki
antibodi IgE dalam darahnya terhadap Aspergil-
Itts dan eosinofilia perifer.
I Aspergiloma ("bola jatr,,ttr", fttngus ball) terjadi
karena kolonisasi kavitas paru yang sudah ada
(misal, bronkus ektatik atau kista paru, lesi kavitas
pascatuberkulosis) oleh jamur; infeksi ini dapat
berfr-rngsi menjadi katup bola (ball-aalue) yang me-
nyumbat kavitas dan mempermudah terjadinya
infeksi dan hemoptisis.
FUNGUS DIMORFIK
Fungus dimorfik, yang mencak:up Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, dan Blastomyces
dermatitidis menyebabkan sesuatu yang disebut
sebagai mikosis letak-dalam (deep-seated mycoses).
Kelainan di paru sering ditemukan pada individu
imunokompeten yang terinfeksi, sedangkan pasien
dengan gangguan kekebalan mengalami penyakit
diseminata. Ketiga fungus dimorfik ini akan dibahas
bersama-sama, sebagian karena gambaran klinisnya
yang tumpang tindih.
MORFOLOGI
Bentuk ragi cukup khas, yang membantu identifikasi
setiap jamur dalam potongan jaringan.
J H. capsulatum: benluk ragi yang bulat sampai
lonjong dengan garis tengah 2 hingga 5 pm (Gbr.
13-34F).
J C. immitis: sferula tidak bertunas yang berdinding
tebal dengan garis tengah 20 hingga 60 pm, sering
terisi oleh endospora kecil (Gbr. 13-34G).
f B. dermatifidrs: bulat hingga lonjong dan lebih besar
daripada Histoplasma (garis tengah 5 hingga 25
pm); bereproduksi dengan membentuk tunas "ber-
pangkal besad' (Gbr. 13-34H).
; (koksidioidin); tidak tersedia uji kulit yang andai untuk
Epidemiologi. Setiap fungus dimorfik memiliki
distribusi geografik tipikal.
I H. cnpsulntum: endemlk di Ohio dan lembah sungai
Mississippi serta sepanjang pegunungan Appala-
chia di bagian tenggara Amerika Serikat. Tanah
yang hangat dan lembap serta dipenuhi oleh tinja
kelelawar dan burung merupakan medium ideal
untuk pertumbuhan bentuk miselium yang meng-
hasilkan spora infeksiosa.
t C. immitis: endemik di bagian barat daya dan barat
Amerika Serikat, terutama di lembah San |oaquin,
dan penyakit ini dikenal sebagai "demam lembah".
t B. dermatitidis: diAmerika Serikat daerah endemik
terbatas di daerah ditemukannya histoplasmosis.
Sindrom Klinis. Gambaran klinis dapat memper-
lihatkan bentuk (1) infeksi paru aktrt (primer), (2) penyakit
paru kronis (knaitas), atau (3) penynkit milier diseminstn.
Pada infeksi primer, terbentuk nodus yang terdiri atas
kumpulanmakrofagyang dipenuhi oleh organisme di
paru dan kelenjar getah bening regional. Lesi
berkembang menjadi granuloma kecil disertai sel
raksasa dan mungkin mengalami nekrosis sentral lahr
fibrosis dan kalsifikasi. Lesl snngnt mirip dengnn
tuberkulosis, dan untuk membedakannya diperlukan
identifikasi bentuk ragi (paling jelas terlihat dengan
pewarna periodic acid-Schiff dan perak). Gambaran
klinisnya adalah sindrom "mirip-flu" yang umLlmnya
swasirna. Pada pejamu yang rentan, terbentuk kavitas
kronis di paru dengan predileksi di lobus atas mirip
bentuk sekunder tuberkulosis. Tidak jarang fungus ini
menyebabkan terbentr-rknya lesi massa perihilus yang
secara radiologis mirip karsinoma bronkogenik. Pada
tahap ini, dapat timbul batuk, hemoptisis, dan bahkan
dispnea.
Pada bayi atau orang dewasa dengan gangguan
kekebalan, terutama mereka yang terinfeksi oleh HIV,
dapat terjadi penyakit diseminata (analog dengan
tuberkulosis miliaris). Pada keadaan ini, saat imunitas
yang diperantarai oleh sel T sangat menurun, tidak
terbentr.rk granuloma. Yang ditemukan adalah kumpul-
an fagosit yang dipenuhi oleh bentuk ragi di dalam
sistem fagosit mononukleus, termasuk di hati, limpa,
kelenjar gelah bening, jaringan limfoid saluran cerna/
dan sumsum tulang. Kelenjar adrenal dan meningen
juga mungkin terkena, dan pada sebagian kecil kasus
terbentuk ulkus di hidung dan mulut, lidah, atau
laring. Penyakit diseminata menimbulkan demam
disertai hepaiosplenomegali, anemia, leukopenia, dan
trombositopenia. Infeksi kulit pada blastomikosis
diseminata sering menyebabkan terbentuknya hiper-
plasia pseudoepiteliomatosa yang sangat mencolok
dan dapat disangka sebagai karsinoma sel sktiamosa.
Uji kulit (analog dengan reaksi hipersensitivitas tipe
lambat tuberkulin) dapat digr,rnakan untuk mendeteksi
pajanan ke Histoplasmn (histoplasmin) dan Coccidioides
Blastomyces. Diagnosis infeksi aktif paling baik
ditegakkan berdasarkan visualisasi langsung orga-
nisme di dalam potongan jaringan dan dengan biakan
sputum, sumsum tulang, atau biopsi hati. Uji serologik
yang mendeteksi antibodi terhadap setiap fungus
sudah tersedia, tetapi kurang memiliki sensitivitas dan
ter sedia pemeriksann antigen knpsttl
spesifisitas. Sekar nng
untukmendeteksl Histoplasrna dnlnm urine ntntL serum dan
telnh menjndi pemeriksaan tttnmn dnlnm mendingnosis his-
toplasmosis diseminsts.
556 I BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
Abses Paru
Abses paru adalah suatu daerah lokal nekrosis
. jauh lebih sering ditemukan di sisi kanan (ialan napas
supurativa di dalam parenkim paru, yang menyebab-
kan terbentuknya satu atau lebih kavitas besar. Istilah
pneumonia nekrotiknns pernah digunakan untuk
proses serupa yang menyebabkan terbenbr"rknya kavitas
kecil; pneumonia nekrotikans sering terdapat bersama
atau berkembang menjadi abses paru sehingga pem,
bedaan ini sedikit banyak dibuat-buat. Organisme
penyebab mungkin masuk ke daiam pam melaiui saial-r
satu dari mekanisme berikut:
. Aspirnsi bnhnn ynng terinfeksi dari gigi berlubang
atau sinus atau tonsil yang terinfeksi, terutama
sewaktu bedah mulut, anestesia, koma, atau in-
toksikasi alkohol dan pada pasien dengan debilitas
yang refleks batuknya tertekan.
a Aspirnsi isi lambung, biasanya disertai oleh
organisme dari orofaring.
a nyebabkan pneumotoraks atau empiema. Penyulit lain
Sebggni penyulit pneurnonia bakterinlis nekro-
tikans, terutama yang disebabkan oleh Stnphylo-
coccLts aureus, Streptococctts pyogenes, K. pnetLmo-
niae, spesies Pseudomonas, dan, walaupun jarang,
pneumokokus tipe 3. Infeksi jamur dan bronki-
ektasis juga dapat menyebabkan terjadinya abses
paru.
a Obstruksibronktts, terutama pada karsinoma bron-
kogenik yang meny-umbat bronkus atau bronkiolus.
Gangguan drainase, atelektasis distal, serta aspirasi
darah dan fragmen tumor berperan menyebabkan
terbentuknya abses. Abses juga dapat terbentuk di
dalam bagian nekrotik fumor yangberongga.
I Embolus septik, dari tromboflebitis septik atau endo-
karditis infeksiosa di sisi kanan jantung.
r Selain itu, abses paru dapat terjadi aklbatpenyebar-
an hemntogen bskteri pada infeksi piogenik dise-
minata. Hal ini terutama terjadi pada bakteremia
stafi lokokus dan sering menyebabkan terbentuknya
abses paru multipel.
Bnkteri rmaerob tetinpnt di hnmpir scmttn nbses
paru, kadang-kadang dalam jumlah sangat banyak,
dan merupakan isolat eksklusif pada sepertiga hingga
dua pertiga kasus. Anaerob yang paling sering ditemu-
kan adalah flora komensal yang secara normal terdapat
di rongga mulut, terutama spesies Preuotella, Fusobac-
terium, Bacteroides, Peptostreptococclts, dan strepto-
kokus mikroaerofilik. Sering terdapat infeksi campuran
aerob-anaerob; organisme aerob yang paling sering
diisolasi adalah S. aurelts,streptokokus B-hemolitikus,
N o car dia, dan organisme gram-negatif .
MORFOLOGI
Diameter abses bervariasi dari beberapa milimeter
hingga kavitas besar berukuran 5 hingga 6 cm. Letak
ATAS
dan jumlah abses bergantung pada cara terbentuknya.
Abses paru yang terjadi akibat aspirasi bahan infeksiosa
lebih tegak lurus) daripada di kiri, dan umumnya tunggal.
Di sisi kanan, abses cenderung terbentuk di segmen
posterior lobus atas dan segmen apeks lobus bawah,
karena lokasi ini mencerminkan jalur yang kemungkinan
besar dilalui oleh bahan yang terhirup saat pasien
berbaring. Abses yang terbentuk dalam perjalanan pneu-
monia atau bronkiektasis sering bersifat multipel, basal,
dan tersebar secara difus. Embolus septik dan abses
yang muncul dari penyebaran hematogen sering multi-
pel dan dapat mengenai semua bagian paru.
Seiring dengan membesarnya fokus supurasi,
abses akhirnya akan pecah ke saluran napas. Oleh
karena itu, eksudat yang terkandung di dalamnya
mungkin keluar sebagian, menghasilkan batas udara-
air (air-fluid level) pada pemeriksaan radiografik.
Kadang-kadang, abses pecah ke dalam rongga pleura
dan menghasilkan fistula bronkopleura, yang me-
terjadi karena embolisasi bahan septik ke otak, me-
nimbulkan meningitis atau abses otak. Secara histo-
logis, seperti pada abses lain. terdapat supurasi yang
dikelilingi oleh jaringan parut fibrosa dan infiltrasi sel
mononukleus (limfosit, sel plasma, makrofag) dengan
derajat bervariasi, bergantung pada kronisitas lesi.
Perjalanan Penyakit. Manifestasi abses paru
banyak mirip dengan gambaran bronkiektasis dan
mencakup batr-rk mencolok yang biasanya disertai
pengeluaran sputum dalam jr-rmlah besar yang berbau,
purulen, atau bebercak darah; kadarrg-kadang terjadi
hemoplisis. Pasien sering mengalami demaln tinggi dan
malaise. jari gada, penLlrrlnan berat, dan anemia juga
dapat teqadi. Abses infeksi terjadi pada 10% hingga
15% pasien dengan karsinoma bronkogenik; sehingga
jika pada pasien berusia lanjut dicurigai adanya abses
paru, perlu dipertimbangkan adanya karsinoma
penyebab. Pada kasus kronis, dapat teqadi amiloidosis
sekunder. Terapi mencakup pemberian antibiotik dan,
jika diperlukan, drainase secara bedah, Secara ke-
selnruhan, angka kematian berkisar 10%.
lnfeksi Sitomegalovirus
Sitomegalovirus (CMV), anggota famili virus her-
pes, dapat menimbulkan beragam penyakit, sebagian
bergantung pada usia pejamu yang terinfeksi dan,
temtama, pada imunitas pejamu. Se1 yang terinfeksi
oleh virus ini memperlihatkan gigantisme, baik sel
keseluruhan maupun intinya. Di dalam nukleus ter-
dapat badan inklusi besar yang dikelilingi oleh halo
jernih ("mata burung hantu"), yang menimbulkan
nama bagi bentuk klasik penyakit sirntomaiik vang
teqadi pada neonatus, yaitu cytomegalic inclttsion dis-
ense (penynkit bndnn inklttsi sitomegnlik). Meskipun cy-

tomegalic inclusion disease klasik adalah suatu penyakit
multisistem, infeksi CMV dibahas di sini karena pada
orang dewasa dengan gangguan kekebalan, terutama
pasien AIDS dan penerima transplantasi sumsum
tulang alogeneik, pneumonitis CMV merupakan
masalah yang serius.
Pentrlarnn CMV dnpat terjadi melalui bebernpa
mekrlnisme, bergantung pada kelompok usia ynng
terkens'.
r Melalui plasenta dari infeksi primer atau yang baru
didapat pada ibu ("CMV kongenital").
I Penularan r.irus melalui sekresi serviks atau vagina
saat persalinan, atan, selanjutnya, melalui ASI dari
ibu yang mengalami infeksi aktif ("CMV perinatal,,).
r Pada usia prasekolah, terutama di tempat penampung-
an anak, melalui air liur. Batita yang terinfeksi cepat
menularkan virus kepada orang tua mereka.
r Setelah usia 15 tahun, rute melalui hubungan
kelamin adalah cara penularan yang dominan,
meskipun penyebaran juga dapat terjadi melalui
sekresi pernapasan dan rute feses-oral.
I Penularan iatrogenik dapat terjadi pada semua usia
melalui transplantasi organ atau transfusi darah.
Infeksi Kongenital. Infeksi yang diperoleh in
utero memiliki bentuk beragam. Pada sekitar 95% kasus,
infeksi ini asimtomatik, tetapi pada sebagian, terutama
mereka yang mendapat virus dari ibu dengan infeksi
primer (yang tidak memiliki imunoglobulin protek tif),
timbul cytomegalic inclusion disesse klasik. Bayi yang
terkena mungkin mengalami hambatan pertumbuhan
intrauterus (Bab 7),sakit berat, dan mengalami ikterus,
hepatosplenomegali, anemia, perdarahan akibat trom-
bositopenia, dan ensefalitis. Pada kasus fatal, otak
sering lebih kecil daripada normal (mikrosefalus) dan
mungkin memperlihatkan f okus kalsifikasi.
MORFOLOGI
Secara histologis, terlihat pembesaran sel yang khas.
Pada organ glandular, sel epitel parenkim terkena; di
otak, neuron; di paru, makrofag alveolus serta sel epitel
dan endotel; dan di ginjal, sel epitel tubulus dan sel
endotel glomerulus. Sel yang terkena sangat mem,
besari sering dengan garis tengah 40 pm sert" mer-
perlihatkan polimorfisme selular dan nukleus. Biasanya,
tampak badan inklusi basofilik intranukleus yang
mencolok berukuran separuh garis tengah nukleus ter-
pisah dari membran inti oleh suatu halo jernih (Gbr. 13-
35). Didalam sitoplasma sel ini, juga dapat terlihat badan
inklusi basofilik yang lebih kecil.
Bayi yang bertahan hidup biasanya menderita
gejala sisa permanen, termasuk retardasi mental,
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 557
& .,f'
Gambar 13-35 I
lnfeksisitomegalovirus pada paru. Tampak badan inklusi khas di
nukleus (elas) dan sitoplasma (batas tidak jelas). (Sumbangan Dr.
Arlene Sharpe, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
gangguan pendengaran, dan kelainan saraf lainnya.
Namun, infeksi kongenital tidak selalu parah, dan
mungkin berbentuk pneumonitis inters tisium, hepati,
tis, atau gangguan hematologik. Sebagian besar bayi
dengan cytomegalic inclusion disease bentuk ringan ini
dapat pulih, meskipun beberapa mungkin mengalami
retardasi mental. Meskipun jarang, dapat terjadi inJeksi
yang sama sekali asimtomatik yang dalam beberapa
bulan atau tahun kemudian diikuti oleh sekuele
neurologik, termasuk retardasi mental beronset lambat
dan gangguan pendengaran.
Infeksi Perinatal. Infeksi yang diperoleh selama
persalinan per vaginam atau dari ASI hampir selalu
asimtomatik, meskipun beberapa bayi mengalami pneu-
monitis interstisium, kegagalan tumbuh kembang,
ruam, atau hepatitis. Meskipun tidak bergejala, banyak
pasien ini terus mengeluarkan CMV dari urine atau air
liurnya selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun.
Efek ringan pada pendengaran dan intelegensi pada
usia selanjutnya dilaporkan di beberapa penelitian.
Mononukleosis Sitomegalovirus. Pada anak
dan orang dewasa sehat, penyakit ini hampir selalu
asimtomatik. Pada survei di seluruh dunia,50% hingga
100% orang dewasa memperlihatkan antibodi anti-
CMV dalam serum mereka, yang menunjukkan
pajanan terdahulu. Manifestasi klinis tersering infeksi
CMV pada pejamu imunokompeten setelah periode
neonatal adalah penyakit mirip mononukleosis-
infeksiosa dengan demam, limfositosis atipikal,
limfadenopati, dan hepatomegali disertai kelainan
hasil uji fungsi hati, yang mengisyaratkan hepatitis
ringan. Sebagian besar pasien pulih tanpa sekuele apa
pun, meskipun ekskresi virus melalui cairan tubuh
dapat berlangsung berbulan-bulan hingga bertahun-
tahun.
 558 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
Tanpa bergantung pada apakah timbul gejala atau
tidak setelah infeksi, seseorang yang terinfeksi akan
seropositif seumur hidup. Virus tetap laten di dalam
leukosit, yang merupakan reservoar utama.
CMV pada Orang dengan Penekanan Imun.
Hal ini terutama terjadi pada tiga kelompok pasien:
l- Penerima transplantasi organ (jantung, hati, ginjal)
dari donor seropositif. Para pasien ini biasanya
mendapat terapi imunosupresif, dan CMV biasanya
berasal dari organ donor, tetapi dapat juga terfadi
reaktivasi infeksi CMV laten pada pejamu.
a Penerims transplantasi sumsum tulang alogeneik.
Para pasien ini mengalami imunosupresi tidak saja
karena terapi obat, tetapi juga karena penyaklt graft-
uersus-host. Dalam situasi ini, biasanya terjadi
reaktivasi CMV laten pada resipien.
t Pnsien dengan AIDS.Individu dengan imuno-
supresi ini mengalami reaktivasi infeksi laten dan
juga terinfeksi oleh mitra seksual mereka. CMV
ndalnh patogen airus oportunistik tersering pnda
AIDS,
Pada semua keadaan di atas, infeksi CMV disemi-
nata yang serius dan mengancam nyawa terutama
mengenai paru (pneumonitis), saluran cerna (koiitis),
dan retina (retinitis); susunan saraf pusat biasanya
tidak terkena.
Pada infeksi paru, terbentuk infiltrat mononukleus
di interstisium dengan fokus nekrosis, disertai selbesar
khas berisi badan inklusi. Pneumonitis dapat ber-
kembang menjadi sindrom gawat napas akut. Nekrosis
dan ulserasi nsus dapat terjadi dan meluas sehingga
terbentuk "pseudomembran" (Bab 15) dan diare yang
parah. Retinitis CMV, sejauh ini adalah bentuk pe-
nyakit CMV oporbunistik yang tersering, dapat terjadi
secara tersendiri atau berkombinasi dengan kelainan
paru dan saluran cerna. Diagnosis infeksi CMV di-
tegakkan berdasarkan demonstrasi adanya perubahan
morfologik khas pada potongan jaringan, biakan vi-
rus, peningkatan titer antibodi antivirus, dan deteksi
DNA CMV secara kualitatif atau kuantitatif dengan
PCR. Pendekatan terakhir telah menirnbulkan revolusi
dalam pemantauan pasien pascatransplantasi.
Pneumonia Pneu rr:to,cystis
P. carinii, suaflr agen infeksi oportunistik yang sejak
lama dianggap sebagai protozoa, sekarang dianggap
lebih erat berkaitan dengan fungus. Bukti serologis
menunjukkan bahwa hampir semua orang terpajan
Pneumocystis selama beberapa tahun pertama ke-
hidupan, tetapi pada sebagian besar infeksi bersifat
laten. Reaktivasi dan penyakit klinis terjadi hampir
semata-mata pada mereka yang mengalami imuno-
supresi. Memang, P. carinii adalah penyebab infeksi
tersering pada pasien dengan AIDS, dan organisme
ini juga dapat menyerang bayi dengan malnutrisi berat
dan pasien dengan imunosupresi (terutama setelah
ATAS
transplantasi organ atau pasien yang menerima kemo-
terapi sitotoksik atau korbikosteroid). Pada pasien AIDS,
risiko terjangkit infeksi P. cnrinii meningkat seiring
dengan penurunan hitung CD4, dengan jumlah
kurang dari 200 sel/mm3 memiliki nilai prediksi yang
kuat. Infeksi Pneumocystis umumnya terbatas di paru,
di mana organisme ini menimbulkan pneumonitis inter-
stisialis.
MORFOLOGI
Secara mikroskopis, paru yang terkena memperlihatkan
eksudat merah muda berbusa intraalveolus yang khas
pada pewarnaan hematoksilin-eosin (eksudat "cotton
candf'lharum-manis) (Gbr. 13-364), dan septum me-
nebal oleh edema serta infiltrat mononukleus minimal.
Diperlukan pewarnaan khusus untuk melihat organisme
dalam bentuk trofozoit atau kista. Pewarnaan perak pada
potongan jaringan memperlihatkan dinding kista yang
berbentuk cangkir (garis tengah 5 hingga 8 pm) di eksu-
dat alveolus (Gbr. 13-368). Jika pasien dapat diinduksi
untuk mengeluarkan sputum, pewarnaan Giemsa atau
biru metilen dapat memperlihatkan bentuk trofozoit
organisme (garis tengah sekitar 4 prm dengan filopodia
panjang) pada sekitar 50% pasien.
Diagnosis pneumonia Pneumocystis harus diper-
timbangkan pada semua pasien gangguan kekebalan
yang memperlihatkan gejala pernapasan dan kelainan
radiografi toraks. Demam, batuk kering, dan dispnea
terjadi pada sekitar 90"h hingga 95% pasien, yang
biasanya memperlihatkan infiltrat basilar dan peri-
hilus bilateral. Sering terjadi hipoksia; pemeriksaan
fungsi paru memperlihatkan kelainan paru restriktif,
Metode paling sensitif dan efektif untuk menegakkan
diagnosis adalah menemukan organisme dalam cairan
bilas bronkopulmonal atau sediaan biopsi trans-
bronkus. Selain pewarnaan histologik yang disingsrng
di atas, kll antibodi imunofluoresensi dan pemeriksaan
PCR juga mulai tersedia untuk digunakan pada spesi-
men klinis. Jika pengobatan dimulai sebelr"rm penyakit
menyebar, prognosis pemulihan baik; namun, sebagian
organisme kemungkinan besar tetap ada, terutama
pada pasien AIDS, sehingga sering terladi kekambuhan,
kecuali apabila imunosupresi yang mendasari diatasi.
Penyakit Paru pada Infeksi Virus
lmunodefisiensi Manusia
Penyakit paru masih menjadi penyebab utama
morbiditas dan mortalitas pada pasien yang terinfeksi
HIV. Meskipun pemakaian obat antiretrovirus yang
poten dan kemoprofilaksis yang efektif telah secara
drastis mengubah insiden dan prognosis penyakit paru
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS I 559
Gambar 13-36
Pneumonia pn eumocystis. Alveolus terisi oleh eksudat berbusa "cotton candf'khas (kirl. Pewarnaan
berbentuk cangkir di dalam eksudat (kanan).
pada pasien yang terinfeksi HIV, banyaknya entitas
yang berperan menyebabkan diagnosis dan terapi men-
jadi tantangan tersendiri. Beberapa mikroba yang me-
nyerang pasien HIV telah dibahas; bagian ini akan
difokuskan hanya pada prinsip Llmum penyakit parr_r
terkaiL-HIV.
r Meskipun penekanannya pada infeksi "oportu-
nistik", perlu diingatbahwa infeksi bakteri di salur-
an napas bawah yang disebabkan oleh patogen
"biasa" adalah salah satu penyakit paru yang pa-
ling serius pada infeksi HIV. Organisme vang
berperan adalah S. pneumonine, S. arLreLLS, H.
influenzne, dan batang gram-negatif. pneumonia
bakteri pada pasien yang terinfeksi HIV lebih sering
terjadi, lebih parah, dan lebih sering berkaitan
dengan bakteremia daripada mereka yang tidak
terinfeksi HIV.
!l Tidak semlra infiltrat paru pada pasien HIV di-
sebabkan oleh infeksi. Sejumlah penyakiL non-
infeksi, termasuk sarkoma Kaposi (Bab 5 dan 10),
limfoma non-Hodgkin paru (Bab 72), dan kanker
paru primer, meningkat angka kejadiannya dan
perltr disingkirkarr.
a Hituflg CD4+ sering bermnnfnnt mempersempit
diagnosis bnnding. Sebagai patokan, infeksi bakteri
dan tuberkulosis lebih besar kemungkinannya
pada hitung CD4+ yang tinggi (>200 sel/mm3),
pneumonia Pneumocystis biasanya menyerang
pada hitung CD4+ di bawah 200 sel,/mm3, sedang-
kan infeksi sitomegalovirus dan kompleks Mycobac-
terium naittm jarang sampai tahap imunosupresi
lanjut (hitung CD4+ <50 sel/mm3).
Akhirnya, perlu diingat bahwa penyakit paru pada
pasien HIV dapat disebabkan oleh iebih dari satu
penyebab, dan bahkan patogen yang Lrmum mungkin
GMS memperlihatkan dinding kista
memperlihatkan gambaran tak-khas. Cleh karena itu,
pemeriksaan diagnostik terhadap para pasierr ini
mungkin perlu dilakukan secara lebih ekstensif (dan
mahal) daripada orang normal.
TUMOR PARU
Meskipun tumor sering menjadi tempat metastasis
dari kanker di luar toraks, kanker paru prirner juga
sering ditemukan. Sembilan puluh lima persen tLrmor
paru primer berasal dari epitel bronkr.rs (karsinoma
bronkogenik); sisa 5% adalah kelompok lain vang
mencaklrp karsinoid bronkus, tnmor kelenjar bronkus
(karsinoma mrikoepidermoid dan kistik ader-roid),
keganasan mesenkim (misal, fibrosarkoma, leiomioma),
limfoma, dan beberapa lesi jinak. Lesi jinak yang pa-
ling sering adalah hamartoma diskret, kecil (3 hingga
4 cm), bulat yang sering mnncul sebagai " coin" lt:sion
pada foto toraks. Tlrmor tersebut terutama terdiri atas
tr.riang rawan matllr tetapi sering bercampur dengan
lemak, jaringan fibrosa, dan pembuluh darah dengan
proporsi ben ariasi.
Karsinoma Bronkogenik
Tidak diragr-rkan lagi bahwa karsinoma bronko-
genik (karsinoma bronkus) adalah penyebab no1-nor
satr.r kematian akibat kanker di negara indr-rstri. penyakit
ini telah lama menduduki posisi ini untuk kar,rm laki-
laki di Amerika Serikat, menyebabkan sekitar sepertiga
kematian akibat kanker pada laki-1aki, dan juga telah
menjadi penyebab ntama kematian akibat kanker pada
perempuan. Diperkirakan selama tahun 20C2, akan
terdapat \69.400 kasus baru kanker pam di Amerika
 560 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

Serikat dan sekitar 754.900 orang akan meninggal

karena penyakit ini. Laju peningkatan di antara kaum Tabel 13-7. KLASIFIKASI HISTOLOGTK KARSTNOMA
laki-laki telah melambat, tetapi pada perempuan BRONKOGENIK DAN PERKIRAAN INSI-
lajunya terus meningkat (Bab 6). Statistik ini jelas DENSI
berkaitan dengan hubungan sebab-akibat antara
merokok dan karsinoma bronkogenik. Insiden puncak l. Karsinoma Paru non Sel Kecit (NSCLC) (70%-75%)
kanker paru terjadi pada usia antara 55 dan 65 tahun; 1. Karsinoma sel skuamosa (epidermoid) (25%-30%)
saat ini, perbandingan iaki-laki terhadap peremprlan 2. Adenokarsinoma, termasuk karsinoma bronkioloalveolus
adalah 2:1. Saat diagnosis,lebih dari 50% pasien telah (30%-35%)
mengalami metastasis jauh, sementara seperempat 3.Karsinoma sel besar (10%-15%)
memperlihatkan penyakit di kelenjar getah bening re-
ll. Karsinoma Paru Sel Kecil (SCLG) (20%-2|o/o)
lll. Pola Kombinasi (5%-'10%|
gional. Prognosis kanker paru buruk: angka kesintasan Paling sering
5 tahun untuk semua stadium kanker paru yang Campuran karsinoma sel skuamosa dan adenokarsinoma
digabnngkan adalah sekitar 71oh; bahkan, pasien Campuran karslnoma sel skuamosa dan SCLC
dengan penyakit terbatas di paru memiliki angka
kesintasan 5 tahun hanya sekitar 45%.
Empat tipe histoiogik utama karsinoma bronkogenik
adalah karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma, tahun terakhir. Adenokarsinoma sejauh ini juga meru,
karsinoma sel besar tak-berdiferensiasi, dan karsinoma pakan tumor primer tersering yang timbr-rl pada perem-
sel kecil (Tabel 13-7).Pada beberapa kasus, terdapat puan, bukan perokok, dan pasien berusia kurang dari
kombinasr pola histologik. Atas alasan yang tidak jelas, 45 tahr.rn. Sebelum setiap tipe histologik dibicarakan,
adenokarsinoma telah menggantikan karsinoma sel akan disaijkan beberapa prinsip Lrmum yang men-
skuamosa sebagai tumor primer paru tersering dalam dasari klasifikasi tumor paru.

Tabel 13-8. PERBANDINGAN KARSTNOMA PARU sEL KEC|L (SCLC) DAN KARSTNOMA PARU NONSEL KECTL
(NSCLC)

scLc NSCLC

Histologi Sitoplasma sedikit; nukleus kecil hiper- Sitoplasma banyak; nukleus pleomorfik dengan
kromatik dengan pola kromatin halus; pola kromatin kasar; nukleolus sering
nukleolus tidak jelas; lembaran-lembar- mencolok; arsitektur glandular atau skuamosa
an sel yang difus

Pe n a n d a n e u ro endokri n (misal, Biasanya ada Biasanya tidak ada

granula dense core pada mikroskop
elektron: ekspresi kromogranin,
enolase spesifik neuron, dan
sinaptofisin)
Pen and a eprlel (antigen membran Ada Ada
epitel, antigen karsinoembrionik,
dan filamen intermediat sitokeratin)
Musin Tidak ada Ada pada adenokarsinoma
Pe mbentukan hormon peptida Hormon adrenokorteks, hormon anti- P a rathy ro i d ho rmo n e-rel ate d p e pti d e (Pf H-rp)
diuretik, peptida pelepas gastrin,
'; kalsitonin
Kelainan gen penekan tumor
delesi 3p >90% >80%
mutasi RB sekitar 90% sekitar20%
mutasi pl6lCDKN2A sekitar 10% >SOo/n
mutasi IP53 >90% >50%
Kelainan onkoge n domin a n
Mutasi K-RAS <1o/o sekitar 30% (adenokarsinoma)
ekspresi berlebihan famili MYC >50o/. >50%
Respons lerha d a p ke mote ra p i Sering respons tuntas Jarang respons tuntas
dan radioterapi

Diadaptasi denganizindariMinnaJD: Neoplasmsofthelung.lnFauciA,etal (eds): lnHarrison'sPrinciplesof lnternal Medicine, 14thed

New York, McGraw-Hill, 1 998.
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T
r Untuk fLrjuan pengobatan, karsinoma bronkogenik
diklasifikasikan menjadi dua kelompok besar: karsi-
noqra parrl sel kecil (SCLC) dan karsinoma paru
nonsel kecil (NSCLC). Kategori yang terakhir men-
cakup karsinoma sel skuamosa, adenokarsinoma,
dan karsinoma sel besar tak-berdiferensiasi.
I Alns nn kuncip erb ed nnn ini nd alah b ahzu n humpir semun
SCLC telnh bermetastnsis snnt dingnosis sehinggn buknn
knndidat untuk pembedahnn kurntif. Oleh ksrena itu,
tumor ini seboiknya diternpi dengankemoternpi, dengan
ntnu tnnpa rndinsi. Sebaliknya, NSCLC biasanya
knrang berespons terhadap kemoterapi dan
sebaiknya ditangani secara bedah.
I bandingkan dengan bukan perokok. Merokok melalui
Selain perbedaan dalam morfologi, karakteristik
imunofenotipe, dan respons terhadap pengobatan
(Tabel 13-8), juga terdapat perbedaan genetik antara
SCLC dan NSCLC. Sebagai contoh, SCLC ditandai
dengan frekuensi tinggi mutasi gen TP 53 dan RB,
sedangkan p16/CDKN2Asering mengalami inakti-
vasi pada NSCLC. Demikian juga, mutasi yang
mengaktifkan onkogen K-RAS hampir hanya terjadi
pada adenokarsinoma dalam kelompok NSCLC dan
jarang pada SCLC.
Etiologi dan Patogenesis. Karsinoma bronkogenik,
serupa dengan kanker di tempat lain, muncul melalui
akumulasi bertahap kelainan genetik yang me-
nyebabkan transformasi epitel bronkus jinak menjadi
jaringan neoplastik. Rangkaian perubahan molekular
tidak bersifat acak, tetapi mengikuti suatu sekuensi
yang sejajar dengan perkembangan histologik menjadi
kanker. Sebagai contoh, inaktivasi gen penekan tumor
yang terletak di 3p merupakan kejadian paling awa1,
sedangkan mutasi TP53 atau pengaktifan onkogen K-
R 45 terjadi relatif belakangan. Yang lebih penting,
tampaknya perubahan genetik tertentu, seperti hilang-
nya bahan kromosom 3p, dapat ditemukan, bahkan
pada epitel bronkus jinak pasien kanker paru, serta di
epitel pemapasan perokok y*g tid ak nengrdap kanker
paru, yang mengisyaratkan bahwa pajanan ke karsi-
nogen menyebabkan mukosa pernapasan secara luas
mengalami mutagenisasi ("field effect", efek lapangan).
Di lahan yang subur ini, sel yang mengakumulasi
mutasi lain akhirnya akan berkembang menjadi kanker.
Dalam kaitannya dengan pengaruh karsinogenik,
terdapatbukti kuatbahwa merokok dan, dengan derajat
yang lebih rendah, gangguan lain dari lingkungan,
merupakan tersangka Lrtama penyebab perubahan
genetik yang menyebabkan kanker paru. Pertama, bukti
yang mengaitkan merokok akan disajikan, diikuti oleh
komentar singkat mengenai faktor lain yang kurang
penting.
Snngnt bnnyak bukti statistik, klinis, dan eksperimen
ynng memberntknn merokok. Secara statistik, sekitar
90% kanker paru terjadi pada perokok aktif atau mereka
yang baru berhenti. Terdapat korelasi linear antara
freklrensi kanker paru dan jumlah bungkus-tahun
merokok^ Peningkatan risiko menjadi 60 kali lebih besar
561
pada perokok berat (dua bungkus sehari selama 20
tahun) dibandingkan dengan bukan perokok" Atas
sebab yangbelum sepenuhnya jelas, perempLlan mem-
perlihatkan kerentanan yang lebih tinggi terhadap
karsinogen tembakau dibandingkan dengan laki-laki.
Meskipun berhenti merokok mennrunkan risiko
terjadinya kanker paru seiring dengan waktu, risiko
tersebut tidak pernah kembali ke ievel dasar. Pada
kenyataannya, perubahan gene tik yang mendahului
kanker paru dapat menetap selama bertahun-tahun di
epitel bronkus bekas perokok. Merokok pasif (berada
dekat dengan perokok) meningkatkan risiko menderita
kanker pam hingga mendekati dua kali lipat di-
pipa dan cerutu juga meningkatkan rlsiko, tetapi
dengan dera jat lebih ringan.
BtLkti lclinis terutama berupa pembr,rktiar-r adanya
perubahan progresif di epitel yang melapisi sah-rran
napas pada perokok kronis. Perr"rbahan sekuensial ini
paling jelas pada karsinoma sel skuamosa, meskipun
juga dapat ditemukan pada sr,rbtipe histologik yang
lain. Pada hakikatnya, terdapat korelasi linier antara
intensitas pajanan ke asap rokok dan munculnya per-
ubahan epitel yang semakin mengkhawatirkan yang
dimulai dengan hiperplasia sel basal yang relatif tidak
membahayakan dan metaplasia skr:amosa dan ber-
kembang menjadi displasia skuamosa dan karsinoma
in situ, sebelum memuncak menjadi karsinoma invasif .
Di antnrn berbngni stLbtipe histologik lcnnlcer ptru,
ksrsinomn sel skusmosn dnn lcnrsinomn sel lcecil
memperlihntlcnn lceterknitnn pnling httnt dartgnrt
pnjanan tembaknu.
B t tkt i eksp e r im e n, rne skipun s ema kin b anyak se tiap
tahunnya, tidak memiliki satu hal penting: sejauh ini
para peneliti belum mampu memicu timbrrlnya kanker
paru pada hewan percobaan dengan memajankan
hewan tersebut ke asap rokok. Namun, kondensat asap
rokok adalah "ramuan penyihir" yang mengandung
hidrokarbon polisiklik serta berbagai mutagen dan
karsinogen kuat lainnya. Meskipun tidak terdapat
model eksperimental, rangkaian bukti yalg mengaitkan
merokok dengan kanker parn semakin lama semakin
besar.
Pengaruh lain mungkin bekerja bersama-sama
dengan asap rokok atau mungkin bekerja secara inde-
penden menimbulkan sebagian kanker paru; terdapat
peningkatan insidensi neoplasia bentuk ini pada para
penambang bijih radioaktif; pekerja asbestos; dan
pekerja yang terpajan debu yang mengandung arsen,
krom, uranium, nikel, vinil klorida, dan gas mustnrd.
Pajanan ke asbestos meningkatkan risiko kanker pam
lima kali lipat pada orang brikan perokok. Sebaliknya,
perokolc bernt ynng terpnjnn asbestos ntemperlihntltnn pr
ningkatan risikokanker psru sekitsr 55 kolilipnt dibnndin;q-
knn dengan bulcnn perolcok ynng tidnlc terpnjnn lsbestos.
Meskipun terdapat fakta bahwa merokok dal faktor
lingkungan lain sangat penting untuk tir-nbulnya
kankerparu, diketahuibahwa tidak semua orallg yang
562 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

terpajan asap rokok menderita kanker. Sangat mungkin

bahwa efek mutagenik karsinogen dikondisikan oleh
faktor herediter (genetik). Ingatlah bahwa banyak zat
kimia (prokarsinogen) memerhrkan pengaktifan
metabolik melah-ri sistem enzim P-450 monooksigenase
untuk berubah menjadi karsinogen (Bab 6). Terdapat
bukti bahwa orang dengan polimorfisme genetik
tertentu yang melibatkan gen P-450 memiliki kapasitas
besar memetabolisme prokarsinogen yang berasal dari
asap rokok sehingga secara logis memiliki risiko
tertinggi terjangkit kanker paru. Demikian juga, orang
yang limfosit darah perifernya mengalami kerusakan
kromosom setelah terpajan karsinogen terkait-tem-
bakau (genotipe sensitivitas mutagen) memiliki risiko
menderita kanker paru lebih dari sepuluh kali lipat
dibandingkan dengan kontrol.
MORFOLOGI
Karsinoma bronkogenik berawal sebagai lesi mukosa
kecil yang biasanya padat dan berwarna abu-abu putih.
Lesi dapat membentuk massa intralumen, menginvasi
mukosa bronkus, atau membentuk massa besar yang
mendorong parenkim paru di dekatnya. Beberapa tu-
mor besar mengalami kavitasi akibat nekrosis sentral
atau terbentuknya fokus perdarahan. Akhirnya, tumor ini
dapat meluas ke pleura, menginvasi rongga pleura dan
dinding dada, dan menyebar ke struktur intratoraks di
dekatnya. Penyebaran yang lebih jauh dapat terjadi
melalui limfatik atau darah.
Karsinoma sel skuamosa lebih sering pada laki-
laki daripada perempuan; tumor ini cenderung timbul
di bagian tengah bronkus utama dan akhirnya menyebar
ke kelenjar hilus lokal, tetapi tumor ini lebih lambat

i lx:,-|rl,,,,&,Ri,,!

'iii\is

ffi{::"'
...* ..:
a *F.
I

-€"*: ?; j-*--T*q
i;:& uggf'
sJ #l
,r-'E .""s';*u,*
|r '-
e*,
s,, * Xee,
e*i
B
Ft et ' -

*€u
F*
I

W
b

_i:
OF".{|\

Yr,ni *, e

Gambar 13-37

Lesi prekursor karsinoma sel skuamosa mungkin telah ada selama bertahun{ahun sebelum tumor muncul. Beberapa perubahan paling
dini (dan "ringan") pada epitel pernapasan yang rusak akibat rokok adalah hiperplasia sel goblet (/), hiperplasia sel basal (atau sel
cadangan) (B), dan metaplasia skuamosa (C). Perubahan yang lebih mengkhawatirkan adalah munculnya displasia skuamosa (D), yang
ditandai dengan kekacauan epitel skuamosaberupa hilangnya polaritas nukleus, hiperkromasia nukleus, pleomorfisme, dan gambaran
mrlofrk. Displasia skuamosa dapat, pada gilirannya, berkembang melalui tahap displasia ringan, sedang, dan berat. Karsinoma in situ
(ClS) (E) adalah stadium sesaat sebelum terjadinya karsinoma skuamosa invasif (F), dan selain tidak adanya kerusakan membran basal
pada ClS, gambaran sitologik serupa dengan karsinoma tahap lebih lanjut. Kecualijika diobati, CIS akhirnya akdn berkembang menjadi
kanker invasif. (A hingga E, Sumbangan Dr. Adi Gazdar, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School,
Dallas; F, direproduksi dengan izin dari Travis WD, et al [eds]: World Health Organization Histological Typing of Lung and PleuralTumors.
Heidelberg, Springel 1 999)
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
menyebar keluar toraks dibandingkan dengan tipe histo-
logik lain. Lesi besar mungkin mengalami nekrosis
sentrdl dan menyebabkan terbentuknya kavitas. Lesi-
praneoplastik yang mendahului, dan biasanya me-
nyertai, karsinoma sel skuamosa telah diketahui dengan
baik. Karsinoma sel skuamosa sering didahului selama
bertahun-tahun oleh metaplasia atau displasia skua-
mosa di epitel bronkus, yang kemudian berubah
menjadi karsinoma in situ, suatu fase yang mungkin
berlangsung selama beberapa tahun (Gbr. 13-37). Pada
saat ini, sel atipikal dapat diidentifikasi dengan apusan
sitologik sputum atau penyikatan (brushing) atau cairan
lavase bronkus, meskipun lesi asimtomatik dan tidak
terdeteksi dengan radiografi. Akhirnya, neoplasma kecil
tersebut mencapai siadium simtomatik, saat massa
tumor mulai menyumbat lumen bronkus utama, sering
menyebabkan atelektasis distal dan infeksi. Secara
bersamaan, lesi menginvasi parenkim paru di sekitar-
nya (Gbr.13-38).
Secara histologis, tumor ini berkisar dari neoplasma
sel skuamosa berdiferensiasi baik yang memperlihat-
kan pearls keratin dan jembatan antarsel hingga neo-
plasma berdiferensiasi buruk yang hanya sedikit mem-
perlihatkan gambaran sel skuamosa.
Adenokarsinoma dapat bermanifestasi sebagai
suatu lesi sentral seperti varian sel skuamosa, tetapi
biasanya terletak lebih perifer dan banyak di antaranya
timbul pada jaringan parut paru perifer ("scar carci-
noma"). Penyebab keterkaitan dengan jaringan parut
paru ini masih belum jelas, tetapi pendapat saat ini
adalah bahwa jaringan parut terjadi setelah tumor (yaitu
desmoplasia) dan bukan faktor penyebab. Di antara
keempat subtipe utama karsinoma bronkogenik, adeno-
karsinoma memiliki keterkaitan paling lemah dengan
riwayat merokok. Secara umum, tumor ini tumbuh
- karsinoma l^rronkoalveolus ("adenokarsinoma in situ")
Gambart 3-38
Karsinoma sel skuamosa biasanya berawal sebagai massa sentral
(hilus) dan tumbuh ke dalam parenkim perifer di sekitarnya. Tidak
jarang karsinoma sel skuamosa mengalami nekrosis kavitatorik
sewaktu menyebar di dalam paru.
T 563
lambat dan membentuk massa yang lebih kecil daripada
massa subtipe lainnya, tetapi tumor ini cenderung ber-
metastasis luas pada stadium awal. Secara histologis,
tumor ini memiliki beragam bentuk, termasuk tipe
asinar (membentuk kelenjar), papilar, dan padat. Varian
terakhir sering memerlukan pembuktian adanya pem-
bentukan musin intrasel dengan pewarna khusus untuk
memastikan keterkaitannya dengan adenokarsinoma.
Meskipun fokus metaplasia dan displasia skuamosa
mungkin ditemukan di epitel yang terletak proksimal
dari adenokarsinoma, keduanya bukan prekursor tu-
mor ini. Yang diperkirakan merupakan prekursor untuk
adenokarsinoma perifer adalah hiperplasia adeno-
matosa atipikal (HAA) (Gbr. 13-394). Secara mikro-
skopis, HAA ditandai dengan fokus proliferasi epltel yang
berbatas tegas dan ierdiri atas sel kuboid hingga
kolumnar rendah yang mirip dengan sel Clara atau
pneumosit alveolus tipe 2, yang memperlihatkan ber-
bagai tingkatan atipia sel (hiperkromasia nukleus,
pleomorfisme, nukleolus mencolok), tetapi tidak sampai
seperti yang terlihat pada adenokarsinoma. HAA dapat
bersifat multifokus dan ierutama ditemukan di paru
pasien yang sudah mengidap adenokarsinoma atau
karsinoma bronkoalveolus (lihat selanjutnya). Analisis
genetik telah memperlihatkan bahwa lesi HM bersifat
monoklonal, dan lesi ini memperlihatkan penyimpangan
molekular yang sama dengan karsinoma bronkogenik
secara umum (delesi 3p) dan dengan adenokarsinoma
secara khusus (mutasi K-RAS).
Karsinoma bronkioloalveolus (BAC) dimasukkan
sebagai subtipe adenokarsinoma dalam klasifikasi ter-
baru tumor paru dari World Health Organization. Tumor
ini mengenai bagian perifer paru, baik sebagai nodus
tunggal atau, yang lebih sering, 'ebagai nodus difus
multipel yang mungkin menyatu untuK menghssrrKa,r
konsolidasi mirip-pneumonia. Gambaran kunci pada
BAG adalah pertumbuhannya di sepanjang struktur
yang ada dan dipertahankannya arsitektur alveolus
(lihat Gbr. 13-398). Sel tumor tumbuh dalam satu lapisan
Ci atas septum alveolus, vang berfungsi sebagai
perancah (ini disebut sebagai pola pertumbuhan
"lepidic", suatu pengandaian sel neoplastik sebagai
kupu-kupu yang hinggap di pagar). Sel neoplastik yang
melapisi alveolus mirip dengan yang terdapat pada HAA,
ietapi memperlihatkan pleomorfisme nukleus yang
derajatnya lebih tinggi dan pola pertumbuhan kompleks,
termasuk pembentukan papil (kadang-kadang). Ber-
dasarkan definisi, BAC tidak menyebabkan destruksi
arsitektur alveolus atau melakukan invasi ke stroma
disertai Cesmoplasia, yaitu gambaran yang menunjuk-
kan adanya adenokarsinoma.
Saat ini, konsep evolusi sekuensial adenokarsi-
noma perifer dianggap setara dengan sekuensi ade-
noma-karsinoma di kolon, yang HAA-nya dianggap
mencerminkan lesi prekursor paling dini ("adeno-
ma"nya), dan lesi ini dapat berkembang menjadi
dan, akhirnya, adenokarsinoma invasif, yang menyebab-
kan kerusakan membran basal dan invasi stroma (lihat
Gbr. 13-39). Namun, masih belum jelas apakah semua
adenokarsinoma paru berkembang melalui jalur ini dan
gambaran akhir mungkin terbukti lebih rumit daripada
yang dipahami saat ini.
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS

Y: t-
r "ait'
;. a,
t1 \'

ri.
.*a,l
A.

Gambar 13-39

Evolusi adenokarsinoma paru perifer diperkirakan terjadi melalui suatu rangkaian yang berawal dari lesi kecii berbatas tegas yang dikenal
sebagai hiperplasia adenomatosa atipikal, atau HAA (rnafa panah) (A), yang berkembang menjadi karsinoma bronkoalveolus, atau KBA
(suatu fase in situ yang tumbuh di sepanjang struktur yang ada dan tidak memperlihatkan invasi ke stroma) (B), dan berakhir pada
adenokarsinoma invasif diserlai invasi stroma dan kerusakan parenkim (C). (A dan B dengan izin dari Travis WD, et al [eds]: World Health
Organization Histological Typing of Lung and PleuralTumors. Heidelberg, Springer, I 999; C, sumbangan Dr. Adi Gazdar, Depaftment of
Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

Karsinoma sel besar merupakan satu kelompok
neoplasma yang tidak memperlihatkan diferensiasi
sitologik dan mungkin mencerminkan neoplasma sel
skuamosa atau glandular yang sangat tidak berdiferen-
siasi sehingga sulit digolongkan. Sel besar, biasanya
anaplastik, dan memiliki nukleus vesikular dengan
nukleolus mencolok. Kadang-kadang, tumor memper-
lihatkan komponen sel raksasa, yang banyak di antara-
nya berinti banyak ("karsinoma sel raksasa"), sementara
yang lain terdiri atas sel berbentuk gelondong mirip
sarkoma ("karsinoma sel gelondong"); sebagian terdiri
atas campuran keduanya ("karsinoma sel gelondong
dan sel raksasa"). Karsinoma sel besar memiliki prog-
nosis buruk karena kecenderungannya menyebar ke
tempat jauh pada awal perjalanan penyakit.
Karsinoma paru sel kecil umumnya tampak
sebagai massa abu-abu pucat yang terletak di sentral
dengan perluasan ke dalam parenkim paru dan ke-
terlibatan dini kelenjar getah bening hilus dan medias-
tinum. Kanker ini terdiri atas sel tumor dengan bentuk
bulat hingga lonjong, sedikit sitoplasma, dan kromatin
granular. Gambaran mitotik sering ditemukan (Gbr. 13-
40A). Meskipun disebut "kecil", sel neoplastik umumnya
berukuran dua kali lipat dibandingkan dengan limfosit
biasa. Biasanya ditemukan nekrosis dan mungkin luas.
Sel tumor sangat rapuh dan sering memperlihatkan
fragmentasi dan "crush artifact' pada sediaan biopsi.
Gambaran lain pada karsinoma sel kecil, yang paling
jelas pada pemeriksaan sitologik, adalah berlipatnya
nukleus akibat letak sel tumor dengan sedikit sitoplasma
yang saling berdekatan (Gbr. 13-408). Tumor ini berasal
dari sel neuroendokrin paru sehingga memperlihatkan
beragam penanda neuroendokrin (lihat Tabel 13-8)
selain sejumlah hormon polipeptida yang mungkin me-
nyebabkan sindrom paraneoplastik (lihat selanjutnya).
Pola kombinasi tidak memerlukan komentar lebih
lanjut, tetapi perlu dicatat bahwa sejumlah kecil karsi-
noma bronkogenik memperlihatkan lebih dari satu garis
diferensiasi, kadang-kadang beberapa (lihat Tabel 13-
7) yang mengisyaratkan bahwa semua berasal dari satu
sel progenitor multipotensial.
Pada semua neoplasma ini, kita dapat menelusuri
keterlibatan rangkaian kelenjar getah bening di sekitar
karina, mediastinum, dan leher (nodus skalenus) serta
regio klavikula dan, cepat atau lambat, metastasis jauh',
Keterlibatan kelenjar getah bening supraklavikula (no-
dus Virchow) merupakan gambaran khas dan kadang-
kadang memberi petunjuk adanya tumor primer ter-
sembunyi. Kanker ini, jika sudah berada pada tahap
lanjut, sering meluas ke dalam rongga perikardium atau
pleura yang menyebabkan peradangan dan efusi. Tu-
mor dapat menekan atau menginfiltrasi vena'kava su-
perior dan menyebabkan bendungan vena atau sindrom
vena kava superior (Bab 10). Neoplasma di apeks
mungkin menginvasi pleksus simpatikus servikalis atau
brakialis dan menyebabkan nyeri hebat dalam distribusi
saraf ulnaris atau menyebabkan sindrom Horner (enof-
talmos ipsilfteral, ptosis, meiosis, dan anhidrosis).
Neoplasma di apeks semacam ini kadang-kadang
disebut tumor Pancoast, dan kombinasi temuan klinis
di atas dikenal sebagai sindrom Pancoast. Tumor
Pancoast sering disertai kerusakan iga pertama dan
kedua dan kadang-kadang vertebra torakalis. Seperti
pada kanker lain, telah dibuat kategori berdasarkan tu-
mor-kelenjar-metastasis (TNM) untuk menunjukkan
ukuran dan penyebaran neoplasma primer.
 BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 565

Gambar 1340

Karsinoma paru sel kecil. A. Sarang dan genjel sel bulat sampai poligonal dengan sedikit sitoplasma, kromatin granular, dan nukleolus yang
tidak jelas. Perhatikan gambaran mitotikditengah. B. Preparat sitologikdari satu kasus karsinoma sel kecil yang memperlihatkan "terlipatnya
nukleus" sel yang berdekatan (tanda panah). lni merupakan gambaran yang bermanfaat dalam sampel lavase bronkioloalveolus atau
spesimen aspirasijarum halus untuk menegakkan diagnosis karsinoma sel kecil.

Perjalanan Penyakit. Karsinoma bronkogenik sindrom paraneoplastik. Sindrom tersebut mencakup

adalah lesi yang berkembang perlahan, asimtomatik
dan umumnya telah menyebar hingga tidak lagi dapat
direseksi sebelum menimbulkan gejala. Pada beberapa
kasus, lesi yang masih bersifat lokal dan dapat direseksi
menyebabkan batuk kronis dan pengeluaran dahak.
jika sudah timbul suara yang serak, nyeri dad4 sindrom
vena kava superior, efusi perikardium atau pleura, atau
pneumonitis atau atelektasis segmental persisten,
prognosisnya suram. Tumor seringmenimbulkan gejala
yang disebabkan oleh penyebaran metastatik ke otak
(perubahan mental atau gejala neurologik), hati
(hepatosplenomegali), atau tulang (nyeri). Meskipun
adrenal mungkin lenyap akibat metastasis ke tempat
tersebut, insufisiensi adrenal (penyakit Addison)
jarang terjadi karena biasanya masih terdapat pular"r
sel korteks yang cukup untuk mempertahankan fungsi
adrenal.
Secara keseluruhan, NSCLC memiliki prognosis
lebihbaik daripada SCLC. Jika NSCLC (karsinoma sel
skuamosa atau adenokarsinoma) terdeteksi sebelum
metastasis atau penyebaran lokal, dapat dicapai ke-
sembuhan dengan lobektomi atau pneumonektomi.
SCLC, di pihak lain, biasanya telah menyebar saat
pertama kali terdeteksi, bahkan jika tumor primernya
tampak kecil dan lokal. Oleh karena itu, reseksi bedah
bukan merupakan pilihan. Tumor ini sangat peka ter-
hadap kemoterapi tetapi umumnya akan kambuh.
Kesintasan median bahkan dengan pengobatan adalah
1 tahun.
Biasanya d ip erkirakan 3% htngga I}"k dar i semua
pasien kanker paru memperhhatkan gejala klinis
(1) hiperkalsemia akibat sekresi parathyroid hormone-
relnted peptide (lesi osteolitik juga dapai menyebabkan
hiperkalsemia, tetapi hal ini bukan merupakan
sindrom paraneoplastik [Bab 6]); (2) sindrom Cushing
(akibat peningkatan pembentukan hormon adreno-
kortikotropik); (3) sindrom sekresi hormon antidinretik
yang tidak sesr-rai (SIADH); (4) sindrom neuromusknius,
termasuk sindrom miastenia, nenropati perifer, dan
polimiositis; (5)jari gada dan osteoartropati parr-r hiper-
trofik; dan (6) manifestasi hematologik, termasuk
tromboflebitis migratorik, endokarditis nonbakterialis,
dan koagulasi intravaskular diseminata. Sekresi kalsi-
tonin dan hormon ektopik lain juga pernah dilaporkan
melalui pemeriksaan darah, tetapi produk ini biasanl,a
tidak menrmbr-rlkan sindrom yang khas. Hiperkalsemia
paling sering ditemukan pada neoplasma sel skua-
mosa, sindrom hematologik pada adenokarsinoma.
Sindrom lainnya jauh lebih sering terjadi pada neo-
plasma sel kecil, tetapi banyak terdapat pengecr"ralian.
Karsinoid Bronkus
Karsinoid bronkus diperkirakan berasai dari sel
Kulchitsky (sel neuroendokrin yang melapisi mukosa
bronkr-rs) dan mirip karsinoid usus (Bab 15). Sel neo-
plastik mengandung granr-rla neurosekretorik padat di
dalam sitoplasmanya dan, meskipun jarang, mungkin
mengeluarkan polipeptida yang secara hormonai aktif .
Neoplasma ini kadang-kadang timbr,ri sebagai bagian
neoplasia endokrin multipel (Bab 20). Karsinoid
bronkus muncul pada usia dini (rerata 40 tahun) dan
 566 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
membentuk sekitar So/" dari semua neoplasma paru.
Berbeda dengan karsinoma sel kecil, neuroendokrin
-padanannya yang berprognosis lebih
buruk, karsinoid
sering dapat direseksi dan disembuhkan.
MORFOLOGI
Sebagian besar karsinoid bronkus berasal dari bronkus
utama dan tumbuh dalam satu dari dua pola: (1) massa
polipoid sferis intralumen yang menyebabkan obstruksi;
atau (2) plak di mukosa yang menembus dinding
bronkus dan menyebar di jaringan peribronkus_
sesuatu yang disebut sebagai collar button ieslon. Lesi
penetrans ini menekan jaringan paru secara luas se_
hingga membentuk batas yang tegas. Lima hingga 15
persen tumor telah bermetastasis ke kelenjar getah
bening hilus saat diagnosis, walaupun metasiasis jauh
jarang terjadi. Secara histologis, neoplasma ini,
seperti
padanannya di saluran cerna, terdiri atas sarang-sarang
sel uniform yang memiliki nukleus bulat regular dan
kromatin "garam dan merica',, mitosis sedikit atau tidak
ada, dan sedikit pleomorfisme. Kadang-kadang tumor
memperlihatkan laju mitosis yang tinggi, peningkatan
variabilitas sitologik, dan fokus nekrosis*gambaran
yang memenuhi syarat untuk disebut sebagai karsinoid
atipikal. Tumor yang terakhir ini memiliki insidensi meta_
stasis ke kelenjar getah bening dan metastasis jauh
yang lebih tinggi daripada karslnoid ,,tipikal,,, sehingga
pasien memiliki prognosis jangka panjang yang lebih
buruk. Karsinoid tipikal, karsinoid atipikal, dan karsi_
noma sel kecil dapat dianggap mencerminkan suatu
kontinum peningkatan agresivitas histologik dan
potensi keganasan ai dalam spektrum neoplasma
neuroendokrin paru.
Sebagian besar karsinoid bronkus bermanifestasi
sebagai temuan yang berkaitan dengan pertumbuhan
intralumennya (yaitu batuk, hemoptisis, dan infeksi
bronkus dan paru berulang). Sebagian asimtomatik
dan ditemukan secara tidak sengaja pada foto toraks.
Tumor ini jarang memicu timbulnya sindrom karsi_
noid. Bagaimanapun, karena tumbuh lambat dan
jarang menyebar melewati kelenjar hilus lokal, tumor
ini dapat direseksi secara konservatif. Angka kesintas-
ar1 5 hingga 10 tahun dilaporkan berkisar dari 50%
hingga 95oh, tetapi kadang-kadang timbul rekurensi
setelahbeberapa lama.
LESI PLEURA
Lesi pada pleura mungkin bersifat meradang atau
neoplastik. Meskipun proses peradangan
lauh tebin
sering ditemukary kita akan memulai pembahasan kita
dengan tumor ganas pleura yang lebih membahayakan,
tetapi u n tu ngnya ja rang.
Mesotelioma Maligna
Mesotelioma maligna adalah kanker sei mesotelium
yang jarang ditemukan, biasanya timbui di pleura
parietalis atau viseralis, meskipun juga dapat ii.r.,b.rl
(jauh lebih jarang) di peritoneum dan perikardium. Tu-
mor ini
_sangat penting karena berkaitan dengan
pajanan ke asbestos di udara di tempat kerja (Bab g).
Sekitar 50% pasien memiiiki riwayal terpajan asbes-
tos. Mereka yang bekerja secara langsung dengan as-
bestos (pekerja galangan kapal, buruh tambang, insu-
lator) berisiko paling besar, tetapi mesotelioma rialigna
juga pernah terjadi pada orang yang pajanan satn-
satunya adalah karena mereka tinggal dekat pabrik
asbestos atau merupakan anggota keluarga pekerla
asbestos. Periode laten timbuJnya mesotelioma maligna
lama, sering 25 hingga 40 tahun setelah pajanan as-
bestos permulaan sehingga diperkirakan-diperlukan
banyak proses genetik somatik sebelum sel mesotelium
berubah menjadi ganas. Seperti telah dinyatakan,
kombinnsi merokok dan pnjnnnn ke nsbestos sangnt
menin gkatkan risiko knr sinomtt br onko g enik, t et ap i tid ak
meningkntkan risiko terbentuknyn mesoteliomn malignn.
Dasar karsinogenisitas asbestos masih menjadi
misteri. Yang jelas, bentuk fisik asbestos merupakan
hal yang sangat penting; hampir semua kasus berkaitan
dengan pajanan ke asbestos amfibol, yang memiliki
serat panjang lurus, tidak dengan chrysotileberbentuk
ular (Bab 8). Asbestos tidak dikelr_rarkan atau dimeta-
bolisme dari paru sehingga serat ini menetap di tubr.rl-r
seumLrr hidup. Oleh karena itu, risiko seumu, hidup
setelah pajanan tidak berkurang seiring dengan waktu
(tidak seperti merokok, yang risikonyi berkurang se-
telah berhenti). Dihipotesiskan serat asbestos cen*
derung berkumpul di dekat sel mesotel; serat ini
menghasilkan spesies oksigen reaktif yang menyebab-
kan kerusakan DNA dan mutasi yang berpotensi
onkogenik. Mutasi somatik pada dua gen penekan tu-
mor-p16/CDKN2A di kromosom 9p2I dan ger. neLt-
rofibromatosis 2 (NF2) di kromosorn 22q72-dapat
ditemukan pada mesotelioma maligna. penelitian
terakhir memperlihatkan adanya sekuensi DNA virus
SV40 (simian virus 40) pada 60% hingga B0%
mesotelioma maligna pleura dan (dengan persentase
lebih rendah) mesotelioma maligna peritoneum. Anti-
gen T SV40 adalah suatu karsinogen kuat yang meng-
ikat dan menginaktifkan beberapa reguiator penting
pertumbuhan, seperti TP53 dan RB. Saat ini, interaksi
antara asbestos dan SV40 dalam patogenesis meso-
telioma merupakan aspek yang banyak diteliti.
MORFOLOGI
Mesotelioma maligna sering didahului oleh fibrosis
pleura ekstensif dan pembentukan plak, yang mudah
tedihat dengan computed tomographic scan. Tumor ini

Gambar 13-41
Mesotelioma maligna. Perhatikan tumor pleura yang tebal, padat,
putih, dan membungkus paru yang telah dibelah ini.
berawal di suatu daerah lokal dan seiring dengan waktu
menyebar secara luas, baik per kontinuitatum atau
dengan menyemai secara difus permukaan pleura.
Pada autopsi, paru yang terkena biasanya terbungkus
oleh lapisan tumor yang putih-kuning, padat, kadang-
kadang gelatinosa, dan menyebabkan rongga pleura
lenyap (Gbr. 13-41). Metastasis jauh jarang terjadi.
Neoplasma dapat secara langsung menginvasi dinding
toraks atau jaringan paru subpleura. Sel mesotelial nor-
mal bersifat bifasik, menghasilkan sel yang melapisi
pleura serta jaringan fibrosa di bawahnya. Oleh karena
itu, secara histologis, mesotelioma membentuk salah
satu dari tiga pola: (1) epitelial, tampak sel kuboid me-
lapisi rongga tubulur dan mikrokistik, ke dalam mana
menonjol papil-papil kecil; ini adalah pola paling sering
serta juga paling mungkin dicurigai sebagai adeno-
karsinoma paru; (2) sarkomatoid; pada keadaan ter-
sebut tumbuh sel gelondong dan kadang-kadang
seperti fibroblas dalam lembaran tak-khas; dan (3)
bifasik, memperlihatkan daerah sarkomatoid dan
epitelioid.
Mesotelioma jinak (yaitu tumor fibrosa solitar) juga
dapat terbentuk di pleura. Tumor ini tidak memiliki
hubungan dengan pajanan ke asbestos.
Efusi Pleura dan Pleuritis
Efusi pleura, adanya cairan di rongga pleura, dapat
bersifat eksudat atau transudat. Efusi pleura yang
transudat disebut hidrotoraks. Hidrotoraks akibat gagal
jantung kongestif mungkin merupakan penyebab ter-
sering adanya cairan di rongga pleura. Eksudat, yang
ditandai dengan berat jenis lebih dari 1,020 dan, serir-rg,
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS T 567
sel radang, mengisyaratkan plenritis. Empat penyebab
utama eksudat pleura adalah (1) invasi mikroba melalui
perluasan langsung infeksi pam atau hematogen; (2)
kanker (karsinoma bronkogenik, metastasis neoplasma
ke paru atau permukaan pleura, mesotelioma); (3) in-fark
paru; dan (4) pleuritis virus. Penyebab lain, yang lebih
jarang, efusi pleura eksudatif adalah lr-rpus eritema-
tosus sistemik, artritis rematoid, atalr uremia dan setelah
bedah toraks. Kanker harus dicurigai sebagai penyebab
pada pasien yang berusia lebih dari 40 tahun, terutama
jika tidak terdapat demam, tidak nveri, dan hasil uji
tuberkuiin negatif. Efusi ini biasanya banyak dan
sering serosanguinosa. Pemeriksaan sitologik mungkin
memperlihatkan sel ganas dan sel radang.
Apa pun penyebabnya, transudat dan eksudat se-
rosa biasanya diserap tanpa efek sisa jika penyebabnva
dikendalikan atau mereda. Sebaliknya, eksudat fibri-
nosa, hemoragik, dan supuratif dapat menyebabkan
organisasi fibrosa, menyebabkan perlekatan atan
penebalan fibrotik pleura dan kadang-kadang kalsifi-
kasi dari minimal hingga masif.
Pneumotoraks, Hemotoraks,
dan Kilotoraks
Pneumotornks adalah keadaan terdapatnva r-rdara
atau gas lain dalam kantong pleura. Kelainan ini dapat
terjadi pada dewasa muda yang tampak sehat, biasa-
nya laki-laki tanpa penyakit parr-r (pneumotoraks
simpel atau spontan), atau akibat penyakit toraks atau
paru (pneumotoraks sekunder), seperti emfisema atau
fraktur iga. Pneumotoraks sekunder teqadi pada ruphrr
semua lesi paru yang terletak dekat permukaan pleura
sehingga udara inspirasi memperoleh akses ke rongga
pleura. Lesi pleura ini dapat teqadi pada emfisema,
abses paru, tuberkulosis, karsinoma, dan banyak
proses lainnya. Alat bantu ventilasi mekanjs dengan
tekanan tinggi juga dapat menyebabkan pneumotoraks
sekunder.
Terdapat beberapa kemungkinan penyulit pada
pneumotoraks. Kebocoran ka tr-rp-bola dapat menimbul-
kan tension pnerrmothornr yang menggeser mediasti-
num. Kemudian, dapat teryadi gangguan sirkrilasi paru
dan bahkan, dapat menyebabkan kematian. Jika
kebocoran menutup dan pam tidak kembali me-
ngembang dalam beberapa minggu (baik secara
spontan maupun melaiui intervensi medis atau bedah),
akan terjadi sedemikian banyak jaringan parut
sehingga paru tidak lagi dapat mengembang secara
penuh. Pada kasus ini, teqadi penimblrnan cairan se-
rosa dalam rongga pleura dan menyebabkan hidro-
pneumotoraks. Pada kolaps yang berkepanjangan, pam
menjadi rawan terhadap infeksi, demikian juga rongga
pleura jika komunikasi di antara rongga pleura dan
paru menetap. Oleh karena itu, empiema adalah pe-
ny.Lrlit penting pada pner-rmotoraks (piopneumotoraks).
Pneumotoraks sekunder cenderung kambuh jika faktor
predisposisinya masih ada. Apa yang masih bel-rm
 568 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS
diketahr-ii adalah bahwa pneumotoraks simpel juga
dapat kambuh.
. Hemotorsks, penimbunan darah utuh (berbeda
dengan efusi berdarah) di rongga pleura, adalah suattr
penyulit mptur anelrrisma aorta intratoraks yang
hampir selalu mematikan. Pada hemotoraks, berbedi
dengan efusi pleura yang mengandung darah, darah
membeku di dalam rongga plenra.
Kilotoraks adalah penimbunan cairan limfatik
mirip-susu yang mengandung mikroglobulus lemak di
rongga pleura. Volume cairan total mungkin tidak
banyak, tetapi kilotoraks selalu penting karena meng-
isyaratkan obstmksi duktus limfe utama, biasanya oleh
suatu kanker intratoraks (misal, neoplasma mediasti-
num primer atau sekunder, seperti limfoma).
., :.If$I DI SALURAN NAPAS ATAS
Infeksi Akut
Infeksi akut saluran napas atas adalah salah satu
penyakit yang paling sering menyerang mantlsia, dan
terutama bermanifestasi sebagai "common cold,,
(masr-rk angin). Gambaran klinisnya sudah dikenal
luas: hidung tersumbat disertai duh cair; bersin;
tenggorokan kering, nyeri, dan gatal; dan peningkatan
ringan suhu yang lebih mencolok pada anak. patogen
tersering adalah rinovirus, tetapi coronnuints, respira-
tory syncytial ztirus, virus parainfluenza dan influenza,
adenovirus, enterovirus, dan bahkan streptokokus B-
hemolitikus grup A juga dapatmenjadipenyebab. pada
sejtrmlah kasus (sekitar 40%) penyebab tidak dapat
dipastikan; mungkin virus baru akan ditemukan. Se-
bagian besar infeksi terjadi pada musim gugur dan
dingin serta swasirna (biasanya berlangsung seminggrr
atau kurang). Pada sebagian kecil kasus, masuk angin
ini mengalami penyulit otitis media atau sinusitis
bakterialis.
Selain masuk angin, infeksi salnran napas atas
dapatmemperlihatkan gejala dan tanda yang terbatas
di faring, epiglotis, atau laring. Fnringitis nkut, yang
bermanifestasi sebagai nyeri tenggorokan, dapat
disebabkan oleh sejumiah mikroba. Faringitis ringan
dengan temuan fisik minimal sering menyertai masuk
angin dan merupakan bentuk tersering faringitis.
Be4tuk yang lebih parah dengan tonsilitis, yang disertai
hiperemia berat dan eksudat, terjadi pada infeksi strep-
tokokus B-hemolitikus dan adenovirus. Tonsilitis
streptokokus perlu dikenali dan segera diterapi, karena
berpotensi menyebabkan abses peritonsil (" quinsy")
atau menyebabkan glomerulonefritis atau demam
reumatik akut pascastreptokokus. Coxsnckieoirus A
dapat menyebabkan vesikel dan ulkus di faring (her-
pangina). Mononukleosis infeksios a, y angdiseb abkan
oleh virus Epstein-Barr (EBV), mertipakan penyebab
penting faringitis dan dijuluki "kissing disease", sttatt-t
cenninan tentang cara penularan nmum pada individu
y.rng beltrm pernah terpajan.
ATAS
Epiglotitis bskterislis akut adalah suatu sindrom
yang terutama terjadi pada anak, disebabkan oleh H.
influenzae, dan terutama menyebabkan nyeri dan
obstruksi jalan napas. Onset mendadak. Kegagalan
mempertahankan saluran napas yang terbuka pada
anak yang mengidap penyakit ini dapat fatai. penemu-
an vaksinasi terhadap H. influenzae telah sangat
mengurangi insidensi penyakit ini.
Laringitis nkul dapat disebabkan oleh inhalasi iritan
atau mungkin disebabkan oleh reaksi alergi. I(elainan
ini juga dapat disebabkan oleh mikroba yang me-
nyebabkan masuk angin dan biasanya mengenai fa-
ring dan sainran hidung serta laring. Dua bentr.rk
laringitis yang jarang, tetapi penting perlu dibahas
secara singkat: tuberkulosis dan difteritik. Yang
pertama hampir seialu terjadi karena tuberkr_rlosis akt.if
yang berkepanjangan, saat ini sputum yang terinfeksi
dibatukkar. Laringitis difteritik saat ini sudah jarang
ditemukan karena imunisasi terhadap toksin difleri
pada anak yang telah meluas. Setelah terhirup, Cotyne-
bscterium diphtherine melekat ke mukosa saluran
napas atas dan mengeluarkan suatu eksotoksin kuat
yang menyebabkan nekrosis epitel mukosa diserlai
eksudat fibrinopurtilen pekat yang membenbuk pseudo-
membran superfisial abu-abu putih yang klasik untuk
difteri. Bahaya utama infeksi ini adalah lepasnya dan
aspirasi pseudomembran (menyebabkan obstruksi
saluran napas besar) dan terserapnya eksotoksin
bakteri (menyebabkan miokarditis, neuropati perifer,
atau cedera jaringan lain).
Pada anak, virus parainfluenza merupakan pe-
nyebab tersering laringotrakeobronkitis, yang lebih
Llmrlm dikenal sebagai croup, meskipun mikroba lain,
seperti respirntory syncytinl 'oirus juga dapat me-
nyebabkannya. Meskipun swasirna, croup menimbul-
kan stridor inspirasi yang mengkhawatirkan dan batuk
kasar yang persisten. Kadang-kadang reaksi peradang-
an di laring menyebabkan penyempitan saluran napas
yang dapat memiclr gagal napas. Infeksi virus di saluran
napas atas mempermudah pasien terjangkit infeksi
bakteri sekunder, terutama stafilokokus, streptokokns,
dan H. influenzne.
Karsinoma Nasofaring
Neoplasma yang jarang ini layak dibahas karena
(1) keterkaitan epidemiologik yang kuat dengan EBV
dan (2) tingginya frekuerxi bentuk kanker ini pada orang
Cina, yang menimbulkan hipotesis adanya onkogenesis
virus dengan latar belakang kerentanan genetik. EBV
menginfeksi pejamu dengan mr-ria-mula bereplikasi di
epitel nasofaring, kemudian menginfeksi limfosit B di
tonsil. Pada sebagian orang, hal ini menyebabkan
transformasi sel epiLel. Tidak seperti kasr-rs limfoma
Bnrkitt (Bab 72), ftrmor terkait-EBV laimrya, genom EBV
ditemukan pada hampir semlla karsinoma nasofaring,
termasnk karsinoma yang terjadi di luar daerah
endemik di Asia.

Tiga varian histologik adalah karsinoma sel skua-
mosa keratinisasi, karsinoma sel skuamosa nonkera-
tinisasi, dan karsinoma tidak berdiferensiasi; yang
terakhir ini adalah yang tersering dan paling erat kait-
annya dengan EBV. Neoplasma tidak berdiferensiasi
ini ditandai dengan sel epitel besar dengan batas tak-
jelas (pertumbuhan "sinsitium") dan nukleolus eosino-
filik yang mencolok. Perlu diingat bahwa pada mono-
nttkleosis infeksiosa, EBV secara langsung menginfeksi
limfosit B, yang kemudian diikuti oleh proliferasi
mencolok limfosit T reaktif dan menyebabkan limfo-
sitosis reaktif, yang ditemukan di darah perifer, dan
pembesaran kelenjar getah bening (Bab 12). Pada
karsinoma nasofaring juga terjadi influks mencolok
limfosit matur. Oleh karena itu, neoplasma ini disebut
"limfoepitelioma", suatu kesalahan nama karena
limfosit bukan merupakan bagian proses neoplastik,
dan tumornya juga tidak jinak. Adanya sel neoplastik
besar pada latar belakang limfositosis reaktif dapat
menimbulkan gambaran yang mirip dengan limfoma
non-Hodgkin, dan mungkin diperlukan pewarnaan
imunohistokimia untuk membriktikan sifat epitel sel
ganas tersebut. Karsinoma nasofaring menginvasi
secara lokal, menyebar ke kelenjar getah bening leher,
dan kemudian bermetastasis ke tempat jauh. Tumor
ini cenderung radiosensitif, dan dilaporkan angka
kesintasan 5 tahun bahkan untuk kasus laniut.
Tumor Laring
Berbagai neoplasma nonneoplastik, jinak, dan
ganas yang berasal dari epitel skuamosa dan mesenkim
dapat timbul pada laring, tetapi hanya nodus pita
sllara, papiloma, dan karsinoma sel skuamosa yang
cukup sering ditemukan sehingga Iayak dibicarakan.
Pada penyakit ini, gambaran utama yang tersering
adalah suara serak.
LESI NONMALIGNA
I"lodtLs pita nLnra ("polip") adalah tonjolan licin
bulat (garis tengah biasanya kurang dari 0,5 cm) yang
terletak, paling sering, di pita sr"rara sejati. Nodus ini
terdiri atas jaringan fibrosa dan ditr-rtr"rpi oleh mukosa
skuamosa berlapis yang biasanya ufr-rh, tetapi kadang-
kadang mengalami ulserasi akibat trauma kontak
dengan.pita suara satnnya. Lesi ini umumnya timbul
pada perokok berat atau penyanyi (singer's node), yang
mengisyaratkan bahwa kelainan ini terjadi akibat iri-
Lasi kronis.
Pnpiloma lnring atau papilomn skunmosn lnring
adalah suatu neoplasma jinak, biasanya di pita suara
sejati, yang membentr,rk tonjolan lunak mirip buah berri
dan garis tengah jarang melebihi 1 cm. Secara histo-
logis, tumor ini terdiri atas tonjolan langsing rririp jari
yang ditopang di bagian tengahnya oleh jaringan
fibrovaskular dan ditutupi oleh epitel skuamosa ber-
lapis teratur tipikal. Jika papiloma terletak di tepi bebas
BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS I 569
pita snara, tranma dapat menyebabkan ulserasi yang
dapat disertai hemoptisis.
Papilorna biasanya tunggal pada orang dewasa,
tetapi sering multipel pada anak, dan disebut sebagai
papilomntosis laring jLLztenilis. Lesi ini disc.babkan oleh
virus papiloma manusia tipe 6 dan 1tr, tidak mcnjadi
ganas, dan sering menghilang spontan saat pr-rbertas.
Pada anak, papiloma cenderung kambuh setelal'r eksisi.
Transformasi keganasan jarang terjadi.
KARSINOMA LARING
Karsinoma laring mencerminkan hanya sekitar 2%
dari semua kanker. Tumor ini paling sering terjadi pada
usia setelah 40 tahr-rn dan lebih sering pada iaki-1aki
(7:1) daripada perempuan. Pengaruh lingkung.-rn
sangat penting sebagai penyebabnya; hampir serrua
kasus terjadi pada perokok, sementara pajanan ke
alkohol dan asbestos juga mungkin berperan.
Sekitar 95% karsinoma laring adalah lesi sel skr"ra-
mosa tipikal. Meskipun jarang, ciapat terjadi adeno-
karsinoma yang mungkin berasal dari kelenjar mukosa.
Tumor biasanya terbentuk di oita snara (t'.rmor glotis)
pada 60'k hingga 757o kasus, meskipun jr-rga dapat di
atas pita strara (supraglotis; 25o/'h-ingga 40%) atau di
bawah pita suara (slrbglotis; kurang dari 5%). Faktor
etiologi utama yang berkaitan dengan karsinom"r
skuamosa laring adaiah merokok, juga alkohol dan
riwayat terpajan radiasi. Sekuensi vims papiloma
manusia pernah ditemukan di sebagian kecil kasus.
Karsinoma sel skuamosa laring mengikuti pola per-
tumbuhan karsinoma sel skuamosa. Tllmor belawal
sebagai lesi in sibu yang kemudian tampak sebagai plak
abu-abu mutiara keriput di permukaan mnkosa dan
akhirnya mengalami ulserasi dan berbentr"rk seperti
jamnr (Gbr. 73-42). Tumor glotis biasanya adalah
Gambar1342
Karsinoma sel skuamosa laring (tanda panah)yang timbul di lokasi
supraglotis (di atas pita suara sejati).
 570 T BAB 13 PARU DAN SALURAN NAPAS ATAS
karsinoma sel skuamosa keratinisasi yang berdiferen-
siasi sedang hingga baik, meskipun juga dapat ditemu-
kan karsinoma nonkeratinisasi yang berdiferensiasi
buruk. Seperti yang dapat diperkirakan pada tumor
yang berasal dari pajanan berulang ke karsinogen
lingkungan, mukosa di sekitar lesi mungkin memper-
Iihatkan hiperplasia sel skuamosa dengan fokus
displasia, bahkan karsinoma in situ.
Karsinoma laring bermanifestasi secara klinis
'sebagai
suara serak menetap. Letak tumor di dalam
Iaring memiliki dampak yang besar pada prognosis.
Sebagai contoh, sekitar 90% tumor glotis masih terbatas
di laring saat didiagnosis. Pertama-tama, akibat inter-
ferensi pada mobilitas pita suara, tumor menimbulkan
gejala pada awal perjalanan penyakit; kedua, regio
glotis tidak banyak memiliki pembuluh limfe, dan
penyebaran di luar laring jarang terjadi. Sebaliknya,
laring supraglotis kaya akan rongga limfe dan hampir
sepertiga turnor di tempat ini bermetastasis ke kelenjar
getah bening regional (leher). Tnmor subglotis cen-
derung tidak menimbulkan gejala klinis dan biasanya
pasien datang dalam stadium lanjut. Dengan pem-
bedahan, radiasi, atau terapi kombinasi, banyak pasien
dapat disembuhkan, tetapi sekitar sepertiga akan
meninggal akibat penyakit ini. Penyebab kematian
biasanya adalah infeksi sahtran napas distal atau meta-
stasis lrras dan kakeksia.
BIBLIOG RAFI
Ando M, et al: A new look at hypersensitivity pneumonitis.
Curr Opin Pulm Med 5:299, 1999. (Suatu penyegaran
mengenai patogenesis pneumonia hipersensitivitas,
dengan penekanan pada aspek imunologik penyakit.)
Barnes PJ: Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J
Med 343:269,2000. (Ulasan yang sangat baik tentang
paiogenesis PPOK.)
Bisno AL: Acute pharyngitis.
N Engl J Med 344:205,200I.
(Pembahasan yang baik tentang penyakit yang umum
ini, yang biasanya diabaikan pada literatur kedokteran
modern.)
Busse WW, Lemanske RF: Asthma. N Engl J Med 344:350,
2001. (Ulasan yang sangat baik mengenai patogenesis
asma alergi.)
Fong K, et a1: Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac
Cardiovasc Surg 118:1136, 1999. (Pembahasan ilmiah
mengenai biologi molekuiar karsinoma paru oleh salah
satu kelompok riset paling terkemuka di bidang ini.)
Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment
International Consensus Statement of the American
Thoracic Society and the European Resprratory Society.
Am J Respir Crit Care Med 767:646,2000. (Pernyataan
berwibawa mengenai apa yang sebenarnya membentr-rk
IPF dari para pakar!)
Jeffery PK: Comparison of the structural and inflammatorv
features of COPD and asthma. Chest 117:5251, 2000
(Perbandingan gambaran histopatologik pada clua pe-
nyakit obstruksi saluran napas, dengan pembahasan
mengenai mekanisme patogenetik yang mendasari.)
Kitamura H, et al: Atypical adenomatous hyperplasia of the
lung: implications for the pathogenesis of peripheral lr-rng
adenocarcinoma. Am J Clin Pathol 111:610, 1999. (Bukt j
histopatologik dan molekular yang meyakinkan yang
mengaitkan lesi prekursor dengan pembentukan adeno-
karsinoma.)
Marik PE: Aspiration pneumonitrs and aspilation pneumcl
nia. N Engl J Med 344:665,2001. (Ulasan berorieniasr-
klinis mengenai subjek ini.)
Mayaucl C, et al: Tuberculosis in AIDS: past or ngrr, prob,
Iems. Thorax 54:576, 1999. (Suatu ulasan kontemporer
mengenai tuberkulosis pada pasien AIDS)
Murthy SS, et al: Asbestos, chromosomal deletions, ancl tr-r
mor suppressor gene alteration in human rnahgnant
mesothelioma. J Cell Physiol 180:150, 1999. (Ulasan yang
sangat baik mengenai biologi molekular mesotelioma
maligna, semua dalam satu kajian.)
Schwartz RS: The new element in the mechanism of asthr-.ra.
N Engl J Med 346:857, 2002. (Ringkasan yang sangat
baik tentang bukti yang menunjang respons T,,2 sebagar
penyebab asma.)
Statement on Sarcoidosis: The Joint Statement of the Ameri-
can Thoracic Society, the European Respiratory Societ1,,
and the Worid Association of Sarcoidosis and othen
Cranulomatous Disorders. Am J Resptr Crit Care Med
1 60:736, 1 999. (Ulasa n definitif tentang sarkoidosis |
)
Walter R, et al: Envlronmental and genetic risk factors and
gene-environment interactions ln the pathogenesis of
chronic lung disease. Environ Health Perspect 108:733,
2000. (Ulasan mengenai berbagai faktor lingkungan dan
genetik serta interaksinya dalam patogenesis PPOK.)
Ware LB, Matthay MA: The acute respiratory distress syn-
drome. N Engl J Med 342:1334,2000. (Ringkas.rn me,
ngenai definisi terakhrr, epidemiologi, patologi, clan
gambaran klinis ARDS.)
 I Ginjal dan
t
I Sistem Penyalurnya
RAMZI S. COTRAN, MD"
HELMUT RENNKE, MD
VINAY KUMAR, MD

GAMBARAN KLINIS PENYAKIT GINJAL Pielonefritis Akut

PENYAKIT GLOMERULUS Pielonefritis Kronis dan Nefropati Refluks
Patogenesis Penya kit Glomerulus Nefritis lnterstisialis Akibat Obat
Nefritis Kompleks lmun dalam Darah Nefritis lnterstisialis Akibat Obat Akut
Nefritis Kompleks lmun ln Situ Nef ropati Analgesik
G lo meru lo nefritis I mun Selula r Nekrosis Tubulus Akut
Mediator Cedera lmun PENYAKIT YANG MENGENAI PEMBULUH
Mekanisme Lain Cedera Glomerulus DARAH
Sindrom dan Gangguan Glomerulus Nefrosklerosis Benigna
Sindrom Nefrotik Hipertensi Maligna dan Nefrosklerosis
Minimal Change Disease (Nefrosrs Maligna
Lipoid) M ikroang iopati Trom botik

G lo m eru efritis M em b ra n osa

Io n PENYAKIT KISTIK PADA GINJAL
efrop a ti M em b ra n o sa )
(N Kista Biasa
G lo meru losklerosis Seg menta I Foka I Penyakit Ginjal Polikistik Dominan Autoso-
G lo m eru lo n efritis M em b ra n o p ro I iferatif mal (Dewasa)
Sindrom Nefritik Penyakit Ginjal Polikistik Resesif Autosomal
G lo m eru lo n ef rit is Prol if e ratif A k u t
(Anak)
.. (Pascastreptokokus, Pascainfeksi) OBSTRUKSI ALIRAN KELUAR KEMIH
' Glomerutonefritis Progresif Cepat Batu Ginjal
/Crescentici Hidronef rosis
Nefropati lgA (Penyakit Berger) TUMOR
Nefritis Herediter Karsinoma Sel Ginjal
G lo m eru lo n efritis Kro n is Tumor Wilms
PENYAKIT YANG MENGENAI TUBULUS DAN Tumor Kandung Kemih dan Sistem Penyalur
INTERSTISIUM (Kaliks Ginjal, Pelvis Ginjal, Ureter. dan
Nef ritis Tubulointerstisium Uretra)

*Almarhum

571
 572. BAB 14 GINJAL DAN SISTEN/I PENYALURNYA
Cinjal adalah suatu organ yang secara struktural
kompleks dan telah berkembang untuk melaksanakan
sejumlah fungsi penting: ekskresi produk sisa meta-
bolisme, pengendalian air dan garam, pemeliharaan
keseimbangan asam yang sesuai, dan sekresi berbagai
hormon dan autokoid. Penyakit pada ginjal sama
kompleksnya dengan strukturnya, tetapi penelitian
tentang penyakit tersebut dipermudah dengan mem-
bagi penyakit menjadi kelompok yang mengenai empat
komponen morfologik dasar: glomerulus, tnbulus,
interstisium, dan pembr"rluh darah. Pendekatan
tradisional ini bermanfaat karena manifestasi awal
penyakit yang mengenai setiap komponen cenderung
khas. Selain itu, sebagian komponen tampaknya lebih
rentan terhadap bentuk tertentu cedera ginjal; sebagai
contoh, penyakit glomeruh-rs sering bersifat imunologis,
sedangkan penyakit tubulus dan interstisium lebih
besar kemtngkinannya disebabkan oleh zat toksik atar-t
agen infeksi. Namun, sebagian penyakit mengenai lebih
dari satu struktur. Selain itu, saling ketergantungan
anatomik struktur di ginjal mengisyaratkan bahwa
kerusakan salah satu komponen hampir selalu
kemudian mengenai komponen tain. Oleh karena itu,
kerusakan glomerulns yang parah mengganggu aliran
melalui sistem vaskular peritubulus; sebaliknya,
kerusakan tubulus, dengan meningkatkan tekanan
intraglomerulus, dapat menyebabkan atrofi glomeru-
lus. Apa pun sebabnya, terdapat kecenderungan bahwa
semua benhrk penyakit ginjal kronis akhimya merusak
keempat komponen ginjal tersebut sehingga terjadi
gagal ginjal kronis dan apa yang disebut sebagai end-
stage contructed kidney. Cadangan fungsional ginjai
cukup besar, dan gangguan firngsi baru muncul setelah
terjadi kerusakan yang cukup luas. Oleh karena itr-r,
gejala dan tanda awal sangat penting bagi para dokter,
dan keduanya akan dikemukakan dalam pembahasan
tentang setiap penyakit.
GAMBARAN KLINIS
PENYAKIT GINJAL
Manifestasi klinis peyakit ginjal dapat dikelompok-
kan ke dalam sindrom-sindrom. Sebagian bersifat khas
untuk penyakit glomerulus; yang lain terdapat pada
penyakit yang mengenai salah satu komponen ginjal.
Sebeium kita mencanLumkan daftar sindrom, beberapa
istilah perlu d iperjelas.
Azotemia adalah kelainan biokimiawi yang berarti
peningkatan kadar kreatinin dan nitrogen urea darah
dan terutama berkaitan dengan penurunan laju filtrasi
glomeruius Qlomerulnr filtration rate, GFR). Azotemia
dapat disebabkan oleh banyak penyakit ginjal walau-
pun dapat juga disebabkan olehpenyebab ekstrarenal.
Azotemia prnrenal timbvlbila terjadi hipoperfusi ginjal,
yang mengganggu fungsi ginlaI tanpo ndanya kerusak-
an parenkim. Demikian 1uga, azotemin pnscnrenql
ditemrikan kalau aliran kemih tersumbat di bawah level
ginjal. Teratasinya obstruksi akan diikuti oieh perbaik-
an azotemia yang pesat.
Apabila azotemia berkaitan dengan konstelasi
gejala dan tanda klinis serta kelainan biokimiawi, hal
ini disebut tLremin. Uremia ditandai dengan tidak saja
kegagalan fungsi ekskresi, tetapi juga oleh sejumlah
perubahan metabolik dan endokrin yang menyertai ke-
rusakan ginjal. Selain itu, terdapat keterlibatan salllran
cerna (misal, gastroenteritis uremik), neuromuskuhrs
(misal, neuropati perifer), dan kardiovaskular (rnisal,
perikarditis fibrinosa r"rremik).
Kita sekarang dapat membahas secara singkai
sindrom ginjal tr Lanra:
7. Sindrom nefritik nktLt adalah sllatrl sindrom glome-
rulus yang didominasi oleh onset akut hematuria
makroskopik (sel darah merah dalan urine), pro-
teintrria ringan sampai sedang, azotemia, edema,
dan hipertensi; ini merupakan presentasi klasik
glomerulonefritis pascastreptokokus akut.
2. Sindrom nefrotilc ditandai dengan proteinuria berat
(ekskresi lebih dari 3,5 g protein/hari), hipo-
albuminemia, edema berat, hiperlipidemia, dan
lipiduria (lipid clalam r"rrine).
3. Hemcrturin atatt proteinurin nsimtomntik, atan
kombinasi keduanya, biasanya merupakan mani-
festasi kelainan glomerulus yang ringan atau samar.
4. GlomertLlonefritis progresif cepnt menyebabkan
ganggrlan fungsi ginjal dalam beberapa hari atau
minggu dan bermanifestasi sebagai sedimen urine
aktif (hematuria, sel darah merah disrnorfik, silinder
eritrosit).
5. Gngnl ginjal nlatt didominasi oleh oliguria atau
anuria (tidak ada aliran urine), disertai azotemia
akut. Kelainan ini dapat terladi akibat cedera glome-
rulus (misalnya, glomeruionefritis sabit), cedera
interstisium, atau nekrosis tubulus akut.
6. Gagnl ginjnl kronis, ditandai dengan gejala clan
tanda uremia yang berkepanjangan, adalah hasil
akhir semua penyakit ginjal kronis.
7. Infeksi snltLrnn kemih dttandai dengan bakteriuria
dan piuria (bakteri dan leukosit dalam r"rrine).
Infeksi mungkin asimtomatik atau simtomatik, dan
infeksi dapat mengenai hanya ginjal (p ielont:ft'it isS
atau kandung kemih (sistitis).
B. Nefrolitinsis (batu ginjal) bermanifestasi sebagai
kolik ginjal, hematuria, dan pembentrikan batu
berr-rlang.
Selain sindrom ginjal ini, olsstrulcsi salw'nn hemih
dan tumor ginjal, yang akan dibahas kemudian,
mencerminkan lesi anatomik spesifik yang sering
memiliki manifestasi beragam.
.PENYAKIT GLOMERULUS
Penyakit glomernlus mertipakan sebagian masalah
Lttama yang ditemukan dalam nefrologi; memang,
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA I 573

glomerulonefritis (GN) kronis adalah salah sattr
penyebab tersering gagal ginjal kronis pada manusia.
Ingatl-ahbahwa glomerulus terdiri atas suatu jaringan
anastomosis kapiler yang dibentuk oleh dua lapisan
epitel. Epitel viseral menyatu dan menjadi bagian
intrinsik dari dinding kapiler, sedangkan epitel parie-
tal melapisi ruang Bowman (trinnry spnce), rongga
tempAt ulhafiltrat plasma awalnya berkumpul. Dinding
kapiler glomerulus merupakan membran penyaring
dan terdiri atas struktur berikut (Gbr. 14-1 dan 14-2).
7. Sebtrah lapisan tipis sel endotel vang berlubang-
lubang (fenestrasi), setiap fenestra bergaris tengah
70 sampai 100 nm.
2. Membrsn bnsnl glomerulls (GBM) dengarr lapisan
sentral tebal electron-dense, yaittt lnminn densn, dan
lapisan perifer yang lebih tipis dan electron-lucent,
yartu lnminn rfira illternfi dan lnminn r(trtt el$tL.rno.
GBM terdiri atas kolagen (temtarna hpe IV),laminin,
proteoglikan polianionik, fibronektin, dan beberapa
glikoprotein lain.

GLOMERULUS

Urinary space
Mesangium

Sel mesangium
Matriks mesangium

Epitel parietal
Tubulus

Urinary space

Tonjolan kaki

Membran
Endotel basal

Endotel

Membran basal
Komoleks orotein oembawa
'sinyal dan sitbskeleton
:

Tonjolan kaki podosit

Gambar 14-1

Gambaran skematik lobus glomerulus

574 I BAB 4 GINJAL DAN SISTEM
,1
PENYALURNYA
{iiti:
CL
Gambar 14-2
Mikrograf elektron pembesaran-rendah glomerulus tikus. B, membran basal; CL, lumen kapiler; End, endotel; Ep, sel epitel viseral dengan
tonjolan kaki; Mes, mesangium; US, urinary space.
3. Se/ epitel uiseral (podosit), suatu sel yang secara
struktr"rral kompleks d an memiliki tonjolan-tonjolan
interdigitata yang terbenam di dalam dan melekat
ke lamina rara eksterna membran basal. Foot pro-
cesses (tonjolan kaki, pedikel) terpisah satu sama
lain oleh celah filtrasi selebar 20 sampai 30 nm/ yang
dqembatani oleh sebuah diafragma tipis yang terdiri
atas nefrin (dibahas selanjutnya).
4. Rumpun glomerulus keseluruhan ditunjang oleh
di antara kapiler.
sel mesnngium yang terletak
Matriks mesangium mirip-membran basal mem-
benfuk suatu jala tempat tersebamya sel mesangium.
Sel ini, yang berasal dari mesenkim, dapat ber-
kontraksi dan mampu berproliferasi, mengeluarkan
matriks dan kolagen, dan mengeluarkan sejumlah
mediator aktif-biologis, seperti yang akan kita lihat.
Mesangium juga mengandung monosit dalam
jumlah bervariasi.
Karakteristik utama filtrasi glomerulus adalah
permeabilitas yang sangat tinggi terhadap air dan zat
terlarut kecil dan impermeabilitas yang hampir total
terhadap molekul seukuran dan bermuatan seperti
albumin (jari-jari sekitar 3,6 nm; 70.000 kD). Karakte-
ristik yang terakhir, yang disebut fungsi sawar glome-
US
lliialll itrr
ll:ll:. i;llr,lr
rulus, membedakan molekul protein berdasarkan
ukuran (semakin besar, semakin kurang permeabel),
muatan (semakin kationik, semakin permeabel), dan
konfigurasinya. Fungsi sawar yang berdasarkan ukur-
an dan muatan ini ditimbulkan oleh struktur dinding
kapiler yang kompleks, integritas GBM, dan banyak
gllgus anionik yang terdapat di dinding, termasuk
proteoglikan asam GBM dan sialoglikoprotein lapisan
sel epitel dan endotel . Sel epitel rtisersl sangat penting
rmtuk memelihara fungsi sawar glomerulr-rs: diafragma
celah filtrasinya menimbulkan resistensi distal ter-
hadap aliran air dan sawar difusi bagi filtrasi protein,
dan sel ini merupakan jenis sel yang terutama berperan
dalam sintesis komponen CBM.
Dalam beberapa tahun terakhir, telah banyak dike-
tahui tentang arsitektur molekular saw-ar fiitrasi glom-
erulus, Nefrin, suatu glikoprotein transmembran,
merupakan komponen tttama diafragma celah dj
antara dua tonjolan kaki. Molekul nefrin dari tonjolan
kaki di dekahrya saling berikatan melalui jembatan
disulfida di bagian tengah diafragma celah. Bagian
intrasel molekul nefrin berikatan dan berinteraksi
dengan beberapa protein sitoskeleton dan protein
penyalur sinyal (lihat Gbr. 14-1). Nefrin dan protein
terkaitnya berperan penting dalam memelihara
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA I 575
Tabel 14-1. PENYAKITGLOMERULUS
Glomerulonefritis Primer
Glomerulonefritis (GN) proliferatif difus
GN sabit
GN membranosa
Nefrosis lipoid (minimal change dlsease)
Glomerulosklerosis segmental fokal
GN membranoproliferatif
Nefropati lgA
GN kronls
Penyakit Sekunder (Sistemik)
Lupus erltematosus sistemik
Diabetes melitus
Amiloidosis
Sindrom Goodpasture
Poliarteritis nodosa
Granulomatosis Wegener
Purpura Henoch-Schonlein
Endokarditis bakterialis
Gangguan Herediter
SindromAlport
Penyakit Fabry
permeabilitas selektif GBM. Hal ini secara nyata ter-
cermin dalam penyakit herediter jarang yang mutasi
nefrin atau protein mitranya menyebabkan kebocoran
abnormal protein plasma sehingga timbul sindrom
nefrotik (dibahas kemudian). Sindrom ini adalah salah
satu manifestasi tersering penyakit glomerulus, yang
mengisyaratkan bahwa defek didapat dalam fungsi
atau struktur diafragma celah mungkin merupakan
mekanisme penting pada penyakit ginjal.
Glomerulus dapat mengalami cedera oleh berbagai
faktor dan dalam perjalanan sejumlah penyakit
sistemik. Penyakit imunologik, seperti lupus eritema-
tosus sistemik (SLE); gangguan vaskular, seperti hiper-
tensi dan poliarteritis nodosa; penyakit metabolik,
seperti diabetes melitus; dan beberapa penyakit yang
murni herediter, seperti sindrom Alport; sering me-
ngenai glomerulus. Penyakit ini disebutpenynkit glom-
erulus.,sekunder untuk membedakannya dengan
penyakit yang ginjalnya merupakan satu-satunya or-
gan atau organ yang terutama terkena. Yang terakhir
ini merupakan glomerulopati atau glomerulonefritis
primer yangterdiri atas berbagai jenis. Di sini kita akan
membahas berbagai tipe GN primer. Perubahan glome-
rulus pada penyakit sistemik dibahas di bagian lain
buku ini.
Tabel 14-1 mencantttmkan bentuk tersering GN
yang manifestasi klinis dan morfologinya telah cukup
banyak diketahui.
Patogenesis Penyakit
Glomerulus
Walar-rpun kita tidak banyak mengetahui agen
etiologi atau proses pemicu, teiah jelas bahwa meka-
nisme imunologik mendasari sebagian besar kasus GN
primer dan banyak dari penyakit glomerulus sekunder.
Secara eksperimental, GN dapat dipicu oleh reaksi
anti gen-antibodi, dan pengendapan imuno globuiin di
glomerulus, sering disertaiberagam komponen komple-
men, ditemukanpada lebih dari 70% pasien GN. Meka-
nisme imun selular jugaberperanpada penyakit glome-
mlus tertentu.
Terdapat dua bentuk cedera akibat antibodi: (1)
cedera akibat pengendapan kompleks antigen-antibodi
larut yang beredar dalam darah di glomerulus dan (2)
cedera oleh antibodi yang bereaksi in situ di dalam
glomerulus, baik dengan antigen glomerulus tak-larut
yang menetap (intdnsik) maupun dengan molekul yang
tersangkut di glomerulus (Gbr. 1a-3). Selain itu, antibodi
sitotoksik yang ditujukan pada komponen sel glome-
rulus dapat menyebabkan cedera glornernlus. Jaltir ini
tidak terpisah satu sama lain, dan pada manusia
semuanya dapat berperan bersama menimbulkan
cedera.
NEFRITIS KOMPLEKS IMUN
DALAM DARAH
Patogenesis penyakit kompleks imun (reaksi hiper-
sensitivitas tipe III) dibahas secara rinci pada Bab 5. Di
sini secara singkat kita akan mengulang gambaran
utamanya yang berkaitan dengan cedera glomerulus'
Pada penyakit kompleks imun dalam darah, glomeru-
lus dapat dianggap "innocent bystander" (korban tak-
bersalah) karena tidak memicu reaksi. Antigen tidak
berasal dari glomeruh.rs. Antigen mungkin endogen,
seperti pada glomerulopati yangberkaitan dengan SLE,
atau eksogen, seperti pada GN yang terjadi setelah
in-feksi bakteri (streptokokus), virus (hepatitis B), parasit
(malaria Plosmodium falciparum), dan spirokaeta (Tre-
plnelna pallifum). Kadang-kadang antigen pemicu
tidak diketahui.
Apa pun antigennya, kompleks antigen-antibodi
terbentuk in situ atau di dalam sirkulasi dan kemudian
tersangkut di glomerttlus. Dalam glomerulus, kompleks
ini menimbulkan cedera, terutama melalui pengikatan
dengan komplemen, walaupun juga dapat terjadi
cedera yang tidak bergantung pada komplemen (lihat
selanjulnya). Lesi di glomeruius biasanya terdiri atas
sebukan leukosit ke dalam glomerulus dan proliferasi
sel endotel, mesangium, dan epitel parietal. Pemeriksa-
an mikroskop elektron memperlihatkan kompleks
sebagai endapan atau gumpalan electron-dense yang
terletak di satu dari tiga tempat: di mesangium, antara
sel endotel dan GBM (pengendapan subendotel), atau
antara permukaan luar GBM dan podosit (peng-
 576 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

endapan sr-rbepitel). Endapan dapat terletak di lebih
dari satr"r tempat. Adanya imunoglobr_rlin dan
komplemen di daiam endapan ini dapat dibr.rktikan
dbngan pemeriksaan mikroskop fh-roreJen. Bitn digtmn-
knn nntibodi nntikomplemen ntsrL nntiirntLnoglobrLlin
ynng berfluorescns, hontpleks imttn tnntpolc seltngoi
endapnn groruinr di glonterulus (Gbr. f4-4A). Setelah
raengendap di ginjal, kompleks imnn mungkin akhir-
nya terurai, terutama oleh monosit dan sel mesangium
fagositik, dan peradangan kemudian mereda. perjalan-
an semacam ini terjadi kalau pajanan ke antigen pemicn
berlangsr-rng singkat dan terbatas, seperti pada sebagi-
an besar kasus GN pascastreptokoktis. Namun, jika
siraman antigen berlangsung tems, dapat terjadi siklus
pembentr"rkan kompleks imlrn, pengendapan, dan
cedera secara berr.rlang-ulang sehingga terjacli CN
kronis. Pada sebagian kasus, slrmber pajanarr;rntigen
kronis diketahui, seperti infeksi virr.rs hepatitis B dan
vims imnnodefisiensimanusia (l{lV) dan pada SLE.
Pada SLE, cedera alrtoimtrn di jaringan secara terus-
menerlrs menyebabkan pengeluaran antigen nnklens
dan sitoplasma. Namtur, pada kasus y;rng lain, antigen-
nya tidak diketahui.
NEFRITIS KOMPLEI<S IMUN
IN SITU
Seperti telerh dinvatakan, antibodi dalam cedera
bentuk ini bereaksi secara langsung dengan antigen
yang sudah terfiksasi atati tertanam di glomertrlr.rs.

DALAM DAR,AH IN SITU

PENGENDAPAN KOMPLEKS IMUN
HEYMANN

Penoendaoan
subdpitel ' -
(Jara ng )
Membran
basal
Endoteilum
Komoleks
dalam
sirkulasi
Pengendapan
subendotel

Gambar 14-3

Cedena glomerulus yang diperantarai oleh antibodi dapat terjadi akibat pengendapan kompleks imun
dalam darah (A) atau akibat pembentukan
in situ kompleks (B dan C). Penyakit antimembran basal glomerulus (GBM) (8) ditandai dengan pola
imuno1uoresensi linier, sedangkan lesi
yang disebabkan oleh kompleks imun memperlihatkan pola granular.
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
Gambar 14-4
Dua pola endapan kompleks imun sepefti terlihat dengan mikroskop imunofluoresens. A. Granular, khas untuk'nefritis kompleks imun in situ
dan yang berasal dari darah; B. linier, khas untuk penyakit antimembran basalglomerulus klasik.
Penyakit Anti-Membran Basal Glomerulus.
Model yang paling banyak diketahui adalah nefritis
anti-GBM klasik (lihat Gbr. 14-38). Pada cedera jenis
ini, antibodi ditujukan pada antigen tetap di GBM.
Penyakit tersebut memiliki padanan pada hewan
eksperinrental, yaitu nefritis Mnsugi atatt nefritis se-
rum nefrotokslk pada keiinci. Hal ini dihasilkan
dengan menyuntik tikns dengan antibodi anti-CBM
yang dihasilkan dari imtrnisasi kelinci dengan ginjal
tikr-rs. Meskipun pada model eksperimental antibodi
anti-GBM dihasilkan dengan menyuntikkan antigen
ginjal "asing" ke dalam hewan, nefritis snti-GBM
sponton pndn mnnusin terjndi nlcibnt terbentuknya
nutosntibodi terhndnp GBM. Antibodi secara langsung
berikatan dengan molekul kolagen di sepanjang GBM,
menghasilkan poln linier, seperti terlihat pada teknik
mikroskop imunofluoresens, berbeda dengan pola
granular yang ditemukan pada bentuk lain nefritis
kompleks imun (lihat Gbr. 14-48). Kadang-kadang
antibodi anti-GBM bereaksi silang dengan membran
basal alveolus parll, sehingga secara bersamaan terjadi
Iesi di partr dan ginlal (sindrom Goodpnsture).lelaslah
bahwa GN bentuk ini mertrpakan suatu penyakit auto-
imur-r iLhingga salah satu dari beberapa mekanisme
yang dibahas sebelurr,nya (Bab 5) dalani kaitaniiya
dengan autoimttnitas mungkin berperan memicu
timbulnya penyakit.
Nefritis anti-GBM merupakan penyebab pada
kurang daril'k penyakit GN pada manusia. Penyakit
ini dipastikan merupakan penyebab cedera pada
sindrom Goodpasture (Bab 13). Banyak kasus nefritis
anti-GBM ditandai dengan kerusakan glomerttlus yang
sangat parah dan timbulnya GN crescenflc progresif
cepat. Antigen membran basal yang berperan dalam
nefritis anti-GBM klasik pada sindrom Goodpasture
577
'
adalah komponen dari domain nonkolagen dari rantai
o3 kolagen tipe IV.
Nefritis Heymann. Nefritis ini adalah model
untuk GN membranosa pada manusia. Penyakit ini
ditimbulkan dengan mengimunisasi tikus dengan
preparat brttsh-border tubultrs proksimal. Tikus
membentuk antibodi terhadap antigen brush-border
dan mengalami CN tipe membranosa yang sangat
mirip dengan GN membranosa pada manlrsia (dibahas
kemudian). Hal ini ditandai dengan endapan difus
imunoglobtrlin dan komplemen pola grnruilnr (bukan
linier) di sepanjang GBM pada pemeriksaan mikroskop
imtrnofluoresens. Sekarang telah jelas bahwa GN ter-
jadi akibat reaksi antibodi terhadap suatu kompleks
antigen yang terletak di conted pits sel epitel viseral
glomerulus dalam dlstribusi diskontinr-r dan bereaksi
silang dengan suatu antigen brush-bordcr. Anligen
terdin atas sebuah protein besar, sekitar 330 kD, yang
disebtrt megnlin, yang memiliki homologi dengan
reseptor lipoprotein densitas-rendah dan membentr-rk
kompleks dengan sebuah protein 44-kD yang lebih kecil
yang disebr,rt receptor-nssociated protein (profein terlcnit
reseptor). Pada GN membranosa manllsi.a, antigen sel
epitel tampaknya juga merupakan homolog kompleks
,-- - ^^ l:-^
1I teBdrrr t.
Antibodi juga dapat bereaksi in situ dengan anti-
gennonglomerulus yang telah "tertanam" di glomeru-
h-rs. Antigen ini mungkin tersangkut di ginjal karena
berinteraksi dengan berbagai komponen intrinsik
glomerultts. Antigen yang tersangkttt tersebut antara
lain molekui kationik yang berikatan dengan bagian
anionik kapiler glornerttlus; DNA, yang memiliki
afinitas terhadap komponen GBM; produk bakteri,
seperti endostreptosin, suabr,r piotein streptokokr-rs grup
A; agregat proteinberuktuanbesar (misal, agregat IgG),
 578 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

yang mengendap di mesangium karena ukurannya;

dan kompleks imun itu sendiri, karena kompleks ini REAKSI IMUN SEL T
terus-menerus memiliki bagian reaktif untuk ber-
interaksi lebih lanjut dengan antibodi bebas, antigen
bebas, atau kompiemen. Sebagian besar antigen yang
tertanam ini memicu pembentukan endapan imuno-
globulin yang granuiar berdasarkan pemeriksaan
riikroskop imunofluoresen.
Beberapa faktor memengaruhi lokaiisasi antigen,
antibodi, atau kompleks di glomerulus. Muatan dan
ukuran molekul zat ini jelas sangat penting. Pola
lokalisasi juga ditentukan oieh perubahan dalam hemo- Oksidan Protease Eikosanoid
dinamika glomerulus, ftingsi mesangium, dan integri- Sitokin FaKor Nitrat oksida
peftumbuhan Lain-lain
tas sawar selektif-muatan di glomerulus. Pengaruh ini
dapat menjelaskan bervariasinya pola endapan reaktan
imun dan perubahan histologik pada GN. Penelitian
NORMAL SEL EPITEL
pada model eksperimental memperlihatkan bahwa TERLEPAS
Molekul nefrin
kompleks yang mengendap di zona proksimal GBM di celah filtrasi
(endotel atau subendotel) memicu reaksi peradangan
di glomerr-rlus disertai sebukan leukosit. Sebaliknya,
antibodi terhadap bagian distal GBM (epitel dan
subepitel) umumnya bersifat noninflamatorik dan
memicu terbentuknya lesi yang mirip dengan yang
ditemukan pada GN membranosa atan Heymann.
Sebagai kesimpulan pembahnsan tentang cedera al
yang diperantnrai imun ini, perlu dikemtrknkttn bshzucr
endapan antigen-antibodi di glomerulus adalnh jnlur
utnma terjndinya cedera glomerultts dan bshrun renksi
imun in situ, tersangktrtnyn kompleks ynng bernsnl dnri
darnh, intersksi ont0ra kedua proses ini, dsn fnktor
hemodinnmik serts strtrkturril loknl di glomerulus ber,
Gambar 14-5
peran menimbulksn kelninan morfologik dan fungsio-
nal pnda GN. A. Mediator pada cedera imun glomerulus (lihat teks). B. Cedera
sel epitel. Rangkaian proses yang masih hipotetis initerjadi akibat
adanya antiboditerhadap antigen sel epitel, atau toksin, sitokin,
GLOMERULONEFRITIS IMUN atau faktor lain yang menyebabkan cedera serta terlepasnya sel
SE LU LAR epitel dan kebocoran protein melalul celah filtrasi dan GBM yang
Semakin banyak bukti bahwa sel T yang ter- rusak. (Diadaptasi dari Couser WG: Mediation of immune glomeru-
lar injury. Am Soc Nephrol 1 :13, 1990.)
sensitisasi, yang terbentuk selama suatu reaksi imun
selular, dapat menyebabkan cedera glomerulus. Pada
beberapa bentLrk GN eksperimental pada tikus, penyakit
dapat diinduksi dengan memindahkan sel T yang telah
tersensitisasi. Cagasan ini sangat menarik karena
dapat menjelaskan terjadinya GN; pada keadaan
tersebut tidak ditemukan endapan imun atau endapan sebngai proteinurin dnn, pada sebaginn knstLs,
tidak berkaitan dengan keparahan kerusakan. Bahkan, LterlaLrnngnyn GFR. Salah satu jalur yang sudah
kalau ditemukan antibodi, cedera yang diperantarai diketahui adalah meknnisme yang diperantrtrni oleh
oleh selT tidak dapat disingkirkan. Buktiierakhi,meng- ko mpl emen-lettko sit (Gbr. 1 a-SA). Pengaktif an komple-
isyaratkan bahwa hal ini mungkin terjadi pada be- men memicu pembentukan zat kemotaktik (terutama
berapa bentuk GN yang progresif cepat (dibahas C5a) dan rekrutmen neutrofil dan monosit. Neutrofil
selanjulnya). mengeluarkan protease yang menyebabkan GBM
terurai; radikal bebas turunan-oksigen, yang menyebab-
MEDIATOR CEDERA IMUN kan kerusakan sel; dan metabolit asam arakidonat,
yang berperan menyebabkan penumnan GFR. Namun,
Bila reaktan imun hanya di glomerulus, bagai- mekanisme ini hanya berlaku r"rntuk sebagian tipe GN,
mana kemudian terjadi kerusakan glomerulus? karena banyak tipe memperlihatkan hanya sedikit
Kerussksn glomerulus, yang secara faali tercermin dnlam neutrofil di glomerulus yang rusak. Beberapa model
hilangnya fungsi sau)ar glomerulus, bermanifestasi mengisyaratkan cedera dependen-komplemen, tetapi
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 579
tidak dependen-neutrofil, akibat efek komponen litik
C5-C9 (membrnne attack compler) komplemen, yang
menyeJrabkan sel epitel terlepas dan terangsangnya sel
mesangium serta epitel untuk mengeluarkan mediator
kimiawi perusak. Membrnne sttnck complex juga
menrngkatkan ekspresi reseptor transforming growth
factor dr sel epitel; hal ini menyebabkan sintesis ber-
lebiht'n matriks ekstrasel sehingga terjadi penebalan
CBM.
Selain membentuk kompleks imnn, antibodi yang
ditujukan pada antigen sel glomerulus dapat me-
nyebabkan sitotoksisitas langsung. Antibodi sitotoksik
ini mungkin berperan menimbulkan kerusakan pada
penyakit yang tidak memperlihatkan adanya kompleks
imtur. Mediator lain yang dapat menyebabkan kerusak-
an glomerulus antara lain (1) monosit dnn makrofng,
yang menyebuk glomerulus dalam reaksi yang di-
perantarai oleh antibodi dan sel dan, jika telah aktif,
mengeluarkan banyak molekul biologis aktif; (2)
trombosit, yang membentuk gumpalan di glomerulus
sewaktu cedera imun dan mengeluarkan prostaglan-
din dan faktor pertumbuhan; (3) sel glomerulus residen
(epitel, mesangium, endotel), yang dapat dirangsang
untuk mengeluarkan mediator, seperti sitokin (inter-
leukin 1), metabolit asam arakidonat, faktor pertumbuh-
an, nitrat oksida, dan endotelin; serta (4) produk terknit-
fibrin, yang menyebabkan sebukan leukosit dan
proliferasi sel glomerulr"rs. Pada hakikahnya, hampir
semua mediator yang dijelaskan dalam pembahasan
tentang peradangan pada Bab 2 mungkin berperan
dalam cedera glomerulus.
MEKANISME LAIN
CEDERA GLOMERULUS
Pada beberapa gangguan ginjal primer, mekanisme
lain mungkin berperan menyebabkan kerusakan glome-
rulus. Dua yang layak mendapat perhatian khusus
adalah cedera sel epitel dan giomerulopati ablasi ginjal.
Cedera Sel Epitel. Hal ini dapat ditimbulkan oleh
antibodi terhadap antigen sel epitel visera; oleh toksin,
seperti pada model eksperimental proteinuria yang
dipicu oleh aminonukleosida puromisin; mungkin oleh
sitokin tertentu; atau faktor yang masih belum dike-
tahui, seperti pada kasus glomerulosklerosis (lihat
selanjutnya). Cedera semacam fti tercermin dalam per-
ubahan-morfologik di sel epitel visera, yang mencakup
lenyapnya tonjolan kaki, vakuolisasi, serta retraksi dan
terlepasnya sel dari GBM, serta perubahan fungsional
berupa proteinuria. Dihipotesiskan bahwa terlepasnya
sel epitel visera disebabkan oleh perubahan pada nefrin
dan berkaitan dengan protein sitoskeleton, dan bahwa
hal ini menyebabkan kebocoran protein (Gbr. 1a-58).
Glomerulopati Ablasi Ginjal. Bila suatu pe-
nyakit ginjal, glomerular atau yang lain, memsak cukup
banyak nefron fuingsional sehingga GFR menjadi 30-
50% dari normal, perburukan ke arah gagal ginjal
tahap-akhir sering berlangsung tanpa dapat dicegah,
meskipun kecepatannya bervariasi. Pasien akan meng-
alami proteinuria, dan ginjal mereka memperlihatkan
glomertrlosklerosis luas. Sklerosis progresif ini
mungkin dipicu, paling tidak sebagian, olehpembahan
adaptif yang terjadi pada glomerulus yang relatif sehat
di ginjal yang sakit. Glomertrlus yang tersisa meng-
alami hipertrofi untuk mempertahankan furngsi ginjal.
Hal ini diikuti oleh perubahan hemodinamik, termasuk
peningkatan GFR, aliran darah, dan tekanan trans-
kapiler (hipertensi kapiler) di setiap glomerulr-rs.
Penambahan beban pada glomerulus yang tituh ini
akhirnya menyebabkan jejas sel epitel dan endotel,
peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap pro-
tein, penimbunan protein dan lemak di matriks mesa-
ngium, dan pengendapan fibrin. Hai ini diikuti oleh
kolaps kapiler dan kerusakan, terperangkapnya hialin,
dan proliferasi sei mesangium; oleh peningkatan peng-
endapan matriks; dan oleh sklerosis glomerulus. Yang
terakhir ini menyebabkan semakin berkurangnya
massa nefron dan lingkaran setan glomerulosklerosis
yang berkelanjutan.
Kita sekarang dapat beralih ke pembahasan tentang
tipe spesifik CN dan sindrom glomerulus yang
ditimbulkan.
Sindrom dan
Gangguan Glornerulus
SINDROM NEFROTIK
Sindrom nefrotik adalah suatu kompleks klinis
yang mencakup: (1) proteinuria masif, dengan pe-
ngeluaran protein di dalam urine 3,5 g atau lebih per
hari; (2) hipoalbuminemia, dengan kadar albumin
plasma kurang dari 3 g/ dI; (3) edema generalisata, yaitu
gambaran klinis yang paling mencoiok; serta (4)
hiperlipidemia dan lipiduria. Saat onset sedikit atau
tidak terdapat azotemia, hematuria, atau hipertensi.
Komponen sindrom nefrotik memperlihatkan
hubungan logis satu sama lain. Proses awal adalah
kemsakan dinding kapiler glomemlus yang menyebab-
kan peningkatan permeabilitas terhadap protein
plasma. Dapat diingat dari pembahasan sebelumnya
bahwa dinding kapiler glomerulus, dengan endotel,
GBM, dan sel epitelnya, berfungsi sebagai sawar yang
hartrs dilalui oleh filtrat glomerulus. Setiap peningkat-
an permeabilitas akibat perubahan struktur atau
fisikokimia memungkinkan protein lolos dari plasma
ke dalam filtrat glomertrlus. Dapat terjadi proteinrrria
masif. Pada proteinuria yang berlangsung lama atatt
berat, albumin serum cenderung menllrtln sehingga
terjadi hipoalbuminemia dan terbaliknya rasio albu-
min-globulin. Edema generalisata pada sindrom nefro-
tik disebabkan oleh penurunan tekanan osmotik karena
hipoalbuminemia dan reterui primer garam dan air oleh
ginjal. Karena cairan keluar dari pembuluh darah dan
masuk ke dalam jaringan, volume plasma menllrtln
sehingga filtrasi glomerttlus berkurang. Sekresi
580 r BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
Tabe| 14.2. PENYEBAB SINDROM NEFROTIK
Penyakit Glomerulus Primer
Glomerulonefritis (GN) membranosa
Nefrosis lipoid
Glomerulosklerosis segmental fokal
GN membranoproliferatif
GN proliferatif (fokal, "mesangium murni", nefropati lgA)
Penyakit Sistemik
Diabetes melitus
Amiloidosis
Lupus eritematosus sistemik
Obat (emas, penisilamin, "heroin jalanan")
lnfeksi (malaria, sifilis, hepatitis B, AIDS)
Keganasan (karsinoma, melanoma)
Lain-lain (alergi sengatan lebah, nefritis herediter)
*Perkiraan prevalensi penyakit primer adalah
95% pada kasus anak, 60% pada dewasa. Perkiraan
prevalensi penyakit sistemik adalah 5"k pada kasus anak, 40% pada kasus dewasa.
kompensatorik aldosteron, bersama dengan penurllnan
GFR dan penurunan sekresi peptida natriuretik, men-
dorong retensi garam dan air oleh ginjal sehingga
edema menjadi semakin parah. Dengan berulangnya
rangkaian kejadian ini, dapat terjadi penimbunan cair-
an dalam jumlah sangat besar (disebut nnasnrkn).
Penyebab hiperlipidemia masih belum jelas. Diperkira-
kan hipoalbnminemia memacu peningkatan sintesis
lipoprotein dalamhati. juga terdapat kelainan transpor
partikel lemak dalam darah dan gangguan penguraian
lipoprotein di jaringan perifer. Lipiduria mencermin-
kan peningkatan permeabilitas GBM terhadap lipo-
protein.
Frekuensi relatif beberapa penyebab sindrom
nefrotik berbeda-beda sesuai Lrsia. Pnda snsk berusin
kurong dnri 15 tnhtLn, sebngsi contoh, sindrom nefrotilc
hnmpir selnlu disebtrbknrL oleh lesi primer di ginjol,
sedangknn pada 0rang deunsa sindronr sering
berksitnn dengnn penyakit sistemik. Tabel 11-2
mexcerminkan gabungan angka yang diperoleh dari
beberapa penelitian tentang penyebab sindrom nefrotik.
Seperti diperlihatkan pada tabel, penyebab sistemik
tersering pada sindrom nefrotik adalah diabetes,
amiloidosis, dan SLE. Lesi ginjal yang ditimbulkan oleh
penyakit ini dijelaskan pada Bab 5. Lesi glomerulus
primer yang terpenting yang,biasanya menyebabkan
sindrom nefrotik adalah GN membrsnoss dan nefrosis
lipoid (minintnl chnnge disense). Nefrosis lipoid lebih
penting pada anak; GN membranosa pada dewasa.
Dtra lesi primer lainnya, glomerulosklerosis foknl dan
GN membrnttoproltferatif, juga menyebabkan sindrom
nefrotik. Keempat lesi ini akan dibahas secara terpisah
Prevalensi (%)*
Anak Dewasa
E
40
65 15
10 IJ
10 7
10 11
Penyebab sistemik tersering
berikut ini. Kemungkinan kelima penyebab prirner
sindronr ini, yaitu Gll proliferntif, tidak dibahas di
bagian ini karena lebih serlng menyebabkan sindrom
nefritik.
MINIMAL CHANGE DISEASE
(NEFROSTS LTPOTD)
Gangguan yang relatif jinak ini merr-rpakan pe-
nyebab paling sering sindrom nefrotik pada anak.
Penynkit ini ditnndni dttngan glomerulus ynrtg ptndn
pemerilrsaan mikroskop cnhayo tnmpnk normnl , tetnpi
di bsunh mikroskop elektron memperlihntknn hilnng-
nyn tonjolnn-tonjolan krilci st:l epitel aisera. Walaupnn
dapat timbul pada semrla usia, penyakit ini paling
sering ditemukan pada usia 2 sampai 3 tahun.
Patogenesis. Patogenesis proteinuria pada nefro-
sis lipid masih belum jelas berrar. Brrkti yang ada meng-
isyaratkan bahiva minimsl t-hnnse disense terjadi
akibat gangglran sel T. Melaiui mekanisme yang belr.rm
sepenuhnya dipahami, sei T inengelltarkan sttatrt
sitokin atau faktor yang nlenyebabkan len,vapnya
tonjolan kaki se1 epitel dan proteinuriii. Pada tikr"rs,
terdapat berbagai .kemungkinan faktor yarrg berasarl
darr sel T yang mer-rimbr-rikan penyakit serllpa. Faktor
tersebut antara lain interlelrkin 8, faktor nekrosis tu-
mor, dan faktor permeabilitas lain yang belLrm dike-
tahui. Namun, belum satu pun yang dapat dibuktikan
aktif pada sebagian besar pasien dengan minimnl
change disense. Temnan terakhir bahwa mr-rtasi di gen
nefrin menyebabkan sindrom nefrotik kongenital (tipe
Firrnish) dengan morfologi minimsl chnnge menyebab-
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T
kan fokus teralih ke nefrin sebagai sasaran cedera pada
nefrosis lipoid. Dipostulasikan defek primer pada sel
T menyebabkan sel menghasilkan suatu faktor yang
melnengaruhi sintesis nefrin (lihat Gbr. 14-1). Yang
menunjang pandangan ini adalah ditemukannya
penLlrunan ekspresi dan kelainan distribusi nefrin
pada sekelompok kecil pasien dengan minitnnl change
disenie.
MORFOLOGI
Dengan mikroskop cahaya, glomerulus tampak hampir
normal (Gbr. 14-64). Sel tubulus kontortus proksimal
sering dipenuhi oleh lemak, tetapi hal ini disebabkan
oleh reabsorpsi lipoprotein yang lolos melalui glome-
rulus yang sakit oleh tubulus. Gambaran di tubulus
kontortus proksimal ini merupakan dasar penamaan
lama untuk penyakit ini, nefrosis lipoid. Bahkan dengan
mikroskop elektron, dinding kapiler glomerulus tampak
normal. Satu-satunya kelainan glomerulus yang nyata
adalah lenyapnya tonjolan kaki (foot processes) podosit
yang uniform dan difus (Gbr. 14-6C). Oleh karena itu,
sitoplasma podosit tampak melapisi aspek eksterna
GBM, menyebabkan obliterasi jaringan alur antara
podosit dan GBM. Juga terdapat vakuolisasi sel epitel,
pembentukan mikrovilus, dan kadang-kadang penge-
lupasan fokal. Perubahan pada podosit bersifat rever-
sibel setelah proteinuria reda.
Perjalanan Penyakit. Penyakit bermanifestasi
sebagai sindrom nefrotik yang timbul perlahan pada
anak yar-rg tampak sehat. Tidak ditemr-rkan hipertensi,
dan fr.rngsi ginjal r-rmr"rmnya normal. Kehilarrgan pro-
tein urnumnya terbatas pada protein serllm bernknran
kecil, temtarna albumin (proteinuria selektif). Progno-
sis pada anak dengan penyakit ini baik. Lebih dari 90%
kasus berespons terhadap pemberian kortikosteroid
jangka-pendek; namun, proteinuria kambuh pada lebih
dari dua pertiga pasien yang semula berespons, dan
sebagian di antaranya menjadi dependen-steroid.
Kurang dari 5% akan mengalami gagal ginjal kronis
seteiah 25 tahr.rn. Karena responsitivitasnya terhadap
terapi pada anak, pada mereka yang tidak berespons
terhadap terapi minimal chnnge dist:nse harus dibeda-
kan dengan penyebab lain sindrom nefrotik. Orang
dewasa juga berespons terhadap terapi steroid, tetapi
responsnya lebih lambat dan lebih sering teqacii relaps.
G LOM ER U LON EFRITIS
MEMBRANOSA
(NEFROPATT MEMBRANOSA)
Penyakit yang progresif lambat ini, tersering teqadi
pada usia antara 30 darr 50 tahr-rn, st:corn morfologis
581
ditnndsi dengnn ndnntln endnpnn ltcrisi itntLnoglobtLlin
di stLbepitel sapntlnng GBM. Pada awal penyakit, glo-
merulus mungkin tampak normal dengan mikroskop
cahaya, tetapi kasus yang sudah terbentuk sempllrna
nremperlihatkan pcncbnlnn diftLs dinding knpiler.
GN membranosa (MGN) dapat berkaitan dengan
penyakit atau bahan tertentu (MGN sekunder): (1)
infeksi (hepatitis B kronis, sifilis, skistosomiasis, ma-
laria); (2) tumor ganas, terntama karsinoma pam dan
kolon serta melanoma; (3) SLE dan penyakit autoimrin
lain; (4) pajanan ke garam anorganik (emas, merkr.rri);
dan (5) obat (penisilamin, kaptopril, obat antiinllamasi
nonsteroid). Pada sekitar 857o kastrs, penyakit bersifat
primer (ictiopatik).
Patogenesis. CN rnembranosa ad a lah suatu
berrtuk nefritis kompleks imr-tn kronis. Meskipr,rn
kompleks (di dalam darah) yang tcrberrtLrk dari anti-
gen eksogen (mis. virtrs hepatitis B) atau endogen (DNA
pada LES) dapat menyebabkan MCN, tetapi kini
diperkirakan sebagian besar bentr-rk idiopatik dipicr-r
oleh antibodi yang bereaksi in sitr-r dengan antigen
glomerulus endogen atar"r antigen yang tersangkr-rt di
L](rlttr'l'ttlil\.
Lesi sangat mirip dengt-rn iesi vang terjadi pada
nefritis Fle_\.mann eksperimental yang, seperti Anda
ingat, dipicu oleh antibodi terhadap kompleks anti-
genik meg;rlin, dar.. slratlr antigen serupa jr-rga terdapat
pada manusia. Kerentanan tikr"rs terhadap nefritis
Heymann dan mannsia terhaciap MCN berkaitan
deng;rn lokus HLA, yang memengarul-ri kemampuan
ttrbuh menghasilkan antibodi terhadap antigen ref'l
togutilc. Oleh karena itu, MGN idiopatik, seperti nefritjs
Fieymann, dianggap sebagai suatn penvakit autoimtur
yarrg berkaitan dengan gen kerentanan dan disebabkan
oleh antibodi terhadap autoantigen ginjal.
Berkaitan dengan peran endapan imun, bag.rimarr.r
dinding kapiler glomerr-rlus menji-rdi bocor? I(arena
neutrofil, monosit, atau tromboslt tidak diternukan
semerrtara komplemen hampir selalu diternukan,
diisyaratkan adanyir efek iangsr-rng dari C5b-C9, mcnt-
brnne nttnck complex komplemen, pada se1 epitel glo-
merllllls. Mentbrnne nttsck compler menvcbabkan
pengaktifan sel epiteJ dan mesangiur.n glomemlus,
memictlnya mengelr.rarkan protease dan oksidan ltang
dapat merusak dinding kapiler. Mediator sel epitel juga
tampaknya menglrrangi sintesis dan distribusi nefrin.
MORFOLOGI
Dengan mikroskop cahaya, perubahan dasar tampak-
nya adalah penebalan difus GBM (Gbr. 14-68). Dengan
mikroskop elektron, penebalan tersebut sebagian
disebabkan oleh endapan di subepitel yang melekat ke
GBM dan dipisahkan satu sama lain oleh tonjolan kecil
mirip duri matriks GBM (pola "spike and dome") (Gbr.
582. BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

;
A

Gambar 14-6

Nefrosis lipoid (A dan C) dan glomerulonefritis (GN) membranosa (B dan D). Pada nefrosis lipoid, perhatikan bahwa di bawah mikroskop
cahaya glomerulus yang terwarnai oleh periodic acid-Schiff (PAS) tampak normal, dengan membran basal tipis (A). Bandingkan ini
dengan penebalan difus membran basal pada glomerulonefritis membranosa (B). Nefrosis lipoid memperlihatkan lenyapnya tonjolan kaki
sel bpitel visera secara difus (C), sedangkan glomerulonefritis membranosa (D) ditandai dengan endapan electron-dense disubepltel
sefta hilangnya tonjolan kaki.

14-GD). Seiring dengan perkembangan penyakit, duri-
duri ini menutupi endapan dan menggabungkannya ke
dalam GBM. Selain itu, podosit kehilangan tonjolan kaki-
nya. Pada tahap lanjut penyakit, endapan yang telah
menyatu tersebut mengalami katabolisasi dan akhirnya
lenyap, meninggalkan rongga-rongga di dalam GBM.
Rongga ini kemudian terisi oleh endapan bahan mirip-
GBM. Pada perkembangan selanjutnya, glomerulus
mengalami sklerosis dan, akhirnya, mengalami hialin-
isasi total. Mikroskop imunofluoresens memperlihatkan
endapan imunoglobulin dan komplemen granular khas
di sepanjang GBM (lihat Gbl14-44).
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 583

Perjalanan Penyakit. Onset pada kasus idiopatik yangdiperkirakan berperan adalah faktor dalam
ease,
ditandai dengan timbulnya secara perlahan sindrom darah yang meningkatkan permeabilitas. Hialinosis
nefrotik, biasanya tanpa penyakit yang mendahuluii dan sklerosis mencerminkan terperan gkapnya pro tein
namun, proteinuria mungkin sudah muncul sebelum dan lemak plasma di fokus hiperpermeabel dan reaksi
timbulnya sindrom nefrotik lengkap. Berbeda dengan sel mesangium terhadap protein dan endapan fibrin
minimnl chnnge disease, proteinuria bersifat non- tersebut. IgM dan protein komplen-ren yang ditemukan
selektif dan biasanya tidak berespons terhadap terapi pada lesi diperkirakan terjadi akibat perembesan
kortikcisteroid. Globulin keluar melalui urine, demikian nonspesifik dan terperangkapnya zat tersebut di glome-
juga molekul albumin yang lebih kecil. Pada semua mlus yang rusak. Kekambuhan proteinuria pada pasien
pasien, penyebab sekunder harus terlebih dahulu dengan sklerosis fokal yang mendapat cangkok ginjal,
disingkirkan. MGN memperlihatkan perjalanan kadang-kadang dalam 24 jam setelah transplantasi,
penyakit yang bervariasi dan sering indolen. Secara mendukung gagasan bahwa penyebab kertrsakan
keselnruhan, walau proteinuria menetap pada lebih epitel adalah suatu mediator yang beredar dalam
dari 60% pasien, hanya sekitar 40% pasien mengalami darah.
penyakit progresif yang berakhir pada gagal ginjai
setelah 2 sampai 20 tahr-rn. Sebanyak 10% sampai 30%
lainnya memperlihatkan perjalanan penyakit jinak
dengan remisi proteinuria yang parsial atau total.
MORFOLOGI
G LOMERU LOSKLEROSIS Penyakit mula-mula hanya mengenai sebagian glome-
SEGMENTAL FOKAL rulus (sehingga muncul nama "fokal") dan awalnya
Glomerttlosklerosis segmental foknl (FSG) secara hanya glomerulus jukstamedula. Seiring dengan per-
kembangan penyakit, akhirnya semua tingkatan korteks
histologis ditondsi dengan sklerosis yang mettgt'nni
terkena. Secara histologis, GSF ditandai dengan lesi
sebnginn, tetnpi tidnk semul glomerulus dnn melibnt- yang terbentuk di sebagian rumpun di dalam glomeru-
kan hnnya seg?nen setinp glomerultLs. Gambaran lus dan tidak di glomerulus yang lain (sehingga timbul
histologik ini seringberkaitan dengan sindrom nefrotik nama "segmental"). Oleh karena itu, kelainan bersifat
dan dapat terjadi (1)berkaitan dengan penyakit lain, fokal dan segmental (Gbr. 14-7). Pada lesi tampak
seperii infeksi HIV, kecanduan heroin (nefropati HIV, peningkatan matriks mesangium, kolapsnya membran
nefropati kecanduan heroin); (2) sebagai proses se- basal, dan endapan massa hialin (hialinosis) dan butir-
kur,der pada bentuk lain GN (misal, nefropati IgA); (3) butir lemak. Kadang-kadang glomerulus mengalami
sebagai komponen nefropati ablasi glomerulus (diurai- sklerosis total (sklerosis global). Di glomerulus yang
kan kemudian); (4) pada suatu bentuk kongenital terkena, pemeriksaan mikroskop imunofluoresens
herediter yang terjadi akibat mutasi gen sitoskeletal memperlihatkan endapan imunoglobulin, biasanya lgM,
dan komplemen di bagian hialinosis. Pada pemeriksa-
yang diekspresikan di podosit; atau (5) sebagai penyakit
primer.
- FSG primer (atau idiopatik) membentuk sekitar 10%
dari semua kasus sindrom nefrotik. Penyakit ini se-
makin sering menjadi penyebab sindrom nefrotik pada
orang dewasa dan tetap sering menjadi kausa pada
anak. Pada nnak, penyebsb sindrom nefrotik ini perlu
dibedsknn dengnn minimnl chnnge disesse (nefrosis
lipoid), karena perjalanan penyakit sangat berbeda.
Tidak seperti kasus dengan minimsl chnnge disenst:,
pasien dengan penyakit ini memperlihatkan insidensi
hematuria dan hipertensi yang lebih tinggi, proteinuria
yang nonselektif, dan secara umum responsnya ter -
hadap terapi kortikosteroid buruk. Paling tidak 50')i,
pasien mengalami gagal ginjal tahap-akhir dalam 10
tahun setelah diagnosis. Orang dewasa secara umllm
memiliki prognosis lebih buruk daripada anak-anak.
Patogenesis. Patogenesis FSG primer tidak di-
ketahui. Beberapa peneliti menyarankan bahwa FSC
adalah varian agresif minimsl chnnge disease. Yang Gambar 14-7
lain berpendapat bahwa penyakit ini merupakan
entitas klinikopatologik tersendifli'Bagaimanapilh, Foto pembesaran kuat glomerulosklerosis segmental fokal
cedern padn sel epitel aisern ynng kemudisn menyebnb' (pewarnaan PAS), tampak massa hialin yang telah menggantikan
knn kerttsnkan sel tersebut diperkirakan mernpakan sebagian glomerulus. (Sumbangan Dr. H. Rennke, Department of
tnndn utamn FSG. Seperti pada minimnl chnnge dis- Pathology, Brigham and Women's Hospltal, Boston).
 584 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

an mikroskop elektron, sel epitel visera kehilangan GLOMERULONEFRITIS

tonjolan kaki, seperti pada nefrosis lipoid, serta terlepas- M E M BRANO PRO LI FE RATI F
'"nya selepitel (dengan
derajatyang lebih parah) disertai
Gl'J membr nn op r olife r at if ( MP Gln ) s e c ar a his t o I o g i s
pengelupasan GBM di bawahnya.
bermanifestasi sebngroi perubohnn membrnn bnsnl dnn
Seiring dengan waktu, perkembangan penyakit
menyebabkan sklerosis global glomerulus-glomerulus mesnngitLm scrta prolifernsi sel glomerulrLs. Penyakit
disertai atrofi tubulus yang mencolok dan fibrosis ini membenttrk sekitar 5% sampai 10% kasr,rs sindrom
"interstisium. Gambaran tahap nefrotik idiopatik pada anak dan dewasa. Sebagian
lanjut ini sulit dibedakan
dengan bentuk lain GN kronis yang akan dijelaskan pasien hanya memperlihatkan hematuria atau pro-
kemudian. teinuria dalam rentang norurefrotik).fang iain rnem-
Suatu varian morfologik yang disebut FSG collaps- perlihatkan gambaran kombinasi nefr-otik-nefritik.
ing kini semakin sering dilaporkan. FSG tipe ini ditandai Berdasarkan temuan ultrastruktrir, mikroskop imnno-
dengan sklerosis dan kolapsnya seluruh rumpun glo- flttoresens, dan patogenik, terdapat dua tipe uLama
merulus. lni adalah penyakit yang parah yang mungkin
MPGN (l danII).
bersifat idiopatik atau, yang lebih sering, berkaitan
dengan infeksi HlV. Prognosis FSG col/apslng sangat
buruk.

MARFOLOGI
FSG idiopatik kecii kemungkinannya mengalami
Dengan mikroskop cahaya, kedua tipe serupa. Glome-
remisi spontan dan kurang berespons terhadap terapi
rulus besar dan memperlihatkan proliferasi sel
kortikosteroid. Perkembangan menuju gagal ginlal
mesangium serta sebukan leukosit (Gbr. 14-BA).
berlangsr.rng dengan kecepatan bervariasi, dan sekitar Glomerulus tampak lobular. GBM menebal, dan dinding
50% pasien menderita gagal ginjai setelah 10 tahun.

., -j
;k-*F
.j iii

Gambar 14-8

A Glomerulonefritis membranoproliferatif, yang memperlihatkan proliferasi sel mesangium, penebalan membran basal, sebukan leukosit,
dan aksentuasi arsitektur lobulus. B. Gambaran skematik pola yang terdapat pada kedua tipe glomerulonefritis membranoproliferatif. pada
tipe I terdapat endapan subendotel; tipe ll ditandai dengan endapan padat intramembranosa (dense deposrl disease). pada keduanya,
adanya mesangium menyebabkan membran basal terbelah kalau dilihat dengan mikroskop cahaya.

kapiler glomerulus sering memperlihatkan gambaran
koniur ganda alau "tram track", lerulama jelas pada
pewariaan perak atau periodic acict-Schiff (PAS). Hal
ini disebabkan oleh "pemisahan" GBM akibat adanya
tonjolan sel mesangium dan masuknya sel radang ke
dalam gulungan kapiler perifer (Gbr. 14-88).
Tipe I dan ll memperlihatkan perbedaan gambaran
ultrastruktur dan mikroskop imunofluoresens (lihat Gbr.
14-88). MPGN tipe I (dua pediga kasus) ditandaidengan
endapan electron-dense di subendotel. Dengan mikro-
skop imunofluoresens; terdapat endapan C3 dalam pola
granular dan juga sering terdapat endapan lgG dan
komponen-komponen awal komplemen (Clq dan C4),
yang mengisyaratkan patogenesis kompleks imun.
Pada lesi tipe ll, lamina densa dan ruang subendotel
GBM mengalami transformasi menjadi struktur iregular
mirip pita yang sangat electron-dense, akibat peng-
endapan bahan yang komposisinya tidak diketahui
sehingga muncul nama dense deposit disease. C3 ter-
dapat dalam fokus granular-linier iregular di membran
basal dan mesangium dalam agregat sirkular khas
(cincin mesangium). lgG biasanya tidak ditemukan,
demikian juga komponen awal komplemen (Clq dan
c4).
Patogenesis. Meskipun terdapat banyak tumpang
tindih, penyakit tipe I dan II memiliki rnekanisme
patogenik yang berbeda. Sebagian besar kasus MPGN
tipe I tampaknya disebabkan oleh kompleks imun
dalam darah, serllpa dengan sertLm siclcness kronis,
tetapi antigenpemicunya tidak diketahui. MPCN tipe
juga ditemukan berkaitan dengan antigenemia hepa-
I
iitis B dan C, SLE, infeksi pirau atrioventrikel, dan
infeksi sekunder dengan antigenemia persisten atatt
episodik. Patogenesis MPGN tipe II belum diketahui
pasti. Serum pasien dengan MPGN tipe II mengandung
suatn faktor yang disebr-rt fnktor nefritik C3 (C3NeF),
yang dapat mengaktifkan jalur komplemen aiternatif .
Faktor ini adalah stiatu imunoglobulin yang bereaksi
dengan C3 konvertase jalur komplemen alternatif dan
berfungsi menstabilkannya, sehingga jalur ini menjadi
aktif yang menyebabkan pengeluaran berbagai fragmen
komplemen aktif-biologis. Oleh karena itu, C3NeF
adalah suatlr alrtoantibodi dan, seperti pada penyakit
autoimnn lainnya, terdapat predisposisi genetik unfuk
timbulnya MPGN. Hipokomplementemia, yang lebih
*^^-^l^1,
iiiLirLUiuN n-,-lr LrPU rt
l;^^ -^l'.-^i\h
it, JLvd6rurL 'lic^l-.1.1'.-
ur5LUuuNdrr
Pdud
konsumsi C3 berlebihan dan sebagian oleh penllrllnan
sintesis C3 di hati. Masih belum jelas bagaimana
kelainan komplemen menyebabkan perubahan glome-
rnlus.
Perjalanan Penyakit. Manifestasi utama (pada
sekitar 50% kasus) adalah sindrom nefrotik, walaupun
MPGN juga dapat berawal sebagai nefritis akut atau,
secara lebih perlahan, sebagai proteinuria. Prognosis
MPGN Lrmumnya buruk. Pada satu penelitian, tidak
satu pun dari 60 pasien yang diikuti selama 1 sampai
BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA I 585
20 tahr-rn memperlihatkan remisi sempllrna. Empat
pr-rluh persen berkembang rnenjadi gagal ginjal tahap
akhir, 30% mengalami insufisiensi ginjal dengan
derajat bervariasi, dan 30% sisanya mengalami
sindrom nefrotik persisten tanpa gagal ginjal. Penyakit
tipe II memiliki prognosis lebihbr-rruk, dan cenderlrng
kambuh pada penerima cangkok ginjal. Seperti
glomerulonefritis lainnya, MPGN, ten t tama tipe I, dapa i
timbr"rl dalam kaitannya dengan penyakit lain (MPGN
selamder), seperti SLE, hepatitis B dan C, penyakit hati
kronis, dan infeksi bakteri kronis. Memang, banyak
kasus yang disebut idiopatik diperkirakan berkaitan
dengan hepatitis C.
SII.JDROM NEFRITIK
Sindrom nefritik adalah suati-t kompleks klinis,
biasanya beronset akttt, yang ditandai dengan (1)
hemsturin dengan sel darah merah dismorfik dan
silinder sel darah merah dalam ttrine, (2) beberapa
derajat oligttrin dan azotemia, dan (3) hipertensi.
Meskipun terdapat juga proteinur:ia dan bahkan edema,
keduanya biasanya tidak terlalu mencolok seperti pada
sindrom nefrotik. Lesi yang menyebabkan sindrom
nefritik memperlihatkan proliferasi se1 di dalam glome-
rulus disertai sebukan leukositik. Reaksi peradangan
ini mencederai dinding kapiler sehingga sel darah
merah dapat 1o1os ke dalam urine, dan menyebabkan
perubahan hemodinamik sehingga terjadi penllrunan
GFR. Penurunan GFR ini bermanifestasi secara klinis
oleh oliguria, retensi cairan, dan azoternia. Hipertensi
mungkin terjadi akibat retensi cairan dan peningkatan
pengeluaran renin dari ginjal yang iskemik.
Sindrom nefritik akut dapat ditimbtrlkan oleh pe-
nyakit sistemik, seperti SLE, atau akibat penyakit glon-re-
rulus primer. Yang terakhir ini dicontohkan oleh GN
proliferati f difus akut.
G om e ru I on efr iti s P ro I ife rat if Akut
I
( Pasca stre pto koku s, P a s ca i nfeks i )
GN proliferatif (PGN) difus, saiah satu penyakit
glomerulus yang sering ditemukan, biasanya disebab-
kan oleh kompleks imun. Antigen pemicu mungkin
berasal dari eksogen atatt endogen. Prototipe pola
eksogen adalah GN pascainfeksi, sedangkan yang
disebabkan oleh antigen endogen adalah nefritis 1u-
pus, yang ditemukan pada SLE (Bab 5). lnfeksi oleh
vrLrr ^--.-;--^ ^^t-:-
Jcidrrr JLitPtUNwNLl)
UiF)diiiJiiiL
r^^^r
;.. -^ uuydl
^r-^^!^r.^r...^ JLrbd berkaiLan
^l^1.
dengan PGN difus. Infeksi ini mencakup infeksi
pneumokoku s dan stafilokokus tertentrr serta sejumlah
infeksi virus rlmlrm, seperti campak, gondongan, cacar
air, dan hepatitis B dan C.
Kasus klasik GN pascastreptokokus timbul pada
anak 1 sampai 4 minggu setelah pasien sembuh dari
infeksi streptokokus grup A. Hanya strain "nefrito-
genik" tertenlu dari sheptokokus B-hemolitikus mampu
memicu penyakit glomerulus. Pada sebagian besar
kasus, infeksi awal terletak di faring atan kulit.
586 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

Patogenesis. Secara umum disepakati bahwa

pembentukan kompleks imun berperan dalam pato-
genesis GN pascastreptokokus akut. Ditemukan
gambaran tipikal pada penyokit kompleks imun, seperti
hipokomplementemis dan endapon granular IgG dan
komplemen di GBM. Namunn sifat antigen patogenik
masih misterius, dan belum jelas apakah kompleks
dAlam darah atau yang terbentuk in situ merupakan
bentuk predominan. Penelitian menunjr"rkkan bahwa
C3 mengendap di GBM sebelum IgG mengendap; oleh
karena itu, cedera primer mungkin disebabkan oleh
pengaktifan komplemen. Akhimya, terbentuk kompleks
imun. Antigen tersangka adalah endostreptosin dan
protein pengikat plasmin nefritis.
MORFOLOGI
Di bawah mikroskop cahaya, perubahan paling khas
adalah peningkatan selularitas rumpun glomerulus yang
merata dan mengenai hampir semua glomerulus
(karenanya diberi nama "difus": Gbr. 14-9A). Peningkatan
selularitas disebabkan oleh proliferasi dan pem-
bengkakan sel endotel dan mesangium serta oleh
sebukan neutrofil dan monosit. Kadang-kadang terdapat
trombus di dalam lumen kapiler dan nekrosis dinding
kapiler. Pada beberapa kasus, juga terdapat"crescenf'
(struktur mirip bulan sabit; dijelaskan kemudian) di
dalam kapsula Bowman. Secara umum, temuan ini me-
rupakan gambaran yang kurang baik. Jika perubahan
tersebut melibatkan sebagian besar glomerulus,
polanya akan menyatu dengan yang ditemukan pada
GN progresif cepat (dijelaskan selanjutnya). Pemeriksa-
an dengan mikroskop elektron memperlihatkan
kompleks imun tersusun sebagai "punuk" melekat ke
GBM di subendotel, intramembranosa, atau sering
subepitel (Gbr.'14-98). Penelitian imunofluoresens
memperlihatkan lgG dan komplemen di dalam endap-
an. Endapan ini biasanya lenyap dalam periode sekitar
2 bulan.
Perjalanan Penyakit. Onset penyakit ginjal
cenderung akut, didahului oleh malaise, demam
ringan, mual, dan sindrom nefritik. Pada kasr"rs yang
biasa, oliguria, azotet.r'Lia, dan hipertensi biasanya
hanya ringan sampai sedang. Biasanya terdapat hema-
turia makroskopik, urine tampak cokeiat berasap dan
bukan merah terang. Proteinuria adalah gambaran
konstan pada penyakit ini, dan seperti telah disinggung
sebelumnya, proteinuria ini kadang-kadang cukup
berat sehingga terjadi sindrom nefrotik. Kadar komple-
men serum rendah selama fase aktif penyakit, dan titer
antistreptolisin O sertlm meningkat pada kasus
pascastreptokokus.
Pada kasus epidemik, sebagian besar anak meng-
alami pemulihan. Sebagian anak mengalami GN
progresif cepat atau penyakit ginjal kronis. Prognosis
pada kasus sporadik tidak terlalu jelas. Pada orang
dewasa, 15% sampai 50% pasien mengalami penyakit
ginjal tahap-akhir dalam beberapa tahun atau l sampai
2 dekade kemttdian, bergantLrng pada keparahan klinis

.& +s.
* -.{" -... s r

#ffif;.Hi4q*
ffi,,iiSrl'
rli
.
iffi ffiru

i 'it;
.i$ i

liiiii

Gambar 14-9

Glomerulonefritis pascastreptokokus. A. Hiperselularitas glomerulus disebabkan oleh leukosit intrakapiler dan proliferasi sel glomerulus
intrinsik. Perhatikan silinder sel darah merah di tubulus. B. "Punuk" subepitel electron-dense yang khas dan endapan intramembranosa
(tanda panah). BM, membran basal; CL, lumen kapiler; E, sel endotel; Ep, sel epitel.
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 587
dan histologis. Sebaliknya, pada anak prevalensi pe-
nyakit kronis setelah kasus sporadik GN akut jauh
lebih rendah.
G I om e ru I on ef riti s P rog res if Cepat
(Crescentic)
Glo;nerulonefritis progresif cepat (RPGN) adalah
suatu sindrom klinis dan bukan bentuk spesifik GN.
Secara klinis, penyakit ini ditandai dengan penrlrunarl
fungsi ginjal yang cepat dan progresif disertai oliguria
berat dan (jika tidak diterapi) kematian akibat gagal
ginjal dalam beberap a minggu s amp ai bula n. Ap a p un
penyebnbnya, gambaran histologik ditsndni dengan
odanyn btLlsn sabit di sebnginn besnr glomerulus (GN
crescentic.) . "Bulan sabit" ini sebagian disebabkan oleh
proliferasi sel epitel parietal di kapsula Bowman dan
sebagian oleh sebukan monosit dan makrofag.
Patogenesis. Clomerulonefritis crescentic (CIGN)
mungkin disebabkan oleh sejumlah penyakit berbeda,
yang sebagian terbatas di ginjal dan sebagian lagi
bersifat sistemik. Meskipun tidak ada satu mekanisme
yang dapat menjelaskan semua kasus, tidak diragukan
Iagi bahwa pada sebagian besar kasus cedera glome-
rulus disebabkan oleh proses imunologis. Oleh karena
itu, klasifikasi praktis membagi CIGN menjadi tiga
kelompok berdasarkan temuan imunologik (Tabel 14-
3). Pada setiap kelompok, penyakit mungkinberkartan
dengan suatr-r penyakit tertentu atau bersifat idiopatik.
CrGN tipe I sebaiknya diingat sebagaipenyokit nnti-
GBM dan ditandai dengan endapan linier IgG dan,
pada banyak kasus, C3 di GBM, seperti dijelaskan
sebelumnya. Pada sebagian pasien, antibodi anti-GBM
juga berikatan dengan membran basal kapiler alveo-
Ius paru sehingga menimbulkan gambaran klinis per-
darahan paru disertai gagal ginjal. Para pasien ini
dikatakan mengidap sindrom Goodpasture, untuk
TABEL 14-3. GLOMERULONEFRITIS CRFSCENTIC
(CrGN)
CrGN Tipe I (Anti-GBM)
ldiopatik
Sindrom Goodpasture
CrGN Tipe ll (Kompleks lmun)
ldiopatik
Lupus eritematosus sistemik
Pascainfeksi
Purpura Henoch-Schonlein
CrGN Tipe lll (Pausi-imun) Terkait-ANCA
ldiopatik
Granulomatosis Wegener
Poliarteritis mikroskopik
ANCA, antibodi antisitoplasma neutrofil
membedakannya dengan kasus idiopatik yang keiain-
an ginjalnya tidak disertai oleh penyakit paru. Antibodi
anti-GBM terdapat di daiam serum dan bermanfaat
untuk diagnosis. CrGN tipe I perlu dikenali, karena
para pasien dapat memperoleh manfaat dari plasma-
feresis, yang membersihkan antibodi patogenik dari
sirkulasi.
CtQIJ tipe II acialah suatu penynkit yang diper-
antarai oleh kompleks imun. Penyakit ini dapat
merupakan penyulit semrla nefritis kompleks imlin,
termasuk GN pascastreptokokus, SLE, nefropati IgA,
dan purpura Henoch-Schonlein. Pada beberapa kasus,
kompleks imun dapat dibuktikan, tetapi penyebab yang
mendasarinya tidak diketahui. Pada semtra kasus,
pemeriksaan imunofluoresens memperlihatkan pola
pewarnaan granular yang khas ("lttmpy bumpy").
Pasien biasanya tidak dapat diobati dengan plasma-
feresis, dan mereka memerlukan terapi untuk penyakit
yang mendasari.
CrGlxl tipe III, yangjr-rga disebut CrGN tipe pausi-
imun, didefinisikan oleh tidak adanya antibodi anti-
GBM atau kompleks imun pada pemeriksaan mikro-
skop imunofluoresens dan elektron. Sebagian besar
pasien ini memiliki antibodi antisitoplasma neutrofil
(ANCA) di dalam serumnya yang, seperti akan kita
lihat (Bab 10), berperan dalam sebagian vaskulitis. Oleh
karena itu, pada beberapa kasus CrGN tipe III adalah
komponen suatu vaskulitis sistemik, seperti poli-
arteritis nodosa mikroskopik atau granulomatosis
Wegener. Namun, pada sebagian kasus CrGN pausi-
imun terbatas di ginjal sehingga disebut idiopatik.
Dari pembahasan tentunya jelas bahwa walau
ketiga tipe CrGN mungkin berkaitan dengan penyakit
ginjai atau penyakit di luar ginjal, sebagian bersifat
idiopatik. Kalau penyebab dapat diidentifikasi, sekitar
12% pasien mengidap penyakit anti-GBM (CrGN tipe
I) dengan atau tanpa keterlibatan paru;41ok mengidap
CrGN tipe II; dan44o/o sisanya mengidap CrCN tipe III
pausi-imun. Semua mengalami cedera glomerttlus yang
parah.
MORFOLOGI
Ginjal membesar dan pucat, sering dengan perdarahan
ptekie di permukaan korteksnya. Bergantung pada ste-
dium penyakit yang mendasari, glomerulus mungkin
memperlihatkan nekrosis dan trombosis fokal, proli-
ferasi endotel fokal atau difus, dan proliferasi mesa-
ngium. Namun, gambaran histologik didominasi oleh
pembentukan struktur bulan sabit yang khas (Gbr. 14-
'1
0). Bulan sabit ini terbentuk oleh proliferasi sel epitel
dan migrasi monosit ke dalam ruang Bowman, kadang-
kadang disertai oleh sel raksasa berinti banyak. Kadang-
kadang ditemukan sel T di bulan sabit dan ruang Bow-
man. Pada tipe pausi-imun, sel ini diperkirakan berperan
merekrut makrofag ke glomerulus. Bulan sabit akhirnya
 588 I BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
Gambar 14-10
Glomerulonefritis crescenlic (pewarnaan PAS). perhatikan rumpun
glomerulus yang kolaps dan massa berbentuk bulan sabit yang
disebabkan oleh proliferasi sel dan leukosit disebelah internal dari
kapsul Bowman. (Sumbangan Dr. M.A. Venkatachalam, Depart-
ment of Pathology, University of Texas Health Sciences Center,
SanAntonio, TX.)
menyebabkan obliterasi ruang Bowman dan menekan
glomerulus. Serat fibrin tampak mencolok di antara
lapisan sel di bulan sabit. Pemeriksaan dengan mikro-
skop elektron mungkin memperlihatkan endapan
subepitel pada sebagian kasus, teiapi pada semua
kasus ditemukan ruptur GBM. Seiring dengan waktu,
bulan sabit dapat menjadi jaringan parut.
Perjalanan Penyakit. OnseL RPGN mirip dengan
yang ditemukan pada sindrom nefritik, kecuali bahrva
oliguria dan azotemianya lebil-r mencolok. Proteinuria
kadang-kadang mendekati rentan g nefrotik. Sebagian
pasien mengalami anuria dan memerlukan dialisis
jangka-panjang atau transplantasi. Prognosis secarcl
kasar sebanding dengan jr-rmlah bulan s;rbit: pasien
dengan bulan sabit kurang dari 80% glomerulus me-
miliki prognosis yang sedikit lebih baik daripada
mereka yang persentase bulan sabitnya lebih besar.
Pertukaran plasma (plasma erchnnge) bermanfaat bagi
sebagian pasien, terutama mereka yang mengidap
penyakit anti-GBM dan sindrom Goodpasture.
Nefropati lgA (Penyakit Berger)
Penyakit ini biasanya mengenai anak dan dewasa
muda dan berawal sebagai hematuria makroskopik
yang terjadi dalam 1 atau 2 hari setelah infeksi saluran
napas atas nonspesifik. Biasanya hematuria menetap
selama beberapa hari dan kemndian mereda, tetapi
kambtih setiap beberapa bulan. Gejala ini sering di-
sertai nyeri di daerah lipat paha. I'lcfropnti IgA
tttertpalcnn sslnh sntu pentlcltnb t!ntLult h.emntttri(t
rttikroskopik dnn mnkroslroTtilc berulnng dnn tnerttpn-
knn penynlcit glomerultts terscring di selurtLh dunin.
Tnndn trt(tmn pntogcttik (tdllnlt Ttengendnpnn IgA
di mesnngiwn. Sebagian orang menganggap penyakit
Berger sebagai varian TokaI purpur.n Hanoch-Schdnlt:in,
yang juga ditandai dengan endapan IgA di mesangir-rrn.
Berbeda dengan penyakit Berger, yang murni penyakit
ginjal, purpura Henoch-Schonlein adalah sLlatll
sindrom sistemik yang mengenai kulit (ruam purpura),
sallrran cerna (nyeri abdomen), sendi (artritis), dan
gin;a1.
Patogenesis. Semakin banyak bLrkti yang meng-
isyaratkan bahwa nefropati IgA berkaitan dengan
keiainan pembentukirn d;rn pembersihan IgA. IgA,
imunoglobr-rlin utama dalam sekresi mLrkosa, kadamya
rendah dalam serllm normal, tet;rpi nreningkat pada
50% pasien dengan nefropati IgA. Pasien dengan nefr.o-
pati IgA memperlihatkan peningkatan produksi
imunoglobulin ini di slrmslllrl tulang. Selain ilu, pada
sebagian parsien diternukan kompleks imun yang
mengandlrng IgA di dalam d;-rrah. Pengarlrh genetik
diisyaratkan oleh mnncnlnya penyakit ini dalam satu
keluarga dal pada salrdara kandung yang F{LA-nya
identik, serta oleh peningkatan frekuensi fenotipe
komplemen dant{LA tertentr-r pada sebagian popr.rlasi.
Penelitian jr-rgar menunjr"rkkan kelainan dalam gliko,
silasi imr.rnoglobulin A, suatu proses yang menyebab-
kan penumnan pernbersihan IgA plasma sehingga
imunglobulin ini mudah mengendap di mesangir-rnr.
Menonjolnya pengendapan IgA di mesangir,rrn me-
nr-rnjukkan terperangkapnya kompleks imlrn IgA di
mesangium, dan tidak adanya C1q dan C4 di glon.em-
lus rnengisyaratkan pengaktifan iah-rr komplemen
alternatif. Secara besama-sama, petunjuk ini nreng-
isyaratkan kelainan regr,Llasi irrrunologik yar.rg bersif.rt
genetik atar-r didapat, yarrg menyebabkarr penilgkatan
sintesis IgA sebagai respons terhadap terp.rjanlL-.-a
salnran napas atau cerna ke bahan di lingkungan
(misai, virlrs, bakteri, protein rnakanan). IgA dan
kompleks igA kemudian terperangkap di mesangitlnl,
tempat zat ini mengaktifkan jalur komplemen alternatif
dan memicu cedera glomerulus. Yang mencir-rkr.rng
skenario ini adalah meningkatnya frekuensi nefropati
IgA pada pasien dengan penyakit seliak; pacla kcadaan
tersebut terjadi defek mukosa LlsLts, dan pada penyakit
hati dengan ganggLlan pembersiiran kompieks IgA oleh
sisLem lrepatobiliar (ne.fropoti I gA st:ktLnder).
MORFOLOGI
Gambaran histologis lesi sangat bervariasi. Glomeru-
lus mungkin normal atau mungkin memperlihatkan
pelebaran mesangium dan peradangan segmental
yang terbatas di sebagian glomerulus (GN fokal);
proliferasi difus mesangium (mesangioproliferatif); atau
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 589
Gambar 14-11
Nefropati lgA yang memperlihatkan endapan lgA khas terutama di
daerah mesangium dengan pemeriksaan imunofl uoresensi.
(walaupun jarang) GN yang nyata-nyata crescentic.
Gambaran imunofluoresensi yang khas adalah endap-
an lgA di mesangium, sering disertai C3 dan properdin
serta sejumlah kecil lgG atau lgM (Gbr. 14-11). Kompo-
nen awal komplemen biasanya tidak ada. Pemeriksaan
mikroskop elektron memastikan adanya endapan e/ec-
tron-dense di mesangium.
Perjalanan Penyakit. Penyakit mengenai anak
dan dewasa muda. Lebih dari separuh pasien datang
dengan hematuria makroskopik setelah suatu infeksi
saltrran napas atas atau, yang lebih jarang, saluran
cerna a tan kemih; 30% sampai 40'k hany a mengal ami
hematuria mikroskopik, dengan atau tanpa pro-
teinuria; serta 5% sampai 10% mengalami sindrom
nefritik akut khas. Hematuria biasanya berlangsung
selama beberapa hari dan kemudian mereda namrln
kambuh setiap beberapa bulan. Perjalanan selanjutnya
sangatbervariasi. Banyak pasien tetap memiliki fungsi
ginjal yang normal selama berpuluh-puluh tahun.
Perkembangan lambat menuju gagal ginjal kronis
terjadi pada 25% sampai 50% kasus dengan periode
sekitar 20 tahun.
Nefritis Herediter
Nefritis herediter mengacu pada sekelompok
penyakit ginjal familial herediter yang ter"utama
berkaitan dengan cedera glomerulus. Entitas yang pa-
ling banyak diteliti adalah sindrom Alport, yang
nefritisnya disertai tuli saraf dan berbagai kelainan
mata, termasuk dislokasi lensa, katarak posterior, dan
distrofi kornea. Laki-laki cenderr-rng lebih sering
terkena dan lebih parah dibandingkan der-rgan perem-
pruan dan Iebih besar kemungkinannya mengalami
gagal ginjai. Pasien datang pada usia 5 sampai 20
tahun dengan hematuria makroskopik atau mikro-
skopik dan proteinuria, sedangkan gagal ginjai terjadi
pada usia antara 20 dan 50 tahun. Pada sebagian besar
silsilah, pewarisannya adalah heterogen, yaitr"r terkait-
X, resesif auLosornal, atau dominan autosomal.
MORFOLOGI
Secara histologis, terjadi proliferasi dan/atau sklerosis
glomerulus segmental serta peningkatan matriks
mesangium. Di sebagian ginjal, sel interstisium tampak
berbusa akibat penimbunan lemak netral dan muko-
polisakarida (sel busa). Seiring Cengan perkembang-
an penyakii, terjadi peningkatan glomerulosklerosis,
penyempitan pembuluh, atrofi tubulus, Can fibrosis
interstisium. Pada pemeriksaan mikroskop elektron,
membran basai glomerulus tampak tipis dan melemah;
seiring dengan pertambahan usia, proteinuria progresif,
dan insufisiensi ginjal, membran basal glomerulus dan
tubulus memperlihatkan fokus iregular penebalan atau
pelemahan disertai pemisahan dan laminasi lamina
densa sehingga tampak gambaran "anyaman
keranjang".
Pada pasien dengan penyakit terkait-X, cacat
membran basal dapat ditelusr.rri ke mutasi di gen 1'ang
mengode rantai o5 kolagen tipe lV yangmengganggrl
struktru dan permeabilitas GBM. Pasien lakilaki biasa-
nya datang dengan hematuria persisten, yang lrmum-
nya asimtomatik dan perjalanan penyakitnya jinak.
Mr-rtasi tambahan di rantai kolagen cr6 terjadi pada
beberapa pasien.
Nefritis herediter bentuk resesif autosomal dilapor-
kan berkaitan dengan defek homozigot di gen yang
mengkode cr3 atau cr4 kolagen tipe IV. Gen ini terletak
berdampingan di kromosom 2. Pada beberapa kasus,
defek heterozigot di gen ini menyebabkan hematuria
yang menetap, sering f amilial, dan jinak (disebu t juga
hematuria f amilial benigna)
GLOMERULONEFRITIS KRONIS
Setelah membahas berbagai bentuk penyakit glom-
erulns, kita akan beralih ke salah satu hasil akhirnya
yang parah, CrGN kronis. CIGN kronis adalah salah
satu penyebab penting penyakit ginjal stadium-akhir
yang bermanifestasi sebagai gagal ginjal kronis. Tiga
puluh sampai lima puluh persen pasienyang memerltt-
kan hemodialisis kronis atau transplantasi ginjal di-
diagnosis mengidap CrGN kronis.
590 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALUFINYA
Saat CrGN kronis ditemukan, keiainan glomerulus
telah sedemikian lanjut sehingga sulit diketahui sifat
lesi awal. CIGN kronis mungkin mencerminkan sta-
dium akhir berbagai entitas, yang terutama adalah
RPGN, FSC, MGN, dan MPGN. Diperkirakan 20'/,
kasus timbul tanpa riwayat gejala penyakit ginjal.
Meskipun mungkin timbul pada semua usia, CIGN
kronis biasanya pertama kali diketahui saat dewasa
muda atau usia pertengahan.
MORFOLOGI
Secara klasik, kedua ginjal mengalami kontraksi
simetris dan permukaannya tampak merah-cokelat dan
granular difus.
Secara mikroskopis, gambaran yang umum pada
semua kasus adalah jaringan parut di glomerulus dan
kapsula Bowman, kadang-kadang hingga tahap di-
gantikannya atau hialinisasi glomerulus (Gbr. 14-12).
Obliterasi glomerulus adalah tahap akhir banyak
penyakit, dan dari ginjal ini mustahil dapat diketahui
sifat lesi awalnya.
Obstruksi aliran darah antara arteriol aferen dan
eferen akibat kerusakan glomerulus tentunya me-
nimbulkan dampak pada elemen ginjal yang lain. Oleh
karena itu, terdapat fibrosis interstisium yang mencolok,
disertai atrofi dan digantikannya banyak tubulus pada
korteks. Arteri kecil dan sedang sering mengalami pe-
nebalan dinding disertai penyempitan lumen akibat
hipertensi. lnfiltrat limfositik (dan, kadang-kadang, sel
plasma) terdapat di jaringan interstisium. Seiring
dengan semakin rusaknya semua struktur, akan se-
Xkan
Gambar 14-12
Glomerulonefritis kronis. Suatu preparat Masson trikrom memper-
lihatkan penggantian secara total hampirsemua glomerulus oleh
kolagen yang berwarna biru. (Sumbangan Dr. M. A. Venkatachalam,
Department of Pathology, U niversity of Texas Health Sciences Cen-
ter, San Antonio, TX.)
makin sulit diketahui apakah lesi awal berasal dari
glomerulus, vaskular, atau interstisium. Ginjal yang
mengalami kerusakan parah ini disebut "ginjal stadium-
akhir".
Perjalanan Penyakit. Umumnya, GN kronis
berkembang secara perlahan dan baru ditemukan pada
tahap akhir perjalanannya, setelah munculnya insu-
fisiensi ginjal. Kelainan ginjal hampir selalu pertama
kali dicurigai karena temuan proteinuria, hipertensi,
atarl azotemia saat pemeriksaan medis rutin. Pada
sebagian pasien, perjalanan penyakit ditandai dengan
episode sindrom nefritik atau nefrotik yang sesaat.
Beberapa pasien ini mungkin datang berobat karena
edema. Seiring dengan makin banyaknya glomerulus
yang mengalami obliterasi, jalan keluar untuk protein
semakin berkurang sehingga sindrom nefrotik menjadi
semakin jarang seiring dengan perkembangan pe-
nyakit. Namun, pada semua kasus, sedikitbanyak tetap
terjadi proteinuria. Hipertensi sangat sering, dan
efeknya mr"rngkin mendominasi gambaran klinis.
Walaupun hematuria mikroskopik biasanya ditemu-
kan, urine yang jelas berdarah jarang terjadi pada tahap
penyakit ini.
Tanpa pengobatan, prognosis buruk; terjadi per-
burukan menuju uremia dan kematian. Namun, laju
perburukan sangat bervariasi dan mtrngkin diperlukan
waktu sampai 10 tahun antara onset gejala pertama
hingga gagal ginjal terminal yang memerlukan peng-
gantian ginjal. Dialisis ginjal dan transplantasi ginjal,
tentu saja, mengubah perjalanan ini dar-r memungkin-
pasien bertahan hidup.
PENYAKIT YANG MENGENAI
TUBULUS DAN INTERSTISIUM
Sebagian besar benLuk cedera tubulus juga melibat-
kan interstisium, sehingga keduanya akan dibahas
bersama-sama. Di bawah judul ini, kita akan mem-
bahas penyakit yang ditandai dengan (1) peradangan
tubulus dan interstisium (nefritis interstisium) dan (2)
cedera tubulus iskemik atau toksik, yangmenyebabkan
nekrosis tttbtrltrs aktt dan gagal ginjol nhtLt.
Nef ritis Tubulointerstisiurn
Nefritis tubtrlointerstisium (TIN) mengacn pada
sekelompok penyakit peradangan ginjal yang tertttama
mengenai interstisium dan tubulus. Glomerulus
mungkin sama sekali tidak terkena atau hanya terkena
setelah stadium lanjut penyakit. Pada sebagian besar
kasus TIN yang disebabkan oleh infeksi bakteri, pelvis
ginjal terkena cukup berat sehingga mrrncul nama yang
lebih deskri p.tif p iel on ef r i tis (dar i
py el 0, " p anggul" ).
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 591

Istilah nefritis interstisiolis umumnya dicadangkan

untuk kasus yang penyebabnya bukan infeksi. Kasus
ini mencakup cedera tubulus akibat obat, penyakit
metabolik seperti hipokalemia, cedera fisik, seperti
akibat iradiasi, dan reaksi imun. Berdasarkan gambar-
an klinis dan karakter eksudat peradangan; TIN, apa
pun penyebabnya, dapat dibagi menjadi kategori akut
dan kronis. Dalam bagian berikut, kita akan membahas
pielonefritis pertama kali diikuti oleh bentuk nefritis
interstisium noninf eksi lainnya.

PIELONEFRITIS AKUT
Pielonefritis akut, suahr peradangan supuratif yang
tlmum terjadi di ginjal dan pelvis ginjal, disebabkan
oleh infeksi bakteri. Peradangan ini merupakan mani-
festasi penting infeksi saluran kemih (UTI), yang
mengisyaratkan keterlibatan saluran kemih bawah
(sistitis, prostatitis, uretritis) atau atas (pielonefritis)
atau keduanya. Seperti akan kita lihat, pielonefritis
hampir selalu berkaitan dengan infeksi saluran kemih
bawah. Namlrn, yang terakhir mungkin bersifat loka-
lisata tanpa meluas ke ginjal. UTI merupakan masalah
klinis yang sangat sering ditemukan.
Patogenesis. Organisme rltama penyebab pe-
radangan ini adalah batang gram-negatif enterik. Es
cherichitt coll merupakan organisme tersering. Orga-
nisme penting lainnya adalah spesies Proteus, Klcb-
siella, Enterobacter, dan Psettdoffion&s; ktiman irri
biasanya menyebabkan infeksi rekuren, terutama pada
pasien yang menjalani manipulasi saluran kemih atatr
INFEKSI ASENDENS
mengidap anomali saluran kemih bawah kongenital
atau didapat (lihat selanjutnya). Walaupun jarang, Mikroba yang sering:
E. coli
stafilokokus dan Streptococctrs faecalis juga dapat Proteus
menyebabkan pielonefritis. Enterobacter
Terdapat dua rute yang dapat ditempuh bakteri
untuk mencapai ginjal: melalui aliran darah (hema- Gambar 14-1 3
togen) dan dari saluran kemih bawah (asendens).
Gambaran skematik jalur infeksi ginjal. lnfeksi hematogen terjadi
Walaupun penyebaran hematogen jauh lebih jarang,
akibat penyebaran bakteremia. Yang lebih sering adalah infeksi
pielonefritis akut dapat timbul akibat menyemainya asendens, yang terjadi akibat kombinasi infeksi kandung kernih,
bakteri sewaktu septikemia atau endokarditis infektif refl uks vesi kou reter, da n refl u ks intra rena l.
di ginjal (Gbr. 14-13) . Infeksi asendens dari saluran
kemih bawah merupakan rute tersering dan terpenting
bagi bakteri untuk mencapai ginjal. Langkah pertama
pada patogenesis infeksi asendens tampaknya adalah
perlekatan bakteri ke permukaan mukosa, diikuti oleh
kolonisasi ureha distal (dan introitus pada perempuan).
Dari sini organisme harus memperoleh akses ke
kandung kemih, dengan pertumbuhan ekspansif
koloni dan dengan bergerak melawan arus urine. Hal dan tetap demikian, karena sifat antimikroba mttkosa
ini dapat terjadi saat instrlrmentasi uretra, termasuk kandung kemih dan karena efek pembilasan yang
kateterisasi dan sistoskopi, yang merupakan faktor pre- ditimbulkan oieh proses berkemih secara periodik.
disposisi penting pada patogenesis UTI. Tanpa Namun, pada obstruksi aliran keluar atau disfungsi
inshumentasi, UTI paling sering mengenai perempuan. kandung kemih, mekanisme pertahanan alami
Karena letak uretra yang dekat dengan rektum, bakteri kandung kemih teratasi sehingga UTI mudah terjadi.
enterik mudah melakukan kolonisasi. Selain iLu, uretra Obstrr"rksi setinggi kandung kemih menyebabkan
yang pendek, dan trauma uretra saat hubungan pengosongan yang inkomplit dan peningkatan volume
kelamin, mempermudah masuknya bakteri ke dalam urine sisa. Apabila terdapat stasis, bakteri yang masr,rk
kandung kemih. Biasanya urine kandung kemih steril ke dalam kandung kemih akan berkembang biak tanpa
592 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

ganggllan, tanpa mengalami pembilasan atar-r di-

hancurkan oleh dinding kandung kemih. Dari urine
kandung kemih yang tercermar, bakteri naik di se-
panjang ureter unfr-rk menginfeksi pelvis dan parenkim
ginjal. Oleh karena itu, UTI sering terjadi pada pasien
dengan obstruksi saluran kemih, seperti akibat
hipertrofi prostat jinak dan prolaps uterus.
" Meskipun obstruksi merupakan faktor
predisposisi
penting pada patogenesis infeksi asendens, ittkotnpe-
tensi orifisiutn aesikoureter yang memungkinkan
bakteri naik melalui ureter mennju pelvis. Insersi nor-
mai ureter ke dalam kandung kemih merupakan suatu
katrrp kompeten satLr-arah yang mencegah aliran urine
retrograd, terutama saat berkemih, saat tekanan intra-
vesika meningkat. Orifisium r.esikoureter yang
inkompeten memungkinkan refluks urine kandung
kemih ke dalam ureter (refluks vesikoureter [uesico-
ureternl reflutl, VUR), VUR terdapat pada 35% sampai
45% anak dengan UTI. VURbiasanya merupakan cacat
kongenital yang menyebabkan inkompetensi katup
ureterovesika. VUR juga dapat merupakan kelainan
didapat pada pasien dengan kandung kemih yang
kendur akibat cedera medula spinalis. Efek VUII serupa
dengan efek suatu obstruksi yaitu bahwa setelal-r
berkemih akan terdapat sisa urine dalam saltiran kemih
yang memudahkan pertumbuhan bakteri. Selain itu,
VUR menjadi mekanisme yang mendorong urine dari
kandung kemih yang terinfeksi ke atas menujr-r pelr,is
ginjal lalu ke parenkim ginjal meialui duktris yang
terbtrka di ujung papila (reJluks intrnrennl).
Selain berbagai faktor predisposisi yang telair
dibahas (obstruksi, VUR, kehamilan, dan instrumentasi
salnran kemih), diabetes cenderung meningkatkan
risiko peny.r-r1it serius pielonefritis, termasuk septikemia,
papilitis nekrotikans, dan kekambuhan infeksi.
Bentuk kedua (dan untungnya jarang) pielonefritis
adalah nekrosis papila Einjal yang dikenal sebagai
papilitis nekrotikans atau nekrosis papilaris. Hal ini
terutama sering terjadi pada pengidap diabetes yang
mengalami pielonefritis akut dan juga dapat menjadi
penyulit pielonefritis akut apabila terdapat obstruksi
saluran kemih yang signifikan. Kelainan ini juga ditemu-
kan pada nefritis interstisialis kronis yang berkaitan
dengan penyalahgunaan analgesik (dijelaskan kemu-
dian). Kelainan terdiri atas kombinasi nekrosis iskemik
dan supuratif di ujung-ujung piramid ginjal (papila
renalis). Gambaran makroskopik patognomonik pada
papilitis nekrotikans adalah nekrosis berwarna abu-
abu putih sampai kuning yang berbatas tegas di dua
pertiga apeks piramid, Satu atau beberapa papila atau
semua papila dapat terkena. Secara mikroskopis, ujung
papila memperlihatkan nekrosis koagulatif khas disertai
infiltrat neutrofilik di sekitarnya.
Bila kandung kemih juga terkena pada UTl, seperti
yang biasanya terjadi, ierjadi sistitis akut atau kronis.
Pada kasus kronis yang berkaitan dengan obstruksi,
kandung kemih mungkin jelas tampak hipertrofik di-
sertai trabekulasi di dindingnya, atau mungkin menipis
dan sangat teregang akibat retensi urine.
Perjalanan Penyakit. Pielonefritis akr"rt sering
disebabkan oleh faktor predisposisi, vang sebagian
telah dibahas sewaktu pembicaraan mengenai meka-
nisme patogenik. Faktor tersebut adalah sebagai
berikut:

MORFOLOGI
Satu atau kedua ginjal mungkin terkena. Ginjal yang
terkena mungkin berukuran normal atau membesar.
Biasanyatampak jelas abses diskret, kekuningan, dan
meninggi di permukaan ginjal (Gbr. 14-14). Abses ini
mungkin tersebar luas atau terbatas di satu regio ginjal,
atau menyatu membentuk satu daerah supurasi yang
luas.
: Gambaran histologik khas pada pielonefritis akut
adalah nekrosis supuratif atau pembentukan abses
di dalam parenkim ginjal. Pada stadium awal, infiltrat
supuratif terbatas di jaringan interstisium, tetapi kemu-
dian abses pecah ke dalam tubulus. Massa neutrofil
dalam jumlah besar sering meluas di dalam nefron
yang terkena untuk masuk ke dalam duktus koligentes
sehingga terbentuk silinder leukosit khas dalam urine. Gambar 14-14
Biasanya glomerulus tampak resisten terhadap infeksi.
Bila faktor obstruksi menonjol, eksudat supuratif Pielonefritis akut. Permukaan korteks ditaburi abses pucat fokal,
mungkin tidak dapat tersalur keluar sehingga mengisi lebih banyak di polus atas dan daerah tengah ginjal; polus bawah
pelvis ginjal, kaliks, dan ureter dan menimbulkan relatif tidak terkena. Di antara abses terdapat kongesti gelap
pionefrosis. permukaan ginjal.
 BAB
f Obstrtksi urine,baik kongenitai malrpun didapat
I Instrunten /csl saluran kemih, tersering kateterisasi,
J Reflttks aesikoureter.
a Kehnmilsn Empatsampai enampersenperempuan
hamil mengalami bakteriuria suatu saat selama ke-
hamilannya, dan 20o,L s.rmpai 40% di antaranya
mengalami infeksi saluran kemih simtomatik
apablla tidak diobati.
) le,nis kelnmin dnn usia pasien. Setelah tahun per-
tama kehidupan (saat anomali kongenital pada
anak laki-laki mulai muncul) dan sampai usia
sekitar 40 tahun, infeksi lebih sering terjadi pada
perempuan. Dengan bertambahnya rlsia, insiden
pada laki-1aki meningkat karena terjadi hipertrofi
prostat dan seringnya dilakukan instrumentasi.
J Sudrfu adanya lesi ginjnl, yang menyebabkan pem-
bentukan jaringan parut dan obstruksi ginjal.
A Dinbetes melitus, pielonefritis akr"rt disebabkan oleh
irstrr-rmentasi yang lebih sering, kerentanan umum
terhadap infeksi, dan disfungsi ner-rrogenik
kandung kemih yang diperlihatkan oleh pasien.
I Imttnosupresi dnn imunodefisiensi.
Gejala kiir-ris pieionefritis akut nonkomplikata
adalah onset mendadak nyeri di sudut kostovertebra
disertai tanda sistemik infeksi, seperti menggigil,
demam, dan malaise. Kelainsn kemih berupn Ttittrin
dnn bnkteritLrin. Selain itu, biasanya ada tanda iritasi
kandung kemih dan liretra (distLria, polakisr.rria, pe-
rasaan ingin kencing yang kuat) . Bahkan tanpa
pemberian antibiotik, penyakit cenderung jinak dan
swasirna, Fase simtomatik penyakit biasanya ber-
langsung tidak lebih dari seminggu, walaupttn
bakteriurianya mungkin menetap jauh lebih lama. Pada
kasus dengan faktor predisposisi, penyakit dapat
menjadi rekttren atau kronis, terutama apabila bilate-
ra1.Timbulnya papilitis nekrotikans menyebabkan
prognosis menjadi jauh lebih buruk. Para pasien iui
memperlihatkan tanda sepsis dan, sering, gagal ginjal.
PIELONEFRITIS KRONIS DAN
NEFROPATI REFLU KS
Pielonefritis kronis di sini didefinisikan sebagai
entitos morfologik dengcn peradnngan tertttsmn di
daer{ilt interstisium dnn pembentuknn jaringan pnrut
di pnrenkim ginjnl ynng menyebnbkan deformitas nyntn
padn sistem peluikaliks. Pielonefritis kronis merupakan
penyebab penting gagal ginjal kronis. Entitas ini dapat
dibagi menjadi dua bentuk: pielonefritis obstruktif
kronis dan pielonefritis terkait-refluks kronis.
Pielonefritis Obstruktif Kronis. Kita telah me-
ngetahui bahwa obstruksi mempermudah ginjal meng-
alami infeksr. Infeksi berulang pada lesi obstruktif yang
difus atau lokal menyebabkan serangan berulang pe-
radangan ginjal disertai pembentukan jaringan parut,
yang akhimya menjadi pielonefritis kronis. Penyakit
dapat bilateral, seperti pada anomali kongenital uretra
14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA E 593
(kattrp uretra posterior), yang menyebabkan insufisiensi
ginjal fatai kecuali apabila anomalinya diperbaiki; atau
unilateral, seperti pada batu dan anomaii obstrukiif
unilateral ureter.
Pielonefritis Terkait-Refluks I(ronis (Nefro-
pati Refluks). Ini adalah bentuk pielonefritis kronis
yang lebih sering terjadi dan timbul akibat ierjadinya
UTI pada refluks vesikoureter kongenital atau refluks
intrarenal. Refluks dapat bersifat uniiateral atau bila-
teral; oleh karena itu, kerusakan ginjal yang terjadi
dapat menyebabkan pembentr"rkan jaringan parr-tt dan
atrofi di satu atau kedua ginjal sehingga terjadi
insufisiensi ginjal kronis. Apakah refh"rks vesikoureter
tanpa infeksi (refluks steril) menyebabkan kerusakan
ginjal masih belum dapat dipastikan, karena secara
klinis infeksi sulit disingkirkan pada pasien 1'ang
datang pertama kali dengan pembentukan jaling.rrr
parut pielonefritik.
MORFOLOGI
Satu atau kedua ginjal mungkin terkena, baik secara
difus atau dalam pola bebercak. Bahkan apabila bilate-
ral, kedua ginjal tidak sama parahnya terkena sehingga
tidak mengalami kontraksi yang setara. Pembentukan
jaringan parut yang tidak setara ini bermanfaat untuk
membedakan pielonefritis kronis dari kontraksi ginjal
yang lebih simetris akibat stenosis vaskular (sering
disebut sebagai "nefrosklerosis jinak") dan GN kronis.
Tanda utama pielonefritis kronis adalah pembentukan
jaringan parut yang mengenai pelvis atau kaliks, atau
keduanya, sehingga papila menjadi tumpul dan kaliks
mengalami cacat berat (Gbr. 14-15).
Kelainan mikroskopik umumnya nonspesifik, dan
kelainan serupa dapai ditemukan pada gangguan tubu-
lointerstisium lain, seperti nefropati analgesik. Parenkim
memperlihatkan gambaran sebagai berikut:
r Fibrosis interstisium yang iidak merata dan sebukan
limfosit, sel plasma, dan kadang-kadang neutrofil.
r Dilatasi atau kontraksi tubulus, disertai atrofi epitel
yang melapisinya. Banyak tubulus yang melebar
berisi silinder positif-PAS seperti kaca berwarna
merah muda sampai biru yang dikenal sebagai
silinder koloid. Gambaran ini mirip dengan kelenjar
tiroid sehingga muncul nama deskriptif tiroidisasi.
Di dalam tubulus sering ditemukan neutrofil.
r lnfilirat peradangan kronis dan fibrosis yang me-
ngenai dinding dan mukosa kaliks.
r Kelainan vaskular yang mirip dengan yang ditemu-
kan pada arteriolosklerosis proliferatif atau hialin
akibat hipertensi.
r Walaupun glomerulus mungkin normal, pada se-
bagian besar kasus ditemukan glomerulosklerosis
di bagian yang parenkim ginjalnya relatif baik.
Perubahan ini mencerminkan FSG sekunder akibat
penyesuaian hemodinamik (dijelaskan sebelumnya
di bawah Glomerulopati Ablasi Ginjal).
 594 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
Kaliks menjadi tumpul
Gambar 14-'l 5
Jaringan parut kasar khas pada pielonefritis kronis yang berkaitan
dengan refluks vesikoureter. Jaringan parut biasanya polar dan
menyebabkan kaliks di bawahnya tumpul.
Perjalanan Penyakit. Banyak pasien dengan pielo-
nefrilis kronis yang datang berobat-relatif terlambat-
karena insufisiensi ginjal yang muncul perlahan atau
karena diketahuinya tanda-tanda penyakit ginjal
berdasarkan pemeriksaan laboratori um rutin. Penyakit
ginjai sering diawali oleh munculnya hipertensi.
Ultrasonografi dapat digunakan untuk menentnkan
ukuran dan benhrk ginjal. Pielogram bersifat khas: ginjal
yang terkena tampak mengalami kontraksi asimetrik,
dengan penumpulan dan deformitas sistem kaliks
(kaliektasis). Pemindaian korteks ginjal dengan tech-
netium radioaktif juga dapat mendeteksi pembentr-rkan
jaringan parut dini. Ada tidaknya bakteriuria tidak
terlalu penting untuk diagnosis; tidak adanya
bakteriuria tidak menyingkirkan pielonefritis kronis.
Apabila penyakit biiateral dan progresif, terjadi
disfungsi tr-rbulus disertai hilangnya kemampuan
ginjal memekatkan urine yang bermanifestasi sebagai
poliuria dan nokturia.
Seperti telah disingglrng, beberapa pasien dengan
pielonefritis kronis atau nefropati refluks memperiihat-
kan lesi FSG di glomerulus. Lesi ini menyebabkan pro-
teinuria dan akhimya menimbulkan gagal ginjal kronis
progresif. Lesi glomemlus ini mungkin disebabkan oleh
respons adaptif yang terjadi di glomerulus akibat ber-
kurangnya masa ginjal, seperti telah dijelaskan.
NEFRITIS INTERSTISIALIS
AKIBAT OBAT
Dalam era antibiotik dan analgesik ini, obatmunclrl
sebagai salah satu penyebab penting cedera ginjal. Di
bawah ini akan dibahas dua bentuk nefritis tubulo-
inters tisium akibat obat.
Nefritis lnterstisiatis Akibat Otbat Akut
Keadaan ini adalah reaksi simpang terhadap
beragam obat. Nefritis tubulointerstisium akut paling
sering terjadi pada pemberian penisilin sintetik
(rnetisilin, ampisilin), antibiotik sintetik lain (rifampin),
diuretik (tiazida), obat antiinfl amasi nonsteroid (feni1-
butazon), dan obat lain (fenindion, simetidin). Penyakit
dimr-rlai sekitar 15 hari (kisaran 2 sampai 40 hari)
setelah terpajan obat dan ditandai dengan dt:nnnt,
eosinofilia (yang mungkin transien), nLnm pada sekitar
25% pasien, dankelninrm ginjnl. Kelainan ginjal men-
cakup hematuria, proteinuria minimal atau tidak ada,
dan lenkosittrria (termasuk eosinofll). Peningkntnn
Itndnr krestinin serum atntL gngnl ginjnl nlott dcngnn
oligtu'in terjadi pndn sekitar 50'k knsus, terutamn pada
pasien lnnjut u:^la. Gagal ginjal akibat-obat perlu
diketahui, karena penghentian obat penyebab me-
nyebabkan pemulihan, rvalaupun mungkin diperlu-
kan waktu beberapa bulan sebelum fungsi ginjal
kembalinormal.
MORFOLOGI
Kelainan terletak di interstisium, yang memperlihatkan
edema berat dan sebukan oleh sel mononukleus, ter-
utama limfosit dan makrofag (Gbr. 14-16). Mungkin
terdapat eosinofil dan neutrofil, sering dalam jumlah
besar. Pada sebagian obat (misal, metisilin, tiazida,
rifampin), mungkin ditemukan granuloma interstisium
dengan sel raksasa. Glomerulus normal kecuali pada
beberapa kasus yang disebabkan oleh obat anti-
inflamasi nonsteroid; pada keadaan tersebut minimal
change disease terjadi bersama dengan sindrom
nefrotik.
Patogenesis. Banyak gambaran penyakit yang
mengisyaratkan peran mekanisme imun. Bukti klinis
reaksi hipersensitivitas antara lain periode laten,
eosinofilia dan rllam, kenyataan bahwa onset nefropati
tidak berkaitan dengan dosis, dan kekambuhan hiper-
sensitivitas setelah pemajanan ulang ke obat yang sama
atau yangbereaksi-silang. Kadar IgE semm meningkat
 Dno
*'linii*::Yffi
#*il{*#l'
itrfr;ry,i$ #M_1",*,{. "i T,
Gambar 14-1 6 terlepas, dan jatuh ke dalam pelvis. Secara mikro-
Nefritis interstisialis akibat-obat, dengan infi ltrat mononukleus dan
eosinofllikyang mencolok. (Sumbangan Dr. H. Rennke, Department
of Pathology, Brigham dan Women's Hospital, Boston.)
pada beberapa pasien, yang mengisyaratkan hiper-
sensitivitas tipe I. Sebukan mononukleus atau granulo-
matosa, bersama dengan uji kulit terhadap hapten obat
yang positif, mengisyaratkan reaksi hipersensitivitas
tipeIV.
Rangkaian kejadian patogenetik yang paling
mungkin adalah bahwa obat bekeqa sebagai hapten
yang, saat sekresi oleh tubulus, berikatan secara
kovalen dengan beberapa kornponen sitoplasma atau
ekstrasel sel tubulus dan menjadi imunogenik. Oleh
karena itu, cedera yang terjadi disebabkan oleh reaksi
imun yang diperantarai oleh IgE dan sel terhadap sel
tubulus atau membran basalnya.
Nefropati Analgesik
Pasien yang mengonsumsi analgesik dalam jumlah
besar dapat mengalami nefritis interstisialis kronis,
sering disertai oleh nekrosis pnpiln ginjal. Meskipun
kadang-kadang ingesti satu jenis analgesik diperkira-
kan menjadi penyebab, sebagian besar pasien yang
mengalami nefropati ini mengonsumsi campuran
fenasetin, aspirin, asetaminofen, kafein, dan kodein
untuk jangka waktu lama. Aspirin dan asetaminofen
merupakan tersangka utama. Meskipun obat tersebut
dapat menyebabkan penyakit ginjal pada orang yang
tampaknya sehat, gagal ginjal akibat-obat tampaknya
memerltrkan faktor predisposisi adanya penyakit ginjal
sebelumnya.
Patogenesis. Patogenesis lesi ginjal beh-rm
sepenuhnva dipahami. Nekrosis papila adalah proses
awa1, dan nefritis interstisialis di parenkirn ginjal di
atasnya acialah fenonrena sekunder. Aseiaminofen,
snattt metabolit fenasetin, mencederai sel melalui ikafrrrr
koaalen dttn kerusakon oksidatif. Kemampuan aspirin
menghambat sintesis prostaglandin mengisyaratkan
14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 595
bahwa obat ini dapat memicu efek pengr-ratannya
dengan menghambat efek vasodilatasi prostaglandin
sehingga papila ginjai rentan terhadap nekrosis. Oleh
karena itu, kerusakan papila dapat disebabkan oleh
kombinasi efek toksik langslrng dari metabolit fenasetin
serta jejas iskemik pada sel tubnlus dan pembuh-rh.
MORFOLOGI
Papila yang nekrotik tampak cokelat kekuningan karena
tertimbunnya produk pemecahan fenasetin dan pigmen
mirip-lipofusin lain. Selanjutnya, papila mungkin kisut,
skopis, papila memperlihatkan nekrosis koagulasi
disertai lenyapnya detail selular, tetapi batas tubulus
masih jelas. Di daerah nekrotik dapat ditemukan fokus
kalsifikasi distrofik. Korteks yang didrainase oleh papila
yang nekrotik memperlihatkan atrofi tubulus, jaringan
parut interstisium, dan peradangan. Pembuluh halus
di papila dan submukosa saluran kemih memperlihat-
kan penebalan membran basal positif-PAS khas (mikro-
angiopati analgesik).
Gambaran klinis r"rmum pada nefropati analgesik
adalah gagal ginjal kronis, hipertensi, dan anemia.
Anemia sebaglan disebabkan oleh kerusakan sel darah
merah oleh metabolit fenasetin. Penghentian analgesik
dapat menstabilkan atau bahkan memperbaiki fr-rngsi
ginjal. Penyrrlit Lrenvalahgunaan analgesik adalah
insiden karsincn-,a- sel transisional yang meningkat di
pelvis ginjal atair kandung kemih pada pasien 1'ang
selamat dari ga*al ginjal.
Nekrosls Tubulus Akut
Nekrosls tubtLltrs slcut (ATN) adoloh stLstu entitss
Irlinikopatologk yang secarn morfologis ditnndni
dengnn destrtksi sel epitel tttbtLlus dttn secnrs klinis
olch supresi aktLt ftrngsi ginjnl. Keiainan irri merr"rpakan
penyebab tersering gagal ginjal akut. Gagal girrjal akr-rt
menandakan adanya perrekanan akut ftrngsi ginjal,
dengan aliran urine dalam 241am kurang dari'100 ml
(oliguria). Penyebab lain gagal ginjal akut adalah (1)
penyakit glomerulus yang parah misalnya RPGN, (2)
penyakit vaskular ginjal difus seperti poliarteritis
nodosa dan angiopati trombotik akut, (3) nekrosis
papila akut yang berkaitan dengan pielonefritis akut,
(4) nefritis interstisialis akut akibat obat, dan (5)
nekrosis korteks difus. Di sini kita membahas ATN;
penyebab lain gagal girrjal akut dibahas di bagian lain
pada bab ini
ATN adalah suatu iesi ginjal reversibel yang timbul
pada berbagai sitriasi klinis. Sebagian besar situasi
tersebut, yang berkisar dari trauma berat sampai
596 I BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
pankreatitis parah sampai septikemia, memiliki ke-
samaan, yaitlr episode berkurangnya aliran darah ke
organ perifer, biasanya dalam situasi hipotensi berat
dan syok. Pola ATN yang berkaitan dengan syok
disebr-rt ATN iskemik. Ke tidakcocokan.transftisi darah
dan krisis hemolitik lain, serta mioglobinuria, juga
menimbulkan gambaran mirip ATN iskemik. Pola
kedtra, yang disebut ATN nefrotoksik, disebabkan oleh
beragam raclln/ termasuk logam berat (misal, merkuri);
pelarut organik (misal, karbon tetraklorida); dan
beragam organ, seperti gentamisin, antibiotik lain, dan
medium kontras radiografik. Karena banyaknya faktor
pemicu, ATN cukup sering terjadi. Selain itu, sifatnya
yang reversibel menegaskan pentingnya entitas ini
secara kiinis karena penanganan yang tepat dapat
membedakan antara pemulihan sempurna dan
kematian.
Patogenesis. Proses kritis pada ATN iskemik dan
nefrotoksik diperkirakan adalah (1) cedera Lr-rbulus dan
(2) gangguan aliran darah yang menetap dan berat,
seperti diperlihatkan pada Gambar 14-17.
r Sel epitel tubulus sangat peka terhadap anoksia
serta rentan terhadap toksin. Beberapa faktor me-
mudahkan tubuins mengalami cedera toksik, ter-
masrik permr,rkaan bermuatan listrik yang iuas
untuk reabsorpsi tubnlus, sistem transpor aktif
untuk ion dan asam organik, dan kemampuan
melakukan pemekatan secara efektif. Iskemia
menyebabkan banyak perubahan struktural di sel
epitel. Hilnngnya polnritns sc/ tampaknya merupa-
kan kejadian awal yang penting secara fungsional
(reversibel). Hal ini menyebabkan redistribusi pro-
CEDERA SEL TUBULUS
Disfungsi
endotel
tein membran (misal, Na*,K'-ATPase) dari permuka-
an basolateral ke permukaan luminal sel tr-rbulr.rs
sehingga penyaluran natrium ke tubulus distal
meningkat. Yang terakhir, melalui sistem Ltmpan-
balik tubr.rloglomeruius, menyebabkan vaso-
konstriksi. Kerusakan lebih lanjut di tr-rbulus dan
terbentuknya debris tubulus dapat menghambat
aliran keluar urine dan akhirnya meningkatkan
tekanan intratubulus sehingga GFR meningkat.
Selain itu, cairan dari tnbnius yang rusak dapat
bocor ke dalam interstisium sehingga tekanan
interstisir-rm meningkat dan tubulus kolaps. Sel tr-r-
bulus yang iskemik juga mengekspresikan sitokin
dan molekr,rl perekat yang berfungsi merekrr-rt dan
mengimobilisasi ler,rkosit yang dapat ikr-rt serta
merri mbtr lka n cedera ini.
Cedera ginjal iskemik jLrga dilandar dengan per-
ubahan hemodinamik yang mencoiok yang me-
nyebabkan GFR menurnn. Salah satlurya adalah
ztnsohonstriksl intrarenal, yang rnenyebabkan
pentlrllnan aliran plasma glomenrlus dan pe-
nurllnan penyaluran oksigen ke tubnh,rs di medLrla
bagian luar (pars asendens yang tebal dan segmen
Itrrtts tubulus proksimal) (lihat Gbr. 14-I7). Walar.r-
pltn sejumlah jalur vasokonstriktor diperkirakan
berperan dalam fenomena ini (rnisal, renin-.rngio-
tensin, norepinefrin), yang sebagian dipicu oleh
peningkatan penyaluran natrium di distal, opini
yang sekarang berkembang adalah bahwa vaso-
konstriksi diperantarai oleh cedern endotel subletnl,
yang menyebabkan peningkatan pengeluarar-r
vasokonstriktor endotel endotelin dan pennrrinan
Gambar 14-17
Perkiraan rangkaian kejadian pada
gagal ginjal akut (lihat teks). NO, nitrat
oksida; GFR, laju filtrasi glomerulus;
PGl, prostaglandin l, (prostasiklin).
(Dimodifikasi dari Brady HR, et al:Acute
renal failure. ln Brenner Blt/ [ed]:
Brenner and Rector's The Kidney, 5th
ed, vol ll. Philadelphia, WB Saunders,
'1996, p 12'10).
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 597
pembentukan vasodilator llitrat oksida. Akhirnya,
juga terdapat bukti bahwa terjadi efek langsung
iskemia atau toksin pada glomerulus, yang me-
nyebabkan penumnan koefi sien tiltrafiltrasi glome-
rulus, mungkin karena penlrrunan permukaan
filtrasi efektif.
MORFOLOGI
ATN iskemik ditandai dengan nekrosis segmen pendek
tubulus. Sebagian besar lesi ditemukan di bagian lurus
tubulus proksimal dan pars asendens yang tebal, tetapi
tidak ada segmen tubulus proksimal atau distal yang
tidak terkena. Nekrosis tubulus sering samar sehingga
diperlukan pemeriksaan histologik yang cermat; nekro-
sis biasanya berkaitan dengan ruptur membran basal
(tubuloreksis) yang sulit dikenali. Temuan tambahan
yang mencolok adalah adanya silinder berprotein di tu-
bulus distal dan duktus koligentes. Silinder ini terdiri
atas protein Tamm-Horsfall (secara normal disekresi
oleh epitel tubulus) bersama dengan hemoglobin dan
protein plasma lain. Apabila ATN disebabkan oleh crush
injury, silinder terdiri atas mioglobin. lnterstisium
biasanya memperlihatkan edema generalisata disertai
sebukan ringan sel radang yang terdiri atas leukosit
polimorfonukleus, limfosit, dan sel plasma. Gambaran
histologik pada ATN toksik pada dasarnya serupa,
dengan beberapa perbedaan. Nekrosis paling men-
colok di tubulus proksimal, dan membran basal tubu-
lus umumnya tidak terkena.
Bila pasien bertahan selama seminggu, akan mulai
tampak regenerasi epitel dalam bentuk lapisan epitel
kuboid rendah serta aktivitas mitotik di sel epitel tubu-
lus yang tersisa. Kecuali di tempat membran basal
rusak, regenerasi bersifat total dan sempurna.
Perjalanan Penyakit. Perjalanan penyakit ATN
dapat dibagi menjadi stadium awal, pemeliharaan, dan
pemtrlihan. Stadium nwol, yang berlangsung sekitar
36 jam, pada ATN bentuk iskemik biasanya didominasi
oieh proses medis, bedah, atau obstetrik pemicu. Sabr,r-
satr.rnya petunjuk kelainan ginjal adalah penurunan
ringan keluaran urine disertai peningkatan nitrogen
urea daiah. Pada tahap ini, oligtiria dapat dijelaskan
berdasarkan penurunan transien aliran darah ke ginjal.
Stadium pemelihnrnan/tetop dimulai setiap saat
antara hari kedua sampai hari keenam. Keluaran urine
turun drastis, biasanya menjadi antara 50 sampai 400
mL/hari. Kadang-kadang keluaran menllrun hingga
hanya beberapa mililiter per hari, tetapi anr-rria total
jarang terjadi. Oliguria mungkin beriangsung hanya
beberapa hari atau mungkin menetap sampai 3 minggu.
Gambaran klinis didominasi oleh gejala dan tanda
uremia dan kelebihan cairan. Tanpa adanya perawatan
penunjang yang tepat atau dialisis, pasien dapat
meninggal selama fase ini. Namun, dengan perarvatan
yang benar pasien umumnya selamat.
Pemtilihsn ditandai dengan peningkatan secara
tetap volume nrine, mencaprai hampir sekitar 3liter /
hari dalam beberapa hari. Karena fr-rngsi tubulr.rs masih
terganggu, selama fase ini dapat terjadi ganggr,ran ke-
seimbangan elektrolit yang serius. Tampaknya juga
terjadi peningkatan kerentanan terhadap infeksi. Oleh
karena itu, sekitar 25% kematian akibat ATN terjadi
selama fase ini.
Selama fase akhir, terjadi pemtilihan bertahap
kesejahteraan pasien. Volume urine kembali normal;
namlln, gangguan ringan f r-rngsi ginjal, terntama tublr
Iusnlra, mungkin menetap berbulan-br-ilan. Dengan
metode perawatan modern, pasien yang tidak me-
ninggai akibat penyakit pemicu memiliki kemr,rngkinan
90% hingga 95% pulih dari ATN.
PENYAKIT YI\NG MENGENAI
PEMBULI.JH D,ARAH
Hampir semlla penyakit girlal akhirnya akan mc.-
ngenai pembuiuh darah ginjal. Penyakit vaskr-rlar
sistemik, seperti berbagai bentuk arteritis, juga me-
ngenai pen-rbr-rir-rir darah ginjal, dan sering efek purda
ginjal merr.rpakan hal yang penting sccara klinis. Hal
ini dibahas pada Bab 10. Ginjal sangat berperan dalam
patogenesis hlpertensi, baik yang esensial maLlplrn
sekunder, seperti dibahas secara rinci pada Bab 10. Di
sini kita akan membicarakan dua kelajnan ginjal yang
berkaitan dengan hipertensi benigna dan maligna.
Nefrosklerosis Benigna
Nefroslclerosis benignn, istilah yang digunakan
r"rntuk kelainan ginjal pada hipertensi benigna, selalu
berkaitan dengan arteriolosklerosis hialin. Pada
alrtopsi hampir semua orang bemsia lebih dari 60
tahun ditemukan nefrosklerosis jinak, walanpnn
ringan. Frekuensi dan keparahan kelainan meningkat
pada kelompok usia muda yang mengidap hipertensi
dan diabetes melittis.
Kedua ginjal mengalami atrofi simetris, masing-
masingberberat 110 sampai 130 g, dengan permukaan
granular halus mirip serat kr.rlit.
MORFOLOGI
Secara mikroskopis, kelainan anatomik dasar adalah
penebalan hialin dinding arteri kecil dan arteriol, yang
dikenal sebagai arteriolosklerosis hialin. Hal ini
tampak sebagai penebalan hialin merah muda homo-
gen, yang mengorbankan lumen pembuiuh, disertai
hilangnya detail selular di bawahnya (Gbr. 14-18).
Penyempitan lumen pembuluh menyebabkan aliran
598 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
darah melalui pembuluh yang terkena jauh berkurang
gehingga terjadi iskemia pada organ yang diperdarahi.
Semua struktur ginjal memperlihatkan atrofi iskemik.
Pada kasus nefrosklerosis jinak tahap lanjut, rumpun
glomerulus mungkin mengalami obliterasi oleh hialini-
sasi homogen. Ditemukan atrofi tubulus difus dan fib-
Iosis interstisium. Sering terdapat infiltrat limfositik
ringan di interstisium. Pembuluh darah yang lebih
besar (arteri arkuaia dan interlobaris) memperlihatkan
reduplikasi lamina elastik interna disertai penebalan
fibrosa tunika media (hiperplasia fibroelastik) dan sub-
intima.
Perlu diingat bahwa banyak penyakit ginjal
menyebabkan hipertensi, yang pada gilirannya dapat
menyebabkan nefrosklerosis jinak. Oleh karena itu, lesi
ginjal ini sering terdapat pada penyakit ginjal primer
lainnya. Perubahan serupa di arteri dan arteriol ditemu-
kan pada pasien dengan angiopati trombotik kronis.
Karena jarang menyebabkan kerusakan berat pada
ginjal, kelainan ginjal ini saja jarang menyebabkan ure-
mia dan kematian. Namun, biasanya sedikit banyak
terjadi gangguan fungsional, seperti berkurangnya
kemampuanmemekatkan urine atau penurunan CFR
dengan derajat bervariasi. Proteinuria ringan selalu
ditemukan. Biasanya para pasien ini meninggal karena
penyakit jantung hipertensif atatt cerebrortosctilnr nc-
cidents dan bukan karena penyakit ginjalnya.
l -/illt
':,
,dtffim tr
* ,lt
!di
ili sl
,H-.il,
fi
F'
M?
,t
"'.
"\*
ffi- "1
* Ginjal mungkin masih berukuran normal atau sedikit
ffi+-i
*. ' *fr
*"$, : : {fi
lruh
$*l*i{s"{dfudffi.l
Gambar 14-18
Nefrosklerosis benigna. Ga mbar pem besaran-kuat d ua arteriol
dengan pengendapan hialin, yang ditandai dengan penebalan
dinding dan menyempitnya lumen. (Sumbangan Dr. M.A.
Venkatachalam, Depaftment of Pathology, University of Texas Health
Sciences Center, San Antonio, TX.)
Hipertensi Maligna dan
Nefrosklerosis Maligna
Hipertensi maligna jauh lebih jarang ditemukan
daripada hipertensi benigna, terjadi pada hanya
sebagian kecil pasien dengan peningkatan tekanan
darah. Hipertensi ini dapat timbul de nor.o (yaitu tanpa
hipertensi sebelumnya), atau timbul mendadak pada
orang yang sudah menderita hipertensi ringan.
Patogenesis. Dasar memburuknya hipertensi ini
masih belum jelas, tetapi diperkirakan rangkaian
kejadian berikut berperan. Kejadian awal tampaknya
adalah suatrl kerllsakan vaskular di ginjal. Hal ini pa-
ling sering disebabkan oleh hiperLensi benigna kronis,
yang akhirnya menyebabkan cedera pada dinding
arteriol, atau oleh arteritis, Pada kedua kasus, akibatr-rya
adalah terjadi peningkatan permeabilitas pembuh"rh
darah kecil terhadap fibrinogen dan protein plasma
lain, cedera endotel, dan pengendapan trombosit. Hal
ini menimbulkan gambaran nekrosis fibrinoid di
arteriol dan arteri kecil serta trombosis intravaskular.
Faktor mitogenik dari trombosit (misal, plntelet-deriaed
grozuth fnctor) dan plasma menyebabkan hiperplasra
intima pembuluh sehingga terjadi arteriolosklerosis
hiperplastik khas hipertensi maligna dan lumen pem-
buluh semakin sempit. Ginj al men galami iskemia berat.
Apabila arteriol aferen ginjal terkena parah, sistem re-
nin-angiotensin mendapat rangsangan kuat dan
memang pasien dengan hipertensi nnlignn ffiemper-
IiJtotkan peningkntan mencolok renin plnsma. Ha1
tersebut kemudian menimbulkan siklus terus-menerus;
pada keadaan tersebnt angiotensin II menyebabkan
vasokonstriksi ginjal, dan iskemia ginjal yang terjadi
mendorong sekresi renin. Kadar aldosteron jnga rne-
ningkat, dan retensi garam jelas berperan meningkat-
kan tekanan darah. Konsekuensi meningkatnya tekan-
an darah secara mencolok pada pembuluh darah di
seluruh tnbuh dikenal sebagai nrterioloslclerosis
mnlignn, dan penyakit ginjal disebrit sebagai nefro-
sklerosis mnlignn.
MORFOLOGI
menciut, bergantung pada lama dan keparahan penyakit
hipertensi. Perdarahan ptekie kecil-kecil mungkin ter-
lihat di permukaan korteks akibat ruptur arteriol atau
kapiler glomerulus sehingga ginjal tampak seperti
habis digigiti kutu.
Kelainan mikroskopik mencerminkan proses pato-
genetik yang dijelaskan di atas. Kerusakan pada pem-
buluh halus bermanifestasi sebagai nekrosis fibrinoid
arteriol (Gbr. 14-19A). Dinding pembuluh tarnpak eosino-
filikl dranular,tan hoinogen s"etrinbgj mdhutupi detail
di bawahnya. Juga sering ditemukan taburan sel radang
sehingga tim.bul istilah arteriolitis nekrotikans. Pe-
 BAB
radangan diperkirakan merupakan kejadian sekunder
akibat kerusakan pembuluh. Respons yang berbeda
diterrukan pada arteria interlobaris dan arteriol besar,
yang proliferasi sel intimanya menimbulkan gambaran
mirip kulit bawang (Gbr. 14-198). Nama ini berasal dari
susunan konsentrik sel yang diperkirakan berasal dari
sel otot polos, walaupun hal ini belum dipastikan. Lesi
ini, fang disebut arteriolosklerosis hiperplastik, me-
nyebabkan penyempitan hebat arteriol dan arteri kecil,
sampai ke tahap obliterasi total. Arteriolitis nekrotikans
dapat meluas hingga mengenai glomerulus (glomeru-
litis nekrotikans). Di dalam glomerulus serta arteriol
nekrotik mungkin ditemukan mikrotrombus. Lesi identik
ditemukan pada pasien dengan angiopati trombotik
akut.
Perj alanan Penyakit. Sindrom hipertensi
malignn ftll-blorun ditnndai dengan teksnnn dinstolik
Iebih dnri 120 mm Hg, papiledemn, ensefnlopati,
kelsinan kqrdiousskulnr, dsn gagal ginjal Umumnya,
gejala awal berkaitan dengan peningkatan tekanan
intrakranium dan mencakup nyeri kepala, mlral,
muntah, dan gangguan penglihatan, terutama timbul-
nya skotoma, atau bercak-bercak di depan mata. Pada
awal peningkatan pesat tekanan darah terjadi pro-
teinuria yang nyata dan hematuria mikroskopik,
kadang-kadang makroskopik, tetapi tanpa gangguan
signifikan pada fungsi ginjal. Namun, tidak lama
kemudian muncul gejala gagal ginjal. Sindrom ini
merupakan kedaruratan medis yang memerlukan
terapi antihipertensi dini dan agresif sebelum timbul
kelainan ginjal yang ireversibel. Sekitar 50% pasien
bertahan hidup paling sedikit 5 tahun, dan kemajuan
-:*"...
''+*',:,. q
*",is
A i
Gambar 14-1 9
Hipertensi maligna. A. Nekrosis fibrrnoid arteriol aferen (pewarnaan PAS). B. Arteriolitis hiperplastik (lesi kulilbawang). (Sumbangan Dr.
H. Rennke, Department of Pathology, Br:igham and Women's Hospital, Boston.)
14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 599
selanjutnya terus berlangsung. Sembilan puluh persen
kematian disebabkan oleh uremia dan 10% lailrnya oleh
perdarahan otak atau gagai jantung.
Trornbotik
Mikroangiopati
Seperti diuraikan pada Bab 12, kelainan ini men-
cerminkan sindrom klinis yang secara morfologis
ditandai dengan trombosis luas di mikrosirktLlasi, dan
secara klinis oleh onemio hemolitik mikroangiopnti,
trombositopenin, dan, pada kasus tertentu, gagnl ginjnl.
Penyakit-penyakit tersebut mencakup (1) sindrom
hemolibik-uremik (HUS) anak, (2) berbagai bentuk HUS
dewasa, dan (3) purpura trombositopenik trombotik
(TTP). Walaupun secara klinis tumpang tindih, HUS
dan TTP secara patogenetis berbeda. Yang pokok dalam
patogenesis HUS adalah cedern dnn pengnktifnn
endotel yang menyebabkan trombosis intravaskular.
TTP sekarang diketahui disebabkan oieh kelainan
didapat pada pemecahan proteolitik multimer faktor
von Willebrand (Bab 12).
HLtS snsk merupakan sindrom ginjal yang paling
banyak diketahui. Hampir 75% kasus teqadi setelah
infeksi usus oleh E. coll penghasii verositotoksin, seperti
yang terjadi dalam epidemi akibat ingesti daging yang
tercemar (misa1, hamburger) dan infeksi oleh bakteri
penghasil toksin Shiga (diberi nama Verositotoksin
karena merusak sel-sel vero di dalam biakan). Penynkit
ini ndalsh snlnh snttL penyebnb tttamn gngnl ginjal nlctrt
pndn annk. Penyakit ditandai dengan onset mendadak
(biasanya setelah episode prodroma mirip-flu atau
salnran cerna) perdarahan (terutama hematemesis dan
melena), oliguria berat, hematttria, anemia hemolitik
mikroangiopati, dan (pada sebagian pasien) kelainan
neurologik yang mencolok.
 600 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

Palogenesis sindrom i'i berkaitan de^gan efek korteksdanmecrula,m'ngkinmengararni

verositotoksin pada endotel, yang menyeuo6tur, perdaraha'r
'ningkaian adhesi leukosit, peningkatan p"- Ji,'r',-r-'"r'ry"babkan hemfturia. I(adang-kadu,,,g
p.,roduksi ai
endotelin dan hila^gnya'itra i oksid"a di,-'d;;kir;^;ilJ;il"nomaata'barrka',adeno_
nya.mendorong vasokons triksi d
e.doter (kedua- ro,r.i,-,o-u ginjar.
), an
(d engan aclanya
sitokin, seperti faktor nekrosis tumor"; ltil
. Kerusakan endotel ini meningkatkan i.;;;;tr, ";;;;:; Penyakit Ginjal polikistik
terntamadikapilerglomernlusdlnarteriolur"r",-rao,.' Dominan auiosomal (Dernrasa)
interlobularis, serta vasokonstriksi,
yang rnenimbulkar
mikroangiopatikhas. Pcnynkit ginjat potitcistik cleunsn (pGpD)
ditnndni
ditangani secara benar dengan kistn n'tembcssr di kedrLo ginlnt
vnng,,tnrruy,
dralrsrs, Y:fl:l,qt.i1rt
,,_,?:1: sebagian bcsJr 1..15;s1r .rk.rn prrlih 1:.'.'::
nrt,t'.rrsnkportnkim;,'l;itnr. Penyakiii,ri.i
cirlar'ie- ii",n,, L.rn p.rd.r
berapa inggtr. NamLrn, prog.osis
i."si., p;;i.-g ii. ?::',lt l drri 500sampai IOOdor.rr,;; ; ;";;,,.i0."
'T
sarnp;i25talrtrn)tidakst'lalLr baik[.rrin,rr"litrr?i., l0o"kastrsg.tgalghial krorris.Sec.rl-.rgenetis,pcrrr,rkit
""' -' " injtersifat he1".oge".
anak akhir'nya mengalami insufisiensi
il;i' PenvakiL t.r a?p"i jjrii"ilo^"
oleh pewarisan paling sediklt dua
gen domlrlorl ,r.,to
somal dengan penetrasi tinggi. Pidar
90% kellrarga,
P E N YA K I r K I srr K PA DA G I N JA L iff i J::11::",,flk!"ifi::$;$:,1lJnl;:,*ll;
kompleks, melekat ke membran, t"r.,,in-,u
,heterogen
,Penyakitkistikpadaginjaimerr-rpakansekelompok f,?^l_1q d;n.disebul
penyakiLy"rng rerdirioLrrp"nyoii,
perkembangan, teiapi "ridok l,;r;;;;;:;;;';fi;i. :l:Il:"1,regio homologiptolit;istin-1.
il;;;il;. nremiliki Moiektrt poriii.r,n
dengan prorein yang dikerah,i
Sebagai satu kelompok, penyakir
i"i;";;;;;*#;
beberapa alasan: (1-) cr-rkup's".i"g ,o:it'",t]tdalamperlekatanseikciselatar-rr"li"rrrut.ik,
aii";;il';J.' !T]:i]].qrydnmirip-lektin,domai.mirip-fibronekti^).
;ii:il:ilililirlnr;:myu;;:ll:r*rl*; f,:"$i':ql','t":fJ;:;i::?:i',H;il,:iTr,l:ii'#;
dtperkirakan gangguan pada inrerarksi
seperti penyakit polikGtik aJ-uru.;;;;;;;',-,.j set-matriks
nvebab utama gagai ginjal kronis;'aan metllgbabkan-gangguanpadaperrr-rmbrrhan,diferen-
kadang disarrgka sebag.ri tumor g<rnds.
1j'il;;;- t-,'j:''.1-ot't penrbenltrk.rn Ittalriks oleh
akan menyinggring kisti biasa, yaif,r
;; ;l;l"i;i. dan menyebabkan telbenhrki.rya kisra.
selepitel tril.rrlrrs
lentL*i;;;; il. Mei.rarik dicarat
dan.rembahas agik rebih ri'ci p""y"i.iigi"-1J;i?t
kistik. ' ) [1fft!?lHijl,T:I,iffif,:,:iil:i.;:?"??:i]
terbentuk hanva di sebagian tublrhrs.
Hal ini dijelaskar
Kista Biasa ffl.?::,$l?j?l:l;l,K:;:t1"f,1",:l*u*:ll,
.dapatpenyak* vang biasanya ridak membarrayakl: ,^r
berbentuk rongga iistik tunggut il,1.itff:Jil,iliir,X,lir;..ri:;:lll;"lli;Ea;
utu..multipel
pKD2, yang berperan pada r0% kasus, terretak
yang garis tengahnya sangat bervat[ii' di
u*.r*"y"
bergaris tengah 1 sampai 5 cm; ira'sl,sen;Jilupiri
ilri krornos"om 4 dan mengko de potikistirt-2,
snatn prorein
membrar halLrs
ot"n
ablr-abu berkilap; dan terisi oleh cairan berb-eda,
a"rgor-r 968 asam amino. wala'p,n
secara strukt'ral
jemih'Secaramikroskopis,memlraniniterdiriatassat, polikistin 1 d.an 2 diperkirakan bekerja sama
dengan membentLrk heterojimer.
oieh karena it.,
I,"il:l i:f:*':ffiililf'j;:limf ll$lLt ***i'.
Dlasanya Ierbat;s dj korteks. W.rl.rirprrn
saiah sat' g"" ;*-1,'1kan rerrorip"
y;;s
jararrg,
rnrrngkin ditemrrkan kista masif b"sm jeng.rn
garis
tengah sampai 10 cm.
Kista biasa merupal:.l temlran pascamortem
yang
umunt dan tidak menriliki makna klinis.
Kepentingan
ttjala kista,terletak p.ada pembedaannya jari tqmor
ginjal, saat kista ini ditemrrkin seccrra'tidak MORFOLOGI
'v'vrlTrrt-
seneaia
atau karena perdara.h.rn atarr rryeri. p"."rlr.rll'n Ginjal dapat menjadi sangat besar, dan pernah
tercatat
ladiosrlflk,memperlihatka. bah#a, b"rb"d;;;;;; l-qrat
sa,tu. sinial hingga ir<g. cin;ar yang
sansat besar
tumorginial, kistaginjalmemiliki kontLrrt
ulr,r, t-,n.'pi, :1,l1d3h diraba seoagJi ru.ru ,ooorun vu"g
selalu avaskrrlar, dan memberikan sinyal panggul' Pada pemeriksaan rut rorr,opii
cair.rn;,,k;; gtnlal
::,':,":^k:
seolah-olah hanya terdiri atas massa kista-kista
sinyal solid pada ultrasonografi.
Kistn rtiinpnt terktit-rliilLsis terbenr.,u
pasien dengan penvakit ginjal il_*.1111 t;";ffingkin :;',r"xur:"ilnlil,:,#-:::"?::",iltriJ/ff:ff,li:j
stadium-akhirtyang jernih, keruh, atau hemoragik (Gbr. .14-
telah lama menjalani dialtiis. Kist. tni
i*.Juprt pada 20).
 BAB
Pemeriksaan mikroskopik memperlihatkan sebagi-
an parenkim normal terselip di antara kista. Kista ter-
bentlk di semua tingkatan nefron, dari tubulus hingga
duktus koligentes sehingga lapisannya bervariasi,
sering atrofik. Kadang-kadang, kapsula Bowman juga
terlibat, dan pada kasus ini mungkin terlihat rumpun
glomerulus di dalam rongga kista. Tekanan yang di-
timdulkan oleh kista yang membesar menyebabkan
atrofi iskemjk di parenkim ginjal di antara dua kista.
Sering ditemukan tanda-tanda hipertensi atau infeksi
sekunder.
Perjalanan Penyakit. Penyakit ginjal polikistik
pada orang dewasa biasanya tidnk menimbulknn gejala
snmpni dekade keempnt, saat mana ginjal telah cukup
besar. Keltrhan pasien tersering adalah nyeri pinggarc
atau paling tidak sensasi berat. Peregangan akut kista,
baik akibat perdarahan intrakista atau obstruksi, dapat
menyebabkan nyeri hebat. Kadang-kadang perhatian
pertama kali timbul oleh terabanya suatu massa abdo-
men. Hemnturia mnkroskoy:ik intermiten sering terjadi.
Penyulit terpenting, karena efek buruknya pada ftrngsi
ginjal yang sudah kritis, adalah hipertensi dnn infeksi
snlurrm kemih. Hipertensi dengan derajat bervariasi
terjadi pada sekitar 75% pasien. Aneurisma sakular
sirkrih-is Willisi (Bab 23) terdapat pada 10"/o sampai
30% pasien, dan para pasien ini berisiko tinggi meng-
alami perdarahan subaraknoid. Kista hati asimtoma-
tik terjadipada sepcrtiga prsien.
Walaupun penyakit rni akhirnya mematikan, prog-
nosis lrmrrmnya lebih baik daripada sebagian besar
14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 601
penyakit ginjal kronis. Penyakit cenderr,rng relatif stabil
dan berkembang sangat lambat. Gagal girlal stadium-
akhir terjadi pada usia sekitar 50 tahun, tetapi perjalan-
an penyakit ir-ri sangat bervariasi, dan pernah dilapor-
kan pasien dengan rentang trsia yang normal. Mereka
yang mengalami gagal ginjai diterapi dengan trans-
plantasi ginjal. Kematian biasanya disebabkan oleh
uremia atau penyulit hrpertensi.
Penyakit Ginjal Polikistik Resesif
Autosomal (Anak)
Anomali perkenrbangan y.lng irr,rng irri sccarr
genetis berbeda dengan penyakit ginjal polikistik
dewasa karena memilikipewarisan yang resesrf auto-
somal. Terdapat subkategori perinatal, neonatal,
infantil, dan juvenilis, bergantung pada saat presentasi
dan adanya kelainan i-rati terkait. Semna disebabkan
oleh mutasi di suatu gen yang beiurn teridentifikasi
pada kromosom 6p. Dua yang pertama merup;rkan
subkategori tersering; rnanifestasi serius blas;-rnya
sudah ada sejak lahir, dan bayi cepa t menir-rggal akibat
gagal ginjal atau paru. Cinjal memperlihatkan banyak
kista kecil di korteks dan medula sehirrgga ginjai
tampak seperti spons. Ditemukan salnran lebar me-
manjang yang tegak h-rrus terhadap permukaan korteks
dan menggantikan medula dan korteks secara total.
Kista merniliki lapisan seragam berupa sel kuboid yang
mencerminkan asal dari tr.rblrIr-rs ko1igentes. PerryakiI
Llmrlmnya bilateral. Pada hampir semlra kasus,
terdapat kistar berlapis epitel di hati serta prolilerasi
duktus empedn portal. Pasien yang dapat melewati
usia bavi mengalami sirosis hati (fibrosis hati korrge-
nital).
Gambar 14-20
Penyakit ginjal polikistik dewasa dominan
autosomal, dilihat dari permukaan
eksternal (A)dan setelah dipotong dua
(8). Ginjal sangat membesar (perhatikan
penggaris sentimeter) dengan banyak
kista besar.
 602 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

OBSTRUKSI ALIRAN intoksikasi vitamin D, atau sarkoidosis) sehingga

KELUAR KEMIH
. terjadi ekskresi berlebihan asam urat melalui urine,
Batu Ginjal
Llrolitiasis adalah terbentuknya batu (kalkulus) di
mana saja pada sistem penyalur urine, tetapi batu
umumnya terbentuk di grrya1. Urolitiasis sering terjadi,
yang dibuktikan oleh ditemukannya batu pada sekitar
17o autopsi. Urolitiasis lebih sering menimbulkan
gejala pada laki-laki. Pada penyakii ini telah lama
diketahui adanya kecenderungan familial.
Patogenesis. Sekitar 75o/. batu ginjal terdiri atas
kalsium oksalat atau kalsium oksalat bercampur
dengan kalsium fosfat. Sebanyak 15% lainnya terdiri
atas magnesium amoninm fosfat, dan 10% batu asam
urat atau sistin. Pada semua kasus, terdapat matriks
organik mukoprotein yang membenlr-rk sekitar 2,5% dari
berat keseluruhan batu (Tabel 14-4).
Penyebab terbenlLrknya batu sering tidak diketahr-ri,
terutama pada kasus batu yang mengandung kalsium.
Yang mringkin berperan adalah bergabungnya faktor
predisposisi. Penyebnb terpenting ndnlah meningknt-
nyn konsentrnsi kottstittten bntu di dnlnm rrrirte,
sehinggn kelnrtLtnn konstituen tersebut di dnlnm urine
t erl nmp nri ( sup er snt tLr nsl). Seperti diperlihatkan pada
Tabel74-4,50% pasien yang mengaiami batu kalsium
memperlihatkan hiperkalsiuria yang tidak berkaitan
dengan hiperkalsemia. Sebagian besar kelompok ini
menyerap kalsium dari usus dalam jumlahberlebihan
(hiperkalsiuria absorptif). Pada 5% sampai 10% pasien
terdapat hiperkalsemia (akibat hiperparatiroidisme,
Tabell4-4. PREVALENSI BERBAGAT T|PE BATU
GINJAL
terjadi hiperkalsiuria. Pada 20% subkelompok ini,
yang mempermudah terbentuknya batu kalsium; urat
diperkirakan membentuk nidus bagi pengendapan
kalsium. Pada 5% terjadi hiperoksaluria atau hiper-
sitraLuria, dan pada sisanya tidak diketahui ada kelain-
anmetabolik.
Penyebab batu ginjal tipe lainrelatif lebih dipahami.
Batu magnesium nmonium fosfnt (struttif) hampir selalu
terjadi pada pasien dengan urine alkalis menetap
akibat UTI. Secara khusus, bakteri pemecah tirea, seperti
Proteus utLlgnris dan stafilokokns, mempermudah
pasien mengalami urolitiasis. Selain itn, bakteri
mungkin berfungsi sebagai nidr-rs untuk terbentuknya
segala jenis batu. Pada avitaminosis A, skuama yang
terlepas dari epitel metaplastik sistem penyalur kemih
berfungsi sebagai nidus.
Gout dan penyakit yang berkaitan dengan percepat-
an pergantian (pertukaran; ttLrnouer) sel, seperti ler-rke-
mia, menyebabkan tingginya kadar asam urat dalam
urine dan kemungkinan terbentuknyabnttr nssm urnt.
Namun, sekitar separuh pasien denganbatu asam urat
tidak mengalami hiperurisemia atau peningkatan urat
urine, tetapi memperlihatkan kecendernngan me-
ngeluarkan urine vang tems-menerlrs asam (pH kurang
dari 5,5) dan memudahkan terbentuknyabatu. Bntu
sisf in hampir selalu berkaitan dengan kelainan genetis
transpor asam amino tertentu, termasuk sistin, di ginjal.
Berbeda dengan batr-r magnesium amonillm fosfat, baik
babu sistin maupun asam urat, iebih besar kemungkin-
annya terbentuk apabila urine reiatif asam.
Urolitiasis juga dapat terjadi akibat tidak adanya
pengaruh yang secara normal menghambat peng-
endapan mineral. Inhibitor pembentukan kristal dalam
ttrine antara lain pirofosfat, mr,Lkopolisakarida, difos-
fonat, dan suatu giikoprotein yang disebut nefrolcnlsin,
tetapi belum pernah ditemukan defisiensi saiah satu
darizat tersebut pada pasien dengan urolitiasis.

Persentase Semua Batu

Kalsium oksalat (fosfat) MORFOLOGI

Hiperkalsiuria idiopatik (50%)
Hiperkalsemia dan hiper- Batu terbentuk unilateral pada sekitar 80% kasus.
kalsiuria (10%) Tempat yang sering membentuk batu adalah pelvis dan
Hiperoksaluria (5%) kaliks ginjal serta kandung kemih. Sering ditemukan
'Enterik(4,5%)
banyak batu di satu ginjal. Batu cenderung kecil (garis
Primer(0,5%) tengah rerata 2 sampai 3 mm) dan mungkin halus atau
Hiperurikosuria (20%) bergerigi. Kadang-kadang, penambahan progresif
Tidak diketahui terdapat kelainan garam menyebabkan terbentuknya struktur bercabang
metabolik (15%-20%) yang dikenal sebagai batu staghorn, yang membentuk
Struvit (Mg, NH", Ca, POo) 10-1 5
cetakan sistem kaliks dan pelvis ginjal. Batu masif ini
lnfeksi ginjal
biasanya terdiri atas magnesium amonium fosfat.
Asam urat 6
Terkait dengan hiperurisemia
Terkait dengan hiperurikosuria
Idiopatik (50% batu asam urat)
Sistin 1-2
Lain-lain atau tidak diketahui
Perjalanan Penyakit. Batu mungkin terbentuk
t10
tanpa menimbulkan gejala atau kemsakan ginjal yang
 BAB
bermakna. Hal ini temtama terjadi pada babir besar yang
tersangkut di pelvis ginjal. Batu yang lebih kecil dapal
masuk ke dalam ureter, menimbrilkan nyeri hebat khas
11ng -dikgnal sebagai kolik ginjat atatt ureter, yang
ditandai dengan serangan nyeri pinggang menyebai
ke arah lipat paha. Pada saat ini sering te4adi hema-
turis makroskopik. Makna klinis batu terletak pada
kapisitasnya menghambat aliran urine atau me-
nimbulkan trauma yang menyebabkan ulserasi dan
perdarahan. Pada kedua kasus, terjadi peningkatan
predisposisi infeksi bnkteri. Untungnya, pada sebagian
besar kasus diagnosis mudah ditegakkan secara
radiologis.
Hidronefrosis
Hidronefrosis mengacu pada pelebaran pelvis dan
kaliks ginjal, disertai atrofi parenkim, akibai obstruksi
aliran keluar urine. Obstruksi dapat terjadi mendadak
atau perlahan, dan dapat terietak di semua tingkat
saluran kemih, dari trretra sampai pelvis ginjal. pe-
nyebab tersering adalah sebagai berikut:
A. Kongenital: Atresia uretra, pembentukan katup,
baik di ureter maupun uretra, arteria renalis aberans
yang menekan ureter, ptosis ginjal dengan torsio,
atau berlipahrya ureter.
B. Didnpat
1. Benda asing: Kalkulus, papila nekrotik
2. Tumor: Hipertrofi prostat jinak, karsinoma
prostat, tumor kandung kemih (papiloma dan
karsinoma), penyakit keganasan (limfoma retro-
peritoneum, karsinoma serviks atau uterus)
3. Peradangan: Prostabitis, ureteritis, urehitis, fibro_
sis retroperitoneum
4. Neurogenik: Kerusakan medula spinalis disertai
paralisis kandung kemih
5. Kehamilan normal: Ringan dan reversibel
Hidronefrosis bilateral hanya terjadi apabila
obstruksi terletak di bawah ureter. Apabiia sumbatan
terletak di ureter atau di atasnya, lesi unilateral.
Kadang-kadang obstruksi total sehingga urine tidak
dapat lewat; biasanya obstruksi hanya parsial.
Bahkan dengan obstruksi total, filtrasi glomerulus
menetap selama beberapa waktu, dan filtrat kemudian
berdifusi kembali ke dalam interstisium ginjal dan
ruang,perirenal, dan akhirnya kembali ke sistem
Iimfatik dan vena. Karena filtrasi berlanjut, kaliks dan
pelais yang terkena mengnlnmi dilatasi, sering cukup
hebat. Oleh karena itu, tekanan yang sangat tinggi yang
terbentuk di pelvis ginjal, serta yang disalurkan kem-
bali melalui saluran penyalur (duktus koligentes),
menyebabkan pembuluh darah ginjal tertekan. Terjadi
insufisiensi arteri dan stasis vena, walaupun yang
terakhir mungkin lebih penting. Efek paling berat
ditemukan di papila karena papila adalah bagian yang
mengalami peningkatan tekanan paling tinggi. Oleh
karena itu, gangguan fungsionol swal LtmumnLla
14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA T 603
bersifnt tubttlnr, ynng terutantn bermtnifestnsi sebngai
ga,nggLmn kemnmpuan memekatknn urine. Baru pad.a
tahap selanjutnya terjadi penurunan filtrasi glomeru,
lus. Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa
kerusakan ireversibel serius terjadi dalam waktu
sekitar 3 minggu pada obstmksi total, dan 3 bulan pada
obstruksi inkomplit. Namun, gangglran fungsional
dapat dibuktikan hanya beberapa jam setelah ligasi
ureter. Obstruksi juga memicu reaksi peradangan
interstisium, yang akhirnya menyebabkan fibrosis
interstisium.
MORFOLAGI
Hidronefrosis bilateral (serta hidronefrosis unilaieral
apabila ginjal yang lain sudah rusak atau tidak ada)
menyebabkan gagal ginjal, dan onset uremia cenderung
menggagalkan perjalanan alami lesi. Sebaliknya, pada
kelainan unilateral ditemukan beragam kelainan
morfologik, yang berbeda-beda sesuai derajat dan ke-
cepatan obstruksi. Pada obstruksi subtotal atau inter-
miten, ginjal mungkin sangat membesar (panjang
dalam kisaran 20 cm) dan organ mungkin terdiri atas
hanya sistem pelviokaliks yang sangat melebar. paren-
kim ginjal itu sendiri tertekan dan mengalami atrofi,
disertai obliterasi papila dan menggepengnya piramid
(Gbr. 14-21). Selain itu, bila obstruksi mendadak dan
total maka filtrasi glomerulus terganggu secara dini
dan akibatnya fungsi ginjal mungkin berhenti saat
dilatasi masih relatif ringan. Bergantung pada
ketinggian obstruksi, satu atau kedua ureter juga dapat
melebar (hidroureter).
Secara mikroskopis, lesi awal memperlihatkan
pelebaran tubulus diikuti atrofi dan digantikannya epitel
tubulus oleh jaringan parut sementara glomerulus relatif
tidak terpengaruh. Akhirnya, pada kasus yang parah
giomerulus juga menjadi atrofik dan menghilang, meng-
ubah keseluruhan ginjal menjadi jaringan fibrosis tipis.
Pada obstruksi yang mendadak dan total mungkin
ditemukan nekrosis koagulasi papila ginjal, serupa
dengan perubahan pada papilitis nekrotikans. pada
kasus nonkomplikata, reaksi peradangan minimal.
Namun, sering terjadi penyulit pielonefritis.
Perjalanan Penyakit. Obstruksi bilnternl total
menyebabkan anuria, yang menyebabkan pasien
segera berobat. Apabila obstruksi terletak di bawah
kandung kemih, gejala dominan adalah keluhan
peregangan kandung kemih. Secara paradoks,
obstruksi bilateral inkomplit menyebabkan poliuria
bukan oliguria, akibat terganggunya kemampuan tn-
bulus memekatkan urine dan hal ini dapat menyamar-
kan sifat asli kelainan ginjal. Sayangnya, hidronefrosis
unilnternl dapat tetap asimtomatik dalam jangka lama,
kecuali apabila ginjal yang lain tidak berfungsi karena
604 I BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA

Hai ini berarti sekitar 30.000 kasus per tahun; 40%

pasien meninggal akibat penyakit ini. Karsinoma ginjal
paling sering terjadi pada usia dekade keenam sampai
ketujuh, dan laki-laki terkena dua kali lebih sering
daripada perempLlan. Risiko terjangkit tumor ini lebih
tinggi pada perokok dan mereka yang terpajan kad-
mium di tempat kerjanya. Perokok yang terpajan
kadmiummengalami insiden karsinoma sel ginjal yang
cukup tinggi. Risiko terlangkit kanker sel ginjal me-
ningkat 30 kali lipat pada orang yang mengidap
penyakit polikistik didapat sebagai penyulit dialisis
kronis. Peran faktor genetik pada kanker ini dibahas
kemudian.
Dahttlu, kanker sei gin.lal diklasifikasikan berdasar-
kan morfologi dan pola pertumbuhan. Namun, kemaju-
an terakhir dalampemahaman mengenai dasar genetik
karsinoma ginjal menghasilkan klasifikasi baru
didasarkan pada penyebab molekr"ilar tumor ini. Tiga
bentuk vang tersering adalah sebagai berikrrt:

Gambar 14-21
f Knrsittotrto sal
Hidronefrosis ginjal, dengan dilatasi mencolok pelvis dan kaliks
seda menipisnya parenkim ginjal.
suatu sebab. Ginjal yang membesar sering ditemukan
secara tidak sengaja pada pemeriksaan fisik rutin.
Kadang-kadang penyebab dasar hidronefrosis, seperti
kalkulus ginjal atau tumor obstruktii menimbulkan
gejala yang secara tidak langsung menimbulkan
perhatian ke hidronefrosis. Dihilangkannya obstruksi
dalam beberapa minggu biasanya memungkinkan
pemulihan total fungsi; namun, seiring dengan waktu
perubahan menjadi ireversibel.
TUMOR
Banyak tipe tumor benigna dan maligna terjadi
dalam saluran kemih. Secara ttmum, tumor jinak seperti
adenoma papilaris korteks yang kecil (kurang dari 0,5
cm) atau fibroma medularis (tumor sel interstisium)
tidak bermakna secara klinis. Tumor ginjal tersering
adalah karsinoma sel ginjal, diikuti oleh nefroblastoma
(turnor Wilms) dan tr-imor primer kaliks dan pelvis' Tipe
lain kanker ginjal jarang ditemukan dan tidak dibahas
di sini. Tumor di sslurnn kemih brnuah futs knli lebih
sering ditemukqn daripadn knrsinoma sel ginjal. Tu-
mor ini dibicarakan pada akhir bagian ini.
a Knrsinomn
Karsinoma Sel Ginjal
Tumor ini berasal dari epiiel tubulus ginjal sehingga
terutama terletak di korteks. Karsinoma ginjal mem-
benhrk B0% sampai 85% dari semua rLrmor ganas primer
di ginjal, dan 2% sampai 3% kanker pada orang dewasa.
jernih (clenr call cnrcinomn) '
Karsinoma tersebut adalah tipe tersering/ mem-
bentr-rk 70% sampai 80'/n dari kanker sel ginjal. Secara
histologis, t'-tmor terdiri atas sel yang sitoplasmanya
jernih atalr granlllar. Meskipun mayoritas kasus
bersifat sporadik, juga terdapat kasus familial atan
berkaitan dengan penyakit von I-{ippel-Lindau
(VHL). Peneliiian terhadap penyakit VHL mqmberi-
kan pemahaman tentang penyebab molekular
karsinoma sel jernih. VHL adalah suatu penyakii
dominan atltosomal yang ditandai dengan predis-
posisi mengalami berbagai neoplasma, tetapi
tertttama hemangioblastoma serebeltlm dau retina.
Ratusan kista ginjal bilateral dan karsinoma sel
jernih bilateral sering mr-rltipel terjadi pada 40'k
sampai 60ori kasus. Pasien dengan sindrom VHL
mewarisi mtttasi germinal gen VHL di kromosom
3p25 dan kehilangan alel kedr"ra akibat mutasi
somatik. Oleh karena itu, hilar-rgnya kedua salinan
gen penekan tumor ini menyebabkan karsinoma sel
jernih, Gen VHLjr-rga berperan dalam karsinoma
sel jemih sporadik. Kelainan sitogenetik yang me-
nyebabkan hilangnya segmen kromosom 3p14
sampai 3p26 sering ditemr-rkan pada kasus kanker
sel ginjal sporadik. Regio iniberisi gen VHL(3p25.3).
Alel kedua yang tidak terdelesi mengalami in-
aktivasi oleh mutasi somatik atau hipermetilasi
pada 80% kasus sporadik. Oleh karena ittt,
kehiiangan gen VHL secara homozigot tampaknya
menjadi kelainan molekular yang mendasari
karsinoma sel jernih, baik bentuk familial mauplln
sporadik.
stl ginjnt pnpilnris. Tumor ini mem-
bentr-rk 10% sampai 15% dari semlla kanker ginjal.
Seperti diisyaratkan oleh namanya, tumor ini mem-
perlihatkan pola pertumbrLhan papilar. Tumor ini
senng multifokal danbilateral serta muncr-tl sebagai
tttmor stadium awal. Seperti karsinoma sel jernih,
tumor ini. terdapat dalam bentuk familial dan
 BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA I 605

sporadik, tetapi kanker ginjal papilaris tidak mem_

perlihatkan kelainan di kromosom 3. penyebab
pada kasus kanker sel ginjal papilaris adalah
p_rotoonkogen MET yang terleta k di kromosom 7q31.
Gen METadaiah suahr reseptor tirosin kinase untuk
faktor pertumbr-rhan yang disebut faktor per_
tr-rnrbr-rhan hepatosit (juga
disebut scntter fnitor).
Yang tampaknva memicu pertumbr_rhan abnormal
preknrsor sel epitel tr-rbnlus proksimal pada karsi_
noma papilaris adalah kelebihan gen MET akibat
penambahan dua sampai tiga kaii lipat di kromosom
7. Sesuai dengan hal ini, pada kasus familial sering
ditemukan trisomi kromosom T.pada pasien ter_
sebr-it, selain terdapat kelebihan juga terladi mutasi
yang menyebabkan pengaktif.rn gen MET.Sebalik_
nya, pada kasus sporadik terdapat trisonri kromo_
7, tetapi tidak terjadi mutasi pada gen MET.
9om
Kasus sporadik jnga memperlihatkarr trisomi
kromosom 16 dan 1Z serta hilangnya kromosorn y.
Tidak ada onkogen spesifik yang dilaporkan ber_
kaitan dengan kromosom ini.
I KnrsirLonta ginjnl krontofob. Karsinoma tersebr-rt
adalah jenis yang paling jarang, membentuk 5% dari
semlra karsinoma sel ginjal. Tnmor ini berasal dari
duktus koligentes korteks atau sel di antaranya.
Nama tumor ini berasal dari kenyataan bahwa sel
trimor berwarna lebih gelap (),aitu kurang jelas)
dibandingkan dengan sel di karsinoma sellernih.
Tumor ini bersifat unik karena memperlihatkan
hilangnya beberapa kromosom secara keselr_rruhan,
termasuk kromosom I,2, 6, 10, 13, 17,dan 21. Oleh
karena itu, " uitical hi f " (mrr tasi penentu) belurn di_
ketahui pasti. Secara Lllrlum, kanker ginjal
kromosom memiliki prognosis baik.
kava inferior dan bahkan masuk ke sisi kanan jantung.
Kadang-kadang terjadi invasi langsung ke dalam lemak
perinefrik dan kelenjar adrenal. Karsinoma sel ginjal
papilaris cenderung bilateral dan multipel. Tumor ini
juga mungkin jelas memperlihatkan tanda_tanda
nekrosis, perdarahan, dan degenerasi kistik, tetapi
warnanya tidak terlalu kuning-oranye karena kandungan
lemak yang lebih sedikit. Karsinoma sel ginjal tipe
kromofob cenderung tampak cokelat.
Sel tumor pada karsinoma sel renal sel jernih
mungkin tampak mengalami vakuolisasi atau mungkin
padat, bergantung pada jumlah lipid dan glikogen yang
ada. Sel klasik yang mengandung vakuola (berisi
lemak), atau sel jernih, dibatasi hanya oleh membran
selnya. lnti sel biasanya kecil dan bulat (Gbr. 14-23).
Pada ekstrem yang lain adalah sel granular, mirip epitel
tubulus yang memiliki inti sel regular, bulat, kecil dan
terbungkus oleh sitoplasma merah muda granular. Be_
berapa tumor memperlihatkan anaplasia yang nyata,
dengan banyak gambaran mitotik dan nukleus yang
sangat membesar, hiperkromatik, dan pleomorfjk. Di
antara ekstrem sel jernih dan sel padat granular, dapat
ditemukan bentuk antara. Susunan sel juga sangat
bervariasi. Sel mungkin membentuk tubulus abortif atau
berkelompok-kelompok membentuk genjel atau massa
acak. Stroma biasanya sedikit, tetapi banyak me-
ngandung pembuluh darah.
Karsinoma sel ginjal papilaris memperlihatkan
pembentukan papila dengan derajat bervariasi disertai
bagian tengah yang fibrovaskular. Sel mungkin memiliki

MORFOLOGI
Kanker sel jernih (bentuk tersering) biasanya tunggal
dan besar saat menimbulkan gejala (massa sferis
bergaris tengah 3 sampai 15 cm), tetapi meningkatnya
pemakaian teknik-teknik radiografik beresolusi tinggi
untuk pemeriksaan terhadap masalah Iain menyebab_
kan lesi yang kecil pun dapat terdeteksi. Tumor dapat
timbul di mana saja di korteks. permukaan potongan
karsingma sel jernih tampak kuning hingga oranye
hingga'putih abu-abu, dengan daerah perlunakan kistik
atau perdarahan, baik baru atau lama (Gbr. 14-22).Tepi
tumor berbatas tegas. Namun, kadang-kadang terdapat
tonjolan-tonjolan kecil masuk ke dalam parenkim di
sekitar dan ditemukan nodus-nodus satelit kecil di
sekitar tumor, yang merupakan bukti jelas bahwa lesi
bersifat agresif. Dengan semakin membesar, tumor
dapat menonjol menembus dinding sistem penyaluran Gambar 14-22
kemih, meluas melalui kaliks dan pelvis sampai ke ure-
ter. Tumor bahkan lebih sering menginvasi vena renalis Karsinoma sel ginjal: potongan-rnelintang memperljhatkan
dan tumbuh sebagai tumor padat di dalam pembuluh neoplasma khas berbentuk bulat kekuningan disalah satu kutub
ini, kadang-kadang meluas seperti ular hingga ke vena ginjal. Perhatikan tumordivena renalis yang mejebardan mengalami
trombosis.
 606 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
sitoplasma yang jernih, walaupun umumnya merah
muda. Sel pada karsinoma sel ginjal kromofob
biasanya memiliki sitoplasma yang jernih dan flokulan
dengan membran sel yang jelas. lnti sel dikelilingi oleh
halo sitoplasma yang jernih. Secara ultrastruktur, tampak
makrovesikel khas dalam jumlah besar.
Perjalanan Penyakit. Karsinoma sel ginjal memiliki
-beberapa
gambaran klinis aneh yang menimbulkan
masalah diagnostik yang sulit dan menantang. Gejala
bervariasi, tetapi manifestosi awol tersering ndntnh tteimn
tttria, ynng terjodi pndn lebih dari S0To lcnsus. Hernaturia
makroskopik cenderung intermiten dan cepat berlalu,
terjadi pada hematuria mikroskopik ying terus_
menerlls. Yang lebih jarang (karena luasnya
penggunaan pemeriksaan pencitraan untuk penyakit
lain) adalah tumor "menyatakan diri,, karena
ukurannya, yaitu tumbuh cukup besar untuk
menimbulkan nyeri pinggang dan massa yang dapat
diraba. Efek ekstrarenal adalah demam dan polisitemia,
yang keduanya mungkin berkaitan dengan karsinoma
sel ginjal tetapi, karena tidak spesifik, mungkin tidak
diperhatikan selama beberapa waktu sampai makna
sebenamya disadari. Polisitemia mengenai 5% hingga
107o pasien dengan penyakit ini. Keiainan inl te4adi
akibat dikeluarkannya eritropoietin oleh tumor gur;al
Walaupun jarang, tumor ini dapat menghasilkan
sejumlah mirip-hormon sehingga timbul hiper-
_zat
kalsemia, hipertensi, sindrom Cushing, atau feminisasi
atau maskulinisasi. Berbagai kelainan ini, yang diulas
di Bab 6, adalah sindrom paraneoplastik. ladalanyak
pasien, tumorprimer tetap asimtomatik dan ditemukan
hanya setelah timbul gejala akibat metastasis. Lokasi
tersering metastasis adalah paru dan tulang. Jelaslah,
karsinoma sel ginjai memiliki manifestasiberagam,
Gambar 14-23
Detail berkekuatan tinggi pola seljernih pada karsinoma sel ginjal.
tetapi trtas hemnttn.in tak-nyeri, demnm llonis, clnn
nyeri tumpul (pegal) di pinggnng mertLpoknn gejala
khns.
Tumor Wilms
Walaupun jarang timbr,rl pada orang dewasa, tn,
mor Wilms merupakan kanker organ ketiga terserlng
pada anak berusia kurang dari 10 tahun. Oleh kareni
itr-r, tumor ini adalah salah satu kanker utama pada
anak. Tumor Wilms mengandung beragam komp-onen
sel dan jaringan, yang semuanya berasal dari meso-
derm. Tumor Wilms, seperti retiuoblastoma, dapat
timbul secara sporadis atau familial, dengan kerentan-
an mengalami tumorigenesis diwariskan sebagai sifat
dominan autosomal. Tnmor ini dibahas secara lebih
rinci pada Bab 7 bersama dengan tumor arrak lainnya.
Tumor Kandung Kemih dan
Sistem Penyalur (Kaliks Ginjal,
Pelvis Ginjal, Ureter, dan Uretra)
Keseluruhan sistem penyalur kemih dari pelvis
ginjal ke uretra dilapisi oleh epitel transisionai, se-
hingga tumor epitelnya memperlihatkan pola morfo-
logik serupa. Tumor di sistem penyal_rr di aias kandung
kemih relatif jarang ditemr-rkan; namltn, tumor dl
kandung kemih merupakan penyebab kemaLian yang
lebih sering dibandingkan dengan tumor ginjal.
Namun, pada setiap kasus, lesi kecil di ureter, sebagai
contoh, dapat menyebabkan sumbaian aliran keluar
urine dan menimbulkan dampak klinis lebih besar
daripada massa yang lebih besar yang terletak di
kandung kemih. Kita mula-mula akan membahas
rentang pola histologik tumor yang terdapnt di
knndung kemih serta dampak klinisnya.
MORFOLOGI
Tumor yang timbul di kandung kemih berkisar dari
papiloma benigna kecil hingga kanker invasif besar
(Gbr. 1a-29. Papiloma benigna yang sangat jarang ini
adalah struktur mirip daun pakis berukuran 0,2 sampai
1,0 cm dengan bagian tengah fibrovaskular halus di-
bungkus oleh lapisan epitei iransisionai yang berciiferen-
siasi baik. Pada beberapa lesi ini, epitel penutup tampak
normal seperti permukaan mukosa tempat terbentuknya
lesi ini; lesi ini biasanya tunggal, hampir selalu non-
invasif, dan jinak serta jarang kambuh setelah diangkat.
Klasifikasi dan tata nama kanker kandung kemih
telah mengalami revisi. Secara tradisional, karsinoma
kandung kemih disebut karsinoma sel transisional,
tetapi istilah neoplasma urotelial lebih dianjurkan oleh
klasifikasi konsensus dari the lnternational Society of
Urologic Pathology (ISUP). Karsinoma sel urotelial

(transisional) berkisar dari tumor yang papilaris atau
datar, noninvasif hingga invasif, dan berdiferensiasi
sangat baik (derajat l, Gbr. 14-25) hingga sangat
anaplastik dan agresif (derajat lll). Karsinoma derajat I
(lSUP, potensi keganasan rendah) selalu papilaris dan
jarang invasif, tetapi dapat kambuh setelah diangkat.
Apakah pertumbuhan kembali ini mencerminkan
rekurensi sejati atau pertumbuhan primer kedua masih
belum diketahui, Pada pertumbuhan papilaris eksofitik,
disertai peningkatan ukuran lesi dan tanda-tanda invasi
lapisan submukosa atau otot, semakin sering ditemu-
kan atipia dan anaplasia sel. Tumor-tumor ini jelas
merupakan karsinoma sel urotelial, derajat ll atau lll.
Kanker derajat lll dapat bersifat papilar atau kadang-
kadang datar, mungkin menutupi permukaan mukosa
yang luas, menginvasi lebih dalam, dan memiliki
permukaan nekrotik yang berserat-serat (Karsinoma
transisional derajat I dan lll masing-masing secara kasar
sepadan dengan karsinoma urotelial, derajat rendah
dan tinggi). Kadang-kadang kanker ini memperlihatkan
fokus diferensiasi sel skuamosa, tetapi hanya 5% dari
kanker kandung kemih merupakan karsinoma sel
skuamosa sejati. Karsinoma derajat ll dan lll meng-
infiltrasi struktur di sekitarnya, menyebar ke kelenjar
getah bening regional, dan, kadang-kadang, bermeta-
stasis secara luas.
Selain karsinoma yang nyata secara makroskopis,
juga dapat ditemukan karsinoma kandung kemih sta-
dium in situ, sering pada pasien dengan riwayat atau
sedang mengalami tumor papilaris atau tumor invasif.
Memang, mungkin ditemukan daerah hiperplasia
atipikal dan displasia yang luas. Sekarang diperkirakan
bahwa perubahan epitel ini dan kanker in situ disebab-
kan oleh pengaruh umum suatu karsinogen putatif pada
urotelium dan bahwa perubahan tersebut mungkin
merupakan prekursor karsinoma invasif pada beberapa
pasien. Namun, walaupun terdapat lesi epitel yang luas,
tumor kandung kemih, kalaupun multipel, berasal dari
satu sel (monoklonal). Tampaknya, satu sel yang telah
.l
at l, ,
l, '. i 1
.
Karsinoma
nanilaris nanilnma
--*{- * -' :^-'-- tt-'l
l-*t
'y....-.:.- ,.. ...----,,'. 1
11
)
,
1
...... .t
t li
I ....
"-.'-.*-*-.;k-.
Karsinoma datar Karsinoma datar
noninvasif
Gambar'l,4-24
Empat pola morfologik tumor kandung kemih.
BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA I 607
mengalami transformasi berkembang biak menjadi sel
turunan klonal yang kemudian menyebar di berbagai
Gmpat di mukosa kandung kemih.
Perjalanan Penyakit. HentottLrin tnnpn ntleri ndnlnh
gnmbnrnn lclinis utnmo pada semua tumor ini. Karena
sebagian besar tumor timbul di kandung kemih, kita
akan membahasnya pertama ka1i. Tr-rmor ini mengena i
laki-laki sekitar tiga kali lebih sering daripada
peremprlan dan biasanya timbul pada r_rsia antara 50
dan 70 tahlrn. Walaupun sebagian besar terjadi pada
orang tanpa riwayat terpajan zat pelarut industri, tu-
mor kandung kemih 50 kali lebih sering ditemukan
pada mereka yang terpajan B-naftilamin. Merokok,
sistitis kronis, skistosomiasis kandung kemih, dan obat
tertentu (sikiofosfamid) juga diperkirakan meningkat-
kan insiden.
Moknl klittis turnor kandung kemih bergnnttLng
pndn dernjat histologik dnn diferensinsi sartn, yong
terpenting, kednlnmln inansi lesi. Kecuali papiloma
yang jelas jir-iak, sernua tumor cenderung kambuh
setelah diangkat dan cenderung mematikan dengan
menyebabkan obstruksi infiltratif bnkan dengan ber-
metastasis. Lesi yang menginvasi orifisium ureter atau
uretra menyebabkan obstruksi urine. Secara umum,
pada lesi dangkal derajat rendah, prognosis setelah
pengangkatan baik, tetapi bila telah terjadi penetrasi
dalam ke dinding kandung kemih, angka harapan
hidup 5 tahun menjadi kurang dari 20o/o. Harapan
hidup 5 tahun keseluruhan adaiah 57%.
Meskipun neoplasma papilaris dan karsinoma
epitel yang melapisi sistem saluran kemih jauh lebih
jarang terjadi di pelvis ginjal daripada di kandung
kemih, neoplasma tersebtr t memben tuk 5% sampai 10%
,, r. ? tf.-.:i.
{f\,;;ii*tt,t'.u;*;,'ffi
.'.'i, -" 'o'- r,lilo,i, i
d-V:' ''""d
Karsinoma
'i:-u' . -"
,. ,r,i".r, rl,rii,iVi-, -i
,:rit${$li:fffi
papilaris invasif
l-*'
,.; I /-.. \.. l'..
:
a"--
i
| , t "--. .,-,t
ff +.*,:,.; *,!F{4f _T {r
invasif
Gambar 14-25
Karsinoma sel transisronal papilaris derajat I pada kandung kemih
Papila halus dilapisi oleh epitel transisionalyang teratur.
 608 T BAB 14 GINJAL DAN SISTEM PENYALURNYA
tumor ginjal primer. Hematuria tanpa nyeri merupakan
gambaran paling khas pada tumor ini, tetapi di
lokasinya yang kritis ini ttimor menimbulkan nyeri
sudut kostovertebra seiring dengan terbentuknya
hidronelrosis. lnJiltrasi dinding pelvis, kaliks, dan vena
renaiis memperburuk prognosis. Walar-ipun turnor
diangkat dengan nefrektomi, kurang dari S0% pasien
bertahan hidup selama 5 tahun. Kanker ureter unLung-
nya merupakan kanker sistem saluran kemih yang
paling jarang. Angka harapan hidup 5 tahun kurang
dari 70o/".
BIBLIOGRAFI
Asplin JR, Favr.rs MJ, Coe FL: Nephrolithiasis. In Brenner
BM (ed). Brenner and Rector,s Kidney, 6,r, ed, Vo1. 2.
Philadelphia, WB Saunders, 2000, pI77 4. (pembahasan
terinci tentang penyebab dan manifestasi batu ginjal.)
Doublier S, et al: Nephrin distribution on podocytes is a
potential mechanism for proteinuria in patients with
primary acquired nephrotic syndrome. Am J pathol
158:1723,2001. (Laporan yang mengajukan peran nefrin
dalam berbagai bentuk sindrom nefrotik.)
Epstein JI, et al: The World Health Organization/Interna-
tional Society of Urologic Pathology consensus classifi-
cation of urothelial (transitional cell) neoplasms of the
urinary bladder. Am J Surg pathol 22:7438, 1998.
(Klasifikasi kanker kandung kemih yang suclah
dimodifikasi.)
Floege J, Feehally J: IgA nephropathy: recent developments.
J Am Soc Nephrol 77:2395,2000. (Hal baru tentang
patogenesis penyakit ini.)
Fored CM, et al: Acetaminophen, aspirin, and chronic renai
failure. N Engl J Med 345:1807,200I. (Makalah penting
yang menganalisis faktor yang mendasari nefropati
analgesik.)
Garin EH: Circulating mediators of protelnuria in idiopathic
minimal lesion nephrotic syndrome. pediatr Nephrol
1.4:872,2000. (Kajian tentang bukti yang mengaitkan
faktor-faktor dalam darah dengan nefi.osis lipoid.)
Grantham JJ: Polycystic kidney disease: from the bedside to
the gene and back. Curr Opin Nephrol Hypertension
L0:53, 2001,. (Makalah baru tentang generika dan
patogenesis penyakit ginjal polikistik.)
Hrick DE, et al: Giomerulonephritis. N Engl J Med 339:ggg,
1998. (Ulasan yang luas tentang bentuk proliferatif
glomerulonefritis. )
Lameire N, Vanholder R; Pathophysiologic features and
prevention of human and experimental acute tubr-rlar
necrosis. J Am Soc Nephrol 12(Suppl 77):520,200I. (Ulasan
tentang nekrosis tubulus akut dengan impiikasi untuk
pengobatan.)
Manthey DE, Teichman J: Nephrolithiasis. Emer.g Med Clin
North Am 1,9:633,2001. (Ulasan berorientasi klinis
tentang batu ginjal.)
Miller O, Hemphill RR: Urinary tract infection and pyelone-
phritis. Emerg Med Clin North Am 19:655,2001. (Ulasan
yang sangat baik tentang infeksi saluran kemih.)
Nordstrand A, et al: Pathogenetic mechanisms in acute
poststreptococcal glomerulonephritis. Scand J lnfect Dis
31:523,1999. (Pembahasan yang baik tentang mekanisme
imunologik yang berperan dalam entitas ini.)
Phillips JL, et al: The genetic basis of renal epithelial tumors:
advances in research and its impact on prognosis and
therapy. Cr.rrr Opin Urol 1 1:463, 2001 . (Hal baru tenrang
patogenesis molekular kanker ginjal.)
Reuter VE, Prestic JC: Contemporary approach to the clas-
sification of renal epithelial tumors. Semin Oncol 27:124,
2000. (Pembahasan yang baik tentang morfologi,
gambaran klinis, dan sifat genetik kanker sel ginjal.)
Somio S, Mundel P: Getting a foothold in nephrotic syn-
drome. Nat G enet24:333,2000. (Dasar molekular sinclrom
nefrotik, seperti yang terungkap dari studi tentang
mutasi pada protein diafragma celah.)
Tlyggvason K, Wartioovaara J: Molecular basis of glom-
erular permselectivity. Curr Opin Nephrol Hypertens
70:543,2001. (Ulasan yang sangat baik dan singkar
mengenai arsitektur molekr-rlar diafragma celah dan
pengendalian permeabilitas glomerulus.)
 610 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
TUMOR USUS HALUS DAN BESAR
Polip Nonneoplastik
- Adenoma
Sindrom Poliposis Familial
Karsinoma Kolorektum
_ Neoplasma Usus Halus
Aden o k a rsin oma Usus Ha I us
Tumor Karsinoid
I
I
r Rongga Mulut
Penyakit rongga mulut secara garis besar dapat
dibagi menjadi kelompok: penyakit yang mengenai
dr"ra
jaringan lunak (termasuk kelenjar liur) dan penyakit
yang mengenai gigi. Hanya penyakit yang Lrmrlm
mengenai jaringan lunak yang akan dibahas pada bab
ini. Yang tidak termasuk adalah penyakit ekstraoral
yang kadang-kadang mengenai mulut dan faring,
seperti difteri, liken planus, dan leukemia, serta penyakit
gigi.
LESI PERADANGAN DAN
ULSERATIF
Walaupun di sini dibahas beberapa penyakit
ulseratif dan peradangan, perlu diingat bahwa trauma
melanis dan kanker dapat menimbulkan ulkus di
rongga mulut dan harus dipertimbangkan dalam diag-
nosis banding.
Ulkus Aftosa (Canker Sore). Lesi ini sangat
sering ditemukan dan berupa ulkus kecil (biasanya
garis tengah kurang dari 5 mm), nyeri, dan dangkal.
Biasanya lesi berupa erosi superfisial bundar yang
sering ditutupi oleh eksudat putih abu-abu dengan
cincin eritematosa. Lesi mungkin sendiri-sendiri atau
berkelompok di mukosa oral nonkeratin, terutama pala-
tum mole, mukosa br.rkolabial, dasar mulut, dan tepi
lateral lidah. Lesi lebih sering terladi pada 2 clekade
pertama kehidupan dan sering dipicu oleh stres,
GASTROINTESTINAL
LIMFOMA SALURAN CERNA
Apendiks
APENDISITIS AKUT
TUMOR APENDIKS
demam, ingesti makanan terLentu, dan pengaktifan
penyakit usus meradang. Pada pasien yang tidak meng-
aiami ganggr-ran kekebalan atau diketahui tidak meng-
idap infeksi virus seperti virr.rs herpes, diperkirakan
terdapat dasar autoimtrn. Cnnlcer sore bersifat swasirnat
dan biasanya mereda dalam beberapa minggr"r, tetapi
lesi dapat kambnh di tempat yang sama atar.r berbeda
di rongga mulut. Serarrgan yang sering-empat kali
atar.r lebih per tahun- diber{ nama stomatitis aftosa
rekuren.
Infeksi Virus Herpes. Stomatitis herpetik;r ada-
lah infeksi yang sangat sering ditemukan yang disebab-
kan oleh virus herpes simpleks (HSV) tipe I. Patogen
ditularkan dari orang ke orang, rlmumnya melalui
ciuman; setelah usia pertengahan lebih dari tiga per
empat popr-rlasi telah terinfeksi. Pada sebagian besar"
orang dewasa, infeksi primer bersifat asimtomatik.
tetapi r.irus menetap dalam keadaan dorman di dalam
ganglion di sekitar mulut (misal, trigeminus). Pada
reakLivasi (demam, pajanan matahari atau dingin,
infeksi saluran napas, trauma), muncul vesikel kecil
(garis tengah kurang dari 5 mm) soliter atau multipel
yang mengandung cairan jernih. Lesi palirrg seling
terbentuk di bibir atar"r sekitar lubang hidung dan
dikenal sebagai " cold sores" atau " feuer blister" . Vesikei
cepat pecah, meninggalkan ulkus dangkal nveri yang
sembuh dalam beberapa minggu, tetapi sering terjadi
kekambr-rhan. Secara histologis, vesikel berawal sebagai
suatu fokus edema antar- dan intrasel di epitel. Se1 yang
 I Rongga Mulut dan
T
I Sa u ra n Gastrointestina I
I

JAMES M. CRAWFORD, MD. PhD

VINAY KUMAR, MD

Rongga Mulut ULKUS LAMBUNG

Ulkus Peptik
LESI PERADANGAN DAN ULSERATIF Ulkus Lambung Akut
LEUKOPLAKIA TUMOR
KANKER RONGGA MULUT DAN LIDAH Polip Lambung
PENYAKIT KELENJAR LIUR Karsinoma Lambung
Sialadenitis
Tumor Kelenjar Liur
Usus Halus dan Besar
Esofagus ANOMALI PERKEMBANGAN
Penyakit Hirschsprung: Megakolon
GANGGUAN ANATOMIK DAN MOTORIK Kongenital
Hernia Hiatus PENYAKIT VASKULAR
Akalasia Penyakit Usus lskemik
Laserasi (Sindrom Mallory-Weiss) Angiodisplasia
Varises Hemoroid
ESOFAGITIS PENYAKIT DIARE
ESOFAGUS BARRETT Diare dan Disenteri
KARSINOMA ESOFAGUS Enterokolitis lnfeksius
Sindrom Malabsorpsi
Lambung PENYAKIT USUS MERADANG IDIOPATIK
Penyakit Crohn
GASTRITIS Kolitis Ulserativa
Gastritis Kronis DIVERTIKULOSIS KOLON
Gastritis Akut OBSTRUKSI USUS

609
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 611

ffi ,,r]iill.

lil1
$
Gambar 15-1

Faringitis virus herpes. A. Lepuh virus herpes di mukosa. B. Penampakan (dengan pembesaran kuat)sel dari lepuh diA yang memperlihatkan
badan inklusi herpes simpleks intranukleus seperti kaca.

terinfeksi mengalami degenerasi baion dan membenfr,rk Pasien dengan sindrom imunodefisiensi didapat
badan inklusi virus asidofilik intranukleus. Kadang- (AIDS) berisiko tinggi. Biasanya, hnndidissis ornl
kadang sel di sekitarnya menyatu membentuk sel bermnnifestasi sebagni plnk sirktmtskripta, Ieknt, ptLtih
raksasa atau polikarion. Nekrosis sel yang terinfeksi seperti dndih, dnn terletnk di msns snjn dnlam ranggn
dan penimbunan cairan edema menyebabkan vesikel mrfuLt (Gbr.15-2). Pseudomembran dapat dikerok turtuk
intraepitel menjadi terlihat secara klinis (Gbr. 15-1). memperlihatkan dasar yang meradang, eritematosa,
Identifikasi sel yang berisi badan inklusi atau poli- dan granular. Secara histologis, pseudomembran ter-
karion dalam apusan dari cairan lepuh merupakan diri atas sejumlah besar ftrngr-rs yang melekat ke mr.rkosa
hasil positif pada uji Tzsnck yang diagnostik untuk
infeksi HSV; obat antivirr-rs dapat mempercepat pe-
nyembuhan.
Bila terjadi infeksi primer oleh HSV tipe 1 pada anak
prapubertas atau orang dewasa dengan gangguan ke-
kebaian, mungkin terladi erupsi diseminata yang lebih
vimlen dan ditandai dengan vesikel multipel di selun-rh
rongga mulut, termasuk faring (gingivostomatitis
herpetik). Pada kasus terparah, viremia dapat menyebar
ke otak (ensefalitis) atau menimbulkan lesi viseral dise-
minata. HSV tipe 1 dapat berkembang biak di banyak
tempa t I ain, termasuk konjungtiva (keratokonj ungtivi-
tis) dan esofagus saat siang nasogastrik dimasukkan
ke dalam rongga mulut yang terinfeksi. HSV tipe 2
(penyebab herpes genitalis) ditularkan secara sekstial
dan me.nimbulkan vesikel di selaput lendir genital dan
genitalia eksterna yang karakteristik histologiknya
sama dengan yang terjadi di sekitar mulut.
. Infeksi Fungal. Cnndidn nlbicttns adalah peng-
huni normal rongga mulut yang ditemukan pada 30%
sampai 40% populasi; fungus menyebabkan penyakit Gambar 15-2
hanya apabila terjadi gangguan pada mekanisme
protektif yang biasa. Kandidiasis oraT (thrush, monili- Kandidiasis oral ("thrush"). Sebuah membran putih mirip-plak yang
asis) adalah infeksi ftingus yang sering terjadi pada melapisi mukosa gingiva rahang bawah kiri pada seorang pasien
orang yang rentan karena mengidap diabetes melitr-rs, berusia muda. Pseudomembran ini terdiri atas satu lapisan
anemia, orang yang mendapatkan terapi antibiotik atau pseudohifa kandida (tidak diperlihatkan). (Sumbangan Dr. Harvey
glr-rkokortikoid, imunodefisiensi, atau penyakit yang P Kessler, Department of Oral Surgery, College of Dentistry Uni-
versity of Florida, Gainesville, FL.
menyebabkan kelemahan seperti kanker diseminata. )
612. BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

di bawahnya. Pada infeksi yang lebih ringan terjadi dan jarang di dasar mulut dan tempat intraoral lain-
ulserasi minimal, tetapi pada kasus yang parah, nya. Kelainan ini tampak sebagai daerah penebalan
mukosa keseluruhan dapat terkelupas. Fungus dapat mukosa yang diskret, iokal, kadang-kadang multifokal
ditemukan di dalam pseudomembran ini sebagai rantai atau bahkan difus, halus atau kasar, seperti kulit, dan
sel tubulus mirip-gerbong barang yang menghasilkan berwarna putih. Pada evaluasi mikroskopik, lesi ber-
pseudohifa tempat muncuh-rya bentuk ragi Qeast) ovoid variasi dari hiperkeratosis banal tanpa displasia epitel
dengan garis tengah terbesar bias anya2 sampai 4 pm. di bawahnya sampai displasia ringan hingga ber;rt
Pada pejamu yang rentan, kandidiasis dapat me- yang mendekati karsinoma in situ (Gbr. 15-3). Hanya
nyebar ke esofagus, terutama apabila dilakukan pe- evaluasi histoiogik yang membedakan berbagai per-
masangan slang nasogastrik, atau menyebabkan lesi ubahan tersebut. Lesi tidak diketahui sebabnya. kecuali
viseral luas saat fungus memperoleh akses ke aliran bahwa terdapat keterksitnn erat dengnn pemnlininn
darah. Kandidiasis diseminata adalah infeksi yang tembnknu, terutama merokok dengan pipa dan tem-
mengancam nyawa dan harus diterapi secara agresif. bakau tanpa asap (kantung tembakatr, tembakatt
Karena alasan yang belum jelas, lesi kandidiasis lokal sedotan, mengunyah). Yang keterkaitalnya lebih lemah
mungkin muncul di vagina, tidak hanya pada orang adalah geselcankronis, misalnya akibat gigi palsr-r yang
dengan predisposisi, tetapi juga perempuan yang pemasangannya kurang pas atau gigi yang bergerigi;
tampaknya normal, terutama mereka yang hamil atau penyalnhgrmnnn nlkohol; dan makanan iritan. Anti-
menggunakan kontrasepsi oral atau mendapat anti- gen papilomavirus manusia dilaporkan ditemukan di
biotik spektrum luas. sebagian lesi yang berkaitan dengan tembakau, yang
Sindrom Imunodefisiensi Didapat (AIDS). menimbulkan kemungkinan bahwa virus dan
AIDS dan bentuk infeksi virus imunodefisiensi manu-
sia (HIV) yang belum terlalu parah sering menyebab-
kan timbulnya lesi di rongga mulut. Lesi dapatberupa
kandidiasis, vesikel herpes, atau infeksi mikroba lain
(yang menyebabkan gingivitis atau glositis). Yang
terutama menarik adaiah lesi intraoral sarkoma Kaposi
dan ieukoplakia berambut (hniry leulcoplnlcia). Sarkoma
Kaposi, yang diuraikan pada Bab 5 dan 10, adalah
suaLu penyakit sistemik mr-rltifokal yang akhirnya ber-
kembang menjadi nodus tumor yang sangat vaskular.
Walaupun dapat terjadi tanpa infeksi HlV, sarkoma
Kaposi mengenai 25% pasien AIDS, terutama laki-laki
homoseks atau biseks. Lebih dari 50% dari mereka yang
terjangkit memperlihatkan diskolorasi purpurik atau
massa nodular menurggi keunguan intraoral; kadang-
kadang kelainan ini merupakan manifestasi awal.
Leukoplakia berambut merupakan suatu lesi jarang
yang ditemukan hampir hanya pada pasien yang
terinfeksi HIV. Kelainan ini berupa bercak-bercak
konfluen putih, di mana saja dalam multtt, yang mem-
perlihatkan permukaan "berambut" atati kasar akibat
penebalan epitel yang berlebihan. Penyakit ini disebab-
kan oleh infeksi virus Epstein-Barr pada sel epitel.
Kadang-kadang munculnya leukoplakia berambut
menimbulkan perhatian akan adanya infeksi HIV yang
mendasari.
:

LEUKOPLAKIA
Sebagaimana digunakan secara umum, kata lettko'
plakia bernrti suotu bercnk otatL plalc mukosn keputihan
berbstss tegas yang disebabksn oleh penebaian epi- Gambar 15-3
dermis atau hiperkeratosis. Kata ini tidak digunakan
untuk lesi putih lain, seperti yang disebabkan oleh A. Leukoplakia lidah pada seorang perokok. Secara mikroskopis,
kandidiasis, iiken planus, atau banyak gangguan lain. lesi ini memperlihatkan displasia berat disertai transformasi menjadi
Plak lebih sering ditemukan pada laki-laki lanjut karsinoma sel skuamosa di bagian posterioryang meninggi(landa
usia dan tersering terletak di batas vermilion bibir panah).8. Leukoplakia yang disebabkan oleh penebalan epitel
berlebihan dan hlperkeratosis.
bawah, mukosa pipi, dan palatum durum dan mole
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I 613

tembakau bekerja sama untrik memicu pembentukan

lesi ini. Tabel 15-1. FAKTOR RISIKO UNTUK KANKER MULUT

Leukoplakia oral merupakan temuan penting

karena 3% sampai 6% (sedikit banyak bergantr-rng pada Faktor Komentar
letak) mengalami transformasi menjadi karsinoma sel
skuamosa (lihat Gbr. 15-3A). Pada inspeksi visual, sulit Leukoplakia, eritroplasia Lihat teks
Penggunaan tembakau Pengaruh yang paling jelas
dibedakan antara lesi biasa dengan lesi yang mem-
terutama merokok dengan pipa
bahayakan. Angka transformasi paling tinggi untuk dan penggunaan tembakau
lesi di bibir dan lidah dan terendah untuk lesi di dasar tanpa asap
mulut. Lesi yang memperlihatkan displasia signifikan Virus papiloma manusia Dlidentifi kasi dengan probe
pada pemeriksaan mikroskopik memperlihatkan tipe 16, 18, dan 33 molekular pada separuh
probabilitas yang lebih tinggi mengalami transformasi sampai sepertiga kasus;
dihipotesiskan berperan dalam
menjadi kanker.
awal karsinogenesis
Terdapat tiga lesi yang sedikit banyak salingterkait Penyalahgunaan alkohol Pengaruh lebih kecil daripada
yang perlu dibedakan dari leukoplakia oral. Leuko- tembakau
plakia berambut, yang telah dijelaskan dan ditemukan lritasi berkepanjangan Berkaitan secara lemah
hampir hanya pada pasien AIDS, memperlihatkan
permukaan yang kasar atau "berbulu"dan bukan pe-
nebalan putih opak seperti leukoplakia oral serta
dilaporkan tidak berkaitan dengan timbulnya kanker
mulut. Leukoplakia verukosa memperlihatkan per-
mukaan kasar akibat hiperkeratosis berlebihan. Bentuk
(3) batas lateral lidah yang bergerak. Lesi awal tampak
leukoplakia yang tampak tidakberbahaya ini kambr.rh sebagai penebalan sirkumskripta yang berwarna putih
dan secara perlahan meluas seiring waktu, menghasil- seperti mutiara hingga abu-abu dan sangat mirip
kan lesi oral difus mirip kutil yang mungkin berisi dengan bercak leukoplakia. Lesi kemudian tumbuh
karsinoma sel skuamosa. Eritroplasia adalah daerah secara eksofitik dan menghasilkan nodus yang mudah
sirkumskripta, merah, seperti beledu, sering granular, terlihat dan diraba yang akhirnya tumbuh seperli fungus,
mungkin meninggi, dan batasnya iregular difus. Secara atau mungkin mengambil pola pertumbuhan endofitik
histologis, eritroplasia hampir selalu memperlihatkan invasif dengan nekrosis sentral sehingga terbentuk
displasia epitel yang mencolok (angka transformasi ulkus kanker. Tumor biasanya adalah karsinoma sel
maligna lebih dari 50%), sehingga identifikasi lesi ini skumosa penghasil keratin yang berdiferensiasi sedang
sampai baik (Gbr. 15-4). Sebelum lesi berkembang jauh
menjadi lebih penting daripada identifikasi leukoplakia
biasanya dapat ditemukan atipia, displasia, atau karsi-
oral.
noma in situ di tepi lesi, yang mengisyaratkan bahwa
lesi berasal dari leukoplakia atau eritroplasia. Penyebar-
an ke kelenjar getah bening regional jarang ditemukan
KANKER RONGG.A MULUT pada awal diagnosis kanker di bibir, pada sekitar 50%
kasus kanker di lidah, dan pada lebih dari 60% mereka
DAry LIDAH
Hnmpir semlta knnker ronggn mulut adalnh knrsi-
noma sel skunmosa. Meskipun hanya merupakan 3%
dari semua kanker di Amerika Serikat, kanker rongga
mulut sangat penting. Hampir semtlanya mudah
diakses untuk biopsi dan didiagnosis secara dini,
tetapi sekitar separuh menyebabkan kematian dalam 5
tahun dan mungkin telah bermetastasis saat lesi primer
ditemukan. Kanker ini cenderung terjadi pada usia
lanjut dan jarang sebelum usia 40 tahun. Berbagai pe-
ngaruh yang diperkirakan penting dalam terbenbuknya
kanker ini diringkaskan pada Tabel 15-1.

MORFOLOGI
Tiga tempat asal karsinoma rongga mulut yang pre- Gambar 15-4
dominan adalah (sesuai urutan frekuensi) (1) batas
Karsinoma sel skumosa oral. Pulau tumor invasif memperlihatkan
vermilion tepi lateral bibir bawah, (2) dasar mulut, dan
pembentu kan ke rati n pe a rl s (mutla ra ke rati n ).
 614 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
yang kankernya di dasar mulut. penyebaran ke jaringan
organ jauh di toraks atau abdomen lebih jarJng
. 1t"y
daripada penyebaran regional,
Cambaran Klinis. Lesi dapat menimbulkan nyeri
lokal atau kesulitan,menelan, tetapi banyak yang
asimtomabik sehingga lesi (yang terbiasa dirasakan
oleh
lidah) diabaikan. Akibafnya, banyak yang belum
tgrdr.agnosrs sampai tahap yang tidak dapai lagi
di_
obati. Angka harapan hidup 5 tuhr.,r-, keseluruhan
setelah pembedahan serta radiasi dan kemoterapi
adjuvan sekitar 40% untuk kanker di pangkal lidah,
faring, dan dasar mulut, dibandingkan a"r-,gur., kurang
dari 20% untuk kanker denganlnetastas]s kelenjai
Apabila kanker ini ditemukan pada sia-
Uttun 19nir,rg.
dium dini, harapan hidup 5 tahun dapat meleb iini g0%.
PENYAKIT KELENJAR LIUR
. Penyakit primer pada kelenjar liur mayor rimumnya
jarang ditemukan, dan kelenjar parotis merupakar-,
kelenjar yang paling sering terkeni. Di antara ganggll_
an yangmungkin, pembahasan dalam bab ini difokus_
kan pada sialadenitis dan tumor kelenjar liur.
Sialadenitis
Peyad1ngan kelenjar liur mayor mungkin disebab_
_
kan oleh bakteri, virus, atau yang
proses aut6imun.
dominan dari penyebab adalah infeksi virus gondongl
an (mtrmps), yang menyebabkan pembesaran semua
kelenjar liur utama, terutama kelenjar parotis. Walau_
pun sejumlah virus dapat menyebabkan gondongan,
penyebab utama adalah paramiksovirr,rs, suatu virus
RNA yang berkaitan dengan virus inflr,renza dan para,
influenza. Virus ini biasanya menyebabku., p".udurg_
an interstisium difus yang ditandai dengan edema dan
sebukan sel radang mononukleus dan, kid ang-kadang,
oleh nekrosis fokai. Walaupun gondongan pada anak
bersifat swasima dan jarang menyebabkan sekuele,
gon-dongan pada orang dewasa dapat disertai
parrkreatitis atau orkitis; yang terakhir kaiang_kadang
menyebabkan sterilitas permanen.
Sialadenitis bokterialis paling sering terjadi akibat
obstruksi duktus karena terbentukn a batu (sialo_
litiasis), tetapi infeksi juga dapat terjadi ikiba t penlatar_
an retrograd bakteri rongga mulut pada keadaan de_
hidrasi sistemik berat, seperti keadian pascaoperasi.
Pasien dengan penyakit yang kronis dan menyebabkan
kelemahan, ganggllan fungsi imun, atau mendapat obat
yang menyebabkan dehidrasi oral atau sistemik juga
berisiko mengalami sialadenitis bakterialis akut. Siala-
denitis mungkin bersifat interstisial atau menimbul_
kan fokus-fokus nekrosis supuratif atau bahkan abses.
GASTROINTESTINAL
Sialadenitis kronis terjadi akibat penurlrnan pen-r_
bentukan air liur yang diikuti peradangan. perryebab
utama adalah sinlndenitis nutoimrrn,lang himpir
selalu bilateral. Hal ini ditemukan pada sindrom
Sjogren, yang dibahas pada Bab 5. Semla kelenjar liur
(mayor dan minor), serta kelenjar lakrimalis, dapat
terkena penyakit ini, yang menimbulkan mulut kering
(xerostomia) dan mata kering (kerntokottjrtngtioiti"s
pembesaran din peradangan kelenjar
Sita)..rcombinasi
liur dan lakrimalis, yang biasanya tidak_nyerj, serta
xerostomia, apa pun sebabnya, kadang_kadang disebut
dengan istilah eponimik sinrlrom MioLticz. penyebab
antara lain sarkoidosis, leukemia, limfoma, dan hiper_
plasia limfoepitel idiopatik.
Tumor Kelenjar Liur
Kelenjar liur menghasilkan beragam tr-rmor yang
mengrngkari ukuran kecilnya. Sekitar g0% lr,rmor te4aai
qi ga]am kelenjar parotis dan sebagi.rn besar sisanya
di kelenjar submandibula. Laki-laki dan perempuan
sama seringnya terkena, bi.rsanya pada rrsia 60an dan
70an. Di kelenjar parotis, 70%hingga B0% tumor ini
jinak, sedangkan di kelenjar submaksila hanya separuh
yang jinak. Oleh karena itu, jelaslah bahwa ,roplnr.o
di lrelenjar submnksila lebih berbtthnyn dnripodn
neoplosma di pnrotis. Tumor lrtama yang timbul di
parotis adalah adenoma pleomorfik jinak, yang
kadang-kadang disebut tumor campurar-, yar-,g lrerusa'l
dari kelenjar liur. Yang jar-rh tetritr
larang adalah
sistadenoma papilaris iimfomatosum (bumor Warihin).
Secara kolektif, kedr_ra jenis tni membentuk tiga per_
empat dari tumor parotis. Apa pun tipenya, tumor ini
bermanifestasi secara klinis sebagai massa yang
menyebabkan pembengkakan di sr-rdut ,ahang. nI
a.ntara berbagai kanker kelenjar parotis, dua tipe
dominan adalah (1) tumor .urr.rpr,iur-, maligna yang
berasal de novo atar-r dari adenoma pt"o*o.fit jir-,uI
yang sudah ada dan (2) karsinoma mukoepidermoid
(yang mengandung gambaran adenokarsinoma dan
karsinoma sel skuamosa). Hanya adenoma pleomorfik
jinak dal tnmor Warthin yang cr-rkup sering ditemukan
sehingga layak dibahas di sini.
Adenorna Pleornorfik (Tumor Campuran
Kelenjar Liur). Tumor ini membentuk lebih darj 90o/,,
tumor jinak kelenjar iiur. Tumor ini tumbuh lambat,
berbatas tegas, tampak berkapsul, dan nknran terbesar-
nya jarang melebihi 6 cm. Tumor ini, yang umLrmnya
terbentuk di parotis superfisial, menyebibka., p"nl_
bengkakan tak-nyeri di sudut rahang dan mudah
diraba sebagai massa diskret. Tumor bLsanya sndah
ada selanrrabcberapa tal-rtrn scbelurrr dibarva ke dokter.
Walaupun berkapsul, pemerjksaan histologik sering
memperlihatkan tempat trimor menembus kapsul. Oleh
karena itu, diperlukan batas reseksi yang adekr.rat
untuk mencegah kekambuhan. Hal ini mungkin
memerlukan pengorbanan saraf facialis, yang berlilan
melalui kelenjar parotis. Secara rerata, seiitar 10%
eksisi diikuti oleh kekambuhan.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I 615

:ili l
,, i:,

ffi

ffi w{i,, Ti _1s&

,:*",*4
-tii{r:h
a L:'B

1,: p'x]%sd_" e#frd

?.5.
, -,.: ";-,"foffi,i.1,
-i; g P"L' A;
;roru,*-* -df
r;5u'}F_{
SAm'-wgrr .f3nq;"
',#
;1 ;ii.:
.hffi$dth'4, *.4 rd "L'$SSr *
#,$
rrWi
qd*-,S ffi:E"4 t1.P'%d '
Gambar 15-5

Adenoma pleomorfik. A. Tumor berbatas tegas di kelenlar parotis. B. Penampakan dengan pembesaran-lemah yang memperlihatkan
tumor berbatas tegas dengan aslnus parotis normal di bawah C. Penampakan pembesaran-kuat yang memperlihatkan stroma miksoid
amorf mirip tulang rawan, diselang-selingioleh pulau-pulau dan untaian sel mroepitel. (Sumbangan E. Lee, MD, Department of Pathology,
Unlversity of Texas Southwestern Medical Center, Dallas. )

Tumor Warthin (Kistadenoma Papilaris

MORFOLOGI
Gambaran histologik khas adalah heterogenitas. Sel
tumor membentuk duktus, asinus, tubulus, untai, dan
lembaran sel. Sel epitel tampak kecil dan gelap serta
berbentuk kuboid hingga kumparan. Elemen epitel ini
bercampur dengan stroma jaringan ikat longgar yang
sering miksoid dan kadang-kadang mengandung
pulau-pulau kondroin atau (walaupun jarang) tulang
(Gbr. 15-5). Bukti imunohistokimia mengisyaratkan
beragam tipe sel yang terdapat di tumor ini, termasuk
yang terdapat di dalam stroma, berasal dari mioepitel.
Setelah bertahun-tahun (10 sampai 20 tahun) tumor
jinak primer atau rekuren dapat mengalami transformasi
keganasan, yang disebut sebagai tumor kelenjar liur
campiran ganas. Keganasan lebih jarang terjadi di ke-
t^^:^-
pdrur,lJ (l4Eo/
luludl -^-^r:^
\ )^-i^^a^
lJ70,l udilpdud
!i l.^l^^:^-
ur nErcilJdr JUUllldlluluuld
^.,!-^-JiL..l^
(40%).
Limfomatosum, Kistadenolimfoma). Tumor jinak
yang jarang ini terbentuk hampir hanya di regio kelenjar
parotis dan diperkirakan mencerminkan kelenjar liur
heterotopik yang terperangkap di dalam kelenjar getah
bening regional saat embriogenesis. Tumor ini biasanya
berupa massa kecil, berkapsul, dan bnlat atau ovoid
yang pada transeksi sering memperlihatkan rongga
kistik atau celahyang mengandung mush dengan latar
belakang abu-abu muda. Secara mikroskopis, tumor ini
memperlihatkan dua gambaran khas: (1) lapisan epitel
dua deret yang melapisi rongga yarrg bercabang, kistik,
atau mirip celah; dan (2)jaringan limfoid di dekatnya
yang kadang-kadang membentuk sentrttm germi-
nativum. Angka kekambr-rhan yang sekitar 10%
diperkirakan disebabkan oleh eksisi yang tidak
komplet, sifat multisentrik tr-rmor, atau adanya tttmor
primer kedua. Transformasi maligna jarang terjadi;
sekitar separuh dari kasus yang dilaporkan pernah
terpajan radiasi.
 616 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
I
T
r
Lesi di esofagus dapat bermacam-macam, dari
esofagitis biasahingga kanker yang sangat mematikan,
tetapi ragam gejala yang ditimbulkan sangat terbatas.
Semua menimbulkan disfagia (kesulitan menelan),
yang disebabkan oleh gangguan fungsi motorik eso-
fagus atau penyempitan atau obstruksi lumen. Heart-
burn (nyeriseperti terbakar di retrosternum) biasanya
mencerminkan regurgitasi isi lambung ke dalam
esofagus bawah. Walaupun jarang, dapat terjad ihema-
temesis (muntah darah) dan melena (darah di tinja)
akibat peradangan hebat, ulserasi, atau laserasi mukosa
esofagus. Hematemesis masif mencerminkan rLlptllr
varises esofagus yang membahayakan nyawa.
i GANGGUAN
.
ANATOMIK
. DAN MOTORIK
Baik anatomi maupun fungsi motorik esofagus
dapat terpengaruh oleh berbagai gangguan esofagus.
Gangguan anatomik yang jarang ditemukan diringkas
pada Tabel 15-2. Penyakit yang lebih sering ditemukan,
akan dibahas di sini.
Hernia Hiatus
Pada hernia hiatus, pemisahan krura diafragma
dan melebamya ruang antara krura otot dan dinding
esofagus menyebabkan segmen lambung yang mem-
besar menonjol di atas diafragma. Dikenal adanya dua
pola anatomik (Gbr. 15-6): hernia aksial atau sliding
hernia danhernia nonaksial atau hernia paraesofagus.
Hernia sliding membentuk 95% kasus; penonjolan
lambung di atas diafragma menyebabkan dilatasi ber-
bsrtuk lonceng yang bagian bawahnya dibatasi oleh
penyempitan diafragma. Pada hernin paraesofagus,
bagian lambung tersendiri, biasanya kurvalura mayor,
masuk ke toraks melalui foramen yang melebar. Pe-
nyebab kelainan anatomi ini tidak diketahui.
Berdasarkan pemeriksaan radiografik, hernia hia-
tus dilaporkan pada 1% sampai 20"h orang, dewasa,
dengan insidensi meningkat seiring usia. Namun,
hanya sekitar 9'h orang dewasa ini mengalamiheort-
burn alauregurgitasi getah lambung ke dalam mulut.
Gejala ini lebih sering disebabkan oleh inkompetensi
sfingter esofagus bawah daripada hernia hiatus per se
GASTROINTESTINAL
Tabel 15-2. GANGGUAN ANATOM K TERTENTU PADA
I
ESOFAGUS
Gangguan Gambaran Klinis dan Anatomi
Stenosis Orang dewasa dengan disfagia progresif
terhadap makanan padat dan akhirnya
terhadap semua makanan; penyempitan
esofagus bawah, yang biasanya terjadi
akibat penyakit peradangan kronis, termasuk
refluks gastroesofagus
Atresia, fistula Neonatus dengan aspirasi, serangan tercekik,
pneumonia; atresia esofagus (tidak adanya
lumen) dan fistula trakeoesofagus dapat
terjadi bersama-sama
Selaput, cincin Disfagia episodik terhadap makanan padat;
selaput mukosa didapat atau cincin
konsentrik mukosa dan submukosa yang
secara parsial menutup esofagus
Divertikulum Regurgitasi makanan episodik, terutama malam
hari, kadang-kadang menyebabkan nyeri;
penonjolan keluar dinding esofagus yang
didapat
dan diperparah oleh posisi yang memudahkan refluks
(membungkuk, berbaring telentang) dan kegemukan.
Walaupun sebagian besar pasien dengan hernia hia-
tus sliding tidak mengalami esofagitis refluks (dibahas
kemudian), mereka yang mengalami esofagitis refluks
berat besar kemungkinannya mengidap hernia hiatus
sliding. Penyulit lain yang mengenai kedua jenis her-
nia hiatus ini adalah ulserasi, perdarahan, bahkan
perforasi mukosa. Hernia paraesofagus jarang memicu
refluks, tetapi dapat mengalami strangulasi atau
obstruksi.
Akalasia
Kata akalnsia berarti " gagal melemas" dan dalam
konteks saat ini menandakan relaksasi inkomplet
sfingter esofagus bawah sebagai respons terhadap
menelan. Hal ini menimbulkan obstruksi fungsional
esofagus, yang menyebabkan esofagus lebih proksimai
mengalami dilatasi. Pemeriksaan manomehik memper-
 BAB 15 RONGGA N/IULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I
Diafragma
Hernia hiatus s/ldlng
paraesofag us (rol/rng)
lihatkan tiga kelainan utama pada akalasia: (1) aperi-
stalsis, (2) relaksasi parsial atati inkomplit sfingter
esofagus bawah saat menelan, dan (3) peningkatan
tonus istirahat sfingter esofagus bawah. Sekarang
secara umum diterima bahwa pada akalasia primer
terjadi penurunan persarafan inhibitorik intrinsik
sfingter esofagus bawah dan segmen otot polos badan
esofagus. Akalasia sekunder dapat terjadi akibat proses
patologik yang mengganggll fungsi esofagus. Contoh
klasik adalah penyakit Chagas, yang disebabkan oleh
Trypanosoma crtrzi, yang menyebabkan destruksi
pleksus mienterikus esofagus, duodenum, kolon, dan
ureter. Namun, pada sebagian besar kasus akalasia
terjadi sebagai gangpranprimer yang etiologinya tidak
diketahui. Autoimunitas dan riwayat infeksi virus di-
ajukan sebagai hipotesis, tetapi masih belum
d ibuktikan.
Pada akalasia primer terjadi dilatasi progresif
esofagus di atas sfingter esofagus bawah. Dinding
esofagus mungkin memiliki ketebalan normal, lebih
besar daripada normal karena hipertrofi otot, atatr
sangat menipis akibat dilatasi. Canglion mienterikus
biasanya tidak ditemukan di korpus esofagus, tetapi
mungkin berkurang atau normal jumlahnya di regio
sfingter esofagus bawah. Peradangan di lokasi pleksus
mienterikus esofagus merupakan tanda patognomonik
penyakit. Waiaupun akalasia bukan suatu penyakit
mukosa, stasis makanan dapat menyebabkan pe-
radangan mukosa dan ulserasi yang terletak proksimal
dari sfingter esofagtrs bawah.
Akalasia secara klinis ditandai dengan disfagia
progresif dan ketidakmampuan menyalurkan secara
total makanan ke dalam lambung. Dapat terjadi
617
Gambar 15-6
Perbandingan dua bentuk hernia hiatus
esofagus.
Hernia hiatus
regurgitasi dan aspirasi makanan yang tidak tercerna
pada malam hari. Kelainan ini biasanya mulai bermani-
festasi pada dewasa muda, meskipun dapat juga pada
masa bayi atar-r anak. Aspek paling serius pada pe-
nyakit ini adalah bahaya timbuinya karsinoma sel
skuamosa esofagus, yang dilaporkan ditemukan pada
sekitar 5% pasien dan biasanya pada usia lebih dini
dibandingkan dengan mereka yang tidak mengidap
akalasia.
Laserasi (Sindrom Mallory-
Weiss)
Robekan longitudinal di taut esofagogastrik disebut
robekan Mallory-Weiss. Laserasi ini ditemnkan pada
pecandrr alkohol setelah serangan retching atatt
muntah hebat, walaupun dapat juga terjadi sewaktlr
muntah hebat pada penyakit akut. Patogenesisnya
diperkirakan adalah relaksasi otot sfingter esofagus
bawah yang inadekuat saat muntah, disertai peregang-
an dan robeknya taut esofagogastrik saat isi lambung
didorong keluar. Pendapat ini didukung oleh kenyata-
an bahwa hemia hiatus ditemukan pada lebih dari7\ok
pasien dengan robekan Mallory-Weiss. Yang menarik,
hampir separuh pasien yang datang dengan perdarah-
an saluran cerna bagian atas akibat robekan Mallory-
Weiss tidak memiliki riwayat mual,retching, nyeri ab-
domen, atau muntah. Dapat dihipotesiskan bahwa
variabilitas normai tekanan intraabdomen dapat di-
salurkan melalui hernia hiatus dan kadang-kadang
menyebabkan robekan Mallory-Weiss. Robekan
mungkin hanya. mengenai mukosa atau mungkin
618 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

menembus dinding esofagus. lnfeksi pada robekan

dapat menimbulkan nlkus yang meradang atau
mediastinitis.
Laserasi esofagus merupakan penyebab 5% sampai
10% episode perdarahan sahrran cerna atas. Perdarah-
an umumnya tidak banyak dan berhenti tanpa inter-
vensi bedah, walaupun dapat terjadi hematemesis yang
m-engancan nyawa. Bahkan pada perdarahan yang
hebat, terapi sr,rportif dengan obat vasokonstriktif,
transfusi, dan kadang-kadang tamponade balon sudah
memadai, Penyembuhan biasanva pesat tanpa atalt
dengan sedikit gejala sisa.

Varises
Salah satr-r tempat potensial untuk komunikasi
antara sirkulasi splanknik intraabdomen dan sirkulasi
vena sisten-rik adalah meialui esofagus. Apabila aliran
darah vena porta ke hati terhambat oleh sirosis atau
penyebab lain, hipertensi porta yang terjadi memicu
terbentuknya salnran pintas kolateral di tempat Gambar 15-7
bertemunya sistem porta dan sistemik. Oleh karena ibr-r,
aliran darah porta dialihkan melalui vena koroner Varises esofagus: gambaran esofagus dan taut esofagogastrik
lambung ke dalam pleksus vena subepitei dan sub- yang telah dibalik, yang memperlihatkan dilatasi vena-vena
mnkosa esofaglls, kemudian ke dalam vena azigos dan submukosa (varises). Varises yang berwarna biru telah kolaps
vena kava superior. Peningkatan tekanan di pleksus pada spesimen pascamortem ini.

esofagus menyebabkan pembuluh melebar dan

berkelok-kelok yang dikenal sebagai rrarises. Pssien
dengnn sirosis mengnlomi unrises dengan Inju 5%
snmpoi 15% per tnhtnt, se.hinggn ztnrises terdopat pndn
sekitar dtto pertign dari semun posien sirosis. Varises
paling sering berkaitan dengan sirosis alkoholik.
MORFOLOGI
Varises muncul terutama sebagai vena yang melebar,
berkelok-kelok, dan terletak di submukosa esofagus
distal dan lambung proksimal. Efek akhir adalah pe-
nonjolan iregular mukosa di atasnya ke dalam lumen,
walaupun pada spesimen bedah atau pascamortem
varises kolaps (Gbr. 15-7). Bila varises tidak pecah,
mukosa mungkin normal, tetapi mukosa sering meng-
alami erosi dan peradangan karena posisinya yang
terpajan sehingga jaringan yang menopang vena yang
melebar tersebut melemah.
Rttptur asrises menimbtLlknn perdnrnhnn ntnsif ke
dslom lumen, serts merernbesntln dsrnh ke dnlnm
dinding esofagus. Varises tidak merrimbulkan gejala
sampai mengalami rupLur. Pada pasien dengan sirosis
hati tahap lanjut, separuh kematian disebabkan oleh
ruptur varises, baik sebagai konsekuensi langsung
perdarahan atau karena koma hepaiikum yang dipicu
oleh perdarahan. Meskipun terbentuk, varises merupa-
kan penyebab pada kurang dari separr-rh episode
hematemesis. Sisanya sebagian besar disebabkan oleh
perdarahan akibat gastritis, ulkus peptik, atau laserasi
esofagus.
Faktor yangmemicu rupfur varises belum jelas: erosi
mukosa di atasnya yang sudah menipis, meningkahrya
tekanan pada vena yang secara progresif mengalami
dilatasi, dan mr-rntah disertai peningkatan tekanan
intraabdomen mungkin berperan. Separuh pasien jlrga
ditemukan mengidap karsinoma hepatoseltrlar, vanEl
mengisyaratkan bahwa penurlrnan progresif cadangan
fLrngsional hati akibat pertumbr-than tnmor meningkat-
kan kemungkinan ruptur varises. Setelah terjacli,
perdarahan varises mereda secara spontan hanya pada
50% kasus; sering diperlukan penyuntikan secara
endoskopis zat trombotik (skleroterapi) atau tampona-
de balon. Apabila terjadi perdarahan varises, 20%
sampai 30% pasierr akan meninggal pada seranElan
pertama. Di antara mereka yang bertahan hid r-rp, per-
darahan kambuh kembali pada sekitar 70% dal;rm 1
tahr-rn, dengan angka kematian serupa r,rntuk setiap
episode.
ESOFAGITIS
Cedera pada mukosa esofagus yang diikuti oleh
preradangan merupakan masalah yang sering ditemtr-
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T
kan. Peradangan dapat disebabkan oleh banyak hal,
antara lain intubasi lambung berkepanjangan, uremia,
ingestibahan korosif atau iritan, dan radiasi atau kemo-
terapi. Di lran utara, prevalensi esofagitis lebih dari
80%; prevalensi kelainan ini juga sangat tinggi di Cina.
Penyebab hal ini tidak diketahui. Sebaginn beslr knstLs
esofagitis di negnrn Bnrttt disebabkan oleh refluks isi
lambung (esofagitis refluks). Penyakit refluks gastro-
esofagus, demikianlah namanya secara klinis, me-
ngenai sekitar 0,5% populasi dewasa di AS dan gejala
Lrtamanya adalah henrtburn reknren. Banyak faktor
yang diduga Lrerperan:
r Berkurangnya efektivitas mekanisme antirefluks
esofagr-rs
I Kr-rrang adekuat atau melambabnya pengosongan
bahan yang berbalik oleh esofagus
r Adanya hernia hiatus sliding
I Meningkatnya volume lambung, yang berperan
menentukan r.ohrme bahan yang mengalami refluks
r Gangguan kemampuan mukosa esofaglrs memper-
baiki diri setelah terpajan lama ke getah lambung
Salah satr-r pengaruh di atas mungkin dominan
,
pada kasus per kasus, tetapi uada sebagian besar kasus
yang berperan kemungkinan besar lebih dari satu
faktor.
MORFOLOGI
Perubahan anatomik bergantung pada penyebab serta
durasi dan keparahan pajanan. Esofagitis ringan secara
makroskopis mungkin tampak sebagai hiperemia
biasa, tanpa kelainan histologik. Sebaliknya. mukosa
'.-a_'
*
- :4 31="':'
' nyembr,rhan teqadi melalr.ri pertumbuhan ke dalam sel
:.
Gambar 15-8
Esofagitis refluks yang memperlihatkan bagian superfisial mukosa.
Terdapat banyak eosinofil (tanda panah) di dalam mukosa, dan
epitel skuamosa berlapis belum mengalami maturast sempurna akibat
proses peradangan yang terus-menerus.
619
pada esofagitis berat memperlihatkan erosi epitel kon-
fluen atau ulserasi total ke dalam submukosa. Tiga
gambaran histologik khas untuk esofagitis refluks non-
komplikata (Gbr. 15-8). walaupun hanya satu atau dua
yang mungkin ditemukan: (1) eosinofil, dengan atau
tanpa neutrofil, di lapisan epitel; (2) hiperplasia zona basal;
dan (3) memanjangnya lamina propria papila. Neutrofil
intraepitel merupakan tanda cedera yang lebih parah.
Gambaran Klinis. Manifestasi utama penyakit
refl trks adalahht: n rtbtLrn, kad an g-kada ng disertai olel-l
regnrgitasi cairan asam. Walaltpun jilrang, gejala kronis
mungkin diselingi oleh serangan nveri dada hebat,vang
mirip serangan jantung. Kcpnrnltnn qejnln tidnk
bcrksitnn t.rst dengnn kalterndnnn dun tltrnjnt
esofogitis. Mesklpun biasanva terbatas pada orang
dewasa bernsia tebih dari 40 tahr-rn, esofagitis refhrks
kadang-kadang terjadi pada bayi dan anak. Konse-
kuensi yang mungkin teqadi pada esofagitis refluks
yang parah adalah perdarahan, tegadinya strikhrr, dan
esofagus Barrett, yang merLrpakan predisposisi tinrlrrr l-
nya kep;anasan.
ESOFAGUS BARRETT
Esofagus Barrett adalah komplikasi refltiks gastro-
esofagtrs kronis, v;rng terjadi pada hampir 10% pasierr
dengan pen1,;1pi, refhrks simtomatik persisten, serta
pada beberapa pasien dengan refltrks asimtomatik.
Esofngrts Bnrrett didcfinisiknn sebngni pcrtggontinn
distsl norntnl oleh epitel
rnttkosn sktLntttosLt berlnpis
koltrntnor rnetnplastik L/ang nengandung sel goblet.
Refluks gastroesofagus yang berkep;rnjangan dan
beruiang diperkirakan menimbnlkan peradangan dan
;rkhirnya ulserasi lapisan epitel skuamosa. Pe-
bakal dan re-epitelialisasi. Dalam lingkungan mikro
pH yang sangat rendah di esofagus distal karena
refluks asam, sel berdiferensiasi menjadi epitel koh-rm-
nar. Epitel kolumnar metaplastik diperkirakan lebih
resisten terhadap cedera akibat refluks isi lambung.
Esofagus Barrett lebih sering mengenai laki-laki dari-
pada perempuan (perbandingan 4:i) dan jauh lebih
sering pada kr-rlit putih dibandingkan ras lain. Diper-
kirakan terdapat faktor genetik karena ditemr-rkannva
kasus dalam satu keluarga.
Dapat teqadi ulkus dan striktur sebagai komplikasi
esofagus Barrett. Namun, makna klinis utama esofagrls
Barrett adalah timbulnya adenokarsinoma. Pasien
dengan esofagus Barrett memperliha tkan peningkatan
risiko 30 sampai 40 kali lipat mengalami adeno-
karsinoma esofagus dibandingkan dengan populasi
normal. Oleh karena itlr, pemeriksaan penyaring
periodik dengan biopsi esofagr.rs dianjurkan untr,rk para
pasien ini.
 620 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
,,w
Gambar 15-9
Esofagus Barrett.,4. Gambaran endoskopik yang memperlihatkan
mukosa tipe-gastrointestinal yang merah seperti beledu meluas
dari orifisium gastroesofagus. Perhatikan mukosa skuamosa
esofagus yang lebih pucat. B. Gambaran mikroskopik yang
memperlihatkan sel epitel kolumnar campuran tipe lambung dan
tipe usus dalam mukosa kelenjar. (A, Sumbangan Dr. F. Farraye,
Brigham and Women's Hospital, Boston.)
MORFOLOGI
Esofagus Barrett tampak sebagai mukosa merah muda
seperti beledu antara mukosa skuamosa esofagus yang
mulus dan merah muda dengan mukosa lambung yang
cokelat muda dan lebih lebai (Gbr. i5-9A). Kelainan ini
mungkin berupa tonjolan ke atas mirip tidah dari taut
gastroesofagus, pita melingkar iregular yang mengganti-
kan taut skuamokolumnar di arah sefaiad, atau bercak
tunggal (pulau) di esofagus distal. Panjang kelainan
tidak sepenting keberadaan mukosa meiaptastik yang
mengandung sel goblet di esofagus anatomik. Secara
GASTROINTESTINAL
mikroskopis, epitel skuamosa esofagus digantikan
oleh epitel kolumnar metaplastik, seperti diperlihat-
kan pada Gambar 15-gB. Mukosa Barrett mungkin
bersifat fokal dan bervariasi dari satu tempat ke
tempat lain, sehingga sering diperlukan endoskopi dan
biopsi berulang untuk memastikan diagnosis. yang
sangat penting dalam evaluasi patologik pasien dengan
mukosa Barrett adalah pengenalan kelainan displastik
di mukosa yang mungkin merupakan prekursor kanker.
KARSINOMA ESOFAGUS
Di esofagus, dapat timbul tumor jinak yang berasal
dari mukosa skuamosa dan mesenkim di bawahnya.
Namun, tumor ini dikalahkan oleh kanker esofagus,
yang terdiri atas dua jenis: karsinoma sel skuamosa
dan adenokarsinoma. Di seluruh dunia, karsinoma sel
skuamosa membentuk 90% dari kanker esofagus, tetapi
di Amerika Serikat telah terjadi peningkatan ekspo-
nensial insidensi adenokarsinoma yang berkaitan
dengan esofagus Barrett. Saat ini, insidensi bentuk
kanker ini telah mengalahkan karsinoma sel sknamosa.
Di Amerika Serikat, sebagian besar kasus terjadi pada
orang dewasa berusia lebih dari 50 tahun dengan rasio
laki-laki terhadap peremprlan 3:1. Adenokarsinoma
yang berasal dari esofagus Barrett lebih sering terjadi
pada kuliL putih daripada kulit hitam. Sebaliknya, di
seluruh dunia karsinoma sel sknamosa lebih sering
pada orang berkulit hitam. Terdapat perbedaan yang
-mencolok dan membingungkan dalam insidensi
geografik karsinoma esofagus. Di Amerika Serikat,
terdapat sekitar 6 kasus baru per 100.000 poplrlasi per
tahun, yang menyebabkan 1% sampai 2,k dartsemrla
kematian akibat kanker. Pada daerah di Asia, dari
provinsi utara Cina hingga daerah pesisir Kaspia di
Iran, prevalensinya di atas 100 per i00.000, dan2ff%
kematian kanker disebabkan oleh karsinoma esofaglrs
(terutama tipe sel skuamosa), dengan perempuan lebih
sering terkena daripada laki-laki. Perbedaan epidemio-
logi ini harus mengandung petunjuk kausatif yang
perlu dipecahkan.
Etiologi dan Patogenesis. Faktor lingkungan
dan makanan yang berkaitan dengan knrsinomo sel
skusmoss disajikan pada Tabel 15-3. Faktor kontribusi
yang penting adalah lambatnya perjalanan makanan
di esofagus, sehingga mukosa lebih lama terpajan
karsinogen potensial seperti yang terdapat dalam
tembakau dan minuman beralkohol. Peran esofagitis
kronis, yang juga berkaitan dengan alkohol dan tem-
bakau, sebagai faktor predisposisi telah banyak
diketahui. Namun, pengaruhberbeda hams mendasari
tingginya insidensi tumor ini di antara kaum Muslim
ortodoks di Iran, yang tidak minum minuman ber-
alkohol atau merokok. Faktor iingkungan lain di-
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL 621
'

Tabel 15-3. FAKTOR RISIKO UNTUK KARSINOMASEL beberapa bulan atau tahun, lesi menjadi tumor dengan
SKUAMOSAESOFAGUS mengambil salah satu dari tiga bentuk: (1) massa
eksofitik polipoid yang menonjol ke dalam lumen; (2)
ulserasi kanker nekrotik yang dalam dan kadang-
Esofagitis kronis kadang menimbulkan erosi hingga saluran napas,
Esofagitis lama aorta, atau tempat lain (Gbr. 15-10); dan (3) neoplasma
Akalasia infiltratif difus yang menyebabkan penebalan dan ke-
Sindrom Plummer-Vinson (selaput esofagus, anemia mikrositik kakuan dinding serta penyempitan lumen esofagus. Apa
hipokromik, glositis atrofikans) pun polanya, sekitar 20% timbul di esofagus servikalis
Gaya Hidup atau torakalis atas, 50% di sepertiga tengah, dan 30%
Konsumsi alkohol di sepertiga bawah.
Penyalahgunaan tembakau Adenokarsinoma tampaknya berasal dari mukosa
displastik yang melapisi esofagus Barrett. Tidak seperti
Makanan
karsinoma sel skuamosa, kanker ini biasanya terletak
Defisiensivitamin (A, C, riboflavin, tlamin, piridoksin) di sepertiga distal esofagus dan mungkin menginvasi
Defisiensi trace metals (seng, molibdenum) kardia lambung di dekatnya. Kanker ini, yang awalnya
Pencemaran makanan oleh fungus
tampak sebagai bercak datar atau meninggi pada
Kandungan nitriVnitrosamln yang tinggi
mukosa yang utuh, dapat berkembang menjadi massa
Predisposisi Genetik nodular besar atau memperlihatkan ulkus dalam atau
Tilosis (hiperkeratosis telapak tangan dan kaki) infiltrat difus. Secara mikroskopis, sebagian besar tu-
mor adalah tumor kelenjar yang menghasilkan musin
dan memperlihatkan gambaran tipe intestinal, sesuai
dengan morfologi mukosa metaplastik sebelumnya.
Kadang-kadang terbentuk tumor dari jenis sel saluran
cerna lain yang mendukung konsep bahwa epitel Barrett
berasal dari sel multipotensial.
perkirakan berperan, terutama makanan, tetapi belum
banyak terdapat bukti kausal langsung. Keterkaitan
yang erat dengan virus papiloma manusia (HPV)
ditemukan di daerah dengan insidensi tinggi. Peran
predisposisi genetik sangat tidak jelas, tetapi terdapat Cambaran Klinis. Karsinoma esofagus memiliki
suatu sindrom genetik tilosis yang jarang, ditandai onset lambat danmenyebabkan disfagia serta obstruksi
dengan pembentukan berlebihan keratin di kulit
telapak tangan dan kaki, pasien hampir pasti akan
mengalami kanker esofagus. Esofagus Barrett adnlsh
sntu-satuny n pr ekttr s or adenoksr sinomn esofagus y ang
diketshui.
Dilaporkan terdapat keterkaitan antara faktor risiko
yang disebutkan sebelumnya dengan pembahan mole-
kular. Sebagai contoh, gen penekan lumor TP53 abnor-
mal pada hampir 50% karsinoma sel skuamosa dan
berkaitan dengan pemakaian tembakau dan alkohol.
Frekuensi mutasi TP53 pada esofagus Barrett me-
ningkat seiring dengan meningkatnya derajat displasia
mukosa. Juga ditemukan kelainan yang mengenai gen
penekan tumor 716/CDKN2A. Namun, yang jarang
pada sekuensi dispiasia-karsinoma esofagus adalah
mutasi di K-RA S,yattgtidak seperti sekuensi adenoma-
ka rsinoma kolorektr-rm.

MORFOLOGI
Karsinoma sel skuamosa biasanya didahului oleh
prodroma lama displasia epitel mukosa diikuti oleh
karsinoma in situ dan, akhirnya, oleh munculnya kanker Gambar 15-10
invasif. Lesi awal tampak sebagai elevasi atau penebal-
an mirip-plak, kecil, dan putih abu-abu di mukosa. Dalam Karsinoma sel skuamosa besar yang mengalami ulserasi pada
esofagus.
 622 . BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
GASTROINTESTINAL

secara. bertahap dan lambat. Terjadi

penurunan berat, jarang-menghasilkan kesembuhan.
anoreksia, rasa lelah, dan kellmairan Oleh karena itu,
tubuh yang 1.ang ditekankan adalah prosedur penyaring rr_rtin,
diikuti oleh nyeri, biasanya berkaitan dengan
menelan. terutama bagi mereka yang memperliiratkan
Diagnos.is biasanya ditegakkan d".,gur,"t"krlik gambaran
pen_ esofagitis kronis atai diketahui mengidap
citraan dan biopsi endoskopik. Ka.en"a esofagus
kanker ini me_ Barrett. Kanker esofagus yang telah-terdeteksi
lakukan invasi luas ke iaringan getah saat
U".,*g esofagus masih terbatas di mukosi atlu submukosa,
yang ekstensif dan strtikt,-rrli ."iitu^ya, dapat
ek'sisi bedah disembuhkan dengan tind akan bedah.

I
t
r
Gangguan lambung sering menimbuikan
. -
klinis, yang berkisar
penyakit serupa dengan gangguan esofagus,
terutama henrtbtrrn
airi gasiritis t.orli. t iusa hingga oan_nuert eptgnstrittm yang samar. Apabila
kars inoma laTb*g. Infek"si lambung mukosa
olei i e t i c o b a c t e r lambung rusak dan teq-adiperdu.uhur.,,
pylori mungkin merupakan infekii saluran dapat timbul
cerna hemetemesis atau mrir,nn. Namun,
tersering. Kadang-kadang ditemukan
anomali konge_
iiaat sepe.ti
perdarahan esofagus, darah cepat membeku
nitaf yang diringkaskan pada Tabei 15_4. dan ber_
uoan menladi cokelat dalam lingkungan
asam di lr-r_
. ,Karena perangkat sensorik saluran cerna yang
terbatas, gangguan lambung menimbulkan jejala
men lambung. Oleh karena itu, dirah
riang' dimuntah_
yang kan tampak seperti kopi bubuk.

GASTRITIS
Tabel 154. ANOMALT LAMBUNG KONGENTTAL Diagnosis ini digunakan secara berlebihan dan
19ring
lolos-digunakan secara berlebihan apabiia
diterapkan pada semua keh-rhan transien
Penyakit abdomen atas
Komentar tanpa bukti yang sahih dan Iolos karena
sebagian besar
Stenosis pilorus 1 dari 300 hingga g00 ketahiran
hidup
qi:i:" dengan gastritis kronis asimtomatik . Gnstritis
didefinisikan sebagai p,ernrlongon mrkosn
Rasio laki-laki terhadap perempuan 3: 1 lambung.
Patologi: hipertrofi otot polos di dinding S:j"".1 in-i, mayoritas kasus udulut-, gastritis kronis,
pilorus tetapi kadang-kadang ditemukan beniuk
r khas sasfril
Gejala: muntah proyektil persisten tanpa tis akut.
empedu pada bayi
Hemiadiafragmatika Jarang
patologi: herniasi lambung
dan isi Gastritis Kronis
abdomen lain ke dalam toraks melalui
defek di diafragma Gastritis kronis dirlefinisikan sebngoi pernrlangnrt
Gejala: gangguan pernapasan akut pada
mukosa kronis yang akhirnya menyebo'bknn
neonatus ati.ofi
Heterotopialambung Jarang *t:\ot! dan metaplasia epitel.lenyakit ini memiliki
patologi: nrdus mukosa subkelompok kausal yang tersendiri dan pola
lambung di kelainan
esofagus atau usus halus (,,ecfopic histologik_yang berbeaulbeda di fr"rLrffi'*mpat cti
resf,) dunia. Di dunia Barat, prevalensi perr.rbafran
Gejala: asimtomatik, atau anomali ulkus
histologik
yangmenunjukkan gastritis kronis melebihi
peptik pada orang dewasa 50% untirk
populasi usia lanjut.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I 623

MUKOSA LAMBUNG GASTRITIS KRONIK ULKUS PEPTIKUM

Pengaruh yang merusak: Atrofi Dasar ulkus memiliki 4 lapisan.
Helicobacter pylori Metaplasia usus Debris nekrotik
urease Agregat limfoid Lapisan peradangan
toksin lnfiltrat neutrofil Jaringan granulasi
Keasaman lambung Jaringan parut fibrosa
Enzim peptik
Obat
Metaplasra usus

DAN / Debris
Muskularis ATAU nekrotik
mukosa
Peradangan
akut
nonspesifik
Submukosa Jaringan
granulasi

Fibrosis

Gambar 15-11

Gambaran skematik perkiraan ef ek H. pyloripada terjadinya gastritis kronis dan ulkus peptik. Disajikan gambaran histologik kedua
penyakit.

Patogenesis. Sejauh ini keterkaitan etiologik ter-
penting adalah dengan infeksi kronis oleh I,lelicobacter
pylori (Gbr.15-11). Organisme ini adalah patogen yang
memiliki angka infeksi tertinggi dinegara yang sedang
berkembang. Prevalensi infeksi pada orang dewasa di
Puerto Rico melebihi 80o1,; orang Amerika berr_rsia lebih
dari 50 tahun memperlihatkan angka prevalensi men-
dekati 50%, Di daerah lang endemik, infeksi ini
tampaknya berjangkit pada masa anak dan menetap
selama berpuluh tahun. Sebagian besar orang yang ter-
infeksi juga mengalami gastritis, tetapi asimtomatik.
H. pylori adalah bakteri batang gram-negatif,
berbentuk S, tidak invasif, tidak membentuk spora, dan
berukuran sekitar 3,5 x 0,5 pm. Mekanisme bagaimana
H. pylorirnenyebabkan cedera jaringan dibahas secara
lebih rinci di bagian mengenai ulkus peptik. Cukup
dikatakan bahwa gastritis ter;adi karena kombinasi
pengaruh enzim dan toksin bakteri serta pengeluaran
zat kimia merugikan oleh neutrofil yang datang. Pasien
dengan gastritis kronis dan H. pylori biasanya mem-
perlihatkan perbaikan gejala bila mendapat terapi
antimikroba dan kekambuhan dilaporkan berkaitan
dengan kemunculan kembali organisme ini. Perbaikax
pada gastritis kroniknya mungkin memerlLrkan waktll
yang jauh lebih lama.
Di Amerika Serikat, bentuk lain gastritis kronis jauh
lebih jaiang ditemukan. Bentuk vang penting adalah
gastritis nutoimun, yang terjadi akibat ar_itoantibodi
terhadap sel parietal keierlar lambtrng, khustrsnva
terhadap er,-zim penghasil asam H*,K*-ATPase. Cedera
autoimrln menvebabkan kerusakan kelenjar darr ;rtrofi
mtrkosa sehingga prodr-rksi faktor rntrinsik dan asam
berkurang. Defisiensi faktor intrinsik yang terjadi ini
menyebabkan anemia pernisiosa, vang dibahas pada
Bab 12. Bentr,rk gastritis ini paling sering ditemr-rkan di
Skandinavia, berkaitan dengan penyakit aLrtoirnun
1ain, seperti tiroiditis Hashimoto dan penyakit Addison.
MORFOLOGI
Apa pun penyebab atau distribusi histologik gastritis
kronis, peradangan terdiri atas infiltrat limfosit dan sel
plasma di lamina propria, kadang-kadang disertai pe-
radangan neutrofilik di regio leher lubang (pit) mukosa.
Peradangan mungkin disertai oleh pengurangan
kelenjar dengan derajat bervariasi dan atrofi mukosa.
Apabila ada, H. py.lori ditemukan bersarang di dalam
 624 . BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
,i,
'!ii]; ' 1r'!
!il +1
ii:
ri
il,
&r
ihf.ri,-
'l:J +j
tt jt'
:r*il
jeq . &
Gambar 15-12
Gastritis H.pylon. Pewarnaan peraksteiner memperlihatkan banyak
organisme Helicobacter yang terwarnai gelap sepanjang
permukaan luminal sel epitel lambung. Perhatikan bahwa tidak ada
invasi jaringan oleh bakteri.
lapisan mukosa di atas epitel mukosa super-fisial (Gbr.
15-12). Pada varian autoimun, berkurangnya sel pari-
etal tampak mencolok. Dua gambaran tambahan perlu
dicatat. Metaplasia intestinalis mengacu pada diganti-
kannya epitel lambung oleh sel kolumnar dan goblet
varian usus. Keadaan tersebut merupakan kelainan
yang signifikan karena karsinoma tipe gastrointestinal
(lihat selanjutnya) tampaknya berasal dari displasia
epitel metaplastik ini. Kedua, proliferasi jaringan limfoid
di dalam mukosa lambung yang dipicu oleh H. pylori
diperkirakan berperan sebagai prekursor limfoma
lambung.
Gambaran Klinis. Gastritis kronis biasanya tidak
atau sedikit menimbulkan gejala; dapat timbul rasa
tidak enak di abdomen atas serta mual dan muntah.
Apabila pada gastritis autoimun terladi banyak ke-
hilangan sel parietal, biasanya terdapat hipoklorhidria
atau aklorhidria (mengacu pada kadar asam hidro-
klorida di lumen lambung) dan hipergastrinemia. Peng-
idap gastritis kronis akibat penyebab lain mungkin
mengalami hipoklorhidria, tetapi karena sel parietal
tidak hilang sama sekali, para pasien ini tidak meng-
alami aklorhidria atau.anemia pernisiosa. Kadar gas-
trin serum biasanya dalam kisaran normal atau hanya
sedikit meningkat. Yang terpenting adalah hubungan
gastritis kronis dan terjadinya ulkus peptik dan karsi-
noma lambung. Sebagian besar pasien dengan ulkus
peptik, baik di lambung maupun duodenum, meng-
alami infeksi H. pylori. Risiko jangka-panjang karsi-
GASTROINTESTINAL
noma lambung untuk pengidap gastritis kronis terkait-
H. pylori meningkat sekitar lima kali lipat dibanding-
kan dengan populasi normal. Untuk gastritis ar-rto-
: imun, risiko kanker terletak dalam rentang2"k hingga
I 4'/' dari orang yang terkena, yang jauh di atas angka
untuk populasi normal.
Gastritis Akut
Gastritis aktLt sdalnh proses peradnngan mulesa
.E akut, biasanyn bersiftt transien. Peradangan mungkin
'q$9M
mlj
disertai perdarahan ke dalam mukosa dan, pada kasus
yang lebih parah, terlepasnya epitel mukosa superfisial
(erosi). Bentuk erosif yang parah ini merupakan pe-
nyebab penting perdarahan saluran cerna akut.
Patogenesis. Patogenesis belum sepenuhnya
dipahami, sebagian karena mekanisme normal untuk
proteksi mukosa lambung belum semuanya jelas. Gas-
tritis akut sering berkaitan dengap hal berikut:
I Pemakaian obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID),
terutama aspirin, dalam jumlah besar.
I Konsumsialkoholberlebihan
r Banyakmerokok
I Pemberian obat kemoterapi antikanker
I Uremia
r Infeksi sistemik (misal, salmonelosis)
I Stres berat (misal, trauma, luka bakar, pembedahan)
I Iskemia dan syok
r Upaya bunuh diri dengan cairan asam dan basa
I Trauma mekanis (misal, intubasi nasogastrik)
r Setelah gastrektomi distal disertai refluks bahan
yang mengandung empedtr
Satu atau lebih pengaruh berikut diperkirakan
berperan dalam berbagai situasi ini: gangguan lapisan
mukus lekat, rangsangan sekresi asam disertai difusi
balik ion hidrogen ke dalam epitel superfisial, ber-
kurangnya pembentukan dapar bikarbonat oieh sel
epitel superfisiai, berkurangnya aliran darah ke
mukosa, dan kerusakan langsung pada epitel. Tidak
mengherankan, gangguan pada mukosa bekerja secara
sinergistis, Akhirnya, infeksi akut oieh H. pylori me-
micu peradangan neutrofilik mukosa lambung, tetapi
proses ini biasanya lolos dari perhatian pasien.
MORFOLOGI
Terdapat spektrum keparahan yang berkisar dari sangat
lokal (seperti yang terjadi pada cedera akibat NSAID)
sampai difus dan dari peradangan superfisial hingga
keterlibatan seluruh ketebalan mukosa disertai per-
darahan dan nekrosis fokal. Erosi dan perdarahan yang
timbul mudah dilihat dengan endoskopi dan disebut
gastritis erosif akut. Semua varian ditandai dengan
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL
edema mukosa dan infiltrat peradangan neutrofil dan
mung.lin oleh sel radang kronis. Replikasi regeneratif
sel epitel di gastric plfs biasanya mencolok. Asalkan
proses yang mengganggu berlangsung singkat, gas-
tritis akut mungkin lenyap dalam beberapa hari dengan
pemulihan sempurna mukosa normal.
Gambaran Klinis. Gastritis akut mungkin sama
sekali tidak bergel'ala, dapat menyebabkan nyeri epi-
gastrium dengan keparahan bervariasi disertai mual
dan muntah, atau bermanifestasi sebagai hematemesis,
melena, dan pengeluaran darah yang dapat memati,
kan, bergantung pada keparahan kelainan anatomik.
Secara keseluruhan, gnstritis ndslsh salnh sattL pe-
nyebnb utamn hemntemesis, terutama pada pecandtL
allcohol. Bahkan pada situasi lain, penyakit ini cukup
sering ditemukan; hampir 25"k orang yang minum as-
pirin setiap hari untuk artritis rematoid mengalami
gastritis akut pada snatu saat selama pengobatan,
banyak yang mengalami perdarahan baik tersamar atau
nyata. Risiko perdarahan lambung pada gastritis akibat
NSAID bergantung pada dosis, sehin gga kemungkinan
penyulit ini meningkat pada pasien yang memerlukan
pemakaian j angka-panjang obat ini.
ULKUS LAMBUNG
Ltlktts didefinisiken sebagai defek padn mukosa
snltLrnn cerna yang meluns melnlui mukosn muskulsris
hinggn submukosa ntnu lebih dalam. Hal ini berbeda
dengan erosi yang defeknya hanya terjadi di epitel
mukosa. Erosi dapat sembuh dalam beberapa hari,
sedangkan penyembuhan ulkus memerlukan waktu
jauh lebih lama. Meskipun ulkus dapat terladi di mana
saja dalam saluran cerna, tidak ada yang lebih sering
daripada ulkus peptik yang terjadi di duodenum dan
lambr.rng.
Ulkus Peptik
Ulkus peptik adalah lesi kronis, umurnnya solitar,
yang dapat terjadi di setiap bagian saluran cerna yang
terpajan geiah asam-peptik. Paling sedikit 98% ulkus
peptikum terjadi di bagian pertama duodenum atau di
lambung, dengan perbandingan sekitar 4:1.
Epidemiologi. Uikus peptik adalah lesi yang
hilang timbul dan paling sering didiagnosis pada
orang dewasa usia pertengahan sampai lanjut, tetapi
lesi ini mungkin sudah muncnl sejak usia muda. Lesi
sering timbul tanpa faktor pemicu yang jelas dan
kemudian dapat sembuh setelahperiode aktif beberapa
minggu sampai bulan. Walatrpun telnh sembuh, ke-
cenderungan mengalami ulktLs peptik tetap ada. Oleh
karena itu, sulit diperoleh data akurat tentang
I 625
prevalensi penyakit aktif. Perkiraan terbaik meng-
isyaratkan bahwa di Amerika Serikat, sekitar 2,5% laki-
laki dan 1,57o perempuan mengidap ulkus peptik.
Untr"rk laki-laki dan peremptran di Amerika Serikat,
risiko seumur hidup mengalamipenyakit ulkus peptik
adalah sekitar 10%.
Pengaruh genetik atau ras tampaknya sedikit atau
tidak berperan menimbulkan ulkus peptik. Ulkus
duodenum lebih sering pada pasien dengan sirosis
alkoholik, penyakit paru obstruktif kronis, gagal ginjal
kronis, dan hiperparatiroidisme. Dalam kaitannya
dengan dua penyakit terakhir, hiperkalsemia, apa plrn
penyebabnya, merangsang pembentukan gas trin dan,
karenanya, sekresi asam.
Patogenesis. Terdapat dua fakta kunci. Pertama,
prnsyarat mendosar terjadinyn ttlkus peptik adalnh
terpnjannyn mukosa ke nssm lambung dnn pepsin.
Kedua, terdapat keterknitan ksttsal yang erat dengan
infeksi H. pylori.rN alau kedua pernyataan tersebut telah
jelas, patogenesis ulkus mukosa yang sebenarnya
masih samar-samar. Mungkin r-rlkus peptik sebaiknya
dianggap disebabkan oleh ketidakseimbangan antara
pertahanan mukosa duodenum dan faktor agresif yang
mengalahkan pertahanan tersebut, seperti diperlihat-
kan pada Gambar 15-13. Kedua sisi ketrdakseimbangan
akan dibahas.
Berbagai meknnisme pejnmu yang mencegah
mukosa lambung tercerna bagaikan sepotong daging
adalah sebagai berikut:
I Sekresi mukus oleh sel epitel permrrkaan
I Sekresi bikarbonat ke dalam mukus permukaan,
untuk menciptakan lingkungan permukaan mikro
yang bersifat penyangga (dapar)
I Sekresi cairan yang mengandung asam dan pepsin
dari gastric pits sebagai " jets" (semburan) me-
nembus lapisan mnkus, masnk ke lumen secara
langsung tanpa berkontak dengan sel epitel per-
mukaan
I Regenerasi epitel lambung yang cepat
I Aliran darah mukosa yang deras, untuk menyapll
ion hidrogen yang berdiftrsi balik ke dalam mukosa
dari lumen dan untuk mempertahankan aktivitas
metabolik dan regeneratif sel yang tinggi
I Pengeluaran prostaglandin oleh mukosa, yang
membantu mempertahankan aliran darah mukosa
Di antara berbagai " gaya agresif" , H. pylori adalah
faktor yang sangat penting karena infeksi ini terdapat
pada70% sampai 90% pasien dengan ulkus duode-
ntrm dan pada sekitar 70'k dari mereka dengan ulkus
lambung. Selain itu, terapi H. pqlori dengan antibiotik
mendorong penyembuhan ulkus dan cenderung men-
cegah kekambuhannya. Oleh karena itu, perhatian
banyak difokuskan pada kemungkinan mekanisme
bagaimana organisme spiral kecil noninvasif ini meng-
ganggu keseimbangan pertahanan mukosa. Meka-
nisme yang mungkin berperan adalah sebagai berikut:
 626 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

NORMAL GANGGUAN PERTAHANAN PENINGKATAN AGRESI

Gaya Agresif: Penyebab yang

Memperberat:
Keasaman i

lambung lnfekst H. pylori

Aktivitas peptik NSAID, aspirin
Rokok. alkohol
\ at' Gangguan pengendalian
sekresi asam-pepsin

l/r.. l,r"
:!;nr.! rs rr\ll #, _sl ,11/+- $
tr 'rt#?*
g:ffi # **
5li, H
t4|T ilfr'z
ffi
:I*
ffi : ffi,#
ffiffi
ri: n1 i #*I*
Gaya Pertahanan:
9;rq
Sekresi mukus permukaan
Sekresi bikarbonat ke
Gangguan ,\ \
\..... pertahanan.:
dalam mukus
Aliran darah mukosa lske.mia,. syok
Transpor membran Perlambatan pe-
permukaan apikal ngosongan lambung
Kapasitas regenerasi Refluks duodenum-
epitel lambung
Pengeluaran prostaglandin

Gambar 15-13

Dragram faktor yang memperparah, dan mekanisme pertahanan terhadap, ulkus peptik

r Meskipun tidak menginvasi jaringan, H. pylori
memicll respons peradangan dan imun Vang intens.
Teqadi peningkatan pembentukan sitokin proinfla-
masi, seperti interleukin 1 0L-1), IL-6, faktor nekrosis
tumor (TNF), dan, yang terutama, IL-8. Sitokin ini
dihasilkan oleh sel epitel mukosa, serta merekrut
dan mengaktifkan neutrofll
I Beberapa prodr-rk gen bakteri berperan menyebab-
kan cedera sel epitel dan induksi peradangan. H.
pylori mengeluarkan suatlr urease yang mengr.rrai-
kan urea r"rntuk membentuk senyawa toksik, seperti
amonium klorida dan monokloramin. Organisme
, ini juga mengellrarkan fosfolipase yang merllsak sel
epitel perrnukaan. Protease dan fosfolipase bakteri
menguraikan kompleks glikoprotein-lemak di
mukus lambung sehingga lini pertama pertahanan
mukosa melemah. Cedera epitei juga disebabkan
oleh suatu toksin penyebab vakuolisasi (VacA).
Toksln iain, yang dikode oleh cytotoxin-ossocinted
gene A (CagA), merupakan perangsang kuat untuk
terbenbr-rknya IL-8 oleh sel epitel.
f H. pvlorimeningkatkan sekresi asam lambung dan
mengganggr-r produksi bikarbonat duodenum se-
hingga pH lumen duodenum menurun. Perubahan
milieu ini tampaknya mendorong metaplasia
lambung (adanya epitel lambr-rng) di bagian
pertama dnodenum. Fokus metaplasia itri menjadi
tempat bagi kolonis asi H. pylori.
I Beberapa protein H. pyloribersifat imtrnogenik, dan
protein ini memicu respons imtrn hebat di mr,rkosa.
Sel T dan sel B aktif dapat ditemukan pada gaslritis
kronis yang disebabkan oleh ll. pylori. Limfosit B
berkumpul untuk membentuk folikel. Perarr sel T
dan B dalam menimbulkan cedera epitel masih
belum jelas, tetapi pengaktifan sel B yang didorong
oleh sel T mungkin terlibat dalam patogenesis
limfoma lambung.
Di seluruh dunia, hanya 10% sampai 20% individu
yang terinfeksi oleh H. pylori yang kemudian benar-
benar mengaiami ulkus peptik. Oleh k;rrena itr-r, teka-
teki utama adalah mengapa sebagian besar tidak
terkena sementara sebagian lainnya rentan. Mtrngkin
terdapat interaksi yang tidak diketahui antara H. py-
/orl dan mukosa yang hanya terjadi pada orang tertentu.
Bukti yang muncul juga mengisyaraikan dengan kuat
adanya faktor bakteri. Oleh karena itu, strain ;'arrg
menghasilkan VacA dan CagA menyebabkan pem-
bentttkan sitokin dan peradangan yang lebih intens.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAI\J SALURAN GASTROINTESTINAL I
Analisis molekular yang terakhir mulai mengungkap-
kan perbedaan genetik ringan ;rntara berbagai strain
17. pylori dan patogenitasnya. CuktLTtloh dikotnknn
Ltnhwn stmentar0 hubungnn nntsrn infeksi H. pVtori
dnn ttlkus Inmbung dnn duodentrm teloh dipastikon,
rtnrinbilitns dnlnm interaksi pejamtL-pnt0gttt yon{
menyebnbknn ulkus masih perlu diperjetas.
NSAID adalah penyebab penting penyakit ulkr_rs
peptik pada pasien yang iidak terinfeksi H. pytori.Efek
NSAID pada lambung dan ducrdenum berkisar dari
gastritis erosif akut dan ulkr_rs lambung akr-rt hingga
trlkr.rs peptik pada l"k hingga 37o pemakai. Karena
NSAID merupakan salah satu jenis obat yang paling
sering digunakan, toksisitas gastroduodenlrm yang
disebabkan oleh obat ini cukup besar. Faktor risiko untr-rk
toksisitas gastroduodenum yang dipicu oleh NSAID
ini meningkat seiring usia, dosis yang lebih tinggi, dan
pemakaian berkepanjangan. Oleh karena itu, mereka
yang menggunakan obat ini untuk penyakit rematik
kronis, berisiko tinggi. Tertekannya sintesis prosta-
glandin mukosa adalah kunci untuk terjadinya uikus
peptik akibat NSAID. Inhibisi pembentukan prosta-
glandin meningkatkan sekresi asam hidroklorida dan
mengLrrangi pembentukan bikarbonat dan musin.
Berkurangnya mLlsin menyebabkan sawar mnkosa,
yang secara normal mencegah asam mencapai epitel,
melemah. Sintesis glutation, suatu penyapu radikal
bebas, juga berkurang. Sebagian NSAID jtiga dapat
menembus sel mukosa lambung. Melalui mekanisme
yang belum jelas, sebagian NSAID juga mengganggu
angiogenesis sehingga penyembLlhan r_rlkr_rs terganggu.
Masih tidak jelas apakah adanya infeksi H. 1:ylori
memengarllhi ulkus yang ditimbulkan oleh NSAID.
Proses lain mungkin bekerja sendiri atau bersama
dengan H. pylori dan NSAID untuk menimbulkan
ulkus peptik. Merokok menggangglr aliran darah
mukosa dan penyembuharr. Alkohol belum terbukti
menyebabkan ulkus peptikr-rm secara langsr-rng, tetapi
sirosis alkoholik dilaporkan bcrkaitan dengan pe-
ningkatan insidensi ulkus peptik. Kortikosteroid dosis
tinggi dan dipakai berr-rlang mendorong pembentukan
ulkus. Akhirnya, bahkan dalam era H. ptllori, terdapat
argumen kuat bahwa kepribadian dan stres psikologis
mempakan faktor kontribusi perrting, u'alaupun belnrn
ada data tentang sebab-akiba tnya.
Yang terakhir, perlu dikenrLrkakan tentang sindrom
Zollinger-Ellison (Bab 20). Sindrom ini menyebabkan
ulkus-ulkus peptik di lambung, duoden Lrm, dan bahkan
jejunr-rm, karena sekresi gastrin yang berlebihan oieh
tumor sehingga terladi peningkatan berlebihan produk-
si asam lambung.
MARFOLOGI
Semua ulkus peptik, baik di lambung atau duodenum,
memperlihatkan gambaran makroskopik dan
627
Gambar 15-14
Ulkus peptik di duodenum. Perhatikan bahwa ulkus kecil (2 cm)
dengan gambaran punched-outberbatas tegas. Tidak seperti ulkus
kanker, tepi tidak meninggi. Dasar ulkus memperlthatkan sedikjt darah
tetapi umumnya bersih. Bandingkan dengan karsinoma berulkus
pada Gambar 1 5-1 7.
mikroskopik yang identik. Berdasarkan definisi, ulkus
ini adalah defek di mukosa yang menembus paling
sedikit hingga submukosa, dan sering hingga musku-
laris propria atau lebih dalam. Sebagian besar berupa
kawah punched-out bundar berbatas tegas dengan
garis tengah 2 sampai 4 cm (Gbr. 15-14): ulkus di
duodenum cenderung lebih kecil, sementara lesi di
lambung mungkin secara bermakna lebih besar. Tempat
yang disukai adalah dinding anterior dan posterior
bagian pertama duodenum serta kurvatura minor
lambung. Lokasi di dalam lambung ditentukan oleh luas
gastritis yang menyertai; gastritis antrum merupakan
bentuk yang tersering ditemukan, dan ulkus sering
terletak di sepanjang kurvatura minor di tepi daerah yang
meradang dan mukosa korpus penghasil asam di
sebelah hulu. Kadang-kadang ulkus lambung terbentuk
di kurvatura mayor atau dinding anterior atau posterior
lambung, yaitu lokasi yang persis sama dengan lokasi
sebagian besar kanker lambung.
Biasanya, tepi kawah tegak lurus dan terdapat
sedikit edema di mukosa sekitar, tetapi tidak seperti
ulkus kanker tidak ditemukan peninggian signifikan
atau pembentukan semacam bubungan di tepi ulkus.
Lipatan mukosa di sekitarnya mungkin menyebar
sepedi jari-jari roda. Dasar kawah tampak bersih, karena
eksudat peradangan dan jaringan nekrotik tercerna oleh
pepsin. Kadang-kadang di dasar ulkus tampak sebuah
arteri yang telah mengalami erosi (biasanya berkaitan
dengan riwayat perdarahan signifikan). Bila kawah
ulkus menembus dinding duodenum atau lambung,
dapat terjadi peritonitis lokal atau generalisata. Namun,
perforasi dapat tertutup oleh struktur di dekatnya seperli
omentum, hati, atau pankreas.
Gambaran histologik bervariasi sesuai aktivitas,
kronisitas, dan derajat penyembuhan. Pada ulkus
628 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL
Gambar 15-1 5
Gambar pembesaran sedang dari dasar suatu ulkus peptik
nonperforasi, yang memperlihatkan lapisan-lapisan nekrosis
peradangan (l), jaringan granulasi (G), dan jaringan parut (S)
berurutan dari permukaan luminal di atas hingga ke dinding otot di
bawah.
kronis terbuka, dapat dibedakan empat zona (Gbr. 15-
15): (1) dasar dan tepi memiliki sebuah lapisan tipis
debris fibrinoid nekrotik yang berlandaskan (2) suatu
zona infiltrat peradangan nonspesifik aktif dengan pre-
dominansi neutrofil, yang berlandaskan (3) jaringan
granulasi, yang di sebelah dalamnya terdapat (4)
jaringan parut fibrosa kolagenosa yang menyebar luas
dari tepi ulkus. Pembuluh yang terperangkap di dalam
jaringan parut biasafiya menebal dan kadang-kadang
mengalami trombosis, tetapi pada sebagian kasus
pembuluh ini melebar dan paten. Pada penyembuhan,
kawah terisi oleh jaringan granulasi, diikuti oleh re-
epitelialisasi dari tepi dan pemulihan arsitektur normal
(sehingga waktu penyembuhan menjadi lebih lama).
Jaringan parut fibrosa yang luas akan menetap.
Gastritis kronis sangat sering ditemukan pada
ipasien dengan penyakit ulkus peptik, dan infeksi H. py-
/ori hampir selalu dapat ditemukan pada para peng-
idap gastritis. Demikian juga, pasien dengan ulkus peptik
akibal NSAID tidak mengalami gastritis kecuali bila juga
terdapat infeksi H. pyiori. GJmbaran ini membantu
membedakan ulkus peptik dari ulkus lambung akut
(dibahas kemudian), karena gastritis di mukosa sekitar
umumnya tidak ditemukan pada penyakit yang terakhir.
Perjalanan Penyakit. Sebagian besar ulkus peptik
menyebabkan rasa perih, rasa panas, atau nyeri fumpul
epigastrium, tetapi sebagian kecil datang sudah dengan
penyulit seperti perdarahan atatt perforasi. Nyeri
cenderung lebih berat pada malam hari dan terjadi
biasanya 1 sampai 3 jam setelah makan siang. Biasanya
nyeri mereda dengan alkali atau makanan, tetapi
banyak terdapat pengecualian. Mual, muntah,
kembung, beserdawa, dan penurunanberat signifikan
(menimbulkan momok suatu keganasan tersembunyi)
merupakan kelainan tambahan.
Perdarahan adalah keluhan Lltama, terladi pada
hampir sepertiga pasien, dan mungkin membahayakan
nyawa. Perforasi terjadi pada lebih sedikit pasien,
tetapi sering menjadi penyebab dari 3000 kematian
akibat penyakit ini per tahun di Amerika Serikat.
Obstruksi saluran pilorus jarang teqadi. Transformasi
kegar-rasan tidak pernah dilaporkan pada ulkus duode-
num dan sangat jarang pada ulkus lambung. Kejadian
yang terakhir ini selalu terbuka terhadap kemungkinan
bahwa karsinoma tersebut sudah ada sejak awal.
Ulkus peptik terkenal merupakan lesi kronis
rekuren-ulkus ini lebih sering menttrunkan kualitas
hidup daripada mempersingkatnya. Apabila tidak
diobati, pasien biasanya memerlukan rvaktn l5 tahun
untuk menyembuhkan sebuah ulkus peptik. Bagai-
(N ),
manapun, dengan terapi mutakhir (terrnasuk antibiotik
yang aktif terhadap H. pylori) sebagian besar pasien
ulkus dapat ditolong kalaupun tidak disembuhkan,
dan biasanya mereka selamat dari pisau ahli bedah.
Ulkus Lambung Akut
Defek mr"rkosa lambr,rng yang bersifat iokal dan akut
dapat terjadi setelah stres berat dan disebut uikus stres
(stress ulcer). Secara umttm, ulkus ini multipel, terletak
terutama di lambung dan hanya kadang-kadang di
duodenum. Ulkus stres paling sering ditemukan pada
keadaanberikut:
I Trauma berat, ter:rnasuk tindakan bedah mayor, sep-
sis, atau segala penyakit yang parah
r Luka bakar luas (ulkusnya disebut ulkr"rs Curling)
I Cedera susllnan saraf pusat akibat trauma atalt
pembedahan atatt perdarahan intraserebrltm
(ulkusnya disebut ulkus Cushing)
I Pajanan kronis ke obat yang mengiritasi lambung,
terutama NSAID dan kortikosteroid
Patogenesis ulkus ini beium jelas dan mungkin
berbeda-beda sesuai situasi. Asidosis sistemik yang
dapat menyertai trauma dan luka bakar berat, sebagai
contoh, mungkin berperan melemahkan ntukosa me-
lalui penurunan pH intrasel dari sel mukosa yang
sudah mengalami hipoksia akibat ganggtran aliran
darah mukosa. Pada kelainan di kepala, stimulasi
langsung nukleus vagus oleh peningkatan tekanan
intrakranium diperkirakan berperan, karena hiper-
sekresi asam lambung pernah dilaporkan pada pasien
ini.
 BAB 'I5 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T
Gambar 15-16
Ulkus stres multipel di lambung, diperjelas oleh darah hitam di
dasarnya.
. MORFOLOGI
Ulkus stres akut biasanya bundar dan kecil (garis
tengah kurang dari 1 cm). Dasar ulkus sering benvarna
cokelat tua akibat tercernanya darah oleh asam. Tidak
seperli ulkus peptik kronis, ulkus stres akut ditemukan
di mana saja di lambung. Ulkus mungkin hanya satu,
tetapi biasanya banyak, terletak di seluruh lambung dan
duodenum (Gbr. 15-16). Secara mikroskopis, ulkus
stres akut adalah lesi mendadak, dengan mukosa di
sekitarnya hampir tidak memperlihatkan perubahan.
Ulkus memiliki kedalaman bervariasi dari lesi superfisial
(erosi) hingga lesi dalam yang mengenai seluruh
ketebalan mukosa (ulkus sejati). Erosi yang dangkal
pada dasarnya adalah suatu perluasan dari gastritis
erosif akut. Lesi yang lebih dalam membentuk ulkus
berbatas tegas tetapi bukan merupakan prekursor untuk
ulkus peptik kronis. Bahkan lesi yang dalam pun tidak
menembus muskularis propria.
Gambaran Klinis. Banyak pasien yang dirawat
di unit perawatan intensif karena sepsis, luka bakar
luas, atau trauma mendadak mengalami ulkus atau
erosi lambung superfisial. Kelainan ini mungkin tidak
banyak menimbulkan dampak klinis, tetapi juga dapat
mengancam nyawa. Walaupun regimen antasid profi-
laktik dan transfusi darah dapat mengurangi dampak
ulkus stres, satu-sabr"rnya penentu prognosis klinis ada-
lah kemampuan memperbaiki penyakit penyebab.
Mukosa lambung dapatpulih sempuma apabila pasien
tidak meninggal karena penyakit primernya.
TUMOR
Seperti di saluran cema lainnya, tumor yang berasal
dari mukosa lebih sering ditemukan daripada tumor
629
mesenkim. Tumor ini secara garis besar diklasifikasi-
kan menjadi polip dan karsinoma.
Polip Lambung
Katn "polip" digtmalcan untuk setinp nodtLs otnu
massa yang menonjol lebih tinggi daripndn mukosa di
sekitnrnyn. Kadang-kadang lipoma atau leiomioma
yang lLrmbuh di dinding lambung dapat menonjol dari
bawah mukosa dan menghasilkan sutu lesi yang
tampak polipoid. Namun, pemalcoinn kntn "polip" di
snluran cerna umumnyn dibatasi untuk lesi ffiassa yang
ttLmbtth di mukosa. Polip lambung jarang terjadi dan
ditemukan pada sekitar 0,47o autopsi orang dewasa,
dibandingkan dengan polip kolon, yang ditemukan
pada2l"khtrtggaS0% orang berusia lanjut. Di lambung,
lesi ini paling sering berupa (1) polip hiperplastik (80%
sampai 85%), (2) polip kelenjar fundus (sekiiar 10%),
dan (3) polip adenomatosa (sekitar 5ol,). Ketiga tipe
timbul pada gastritis kronis sehingga ditemukan pada
populasi pasien yang sama. Polip hiperplastik dan
polip kelenjar fundus pada dasarnya tidak berbahaya.
Sebaliknya, jelas terdapat risiko adanya adeno-
karsinoma pada polip adenomatos a, yngmeningkat
seiring dengan ukuran polip.
MORFOLOGI
Polip hiperplastik tumbuh dari respons perbaikan yang
berlebihan terhadap kerusakan kronis mukosa se-
hingga terdiri atas epitel mukosa hiperplastik dan stroma
edematosa yang meradang. Lesi ini bukan neoplasma
sejati. Polip kelenjar fundus adalah kumpulan kecil
kelenjar tipe-korpus yang melebar dan diperkirakan
rnerupakan suatu hamartoma kecil. Di pihak lain, ade-
noma (yang lebih jarang ditemukan) mengandung epitel
displastik. Seperti adenoma kolon (akan dijelaskan),
adenoma merupakan neoplasma sejati.
Karsinorna Larnbung
Di antara tumor ganas yang terdapat di lambung,
karsinoma merupakan yang terpenting dan tersering
(90% sampa i 95%). Urutan beriku tnya dalam frekuensi
adalah limfoma dan karsinoid (masing-masing 4% dan
3%; dlbahas kemudian di bab ini) dan tumor sel
gelendong mesenkim (2%).
Epidemiologi dan Klasifikasi. Karsinoma
lambung merupakan penyakit mendunia dengan insi-
densi sangat bervariasi. Jepang, Kolombia, Kosta Rika,
dan Hungaria memiiiki insidensi yang tinggi. Namun,
di sebagian besar negara terjadi penurunan tetap
insidensi dan mortalitas kanker lambung. Namun,
 630 T BAB .1 5 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

kanker ini masih merupakan kanker pembunuh utama,
menyebabkan 3% dari semLla kematian akibat kanker
di Amerika Serikat. Hal ini disebabkan oleh angka
harapan hidup 5 tahun yang mengecewakan, yiitr_r
tetap dibawah 209o.
Kanker lambung memperlihatkan dua tipe morfo-
.logik, Iang disebut intestinal dan dfus. Varian intesti-
nal diperkirakan berasai dari sel mi-rkns lambr,rng vang
mengalami metaplasia in tes tina I pad a gastritis kronis.
Pola kanker ini cenderung berdiferensiasi baik dan
merupakan tipe yang sering ditemukan pada populasi
berisiko tinggi. Knrsinontn tipe intestinal ndnlih potn
ynng frektrettsintln tertts berktrnng di Amerikn Seriknt.
Sebaliknya, uarinn di.lirs diperkirakan timbr_rl de novo
dari sel mukns lanrbrrng asli, tidak berkaitan dengan
gastritis kronis, dan cenderung kurang berdiferensiasi.
Yang lebih penting, karsinoma lambung difus tidak
banyak berubah frektrensinya 6l3iu* 60 tahun terakhir
dan sekarang membentuk sekitar separuh dari karsi-
noma lambung di Arnerika Serikat. Sementara karsi-
noma tipe intestinal Leruiama timbul setelah r_rsia 50
tahun dengan predomit-ransi laki-laki 2:1, k.rrsinoma
difr-rs timbnl pada usia lebih dini tanpa predominansi
laki-laki. Hampir pasti bahwa terdapat dtra bentuk
karsinoma lambtrng yang berbeda.
Patogenesis. Faktor utama yang diperkirakan
memengan-rhi pembenlLrkan kanker ini adalah lingkung-
an, seperti diringkaskan pada Tabel i 5-5. Beberapa hal
layak ditekankan. Faktor risiko yan€! menyebabkan
peningkatan karsinoma difr.rs umumnya tidak dike-
tahui, walaupr-rn pernah dilaporkan mutasi sel germi-
nativum di E-kaderin sehingga terjadi pewarisan
dominan autosomal karsinoma lambung difus. Faktor
predisposisi untuk adenokarsinoma tipe intestinal
banyak, tetapi derajat kemaknaannya berr-rbah-ubah.
Sebagai contoh, faktor makanan telah berubah drastis
dalam tahr,rn-tahun terakhir seiring dengan meluasnya
pemakaian lemari es di seluruh dunia, yang secara
mencolok mengurangi kebr-rtuhan mengawetkan
makanan melalui penggunaan nitrat, pengasapan, dan
garam. Gastritis kronis yang berkaitan dengan infeksi
H. pylorimasih merupakan faktor risiko utama untuk
karsinoma iambung. Snatu penelitian prospektif baru,
baru ini dari Jepang menggarisbawahi hr.rbungan
antara infeksi H, pylori dan karsinoma lambung. Risiko
terutama tinggi pada mereka yang mengidap gastritis
kronis yang terbatas cli antrum lambnng. par.t pasien
ini mengalami atrofi lambung berat, metaplasia intes-
tinal, dan akhirnya displasia dan kanker. yang perlu
dicatat, pasien dengan ulktrs dr-rodenum terkait-H. pL7-
/ori umumnya terlindung dari kanker lambtrng. Meka-
nisme bagaimana H. Ttylori menyebabkan transformasi
neoplastik masih belrm jelas. Mungkin peradangan
kronis menghasilkan radikal bebas yang memsak
DNA, dan mutasi yang terjadi menyebabkan hiper-
proliferasi yang tidak diimbangi oleh apoptosis.
Banyak hal yang masih perlu diketahui.
MORFOLOGI
Letak karsinoma lambung di dalam lambung adalah
sebagai berikut: pilorus dan antrum, SO% hingga 60y";
kardia, 25o/o: serla sisanya di korpus dan fundus. Kurva-

Tabell5-5. FAKTOR RtStKO UNTUK KARSTNOMA

LAMBUNG

Adenokarsinoma Tipe-lntestinal
Makanan
Nitrit yang berasaldari nitrat (ditemukan dalam makanan dan air
minum, dan digunakan sebagai pengawet daging ) dapat
mengalami nitrosasi untuk membentuk nitrosoamin dan
nitrosamida
Makanan yang diasapkan dan acar
Asupan garam berlebihan
Menurunnya asupan buah dan sayuran segar: antioksidan
yang terdapat dalarn makanan ini mungkin bersifat protektif
dengan menghambat nitrosasi
Gastritis kronis dengan metaplasia intestinal
lrfeksi Hei;ccb act"r nvlori
Anemia pernisiosa
Kelainan anatomi
Setelah gastrektomi distal subtotal
Gambar 15-17
Karsinoma Difus
Faktor risiko belum dtketahui, kecuali mutasi herediter E-kaderin
Karsinoma lambung ulseratif. Ulkus berukuran besardengan tepi
(arang ditemukan)
iregular meninggi. Terjadi pembentukan lubang ekstensif di mukosa
Sering tida k terdapat infeksi H e Ii co bacte r pylori dan gastritis
lambung dengan daerah nekrotik abu-abu di bagian terdalamnya.
kronrs
Bandingkan dengan ulkus peptik jinak pada Gambar 15-14.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T
Gambar 15-1 I
Kanker lambung. A. Tipe intestinal yang memperlihatkan sel ganas membentuk kelenjar, yang menginvasi dinding otot lambung (H & E). B
Tipe difus yang memperlihatkan sel ganas tersebar sendiri-sendiri, tampak merah, dan mengandung musln di lamina propria dari mukosa
yang utuh. (Pewarnaan musikarmin.)
tura minor terkena pada sekitar 40% dan kurvatura
mayor 12o/okasus. Oleh karena itu, lokasi yang disukai
adalah kurvatura minor regio antropilorus. Walaupun
lebih jarang, lesi ulseratif di kurvatura mayor lebih besar
kemungkinannya ganas.
Karsinoma lambung diklasifikasikan berdasarkan
kedalaman invasi, pola pertumbuhan makroskopik, dan
subtipe histologi. Gambaran morfologik yang paling
besar dampaknya pada prognosis klinis adalah ke-
dalaman invasi. Karsinoma lambung dini didefinisikan
sebagai lesi yang terbatas di mukosa dan submukosa,
tanpa memandang ada tidaknya metastasis ke
kelenjar getah bening perigastrik. Karsinoma lambung
lanjut adalah neoplasma yang telah meluas melewati
submukosa ke dinding otot dan mungkin telah tersebar
luas. Displasia mukosa lambung adalah lesi prekursor
yang diperkirakan untuk kanker lambung dini, yang pada
akhirnya berubah menjadi lesi "lanjut".
Tiga pola pertumbuhan makroskopik karsinoma
lambung, yang mungkin nyata pada stadium dini dan
lanjut, adalah (1) eksofitik, dengan penonjolan massa
tumor ke dalam lumen; (2) rata atau cekung; tidak jelas
ada massa tumor di dalam mukosa; dan (3) berlubang
(excavated), terdapat kawah erosif dalam atau dangkal
di dinding lambung. Tumor eksofitik mungkin me-
ngandung bagian suatu adenoma. Keganasan yang
datar atau cekung bermanifestasi hanya sebagai hilang-
nya pola mukosa permukaan normal secara regional.
Kanker yang membentuk lubang mungkin mirip, dalam
ukuran dan penampakan, ulkus peptik kronis, tetapi lesi
dengan stadium lebih lanjut memperlihatkan tepi yang
meninggi (Gbr. 15-'1 7). Walaupun jarang, keganasan
dapat menginfiltrasi dinding lambung secara luas atau
bahkan seluruhnya. Lambung yang kaku dan menebal
ini disebut leather bottle stomach atau linitis plastika;
karsinoma metastatik dari payudara dan paru dapat
menimbulkan gambaran klinis serupa.
631
Terdapat banyak klasifikasi gambaran histologik
kanker lambung, tetapi dua tipe yang ierpenting adalah
tipe intestinal dan tipe difus (Gbr. 15-18). Varian intesti-
nal terdiri atas sel ganas yang membentuk kelenjar
intestinal neoplastik mirip dengan yang terdapat pada
adenokarsinoma kolon. Varian difus terdiri atas sel
mukosa tipe-lambung yang umumnya tidak membentuk
kelenjar, tetapi menembus mukosa dan dinding se-
bagai sel "signet-ring" (cincin cap) yang tersebar atau
kelompok kecil pada pola pertumbuhan "infiltratif'.
Apapun varian histologiknya, semua karsirtoma
lambung akhirnya menembus dinding dan mengenai
serosa, menyebar ke kelenjar getah bening regional
dan jauh, serta bermetastasis secara luas. Karena
sebab yang belum diketahui, metastasis kelenjar getah
bening terdini kadang-kadang mengenai kelenjar supra-
klavikula (nodus Virchow). Cara penyebaran intra-
peritoneum yang agak tidak lazim lainnya pada perem-
puan adalah ke kedua ovarium, sehingga terbentuk apa
yang disebut tumor Krukenberg (Bab 19).
Gambaran Klinis. Karsinoma lambung dini
Lrmlrmnya tak-bergejala dan dapat ditemukan hanya
dengan pemeriksaan endoskopik berulang pada orang
yang berisiko tinggi, seperti yang dipraktikkan di
Jepang. Karsinoma stadium lanjtrt juga mungkin
asimtomatik, tetapi sering dicurigai karena rasa tidak
nyaman di perut atau penurunan berat. Walaupnn
jarang, neoplasma ini dapat menyebabkan disfagia
apabila terletak di kardia atau gejala obstruktif bila
terbentuk di kanalis pilorus. Satu-satunya harapan
untuk sembuh adalah deteksi dini dan pengangkatan
secara bedah, karena indikator prognostik terpenting
adalah stadium tttmor saat reseksi.
632 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
t
r
I Usus Halus dan Besar
Banyak penyakit, seperti infeksi, penyakit pe-
radangan, dan ttrmor, mengenai baik usus halus mau-
pun usus besar. Oleh karena itu, kedua organ ini
dibahas bersama-sama. Secara kolekbif, gangguan usus
merupakan salah satu penyakit yang tersering pada
manusia.
A,NOMALI PERKEMBANGAN
Penyimpangan dari normal ini jarang ditemukan,
tetapi kadang-kadang menyebabkan penyakit yang
secara klinis dramatik. Di usus halus, anomali utama
adalah:
J Atresin ntnn stenosis, atresia adalah kegagalan to-
tal terbentuknya lumen usus dan stenosis hanya
mencerminkan penyempitan. Kedua defek biasanya
hanya mengenai satu segmen usus
f Dttplikasi biasanya mengambil bentuk struktur
kistik tubular atau sakular yang terbentuk
sempurna, yang mungkin berkomunikasi dengan
lumen usus halus mungkin juga tidak
) Diuertikulum Meckel adalah anomaliyang tersering
dan tidak berbahaya. Kelainan ini terjadi akibat
Gambar I 5-19
Divertikulum Meckel. Kantung buntu terletak disisi antimesenterik
usus halus.
GASTROINTESTINAL
kegagalan involusi duktus omfalomesenterikus
sehingga terbentuk penonj olan tubular bttntll yan g
menetap dengan panjang hingga 5 sampai 6 cm
(Gbr. 15-19). Diameter bervariasi, kadang-kadang
mendekati garis tengah usus halus itu sendiri.
Divertikulum inibiasanya terletak di ileum sekitar
2 kaki (85 cm) dari sekum dan terdiri atas ketiga
Iapisan ttsus halus normal. Kelainan ini ttmumnya
tidak menimbulkan gejala, kecuali bila terjadi
pertr.rmbuhan berlebihan bakteri yang menyebabkan
berkurangnya vitamin 8,, dan sindrom yang mirip
dengan anemia pernisiosa. Walaupun jarang, pada
divertikulum Meckel dapat ditemukan sisa
pankreas (pancreatic rest), danpada sekitar separuh
kasus terdapat pulau-pulau heterotopik mukosa
lambung yang tetap berftingsi. Ulkus peptik di
mukosa usus di dekatnya kadang-kadang menjadi
penyebab perdarahan ustts misterius atar.r gejala
mi rip apendisitis akrrL.
P ada omfalokel, defek kongenital dinding abdomen
periumbilikus menyebabkan terbentuknya snatr-r
kantung membranosa, ke dalam mana usus meng-
alami herniasi.
Di ustts besar, anontali utama adalah
Mslrotnsi usus yang sedang berkembang, meng-
hambat uslrs mengambil posisi intraabdomennya
yang normal. Sekum, sebagai contoh, mungkin
ditemukan di mana saja dalam abdomen, termasuk
di kuadran atas kiri, dan bukan pada posisi
normalnya di kuadran bawah kanan. Ustrs besar
rentan mengalami volvulrrs (dibahas kemrrdian),
Dapat timbui sindrom klinis yang membingungkan
apabila apendisitis bermanifestasi sebagai nyeri
kuadran atas kiri.
P enyakit Hir schsprung, yang menyebabkan mega-
kolon kongenital.
Penyakit Hirschsprung:
Megakolon Kongenital
Peregangan kolon sampai garis tengahnya lebih
dari 6 atatt T cm (megakolon) dapat terjadi sebagai
gangguan kongenital atau didapat. Penyakit
Hirschsprung (megakoion kongenital) terjadi bila, saat
perkembangan, migrasi sel yang berasal dari neurnl-
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T
crestke arah kaudal di sepanjang saluran cema terhenti
di suatu titik sebelum mencapai anus. Oleh karena itu,
terbentuk suatu segmen aganglionik yang tidak me-
miliki pleksus submukosa Meissner dan pleksus
mienterikus Auerbach. Hal ini menyebabkan obstruksi
fungsional dan peregangan progresif kolon yang
terletak proksimal dari segmen yang terkena. Pada
sebagian besar kasus, hanya rektum dan sigmoid yang
aganglionik, tetapi pada sekitar seperlima kasus yang
terkena adalah segmen yang lebih panjang, dan bahkan
keseluruhan kolon (walaupun jarang).
Secara genetis, penyakit Hirschsprung bersifat
heterogen, dan diketahui terdapat beberapa defek yang
berlainan yang menimbulkan akibat yang sama. Sekitar
50% kasus terjadi akibat mutasi di gen RET dan ligan
RET, karena mempakan jalur sinyal yang diperlukan
untuk membentuk pleksus saraf mienterikus. Banyak
kasus sisanya terjadi akibat mutasi di endotelin 3 dan
reseptor endotelin. Penyakit Hirschsprung terjadi pada
sekitar 1 dari 5000 sampai 8000 kelahiran hidup; pe-
nyakit ini lebih banyak pada anak laki-laki dengan
rasio 4:1. Penyakit ini jauh lebih sering ditemukan pada
mereka yang juga mengidap anomali kongenital 1ain,
seperti hidrosefalus, defek septum ventrikel, dan
divertikulum Meckel.
MORFOLOGI
Kelainan terpenting adalah tidak adanya sel ganglion,
dan ganglia, di dinding otot dan submukosa segmen
yang terkena. Segmen yang terkena tidak teregang-
segmen di hilir yang memiliki persarafan normal, yang
mengalami dilatasi. Oleh karena itu, bila hanya kolon
distal yang terkena, bagian kolon lainnya akan sangat
teregang, kadang-kadang hingga bergaris tengah 15
sampai 20 cm. Dinding mungkin menipis ak.ibat pe-
regangan atau pada sebagian kasus malah menebal
INFARK TRANSIVURAL
Gambar 15-20
Penyakit usus iskemik akut. Skema ketiga derajat keparahan, digambar untuk usus halus.
633
akibat hipertrofi otot kompensatorik. Lapisan mukosa
bagian yang meregang mungkin utuh atau mengalami
ulkus dangkal (ulkus sterkoral) akibat feses yang ter-
jepit dan mengeras.
Gambaran Klinis. Pada sebagian besar kasus
terjadi kelambatan pengeluaran mekonium awal, yang
diikuti oleh muntah dalam 48 sampai 72 jam. Bila yang
terkena adalah sebagian kecil segmen distal di rektnm,
obstruksi mungkin tidak total dan manifestasi baru
muncul belakangan pada masa bayi, dalam bentuk
obstruksi dan tinja encer yangberganti-ganti. Ancaman
utama terhadap kehidupan adalah timbulnya entero-
kolitis disertai gangguan cairan dan elektrolit. Walau-
pun jarang, kolon yang teregang dapat mengalami
perforasi, biasanya di sekum yang berdinding tipis.
Diagnosis ditegakkan dengan memastikan tidak ada-
nya se1 ganglion di segmen usus yang tidak teregang.
Megnkolon didopnt dapat terjadi akibat (1) penyakit
Chagas; pada penyakit tersebut tripanosoma secara
langsung menginvasi dinding usus dan memsak
pleksus, (2) obstmksi organik usus olehneoplasma atau
strikbur peradangan, (3) megakolon toksik sebagai kom-
plikasi kolitis ulserativa atau penyakit Crohn (dibahas
kemudian), atau (4) gangguan psikosomalik fungsional.
Kecuali penyakit Chagas karena tripanosoma, yang
jelas teqadi peradangan di ganglion, bentuk megakolon
lain tidak berkaitan dengan defisiensi ganglion mural,
PENYAKIT VASKULAR
Penyakit Usus lskernik
Kelainan iskemik mungkin terbatas di usus halus
atau besar atau mengenai keduanya, bergantung pada
pembuhrh(-pembuluh) yang terkena. Oklusi akut satu
INFARK MURAL INFARK MUKOSA
I
Mukosa
Muskularis
mukosa
@ @ Submukosa
Muskularis
propfla
g** - *"i9,# ":-*-:::*:::l
Serosa
634 I BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTRO|NTESTINAL

dari tiga pembuluh darah pemasok utama nntltk rrslrs-.

arteria seliaka, mesenterika superior, dan mesenterika
inferior-dapat menyebabkan infark luas di usus.
NamtLn, gangguan yang berkembang secara perlahan
pada salah satu pembuluh mungkin tidak menimbul-
kan efek karena luasnva interkoneksi anastomotik di
antara pembtrltrh darah. Lesi di end-nrterics yang
menembus dinding usus menyebabkan lesi iskemik
fokal yang kecil. Seperti diperlihatkan pada Gambar
15-20, keparahan cedera bervariasi dari infnrk trnns-
mttnl ustts, yang mengenai seluruh lapisan visera,
lringga infnrk murnl mukosa dan submukosa tanpa
nrengenai dinding otot, hingga infnrk mukosn apabila
lesi tidak melebih muskularis rnrrkosa.
Infark transmural hampir selalu rnenr-rnjukkan Gambar 15-21
adanya oklusi akut sebuah arteria mesenterika utama.
Infark rnural atau mukosa lebih sering terjadi akibat lnfark usus halus, akibat oklusitrombotik akut arteria mesenterika
hipoperfusi fisiologik atau defek anatomik lokal dan superior.
mungkin akut atau kronis. Trombosis rrena mesenterika
jarang menyebabkan ganggllan rraskularisasi. Faktor
predisposisi untuk ketiga bentuk iskemia adalah
sebagai berikr,rt:
1 Trombosis nrteri'. aterosklerosis berat (biasan)ra di
pirngkal pembuluh mesenterium), r'askulitis siste- jelas. Secara histologis, perubahan yang ditemukan
mik, anenrisma disekans, tindakan angiografik, sesuai perkiraan berupa edema mencolok, perdarahan
bedah rekonshuktif aorta, kecelakaal bedah, keada- interstisium, nekrosis, dan terlepasnya mukosa. Dalam
an hiperkoagulasi, dan kontrasepsi oral
24 jam bakteri usus menyebabkan gangren dan
kadang-kadang perforasi usus.
I Entbolus orteri: r,egetasi jantung (seperti pada endo-
lnfark mural dan mukosa memiliki ciri khas lesi
kardiiis, atau infark miokardium dengan trombosis
multifokal yang diselang-selingi oleh bagian yang sehat.
murai), tindakan angiografik, dan ateroembolisrne Lokasi lesi bergantung sebagian pada derajat pe-
aorta nyempitan aterosklerotik yang sudah ada pada arteri
a Trombosis z:cnn: keadaan hiperkoagr-rlasi yang di- bersangkutan; lesi mungkin tersebar luas di usus halus
picr-r oleh, sebagai contoh, konhasepsi oral atar-r defi- atau usus besar. Fokus ini mungkin terlihat dari per-
siensi antitrombin III, sepsis intraperitonenm, ke- mukaan serosa, mungkin juga tidak, karena berdasar-
adaan pascaoperasi, neoplasma iirtravaskular kan definisi iskemia tidak mengenai seluruh ketebalan
invasi f (terutama karsinom a hepatoselr,rlar), sirosis, usus. Bila usus dibuka, tampak penebalan edematosa
dan tranma abdomen hemoragik di mukosa, kadang-kadang disertai ulserasi
I Iskttmin nonoklusif: gagal jantr-rng, syok, dehidrasi, dangkal. Gambaran histologiknya adalah gambaran
cedera akut: edema, perdarahan, dan nekrosis lapisan
obat vasokonstriksi (misal, digitalis, vasopresin, jaringan yang terkena (Gbr. 15-22). Peradangan terjadi
propranolol) di tepi lesi, dan eksudat peradangan yang mengandung
1 Lnin-lnin: cedera radiasi, volr,ulus, striktur, dan fibrin (pseudomembran), biasanya akibat superinfeksi
herniasi internal atau eksternal bakteri, mungkin melapisi mukosa yang terkena. Selain
itu, insufisiensi vaskular kronis dapat menyebabkan
peradangan kronis dan pembentukan ulkus, yang mirip
dengan penyakit usus meradang idiopatik (dibahas
pada bagian berikut).
: MORFOLOGI
lnfark usus transmural dapat mengenai sepotong
segmen yang pendek atau panjang, bergantung pada
pembuluh tertentu yang terkena dan kepatenan pem- Gambaran Klinis. Cedera usus iskemik paling
buluh anastomosis. Baik akibat oklusi aderi atau vena, sering terjadi pada r-rsia lanjr-rt. Pada lesi transmural,
infark selalu akan menyebabkan gambaran hemoragik timbtrlnyeri abdomen nrendadak, sering melebihi tanda
merah tua karena aliran darah ke daerah yang rusak fisik yang diperlihatkan. Kadang-kadang nveri disertai
(Gbr. 15-21). Cedera iskemik biasanya berawal di diare berdararh. Onset nyeri cenderung lebih mendadak
mukosa dan meluas ke arah luar; dalam 18 sampai 24 pada embolus mesenterinm dibandingkan pada
jam terbentuk eksudat encer fibrinosa di atas serosa.
trombosis arteri atau vena. Karena pent'akit ini dapat
Pada oklusi arteri, batas usus normal di sampingnya
berkembang sehingga menyebabkan syok dan kolaps
cukup tegas, tetapi pada oklusi vena batas relatif kurang
vasknlar dalam beberapa jam, diagr-rosis harus cepat
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 635
'ffilrr*.,
lnfark mukosa usus halus. Mukosa mengalami perdarahan, dan
tidak terdapat lapisan epitel. Lapisan usus sisanya utuh.
ditegakkan, sehingga diperlukan indeks kecurigaan
vang tinggi dalam situasi yang sesuai (misal, baru
menjalani bedah abdomen mayor, baru mengalami
infark miokardium, fibrilasi atrium, atau manifestasi
yang mengisyaratkan adanya endokarditis vegetatif).
Angka kematian pada infark usus mendekati 90%,
terutama karena jeda waktu antara onset gejala dan
perforasi akibat gangren sangat singkat.
Sebaliknya, iskemia mural dan mukosa mungkin
bermanifestasi hanya sebagai nyeri abdomen yang
tidak jelas sebabnya atau perdarahan saluran cerna,
kadang-kadang disertai nyeri atau rasa tidak nyaman
di abdomen yang mllncul perlahan. Kecurigaan
muncril apabila pasien pernah mengalami keadaan
yang memlrngkinkan hipoperfusi usus, misalnya
serangan gagal dekompensasi kordis berat atau syok.
Infark mukosa dan mr-rral itu sendiri tidak mematikan
dan memang biia penyebab hipoperfusi dapat diatasi,
lesi dapat sembLrh.
Angiodisplasia
Pelebaran pembuir-rh darah mr-rkosa dan submukosa
yangberkelok-kelok paling sering ditemukan di sekum
atau kolon kanan, biasanya setelah usia 60-an. Pem,
buluh darah ini mudah ruptur dan mengelnarkan
darah ke lumen. Kelninnn ini merttpnkan penyebab
pndn 20% perdnrnhnn signiflcan snluran cernn btrwnh.
Perdarahannya mungkin kronis dan intermiten dan
hanya menyebabkan anemia berat, tetapi dapat juga
bersifat akut dan masif walaupun jarang.
Kelainan ini kadang-kadang merupakan bagian
dari suatu penyakit sistemik, seperti telangiektasia
hemoragik herediter (sindrom Osler-Weber-Rendtr)
atau skleroderma terbatas, yang kadang-kadang di-
sebut sindrom CREST (Bab 5). Umumnya angio-
displasia adalah kelainan tersendiri yang diperkirakan
terbenhrk selama berpuluh tahun akibat faktor mekanis
yang bekerja di dinding kolon. Karena melalui lapisan
otot, venapenetrans mengalami oklusi intermiten saat
konhaksi peristaltik, tetapi arteri yang berdinding tebal
tetap paten sehingga terjadi distensi dan ektasia vena.
Hemoroid
Hemoroid adalah dilatasi varises pleksus vena sub-
mukosa anus dan perianus. Dilatasi ini sering terjadi
setelah usia 50 tahun yang berkaitan dengan pe-
ningkatan tekanan rrena di dalam pleksus hemo-
roidalis. Faktor predisposisi Llmllm adalah mengejan
saat buang air besar pada konstipasi kronis dan stasis
vena saat kehamilan pada wanita yang bertrsia lebih
mllda. Walaupun jarang, hemoroid dapat meltcermin-
kan adanya hipertensi porta, biasanya akibat sirosis
hati (Bab 16).
Varises vena hemoroidalis superior dan media
muncul di atas garis anorektum dan ditr"rtupi oleh
mtrkosa rektr,rm (hemoroid interna). Varises yang
muncnl di barvah garis anorektum mencerminkan
pelebaran plekslrs hemoroidalis inferior dan ditr"rtupi
oleh mnkosa anlls (hemoroid eksternn). Keduanya
adalah pembuluh yang melebar, berdinding tipis, dan
mridah berdarah, kadang-kadan g menutupi perdarah-
an dari lesi proksimal yang lebih serius. Hemoroid
dapat mengalami trombosis.. terutama apabila terkena
trauma saat tinja lewat. Hemoroid internus dapat
prolaps saat mengejan dan kemudian terperangkap
akibat tekanan sfingter anns sehingga terjadi pembesar,
an mendadak yang edematosa, hemoragik, dan sangat
nyeri atarr strangrrlasi.
PENYAKIT DIARE
Penyakit diare mernpakan entitas yang sering
ditemr-rkan. Banyak yang disebabkan oleh mikroba;
sebagian lainnya terjadi pada sindrom malabsorpsi
dan penyakit usus meradang idiopatik (dibahas di
bagian selanjutnya). Yang pertama dibahas adalah
penyakit yang dikenal sebagai dinre dan dise.nteri.
Diare dan Disenteri
Walauputt definisi posti dinre mnsilt belum pasti,
sebaginn besar pasien /nengganggap diare ndnlnh
peningkntnn mnssn tinjn, frekuensi bunng nir besnr, stnL
fltriditns (tingkat keencerarL) tinjn. Bagi banyak orang,
hal ini berarti pembentukan feses yang melebihi 250 g
per hari yang mengandung air 70"/" hingga 95o/,,.Pada
kasus diare yang parah dapat keh-rar cairan hingga 14
liter per hari, ekuivalen dengan volume darah yang
 636 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
beredarl Diare sering disertai oleh nyeri, keinginan
buang air besar, rasa tidak nyaman di perianus, dan
inkontinensra. Diare yang berdnrnh, berjumlnh sedikit,
dnn menimbulkan nyeri dikensl sebagni disenteri.
Penyakit diare dapat dikategorisasi sebagai berikut:
I Dinre sekretorik'. sekresi cairan usus netto yang
" isotonik dengan plasma dan menetap selama puasa
I Dinre osmotik: gaya osmotik beriebihan yang
ditimbulkan oleh zat terlarut dalam lumen dan
mereda dengan puasa
I Penyakit eksudatif: keluarnya tinja purulen ber-
darah yang menetap selama puasa; tinja sering
keluar. tetapi volumenya mrlngkin sedikit atar-r
banyak
I Malabsorpsl: keluarnya tinja dalam jumlah besar
disertai peningkatan osmolaritas akibat nutrien dan
Tabel 15-6. PENYEBABUTAMAPENYAKITDTARE
Diare Sekretorik
lnfeksi: kerusakan epitel permukaan akibat virus
Rotavirus
Virus Nonvalk
Adenovirus enterik
lnfeksi: diperantarai oleh enterotoksin
Vibrio cholerae
Escherichia coli
Bacillus cereus
Iostridi u m pertri nge n s
C rotavirus, kalsivirus, dan Escherichin coli entertoksi-
Neoplastik: pengeluaran peptida atau serotonin oleh tumor
Pemakaian laksatif berlebihan
Diare Osmotik
Terapi Iaktulosa (untuk ensefalopati hepatik, konstipasi)
Lavase lambung untuk tindakan diagnostik
Antasid (MgSOo dan garam magnesium lainnya)
Penyakit Eksudatif
lnfeksi: kerusakan lapisan epitel
Shrge//a spp.
Salmonella spp.
Campylobacter spp.
Entamoeba histolytica
Penyakit usus meradang idiopatik
Malabsorpsi
Gangguan pencernaan intralumen
Gangguan penyerapan sel mukosa
Berkurangnya luas permukaan usus halus
Obstruksi Iimfatik
lnfeksi: gangguan absorpsi sel mukosa
Giardia lamblia
Gangguan Motilitas
Penurunan waktu retensi usus
Pengurangan panjang usus secara bedah
Disfungsi saraf, termasuk irritable bowel syndrome
Hipediroidisme
Penurunan motilitas (peningkaian waktu retensi usus)
Terbentuknya lengkung usus yang "buntu" saat pembedahan
Pertumbuhan berlebihan bakteri di usus halus
GASTROINTESTINA,L
kelebihan lemak (steatorea) yang tidak diserap; hal
ini biasanya mereda dengan pllasa
I Gangguan motilitns: sangat bervariasi dalam hal
pengeluaran tinja, volume, dan konsistensinya;
bentuk lain diare harus disingkirkan
Penyebab utama diare disajikan pada Tabel 15-6;
entitas tertentu dibahas di sini. Penting untuk diingat
bahwa banyak mekanisme dapat bersifat operatif pada
beberapa pasien.
Enterokolitis lnfeksius
Penyakit usus akibat mikroba ditandai temtama
oleh diare dan kadang-kadang oleh kelainan ulsero-
inflamasi di usus halus atau besar. Enterokolitis infeksi
adnlsh mnsslah globnl yaug proporsitryo snngat besar,
menyebabknn 2,9 juta kematian di selunh dunin setinp
ttthttn dsn di sebagian rLegnra menyebabkon sepnrtilt
kemstisn pocltt nnak berusict ktLrnng dari 5 tahun.
Walaupun lebih jarang ditemukan di negara industri,
enterokoLitis inJeksi masih mempakan penyebab sekitar
1,5 episode diare per orang (anak dan dewasa) per
iahun, dan frekuensi hany a- kedua setelah masuk angin
(common cold). Di Amerika Serikat, sekitar 500 bayi
dan anak meninggal akibat diare per tahun. Selain itu,
masalah kesehatan tersering yang ditemr.rkan oleh lebih
dari 300 jr"rta orang yang bepergian ke luar negeri per
tahun adalah diare.
Berbagai penyebab yang sering ditemukan adalah
genik. Namun, banyak patogen yang dapatmenyebab-
kan diare; penyebab utama berbeda-beda sesuai usia,
gizi, dan status imun pejamu, lingkungan (kondisi
kehidupan, program kesehatan masyarakat), dan
predisposisi tertenlu, misalnya bepergian ke luar negeri,
terpajan organisme yang lebih virulen saat dirawat di
rumah sakit, dan perpindahan akibat perang. Pada
,10% sampai 507o kasus, penyebab spesifik tidak dapat
diisolasi.
Di seluruh dunis, penynkit pnrnsit tLstts dnn infeksi
protozoa jugn sering menyebnbkan enterololitis infeksi
kronis stnu rekuren. Secara kolektif, penynkit ini
mengenoi lebih dnri separuh populasi dtLnin, knrenn
bersifat endemik di negarn yang belttm berkembnng.
Dari berbagai infeksi saluran cerna bawah, hanya
beberapa contoh yang dibahas di sini.
Gastroenteritis Virus. Infeksi virus pada epitel
superfisial usus halus setidaknya merusak sel ini dan
fungsi absorptifnya. Repopulasi vilus usus halus oleh
enterosit imatur dan dipertahankannya secara relatif
sel sekretorik kriptus menyebabkan sekresi air dan
elektrolit, yang diperberat oleh diare osmotik akibat
nutrien yang belum terserap seluruhnya. Bukti terakhir
menunjukkan bahwa faktor intrinsik virus seperti pro-
tein nonstruktural 4 (NSP4) rotavirus mungkin dapat
menyebabkan diare secara langsung yang terjadi
sebelum enterosit rusak oleh faktor virulensi virus.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL
T 637
Beberapakeiompokvi.us tertentudapatmenyebab- adalah staphyrococcLLs atlreus, spesies vibrio, d.an
kan geiala:
clostridium "per/ringens. iiuri"r-, juga mungkin
) I?otna-irus diperkirakan menyebabkan sekitar 130 menelanneuro-toksinyangsudahjadi,sepertiiang
juta kasus dan 0,9 juta kematian per tahun di dihasilkan oleh Clostridium bottr'Jinum.
seluruh dunia. Populasi yang terkeni adalah anak
_ Infe.k?: o-le.h orgnnisme toksigenik, yang berprolife-
berusia 6 sampai 24 tahunfpenyebaran melalui
' rasididalamiumenttsusdanmengeluarkansuatu
. pencemaran feses-oral. - - enterotoksin.

'
Kalisiuirus merupakan penyebab utama kasus t ty/etsi.oleh orgnnisme enteroinuasif, yang berpro-
gastroenteritis epidemik nonbakteri yangdifularkan lrferasl, menginvasi, dan merusak sel epitel mukosa.
melalui makanan pada anak yang ledih tua dan
orang dewasa' virus golongan ini jarang Dua mekanisme terakhir benar-benar melibatkan
3.""F-
infeksi anak yang tebih mLr,la. Virirs iniaahu[u replikasitakteri di usus dan bergantr-rng pada tiga sifat
disebut sebagai famiii virus i1-il.il'ri,..r,
Norwalk.
I Virus lain yang menyebabkan diare infeksi pada 1
Kemompunn meleknt pacla sel epitei mu"kosc. Untuk
anak, yanghampir selalu ditularkan melaiui kontak
menimbuikan penyakit, organisme yang terteian
orang-ke-orang, adalah beberapa sribtipe ad"enoai_ harus mampu melekat ke *.rkoru; biia tijak, orga_
rus (Ad40 dan Acl41) dan ristriuirus.
nisme tersebut akan tersapu oieh arus cairan. per_
Enterokolitis Bakteri. penyakit diare akibat lekatan ini -ssling diperantarai oleh,tclltt:sin (yang
bakteri rnem.iliki beberapa mekanisme penyebab dikoCe plasmin)-protein kaku liat yar,g diekspresi_
yang
dibahas secarasngkat pida Bab 9, tetapilayak diteka; kan pada permukaan organisme.
kan kembali di sini: 2. Kemampuitn mengeluarksn ente;.ctoksin. Or ga_
nisme enterotoksigenik m.enghasilkan polipepfida
f Ingesti toksin jadi, yang terciapat dalam makanan
yang menyebabkan diare. polipeptida tersebut
tercemar. Penyebab utama keracunan makanan
mungkin be rsif at s ec r etn g 0 gues, y a^g mengak tifkan

Tabel 15-7. PENyEBAB UTAMAENTEROKOLTTTS BAKTERTALTS

Organisme Mekanisme Patogenik Sumber Gambaran Klinis

Escherichia coli
ETEC Toksin mirip-kolera, tidak ada
invasi
STEC Toksin Shiga tidak ada invasi
EPEC Perlekatan, hilangnya enterosit,
tidak ada invasi
EIEC lnvasi, penyebaran lokal
EAEC Perlekatan agregatif, fimbriae,
toksin
Salmonella spp.
lnvasi, transJokasi, peradang-
an iimfoid, penyebaran
Shrge//a spp.
Invasi, penyebaran lokal
Campylobacter ?Toksin, invasi
Ye rs i n i a e nte ro co I iti c a lnvasi, translokasi, peradangan
limfoid, penyebaran
Vibrio cholerae,
Enterotoksin, tidak ada invasi
spesies Vibriolainnya
Clostridium difficite Sitotoksin, invasi lokal
C lostridi u m perfri ng en s Enterotoksin, tidak ada invasi
Mycobacterium lnvasi, fokus peradangan
tuberculosis muraldengan nekrosis
dan pembentukan jaringan
parut
Makanan, air Traveler's diarrhea (diare pelancong), ter_
masuk: Dtare encer
Produk daging sapi Kolitis hemor.agik, sindrom hemolitik_
yang kurang matang uremik (Bab 14)
Makanan penyapih, air Diare encer, b;ryi dan batita
Keju, air, orang-ke-orang Demam, nyeri, diare, disenteri
Ledakan kasus sporadik Diare akLrt atau persisten (>i4
hari)pada
an.rk berus ja kurang dari 2 tahun
Susu, daging sapi, Den am, nyeri, diare atau disenteri,
telur, ayam bakteremta, infeksi ekstraintestinal,
ledakln kasus oleh sumberyang sama
Orang-ke-orang, Demam, nyeri, diare, disenterj, penyebaran
inokulum-sedikit epidemik
Susu, ayam, Demam, nyeri, diare, disenteri, sumber
kontak hewan makanan, reservoar hewan
Susu, daging babi Demam, nyeri, diare, limfadenitis
mesenterika, infeksi ekstraintestinal,
sumber makanan
Ai1 kerang, penyebaran Diare encer, kolera, penyebaran pandemik
orang-ke-orang
Penyebaran lingkungan Demam, nyeri, diare berdarah, setelah
nosokomial pemakaian antibiotik, penuiiaran nosokomial
Daging, ayam, ikan Diare encer, sumber makan an,,,pigbel'
Susu tercemar, Nyeri abdomen kronrs, penyulit malabsorpsi,
menelan organisme striktur, perforasi, fistula, perdarahan
yang dibatukkan

EAEC' E coli enteroagregatif; EIEC, E. coli enteroinvasif; EPEC,

E. collenteropatogenik; ETEC, E coli enterotoksigenik; srEC,
penghasil toksin Shiga. E. coli
638 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

sekresi tanpa menyebabkan kerusakan sel; toksin

kolera, yang dihasilkan oleh Vibrio cholerae, adalah menyebabkan penyebaran sistemik (demam tifoid).
prototipe toksin jenis ini. polipeptida tersebut juga Demam tifoid adalah penyakit berkepanjangan yang
mungkin berupa sitotoksin, yang menyebabkin memiliki ciri bakteremia (minggu pertama), ke_
nekrosis sel epitel secara Iangsung, seperti dicontoh_ terlibatan retikuloendotel luas disertai splenomegali
kan oleh toksirr Shiga dan fokus nekrosis di hati (minggu kedua), dan
ulserasi bercak Peyer disertai perdarahan dan
3. Kemamptnn menginunsl. Organisme enteroinvasif,
ulserasi usus (minggu ketiga). Kolonisasi kandung
seperti Shigella, memiliki sebuah plasmid virulensi
empedu menyebabkan pasien menjadi pembawa
besar yang menyebabkan kuman ini memiliki kuman (carrier) kronis; infeksi kronis juga dapat
kemampuar-i rnenembus sel epitel. Hal ini diikuti mengenai sendi, tulang, meningen, dan tempat lain.
oleh proliferasi intrasel, lisis sel, dan penyebaran I Shigella terutama menyerang kolon distal, me_
dari sel ke sel. Organisme lain, seperti Silntonelln nimbulkan peradangan akut mukosa dan erosi
t"typhi dan Yersinin enterocoliticn, bergerak melewati I Campylobacter jejuni (dan spesies lain) menyerang
sel epitel mukosa untuk masuk ke limfe dan aliran usus halus, apendiks, dan kolon, menimbulkan
darah. ulkus superfisial, peradangan mukosa, dan eksudat
I Yersinia enterocolitica dan y. pseudotuberculosis
Bakteri utama yang menyebabkan enterokolitis menyerang ileum, apendiks, dan kolon. lnvasi ke
bakterialis disajik.rn pad.r T.rbel 15-2. bercak Peyer menyebabkan pembesaran kelenjar
getah bening mesenterium disertai granuloma
nekrotikans. Penyebaran sistemik dapat menimbui_
kan peritonitis, faringitis, dan perikarditis.
s Vibrio cholerae (kolera) menyerang usus halus, ter-
MORFOLOGI utama bagian proksimal. Mukosa pada dasarnya
utuh, hanya dengan penurunan mukus di kriptus.
Karena patogen bakteri bermacam-macam, manifestasi
patologik penyakit bakteri pada usus halus dan kolon
I Clostridium difficile adalah organisme usus normal,
ietapi setelah pemberian antibiotik sistemik dapat
cukup bervariasi. Sebagian besar infeksi bakteri mem-
terjadi pertumbuhan berlebihan strain penghasil
perlihatkan pola kerusakan epitel permukaan yang
sitotoksin. Timbul kolitis pseudomembranosa khas,
nonspesifik, disertai peningkatan angka mitotik di yang namanya berasal dari adanya mukus dan deb_
kriptus mukosa dan penurunan pematangan sel epitel
ris fibrinopurulen mirip-plak yang lekat ke mukosa
permukaan. Hal ini diikuti oleh hiperemia dan edema
supedisial yang mengalami kerusakan (Gbr. 15_23).
lamina propria sefta infiltrasi neutrofil ke dalam lamina
Plak ini bukanlah "membran,, sejati karena koagu-
propria dan lapisan epitel dengan derajat bervariasi.
lumnya bukan suatu lapisan epitel.
Pada infeksi parah oleh bakteri penghasil sitotoksin atau
t Clostridium perfringens memperlihatkan gambaran
enteroinvasif, terjadi destruksi progresif mukosa yang
mirip dengan V. cholerae, tetapi disertai kerusakan
menyebabkan erosi, ulserasi, dan peradangan sub_
epitel. Sebagian strain menyebabkan enterokolitis
mukosa berat. Gambaran penting pada infeksi tertentu
nekrotikans berat disertai per-forasi (pigbel).
adalah sebagai berikut: J
a Mycobacterium tuberculosls yang tertelan memicu
Escherichia coli (organisme yang mudah ber_ peradangan kronis dan pembentukan granuloma
kembang biak)
di jaringan limfoid mukosa-terutama bercak peyer
I Strain enterotoksigenik (ETEC) menyerang usus
di ileum terminal-dan kelenjar getah bening
halus, dengan gambaran histologik mirip Vibrio re_
gional (Bab 13).
cholerae (dibahas pada bagian berikutnya)
I Strain penghasil toksin Shiga (STEC) O|ST:H7
menyebabkan penyakit terparah di kolon kanan,
disertai perdarahan dan ulserasi
r Strain enteropatogenik (EPEC) menyerang usus
halus, menyebabkan tumpulnya vilus
I Strain enteroinvasif (EIEC) menyerang kolon,
.: dengan gambaran histologik mirip Shlgeila
J Strain enteroagregatif (EAEC) juga menyerang
kolon dan memperlihatkan pola perlekatan ke
jaringan seperti "tumpukan bata,'.
I Spesies Salmonelta merupakan penyebab utama
ledakan-kasus enterokolitis yang berasal dari satu
sumber. Mikroba ini menimbulkan lesi mukosa lokal
terutama di ileum dan kolon (seperti pada S. enfer_
lfldis, S. typhimurium, dan yang lain). S. typhimurium
merupakan organisme contoh yang menginvasi
bercak Peyer dan menimbulkan ulkus lokal pada
jaringan limfoid yang mengalami pembesaran
Gambar 15-23
masif. Tanda utama S. typhi adalah penyakit sistemik
yang mengancam nyawa, yang invasi usus halusnya Kolitis pseudomembnanosa. Plak flbrin kuning dan debris peradangan
tampak melekat ke mukosa kolon yang memerah.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 639
*sii #
, T;*' ".lr*
Gambar l5-?4
Amubiasis kolon dengan tiga trofozoit Entamoeba histolytica di
dalam submukosa.
Infeksi Protozoa. Entamoeba histolytica adalah
parasit protozoa penyebab disenteri yang menyebar
melalui pencemaran feses-oral. Amuba menginvasi
kriptus kelenjar kolon dan terbenam di dalam sub-
mtrkosa (Gbr. 75 -2\ ; organisme kemudian menyebar
ke lateral untuk menyebabkan ulkus berbentuk botol
dengan leher sempit dan dasar lebar. Di dalam ulkus
mungkin hanya sedikit terdapat infiltrat peradangan.
Pada sekitar 40% pasien dengan disenteri amuba,
parasit menembus pembuluh porta dan membentuk
embolus ke hati sehingga terbentuk abses hati diskret
soliter (kadang-kadang multipel). Sebagian abses
memiliki garis tengah lebih dari 10 cm. Beberapa pasien
mungkin datang dengan abses hati amuba, tanpa
riwayat klinis disenteri amuba. Seperti pada lesi di usus,
reaksi peradangan di tepi minimal. ]aringan yang
mencair di rongga berlapis fibrin mungkin tampak
cokelat tua karena perdarahan. Kadang-kadang abses
amuba ditemukan pada paru, jantung, ginjal, bahkan
otak. Abses semacam ini menetap lama setelah penyakit
usus akut reda.
Giardia lsmblin adalah suatu protozoa usus yang
menyebar melalui air yang tercemar tinja. Giardia
melekat ke mukosa usus halus tetapi tampaknya tidak
melakukan invasi (Gbr. 15-25). Morfologi usus halus
berkisar dari normal hingga penumpulan mencolok
vilus disertai infiltrat peradangan campuran di lamina
propria. Diare malabsorptif tampaknya terjadi akibat
cedera sel mukosa oleh mekanisme yang belum
dipahami.
Kriptosporidiosis merupakan penyebab penting
diare pada hewan dan manusia di seluruh dunia.
Penyakit ini merupakan penyebab utama diare pada
anak darr menyebabkan hampir 20% kasus diare pada
anak di negara yang sedang berkembang. Penyakit ini
juga merupakan komplikasi fatal pada AIDS. Pe-
ningkatan penyakit ini disebabkan oleh pencemaran
*fre
.:+tw,
jfr
+l '#
'1.*
ffi
@ ,Uffi
G;r*her'i 5-.li.i
Gi a rd ia lamblia. Trofozoit (tandapanah) organisme tampak berada
di dekat epitel permukaan duodenum. Bahan lain di lumen adalah
mukus (kebiruan) dan sebuah eritrosit yang berpindah akibat
tindakan biopsi (H&E).
melalui air dan meningkatnya populasi yang berisiko
tercemar zoonotik.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis infeksi virus
dan protozoa telah disinggung secara singkat. Walau-
pun mungkin terlalu menyederhanakan, enterokolitis
bakterialis mengambil bentuk sebagai beriku t:
ta Ingesti toksin bakteri yang strdnh jadi. Gejala timbr"rl
dalambeberapa jam; diare dan distres abdomen akut
mengawaii penyakit yang mereda dalam sekitar
sehari. Neurotoksin sistemik yang tertelan, misal-
nya yang berasal dari C. botulirutm, dapat me-
nyebabkan gagal napas akut dan fatai.
tz Infeksi oleh patogen enterik. Beberapa jam sanrpai
hari setelah ingesti patogen enterik tinbul diarc dan
dehidrssi bila mekanisme patogenik primer adalah
pengeluaran enterotoksin atau disenteri biia meka-
nisme primernya adalah sitotoksin atalr proses
enteroinvasif. Diare pelancong (misal, Montentma' s
rellenge/ tttristn) biasanya terjadi setelah ingesti
makanan atau air yang tercemar tinja; penyakit
timbul mendadak dan mereda dalam 2-3hari.
t: Infeksi perlahan. Yersinia d,an Mycobncterium juga
dapat menyebabkan penyakit diare yang mirip
penyakit Crohn. Semua organisme enteroinvasif
dapat menyerupai, atau bahkan memicu, penyakit
usus meradang (inflammatory bowel disense)
idiopatik (dibahas pada bagian berikutnya).
Secara umum, enterokolitis bakterialis merupakan
penyakit yang lebih parah daripada penyakit virus.
Penyulit enterokolitis bakterialis terjadi akibat ke-
hilangan cairan masif atau kerusakan sawar mlikosa
usus danmeliputi dehidrasi, sepsis, dan perforasi. Pada
kasus yang paling parah, pasien cepat meninggal
apabila tidak diintervensi, terutama pada bayi.
 640 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
Kedaruratan saluran cema pada neonatus, terutama
mereka yang prematur atau berat lahimya rendah, ada-
{ah enterokolitis nekrotikn ns. Peradangan nekrotikans
akut pada usus halus dan besar ini diperkirakan terjadi
akibat kombinasi imaturitas fungsional usus neonatus,
koionisasi dan invasi oleh organisme patogenik, dan
-cedera iskemik sekunder. Mungkin hanya sebagian
kecil dari ileum terminal dan kolon asend".tr yung
terkena, atau malah seluruh usus halus dan besar.
Cedera pada awalnya hanya di mukosa, tetapi pada
kasus yang parah seluruh dinding usus mengalami
perdarahan dan menjadi gangren sehingga diperlukan
tindakan bedah. Pada kasus tipikal, terjadi distensi ab-
domen,nyeri tekan, ileus, dan diare denganperdarahan
samar atau nyata. Timbulnya gangren atau perforasi
mengancamnyawa.
Sindrom Malabsorpsi
Malabsorpsi ditnndai dengan penyerapan subop-
timal lemok, aitamin larut-lemak dan aitamin lain, pro-
tein, karbohidrat, elektrolit dan minernl, serta sir. Di
tingkat paling dasar, sindrom ini terjadi akibat ganggu-
an pada paling tidak satu dari fungsi normal pencerna-
an ini:
1,. Pencernsan intrnlumen, yar.g protein, karbohidrat,
dan lemaknya diuraikan secara enzimatis. Proses
berawal di mulut oleh air liur, mendapat penguatan
besar dari pencemaan peptik lambung, dan ber-
lanjut di usus halus, dibantu oleh sekresi enzim
pankreas dan efek emulsif empedu.
2. Pencernaan terminal, yang melibatkan hidrolisis
karbohidrat dan peptida masing-masing oleh di-
sakaridase dan peptidase, pada brush border
mukosa usus halus.
3. Transpor transepitel, yang nutrien, cairan, dan
elektrolitnya dipindahkan melewati epitel usus
halus untuk disalurkan ke sistem pembuluh usus.
Asam lemak yang diserap diubah menjadi triglise-
rida dan bersama dengan kolesterol dan apolipo-
protein B dibentuk menjadi kilomikron untuk
disalurkan ke sistem limfatik usus.
Sejumlah gangguan dapat mengganggu rangkaian
proses di atas secara langsung atau tidak langsung
(Tabel 15-8). Gangguan malabsorpsi yang paling sering
diitemukan di Amerika Serikat adalah insufisiensi
pankreas, penyakit seliaka, dan penyakit Crohn.
Pertumbuhan berlebihan bakteri normal di dalam
usus halus proksimal (bacterial ouergrozuth)1uga meng-
ganggu pencernaan intralumen dan dapat merusak sel
epitel mukosa. Defisiensi imunologik, kurangnya ke-
asaman lambung, dan stasis usus, misalirya akibat
perubahan anatomi usus halus setelah pembedahan,
mempermudah bakteri tumbuh berlebihan. Mukosa
usus pada bncterial ozsergrowth ini normal atau mem-
perl iha tkan kerusakan ringa n.
Gambaran khas pada gangguan pencernaan intra-
Iumen adalah diare osmotik akibat nutrien yang tidak
GASTROINTESTINAL
Tabel 15-8; SINDROMMALABSORPSI UTAMA
Gangguan Pencernaan lntralumen
Pencernaan lemak dan protein
lnsufisiensi pankreas akibat pankreatitis atau fibrosis kistik
Sindrom Zollinger-Ellison, disertai inaktivasi enzim pankreas
oleh kelebihan sekresi asam lambung
Kelarutan lemak, akibat gangguan sekresi empedu
Disfungsi atau reseksi ileum, disertai penurunan penyerapan
garam empedu
Terhentinya aliran empedu akibat obstruksi, disfungsi hati
Pra-absorpsiatau modifikasi nutrien oleh bakteri yang tumbuh
berlebihan
Kelainan Primer Sel Mukosa
Gangguan pencernaan terminal
Defi siensi disakaridase (intoleransi laktosa)
Pertumbuhan bedebihan bakteri, disertai kerusakan brush
border
Gangguan transpor transepitel
Abetalipoproteinemia
Berkurangnya Luas Permukaan Usus Halus
Enteropati peka-gluten (penyakit seliaka)
Sindrom usus-pendek; setelah reseksi bedah
Penyakit Crohn
Obstruksi Limfatik
Limfoma
Tuberkulosis dan limfadenitis tuberkulosis
lnfeksi
Enteritis infeksi akut
lnfestasi parasit
'l-ropical
sprue
Penyakit Whipple ( Trop h e ry m a wh ip pe lii)
latrogenik
Gastrektomi total atau subtotal
Reseksi atau bedah pintas ileum distal
tercerna, seperti pada insufisiensi pankreas, dan
steatorea-pengeluaran berlebihan lemak yang tak-
tercerna di tinja. Yang terakhir dapat terjadi akibat kerja
lipase pankreas yang tidak adekuat atau kurangnya
kelarutan lemak oleh empedu hati yang disekresikan
ke dalam lumen usus.
Contoh klasik gangguan penyerapan sel mukosa
adalah intoleransi lsktosa. Defisiensi herediter disaka-
ridase jarang ditemukan, tetapi memiliki dampak besar
karena pada bayi menyebabkan intoleransi susu, se-
hingga terjadi diare, penurunan berat, dan gangguan
tumbuh-kembang. Defisiensi didapat sering ditemukan
pada orang dewasa, temtama pada orangberkulithitam
Amerika Utara. Selain keharusan menghindari produk
susu, penyakit ini hanya memiliki akibat minimal. Mu-
kosa usus secara morfologis normal. Diagnosis mudah
ditegakkan dengan mengukur kadar hidrogen napas,
yang mencerminkan pertumbuhan berlebihan bakteri
karena banyAk terdapat karbohidrat di intralumen.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I
Defisiensi resesif autosomal apolipoprotein B
jarang ini menyebabkan
(nbetalipopr o teinemin) yang
sel ep-itel mukosa tidak mampu mengekspor lemak,
karena protein tersebut disintesis oleh sel ini agar lemak
makanan dapat diubah menjadi kilomikron untuk
diekspor ke sistem limfatik usus. Oleh karena itu, sel
absorptif mukosa mengandung badan inklusi lemak
bervdkuola, tetapi mukosa normal. Defisiensi ini me-
nyebabkan diare dan steatorea pada bayi dan ganggu-
an tumbuh-kembang yang signifikan. Juga terdapat
kelainan membran lemak sistemik, yang mudah dilihat
pada eritrosit sebagai transformasiburr ceII khas yang
disebut akantositosis.
Enteropati pekn-ghften, juga dikenal sebagai penyebab
seliaka, adalah prototipe penyebab noninfeksi
malabsorpsi yang terjadi akibat berkurangnya luas
permukaan penyerapan usus halus. Gangguan dasar
pada penyakit seliaka adalah kepekaan terhadap glu-
ten, komponen gandum dan padi-padian terkait (oai,
bnrley, dan rye) yang mengandung protein tak-larut
air gliadin. Peptida gliadin secara efisien disajikan oleh
sel penyaji antigen positif-HLA-DQ2 dan HLA-DQ-8
spesifik penyakit seliaka di lamina propria usus halus
pada sel T CD4+ sehingga muncul respons imun
terhadap gluten. Oleh karena itu, terdapat kerentanan
genetik yang kuat, dengan 95% pasien memiliki
haplotipe HLA-DQ2 dan sebagian besar dari sisanya
memiliki HLA-DQ8. Pajanan dini sistem imun imatur
bayi ke gliadin kadar tinggi merupakan kofaktor
penting untuk manifestasi kiinis penyakit seliaka pada
usia selanjutnya. Mukosa usus halus, bila terpajan glu-
ten, menyebabkan datangnya sejumlah besar sel B dan
sel plasma yang tersensitisasi ke gliadin; akumulasi
limfosit di mukosa lambung dan kolon juga dapat
terjadi. Selain mengisi lamina propria, limfosit juga
menyeberang ke dalam ruang epitel, disertai kemsakan
pada enterosit permukaan. Hasil akhimya adalah pen-
dataran totalvilus mukosa (sehingga luas permukaan
juga berkurang), yang mengenai usus halus terutama
proksimal jarang distal.
Dengan perkiraan prevalensi 1 dari 3000, penyakit
ini dianggap jarang di Amerika Serikat. Namun,
dengan uji serologik baru, sekarang diperkirakan
penyakit ini sangat sering terjadi, mengenai 1 dari 300
orang di Eropa dan Amerika Serikat. Banyak pasien
mengidap penyakit subklinis. Pasien dengan penyakit
seliaka memperlihatkan peningkatan kadar antibodi
serum terhadap berbagai antigen, termasuk gluten dan
autoantibodi IgA antiendomisium. Autoantibodi
antiendomisium di hrjukan terhadap transglutaminase
jaringan, suatu enzim yang ditemukan di mana-mana
dan mampu melakukan deaminasi terhadap peptida
gliadin. Hal ini meningkatkan presentasi peptida
tersebut oleh HLA-DQ2 sehingga terjadi respons proli-
feratif klona spesifik-gliadin.
sel T
Usia saat pasien memperlihatkan gejala diare dan
malnutrisi bervariasi dari masa bayi sampai dewasa
pertengahan; peniadaan gluten dari makanan akan
641
menyebabkan perbaikan yang dramatis. Namun,
pasien memiliki sedikit peningkatan risiko jangka-
panjang mengalami penyakit keganasan, yaitu dalam
kisaran dua kali lipat dibandingkan angka biasa.
Limfoma usus, terutama limfoma selT, lebih sering di-
temukan; keganasan lain mencakup karsinoma payu-
dara dan saluran cerna.
Tropical sprue dan penyakit Whipple adalah dua
penyakit yang termasuk sindrom malabsorpsi akibat
infeksi ustts. Tropical sprue mirip penyakit seliaka
dalam gejala, tetapi penyakit ini te4adi hampir hanya
pada orang yang tinggal atau mengunjungi daerah
tropis. Penyebab spesifik belum dapat dipastikan,
tetapi munculnya malabsorpsi dalam beberapa hari
atau minggu setelah diare akut akibat infeksi enterik
serta respons yang cepat terhadap terapi antibiotik
spektrum-luas merupakan isyarat kuat adanya proses
infeksi. Kelainan di usus halus bervariasi, dari hampir
normal hingga enteritis difus berat disertai pendataran
vilus. Berbeda dengan penyakit seliaka, cedera ditemu-
kan di semua level usus halus.
Penyakit \i\4ripple merupakan infeksi sistemik yang
jarang yang mungkin mengenai setiap organ tubuh
tetapi terutama menyerang Llsus, susunan saraf pusat,
dan sendi. Tanda utama penyakit Whipple adalah
dipenuhinya mukosa usus halus oleh makrofag positif-
P AS (periodic acid-Schffi di lamina propria. Organisme
penyebab adalah aktinomisetes gram-positif resisten-
biakan, Tropheryma whippelii. Walaupun bukan
merupakan patogen intrasel obligat, organisme yang
difagosit dan fragmennya dapat menetap di dalam
makrofag lamina propria selama bertahun-tahun.
Makrofag serupa ditemukan di otak, sinovium sendi
yang terkena, dan tempat lain. Penyakit Whipple, yang
terutama menjangkiti lakilaki berusia 40 hingga 50
tahun, menyebabkan sindrom malabsorpsi yang
kadang-kadang disertai limf adenopati, hiperpigmen-
tasi, poliartritis, dan keluhan susunan saraf pusat yang
tidak jelas. Respons terhadap pemberian antibiotik
biasanya cepat, walaupun pada beberapa pasien per-
jalanan penya ki t berkepanjangan.
Gambaran Klinis. Secara klinis, sindrom mal-
absorpsi lebih banyak kemiripannya satu sama lain
dibandingkan dengan perbedaannya. Keluarnya tinj a
yang sangat banyak, berbusa, berminyak, dan berwarna
kuning atau abu-abu merupakan tanda utama mal-
absorpsi, disertai penurunan berat, anoreksia, distensi
abdomen, borborigmi dan flatus, serta penciutan otot.
Malabsorpsi memengaruhi banyak sistem organ:
J Sistem hemntopoietik: anemia akibat defisiensi zat
besi, piridoksin, folat, atau vitamin Br, (vitamin B,
biasanya diserap di ileum) dan perdarahan akibat
defisiensi vitamin K (suatu vitamin larut-lemak)
a Sistem muskuloskeleton: osteopenia dan tetani
akibat gangguan penyerapan kalsium, magnesium,
vitaminD, danprotein
I Sistem endokrin: amenorea/ impotensi, dan inferti
litas akibat malnutrisi umum; dan hiperparatiroi-
 642 . BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
disme akibat defisiensi kalsium dal r itamin D yang
berkepanjangan
w Kulit: purpura dan ptekie akibat defisiensi vitamin
K; edema akibat defisiensi protein; dermatitis dan
hiperkeratosis akibat defisiensi vitamin A (juga
larut-lemak), sen& asam lemak gssnsial, danniasir;
mukositis akibat defisiensi vitamin
d Sistem saraf: neuropati perifer akibat defisiensi vi-
tamin A dan B,,
PH T\IYA,KdT U S US'VT tr ffi AM,E-N
ffi
NMEOPAT!K
Penyakit Crohn (Crohn disease, CD) dan kolitis
ulserativa (ulcerntiue colitis, UC) adalah gangguan
rekuren kronis yang penyebabnya tidal. diketahui.
Kedua penyakit ini memiliki banyak kesanr.ran gambar-
an dan secara kolektif disebut sebagai pcnyakit usus
meradang (inflammatory bowel disease, Igtr) idiopatik.
CD dapat mengenai semua bagian saluratt cerna, dari
esofagus hingga anus, tetnpi terutamo menl,.erang usus
hnltts dan kolon; sekitar sepnruh kast,; memper-
lihatkan peradangan granulomatosa nonpt kijuan. IJC
adalah penyakit nongranulomatosa yang terbatas di
kolon.Sebelum membahas penyakit ini secara terpisah,
kita akan membicarakan patogenesis kedua bentuk
PUM ini.
Etiologi dan Patogenesis. Usus normal selalu
b erada d alam keadaan perad angan " f isiol o gik", y ang
mencerminkan keseimbangan dinamik antara (1) faktor
yang mengaktifkan sistem imun pejamu, seperti mikroba
di lumen, antigen makanan, dan rangsangan inflamasi
endogen; dan (2) pertahanan pejamu yang menekan
(d own -r e g ul a t e) p er ad angan dan memp er tahankan
integritas mukosa. Penelitian mengenai penyebab
hilangnya keseimbangan inipada CD dan UC berhasil
mengungkap kan b anyak kesamaan, w alaupun ke dua
penyakit masih belum dapat diterangkan sehingga
sebaiknya disebut idiopatik. Walaupun CD dan UC
memiliki gambaran patofisiologi yang sama, terdapat
cukup banyak perbedaan sehingga keduanya layak
dianggap sebagai penyakit yang berbeda. Upaya untuk
menjelaskan asal-muasal penyakit tersebut telah
mencakup penelitian tentang hal berikut:
a Predisposisi genetik. Tidak diragukan lagi bahwa
faktor genetik penting pada IBD. Anggota keluarga
dekat (derajat-pertama; first degree relatiaes)
memiliki kemungkinan 3 htngga2} kali lipatmeng-
idap penyakit, dan kembar monozigot memperlihat-
kan angka kesamaan (concordance rate) PC 30%
hingga 50% (lebih sedikit pada kolitis ulserativa).
Pemindaian terhadap genom pasien mengisyarat-
kan bahwa beberapa lokus pada kromosom3,7,12,
dan 16 terlibat. Yang paling menarik adalah
penemuan terakhir adanya lokus IBD1 di kromosom
16. Produk gen tersebut, NOD2,mengakbifkan faktor
nukleus kappa B (NFrcB) di makrofag sebagai
GASTROINTESTINAL
respons terhadap lipopolisakarida bakteri sehingga
mungkin berperan mengendalikan respons pe-
radangan imunologik. Sesuai dengan konsep dis-
fungsi imunologik sebagai dasar, baik CD maupun
UC dilaporkan berkaitan dengan alel spesifik
kompleks histokompatibilitas mayor kelas II (MHC
II). Yang menarik, UC dilaporkan berkaitan dengan
HLA-DR2 (pada orang Jepang), sedangkan CD
tampaknya berkaitan dengan alel spesifik HLA-
DR1 dan -DQwS. Berbagai keterkaitan ini me-
nunjukkan bahwa CD dan UC secara genetis
berbeda.
m Faktor imunologik. Semakin banyak bukti yang
menunjukkanbahwa CD dan UC berkaitan dengan
gangguan imunitas mukosa yang parah. Bukti pa-
ling meyakinkan untuk mendukung hipotesis ini
datang dari model hewan IBD. Mencit "knockout"
yang gennya untuk sitokin (IL-2, IL-10, TNF),
reseptor sitokin (IL-2Ra, IL-10R), atau reseptor sel T
dihilangkan mengalami peradangan di usus yang
mirip IBD. Kesimpulan penting yang dapat ditarik
dari penelitian ini adalah bahwa berbagai bentuk
disregulasi imun dapat menyebabkan peradangan
usus. Sesuai dengan ini, pada pasien dengan CD
dan UC, ditemukan banyak kelainan imunologik.
Walaupun baik sel T maupun B aktif dapat ditemu-
kan di mukosa, tampaknya sel T lah yang merupa-
kan kekuatan pendorong dalam IBD. Autoantibodi,
seperti antibodi antisitoplasma neutrofil (ANCA),
yang ditemukan pada sebagian pasien UC, di-
anggap sekunder bagi penyakit.
d Fsktor mikroba. Tempat yang terkena IBD-ileum
distal dan kolon-penuh oleh bakteri. Meskipun
tidak ada bukti bahwa penyakit ini disebabkan oleh
mikroba, cukup besar kemungkinannya bahwa
mikroba merupakan antigen pemicu bagi sistem
imun yang secara mendasar sudah kacau. Konsep
ini diperkuat oleh pengamatan bahw apadamodel
mencit, IBD timbul apabila terdapat flora usus nor-
mal, tetapi tidak timbul pada mencit yang bebas
mikroba.
Secrtra singknt, IBD adalah suatu kelompok
heterogen penynkit yang ditandai dengan respons
imun mukosa yang berlebihan dan destruktif. Cedern
jaringan pada IBD besar kemungkinannya dipicu oleh
jalur genetik dnn imunologik yang berngam yang
dimodifikasi oleh pengaruh lingkungan, termnsuk
mikroba dan produknya.
Peradangan adalah jalur nkhir bersama pada
patogenesis IBD. Baik manifestasi klinis IBD maupun
kelainan morfologik akhirnya merupakan hasil peng-
aktifan sel radang-neutrofil pada awalnya dan
selanjutnya sel mononukleus. Berbagai produk se1
radang ini menyebabkan cedera jaringan nonspesifik.
Peradangan menyebabkan (1) gangguan integritas
sawar epitel mukosa, (2) hilangnya fungsi absorptif sel
epitel permuknnn, dan (3) pengaktifan sekresi sel
krip tus. Peradangan akhimya menyebabkan destruksi
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 643

mukosa, sehingga gangguan fungsi sawar dan

absorptif mukosa semakin parah. Secara kolektif, hipertrofi muskularis propria. Akibatnya, lumen hampir
proses ini menyebabkan diare berdarah intermiten yang selalu menyempit; di usus halus hal. ini secara
radiografis muncul sebagai "string slgn", arus sempit
khas bagi penyakit ini. Sebagian besar pendekatan
barium yang melewati segmen yang sakit. Striktur dapat
terapeutik saat ini bekerja secara keseluruhan atau
terjadi di kolon tetapi biasanya tidak terlalu parah.
sebagian, melalui penekanan nonspesifik sistem imun.
Gambaran klasik CD adalah batas yang tegas antara
segmen yang sakit dengan bagian usus yang sehat.
Apabila banyak segmen terkena, usus di antaranya
Penyakit Crohn pada dasarnya normal ("skip lesions").
Penyakit ini dapat mengenai semua bagian saluran Di mukosa usus, penyakit dini memperlihatkan ulkus
mukosa fokal mirip canker sores (ulkus aftosa), edema,
cerna, dari mulut hingga anus. Kasus aktif CD sering
dan hilangnya tekstur normal mukosa. Seiring dengan
disertai oleh penyulit imunologik ekstraintestinal, perkembangan penyakit, ulkus menyatu membentuk
seperti iritis dan uveitis, sakroiliitis, poliartritis migra- ulkus linier panjang seperti ular, yang cenderung ber-
torik, eritema nodosum, perikolangitis hati dan koia- orientasi sesuai aksis usus (Gbr. 'l 5-26). Karena
ngitis sklerotikans (penyakit peradangan saluran mukosa di antara lesi relatif tidak terkena, mukosa usus
empedu), dan uropati obstruktif disertai nefrolitiasis memperlihatkan tekstur kasar seperti berbatu-batu.
dan kerentanan terhadap infeksi saluran kemih. Terbentuk fisura sempit di antara lipatan mukosa.
Amiloidosis sistemik merupakan penyulit tahap lanjut Fisura ini sering menembus ke dalam melalui dinding
yang jarang ditemukan. Oleh karena itu, CD harus di- usus hingga ke serosa. Hal ini dapat menyebabkan
pandang sebagai suatu penynkit peradangan sistemik perlekatan dengan lengkung usus yang berdekatan.
dengan predominansi keterlibatan saluran cerna. Perluasan lebih lanjut fisura menyebabkan terbentuk-
nya fistula atau saluran sinus, baik ke viskus yang
Epidemiologi. CD, yang tersebar di seluruh dunia,
melekat, ke kulit luar, atau ke dalam suatu rongga buntu
jauh lebih prevalen di AS, Inggris, dan Skandinavia
untuk membentuk abses lokal.
daripada di Eropa Tengah dan jarang di Asia dan Pada pemeriksaan mikroskopik, mukosa memper-
Afrika. Di Amerika Serikat, insidensi tahunannya lihatkan beberapa gambaran khas (Gbr. 15-27): (1)
adalah 3 sampai 5 per 100.000 populasi, yang sedikit
lebih rendah daripada insidensi kolitis ulserativa.
Insidensi dan prevalensi CD terus meningkat di
Amerika Serikat dan Eropa Barat. Penyakit ini timbul
pada semua usia, dari anak hingga usia lanjut, tetapi
insidensi puncak adalah antara dekade kedua dan
ketiga kehidupan, dengan puncak kecil pada dekade
keenam dan ketujuh. Perempuan sedikit lebih sering
terkena daripada laki-laki. Orang berkulit putih
tampaknya dua sampai lima kali lebih sering terkena
daripada orang bukan kulit putih. Di Amerika Serikat,
CD ditemukan tiga sampailima kali lebihbanyak pada
orang Yahudi daripada non-Yahudi.

TVIORFOLOGI
Pada CD, kelainan nyata yang hanya melibatkan usus
halus ditemukan pada 30% kasus, usus halus dan
kolon'pada 4Ao/o, dan hanya kolon pada sekitar 30%.
CD dapat mengenai duodenum, lambung, esofagus,
dan bahkan mulut, tetapi tempat-tempat ini sangat
jarang terkena. Apabila telah berkembang sempurna,
CD.ditandai dengan (1) peradangan usus yang ber-
batas tegas dan biasanya transmural dan mepyebab-
kan kerusakan mukosa, (2) adanya granuloma non-
perkijuan pada40o/o sampai 607o kasus, dan (3) fisura
disertai pembentukan fistula. Pada segmen yang sakit, Gamhar'i 5-?fi
serosa menjadi granular dan berwarna abu-abu suram
Penyakit Crohn pada ileum yang memperlihatkan penyempitan lu-
serta mesenterium sering membungkus permukaan
men, penebalan dinding usus, perluasan lemak mesenterium di
usus ("creeprng fat'). Dinding usus seperti karet dan
serosa ("creeprngfaf'), dan ulkus linierdi permukaan mukosa (mafa
tebal, akibat ederha, peradangan, fibrosis, dan
Pana!'\.
644 . BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
Gambar 15-27
Penyakit Crohn pada kolon yang memperlihatkan sebuah fisura
dalam yang meluas hingga ke dinding otot, ulkus kedua yang dangkal
(kanan atas), dan mukosa di antaranya yang relatif utuh. Terdapat
banyak agregat limfosit, yang terlihat sebagai bercak-bercak padat
biru sel di pertemuan antara mukosa dan submukosa.
peradangan, dengan infiltrasi neutrofil ke dalam lapisan
epitel dan akumulasi di dalam kriptus untuk membentuk
abses kriptus; (2) ulserasi, yang merupakan hasil akhir
penyakit aktif; dan (3) kerusakan mukosa kronis dalam
bentuk distorsi arsitektur, atrofi, dan metaplasia (ter-
masuk metaplasia lambung rudimenter di usus). Granu-
loma dapat ditemukan di mana saja dalam saluran
cerna, bahkan pada pasien dengan GD yang terbatas
di satu segmen usus. Namun, tidak adanya granuloma
tidak menyingkirkan diagnosis CD. Pada segmen yang
sakit, muskularis mukosa dan muskularis propria biasa-
nya sangat menebal, dan fibrosis mengenai semua
lapisan jaringan. Agregat limfoid yang tersebar di
berbagai lapisan jaringan dan di lemak ekstramural
juga khas.
Yang terutama penting pada pasien dengan penyakit
kronis adalah kelainan displastik yang muncul di sel
epitel mukosa. Kelainan ini dapat fokal atau meluas,
cenderung bertambah seiring waktu, dan diperkirakan
berkaitan dengan peningkatan lima sampai enam kali
lipat risiko karsinoma, terutama di kolon.
GASTROINTESTINAL
Gambaran Klinis. Gambaran CD sangat ber-
variasi dan sulit diperkirakan. Manifestasi utama
adalah serangan berulang diare, kram abdomen, dan
demam yang berlangsung beberapa hari sampai
minggu. Manifestasi ini biasanya muncul secara
perlahan, tetapi pada beberapa kasus, terutama pada
usia muda, onset nyeri sedemikian mendadark semen-
tara diarenya sedemikian ringan sehingga dilakukan
eksplorasi abdomen dengan diagnosis apendisitis.
Melena ditemukan pada sekitar 50ok kasus yang
melibatkan kolon; meler-ra ini biasanya ringan tetapl
kadang-kadang masif. Pada sebagian besar pasien,
setelah suatu serangan awal, manifestasi mereda
sendiri atau setelah pengobatan, tetapi hal ini biasanya
diikuti oleh kekambuhan, dan interval antara serangan
berikutnya semakin singkat. Pada 10% hingga 20%
pasien, interval bebas-gejala setelah serangan awal
dapat berlangsung beberapa puluh tahun, dan untuk
sedikit pasien yang beruntung serangan alvai ini
adalah yang terakhir. Namun, sekitar 20% pasien terus
mengalami penyakit aktif setelah diagnosis. Bagi
sebagian besar, perjalanan penyakit berfluktuasi antara
beberapa tahun sakit dan beberapa tahun sehat. Pada
perjalanan yang kronis ini dapat terjadi serangan ma-
labsorpsi dan sebagian manifestasi ekstraintestinal
yang telah disinggung di atas.
Konsekuensi CD yang berat adalah (7) terbentulcnyn
fistuln ke lengkung usus lainnya, kandung kemih, va-
gina, atau kulit perianus; (2) abses abdomerz atau peri-
tonitis; dan (3) strikttLr atau obstruksi Lrsus, sehingga
harus dilakr,rkan pembedahan. Kejadian yang lJ"ang
tetapi membahayakan adalah perdarahan usus masif,
dilatasi toksik kolon, atau karsinoma kolon atau usr-rs
halus. Waiar-Lpun terjadi peningkatan bermakna risiko
karsinoma, risiko tersebut jelas lebih rendah dibanding-
kan dengar-r risiko pada kolitis rrlserativa,
Kolitis Ulserativa
Kolitis tilserntias (LIC) ndalnh vLatu penynkit tLlsero-
inflamntorik yong mengenni kolon, tetnpi terbntns di
mukosn dnn submulcoso, kectrnli pndo kasus ynng
snngat parnh. LIC bernwal di rektunt dnn rnehLns
perkontintLitcrtum ke proksimnl, kadnng-kndnng tne-
ngenai seluruh kolon. Seperti CD, UC adalah sr-ratn pe-
nyakit sistemik yang pada sebagian pasien berkaitan
dengan poliartritis migratorik, sakroiliitis, nnkylosing
spondylitis, uveitis, eritema nodosum, dan kelainan hati
(perikolangitis dan kolangitrs sklerotikans primer). Ter-
dapat beberapa perbedaan penting antara UC dan CD:
r Pada UC, tidak ditemukan granuloma yang nyata.
r UC tidak memperlihatkan sldp lesions (tidak ada
mukosa sehat di antara lesi).
r Ulkus mukosa pada UC jarang meluas melewati
submukosa, dan hanya ditemukan sedikit fibrosis.
r Tidak terjadi penebalan mural pada UC, dan per-
mukaan serosa biasanya normal.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 645

PENYAKIT CROHN KOLITIS ULSERATIVA

Kelainan di kolon bersifat kontinu,

berawal di rektum
Penyakit aktif :

ulkus dangkal
Skrp /esions

DAN/
ATAU

Penyakil
inaktif:

atrofi

Usus halus Peradangan transmural Usus besar

Gambar 15-28

Perbandingan pola distribusi penyakit Crohn dan kolitis ulserativa, demikian juga bentuk ulkus dan penebalan dinding yang terjadi

Tabel 15-9. GAMBARAN KHAS PADAPENYAKIT CROHN DAN KOLITIS ULSERATIVA.

Gambaran Penyakit Crohn (Usus Halus) Penyakit Crohn (Kolon) Kolitis Ulserativa

Makroskopik
Daerah usus lleum J kolon.. Kolon + ileum Hanya kolon
Distribusi Skip /eslons Skip /esions Difus
Striktur Dini Bervariasi Belakangan/jarang
Penampakan dinding Menebal Bervariasi Tipis
Dilatasi Tidak ada Ya Ya

Mikroskopik
Pseudopolip Tidak ada sampai sedikit Nyata Nyata
Ulkus Dalam, linier Dalam, linier Dangkal
Reaksi linifoid Nyata Nyata Ringan
Fibrosis Nyata Sedang Ringan
Serositis Nyata Bervariasi Ringan sampaitidak ada
Granuloma Ya (40% sampai 60%) Ya (40% sampai60%) Tidak ada
Fistula/sinus I'a Ya Tidak ada

l{,tinis
lVlalabsorpsi lemaki Ya Ya, bila ileum Tidak ada
vitamin
Potensi keganasan Ya Ya Ya
Respons terhadao Buruk Sedang Baik
pembedahan'*-

.Tidak
sernua garrbaran litenruksn pada satu kasus.
-*Penyakit
Siohn dapal tirnbiri di mana saja dalarn usus halus.
"**BerrJ;l::lir'<nr ila.-Jfi k{inir!-r1Jhl:-ar: kr:k:rnhr,ihan penyakii setelah pengangkatan segmen yang sakit secara bedah.
646 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

: Pasien dengan UC berisiko lebih besar mengidap

karsinoma.
Beberapa gambaran khas pada CD dan UC diper-
lihatkan pada Gambar 15-28 dan diperbandingkan
pada Tabel 15-19.
Epidemiologi. Di Amerika Serikat dan negara
Barat, UC sedikit banyak lebih sering ditemukan dari-
pada CD, dengan insidensi sekitar 7 per 100.000 popu-
lasi. Penyakit ini jarang ditemukan di Asia, Afrika, dan
Amerika Selatan. Seperti pada CD, insidensi penyakit
ini meningkat sejak beberapa dekade terakhir. Di
Amerika Serikat, penyakit ini lebih sering terjadi pada
orang berkulit putih daripada bukan kulit putih dan
tidak memperlihatkan predileksi jenis keiamin. Pe-
nyakit dapat muncul pada semua usia, dengan
insidensi puncak pada usia antara 20 dan 25 tahun.
Pengidap UC dan ankylosing spondylitis memperlihat-
kan peningkatan frekuens iHLA-827, tetapi keterkaitan
ini berhubungan dengan spondilitisnya bukan dengan
UC.

Kolitis ulserativa. Regio pucat iregularyang terdiri atas ulkus yang

MORFOLOGI
Pada saat diagnosis, UG hanya mengenai rektum atau
kolon rektosigmoid pada sekitar 50% kasus; pasien
sangat jarang datang pertama kali dengan pankolitis.
Kelainan kolon bersifat kontinu dari kolon distal
sehingga tidak ditemukan "skip lesions". Penyakit aktif
menandakan destruksi inflamatorik mukosa yang terus
berlangsung, dengan gambaran makroskopik hiper-
emia, edema, dan mukosa granular yang rapuh dan
mudah berdarah. Pada penyakit aktif yang parah, ter-
bentuk ulkus ekstensif berdasar luas di kolon distal atau
seluruh kolon (Gbr. 15-29). Terdapat pulau-pulau
regenerasi mukosa yang terpisah-pisah dan menyembul
ke atas sehingga membentuk pseudopolip. Tepi ber-
gaung ulkus yang berdekatan sering menyatu untuk
membentuk terowongan yang ditutupi oleh jembatan
mukosa yang lemah. Seperti pada CD, ulkus pada UC
sering tersusun sesuai sumbu kolon, tetapi kadang-
kadang terbentuk ulkus linier seperti yang ditemukan
pada CD. Pada kasus yang jarang, muskularis propria
mengalami kerusakan berat sehingga terjadi perforasi
dan pembentukan abses perikolon. Terpajannya mus-
kularis propria dan pleksus saraf ke feses juga dapat
menyebabkan berhentinya seiara total fungsi neuro-
muskulus. Bila hal ini terjadi, kolon mengalami pem-
bengkakan progresif dan menjadi gangren (megakolon
toksik). Pada penyakit kronis indolen atau dengan
redanya aktivitas penyakit, terjadi atrofi progresif mukosa
sehingga permukaan mukosa menjadi datar dan
menipis.
Gambaran patologik UC adalah peradangan
mukosa, ulserasi, dan kerusakan kronis mukosa (Gbr.
15-30). Pada awalnya hampirselalu ditemukan infiltrat
peradangan difus, yang terutama terdiri atas sel
menyatu di beberapa tempat sehingga terbentuk pulau mukosa
residual. Sudah tampak kecenderungan pembentukan pseudopolip.
Warna yang lebih gelap adalah mukus lengket yang tercemar oleh
tinja.
mononukleus, di lamina propria, bahkan pada saat
gejala klinis pertama kali muncul. lnfiltrasi neutrofilik di
lapisan epitel dapat menyebabkan terbentuknya
kumpulan neutrofil di lumen kriptus (abses kriptus).
Hal ini tidak spesifik untuk UC dan mungkin ditemukan
pada CD atau kolitis inflamatorik aktif lainnya. Tidak
seperti CD, tidak ditemukan granuloma, walaupun ruptur
abses kriptus dapat memicu reaksi benda asing di
lamina propria. Kedua, destruksi mukosa lebih lanjut
menyebabkan terbentuknya ulkus, yang meluas ke
dalam submukosa dan kadang-kadang menyebabkan
muskularis propria terpajan. Ketiga, dengan remisi pe-
nyakit aktif, kawah ulkus terisi oleh jaringan granulasi,
diikuti oleh regenerasi epitel mukosa. Fibrosis sub-
mukosa serta kacaunya arsitektur mukosa dan atrofi
merupakan gejala sisa pada penyakit yang sudah
sembuh.
Penyulit paling serius pada UG adalah timbulnya
karsinoma kolon. Dua faktor menentukan risiko ini:
lama penyakit dan luasnya lesi. Diperkirakan pada pe-
nyakit yang telah berlangsung 10 tahun dan terbatas di
kolon kiri risiko minimal, dan pada 20 tahun risiko berada
pada kisaran 20%. Pada pankolitis, risiko karsinoma
adalah 10% pada 20 tahun dan 15% hingga 25o/o pada
30 tahun. Secara keseluruhan, insidensi tahunan
kanker kolon pada pasien dengan UC yang berlangsung
lebih dari 10 tahun adalah 0,8% sampai 1%.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL J 647

sekuensial mukosa dari displasia hingga karsinoma

invasif merupakan dasar bagi program surveilans
berupa kolonoskopi dan biopsi multipel berul angyang
ditujukan untuk mendeteksi displasia sehingga dapat
dilakukan kolektomi profilaktik.

DTVEFITI KUI-OSIS KOLON

Diaertikulum sdnlah knntong buntu yang dimulcri
dari snluron cerna, dilapisi oleh mukosa, dnn ber-
hubungan dengan lumen usus. Divertikulum konge-
nital memiliki ketiga lapisan dinding usus (mukosa,
submukosa, dan terutama muskularis propria) dan
Ganrbar 1 5-30 j arang ditemukan. Prototipenya adalah diu ertiktLlum

Meckel, yang telah dijelaskan.

Kolitis ulserativa. Mikrograf pembesaran lemah yang memperlihat- Hampir semua divertikulum lainnya adalah kelain-
kan peradangan kronis mencolok di mukosa disedai atrofi kelenjar an didapat dan tidak atau hanya sedikit memiliki
kolon, flbrosis submukosa derajat sedang, dan dinding otot yang rnuskularis propria. Diaertikulum didapat dapat
normal.
terbentuk di mnna saja dalnm saluran cerna, tetnpi
Ioknsi tersering adalah kolon, yang menyebabkan
penyakit diuertikulum pada kolon atau diuertilculosis.
Koion bersifat unik, yaitu bahwa lapisan otot longitu-
Gambaran Klinis. UC adalah penyakit kronis dinal sebelah luar tidak lengkap, tetapi berkumpul
menjadi tiga pita yang terpisah sama jauh (taenia koli).
rekuren yang ditandai dengan serangan diare mukoid
Di tempat saraf dan vasa rekta arteri menembus iapisan
berdarah yang mungkin menetap selama beberapa
ototsirkular dalam di sepanjang taenia terbentuk defek
hari, minggu, atau bulan kemudian mereda, hanya
lokal dinding otot. Selubung jaringan ikat yang me-
untuk kambuh setelah interval asimtomatik beberapa
nyertai pembuluh penetrans ini berpotensi menjadi
bulan sampai tahun atau bahkan beberapa dekade.
tempathemiasi.
Onset biasanya perlahan berupa kram perut, tenesmus,
Divertikulosis kolon relatif jarang ditemukan pada
dan nyeri kolik abdomen bawah yang hilang setelah
populasi asli negara non-Barat. Di negara Barat, walau-
buang air besar. Sebagian pasien mengalami demam
pun jarang terjadi pada orang dewasa berusia kurang
dan penurunan berat. Tinja yang berdarah lebih sering
terjadi pada UC daripada CD, dan pengeluaran darah-
dari 30 tahun, prevalensi penyakit ini pada orang
berusia lebih dari 60 tahun mendekati 50%, Kesenjang-
nya mungkin cukup banyak. Serangan pertama
mungkin merupakan serangan terakhir pada sekitar an ini diperkirakan karena konsumsi diet makanan
yang dihaluskan, rendah-serat pada masyarakat Barat
10% pasien yang beruntung. Di ujung spektrum
sehingga massa tinja berkurang dan isi usus bergerak
lainnya, serangan awal bersifat eksplosif dan me-
iamban. Kontraksi spastik kolon yang berlebihan
nyebabkan perdarahan serius serta gangguan ke-
mengisolasi segmen kolon (segmentasi) yang tekanan
seimbangan cairan dan elektrolit sehingga dianggap
intralumennya menjadi sangat tinggi sehingga terjadi
sebagai kedaruratan medis. Namun, sebagian besar
herniasi dinding usus melalui titik-titik lemah ana-
pasien umumnya mengalami penyakit yang kambuh-
tomik. Oleh karena 1tu, dua faktor diperkirakan penting
an. Penyakit infeksi lain, misahlya oleh Clostridium
dnlsm pembentukan tonjolnn diaertikulum: (1) pe-
dfficile penghasil enterotoksin, mungkin menjadi hal
ningkatan kontraksi peristaltik disertai peningkatan
pertama yang membawa ke diagnosis UC, tetapi
sbnormal tekansn intralttmen den (2) defek fokal yang
penyakit ini tidak memicu UC.
khas di dinding otot kolon normal.
Mnnifestnsi ekstraintestinal, terutama poliartritis
migratorik, lebih sering terjadi padn UC daripada CD.
Kompliknsi yang tidak lazim, tetapi mengancnm nyawa
adalah diare berat dan gangguan elektrolit, perdarahan
masif, dilatasi hebat kolon (megakolon toksik) dengan
kemungkinan ruptur, dan perforasi disertai peritoni- MORFOLOGI
tis. Striktur inflamatorik di kolorektum, walaupun
Sebagian besar divertikulum kolon adalah kantong kecil
jarang, harus dibedakan dengan kanker.
berbentuk bulat atau seperti botol, biasanya bergaris
Diagnosis biasanya dapat ditegakkan dengan pe-
tengah 0,5 sampai 1 cm (Gbr. 15-31A). Divertikulum ini
meriksaan endoskopik dan biopsi. Penyebab infeksi terletak dalam kolon sigmoid pada sekitar 95% pasien.
spesifik harus disingkirkan. Penyulit jangka-panjang Walaupun jarang, kolon lebih proksimal dan kadang-
UC yang paling ditakuti adalah kanker. Perubahan
648 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
Gambar 15-31
Divertlkulosis. A. Potongan melalui kolon sigmoid yang memperlihatkan banyak diverlikulum berbentuk kantong yang menonjol melalui
dinding otot ke dalam mesenterium. Otot diantara tonjolan divertikulum tersebut sangat menebal (mata panah). B. Mikrograf pembesaran
lemah divertikulum kolon yang memperlihatkan penonjolan mukosa dan submukosa melalui dinding otot. Sebuah pembuluh darah yang
melebar di dasar divertikulum menjadi sumber perdarahan; beberapa bekuan darah terdapat di dalam lumen diveftikulum.
kadang seluruh kolon dapat terkena. Juga dapat terjadi
divertikulum saja di sekum. Peristalsis yang berlebih-
an sering memicu hipertrofi otot di segmen yang
terkena, dengan taenia koli dan berkas otot sirkular yang
sangat menonjol. Sebagian besar divertikulum me-
nembus di antara berkas-berkas serat otot sirkular
dekat taenia mesenterika dan lateralis di tempat pem-
buluh penetrans. Divertikulum sering melakukan
diseksi ke dalam apendiks epiploika sehingga mungkin
tidak tampak pada inspeksi eksternal sambil lalu.
Pada keadaan tidak meradang, dinding biasanya
sangat tipis, terutama terdiri atas mukosa dan sub-
mukosa yang terbungkus oleh lemak atau selubung
peritoneum utuh (Gbr. 15-318). Dapat timbul peradang-
an yang menyebabkan divedikulitis dan peridivertikulitis.
Perforasi dapat menyebabkan peritonitis lokal atau pem-
bentukan abses. Bila banyak divertikulum yang saling
berdekatan meradang, dinding usus dapat dibungkus
oleh jaringan fibrosa disertai menyempitnya lumen se-
hingga terbentuk gambaran yang mirip dengan striktur
pada kanker.
Gambaran Klinis. Pada sebagian besar orang,
penyakit divertikulum tidak menimbulkan gejala dan
ditemukan hanya saat autopsi atau secara kebetulan
saat laparoskopi atau enema barinm untuk kelainan
1ain. Hanya pada sekitar seperlima kasus timbul kram
intermiten atau kadang-kadang rasa tidak nyaman
yang terus-menerlls di kuadran kiri bawah, dengan
perasaan tidak pernah dapat tuntas buang air besar.
Terjadinya divertikulitis memperkuat gejala dan
menimbulkan nyeri tekan di kuadran kiri bau'ah dan
demam. f'e nvuiil lain vatr.s i;rlanq::':ialai-r perdarahan
GASTROINTESTINAL
lq
intenniten kronis minimal atatt, yang jarang, perdarah-
an masif, perforasi dengan abses perikolik, iltau pem-
bentnkan fisttrla.
Terapi penyakit ini perlu sedikit disinggung karena
berkaitan dengan patogenesisnya. Dianjurkan diet
tinggi-serat berdasarkan teori bahwa meningkatnya
massa tinja mengurangi peristalsis yang berlebihan
sebagai sttmber rasa tidak nyaman. Apakah diet tinggi-
serat mencegah perkembangan penyakit atau me-
lindtingi tubuh dari divertikulitis masihbelum je1as.
OBSTRUKSI USUS
Penyebab utama obstrr.rksi uslts tercantum pada
Tabel 15-10. Walatr.pun setiap bagian usus dapat
terkena karena lumennya yang sempit, ustts haltts
adalah tempat yang paling sering terkena. Empat
en ti tas-hernia, perl eka tan tlstl s, intr,rsu sepsi, dan vo1-
vulus-merupakan penyebab pada paling sedikit 80%
kasus.
Kelemahan atau defek di dinding rongga perito-
neum memungkinkan terbentlrknya tonjolan perito-
neum mirip-kantong yang dilapisi oieh serosa, yang
disebut knntong hernis. Titik-titik lemah di sebelah
anterior yang lazim adalah c1i kanalis inguinalis dan
femoralis, umbilikus, dan di jaringan parr-rt bedah.
Meskipun jarang, dapat terjadi hernia retroperitonelrm,
tertrtama di sekitar ligamentun:, Trietz. [{t:r'ititt tl1(rliLltl.
knn hsl ycttg mengkhnutntirk.stt knrcrLn scitiitgintI it|\itil
sering mnsulc dnn tcrt)er{litgkttp di CtintrnvLt (hcrrtittt;i
eksterns!).lJal ini tertttamil teriadi i:i:d;i herni;l ir''iLii-
nalis, yang lubangnva kecil, ietapi berkantong besai"
jam ]'r'rnii ' 'rlriilr
Yang tlaiing serini:- lt'';ll-:ttk l'-e d a : r:ll rr"
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTFOINTESTINAL T 649

Tabel 15-10. PENYEBAB UTAMAOBSTRUKSI USUS TUMOR USUS HALUS

D.AN BESAR
Obstruksi Mekanis Tumor epitel usus merupakan penyebab utama
Hernia, interna atau eksterna morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Kolon,
Perlekatan termasuk rekbum, merupakan tempat tersering timbul-
lntususepsi
nya neoplasma primer dibandingkan dengan organ
VolvuluS
Tumor lain dalam tubuh. Kanker kolorektum hanya berada di
Striktur inflamatorik urutan kedua setelah karsinoma bronkogenik sebagai
Batu empedu, fekolit, benda asing kanker pembunuh. Sekitar 5% orang Amerika akan
Striktur, atresia kongenital mengalami kanker kolorektum, dan 40o/" dari jumlah
Pita kongenital
Mekonium pada fibrosis kistik
ini akan meninggal akibat hal tersebut. Adeno-
Anus imperforata
karsinoma membentuk sebagian besar kanker kolo-
rekttrm dan mencermnkanT}% dari semua keganasan
Pseudo-obstru ksi yang timbul dalam saluran cerna. Yangmenarik, ttstts
lleus paralitik (misal, pascaoperasi) halus jarang mengalami tumor jinak atan ganas walau-
Vaskular: infark usus
pun ukurannya sangat panjang dan memiliki banyak
Miopati dan neuropati (misal, penyakit Hirschsprung)
sel mukosa yang terus-menerlrs membelah diri. Klasi-
fikasi tumor rlsrls sama seperti klasifikasi untuk ttstts
halus danbesar dan diringkaskan pada Tabel 15-11.
Sebelum kita melanjutkan pembicaraan, perltt
ditekankan beberapa konsep yang berkaitan dengan
terminologi (Gbr. 15-32) :

halus, tetapi sebagian omentum atau usus besar juga I Polip adalah suatu massa seperti tumor yang
dapat terperangkap. Tekanan di leher kantong dapat menonjol ke dalam lumen usus; traksi pada massa
menghambat drainase vena dari viskus yang terpe- dapat menciptakan polip bertangkai, atau pedtm-
rangkap. Stasis dan edema yang terjadi meningkatkan cttlrted. Selain itu, polip mungkin bersifat sessile ,
massa visera di dalam hernia sehingga massa tersebut tanpa tangkai yang jelas.
terperangkap secara perm anen (inknrserasl). Cangguan
lebih lanjut pasokan darah dan drainase menyebabkan
infark segmen yang terperangkap (strangulasi).
Tindakan bedah, infeksi, dan bahkan endometrio-
sis sering menyebabkan peradangan peritoneum lokal
Tabel 15-11. TUMOR USUS HALUS DAN USUS BESAR
atau generalisata (peritonitis). Pada penyembuhan
dapat terjadi perlekatan antara segmen usus atau
dinding abdomen dan tempat operasi. jaringan fibrosa Polip Nonneoplastik (Jinak)
ini dapat menciptakan lengkung tertutup ke dalam Polip hiperplastik
mana Lrsus dapat terselip dan terperangkap (herniasi Polip hamartomatosa
internal). Rangkaian kejadiannya sama seperti pada Polip juvenilis
Polip Peutz-Jeghers
hernia eksternal.
Polip inflamatorik
Intususepsi menandakan masuknya suatu segmen Polip limfoid
proksimal usus ke dalam segmen distal di sebelahnya.
Pada anak, intususepsi kadang-kadang teqadi tanpa Lesi Epitel Neoplastik
dasar anatomik yang jelas, mungkin berkaitan dengan Polipjinak
Adenoma*
aktivitas peristaltik yang berlebihan. Pada orang de-
Lesi ganas
wasa, intususepsi sering menandakan adanya massa Adenokarsinoma*
intraluinen (misal, tumor) yang terperangkap oleh Tumor karsinoid
gelombang peristaltik dan menarik titik perlekatan Karsinoma zona anus
bersamanya ke dalam segmen lebih distal. Yang terjadi Lesi Mesenkim
tidak saja obstruksi usus, tetapi juga gangguan aliran Tumorstroma saluran cerna fiinak atau ganas)
darah sehingga dapat terjadi infark di segmen yang Lesijinak lainnya
terperangkap Iersebu t. Llpoma
Voloulus adalah terpuntirnya suatu lengkung usus Neuroma
atau strukturlain (misal, ovarium) mengelilingi tempat Angioma
Sarkoma Kaposi
melekatnya sehingga aliran keluar vena dan kadang-
kadang juga aliran arteri terhambat. Volvulus paling Limfoma
sering mengenai usus halus dan jarang sigmoid. Dapat
terjadi obstruksi dan infark ustts; .Padanan jinak dan ganas neoplasma tersering di usus
 650 I BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

POLIP SESS/LE goblet berdiferensiasi baik, dipisahkan oleh sedikit

Polip hiperplastik Adenoma lamina propria. Walaupun sebagian besar polip hiper-
plastik tidak berpotensi menjadi gnnns, sekarang
Mukosa disadari bahwa sebagian dari apa yang disebut sebagai
/' polip hiperplastik di sisi kanan kolon mungkin me-
-"" "-">- -g ';::"at
V/'-.-=:-V---: Submukosa rupakan prekursor karsinoma kolorektum. Seperti akan
dibahas, polip-polip ini memperlihatkan instabilitas
Muskularis propria
mikrosatelit dan dapat menimbulkan kanker kolon
ADENOMA akibat ketidaksesuaian jalur perbaikan.
Bertangkai Sessi/e Polip juaenilis pada dasarnya adalah proliferasi
Tubular Vilosa hamartomatosa, terutama di lamina propria, yang
membungkus kelenjar kistik yang terletak berjauhan.
Polip ini paling sering terjadi pada anak berusia ku-
rang dari 5 tahun, tetapi juga ditemukan pada orang
dewasa segala usia; dalam kelompok yang terakhir,
Mukosa kelainan ini dapat disebut sebagai polip retensi. Apa
Submukosa pun terminologinya, lesi biasanya besar pada anak
Muskularis propria (diameter 1 sampai 3 cm) tetapi lebih kecil pada orang
dewasa; lesi berbentuk bulat, licin, atau sedikit ber-
Gambar 15-32 lobus, dan kadang-kadang memiliki tangkai hingga 2
cm. Secara umllm, polip ini terbentuk sendiri-sendiri
Gambaran diagramatik dua bentuk polip sessi/e (polip hiperplastik dan terletak di rektum, dan karena merupakan hamar-
dan adenoma)dan dua tipe adenoma (bertangkai dan sessrle). toma, polip ini tidak memiliki potensi keganasan. Polip
Tidak banyak keterkaitan antara arsitekturtubular untuk adenoma juvenilis dapat menjadi sumber perdarahan rektum
bedangkai dan arsitektur vilosa untuk polip sessr/e.
dan pada sebagian kasus terpuntir di tangkainya se-
hingga mengalami infark.

r Polip dapat terbentuk akibat pematangan, pe- Adenoma

radangan, atau arsitektur mukosa yang abnormal.
Adenoma adalah polip neoplastik yang berkisar
Polip ini bersifat nonneoplastik dan tidak memiliki
dari tumor kecil yang seringbertangkai hingga lesi besar
potensi keganasan; salah satu contohnya adalah
yang biasanya sessile. Karena insidensi adenoma di
polip hiperplastik
r usus halus sangat rendah, pembahasan difokuskan
Pohp yang terbentuk akibat proliferasi dan displasia
pada adenoma yang timbul dalam kolon. Prevalensi
epitel disebut polip adenomatosa atau adenomo.
adenoma kolon ada1ah20% hingga 30% sebelum usia
Polip ini adalah neoplasma sejgti ("pertumbuhqn
40 tahun, meningkat menjadi 40"khinggaS0% setelah
baru") dnn merupnkan prekursor karsinoma.
I usia 60 tahun. Laki-laki dan perempuan terkena sama
Beberapa lesi polipoid mungkin disebabkan oleh
seringnya. Adenoma sporadik memiliki predisposisi
tumor submukosa atau mural. Namun, seperti di
familial, yang menyebabkan peningkatan risiko empat
lambung, kata polip, kecuali apabila dijelaskan
kali lipat untuk adenoma pada anggota keluarga dekat
lebih lanjut, berarti lesi yang timbul dari epitel
dan juga peningkatan empat kali lipat risiko karsinomd
mukosa.
kolorektum pada semua pasien dengan adenoma.
Semua lesi adenomatosa terjadi akibat proliferasi
Polip Nonneoplastik dan displasia epitel, yang mungkin bersifat ringan
sampai sedemikian berat sehingga mencerminkan
Sebagian besar polip usus timbul secara sporadis, transformasi menjadi karsinoma. Selain itu, terdapat
terutama di kolon, dan meningkat frekuensinya seiring bukti kuat bahwa sebagian besar adenokarsinoma
usia. Polip nonneoplastik membentuk sekitar 90% dari kolorektum invasif sporadik timbul di lesi adenomatosa
semua polip epitel di usus besar dan ditemukan pada yang sudah ada. Polip adenomatosa dibagi menjadi
lebih dari separuh orang berusia 60 tahun atau lebih. tiga subtipe berdasarkan struktur epitelnya:
Sebagian besar adalah polip hiperplastik, yang berupa
tonjolan mukosa halus, kecil (garis tengah kurang dari
I Adenoma tubukrr: teruiama kelenjar tubtiiar, me-
5 mm), mirip puting, dan hemisferis. Polip mungkin
rdkapituiasi topologi mukosa
hanya satu, tetapi umumnya multipel. Walaupun
1 Adenomq ollosa: tonjolan-tonjolan seperti vilus
dapat ditemukan di mana saja di kolon, pada lebih
I Adenoms tubuloailosa; campuran dari yang di atas
dari separuh kasus polip ditemukan di regio rekto- Adenoma tubular merupakan yang tersering;5%
sigmoid. Secara histologis, polip rnengandung banyak hingga 10% adenoma adalah tipe tubulovilosa, dan
kriptus yang dilapisi oleh sel epitel absorptif atau sel hanya 1% yang vilosa. Sebagian besar adenoma tubu-
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I
lar berukuran kecil dan bertangkai; adenoma vilosa
cenderung besar dan tidak bertangkai. Sebaliknya, se-
bagian besar polip bertangkai bersifat tubulai, dan
polip sessile besar biasanya memperlihatkan gambaran
vilosa.
Risiko keganasan trntuk suatu polip adenomatosa
berkaitan dengan tiga faktor independen: ukuran polip,
arsi"tektur histologik, dan keparahan clisplasia epitet,
sebagai berikut:
m Kanker jarang terjadi pada adenoma tubular yang
garis tengahnya kurang dari 1 cm
m Kemungkinan kanker pada adenoma vilosa
sessl/e
yang garis tengahnya lebih dari 4 cm tinggi (men_
dekati 40%)
w Displasia berat, apablla ada, sering ditemukan
pada daerah vilosa
Nanrtrn, di antara r,'ariabel ini, dinmeter msksitmtm
merupakan penentu utnma risiko adanr1a karsinoma
dalam adenoma; arsitektur bukan merupakan faktor
independen yang bermakna.
MORFOLOGI
Adenoma tubular dapat timbul di mana saja di kolon,
tetapi sekitar separuh kasus ditemukan di rektosigmoid,
dengan proporsi meningkat seiring usia. pada sekitar
A f,#
Garnbar 15-33
A'Adenoma bertangkai yang memperlihatkan tangkaifibrovaskulardilapisi
banyak kelenjar epitel displastik sehingga warnanya biru. B. Sebuah fokus kecil epitel
(penghasil musin, jernih), yang memperlihatkan bagaimana epitel kolumnar
(arsitektur "tubulal').
651
separuh kasus adenoma timbul tunggal, tetapi pada
sisanya terbentuk dua atau lebih lesi yang tersebar acak.
Adenoma terkecil bersifat sessile; lesi yang berukuran
0,3 cm dapat diidentifikasi dengan endoskopi. Di antara
adenoma tubular yang garis tengahnya hingga 2,5 cm,
sebagian besar memiliki tangkai ramping dengan
panjang I sampai 2 cm dan kepala mirip buah frambus
(Gbr. 15-334). Secara histologis, tangkai terbungkus
oleh mukosa kolon normal tetapi kepala terdiri atas epitel
neoplastik, membentuk kelenjar bercabang yang dilapisi
oleh sel jangkung, hiperkromatik, sedikit acak, dan
mungkin mengeluarkan musin (Gbr. 15-338). pada
sebagian kasus terdapat fokus kecil arsitektur vilosa.
Pada lesi yang jelas jinak, kelenjar bercabang dipisah-
kan oleh lamina propria, dan derajat displasia atau atipia
sitologiknya ringan. Namun, semua tingkatan displasia
dapat ditemukan, berkisar hingga kanker yang terbatas
di mukosa (karsinoma intramukosa) atau karsinoma
invasif yang meluas ke dalam submukosa tangkai. yang
sering ditemukan di setiap adenoma adalah erosi
superfisial epitel, akibat trauma mekanis.
Adenoma vilosa adalah polip epitel yang lebih besar
dan lebih merugikan. Polip ini cenderung timbul pada
usia lanjut, terutama di rektum dan rektosigmoid, walau-
pun dapat ditemukan di mana saja. Lesi umumnya
berupa massa tidak bertangkai, bergaris tengah hingga
10 cm, dan seperti beledu atau kembang kol yang me-
nonjol 1 sampai 3 cm di atas mukosa normal di sekitar-
nya. Histologinya berupa tonjolan mukosa yang viliformis
mirip daun pakis yang dilapisi oleh epitel kolumnar
:!-f
oleh mukosa kolon normaldan kepala yang mengandung
adenomatosa di mukosa kolon yang relatif normal
displastik (beruuarna gelap) dapat memenuhi kriptus kolon
652 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL
displastik, kadang-kadang sangat tidak teratur, dan
kadang-kadang bertumpuk-tumpuk (Gbr, 15-34). Semua
tingkatan displasia dapat ditemukan, dan karsinoma
invlsif ditemukan pada hampir 40% lesi, yang frekuen-
sinya berkaitan dengan ukuran polip.
Adenoma tubulovilosa memperlihatkan campuran
daerah tubular dan vilosa. Adenoma ini merupakan
bentuk intermediat antara lesi tubular dan vilosa dalam
hal frekuensi memiliki tangkai atau tidak bertangkai,
ukuran, derajat displasia, dan risiko mengandung karsi-
noma intramukosa atau invasif.
Garnbaran Klinis. Adenoma kecil biasanya
asimtomatik, sampai suatu saat terjadi perdarahan
samar yang menyebabkan anemia signifikan. Adenoma
vilosa jauh lebih sering menimbulkan gejala karena
perdarahan rektum, baik yang samar malrplrn nyata.
Adenoma vilosa yang terletak paling distal mungkin
mengeiuarkan bahan mukoid yang kaya protein dan
kalium sehingga terjadi hipoproteinemia dan hipo-
kalemia. Adenoma usus haius dapat bermanifestasi
sebagai anemia atau (jarang) intususepsi atau
obstruksi. Adenoma di dekat ampula Vateri dapat
menyebabkan obstruksi empedu. Pada penemuan,
semlla adenoma, tanpa memandang lokasi di saluran
cerna, perlu dianggap berpotensi ganas; oleh karena
itu, diindikasikan eksisi yang segera dan adekuat.
Sindrom Poliposis Familial
Sindrom poliposis familial merupakan penyakit
dominan autosomal yang jarang ditemukan. Makna
.*in'{ Il i
,F
".1' .i'i
:
ur..*'j i
#s
..1.
'1"
ffi
F
+-
.:.,...
penyakit ini terletak pada kecenderungannya meng-
alami transformasi maligna dan dalam pemahaman
bahwa transformasi tersebut bermanfaat untuk meng-
r.rngkapkan dasar molekular kanker kolorektum. Pada
poliposis ndenomatosn fnmilinl (FAP), pasien biasanya
memiliki 500 hir-rgga 2500 adenoma kolon yang
melapisi permukaan mukosa (Gbr. 15-35); diagnosis
memerlukan jumlah minimum 100. Adenoma multipel
juga mungkin terbentuk di tempat lain dalam salttran
cerna, termasuk adenoma duodenttm vang insidensi-
nya seumllr l-ridup mendekati 100%. Sebagian besar
polip adalah adenoma tubular; kadang-kadang polip
memperiihatkan gambaran vilosa. Polip biasanya
mulai tampak pada masa dewasa muda atau awal
dewasa. Risiko ksnker kolon mendeknti 100% pndn
tLsin pertengriltsn, kectLali bilo diloktLknn kolektomi pro'
filaktik. Defek genetik yang menyebabkan FAP terletak
di gen APC pada kromosom 5q21, seperti dlbahas
kemudian; sindrom Cardner dan sindrom Turcot (yang
jar"rh lebih jarang) tampaknya memiliki defek genetik
yang mirip dengan FAP. Sindrom ini berbeda satLr sama
lain dalam kaitannya dengan kemuncttlan tutnor
ekstraintestinal pada dua yang terakhir: di antaranya
osteoma, glioma, dan tumor jaringan lunak.
P olip P etLtz- J e gh er s merupakan p olip hamartoma-
tosa yang jarang ditemukan dan timbr,rl sebagai bagian
dari sindrom dominan atttosomal Peutz-Jeghers yang
jarang dan ditandai dengan pigmentasi melanotik di
kulit dan mr-rkosa. Sindrom ini disebabkan oleh mr"rtasi
se1 germinativum pada gen LKB1, yang mengkode
suatn serin treonin kinase. Sindrom Cowden juga
ditandai dengan polip hamartomatosa di saltrran
cerna, dan oleh peningkatan risiko neoplasma tiroid,
payudara, uterus, dan kulit. Sindrom ini disebabkan
oieh mutasi se1 germinativum pada gen penekan tu-
Gambar 15-34
A. Adenoma tak-bertangkai dengan arsitektur vilosa.
Setiap struktur daun pakis dilapisi oleh epitel displastik.
8. Bagian dari sebuah pakis vilosa dengan epitel
kolumnar displastik di kiri dan epitel kolumnar normal di
kanan.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTFOINTESTINAL T
Gambar 15-35
Poliposis adenomatosa familial. Permukaan dilapisi oleh adenoma
polipoid yang jumlahnya tak-terhitung. (Sumbangan Dr. Tad
Wieczorek, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
mor PETN (homolog tensin dan fosfatase). Gen ini,
yang mengalami mutasi di banyak kanker pada
manusia, bekerja sebagai fosfatase dan memiliki
kemampuan mengendalikan banyak jalur sinyal
intrasel. Gen ini bekerja sebagai inhibitor pertumbuhan
dengan menginterupsi sinyal dari beberapa reseptor
tirosin kinase (misal, reseptor faktor pertumbuhan epi-
dermis) dan {enganmendorong apoptosis melalui jalur
BAD/BCL2 (Bab 6). Sindrom Peutz-Jeghers dan
sindrom Cowden, seperti sindrom poliposis famiiial
lainnya, memperlihatkan peningkatan risiko keganas-
an saluran cerna dan di luar salrtran cerna.
Karsinoma Kolorektum
Sebagian besar (98%) kanker di usus besar adalah
adenokarsinoma. Kanker ini merupakan salah satu
tantangan besar bagi profesi kedokteran, karena kanker
ini hampir selalu timbul di polip adenomatosa yang
secara umum dapat disembuhkan dengan reseksi.
Dengan perkiraan 134.000 kasus baru per tahun dan
sekitar 55.000 kematian, penyakit ini merupakan
penye.bab hampir 15% kematian disebabkan kanker di
Amerika Serikat.
Epidemiologi. Insidensi puncak untuk kanker
koloreklum adalah usia 60 hingga 70 tahun; kurang dari
20% kasus terjadi pada usia kurang dari 50 tahun Bila
kanker kolorektum ditemukan pada pasien berusia
muda, perlu dicurigai adanya kolitis ulserativa atatt
salah satu dari sindrom poliposis. Lesi prekursornya
diperkirakan adalah adenoma; frekuensi munctrinya
kanker kolorektr-rm de novo dari mukosa kolonyang datar
beium diketahui, tetapi tampaknya rendah. Laki-laki
terkena sekitar20'h lebih sering daripada peremplran.
653
Karsinoma kolorektum tersebar di seluruh dunia,
dengan angka insidensi tertinggi di Amerika Serikat,
Kanada, Australia, Selandia Bartt, Denmark, Swedia,
dan negara maju lainnya. Insidensi secara bermakna
lebih rendah, hingga 30 kali lebih sedikit, di India,
Amerika Selatan, danAfrika. Insidensi diJepang, yang
dahulu rendah, sekarang meningkat hingga level per-
tengahan seperti di Inggris. Faktor lingkungan, Ler-
ntama kebiasaan makan, diperkirakan menjadi
penyebab perbedaan geografik yang mencolok ini.
Faktor makanan yang paling banyak mendapat per-
hatian adalah (1) rendahnya kandungan serat saytlran
yang tidak dapat diserap, (2) tingginya kandungan
karbohidrat yang telah dimurnikan, (3) tingginya
kandungan lemak (dari daging), dan (4) berkurangnya
asupan mikronutrien protektif, seperti vitamin A, C,
dan E. Diperkirakan pennrunan kandungan serat
menyebabkan berkurangnya massa tinja, peningkatan
retensi tinja dalam usus, dan perubahan flora bakteri
di usus. Oleh karena itu, konsentrasi prodr-rk sampingan
oksidatif penguraian karbohidrat oleh bakteri yang
berpotensi toksik lebih tinggi dalam tinja (yang jumlah-
nya sedikit) dan tertahan berkontak lebih lama di
mukosa kolon. Selain ittt, asupan lemak yang tinggi
meningkatkan sintesis kolesterol dan asam empedu
oleh hati, yang pada akhirnya diubah menjadi karsi-
nogen potensial oleh bakteri usus. Makanan yang
dimurnikan juga kurang mengandttng vitarnin A, C,
dan E, yang dapat berfungsi sebagai penyapu radikal
oksigen. Walaupun menarik, skenario ini belum
terbukti. Memang, penelitian terakhir mempertanyakan
anggapan bahwa diet tinggi serat memberikan per-
lindungan terhadap kanker koiorektnm"
Beberapa penelitian epidemiologi terakhir merlg-
isyaratkan bahwa pemakaian aspirin dan NSAID lain
memiliki efek protektif terhadap kanker kolon. Dalam
Nurses' Health Study, perempuan yang mengonsumsi
empat sampai enam tablet aspirin/hari selama 10 tahun
atau lebih, memperlihatkan penltrllnan insidensi
kanker kolon. Dasar kemoprevensi inibelum diketahui.
Mekanisme yang mungkin adalah induksi apoptosis
pada se1 tumor dan inhibisi angiogenesis. Efek yang
terakhir tampaknya diperantarai oleh inhibisi siklo-
oksigenase 2. Enztn dalam jalur sintesis prostaglan-
din ini (B ab 2) tamp a knya menin gka tkan angio genes is
dengan meningkatkan produksi faktor perLumbuhan
endotel vaskular (VEGF). Berdasarkan temnan ini,
Federai Drug Administration menyetujui pemakaian
inhibitor siklooksigenase 2 sebagai zat kemopreventif
pada pasien dengan sindrom poliposis adenomatosa
familial.
Sekuensi Adenoma-Karsinoma. Timbulnya
karsinoma dari lesi adenomatosa disebut sebagai
sekuensi/ urutan adenoma-karsinoma dan didoklrmen-
tasikan berdasarkan pengamatan berikut:
r Populasi yang prevalensi adenomanya tinggi jttga
memiliki prevalensi kanker kolorektr-rm yang tinggi,
demikian sebaliknya.
 654 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

r Dishibusi adenoma di dalam kolon dan rektum lebih menyebabkan akumulasi bertahap mutasi di serangkai-
kurang sepadan dengan distribusi kanker kolo- an onkogen dan gen penekan tumor. Evolusi molekular
." rektum. kanker kolon sepanjang jalur ini terjadi melalui se-
I Insidensi puncak polip adenomatosa mendahului rangkaian stadium yang secara morfologis dapat
insidensi puncak kanker kolorektum selama be- dibedakan. Pada awalnya terjadi proliferasi epitel
berapa tahun. kolon lokal. Hal ini diikuti dengan pembentukan ade-
r - Bila ditemukan karsinoma invasif pada stadium noma kecil yang secara progresif membesar, menjadi
dini, sering terdapat jaringan adenomatosa d.i lebih displastik, dan akhirnya berkembang menjadi
sekitamya. kanker invasif. Hal ini disebut sebagai sekuensi ade-
r Risiko kanker berkaitan secara langsung dengan noma-karsinoma (Gbr. 15-36). Proses genetik yang
jumlah adenoma sehingga pasien dengan sindrom berperan di jalur ini adalah:
poliposis familial, hampir pasti mengidap kanker.
r Program yang secara tekun mengikuti pasien untuk
t Hilnngnya gen peneknn tumor APC. HaIini diper-
mencari ada-tidaknya adenoma, dan mengangkat kirakan merupakan kejadian paling awal dalam
semua adenoma yang teridentifikasi, mengurangi
pembentukan adenoma. Ingatlah bahwa pada
insidensi kanker kolorektum. sindrom PAF dan sindrom Gardner, mutasi sel
geminativum di gen,4PC menyebabkan terbentuk-
Karsinogenesis Kolorektum. Penelitian me- nya ratusan adenoma yang berkembang menjadi
ngenai karsinogenesis kolorektum memberikan kanker. Kedua salinan gen APC harus hilang
pemahaman mendasar mengenai mekanisme umum sebelum adenoma dapat terbentuk. Seperti dibicara-
evolusi kanker. Banyak prinsip ini telah dibahas pada kan pada Bab 6, fungsi protein APC berkaitan erat
Bab 6. Di sini kita akan membahas konsep yang secara dengan B-katenin. APC normal meningkatkan
spesifik berkaitan dengan karsinogenesis di kolon. penguraian B-katenin; dengan hilangnya fungsi
Sekarang dipercayai bahwa terdapat dua jalur pem- APC, B-katenin yang menumpuk berpindah ke
bentukan kanker kolon yang secara patogenetis ber- nukieus dan mengaktifkan transkripsi beberapa
beda; keduanya melibatkan akumulasi bertahap gen, seperti MYC dan siklin D1, yang mendorong
mutasi. Namun, gen yang terlibat dan mekanisme proliferasi sel. Mutasi APC tefiapat pada B0%
timbulnya mutasi berbeda. kanker kolon sporadik.
Jalur pertama, kadang-kadang disebut jalur APC/ r Mutasi K-RAS. Cen K-R 45 mengkode suahr molekul
p-kntenin, ditandai dengan instabilitas kromosom yang transduksi sinyal yang berpindah-pindah antara

KOLON NORMAL KARSI[\ISM,&

Mukosa ll; lil'tlt{ltliiiltriili lililtililulr} li;

Submukosa .-*l-C!-:-'";6,="_ +
Muskularis ..fr
propria

Mutasi sel germinativum Kelainan metilasi Mutasi Hilangnyagen Mutasi tambahan

(herediter) atau somatik lnaKivasi alel protoonkogen lain
penekan tumor Kelainan kromosom
(didapat) gen-gen normal secara homozigot berat
penekan tumor ("pukulan kedua")
("pukulan pefiama")

Gambar 15-36

Skema perubahan morfologik dan molekular pada sekuensi adenoma-karsinoma. Dipostulasikan bahwa hilangnya satu salinan normal
gen penekan tumor APC terjadi secara dini. Memang, orang mungkin lahir dengan satu alel mutan, sehingga mereka sangat mungkin
menderita kanker kolon. lni adalah "pukulan pertama" menurut hipotesis Knudson. Kemudian, salinan normal,4PC lenyap ("pukulan
kedua"). Tampaknya yang terjadi berikutnya adalah mutasi onkogen K-RAS. Mutasi lain menyebabkan inaktivasi gen penekan tumor DCC
dan TP53, yang akhirnya menyebabkan terbentuknya karsinoma, di mana terjadi mutasi tambahan. Walaupun tampaknya perubahan
terjadiberurutan, seperti diperlihatkan, akumulasi mutasilah, bukan terjadinya mutasi secara berurutan, yang Iebih penting.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL I 655
keadaan aktif terikat guanosin trifosfat dan keadaan
inaktif terikat guanosin difosfat. Seperti dibahas
pada Bab 6, RAS yang telah bermutasi terperangkap
dalam keadaan aktif dan mengeluarkan sinyal
mitotik sekaligus mencegah apoptosis. Mutasi K-
R 45 biasanya terjadi setelah hilangnya ApC. Gen
ini mengalami mutasi pada kurang dari 10% ade-
noma yang ukurannya kurang dari 1 cm, pa dal}ok
adenoma yang lebih besar daripada 1 cm, dan pada
50% karsinoma.
a D elesi 1 8 q21. Hilangnya gen penekan kanker putatif
di 18q21 ditemukan pada 60"/, hingga Z0% kanker
kolon. Tiga gen diketahui terletak di lokasi kromo-
som ini: DCC (mengalami delesi pada karsinoma
kolon), DPC4/SMAD4 (mengalami delesi pada
karsinoma pankreas), dan S MAD2. Belum jelas gen
mana yang relevan dengan karsinogenesis koion.
DCC mengkode suatu molekul perekat sel yang
disebut netrin-1, yang berperan dalam fungsi akson.
DPC/SMAD4 dan SMAD2 mengkode komponen-
komponen jalur sinyal transforming grozuth factor
B OGF-B). Karena sinyal TGF-B biasanya meng-
hambat siklus sel, hilangnya gen ini memungkin-
kan sel tr"rmbuh tak-terkendali.
t Hilnngny n T P 53. Hilangnya gen penekan tumor ini
ditemukan p ada7}'k hingga 80% kanker kolon, ke-
hilangan serupa jarang ditemukan pada adenoma,
yang mengisyaratkan bahwa mutasi diTp53 terjadi
belakangan pada karsinogenesis kolorektum. peran
penting TP53 dalam pengendalian siklus sel
dibahas pada Bab 6.
Sekuensi adenoma-karsinoma yang baru dijelaskan
merupakan penyebab sekitar 80% kanker kolorektum
sporadik.
Jalur kedua ditandai dengan lesi genetik di DNA
mismatch repair genes (gen untuk memperbaiki
ketidakcocokan DNA; Bab 6). Jalur ini berperan pada
10% sampai 15% kasus sporadik. Seperti pada skema
APC/p-katenin, terjadi akumulasi mutasi, tetapi gen
yang terlibat berbeda dan, tidak seperti pada sekuensi
adneoma-karsinoma, tahap mutasi tersebut tidak me-
nimbulkan perubahan morfologik yan g ny ata.G*ggu-
an perbaikan DNA yang disebabkan oleh inaktivasi
gen perbaikan ketidakcocokan DNA merupakan hal
mendasar dan sangat mungkin mengawali proses
pembentukan kanker kolorektum yang berjalan melalui
jalur irii. Mutasi herediter pada satu dari lima gen
perbaikan ketidakcocokan DNA (MSff2 , MSH6, MLif7,
PMSI,, dan PMS2) menyebabkan timbuh-rya karsinoma
kolon nonpoliposis herediter (hereditary nonpolyposis
colon cnrcinorzn, HNPCC). Dari gen ini, MLHL adatah
salah satu yang tersering terlibat dalam karsinoma
kolon sporadik. Hilangnya gen perbaikan ketidak-
cocokan DNA menghasilkan keadaan hypermutable
yang sekuensi DNA repetitif biasanya, yang disebut
mikrosatelit,menjadi tidak stabil selama replikasi DNA
dan menyebabkan perubahan luas pada pengulangan
ini.Instabilitas mikrosatellf (MSD yang terjadi ini adalah
"tanda tangan" molekular gangguan pada proses
perbaikan ketidakcocokan DNA, sehingga jalur ini
sering disebut sebagai jalur MSI. Sebagian besar
sekuensi mikrosatelit terletak di regio noncoding (tidak
mengkode) gen sehingga mutasi di gen ini mungkin
tidak berbahaya. Namun, sebagian sekuensi mikro-
satelit terletak di regio pengkode atau promotor gen
yang berperan dalam pengendalian pertumbuhan sel.
Cen-gen ini mencakup reseptor TGF-p tipe II dan B AX.
Sinyal TGF-0 menghambat pertumbr.rhan sel epitel
kolon, dan gen BAX menyebabkan apoptosis. Ganggu-
an pada perbaikan ketidakcocokan menyebabkan
akumulasi mutasi pada gen ini dan gen pengatur per-
tumbuhan lain yang memr-rncak pada timbulnya karsi-
nomakoiorektum.
Meskipun sekuensi adenoma-karsinoma yang me-
nyebabkan terbentuknya tr-rmor dari defek pada sistem
perbaikan ketidakcocokan belum teridentifikasi, dike-
tahui bahwa sebagian dari apa yang disebut polip
hiperplastik di sisi kanan kolon memperlihatkan in-
stabilitas mikrosatelit dan mungkin bersifat prakanker.
Tumor yang telah terbentuk sempuma dan berasai dari
jalur perbaikan ketidakcocokan memang memper-
lihatkan beberapa gambaran morfoiogik khas, termasuk
lokasi di kolon proksimal, histologi musinosa, dan
infilhasi oleh limfosit. Secaraumum, tumor inimemiliki
orognosis lebih baik daripada tumor (dengan stadium
sepadan) yang berasal dari jalur APC/F-katenin.
MORFOLOGI
Sekitar 25% karsinoma kolorektum terletak di sekum
atau kolon asendens, dengan proporsi setara di rektum
dan sigmoid distal. Sebanyak 25% lainnya terletak di
kolon asendens dan sigmoid proksimal; sisanya ter-
sebar di tempat lain. Oleh karena itu, cukup banyak
kanker yang tidak terdeteksi dengan pemeriksaan jari
atau proktosigmoidoskopik. Sebagian besar karsinoma
iimbul tunggal dan sering melenyapkan adenoma yang
menjadi asalnya. Apabila karsinoma yang ditemukan
banyak, letaknya sering terpisah jauh.
Meskipun semua karsinoma kolorektum berawal
sebagai lesi in situ, lesi tersebut berkembang dengan
pola morfologik yang berbeda-beda. Tumor di kolon
proksimal cenderung tumbuh sebagai massa polipoid
eksofitik yang meluas di sepanjang salah satu dinding
sekum dan kolon asendens (Gbr. 15-37). Jarang terjadi
obstruksi. Bila terletak di kolon distal, karsinoma
cenderung berbentuk lesi anular melingkar yang me-
nimbulkan apa yang disebut sebagai konstriksi nap-
kin-iing pada usus dan penyempitan lumen (Gbr. 15,
38); tepi cincin tersebut biasanya meninggi. Kedua
bentuk neoplasma secara langsung menembus
dinding usus seiring dengan waktu (mungkin setelah
bertahun-tahun) dan mungkin tampak sebagai massa
padat di permukaan serosa.
Apa pun penampakan makroskopiknya, semua
karsinoma kolon secara mikroskopis serupa. Hampir
 656 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

semua adalah adenokarsinoma yang berkisar dari

. berdiferensiasi baik (Gbr. i 5-39) hingga tidak berdiferen_
siasi dan jelas anaplastik. Banyak tumor menghasilkan
musin, yang disekresikan ke dalam lumen kelenjar atau
ke dalam interstisium dinding usus. Karena sekresi ini
menyebabkan dinding usus merekah (diseksi), kanker
- mudah meluas dan memperburuk prognosis. Kanker
di daerah anus umumnya berasal dari sel skuamosa.

Gambaran Klinis. Kanker kolorektum tidak

menimbulkan gejala selama bertahun-tahun; gejala
timbul perlahan dan sering telah ada sejak berbuian_
bulan, kadang-kadang bertahun-tahun, sebelum ter_
diagnosis. Kanker koion kanan dan sekum sering
menyebabkan rasa lelah, 1esu, dan anemia defisiens-i
zat besi yang menyebabkan pasien berobat. Kanker di
sisi kanan mungkin menyebabkan perdarahan ter-
samar, perubahan kebiasaan buang air besar, atau rasa
kram di kuadran kiri bawah. Walaupnn pada perem-
puan anemia dapat timbul akibat kelainan ginekologik,
pepatah klinis mengatakan bahwa nnemia defisiinsi
zat besi pada laki-laki berusin lnnjtLt bernrti ksnker
snlurnn cerna, kectutli dibuktiknn tain.
Semua hrmor kolorekfum menyebar secara langsung
Gambar 15-38
ke struktur di dekatnya dan dengan bermetastasis
melaluipembr-rluh getah bening dan pembuluh darah. Karsinoma kolon desendens. Tumor melingkar ini memiliki tepi
Tempat favorit untuk metastasis, berdasarkan Ltrlltan meninggi dan bagian tengah membentuk ulkus. Tanda panah
frekuensinya, adalah kelenjar getah bening regional, menunjukkan polip mukosa yang terpisah.
hati, paru, dan tulang, diiktiti oleh tempit laln ter-
masuk membran serosa rongga peritoneum. Secara

llmum/ penyakit telah menyebar melampaui cakupan

Gambar'1 5-37
Karsinoma sekum. Karsinoma eksofitik menonjol ke dalam lumen
tetapi belum menyebabkan obstruksi.
kuratif pembedahan pada 25% hingga 30% pasien.
Karsinoma daerah anus bersifat invasif lokil dan
beranak-sebar ke kelenjar getah bening regional dan
tempat jauh.
Deteksi dan diagnosis neoplasma kolorektr_irn meng-
andalkan beberapa metode, dimulai dari pemeriksaan
rekhrm dengan jari dan pemeriksaan tinja untuk darah
samar. Enema barium, sigmoidoskopi, dan kolonoskopi
biasanya memerlukan biopsi untuk memastikan diag,
nosis. Computed tomogrnphy dan pemeriksaan radio-
grafik lain biasanya digr-rnakan untuk menilai metasta-
srs" Penancla penyalq!1 di dalam serr,lnr-, seperti pe-
ningkatan kadar antigen karsinoembrionik dalim
darah, tidak banyak bemiiai diagnostik karena kadar
zat tersebut baru mencapai tingkat bermakna hanya
setelah ukuran tumor cukup besar dan kemungkirran
besar telah menyebar. Selain itu, kadar antigen kirsino,
embrionik yang dianggap "positif" dapat dihasilkan
oleh tumor paru, payudara, ovarium, kanchrng kemih,
dan prostat, serta sejumlah penyakit nonneoplastik,
seperti sirosis, pankreatitis, dan kolitis ulserativa.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 657

Tabel 15-12 PENENTUAN STADIUM TNM KANKER

KOLON
-
Tumor (T)
0 = tidak ada
is = in situ (terbatas di mukosa)
1 = invasi ke submukosa
2 = invasi ke muskularis propria
3 = invasi ke subserosa atau lemak perikolon nonperitoneum
4 = invasi ke struktur di dekatnya

Kelenjar Getah Bening (N)

0 = tidak ada
1 = 1 sampai 3 kelenjar perikolon positif
2= 4aIau lebih kelenjar perikolon positif
3 = setiap kelenjar yang positif di sepanjang suatu pembuluh Gambar't 5-39
darah bernama
Metastasis Jauh (M) Adenokarsinoma invasif kolon yang memperlihatkan kelenjar-
0 = tidak ada kelenjar ganas menyebuk dinding otot.
1 = semua metastasis jauh

Angka Harapan Hidup S-Tahun

T1 =97o/o
T2 = 90o/o
T3=78ok
insidensi yang kira-kira setara. Tumor stroma saluran
T4 = 63o/o
SemuaT; N1; M0=66%
cerna (gnstrointestinal stromal tttmors, GIST) banyak
Semua T N2; M0 = 37% mendapat perhatian akhir-akhir ini karena memper-
Semua T; N3; M0 = tidaktersedia data lihatkan mutasi pengaktifan yang mengenai K1T, suatu
Semua M1 =4% reseptor tirosin kinase. Oleh karena ifu, tumor ini dapat
diterapi dengan inhibitor tirosin kinase STI-571
(Gleevec), yang semula dikembangkan turtuk terapi leu-
kemia mieloid kronis (Bab 5 dan 12).

Karena mutasi APC terjadi secara dini pada kanker

kolon, saat ini sedang dilakukan evaluasi terhadap
deteksi molekular mutasi APC di sel epitel, yang
diperoleh dari tinja, sebagai alat diagnostik.
S atu-satuny a indikator p ro gnostik terp enting untuk
knnker kolorekttLm sdalah luasnya (stadium) tumor saat
diagnosis. The American Joint Commission on Cancer
menggunakan klasifikasi TNM (Tabel 15-12). Tantang-
annya adalah menemukan neoplasma ini saat masih
dapat dilakukan tindakan kuratif, sebaiknya saat tu-
mor masih "bayi" ,yaltumasih berbentuk polip adeno-
matosa.
Neoplasma Usus Halus
Walaupun usus halus membentuk 75'/" darl
paniane
r -'')- "o keseltrruhan salrrran rerna. lrrmor cl.i Lrsrrs ini
hanya membentuk 3% hingga 6o/o dari seluruh tumor
saluran cerna, dengan tumor jinak sedikit lebih banyak.
Di Amerika Serikat, jumlah kematian per tahun kurang
dari 1000, mencerminkan hanya sekitar 1% dari ke-
ganasan saluran cerna. Tumor jinak terserurg di usus
halus adalah tumor stroma yang terutama berasal dari
otot polos, adenoma, dan lipoma, diikuti oleh berbagai
lesi epitel hamartomatosa, neurogenik, dan vaskular.
Adenokarsinoma usus halus dan karsinoid memiliki
ADENOKARSINOMA USUS HALUS
Tumor ini tumbuh dalam pola melingkar seperti
sabuk popok atau sebagai massa polipoid mirip-jamur,
dengan cara serupa dengan kanker ko1on. Sebagian
besar karsinoma usus halus timbul di duodenum
(termasuk ampula Vateri). Nyeri kram, mua1, muntah,
dan penurunan berat merupakan gejala dan tanda
awal tersering, tetapi manifestasi ini umumnya muncui
belakangan. Sebagian besar kanker telah menembus
dinding usus, menginvasi mesenterium atau segmen
Iain usus, menyebar ke kelenjar getah bening regional,
dan kadang-kadang bermetastasis ke hati atau lebih
luas saat terdiagnosis. Walaupun demikian, eksisi luas
en bloc terhadap kanker ini menghasilkan arigka
harapan hidup 5 tahun sebesar sekitar 70%. Kanker
duodemrm di regio periampula dapat menyebabkan
ikterus obstruktif dalam perj alanan penyakibnya.
TUMOR KARSINOID
Sel yang menghasilkan senyawa bioaktif, terutama
horrnon peplida dan nonpep tida, secara norrnai tersebar
di sepanjang mukosa saluran cerna dan berperan
penting dalam mengoordinasikan fungsi usus. Walau-
pun berasal dari sel bakal epitel di kriptus mukosa, sel
658 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
ini disebut endokrin karena secara fenotipe mirip sel
endokrin di organ parenkimal (misai, pr-rlau pankreas).
Sel endokrin banyak ditemukan di organ lain, termasuk
paru, tetapi sebagian besar hrmor yang berasai dari sel
ini terletak di usus. Berbagai tumor karsinoid dapat
timbul di pankreas atan jaringan peripankreas, parrl,
pembtrluh empedu, dan bahkan hati, Kata knrsinoid
adalah referensi lama untuk "mirip-karsinoma" yang
bertahan selama berpuluh-puluh tahun. Insidensi
puncak neoplasma ini adalah pada dekade keenam,
tetapi tumor ini dapat timbul di segala usia. Tumor
karsinoid membentuk kurang dari 2'k keganasan
kolorektum, tetapi hampir separuh dari tumor ganas
usus halus.
Walaupun semua karsinoid secara potensial adalah
tumor ganas, kecendemn gan memperlihatkan perilaku
agresif berkaitan dengan tempat asal tumor, kedalaman
penetrasi lokal, dan ukuran tumor. Sebagai contoh,
knrsinoid di apendiks dsn rektum jnrang bermetnstnsis,
walaupun mungkin memperlihatkan penyebaran lokal
yang ekstensif. Sebaliknya, 90ok karsinoid ileum,
lambung, dan kolon yang telah menembus separuh
dinding usus telah menyebar ke kelenjar getah bening
dan tempat jauh pada saat diagnosis, khususnya tu-
mor yang garis tengahnya lebih dari 2 cm.
Seperti sel endokrin usus normai, sel tumor karsi-
noid dapat membentuk dan mengeluarkan berbagai
hormon dan produk bioaktif. Walaupun satu tumor
dapat menghasilkan banyak faktor, bila suatr"r tumor
mengeluarkan produk predominan tertentu sehingga
timbul gejala klinis, tumor ini dapat diberi nama sesnai
nama produknya (misal, gastrinom a, somatostatinoma,
dan insulinoma).
Gambar 1540
Tumor karsinoid. A. Tumor-tumor menonjol terdapatditaut ileosekum. B. Sel tumor memperlihatkan morfologi monoton, dengan stroma
fibrovaskular halus diantaranya (H &E ). C. Mikrograf elektron memperlihatkan badan dense-core di sitoplasma.
GASTROINTESTINAL
MORFOLOGI
Apendiks adalah tempat tersering timbulnya tumor
karsinoid saluran cerna, diikuti oleh usus halus (ter-
utama ileum), rektum, lambung, dan kolon. Di apendiks,
tumor tampak sebagai pembengkakan bulbosa di
bagian ujung, yang sering menyebabkan lumen lenyap.
Di bagian usus lain, tumor tampak sebagai massa intra-
mural atau submukosa yang membentuk elevasi kecil,
polipoid, atau datar (Gbr. 15-404). Mukosa di atasnya
mungkin utuh atau berulkus, dan tumor mungkin
merembes ke dinding usus untuk menginvasi mesen-
terium. Tumor yang timbul di lambung dan ileum sering
bersifat multisentrik, tetapi lainnya cenderung berupa
lesi tunggal. Gambaran khas adalah warna kuning-
cokelat padat pada potongan. Tumor sangat padat
karena desmoplasia yang mencolok; dan bila lesi fibro-
tikans ini menembus mesenterium usus halus, usus
dapat menekuk atau melipat sehingga terjadi obstruksi.
Bila ada, metastasis ke visera biasanya berupa nodus
kecil, tersebar, dan jarang mencapai ukuran seperti lesi
primernya. Karsinoid rektum dan apendiks hampir
tidak pernah bermetastasis.
Secara histologis, sel neoplastik mungkin mem-
bentuk pulau-pulau diskret, trabekula, untai, atau lembar-
an tidak berdiferensiasi. Apa pun susunannya, sel tu-
mor tampak monoton, dengan sitoplasma yang granu-
lar merah muda dan sedikit serta inti sel bulat-oval. Pada
sebagian besar tumor, tidak banyak variasi dalam
ukuran sel dan inti sel sedangkan mitosis jarang atau
tidak ada (Gbr. 15-408). Dengan mikroskop elektron
(Gbr. 15-40C), sel di sebagian besar tumor mengandung
granula sekretorik terbungkus membran dengan sentra
osmofilik (dense-core granules) dalam sitoplasma.
Sebagian besar karsinoid dapat dibuktikan me-
ngandung kromogranin A, sinaptofisin, dan enolase
spesifik neuron. Dengan teknik imunositokimia kadang-
kadang ditemukan peptida hormon spesifik.
 BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T 659
Tabel 15-13. GAMBARAN KLtNtSS|NDROM KARS|NOID
Gangguan vasomotor
F/ush kulit dan sianosis (sebagian besar pasien)
Hipermotilitas usus
Diare, kram, mual, muntah (sebagian besar pasien)
Serangan bronkokonstriksi asmatik
Batuk, mengi, dispnu (sekitar sepertiga pasien)
Hepatomegali
Nodular, berkaitan dengan metastasis ke hati (beberapa kasus)
Deflsiensi niasin (akibat pengalihan niasin ke sintesis serotonin)
Fibrosis sistemik
Keterlibatan jantung
Penebalan dan stenosis katup pulmonal dan trikuspid
Fibrosis endokardium, terutama di ventrikel kanan (karsinoid
bronkus mengenai sisi kiri)
Fibrosis retroperitoneum dan panggul
Plak intima aorta dan kolagenosa pleura
Gambaran Klinis. Karsinoid saluran cerna sering
asimtomatik, termasuk hampir semua tltmor yang
timbul di apendiks. Sangat jarang karsinoid menimbr_rl-
kan gejala lokal akibat angulasi atau obstruksi usus
halus. Namun, produk sekretorik sebagian karsinoid
dapat menimbulkan beragam gejala atau endokrinopati.
Karsinoid lambung, peripankreas, dan pankreas dapat
mengeluarkan produknya langsung ke dalam sirkulasi
sistemik dan dapat menyebabkan sindrom Zollinger-
Ellison akibat pengeluaran berlebihan gastrin, sindrom
Cushing akibat sekresi hormon adrenokortikotropik,
hiperinsulinisme, dan sebagainya. Pada sebagian
kasus, tumor ini mungkin berukuran kurang dari 1,0
cm dan sangat sulit ditemukan, bahkan saat eksplorasi
bedah.
Sebagian neoplasma menimbulk an sindrom karsi-
noid tertentu. seperti dirinci pada Tabel 15-13. Sindrom
teqadi pada sekitar 1% pasien dengan karsinoid dan
pada2}% dari mereka yang mengalami metastasis luas.
Dasar pasti sindrom karsinoid ini belum jelas, tetapi
sebagian besar manifestasi diperkirakan terjadi akibat
pengeluaran serotonin (S-hidroksitriptamin [5-HT]).
Peningkatan kadar 5-HT dan metabolitnya, asam 5-
hidroksiindolasetat (S-HIAA) terdapat di darah dan
urine sebagian besar pasien dengan sindrom klasik; 5-
HT diuraikan di hati menjadi S-HIAA yang secara
fungsional inaktif. Oleh karena itu, pada karsinoid
salnran cerna, disfungsi hati akibat metastasis harus
sudah ada sebelum sindrom ini dapat timbr-rl. Kemung-
kinan bahwa produk sekretorik lain, seperti histamin,
bradikinin, dan prostaglandin, ikut berperan dalam
manifestasi sindrom ini masih belum disingkirkan.
Angka harapan hidup 5 tahun Lrntrlk karsinoid
(tidak termasuk apendiks) adalah sek itar 90'r". Bahkan,
pada tumor usus halus yang sudah menyebar ke hati,
angka tersebut lebih dari 50%. Namun, penyakit yang
Iuas biasanya menyebabkan kematian.
LIMFOMA SALUR,I\N CERNA
Setiap segmen saluran cerna dapat Lerkena akibat
penyebaran limfoma non-Hodgkin. Namun, sampai
40% iimfoma timbul di tempat di luar kelenjar getah
bening, dan usus merupakan tempat ekstranodus yang
tersering; l%hngga47o dari semua keganasan salllran
cerna adalah limfoma. Berdasarkan definisi, limfoma
salluan cema primer tidak memperlihatkan keterlibat-
an hati, limpa, atau sumsum tulang saat diagnosis;
kelenjar getah bening regional mungkin terkena.
Limfoma sporadik adalah bentuk tersering di dunia
Barat dan tampaknya berasal dari sel B jaringan limfoid
terkait-mukosa (mucosn-nssocinted lymphoid tissue,
MALT) (Bab 12). Tipe limfoma saluran cerna ini me-
ngenai orang dewasa, tidak memperlihatkan predileksi
jenis kelamin, dan dapat timbul di mana saja dalam
sallrran cerna: lambung (55% hingga 607u kasus), usr-rs
halus (25% hingga 30%), kolon proksimal (10% hingga
15%), dan kolon distal (hingga 10%). Apendiks dan
esofagus jarang terkena. Bagi sebagian besar limfoma
saluran cerna, belum pernah dilaporkan penyakit atau
lesi patologik sebagai faktor predisposisi. Namnn,
limfoma MALT lambung tampaknya berkaitan erat
dengan aktivasi limfoid mukosa, akibat gastritis kronis
yang berhubungan dengan infeksi Helicobacter. Pada
infeksi H. pylori, terjadi pengaktivan intensif sel T dan
selB di mukosa. Hal ini menyebabkan hiperplasia sel
B poliklonal dan akhirnya timbul neoplasma mono-
klonal sel B. Penyakit seliaka (seperti telah dibahas)
dilaporkan menyebabkan peningkatan risiko limfoma
sel T.
Limfoma primer dalam saluran cerna Ltmumnya
memiliki prognosis lebih baik daripada yang timbul di
tempat 1ain, karena kombinasi pembedahan, kemo-
terapi, dan terapi radiasi memberikan harapan untuk
sembuh.
660 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL

I
il
il Apendiks

Dalam praktik bedah, penyakit apendiks dianggap

penting; apendisitis adalah penyakit abdomen akut
yang tersering ditangani oleh dokter bedah. Walaupun
entitas diagnostik ini menonjol, diagnosis banding
harus mencakup hampir semua proses akut yang dapat
terjadi di dalam rongga abdomen, serta beberapa ke-
adaan kedaruratan yang mengenai organ toraks.
Kadang-kadang tumor muncul di apendiks dan meng-
haruskan dilakukannya eksplorasi abdomen.
A.PENDISITIS AKUT
Survei menunjukkan bahwa sekitar 10% orang di
Amerika Serikat dan negara Barat menderita apendi-
sitis dalam suatu saat. Semua usia dapat terkena, tetapi
insidensi puncak adalah pada dekade kedua dan ke-
tiga, walaupun puncak kedua yang lebih kecil ditemu-
kan pada orang berusia ianjut. Laki-1aki lebih sering
terkena daripada perempuan, dengan rasio 1,5:1.
Patogenesis. Peradangan apendiks menyebabkan
obstruksi pada 50% hingga B07o kasus, biasanya dalam
bentuk fekalit dan, yang lebih jarang, batu empedu,
tumor, atau gumpalan cacing (Oxyuriasis uermicularis).
Dengan berlanjutnya sekresi cairan musinosa, terjadi
peningkatan tekanan intralumen yang menyebabkan
kolapsnya vena drainase. Obstmksi dan cedera iskemik
memudahkan terjadinya proliferasi bakteri dengan
peningkatan edema dan eksudasi sehingga aliran
darah semakin terganggu. Namun, sebagian kecil apen-
diks tidak memperlihatkan obstruksi lumen yang jelas,
dan patogenesis peradangan tetap tidak diketahui.
kan reaksi fibrinopurulen di atas serosa (Gbr. 15-41).
Dengan memburuknya proses peradangan, terjadi
pembentukan abses di dinding usus, diseftai ulserasi
dan fokus nekrosis di mukosa. Keadaan ini mencermin-
kan apendisitis supuratif akut. Perburukan keadaan
apendiks ini menyebabkan timbulnya daerah ulkus hijau
hemoragik di mukosa, dan nekrosis gangrenosa hijau
tua di seluruh ketebalan dinding hingga ke serosa dan
menghasilkan apendisitis gangrenosa akut yang cepat
diikuti oleh ruptur dan peritonitis supurativa.
Kriteria histologik untuk diagnosis apendisitis akut
adalah infiltrasi neutrofilik muskularis propria. Biasa-
nya neutrofil dan ulserasi juga terdapat di dalam
mukosa.
Gambaran Klinis. Apendisitis akut merupakan
diagnosis abdomen yang paling mudah atar"r paling
sulit. Kasus klasik ditandai dengan (1) rasa tidak
nyaman ringan di daerah periumbilikus, diikriti oleh
(2) anoreksia, mual, dan muntah, yang segera disertai
oleh (3) nyeri tekan kuadran kanan bawah, yang dalam
beberapa jam berubah menjadi (4) rasa pegal dalam

MORFOLOGI
Pada stadium paling dini, hanya sedikit eksudat neutrofil
ditemukan di seluruh mukosa, submukosa, dan mus-
kularis propria. Pembuluh subserosa mengalami
bendungan, dan sering terdapat infiltrat neutrofilik peri-
vaskular ringan. Reaksi peradangan mengubah serosa Gambar 15-41
yang normalnya berkilap menjadi membran yang merah,
granular, dan suram; perubahan ini menandakan apen-
Apendisitis akut. Apendiks yang meradang (bawah)lampk merah,
disitis akut dini bagi dokter bedah. Pada stadium membengkak, dan ditutupi oleh eksudat fibrlnosa. Sebagai
selanjutnya, eksudat neutrofilik yang hebat menghasil- pembanding, diperlihatkan sebuah apendiks normal (afas).
 BAB ,15 RONGGA MULUT DAN SALURAN GASTROINTESTINAL T
atau nyeri di kuadran kanan bawah. Demam dan
leukositosis terjadi pada awal perjalanan penyakit.
Yang t'isayangkan, sejumlah besar kasus tidak mem-
berikan gambaran klasik. Penyakit mungkin 'silent',
terutama pada usia lanjut, atau tidak memperlihatkan
tanda lokal di kuadran kanan bawah, seperti bila
apendiks terletak retrosekum atau terdapat malrotasi
kolor{. Selain itu, penyakit berikut dapat memper-
lihatkan gambaran klinis mirip apendisitis akut: (1)
limfadenitis mesenterium setelah infeksi vints sistemik,
(2) gastroenteritis dengan adenitis mesenterium, (3)
penyakit radang panggul dengan keterlibatan tubo-
ovarium, (4) ruptur folikel orrarium saat ovulasi, (5)
kehamilan ektopik, (6) divertikulitis Meckel, serLa
penyakit lain. Oleh karena itr-r, dengan teknik diagnostik
konvensional (diawali dengan pemeriksaan fisik), diag-
nosis apendisitis akut yang akurat hanya dapat di-
tegakkan pada sekitar 807o kasus. Modalitas pencitraan
yang lebih baru meningkatkan keakuratan diagnosis
menjadi 95'/". Bagaimanapun, secara LLmum dinktti
bnhrua lebih bnik seknli-sekali dilaktknn reseksi npen-
diks normnl daripada membiarkan risilco morbiditrs
dnn mortalitss (sekitnr 20%) perforasi apendilcs.
.TUMOR APENDIKS
Karsinoid (dibahas sebeltrmnya) merupakanbentuk
neoplasia tersering di apendiks. Satu-satunya lesi lain
yang perlu disinggung adalah mukokel apendiks dan
neoplasma musinosa.
Mukokel adalah dilatasi lumen apendiks oleh
sekresi musinosa. Kelainan ini disebabkan oleh
obstruksi nonneoplastik lumen dan biasanya berkaitan
dengan fekalit di lumen sehingga terjadi akumulasi
sekresi musinosa steril secara perlahan. Akhirnya,
terjadi distensi yang menyebabkan atrofi sel mukosa
penghasil musin sehingga sekresi berhenti. Keadaan
ini biasanya asimtomatik; walaupun j arang, mukokel
dapat ruptur dan menumpahkan musin yang tidak
berbahaya ke dalam peritoneum.
Neoplasma musinosa berkisar dart kistadenomn
musinlsa jinak, hingga kistsdenoksrsinoma mu sinosn,
yang menginvasi dinding untuk menimbulkan kanker
intraperitoneum diseminata yang disebut pseudo-
miksoms peritonei. Kistadenoma ini secara histologis
iden tik dengan tumor analog di ovarium (Bab 19). Neo-
plasma ganas penghasil musin (kistadenokarsinoma)
menginvasi dinding sehingga sel tumor dapat ber-
implantasi di seluruh rongga peritoneum, yang kemu-
dian terisi oleh musin (pseudomiksoma peritonei).
661
BIBLIOGRAFI
Rongga Mulut
Ficarra G, Eversole LE: HlV-related tumors of the oral cav-
ity. Crit Rev Oral Biol Med 5:159,1'994. (Pembahasan
tentang risiko untuk karsinoma se1 skuamosa, limfoma,
dan sarkoma Kaposi di rongga mulut.)
Forastiere A, et al: Head and neck cancer. N Engl ] Med
345:1890, 2001. (Ulasan tentang gambaran klinls dan
molekular kanker di kepaia dan leher, termasuk rongga
mulut.)
IezzoniJC, et al: The role of Epstein-Barr virus in lymphoe-
pithelioma-like carcinomas. Am J Clirr Pathol 103:308,
1995. (Pembahasan tentang neoplasma yang dipicr-r oleh
virus di seluruh saluran cerna, termasuk karsinoma sel
skuamosa dan lesi mirip limfoma di rongga mulut.)
Simpson RH: Classificatfun of salivary gland tumors-a brief
histopathological review" Histol Hlstop athol I0:737, 1995.
(Artikel awal tentang gambaran morfologik tumor
kelenjar 1iur.)
Esofagus
Haggltt RC.: Barrett's esophagus, dysphagia, and adeno-
carcinoma. Hr-rm Pathol 25:982, 1994. (Perbandingan
gambaran histologis dan molekular diplasia pada
esofagus Barrett.)
Jankowski JA, et al: Molecular evolution of the metaplasia-
dyspiasia-adenocarcinoma sequence in the esophagus
Am J Pathol 754:955,1999. (Ulasan yang terfokus pada
kelainan onkogen, gen penekan tumor, dan faktor
pertumbuhan dalam pembentukan adenokarsinoma
esofagus.)
Katzka DA, Rustagi AK: Gastoesophageal reflux disease and
Barrett's esophagus. Med Clin North Am 84:71'37,2000.
(Pembahasan yang sangat baik tentang penyaklt yang
umr.rm ini-baik secara klinis maupun dasar.)
McCormick PA: Pathophysiokrgy and prognosls of oesoph-
ageal varices. Scand J Gastroenterol 29(SuppI207):7, 1994.
(Pembahasan yang meyakinkan mengenai sifat mematl-
kan penyakit ini.)
Paterson WG: Etiology and pathogenesis of achalasia.
Gastrointest En dosc Clin North Am 17:249, 2001'
Spechler SJ: Barrett's esophagus. N Engl J Med 346:836,2002.
(Pembahasan yang sangat baik yang menyentuh
masalah klinis, histologik, dan prognosis.)
Lambung
Appelman HD: Gastritis: terminology, etiology, and clinico-
pathological correlations: another biased view. Hum
Pathol 25:1006,1.994. (Ulasan yang mencerahkan tentang
berbagai upaya memahami, dan mengklasifisikasikan
gastritis kronis.)
 662 T BAB 15 RONGGA MULUT DAN SALURAN
Bjorkman DJ, Kimmey MB: Nonsteroidal anti-inflammatory
drugs and gastrointestinal disease: pathophysiology,
treatment, and prevention. Dig Dis 13:199,1995. (Ulasan
" mengenai penyakit sahlran cerna atas yang dipicu oleh
obat yang sering digunakan ini.)
Dundan WG, et a1: Virulence factors oI Helicobacter pyloi.
Int J Med Microbiol 290:647,2001. (Ringkasan yang
sangat baik tentang toksin dan enzim yang dihasilkan
" east Asia region: emerging issues. J Pediatr Gastroenterol
oleh Helicobacter,)
Fox JG, Wang TC: Helicobacter pylori-not a good bug af-
ter all. N Engl J Med 345:829,2007. (Editorial yang
membahas peran H, pylori dalam kanker lambung.)
Fuchs CS, Mayer RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 333:32,
1995. (Ulasan tentang epidemiologi, patologi, dan
gambaran klinis kanker iambung.)
Israel DA, el aL: Helicobacter pylori strain-specific differences
in genetic content, identified by microarray, influence
host inflammatory responses. J Clin Invest 107:671, 2001,.
(Makalah ini mengaitkan perbedaan molekular pada
isolat H. pylori dengan patogenisitas.)
Sepulveda AR: Molecular testing of Helicobncter pylori-as-
sociated chronic gastritis and premalignant gastric le-
sions: clinicai implications. J CIin Gastroenterol 32:377,
2001. (Kajian tentang evolusi molekular kanker lambung
dan peran analisis molekular dalam penanganan klinis,)
Werner M, et al: Gastric adenocarcinoma: pathomorphol-
ogy and molecular pathology. J Cancer Res Clin Oncol
124:207, 2001. (Konsep mutakhir dalam karsinogenesis
lambung.)
Usus Halus dan Usus Besar
Andres PG, Friedman LS: Epidemiology and the natural
course of inflammatory bowel disease. Gastroenterol
Clin North Am 28:255, 1999. (Pengetahuan mutakhir
tentang gambaran klinis dan epidemiologi penyakit usus
meradang.)
Farrell RJ, Kelley CP: Celiac sprue. N Engl J Med 346;180,
2002. (Ulasan yang sangat baik mengenai penyakit yang
umum tetapi sering kurang dikenali ini.)
Fernhead NS, et aI: The ABC of AP C. Hum Mo1 Gen et 70 :721.,
2001. (Ulasan yang sangat baik tentang jaiur APC/B-
katenin pada kanker kolorektum.)
Germain BL, et al: Diarrhea in developed and developing
countries: magnitude, special settings, and etiologies. Rev
Infect Dis 12(Suppl 7):54I,1990. (Anaiisis yang sangat
baik mengenai berbagai etiologi dan prevalensinya.)
Gupta RA, Dubois R: Colorectal cancer prevention and treat-
ment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nature Rev
Cancer I:11,2001. (Pembahasan yang sangat baik
mengenai bukti klinis efek kemoprevensi inhibitor
siklooksigenase, dan kemungkinan dasar molekular efek
ini.)
Jass JR: Serrated route to colorectal cancer; back street or
super highway? J Pathol 1,93:283,2001. (Pembahasan
GASTROINTESTINAL
mengenai bukti bahwa sebagian polip hiperplastik dapat
menimbulkan kanker kolon melalui jalur perbaikan
ketidakcocokan,)
Kuike MH, Mayer RJ: Carcinoid tumors. N Engl J Med
340:858, 1999. (Ulasan klinis yang sangat baik tentang
tumor karsinoid.)
Lee WS: Gastrointestinal infections in children in the South-
Nutr 30:241, 2000. (Ha1 baru mengenai epidemiologi
penyakit yang mendunia ini.)
Levine JS: Intestinal ischemic disorders. Dig Dis 13:3, 1995.
(Kajian mengenai gambaran klinis dan patofisiologi,
terutama kasus yang parah.)
Muller HH, et al: Genetics of hereditary colon cancer-a
basis for prevention? Eur J Cancer 36:1275,2000. (Pern-
bahasan tentang dasar molekular sindrom poliposis.)
Papadakis KA, Targan SR: Current theories on the causa-
tion of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin
28:283, 1999. (Pembahasan lengkap mengenai faktor
genetik dan imunologik pada IBD.)
Peltomdki P: Deficient DNA mismatch repair: a common
etiologic factor for colon cancer. Hum Mol Genet 10:735,
2001. (Pembahasan mengenai jalur molekular yang
melibatkan gen perbaikan ketidakcocokan dan me-
nimbulkan kanker kolon.)
Podolsky DK: Inflammatory bowel disease. N Engl J Med
325:929,1008, 1991. (Ringkasan tentang penyakit Crohn
dan kolitis ulserativa, dengan penekanan pada kemiripan
dan perbedaan.)
van Heel DA, et a1: Crohn's disease: genetic susceptibility,
bacteria, and innate immunity. Lancet 357:1902,2001.
(Komentar mengenai penemuan gen NOD2 sebagai
penanda kerentanan pada penyakit Crohn.)
Wirtzfelt DA, ei a1: Hamartomatous polyposis syndromes:
molecular genetics, neoplastic risk, and surveillance rec-
ommendations. Ann Surg Oncol B:319, 2001. (Pembahas-
an tentang penyakit yang jarang ini berikut genetikanya.)
Young-Fadok TM, et al: Colonic diverticular disease. Curr
Prob Surg 37:459,2000. (Ulasan yang sangat baik
mengenai paiogenesis dan penanganan klinis.)
Apendiks
Birnbaum BA, Wilson SR: Appendicitis at the millenium.
Radiology 215:337;2000. (Ringkasan yang sangat baik
mengenai patofisiologi dan terapi.)
Gray GF Jr, Wackym PA: Surgical pathology of the vermi-
form appendix. Pathol Annu 21:111, 1986. (Ringkasan
mengenai patologi esensial pada apendiks.)
Young RH, et al: Mucinous tumors of the appendix associ-
ated with mucinons tumors of the ovary and pseudo-
myxoma peritonei: a clinicopathological arnalysis of 22
cases supporting an origin in the appendix. Am J Surg
Pathol 15:415, 1991. (Pembahasan tentang tumor
musinosa di apendiks dan peritoneum.)
 T
T
Hati dan
I Saluran Empedu
JAMES M. CRAWFORD, MD, PhD

Hati Infeksi Asimtomatik

Hepatitis Virus Akut
PRINSIP UMUM Hepatitis Virus Kronis
Cedera Hati Nekrosis Hati Masif
lkterus dan Kolestasis Hepatitis Autoimun
Bilirubin dan Asam Empedu Abses Hati
Patofisiologi lkterus PENYAKIT HATI AKIBAT OBAT DAN TOKSIN
Kolestasis Penyakit Hati Alkoholik
Gagal Hati Perlemakan Hati Nonalkoholik
Ensefalopati Hepatika GANGGUAN HEREDITER METABOLISME
Sindrom Hepatorenal DAN PENYAKIT HATI PEDIATRIK
Sirosis Hemokromatosis
HipertensiPorta Penyakit Wilson
Asites Def isiensi u, -Antitripsin
Pirau Portosistemik Hepatitis Neonatus
Splenomegali Sindrom Reye
PENYAKIT PERADANGAN PENYAKIT OBSTRUKSI SALURAN EMPEDU
Hepatitis Virus Sirosis Biliaris Sekunder
Etiologi Sirosis Biliaris Primer
virus Hepatitis A (HAV) Kolangitis Sklerotikans Prirner
virus Hepatitis B (HBV) GANGGUAN SIRKULASI
virus Hepatitis c (HCV) Gangguan Aliran Darah ke Hati
Virus Hepatitis D (HDV) Aliran Masuk Arteria Hepatika
Virus Hepatitis E (HEV) Obstruksi Vena Porta
virus Hepatitis G (HGV) Gangguan Aliran Darah Melintasi Hati
Sindrom Klinis Kongesti Pasif dan Nekrosis Sentrilobularis
Keadaan Pembawa Peliosis Hepatis

663
664 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
Obstruksi Aliran Keluar Vena Hepatika
Trombosis Vena Hepatika (Sindrom
- Budd-Chiari)
Penyakit Veno-Oklusif
TUMOR DAN PENYAKIT MIRIP-TUMOR
Tumor Jinak
" Adenoma SelHati
Karsinoma Hati Primer
Saluran Empedu
PENYAKIT KANDUNG EMPEDU
Kolelitiasis (Batu Empedu)
I
I
I
Kuadran kanan atas abdomen didominasi oleh hati
serta saluran empedu dan kandung empedu. Struktur
ini dibahas bersama-sama tidak saja karena kedekatan-
nya secara anatomis dan fungsinya yang saling terkait,
tetapi juga karena penyakit yang mengenai organ ini
mungkin memperlihatkan gambaran yang saling
tumpang tindih. Pembahasan mengenai hati lebih
dominan karena hati berperan lebih besar dalam fisio-
logi normal dan terkena jenis penyakit yang lebih
beragam.
Hati, yang terletak di persimpangan antara saluran
cerna dan bagian tubuh lainnya, mengemban tugas
yang sangat berat untuk mernpertal..ankan hom.eosta-
sis metabolik tubuh. Tugas tersebut mencakup meng-
olah asam amino, karbohidrat, lemak, dan vitamin dari
makanan; membentuk protein serum; serta men-
detoksifikasi dan mengeluarkan prodr"rk sisa endogen
dan xenobiotik polutan ke dalam empedu. Penyakit hati
memiliki konsekuensi yang luas karena organ lain
sangat bergantung pada fungsi metabolik hati. Cedera
hati dan manifestasinya cenderung mengikuti pola
khas, yang akan diuraikan terlebih dahulu sebelum
penyakit spesifiknya dijelaskan.
Kolesistitis
Kolesistitis Kalkulosa Akut
Ko les istit is A ka lk u lo sa Ak ut
Kolesistitis Kronis
GANGGUAN SALURAN EMPEDU
EKSTRAHATI
Koledokolitiasis dan Kolangitis Asendens
Atresia Biliaris
TUMOR
Karsinoma Kandung Empedu
Karsinoma Saluran Empedu Ekstrahati,
Termasuk Ampula Vateri
PRINSIP UMUM
Hati rentan terhadap berbagai ganggr-ran metabolik,
toksik, mikroba, dan sirkulasi. Pada sebagian kasus,
proses penyakit terutama berlangsung di hati. Pada
yang lain, hati terkena secara sekunder, sering karena
sebagian penyakit yang tersering pada manusia, seperti
dekompensasi janlung, alkoholisme, dan infeksi di luar
hati. Cadangan fungsional hati sampai tahap tertentu
dapat menutupi dampak klinis kerusakan hati dini.
Namun, jika penyakit meluas atau terjadi gangguan
sirkulasi darah atau aliran empedu, gangguan fungsi
hati dapat mengancam nyawa.
Cedera Hati
Dari sudut pandang patologik, hati merupakan or-
gan yang secara inheren sederhana, dengan ragam
respons yang terbatas terhadap cedera. Apa pun pe-
nyebabnya, ditemukan lima respons umum. Proses ini,
dan istilahmorfologik yang digunakan untuk menjelas-
kannya, disajikan dalam ringkasan berikut ini.

MORFOLOGI
PERADANGAN. Cedera hepatosit yang menyebabkan
influks sel radang akut atau kronis ke hati disebut hepa-
titis. Walaupun nekrosis hepatosit mungkin mendahului
onset peradangan, sebaliknya juga dapat berlaku.
Serangan terhadap sel hati hidup yang mengekspresi-
-antigen
kan oleh sel T yang telah tersensitisasi meru-
pakan penyebab umum kerusakan hati. Peradangan
mungkin terbatas di saluran porta atau mungkin meluas
ke dalam parenkim. Jika hepatosit mengalami kerusak-
an, makrofag penyapu akan dengan cepat menelan sel
yang mati, membentuk gumpalan sel radang di paren-
kim yang normal. Benda asing, organisme, dan ber-
bagai obat dapat memicu reaksi granulomatosa.
DEGENERASI. Kerusakan akibat gangguan toksik atau
imunologis dapat menyebabkan hepatosit membeng-
kak, tampak edematosa (degenerasi balon), dengan
sitoplasma iregular bergumpal dan rongga-rongga
jernih yang lebar. Selain itu, bahan empedu yag tertahan
dapat menyebabkan hepatosit tampak membengkak
' seperti berbusa (degenerasi busa). Zat mungkin
menumpuk di hepatosit, termasuk besi, tembaga, dan
empedu yang tertahan. Akumulasi butiran lemak di
dalam hepatosit dikenal sebagai steatosis. Butir-butir
halus yang tidak menyebabkan nukleus tergeser dikenal
sebagai steatosis mikrovesikular dan ditemukan pada
keadaan seperti penyakit hati alkoholik, sindrom Reye,
dan perlemakan hati akut pada kehamilan (penyebab
gagal hati pada trimester ketiga kehamilan yang dapat
menyebabkan kematian). Satu butiran besar yang
menyebabkan nukleus tergeser, steatosis makrovesi-
kular, mungkin ditemukan pada penyakit hati alkoholik
atau pada hati orang yang kegemukan atau mengidap
diabetes.
KEMATIAN SEL. Hampir semua gangguan yang signi-
fikan terhadap hati dapat menyebabkan destruksi
hepatosit. Pada nekrosis, tersisa hepatosit yang
mengalami mumifikasi dan kurang teruyarnai, umumnya
akibat iskemia (nekrosis koagulasi). Kematian sel yang
bersifat toksik atau diperantarai oleh sistem imun terjadi
melalui apoptosis, yang hepatositnya menjadi ciut,
piknotik, dan sangat eosinofilik. Selain itu, hepatosit
dapat mengalami pembengkakan osmotik dan pecah,
yang disebut sebagai degenerasi hidropik atau nekro-
sis litik.
Pada iskemia dan sejumlah reaksi obat dan toksin,
nekrosis hepatosit tersebar di sekitar vena sentral (nek-
rosis ,sentrilobularis). Nekrosis midzona dan periporta
yang murni jarang terjadi. Pada sebagian besar pe-
nyebab lain cedera hati, ditemukan campuran peradang-
an dan kematian hepatosit dengan derajat bervariasi.
Pada kematian hepatosit yang disebabkan oleh proses
imunologis, apoptosis mungkin terbatas di beberapa
sel di dalam parenkim hati atau di pertemuan antara
parenkim periporta dan saluran porta yang meradang
(hepatitis antarmuka). Pada peradangan atau cedera
toksik yang lebih berat, apoptosis atau nekrosis hepa-
tosit mungkin meluas ke lobulus yang berdekatan
dalam pola porta-ke-porta, porta-ke-sentral, atau sentral-
ke-sentral (nekrosis jembatan, nekrosis penghubung,
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 665
bridging necrosis). Kerusakan keseluruhan lobulus
(nekrosis submasif) atau sebagian besar parenkim hati
(nekrosis masif) biasanya disertai oleh gagal hati. Pada
infeksi bakteri atau kandida diseminata, dapat terjadi
abses makroskopik.
FIBROSIS. Jadngan fibrosa terbentuk sebagai respons
terhadap peradangan atau gangguan toksik langsung
ke hati. Pengendapan kolagen menimbulkan dampak
permanen pada pola aliran darah hati dan perfusi hepa-
tosit. Pada tahap awal, fibrosis mungkin terbentuk di
dalam atau di sekitar saluran porta atau vena sentralis
atau mungkin mengendap langsung di dalam sinusoid.
Seiring dengan waktu, untai-untai fibrosa menghubung-
kan regio hati (porta-ke-porta, porta-ke-sentral, sentral-
ke-sentral), suatu proses yang disebut bridging fibro-
sr1s.
Tidak seperti lesi lain, yang reversibel, fibrosis
umumnya dianggap sebagai konsekuensi ireversibel
kerusakan hati, tetapi semakin banyak bukti bahwa
berhentinya cedera hati pada keadaan tertentu dapat
menyebabkan berkurangnya fibrosis. Yang sudah ter-
bukti adalah regresi fibrosis pada infeksi skistosoma
di hati dan hemokromatosis herediter (lihat selanjutnya).
SIROSIS. Dengan berlanjutnya fibrosis dan cedera
parenkim, hati terbagi-bagi menjadi nodus hepatosit
yang mengalami regenerasi dan dikelilingi oleh jaringan
parut, yang disebut sirosis. Bentuk penyakit hati sta-
dium-akhir ini akan dibahas kemudian pada bagian ini.
Hati memiliki cadangan fungsional yang sangat
besar, dan selain penyakit hati yang paling fulminan
regenerasi terjadi pada semua penyakit. Oleh karena
itu, pada orang normal, pengangk atan 7 5o/o hati secara
bedah tidak banyak menyebabkan gangguan hati, dan
regenerasi akan memulihkan massa hati dalam be-
berapa minggu. jika terjadi nekrosis hati masif, tetapi
kerangka jaringan ikat utuh, dapat terjadi restitusi yang
hampir sempuma jika pasien dapat bertahan hidup
terhadap gangguan metabolik yang ditimbulkan oleh
gagal hati.
Pasang surutnya cedera hati mungkin tidak dirasa-
kan oleh pasien dan hanya terdeteksi oieh pemeriksaan
laboratorium (Tabel 1 6-1). Fungsi hati juga dapat meng-
alami gangguan sedemikian parah sehingga meng-
ancam nyawa. Konsekuensi klinis utama penyakit hati
dicanturnkan pada Tabel1.6-2 dan dibahas kemudian.
lkterus dan Kolestasis
Pembentukan empedu hati memiliki dua fungsi
utama. Empedu merupakan jalur primer untuk
mengeluarkan bilirubin, kelebihan kolesterol, dan
xenobiotik yang kurang larut air sehingga tidak dapat
dikeluarkanbersama urine. Kedua, garam empedu dan
molekul fosfolipid yang dikeluarkan mendorong emul-
sifikasi lemak makanan dalam lumen usus. Karena
 666 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
Tabel f6-1. EV{LUASI LABORATORIUM PADA pE-
, NYAKITHATI
KategoriPemeriksaan pengukuranSerum
lntegritas hepatosil Enzim sitosol sel hati*
riat a m i n otra n sfe rase
A s pa
(AST) serum
Alan i n ami notra n sfe rase ( ALT)
serum
Laktat de h idrog e n ase (LD H)
serum
Fungsiekskresiempedu Zalyangdisekresikandalam
empedu"
Bilirubin serum
Iofal: tidak terkonjugasi plus
terkonjugasi
La ngsu ng: hanya terkonjugasi
Delta: yang terikat secara
kovalen ke albumin
Bilirubin urine
Asam empedu serum
Enzim membran plasma* (akibat
kerusakan kanalikulus empedu)
Alkali fosfatase serum
y-glutamil transpeptidase serum
5'-Nukleotidase serum
Fungsi hepatosit Protein yang disekresikan ke dalam
darah
Albumin serum..
Waktu protrombln- (faktor V, Vll,
X, protrombin, fibrinogen)
Metabolisme hepatosit
Amonia serum*
Uji napas aminopirin (demetilasi
hati)
Eliminasi galaktosa (suntikan
intravena)
P_emeriksaan yang paling sering dilakukan dalam huruf miring
*Peningkatan
menunjukkan penyakit hati
**Penurunan
menunjukkan penyakit hati
.merupakan
salah satu fungsi paling canggih hati,
pembentukan empedu juga merupakan fungsi yang
paling mudah terganggu. Oleh karena itu, ikiertti,
diskolorasi kuning kulit dan sklera (laundice) ter;adi
jika retensi sistemik bilirubin menyebabkan peningiat-
an kadar serum melebihi 2,0 mg/ dL, dengan angka
normal untuk olang der.vasa adalah kurang Cari 7,2
mg/ dL. Kolestasis, di lain pihak, didefinisikan sebagai
retensi sistemik tidak saja bilirubin, tetapi juga zat
terlarut lain yang dieiiminasi di empedu (terutama
garam empedu dan kolesterol).
BILIRUBIN DAN ASAM EMPEDU
Bilirubin mempakan produk akhir penguraian hem
(Gbr. 16-1). Sebagian besar produk harian (0,2-0,3 g)
berasal dari pemecahan eritrosit tua, dan sisanya
Tabell6-2. KONSEKUENSI KLtNIS pENYAKtT HATI
Tanda Khas Disfungsi hati:
lkterus dan kolestasis
Hipoalbuminemia
Hiperamonemia
Hipoglikemia
Fetor hepatikus
Eritema palmaris
Spider angioma
Hipogonadisme
Ginekomastia
Penurunan berat
Penciutan otot
Hipertensi porta akibat sirosis:
ASiteS
Splenomegali
Hemoroid
Kaput medusa-kulit abdomen
Komplikasi yang Gagal hati
Mengancam Nyawa Gagal organ multipel
Koagulopati
Ensefalopati hepatika
Sindrom hepatorenal
Hipertensi porta akibat sirosis
Varises esofagus, risiko ruptur
Keganasan pada penyakit kronrs
Karsinoma hepatoselular
terutama berasal dari perputaran hemoprotein hati dan
dari destruksi prematur eritrosit yang baru terbentuk
dalam sumsum tulang. Jalur yang terakhir penting
dalam penyakit hematologik yang berkaitan dengan
hemolisis ekstensif eritrosit yang cacat di dalam
sumsum tulang (eritropoiesis inefektif; Bab 12). Apa
pun sumbernya, hem oksigenase mengoksidasi hem
menjadi biliverdin, yang kemudian diredr,rksi menjadi
bilirubin oleh biliverdin reduktase. Biiirubin yang
terbenLuk di luarhati di sel sistem fagosit mononuileui
(termasuk limpa) dibebaskan dan terikat ke albumin
serum. Pemrosesan bilirubin oleh sel hati mencakup
(1) penyerapan (yang diperantarai oleh pembawa) di
membran sinusoid, (2) pengikatan ke protein di sitosol
serta penyaluran ke retikulum endoplasma, (3) konju-
gasi dengan satu atall dua molekul asam glukuronat
oleh bilirr"rbin urjdin difosfat-glukuronosiltransferase
(UGT1A1), dan (4) ekskresi bilirubin glukuronida larut
air nontoksik ke dalam empedu. Sebagian besar biliru-
bin glukuronida mengalami dekorqugasi oleh p-gluku-
ronidase bakteri usus dan diuraikan menjadi urobili-
nogen yang tidak berwarna. Urobilinogen, dan residu
pigmen intak, umumnya dikeiuarkan di feses. Sekitar
20'/" urobllinogen direabsorpsi di ileum dan kolon,
dikembalikan ke hati, dan segera diekskresikan kembali
ke dalam empedu. Sejumlah kecil yang lolos dari
sirkulasi enterohepatik ini diekskresikan melalui urine.
Warna bilirubin yang kuning berkilap menyebab-
kannya menjadi komponen empedu hati yang mudah
dikenali. Namun, ekskresi bilirubin merr.rpakan'roda,
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 667

kecil dalam mesin hati yang setiap harinya mengeluar-

kan72 hingga 36 g asam empedu ke dalam empedu.
fagositik mononukleus
Asam empedu adalah molekul steroid yang berasal dari
kolesterol, dengan gugus hidroksil cincin steroid dan
sebuah gllgrls karboksii rantai-samping. Gugus polar
menyebabkan garam empedu menjadi molekul amfi-
patik planar / yang dapat melarutkan fosfolipid dan
kolesterol di empedu dan lemak makanan di lumen
Eritrosit tua usus. Asam empedu primer pada manusia adalah asam
kolat dan asam kenodeoksikolat, yang disekresikan
sebagai konjugat tarrrin dan glisin. Sepuluh sampai 20
persen asam empedll yang disekresikan mengalami
dekonjugasi di usus olehbakteri. Hampir semlla asam
empedu yang terkonjugasi dan tidak terkonjugasl
diserap kembali (terutama di ileum) dan dikembalikan
ke hati untr"rk diserap, direkonjr-rgasi, dan diresekresi-
Hepatosit kan. Pengellraran asam empedu di tinja (0,2 sampai
Bilirubin
glukuronida 0,6 g/harl) disamakan oleh sintesis de novo asam
empedu dari kolesterol oleh hati. Sirlculnsi entero-
hepntik asam empedu merupakan mekanisme yang
efisien untuk mempertahankan keberadaan cadangan
asam empedu dalam jumlah besar untuk bujuan sekresi
dan pencernaan.

Saluran empedu PATOFISIOLOGI I KTERUS

.\ Bilirubin tak-terkonjugasi dan bilirubin glukuroni-
da dapat menumpuk secara sistemik dan mengendap
dalam jaringan, menimbulkan warna kuning ikterus.
Duodenum
FIalini terutama jelas dalam menguningnya sklera
(ikterus). Terdapat dua perbedaan patofisiologis
penting antara kedua bentuk bilimbin. Bilirubin tslc-
terkonjugasi berikntrm ernt rlengnn nlbumin sertLm dnn
pada dasarnya tidak lnrut air padn pH fisiologis.
Bentuk ini tidak dnpat diekskresikan dnlttm ttrine
raalaupun lcadar dalnm dnrah tinggi. Secara normal,
sejumlah kecil bilirr"rbin tak-terkonjr-rgasi terdapat
sebagai anion bebas-albumin di plasma. Fraksi biliru-
bin tak-terikat ini dapat berdifusi ke dalam jaringan
(terutama otak bayi) dan menimbulkan cedera toksik.
Fraksi plasma yang tak-terikat dapat meningkat pada
penyakit hemolitik yang parah atau jika obat pengikat

U robilinogen Gambar'16-1

Metabolisme dan eliminasi bilirubin. 1 . Pembentukan bilirubin normal

(0,2 sampai 0,3 g/hari) terutama berasal dari penguraian eritrosit
tua dalam darah, dengan kontribusi kecil dari degradasi protein
jaringan yang mengandung hem. 2. Bilirubin ekstrahati terikat ke
albumin serum dan disalurkan ke hati. 3. Penyerapan hepatoselular
dan 4. glukuronidasi oleh glukuronosiltransferase di hepatosit
menghasilkan bilirubin monoglukuronida dan diglukuronida, yang
larut air dan mudah diekskresikan ke dalam empedu. 5. Bakteri
usus menyebabkan dekonjugasi bilirubin dan menguraikannya
menjadi urobilinogen yang tidak benvarna. Urobillnogen dan sisa
pigmen utuh diekskresikan dalam feses, dengan sebagian dire-
absorpsi dan direekskresi ke dalam empedu.
 668 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
protein menggeser bilirubin dari albumin. Oleh karena
itu, penyakit hemolitik pada neonatus (eritroblastosis
futalis) dapat menyebabkan penimbunan bilirubin tak-
terkonjugasi di otak, yang dapat menyebabkan kerusak-
an saraf parah yang disebut sebagai kernikterus (Bab
7). Sebaliknya, bilirubin t erkonjugnsi bersifut larut-air,
1to-ntoksik, dan hanya berikatan secara lemah dengan
ttlbumin. Knrens kelarutan dan ikatannyn yang lemah
dengan albumin, kelebihsn bilirtrbin terkonjugasi
dalam plnsma dapat dikelusrkan melslui urine. pad.a
hiperbilirubinemia terkonjugasi yang berkepanjangan,
sebagian dari pigmen dapat terikat secara kovalen ke
albumrn. "Fraksi delta" ini dapat menetap di dalam
sirkulasi selama berminggu-minggu seteiah koles tasis
teratasi karena bergantung pada usia albumin di dalam
plasma.
Pada orang dewasa normal, kadarbilirubin serum
bervariasi antara 0,3 dan 1,2 mg/dL, dan laju pem-
bentukan bilirubin sistemik setara dengan ialu pe-
nyerapan oleh hati, konjugasi, dan ekskresi ke empedu.
Ikterus akan tampak jika kadar bilirubin serum me-
ningkatmelebihi 2,0 samp ai2,Smg/ dL; pada penyakit
yang parah kadar dapat mencapai 30 hingga 40 mg/
dL. Ikterus terjadi jika keseimbangan antarj produksi
dan pengeluaran bilirubin terganggu oleh satu atau
lebih mekanisme berikut ini (Tabel 16-3): (1) produksi
bilirubin yang berlebihan, (2) penurlrnan penyerapan
oleh hati, (3) gangguan konjugasi, (4) penurunan
ekskresi hepatoselular, dan (5) gangguan aliran
empedu (baik intra- maupun ekstrahati). Tiga meka-
nisme pertama menyebabkan hiperbilirubinemia tak-
terkonjugasi, dan dua yang terakhir menyebabkan
hiperbilirubinemia yang terutama terkonjugasi. Ikterus
dapat ditimbulkan oleh lebih dari satu mekanisme,
terutama pada hepatitis, yang dapat menyebabkan
hiperbilirubinemia tak-terkonj u gasi d an terkonju gasi.
Namun, secara umum terdapat satu mekanisme yang
dominan sehingga pengetahuan tentang bentuk pre-
dominan bilirubin plasma penting untuk mengevaluasi
kemungkinan penyebab hiperbilirubinemia.
Dari berbngai penyebnb ikterus yang tercantum pada
Tsbel 16-3, yang tersering ndalah anemin hemotitik (Bab
12), hepatitis, dan obstruksi alirnn empedu (dibahas
kemudian pada bab ini). Ikterus fisiologis pada
neonalus dan ikterus klinis akibat gangguan herediter
metabolisme layak disinggung secara sepintas.
f 'Karena
perangkat hati untuk mengonjugasikan dan
mengeluarkan bilirubin belum terbentuk sempuma
sampai sekitar usia 2 minggu, hampir semua
neonatus mengalami hiperbilirubinemia tak-ter-
konjugasi yang transien dan ringan, disebut ikterus
neonntortrm atau ikterus fisiologis pada neonatus.
Bayi yang diberi ASI cenderung lebih sering mem-
perlihatkan ikterus, mungkin karena adanya B-
glukuronidase dalam ASI.
a Sindrom Crigler-Najjar tipe I merupakan penyakit
resesif autosomal yang jarang; pada penyakit ter-
sebut, enzim yang berperan dalam konjugasi asam
Tabel 16-3. PENYEBAB TKTERUS
Hiperbilirubinemia Terutama Bentu k Tak-Terkonju gasi
Produksi bilirubin yang berlebihan
Anemia hemolitik
Resorpsi darah dari perdarahan internal (misal, perdarahan
saluran cerna, hematom)
Sindrom eritropoiesis inefektif (misal, anemia pernisiosa,
talasemia)
Penurunan penyerapan oleh hati
Gangguan sistem pembawa dalam membran oleh obat
Beberapa kasus sindrom Gilbert
Gangguan konjugasi bilirubin
lkterus fisiologis pada neonatus (penurunan aktivitas UGT1A1 ,
penurunan ekskresi)
lkterus AS I (?peningkatan dekonjugasi oleh B-glukuronidase)
Defisiensi genetik aktivitas UGT'iA1 bilirubin (sindrom Crigler-
Najjartipe ldan tt)
Sindrom Gilbert (penurunan ekspresi UGT1Ai )
Penyakit hepatoselular difus (misal, hepatitis virus atau akjbat
obat, sirosis)
Hiperbilirubinemia Terutama Bentuk Terkonjugasi
Penurunan ekskresi bilirubin glukuronida oleh hati
Defi siensi pengangkut di membran kanailkulus (sindrom Dubin-
Johnson, sindrom Rotor)
Disfungsi membran kanalikulus akibat obat (misal, kontrasepsi
oral, siklosporin)
Kerusakan atau toksisitas hepatoselular (misal, hepatitis virus
atau akibat obat, nutnsi parenteral total, infeksi sistemik)
Penurunan aliran empedu intrahati
Gangguan aliran empedu melalui kanalikulus biliaris (misal,
disfungsi mikrofilamen akibat obat)
Destruksi peradangan saluran empedu intrahati (misal, sirosis
biliaris primer, kolangitis sklerotikans primer, penyakil graft-
yersus-hosf, transplantasi hati)
Obstruksi empedu ekstrahati
Obstruksi saluran empedu oleh batu empedu
Karsinoma kaput pankreas, duktus biliaris ekstrahati, ampula
Vateri
Atresia biliaris ekstrahati
Striktur biliaris dan kista koledokus
Kolangitis sklerotikans primer (ekstrahati)
lnfestasi cacing pita di hati
UGTl A'1, bilirubin uridin difosfat-glukuronosiltransferase
giukuronida ke bilirubin sama sekali tidak terdapat.
Sindrom ini biasanya fatal, menyebabkan kematian
dalam 18 bulan setelah lahir akibat kerusakan otak
(kemikterus).
n Sindrom Crigler-Najjar tipe II merupakan penyakit
resesif autosomal yang lebih ringan dan nonfatal
yang defek enzim konjugasinyi hanya bersifat
parsial; konsekuensi utama adalah kulit yang
sangat kuning.
w Sindrom Gilbert adalah penyakit herediter yang
relatif Lrmum, jinak, dan sedikit banyak bersifat
heterogen yang bermanifestasi sebagai hiperbili-
rubinemia tak-terkonjugasi yang ringan dan
berfiuktuasi. Penyebab primer adalah penurunan
kadar glukuronosiltrar-rsferase di hati. Meskipun hal
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 669

ini disebabkan oleh mutasi gen yang bertanggung

PARENKIM
jawab, tetapi polimorfisme juga mungkin berperan
Normal Kolestasis
dalam ekspresi penyakit ini yangbervariasi. Uiper-
bilirubinemianya, yang mengenai hampir 7%
populasi, dapat berlangsr"rng bertahun-tahun tanpa
disadari dan tidak menyebabkan morbiditas.
Sindrom Dubin-Johnson teqadi akibat defek resesif
autosomal protein pengangkut yang berperan
dalam ekskresi hepatoselular bilirubin glukuronida
melewati membran kanalikulus. para pasien Apoptosis
memperiihatkan hiperbilirubinemia terkonjugasi.
Selain memiliki hati yang berwarna gelap (akibat
metabolit epinefrin polimer, br-rkan bilirubin) dan
SALURAN PORTA
hepatomegali, pasien tidak mengalami gangguan
Normal Kolestasis
[ungsi.
Sindrom Ro/or tampaknya adalah varian sindrom
Dubin-Johnson yang hatinya tidak mengaiami
pigmentasi.
Duktus biliaris
hePatika
KOLESTASIS
- **. *fu.*i-Arteria
'-:t' '+H+-vena
{&-ntrg}dr
porta-
1:
".*"?j

Keadaan kolestatik, yang terjadi akibat disfungsi MJ!

fd)
hepatoselular atau obstruksi empedu intra- atau L rs I

ekstrahati, juga dapat menyebabkan ikterns. Namun,

kadang-kadang pruritus merupakan gejala awal,
mungkin berkaitan dengan peningkatan kadar asam- (ii:lii [r:-lr 't i]-;rl

asam empedu dalam plasma dan pengendapannya di

jaringan perifer, terutama kulit. Kadang-kadang ter-
bentuk xnntonut kullf (penimbunan fokal kolesierol)
akibat hiperlipidemia dan gangguan ekskresi koleste-
ro1. Temunn laboratorium yang knrnkteristik aclttlsh
peningkntan kodar alk{ili fosfatnse serum, suatu enzim
yang terdapat di epitel duktus empedu dan membran
kanalikulus hepatosit. Terdapat isozim yang secara
normal ditemukan dalam banyak jaringan lain seperti
tulang, sehingga kadar yang meningkat tersebut perlu
dipastikan berasal dari hati. Manifestasi lain penurun-
an aliran empedu berkaitan dengan malabsorpsi usus,
termasuk kurang adekuahrya penyerapan vitamin larut
lemak A, D, dan K.
MORFOLOGI
Gambaran morfologis kolestasis serupa untuk keadaan
nonobstruktif dan obstruktif. Di kedua bentuk ini terjadi
penimbunan pigmen empedu di dalam parenkim hati
(Gbr. 16-2). Tampak sumbat empedu yang memanjang
berwarna hijau-cokelat di kanalikulus empedu yang
melebar. Ruptur kanalikulus menyebabkan ekstravasasi
empedu ke dalam sinusoid, yang cepat difagositosis
oleh sel Kupffer. Butir-butir pigmen empedu juga ter-
timbun di dalam hepatosit, yang mungkin tampak
seperti serat (degenerasi busa atau bulu). Obstruksi
saluran empedu, baik intra- maupun ekstrahati,
menyebabkan peregangan duktus biliaris di hulu oleh
empedu. Stasis empedu dan tekanan balik memicu
Skema gambaran morfologik kolestasis dan perbandingan dengan
hati normal. Di parenkim (alas), hepatosit yang mengalami kolestasis
(1) membesar disertai pelebaran rongga kanalikulus (2). Mungkin
terilhat sel-sel apoptotik (3), dan sel Kupffer (4) sering mengandung
pigmen empedu yang mengalami regurgitasi. Di saluran porta pada
hati yang mengalamiobstruksi (bawah), juga terdapat proliferasi
duktulus empedu (5), edema, retensi pigmen empedu (6), dan
akhirnya peradangan neutrofilik (tidak diperlihatkan). Hepatosit di
sekitar saluran porta (7) membengkak dan mengalami degenerasi
toksik.
proliferasi sel epitel serta pelekukan dan reduplikasi
duktulus yang menghubungkan duktus biliaris ke paren-
kim, yang disebut proliferasi duktular empedu. Kelainan
di saluran porta adalah edema dan infiltrat neutrofil peri-
duktus. Kolestasis obstruktif yang berkepanjangan me-
nyebabkan tidak saja degenerasi berbusa hepatosit,
tetapi juga destruksi fokal parenkim sehingga terbentuk
danau empedu yang terisi oleh debris sel dan pigmen.
Obstruksi yang menetap menyebabkan fibrosis salur-
an porta, yang pada mulanya meluas ke dalam dan
membagi parenkim sementara arsitektur hati relatif ter-
pelihara. Pada tahap akhir hati mengalami sirosis dan
ternoda pigmen-sirosis biliaris (dibahas kemudian).
Karena obstruksi empedu ekstrahati sering dapat
diatasi dengan pembedahan, diagnosis harus tepat dan
dini. Sebaliknya, kolestasis akibat penyakit saiuran
empedu intrahati atau kegagalan sekresi hepatoselular
670 I BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
(yang secara kolektif disebut kolestasis intrahati) tidak
dapat diatasi dengan pembedahan (kecuali transplan-
ta5i), dan penyakit pasien bahkan dapat memburuk
karena tindakan operasi. OIeh karena itu, penyebab
ikterus dsn kolestasis perlu didiagnosis dengan tepat
dan cepat.
Gagal Hati
Konsekuensi klinis paling parah pada penyakit hati
adalah gagal hati (hepatic failure).Hal ini dapat terjadi
akibat kerusakan hati yang mendadak dan masif. Gagal
hati lebih sering merupakan tahap akhir dari kerusakan
progresif hati, baik karena destruksi hepatosit secara
perlahan maupun gelombang kerusakan parenkim
yang berulang-ulang. Apa pun rangkaiannya, gagal
hati baru timbul jika kapasitas fungsional hati telah
berkurang sebesar 80% hingga 90o/o. Pada banyak
kasus, keseimbangan menjadi condong ke arah
dekompensasi oleh adanya penyakit lain, yang me-
nimbulkan beban bagi hati. Penyakit tersebut men-
cakup infeksi sistemik, gangguan elektrolit, stres @edah
besar, gagal jantung), dan perdarahan saluran cerna.
Perubahan morfologik yang menyebabkan kegagal-
anhati terdapat dalam tiga kategori:
7. Nekrosis hati mnsif. Keadaan ini paling sering di-
sebabkan oleh hepatitis virus fulminan (virus hepa-
totropik atau nonhepatotropik). Obat dan bahan
kimia juga dapat menyebabkan nekrosis masif dan
mencakup asetaminofen, halotan, obat anti-
tuberkulosis (rifampisin, isoniazid), antidepresan,
inhibitor monoamin oksidase, bahan kimia industri
seperti karbon tetraklorida, dan racun jamur
(Amanita phalloides). Mekanismenya mungkin
berupa kerusakan toksik langsung pada hepatosit
(misal, asetaminofen, karbon tetrakiorida, dan
toksin jamur), tetapi lebih sering merupakan kom-
binasi toksisitas dan peradangan disertai destruksi
imunologik hepatosit.
2. Penyakit hati kronis. Penyakit ini adalah rute ter-
sering untuk terjadinya gagal hati dan merupakan
tahap akhir kerusakan hati kronis yang berakhir
pada sirosis. Berbagai penyebab sirosis akan
dibahas kemudian.
3. Disfungsi hnti tnnpa nekrosis yang nyata. Hepatosit
.;mungkin masih hidup, tetapi tidak mampu melaku-
'kan
fungsi metabolik notmal, seperti pada per-
lemakan hati akut pada kehamilan, keracunan
tetrasiklin, dan sindrom Reye yang sangat jarang.
Gejala Klinis. Apa pun penyebabnya, tanda klinis
gagal hati tidak banyak berbeda. Ikterus adalah tanda
yang hampir selalu ditemukan. Gangguan sintesis dan
sekresi albumin oleh hati menyebabk anhipoalbumine'
mia, yang memudahkan terjadinya edema perifer.
Hip er amonemia drseb abkan oleh gangguan fungsi
siklus urea h ati. F e t or h ep a t iku s adalahb au b adan khas
yang disebut-sebut seperti " apak" atau "manis-asam"
dan timbul kadang-kadang. Hal ini berkaitan dengan
pembentukan merkaptan akibat efek bakteri salriran
cerna pada asam amino yang mengandung sulfur
metionin dan pisau darah splanknik dari sirkulasi
porta ke sistemik (pirau portosistemik). Dalam jangka-
panjang, gangguan metabolisme estrogen dan hiper-
estrogenemia yang terjadi diperkirakan menyebabkan
eritema palmaris (mencerminkan vasodilatasi lokal)
dan spider angioma di kulit. Setiap angioma adalah
arteriol yang berada di tengah, melebar, dan berdenyut
yang pembuiuh halusnya menyebar. Pada laki-laki,
hiperestrogenemia juga menyebabkan hipogonndisme
dan ginekomnstia.
Gagal hati dapat mengancam nyawa karena
sejumlah alasan. Pertarna, pada gangguan fungsi hati
yang parah, pasien sangat rentan terhadap kegagalan
banyak sistem organ. Oleh karena itu, gagal napas
disertai pneumonia dan sepsis bersamaan dengan
gagal ginjal merupakan penyebab kematian banyak
pasien dengan gagal hati. Timbul kongtilopati, akibat
gangguan sintesis faktor pembekuan II, VII, IX, dan X
oleh hati. Kecenderungan mengalami perdarahan ini
dapat menyebabkan perdarahan masif saluran cerna
serta perdarahan ptekie di tempat lain. Penyerapan
darah oleh usus menimbulkan beban metabolik bagi
hati yang memperparah gagal hati. Prognosis gagal
hati yang full-blown sangat buruk: biasanya terjadi
kemerosotan yang cepat, dan kematian terjadi dalam
beberapa minggu sampai beberapa bulan pada sekitar
B0% kasus. Beberapa pasien yang beruntung dapat
mengatasi episode akut sampai terjadi regenerasi hepa-
toselular yang memulihkan fungsi hati. Transplantasi
hati dapat merupakan alternatif yang menyelamatkan
nyawa pasien.
Dua komplikasi khusus layak mendapat pem-
bahasan tersendiri karena menandakan stadium pa-
ling parah pada gagal hati.
ENSEFALOPATI HEPATIKA
Ensefalopati hepatika merupakan penyulit gagal
hati akut dan kronis yang ditakuti. Pasien memper-
lihatkan beragam gangguan dalam kesadaran, berkisar
dari kelainan perilaku yang samar hingga kebingungan
yang mencolok dan stupor, hingga koma dalam dan
kematian. Perubahan ini dapat berkembang dalam
beberapa jam atau hari seperti, sebagai contoh, pada
gagal hati fulminan atau, yang lebih perlahan, pada
pasien dengan fungsi hati marginal akibat penyakit
hati kronis.Tanda neurologis fluktuatif yang terkait
adalah rigiditas, hiperrefleksia, perubahan elektro-
ensefalografik nonspesifik, dan, yang jarang, kejang.
Yang cukup khas adalah asteriksis, yaitlr suatu pola
gerakan cepat ekstensi-fieksi nonritmik kepala dan
ekstremitas; yang paiing jelas terlihat jika lengan di-
ekstensikan dan pergelangan tangan didorsifl eksikan.
Ensefalopati hepatika dianggap sebagai suatu
gangguan metabolik susunan saraf pusat dan sistem

neuromuskulus. Pada sebagian besar kasus, hanya
terjadi perubahan morfologik minor di otak, seperti
edema dan reaksi astrositik. Dua faktor fisiologis
tampalnya penting dalam genesis gangguan ini:(1)
sangat berkurangnya fungsi hepatoselular dan (2) pirau
darah mengelilingi hati yang sakit kronis. Hasil
akhimya adalah otak terpajan lingkungan metabolik
yang berbeda. Pada keadaan akut, gambaran kunci
tampaknya adalah peningkatan kadar amonia darah,
yang mengganggu fungsi neuron dan mendorong
edema otak generalisata. Pada keadaan kronis, terjadi
gangguan neurotransmisi akibat sejumlah penyimpa-
ngan dalam metabolisme asam amino susunan saraf
pusat.
SINDROM HEPATORENAL
Sindrom hepatorenal adalah terjadinya gagal ginjal
pada pasien dengan penyakit hati berat;pada keadaan
tersebut, tidak terdapat penyebab morfologik atau
fungsional intrinsik untuk terjadinya gagal ginjal. Yang
tidak termasuk dalam definisi ini adalah adanya
kerusakan bersamaan di kedua organ, seperti yang
dapat terjadi pada pajanan karbon tetraklorida,
mikotoksin tertentu, dan keracunanzat tembaga pada
penyakit Wilson. Yang juga tidak termasuk adalah
keadaan gagal hati tahap lanjut dengan kolaps
sirkulasi menyebabkan nekrosis tubulus akut dan
gagal ginjal. Fungsi ginjal segera pulih jika gagal hati
dapat diatasi. Walaupun penyebab pasti tidak
diketahui, bukti mengarah pada vasodilatasi splanknik
dan vasokonstriksi sistemik, yang menyebabkan
penurunan hebat aliran darah ginjal, terutama ke
korteks. Onset sindrom ini biasanya ditandai dengan
penurunan pengeluaran urine, disertai peningkatan
kadar kreatinin dan nitrogen urea darah. Kemampuan
memekatknn ur ine dip er t nhankan, sehing g a t erb entuk
urine hiperosmolar yang tidak mengandung protein
dsn sedimen abnormal yang kadar natriumnya rendah
(tidak seperti nekrosis tubulus nkut). Cagal ginjal dapat
mempercepat kematian pada pasien dengan penyakit
hati fulminan akut atau penyakit hati kronis lanjut.
Selain itu, dapat terjadi insufisiensi ginlal borderline
(kreatinin serum 2.hingga 3 mgldl-) yang mungkrn
menetap selama beberapa minggu atau bulan, seperti
pada pasien sirosis yang asitesnya refrakter terhadap
pembenan diuletik.
Sirosis
Sirosis termasuk 10 besar penyebab kematian di
dunia Barat. Meskipun terutama disebabkan oleh
penyalahgunaan alkohol, kontributor utama lainnya
adalah hepatitis kronis, penyakit saluran empedu, dan
kelebihan z'at besi. Tahap akhir penyakit hati kronis
ini didefinisikan berdasarkan tiga karakteristik:
1. Bridging fibrous septa dalam bentuk pita halus atau
jaringan parut lebar yang menggantikan lobulus
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU 671
'
2. Nodul parenkim yang terbentuk oleh regenerasi
hepatosit, dengan ukuran bervariasi dari sangat
kecil (garis tengah <3 mm, mikronodul) hingga
besar (garis tengah beberapa sentimeter, makro-
nodul)
3. Kerusakan arsitektur hsti keseluruhsn.
Cedera parenkim dan fibrosis yang terjadi bersifat
difus, meluas ke seluruh hati; cedera fokal disertai
pembentukan jaringan parut bukan merupakan sirosis.
Selain iLu, fibrosis, jika terbentuk, umumnya ireversibel,
walaupun pada beberapa kasus ditemukan regresi.
Belum ada klasifikasi yang memuaskan untuk
sirosis, kecuali spesifikasi etiologi yang diperkirakan
mendasari, yang bervariasi secara geografis dan sosial.
Yang berikut adalah perkiraan frekuensi kategori etio-
logi di dunia Barat:
r Penyakit hati alkohollk,60"k sampai1}ok
r Hepatitis virus, 107o
r Penyakit empedu,5To sampai 10%
r Hemokromatosis heredlter,So/o
r PenyakitWilson,jarang
I Defisiensi cr,-antitripsin (AAT), jarang
I Sirosis kriptogenik, 10% sampai 15%
Tipe sirosis lainnya yang jarang adalah (1) sirosis
yang timbul pada bayi dan anak dengan galaktosemia
atau tirosinosis; (2) sirosis akibat obat, misalnya u-
metildopa; dan (3) sifilis. Sklerosis berat dapat terjadi
pada penyakit jantung (kadang-kadang disebut sirosis
kardiak, dibahas kemudian). Setelah semua kategori
sirosis yang etiologinya diketahui disingkirkan, masih
tersisa sejumlah kasus, yang disebut sebagai sirosis
kriptogenik. Besarnya golongan "keranjang-sampah"
ini menunjukkan bahwa diagnosis etiologi sulit
ditegakkan jika sirosis sudah terbentuk,
Patogenesis. Tiga mekanisme patologik utama
yang berkombinasi untuk menjadi sirosis adalah
kematian sel hati, regenerasi, dan fibrosis progresif.
Berbagai penyebab destruksi hepatoselular dibahas di
tempat lain pada bab ini; regenerasi adalah respons
normal pejamu. Dalam kaitannya dengan fibrosis, hati
normal mengandung kolagen interstisium (tipe I, III,
dan IV) di saluran porta dan sekitar vena sentralis, dan
kadang-kadang di parenkim. Di ruang antara sel
endotel sinusoid dan hepatosit (ruang Disse) terdapat
rangka retikulin halus kolagen tipe IV. Pada sirosis,
kolagen tipe I dan III serta komponen lain matriks
ekstrasel mengendap di semua bagian lobulus dan sel-
sel endotel sinusoid kehilangan fenestrasinya. juga
terjadi pirau vena porta-ke-vena hepatika dan arteri
hepatika-ke-vena porta. Proses ini pada dasarnya
mengubah sinusoid dari saluran endotel yang ber-
lubang-iubang dengan pertukaran bebas antara plasma
dan hepatosit, menjadi saluran vaskular tekanan tinggi
beraliran cepat tanpa pertukaran zat terlarut. Secara
khusus, perpindahan protein (misal, albumin, faktor
pembekuan, lipoprotein) antara hepatosit dan plasma
sangat terganggu.
 672. BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

Sumber utama kelebihan kolagen pada sirosis

tampaknya adalah sel stelata perisinusoid penyimpan
lelrak, yang terietak di ruang Disse. Walauplln secara
normal berfungsi sebagai penyimpan vitamin A dan
Ensefalopati
Iemak, sel ini mengalami pengaktifan selama terjadinya hepatika
sirosis, kehilangan simpanan retinil ester, dan berubah
menjadi sel mirip miofibroblas. Rangsangan untuk
sintesis dan pengendapan kolagen dapat berasal dari
beberapa snmber:
I Peradangan kronis, disertai produksi sitokin pe-
radangan seperii faktor nekrosis tumor (TNF), Malnutrisi
limfotoksin, dan interleukin 1
! Pembenlukan sitokin oleh sel endogen yang cedera Spider
angioma di kulit
(sel Kupffer, sel endotel, hepatosit, dan sel epitel
saluran empedu) Varises
E Gangguan matriks ekstrasel esofagus
E Stimulasi langsung sel stelata oleh toksin
Vena porta
Gambaran Klinis. Semua bentuk sirosis mungkin
tidak tampak secara klinis. Jika timbul, gejala sirosis Vena lienalis

bersifat nonspesifi k: anoreksia, penurunan berat, tubuh Splenomegali

lemah, dan, pada penyakit tahap lanjut, debilitas yang ..t ,f,,'
nyata. Dapat timbul gagal hati yang baru mulai atatr :i" t *S
l*.t j i,,.' Kaput medusa
telah nyata, biasanya dipicu oleh timbulnya beban periumbilikus
metabolik pada hati, misalnya akibat infeksi sistemik
atau perdarahan saluran cerna. Mekanisme akhir yang
menyebabkan kematian pada sebagian besar pasien
dengan sirosis adalah (1) gagal hati progresrf, (2)
komplikasi yang terkait dengan hipertensi porta, atau
(3) timbulnya karsinoma hepatoselular.

HIPERTENSI PORTA
Peningkatan resistensi terhadap aliran darah porta
dapat timbul padaberbagai keadaan, yang dapat dibagi
menjadi penyebab prahati, intrahati, dan pascahati.
Penyakit prahati yang utama adalah tromboiis oklusif
dan penyempitan vena porta sebelum pembuluh ini
bercabang-cabang di dalam hati. Splenomegali masif
juga dapat mengalihkan darah dalam jumlah besar ke
dalam vena lienalis. Penyebab pascahati yang utama
adalah gagal jantung kanan yang parah, perikarditis
konstriktiva, dan obstruksi aliran keluar vena hepatika.
Penyebnb intrahati ynng dominan odalah sirosis, yang
merupaknn penyebab sebaginn bessr kasus hipertensi
porta. Penyebab yang jauh lebih jarang adalah skisto-
somiasis, perlemakan masif, penyakit granulomatosa
difus seperti sarkoidosis dan tuberkulosis miliaris, dan
penyakit yang mengenai mikrosirkulasi porta, misahya
hiperplasia regeneratif nodular (dibahas kemudian).
Hipertensi porta pada sirosis disebabkan oleh pe-
ningkatan resistensi terhadap aliran porta di tingkat
sinusoid dan penekanan vena sentral oleh fibrosis
perivenula dan ekspansi nodul parenkim. Anastomo-
sis antara sistem arteri dan porta pada pita fibrosa juga
menyebabkan hipertensi porta karena mengakibatkan
sistem vena porta yang bertekanan rendah mendapat
tekanan arteri. Empat konsekuensi utama adalah (1)
asites, (2) pembentukan pirau vena portosistemik, (3)
Gambar 16-3
Beberapa akibat klinis hipertensi porla pada sirosis. Manifestasi
terpenting ditulis dengan huruf tebal.
splenomegali kongestif, dan (a) ensefalopati hepatika
(dibahas sebelumnya). Manifestasi hipertensi porta
pada sirosis diperlihatkan pada Gambar 16-3 dan
dijelaskan berikut ini.
Asites
Asites adalah kumpulan keiebihan cairan di rongga
peritonetrm. Kelainan inibiasanya mulai tampak secara
klinis bila telah terjadi penimbunan paiing sedikit 500
mL, tetapi cairan yang tertimbr.rn dapat mencapai
berliter-liter dan menyebabkan distensi masif abdomen.
Cairan biasanya berupa cairan serosa dengan protein
3 g/ dL (terutama albumin) serta zat terlarut dengan
konsentrasi serllpa, misalnya glukosa, natrium, dan
kalium seperti dalam darah. Cairan ini mr-rngkin
mengandung sedikit sel mesotei dan letikosit
mononukleus. Influks neutrofil mengisyaratkan infeksi
sekunder, sedangkan sel darah merah menunjukkan
kemungkinan.kanker intraabdomen yang mungkin

telah luas. Pada asites kronis, merembesnya cairan peri-
toneum melalui pembuluh limfe transdiafragma dapat
menyelabkan hidrotoraks, terutama di sisi kanan.
Patogenesis asites tidak sederhana, melibatkan satu
atau lebih mekanisme berikut:
I borne), baik sistemik maupun yang timbul daiam ab-
Hipertensi sinusoid, yang mengubah gaya Starling
da4r mendorong cairan ke dalam ruang Disse, yang
kemudian dikeluarkan oleh pembuluh limf hati;
perpindahan cairan ini juga ditingkatkan oleh
hipoalbuminemia
I Perembesan limf hati ke dalam rongga peritonelrm;
limf duktus torasikus secara norrnal mengalir dalam
jumlah sekitar 800 hingga 1000 mllhari. Pada
sirosis, aliran limf hati dapatmendekati 20L/hari,
melebihi kapasitas duktus torasikus. Limf hati kaya
akanprotein dan rendah trigliserida, yang tercermin
dalam cairan asites kaya-protein.
r Reterrsi natrium dan air oleh ginjal karena hiper-
aldosteronisme sekunde r (Bab 4),walaupun kadar
natrium tubuh total lebih besar daripada normal.
Pirau Portosistemik
Dengan meningkatnya tekanan sistem porta,
terbentuk pembuluh pintas di tempat yang sirkulasi
sistemik dan sirkulasi porta memiliki jaringan kapiler
yang sama. Tempat utama adalah vena di sekitar dan
di dalam rektum (bermanifestasi sebagai hemoroid),
taut kardioesofagus (menimbulkan varises esofago-
gastrik), retroperitoneum, dan ligamenfum falsiparum
hati (mengenai kolateral dinding abdomen dan peri-
umbilikus). Walaupun dapat terjadi, perdarahan hemo-
roid jarang masif atau mengancam nyawa. Yang lebih
penting adalah varises esofagogastrik yang terjadi pada
sekitar 65% pasien dengan sirosis hati tahap lanjut dan
menyebabkan hematemesis masif dan kematian pada
sekitar separuh dari mereka (Bab 15). Kolateral dinding
abdomen tampak sebagai vena subkutis yang melebar
dan berjalan dari umbilikus ke arah tepi iga (kaput me-
dusa) dan merupakan tanda klinis utama hipertensi
porta.
Sptendmegati
Kongesti kronis dapat menyebabkan splenomegali
kongestif. Derajat pembesaran sangat bervariasi
(sampai 1000 g) dan tidak selalu berkaitan dengan
gambaran lain hipertensi porta. Splenomegali masif
dapat secara sekunder memicu beragam kelainan
hematologik yang berkaitan dengan hipersplenisme
(Bab'12).
PENYAKIT PERADANGAN
Gangguan peradangan pada hati mendominasi
praktik hepatologi klinis. Hampir semua gangguan
terhadap hati dapat mematikan hepatosit dan meng-
undang sel-sel radang. Selain itu, penyakit peradangan
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 673
sering bersifat kronis, sehingga praktik hepatologi
umumnya dipenuhi oleh pasien dengan penyakit hati
kronis. Di antara berbagai penyakit peradangan, infeksi
berada di tempat teratas. Hati hampir pasti terlibat
dalam infeksi yang disalurkan melalui darah (blood-
domen. Walaupun dibahas di tempat lain, penyakit
yang lesi hatinya menonjol adalah tuberkulosis milaris,
malaria, bakteremia stafilokokus, salmonelosis, kandi-
diasis, dan amebiasis. Namun, infeksi hati primer
terpenting adalah hepatitis virus.
Hepatitis Virus
Infeksi virus sistemik yang dapat mengenai hati
antara lain adalah (1) mononukleosis infeksiosa (virus
Epstein-Barr), yang mungkin menyebabkan hepatitis
ringan saat fase akut; (2) infeksi sitomegalovirus atau
virus herpes, terutama pada neonatus atatr pasien
dengan imunosupresi; dan (3) demam kuning, yang
merupakan penyebab hepatitis utama dan serius di
negara tropis. Walaupun jarang, pada anak dan pasien
dengan imunosupresi, hati dapat terkena dalam
perjalanan penyakit infeksi rubela, adenovirus, atau
enterovirus. Namun, kecuali jika dirinci lebih lanjut,
istilah hepatitis airus dicadangkan untuk infeksi hati
oleh sekelompok kecil virus yang memiliki afinitas
khusus terhadap hati (Tabel 16-4). Karena virus ini
memiliki pola morfologik penyakit yang serllpa, kelain-
an histologik pada hepatitis virus dijelaskan bersama-
sama, tetapi setelah bentuk spesifik hepatitis virus
diperkenalkan.
ETIOLOGI
Virus Hepatitis A (HAV)
Hepatitis A adalah penyakit jinak yang dapat
sembuh sendiri dengan masa inkubasi 2 hingga 6
minggu. HAV tidak nenyebabkan hepatitis kronis ntou
keadnan pembawn dan hanya sekali-seksli menyebab-
kan hepatitis fulminan. Angka kemntinn okibat H*V
sangat rendah, sekitnr 0,1"/o dan tampaknya lebih sering
terjadi pada pasien yang sudah mengidap penyakit
hati okibst penyebab lain, misolnya uirus hepatitis B
atau nlkohol. HAV ditemukan di seluruh dunia dan
endemik di negara yang higiene dan sanitasinya buruk,
sehinga sebagian besar penduduk asli di negara
tersebut memiliki anti-HAV pada usia 10 tahun. Gejala
klinis cenderung ringan atau asimtomatik dan jarang
setelah masa kanak-kanak. Di negara maju, prevalensi
seropositivitas meningkat secara bertahap seiring
dengan usia, di Amerika Serikat mencapai 50% pada
usia 50 tahun. Sayangnya, infeksi HAV pada orang
dewasa dapat menyebabkan morbiditas yang cukup
besar dibandingkan dengan infeksi pada anak.
HAV menyebar melalui ingesti makanan dan
minuman yang tercemar dan dikeluarkan melalui tinja
selama 2 hingga 3 minggu sebelum dan 1 minggu
 674 f BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

Tabel 16-4. VIRUS HEPATITIS

Virus Virus Virus Virus Virus Virus

Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Hepatitis G
Tahun 1973 1965 1989 1977 1 980 1 995
Identifikasi
Agen RNAss, kapsid, DNA ds, ber- RNA ss ber- RNA ss berselu- RNA ss tidak ber- Virus RNAss
iskosahedral selubung 42 nm selubung bung 35 nm; de- selubung
27 nm 3G$0 nm fektif replikasi 32-34nm
Klasifikasi Pikornavirus Hepadnavirus Flavivirus Tidak diketahui Caliciviridae Flavivirus
Penularan Feses-oral Parenteral; Parenteral; Parenteral; Air Parenteral
kontak pribadi kontak pribadi kontak pribadi
erat erat erat
Masa Tunas 24 4-26 2-26 4-7 pada super- z-o Tidak dikeiahui
(Minggu) infeksi dengan
HBV
Hepatitis 0,1%-0,4% <1o/o Jarang 3%4okpada 0,304-3ak,200k Tidak
Fulminan koinfeksi pada perempuan
hamil
Keadaan Tidak 0j%-1%dari 0,2o/o-1,jok 1ok-10o/o pada Tidakada 1%-4% dari donor
Pembawa donordarah di dari donordarah pecandu obat darah diAmerika
AmerikaSerikat diAmerika dan pengidap Serikat
dan negara Barat Serikatdan hemofilia (perkiraan)
negara Barat

Hepatitis Tidak 5ok-10o/o dari >70oA <5% koinfeksi; Tidak Tidak

Kronis infeksi akut BO% super-
infeksi
Karsinoma Tidak Ya Ya Tidak meningkat Tidak Tidak
Hepatoselular melebihi virus
hepatitis B

setelah onset ikterus. HAV tidak dikeluarkan dalam
jumlah signifikan dalam air liur, urine, atau semen.
Kontak pribadi yang erat dengan orang yang terinfeksi
selama periode fecal shedding, disertai kontaminasi
feses-oral, merupakan penyebab utama penularan dan
dapat menjelaskan terjadinya ledakan kasus di lingku-
ngan institusi, misalnya sekoiah dan asrama. Epidemi
yang ditularkan melalui air juga dapat terjadi di negara
yang sedang berkembang, yang penduduknya tinggal
dalam lingkungan yang padat dengan sanitasi buruk;
insidensi partikel infeksi pada pasokan air dapat me-
lebihi 35%, walaupun indikator rutin polusi feses lain-
nya berada di bawah batas yang diizinkan. Di negara
maju, infeksi sporadis dapat terjadi akibat mengonsum-
si kerang mentah atau dikukus (tiram, remis, kijing),
yang memekatkan virus dari air lar"rt yang tercemar oleh
tinja manusia. Ksrenn airemia HAV trsnsien, penular-
an HAV melrilui darnh jnrang terjadi, sehingga darah
donor tidak secnrn spesifik ditapis untuk airus ini.
HAV adalah pikornavirus RNA untai-tunggal
(single-stranded, ssRNA) yang kecil dan tidak
berselubung. Virus itr-r sendiri tampaknya tidak bersifat
sitotoksik terhadap hepatosit sehingga cedera hati
mungkin terjadi akibat kerusakan imunologis hepatosit
yang terinfeksi. Seperti diperlihatkan pada Gambar 16-
4,antibodi spesifik terhadap HAV tipe IgM muncul di
darah saat onset gejala, dan merupakan penanda
handal untuk mengetahui infeksi akut. Pengeluaran
virus melalui feses berakhir seiring dengan meningkat-
nya titer IgM. Respons IgM menurun dalam beberapa
bulan, disertai munculnya IgG anti-HAV. Yang terakhir
ini menetap seumrlr hidup, menimbulkan imunitas
terhadap reinfeksi oleh semua strain HAV (karena
bermanfaat untuk vaksinasi).
Virus Hepatitis B (HBV)
HBV dapatmenyebabkan (1) hepatitis akut dengan
pemulihan dan hilangnya virus, (2) hepatitis kronis
nonprogresif, (3) penyakit kronis progresif yang
berakhir dengan sirosis, (4) hepatitis fulminan dengan
nekrosis hati masif, dan (5) keadaan pembawa
asimtomatik, dengan atau tanpa penyakit subklinis
progresif. HBV juga berperan penting dalam terladinya
karsinoma hepatoselular. Gambar 16-5 menjelaskan
perkiraan frekuensi konsekuensi di atas.
Secara global, penyakit hati akibat virus hepatitis B
merupakan masalah besar dengan perkiraan angka
pembawa di seluruh dunia adalah 350 juta. Diperkira-

PENYAKIT KONVALESENSI
AKUT DAN PEMULIHAN
til<rERrrs I
TGEJALA I
15-45 hari 2-12 minggu
Gambar 16-4
Sekuensi penanda serologis pada infeksi hepatitisAakut. HAV,
virus hepatitis A.
kan HBV telah menginfeksi lebih dari 2 milyar orang
yang hidup saat ini pada suatu saat selama kehidupan
mereka. Tujuh puluh lima persen dari semua pembawa
kronis hidup di Asia dan pesisir Pasifik Barat. Di
Amerika Serikat, terjadi 200.000 hingga 300.000 infeksi
baru per tahun. Tidak seperti HAV, HBV menetap di
darah selama stadium akhir dari masa inkubasi yang
lama (4 hingga 26 minggu) dan selama episode aktif
pada hepatitis akut dan kronis. Virus juga terdapat
dalam semua cairan tubuh fisiologis dan patologis,
kecuali tinja. HBV merupakan virus yang "tahan
banting" dan dapatbertahan pada suhu dan kelembap-
an yang ekstrem. Oleh karena itu, sementara darah dan
cairan tubuh merupakan kendaraan utama untuk
penularan, virus juga dapat menyebar melalui kontak
dengan sekret tubuh, seperti semen, air liur, keringat,
air mata, air susu, dan efusi patologis. Di daerah yang
endemisitasnya tinggi, penularon aertikol dnri ibu ke.
annk saht persalinan merupakan cnra utamfi penulnr-
an. Di dnersh yang endemisitasnya rendah, pentilaran
horizontal melalui transfusi, produk darah, dialisis,
kecelakctsn tertusuk jarum pada pekerja kesehstnn,
pengguna obat terlorang introuena, dan penularan
seksttal (homo- atnu heteroseksual) merttpakan cara
utnma infeksi HBV. Pada sepertiga pasien, sumber
infeksi tidak diketahui. Infeksi perinatal menyebabkan
angka infeksi HBV kronis yang paling tinggi.
HBV adalah anggota Hepadnnuiridae, kelompok
virus DNA yang menyebabkan hepatitis di berbagai
spesies hewan. Genom HBV merupakan molekul DNA
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 675
sirkular untai-ganda parsial dengan 3200 nukleotida,
yangmengkode:
I Suahr protein" core" nrkleokapsid (HBcAg, antigen
core hepatitis B) dan suatu transkrip polipeptida
yang lebih panjang dengan regio pra-core dan clre,
disebut HBeAg (antigen "e" hepatitis B). HBcAg ter-
tahan di hepatosit yang terinfeksi; HBeAg disekresi-
kan ke darah sehingga menjadi pegangan antigenik
bagi sistem imun.
r Glikoprotein selubung (HBsAg, antigen permukaan
hepatitis B), juga bersifat imunogenik jika terdapat
dalam darah.
r DNApolimerase.
r Suatu protein dari regio X (protein-X HBV), yang
bekerja sebagai promiscttous trnnscriptionsl trnns-
actiantor genpejamu dan mungkin berperan dalam
timbulnya karsinoma hepatoselular setelah ter-
integrasi dengan genom pejamtr.
Hepatosit yang terinfeksi dapat menyintesis dan
menyekresikan protein permukaan noninfektif
(HBsAg) dalam jumlah besar, yang muncul dalam sel
dan serum sebagai struktur bulat dan hrbular bergaris
tengah 22nn.
Setelah terpajan virus, terjadi masa inkubasi
asimtomatik yang lama (4 hingga 26 minggu, rerata6
sampai 8 minggu) diikuti penyakit akut yang ber-
langsung berminggu-minggu atau berbulan-bulan.
Perjalanan alami penyakit akut dapat diikuti melalui
penanda serum (Gbr. 16-6).
r HBsAg muncul sebeh.rm onset gejala, memuncak
selama gejala penyakit muncul, kemudian menurun
sampai tidak terdeteksi dalam 3 hingga 6 bulan.
I HBeAg, HBV-DNA, dan DNA polimerase muncul
dalam serum segera setelah HBsAg, dan semuanya
menandakan replikasi virus aktif. Menetapnya
HBeAg merupakan indikator penting terjadinya
replikasi virus yangberkelanjutan, daya tular, dan
kemungkinan perkembangan menuju hepatitis
kronis.
r IgM anti-HBc mulai terdeteksi dalam serrlm segera
sebelum onset gejala, bersamaan dengan mulai
meningkatnya kadar aminotransferase serum
(menunjukkan kerusakan hati). Dalam beberapa
bulan, IgM anti-HBc digantikan oleh IgC anti-
HBc.
I Munculnya antibodi anti-HBe mengisyaratkan
infeksi akut telah memuncak dan sekarang mulai
mereda.
r IgG anti-HBs belum meningkat sampai penyakit
akut berlaiu dan biasanya tidak terdeteksi selama
beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah
hilangnya HBsAg. Anti-HBs dapat menetap se-
umur hidup, memberikan perlindungan; ini me-
rupakan dasar bagi strategi vaksinasi saat ini yang
menggunakan HBsAg noninfeksiosa.
Infeksi HBV berlangsung dalam dua fase. Selama
fase proliferaff DNA-HBV terdapat dalam bentuk epi-
 676 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

Penyakit subklinis \- 100%

(1 80.000)
>af,,h,r__l
eeo/o v
600/0-65% Hepatitis akut ?**,

/
/ /
/ror.-rur^
(60.000)
\, .;;;n;r Meninggal
fultinan
I l.+l ]
// (<600)
t-

Pembawa "sehat
"sehat"
/-- l
I'N]FEKSI,AKUT -S%-tO% (15.00G-30.000)
(300.000/thn di
Amerika Serikat)

lnfeksi persisten 67%-900/.

t P,rth -l
(12.000) (8000-1 1 .000)
rc"t"-sz"t"
f
Hepatitis kronik

200-4000)
_____*
-
20%-50%
t'-"*l
,r'd;\--
(1
-l
!rc"t"
[ rc"t" , r"r"ttgel
::::1./
[K.;;;l
hepatoselularl
I

(50-200)
Gambar 16-5

Kemungkinan hasil akhir infeksi hepatitis B pada dewasa, berikut perkiraan frekuensi pertahun diAmerika Serikat. (perkiraan populasi
sumbangan dari John L. Gollan, MD, PhD, Brigham and Women,s Hospital, Boston.)

MASA PENYAKIT KONVALESENSI PEMULIHAN

INKUBASI AKUT

tTKTERUS I
FEJnLnI
lgG anti-HBs

lgM anti-HBc

Penanda
serum HBV-DNA \
HBsAs
t,
Anti-HBe /
\t/
\ \/
\/
4-26 minggu 4-12 minggu 4-20 minggu Tahunan
(rerata B)

Gambar 16-6

Sekuensi penanda serologis pada infeksi hepatitis B akut, yang memperlihatkan resolusi infeksi aktif.

somal, dengar pembentr-rkan virion lengkap dan semua
antigen terkait. Ekspresi HBsAg dan HBcAg di per-
mukaan sel disertai dengan molekul MHC kelas I
menyebabkan pengaktivan limfosit T CDB+ sitotoksik.
Kemudian dapat terjadi fase integrnff, yang DNA
virusnya mungkinmenyatu ke dalam genom pejamu.
Seiring dengan berhentinya replikasi virus dan
munctrlnya antibodi antivirus, infektivitas berhenti
dan kerusakan hati mereda. Namun, risiko terjadinya
karsinoma hepatoselular menetap. Hal ini sebagian
mungkin disebabkan oleh disregulasi pertumbuhan
yang diperantarai oleh protein X HBV (Bab 6).
Kadang-kadang, muncul strain virus hepatitis B
menular yang tidak mampu mengekspresikan HBeAg,
tetapi tetap mampu membentuk HBcAg. Hilangnya
HBeAg dalam darah (dan, karenanya, pembentukan
anti-HBe), berkaitan dengan hepatitis fulminan. Per-
kembangan buruk kedua adalah munculnya mutan
virus yang tetap bereplikasi walaupun terdapat
imunitas yang ditimbulkan oleh vaksin. Contoh mumi
adalah digantikannya arginin pada asam amino 145
HBsAg dengan glisin, yang secara bermakna meng,
ubah kemampuan antibodi anti-HBsAg mengenali
HBsAg.
Terdapat beberapa alasan untuk hipotesis bahwa
HBV tidak secara langsung menyebabkan cedera
hepatosit. Yang terutama, banyak pembawa virus
kronis memiiiki virion di dalam hepatosit mereka tanpa
memperlihatkan tanda cedera sel. Kerusakan hepatosit
diperkirakan terjadi akibat kemsakan sel yang terinfeksi
r.irus oleh sel T sitotoksik CDB+.
Penyakit qubklinis
(21.000)
/ I"-
Pulih
(28.00O/thn di
Amerika Serikat)
\ 1,,,.
Penyakit sifitorratik
(7000)
Gambar't 6-7
Berbagai kemungkinan hasil akhir infeksi hepatitis C pada dewasa, dengan perkiraan frekuensi per tahun diAmerika Serikat. Perkiraan
populasi adalah untuk infeksi yang baru terdeteksi; karena selang waktu yang sangat lama (beberapa dekade) antara infeksi akut dan
sirosis, angka kematian tahunan akibat hepatitis C adalah sekitar 10.000 pertahun dan diperkirakan melebihi 22.000 per tahun pada tahun
2008.
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU f 677
Virus Hepatitis C (HCV)
HCV juga merupakan penyebab utama penyakit
hati. Angka pembawa virus ini di seluruh dunia
diperkirakan 775 juta orang (angka prevalensi 3%), dan
2 hingga 3 juta orang di Amerika Serikat mengidap
infeksi kronis persisten. Jumlah infeksi HCV baru per
tahun turun dari 180.000 pada pertengahan tahun
1980-an menjadi sekitar 28.000 pada pertengahan
tahun 1990-an. Perubahan yang diharapkan ini terjadi
karena penurunan tajam hepatitis C terkait transfusi
(akibat prosedur penyaringan) dan penurunan infeksi
pada para pengguna obat suntik terlarang (berkaitan
dengan tindakan yang didorong oleh ketakutan akan
infeksi virus imunodefisiensi manusia [HIV]). Namun,
angka kematian akibat HCV akan terus meningkat
karena selang waktu antara infeksi akut dan gagal hati
adaiah puluhan tahun. Cnra pentilnran utnms ndrilnh
inolctLlssi dan trnnsftLsi darnh, dengnn parn pemokai
obst terlnrsng intrnaenn menyeltnbkan lebih dsri 40%
knsus di Ameriko Seriknt. Untungnya, penltlaran
melalui produk darah saat ini jarang terjadi, mem-
bentuk hanya sekitar 4% kasus dari semua infeksi HIV
akut. Terpajannya para petugas kesehatan di tempat
kerja membentuk sekitar 4% kasus. Angka penularan
seksual dan transmisi vertikal rendah. Hepatitis
sporadis yang sumbernya tidak diketahui terdapat
sekitar 40% kasus. HCV memiliki tingknt perkembang-
anyang tinggi untukmenjndi penyakitkronis dan akhirnyn
sirosis, diperkirakan sebesar 20% (Gbr. 76-7). Oleh
knrena itu, HCV sebenarnya merttpakan penyebnb
tLtama penyokit hnti kronis di negara Bnrat.
\
lnfeksi kronik
20o/o
persisten
--------->
I sirori, I
(21.000) (4200)
1ok-5ok I lhn
/ t,\
+ Hepatitis fulminan
| ]----* F;il ssd
Jarang 'l I
^5,lii"?3ili",
(210)
678 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

HCV adalah virus RNA untai-tunggal positiue-
sense yan.g termasuk dalam Flaviviridae, suatu kelas
virus yang mencakup virus hepatitis G serta virus
penyebab demam dengue dan demam kuning' Virus
ini mengandung regio terminal5' dan 3 yang highly
conserued (tidak banyak mengalami perubahan)
mengapit hampir 9000 sekuensinukleotida yang secara
inheren tak-stabil. Telah ditemukanberbagai tipe dan
subtipe, termasuk pada satu orang. Variabilitas ini
sangat mempersulit upaya pengembangan vaksin HCV,
terutama karena peningkntan titer IgG nnti-HCV ynng
terjndi setelah infeksi aktif tampnknya tidak memberi-
knn imunitas efektif terhadnp infeksi HCV berikutnya,
baik akibnt reaktiansi suatu strnin endogen maupun
infeksi oleh strnin bsrtt.
Mas a inkub asi hep a titis C berkis ar dari 2 hingga 26
minggu, dengan rerata 6 sampai 12 minggu. RNA HCV
dapat dideteksi dalam darah selama t hingga 3 minggll
dan disertai oleh peningkatan kadar aminotransferase
serum. Perjalanan klinis hepatitis HCV akut biasanya
lebih ringan daripada hepatitis HBV dan asimtomatik
pada75'k orang. Meskipun antibodi netralisasi anti-
HCV terbentuk dalam beberapa minggu hingga
beberapa bulan, RNA-HCV tetap berada dalam darah
pada banyak pasien. Oleh karena itu, gambaran khas
infeksi HCV adalah peningkatan episodik kadar ami-
notransferase serumwalaupun tidak ada gejala klinis,
dan ini mungkin mencerminkan serangan berulang
nekrosis hepatoselular. Infeksi persisten ndnlnh tnndn
utnma infeksi HCV, terjndi pada lebih dari 75% indiaidn
dengan infeksi akut subklinis atau nsimtomntik (Ilhat
Gbr. 76-7). Sirosis terjadi pada 20% orang yang
mengalami infeksi persisten: hal ini mungkin terdapat
pada saat diagnosis atau baru terjadi setelah 5 hingga
20 tahun. Selain itu, pasien mungkin terbr-rkti meng-
idap infeksi HCV kronis selama berpuluh tahun tanpa
berkembang menjadi sirosis. Hepatitis fulminan jarang
terjadi.
Virus Hepatitis D (HDV)
HDV, juga disebut virus hepatitis delta, adalah
suatu virus RNA unik yang bersifat defektif dalam
replikasi, menimbulkan infeksi hanya jika terbungkus
oleh HBsAg. Oleh karena |tu, meskipun sectrs tnlcso-
nomis berbeda dengan HBV, tetapi HDV bergnntung
secara mutlnk pnda koinfeksi HBV untttk mttltiplilcnsr
nya. OleTtkarena itu, hepatitis delta mttncril dalam dua
keadaan (Gbr. 16-8): (1) koinfeksi akut setelah pajanan
ke serum yang mengandung HDV dan HBV dan (2)
superinfeksi inokulum baru HDV pada pembawa
kronis HBV. Pada kasus pertama, infeksi HBV harus
terjadi sebelum HBsAg tersedia untuk perkembangan
virion lengkap HDV. Sebagian besar orang yang
mengalami koinfeksi dapat melenyapkan virus dan
pulih sempuma. Dapat terjadi hepatitis ftrlminan, dan
(jarang) hepatitis kronis. Perjalanannya berbeda untuk

KOINFEKSI SUPERINFEKSI

r,A
\>V
a--i)
HDV HBV
(,
HDV

\.,,' I

I I
oiiangi,seFat Pembawa HBV

,'r/ 3%_
,/l
40k
,/l

90% Jarang 7%-1

,/ l\
jYo 10%-15% 80%

r'
I

I \ \ / I \
-l _l
tH"prtrE , -l tH"p.ti* HBV/I t H"p"tilir-l fP=-.r-/"kt t-H"rttrb
fulminan I
unitasl I HDVkronik fulminan I I akut, berat I IHBV/HDV kronik I

E
I I
@
l,

@
,1,
Y

I
veninggat
I
tral
Gambar 16-8

Perbedaan konsekuensi klinis pada dua pola infeksi kombinasi virus hepatitis D (HDV) dan virus hepatitis B (HBV).
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 679

orang yang mengalami superinfeksi. Pada sebagian dapat ditemukan dalam tinja dengan pemeriksaan
besar kasus, terjadi akselerasi hepatitis, paling sering mikroskop elektron, dan dalam serlrm dapat dideteksi
menja.di hepatitis kronis yang lebih parah, 4hinggaT adanya anti-HEV dan RNA HEV.
minggu kemudian. Pembawa virus mungkin sebelum-
nya asimtomatik ("sehat") atau sudah mengidap hepa- virus Hepatitis G (HGV)
titis kronis (lihat Gbr. 16-8).
Beberapa epidemi yang disebut "hepatitis F" terjadi
Infeksi HDV terjadi di seluruhdunia, dengan angka
beberapa tahun yang lalu dan virusnya belum dapat
prevalensi berkisar dari 8% di antara pembawa HBsAg
diidentifikasi. Sementara itu, "kereta abjad" tems me-
di Italia selatan hingga se tngg; a0% di Afrika dan Timur
laju, dan hepatitis G, suatu flavivims yang mirip
Tengah. Yang mengejutkan, infeksi HDV jarang di Asia
dengan HCV, berhasil diklon pada tahun 1995. HGV
Tenggara dan Cina. Di Amerika Serikat, infeksi HDV
ditularkan melalui darah atan produk darah yang
umumnya terbatas pada pecandu obat dan orang yang
tercemar dan, mungkin, melalui hubungan seksual.
sering mendapat transfusi (misal, pengidap hemofilia),
Prevalensi RNA HGV dalam darah donor berkisar dari
yang memperlihatkan angka prevalensi 1% hingga
1% hingga 4ok, dan dalam sebuah laporan dari Tai-
10%. Kelompok risiko-tinggi lainnya untuk HBV,
wan insidensi infeksi HGV baru di antara para pasien
berisiko rendah terjangkit infeksi HDV karena hemodialisis melebihi 2% per tahun. Pada hampir 75%
penyebab yang belum diketahui.
infeksi, HGV dibersihkan dari plasma; pada kasus
HDV adalah partikel berbungkus ganda yang
sisanya, infeksi HGV menjadi kronis. Tcmpnt replihnsi
dengan mikroskop elektron tampak mirip HBV. Anti-
HGV kemttnglcinan besnr sdaloh sel mononulcletts;
gen selubung permtikaan HBsAg mengelilingi antigen
oleh knrenn itu, HGV merttpakan naffia yafig kurnng
delta intemal (Ag HDV). Pada Ag HDV terdapat sebuah
tepat knrenn airtLs ini tidnk bersifat hepntotropik dnn
molekul melingkar kecil berupa RNA untai-tunggal.
tidnk menyebobkon peningkntnn aminotrnnsferlsc se-
Meskipun hubungan antara HBV dan HDV dalam
rum. Meskipun belttm terbukti sec(rra pasti, sebaginn
patogenesis penyakit hati masih belum jelas, infeksi
besnr dato tidsk menunjukknn ndnnya efek pntologis
HDV berpengaruh buruk pada perjalanan penyakit.
HGV, don tnmpalcnya tidak perlu dilokulcnn pemerilcsa-
RNA HDV dan Ag HDV dapat ditemukan dalam
an penynring trntttk RNA HGy padn darnh donor.
darah dan hati tepat sebelum dan pada tahap awal
Yang mengejutkan, inJeksi HGV tampaknya menimbul-
penyakit simtomatik akut. lgM nnti-HDV merupaknn
kan efek protektif pada pasien yang mengalami
indikator paling nndnl untuk mengetahui pnjanan bnru
koinfeksi HIV. Penelitian mengisyaratkan bahwa HGV
kt: HDV, tetapi kemr-rnculan antibodi ini bersifat semen-
menghambat replikasi HIV pada biakan sel mono-
tara. Bagaimanapun, koinfeksiakutoleh HDV dan HBV
nukleus darah perifer.
paling baik ditunjukkan dengan terdeteksinya IgM
terhadap Ag HDV dan HBcAg (yang menandakan
infeksi hepatitis B baru). Pada hepatitis delta kronis SINDROM KLINIS
akibat superinfeksi HDV, HBsAg terdapat di dalam se-
Setelah terpajan virus hepatitis, dapai terjadi
rum; dan antibodi anti-HDV (igM dan IgG) menetap
seju mlah sindrom kl inis:
dengan kadar rendah selamaberbulan-buian atau lebih.
t Kendnan pembarun'. tanpa memperlihatkan pe-
nyakit, atau dengan hepatitis kronis subklinis
Virus Hepatitis E (HEV) t Infeksi ssimtomntilc: hanya bukti serologis
Hepatitis HEV adalah infeksi yang ditularkan I Hepntitis rktLt: anlkterik atau ikterik
secara enteris melalui air dan terutama terjadi setelah I Hepatitis kronis: dengan atau tanpa perkembangan
masa bayi. HEV bersifat endemik di India, dengan menjadi sirosis
angka prevalensi antibodi IgG anti-HEV dalam popu- I Hepatitis filminnn: nekrosis hati submasif sampai
lasi mendekati40%. Epidemi pernah dilaporkan terjadi masif
di Asia, Afrika sub-Sahara, dan Meksiko. Infeksi
Tidak semua virus hepatotropik memicu salah satu
sporadis tampaknya jarang teqadi; infeksi ini terutama
sindrom klinis tersebut. Dengan sedikit pengecnalian,
ditemtikan pada para pelancong dan menyebabkan
HAV dan HEV tidak menimbulkan keadaan pembawa
lebih dari 50% kasus hepatitis virus akut sporadis di
atau menyebabkan hepatitis kronis. Penyebab infeksi
India. Pada sebagian besar kasus, penyakit bersifat
atau noninfeksi lain, terutama obat dan toksin, dapat
swasirna; HEV tidak menyebabkan penyakit hati
menyebabkan sindrom yang pada dasarnya identik.
kronis atau viremia persisten. Gnmbsrnn khns infeksi
Oleh karena itu, pemeriksaan serologis sangat penting
adalah angka kematian yang tinggi pada perempunn
hamil, mencapai 20%. Masa inkubasi rerata setelah
untllk mendiagnosis hepatitis virus dan membedakan
berbagai jenis hepatitis.
pajanan adalah 6 minggu (rentang, 2 hingga 8 mi.ggu).
HEV adalah virus RNA untai-tunggal yang tidak
berselubung dan paling baik ditandai sebagai calici- Keadaan Pembarrua
virus. Selama infeksi aktif, dapat ditemukan antigen "Pernbawa" (carrier) adalah seseorang tanpa gejala
spesifik (Ag HEV) dalam sitoplasma hepatosit. Virus yang mempunyai dan, dengan demikian, mampLi
 680 T BAB 16 HATI DAN SALUFAN EMPEDU
menularkan suaflt organisme. Pada virus hepatotropik,
terdapat (1) mereka yang mengandung salah satr,i vi-
r1-rs, tetapi sedikit atau tidak mengalami efek memgikan
dan (2) mereka yang mengalami kerusakan hati non-
progresif, tetapi pada dasarnya bebas dari gejala atau
disabilitas. Keduanya membenttLk reservoar infeksi.
Pada kasus HBV, infeksi pada awal kehidupan, ter-
titama melalui transmisi vertikal saat persalinan,
menimbulkan keadaan pembawa pada 90"k hingga
95% kasus. Sebaliknya, hanya 1% hingga fO% infeksl
HBV yang didapat pada misa d"*ariioe^imbulkan
keadaan pembawa. Orang dengan gangguan imunitas
besar kemungkinannya menjadi pembawa. Situasinya
lebih tidak jelas pada HDV, walaupun terdapat risiio
rendah hepatitis D pascatransfusi, yang menunjukkan
adanya keadaan pembawa bersama dengan IJBV. HCV
jelas dapat menimbulkan keadaan pembawa, yang
diperkirakan mengenai 0,2"/,hngga0,6% dari populasi
umumdiAS.
lnfeksi Asimtomatik
Tidaklah mengejutkan bahwa pasien dalam ke-
lompok ini hanya teridentifikasi secara tidak sengaja
berdasarkan peningkatan minimal aminotransfeiaie
serum atau dengan ditemukannya antibodi antivirus.
Hepatitis Virus Akut
Semua virus hepatotropik dapa t menyebabkan hepa-
titis virus akut. Apa plrn penyeb abnya,penyakit lebih
kurang sama dan dapat dibagi menjadi empat fase: (1)
masa inkubasi, (2) fase praikterus simtomatik, (3) fase
ikterus simtomatik (disertai ikterus dan sklera ikterik),
dan (4) pemulihan. Masa inkubasi untuk berbagai vi-
rus disajikan pada Tabei 16-4. Puncak daya tr_rlar, yang
berkaitan dengan keberadaan partikel virus infekiiosi
dalam darah, terjadi selama hari-hari terakhir masa
inkubasi dan awal gejala akut.
Fase praikterus ditandai dengan gejaia konstitu-
sional nonspesifik. Malaise dalam beberapa hari diikuti
rasa lelah umum, mnal, dan hilang nafsu makan.
Penurunan berat, demam ringan, nyeri kepala, nyeri
sendi dan otot, muntah, dan diare merupakan gejala
tidak konstan. Sekitar 10% pasien dengan hepatitis
akut, terutama akibat hepatitis B, mengalami sindrom
mirip serum-sickness. Hal ini berupa demam, ruam,
dan artralgia, yang dikaitkan dengan adanya kom-
pleks imun dalam darah. Bah.,va gejala ini berkaitan
dengan hepatitis diisyaratkan oleh meningkatnya
kadar aminotransferase serum. Perneriksaan fisik
hanya memperlihatkan hati yang sedikit membesar dan
nyeri tekan.
Pada sebagian pasien, gejala nonspesifik lebih
parah, dengan demam tinggi, menggigil, dan nyeri
kepala, kadang-kadang disertai nyeri kuadran kanan
atas dan pembesaran hati yang nyeri. Yang mengejut-
kan, seiring dengan munculnya ikterus dan pasien
masuk ke fase ikterus, gejala lain mulai mereda. Ikterus
terutama disebabkan oleh hiperbilirubinemia ter-
konjugasi sehingga disertai urine berwarna gelap
karena adanya bilirr,rbin terkonjugasi. Dengan ..rsuk-
nya hepatosit sehingga terjadi defek dalam konjugasi
bilirubin, hiperbilirubinemia tak-terkonjugasi jirga
dapat terjadi. Tinja mungkin berwarna mnda, dan
retensi garam empedr.r dapat menyebabkan gatal di kulit
(pmritLrs). Fase ikterus sering terladi pada orang dewasa
(jarang pada anak) dengan HAV, tetapi tidak terjadi
pada sekitar separuh kasus HBV dan tidak ditemukan
pada sebagian besar kasus HCV. Dalam beberapa
minggu hingga mungkin beberapa br-rlan, ikterr-rs dan
sebagian besar gejala sistemik lainmenghilang seir.ing
dengan dimularnya fase pemulihan.
Hepatitis Virus Kronis
Hepntitis lcronis didefinisikan sebagai bukti
simtomatik, biokimiawi, atau serologis penyakit hati
yang berkelanjutan atau kambuhan selama lebih dari
6 bulan, disertai bukti histologis peradangan dan
nekrosis. Meskipun virus hepatitis merupakan
penyebab pada sebagian besar kasus, hepatitis kronls
merniliki banyak penyebab (dijelaskan kemudian).
Kausa tersebut mencakup penyakit Wilson, defisiensi
u,-antitripsin, alkoholisme kronis, obat (isoniazid, u-
metildopa, metotreksat), dan autoinrmitas"
Pada hepatitis kronis, snttL-snhmyn fnktor terpenting
penenttt kemungkinan perlcembangnn ke nrnk sirosis
ndalnh etiologi dnn buknn poln histolosis. Secara
khusus, HCV terkenal cukup sering menyebabkan
hepatitis kronis yangberkembang menjadi sirosis (lihat
Gbr. 76-7), apa plrn gambaran histologis pada saat
evalnasi awal.
Gambaran klinis hepatitis kronis sangat bervariasi
dan tidak dapat memperkirakan hasil akhir. pada
sebagian pasien, satlr-satunya tanda pehyakit kronis
adalah peningkatan persisten kadar aminotransferase
serum. Gejala nyata yang tersering adalah rasa lelah,
dan yang lebih jarang adalah malaise, hilangnya nafsu
makan, dan serangan ikterus ringan" Temuan fisik
hanya sedikit, yang tersering adalah spider nngiomo,
eritema palmaris, hepatomegali ringan, nyeri tekan hati,
dan splenomegali ringan. Pemeriksaan laboratorium
mungkin memperlihatkan pemanjangan waktu pro-
trombin dan, pada beberapa kasus, hipergamaglobuli-
nemia, hiperbilirr-rbinemia, dan peningkatan ringan
kadar fosfatase alkali. Kadang-kadang pada kasus HBV
dan HCV, kompleks antigen-antibodi dalam darah
memicu terjadinya penyakit kompleks imun, dalam
bentuk vaskulitis (subkutis atau viseral, Bab 10) dan
glomemlonefritis (Bab 14). Krioglobulinemia ditemukan
pada hampir 50% pasien dengan hepatitis C.
Perjalanan penyakit sangat bervariasi. Pasien
mungkin mengalami remisi spontan atar.r mengalami
penyakit indolen tanpa perkembangan selama ber-
tahun-tahun. Sebaliknya, sebagian pasien mengalami
penyakit yang progresif cepat dan menderita sirosis
dalam bebelapa tahun. Penyebab utama kematian ber-
kaitan dengan sirosis, yaitu gagal hati, ensefalopati

hepatika, atau hematemesis masif dari varises esofagus.
Pasien dengan infeksi HBV kronis (terutama neonatus)
atau HCV berisiko cukup besar mengalami karsinoma
hepatoselular.
MORFOLOGI
Gambaran morfologi umum virus hepatitis tercantum
pada Tabel 16-5 dan diperlihatkan secara skematis
pada Gambar 16-9. Perubahan morfologis pada hepa-
titis virus akut dan kronis dimiliki bersama oleh virus
hepatotropik dan dapat serupa dengan yang disebab-
kan oleh reaksi obat. Pada hepatitis akut, cedera
hepatosit berbentuk pembengkakan difus (degenerasi
balon), sehingga sitoplasma tampak kosong dan hanya
mengandung serat sisa sitoplasma. Temuan yang in-
konstan adalah kolestasis, dengan sumbat empedu di
kanalikuli dan pigmentasi cokelat pada hepatosit.
Perlemakan bersifat ringan dan jarang ditemukan
kecuali pada infeksi HCV. Baik akut maupun kronis,
infeksi HBV dapat menghasilkan hepatosit "ground-
g/ass": sitoplasma eosinofilik granular halus yang oleh
mikroskop elektron terbukti mengandung HBsAg dalam
bentuk bulat dan tubulus dalam jumlah sangat besar.
Hepatosit lain yang terinfeksi HBV mungkin memiliki
"sanded" nucleus (nukleus berpasir), karena banyak-
nya HBcAg intranukleus.
Terdapat dua pola nekrosis hepatosit. Pada yang
pertama, ruptur membran sel menyebabkan sitolisis.
Sel nekrotik "lenyap", disertai kolapsnya rangka retikulin
kolagen sinusoid di tempat sel tersebut lenyap; agregat
makrofag penyapu menjadi tanda tempat sel tersebut
lenyap. Pola kedua kematian sel, apoptosis, lebih jelas.
Hepatosit yang mengalami apoptosis akan menciut,
menjadi sangat eosinofilik, dan nukleusnya terfragmen-
tasi; sel T efektor mungkin masih ditemukan di sekitar-
nya. Sel apoptotik juga difagosit dalam beberapa jam
oleh makrofag sehingga mungkin sulit ditemukan
walaupun terjadi apoptosis besar-besaran. Pada kasus
yang parah, nekrosis hepatosit konf luens dapat
menyebabkan b ri d g i n g n e crosr's yan g men g h u bu n g
regio porta-ke-porta, sentral-ke-sentral, atau porta-ke-
sentral lobulus yang berdekatan dan menandakan bentuk
hepatitis akut yang parah. Pembengkakan, nekrosis,
dan regenerasi hepatosit menyebabkan penekanan
pada sinusoid vaskular dan hilangnya susunan radial
normal parenkim (disebut lobular disarray).
Peradangan adalah gambaran khas dan biasanya
menonjol pada hepatitis akut. Sel Kupffer mengalami
hipertrofi dan hiperplasia serta sering dipenuhi oleh
pigmen lipofusin akibat fagositosis debris hepato-
selular. Saluran porta biasanya disebuk oleh sel radang
campuran. lnfiltrat peradangan mungkin tumpah
parenkim dan menyebabkan nekrosis hepatosit peri-
poria (i n te rf a ce h e pa ti ti s).
Akhirnya, epitel duktus biliaris dapat bereaksi dan
bahkan berproliferasi, terutama pada kasus hepatitis
HCV, membentuk struktur duktulus yang batasnya
kurang jelas di tengah-tengah peradangan saluran
porta. Namun, tidak terjadi kerusakan saluran empedu.
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 681
Tabel 16-5. GAMBARAN MORFOLOGIK KUNCI PADA
HEPATITISVIRUS
Keadaan Pembawa
Biopsi hati pada dasarnya normal
HBV: hepatosil" g rou n d-glass", nukleus "berpasi/'
HCV: secara histologis biasanya terdapat hepatitis kronls
Hepatitis Akut
Hati membesar, memerah; kehijauan jika kolestasis
Kelainan parenkim
Cedera hepatosit: pembengkakan (degenerasi balon)
Kolestasis: sumbatan empeQu di kanalikulus
HCV: perlemakan hepatosit ringan
Nekrosis hepatosit: sel sendiri-sendiri atau berkelompok
Sitolisis (ruptur) atau apoptosis (menciut)
Jika parah: nekrosis peng hubung (portal-portal, sentral-
sentral, portal-sentral)
Lobulus menjadi kacau: hilangnya arsitektur normal
Perubahan regeneratif: proliferasi hepatosit
Perubahan reaksi sel sinusoid
Akunrulasi debris sel yang difagosit oleh sel Kupffer
lnfluks sel mononukleus ke dalam sinusoid
Saluran porta
Peradangan: terutama mononukleus
Tumpahan peradangan ke parenkim didekatnya, disertai
nekrosis hepatosit
Hepatitis Kronis
Perubahan yang juga ditemukan pada hepatitis akut
Cedera, nekrosis, dan regenerasi hepatosit
Perubahan reaktif sel sinusoid
Saluran poda
Peradangan
Terbatas di saluran por1a, atau
Melebar ke parenkim didekatnya, disertai nekrosis hepatosit
(" i nte rf a ce h e p atiti s" ), alau
Peradangan dan nekrosis jembatan
Fibrosis:
Pengendapan pofra, atau
Pengendapan porta dan periporta, a/au
Pembentukan septum fibrosa jembatan
HCV: proliferasisel epitel duktus biliaris, pembentukan agregat
limfoid
Sirosis: Hasil Akhir Stadium Akhir
kan
Gambaran histologis hepatitis kronis berkisar dari
sangat ringan hingga parah. Di semua bentuk hepatitis
kronis, dapat terjadi nekrosis hepatosit yang ber-
langsung terus-menerus di seluruh lobulus. Pada
bentuk yang paling ringan, peradangan terbatas di
saluran porta dan terdiri dari limfosit, makrofag, kadang-
ke kadang sel plasma, dan sedikit neutrofil atau eosinofil'
Agregat limfoid dalam saluran porta sering diiemukan
pada infeksi HCV. Arsitektur hati biasanya dipertahankan.
Nekrosis periporta dan bridging necrosts yang ber-
kelanjutan merupakan penanda kerusakan hati progre-
sif. Tanda utama kerusakan hati ireversibel adalah
mengendapnya jaringan fibrosa. Pada awalnya, hanya
saluran porta yang memperlihatkan peningkatan fibro-
682 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

klinis hati yang berkembang dari onset gejala hingga

sis, tetapi seiring dengan waktu terjadi fibrosis periporta
diikuti oleh menyatunya septum fibrosa antara lobulus
(6ridging fibrosis).
Lenyapnya hepatosit dan fibrosis yang berkelanjut-
an menyebabkan sirosis, dengan septum fibrosa dan
nodus regeneratif hepatosit. Pola sirosis ini ditandai
dengan nodus berukuran iregular yang dipisahkan oleh
jaringan parut yang bervariasi meskipun umumnya lebar
(Gbr. 16-10). Nodus ini umumnya bergaris tengah lebih
besar daripada 0,3 cm sehingga diberi nama sirosis
makronodular. Walaupun khas untuk sirosis pasca-
virus, sirosis ini tidak spesifik untuk etiologi tersebut,
karena hepatotoksin (karbon tetraklorida, keracunan
jamur), obat (asetaminofen, a-metildopa), dan bahkan
alkohol (dibahas kemudian) dapat menyebabkan
sirosis makronodular. Perlu dicatat bahwa pada
hingga 15% kasus, etiologi sirosis tidak dapat di-
identifikasi.
Nekrosis Hati Masif
Gagal hati dan sekuelenya telah dibahas sebelum-
nya. Gagal hati fulminan menandakan insufisiensi
ensefalopati hepatika dalam 2 hingga 3 minggu. Per-
jalanan penyakit yang memanjang hingga 3 bulan
disebut gagal subfulminan. Gombnrnn histologis gngal
hnti ftilminan adalsh nekrosis hnti masif . Hepatitis virus
merupakan penyebab pada 50% hingga 657u kasus,
dengan kontribusi dari HBV, HDV-HBV, HAV, HCV,
virus herpes, dan adenovirus. Pada perempuan hamil,
nekrosis ini merupakan komplikasi serius infeksi HEV
(lihat Tabel 16-4). Berbagai obat dan bahan kimia
mernp akan p enyeb ab 25"k hingga 3 07o k asus, d en gan
langsung bekerja sebagai hepatotoksik atan dengan
memicu reaksi peradangan idiosinkratik. Yang
terutama berperan adalah asetaminofen (dalam dosis
10o/o
bunuh diri), isoniazid, antidepresan (terutama inhibi-
tor monoamin oksidase), halotan, a-metildopa, dan
mikotoksin dari jamur Amnnitn phalloides. Yang
untungnya jarang adalah nekrosis hati masif pa dahent
stroke. Penyebab lain gagai hatr frrlminan (dibahas
kemudian) yang nekrosis hatinya bukan mempakan
kejadian primer adalah obstruksi vena hati, penyakit
Wilson, sindrom steatosis mikrovesikular (misal, per-
lemakan hati akut pada kehamilan), infiltrasi keganas-
an yang masif, reaktivasi hepatitis B kronis atau
superinfeksi oleh HDV, dan hepatitis antoimun.

HEPATITIS AKUT HEPATITIS KRONIS

Saluran porta

tr''6 sb
', 'zl
Bidging necrosls
.J{'8To
- -"j-9.:S6- z{r\
"/" \ :'"\
4._

-e,-^
{C)-qiC
*
\\ Vena sentralis
, r/ \<
Bridging fibrosis

Fibrosis
periporta

Vena sentralis

Gambar 16-9

Representasi diagramatik perubahan mor{ologis pada hepatitis akut dan kronis.

 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU I 683

Gambar 16-10

Sirosis akibat hepatitis virus kronis

Gambar 1 6-11

MORFOLOGI Nekrosis masif, potongan melintang hati. Hati kecil (700 g), tercemar
empedu, dan lunak. Kapsul keriput.
Pada nekrosis hati masif, distribusi nekrosis sangat
sulit diduga; seluruh hati mungkin terkena atau hanya
daerah tertentu yang terkena. Pada kerusakan masif,
hati mungkin menciut sehingga beratnya menjadi hanya
500 sampai 700 g dan berubah menjadi organ merah ancam nyawa adalah koagulopati disertai perdarahan,
layu yang dibungkus oleh kapsul yang keriput karena instabilitas kardiovaskular, gagal ginjal, sindrom gawat
terlalu besar. Pada transeksi (Gbr. 16-11), daerah napas akut, ganggllan elektrolit dan asam-basa, serta
nekrotik tampak merah keruh dengan bercak-bercak
sepsis. Angka kematian keseiuruhan berkisar dari2So/'
noda empedu. Secara mikroskopis, destruksi total hepa-
tosit di lobulus yang berdekatan meninggalkan rangka hingga 90% jika tidak dilakukan transplantasi hati.
retikulin yang kolaps sementara saluran porta diper-
tahankan. Mungkin hanya ditemukan sedikit reaksi pe-
radangan. Selain itu, jika pasien bertahan hidup bebe-
rapa hari, akan terjadi influks besar-besaran sel radang
untuk memulai proses pembersihan (Gbr. 16-12).
Pada pasien yang bertahan hidup selama lebih dari
seminggu, dapat terjadi regenerasi hepatosit yang
masih hidup. Regenerasi pada awalnya berbentuk utas-
utas struktur duktular, yang matang menjadi hepatosit
jika diberi cukup waktu. Jika rangka parenkim masih
utuh, regenerasi berlangsung teratur dan arsitektur asli
hati pulih. Pada destruksi besar-besaran lobulus yang
berdekatan, regenerasi berlangsung tidak teratur dan
menghasilkan massa nodular sel-sel hati. Pada pasien
dengan nekrosis bebercak atau submasif yang
berkepanjangan dapat terbentuk jaringan parut, yang
merupakan rute untuk terjadinya apa yang disebut
sebag'ai sirosis makronodular, seperti telah disinggung
sebelumnya.

Gagal hati fulminan dapat bermanifestasi sebagai
ikterus, ensefalopati, dan fetor hepatikus, seperti telah
diuraikan. Yang tidak ada pada pemeriksaan fisik ada-
lah stigmata penyakit hati kronis (misal, ginekomastia,
spider nngionra). Komplikasi di luar hati yang meng-
Gambar 16-12
Nekrosis masif, potongan mikroskopik. Saluran porta dan vena
sentral terletak lebih berdekatan dibandingkan normal, karena
nekrosis dan kolapsnya parenkim di antara keduanya. Struktur
duktus rudimenter merupakan hasil dari regenerasi hepatosit awal.
Terdapat sebukan sel radang kronis.
 684 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
Hepatitis Autoimun
- Hepatitis autoimun merupakan suatu sindrom
hepatitis kronis pada pasien dengan beragam kelainan
imunologis. Gambaran histologisnya tidak dapat
dibedakan dengan hepatitis virus kronis. Perjalanan
penyakit mungkin indolen atau parah dan biasanya
c?pat berespons terhadap terapi imunosupresif.
Cambaran penting mencakup :
r Predominansi peremp uan (70%)
r Tidak adanya penanda serologis untuk etiologi vi-
IUS
r Peningkatan kadar IgG serum (>2,5 g/ dL)
r Titer autoantibodi yang tinggi pada 80% kasus
r Peningkatan frekuensi HLA-B8 atau HLA-DRw3
r Adanya penyakit autoimun lain, yang ditemukan
pada hampir 60% pasien, yaitu artritis rematoid,
tiroiditis, sindrom Sjogren, dan kolitis ulserativa.
Hepatitis autoimun dapat dibagi menjadi tiga
subtipe berdasarkan antibodi autoimun. Tipe I, yang
membentnk 80% hingga B57o kasus, ditandai dengan
adanya antibodi antinukleus dan/atau antiotot polos
di dalam darah. Tipe2, yang membentuk hanya sekitar
5o% kasus, berkaitan erat dengan antibodi mikrosom
hati/ginjal tipe 1. Tipe 3, yang membentuk sisanya,
ditandai dengan adanya antibodi terhadap antigen hati
yang larut. Walaupun terdapat perbedaan dalam usia
saat muncul (pasien tipe 2 berusia lebih muda), rele-
vansi subkiasifikasi ini pada penanganan klinis masih
belum jelas. Meskipun hepatitis autoimun dapat
bermanifestasi dari hepatitis kronis ringan hingga
berat, pasien simtomatik yang cenderung datang
dengan kerusakan hati yang parah. Respons terhadap
terapi imunosupresif biasanya dramatik, meskipun
penyakit jarang mengalami remisi sempurna. Risiko
keseluruhan untuk mengalami sirosis adalah 5%. Pada
para pasien ini, kematian umtlmnya disebabkan oleh
sirosis, seperti yang terjadi pada penyakit hati kronis
tipe lainnya.
Abses Hati
Di negara yang sedang berkembang, abses hati
sering ditemukan; sebagian besar disebabkan oleh
infeksi parasit, misalnya ameba, ekinokokus, serta
(yEng lebih jarang) protozoa dan cacing lainnya. Di
negara maju, abses hati akibat parasit jarang ditemukan
dan umumnya mengenai migran. Di dunia Barat, abses
akibat bakteri atau jamur lebih sering terjadi, men-
cerminkan komplikasi infeksi di tempat lain. Organis-
me mencapai hati melalui satu dari jalur berikut: (1)
infeksi asendens di saluran empedu (kolangitis
asendens); (2) penyebaran melalui pembuluh darah,
baik porta atau arteri; (3) invasi langsung ke hati dari
sumber di sekitar; atau (4) luka tembus. Abses hati
biasanya timbul pada keadaan defisiensi imun-
misalnya usia sangat lanjut, imunosupresi, atau
kemoterapi kanker disertai kegagaian sr.rmsum tulang.
Abses hati piogenik (bakteri) dapat terjadi sebagai
lesi tunggal atau jamak, dengan garis tengah berkisar
dari milimeter hingga masif. Penyebaran bakteri melalui
sistem arteri atau porta cenderung menimbulkan abses
kecil multipel, sedangkan perluasan langsung dan
trauma biasanya menyebabkan abses besar dan
tunggal. Abses empedu, yang biasanya multipel,
mungkin mengandung bahan purulen di saluran
empedu di sekitarnya. Gambaran makro- dan mikro-
skopik serupa dengan abses piogenik biasa. Kadang-
kadang dapat ditemukan jamur atau parasit danbukan
bakteri. Abses hati di daerah subdiafragma, terutama
abses amuba, kadang-kadang meluas ke dalam rongga
toraks dan menyebabkan empiema atau abses paru.
Abses hati menyebabkan demam dan, pada banyak
kasus, nyeri kuadran atas kanan serta pembesaran dan
nyeri hepar. Sering terjadi ikterus akibat obstruksi
empedu di luar hati. Meskipr.rn terapi antibiotik dapat
mengendalilkan lesi kecil, sering periu dilakr,rkan
drainase secara bedah. Karena diagnosis sering ter-
lambat, terutama pada pasien dengan penyakit lain
yang serius, angka kematian pada abses hati yang besar
dapatberkisar dari 30% htnggag0%. Dengan pengenal-
an dan penanganan dini, hampir 80% pasien dapat
diselamatkan.
PENYAI<IT HI\TI AI(IBAT OBAT
DAN TOKSIN
Sebagai organ utama yang memetabolisme dan
mendetoksifikasi obat di tubuh, hati berpotensi
mengalami kerusakan akibat beragam bahan kimia
terapeutik atau lingkungan. Cedera dapat terjadi akibat
toksisitas langsung, terjadi melalui konversi suatu
xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati, aLan
ditimbulkan oleh mekanisme imunologik, biasanya
oleh obat atau metabolitnya yang berlaku sebagai hap-
ten untuk mengubah protein sel menjadi imunogen.
Prinsip cedera obat dan toksin dibahas pada Bab 8.
Di sini cukup dikatakan bahwa reaksi obat dapat di-
klasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga
(intrinsik) atau yang tidak dapat diduga (idiosinkratik).
Reaksi obat yang dapat diduga dapat terjadi pada
semlla orang yang mengalami akumulasi obat hingga
jumlah tertentu. Reaksi yang tidak dapat diduga ber-
gantung pada idiosinkrasi pejamu. terr-rtama
kecendertiirgan pe;amu menghasilkan respons imun
terhadap rangsangan antigen, dan kecepatan pelamtl
memetabolisme bahan penyebab. Contoh utama ada-
lah klorpromazin, suatu obat yang menyebabkan
kolestasis pada mereka yang lambat memetabolisme
zat ini menjadi produk sampingan yang aman, dan
halotan, yang dapat memicu hepatitis imunologis yang
fatal pada sebagian pasien yang terpajan anestetik ini
beberapa kali, Klasifikasi zat penyebab dapat dilihat
pada Tabel 16-6. Cedera mungkin segera timbul atar,r
memerlukan waktu beberapa minggu hingga bulan,
dan dapat berupa nekrosis hepatosit yang nyata,
 BAB 16 HATI DAN SALUFAN EMPEDU T 685

Tabel 16-6. CEDERAHATIAKIBATOBAT DANTOKSTN

Kerusakan Hepatosit
Perlemakan mikrovesikular
Perlemakan makrovesikular
Nekrosis sentrilobulus
Nekrosis difus atau masif
Hepatitis, akut dan kronis
Fibrosis-srrosis
Pembentukan granuloma
Kolestasis (dengan atau
tanpa cedera hepatosit)
Gangguan Vaskular
Penyakit veno-oklusif
Trombosis vena hepatika
atau porta
Hepatitis peliosis
Hiperplasia dan Neoplasia
Adenoma
Karsinoma hepatoselular
Kolangiokarsinoma
Angiosarkoma
Obat atau Toksin
Tetrasiklin, salisilat, fosfor
kuning, etanol
Etanol, metotreksat, amioda ron
Bromobenzen, CClo, aseta-
minofen, halotan, rifampin
Halotan, isoniazid, asetaminofen,
cr-metildopa, trin itrotoluen,
toksin Aman ita ph alloides
(mushroom)
a-metildopa, isoniazid, nitro
furantoin, fenitoin, oksifenisatin
Etanol, metotreksat, amiodaron,
sebagian besar obat yang
menyebabkan hepatitis kronis
Sulfonamid, a-metildopa, kuinidin,
fenilbutazon, hidralazin,
alopurinol
Klorpromazin, steroid anabolik,
eritromisin estolat, kontrasepsi
oral, arsen organik
Obat sitotoksik, alkaloid pirolizidin
(bush tea)
Estrogen, termasuk kontrasepsi
oral, obat sitotoksik
Steroid anabolik, kontrasepsr
oral, danazol
Kontrasepsi oral
Vinil klorida, aflatoksin, Thorotrast
Thorotrast
Vinil klorida, arsen inorganik,
Thorotrast
Penyakit Hati Alkoholik
Konsumsi alkohol berlebihan adalah penyebab
ntama penyakit hati di sebagian besar negara Barat.
Statistik berikut membuktikan besarnya masalah ini di
Amerika Serikat:
r Lebih dari 10 juta orang Amerika adalah pecandu
alkohol.
r Penyalahglrnaan alkohol menyebabkan 100.000
hingga 200.000 kematian per tahun di Amerika
Serikat, penyebab kematian kelima ter:sering. Dari
sekian banyak kematian tersebut, 20.000 berkaitan
langsung dengan sirosis stadinm akhir; lebih
banyak lagi yang disebabkan oleh kecelakaan 1alu-
lintas.
I Sebanysl 25% hirrgga 30% pasien yang dirawat
memiliki masalah yang berkai tan dengan penyalah-
gunaan alkohol.
Konsumsi alkohol kronis menimbulkan berbagai
efek samping, seperti dibLrnjukkan pada Bab 8. Namun,
yang dampaknya besar adalah tiga bentuk penyakit
hati yang tersendiri, walaupun juga bertumpang-
tindih: (1) steatosis hati (perlemakanhati), (2) hepatitis
alkoholik, dan (3) sirosis, yang secara bersama-sama
disebut sebagai penyakit hati alkoholik. Paiing sedikit
80% dari para peminum berat mengaiami perlernakan
hati (steatosis), 10% hingga 35% mengalami hepatitis
alkoholik, dan sekitar 10% terjangkit sirosis. Karena
dua keadaan pertama dapat terbentuk secara indepen-
den, keduanya tidak mencerminkan suatu kontinum
kelainan. Morfologi ketiga bentr-rk penyakit hati
alkoholik akan diuraikan terlebih dulu karena hal ini
mempermudah pembahasan mengenai patogenesis-
nya. Berbagai bentuk penyakithati alkoholik diperlihat-
kan pada Gambar 16-13.

kolestasis, atau disfungsi hati yang muncul perlahan.

Yang terutama penting, hepatitis kronis skibnt-obnt
secnra klinis dnn histologis tidok dnpat dibednkan dnri
hepatitis uirus kronis atau hepatitis strtoimtttt, st'-
hingga penanda serologis infeksi uirus snngnt penting
untttk membedaknnnya. Di antara zat yang tercantum
pada Tabel 16-6, asetaminofen (disebut juga fenasetin),
tetrasiklin, obat antineoplastik, toksin Amnnitn
phnlloides, karbon tetraklorida, dart, sampai tahap
tertentu, alkohol menyebabkan reaksi obat lra.ng dapa.t
diduga. Banyak obat lain, seperti sulfonamid, cr-
metildopa, dan alopurinol menyebabkan reaksi
idiopatik.
Diagnosis penyakit hati akibat obat dapat ditegak-
kan berdasarkan keterkaitan temporal kerusakan hati
dan pemberian obat serta, diharapkan, pemulihan
setelah obat dihentikan, dikombinasi dengan pe-
nyingkiran penyebab lain yang mungkin. Pajanan ke
suatu toksin atau obatharus selahl dimasukkan dalam
diagnosis banding setiap bentuk penyakit hati.
MORFOLOGI
STEATOSIS HATI (PERLEMAKAN HATI). Bahkan, dengan
asupan alkohol dalam jumlah sedang, dapat terjadi
penimbunan butir-butir lemak kecil (mikrovesikular)
dalam hepatosit. Pada asupan alkohol yang kronis,
lemak tertimbun sampai tahap menciptakan globulus
makrovesikular besar yang jernih seda menekan dan
menggeser nukleus ke perifer hepatosit. Transformasi ini
pada awalnya bersifat sentrilobulus, tetapi pada kasus
yang parah perubahan dapat mengenai keseluruhan
lobulus (Gbr. 16-1a). Secara makroskopis, hati yang
mengalami perlemakan pada alkoholisme kronis
tampak besar (hingga 4 sampai 6 kg), lunak, kuning,
dan berminyak. Meskipun pada permulaan fibrosis tidak
ada atau sedikit, seiring dengan berlanjutnya asupan
alkohol terbentuk jaringan fibrosa di sekitar vena sentral
dan meluas ke dalam sinusoid di dekatnya. Hingga saat
munculnya fibrosis, proses perlemakan dapat pulih
sempurna jika asupan alkohol selanjutnya dihentikan.
 686 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

HATI NORIVAL

Saluran porla

Vena sentralis

Sinusoid

Pajanan
berat
HEPATITIS
STEATOSIS Abstinensia

Frbrosis
penvenula

Abstinensia

Pajanan berat Lemak

Nekrosis sel hati
ibrosis perivenula Peradangan
porta Neutrofil

Badan Mallory

Pajanan Serangan
berkelanjutan berulang

\ SIROSIS
/

Jaringan parut

Vena sentralis

Gambar 16-1 3

Penyakit hati alkoholik rampak hubungan antara steatosis hati, hepatitis,

dan sirosis, disertai penjelasan mengenai gambaran morfologis
kunci di tingkat mikroskopik.

HEPATITIS ALKOHOLIK. Hat ini ditandai dengan ke_
adaan berikut:
t Pembengkakan dan nekrosis hepatosit. Satu atau
beberapa fokus sel mengalami pembengkakan
(degenerasi balon) dan nekrosis. pembengkakan
terjadi akibat akumulasi lemak dan air, seda protein
yang secara normal diekspor.
Badan Mallory. Beberapa hepatosit mengalami
akumulasi filamen intermediat sitokeratin dan proten
lain, yang tampak sebagai badan inklusi eosinofilik
di sitoplasma hepatosit yang mengalami degene-
rasi (Gbr. 16-15). Badan inklusi ini bersifat khas tetapi
tidak spesifik untuk penyakit hati alkoholik, karena
juga ditemukan pada sirosis biliaris primer, penyakit
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 687

asupan berulang alkohol dalam jumlah besar. Pada

sebagian kasus terjadi kolestasis dan pengendapan
ringan hemosiderin (zat besi) di hepatosit dan sel
Kupffer. Secara makroskopis, hati tampak bebercak
merah disertai daerah yang tercemar empedu.
Meskipun ukuran hati mungkin normal atau mem-
besar, sering terlihat nodus-nodus dan fibrosis, yang
menunjukkan evolusi sirosis.

SIROSIS ALKOHOLIK. Bentuk akhir dan ireversibel pada

s.l
Gambar 1 6-14
Penyakit hati alkoholik: steatosis makrovesikular, yang mengenai
sebagian besar regio lobulus hati. Lemak intrasitoplasma tampak
sebagai vakuola jernih. Tampak proses fibrosis dini (berwarna biru)
(trikrom Masson).
Wilson, sindrom kolestatik kronis, dan tumor hepato-
selular.
! Reaksi neutrofilik. Neutrofil menembus lobulus dan
berkumpul di sekitar hepatosit yang mengalami
degenerasi, terutama yang mengandung badan
Mallory. Limfosit dan makrofag juga masuk ke saluran
porta dan tumpah ke dalam parenkim.
I Fibrosis. Hepatitis alkoholik hampir selalu disertai
fibrosis sinusoid dan perivenula; kadang-kadang fib-
rosis periporta mendominasi, terutama pada
penyakit hati alkoholik biasanya timbul secara perlahan
dan tersamar. Mula-mula hati yang sirosis tampak kuning-
cokelat, berlemak, dan membesar, biasanya dengan
berat lebih dari 2 kg. Dalam beberapa tahun, hati ber-
ubah menjadi organ yang berwarna cokelat, menciut,
dan tak-berlemak, dengan berat kadang-kadang kurang
dari 1 kg. Sirosis dapat terjadi lebih cepat pada hepati-
tis alkoholik, dalam t hingga 2 tahun. Pada awalnya,
septum fibrosis yang terbentuk bersifat halus dan ber-
jalan melalui sinusoid dari vena sentralis ke regio porla
serta dari saluran porta ke saluran porta. Aktivitas
regeneratif hepatosit parenkim yang terperangkap
menghasilkan nodus dengan ukuran cukup seragam.
Karena nodus ini cenderung bergaris tengah kurang
dari 0,3 cm, pola sirosis ini disebut sirosis mikronodular
(vs. sirosis makronod0lar yang diuraikan untuk hepati-
tis virus). Seiring waktu, nodularitas menjadi semakin
mencolok; nodus besar yang tersebar menciptakan
suatu gambaran berpaku-paku di permukaan hati (Gbr.
16-16). Sewaktu septum fibrosa menyelinap masuk dan
mengelilingi nodus, hati menjadi semakin fibrotik,
kehilangan lemaknya, dan menciut secara progresif.
Pulau-pulau parenkim regeneratif yang masih ada ter-
telan oleh pita-pita jaringan fibrosa yang lebar, dan pola
kelainan hati berubah menjadi pola mikro dan makro-
nodular (Gbr. 16-17). Nekrosis iskemik dan obliterasi

sFi-
ffi,
i'rW
..@

*
# ,'
ilrllir

#'r,.:i
.ailr

ffi :ritd.lli#J

Hepatitis alkoholik. A. Kumpulan sel

radang menandai tempat sebuah hepa-
tosit yang mengalami nekrosis. Tampak
sebuah badan Mallory di hepatosit kedua
(tanda panah).8. Badan Mallory eosino-
#!+.*S, _* rS
filik tampak di hepatosit, yang dikelilingi
r" t *; ,]it, oleh jaringan fibrosa (H & E).
jN
'S:
#
,
, ir I ':i;
Lij
rli,r,i,t,,
I
,#
ri,.
,,ffii:'u,.r;ri" ,.'& .',rgt+,
 688 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
Gambar 16-15
Sirosis alkoholik yang memperlihatkan nodularitas difus khas di
permukaan yang dipicu oleh jaringan parut fibrosa di bawahnya.
Pada pandang-dekat ini, ukuran rerata nodus adalah 3 mm. Rona
kehijauan disebabkan oleh stasis empedu.
fibrosa nodus akhirnya menciptakan jaringan parut yang
luas, kuat, dan pucat. Sering terjadi stasis empedu;
badan Mallory jarang ditemukan pada tahap ini. Oleh
karena itu, sirosis alkoholik tahap akhir akhirnya
menjadi mirip, baik secara makroskopis maupun
mikroskopis, dengan sirosis yang terjadi akibat hepa-
titis virus dan penyebab lain.
Patogenesis. Ingesti jangka-pendek hingga 80 g
etanol per hari (delapan botol bir atauT ons minuman
keras berkadar alkohol 80%) umumnya menyebabkan
kelainan hati yang ringan dan reversibel, seperti per-
lemakan hati. Ingesti 160 g atau lebih etanol setiap hari
selama 10 hingga 20 tahun dilaporkan secara konsis-
ten menimbulkan cedera yang lebih parah; asupan
kronis 80 hingga 1,60 g/haridianggap sebagai ambang
risiko (borderline risk) terladinya kerusakan yang
parah. OIeh sebab-sebab yang mungkin berkaitan
dengan penirrunan metabolisme etanol di lambung dan
perbedaan dalam komposisi tubuh, perempuan
tampaknya lebih rentan mengalami cedera hati di-
bandingkan dengan laki-laki. Namun, hanya 10%
hingga 15% pecandu alkohol yang mengalami sirosis.
Semestinya terdapat kerentanan individual, mungkin
genetik, tetapi penanda genetik kerentanan tersebut
belum diketahui. Selain itu, t'erdapat hubungan in-
konstan antara steatosis hati dan hepatitis alkoholik
sebagai prekursor sirosis. Selain itu, sirosis dapat timbul
tanpa didahului oleh tanda-tanda steatosis atau hepa-
titis alkoholik. Tanpa adanya pemahaman yang jelas
mengenai faktor patogenetik yang memengaruhi
kerusakan hati, belum ada batas atas yang "arrrarr"
untuk konsumsi alkohol yang dapat diajukan (walau-
Sirosis alkoholik. Nodus dengan berbagai ukuran terperangkap di
jaringan fibrosa yang berwarna biru (trikrom Masson)
pun anggur merah saat ini populer sebagai obat untuk
mengatasi penyakit vaskular koroner).
Farmakokinetika dan metabolisme alkohol diulas
pada Bab 8. Yang penting dalam diskusi ini adalah
efek merugikan alkohol dan produk sampingannya
pada fungsi hepatosit:
r Steatosis hepatoselular terjadi akibat (1) pengalihan
zat normal menjauhi katabolisme dan mengarah ke
biosintesis lemak, akibat pembentukan berlebihan
nikotinamida-adenin dinukleotida tereduksi oleh
dua enzim utama dalam metabolisme alkohol,
alkohol dehidrogenase dan asetaldehida dehidro-
genase (menghasilkan asetat); (2) gangguan pem-
bentukan dan sekresi lipoprotein; dan (3) peningkat-
an katabolisme lemak perifer.
r Induksi sitokrom P-450 menyebabkan peningkatan
transformasi obat lain menjadi metabolit toksik.
Secara khusus, hal ini dapat mempercepat metabo-
lisme asetaminofen menjadi metabolit yang sangat
toksik dan meningkatkan risiko cedera hati, bahkan
dengan dosis terapeutik analgesik yang sering
digunakan ini.
I Selama oksidasi etanol oleh sistem pengoksidasi
etanol dalam mikrosom terbentuk radikal bebas;
radikal bebas bereaksi dengan membran dan pro-
tein.
r Alkohol secara langsung memengaruhi fungsi
mikrotubulus dan mitokondria serta fluiditas
membran.
r Asetaldehida (metabolit antara utama alkohol
dalam perjalanarurya untuk menghasilkan asetat)
memicu peroksidasi lemak dan pembentukan ad-
du c t asetaldehid a-pro tein yang semakin merus ak
fungsi sitoskeleton dan membran.
r Infiltrasi neutrofil ke hati sering terjadi pada hepa-
titis alkoholik, dan sel aktif ini diperkirakan me-
ngeluarkan metabolit oksigen aktif. Peningkatan

kadar interleukin 8, slatLt chemoattractant untuk
neutrofil, ditemukan dalam plasma pasien dengan
hepatitis alkoholik
r Alkohol memicu suatu serangan imunologis
terhadap hepatosit yang mengalami perubahan
antigen akibat alkohol atau oleh perubahan pro-
tein hati yang dipicu oleh asetaldehida.
I Kdrena pembentukan asetaldehida dan radikal
bebas maksimal pada regio sentrilobular parenkim,
daerah ini lah yang paling rentan terhadap cedera
toksik.
r Terjadinya hepatitis virus, terutama hepatitis C,
merupakan faktor utama yang mempercepat
penyakit hati pada pecandu alkohol. Prevalensi
hepatitis C pada pasien dengan penyakit alkoholik
adalah sekitar 30%.
Selain itu, alkohol dapat menjadi sumber kalori
utama dalam makanan, menggeser nutrien lain serta
menimbulkan malnutrisi dan defisiensi vitamin (misal,
tiamin dan vitamin B,r) pada para pecandu alkohol.
Hal ini diperparah oleh gangguan fungsi pencernaan,
yang terutama berkaitan dengan gastritis kronis dan
kerusakan mukosa usus, serta pankreatitis. Stimulasi
fibrosis yang dipicu oleh alkohol bersifat multifaktor
dan masih belum dipahami sepenuhnya; kemungkin-
an mekanisme yang berperan dalam fibrosis hati telah
dibahas sebelumnya dalam bab ini.
Gambaran Klinis. Stentosis hati mungkin ber-
manifestasi sebagai hepatomegali disertai peningkatan
ringan kadar bilirubin dan fosfatase alkali serum. Akan
tetapi, mungkin juga tidak timbul bukti klinis atau
biokimiawi adanya penyakit hati. ]arang terjadi
gangguan hati yang parah. Penghentian alkohol dan
pemberian diet yang adekuat sudah memadai sebagai
terapi. Pada orang yang kadang-kadang minum ber-
lebihan, sering terjadi steatosis hati yang ringan dan
transien saat tubuh mengeluarkan kelebihan alkohol.
Untuk timbulnya hepatitis alkoholik, diperkirakan
diperlukanwaktu 15 hingga 20 tahunminum alkohol
dalam jumlah berlebihan. Namun, pada para pasien
ini gambaran klinis hepatitis ttlkoholik muncul relatif
akut, biasanya setelah minum dalam jumlah besar.
Gejala dan kelainan laboratorium mungkin minimal
atau sedemikian parah sehingga terjadi gagal hati
fulminan. Di antara kedua hal ekstrem ini, terdapat
gejala nonspesifik berupa malaise, anoreksia, penurun-
an berat, rasa tidak enak di perut bagian atas, hepato-
megali dengan nyeri tekan, dan demam serta temuan
laboratorium berupa hiperbilirubinemia, peningkatan
fosfatase alkali, dan sering leukositosis neutrofilik.
Kadar alanin aminotransferase (ALT) dan aspartat
aminotransferase (AST) meningkat tetapi biasanya
tetap di bawah 500 U/mL. Prognosis tidak dapat
diperkirakan; setiap serangan hepatitis merJmbulkan
risiko kematian 10% hingga 20'k. Dengan serangan
berulang, sirosis terjadi pada sekitar sepertiga pasien
dalam beberapa tahun; hepatitis alkoholik juga dapat
timbul pada sirosis. Dengan nutrisi yang sesuai dan
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 689
penghentian total konsumsi alkohol, hepatitis alkoholik
dapat mereda secara perlahan. Namun, pada sebagian
pasien, hepatitis menetap walaupun alkohol sudah
dihentikan dan berkembang menjadi sirosis.
Manifestasi sirosis alkoholik serupa dengan bentuk
lain sirosis yang telah dikemukakan. Umumnya, tanda
pertama sirosis berkaitan dengan penyulit hipertensi
porta. Stigmata sirosis (misal, peregangan abdomen
akibat asites, mengecilnya ekstremitas, kaput medusa)
mungkin menjadi kelainan awal. Selain itu, pasien juga
dapat datang pertama kali dengan perdarahan varises
yang membahayakan nyawa, sekarat akibat eksangui-
nasi atau ensefalopati hepatika yang dipicu oleh meta-
bolisme darah dalam jumlah besar di saluran cerna.
Pada kasus yang lain secara perlahan timbul malaise,
tubuh lemah, penurunan berat, dan hilangnya nafsu
makan yang mendahului munculnya ikterus, asites,
dan edema perifer. Temuan laboratorium mencermin-
kan terjadinya gangguan hati, dengan peningkatan
kadar aminotransferase serum, hiperbilirubinemia,
peningkatan bervariasi fosfatase alkali, hipoproteine-
mia (globulin, albumin, dan faktor pembekuan), dan
anemia. Yang terakhir, sirosis mungkin tidak me-
nimbulkan gejala klinis, ditemukanhanya saat autopsi
atau jika timbul stres seperti infeksi atau trauma yang
menggoyahkan keseimbangan ke arah insufisiensi hati.
Prognosis jangka-panjang bagi pecandu alkohol
dengan penyakit hati bervariasi. Aspek terpenting pada
pengobatan adalah penghentian alkohol. Angka
ketahanan hidup lima tahun mendekati9}"h pada ormg
yang berhenti minum dan bebas ikterus, asites, atau
hematemesis, tetapi turun menjadi 50% hingga 60%
pada mereka yang terus minum. Pada alkoholik tahap-
akhir, penyebab langsung kematian adalah (1) gagal
hati, (2) perdarahan masif saluran cerna/ (3) infeksi
(pada pasien yang rentan), (4) sindrom hepatorenal
setelah serangan hepatitis alkoholik, dan (5) karsinoma
hepatoselular pada 3% hingga 6% kasus.
Perlemakan Hati Nonalkoholik
Perlemakan hati nonalkoholik (nonalcoholic fatty
lluer, NAFL) merupakan keadaan yang sering terjadi,
tetapi kurang dikenal. Keadaan tersebut merupakan
gangguan indolen yang menyebabkan peningkatan
kadar aminotransferase serum dan risiko kecil meng-
alami fibrosis atau sirosis hati. Sesuai namanya, ini
adalah perlemakan hati yang terjadi pada orang yang
tidak minum alkohol. Pada sebagian pasien, adanya
peradangan campuran di parenkim berisi neutrofil dan
sel mononukleus, hepatosit yang mengandung hialin
Mallory, dan kerusakan hepatosit menimbulkan nama
steatohepatitis nonalkoholik (nonalcoholic steato-
hepatitis, NASH). Satu-satunya keterkaitan yang pa-
ling konsistenuntuk NAFL dan subkelompok NASH
adalah obesitas: sampai 20oh orang yang beratnya
melebihi berat idealnya sebesar 40% mengidap NAFL,
dibandingkan dengan kurangdari3'k orang yang tidak
690 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
kelebihan berat. Keterkaitan kunci lain untuk NAFL
adaiah diabetes melitus tipe 2 dan intoleransi glukosa
serta hiperlipidemia.
Sebagian besar pasien dengan NAFL asimtomatik,
meskipun sebagian mungkin merasa lelah, malaise,
rasa tidak enak di kuadran kanan atas, atau gejala yang
lebih parah dari penyakit hati kronis. Untr,rk menegak-
kan diagnosis diperlukan biopsi hati. Tidak ada terapi
yang terbukti selain anjuran penurunan berat pada
orang yang sesuai. Untungnya, keiainan ini jarang
berkembang menjadi sirosis. Namun, karena NAFL
merupakan penyakit yang kurang dikenali, dihipo-
tesiskan penyakit rni mungkin ikut berperan dalam
menimbuikan sirosis "krip togenik".
GANGGUAN HEREDITER
....
,,,I.METABOLlSME
..HATI DAN PENYAKIT
PEDIATRIK
Kelompok khusus penyakit hati ini, yang disebab-
kan oleh kelainan bawaan metabolisme, terdiri atas
hemokromatosis;'penyakit Wilson, dan defisiensi u,-
antitripsin. yang dapat timbul pada anak atatt dewasa.
Sekelompok penyakit lain,ymg disebut sebagai hepa-
titis neonatus, muncul pada masabayi danmencermin-
kan sekelompok kelainan herediter dan didapat.
Hemokromatosis
Hemokromntosis herediter adalah penyakit resesif
autosomal terkait-HlA yang ditandai dengan pe-
nimbunan berlebihan zat besi tubuh, yang sebagian
besar mengendap di organ parenkimal, seperti hati dan
pankreas. Hemokromatosis bentuk didapat dengan
sumber kelebihan zat besinya diketahui disebut ke-
lebihan beban zat besi sekunder (secontio-rl1 iron ouer-
load; TabeI 76-7).
Seperti dibahas pada Bab 12, sinl-anan zat besi
tubuh totdl'berkisar dari 2 hingga 6 g pada orang
dewasa normal; sekitar 0,5 g disimpan dalam hati,98'k
di antaranya dalam hepatosit. Pada hemokromatosis
herediter, zatbesi menumpuk seumur hidup akibat
penyerapan berlebihan di ustts. Penimbunan zat besi
total dapat melebihi 50 g, sepertiganya tertimbun dalam
hati. Gejala biasanya muncul dalam dekade kelima
hingga keenam kehidupan. Laki-laki lebih sering
terkena (rasio 5 sampai Tbanding 1) dengan gambaran
klinis sedikit lebih sering, sebagian karena pengeluaran
zat besi fisiologis (haid, hamil) menghambat akumulasi
zat besi pada wanita. Kasus yang telah berkembang
sempurna memperlihatkan (1) sirosis mikronodular
(semua pasien), (2) diabetes melitr.rs (75%L.ngga80%
pasien), dan (3) pigmentasi kulit (75% hingga 80%).
Namun, dengan diagnosis dini dan pemeriksaan labo-
ratorium yang sekarang, sekitar 75% pasien asimtoma-
tik dan tidak mengalami sirosis atau diabetes saat
did iagnosis.
Patogenesis. Dapat diingat bahwa kandtingan zat
besi tubuh total diatur secara ketat; pengeluaran zat
besi harian yang terbatas diimbangi oleh penyerapan
melalui saluran cerna karena tidak ada jahrr ekskretorik
unttrk mengeluarkan kelebihan zat besi. Pnds hemo-
kromntosis herediter, terjndi defek primer dslnnt
pengendalinn penyerapan zlt besi dnlnm mnkannn
sehinggn terjadi skumulnsi netto zctt besi sebnnynk 0,5
sompni 1,0 g/tlm. Gen hemokromatosis herediter, HFE,
terletak di lengan pendek kromosom 6 dekat dengan
kompleks gen HLA. Gen ini mengkode sebuah protein
343 asam amino yang strukturnya mirip dengan pro-
tein kompleks histokompatibilitas mayor kelas I.
Terdapat dua mutasi umum di gen HFE. Yang pertama
adalah mutasi di nukleotida 845 yang adeninnl'a
menggantikan guanin, sehingga terj4di substitttsi
tirosin untuk sistein pada posisi asam amino 282
(C282Y). Mutasi kedua adalahstrbstitusi guanin untuk
sitosin, yang menyebabkarfaspartat menggantikan
histidin di posisi asam amino 63 (H63D). Substitr-rsi
asam amino ini terletak di domain pengikat peptida
mirip-HlA pada molekul.
Peran HFE intak dalam mengendalikan penyerapan
zat besi oleh enterosit usus, dan dalam keselr"rrr-rhan
fisiologi zatbesi, masih belum jeias, HFE berinteraksi
dengan reseptor transferin di membran plasma dan
dapat memodulasi interaksi reseptor transferin dengan
kompleks transferin-zat besi dalam darah. Jembatan
disulfida, yang mengalami perubahan pada mutasi
C282Y, diperlukan untuk interaksi dengan Fr-mikro-
globulin, suatu protein dalam plasma yang perannya
dalam homeostasis zat besi masih belum jelas. Meka-
nisrne perubahan fungsi HFE akibat mutasi H53D
masih belum diketahui.
Tabgl 16.7. KLASIFIKASI KELEBII-{AN BEBAN
ZATBESI
Hemokromatosis Herediter
Kelebihan Beban Zat Besi Sekunder
Kelebihan beban zat besi parenteral
Transfusi
Hemodialisis jangka-panjang
Anemia aplastik
Penyakit sel sabit
Sindrom mielodisplastik
Leukemia
Suntikan zat besi-dekstran
Eritropoiesis inefektif diserlai peningkatan aktivitas eritroid
B{alasemia
Anemia sideroblastik
Defisiensi piruvat kinase
Peningkatan asupan zat besi oral
Kelebihan beban zat besi diAfrika (siderosis Bantu)
Atransferi nemia kongen ital
Penyakit hati kronis
Penyakit hati alkoholik kronis
Porfiria kutanea tarda
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 691

Pada orang kulit putih keturunan Eropa ntara,
frekuensi mutasi C2B2y di gen HFE adalah sekitar 12%
dan I{63D sekitar 25%. Namun, sebagian besar (83%)
pasien hemokromatosis herediter homozigot untr.rk
C282Y, karena penetrasi dari H63D jar-rh iebih rendah"
Fleterozigot camprlran C282Y / H63D atau homozigot
H63D membenhlksekitar 10% dari semua pasienhemo-
kromitosis herediter, dan sebagian kecil pasien dengan
hemokromatosis herediter (yang dibuktikan dengan
silsilah) tidak memperlihatkan mutasi dl HFE. Pada
populasi AS secara keselurnhan, frekuensi hemo-
kromatosjs herediter homozigot yang disebabkan oleh
salah satu mutasi di atas adalal-r 0,45% (1 dari setiap
220 orang), dan heLerozigot 10% (1 dari setiap 10 orang),
sehin gga hemokromaLosis herediter merupa kan salah
satr.r kelainan metaboiisme herediter yang tersering.
Hemokromatosis herediter biasanya bermanifest;rsi
setelah terjadi penimirtman zat besi simpanan sebanyak
20 g. Dari mana plln s'.rmbernya, kelebrhan zat besi
tampaknya menimbulkan efek toksik langsung pada
jaringan melalui mekanisme berikut: (1) peroksidasi
lemak oleh reaksi radikal bebas yang dikatalisis oleh
zat besi, (2) stimulasi pembentukan kolagen, dan (3)
interaksi langsung zat besi dengan DNA, yang me-
nyebabkan cedera letal atar.r kerentanan terhadap karsi-
noma hepatoselular. Apa pr-rn efek zat besi, efek tersebut
reversibel jika sei tidak mati, dan pengeluaran kelebihan
zat besi dengan terapi mempercepat pemulihan fungsi
uterus. Karena dapat kambuh pada kehamilan berikut-
nya walaupun ayah bayi berbeda, mungkin penyakit
ini didasari oleh kelainan herediter di mitokondria atatr
adanya pajanan iingkungan in utero. Prognosis pe-
nvakit ini buruk.
,MIORFOLOGI
Perubahan morfologik pada hemokromatosis
herediter ditandai terutama oleh (1) pengendapan he-
mosiderin dalam organ berikut (sesuai penurunan
tingkat keparahan): hati, pankreas, miokardium,
hipofisis, adrenal, kelenjar tiroid dan paratiroid, sendi,
dan kulit, (2) sirosis, dan (3) fibrosis pankreas. Di
hati, zat besi mula-mula tampak sebagai granula he-
mosiderin kuning emas di sitoplasma hepatosit
periporta, yang berwarna biru dengan pewarna biru
Prussia (Gbr. 16-1S). Dengan meningkatnya beban zat
besi, terjadi perluasan penyakit ke bagian lobulus lain,
disertai oleh pigmentasi epitel saluran empedu dan
sel Kupffer. Zat besi adalah hepatotoksin langung, dan
biasanya tidak terjadi peradangan. Pada tahap ini, hati
biasanya sedikit lebih besar dari normal, dan berwarna
cokelat. Septum fibrosa terbentuk secara perlahan
sehingga akhirnya terbentuk pola sirosis mit<ronb'&tltar
pada hati yang berwarna gelap..,," . .-. t1." 1::iJi"1 r

jaringan. Pada orang-norrh'al, kandungan zat besi d:dlant

Penyebab tersering kelebihan zat besi sekunder ada-
Iah anemia yang berkaitan dengan eritropoesis inefektif,
yang dibahas pada Bab 12. Pada penyakit ini, kelebihan
zat besi mungkin berasal tidak saja dari transftrsi, tetapi
jnga dari peningkatan penverapan. Transfusi saja,
seperti pada anemia sel sabit dan anemia aplastik,
menyebabkan hemosiderosis sistemik yang cedera or-
gan parenkimnya cendemng terjadi hanya pada kasus
jaringerrr;hati yanE tidak difiksasi adalah kurang dari 1CI.Otj
prg/g berat kering. Pasien dewasa dengan hemokromb-
tosis herediter memperlihatkan zat bqsi tebih dari 10.000 .
pglg berat kering; konsentrasi zat besl.di"{,}qtj yang lebih,
dari 22.00A pg/g berat kering dilaporkan berkaij,an
sirosis.
dengan terjadinya fibrosis dan -of
Pankreas mengalami pigmentasi berat, fibrosis
interstisialis difus, dan mungkin memperlihatkan atrofi
parenkim. Hemosiderin ditemukan dalam asinus dan '

yalg eks trem. Sirosis alkol-ro1ik sering berkaitan dengan

peningkatan sedang zat besi di dalam sel hati. Namun,
hal ini mr.rngkin mencerminkan redistribusi zat besi
yang dipicu oleh alkohol, karena zat besi tr-rbr"rh total
tidak meningkat secara bennakna. Bentuk kelebihan
zat besi yang agak tidak iazim dan mirip hemokroma-
tosis herediter ditemukan di Afrika slrb-Sahara, akibat
ingesti dalam jumlah besar minnman beralkohol yang
difermentasi dalam perangkat zat besi, seperti drum
baja (siderosis Baniu). Sr-ratu predisposisi genetik untlik
akr-rmulasi kelebihan zat besi, yang tidak berkaitan de-
ngan gen Hf Ii, dapat diternukan pada populasi orang
Afrika ini.
Y;rng terakhir, hemokrom a tosis neonatus merupa-
kan suatu peny3(i11u.ang ).ang ditandai dengan gagal
hati neonalr-rs dengan onset in utero. Kelainan tersebut
diserlai olth akumulasi besar-besaran zat besi di or,
gan berparenkinr dan tidak merrgenai sistem fagosit
Gambar 16-18
mononirkleus. Penyakit ini meri,rpakar-r penyebab
pe;rtirrg caqal hiii pa'J.r. ncor-rairrr.,Jrn kemungkinan Hemokromatosis hefediter. Endapan zat besi di hepatosit tampak
i,r,:sa i rrer : ic li:r i rr ji.rn i.rirap ;lijri r i1 a :..i Lreraganl proses,
r
biru pada potongan his{ologis yang diwarnaioleh biru Prussia ini.
41,-,,r1"1i i-rrt.:,::rir:, 11,;tili.tit lri.:Liir'i.il .r i.i.,r ir-r{r-ksi intra- Arsitektur parenkim normal.
 692 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
sel pU{au pankreas serta kadang-ksggng di stroma fib-
_ rosa interstisiUm, JantunS'serilrg r6966esar dan rnern_
perlihatkan granula hemosiOerin di dalam ,"*t ,i"_
far.diulnya. Pigmentasi dapat menyebabkan pigmen_
tasi cskelat mencolok di rnjokirdium,,Dapat terb'entuk
fibrosis interstisium yang halus. Meskipun pigmentasi
- kulit sebagian disebabkan oleh pengendapan hemosi,
derin di makrofag dan fibroblas dermis, sebagian besar
warna terjadi akibat peningkatan pembentulan mela_
nin oleh epiderims. Kombinasi pigmen ini menyebab_
kan kulit benrarna abu-abu batu tu-jis. Jika terjadipeng-
hemosiderin di lapisan sinovium O"pit
9n!aqan
""nai, ber-
timbul sinovitis akut. Juga terjadi pengendapan
lebih.an katsium pirofosfatl y"ng rn"r*"i t"L;;
.
sendi dan kadang-kadang menyebabkan poliartritis
r";;;
yang sangat mengganggu sehingga disebut pseudo_
gout. Testis mungkin mengecil dan atrofik, tetapi
biasa_
nya tidak mengalami perubahan warna,
Gambaran Klinis. Hemokromatosis herediter
lebih sering mengenai laki-laki dan jarang tampak
sebelum usia 40 tahun. Manifestasi utama adalah
hepatomegali, nyeri abdomen, pigmentasi kulit (ter_
utama di bagian yang terpajan matahari), gangguan
homeostasis gula atau dllbetes melitus yang nyata
akibat destruksi pulau pankreas, disfungsi jintung
(aritmia, kardiomiopati), dan artritis atipitl. naai
sebagian pasiery keluhan utama adalah hipogonadisme
(yaifu amenorea pada perempuan serta hilangnya libi
do dan impotensi pada laki-iaki). Diperkiru[ur, rupo_
gonadisme disebabkan oleh kerusakan pada ,.r*b.,
hipotalamus-hipofisis. Trias klinis klasik berupa sirosis
dengan hepatomegali, pigmentasi kulit, dan diabetes
melitus mungkin belum muncul hingga tahap lanjut
penyakit. Kematian biasanya disebabkan oleh slrosis
ataupenyakit jantung. penyebab kematian yang cukup
signifikan adalah karsinoma hepatoselular karena
terapi terhadap kelebihan zat besi tidak menghilang_
kan risiko neoplasma agresif ini.
- Untungnya, hemokromatosis herediter dapat di_
diagnosis jauh sebelum terjadi kerusakan yailngan
yang ireversibel. pemeriksaan penapisan adalah
dengan membuktikan adanyakadir zatbesi serum dan
feritin- yang sangat tinggi, mengenyampingkan pe_
nyebab sekunder kelebihan zatbesi, dan biopsi hati
jika diindikasikan. Yang juga punti.,g adalah pe-
meriksaan-penapisan terhadap ur,ggotu keluarga
pasien unfu k mendeteksi mutasi HFE. perjalanan alami
penyakit ini dapat secara substansial diuLah oleh ber_
bagai intervensi, terutama flebotomi dan pemberian
chelator zat besiuntuk membuang kelebihan zat besi.
- -Pasien dengan hemokromatosis herediter yang
didiagnosis pada stadium subklinis prasirosis, dan
diterapi dengan flebotomi secara teratur memiliki usia
harapan-hidup yang normal. Heterozigot mungkin
memperlihatkan peningkatan ringan p".,y"rupur,-dun
penimbunan zatbesi; terdapat bukti bahwa keadaan
heterozigot dapat meningkatkan keparahan penyakit
hati lain.
Penyakit Wilson
Penyakit resesif autosomal metabolisme zat tembaga
ini ditandai dengan akumulasi zat
tembaga pada kainr
toksik dalam banyak jaringan dan organ,lerutama hati,
otak, dan mata. Gen untuk penyakii Wilson memiliki
frekuensi 1:200. Insidensi penyakit ini adalah sekitar
1:30.000; oleh karena itu, jauh lebih kecil daripada
hemokromatosis herediter.
Fisiologi normal zat tembaga melibatkan (1) pe_
ly".:up.l" zattembaga dari makanan (2 sampai S mg/
h.1ri); (2) pengangkutan di plasma berikatan dengln
albumin; (3) penyerapan oleh hepatosit, diikuti oleh
penyatuan ke dalam suatu o,r-globulin untuk mem_
bentuk seruloplasmin; (a) seiresi seruloplasmin ke
da^lam plasm a, tempat zat ini membentuk 90% hingga
95To zattembaga plasma; dan (5) penyerapan oleh hiti
s.eryl-oplasmin yang sudah ,,tua,, dan mengalami
desialisasi plasma, diikuti oleh penguraian di liiosom,
dan sekresi zat tembaga bebas ke dalam empedu. pada
penyakit Wilson, langkah awal penyeiapan dan
transportasi zattembagake hati tetap normal. Namun,
zat tembagayang diserap tidak dapat masuk ke dalam
sirkulasi dalam bentuk seruloplasmin dan ekskresi zat
ti:mbaga melalui empedu sangat berkurang. Ger
p.enyebab penyakit Wilson adalah ATP7B, yang terletak
di kromosom 13. Gen ini mengkode suatu- peigangkttt
i9n logam dependen-ATp yang terdapat di regio Colgi
hepatosit. Gangguan fungsi pengangkut ini ienyebal_
kan kegagalan ekskresi zat tembagi ke dalam empedtt,
rute utama untuk mengeluarkan zat tembnga dnri
t ub uh. Oleh karena itu, z at temb aga-erru^puk
secara
progresif di hati, dan tampaknya menyebabkan cedera
toksik pada hati melalui (1) peningkatan pembentukan
radikal bebas, (2) pengikatan gugus sulfhidrll protein
sel, dan (3) penggeseran logam lain di metaloenzim
hati. Biasanya pada usia 5 tahun zat tembaga yang
tidak terikatke seruloplasmin tumpah ke dalam sirku-
lasi, menyebabkan hemolisis dan perubahan patologis
di tempat lain, misalnya kelenjar. Secara bersamaan,
ekskresi zat ternbaga melalui urine meningkat tajam.
Diagnosis biokimiauti penyakit Wilson didasarkan
pada penurunan seruloplasmin serLtm, peningkatnn
kandungan zat tembaga hati, dsn peningkatan ekskresi
zat tembaga melalui urine.
: I ,: ' 'MORFOI-O,GI ,
Pa_da penyakit Wilson, hati sering menjadi organ yang
Palibg te*ena kerusakan dari yang relatif minor hinggi
yang parah. Perlemakan mungt<in ringan sampai
sedang, disertai nukleus bervakuola (glikogen atau air)

dan kadang-kadang fokus nekrosis hepatosit. Hepati-
tis akutnya dapat mirip dengan hepatitis virus akut,
kecuali mungkin adanya perlemakan hati. Hepatitis
kronis mirip dengan hepatitis kronis yang disebabkan
oleh virus, obat, atau alkohol, tetapi mungkin memper-
lihatkan gambaran pembeda, seperti perlemakan hati,
nukleus bervakuola, dan badan Mallory. Seiring dengan
perkembangan hepatitis kronis, timbul sirosis. Nekrosis
hati masif jarang terjadi dan tidak dapat dibedakan
dengan yang disebabkan oleh virus atau obat. Pe-
nimbunan berlebihan zat tembaga dapat dibuktikan
dengan pewarna khusus (misal, pewarna rodamin
untuk zat tembaga, pewarna orsein untuk protein yang
mengandung zat tembaga). Karena pada kolestasis
obstruktif juga terjadi penimbunan zat tembaga, dan
karena histologi tidak dapat secara pasti membedakan
penyakit Wilson dari hepatitis akibat virus atau obat,
pembuktian adanya kandungan zat tembaga di hati yang
lebih dari 250 pg/g berat kering merupakan hal yang
terpenting untuk menegakkan diagnosis.
Di otak, cedera toksik terutama mengenai ganglia
basal, terutama putamen, yang memperlihatkan atrofi
dan bahkan kavitasi. Hampir semua pasien dengan
keterlibatan neurologis memperlihatkan lesi mata yang
disebut cincin Kayser-Fleischer (endapan zat tembaga
di membran Descemet limbus kornea yang benrarna
hijau hingga cokelat)-oleh karena itu, nama lain untuk
keadaan ini adalah degenerasi hepatolentikular.
Gambaran Klinis. Usia saat onset dan gambaran
klinis penyakit Wilson sangat bervariasi, tetapi
penyakit ini jarang bermanifestasi sebelum usia 6
tahun. Gambaran awal tersering adalah penyakit hati
akut atau kronis. Manifestasi neuropsikiatrik, termasuk
perubahan ringan perilaku, psikosis yang nyata, atau
sindrom mirip penyakit Parkinson, merupakan
gambaran awal pada sebagian besar kasus sisanya.
Adanya cincin Kayser-Fleischer atau peningkatan
mencolok ka dar zaI tembaga hati pada seorang pasien
dengan kadar seruloplasmin yang rendah merupakan
isyarat kuat diagnosis. Pengenalan dini dan terapi
kelasi zat tembaga jangka-panjang (misalnya, dengan
n-penisilamin) secara drastis dapat mengubah
perjalanan penyakit yang biasanya terus memburuk.
Pasien dengan hepatitis fulminan dan sirosis yang
tidak dapat diatasi memerlukan transplantasi hati.
Defisiensi cr,,, -Antitripsin
Defisiensi u,-antitripsin (AAT) merupakan suatu
gangguan resesif autosomal yang ditandai dengan
penurunan abnormal kadar inhibitor protease ini (Pi)
dalam serum. Fungsi utama AAT adalah menghambat
protease, terutama elastase neutrofil yang dilepaskan
di tempat peradangan. Defisiensi AAT menyebabkan
emfisema paru karena kekurangan relatif protein ini
menyebabkan enzirn penghancur jaringan bekerja
membabi-buta (Bab 13).
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 693
AAT adalah sebuah glikoprotein plasma kecil (394
asam amino) yang terutama disintesis oleh hepatosit.
Gen AAT, yang terletak di kromosom 14 manusia,
bersifat sangat polimorfik, dan paling tidak diketahui
terdapat 75 bentuk AAT. Alel tersering adalah PiM,
dan genotip e PiMM normal terdapat pada9}% orang.
Sebagian besar varian alel tidak menyebabkan atau
menyebabkan penurunan ringan kadar AAT serum.
Namury homozigot untuk alel Z (genotipe P iZZ) mem-
perlihatkan kadar AAT dalam darah yang hanya 10%
dari normal. Ekspresi alel AAT bersifat kodominan
autosom sehingga he ter oztgot P iMZ memperlihatkan
kadar AAT plasma yang menengah. Frekuensi gen PIZ
adalah 7,2o/o pada populasi kulit putih di Amerika
Utara, sehingga frekuensi genotipe PIZZ adalahsekltar
1:7000.
Polipeptida PiZ mengandung satu substitusi asam
amino yang menyebabkan gangguan pelipatan poli-
peptida nasen dalam retikulum endoplasma hepatosit.
Karena tidak dapat disekresikan oleh hepatosit, pro-
tein mutan ini menumpuk di retikulum endoplasma
dan mengalami degradasi berlebihan oleh lisosom.
Yang mengherankan, semua orang dengan genotipe
PiZZ memperlihatkan akumuiasi AAT di hati, tetapi
hanya 8% hin gga20% yang memperlihatkan kerusakan
hati yang signifikan. Penjelasannya mungkin adalah
adanya kecenderungan genetik yang terpisah ke arah
penurunan penguraian protein intrasel melalui jalur
ubiquitin-proteasomal, sehingga orang yang rentan
dengan genotipe PiZZ kurans mampu menguraikan
protein AAT yang menumpuk di dalam hepatosit.
MORFOLOGI
Hepatosit pada defisiensi AAT mengandung badan
inklusi (AAT yang menumpuk) globular bulat sampai
oval di sitoplasmanya yang positif kuat pada pewarnaan
periodic acid-Schiff (PAS) (Gbr. 16-19). Dengan
mikroskop elektron, badan inklusi tersebut terletak di
dalam retikulum endoplasma halus, dan kadang-
kadang di retikulum endoplasma kasar. Cedera hati
pada homozigot P\ZZ dapat berkisar dari kolestasis
mencolok disertai nekrosis hepatosit pada neonatus,
hingga sirosis masa anak, atau hepatitis inflamatorik
kronis atau sirosis yang baru tampak pada usia
selanjutnya.
Perjalanan Penyakit. Sepuluh hingga dua puluh
persen neonatlrs dengan defisiensi AAT memper-
lihatkan kolestasis. Pada anak yang lebih tua, remaja,
dan dewasa, gejala awal mungkin berkaitan dengan
hepatitis kronis, sirosis, atau penyakit paru. Penyakit
mungkin asimtomatik sampai timbul sirosis pada usia
pertengahan atau lanjut. Karsinoma hepatoseluiar
 694 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

variasi. Walaupun banyak penyakit ya4g dilaporkan

berkaitan dengan kolestasis neonattis, sebagian besar
cukup jarang ditemukan. Hepntitis neonnttLs "idio,
patik" membentuk 50'/. hingga 50% dori knstts; sekit(tr
20% disebnl:kan oleh ntresis biliaris ektrnhnti dnn L,5%
nkibat defisiensi AAT. Pembedaan kedua kausa ler-
sering sangatlah penting, karena terapi definitif untuk
atresia biliaris adalah pembedahan, sedangkan pem-
bedahan akan berakibat buruk pada perjalanan
penyakit anak dengan hepatitis neonatus idiopatik.
Untr-rngnya, pembedaan antara hepatitis neonatus dan
atresia biliaris dapat dilakukan pada sekitar 90% kasus
dengan menggunakan data klinis dan biopsi hati.
Hanya pada obstruksi empedu ekstrahati terduipat
gambaran histologis obstruksi empedu (dijelaskan
4@ & l'r' .te ''l kemudian).

atH il ' t
&
fl -l "f .E: :-:
Sindrom Reye
€a" "t
qil
Sindrom Reye odalah sunttt penynkit jnrnng ynng
Gambar 16-19 ditsndni dengan perlemnknn di hnti dnn ensefnlopati.
Bentuk yang paling parah akan fafal. Penyakit ini
Defisiensi cr, -antitripsin. Pewarnaa n pe riod ic acrd-SchirT (pAS ) terutama mengenai alak berusia kurang dari 4 tahun,
pada hati, yang memperjelas granula merah disitoplasma yang biasanya timbul 3 sampai 5 hari setelah suatrr penyakit
khas. (Sumbangan Dr. l. Wanless, Toronto Hospital.) virtts. Onset ditandai dengan rnuntah-muntair hebat
dan disertai iritabilitas atau letargi dan hepatomegali.

tery adi p ada 2 % Lrtngga 3% orang dew as a dengan P iZ Z,

biasanya tetapi tidak selalu berkaitan dengan sirosis.
Terapi, dan kesembuhan, untuk kelainan hati yang Tabel 16-8. PENYEBABUTAMAKOLESTASIS
parah adalah transplantasi hati ortotopik. NEONATUS

Hepatitis Neonatus Obstruksi duktus biliaris

Atresia biliaris ektrahati
lnfeksi neonatus
Seperti telah dijelaskan, pada neonatus normal Sitomegalovirus
sering terjadi peningkatan ringan bilirubin tak-ter- Sepsis bakteri
konjugasi di dalam serum. Hiperbilirr,rbinemia ter- lnfeksi saluran kemrh
konjugasi yang berkepanjangan pada neonatus, yang Sifilis
disebtrt kolestasis neonatus, mengenai sekitar 1 dari Toksik
Obat
2500 kelahiran hidup. Penyakit utama yang menyebab-
Nutrisi parenteral
kannya adalah atresia biliaris ekstrahati (ABEH), yang Penyakit metabolik
dibahas kemudian, dan berbagai penyakit lain yang Asam amino
secara kolektif disebut sebagai hepntitis neonatrLs. Tirosinemia
Hepatitis neonatus bukan suatu entitas spesifik, juga Lipid
tidak harus berupa peradangan. Temuan "kolestasis Penyakit Niemann-Pick
Karbohidrat
neonatus" seyogianya memicu dilakukannya pe- Galaktosemia
meriksaan cermat untuk mencari ada tidaknya pe- Metabolisme asam empedu
nyakit hati toksik, metabolik, dan infeksiosa. Sebagian Defisiensi A4-3-oksosteroid 5p-reduktase
penyebab utama tercantum pada Tabel 16-8, yaitu Lain:lain
ringkasan daftar panjang yang,mengandung banyak Defisiensi n,-antitripsin
Fibrosis kistik
penyakit infeksi atau herediter yang jarang.
Kolestasis intrahati familial prog resif
Cambaran klinis pada bayi dengan kolestasis Lain-lain
neonatus biasanya cukup khas, berupa ikterns, urine Syok/hipopedusi
gelap, tinja terang atau akolik, dan hepatomegali. nd i an chil d hood ci rrhosi s
I

Mungkin terdapat ganggnan fr-rngsi sintetik hati, Sindrom Alagille (kurangnya saluran empedu)
misalnya hipoprotrombinemia, dengan derajat ber- Hepatitis neonatus idiopatik

Kadar bilirubin, amonia, dan aminotransferase serum
pada dasarnya normal saat ini. Meskipun sebagian
besar p.asien pulih, sekitar 25"/.berlanjut hingga koma,
disertai oleh peningkatan kadar bilirubin, aminotrans-
ferase, dan terutama amonia serum. Kematian terjadi
akibat kemerosotan progresif fungsi saraf atau gagal
hati. Anak yang selamat dari penyakit parah mungkin
menddrita gangguan neurologis permanen. Terapi
bersifat simtomatik dan suportif. Patogenesis sindrom
Reye belum sepenuhnya dipahami, tetapi tampaknya
disebabkan oleh disfungsi mitokondria, yang terjadi
tersendiri atau berkaitan dengan infeksi virus. Karena
sindrom Reye dilaporkan berkaitan dengan pemberian
salisilat selama penyakit virus, terapi penyakit demam
pada anak dengan aspirin sekarang tidak lagi dianjur-
kan. Namun, beirrm ada bukti bahwa salisilat berperan
kausal dalam penyakit ini. Meskipun angka kasus
untuk sindrom Reye di Amerika Serikat untuk pen-
duduk berusia kurang dari 18 tahun kurang dari 1 per
sejuta per tahun, penyakit ini harus tetap ada dalam
diagnosis banding penyakit pascavirus pada anak.
MORFOLOGI
Gambaran kunci patologis di hati adalah steatosis
mikrovesikular. Pemeriksaan mikroskop elektron ter-
hadap mitokondria hepatosit memperlihatkan pem-
besaran pleomorfik dan matriks yang tampak electron-
lucent, disertai kerusakan krista dan hilangnya dense
Tabe| 1 6.9. GAMBARAN PEMBEDA PADA GANGGUAN UTAMA OBSTRUKSI SALURAN EMPEDU
Sirosis Biliaris Sekunder
Etiologi Obstruksi saluran empedu Kemungkinan autoimun; berkaitan Tidak diketahul, mungkin autoimun;
batu dengan penyakit autoimun lain 50%-70% kasus berkaitan
ekstrahati: atresia biliaris,
empedu, striktur, karsinoma
kaput pankreas
Predileksi jenis kelamin Tidakada
Gejala d,an tanda Pruritus, ikterus, malaise, urine
gelap, tinja terang,
hepatosplenomegali
Temuan laboratorium Hiperbilirubinemia terkonjugasi,
peningkatan alkali fosfatase,
asam empedu, kolesterol serum
Temuan patologik Stasis mencolok empedu di
penting sebelum saluran empedu, proliferasi
sirosis terbentuk duktus biliaris disertai neutrofil
di sekitarnya, edema saluran
poda
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 695
bodles. Di otak, biasanya terdapat edema serebrum.
Astrosit membengkak dan mungkin terjadi kelainan
mitokondria yang mirip dengan yang terdapat,di hati.
Peradangan tidak ada, demikian juga tanda-tanda
infeksi virus. Otot rangka, ginjal, dan jantung juga
mungkin memperlihatkan perlemakan mikrovesikular
dan kelainan mitokondria, meskipun lebih samar di-
bandingkan dengan yang terdapat di hati.
,PENYAKIT OBSTRUKSI
SALURAN EMPEDU
Penyakit saluran empedu tidak selalu dapat dibagi
menjadi penyakit yang mengenai hanya bagian
intrahati atau hanya bagian ekstrahati, terutama
karena penyakit empedu ekstrahati memicu keiainan
sekunder di dalam hati. Oleh karena itu, perlu dibuat
referensi ke bagian selanjutnya tentang kandung
empedu dan saluran empedu, terutama atresia biliaris,
yang mengenai saluran empedu ekstra- dan intrahati.
Selain itu, saiuran empedu hati sering mengalami
kerusakan sebagai bagian penyakit hati yang lebih
iuas, seperti pada toksisitas obat, hepatitis virus, dan
transplantasi (baik transplantasi hati ortotopik
maupun penyakit graft-uersus-host setelah trans-
plantasi sumsum tulang). Dengan keberatan tersebut,
sekarang akan dibahas tiga penyakit saluran empedu
yang berakhir dengan sirosis, seperti diringkaskan
pada Tabel 16-9.
Sirosis Biliaris Primer Kolangitis Sklerotikans Primer
dengan penyakit usus meradang
Perempuan terhadap laki-laki Perempuan terhadap lakiJaki 1:2
10:1
Sama sepefii sirosis biliaris Sama seperti sirosis biliaris
sekunder; onset perlahan sekunder; onset perlahan
Sama sepefti sirosis biliaris Sama seperti sirosis biliaris
sekunder, plus peningkatan sekunder, plus peningkatan lgM
lgM serum dan adanya auto- serum, hipergamaglobulinemia
antibodi, terutama terhadap
piruvat dehidrogenase
mitokondria
lnfiltrai limfositik padat di saluran Fibrosis saluran poda periduktus,
pofta disertai destruksi gra- stenosis segmental saluran
nulomatosa saluran empedu empedu ekstra- dan intrahati
 696 T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

Sirosis Biliaris Sekunder kerusakan saluran empedu diperantarai oleh limfosit

T autoreaktif, mungkin bereaksi terhadap protein
- Obstruksi berkepanjangan saluran empedu ekstra_
mitokondria yang diekspresikan secara iberan di
hati menyebabkan kerusakan berat di haii itu sendiri.
permukaan sel epitel saiuran empedu dan bukan di
Penyebab tersering obstruksi adalah kolelitiasis ekstra_
lokasi normalnya dalam mitokondria. Antibodi anti_
hati (batu empedu, dijelaskan kemudian). penyakit
mitokondria mungkin sekunder terhadap kerusakan
obstruktif lain adalah atresia biliaris, keganasan saiuran
'bmpedu dan kaput sei.
pankreas, dan shiktur akibat tindak_
an bedah sebelumnya. Gambaran morfologik awal
pada kolestasis dijelaskan lebih dulu dan bersifat Kolangitis Sklerotikans primer
reversibel penuh jika obstruksi dihilangkan. Namun,
peradangan sekunder akibat obstruksi empedu memicu Kolnngitis sklerotiknns primer ditandni dengnrL
fibrogenesis periporta, yang akhirnya menyebabkan perndangan, fibrosis obliterntif, dnn dilntnsi stgmtn_
pembenfukan jaringan parut dan nodus, menimbulkan tal s,nlttron empedn intrn- dnn ekstrnhnti yoig ter-
sirosis biliaris sekunder. Obstruksi subtotal dapat sttmbat. Kolangiografi retrograd endoskopik (ERCP)
mendorong infeksi bakteri sekunder dalam saluian memperlihatkan adanya " beading', (,,manik-manik,,)
empedu (kolangitis asendens), yang semakin memper_ khas medium kontras dalam radiografi percabangan
parah kerusakan. Organisme enterik, seperti koliform saluran empedu intra- dan ekstrahati. perubahan ini
dan enterokokus, sering menjadi penyebabnya. disebabkan oleh striktur dan dilatasi ireguler salnran
empedu yang terkena. Kolangitis sklerof,kans primer
sering terdapat berkaitan dengan penyakit Llslrs me_
Sirosis Biliaris primer radang (Bab 15), terutama kolitis ulserativa, yang ter-
dapatlersamaan pada sekitar 70'k pasien. Sebaliknya,
. .Sirosis biliaris primer adalah suatu penyakit hati
kolestatik yang kronis, progresif, dansering fatal.
prevalensi kolangitis sklerotikans primer pada pasien
dengan kolitis ulserativa adalah sekitar 4%. penl,akit
Penyakit ini ditandai dengan kerusakan duktus
ini cenderung terjadi pada usia dekade ketiga hingga
empedu intrahati, peradangan dan pembentukan
kelima, paling sering setelah timbulnya penfakit Lr"sirs
jaringan parut porta, dan akhimya sirosis dan kegagal_
meradang. Laki-iaki lebih sering terkena daripada
an hati dalam beberapa tahun sampai dekade. Giminr_
perempuan dengan rasio 2:1.
an utama pada penyakit ini ndnlah kerusakan granttlo_
Gejala awal adalah rasa lelah progresif, pruritus,
matoso nonsupuratif soluron empedtt ttkurai sedang
dan ikterus. Pasien asimtomatik mnrlgkirl baiu diper-
intrahati; sirosis baru muncul pada tahap lanju-t
hatikan setelah adanya peningkatan persisten kidar
penyakit. Penyakit ini terutama mengenai perempuan
fosfatase alkali. Tidak seperti sirosis biliaris primer,
usia pertengahan, dengan usia onset antara 20 din g0
autoantibodi ditemukan pada kurang dari 10% pasien.
tahun serta insidensi puncak pada usia antara 40 dan
Pasien yang sakit parah memperlihatkan gejala pe-
50 tahun. Onset beriangsung perlahan, biasanya ber_
nyakit hati kronis, berupa penrtrulnan berat, asiies,
manifestasi sebagai pruritus; ikterus baru muncul pada
perdarahan varises, dan ensefalopati. penyakit ini
tahap lanjut penyakit. Dalam periode dua dekade atau
berkembang terus selama bertahun-tahun. Tampaknya
lebih, pasien mengalami dekompensasi hati, termasuk
terjadi peningkatan risiko kolangiokarsinomi pada
hipertensi porta disertai perdarahan varises, serta
para pasien ini. Penyebab penyakit tidak diketahui,
ensefalopati hati. Untuk pasien stadium-akhir, trans-
mekanismenya mungkin adalah terpajan toksin yang
plantasi hati adalah satu-satunya harapan untuk
berasal dari usus, serangan imunoiogis autoimr.rn, dan
memperpanjang usia.
kerusakan iskemik pada end-nrteries yang mem-
,Kadnr fosfatase alkali dan kolesterol serum hampir perdarahi saluran empedu. Keterkaitan dengan koiitis
selnlu meningkst; hiperbilirubinemis timbul setelah-
ulserativa, keterkaitan dengan atel I{LA-DR tertentu,
ny.a dan biasnnya menandnknn akan terjadinyo
dan adanya antibodi P-ANCA (Bab 10) pada B0% kasus
dekompensasi hati. Gamb aran mencolok pada p"nyuiit mengisyaratkan bahwa ini adalah penyakit yang
ini, adalah autoantibodi, terutama antibodi antimito-
diperantarai imunologis. Seperti padi sirosis bijiarii
kondria pada lebih dari90"/" pasien. yang relatif khas
primer, terapi definitif adalah transplantasi hati.
pada sirosis biliaris primer adalah antibodi terhadap
piruvat dehidrogenase mitokondria. Kelainan ekstra-
hati terkait adalah kompleks sika berupa mata dan
mulut kering (sindrom Sjogren), skleroderma, tiroidibis,
artritis reumatoid, fenomena Raynaud, glomerulo-
nefritis membranosa, dan celiac disease. Banyak bukti
yang mengisyaratkan penyebab autoimun rrnLk sirosis
A/]ORFALOGI
biliaris primer berupa kerusakan, yang diperantarai Pada ketiga penyakit (sirosis biliaris prirner dan sekun-
oleh limfosit, sel epitel saluran empedu, meskipun faktor der serta kolangitis sklerotikans primer), hati stadium-
pemicunya belum jelas. Banyak perhatian yang dituju- akhir memperlihatkan pigmentasi kuning-hijau yang tak-
kan pada patogenesis penyakit ini. Dihipotesiskan lazim, disertai diskolorasi ikterik mencolok di jaringan
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 697

dan cairan tubuh. Pada permukaan potongan, hati teraba

keras, dengan gambaran granular halus (Gbr. 16-20).
Histologi sirosis biliaris sekunder ditandai dengan
septunn-septum fibrosa kasar yang membagi-bagi hati tr
dalam polalrgrsaw. Di septum tertanam saluran empedu
besar dan kecil yang mengandung bahan berpigmen.
Terjadi proliferasi ekstensif duktulus empedu yang lebih
halus dan edema (Gbr. 16-21), terutama di pertemuan
antara septum (dahulu traktus porta) dan parenkim.
Penyulit infeksi bakteri memicu infiltrasi neutrofil dalam
jumlah besar ke saluran empedu; dapat terjadi pile-
flebitis (peradangan vena) berat dan abses kolangitik.
Berbeda dengan sirosis biliaris sekunder, pada
tahap akhir sirosis biliaris primer tidak terdapat saluran
empedu antarlobulus. Namun, morfologi penyakit pa-
ling nyata pada stadium prasirosis. Saluran empedu
Proliferasi duktulus empedu porta pada sirosis biliaris. Juga terdapat
antarlobulus rusak oleh peradangan (florid duct lesion),
infi ltrat peradangan campuran.
dengan gambaran sebukan limfosit intraepitel disertai
oleh peradangan granulomatosa. Terdapat infiltrat padat
limfosit, makrofag, sel plasma, dan kadang-kadang
eosinofil di saluran porta (Gbr. 16-22). Obstruksi aliran
empedu intrahati menyebabkan proliferasi duktulus
empedu di hulu, peradangan dan nekrosis parenkim
hati periporta di dekatnya, dan kolestasis generalisata. progresif, saluran empedu mengalami pelebaran dan
Dalam beberapa tahun sampai dekade, terbentuk meradang, mungkin akibat obstruksi di hilir. Seiring
jaringan parut dan bridging flbrosls yang terus menerus dengan perkembangan penyakit selama bertahun-
sehingga terjadi sirosis tahun, seluruh hati mengalami kolestasis dan fibrosis.
Gambaran khas kolangitis sklerotikans primer Akhirnya terjadi sirosis biliaris, sama seperti yang
adalah kolangitis fibrotik saluran empedu. Secara ditemukan pada sirosis biliaris primer dan sekunder.
spesifik, saluran porta yang terkena memperlihatkan
fibrosis konsentrik periduktus yang tampak seperti kulit
bawang dan infiltrat limfosit sedang (Gbr. 16-23). Atrofi
progresif epitel saluran empedu menyebabkan lumen
lenyap sehingga terbentuk jaringan parut fibrosa padat
seperti tambang. Di antara daerah-daerah striktur

,..,..

t"
'--* = ' -..'

Sirosis biliaris primer. Saluran porta melebar secara mencolok akibat

Sirosis biliaris. Potongan sagital melalui hati memperlihatkan sebukan limfosit dan sel plasma. Reaksi granulomatosa terhadap
nodularitas halus dan noda empedu pada sirosis biliaris primer saluran empedu yang sedang mengalami kerusakan (florid duct
tahap-akhir. /eslon) diperjelas olel tanda panah.
698 r BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU

1r ;- 1 - :i..:i
'i E:.i = . -
.
rj -Fr ;:.j:.i.
: i.
+:
:.: +: -=]: :j€: *]
dampak besar pada hati. Gangguan ini dapat di-
. 1- 1:l' . :=:a.++::::; :' :ri:
kelompokkan berdasarkan apakah yang terganggu
,---.:_ t,
_,.:::,
i.:;,:#ci
adalah darah yang masuk ke dalam, melalui, atau
-t,.jt5 keluar dari hati (Gbr. 76-2D.
1g il" :

Gangguan Aliran Darah

Gambar 16-23
Kolangitis sklerotikans primer. Sebuah saluran empedu yang sedang
mengalami degenerasi, terperangkap di dalam jaringan parut
konsentrik padat mirip kulit bawang.
Adanya alel HLA-DR, dan antibodi P-ANCA (Bab
10) pada 80% kasus mengisyaratkanbahwa ini adalah
penyakit yang diperantarai oleh sistem imun. Seperti
pada sirosis biliaris primer, terapi definitif adalah
transplantasi hati.
GA,NGGUAN SIRKULASI
Karena derasnya aliran darah ke hati, tidaklah
mengherankan jika gangguan sirkulasi menimbulkan
ke Hati
ALIRAN MASUK ARTERIA
HE PATI KA
Infarkhati jarang terjadi, berkat pasokan darah yang
ganda ke hati. hrterupsi terhadap arteri hati utama tidak
selalu menyebabkan nekrosis iskemik organ ini, karena
aliran arteri retrograd melalui pembuluh aksesorius
serta aliran vena porta dapat mempertahankan paren-
kim hati. Salah satu pengecualian adalah trombosis
arteri hepatika pada hati cangkokan, yang umumnya
menyebabkan kerusakan organ. Trombosis atau pe-
nekanan pada salah satu cabang intrahati dari arteri
hepatika oleh poliarteritis nodosa (Bab 10), embolus,
neoplasia, atau sepsis dapat menyebabkan infark
parenkim lokal.
OBSTRUKSI VENA PORTA
Sumbatan vena porta dapat terjadi secara perlahan
dan ditoleransi baik atau merupakan kejadian yang
parah danberpotensi fatal; sebagian besar kasus terletak
di antara kedua hal ekshem ini. Penyakit oklusif pada
vena porta atau cabang utama biasanya menyebabkan

MANIFESTASI

Asites
OBSTRUKSI ALIRAN Hepatomegali
KELUAR VENA HEPATIKA Nyeri abdomen
Trombosis vena hepatika Peningkatan
(sindrom Budd-Chiari) transaminase
Penyakit veno-oklusif lkterus

GANGGUAN ALIRAN Asites (sirosis)

DARAH INTRAHATI Varises esofagus
Sirosis (sirosis)
Oklusi sinusoid Peningkatan
Gangguan sirkulasi
transaminase
sistemik

GANGGUAN ALIRAN Asites

MASUK VENA PORTA Varises esofagus
Obstruksi vena porta oleh Splenomegali
trombosis atau tumor usus

lskemia saluran empedu

GANGGUAN ALIRAN
MASUKARTERIA HEPATIKA
dan parenkim
Kemungkinan gagalnya
Penyulit pencangkokan
transplantasi hati

Gambar 16-24

Gangguan sirkulasi haii. Ditampilkan perbandingan berbagai bentuk dan manifestasi klinis gangguan aliran darah.
 CAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 699

nyeri abdomen dan, pada sebagian besar kasus, asites

dan gambaran lain hipertensi porta, terutama varises
esofaglrs yang rentan pecah. Asites, jika ada, sering
masif dan sulit diatasi. Cangguan akut aliran darah
viseral menyebabkan kongesti berat dan infark usus.
Obsfruksi vena porta ekstrahati dapat terjadi karena:
K SeBsis peritoneum (misal, divertikulitis akut atau
apendisitis yang menyebabkan pileflebitis dalam
sirkulasi splanknik)
ffi Metastasis limfatik dari kanker abdomen yang ,,. lt,, -,-1,:!=;i!1,,,:.._,..,f f
menyebabkan pembesaran masif kelenjar getah ';-;-| .r-l-t:= ":t
bening hiius
Pankreatitis yang memicu trombosis vena lienalis
yang menjalar ke vena porta Gan'thar''l G-?5
Trombosis pascabedah setelah tindakan operasi
abdomen atas Hematom subkapsular yang menyusup di bawah kapsul Glisson
m Sindrom Banti; trombosis subklinis vena porta pada sebuah kasus fatal eklamsia. (Sumbangan Brian D.
Blackbourne, MD, Medical Examiner, San Diego, CA.)
(misalnya karena omfalitis neonatus atau kateteri-
sasi vena umbilikalis) yang menyebabkan ter-
bentuknya pembuluh fibrotik yang mengalami
rekanalisasi parsial bermanifestasi sebagai spleno-
megali atau varises esofagus bertahun-tahun se- pensasi jantung kanan menyebabkan kongesti pasif di
telah kejadian oklusif hati. Hati sedikit membesar, tegang, dan sianotik,
dengan tepi tumpul. Secara mikroskopis, terjadi ko-
Trombosis intrahati suatu cabang vena porta, jika
ngesti sinusoid sentrilobulus. Seiring dengan waktu,
akut, tidak menimbulkan infark iskemik, tetapi me-
hepatosit sentrilobulus menjadi atrofik sehingga sel
nyebabkan terbentuknya daerah diskolorasi merah-
hati mengaiami penyusutan mencolok.
biru (disebut juga infark Zahn) yang berbatas tegas.
Gagal jantung kiri atau syok dapat menyebabkan
Tidak terdapat nekrosis, hanya atrofi hepatosit dan
hipoperfusi dan hipoksia hati. Pada keadaan ini,
kongesti mencolok sinusoid. Invasi vaskuiar oleh
hepatosit di daerah sentral lobulus mengalami nekrosis
kanker primer atau sekunder di hati dapat secara
iskemik. Nekrosis sentrilobulus secara makroskopis
progresif menyumbat aliran masuk porta ke hati;
tampak sebagai cekungan dangkal di pusat nekrosis
tonjolan karsinoma hepatoselular, bahkan dapat me-
lobulus. Dengan mikroskop tampak batas yang tegas
nyumbat vena porta utama. Sklerosis hepatoporta
antara hepatosit yang masih hidup di regio periporta
adalah suatu kelainan kronis berupa sklerosis saluran
dan hepatositnekrotik di regio sentrilobulus parenkim.
porta progresif yang menyebabkan gangguan aliran
Kombinasi hipoperfusi sisi kiri dan kongesti retrograd
masuk porta. Pada kasus yang penyebabnya dapat di-
sisi kanan bekerja secara sinergistis untuk menghasil-
identifikasi, penyebab tersebut mungkin adalah suatu
gangguan mieloproliferatif disertai hiperkoagulabili-
tas, peritonitis, atau terpajan arsen.

Gangguan Aliran Darah

Melintasi Hati
Penyebab intrahati tersering gangguan aliran darah
porta adalah sumbatan sinusoid periporta dan nekrosis
parenkim yang dapat terjadi pada eklamsia kehamilan.
Perembesan darah di bawah kapsul dapat memicu
perdarahan intra-abdomen yang fatal (Gbr. 76-25).

KONGESTI PASIF DAN NEKROSIS

S ENTRILOB U LARIS L:J:
l

Manifestasi hati dari gangguan sirkulasi sistemik G:mhrra4,lA

ini dibahas bersama karena keduanya mencerminkan
suatu kontinuum morfologik. Kedua kelainan sering Nekrosis perdarahan sentrjlobulus. Regio sentrilobulus ditutupi oleh
ditemukan pada autopsi, karena pada setiap kematian sel darah merah, dan hepatosit sulit terlihat. Saluran porta dan
terdapat elemen gagal sirkulasi praterminal. Dekom- parenkim periporta tidak ierganggu.
 7OO T BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
Gambar 16-27
Nekrosis perdarahan sentrilobulus (hati pala). Pada potongan
sediaan, tampak pembuluh darah besar, hati tampak bebercak-
bercak merah, yang mencerminkan perdarahan di regio sentri-
lobulus parenkim.
kan suatu lesi khas, nekrosis hemoragik sentrilobulus
(Gbr. 16-26). Hati tampak bebercak, mencerminkan
perdarahan dan nekrosis di regio sentrilobulus, yang
secara tradisional dikenal sebagai hati "pala" (Gbr. 16-
27). Penyulit yang jarang pada gagal jantung kongestif
berat kronis adalah sklerosis kardiak. Pola fibrosis
hatinya khas, karena terutama bersifat sentrilobulus.
Kerusakan yang terjadi jarang memenuhi kriteria unluk
diagnosis sirosis, tetapi istilah lama yang sudah men-
darah daging, sirosis kardiak, sulit dihapus.
Pada sebagian besar kasus, safu-satunya bukti klinis
nekrosis sentrilobulus adalah peningkatan transien
yang ringan sampai sedang kadar aminotransferase
serum. Kerusakan parenkim mungkin cukup untuk
menyebabkan ikterus ringan sampai sedang.
Gambar 16-28
Sindrom Budd-Chiari. Trombosis vena hati utama menyebabkan
retensi darah yang ekstrem di hati.
PELIOSIS HEPATIS
Pelebaran sinusoid terjadi pada semua keadaan
yang efluks darah hatinya terganggu. Peliosis hepatis
adalah suatu penyakit yang jarang yang dilatasinya
bersifat primer. Kelainan ini paling sering berkaitan
dengan pajanan ke steroid anabolik dan, yang jarang,
kontrasepsi oral dan danazol. Patogenesisnya tidak
diketahui. Meskipun tanda klinis umlrmnya tidak ada,
bahkan pada peliosis tahap lanjut, dapat terjadi per-
darahan intraabdomen atau gagal hati yang berpotensi
mematikan. Lesi peliotik biasanya menghilang setelah
pemberian obat dihentikan.
Obstruksi Aliran Keluar Vena
Hepatika
TROMBOSIS VENA HEPATIKA
(STNDROM BUDD-CHtARt)
Sindrom Budd-Chiari semula digunakan untuk
menjelaskan oklusi trombotik vena hepatika yang akut
dan biasanya mematikan. Definisi tersebnt sekarang
telah diperluas untuk mencakup sindrom oklusif sub-
akut dan kronis, yang ditandai dengan hepatomegali,
penambahan berat, asites, dan nyeri abdomen. Trom-
bosis vena hepatika dilaporkan berkaitan dengan
(sesuai urutan frekuensi) polisitemia vera atau gang&r-
an mieloproliferatif lain, kehamilan, keadaan pasca-
partum, pemakaian kontrasepsi oral, hemoglobinuria
nokturnal paroksismal, dan kanker intraabdomen,
terutama karsinoma hepatoselular. Semua keadaan ini
menyebabkan kecenderungan trombosis atau, pada
kasus kanker hati, melambatnya aliran darah. Sebagian
kasus disebabkan oleh obstruksi mekanis terhadap
aliran keluar darah, misalnya oieh abses atau kista
parasit yang masif, atau oleh obstmksi akibat trombus
atau tumor di vena kava inferior itu sendiri setinggi
vena hepatika. Sekitar 30% kasus idiopatik.
MORFOLOGI
Pada trombosis akut vena besar hati atau vena kava
inferior, hati membengkak, tampak merah-ungu, dan
kapsulnya tegang (Gbr. 16-28). Secara mikroskopis,
parenkim hati yang terkena memperlihatkan kongesti
dan nekrosis sentrilobulus yang parah. Fibrosis sentri-
lobulus terjadi pada kasus yang trombosisnya terbentuk
secara perlahan. Vena utama mungkin mengandung
trombus segar yang menyumbat, mengalami oklusi
subtotal, atau, pada kasus kronis, trombus lekat.
Angka kematian akibat sindrom Budd-Chiari akut
yang tidak diobah adalah ti.gg. Pembuatan segera pirau

vena portosistemik melalui pembedahan memungkinkan
aliran balik mengalir melalui vena porta dan memperbaiki
prognosis secara bermakna; dilatasi langslng obstruksi
vena kava dapat dilakukan sewaktr-r angiografi. BentLrk
kronis sindrom ini jauh lebih ringary dan sekitar sepanrh
pasien bertahan hidup setelah 5 tahun.
PENYAKIT VENO-OKLUSIF
Penyakit veno-oklusif, yang semula ditemukan pada
para peminum teh yang mengandung alkaloid piro-
lizidin di Jamaika, sekarang terutama timbul pada
beberapa minggu pertama seLelah transplantasi
sumslrm tulang. Insidensi dapat mendekatt 25"hpada
penerima cangkok sumslrm tulang alogeneik, dengan
angka kematian melebihi 30%. Cabang-cabang vena
hepatika yang kecil lenyap akibat pembengkakan
subendotel dan kolagen retikular halus dengan derajat
bervariasi. Penyebab diperkirakan adalah cedera toksik
pada endotel, seperti akibat kemoterapi dan terapi
radiasi yang diberikan sebelum transplantasi sumsum
tulang. Pada penyakit akut, terjadi kongesti sentri-
lobulus yang berat disertai nekrosis hepatoselular.
Seiring dengan perkembangan penyakit, terjadi peng-
endapan jaringan parut di lumen venula dan kongesti
sentrilobulus berkurang.
DAN
'JuvtoR MtRtP-TUMoR
' :',FEruYAKtr
Hati dan pam mertlpakan dua organ viseral y*g
paiing sering terkena penyebaran kanker. Memang,
neoplasmn hati yang tersering adslnh lcarsinoma
metastatik, dengan kolon, paru, dan payudara sebagai
tempat tumor primer tersering. Di seluruh dunia,
insidensi keganasan hati primer bervariasi sesuai
dengan prevalensi setempat faktor risiko, terutama
infeksiHBV.
Massa di hati menimbulkan perhatian karena
bermacam-macam alasan. Massa tersebut dapat
menyebabkan rasa penuh dan tidak enak di ulu hati
atau terdeteksi saat pemeriksaan fisik rutin. Pemeriksa-
an radiografik untuk indikasi lain mungkin secara
tidak sengaja mendeteksi massa di hati. Yang penting
daiam diagnosis banding massa di hati adalah (1)
apakati terdapat penyakit hati yang mendasari, ter-
n tama sircsis, )rang risiko karsinoma hepatoselulamya
cukup tinggi, dan (2) apakah massa tersebut tunggal
atau jarnak. Keialnan nomnaligpa lebihbesar kemung-
kinamya tunggal pada hati yang normal, meskiptrn
beberhpa lesi (misa1, kista) rnungkin multipel.
Te"armon -.!inak
Lesi jinak 1'ang ierse;-ing adalatrr hemangiorna
kavernosa, vang ideirtik den;;arr yang terjadi di bagian
tr-ihirJr iain i1-l;:ib 1..t). Lql; 1:ti1:riirs fc:ias ini ierdiri atas
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU 701
'
saluran vaskular berlapis endotel dengan stroma di
antaranya. Tumor tampak sebagai nodus diskret
merah-biru, biasanya bergaris tengah kurang dari 2 cm,
dan sering terletak tepat di bawah kapsul. Makna klinis
utamanya adalah jangan salah menyangka sebagai
tumor metastatik; biopsi jarum perkutis buta dapat
menyebabkan perdarahan intra abdomen yang parah.
Nodus hepatoselular jinak soliter atau multipel
dapat timbul di hati yang tidak mengalami sirosis.
Hiperplasia nodulnr fokal tarnpak sebagai nodris
berbatas tegas, tetapi tidak jelas berkapsul, dengan
jaringan parut fibrosa di tengah dan diameter hingga
beberapa sentimeter. Lesi ini diperkirakan merupakan
regenerasi nodular sebagai respons terhadap cedera
vaskular lokal dan bukan neopiasma per se. Hiper-
plasia nodular fokal paling sering terjadi pada usia
dewasa muda hingga pertengahan dan tampaknya
tidak menimbulkan risiko keganasan.
ADENOMA SEL HATI
Neoplasma hepatosit yang jinak ini cenderung
timbulpada perempuan usia subur yang menggr-rnakan
kontrasepsi oral, dan tumor mengecil jika pemakaian
hormon dihentikan. Tumor ini berupa nodus pr-tcat,
kuning-cokelat, atau berwama empedtr, berbatas tegas,
dan dapat ditemukan di mana saja di hati tetapi sering
di bawah kapsul. Garis tengah tttmor dapat mencapai
30 cm. Secara histologis, adenoma sel hati terdiri atas
lembaran-lembaran dan genjel-genjel sel yang dapat
mirip hepatosit normal atau memperlihatkan variasi
dalam ukuran nukleus dan sel. Tidak terdapat saltrran
porta; di seluruh tumor tersebar pembuluh arteri dan
vena drainase. Adenoma sel hati bermakna karena dtta
alasan: (1)jika terdapat sebagai massa intrahati, tumor
ini dapat salah disangka sebagai karsinoma hepato-
selular yang prognosisnya lebih buruk; dan (2) ade-
noma subkapsul berisiko mengalami ruptur, terutama
sewaktu kehamilan (di bawah pengaruh estrogen),
menyebabkan perdarahan intraabdomen yang ber-
bahaya. Tumor ini jarang berkembang menjadi karsi-
noma hepatoselular.
Karsinoma Hati Primer
Karsinoma primer di hati relatif jarang ditemukan
di Amerika Utara dan Eropa Barat (0,5o/o sampai 2%
dari semua kanker), tetapi2}'/' hingga 40% kanker di
banyak negara lain. Sebagian besar berasal dari hepa-
tosit dan disebut karsinoma hepatosehtlar (HCC). Yang
jauh lebih jarang adalah karsinoma yang berasal dari
saluran empedu (kolangiokarsinoma) atau hrmor yang
merupakan campuran dari dua jenis sel' Dua bentuk
yang jarang adalah hepatoblastoma, suatu tumor
hepatoselular agresif pada masa anak, dan angio-
sarkoma yang sangat ganas, mirip dengan yang terjadi
di tempat lain (Bab 10). Angiosarkoma hati primer
n".enlpakan tr.tmor yang menarik karena keterkaitannya
 702. BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
dengan pajanan ke vinil klorida, arsen, atau Thorotrast,
dengan masa laten hingga beberapa dekade.
- Epidemiologi. Terdapat perbedaan mencolok
dalam frekuensi HCC di berbagai negara di dunia, yang
erat kaitannya dengan prevalensi infeksi HBV. Angka
insidensi tahunan di Amerika Utara dan Selatan, Eropa
utara dan tengah, dan Australia adalah 3 sampai
(asus per 100.000 populasi, sedangkan yang insidensi-
nya pertengahan (hingga 20 kasus per 100.000) adalah
negara di sekitar Mediterranea. Frekuensi tertinggi
ditemukan di Taiwan, Mozambik, dan Cina tenggara,
angka insidensi tahunan pada pria mendekati 150 per
100.000. Cambaran rlmum pada daerah dengan
insidensi tinggi adalah onset keadaan pembawa HBV
sejak masa bayi, setelah penularan vertikal dari ibu
yang terinfeksi. Keadaan pembawa yang kronis ini
meningkatkan risiko HCC pada masa dewasa sebesar
200 kali lipat. Di daerah-daerah ini, sirosis mungkin
tidak ditemukan pada hampir separuh pasien HCC.
Didunia Barat, di mana jarang terdapatpembawa HBV,
sirosis ditemukan pada 85% hingga 90% kasus HCC,
yang sering timbul dari penyakit hati kronis lainnya.
Di seluruh dunia, HCC terutama mengenai laki-iaki,
dengan perbandingan antara 3:1 di daerah dengan
insidensi rendah dan 8:1 di daerah yang insidensinya
tinggi. Hal ini berkaitan dengan tingginya prevalensi
infeksi HBV, alkoholisme, dan penyakit hati kronis
pada laki-laki. Di setiap daerah, orang berkulit hitam
memiliki angka serangan(attnckrnte) sekitar empat kali
lebih besar daripada kulit putih. Di daerah dengan
insidensi tinggi, HCC umumnya timbul pada masa
dewasa (dekade ketiga hingga kelima), sedangkan di
daerah dengan insidensi rendah tumor ini paling
sering ditemukan pada orang berusia enam puluh
hingga tujuh puluh tahun.
Patogenesis. Beberapa faktor yang relevan ter-
hadap patogenesis HCC dibahas pada Bab 6. Hanya
beberapa hal yang perlu ditekankan di sini.
Telah dipastikan terdapat tiga keterkaitan etiologik
yang utama: infeksi oleh HBV, penyakit hati kronis
(khususnya yang berkaitan dengan HCV dan alkohol),
dan kasus khusus hepatokarsinogen dalam makanan
(terutama aflatoksin).
r Banyak faktor, termasuk usia, jenis kelamin, bahan
kimia, virus, hormory alkohol, dan gizi, berinteraksi
dalam pembentukan HCC. Sebagai contoh, penyakit
;/ang paling besar kemungkinannya menimbulkan
HCC, pada kenyataannya, adalah tirosinemia here-
diter yang sangat jarang, hampir 40% pasien akan
terjangkit tumor ini walaupun sudah dilakukan
kontrol diet.
r Patogenesis pasti HCC mungkin berbeda antara
populasi prevalen-HBV insidensi-tinggi versus
populasi dengan insidensi rendah (negara Barat),
yang penyakit hati kronis lainnya, seperti alkohoi-
isme, HCV, dan hemokromatosis herediter lebih
sering terjadi.
r Skosis yang terjadi tampaknya merupakan konhibutor
penting, te tapi tidak mutlak, unLuk muncul HCC.
Banyak bukti epidemiologis yang mengaitkan
infeksi HBV kronis dengan kanker hati, dan terdapat
bukti kuat yang mengisyaratkan peran infeksi HCV.
Penelitian molekular terhadap karsinogenesis HBV
memperlihatkan bahwa genom HBV tidak me-
ngandung sekuensi onkogenik. Selain itu, tidak
7 terdapat tempat selektif untuk integrasi DNA virus ke
genom pejamu, sehingga tidak terjadi mutasi atau
pengaktivan proto-onkogen tertentu. Faktor berikut
diperkirakan berperan:
r Siklus kematian dan regenerasi sel yang berulang,
seperti terjadi pada hepatitis kronis apa pr-rn sebab-
nya, penting dalam patogenesis kanker sel hati"
r Akumuiasi mutasi selama siklus kontinu pem-
belahan sel akhirnya menyebabkan sebagian hepa-
tosit mengalami transformasi. Instabilitas genom
lebih besar kemungkinannya terjadi jika terdapat
DNA HBV yang terintegrasi, danhal ini menimbr-rl-
kan penyimpangan kromosom, seperti delesi,
translokasi, dan duplikasi.
r Analisis molekular terhadap sel tumor pada orang
yang terinfeksi HBV memperlihatkan bahwa setiap
kasus bersifat klonal dalam kaitannya dengan pola
integrasi DNA HBV, yang mengisyaratkan integrasi
virus mendahului atau menyertai proses trans-
formasi.
I Genom HBV mengkode suatu elemen regulatorik,
protein X HBV, yang merupakan suatu aktivator
transkripsional tronsncting pada banyak gen dan
terdapat di sebagian besar tumor dengan DNA HBV
terintegrasi. Tampaknya di sel hati yang terinfeksi
HBV, protein X HBV mengganggu pengendalian
pertumbuhal normai dengan mengaktifkan pro to-
onkogen sel pejamu dan mengacaukan kontrol daur
sel. Protein ini juga
memiliki efek antiapoptotik.
r Seperti pada virus papiloma manlrsia, iebagian
(tetapi tidak semua) studi mengisyaratkan bahwa
protein HBV tertentu mengikat dan mengaktifkan
gen penekan tumor TP53 (Bab 6).
Keterkaitan antara infeksi hepatitis C dan kanker
hati cukup kuat. Memang, di banyak belahan dunia,
termasukJepang dan EropaTengah, infeksi HCV kronis
merupakan faktor risiko terbesar terjadinya kanker
hati. HCC pada pengidap hepatitis C hampir selalr"r
timbul pada sirosis.
Di daerah tertentu di dunia, seperti Cina dan Afrika
Selatan, tempat HBV endemik, juga banyak terladi
pajanan ke aflatoksin dalam makanan yang berasal
dari jamur A spergillus flauas. Toksin yang sangat karsi-
nogenik ini ditemukan dalam kacang dan padi-padian
yang "berjamur". Penelitian pada hewan memperlihat-
kan bahwa aflatoksin dapat berikatan secara kovalen
dengan DNA sel dan menyebabkan mutasi di proto-
onkogen atau gen penekan tumor, terutama 7P53.
Namun, karsinogenesis tidak terjadi, kecuali jika hati
aktif secara mitotis, seperti pada kasus hepatitis virus
kronis dengan proses kerusakan dan perbaikan yang
berulang-ulan'g.
 BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 703

Tidak ada satu pun pengaruh yang berkaitan

dengan HCC berperan dalam pembentukan kolangio-
karsinoma. Pengaruh kausal yang diakui pada tumor
yang jarang ini adalah kolangitis sklerotikans primer,
infeksi kronis saluran empedu oleh cacing hati
Opisthorchis sinensis dan yang sejenis, serta riwayat
pajanan ke Thorotrasf (dahulu digunakan dalam
radiografi saluran empedu). Namun, sebagian besar
kolangiokarsinoma timbul tanpa adanya faktor risiko
sebelumnya.

Karsinoma hepatoselular, tipe unifokus masif. Sebuah neoplasma

MORFOLOGI besar dengan daerah nekrosis yang luas telah menggantikan
Karsinoma hati primer, yang hampir semuanya adalah sebagian besar lobus hati kanan pada hati yang sirotik ini. Di
HCC, secara makroskopik mungkin tampak sebagai dekatnya tampak sebuah nodus tumor satelit.
('l) tumor unifokus, biasanya masif (Gbr. 16-29); (2)
keganasan multifokus, yang terdiri dari nodus-nodus
dengan ukuran bervariasi tersebar; atau (3) kanker in-
filtratif difus, yang menyebar luas dan kadang-kadang
mengenai seluruh hati, bercampur dengan latar bela-
kang sirosis. Pada dua pola terakhir, sulit dibedakan
antara nodus regeneratif pada sirosis dan nodus neo- tensi tumor ini padat dan seperti berpasir. Sebagian
plasma yang berukuran kecil. Massa tumor diskret besar tumor memperlihatkan struktur kelenjar dan tu-
biasanya berwarna kuning-putih, kadang-kadang bulus yang jelas yang dilapisi oleh sel epitel kuboid
bebercak empedu dan daerah-daerah perdarahan atau sampai kolumnar rendah yang agak anaplastik. Di
nekrosis. Semua pola HCG berpotensi besar meng- dalam sel, tidak ditemukan badan inklusi hialin dan
invasi pembuluh darah. Kemudian timbul metastasis pigmen empedu.
intrahati yang luas, dan kadang-kadang terbentuk HCC cenderung tetap terbatas di hati sampai tahap
massa tumor seperti ular yang menginvasi vena porta lanjut penyakit, saat tumor dapat menyebar ke organ di
(disertai sumbatan sirkulasi porta) atau vena kava infe- luar hati, seperti kelenjar getah bening regional, paru,
rior, meluas, bahkan hingga ke sisi kanan jantung. tulang, dan tempat lain. Kolangiokarsinoma memiliki
Secara histologis, HCC memperlihatkan gambaran kecenderungan Iebih besar untuk menyebar ke tempat
dari lesi berdiferensiasi baik yang mirip hepatosit yang yang sama.
tersusun dalam genjel atau sarang kecil (Gbr. 16-30)
hingga lesi yang berdiferensiasi buruk, sering terdiri
atas sel tumor raksasa besar berinti banyak. Pada varian
yang berdiferensiasi baik, dapat ditemukan globulus
empedu di dalam sitoplasma sel dan dalam pseudo-
kanalikulus di antara sel. Mungkin ditemukan badan
inklusi hialin asidofilik di dalam sitoplasma, mirip badan
Mallory. Pada sebagian besar HCC, stroma ternyata
sangat sedikit; hal ini menjelaskan mengapa konsis-
tensi tumor ini lunak.
Suatu varian klinikopatologik tersendiri dari HCC
adalah karsinoma fibrolamelar, yang timbul pada laki-
laki dan perempuan dewasa muda (usia 20 hingga 40
tahun) dengan insidensi setara, tidak berkaitan dengan
sirosis atau faktor risiko lain, dan memiliki prognosis
yang jelas lebih baik. Tumor ini biasanya berupa sebuah
tumor besar, keras, dan "scirrhous", dengan pita-pita
fibrosa yang berjalan melewatinya, agak mirip dengan
hiperplasia nodular fokal. Secara histologis, tumor ini
terdiri atas sel poligonal berdiferensiasi baik yang
tumbuh dalam sarang-sarang atau genjel-genjel dan
dipisahkan oleh lamela paralel yang terbentuk dari
berkas kolagen padat. Karsinoma hepatoselular. Pada lesi yang berdiferensiasi baik ini,
Kolangiokarsinoma sedikit banyak tampak sebagai sel tumor tersusun dalam sarang-sarang, kadang-kadang dengan
adenokarsinoma berdiferensiasi baik, biasanya dengan lumen di tengahnya, di mana salah satunya mengandung empedu
banyak stroma fibrosa (desmoplasia) sehingga konsis- (tanda panah). Sel tumor lain mengandung pigmen empedu intrasel.
 704 I BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
Gambaran Klinis. Meskipun dapat bermanifestasi
sebagai hepatomegali asimtomatik, karsinoma primer
- hati sering ditemukan pada pasien dengan sirosis hati
yang sudah memperlihatkan gejala penyakit tersebut.
Pada para pasien ini, peningkatan pesit uktLran hati,
perburukan mendndak osiles, ntnu munculnyn asites
mengandung darnh, demnm, atnu nycri meng-
,ynng
' isyaratknn kemungkinan timbttlnya
tttmor. pemeriksa_
an laboratorium bersifat membantu, tetapi tidak diag_
nostik Sekitar 90% pasien memperlihatkan peningka"t_
an kadar o-fetoprotein serum. Sayangnya, ;punulrdu"
tumor ini kurang memiliki spesifisitas karena pe-
ningkatan derajat sedang juga ditemukan pada
penyakit lain, seperti sirosis, nekrosis hati masif, hepa_
titis kronis, kehamilan normal, distres atau kematian
janin, cacat neural tube pada janin seperti anensefalus
dan sprna bifida (Bab 2Zi), dantumor iel germinativum
r
r
I Saluran Empedu
Meskipun penyakit saluran empedu tidak mendapat
perhatian sebanyak penyakit lain, penyakit golongan
ini sangat sering ditemukan. Lebih dari ISZ penyikit
saluran empedu secara langsung disebabkan oleh
kolelitiasis (bafu empedu) atau kolesistitis (peradangan
kandung empedu). Di Amerika Serikat, biiya tahunan
untuk mengatasi kolelitiasis dan penyulilnya adalah
6 milyar dolar, mencerminkanl/"dari dana perawatan
kesehatan AS dan hanya dikalahkan oleh penyakit
refluks gastroesofagus dalam biaya untuk perawatan
kesehatan dari penyakit saluran cerna.
. : ..,-
!I PENYAKIT K,ANDUNG EMPEDU
Kolelitiasis (Batu Empedu)
Di negara Barat, batu empedu mengen aiI0"/o orang
dewasa. Angka prevalensi orang dewasa lebih tinggl
dinegara Amerika Latin (20%hngga40%) dan rendah
di negara Asia (3% hingga 4%). Batu empedu me-
nimbulkan masalah kesehatan yang cukup besar,
seperti ditunjukkan oleh statistik AS ini:
r Lebih dari20 juta pasien diperkirakan mengidap
batu empedu, yang total beratnya beberapa ton.
gonad (Bab 18). I'lamun, kndar ycng snngat tinggi (d"i atas
1000 ng/mL) jnrnng ditemukan keuLnli parln HCC.
Perjalanan alamiah kanker hati primer (HCC dan
kolangiokarsinoma) memprihatinkan. Kesintasan me-
dian adalah Tbttlan, dengan kematian akibat (1) kakek_
sia berat, (2) perdarahan varises esofagus atau saluran
cerna/ (3) gagal hati disertai koma hepatikum, atau (4)
walanpun jarang, ruptnr tumor djsertai perdarahan
fatal. Salu-satunya harapan untuk kesembuhan adalah
reseksi tumor kecil secara bedah, angka kekambuhan
tetap lebih besar dari 60% pada5 tahun. pada pasien
yang beruntung, HCC secara tidak sengaja teringkat
pada saat transplantasi hati atas indikasipenyakit hati
stadium-akhir, sebelum tumor tersebut menyebar ke
organ_iain. Harapan terbaik untuk mengendalikan
penyakit yang sangat berbahaya ini terletak pada pro-
gram terpadu untuk mengimunisasi populasi dunia
berisiko tinggi terhadap FIBV.
I Sekitar 1 juta pasien baru terdiagnosis mengidap
batu empedu per tahun, dengan dua pertiganya
menjalani pembedahan.
r Angka kematian akibat pembedahan untuk bedah
saluran empedu secara keseluruhan sangat rendah,
tetapi sekitar 1000 pasien meninggal setiap tahun
akibat penyakit batu empedu atau penyuiit pem-
bedahan.
Terdapat dua jenis utama batu empedu. Di Barat,
sekitar 80% adalah batu kolesterol, yang mengandung
kristal kolesterol monohidrat. Sisanya terutama terdiri
atas garam kalsium bilirubin dan disebutbatu pigmen.
Patogenesis dan Faktor Risiko. Empedu adalah
satu-satunya jalur yang signifikan untuk mengeluar-
kan kelebrhan kolesterol dari tubuh, baik sebagai koles-
terol bebas maupun sebagai garam empedu. Kolesterol
bersifat tidak larut air dan dibuat menjadi larut air
melalui agregasi melalui garam empedu dan lesitin
yang dikeluarkanbersama-sama ke dalam empedu. Jika
konsentrasi kolesterol melebihi kapasitas soh_rbilisasj
empedu (supersatnrasi), kolesterol tidak iagi mampLi
berada dalam keadaan terdispersi sehingga meng-
gumpal menjadi kristal-kristal kolesterol monohidrat
yang padat. Oieh karena itu, terdapat tiga kondisi yang
hams dipenuhi agar te4adi batu empedr-r kolesieroi

(1) empedu harus mengalami supersaturasi oleh koles-
terol, (2) pembentukan inti batu (nukleasi) dimungkin-
kan secara kinetis, dan (3) kristal kolesterol yang ter-
bentuk harus berada cukup lama di kandung empedu
agar dapat membentuk batu. Nukleasi dipercepat oleh
mikropresipitasi garam kalsium inorganik dan organik,
yang berfungsi sebagai tempat nukleasi bagi batu
kolesterol: protein dalam empedu juga didugaberperan.
Stasis kandung empedu berperan penting dalam
pembentukan dan pertumbuhan batu. Seiring dengan
semakin pekalnya empedu saat disimpan di kandung
empedu, tingkat kejenuhan kolesterol di dalam empedu
ju ga semakin meningkat.
Berdasarkan pertimbangan di atas, kita perlu me-
meriksa faktor risiko utama untuk batu empedu (Tabel
16-10). Namun,80% pasien denganbatu empedr-r tidak
memperlihatkan adanya faktor risiko selain usia dan
jenis kelamin.
I Usitt dnn jenis kelnmin. Prevaiensi batu empedu
meningkat sellmur hidup. Di Amerika Serikat,
kurang dari 5% hingga 6% populasi yang berusia
kurang dari 40 tahun mengidap batu, berbeda
dengan 25% hingga 30% pada mereka yang berusia
lebih dari 80 tahr.rn. Prevalensi pada perempuan
berkulit putih adalah sekitar dua kali dibandingkan
laki-1aki.
I Etnik dnn geogrnfik. Prevalensi batu empedu
kolesterol mendekati 75o/, padapopulasi Amerika
asli-suku Pima, Hopi, dan Navajo-sedangkan
pigmen jarang; prevalensi tampaknya berkaitan
batLr
dengan hipersekresi koiesterol empedu. Batu em-
pedu lebih prevalen di masyarakat industri Barat
dan jarang di masyarakat yang sedang atau belum
berkembang.
Tabel 16-10. FAKTOR RISIKO UNTUK BATU EMPEDU
Batu Kolesterol
Demografi: Eropa Utara,Amerika Utara dan Selatan,Amerika asli,
Amerika Meksiko
Usia lanjut
Hormon seks perempuan
Jenis kelamin perempuan
Kontrasepsi oral
Kehamilan
Kegemukan
Penurunan berat dengan cepat
Stasis kandung empedu
Kelainan herediter metabolisme asam empedu
Sindrom hiperlipidemia
Batu Pigmen
Demografi: orang Asia Iebih banyak daripada orang Barat,
pedesaan lebih banyak daripada perkotaan
Sindrom hemolitik kronls
lnfeksi saluran empedu
Penyakit saluran cerna: penyakit ileum (misal, penyakit Crohn),
reseksiatau bedah pintas ileum, fibrosis kistik diserlai
insufisiensi pankreas.
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU ! 705
s Lingktmguz. Pengaruh estrogen, termasuk kontra-
sepsi oral dan kehamilan, meningkatkan penyerap-
an dan sintesis koiesterol sehingga terjadi pe-
ningkatan ekskresi kolesterol dalam empedu. Ke-
gemukan, penrlrunan berat yang cepat, dan terapi
dengan obat antikolesterolemia juga dilaporkan
berkaitan erat dengan peningkatan sekresi koles-
terol empedu.
t Penyakit didapnt. Setiap keadaan dengan motilitas
kandung empedu yang berkurang mempermudah
terbenbuknya batu empedu, seperti kehamilan, pe-
nurrlnan berat yang cepat, dan cedera medula spi-
nalis. Namun, pada sebagian besar kasus hipomoti-
litas kandung empedu timbul tanpa sebab yang jelas.
; Hereditqs. Selain etnisitas, riwayat keluarga saja
sudah menimbulkan risiko, demikian juga berbagai
kelainan herediter metabolisme, misalnya yang
berkaitan dengan gangguan sintesis dan sekresi
garam empedu.
Meskipun hubungan antara berbagai faktor risiko
untuk batu pigmen mmit, sudah jelas bahwa adanya
bilirr-rbin tidak terkonjugasi di saluran empedu me-
ningkatkan risiko pembentnkan batri pigmen, seperti
yang teqadi pada anemia hemolitik. Endapan terutama
terdiri atas garam kalsium bilirubinat yang tak-larut.
MORFOLOGI
Batu kolesterol timbul secara eksklusif dalam kandung
empedu dan terdiri dari 50% hingga 100% kolesterol.
Batu kolesterol murnitampak kuning pucat; penambah-
an proporsi kalsium karbonat, fosfat, dan bilirubin
menimbulkan warna putih abu-abu hingga hitam (Gbr.
16-31). Batu berbentuk ovoid dan padat; batu mungkin
1""r"' l""r' "l "'r" '1"'r"1"'r "'l
0 1 2crv3 4 5
Gambar 16-31
Batu empedu kolesterol. Manipulasi mekanis sewaktu koleslstektomi
laparoskopik menyebabkan fragmentasi beberapa batu empedu
kolesterol, memperlihatkan bagian dalam yang berpigmen karena
terperangkapnya pigmen empedu. Mukosa kandung empedu
memerah dan iregular akibat adanya kolesistitis akut dan kronis.
 706 I BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
hanya satu, tetapi umumnya banyak dan memiliki per-
mukaan bersegi-segi, karena aposisi satu sama lain.
-Sebagian besar batu kolesterol
bersifat radiolusen,
meskipun hampir 20o/o memiliki cukup kalsium
karbonat sehingga tampak radioopak..
Batu pigmen dapat terbentuk di mana saja dalam
saluran empedu dan secara sederhana diklasifikasi-
-kan
sebagai hitam atau cokelat. Secara umum, batu
pigmen hitam ditemukan di empedu steril dalam
kandung empedu, sedangkan batu cokelat ditemukan
di saluran intra- atau ekstrahati yang terinfeksi. Batu
mengandung garam kalsium dari bilirubin tak-terkonju-
gasi dan sedikit garam kalsium lain, musin, glikoprotein,
dan kolesterol. Batu hitam biasanya kecil dan berjumlah
banyak (Gbr. 16-32) serta mudah remuk. Batu cokelat
cenderung tunggal atau sedikit serta lunak dengan
konsistensi berminyak seperti sabun karena adanya
garam asam lemak yang dibebaskan oleh kerja fosfo-
lipase bakteri pada lesitin empedu. Karena adanya
kalsium karbonat dan fosfat, 50% hingga7so/o batu hitam
bersifat radio-opak. Batu cokelat, yang mengandung
sabun kalsium, bersifat radiolusen.
Gambaran Klinis. Batu empedu mungkin tidak
menimbulkan gejala selama berpuluh tahun. Memang,
70% hingga 80% pasien tetap asimtomatik seumur
hidupnya, sisanya memperlihatkan gejala dengan
kecepatan 1% hingga 3o/" per tahun. Gejalanya men-
colok: nyeri saluran empedu cenderung hebat, baik
menetap maupun seperti "kolik" (spasmodik) akibat
obstruksi kandung empedu atau saat batu empedu
bergerak ke hilir dan tersangkut di saluran empedu.
Peradangan kandung empedu, dalam kaitannya
dengan keberadaan batu, juga menimbulkan nyeri.
Penyulit yang lebih parah adalah empiema, perforasi,
fistula, peradangan saluran empedu, dan pankreatitis
Gambar 16-32
Batu empedu berpigmen. Terdapat beberapa batu empedu hitam
bersegi dalam kandung empedu yang tampak normal dariseorang
pasien dengan prostesis katup mitral mekanis, yang menyebabkan
hemolisis intravaskular kronis.
atau kolestasis obshuktif. Semakin besar batu, semakin
kecil kemungkinannya batu tersebutmasuk ke duktus
kistika atau duktus komunis untuk menimbulkan
obstruksi-batu yang sangat kecil-atau "kerikil", yang
lebih berbahaya. Kadang-kadang, batu besar dapat
menimbulkan erosi secara langsr.rng terhadap lengkung
usus halus di dekatnya, menimbuikan obstruksi usus
("ileus batu empedu").
Kolesistitis
Peradangan kandung empedu dapat bersifat akut,
kronis, atau akut pada kronis dan hampir selalu
berkaitan dengan batu empedu. Di Amerika Serikat,
kolesistitis adalah salah satu indikasi terpenting untuk
bedah abdomen. Distribusi epidemiologiknya hampir
sama dengan distribusi untuk batu empedu.
IVIORFOLOGI
Pada kolesistitis akut, kandung empedu biasanya
membesar (dua sampai tiga kali lipat) serta tegang dan
tampak merah terang atau memperlihatkan bercak-
bercak keunguan sampai hijau-hitam, akibat perdarah-
an subserosa. Serosa yang menutupi sering dilapisi
oleh fibrin dan, pada kasus yang parah, oleh eksudat
supuratif. Pada 90% kasus, terdapat batu, sering me-
nyumbat leher kandung empedu atau duktus sistikus.
Lumen kandung empedu terisi oleh empedu yang ber-
kabut atau keruh yang mungkin mengandung fibrin,
perdarahan, atau pus. Jika eksudat yang terkandung
hampir seluruhnya terdiri atas pus, keadaan yang terjadi
disebut empiema kandung empedu..Pada kasus
ringan, dinding kandung empedu menebal dan edema-
tosa serta hiperemik. Pada kasus yang lebih berat,
kandung empedu berubah menjadi organ nekrotik hijau-
hitam, dan disebut kolesistitis gangrenosa. Secara
histologis, reaksi peradangan tidak khas dan terdiri atas
pola lazim peradangan akut (yaitu edema, infiltrasi
leukosit, kongesti vaskular, pembentukan abses, atau
nekrosis gangrenosa).
Perubahan morfologik pada kolesistitis kronis
sangat bervariasi dan kadang-kadang minimal. Ke-
beradaan batu di dalam kandung empedu, bahkan
tanpa adanya peradangan akut, sering dianggap sudah
memadai untuk menegakkan diagnosis. Kandung em-
pedu mungkin mengalami kontraksi, berukuran normal,
atau membesar. Ulserasi mukosa jarang terjadi; sub-
mukosa dan subserosa sering menebal akibat fibro-
sis. Tanpa adanya kolesistitis akut, limfosit di dalam
lumen adalah satu-satunya tanda peradangan.
Gambaran Klinis. Kolesistitis memiliki banyak
wajah. Kolesistitis kalkulosa akut mungkin tidak
menimbulkan gejala atau memperlihatkan gejala hebat,
dengan nyeri abdomen atas yang hebat dan menetap
dan sering menyebar ke bahu kanan. Kadang-kadang,
jika batu terle.tak di leher kandung empedu atau di

duktus, nyeri bersifat kolik. Demam, mual, leukositosis,
dan lemah merupakan gejala klasik; adanya hiper-
bilirubjnemia terkonjugasi mengisyaratkan obs truksi
duktus biliaris komunis. Regio subkosta kanan sangat
nyeri tekan dan kaku, akibat spasme otot abdomen;
kadang-kadang dapat diraba kandung emp€du yang
membesar dan nyeri tekan. Serangan ringan biasanya
mereda sendiri dalam t hingga 10 hari; namun, sering
terjadi kekambuhan. Sekitar 25oh pasien simtomatik
memperlihatkan gejala yang cukup berat sehingga di-
indikasikan menjalani intervensi bedah.
Sebaliknya, gejala yang timbul akibat kolesistitis
kalkulosa akut (dibahas kemudian) biasanya tersamar
oleh keadaan klinis pasien yang umumnya parah. Oleh
karena itu, diagnosis biasanya didasarkan pada indeks
kecurigaan dokter.
Kolesistitis kronis tidak memperlihatkan gejala
mencolok seperti pada bentuk akut dan biasanya
ditandai dengan serangan berulang nyeri epigastrium
atau kuadran kanan atas yang bersifat kolik atau
menetap. Mual, muntah, dan intoleransi terhadap
makanan berlemak juga sering terjadi.
Diagnosis kolesistitis akut dan kronis biasanya
didasarkan pada deteksi batu empedu atau dilatasi
saluran empedu dengan ultrasonografi, biasanya
disertai oleh tanda-tanda penebalan dinding kandung
empedu. Penyakit ini perlu diperhatikan karena
penl'lrlit berikut:
T Superinfeksi bakteri berupa kolangitis atau sepsis
I Perforasi kandung empedu dan pembenlukan abses
lokal
T Ruptur kandung empedu disertai peritonitis difus
T Fistula enterik empedu (kolesistenterik), disertai
drainase empedu ke organ di dekatnya, masuknya
udara dan bakteri ke dalam saluran empedu, dan
kemungkinan obstruksi usus akibat batu empedu
(ileus)
Bertambah parahnya penyakit medis yang sudah
ad4 disertai dekompensasi jantung, paru, hati, atau
ginjal.
KOLESISTITIS KALKULOSA AKUT
Peradangan akut kandung empedu yang me-
ngandung batu disebut kolesistitis kalkulosa akut dan
dipicu oleh obstruksi leher kandung empedu atau
' duktus. sistikus. Penyakit ini adalah penyulit utama
tersering pada batu empedu dan penyebab tersering
dilakukannya kolesistektomi darurat. Gejala mungkin
timbul sangat mendadak dan merupakan suatu ke-
daruratan bedah akut. Di pihak lain, gejala mungkin
ringan dan mereda tanpa intervensi medis.
Kolesistitis kalkulosa akut pada awalnya adalah
akibat iritasi kimiawi dan peradangan dinding
kandung empedu dalam kaitannya dengan hambatan
aliran keluar empedu. Fosfolipase yang berasal dari
mukosa menghidrolisis lesitin empedu menjadi liso-
lesitin, yang bersifat toksik bagi mukosa. Lapisan
mukosa glikoprotein yang secara normal bersifat
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU I 707
protektif rusak, sehingga epitel mukosa terpajan
langsung ke efek detergen garam empedu. Prostaglan-
din yang dibebaskan di dalam dinding kandung
empedu yang teregang ikut berperan dalam peradang-
an mukosa dan mural. Peregangan dan peningkatan
tekanan intraltrmen juga dapat menggangu aliran
darah ke mukosa. Proses ini terjadi tanpa ada infeksi
bakteri; baru setelah proses berlangsung cukup lama
terjadi kontaminasi oleh bakteri.
KOLESISTITIS AKALKULOSA AKUT
Antara 5% hingga 12% kandung empedu yang
diangkat atas indikasi kolesistitis akut tidak berisi batu
empedu. Sebagian besar kastts ini terjadi pada pasien
yang sakit berat: (1) keadaan pascaoperasi mayor
nonbiliaris; (2) trauma berat (misal, kecelakaan lalu
lintas); (3) lukabakar luas; dan (4) sepsis. Diperkirakan
terdapat banyak faktor yang berperan dalam kolesistitis
akalkulosa, termasuk dehidrasi, stasis dan pengendap-
an dalam kandung empedu, gangguan pembuluh
darah, dan akhirnya kontaminasi bakteri.
KOLESISTITIS KRONIS
Kolesistitis kronis mungkin merupakan kelanjutan
dari kolesistitis akut berulang, tetapi pada umtlmnya
keadaan ini trmbul tanpa riwayat serangan akut. Seperti
kolesistitis akut, kolesistitis kronis hampir selalu ber-
kaitan dengan batu empedu. Namun, batu empedu
tampaknya tidak berperan langsung dalam inisiasi
peradangan atau timbulnya nyeri, terutama karena
kolesistitis akalkulosa kronis memperlihatkan gejala
dan histologi yang serupa dengan bentuk kalkulosa.
Supersaturasi empedu mempermudah terjadinya
peradangan kronis dan, pada sebagian besar kasus,
pembenbukan batu. Mikroorganisme, biasany a Escher i-
chia coli dan enterokokus, dapat dibiak dari empedtt
pada hanya sekitar sepertiga kasus. Tidak seperti
kolesistitis kalkulosa akut, obstruksi aliran keluar
kandung empedu oleh batu pada kolesistitis kronis
bukan merupakan prasyarat. Bagaimanapun, gejala
kolesistitis kronis mirip dengan gejala benbLrk akut dan
berkisar dari kolik biliaris hingga nyeri kuadran kanan
atas indolen dan distres epigastrium. Karena sebagian
besar kandung empedu yang diangkat saat bedah
elektif untuk babu empedu memperlihatkan gambaran
kolesistitis kronis, harus disimpulkan bahwa gejala
saluran empedu timbul setelah adanya batu empedu
dan peradangan ringan secara bersama-sama dan
dalam jangka waktu lama.
GANGGUAN SALURAN EMPEDU
EKSTRAHATI
Koledokolitiasis dan
Kolangitis Asendens
Kedua keadaan ini dibahas bersama karena sering
terj a di b ers am a-sam a. KoI e dokolit irt s is adalah a d anya
 708. BAB ,16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
batu di daiam saluran empedu. Di negara Barat, hampir
semrla batu berasal dari kandung empedu; di Asia,
insidensi pembentukan batu, biasanya berpigmen, di
duktus primer dan intrahati jauh lebih tinggi. Koledo-
kolitiasis mungkin tidak langsung menghambat saluran
utama empedu; batu asimtomatik ditemukan pada
sekitar 10% pasien pada saat kolesistektomi bedah.
Gejala dapat timbul karena (1) obstruksi empedu, (2)
pankreatitis, (3) kolangitis, (4) abses hati, (5) penyakit
hati kronis disertai sirosis biliaris seknnder, atau (6)
kolesis titis kalkulosa akut.
Kolnngitis adaiah istilah yang digunakan untuk
peradangan akut dinding saluran empedu, yang
hampir selalu disebabkan oleh infeksi bakteri pada
lumen yang secara normal steril. Kelainan ini dapat
terjadi akibat setiap lesi yang menghambat aliran
empedu, teruLama koledokolitiasis, dan diketahui
dapat merupakan penyuiit dari rekonstruksi Roux-en-
Y saluran empedu. Penyebab yang jarang antara lain
adalah tumor, ka te ter atau in dw ell in g st ents, pankrea-
titis akut, dan striktr"rr ringan. Bakteri kemungkinan
besar masuk ke saluran empedu melalui sfingter Oddi,
dan bukan melalui rute hematogen. Kolangitis
asendens mengaclr pada kenyataan bahwa sekaii
berada di dalam sahrran empedu bakteri cenderung
menginfeksi cabang saluran empedu intrahati. Bakteri
tersebut biasanya adalah aerob negatif-gram usus
seperti E. coli, Klebsielln, Clostridium, Bocteroides, atau
Enterobscter; streptokokus grllp D jr,rga sering, dan
pada separuh kasus ditemukan dua atar-r lebih
organisme. Di sebagian populasi dunia, kolangitis
parasit merupakan masalah yang signifikan. Fnscioln
hepaticn atau skistosomiasis di Amerika Latin dan
Timtrr Tengah, Clonorchis sinensis atav Opisthorchis
ztiaerrini di Timur Jauh, dan kriptosporidiosis pada
pasien dengan sindrom imunodefisiensi didapat.
Kolangitis bakteri biasanya menyebabkan demam,
menggigil, nyeri abdomen, dan ikterus. Bentr-rk terparah
kolangitis adalah kolangitis supurativa, yang empedu
purulennya memenuhi dan meregangkan saluran
empedu, disertai risiko terbentuknya abses hati. Karena
risiko utama pada pasien kolangitis adalah sepsis
bukan kolestasis, harus dilakukan diagnosis dini dan
interwensi segera.
Atresia Biliaris
Neonatus dengan gejala kolestasis telah dibahas
sebelumnya dalam konteks hepatitis neonatus. pe-
nyebab utama koiestasis neonatus adalah atresia
biliaris, yang menyebabkan sekitar sepertiga kasus
kolestasis neonatus dan terjadi pada sekitar 1 dari
10.000 kelahiran hidup. Atresia biliaris didefinisiknn
sebngai obstrtksi totnl nliran empedtL akibat kertLsaknn
ntutr tidok adanya sebagicn ntnu seluruh saluran
empedu ekstrahnti. Penyakit ini bukan atresia sejati,
tetapi lebih merupakan suatu penyakit peradangan
didapat yang sebabnya tidak diketahr-ri. Penyakit ini
merupakan penyebab tersering kematian akibat
penyakit hati pada masa anak-anak dan merupakan
penyebab lebih dari separuh anak yang dirujuk untuk
transplantasi.
Gambaran utama pada atresia biiiaris adalah (1)
peradangan dan strikfr,rr fibrotik dukLLrs hepatikus atau
duktus biliaris komunis; (2) peradangan saluran utama
empedu intrahati; (3) gambaran mencolok obstruksi
empedu pada biopsi hati (yaitu proliferasi duktulr.rs
empedu yang mencolok, edema dan fibrosis traktus
porta, dan kolestasis parenkim); dan (4) fibrosis
periporta dan sirosis dalam 3 hingga 6 bulan setelah
lahir.
Perjalanan Penyakit. Bayi dengan atresia biliaris
bermanifestasi sebagai kolestasis neonatus, seperti
dibahas sebelumnya. Pasien rnemiliki berat lahir nor-
mal dan mengalami pertambahan berat setelah lahir,
sedikit lebih banyak pada anak perempuan, dan
perkembangan tinja yang semuia normal menjadi tinja
akolik seiring dengan perkembangan penvakit. Temuan
laboratorium tidak dapat membedakan antara atresia
biliaris dan kolestasis intrahati, tetapi biopsi hati mem-
berikan bukti obstruksi saluran empedu pada 90%
kasus atresia biliaris. Transplantasi hati masih merltpa-
kan terapi yang definitif. Tanpa intervensi bedah,
pasien biasanya meninggal dalam usia sekitar 2 tahun.
TUMOR
Karsinoma Kandung Empedu
Di antara berbagai kanker saluran empedu ekstra-
hati, karsinoma kandung empedu jauh lebih prevalen
dibandingkan dengan kanker yang timbul di saluran
empedu (2 hingga 4 : 1). Kanker ini merupakan kanker
kelima tersering di saluran cerna, sedikit lebih sering
pada perempuan, dan paling sering timbul pada usia
70an. Kanker ini jarang ditemukan pada stadium yang
masih dapat direseksi, dan angka ketahanan hidup 5
tahun masih hanya sekitar 17o. Batr.r empedr-r ditemukan
pada60'k hingga 90% kasus. Namun, di Asia, tempat
penyakit piogenik dan parasit dalam saluran empedu
lebih sering terjadi, batLr empedu tidak terlalu penting.
Diperkirakan, kandung empedu yang mengandung
batu atar-r terinfeksi teqangkit kanker akibat trauma
berulang dan peradangan kronis. Peran turunan
karsinogenik asam empedu masih belum jelas.
MORFOLOGI
Kanker kandung empedu memperlihatkan pola per-
tumbuhan eksofitik atau infiltratif. Pola infiltratif lebih
sering terjadi dan biasanya tampak sebagai daerah
penebalan dan indurasi difus di dinding kandung
empedu yang mungkin berukuran luas beberapa senti-

Gambar 16-33
Adenokarsinoma kandung empedu. Kandung empedu yang telah
dibuka memperlihatkan sebuah tumor eksofitik besar yang pada
dasarnya memenuhi lumen.
meter persegi atau mengenai seluruh kandung
empedu. Tumor ini bersifat scirrhous dan sangat padat.
Tumor dengan pola eksofitik tumbuh ke dalam lumen
sebagai massa iregular mirip kembang kol, tetapi pada
saat yang sama juga menginvasi dinding di bawahnya
(Gbr. 16-33). Sebagian besar karsinoma kandung
empedu adalah adenokarsinoma. Sebagian papilaris,
dan yang lain berupa tumor infiltratif yang berdiferensiasi
buruk atau tidak berdiferensiasi (Gbr. 16-34). Sekitar
5% adalah karsinoma sel skuamosa atau memperlihat-
kan diferensiasi adenoskuamosa. Sebagian kecil
adalah tumor karsinoid. Pada saat ditemukan, sebagian
besar kanker kandung empedu telah menginvasi hati
secara langsung, dan banyak yang telah meluas ke
duktus sistikus dan saluran empedu di dekatnya dan
kelenjar getah bening portahepatika. Peritoneum, salur-
an cerna, dan paru merupakan tempat perbenihan yang
lebih jarang.
Garnbaran Klinis. Kanker kandung empedu jarang
didiagnosis praoperasi (kurang dari 20'k pasien).
Gejala awal tidak jelas dan biasanya stilit dibedakan
dengan gejala yang berkaitan dengan kolelitiasis: nyeri
abdomen, anoreksia, ikterus, serta mual dan muntah.
Beberapa pasien yang ben-mtrmg mengalami obstruksi
secara dini dan kolesistitis akut sebelum tumor meluas
ke struktur di sekitarnya atau menjalani kolesistektomi
atas indikasi adanya batu empedu simtomatik. Diag-
nosis praoperasi terutama bergantung pada deteksi
batu empedu disertai kelainan di dinding kandung
empedr-r yang diketahui dari pemeriksaan-pemeriksaan
pencitraan.
Karsinoma Saluran Empedu
Ekstrahati, Termasuk Ampula
Vateri
Karsinoma pada saluran empedu intrahati
(kolangiokarsinoma) bermanifestasi sangat mirip
BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU T 709
- ,., . .:-,
GarnL:ar "l 6*,i4
Adenokarsinoma kandung empedu. Struktur kelenjar ganas terdapat
didalam dinding kandung empedu yang mengalami flbrosis.
dengan karsinoma hepatoselular dan telah dibahas
sebelumnya. Sebaliknya, kanker yang timbul di saluran
eksirahati, meskipun masih disebut sebagai kolangio-
karsinoma, memiliki gejala yang sangat samar dan
Llmllmnya menyebabkan ikterus yang tak nyeri dan
semakin berat. Kanker ini juga timbul pada usia lanju t
dan, tidak seperti kanker kandung empedu, terjadi
sedikit lebih sering pada laki-1aki. Upaya mengaitkan
batu empedu dengan pembentukan tumor ini kurang
meyakinkan; batu empedu terdapat pada hanya
sepertiga kasus. Seperti pada kolangiokarsinoma
intrahati, populasi yang berisiko adalah mereka yang
mengidap infeksi cacing atau kolangitis sklerotikans
primer atau penyakit usus meradang.
MORFOLOGI
Karena obstruksi parsial atau total terhadap saluran
empedu cepat menyebabkan ikterus, tumor empedu
ekstrahati cenderung berukuran kecil saat didiagnosis.
Sebagian besar kanker tampak sebagai nodus abu-
abu padat di dalam dinding saluran empedu; sebagian
mungkin berupa lesi infiltratif difus, membentuk pe-
nebalan dinding yang batasnya tidak jelas; tumor lain
berbentuk lesi papilar polipoid. Sebagian besar tumor
saluran empedu adalah adenokarsinoma yang
mungkin menghasilkan musin mungkin juga tidak.
Walaupun jarang, mungkin ditemukan gambaran
skuamosa. Umumnya proliferasi epitel disertai oleh
peningkatan jumlah stroma.
Gambaran Klinis. Gejala yang mlrncul akibai
neoplasma ini (ikterr-rs, tinja tidak berwarna, mual dan
muntah, serta penurunan berat) umtlmnya terjadi
akibat obstruksi. Hepatomegali terdapat pada sekitar
50% dan pembesaran kandung empedn yang dapat
710 A BAB 16 HATI DAN SALURAN EMPEDU
diraba ditemukan pada sekitar 25%. Kelainan terkait
adalah peningkatan kadar fosfatase alkali dan amino-
tiansferase serum/ urine tercemar empedu, dan
memanjangnya waktu protrombin.
Diferensiasi ikterus obstruktif akibat penyakit jinak
seperti batu dari neoplasia merupakan masalah klinis
yang besar, terutama karena adanya batu tidak me-
nyingkirkan adanya keganasan. Meskipun berukuran
kecil, sebagian besar kanker duktus tidak dapat di-
angkat secara bedah saat didiagnosis. Lama ketahanan
hidup rerata berkisar dari 6 hingga 18 bulan, seberapa
pun agresifnya reseksi atau bedah paliatif dilakukan.
Terdapat dua subkelompok karsinoma saluran
empedu yang layak disinggung. Yang pertama, karsi-
noma yang timbul di percabangan duktus hepatikus
kanan dan kiri disebut tumor Klatskin. Walaupun
letaknya strategis, lebih dari separuh tumor ini tetap
tidak dapat dioperasi saat didiagnosis. Yang kedua,
karsioma duklr-rs koledokus yang tumbuh tepat di hulu
dari ampula Vateri secara klinis sulit dibedakan dari
karsinoma di kaput pankreatis (Bab 77). Keduanya
diterapi dengan reseksi bedah dengan prosedur
\A/hipple.
BIBLIOG RAFI
Albrecht J: Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms
underlying the clinical syndrome. J Neurol Sci 170;138,
1999. (Ulasan singkat.)
Apstein MD, Carey MC: Cholesterol gallstones: a parsimo-
nious hypothesis. Eur J Clin Invest 26:343, 1,996.
(Pembahasan definitif tentang patogenesis batu empedu
kolesterol.)
Bloor JH, et a1: Alcoholic liver disease: new concepts of patho-
genesis and treatment. Adv Intern Med 39:49,1994.
(Ulasan yang sangat baik mengenai penyakit hati
alkoholik.)
Dufour DR, et al: Diagnosis and monitoring of hepatic in-
jury: II. Recommendations for use of laboratory tests in
screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem46:L2,
2000. (Pembahasan tentang uji fungsi hati.)
Feder JN, et a1: A novel MHC class I-like gene is mutated in
patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet
13:399,1996. (Penemuan gen yang mengalami mutasi
pada hemokromatosis genetik.)
FeiJelson MA: Hepatitis B virus in hepatocarcinogenesis. J
Cell Physiol 181:188, 1999. (Pembahasan menyeluruh
mengenai patobiologi molekular hepatosit yang ter-
infeksi oleh hepatitis B.)
Ferrell L: Liver pathology: cirrhosis, hepatitis, and primary
liver tumors: update and diagnostic problems. Mod
Pathol13:679,2000. (Petunjuk yang sangat baik mengenai
evaluasi patologik penyakit hati.)
Friedman SL: Molecular regulation of hepatic fibrosis, an
integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem
275:2247, 2000. (Pembahasan lengkap mengenai
fibrogenesis hati)
Gershwin ME, et al: Primary biliary cirrhosis: an orches-
trated immune response against epithelial celis. Immunol
Rev 17 4:21.0-225, 2000. (Pembahasan lengkap tentang
kemungkinan mekanisme kerusakan autoimun saluran
empedu.)
Ishak KG: Pathologic features of chronic hepatitls: a revierv
and update. Am I Clin Pathol 113:40, 2000. (Pernyataan
tentang konsep dan terminologi terkini untuk hepatitis
kronis, yang merupakan bidang yang terus berubah.)
Jones RS: Carcinoma of the gallbladder. Surg Clin North
Arn 70:1.41.9, 1990. (Ulasan singkat tentang patogenesis,
histologi, diagnosis, terapi, dan prognosls,)
Kaplan MM: Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 335: 1570,
1996. (Ulasan yang sangat baik yang mencakup etiologi,
morfologi, gambaran klinis, dan terapi.)
Kleinman S: Hepatitis G virus biology, epidemiology, and
clinical manifestations: Implications for blood safety.
Transfus Med Rev 15:201, 2001. (Ulasan penting tentang
virus yang misterius ini.)
Lauer GM, Walker BD: Hepatitis C virus infection. N Engl J
Med 345:41, 2001. (Ulasan terkini tentang hepatitis C.)
Luyckx FH, Lefebvre PJ, Scheen AJ: Non-alcoholic steato-
hepatiiis: association with obesity and insulin resistance,
and influence of weight loss. Diabetes Metab26:98,2000.
(Pembahasan tentang hubungan NASH dengan
penanganan klinis.)
Mousseau DD, Butterworth RF: Current theories on.the
pathogenesis of hepatic encephalopathy. Proc Soc Exp
Biol Med 206:329,1994. (Pembahasan kritis mengenai
peran kausal amonia dan neurotransmiter.)
Rapaport AM: The structural and functional units of the
human liver (liver acinus). Microvasc Res 6:2L2, L973.
(Menjelaskan anatomi fungsional dari unit mikro-
sirkulasi hati: lobulus.)
Microanatomy of the human liver: exploring
Saxena R, et al:
the hidden interfaces. Hepatology 30:1339,1999. (Pem-
bahasan mengenai hubungan saluran empedu intrahati
dengan parenkim hepatoselular.)
Stal P: h'on as a hepatotoxin. Dig Dis 13:205, 1995. (Ulasan
yang sangat relevan dengan hemokromatosis herediter.)
Taylor MB, et al: The occurrence of hepatitis A and astro-
viruses in selected river and dam waters in South Africa.
Water Res 35:2653;2001. (Pandangan yang menjelaskan
tentang masalah pemurnian air.)
Tilg H, Diehl AM: Cytokines in alcoholic and nonalcoholic
steatohepatitis. N Engl J Med 343:1467, 2000. (Pembahas-
an yang sangat baik mengenai peran TNF-a dalam
penyakit hati alkoholik.)
 17

I
r
r Pankreas
MICHAEL J. CLARE-SALZLER, MD
JAMES M. CRAWFORD, MD. PhD
VINAY KUMAR, MD

PANKREAS EKSOKRIN Patogenesis Diabetes Melitus Tipe 2

Pankreatitis Pato g en es is K o mp lika si D ia betes
Pankreatitis Akut Tumor Sel lslet
Pankreatitis Kronis Hiperinsu lin isme ( lnsulin oma)
Karsinoma Pankreas Sindrom Zollinger-Ellison (Gastrinoma)
PANKREAS ENDOKRIN
Diabetes Melitus
Klasifikas i da n I n s iden s i
Patogenesis
Fisiologi lnsulin Normal
Patogenesis Diabetes Melitus Tipe A 7 ,:.

-.'i ,,..
;>i*1 li. . ":

Pankreas sebenarnya adalah dua organ yang
menjadi satu. Sekitar 85% hingga 90% pankreas adalah
kelenjar eksokrin yang mengeluarkan enzim yang
diperlukan untuk mencerna makanan. Sepuluh hingga
lima belas persen substansi pankreas sisanya adalah
kelenjar endokrin, terdiri atas pulau (islet) Langerhans
yang mengeluarkan insulin, glukagon, dan berbagai
hormon lain. Penyakit paling signifikan pada pankreas
eksokrin adalah fibrosis kistik (Bab 7), pankreatitis akut
dan kronis, dan karsinoma. Dari segi morbiditas dan
mortaiitas, diabetes melitr,rs (penyakit pada pankreas
endokrin) mengatasi semua penyakit pankreas
lainnya.
l"
:fi PANKREAS EKSOKRTN
Penyakit padg pankreas eksokrin relatif jarang di-
temukan dalam praktek klinis, tetapi dapat mem.
bahayakan nyawa selringga diperlukan tingkat ke-
curigaan yang tinggi untuk mengenali penyakit ini.
Hanya tiga penyakit tersering yang akan dibahas.
P ankr e s t i t is aku t dap atbersif a t sr-rbklinis a tau mutagkin
menimbulkan abdomen akut parah yang menyebabkan
kematian,dalam beberapa hari. Psnkrentitis kronis
menyebabkan nyeri abdomen yang tidak terlalu parah,
bersama dengan malabsorpsi yang terjadi, dapat
t l:,
11,

711
 712 f BAB 17 PANKREAS

menyebabkan hendaya dalam kehidupan. Knrsinoma

pankreas merupakan penyakit asimtomatik yang
biasanya menimbulkan perhatian hanya setelah tahai .::
lanjut dan tidak lagi dapat disembuhkan.

Pankreatitis
PANKREATITIS AKUT
Peradangan pankrens, ynng hampir selalu berkaitan
dengan cedero sel asinus, disebut pankreatitis. Secara
klinis dan histologis, pankreatitis memperlihatkan
suatu spektrum, baik dalam durasi maupun keparahan.
Pankreatitis akut ditandai dengan nyeri atdomen
mendadak akibat nekrosis dan peradangan enzimatik (!arlhar'i,r'--
pada pankreas. Biasanya terjadi peningkatan kadar
enzim pankreas dalam darah dan urine. pengeluaran Pankreatitis akut. Tampak suatu regio nekrosis lemak yang meluas
lipase pankreas menyebabkan nekrosis lemak di dan (kiri atas), menekan jaringan adiposa yang masih uluh(kii bawah),
dan adanya perdarahan (kanan).
sekitar pankreas; pada bentuknya yang paling parah,
terjadi kerusakan pembuluh darah yang
perdarahan ke dalam parenkim organ ini ^erryebibi.un
(pankreatitis
hemoragik akut). Meskipun jarang, pankreatitis akut
yang parah dapat menj adi penyakit yan g mengancam
nyawa sehingga memerlukan diagnosis cepat dan di lemak intraabdomen, misalnya omentum dan mesen-
terapi segera. terium usus, bahkan di luar rongga abdomen, seperti
di subkutis. Selain itu, pada sebagian besar kasus
rongga peritoneum mengandung cairan serosa, sedikit
keruh, kecoklatan, dan mengandung globulus lemak
(berasal dari kerja enzim pada jaringan adiposa). Seiring
dengan waktu, cairan ini dapat mengalami infeksi
MORFOLOGI sekunder sehingga terjadi peritonitis supurativa.
Sekuele yang sering terjadi pada pankreatitis akut
Morfologi pankreatitis akut disebabkan langsung oleh adalah pseudokista pankreas. Jaringan nekrotik pan-
kerja enzim aktif pankreas yang dilepaskan ke dalam kreas yang mencair diselubungi oleh jaringan fibrosa
substansi pankreas. Empat perubahan mendasar ada- sehingga terbentuk suatu rongga kistik, yang tidak
lah (1) destruksi proteolitik substansi pankreas, (2) mengandung lapisan epitel di dindingnya. Drainase
nekrosis pembuluh darah disertai perdarahan inter- sekresl pankreas ke dalam ruang ini (berasal dari salur-
stisium, (3) nekrosis lemak oleh enzim lipolitik, dan an pankreas yang rusak) dapat menyebabkan pem-
(4) reaksi peradangan akut. Luas dan predominansi besaran massif kista setelah beberapa bulan atau
setiap perubahan di atas bergantung pada lama dan tahun.
keparahan proses.
Kelainan histologis paling khas pada pankreatitis
akut adalah fokus nekrosis lemak (Bab 1) yang terjadi
di lemak stroma dan peripankreas serta dalam endapan
lemak di seluruh rongga abdomen (Gbr. 17-1). Kelainan
ini terjadi akibat kerusakan sel lemak oleh enzim; sel
lemak bervakuola berubah menjadi bayangan kerangka
membran sel yang terisi oleh endapan merah muda,
granular, dan opak. Bahan granular ini berasal dari
hidrolisis lemak. Gliserol yang dibebaskan kemudian
direabsorpsi, dan asam lemak yang dibebaskan akan
berikatan dengan kalsium untuk membentuk garam tak-
larut yang mengendap di tempat. Endapan ini tampak
sebagai kalsifikasi flokulen pada radiografi abdomen,
dan berwarna basofilik pada sediaan histologis yang
diwarnai secara rtttin.
Penampakan makroskopik khas bentuk terparah
pankreatitis akut, pankreatitis hemoragik akut, adalah
tiamban'i 7 .?-
daerah perdarahan biru-hitam diselang-selingi oleh
daerah perlunakan nekrotik, dan ditebari oleh fokus Pankreatitis akut. Pankreas telah disayat melintang untuk memper-
nekrosis lemak yang tampak kuning-putih seperti kapur lihatkan daerah gelap perdarahan di substansi pankreas dan fokus
(Gbr. 17-2). Fokus nekrosis lemak juga dapat ditemukan
nekrosis lemak pucat di lemak peripankreas (krr afas).

Etiologi dan Patogenesis. Diketahui terdapat
berbagai keadaan predisposisi untuk pankreatitis akut
yangdapat dikeiompokkan ke dalam empat kategori
(Tabel 77-7).Yang tersering adalah batu empedu dan
alkoholisme, yang bersama-sama menyebabkan sekitar
80% kasus. Sisa penyebab spesifik jarang ditemukan,
dan 10% hingga2}ok pankreatitis akut tidak jelas mem-
perlihatkan adanya faktor predisposisi.
Perubahan anatomik pada pankreatitis akut
mencerminkan dua kejadinn mendasar: autodigesti
substsnsi pankreas oleh enzim pankreas yang aktif,
dan respons cedera sel yang diperantartri oleh sitokin-
sitokin proinflnmasi. Pankreas dalam keadaan normal
terlindung dari autodigesti oleh sintesis enzim pan-
kreas di sel asinus dalam bentuk proenzim, dan oleh
terbungkusnya berbagai proenzim ini dalam membran
(granula zimogen) di dalam sel asinus sebelum sekresi.
Apabila terjadi stimulasi untuk sekresi, granula
zimogen mengeluarkan isi proenzirnnyake dalam lu-
men apeks untuk disalurkan melalui duktus pankrea-
tikus ke lumen duodenum. Berbagai proenzim tersebut
kemudian diaktifkan menjadi enzim sehingga dapat
melaksanakan tugas enzimatiknya. Di antara berbagai
aktivator yang diduga berperan, tripsin dianggap
paling penting. Tripsin itu sendiri disintesis di sel ssinus
sebagai proenzim tripsinogen. Setelah terbentuk, tripsin
mengaktifkan proenzim lain, seperLi profosfolipase dan
proelastase.
Pada pankreatitis akut, proenzim mengalami
pengaktifun dan keluar dari grnnula zimogen di dalam
sel ssinus. Enzim yang telah aktif ini menyebabkan
disintegrasi sel asinus dan jaringan lemak di dan
Tabel 17.1 FAKTORETIOLOGI PADAPANKREATITIS
AKUT
Metabolik
Alkohol
Hipedipoproteinemia
Hiperkalsemia
Obat (misal, diuretik tiazida)
Genetik
Mekanis
Batu empedu
Cederatraumatik
Cedera perioperasi
Pembuluh darah
Syok
Ateroembolus
Poliarteriiis nodosa
lnfeksi
Parotitis
Coxsackievirus
Mycoplasma pneumoniae
BAB 17 PANKREAS T 713
sekitarpankreas, merusak serat elastik pembuluh darah
sehingga terjadi kebocoran vaskular. Tripsin aktif juga
mengubah prakalikrein menjadi bentuk aktifnya
sehingga sistem kinin menjadi aktif dan, melalui peng-
aktifan faktor Hageman, memacu sistem pembekuan
dan komplemen. Dengan cara ini, terjadi trombosis
pembuluh halus (yang dapat menyebabkan kongesti
dan pecahnya pembuluh yang sudah melemah). Akibat
Iain pengaktifnn prematur enzim sdnlah respons
cedera sel ssinus. Sel asinus yang rusak mengeluarkan
sitokin poten yang menarik neutrofil dan makrofag. Sel
radang ini kemudian mengeluarkan lebih banyak
sitokin, seperti faktor nekrosis tnmor, interleukin 1,
oksida nitrat, dan platelet-actiaating factor ke dalam
jaringan pankreas dan sirkulasi sehingga terjadi ampli-
fikasi respons peradangan lokal dan sistemik.
Langkah kunci awal tampaknya adalah pengaktif-
an prematur enzim (khususnya tripsinogen) dan
retensinya di dalam sel asinus. Mekanisme bagaimana
tripsinogen tersebut diaktifkan secara tidak benar ini
masih belum jelas. Dua kemungkinan sedang diteliti:
autoaktivasi di dalam granula zimogery dan pengaktif-
an oleh katepsin B di lisosom. Autoaktivasi diper-
mudah oleh pH yang rendah dan meningkatnya
kalsium intrasel, tetapi bagaimana perubahan ini terladi
lingkungan intrasel masih belum diketahui. Peng-
aktifan oleh katepsin B dianggap terjadi karena granula
zimogen yang mengandung tripsinogen salah
diarahkan ke lisosom (yang diketahui mengandung
katepsin B) di dalam sel asinus. Kesalahan lalu lintas
tripsinogen ini menyebabkan zat ini diaktifkan di
dalam sel dan bukan di lumen duodenum (lihat
sebelumnya). Tidak diketahui mana dari kedua jalur
pengaktifan intraasinus tripsinogen ini yang iebih
dominan. Namun, peran sentral pengaktifan tripsino-
gen pada pankreatitis akut didukung oleh penelitian
terakhir mengenai dasar molekular suatu bentuk
herediter pankreatitis yang jarang ditemukan. Pada
penyakit dominan autosom ini, mutasi di gen tripsi-
nogen menghambat inaktivasi tripsin sehingga enzim
ini bebas memicu jenjang reaksi yang menyebabkan
autodigesti pankreas.
Pankreatitis akut terjadi pada dua keadaan primer:
obstruksi duktus pankreatikus (misal, oleh batu
empedu atau oleh batu intrapankreas yang terbentuk
pada alkoholisme) dan cedera langsungpada sel asinus
(Gbr. 17-3). Obstruksi duktus pnnkrentikus, khususnya,
dianggap penting dalam patogenesis pankreatitis akut
yangberkaitan denganbalu empedu. Duktus koledokus
menyatu dengan duktus pankreatiku s utarna p ada7 0o/,
orang normal. Obstruksi saluran keluar bersama,
biasanya akibat batu yang menekan ampula Vateri,
meningkatkan tekanan di dalam duktus pankreatikus.
Pada75"k sampai 80% pasien dengan kolelitiasis dan
pankreatitis, batu empedu dapat ditemukan di ampula
atau di tinja. Derajat kerusakan pankreas tampaknya
proporsional dengan durasi obstruksi ampula akibat
bahr empedu tersebut. Namun, tampaknya tidak terjadi
refluks empedu k9 dalam pankreas, dan getah empedu
 714 t BAB 17 pANKREAS

OBSTRUKSI DUKTUS CEDERA SELASINUS

Alkohol
Obat
T rauma
Virus
lskemia

Kolelitiasis
Obstruksi ampula
Alkoholisme kronik Gambar 17-3 I
Pengendapan di duktus

I PANKREATITIS
HEREDITER
Perkiraan'patogenesis pan-
Edema interstisium kreatitis akut.
t
Gangguan aliran darah
Aktivasi tripsinogen
tntrasel
Mutasi di tripsinogen
kationik
I

t
lskemia
f
Aktivasr dan retensi
proenzim lain
intrasel
I
v
Cedera sel isinus

Perdarahan
(elastase)

PANKREATITIS AKUT

tidak masu(ke pankreas meialui ampula yang melebar
setelah batu berlalu. Tampaknyu, obstr.rkri mekanis
percabangan salltran empedu distal saja sudah me_
madai untuk menimbulkan cedera. pertama, obstrul<si
menyelrabkan edema interstisium, yang diperparah
oleh stimulasi sekresi pankreas yang terjadi jika
empedu tersumbat. Diperkirakan edema kemudian
menyebabkan gangguan aliran darah di dalam
srlbstansi pankreas sehingga terjadi cedera iskemik
pada sel asinlts. Mekanisme spesifik bagaimal-ra proses
ini.mengaktifkan secara prematur proenzim asinus
rui-11h belum jelas. Cedern pritner sel isinttspaling jelas
terlibs.l.i31um patogenesis pankreatitis akutJang
disebabkan oleh virus tertentu (misal, parotitisj dai
obal serta setelah trauma.
.r r:-,$eperti telah d isebu tkan, nlkohollsrle merupakan
faktirr, :predisposisi kua t terj adinya pankrea ti tis aku
U
namlin, bagaimana ca$a aikohol memictl pankreatitis
masih,belum diketahui;,F-gfl a beberapa model eksperi_
qiental, alkohol'mensensitisasi sel asinus sehingga
rentan terh4dap cedera oleh bahan lain. juga dipostu_
lasikan adanya peningkatan transien sekreii eksokrin
pankreas,. kontraksi sfingter Oddi, dan efek toksik
langsung pada sel asinus. Banyak pakar sekarang
beranggapan bahwa sebagian beiar kisus pankreatitii
alkoholik mernpakan eksaserbasi mendadak darj
penyakit kronis yang bermanifestasi sebagai pankrea_
titis akut de norro. Mennrut pandangan ini, ingesti
alkohol kronis menyebabkan iekresi .ii.u,-, pank-reas
kaya-protein sehingga terbentr_rk endapan prolein yang
menyumbat salnran pankreas hahrs yang diikuti oleh
rangkaian kejadian seperti telah diterangkan.
Gambaran Klinis. Nyeri nbdonzen adalah tanda
Lltama pankrealitis akut. Keparahan ben ariasi seslrai
Iuascedera pankreas. Nyeri mungkin ringan dan dapat
ditoleransi, atau parah darr membuat pasien tidak
berdaya. Ynng khns sdslnh tokssi di epignstriLLm tle
ngnn penyebarnn ke putggrrng. pasien dengan nekrosis
dan perdarahan pankreas yang hras r-nengalami ke-
daruratan medis yarng irarns dibeclakan dengan kausa
lain abdomen aknt, seperti perforasi ulkus peptik,
kolesistitis akut, dan infark
r_rsus. Syok, suatu gartrbaral
yang sering ditemukal pada pankreatitis akr.rt, disebab_
kan tidak saja oleh perdarahan pankreas, tetapi juga
oleh pembebasan zat vasodilator, seperti braclikinin
dan prostaglandin. Peningkatan kadar amilase seninr

merllpakan temuan diagnostik yang sangat penting.
Kadar amilase meningkat dalam 72 ja:rn pertama dan
sering-turun kembali ke normal dalam 48 hingga 72
jam. Meskipun peningkatan enzim ini dapat disebab-
kan oleh berbagai penyakit lain, termasuk perforasi
ulkus peptik, karsinoma pankreas, obstruksi lrsus, peri-
tonitis, dan segala penvakit yang secara sekunder
mengenai pankreas, sebagian penyakit ini tidak me-
nyebabkan peningkatan kadar yang mencolok di-
bandingkan dengan pankreatitis akr"rt. Kadar lipase
serum juga meningkat dan tetap tinggi setelah kadar
amilase serllm kembali ke normal (7 hingga 10 hari).
likn digtLnnknn bersnms-ssma, kndsr nmilsse don li-
pase serunl mertLpakon pemeriksnan ynng snngnt
sensitif dnn spesifilc urtttLk pnnkrestitis n/cul. Visriali-
sasi langsung pankreas yang membesar dan meradang
dengan high resoltttion contpttted tomogrophy (CT) ber-
manfaat dalam diagnosis pankreatitis dan komplikasi
(misal, pseudokista). Sering terjadi hipokalsemia,
diperkirakan karena kalsium berkurang akibat berikat-
an dengan asam lemak yang dibebaskan dari hidrolisis
lemak di abdomen. lkterus, hiperglikemia, dan
glikosuria muncul pada kurang dari sepamh pasien.
Angka kematian pada pankreatitis akut berat
adalah tinggi, sekitar 20% hingga 40%. Kematian
biasanva disebabkan oleh syok, sepsis abdornen
sekunder, atau sindrom gawatnapas akut. Pasienyang
pulih harus dievaluasi untnk mencari ada tidaknya
batr-r empedu; jika ada, diindikasikan kolesistektomi
tintr-rk mencegah serangan lebih lanjtrt.
PANKREATITIS KRONIS
Pankrestitis kronis ditandni dengnn sertngiln
bertLlnng perndnngnn pnnkreas ringan hinggn sednng,
disertsi berktrrnngntla secara terus-menerus parenkint
pankrens yang dignntikan oleh jaringan fibrosa. Per-
bedaan ntama antara pankreatitis akut dan kronis ada-
lah apakah pankreas masih normal sebelum serangan
simtomatik atau sudah mengalami kerusakan kronis;
pembedaan ini mungkin mustahil diterapkan dalam
situasi klinis. Penyakit memiliki manifestasi beragam
danpaling sering mengenai laki-laki usia pertengahan,
terutama pecandu alkohol. Penyakit saluran empedu
tidak terlalu berperan pada pankreatitis kronis diban-
dingkan pada pankreatitis akut, tetapi hiperkalsemia
dan hiperlipoproteinemia mempermudah terjadinya
pankreatitis kronis. Hampir separuh pasien tidak
memperlihatkan adanya faktor predisposisi sehingga
dikatakan mengidap pankreatitis idiopatik.
Patogenesis pankreatitis kronis masih belum jelas,
dan perbedaan antara patogenesis pankreatitis akut
dan kronis masih samar. Hipersekresi protein dari sel
asinus tanpa adanya peningkatan sekresi cairan mem-
permudah pengendapan protein yang, jika bercampur
dengan debris sel, membentuk sumbat duktus. Sumbat-
an semacam ini ditemukan pada semlla bentuk
pankreatitis kronis, tetapi pada pasien pecandu
alkohol, sumbat ini mungkin membesar dan mem-
BAB 17 PANKREAS I 715
bentuk agregat laminar (batu) yang mengandung
presipitat kalsium karbonat. Salah satu hipotesis me-
nyatakan bahwa pada pecandu alkohol terjadi
penurunan sekresi suatu protein asinus yang secala
normal menghambat pengendapan kalsium. Dengan
berkr-rrangnya protein yang disebr,rt litostatin ini, terjadi
peningkatan kalsifikasi sehingga obstruksi salnran
kecil dan atrofi lobulus pankreas semakin parah.
Pankreatitis akut itu sendiri memicu serangkaian fib-
rosis perilobulus, distorsi duktus, serta perubahan
sekresi pankreas dan aliran duktus sehingga mudah
terjadi gangglran "nekrosis-fibrosis" kronis. Yang
terakhir, malnutrisi kalori protein tampakrrya berperan
penting dalam pankreatitis tropis di Asia Tenggara dan
sebagian Afrika, yang konsumsi alkohoinya sangat
rendah.
Penelitian terakhir mengungkapkan bahwa sekitar
sepertiga pasien dengan pankreatitis kronis idiopatik
mengalami mutasi di gen crlstic fibrosis trsnsntem-
brnne conductnnce regulator (CFTR). Seperti teiah
diketahui, mutasi di gen CFTR menimbulkan fibrosis
kistik, biasanya disertai oleh atrofi pankreas. Gen CFTR
memperantarai sekresi getah pankreas alkalis yang
kaya bikarbonat. |ika fungsi CFTR tergarrggu, terjadi
penlLrlrnan cairan intralumen dan kadar bikarbonat
serta pH. Keadaan ini mengurangi kelarr,rtan protein
rrang disekresikan sehingga sekresi menjadi lebih kental
dan lekat serta cenderr.rng menytrmbat duktus. Menarik
nnttrk dicatat bahwa pndn pnsien dengan pnnkrentitis
kronis idiopatik ynng bcrkniton dengnn mutnsi CFTI<,
gnmbnrarL klinis fibrosis kistik lninntla binsnnyn tidnlc
ndn dnn kndnr kloridn di dslam keringnt normsl. Mr"rtasi
di gen CFTR pada pasien ini berbeda dengan mutasi
pada fibrosis kistik. Pada fibrosis kistik, defek sekretorik
di duktus pankreas jauh lebih parah sehingga pan-
kreas mengalami atrofi sejak aw;rl penyakit dan tidak
terjadi pankreatitis kronis. Keterkaitan antara mtttasi
CFTR dan pankreatitis kronis memperlihatkan adanya
heterogenitas manifestasi klinis yang ditimbulkan oleh
disfr-rngsi CFTR. Semakin banyak penyakit yang me-
ngenai satu organ, seperti pankreatitis atatt azoosper-
mia obstrr-rktif, dilaporkan berkaitan dengan mutasi
spesifik CFTR.
MORFOLOGI
Pada pankreatitis kronis, pankreas beruball menjadi
organ yang fibrotik disertai atrofi luas kelenjar eksokrin
{Gbr. 17-4), kadang.kadang tanpa mengenai islet.
Biasanya ditemukan infiltrat peradangan kronis di
sekitar lobulus dan duktus, dan terjadi obstruksi
{dengan derajat bervari:isi) dukius pankreas dari semua
ukuran oleh sumbat protein. Secara makroskopis,
kelenjar mengeras, kadang-kadang disertai duktus yang
sangat melebar dan daerah kalsifikasi. Pseudokista
yang serupa dengan yang ditemukan pada pankreatitis
akut juga dapat ditemukan, baik di dalarn atau di luar
substansi pankreas.
 716. BAB 17 PANKREAS
;,"t,1
'".;.li
.. .:i
Gambar 17-4
Pankreatitis kronis. Pankreas eksokrin telah digantikan oleh jaringan
fibrosa; tersisa duktus ukuran sedang yang melebar dan jaringan
asinus kecil (mata panah).
Gambaran Klinis. Pankreatitis kronis memiliki
banyak wajah. Penyakit ini mungkin bermanifestasi
sebagai serangan berulang nyeri abdomen setengah
berat, sebagai serangan berulang nyeri yang ringan,
atau sebagai nyeri abdomen dan punggung yang
menetap. Namury penyakit lokal mungkin benar-benar
asimtomatik sampai terjadi insufisiensi pankreas dan
diabetes melitus, yang terakhir diakibatkan oleh ke-
rusakan islet. Pada kasus lain, penyakit ditandai
dengan serangan berulang ikterus atau serangan
indigesti yang samar.
Diagnosis pankreatitis kronis memerlukan tingkat
kecurigaan yang tinggi. Selama serangan nyeri abdo-
men, mungkin terjadi peningkatan ringan kadar ami-
lase serum dan lipase serum; setelah penyakit ber-
langsung lama, kerusakan sel asinus menyebabkan
petunjuk diagnostik ini menghilang. Temuan yang
sangat menolong adalah visualisasi kalsifikasi di
dalam pankreas dengan sinar X, CT, dan ultrasonografi
serta oleh identifikasi adanya pseudokista. Teknik lain
yang lebih canggih berupaya untuk membuktikan
kurang adekuatnya respons enzim pankreas terhadap
stimulasi seperti sekretin dan kolesistokinin. Mutasi
CFTR dapat dideteksi pada kasus idiopatik. Penyakit
ini lebih menyebabkan disabilitas daripada kematian.
Dapat timbul insufisiensi berat pankreas eksokrin dan
malabsorpsi kronis, demikian juga diabetes melitus.
Nyeri kronis yang parah dapat menjadi problem yang
dominan.
Karsinoma Pankreas
Istilah karsinoms pankrens memiliki arti karsinoma
yang mllncul di bagian eksokrin kelenjar. (Tumor sel
islet yang jauh lebih jarang timbul akan dibicarakan
kemudian.) Karsinoma pankreas sekarang menjadi
penyebab tersering kelima kematian akibat kanker di
Amerika Serikat, hanya dikalahkan oleh kanker paru,
kolon, payudara, dan prostat. Insidensinya tidak
berubah selama 50 tahun terakhir. Saat ini, setiap tahun
teridentifikasi 28.000 pasien baru, dengan kurang dari
5% yang diperkirakan bisa bertahan lebih dari 5 tahun.
Angka ini lebih mencemaskan jika kita pertimbangkan
bahwa hanya sedikit petunjuk tentang kausa kanker
pankreas. Diketahui terdapat satu keterkaitan yang
konsisten: angka insidensi beberapa kali lebih tinggi
pada para perokok daripada bukanperokok. Tidak ada
bukti yang meyakinkanbahwa konsumsi alkohol atau
kopi berkaitan dengan kanker pankreas. Insidensi
puncak terjadi pada usia antara 60 dan 80 tahun.
Pankreatitis herediter (yang jarang ditemukan) ini
sendiri menimbulkan peningkatan risiko karsinoma
pankreas 40 kali lipat dibandingkan dengan populasi
LUntun.
Seperti pada kanker lainnya, karsinoma pankreas
memperlihatkan mutasi multipel di gen yang berkaitan
dengan kanker. Yang tersering adalah mutasi di gen
K-RAS (dahulu K-ras) dan di gen penekan tumor
CD KN A (dahulu pl 6), dan keduanya ditemukan pad a
2
90% kasus. Memang, kombinasi mr"rtasi CDKN2A dan
K-R 45 tidak jarang ditemukan pada tumor lain dan
diperkirakan merupakan "sidik jari molekular" kanker
pankreas. Seperti biasa, gen TP53 (dahulv p53) juga
mengalami mutasi pada lebih dari separuh kasus. Gen
penekan tumor lainnya, yang disebut deleted in pnn-
creatic cancer 4 (DPC4),lenyap pada 50% kasus. DPC4
mengkode faktor transkripsi yang mengendalikan
proses pengaturan pertumbuhan oleh transforming
growtlt factor p. Gen ERBB2 (HER2/NELI), yang
terkenal karena amplifikasinya pada kanker pay.r-rdara,
juga mengalami amplifikasi pada lebih dari separuh
kanker pankreas. Mutasi di gen yang memengaruhi
perbaikan DNA, seperti B RC A2 dan MLHI, d itemukan
pada beberapa kasus.
MORFOLOGI
Sekitar 60% hingga 70o/o kanker pada organ ini timbul
di kaput pankreas, 5% hingga 10% di korpus, dan 10%
hingga 15% di kauda; pada 20%, tumor secara difus
mengenai seluruh kelenjar. Hampir semua tumor ini
adalah adenokarsinoma yang berasal dari epitel duktus.
Sebagian mungkin mengeluarkan musin, dan banyak
yang memiliki stroma fibrosa dalam jumlah besar. Oleh
karena itu, lesi desmoplastik ini tampak sebagai massa

Gambar 17-5
Karsinoma pankreas. Potongan melintang melalui kaput pankreas
dan duktus koledokus di dekatnya memperlihatkan massa tumor
yang batasnya tidakjelas di substansi pankreas(mata panah)dan
diskolorasi hijau di duktus akibat obstruksi totalaliran empedu.
keras, abu-abu putih, dan kasar seperti pasir. Pada sta-
dium awal, tumor melakukan infiltrasi lokal dan akhirnya
meluas ke struktur di dekatnya.
Pada karsinoma kaput pankreas, regio ampula
mengalami invasi sehingga aliran keluar empedu
terhambat (Gbr. 17-5). Juga dapat terjadi ulserasi tu-
mor ke dalam mukosa duodenum. Akibat obstruksi di
duktus koledokus, saluran empedu mengalami pelebar-
an mencolok pada sekitar separuh pasien dengan
karsinoma kaput pankreas. Sebaliknya, karsinoma di
korpus dan kauda pankreas tidak menekan saluran
empedu sehingga tetap asimtomatik selama be-
berapa waktu. Tumor ini mungkin sudah cukup besar
Gambar 17-6
Karsinoma pankreas. Kelenjar yang kurang berbentuk ditemukan
di stroma fibrotik padat di dalam substansi pankreas; tampak
beberapa sel radang.
BAB 17 PANKREAS 717
'
dan menyebar luas saat pertama kali ditemukan. Tu-
mor meluas menembus ruang retroperitoneum, meng-
infiltrasi saraf di sekitarnya, dan kadang-kadang
menginvasi limpa, adrenal, kolumna vertebralis, kolon
transversus, dan lambung. Kelenjar getah bening
peripankreas, lambung, mesenterium, omentum, dan
po(ohepatika sering terkena, dan hati sering membesar
akibat endapan metastatik. Terjadi metastasis jauh,
terutama ke paru dan tulang.
Secara mikroskopis, tidak terdapat perbedaan antara
karsinoma kaput pankreas dan karsinoma korpus/
kauda pankreas. Sebagian besar tumor sedikit banyak
tumbuh dalam pola glandular (Gbr. 17-6); tumor mungkin
musinosa atau tidak mengeluarkan musin. Pada banyak
kasus, kelenjar tampak atipikal, iregular, dan kecil, serta
dilapisi oleh sel epitel anaplastik kuboid hingga kolum-
nar. Varian lain tumbuh dalam pola yang sama sekali
tidak berdiferensiasi. Pada tumor yang telah meluas ke
dalam jaringan pankreas di dekatnya, hampir selalu
ditemukan invasi perineural atau intraneural.
Gambaran Klinis. Dari pembahasan sebelumnya,
seharusnya jelas bahwa karsinoma di pankreas
biasanya asimtomatik sampai perluasannya mengenai
struktur lain. Saat tumor mengikis jaringan lunak di
posterior dan mengenai serat saraf barulah timbul
nyeri. Telah lama terdapat kesalahan konsep bahwa
karsinoma pankreas merupakan penyakit yang tidak
menimbulkan nyeri. Banyak penelitian besar telah
membuktikan bahwa gejala arpal bissanya adalah
nyeri,meskipun saat nyeri timbul kanker ini biasanya
sudah dalam tahap yang sulit disembuhkan. Iktertts
obstruktif dilaporkan berkaitan terutama dengan
karsinoma kaput pankretis tetapi keluhan ini jarang
cukup dini menarik perhatian ke kanker invasif ini.
Flebotrombosis yang muncul spontan (tanda Trous-
seau), yang juga disebut tromboflebitis migratorik,
kadang-kadang ditemukan pada karsinoma pankreas,
terutama di korpus dan kauda. Namun, sindrom ini
tidak patognomonik untuk kanker pankreas (Bab 6).
Karena sifat kanker pankreas yang diam-diam, sejak
lama diupayakan uji biokimia yang dapat menunjuk-
kan keberadaannya. Kadar berbagai enzim dan anti-
gen (misalnya, antigen karsinoembrionik, antigen
CA19-9) di dalam serum dilaporkan meningkat, tetapi
tidak ada satu pun penanda yang terbukti spesifik
untuk kanker pankreas. Beberapa teknik pencitraan,
seperti ultrasonografi dan CT dengan biopsi perkutis,
memiliki nilai besar dalam diagnosis pada pasien yang
sudah memperlihatkan gejala. Harapan saat ini berada
pada diketahuinya dasar molekular penyakit. Hal ini
memungkinkan kita menegakkan diagnosis lebih dini
melalui deteksi proses molekular awal dalam karsino-
genesis epitel duktus pankreas, serta membuat
algoritme terapi yang lebih efektif yang disesuaikan
dengan profil molekular tumornya'
 718. BAB 17 PANKREAS
:.:.:...::::.
:':"I.PAN KREAS ENDOKR I N
Pankreas endokrin mengandung sekitar 1 juta
kelompok mikroskopik sel endokrin, islet (pulau)
Langerhans. Setiap islet mengandung sekitar 1000 sel,
yang dibedakan berdasarkan sifat pewarnaannya,
morfoiogi ultrastruktur granulanya, dan kandungan
hormonnya. Dari sel tersebut, empat tipe sel yang
tersering adalah sel beta, alfa, delta, dan PP (poli-
peptida pankreas). Sel betn menbentuk insulin dnn
merttpaknn 70% dari populnsi sel islet. Sel nlfn me-
ngelttnrknn gltLkngon dan membentuk 5% hingga 20%
dari is1et. SeI delta mengondrLng sonntostatin, yang
menekan pengeluaran insulir-r dan glukagon. Sel delta
membentuk 5% hingga 10'k daripopulasi sel islet. Sel
PPditemukan tidak saja di islet, tetapi juga tersebar di
dalam bagian eksokrin pankreas. Di dalam islet, sel ini
membentuk 1% hingga 2"/o dartsemlla se1; polipeptida
sel ini memiliki sejumlah efek pada saluran cerna,
misalnya stimulasi sekresi enzim lambung dan usus
serta inhibisi motilitas usus.
Dengan latar belakang ini, kita dapat beralih ke
kedua penyakit utama pada sel islet, diabetes meiitus
dan tumor sel islet.
Diabetes Melitus
Diabetes melitus adttlnh ganggu{tn kronis meta-
bolisme knrbohidrnt, lemnlc, dnn protein. Insr-rfisiensi
relatif atau absolut dalam respons sekretorik insulin,
yang diterjemahkan mer-rjadi gangguan pemakaian
karbohidrat (glukosa), merupakan gambaran khas
pada diabetes meiitus, demikian juga hiperglikemia
yang terjadi.
KLASIFIKASI DAN INSIDENSI
Diabetes melitr,rs adalah suatu kelompok heterogen
penyakit yang gambaran Llmlrmnya adalah hiper-
glikemia. Secara tradisional, diabetes diklasifikasikan
menjadi dua kategori utama: primer, bentuk tersering,
berasal dari defek pada produksi dan/atau kerja insu-
iin; dan sekunder, timbr.rl akibat semua penyakit yang
menyebabkan kerusakan luas islet pankreas, seperti
pankreatitis, tumor, obat tertentu, kelebihan zat besi
(hepokromatosis), pengangkatan substansi pankreas
secarabedah, atau endokrinopati genetik atau didapat
berr"rpa antagonisasi kerja insulin. Pada tdntn \997,
American Diabetes Association menyarankan suatu
klasifikasi baru yang didasarkan pada etiologi (sampai
ke tahap yang masih dipahami). Dalam klasifikasi ini,
tidak terdapat perbedaan antara penyebab primer dan
sekunder diabetes. Penjelasan berdasarkan usia onset
atau tipe pengobatan telah dihilangkan. Klasifikasi ini
disajikan pada Tabel 17-2.Duavarian utama diabetes
(tipe 1 dan 2) berbeda dalam pola pewarisan, respons
insulin, dan asal (Tabel 17-3).
a l,yangdahulu disebut sebagai diabe-
Dinbetes tipe
tes melitns dependen-insutrin atau diabetes onset
juvenilis, membentuk 5% hingga 10% kasr-rs diabe-
tes. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa
terdapat dua subkelompok diabetes tipe 1. Bentuk
tersering adalah tipe 1,A, yang disebabkan oleh
destruksi autoimun sel beta; tipe 18 berkaitan
dengan defisiensi berat insr-rlin, tetapi tidak
ditemukan autoimunitas.
r Sekitar 80% pasien mengidap apa yang disebut
sebagai disbetes tipe 2, yang dahulu disebut diabe-
ies melitus non dependen-insulin atau diabetes
onset dewasa.
I Sekitar 10% kasus sisanya disebabkan oleh pe-
nyebab spesifik seperti tercantum p a da T ab el 77 -2.
Perlu ditekankan bahwa rneskipun kedua tipe
utama diabetes memiliki mekanisme patogenik dan
karakteristik metabolik yang berlainan, kompliknsi
jangka panjnng di pembultLh darnh, ginjal, mntn, dan
sarnf terjndi pndn ht,dtrn tipe dan merupnkan penyebnb
utnms morbiditss dan kemntinn nkibnt disbetes.
Diabetes mengenai sekitar 13 jr-rta orang di Amerika
Serikat. Dengan angka kematian tahnnan sekitar
35.000, diabetes adalah penyebab ketujuh tersering
kematian di Amerika Serikat. Risiko seLrmLrr hidup
mengidap diabetes tipe 2 bagi popr"rlasi dewasa di
Amerika Serikat diperkirakan adalah 5% hingga 7%;
Tabel 17-2. KLASIFIKASI DIABETES MELITUS
l. Diabetes tipe 1
A. Diperantarai oleh sistem imun (tipe 1A)
B. ldiopatik
ll. Diabetes tipe 2
lll. Tipe diabetes spesifik lainnya
A. Defek genetik fungsi* sel beta yang ditandai dengan
mutasi di
1 . H ep atocyte n u cIe a r tra n sc ri pti o n fa cto r (HNF ) 4a
2. Glukokinase
3. Hepatocyte nuclear transcription factor 1cL
4. lnsulin promoter factor
B. Defek genetik pada kerja insulin (misal, resistensi insulin
tipeA)
C. Penyakit pada pankreas eksokrin: pankreatitis, pankrea-
tektomi, neoplasia, fibrosis kistik, hemokromatosis
D. Endokrinopati: sind rom Cushing, akromegali, feokromositoma,
hipertiroidisme, g lukagonoma
E Obat atau bahan kimia: glukokorlikold, tiazid, lain-lain
F. nfeksi : rubela kongen ita l, sitomega lovirus, co xs acki evi ru s,
I
lain-lain
G Bentuk jarang diabetes imunologik: sindrom "Stiff man",
antibodi anti reseptor insulin
H. Sindrom genetik Iain yang berkaitan dengan diabetes:
sindrom Down, sindrom Klinefeltet lain-lain
lV Diabetes melitus gestasional
*lni dahulu
diklasifikasikan sebagai maturity-onset diabetes of the
young(MODY)
 BAB 17 PANKREAS 719
'
ini, disertai input kolinergik normal dari sistem saraf
Tabe| 17.3. DIABETES MELITUS TIPE 1 VERSUS
otonom, meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta. Zat
TIPE2
lain, termasuk hormon usus dan asam amino tertentu
(leusin dan arginin), serta sulfonilurea, merangsang
Tipe 1* Tipe 2 pengeluaran insulin, tetapi tidak sintesisnya.
Klinis Anak >Dewasa Dewasa >Anak
Insulin sdslsh hormon annbolik utama. Insulin
, Berat normal Kegemukan diperlukan untuk (1) pengangkr"rtan glukosa dan asam
Penurunan insulin lnsulin darah normal amino melewati membran, (2) pembentukan glikogen
darah atau meningkat dalam hati dan otot rangka, (3) perubahan glukosa
Antibodiantisel islet Tidak ada antibodi menjadi trigliserida, (4) sintesis asam nukleat, dan (5)
antisei islet
sintesis protein. Fungsi metabolik utamanya adalah
Sering ketoasidosis Jarang ketoasidosis
Genetika Concordancepada Concordancepada
meningkatkan laju pemasukan glukosa ke dalam sel
kembar40% kembar 60% hingga tertentu di tubuh. Sel tersebut adalah sel otot serat
B0% lintang, termasuk sel miokardium; fibroblas; dan sel
Terkait HLA-D Tidak terdapat keter- lemak, yang secara kolekLif mewakili sekitar dua perliga
kaitan dengan HLA dari sehrruh berat tubuh.
Patogenesis Autoimunitas,meka- Resistensi insulin
Insttlin berinternksi dengnn sel sasarannyn muln-
nisme imunopatologik
Defisiensi berat insulin Defi siensi relatif insulin mula dengan berikntnn dengnn reseptlr insulin; jumlah
Se/ /s/et lnsulitis dini Tidak ada insulitis dan fungsi reseptor ini penting untuk mengendalikan
Atrofi dan fibrosis Atrofi fokal dan endap- kerja insulin. Reseptor insulin adalah suatu tirosin ki-
mencolok an amiloid nase yang memicu sejumlah respons intrasel yang me-
Deplesi berat sel beta Deplesi ringan sel beta mengartrhi jalur metabolisme. Salah sattL respons dini
yang penting terhadap insulin ndalnh translokosi gltr
.Sebagian
besardiabetes tipe"1 adalah tipe 1A cose transport tmit (GLLITs, ynng memiliki bnntlnk tipe
HLA, human leukocyte antigen
spesifik-jaringan) dari aparatus Golgi ke membrnn
plnsmo, yang mempermudah penyerapnn glukosn oleh
sel. Oleh karena itu, hasil akhir utama kerja insulin
adalah dibersihkannya glukosa dari sirkrilasi.
Gambnrsn terpenting padn diabetes melittrs ldqlnh
untuk tipe 1, risiko seumur hidup adalah sekitar 0,5%. gangguan tolersnsi glukosn. Hal ini dapat terungkap
Di seluruh duria dan di antara berbagai kelompok ebrus dengan uji toleransi glukosa oral yang memeriksa kadar
dan ras, prevalensi diabetes meiitus sangat bervariasi, glukosa darah setelah puasa semalam, dan kemudian
mungkin mencerminkan pengaruh f4ktor genetik dan beberapa menit sampai jam setelah pemberian glrrkosa
lingkungan yang belum sepenuhnya dipahami. per oral. Pada orang normal, kadar glukosa darah
hanya sedikit meningkat, dan respons insulin oleh
PATOG EN ESIS pankreas berlangsung cepat yang memastikan pulih-
nya kadar ke tingkat normoglikemik dalam satu jam.
Kedua jenis diabetes dibicarakan secara terpisah, Pada pengidnp diabetes dan padn mereka ynng berndn
tetapi pertama-tama yang dibahas secara singkat dslam stsdittm prnklinik, glukosa dnrsh meningkot ke
adaiah metaboiisme insulin normal karena banyak kndnr ynng terlnlu tinggi secnra berkepnnjnngnn. IHal
aspek dalam pengeluaran dan kerja insulin yang ini dapat teqadi akibat kekurangan mutlak insuiin yang
penting untuk dipertimbangkan dalam patogenesis dikeluarkan dari pankreas atau akibat gangguan
diabetes melitus. respons jaringan sasaran terhadap insulin, atau
keduanya.
Fi siolog i nsu i n Norm a I
I I Saat ini, kriteria berikut digr-rnakan untuk diagno-
Gen insulin diekspresikan pada sel beta islet sis laboratorium diabetes melitus:
pankre"as, tempat insulin disintesis dan disimpan 1. Konsentrasi glukosa plasma vena puasa (semalam)
dalnm granula sebelum dikelusrknn. Pengeluaran dari 126 mg/dL atau lebih pada lebih dari satu kali
sel beta berlangsung dalam suatu proses bifasik yang pemeriksaan
melibatkan dua simpanan insulin. Peningkatan kadar 2. Gejala klinis diabetes dan kadar glukosa sewaktu
glukosa darah mendorong pelepasan segera insulin, 200ng/dL atau lebih
yang diperkirakan berasal dari simpanan pada granula 3. Setelah ingesti 75 g glukosa, konsentrasi glukosa
sel beta. Jika rangsangan sekretorik tersebut berlanjut, plasma vena 2 jam 200 ng/dL atau lebih
timbul respons tipe lambat dan berkepanjangan yang
melibatkan sintesis aktif insulin. Rangsangan ter-
penting yang memicu pengeluaran glukosn adnlnh Patogenesis Diabetes Melitus Tipe 1A
insulin, yang juga memacu sintesis insulin. Perubahan Dinbetes bentuk ini terjndi nkibst destrtLksi trttto-
dalam metabolisme intrasel yang dipicu oleh glukosa imun sel befn. Bentuk diabetes tipe 1A yang parah dan
720. BAB '17 PANKREAS
PREDISPOSISI GENETIK
memerlukan insulin biasanya terjadi pada anak dan
remaja, tetapi penyakit autoimun ini juga dapat ber-
manifestasi pada orang dewasa dalam bentuk yang
lebih ringan, mula-mula sebagai bentuk yang tidak
memerlukan insulin (lntent nutoimmune diabetes in GANGGUAN LINGKUNGAN
adults, LADA). Pasien tipe 1,A yang'masih muda
bergantung pada insulin untuk kelangsungan hidup- Respons imun terhadap
sel beta normal
nya, yang menjadi dasar penamaan lama diabetes
melitus dependen insulin. Tanpa insulin, mereka men- DAN/ATAU
derita penyulit metabolik yang parah, seperti keto- Respons imun terhadap
asidosis akut dan koma. sel beta yang abnormal
Terdapat tiga mekanisme yang snling kait yang
berperan dslsm destruksi sel islet: kerentanan genetik,
sutoimtrnitns, dan gangguan lingkungnn. Perkiraan
rangkaian peristiwa yang melibatkan ketiga meka- SERANGAN AUTOIMUN
nisme ini diperlihatkan pada Gambar \7-7: (7) ke-
rentanan genetik berkaitan dengan alel spesifik
kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) kelas II
dan lokus genetik lain yang menyebabkan seseorang
rentan terhadap timbulnya autoimunitas terhadap sel
beta islet; (2) reaksi autoimun timbul secara spontan
atau dipicu oleh (3) suatu kejadian di lingkungan yang
mengubah sel beta sehingga sel ini menjadi imunogenik.
Diabetes muncul setelah sebagian besar sel beta rusak Gambar 17-7
(Gbr. 17-8). Dengan uraian singkat ini, kita dapat
membahas setiap pengaruh patogenik secara terpisah. Kemungkinan jalur destruksi sel beta yang menimbulkan diabetes
Kerentanan Genetik. Diabetes melitus tipe 1A melitus tipe 1 (dependen insulin). Gangguan lingkungan, mungkin
infeksi virus, diperkirakan memicu serangan autoimun terhadap
paling sering terjadi pada keturunan Eropa Utara.
sel beta pada orang yang rentan secara genetis. Serangan
Penyakit ini jauh lebih jarang pada kelompok ras lain,
lingkungan ini mungkln menimbulkan mimikri molekular. Pada keadaan
termasuk kulit hitam, Spanyol, Amerika Asli, dan Asia. tersebut, suatu antigen virus memicu serangan autoimun terhadap
Diabetes dapat timbul dalam satu keluarga. Sekitar 6% antigen sel beta yang bereaksisilang, atau mungkin menimbulkan
keturunan dari orang dengan diabetes tipe 1A kerusakan langsung pada sel beta sehingga merangsang respons
mengalami penyakit yang sama. Namun, lebih dari imun terhadap antigen dari sel beta yang mengalami perubahan.

Disregulast imun

Pemicu dan regulator

dari lingkungan

(g
o Hilangnya pengeluaran
3
6 I insulin yang progresif I
a :
0
6
a
(E

1- Hilangnya toleransi *r
I glukosa yang normal I

Pradiabetes Diabetes klinis I

(overt diabetes)

Gambar 17-8

Stadium dalam perkembangan diabetes melitus tipe 1A. Stadium diabetes dicantumkan dari kiri ke kanan; massa sel beta hipotetis diplotkan
terhadap usia. (DariAtkinson MA, Eisenbarlh GE: Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet
358:221,2001)

80% kasus baru terjadi tanpariwayat penyakit daiam
keluarga, dan di antara kembar identik angka concor-
dance\yaitu kedua kembar terkena) hanya 40%. Oleh
karena itu, baik faktor genetik maupun lingkungan,
kemungkinan besar berperan penting.
Pemindaian terhadap genom telah mengungkapkan
bahwa banyak-pada sebagian hingga 20-regio
krom"osom yang mengatur kerentanan terhadap diabe-
tes tipe 1,{. Dari lokus ini, yang palingbanyak diketahui
adalah keterkaitan dengan kromosom 6p21, yang gen
MHC kelas Il-nya (HLA-DP, -DQ, -DR) terpetakan.
Lokus ini, disebut lDDMl, membentuk sekitar 45% dari
kerentanan genetik terhadap penyakit ini. Perlu dicatat
bahwa gen di dalam regio ini menentukan kerentanan
dan resistensi terhadap diabetes tipe 1A. Di dalam regio
MHC kelas II, keterkaitan penyakit terkuat adalah
dengan alel spesifik gen HLA-DQAI dan HLA-D QB1.
Analisis terhadap alel risiko tinggi HLA-DQAI dan
HLA-DQBI menunjukkan adanya profil molekul yang
sama: alel tersebut mengkode suatu asam amino selain
aspartat di posisi 57 pada rantai B molekul HLA.
Analisis struktur kristal terhadap molekul MHC kelas
II mengisyaratkan bahwa asam aspartat di posisi ini
penting untuk "membentuk" alur pengikat peptida di
molekul HLA-DQ sehingga mungkin memengaruhi
peptida antigenik mana yang berikatan dengan molekul
ini. Selain dengan gen HLA-DQ, kerentanan terkait-
MHC lainnya ditentukan oleh alel HI-4 -DRB1 tertentu.
Seperti telah disinggung, molekul MHC kelas II tertentu
menimbulkan proteksi terhadap diabetes. Yang perlu
dicatat, proteksi bersifat lebih dominan daripada
kerentanan. Salah satu contoh gen kelas II yang protektif
adalah spesifisltas HLA-DR2 tertentu. Berbeda dengan
alel kerentanan, semua alel protektif memiliki sebuah
aspartat di posisi 57 pada rantai B. Mekanisme
bagaimana gen HLA-DR atau HLA-DQ memengaruhi
kerentanan terhadap diabetes tipe 1.A masih belum
jelas. Telah banyak diketahui bahwa reseptor sel T di
limfosit T CD4+ mengenali antigen hanya setelah
fragmen peptida antigen berikatan dengan molekul
MHC kelas II di permukaan sel penyaji antigen (Bab 5).
Kemungkinan bahwa variasi genetik pada molekul
MHC kelas II yang memengarlrhi celah pengikatan-
antigen memungkinkan penyajian antigen-diri ke sel
T CD4+ autoreaktif. OIeh knrena itu, gen MHC kelns II
dapnt memengaruhi derajat responsirsitas imun
terhadqp autoantigen sel betn pankreas, atau suotu
autoaniigen sel beta disajikan dnlam suatu cara yang
mendorong reaksi imunologik abnormal.
Terdapat beberapa gen non-MHC yang juga me-
nyebabkan kerentanan terhadap diabetes tipe 1,A'.
Namun, efek gen ini jauh lebih kecil, dan gen ini hanya
berperan jika terdapat genotipe kerentanan MHC kelas
tr.
Autoimunitas. Meskipun onset klinis diabetes
melitus tipe 1,A bersifat mendadak, pada kenyataannya
penyakit ini terjadi akibat serangan autoimun kronis
terhadap sel beta yang biasanya berlangsung bertahun-
tahun sebelum onset klinis penyakit (lihat Gbr.17-8).
BAB 17 PANKREAS I 721
Manifestasi klasik penyakit (hiperglikemia dan keto-
sis) terjadi belakangan, setelah lebih dari 90% sel beta
rusak. Beberapa pengamatan layak diberi komentar:
E Infiltrat peradangan penuh limfosit, sering intens
(insulitis), sering diamati pada islet pasien di awal
perj alanan klinis penyakit. Infiltrat terutama terdiri
atas limfosit T CDS+, dengan limfosit T CD4+ dan
makrofag dalam jumlah bervariasi. Selain itu,
limfositT dari hewan yang sakii dapat memindah-
kan diabetes ke hewan normal, yang menegaskan
peran penting autoimunitas yang diperantarai oleh
sel T pada diabetes tipe 1.
r Sel beta islet mengalami kerusakan secara selektif,
sementara sel tipe lain tidak terkena. Limfosit CDS+
sitotoksik tampaknya merusak islet melalui pe-
ngeluaran granula sitotoksik atau dengan memicu
apoptosis yang diperantarai oieh Fas.
E Autoantibodi terhadap antigen sel islet menunjuk-
kan risiko terjangkit diabetes tipe 1A. Berbagai auto-
antibodi tersebut muncul sedini usia 9 bulan dan
terdapat pada 80% pasien dengan diabetes onset-
baru. Di antara antigen intrasel yang menjadi sasar-
an autoantibodi adalah asam glutamat dekarboksi-
lase (GAD), insulin, dan beberapa protein sito-
plasma lainnya. Selain itu, sering ditemukan
respons sel T darah perifer terhadap antigen sasaran
ini. Tidak terdapat bukti bahwa"autoantibodi ini
menyebabkan cedera sel beta. Autoantibodi ini
mungkin timbul akibat kerusakan yang diper-
antarai oleh sel T.
r Anggota keluarga asimtomatik daripasien dengan
diabetes melitus tipe 1,{ (yut g berisiko tinggi)
membentuk autoantibodi sel islet beberapa bulan
sampai tahun sebelum mereka memperlihatkan
gejala klinis diabetes.
E Sekitar 10% hingga 20'k orangyang mengidap dia-
betes tipe 1A juga menderita penyakit autoimun
spesifik-organ lain, seperti tiroiditis Hashimoto,
penyakit seliak, penyakit Graves, penyakit Addison,
atau anemia pernisiosa. Pada kenyataanya, insi-
densi autoimunitas tiroid sedemikian tinggi se-
hingga pasien dengan diabetes tipe 1,A. secara rutin
diperiksa fungsi tiroidnya.
Secara singkat, banyak bukti yang mentLnjuklcnn
bahwn autoimunitas dnn cedera yang diperantorai oleh
sel merupaknn penyebab lenynpnyn sel beta pada dia-
betes tipe 1A. Memang, terapi imunomodulatorik dan
imunosupresif telah dibuktikan clapat menghilangkan
diabetes tipe 1,A. pada hewan percobaan dan pada anak
dengan penyakit ini. Saat ini sedang dilaksanakan uji
klinis besar yang melibatkan anggota keluarga yang
berisiko (yaitu yang memiliki autoantibodi terhadap
sel islet) untuk menguji efektivitas modulasi imun
dalam mencegah penyakit.
Faktor Lingkungan. Jika dianggap kerentanan
genetik mempermudah terjadinya destruksi sel islet
secara autoimun, apa yang memicu reaksi autoimun?
Sernngan dnri lingkungan. dapat memictt autoimunitas
722. BAB 17 PANKREAS
dengan merusnk sel bets. Pengamatan epidemiologis
mengisyaratkan bahwa virus dapat menjadi pemicu.
Kecenderungan diagnosis kasus baru yang bersifat
mttsiman sering bersesuaian dengan prevalensi infeksi
virus biasa. Beberapa virus dilaporkan berkaitan
dengan diabetes tipe 1,A, termasuk clxsackieairus B,
parotitis, campak, rubela, dan mononukleosis infek-
siosa. Meskipun banyak virus bersifat trofik sel beta,
cedera yang langsung disebabkan oleh virus jarang
cukup parah untuk dapat menyebabkan diabetes
meiitus. Bagaimana infeksi virus berperan dalam
patogenesis masih belum jelas dan, memang, masih
kontroversial. Menurut salah satu pandangan, virus
memicu penyakit melalui "mimikri molekular". Dalam
skenario ini, timbul resplns imun terhsdnp suattr pro-
tein airus yong memiliki st:kuensi asnm amino ynng
sama dengan suatu protein sel bets. Secara khusus, sel
T, reaktif terhadap peptida GAD yang memiliki
beberapa sekuensi yang sama dengan protein
corsackieairus, dapat ditemukan pada pasien dengan
diabetes tipe 1A. Menurut pandangan yang lain, virus
tidak memicu autoimunitas, tetapi memperkuat
kumpulan sel T autoreaktif yang sudah ada. Dalam
skenario ini, infeksi airtts padn sel islet memictr respons
perndnngan lokal yang menghasilkan sitokin. Sitokin
inikemudian mengaktifkan atau memperbanyak sel T
autoreaktif. Ini disebut "bystander fficf". Yang penting
dalam hipotesis ini adalah anggapan bahwa virus atatr
agen lingkungan lain tidak memicu penyakit, tetapi
memodulasinya berbulan-bulan dan bertahun-tahun
sebelum munculnya diabetes klinis (lihat Gbr. 17-8).
Secara singknt, walaupun tidnk dirngtkan lagi bahwn
fnktor lingkungan penting untuk timbulnyn dinbetes
autoimun, cara kerjn faktor lni tidak jelas. Melsltri suattt
cara yang belum diketahui, fnktor tersebtrt berperan
membantu erosi imunologis sel beta pada orang yang latar
belakang genetiknya, terutsma dalam kaitannya dengnn
antigen MHC kelas II, kondusif bagi terjadinya auto-
imtmitas.
Patogenesis Diabetes Melitus Tipe 2
Patogenesis diabetes tipe 2 jauh lebih sedikit dike-
tahui meskipun tipe ini merupakan yang tersering
ditemukan. Tidak ads bukti bshwa meknnisme atrto-
imun berpernn. Gaya hidup jelas berperan, yang akan
jelas jika kegemukan dipertimbangkan. Meskipun
dahulu dianggap sebagai penyakit orang dewasa, saat
i-^i I-^^l---l
I -^l -l- --. -- !i--^-- ^ I ^----- .- ^'^:-^ ^l-^ !^.^ ^--: -l ^.^^il-
lI Ll tllllu
ul l\eAr kl w cl trr dr I 4Lrcil ty cr Pcr ui rgKdtdr r trPrLrcrr rrK
insidensi diabetes tipe ini pada anak-anak yang ke-
gemukan, terutama di antara mereka yang berkulit
hitam, keturunan Spanyol, Amerika asli, dan Asia.
Pada tipe ini, fnktor genetik berperan lebih penting
dibandingkan dengan pada diabetes tipe 1A. Di antara
kemb ar identik, angka c on c o r d an c e adalah 60 % hin gga
80%. Pada anggota keluarga dekat dari pasien diabe-
tes tipe 2 (dan pada kembar nonidentik), risiko men-
derita penyakit ini lima hingga sepuluh kali lebihbesar
daripada subjek (dengan usia dan berat yang sama)
yang tidak memiliki riwayat penyakit dalam keluarga-
nya. Tidak seperti diabetes tipe 1A, penyakit ini tidak
berkaitan dengan gen HLA. Penelitian epidemiologik
menunjukkan bahwa dinbetes tipe 2 tampaknyn terjadi
akibnt sejumlnh defek genetik, masing-masing memberi
kontribusi pada risiko dan masing-masing juga dipe-
ngaruhi oleh lingkungan. Pemindaian genom terhadap
pasien dan anggota keluarga mereka memastikan
bahwa tidak ada satu pun gen yang berperan utama
dalam kerentanan terhadap diabetes tipe 2. Saat ini
sedang dilakukan penelitian besar-besaran terhadap
beberapa regio genomik tempat keberadaan gen
kandidat.
Dua defek metobolik ynng menandai dinbetes tipe 2
adalah gangguan sekresi instrlin padn sel bets dsn
ketidakmampttan jnringnn perifer berespons terhodap
insulin (resistensi insulin) (Gbr. 77-9). Peran defek
sekresi, dibandingkan dengan resistensi insulin, masih
terus diperdebatkan dan mungkin sebenamya berbeda-
beda pada pasien yang berbeda dan pada stadium
penyakit yang berlainan.
Gangguan Sekresi Insulin pada Sel Beta. Defek
pada sekresi insulin bersifat samar dan secara kuan-
titatif kurangberat dibandingkan dengan yang terjadi
pada diabetes tipe 1. Pada kenyataannya, pada awal
[!ililisiiill4lri]ri:ii!il i:liirllr,iil'l i14 r"
j llt#tii l..iir,t# rtfl
I I
+ t
DEFEK SEL BETA { RESISTENSI INSULIN
PRIMER JARINGAN PERIFER
Gangguan Kurangnya pemanfaatan
sekresi insulin glukosa
I
Kelelahan sel beta
I
Gambar 17-9
Patogenesis diabetes melitus tipe 2. Predisposisi genetik dan
pengaruh lingkungan berpadu untuk menimbulkan hiperglikemia dan
diabetes klinis. Peran gangguan sekresi insulin sel beta dan
resistensi insulin perifer masih belum diketahui pasti; pada pasien
dengan diabetes.klinis, ked ua defek dapat dibuktikan terjadi.

perjalanan penyakit, kadar insulin bahkan mungkin
meningkat untuk mengompensasi resistensi insulin.
Namun, kecil kemungkinannya bahwa diabetes tipe 2
hanya disebabkan oleh resistensi insulin. Pada kasus
yang jarang, mutasi di reseptor instilin menimbulkan
resistensi insulin yang parah, yang jauh lebih berat
daripada pasien dengan diabetes tipe 2. Namun,
banyak pasien ini mempertahankan kadar glukosa
darah dalam batas normal karena selbeta normal dapat
meningkatkan produksi insulin.
Pada awal perjalanan diabetes tipe 2, sekresi insu-
lin tampaknya normal dan kadar insulin plasma tidak
berkurang. Namun, pola sekresi insulin yang berdenyut
dan osilatif lenyap, dan fase pertama sekresi insulin
(yang cepat) yang dipicu oleh glukosa menurun. Secara
koiektil hal ini dan pengamatan lain mengisyaratkan
adanya gangguan sekresi insulin yang ditemukan
pada awal diabetes tipe 2, dan bukan defisiensi sintesis
insulin.
Namun, pada perjalanan penyakit selanjutnya,
terjadi defisiensi absolut insulin yang ringan sampai
sedang, yang lebih ringan dibandingkan dengan dia-
betes tipe 1. Penyebab defisiensi insulin pada diabetes
tipe 2 masihbelum sepenuhnya jelas. Berdasarkan data
mengenai hewan percobaan dengan diabetes tipe 2,
diperkirakan mula-mula resistensi insulin menyebab-
kan peningkatan kompensatorik massa sel beta dan
produksi insulinnya. Pada mereka yarrg memiliki
kerentanan genetik terhadap diabetes tipe 2, kompen-
sasi ini gagal. Pada perjalanan penyakit selanjutnya,
terjadi kehilangan 20ok hingga 50% sel beta, tetapi
jumlah inibelum dapat menyebabkan kegagalan dalam
sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa. Namun,
tampaknya terjadi gangguan dalam pengenalan
glukosa oleh sel beta. Dasar molekular gangguan
sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa ini masih
belum sepenuhnya dipahami. Penelitian terakhir me-
nunjukkan adanya suatu protein mitokondria yang
memisahkan respirasi biokimia dari fosforilasi
oksidatif (sehingga menghasilkan panas, bukan ATP).
Protein ini, yang disebut tLncorLpling protein 2 (UCP2),
diekspresikan pada sel beta. Kadar UCP2 intrasel yang
tinggi menumpulkan respons iruulin, sedangkan kadar
yang rendah memperkuatnya. Oleh karena itu, dihipo-
tesiskan bahwa peningkatan kadar UCP2 di sel beta
orang dengan diabetes tipe 2 mungkin dapat menjelas-
kan hilangnya sinyal glukosa yang khas pada penyakit
ini. Banyak perhatian dipusatkan pada masalah ini,
karena manipulasi terapeutik (untuk menurunkan)
kadar UCP2 dapat digLrnakan unbuk mengobati diabe-
tes tipe 2.
Mekanisme lain kegagalan sel beta pada diabetes
tipe 2 dilaporkan berkaitan dengan pengendapan
amiloid di islet. Pada9}"k pasien diabetes tipe 2 ditemu-
kan endapanamiloid pada autopsi. Amilin, komponen
utama amiloid yang mengendap ini, secara normal
dihasilkan oleh sel beta pankreas dan disekresikan
bersama dengan insuLin sebagai respons terhadap pem-
berian glukosa. Hiperinsuiinerriia yang disebabkan
BAB 17 PANKREAS T 723
oleh resistensi insulin pada fase awal diabetes tipe 2
menyebabkan peningkatan prodrrksi amilin, yang
kemudian mengendap sebagai amiloid di islet. Amilin
yang mengelilingi sel beta mungkin menyebabkan se1
beta agak refrakter daiam menerima sinyal glukosa.
Yang lebih penting, amiloid bersifat toksik bagi sel beta
sehingga mungkin berperan menyebabkan kerusakan
sel beta yang ditemukan pada kasus diabetes tipe 2
tahap lanjut.
Resistensi Insulin dan Obesitas. Seperti telah
dibahas, defisiensi insulin terjadi belakangan selama
perjalanan penyakit diabetes tipe 2;naml1n, defisiensi
ini tidak cukup besar nntuk dapat menjelaskan
gangguan metabolik yang terjadi. Bukti yang ada
mennnjukkan bahwa resistensi insulin merupnlcnn
faktor tLtama dnlsm timbtLlnya dinbetes tipe 2,
Sejak permulaan, perlu dicatat bahwa resistensi
insulin adalah suatu fenomena kompleks yang tidak
terbatas pada sindrom diabetes. Pada kegemr-rkan dan
kehamilan, sensitivitas insulin jaringan sasaran me-
nlrrlln (walaupun tidak terdapat diabetes), dan kadar
insulin serrrm mungkin meningkat untlrk mengompen-
sasi resistensi insulin tersebut. Oleh karena itu, baik
obesitas maupun kegemukan, dapat menyebabkan ter-
ungkapnya diabetes tipe 2 subklinis dengan me-
ningkatkan resistensi insulin ke suatu tahap yang tidak
lagi dapat dikompensasi dengan meningkatkan
produksi insulin.
Dasar selular dan molekular resistensi insulin
rnasih belum sepenuhnya dimengerti. Terdapat tiga
sasaran utama kerja insulin: jaringan lemak dan otot;
di kedua jaringan tersebut insulin menirigkatkan
penyerapan glukosa, dan hati, tempat insu I in menekan
produksi glukosa. Seperti telah dibicarakan, insulin
bekerja pada sasaran pertama-tama dengan berikatan
dengan reseptomya. Pengaktifan reseptor insulin me-
micu serangkaian respons intrasel yang memengaruhi
jalur metabolisme sehingga terjadi translokasi r-rnit
transpor glukosa ke membran sel yang memudahkan
penyerapan glukosa. Pada prinsipnya, resistensi in-
sulin dapat te4adi di tingkat reseptor insulin atau di
salah satu jalur sinyal (pascareseptor) yang diaktifkan
oleh pengikatan insulin ke reseptornya. Pada diabetes
tipe 2, jarang terjadi defek kualitatif atau kuantitatif
dalam reseptor insulin. Oleh karena itu, resistensi in-
sulin diperkirnkqn terutamn berpernn dnlnm pem-
bentuknn sinynl pascnreseptor.
Untuk memahami dasar resistensi insulin, perlu
ditekankan adanya hubungan antara kegemukan dan
diabetes tipe 2. Seperti telah dinyatakan, obesitas
berkaitan dengan resistensi insulin walaupun tidak
terdapat diabetes. Oleh karena itu, tidaklah mengheran-
kan bahwa obesitas ndslnh snlnh satu faktor risiko
lingkungan yang penting dalnm pntogenesis disbetes
tipe 2, dan diperkirakan berperan penting dalam
meningkatnya insidensi diabetes bentuk ini pada anak.
Untungnya, bagi banyak orang kegemukan dengan dia-
betes, penurunan berat dan olahraga dapat memulih-
kan resistensi insulin dan gangguan toleransi glukosa,
 724. BAB 17 PANKREAS

terutama pada awal perjalanan penyakit saat produksi
insulin belum banyak terpengaruh.
- Bagaimana kegemukan berkaitan dengan resistensi
insulin? Penelitian terakhir menunjukkan bahwa
jaringan lemak bukanlah sekadar tempat penimbunan
untuk trigliserida tetapi merupakan suitu jaringan
"endotrin" aktif yang dapatberdialog denganotot Jan
hati (dua jaringan sasaran insulin yur,g perrtir,g). Efek
adiposit jarak-jauh ini terjadi melalui zat perantara
yang dikeluarkan oleh sel lemak. Molekul ini meliputi
faktor nekrosis tumor (TNF), asam lemak, leptin,ian
suatu faktor baru yang disebutresistin TNF, yang lebih
dikenal karena efeknya pada peradangan dan imuni_
tas, disintesis di adiposit dan mengalami ekspresi
berlebihan dalam sel lemak orang ya.,g kegemutan.
TNF menyebabkan resistensi insulin dengan meme_
ngaruhi jalur-jalur sinyal pascareseptor. pada ke_
gemukan, kadar asam lemakbebas lebihtinggi daripada
normal, dan asam lemak ini meningkatkan resistensi
insulin melalui mekanisme yang belum sepenuhnya
diketahui. Leptin adalah suatu hormon adiposit yang
menyebabkan obesitas hebat dan resistensi insulin
pada hewan pengerat yang tiCak memiliki gennya (Bab
8). Pengembalian leptin ke hewan ini rirengurangi
obesitas dan, secara independen, resistensi insulin;
karena itu, tidak seperti TNF, leptin memperbaiki
resistensi insulin. Zat terakhir yang ditemukan dalam
jaringan adiposa adalah resistin, yang diberi nama
demikian karena zat ini meningkatian iesistensi insu_
Sebagai ringkasan, diabetes tipe 2 merupaksn suatu
penynkit kompleks multifaktor yang melibatkun, baik
gnnggunn pengeluaran insulin maupun insensitiaitas
organ sasaran. Resistensi insulin, yang berkaitan erat
dengan obesitas (Gbr. 1Z-10), menimbulkan stres ber_
lebihan pada sel beta, yang akhirnya mengalami ke-
gagalan dalam menghadapi peningkatan kebutuhan
irsulin. Faktor genetik jelas berperan, tetapi bagaimana
faktor ini secara pasti bekerja masih belum diketahui.
Patoge nes i s Kom p t i ka s i D i abetes
Morbiditas yang berkaitan dengan kedua tipe dia_
.betes kronis terjadi
akibat komplilasi, seperti mikro-
angiopati, retinopati, nefropati, ,rrropoii, d.an per_
cepntan nterosklerosis. Dasar komplikasi jangka
panjang ini merupakan subjek bagi sejumlah belar
penelitian. Bukti eksperimen dan ktinis yang adn
mengisyaratkan bqhwa sebagian besnr komplitaii Ats_
betes terjadi akibat gangguan metnbolisme, terutnma
hiperglikemia. Selain itu, adanya hipertensi, yang
sering ditemukan pada pengidap diabetes, ikui ber_
peran dalam aterosklerosis. Bukti paling kuat yang
Obesrtas Tir:z *lid !rr*,:irs:lI
(obat antidiabetes)
I
,n

lin. Resistin dihasilkan oieh sel lemak, dan kadarnya I fl,*iik*tar r **r;u*ll ir'F"i\lt
meningkat pada berbagai model hewan pengerat untuk
obesitas. Penurunan kadar resistin meningkitkan kerja
insulin dan, sebaliknya, pemberian resistin rekombinan
meningkatkan resistensi insulin pada hewan normal.
Yang cukup menarik, efek terapeutik obat antidiabetes
oral tertentu yang digunakan dalam penanganan dia_
betes tipe 2 pada manusia juga mungkin berkaitan
1"lgl" kemampuan obat tersebut memodulasi pro-
duksi resistin. Obat antidiabetes golongan tiazoiidi_ TNF : Resistin
nedion berikatan dengan reseptoi yang disebut per-
oxis,ome proliferator-actiaated receptor y (ppAR_y),
yang
diekspresikan di nukleus sel lemak. Dengan mengikai Peningkatan resistensi
reseptor di adiposit, obat golongan tiazolidinedion me, insulin yang
nempengaruhi
ngendalikan transkripsi resistin atau gen sel adiposa
li-ly" yang memengaruhi resistensi insulin. Diper-
kirakan sinyal PPAR-y dalam mengendalikan resis_ "/l\
a{. Jaringan
lain
te4si insulin ditunjang oleh penelitian terhadap pasien
yang mengalami mutasi loss-of-function di gei ppAn_
pasien ini, yang jarang ditemukan, memper_
T:.Pu:u
lihatkan resistensi insulin dan mengalami diabetes.
Oleh karena itu, pengaktifan reseptor FpAR-y oleh obat
menurunkan resistensi insulin, dan mutasi yang meng_
ganggu pembentukan sinyal ppAR-y menlngkattcan Gambar 17.10
resistensi insulin. Diperkirakan pemahaman yang lebih
Peran sentralsel lemak dalam mengendalikan resistensi insulin.
mendalam tentang jalur-jalur semacam ini dalim sel
Adiposit menghasilkan faktoryang meningkatkan atau menurunkan
lemak dapat menghasilkan sasaran terapeutik baru
resistensi insulin. Obat antidiabeies tertentu memodifikasi resistensi
untuk pengobatan diabetes tipe 2; sebagii salah satu insulin dengan memengaruhi sintesis faktor yang dihasilkan oleh
contoh, obat yang menetralkan kerja resiitin mungkin adiposit melalui peroxisome prot ife rator-activated receptor y (ppAR-
bermanfaat dalam terapi diabetes iipe Z. y) dalam nukleus: TNF, faktor nekrosis tumor.

mengaitkan kelainan metabolik dengan komplikasi
diabetes datang dari temuan bahwa ginjal yang di-
cangkokkan dari donor nondiabetes akan mengalami
lesi nefropati diabetes dalam 3 hingga 5 tahun setelah
transplantasi. Sebaliknya, ginjal dengan lesi nefropati
diabetes memperlihatkan perbaikan jika dicangkokkan
ke resipien normal. Akhirnya, penelitian multisentra
jelas memperlihatkan perlambatan perkembangan
penyulit diabetes jika hiperglikemia dapat dikendali-
kan dengan ketat.
Banyak mekanisme yang mengaitkan hiperglikemia
dengan komplikasi jangka-panjang diabetes telah
dieksplorasi. Saat ini, terdapat dua mekanisme yang
dianggap penting:
1. Glikosilasi nonenzimatik adalah proses pelekatan
glukosa secara kimiawi ke gllgus amino bebas pada
protein tanpa bantuan enzim. Derajat glikosilasi
nonenzimatik ini secara langsung berkaitan de-
ngan kadar glukosa darah. Memang, pengukuran
kadar hemoglobin terglikosilasi (HbA,.) dalam
darah merupakan tambahan penting dalam penata-
laksanaan diabetes melilus, karena pemeriksaan ini
menghasilkan indeks rerata kadar glukosa darah
selama usia eritrosit yaog 120 hari. Produk gliko-
silasi kolagen dan protein lain yang berumur
panjang dalam jaringan interstisium dan dinding
pembuluh darah mengalami serangkaian tata ulang
kimiawi (yang berlangsung lambat) untuk mem-
bentuk irreaersible adaanced glycosylation end
products (AGE), yang terus menumpuk di dinding
pembuluh. AGE memiliki sejumlah sifat kimiawi
dan biologik yang berpotensi patogenik:
@ Pembentuknn AGE pnda protein, seperti kolagen,
menyebabkan pembentukan ikatan-silang di
sntara berbngni polipeptida; hal ini kemudian
dapat menyebnbkan terperangkapnya protein
interstisium dan plasmn yang tidak terglikosi-
lasi. T erperangkapnya lipoprotein densitas
rendah (LDL), sebagai contoh, menyebabkan
protein ini tidak dapat keluar dari dinding
pembuluh dan mendorong pengendapan koles-
terol di intima sehingga terjadi percepatan
aterogenesis (Bab 10). AGE juga dapat meme-
ngaruhi struktur dan fungsi kapiler, termasuk
kapiler di glomerulus ginjal, yang mengalami
,penebalan membran basal dan menjadi bocor.
a iAGE berikatsn dengan reseptor pnda banyak
tipe sel-endotel, monosit, makrofag, limfosit,
dan sel mesangium. Pengikatan ini menimbul-
kan beragam aktivitas biologis, termasuk emi-
grasi monosit, pengeluaran sitokin dan faktor
pertumbuhan dari makrofag, peningkatan
permeabilitas endotel, dan peningkatan prolife-
rasi fibroblas serta sel otot polos serta sintesis
matriks ekstrasel. Semua efek ini berpotensi me-
nyebabkan komplikasi diabetes.
2. Hiperglikemia intrasel disertai gangguon pada
jalur-jalur poliol merupakan mekanisme utama
BAB 17 PANKREAS T 725
kedua yang diperkirakan berperan dalam timbul-
nya komplikasi yang berkaitan dengan hiper-
glikemia. Pada sebagian jaringan yang tidak me-
merlukan insulin untuk transpor gluksoa (misal,
saraf, lerua, ginjal, pembuluh darah), hipergiikemia
menyebabkan peningkatan glukosa intrasel, yang
kemudian dimetabolisme oleh aldosa reduktase
' menj adi so rb it ol, statu poliol, dan akhimya menj adi
fruktosa. Perubahan rni menrmbulkan beberapa efek
yang tidak diinginkan. Penimbrman sorbitol dan
fruktosa menyebabknn peningkatan osmolsritas
intrasel dan influks air dan, akhirnya, cedera sel
osmotik. Di lensa, air yang masuk secara osmotis
menyebabkan pembengkakan dan opasitas. Aktr-
mulasi sorbitol juga mengganggLL pompa ion dan
diperkirakan menyebabknn cedern pada sel
Schwann dan perisit knpiler retins, sehingga terjadi
neuropati perifer dan mikrosneurismn retins.
Sesuai dengan hipotesis ini, inhibisi eksperimental
aldosa reduktase mampu menghambat pembentr-rk-
an katarak dan neuropati.
Patogenesis aterosklerosis yang dipercepat ke-
mungkinan besar bersifat multifaktor. Sekitar sepertiga
sampai separuh pasien memperlihatkan peningkatan
kadar lemak darah, yang diketahui merupakan
predisposisi aterosklerosis, tetapi sisanya juga
memperlihatkan peningkatan predisposisi mengalami
aterosklerosis. Perubahan kualitatif pada lipoprotein,
yang ditimbulkan oleh glikosilasi nonenzimatik yang
berlebihan, dapat memengaruhi perputaran dan peng-
endapan lipoprotein di jaringan. Kadar lipoprotein
densitas rendah (HDL) yang rendah terlihat pada
pasien diabetes tipe 2. Karena HDL merupakan
"molekul pelindung" terhadap aterosklerosis (Bab 10),
hal ini mungkin ikut berperan dalam peningkatan
kerentanan terhadap aterosklerosis. Selain tttt, 40o/"
hingga 70"k pasien dengan diabetes juga mengidap
hipertensi, yang sudah terkenal merupakan faktor
risiko untuk aterosklerosis (Bab 10).
MORFOLOGI DIABETES MELITUS
DAN KOMPLIKASI TAHAP
LA,NJUTNYA
Temuan patologis di pankreas bervariasi dan tidak
selalu mencolok. Perubahan morfologik penting dalam
diabetes berkaitan dengan banyak komplikasi tahap
lanjutnya, karena komplikasi tersebut merupakan pe-
nyebab utama morbiditas dan mortalitas. Onset,
keparahan, dan organ (-organ) yang terkena komplikasi
ini sangat berbeda-beda di antara para pasien. Pada
mereka yang mengendalikan diabetes secara ketat,
onset mungkin tertunda. Namun, pada sebagian besar
pasien, kemungkinan terjadi perubahan morfologik di
arteri (aterosklerosis), membran basal pembuluh halus
(mikroangiopati), ginjal (nefropati diabetes), retina
 726 f BAB 17 pANKREAS

(retinopati), saraf (neuropati), dan jaringan lain setelah

10 hingga 15 tahun. perubahan ini ditemukan pada
*kedua
tipe diabetes. Gambaran singkat skematik dapat
dilihat pada Gambar 1T-1j.
PANKREAS. Lesi di pankreas tidak t<onstan dan jarang
bernilai diagnostik. Perubahan khas lebih sering ber_
", kaitan
dengan diabetes tipe 1 daripada tipe 2. Mungkin
ditemukan satu atau lebih perubahan berikut:
I Berkurangnya jumlah dan ukuran islet paling sering
ditemukan pada diabetes tipe 1, terutama pada pe-
nyakit yang berkembang cepat. Sebagian besar is_
let tampak kecil, tidak menonjol, dan sulit ditemu_
kan. Pada diabetes tipe 2, kerusakan sel beta terjadi
belakangan dan biasanya tidak lebih dari 20%
hingga 50%
t lnfiltrasi leukosit ke islet (insulitis), terutama oleh
limfosit T, ditemukan pada diabetes tipe 1A. Hal ini
mungkin ditemukan pada awal penyakit atau
mungkin sudah terdapat beberapa waktu sebelum
onset penyakit klinis. Distribusi insulitis mungkin
sangat tidak merata. lnfiltrasi eosinofilik juga dapat
ditemukan, terutama pada bayi penderita diabetes
yang meninggal pada masa pascanatal dini.
Dengan mikroskop elektron, mungkin ditemukan
degranulasi sel beta, yang mencerminkan deplesi
simpanan insulin dalam sel beta yang sudah rusak.
Hal ini lebih sering ditemukan pada pasien dengan
diabetes tipe '1A yang baru didiagnosis, saat masih
terdapat beberapa sel beta.
Penggantian islet oleh amiloid pada diabetes tipe
2. Amiloid tampak sebagai endapan merah muda
amorf yang berawal di dan sekeliling kapiler dan
terdapat di antara sel-sel. pada stadium lanjut, islet
mungkin lenyap (Gbr. 17-12), dan juga dapat ditemu_
kan fibrosis. Perubahan ini paling sering terlihat
pada kasus diabetes tipe 2 yang sudah lama. Seperti
telah disebutkan, amiloid pada kasus ini sebagian
terdiri atas fibril amilin yang berasal dari sel beta.

Mikroangiopati
lnfark serebrovaskular
Perdarahan

4'
!'

Retinopati
Hipertensi Katarak
Glaukoma

lnfark miokardium

Aterosklerosis
Gastroparesis

Kerusakan sel islet

Nefrosklerosis
lnsulitis (tipe 1)
G lomeru losklerosis
Amiloid (tipe 2)
Aderiosklerosrs
Pielonefritis
.l
,til
!
Neuropati i
perifer
'/: ./
I,"'," '
/,.,' tJ
I
/1''
''
.; ....:/ ' ,/
':" 't''' /
1
v
I

Neuropati otonom

Gambar 17-11

Komplikasi jangka-pa njang diabetes

 BAB 17 PANKREAS 727
'
saja dengan durasi penyakit, tetapi juga tingginya
tekanan darah. Penyebab dan sifat perubahan vaskular
ini masih belum diketahui pasti. Meskipun pernah
diperkirakan disebabkan oleh hipertensi, yang sering
terjadi pada pasien diabetes, kelainan ini juga dapat
ditemukan pada pasien diabetes yang tidak mengidap
hipertensi. Bahan hialin terdiri atas protein plasma dan
bahan membran basal. Seperti telah disinggung, diper-
kirakan protein plasma menembus ke dalam dinding
arteriol yang sangat permeabel dan terperangkap di
sana.

MIKROANGIOPATI DIABETES. Salah satu gambaran

morfologik paling konsisten pada diabetes adalah pe-
Gambar 17-12 nebalan difus membran basal. Penebalan ini paling
jelas ditemukan di kapiler kulit, otot rangka, retina, glo-
Amiloidosis di sebuah islet pankreas pada seorang laki-laki 65 merulus ginjal, dan medula ginjal. Namun, penebalan
tahun yang telah mengidap diabetes tipe 2 selama 25 tahun (H & ini juga dapat ditemukan pada struktur nonvaskular,
E). seperti tubulus ginjal, kapsul Bowman, saraf perifer, dan
plasenta. Dengan mikroskop cahaya, lamina basal nor-
mal terdiri atas lapisan bahan ekstrasel yang relalif uni-
form dan memisahkan sel parenkim atau endotel dari
stroma jaringan ikat di sekitarnya. Pada pasien diabe-
Lesi serupa mungkin ditemukan pada orang berus.ia tes, lapisan tunggal ini melebar dan kadang-kadang
lanjut nondiabetes, yang tampaknya merupakan digantikan oleh lapisan konsentris bahan hialin yang
bagian proses penuaan normal. terutama terdiri atas kolagen tipe lV. Meskipun
r Peningkatan jumlah dan ukuran islet merupakan membran basal menebal, kapiler pasien diabetes lebih
gambaran khas pada neonatus nondiabetes yang bocor terhadap protein plasma dibandingkan dengan
lahir dari ibu diabetes. Diperkirakan sel islet janin kapiler normal. Mikroangiopati mendasari timbulnya
mengalami hiperplasia sebagai respons terhadap nefropati diabetes dan beberapa bentuk neuropati.
hiperglikemia ibu. Mikroangiopati yang sangat mirip dapat ditemukan pada
pasien nondiabetes usia lanjut, tetapi jarang hingga
SISTEM VASKULAR. Diabetes menimbulkan kerusakan separah pada pasien diabetes kronis.
besar pada sistem pembuluh darah. Semua ukuran
pembuluh terkena, dari aorta hingga arteriol terkecil dan NEFROPATI DIABETES. Ginjal merupakan sasaran
kapiler. Aorta serta arteri ukuran besar dan sedang utama diabetes, dan gagal ginjal hanya dikalahkan oleh
mengalami percepatan aterosklerosis yang parah.
Kecuali keparahannya yang lebih besar dan usia onset
yang lebih dini, aterosklerosis pada pasien diabetes
tidak dapat dibedakan dengan yang terjadi pada pasien
nondiabetes (Bab 10). lnfark miokardium, yang di-
sebabkan oleh aterosklerosis arteria koronaria,
merupakan penyebab tersering kematian pada pasien
diabetes. Secara signifikan, komplikasi ini sama
seringnya terjadi pada pasien diabetes perempuan
dan laki-laki. Sebaliknya, infark miokardium jarang ter-
jadi pada perempuan usia subur nondiabetes. Gangren
ekstremitas bawah, akibat penyakit vaskular tahap
lanjut, hampir 100 kali lebih sering pada pasien diabe-
tes dibandingkan dengan populasi umum. Arteri renalis
yang b'esar juga mengalami aterosklerosis berat, tetapi
efek diabetes yang paling merugikan pada ginjal terjadi
di tingkat glomerulus dan mikrosirkulasi (lihat
pembahasan selanjutnya).
Arteriolosklerosis hialin, lesi vaskular yang berkait-
an dengan hipertensi (Bab 10), lebih prevalen dan lebih
parah terjadi pada pasien diabetes daripada orang Gambar 17-13
nondiabetes, tetapi kelainan ini tidak spesifik untuk dia-
betes dan mungkin ditemukan pada pasien non- Arteriolosklerosis hialin. Perhatikan arteriol aferen yang sangat
diabetes usia lanjut tanpa hipertensi. Kelainan ini menebal dan berkelok-kelok di ginjal. Tampak jelas sifat amorf dinding
mengambil bentuk penebalan hialin amorf dinding vaskular yang menebal. (Periodic acid-Schiff .) (Sumbangan Dr.
arteriol, yang menyebabkan lumen menyempit (Gbr. 17- M. A. Venkatachalam, Department of Pathology, University of Texas
13). Pada pasien diabetes, kelainan ini berkaitan tidak Health Science Centerat SanAntonio, SanAntonio, TX.)
728 I BAB 17 PANKREAS
infark miokardium sebagai penyebab kematian pada
penyakit ini. Ditemukan tiga kelainan penting: (1) lesi
glomerulus; (2) lesi vaskular ginjal, terutama arterio-
losklerosis; dan (3) pielonefritis, termasuk papilitis
nekroti kans.
Lesi glomerulus terpenting adalah penebalan
membran basal kapiler, glomerulosklerosis difus, dan
glomerulosklerosis nodular (lesi Kimmelstiel-Wilson).
Membran basal kapiler glomerulus menebal di seluruh
panjangnya. Perubahan ini sudah dapat dideteksi
dengan mikroskop elektron dalam beberapa tahun on-
set diabetes, kadang-kadang tanpa disertai perubahan
pada fungsi ginjal.
Glomerulosklerosis difus terdiri atas peningkatan
difus matriks mesangium disertai proliferasi sel
mesangiun dan hampir selalu disertai penebalan
membran basal. Kelainan ini ditemukan pada sebagian
besar pasien yang telah mengidap penyakit lebih dari
10 tahun. Setelah glomerulosklerosis menjadi semakin
nyata, pasien memperlihatkan gejala sindrom nefrotik
(Bab 14), yang ditandai dengan proteinuria, hipoalbu-
minemia, dan edema.
Glomerulosklerosis nodular adalah lesi glomeru-
lus yang memperlihatkan gambaran khas berupa
endapan mirip-bola matriks berlapis di dalam inti
mesangium lobulus (Gbr. 17-14). Nodus ini cenderung
terbentuk di bagian perifer glomerulus, dan karena
timbul di dalam mesangium, nodus-nodus ini men-
dorong gelungan kapiler glomerulus semakin ke tepi.
Gelungan kapiler ini sering membentuk halo di sekitar
nodus. Perubahan khas ini disebut lesi Kimmelstiel-
Wilson, berdasarkan orang yang pertama kali menjelas-
kannya. Glomerulosklerosis nodular terjadi secara acak
di seluruh ginjal dan mengenai glomerulus dan lobu-
lus secara acak di dalam suatu glomerulus. Pada
penyakit tahap lanjut, terbentuk banyak nodus di dalam
satu glomerulus, dan sebagian besar glomerulus
terkena. Endapan ini positif pada pewarnaan dengan
periodic acid-Schiff dan mengandung mukopoli-
sakarida, lemak, dan fibril serta serat kolagen, seperti
endapan matriks pada glomerulosklerosis difus.
Karena tubulus mendapat perfusi dari pembuluh
yang berasal dari arteriol eferen glomerulus, glomerulo-
sklerosis tahap lanjut menyebabkan iskemia tubulus
dan fibrosis interstisium. Selain itu, pasien dengan
glikosuria yang tidak terkendali dapat menyerap ulang
glukosa dan menyimpannya sebagai glikogen di epitel
tubulus. Perubahan ini tidak memengaruhi fungsi tubu-
lus.
_ Aterosklerosis dan arteriolosklerosis ginjal
hbnyalah sebagian dari keterlibatan sistemik pem-
buluh darah pada oasien diabetes. Ginjal adalah salah
satu organ yang paling sering dan paling parah terkena;
namun, perubahan di arteri dan arteriol serupa dengan
yang ditemukan di seluruh tubuh. Arteriolosklerosis
hialin tidak saja memengaruhi arteriol aferen, tetapi
juga arteriol eferen. Arteriolosklerosis eferen ini jarang
ditemukan pada orang yang tidak mengidap diabetes.
Pielonefritis adalah peradangan akut atau kronis
ginjal yang biasanya berawal di jaringan intersiisium,
kemudian menyebar untuk memengaruhi tubulus dan,
pada kasus ekstrem, glomerulus. Bentuk akut dan
kronis penyakit ini terjadi, baik pada pasien nondiabeies
maupun diabetes; bentuk-bentuk ini dijelaskan secara
lebih rinci di Bab 14. Namun, penyakit peradangan ini
lebih sering terjadi pada pasien diabetes daripada pada
populasi umum, dan sekali terkena, pasien diabetes
cenderung mengalami kelainan yang lebih parah. Salah
satu pola khusus pielonefritis akut, papilitis nekroti-
kans, jauh lebih prevalen pada pengidap diabetes
daripada pasien nondiabetes. Seperti diisyaratkan oleh
namanya, papilitis nekrotikans merupakan nekrosis
akut pada papila ginjal, yang dijelaskan pada Bab 14.
Meskipun lesi ini tidak terbatas pada pasien diabetes,
pasien diabetes rentan mengalaminya, karena
kombinasi iskemia akibat mikroangiopati dan me-
ningkatnya kerentanan terhadap infeksi bakteri.
Lesi sklerotik pada glomerulus merusak fungsi
ginjal dan merupakan bentuk yang berpotensi me-
nyebabkan kematian pada nefropati diabetes.
Glomerulosklerosis nodular ditemukan pada sekitar
10% hingga 35% pasien diabetes dan merupakan
penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Seperti
pada glomerulosklerosis difus, kemunculan kelainan
ini berkaitan dengan durasi penyakit meskipun juga
dipengaruhi oleh latar belakang genetik. Tidak seperti
bentuk difus, yang juga mungkin ditemukan pada usia
lanjut dan hipertensi, glomerulosklerosis bentuk nodu-
lar, untuk kepentingan praktis, menunjukkan diabetes.
Baik bentuk difus maupun bentuk nodular glomerulo-
sklerosis, menimbulkan iskemia yang dapat menyebab-
kan terbentuknya jaringan parut halus di ginjal, yang
ditandai dengan permukaan korleks berbutir halus (Gbr.
17 -1 5).
KOMPLIKASI MATA PADA DIABETES. Gangguan peng-
lihatan, kadang-kadang hingga buta total, merupakan
salah satu konsekuensi diabetes kronis yang ditakuti.
Penyakit ini merupakan penyebab keempat tersering
kebutaan didapat di Amerika Serikat. Kelainan mata
dapat berupa retinopati, pembentukan katarak, atau
Gambar 17-14
Glomerulosklerosis nodular pada seorang pasien dengan diabetes
lama. (Sumbangan Dr. Lisa Yerian, Department of Pathology, Uni-
versity of Chicago.)
 BAB 17 PANKREAS T 729

glaukoma. Retinopati, yaitu pola tersering, terdiri atas

serangkaian perubahan yang bersama-sama dianggap
oleh banyak ahli oftalmologi sebagai hampir diagnostik
untuk penyakit. Lesi di retina memperlihatkan dua
bentuk: retinopati nonproliferatif (latar belakang) dan
reti nopati prol iferatif.
Retinopati nonproliferatif terdiri atas perdarahan
intraretina atau praretina, eksudat retina, mikroaneuris-
ma, dilatasi vena, edema, dan, terpenting, penebalan
kapiler retina (mikroangiopati). Eksudat retina mungkin
bersifat "lunak" (mikroinfark) atau "keras" (endapan
lemak dan protein plasma) (Gbr. 17-'16). Mikro-
aneurisma adalah dilatasi sakular diskret di kapiler
koroid retina yang tampak di bawah oftalmoskop
sebagai titik-titik merah kecil. Dilatasi cenderung terjadi
di titik fokus perlemahan, yang terjadi akibat hilangnya
perisit. Edema retina mungkin terjadi akibat peningkatan
berlebihan permeabilitas kapiler. Yang mendasari
semua perubahan ini adalah mikroangiopati, yang
diduga menyebabkan lenyapnya perisit kapiler sehingga
terjadi terbentuk titik-titik perlemahan struktur kapiler.
Gambar 17-X 6
Apa yang disebut sebagai retinopati proliferatif
adalah suatu proses neovaskularisasi dan fibrosis.
Retinopati d iabetes. Ga mbaran fund us memperlihatkan daera h
Lesi ini dapat menlmbulkan akibat serius, termasuk perdarahan praretina yang luas di bawah diskus optikus; titik-titik
kebutaan, terutama jika mengenai makula. Perdarahan
pucat mencerminkan eksudat disisi kjri. Di sisi kanan diskus optikus
vitreosa dapat terjadi akibat ruptur kapiler yang baru
terda pat neovaskula risasi. (Sumba ngan Dr. Rajiv Anand, Texas
terbentuk; organisasi perdarahan kemudian dapat me-
Retina Associates, Dallas. )
narik retina dari lapisan di bawahnya (ablasio retina).

NEUROPATI DIABETES. Sistem saraf sentral dan perifer

juga terkena oleh diabetes. Pola keterlibatan yang pa-

ling sering terjadi adalah neuropati perifer simetris di

ekstremitas bawah yang mengenai, baik fungsi motorik
maupun sensorik, tetapi terutama yang terakhir. Bentuk
lain adalah neuropati otonom, yang menyebabkan
gangguan fungsi usus dan kandung kemih dan kadang-
kadang impotensi seksual, dan mononeuropati diabe-
tes, yang mungkin bermanifestasi sebagai kaki lunglai
(footdrop), tangan lunglai (wristdrop), atau kelumpuhan
saraf kranialis. Kelainan saraf dapat disebabkan oleh
mikroangiopati dan meningkatnya permeabilitas kapiler
yang memperdarahi saraf serta oleh kerusakan akson
langsung karena perubahan metabolisme sorbitol (telah
dibahas).
Otak, bersama bagian tubuh lain, mengalami mikro-
angiopati yang luas. Kelainan mikrosirkulasi ini dapat
menyebabkan degenerasi neuron generalisata. Selain
itu, terdapat predisposisi terjadinya infark serebro-
vaskular dan perdarahan otak, mungkin berkaitan
dengan hiperiensi dan aieroskiei'osis yang ditemukan
pada pasien diabetes. Kelainan degeneratif juga dapat
terjadi di medula spinalis. Tidak satu pun kelainan saraf,
termasuk neuropati perifer, bersifat spesifik untuk
penyakit ini.
Garnbar 17-1 5

Nefrosklerosis pada seorang pasien dengan diabetes lama. Ginjal

dibelah untuk memperlihatkan baik transformasi difus permukaan
(klri) maupun penipisan mencolok jaringan korteks (kanan).
Gambaran lain adalah depresi iregular, akibat pielonefrrtis, dan
kadang-kadang kista korleks (kanan jauh).
Gambaran Klinis. Gambaran klinis diabetes
melittts yang sangat beragam sulit diuraikan secara
singkat. Hanya beberapa pola khas yang disajikan di
sini.
 730 T BAB 17 PANKREAS
Diabetes tipe lA,yangumllmnya mulai timbul pada
usia 35 tahun, didominasi oleh poliuria, polidipsia,
polifagia, penumnan berat, dan ketoasidosis-semua-
nya terjadi akibat gangguan metabolik. Karena insulin
adalah hormon anabolik r_rtama dalam tubuh, clefisiensi
insttlin tidak snjn memengnruhi metnbolisme
/hrkosn,
.tetapi jtLgn metnbolisme lemsk dnn proteii. pada
defisiensi insnlin, asimilasi glukosa ke dalam otot dan
jaringan lemak sangat berkurang afau tidak terjadi.
Glikogen tidak lagi disimpan di hati dan otot, bahkan
cadangan glikogen tersebut berkurang akibat gliko-
genolisis. Kemudian, terjadi hiperglikemia puasi dan
glikosuria yang parah. Glikosuria menyebabkan diure-
sis osmotik sehingga terjadi politrrin serta keluarnya
air dan elektrolit (Na*, Kn, Mg*r, pO.,-) dalam jumlah
besar (Gbr. 77-17). Pengeluaran air obligat melalui
ginjai, disertai hiperosmolaritas akibat meningkatnya
kadar glukosa di dalam darah, cenderung mengr-rrangi
air intrasel dan merangsang osmoreseptor di pusit
haus di otak. Oleh karena itu, timbul rasa haus-yang
heb at (poli dipsin). Pad a defisiensi insulin, keseirnbang--
an bergeser dari anabolisme yang didorong insulin
menjadi katabolisme protein dan lemak. Terjadi
proteolisis, dan asam amino giukoneogenetik dibersih-
kan oleh hati dan digunakan untuk membentuk
glukosa. Katabolisme protein dan lemak cendertrng
menimbulkan keseimbangan energi negatif dan
penurunan berat, yang sebaliknya menimbulkan
peningkatan nafsu makan (polifttgin) sehingga terjadi
gejala klinis klasik diabetes. Kombinasi poiifagia dan
penlrrunan berart merupakan suatu paradoks dan
seyogianya sel.aiu menimbulkan kecurigaan akan
kemr.rngkinan diabetes (atau tirotoksikosis, Bab 20).
Pada pasien dengan diabetes tipe 1A., untuk
mengatur kadar glukosa sering diperhrkan penyuntik-
an berulang berbagai jenis insulin setiap hari. pe-
ngendalian glukosa mr_rngkin sr_rlit dicapai (brittle dia-
befes) karena kadar glukosa darah cukup peka
terhadap insnlin yang diberikan, penyimpangan dari
aslrpan sehari-hari, aktivitas fisik yang tidak lazim,
infeksi, atau bentuk stres lainnya. Kurangnya asllpan
cairan atau muntah dapat dengan cepat menyebabkan
gangguan signifikan keseimbangan cairan dan
elektrolit. Oleh karena itu, para pasien ini rentan, di
satn pihak, terhadap sernngan hipergtitentia dan, di
pihak lain, lcetonsidosis. Penytttit ynng ternkhir ini
hrynpir terjadi secnrn ekskltrsif pnda dinbetes tipe 1A
dnn disebnbknn oleh defisiensi berot instLlin d.isertsi
peningkntan retatii ntnu nbsottLt glukngon (lihat Gbr.
\7-17). Defisiensi insulin menyebabkan penguraian
besar-besaran simpanan lemak sehingga kadar asam
lemakbebas meningkat. Oksidasi asam lemakbebas di
dalam hati melah-ri asetil koenzim A menghasilkan
benda-benda keton (asam asetoasetat dan asam [3-
hidroksibtrti r at). Gh rlw goi? mempercepat oksid asi asam
lemak ini. Kecepatan pembentukan benda keton dapat
melampaui kecepatan pemakaian asam asetoasetat
dan asam B-hidroksibutirat oleh otot dan jaringan lain
sehingga terjadi ketonemia dan ketonuria, Jika ekskresi
keton melahri urin terganggu akibat dehiclrasi, kon-
sentrasi ion hidrogen plasma meningkat dan terjadi
ketoasidosis metabolik sistemik. pembebasan asam
amino ketogenik oleh kataboiisme protein memper-
parah keadaan ketotik" Seperti telah dibahas, paiier-,
diabetes rentan terhadap infeksi jenis tertentu. I(arena
stres infeksi meningkatkan kebutuhan insnhn, infeksi
serin g memicu ketoasidosis diabetes.
Pasien dengan diabetes tipe 2 juga dapat memper-
_
lihatkan gejala poliuria dan polidipsia, tetapi rrmunr-
nya mereka asimtomatik. Para pasien ini umumnya
berusia lebih tua (>40 tahun). Namun, penyakit ini
dapat timbul kapan saja pada orang dengan obesitas,
termasnk anak-anak" Pada beberapa kasus, pasien me-
meriksakan diri karena keluhan tubuh 1emah atau
penlrrlrnan berat yang tidak diketahui sebabnya.
Namun, diagnosis Ltmnmnya dilakukan melalr-ri
pemeriksaan darah atau urine rutin pada pasien
asimtomatik. Meskipun pasien dengan diabetes tipe 2
juga mengalami ganggrlan metabolisme, namlln
ganggrlan ini lebih mudah dikendalikan dan lebih
ringan. Pada keadaan dekompensasi, para pasieu ini
mengalami konts nonlcetotik hipe rosrnolnr, snatn
sindrom yang ditimbulkan oleh dehidrasi berat akibat
diuresis hiperglikemik berkepanjangan pada p;rsien
yalg kurang minum unLlrk mengompensasi pengeL_rar-
an urine. Biasanya, pasien berusia lanjut, menderita
disabilitas akibat stroke atau infeksi yang memperparah
hiperglikemia, dan mengalami keterbatasan gerak
sehingga kurang dapat memperoleh air. Tidak adanya
ketoasidosis dan gejalanya (mual, mrrntah) sering
menunda pasien mencari pertolongan medis hir-rgga
terjadi dehidrasi berat.
Pada kedua bentuk diabetes jangka-panjang, Droses
aterosklerotik seperti infark miokardir,rm, cerebrartns-
culnr ncciden f, gangren tungkai, dan inslrfisiensi ginjai
merupakan kompllkasi paling berbahaya dan sering.
Pasien diabetes juga memperlihatkan peningkatan
kerentanan terhadap mikroba tertentu. Berbeda dengan
pendapat umum, tidak teryadi peningkatan generalisata
kerentanan terhadap semua infeksi. Infeksi yang sering
adalah infeksi kulit, paru, dan saluran kemih. Infeksi
oleh mikroba tertentn, misalnya vang menyebabkan
mukormikosis, terutama terjadi pada pasien diabetes.
Infeksi ini menyebabkan kematian pada sekitar 5%
pasien diabetes. I(erentanan ini memiliki dasar multi-
faktor, termasuk gangguan ftingsi leukosit dan kurang-
nya aliran darah karena penyakit pernbulr,rh darah.
Fagositosis cian aktivitas bakterisiciai neutrofii juga
terganggu. Infeksi ringan di jari kaki dapat menladi
awal dari serangkaian proses penyulit (gar-rgren,
bakterernia, dan pneuinonia) yang berakhir pada
kematian.
Pasien dengan diabetes tipe 1 lebih besar ke-
mungkinannya meninggal akibat penyakit mereka
daripada pasien dengan diabetes tipe 2. Penyebab
kematian adalah infark miokardium, gagal ginjal,
penyakit serebrovaskular, penyakit jantung atero-
sklerotik, dan infeksi, diikr-rti oleh sejr-rmlah besar
 BAB 17 PANKREAS T 731

-t!..f..].,, .....
i*-j'*';.{,;r;i'
i;1 I f*\j.
{_.1*G;4j'.
lsret Lanserhans

+
Kerusakan sel beta

+
DEFISIENSI INSULIN

+
Menyebabkan berkurangnya penggunaan
glukosa oleh jaringan +
tumpih ke darah

-.\
\..
\ \\
\\\\
\
\
\'t
Otot
I
+ ii
Meningkatnya
kataboljsme protein
(asam amino)
I
ti
lt
il

\
lt
ii
\ti. ,f
iv1
\-,-;-\ "
/t"

Ginjal

il
1i

Ketonuria
Glikosuria

\ I
I PoLruRrA
\ l

\-- I
DEPLESI VOLUME

*
f;ol'pr"srA*l

Gambar'|'7-17

Rangkaian gangguan metabolisme pada diabetes melitus tipe 1. Defisiensi absolut insulin
menimbulkan keadaan katabojik, yang berakhlr
pada ketoasidosis dan deplesi volume yang berat. Keduanya menyebabkan gangguan
susunan saraf pusat yang cukup parah sehingga
terjadi koma dan, jika tidak diobati, kematian.
 732 I BAB 17 PANI<REAS

penyrilit lain yang lebih sering terjadi pada pasien dia-

betes daripada pasien nondiabetes (misal, gangren di
ekstremitas). Hipoglikemia dan ketoasidosis saat ini
jarang menjadi penyebab kematian.
Seperti telah diutarakan pada awal bab, penyakit
ini masih menjadi 10 penyebab kematian tertinggi di
Amerika Serikat. Diharapkan bentuk terapi yang lebih
baru dapat menyembuhkan diabetes melitus atau me-
mr.rngkinkan diagnosis dan dilakukannya intervensi
sebelum onset hiperglikemia klinis. Saat ini, pe-
ngendalian hiperglikemia dan tekanan darah secara
ketat masih merupakan harapan terbaik untuk men-
cegah komplikasi diabetes yang mematikan tersebut.

Tumor Sel lslet

Tumor sel islet pankreas jarang ditemukan di-
bandingkan dengan tnmor pankreas eksokrin. Tumor
sel islet mungkin terbenam di dalam substansi
pankreas atau timbul di jaringan peripankreas. Turnor
ini memiliki gambaran yang mirip dengan padanan-
nya, tumor karsinoid, yang ditemukan di tempat lain
di sepanjang saluran cerna (Bab 15). Meskipun
keduanya sama-sama berasal dari sistem nellro-
endokrin, tumor sel islet memiliki kecendemngan
menghasilkan hormon pankreas. Namun, beberapa
tumor sel islet sama sekali tidak fungsional. Di antara
banyak sindrom klinis yang berkaitan dengan tumor
sel islet, hanya tiga yang cukup sering sehir-rgga layak
dijelaskan: (1) hiperinsulinisme, (2) hipergasti.inemia
dan sindrom Zollinger,Ellison, serta (3) neoplasia
endokrin multipel. Yang terakhir dari ketiganya
ditandai dengan timbuJnya tumor di beberapa kelenjar
endokrin dan diuraik;in pada Bab 20.
HtPERtNSULtNtSME (tNSULtNOMA)
Beberapa tnmor sel islet mengeluarkan insr-rlin
sehingga menyebabkan hipoglikemia. pasien dengan
tumor ini memperlihatkan gejala neuropsikiatrik
seperti rasa cemas, kebingungan, dan kadang-kadang
stupor. Serangan hipoglikemik dipicu oleh puasa atalr
olahraga dan cepat pulih dengan pemberian gh-rkosa
atau dengan makan. Temnan laboratorium yang
penting adalah hipoglikemia dan kadar insulin darah
yang tinggi. Tumor sel islet yang menimbulkan gef ala
semacam ini disebut instilinomn.
MORFOLOGI
lnsulinoma paling sering ditemukan di dalam pankreas
dan biasanya jinak. Sebagian besar bersifat soliter
meskipun juga dapat ditemukan tumor multipel atau
Tumor sel islet pankreas dengan garis tengah kurang dari 1 cm
pada fokus flbrosis pankreas. Meskipun berukuran kecil, tumor ini
menimbulkan gejala hipoglikemia.
tumor ektopik terhadap pankreas. Karsinoma bona fide,
yang hanya membentuk sekitar'10% kasus, didiagnosis
berdasarkan invasi lokal dan metastasis jauh. Tumor
soliter biasanya berupa nodus kecil (garis tengah
sering <2 cm), berkapsul, berwarna pucat hingga
merah-cokelat, dan dapat terletak di mana saja di
pankreas (Gbr. 17-18). Secara histologis, tumor jinak
ini tampak seperti islet raksasa yang mempertahankan
genjel-genjel sel normal. Lesi ganas tidak banyak
memperlihatkan anaplasia dan bahkan kadang-kadang
berkapsul. Pada pemeriksaan imunohistokimia, insu-
lin dapat ditemukan di sel tumor. Di bawah mikroskop
elektron, sel beta neoplastik, seperti padanannya yang
normal, memperlihatkan granula bulat yang me-
ngandung kristal padat poligonal atau rektangular yang
terpisah dari membran pembungkusnya oleh suatu
halo. Perlu diperhatikan bahwa granula mungkin ditemu-
kan meskipun tidak ditemukan aktivitas hormon yang
secara klinis bermakna.
Hiperplasia difns islet dapat ditemukan pada
neonatus yang lahir dari ibu diabetes. Paljanan berke-
panj angan ke hiperglikemia ibu tampaknya menrpakan
d.lsar terberrttrknya Iesi ini.
Terdapat banyak penyebab lain hipoglikemia selain
tumor sel islet. Diagnosis banding untr-rk kelainan
metabolik yang tidak lazim ini meliputi keadaan,
seperLi sensitivitas insulin, penyakit hati difus,
glikogenosis heredi ter, dan sekresi in stLl in,l ike gr ut) tl1
fnctor 2 (IGF-2; faktor pertumbr.rhan mirip-insulin 2)
oleh fibrosarkoma atau fibroma retroperitoneltm
tertenhr. Hipoglikemia secara sengaja akibatpenwrntik-
an insulin yang dilaklrkan sendiri jr-rga jangan
dilupakan.

SINDROM ZOLLINGER-ELLISON
(GASTRTNOMA)
Hipersekresi glukagon yang berlebihan biasanya
disebabkan oieh tumor penghasil gastrin (gastrinomn),
yang sama besar kemungkinannya timbul di duode-
num dan jaringan peripankreas dengan di pankreas.
Zollirger dan Ellison adalah orang-orang yang
pertama memperhatikan keterkaitan lesi sel islet
pankreas dengan hipersekresi asam lambung dan
ulkus peptik yang parah. Ulkus terdapat pada 90o/,'
hingga 95% pasien; rasio tilkus duodenum terhadap
lambung adalah 6:1 (Bab 15).
MORFOLOGI
Gastrinoma mungkin timbul di pankreas, regio peri-
pankreas, atau dinding duodenum. Lebih dari separuh
tumor penghasil gastrin bersifat invasif secara lokal atau
telah bermetastasis saat didiagnosis. Pada beberapa
kasus, ditemukan banyak tumor penghasil gastrin pada
pasien yang juga mengidap tumor lain (neoplasia
endokrin multipel 1; Bab 20). Seperti tumor penghasil
insulin di pankreas, tumor penghasil gastrin secara
histologis polos dan jarang memperlihatkan anaplasia
yang nyata.
Pada kasus klasik sindrom Zollinger-Ellisory hiper-
gastrinemia merangsang sekresi asam lambung secara
berlebihan, yang kemudian menyebabkan ulkus peptik.
Ulkus duodenum dan lambung, kadang-kadang multi-
pel, identik dengan yang ditemukan pada populasi
umum; ulkus ini berbeda hanya pada kesulitannya
disembuhkan dengan terapi biasa. Selain itu, ulkus juga
dapat terjadi di lokasi yang tidak lazilrt, seperti je-
junum; jika ditemukan ulkus jejunum yang sulit diatasi,
sindrom Zollinger-Ellison periu dipertimbangkan
dalam diagnosis. Lebih dari 50% pasien menderita
diare, dan pada30% gejala ini merupakan gejala awal.
Terapi sindrom ZolIinger-Ellison adalah pe-
ngendalian sekresi asam lambung dengan inhibitor
pompa proton dan eksisi neoplasma. Reseksi total
neoplasma akan menghilangkan sindrom. Pasien
dengan metastasis ke hati mengalami pemendekan
bermakna usia harapan hidup; pertumbuhan tumor
yang progresif biasanya menyebabkan kegagaian hati
dalam 10 tahun.
BAB 17 PANKREAS T 733
BIB LIOG RAFI
Pankreas Eksokiln
Bhatia M, et al: Inflammatory mediators in acute pancreati-
tis. J Pathol 190:11,7,2000. (Pembahasan tentang keter-
kaitan antara mediator peradangan, se1 radang, dan se1
asinus pankreas.)
Durie PR: Pancreatitis mutations of the cystic fibrosis gene.
N Engl J Med339:687,1998. (Editorial ringkas mengen.ri
hr-rbungan antara mutasi CFTR dan pankreatitis.)
Karne S, Gorelick FS: Etiopathogenesis of acute pancreatitis.
Surg Clin North Am 79:699,1999. (Menyajikan konsep
pengaktifan intrasel proenzim asinus.)
Steer ML: Recent insights into the etiology and pathogen-
esis of acute biliary pancreatitis. Am J Radiol 1.64:8L7,
1995. (Ringkasan tentang peran batu empedu sebagai
penyebab pankreatitis.)
Steer ML, et a1: Chronic pancreatitis. N Engl Med332:7482,
J
1995. (Ulasan seimbang tentang aspek klinis dan
patogenik pankreatitis kronis.)
Ulrich CD: Gror,vth factors, receptors and molecular alter-
ations in pancreatic cancer: putting it all together. Med
Clin North Arn 84:697, 2000. (Pembahasan singkat
mengenai peneliiian molekular terakhir pada karsinoma
pankreas.)
Whitcomb DC: Genetlc predisposition to acute and chronic
pancreatitis. Med Clin North Am 84:531,2000. (Laporan
lengkap mengenai mutasi pada tripslnogen yang me-
nyebabkan pankreatitis heredlter.)
Pankreas Endokrin
Atkinson MA, Eisenbarth GS: Type 1 diabetes: ne\,\,- perspec-
tives on disease pathogenesis and treatment. Lancet
358.22I,2001. (Ulasan yang sangat baik tentang faktor
genetik, lingkungan, dan imunologik sebagai penyebab
diabetes tipe 1A.)
Benoist B, Mathis D: Autoimmunity provoked by infection.
How good is the case for T cel1 epltope mimicry? Nat
Immunol 2:797, 2001. (Pembahasan terincl mengen.ri
mimikri molekular versus pengaktifan bystnnder dalam
peran infeksi sebagai penyebab penyakit autoimun.)
Capella C, et al: Revised classification of neuroendocrine
tumours of the lung, pancreas, and gut. Virchows Arch
425:517,1995. (Ulasan yang singkat tetapi cerdas tentang
konsep terakhir dalam patobiologi sistem neLlro-
endokrin.)
FlierJS: The missing link with obesity? Nature 409:292,2001'.
(Penjelasan mengenai jalur molekular yang mengaitkan
obesitas dengan resistensi insulin.)
Goldfine AB: Type2 diabetes: new drugs new perspectives'
Hosp Pract Sep 15, 2001. (Pembahasan yang sangat baik
mengenai patogenesis diabetes yang diungkapkan oleh
obat terapeutik.)
734 I BAB 17 PANKREAS
Josh N, et al: Primary Care: infection in patients with diabe-
tes mellitus. N Engl J Med 341:1906,1,999. (Ulasan klinis
yang sangat baik mengenai penyulit infeksi pada diabe-
" tes.)
Ostenson C-G: The pathophyslology of type 2 diabetes
mellitus: an overview. Acta Physiol ScandITL:247,200I.
(Ulasan yang baik mengenai defisiensi insulin dan
_ resistensi insulin pada diabetes tipe 2.)
Polonsky S, et al: Non-insulin-dependent diabetes mellitus:
a genetically programmed failure of the beta cell to com-
pensate for insulin resistance. N EnglJ Med334:777,1996.
(Pengkajian terhadap keterkaitan antara patofisiologi
dan genetik pada diabetes melitus tipe 2.)
Polonsky KS, Semenkovich CF: The pancreaiic B ce11 heats
up: UCP2 and insulin secretion in diabetes. Cell 105:705,
2001. (Penjelasan molekular untuk penurunan sintesis
insulin pada diabetes tipe 2.)
Porte D Jr, Kahn S: B cell dysfunction and failure in type 2
diabetes: potential mechanisms. Diabetes 50(Suppl
1):5160, 2001. (Pembahasan mengenai disfungsi sel B dan
peran amilin pada diabetes tipe 2.)
Rocchini AP: Childhood obesity and a diabetes epidemic. N
Engl J Med 346:854,2002 (Editorial yang membahas
epidemi diabetes pada anak yang kegemukan).
Schuit FC, et al: Glucose sensing in pancreatic beta-cells. A
model for the study of other glucose-regulated ce11s in
gut, pancreas, and hypothalamus. Diabetes 50:1, 2001.
(Meringkaskan fisiologi insulin dan fungsi reseptor
glukosa pada sel beta pankreas.)
Saltiel AR: New perspectives into the molecular pathoge-
nesis of type 2 diabetes. Cell 1,04.517,2001 (Pandangan
ilmiah pemahaman modern tentang jaiur-jalur mole-
kr.rlar yang terkena pada diabetes tipe 2.)
Schwartz MW, Kahn SE: Insulin resistance and obesity. Na-
ture 402:860, L999. (Pembahasan mengenai reseptor
PPAR-y, resistensi insulin, dan obesitas.)
Shuldiner AR, Yang R, Gong D: Resistin, obesity, and insulin
resistance-the emerging role of the adipocyte as an
endocrine organ. N Engl J Med 345:7345,2001. (Ulasan
singkat mengenai peran resistin dan leptin dalam diabe-
tes tipe 2 dan obesitas.)
TrudeauJD, et al: Neonatal beta-ce11 apoptosis: A trigger for
autoimmune diabetes? Diabetes 497,2000. (Uiasan me-
ngenai cedera sel beta dalam kaitannya dengan auto-
imunitas.)
Undlien DE, Benedicte AL, Thorsby E: HLA complex genes
in type 1 diabetes and other autoimmune diseases. Which
genes are involved? Trends Genet 17:93,2001(Ulasan
terinci mengenai gen terkaiI-MHC dan kerentanan
terhadap diabetes tipe 1A.)
 T
I Sistem Genitalia
I Laki-Laki
DENNIS K. BURNS, MD

PENIS Sifilis Sekunder

Malformasi Sifilis Tersier
Lesi Peradangan Sifilis Kongenital
Neoplasma Uji Serologik untuk Sifilis
SKROTUM, TESTIS, DAN EPIDIDIMIS Gonore
Kriptorkidismus dan Atrofi Testis Uretritis dan Servisitis Non-gonokokus
Lesi Peradangan Limfogranuloma Venereum
Neoplasma Testis Chancroid (Ulkus Mole)
PROSTAT Granuloma lnguinale
Prostatitis Trikomoniasis
Hiperplasia Nodular Prostat Herpes Simpleks Genital
Karsinoma Prostat lnfeksi Virus Papiloma Manusia (HPV)
PENYAKIT MENULAR SEKSUAL
Sifilis
Sifilis Primer

Gangguan pada sistem genitalia laki-laki mencakup
beragam malformasi, peradangan, dan neoplasma yang
mengenai penis dan skrotum, prostat, serta testis. Pada
bab ini, subdivisi anatomik utama sistem genitalia laki-
laki dibahas sendiri-sendiri karena banyak penyakit
yang dibahas cenderung melibatkan beragam organ
secara cukup selektif. Pengecualian utama terhadap
pengelompokan anatomik ini adalah pembahasan
penyakit menular seksual (STD), yang dijelaskan secara
terpisah karena penyakit ini sering mengenai banyak
sistem. Karena presentasinya di kedtra jenis kelamin
banyak yang mirip, manifestasi beberapa STD pada
perempuan juga disinggung pada bab ini.

735
 736 T BAB 1B SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
PENIS
- Terdapat banyak penyakit kongenital dan didapat
yang mengenai penis. Di sini hanya malformasi,
peradangan, dan neoplasma yang pal.ing sering yang
dibahas. Dari penyakit peradangan yang *erg"r.a1
penis, sebagian adalah STD, yang dibicarakan pada
akhir bab ini.
Malformasi
Malformasi tersering pada penis adalah kelainan
lokasi orifisium uretra distal, yang disebuthipoqtndia
dan epispndin. Hipospndin, yaitu lesi yang tersering
dj antara keduanya, menandakan lubang uretra yang
abnormal di sepanjang aspek ventral penis. Orifiiium
uretra, yang mungkin terletak di mana saja sepanjang
batang penis, kadang-kadang menyempit sehinggi
terjadi obstruksi saluran kemih dan peningkatan risiko
infeksi saluran kemih. Kelainan ini terjadi pada sekitar
1 dari 300 kelahiranhidup bayi laki-laki dan mungkin
disertai oleh anomali genital lain, termasuk hernia
inguinalis dan testis yang tidak turun. Kata epispndia
menunjukkan adanya orifisium uretra di aspek dorsal
penis. Seperti hipospadia, epispadia dapat menyebab-
kan obstruksi saluran kemih bawah; pada kasus yang
lain, kelainan ini dapat menyebabkan inkontinensia
urine.
Lesi Peradangan
Cukup banyak penyakit peradangan pada penis
yang disebabkan oleh STD. Proses peradangan lokal
yang tidak berkaitan dengan STD juga dapat mengenai
penis. Selain itr-r, sejumlah penyakit peradangan
sistemik mungkin menimbulkan lesi di penis.
Kata bnlanilis dan balanopostitis memiliki arti
peradangan lokal di glans penis, atau masing-masing
di glans penis dan prepusium di atasnya. Sebagian
besar kasus terjadi akibat higiene iokal yang buruk
pada laki-laki yang tidak disunat, disertai akumulasi
sel epitel yang terkelupas, keringat, dan debris , yang
disebnt srregmo, danbekerja sebagai iritan lokal. padi
kasus semacam ini, penis distal biasanya membengkak,
merah, dan nyeri tekan; mungkin terdapat discharge
pu5trlen. Fimosis mencerminkan suatu keadaan yang
prepusiumnya tidak dapat dengan mudah ditarik
melewati glans penis. Walaupun dapat terjadi sebagai
anomali kongenital, fimosis rlmumnya terjadi akibat
pembentukan jaringan parr-rt di prepusium sekunder
terhadap episode balanopostitis sebelumnya. Apa pun
penyebabnya, sebagian besar kasus fimosis disertai
tanda-tanda peradangan penis distal. Jika prepusir.rm
stenotik tersebut ditarik secara paksa melewati gians
penis, sirkulasi ke glans dapat terganggu yang me-
nyebabkan kongesti, pembengkakan, dan nyeri di dis-
tal penis, yaitu suatu keadaan yang disebut sebagai
pnrafimosis. Pada kasus yang parah dapat terjadi
retensi urine.
Fungus dapat menginfeksi kulit penis dan skrotum
karena pertumbuhan fungus dipermudah oleh keada-
an lembap hangat di tempat ini dan oleh higiene yang
ktrrang. Kandidiasis genital dapat terjadi pada orang
normal, tetapi lebih sering pada pengidap diabetes
melitus. I(andidiasis biasanya bermanifestasi sebagai
lesi erosif, nyeri, dan sangat gatal yang mengenai glans
penis, skrotum, dan daerah lipatan di sekitamya. Kerok-
an kulit atau spesimen biopsi lesi memperliha tkanbud-
ding yenst (ragi bertunas) dan pseudohifa yang khas
di epidermis sr"rperfisial.
Neoplasma
Sebagianbesar neoplasma penis berasal dari epitel
skuamosa. Karsinoma sel skuamosa penis relatif jarang
ditemukan, membentuk sekitar 0,2\ok dari seruna
kanker pada laki-laki di Amerika Serikat. Sebagian besar
kasr-rs terjadi pada laki-laki yang tidak disunat bemsia
lebih dari 40 tahun. Sejumlah faktor diperkirakan
berperan dalam patogenesis karsinoma sel skuamosa
penis, termasuk higiene yang kurang, sehingga penis
terpajan karsinogen potensial di smegma, dan infeksi
virtrs papiloma manusia (human pnpillomnoinrs, HpV)
subtipe tertentu, terutama tipe 16 dan 18. Pajanan ke
iritan lingkungan, seperti tar dan jelaga, telah lama
diketahui mernpakan faktor penting dalam timbulnya
karsinoma sel skuamosa di skrotum tetapi belum
dibuktikan berperan dalam terjadinya kan ker. penis.
Seperti karsinoma sel skuamosa di tempat lain,
karsinoma penis umumnya didahului oleh rnuncnl-
nya sel ganas yang terbatas di epidermis ,fangdisebut
knrsinomn in sittt. Terdapat tiga varian ntama karsi-
noma in situ, yang semrlanya berkaitan erat dengan
beragam strain HPV. Penyakit Bowen adalah salah satu
bentuk karsinoma in situ di tempat ini yang paling
sering ditemukan. Kelainan ini bermanifestasi secara
makroskopis sebagai lesi soliter mirip-plak di batang
penis. Pemeriksaan histologik memperlihatkan sel yang
secara morfologis ganas di dalam epidermis tanpa
invasi ke stroma di bawahnya (Gbr. 1B-1). Penyaklt
Bowen tidak unik untr-rk penis, tetapi dapat timbul di
permukaan mukosa lain, termasuk vr-rlva dan mr_rkosa
oral. Makna klinis utamanya terletak dalam potensi
menjadi karsinoma sel skuamosa inr.asif, sr_rahr penyullt
yang diperkirakan terladi pada 10% kasus. Penyakit
Bowen juga dilaporkan berkaitan dengan peningkatan
insidensi keganasan viseral. Varian karsinoma in sitn
lainnya adalah eritroplnsin Queyrnt, yang tampak se-
bagai bercak eritematosa di glans penis dan permukaan
mukosa iain, dan papulosis bowenoid, suatti lesi virr"rs
menular seksual yang mengenai batang penis.
Korsinomn sel skunmosa pada penis tampak se-
bagai lesi papular, abu-abu, dan berkrusta paling sering
di glans penis atau prepusium. Pada banyak kasus,
karsinoma menginfiltrasi jaringan ikat di bawahnya

Gambar 18-1
Penyakit Bowen (karsinoma in situ)di penis. Perhatikan membran
basal yang utuh dan sel epitel hiperkromatik displastik dengan
gambaran mitosis tersebar di atas iapisan basal. (Sumbangan Dr.
Jag Bhawan, Boston University School of Medicine, Boston.)
dan membentuk lesi keras yang mengalami ulserasi
denganbatas iregular (Gbr. 18-2). Pada kasus yalg lain,
terutama apa yang disebr.rt sebagai knrsittomr, rteru-
kosc, tumor mungkin tr-rmbuh dengan pola papilaris.
Gambaran histologik biasanl'a adalah gambaran
karsinoma sel sknamosa invasif dengan tepi infiltratif
bergerigi yang tidak dapat dibedakan dari karsinoma
sel skuamosa di tempat lain. Karsinoma verltkosa
ditandai dengan atipia sel yang tidak terlalu mencolok
Gambar 18-2
Karsinoma penis. GIans penis mengalami deformitas oleh massa
padat, infiltratif, dan mengalami ulserasi. (Sumbangan Dr. Kyle
Molberg, Departmentof Pathology, University of Texas Southwesl
ern Medical Center, Dallas.)
BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAI<I 737
'
dan tepi tumor yang membulat, bulbosa, dan dalarn'
Sebagian besar kasus karsinoma pada penis belsifat
indolerr dengan infiltrasi lokal. Metastasis regional
ditemr.rkan pada kelenjar getah bening inguinal pada
sekitar 25% pasien saat diagnosls. Metastasis jatih
relatif jarang ditemtLkan. Angka harapan hidup 5 tahun
keselr-rruhan adalah sekitar 70%.
SKROTUM, TESTIS, DAN
EPIDIDIMIS
i(ulit skrotum dapat mengalami sejr.rmlah proses
peradangan, termasuk infeksijamttr lokal dan derma-
tosis sistemik. Neoplasma di kanttrng skroturn jarang
terjadi. I(nrsinomn sel slcunmosa, yaittr neoplasma
tersering, memiliki makna histolis karena mernpakan
keganasan manusia pcrtama yang diketahui berkaitan
dengan faktor lingkr"rngan, sejak pengamatan Pott
terhadap tingginya insidensi penyakit ini pada pekerja
pembersih cerobong asap. Sejtrmlah penyakit yang
tidakberkaitan dengan testis dan epididimis juga dapat
menyebabkarl pembesaran skrotum. Hidrokcl , pe-
nyebab Lersering pembesaran testis, adalah penimbun-
an cairan serosa di dalam ti"rnika vaginalis. I(elainan
ini dapat tcrjardi sebagai respons terhadap infeksi di
sekit;rr ataLi hrmor, atau mungkin idiopatik. Akumulasi
clarah dan cairan limfe di daiam tunika vaginalis, yang
masirrg-masing disebut henatolcel dan lcilokel, jttga
dapat menyebabkan pembesaran testis. Pada kastis
ekstrem obstruksi limfe, yarrg disebabkan, sebagai
contoh, oleh filariasis, skrotllm dan ekstremitas bawah
dapat sangat membesar, sltatLt keadaan yang disebr"rt
elefnntinsis.
Ganggtran yang lebih penting pada skrotuir
mengenai testis dan struktur adneksanva. Penyakit tes-
tis dapat belsifat kongenital, peradangan, atatt
neoplirstik. Penyakit ini Capat memiiiki banyak
rnani festasi, termasnk infertilitas, atrofi, pembesaran,
dan nyeri loka1. Pembedaan di antara banyak penyakit
ini ;rang han\ra didasarkan pada pemeriksaan fisik,
terntama penyakit yang berkaitan dengan pembesaran
testis, mr.rngkin akan sangat sulit.
Kriptorlcidisrntrs dan Atrofi Testis
Krip torkidismtls meru p a kan /rc.gcgn ! n n p e m t ut n n
tsslls ke dalarn skrotlul. Secara normal, testis tlrnrn
dari rongga coclonlic ke daiam panggul pada br"rlan
ketiga gestasi dan kemudian melalui kanalis ingr"rinalis
ke daiam skrotum selama 2 bulan terakhir kehidr-rpan
intrauterus. Diagnosis kriptorkidistnus sulit ditegakkan
dengan pasti sebelrim usia 1 tahttn, tertttarna pada baf i
prematur karena penlrrLtnan testis secara lengkap ke
dalam skrotum tidak selalu terjadi saat lahir. Sejumlah
faktor termasuk kelainan hormon, kelainan intrinsik
testis, dan rnasalah mekanis (misal, obstruksi kanalis
irrguinalis) dapat mengganggu proses penllrunan nor-
738 T BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
mal ini sehingga terjadi malposisi gonad di mana saja
sepanjang jalur migrasinya. Kriptorkidismus merLlpa-
k4n gambaran umum pada sejumiah sindrom konge-
nital, misalnya sindrom Prader-Willi (Bab 7). Namun,
pada sebagian besar kasus, penyebab kriptorkidismus
tidak diketahr-ri. Kriptorkidismus terjadi pada 0,7'k
sampai 0,8% populasi laki-laki.
MORFOLOGI
Kriptorkidismus sedikit lebih sering mengenai testis
kanan daripada yang kiri. Pada 25% kasus, kelainan ini
bersifat bilateral. Testis yang tidak turun mungkin ber-
ukuran normal pada awal kehidupan, walaupun pada
saat pubertas biasanya sedikit banyak terjadi atrofi. Bukti
mikroskopik atrofi tubulus tampak pada usia 5 hingga 6
tahun, dan pada saat pubertas terjadi hialinisasi, Hilang-
nya tubulus biasanya disertai oleh hiperplasia sel
interstisium (Leydig). Fokus neoplasia sel germina-
tivum intratubulus (dibahas kemudian) mungkin
ditemukan di testis yang tidak turun dan dapat menjadi
sumber terbentuknya tumor di organ ini. Perubahan
atrofik mirip dengan yang ditemukan pada testis yang
tidak turun dapat disebabkan oleh sejumlah penyakit
lain, termasuk iskemia kronis, trauma, radiasi, kemo-
terapi antineoplastik, dan keadaan yang berkaitan
dengan elevasi kronis kadar estrogen (misal, sirosis).
Namun, neoplasia sel germinativum intratubulus tidak
ditemukan pada penyakit yang terakhir ini.
Tidaklah mengejutkan, kriptorkidismus bilateral
menyebabkan sterilitas. Kriptorkidismus unilateral
mungkin disertai atrofi gonad kontralateral yang telah
turun sehingga juga dapat menyebabkan sterilitas.
Selain infertilitas, kegagalan penurunan ini juga di-
laporkan berkaitan dengan peningkatan empat kali
lipat risiko kegoncsnn fesfis. Pasien dengan kriptor-
kidismus unilateral juga berisiko lebih tinggi meng-
alami kanker di testis kontralateral normal yang telah
turun, yang mengisyaratkan adanya kelainan intrilsik,
bukan sekadar kegagalan penurllnan, sebagai pe-
nyebab peningkatan risiko kanker. Penurunan secara
bedah testis yang belum turun ke dalam skrotum
(orkiopeksi) sebelum pubertas dapat menurunkan
kemungkinan atrofi tetapi tidak menjadi fertilitas. Efek
orkiopeksi pada risiko kanker testis masih diperdebat-
kan. Sebagian besar bukti mengisyaratkan bahwa
pasien masih berisiko tinggi setelah orkiopeksi.
Lesi Peradangan
Lesi peradangan di testis lebih sering terjadi di
epididimis daripada di testisnya sendiri. Beberapa pe-
nyakit peradangan yang lebih penting pada testis
berkaitan dengan penyakit kelamin dan dibahas pada
akhir bab ini. Penyebab lain peradangan testis adalah
epididimitis nonspesifik dan orkitis, gondongan, serta
tuberkulosis. Epididimitis nonspesifik dan orkitis
biasanya berawal sebagai infeksi salnran kemih
dengan infeksi asendens sekunder ke testis melalui vas
deferens atau limfe ftiniculus spermaticus. Testis yang
terkena biasanya membengkak dan nyeri tekan serta
mengandung infiltrat peradangan terutama neutrofil.
Orkitis merupakan penyulit infeksi gondongan
(mrLmps) pada sekitar 20ok laki-laki denasa, tetapi
jarang terjadi pada anak. Testis yang terkena tampak
edematosa dan kongestif serta mengandung infiltrat
peradangan terutama limfosit dan se1 prlasma. Kasr-rs
yang parah mungkin menyebabkan kerlLsakan cukup
banyak epitel seminiferosa yang n'renyebabkan atrofi
tubuhrs, fibrosis, dan steriiitas. Sejumlah penyakit,
termasuk infeksi dan cedera antoimnn, dapat mernicn
timbuinya reaksi peradangan granr-rlomatosa di testis.
Dari penyakit tersebut, tuberkulosis adalah yang
tersering. Tuberkulosis testis Ltmllmnva berawal se-
bagai epididimitis, disertai keterlibatan seklrnder tes-
tis. Perubahan histologik berupa reaksi peradangan
granulomatosa dan nekrosis perkijr-ran, identik dengan
yang ditemukan pada tuberkulosis aktif di tempat lain.
Neoplasma Testis
I'leoplasmo testis mertrpnlcon kntLsn terpe.nting
pentbesnrnn testis yong pndat dnn tidnh nyari. lleo-
piasma ini terjadi pada sekitar 2 per 100.000laki-laki,
dengan insidensi pnncak pada usia antara 15 dan 34
tahun. Tnmor testis merupakan suatu kelon-rpok
heterogen neoplasma, 95% dl antaranya berasal dari
sel germinativum. Hampir semua dari kelompok yang
terakhir adalah tumor ganas. Neoplasma yang berasal
dari sel Sertoli atau Leydig (atau keduanya) jarang
ditemukan dan, berbeda dengan tumor yang berasal
dari sel germinativum, biasanya memperlihatkan per-
jalanan penyakit yang jinak. Tnmor nonsel germina-
tivum mungkin ditemukan karena kemampuannya
membentuk dan mengeluarkan hormon steroid yang
menyebabkan kelainan end okrin.
Kausa neoplasma testis masih belum diketahui.
Seperti telah disinggllng, kriptorlcidisnuLs menyebnb-
kan peningkntan pnlittg sedikit empat knli lipot risiho
katker di testis yang tidak tlLrun, serta peningkatan
risiko kanker di testis kontralateral yang turun. Riwayat
kriptorkidismus terdapat pada sekitar 10% kasus
kanker testis. Sindrom yang ditandai dengan
disgenesis /esfis, termasuk feminisasi testis dan sindrom
Klinefelter, juga dilaporkan menyebabkan peningka tan
frekuensi kanker testis. Penelitian sitogenetik berhasil
mengidentifikasi beragam kelainan pada neoplasma
sel germinativum testis, yang tersering adalah iso-
kromosom lengan pendek kromosom 12. Namun, peran
kelainan kromosom dalam patogenesis neoplasma tes-
tis masih belum jelas. Risiko neoplasia meningkat pada

saudara kandung dari pasien kanker testis, meskipun
belum ada keiaian genetik herediter yang secara
konsisten ditemukan untuk menjelaskan peningkatan
risiko ini. Timbtilnya kanker di satu testis dilaporkan
menyebabkan peningkatan risiko neoplasma di testis
kontralateral. Tnmor tesfis lebih sering diternukan pada
orang berkulit ptitih daripada kulit hitam.
Klasifikasi dan Histogenesis. Telah diajukan
sejr-rmlah klasifikasi dan skema yang berbeda-beda
untuk neoplasma testis, berd asarkan gambaran histo-
logik tLrmor dan berbagai teori tentang histogenesisnya.
Klasifikasi World Health Organization (WHO) merupa-
kan klasifikasi yang tersering digunakan di Amerika
Serikat (Tabel 18-1). Dalam skema ini, tumor sel
germinatir.um pada testis dibagi menjadi dr-ra kategori
besar, berdasarkan apakah tumor mengandrrng satu
pola histologik (40"1, kasr.rs) atar-r banyak pola histologik
(60% kasus). Klasifikasi ini didasarkan pada pandang-
an bahwa tumor sel germinativum testis berasal dari
sel primitif yang mungkin berdiferensiasi di sepanjang
ttrrnnan gonadal untuk menghasilkan seminomn atatt
mengalami transforrnasi menjadi populasi sel totipoten,
dan menyebabkan tumor sel germinntiuttm nonsuni-
nomntosn. Sel totipoten tersebut mungkin tetap belum
berdiferensiasi dan membentuk karsinoma embrional,
mungkin berdiferensiasi sesuai garis eks traembrionik
nntuk menrbentuk ttLmor yolk -scc dan koriokntsinontn,
atau mttngkin berdiferensiasi sesuai garis sel somatik
nntnk menrb entttk terntornc. Histogenesis hipotetik ini
ditur-rjang oleh tingginya freknensi pola histologik
campllran pada tumor sei germinatir.um nonsemino-
matosa. Varian l-rjstologik pada neoplasma sel gerrnina-
tivum testis tercantum pada Tabel 1B-1. Morfologi
bentuk yang lebih sering ditemukan disajikan di bawah,
bersama dengan pembahasan tentang beberapa
gambaran klinis yang menonjol.
Sekarang secara luas dipercayai bahwa sebagian
besar tumor testis berasal dari lesi in situ berupa
neoplnsmn sel germinntiaum intrntttbtLltLs. Lesi ini
Tabel 18-1. KLASIFIKASI SEDERHANA TUMOR SEL
GERMINATIVUM TESTIS
Tumor dengan satu pola histologik
Seminoma
Karsinoma embrional
fumor yolk sac
Koriokarsinoma
Teratoma
Matur
lmatur
Dengan transformasi maligna elemen somatik
Tumor dengan lebih dari satu pola histologik
Berbagai varian yang jarang
BAB 1B SISTEM GENITALIA LAKI-LAK 739
terdapat pada keadaan yang berisiko tinggi mengalami
tumor sel germinativum (misa1, kriptorkidismus,
disgenesis testis). Selain itu, fokus lesi in situ tersebut
ditemukan di jaringan testis dekat tumor testis pada
90% kasus.
MORFOLOGI
Seminoma, kadang-kadang disebut sebagai semi-
noma "klasik" untuk membedakannya dengan semi-
noma spermatositik yang lebih jarang (dibahas di
bawah), membentuk sekitar 50% dari neoplasma sel
germinativum testis. Tumor ini secara histologis identik
dengan disgerminoma ovarium dan dengan germi-
noma yang timbul pada susunan saraf pusat dan
tempat ekstragonad lainnya. Seminoma adalah tumor
besar, lunak, berbatas tegas, biasanya homogen, dan
berwarna putih abu-abu yang menonjol dari permukaan
pctongan testis yang terkena (Gbr. 18-3). Neoplasma
biasanya dibatasi di testis oleh suatu tunika albugenia
utuh. Tumor besar mungkin mengandung fokus nekro-
sis koagulasi, tetapi biasanya tidak terjadi perdarahan.
Adanya perdarahan seyogianya mendorong kita melaku-
kan pemeriksaan teliti ada tidaknya komponen sel
germinativum nonseminatosa di tumor. Secara mikro-
skopis, seminoma terdiri atas sel besar dengan batas
jelas, sitoplasma jernih kaya glikogen, dan nukleus
bulat dengan nukleolus jelas (Gbr. 18-4). Sel sering
terusun dalam lobulus-lobulus kecil dengan sekat fib-
rosa di antaranya. Biasanya terdapat sebukan limfosit
dan kadang-kadang menutupi sel neoplastik. Reaksi
peradangan granulomatosa juga mungkin ditemukan.
Pada 7% hingga 24% kasus, ditemukan sel raksasa
mirip-sinsitiotrofoblas yang positif pada pewarnaan
untuk gonadotropin korion manusia (hCG); sel ini
diperkirakan merupakan sumber peningkatan kadar
,i*i*i;;ri**rtrtrtrir*iriirrnsii*riirNr{iu* . :;,:,:,..:
'-;?lrl4tai
Gambar 18-3 r
Seminoma testis tampak sebagai massa pucat seperti daging,
homogen, dan berbatas cukup tegas.
 740. BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAI<I
Seminoma testis. Pemeriksaan mikroskopik memperlihatkan sel
besardengan batas jelas, nukleus pucat, nukleolus menonjol, dan
sedikit sebukan limfosit.
hCG serum yang mungkin ditemukan pada sebagian
pasien dengan seminoma murni.
Varian morfologik lain, yang lebih jarang, pada semi-
noma disebut seminoma spermatositik. Tumor
tersebut, yang cenderung timbul pada pasien yang lebih
tua daripada pasien seminoma klasik, mengandung
campuran sel berukuran sedang, sel tumor besar berinti
satu atau banyak, dan sel kecil dengan nukleus bulat
yang mirip dengan spermatosit sekunder. Metastasis
sangat jarang terjadi, berbeda dengan situasi pada semi-
noma klasik.
Karsinoma embrlonal membentuk massa invasif
berbatas samar yang mengandung fokus perdarahan
Gambar 18-5
Karsinoma embrional. Berbeda dengan seminoma yang diper-
lihatkan pada Gambar 1B-3, karsinoma embrional merupakan massa
besardengan perdarahan. (Sumbangan Dr. Kyle Molberg, Deparl-
mentof Pathology, UniversityofTexas Southwestern Medical Cen-
te1 Dallas).
)'.t:-a..-
jf.t-
.ts"xf'
Gambar 18-6
Karsinoma embrjonal. Pemeriksaan mikroskopik memperlihatkan sel-
sel hiperkromatik primitif yang membentuk lembaran-lembaran dan
kadang-kadang kelenjar. (Sumbangan Dr. Trace Worrell, Depart-
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Cen-
ter, Dallas).
dan nekrosis (Gbr. 18-5). Lesi primer mungkin kecil,
bahkan pada pasien dengan metastasis sistemik. Lesi
besar mungkin menginvasi epididimis dan funiculus
spermaticus. Sel konstituennya adalah sel besar yang
tampak primitif dengan sitoplasrna basofilik, batas sel
tidak jelas, dan nukleus besar dengan nukleolus me-
nonjol. Sel neoplastik mungkin tersusun dalam lembar-
an-lembaran padat tidak teratur atau mungkin, pada
kasus lain, membentuk struktur kelenjar dan papila
iregular (Gbr. 18-6). Pada sebagian besar kasus pola
lain neoplasia sel germinativum (misal, karsinoma yolk
sac, teratoma, koriokarsinoma) bercampur dengan
daerah embrional. Karsinoma embrional murni mem-
bentuk 2% hingga 3% dari semua tumor sel germina-
tivum testis. Seperti tumor sel germinativum testis lain,
sering terdapat fokus neoplasia sel germinativum di
tubulus seminiferosa di sekitarnya.
Tumor yolk sac, juga disebut tumor sinus endo-
derm, merupakan neoplasma testis primer tersering
pada anak berusia kurang dari 3 tahun. Pada orang
dewasa, tumor yolk sac paling sering ditemukan ber-
campur dengan karsinoma embrional. Dalam skema
histogenetik yang disebutkan di atas, tumor yolk sac
mencerminkan diferensiasi sel neoplastik totipoten ke
arah sinus endoderm. Secara makroskopis, tumor
t!m!!mn\/a hocpr dan mrlnnluin harhalac
wsrqr lanac
LUvqa.
Pemeriksaan histologik memperlihatkan sel epitel
kuboid rendah hingga kolumnar yang membentuk
lembaran, kelenjar, papila, dan mikrokista, sering
disedai globulus hialin eosinofilik (Gbr. 18-7). Gambaran
khas adalah adanya struktur mlrip glomerulus primitif
yang disebut sebagai badan Schiller-Duvall. o-fetopro-
tein dapat dibuktikan terdapat di dalam sitoplasma sel
neoplastik dengan teknik imunohistokimia.
Koriokarsinoma mencerminkan diferensiasi sel
germinativum neoplastik totipoten mengikuti garis
trofoblastik. Secara makroskopis, tumor primer sering

",i! e
'...*r€ ll
' ::::d&5i
. ! ,r.!
Gambar 18-7
Karsinoma yolk sac. A. Fotomikrograf kekuatan rendah yang memperlihatkan area jaringan mikrokistik, berlekstur longgar dan suatu
struktur papilar yang menyerupai glomerulus yang berkembang. B. Fotomikrograf kekuatan sedang yang memperlihatkan droplet hialin
khas dalam area mikrokistik tumor. u-Fetoprotein terdapat dalam droplet.
berupa lesi kecil yang tidak teraba, bahkan jika telah
terjadi metastasis sistemik yang luas. Secara mikro-
skopis, koriokarsinoma terdiri atas lembaran sel kuboid
kecil yang secara acak bercampur dengan atau
dilingkupi oleh sel sinsitium eosinofilik besar yang
mengandung banyak nukleus pleomorfik gelap; sel ini
masing-masing mencerminkan diferensiasi sitotrofob-
lastik dan sinsitiotrofoblastik (Gbr. 18-8). Tidak ditemu-
kan bentuk vilus plasenta yang jelas, Hormon hCG dapat
diidentifikasi dengan pewarnaan imunohistokimia yang
Gambar 18-8
Koriokarsinoma. Tumor mengandung baik elemen sitotrofoblastik
dengan sitopalsma jernih dan nukleus sentral, maupun sel
sinsitiotrofoblas, dengan nukleus multipel dan banyak sitoplasma
eosinofilik. Sel ini mengeluarkan gonadotropin korion manusia, yang
dapat dideteksi dalam serum. (Sumbangan Dr. Trace Worrell, De-
partment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
Centel Dallas).
BAB 1B SISTEM GENITALIA LAKI-LAI<I 741
'
sesuai, terutama di dalam sitoplasma elemen sinsitio-
trofoblastik.
Teratoma mencerminkan diferensiasi sel germinati-
vum neoplastik sepanjang garis turunan sel somatik.
Teratoma adalah massa padat yang permukaan potong-
annya sering mengandung kista dan daerah tulang
rawan. Secara histologis, dikenali tiga varian utama ter-
atoma murni. Teratoma matur mengandung jaringan
yang berdiferensiasi sempurna dari satu atau lebih
lapisan sel germinativum (misal, jaringan saraf, tulang
rawan, jaringan lemak, tulang, epitel) dengan susunan
acak (Gbr. 18-9). Teratoma imatur, sebaliknya, me-
ngandung elemen somatik imatur yang mirip dengan
dijaringan janin yang sedang tumbuh. Teratoma dengan
transformasi ganas ditandai dengan timbulnya ke-
ganasan yang nyata pada elemen teratoma yang sudah
ada, biasanya dalam bentuk karsinoma sel skuamosa
atau adenokarsinoma. Sebagian besar kasus teratoma
maligna terjadi pada orang dewasa; teratoma murni
pada laki-laki prapubertas biasanya jinak. Seperti bentuk
lain neoplasia sel germinativum, teratoma testis pada
orang dewasa sering disertai adanya elemen sel germi-
nativum lain. Oleh karena itu, semua teratoma testis
pada orang dewasa harus dianggap sebagai neo-
plasma ganas.
Tumor sel germinativum campuran, seperti telah
disinggung, membentuk sekitar 60% dari semua neo-
plasma sel germinativum testis. Pada tumoi'campuran,
dapat terjadi kombinasi dari setiap pola yang sudah
dijelaskan; yang tersering adalah kombinasi teratoma,
karsinoma embrional, dan tumor yolk sac.
Gambaran Klinis. Pasien dengan neoplasma sel
germinativtrm testis umrlmnya datang dengan pem-
besarnn testis yang tidak nyeri. Namun, beberapa tu-
mor, terlltama neoplasma sel germinativllm
742J BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
Teratoma. Teratoma testis mengandung sel matang dari turunan endoderm, mesoderm, dan ektoderm. Tampak disini adalah empat
lapangan berbeda dengan satu tumor yang mengandung elemen saraf (ektoderm) (A), kelenjar (endoderm) (B), tulang rawan (meso-
derm) (C), dan epitel skuamosa (D).
nonseminomatosa, mrlngkin telah bermetastasis luas
saat didiagnosis, tanpa adanya lesi testis yang dapat
diraba. Seminoma sering tetnp terbatns di testis untuk
jangka lama dan mungkin mencapai nkuran cukup
besar sebelum didiagnosis. Metastasis paling sering
ditemukan di kelenjar getah bening iliaka dan para-
aorta, temtama di regio lurnbal atas. Metastasis
hematogen jarang terjadi. Sebaliknya, neoplnsma sel
germinntitttLm nonseminomatosa cenderung cepnt
beimetnsttrsis, baik melalui rute limfogen matlpun
hematogen. Metastasis hematogen paling sering ke hati
dan paru. Lesi metastatik secara histologis mungkin
identik dengan tumor testis primer, atau mungkin
mengandung elemen sel germinativum yang lain. Sta-
dir"im neoplasma sel germinativum testis dibagi
berdasarkan beragam teknik pencitraan dan pemeriksa-
an penanda tumor sebagai berikut:
Stadium I: Tumor terbatas di testis
Stadium Il: Metastasis terbatas di kelenjar retro-
peritoneum di bawah diafragma
Stadium III: Metastasis melewati kelenjar getah
bening retroperitoneum
Pemeriksaan pennndn twnor yang disekresikan
oleh sel lumor penLing dalam evaluasi klinis neoplasma
sel germinativum. hCG, yang dihasilkan oleh sel sinsi-
tiotrofoblas neoplastik, selalu meningkat pada pasien
dengan koriokarsinoma. Seperti telah disinggung, tu-
mor sel germinativum lainnya, termasuk seminoma,
juga mungkin mengandung sel sinsitiotrofoblas tanpa
elemen sitotrofoblastik sehingga mungkin mengeir-rar-
kan hCG. Sekitar 10% seminoma mengeluarkar. hCG,
a-fetoprotein (AFP) adalah suatu glikoprotein yang
secara normal disintesis oTeh yolk scc janin dan be-
berapa jaringan janin lainnya. Tumor sel germinativum
nonseminomatosa yang mengandrrng elemen yollc snc
(sinus endoderm) sering menghasilkan AFP; berbeda
dengan hCG, adanya AFP adalah indikator andal ke-
beradaan komponen nonseminomatosa di neoplasma
sel germinativum, karena pada seminoma tidak ter-
dapat elemen yollc sac. Karena pola campuran sering

ditemukan, sebagian besar tumor nonseminomatosa
memperlihatkan peningkatan kadar hCG dan AFP.
Selain perannya dalarn diagnosis primer tumor sel
germinativum testis, pemeriksaan serial hCC dan AFP
bermanfaat untuk memantau persistensi atau ke-
kambuhan tumor setelah terapi. Namun, perlu dicatat
bahwa AFP juga meningkat pada kanker hati (Bab 15).
Teiapineoplasma sel germinativum testis dianggap
merupakan kisah sukses kemoterapi. Meskipun 7000
hingga 8000 kasus baru kanker testis muncul di
Amerika Serikat setiap tahun, hanya 400 laki-laki yang
diperkirakan meninggal akibat penyakit ini. Terapi
ditentukan oleh pola histologik lumor dan stadium pe-
nyakit saat diagnosis. Seminoma sangat radiosensitif,
dan tumor ini juga berespons baik terhadap kemo-
terapi. Prognosis unlukbanyak ftrmor sel germinativum
nonseminomatosa telah jauh membaik sejak diper-
kenalkannya regimen kemoterapi berbasis-platinum.
Tabel 18-2 meringkaskan gambaran penting pada tu-
mor testis.
PROSTAT
Kategori terpenting pada penyakit prostat adalah
lesi peradangan (prostatilis), hiperplasia nodular, dan
karsinoma.
BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI.LAKI 743
'
tertentu, biakan spesimen urine terfraksionasi yang
diambil sebelum dan setelah pemijatan prostat. Pros-
tntitis balcterinlis nktLt disebabkan olch organisme )'arU
sama dengan yang menyebabkan infeksi saluran kemih
aknt, terutama Escherichin coll dan batang gram-negatif
lainnya. Sebagian besar pasien dengan prostatitis akut
juga mengalami infeksi uretra dan kandung kemih
(uretrosistitis akut). Pada kasus ini, organisme mungkin
mencapai prostat melalui perluasan langsung dari
uretra atau kandung kemih atau melalui pembuluh
darah dari tempat yang lebih 1avh. Prostntitis kronis
dapat timbul setelah serangan prostatitis akut, atatt
timbul secara perlahan tanpa riwayat prostatitis akut.
Pada beberapa kasus prostatitis kronis, dapat diisolasi
bakteri yang sama dengan yang menyebabkan pros-
tatitis bakterialis akut. Kasus semacam ini disebut
sebagai prostntitis bakterialis kronis. Pada kasus yang
lain, ditemukan peningkatan jumlah leukosit dalam
sekresi prostat yang membuktikan adanya peradangan
prostat tetapibakteri tidak ditemukan. Kasus ini, yang
disebut prostatitis nbskterinlis kronis, atau prostatodi-
nia, merupakan penyebab tersering prostatitis kronis.
Sejumlah agen nonbakteri yang berperan dalam pato-
genesis trretritis nongonokokus, termasttk Chlnmydin
trachomntis dan L[reaplasmn uretlytictLm, juga didr-rga
berperan sebagai penyebab prostatitis abakterialis
kronis.

Prostatitis
Prostatitis, atau peradangan prostat yang secara
MORFOLOGI
klinis nyata, dapat bersifat akut atau kronis. Klasifikasi Prostatitis akut ditandai dengan adanya infiltrat pe-
prostatitis didasarkan pada kombinasi gambaran radangan neutrofilik akut, kongesti, dan edema stroma.
klinis, pemeriksaan mikroskopik, dan, pada kasus

Tabel 18-2. RINGKASAN TUMORTESTIS

Tumor Usia Puncak (thn) Morfologi Penanda Tumor

Seminoma 40-50 Lembaran sel poligonal uniform, dengan 1 0% memperlihatkan peningkatan hCG
sitoplasma jernih; limfosit di stroma
Karsinoma embrional 20-30 Sel pleomorfik berdiferensiasi buruk dalam 90% memperlihatkan peningkatan nCG
bentukgenjel, lembaran, atau papila; atau AFP atau keduanya
sebagian besar mengandung sel kodo-
karsinoma dan yolk sac
a 00% memperlihatkan peningkatan AFP
Tumoryo/k sac Sel kuboid, kolumnar, atau mirip-endotel 1

yang berdiferensiasi buruk

Koriokarsinoma (murni) 20-30 Sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas tanpa 1 00% memperlihatkan peningkatan hCG
pembentukan vilus
Teratoma Semua usia Jaringan dari ketiga lapisan sel germina- 50% memperlihatkan peningkatan hCG
tivum dengan derajat diferensiasi atau AFP atau keduanya
bervariasi
Tumorcampuran 1 5-30 Bervariasi, bergantung pada campuran- 90% memperlihatkan peningkatan hCG
nya; umumnya teratoma dan danAFP
karsinoma embrional

AFP, o-fetoprotein; hCG gonadotropin korion manusia

 744. BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI

Neutrofil mula-mula tidak terlalu banyak di dalam

prostat. Seiring dengan perkembangan infeksi,
'kelenjar
infiltrat peradangan merusak epitel kelenjar dan meluas
ke dalam stroma di sekitarnya sehingga terbentuk
mikroabses. Walaupun jarang, abses kadang-kadang
dapat dilihat secara makroskopis jika terjadi destruksi
_jaringan yang luas, seperti yang ditemukan pada pasien
diabetes.
Gambaran histologik prostatitis kronis bersifat
nonspesifik pada sebagian besar kasus dan berupa
infiltrat limfoid dengan jumlah bervariasi, tanda-tanda
cedera kelenjar, dan, sering, peradangan akut. Tanda-
tanda kerusakan jaringan dan proliferasi fibroblas, ber-
sama dengan adanya sel radang lain, misalnya neutrofil,
merupakan prasyarat untuk diagnosis histologik pros-
tatitis kronis. Seiring dengan pertambahan usia, sering
terbentuk agregat limfoid terisolasi yang tidak, dengan
sendirinya, cukup untuk menegakkan diagnosis prosta-
titis kronis.
Varian morfologik khusus pada prostatitis kronis,
prostatitis granulomatosa, layak mendapat perhatian
khusus. Prostatitis granulomatosa bukan suatu entitas
tersendiri tetapi merupakan reaksi morfologik terhadap
Gambar 18-1 0
berbagai gangguan yang berlainan. Mungkin ditemukan
peradangan granulomatosa di prostat pasien dengan
Prostat dewasa. Prostat normal mengandung beberapa regio
proses peradangan sistemik yang diserrtai peradangan
berbeda, termasuk zona sentral (CZ), zona perifer (PZ), zona
granulomatosa (misalnya, tuberkulosis diseminata,
transisional (TZ), dan zona periuretra. Sebagian besar karsinoma
sarkoidosis, infeksi jamur, granulomatosis Wegener).
timbul di kelenjar periferorgan dan sering teraba pada pemeriksaan
Peradangan ini juga dapat terjadi sebagai suatu reaksi
rektum dengan jari. Hiperplasia nodular, sebaliknya, timbul dibagian
nonspesifik terhadap sekresi prostat yang tersumbat
kelenjaryang terietak lebih ditengah dan lebih besar kemungkinan-
dan setelah reseksi transuretra jaringan prostat.
nya menimbulkan obstruksi kemih secara dinidibandingkan dengan
Gambaran morfologik pada prostatitis granulomatosa
karsinoma.
adalah sel raksasa berinti banyak dan histiosit berbusa
(dalam jumlah bervariasi) yang kadang-kadang disertai
eosinofil. Nekrosis perkijuan merupakan gambaran
pada prostatitis tuberkulosis. Nekrosis ini tidak ditemu-
kan pada bentuk lain prostatitis granulomatosa.
lesi proliferatif pada setiap regio berbeda. Sebagai
contoh, sebagian besar /esi hiperplastik terladi di zona
sentral dan transisional dalam prostat, sedangkan se-
bagian besar ksrsinoma (70'k hingga 80%) timbul di
Gambaran Klinis. Manifestasi klinis prostatitis
zona perifer.
mencakup disuria, polakisuria, nyeri punggung
Hiperplnsia nodular, juga disebut hiperplasia
bauah, dan nyeri panggul atau suprapubik yang
kelenjor dnn stroma, merupakan kelainan prostat yang
lokasinya kurang jelas. Prostat mungkin membesar dan
sangat sering ditemukan. Kelainan ini cukup banyak
nyeri tekary terutama pada prostatitis akut, yang gejala
ditemukan pada laki-laki berusia 40 tahun, dan
lokalnya sering disertai demam dan leukositosis. pros-
frekuensinya meningkat secara progresif seiring usia,
tatitis kronis, bahkan jika asimtomatik, dapat berfungsi
mencapai 90'h pada dekade kedelapan. Hiperplasia
sebagai reservoar untuk organisme yang mampu
prostat ditandai dengan proliferasi elemen epitel dan
menyebabkan infeksi saluran kemih. Oleh karena itu,
stroma, yang menyebabkan keienjar membesar dan,
prostatitis bakterialis kronis adalah salah satu pe-
pada sebagian kasus, obstruksi aliran kemih. "Hiper-
nyebab terpenting infeksi saluran kemih berulang pada
trofi prostat jinak" (benign prostatic hypertrophy, BPH),
laki-1aki.
sinonim unluk hiperplasia nodular prostaL yang sudah
dikenal lama, merupakan nama yang berlebihan dan
Hiperplasia Nodular Prostat tidak tepat, karena semua hipertrofi bersifat jinak dan
iesi mendasar adalah hiperplasia bukan hipertrofi.
Prostat normal terdiri atas elemen kelenjar dan Meskipun penyebab hiperplasia nodular masih
stroma yang mengelilingi uretra. Parenkim prostat belum sepenuhnya dipahami, bukti yang ada saat ini
dapat dibagi menjadi beberapa regio yang secara menunjukkan bahwa androgen dan estrogen berpernn
biologis berbeda; yang terpenting adalah zona perifer, sinergistik dalam pembentukonnya. Sudah jelas bahwa
sentral, transisional, dan periuretra (Gbr. 18-10). Jenis untuk terjadinya hiperplasia nodular dibutuhkan tes-
 BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI f 745

tis yang utuh. Hiperplasia nodular tidak terjadi pada

laki-laki yang dikebiri sebelum onset pubertas, sesuai
dengan peran sentral androgen dalam patogenesisnya.
Dihidrotestosteron (DHT), suatu androgen yangberasal
dari testosteron melalui kerja 5cr-reduktase, dan meta-
bolitnya, 3cr-androstanediol, tampaknya merupakan
hormon pemicu utama terjadinya proliferasi kelenjar
dan siroma pada pasien dengan hiperplasia nodular.
DHT berikatan dengan reseptor pada nukleus dan,
pada gilirannya, merangsang sintesis DNA, RNA,
faktor pertumbuhan, dan protein sitoplasma lainnya,
yang kemudian menyebabkan hiperplasia. Hal ini
menjadi dasar penggunaan inhibitor 5o-reduktase
dalam terapi hiperplasia nodular simtomatik. Namun,
yang mengherankan adalah bahwa hiperplasia nodu-
lar prostat secara klinis semakin bermanifestasi pada
laki-iaki usia lanjut, saat kadar testosteron telah stabil
atau mulai menurun. Selain itu, pemberian testosteron
tidak menyebabkan eksaserbasi hiperplasia nodular. Gambar 18-11
Pengamatan-pengamatan ini mengisyaratkan bahwa
faktor di luar aktivitas androgenik juga perlu diper- Hiperplasia nodular prostat. Nodus-nodus berbatas tegas menonjol
timbangkan dalam patogenesis penyakit ini. Penelitian dari permukaan potongan. Dekatnya letak nodus dengan uretra
merupakan penyebab obstruksi kemih yang terjadi pada penyakit
eksperimental mengisyaratkan bahwa peningkatan
ini.
kadar estrogen terkait-usia mungkin berperan dalam
pembentukan hiperplasia nodular dengan meningkat-
kan ekspresi reseptor DHT di sel parenkim prostat
sehingga efek DHT semakin kuat.

korpora amilasea. Kelenjar dikelilingi oleh elemen

MORFOLOGI
Seperti telah dlsinggung, hiperplasia paling sering
terjadi di kelenjar periuretra bagian dalam prostat,
terutama dari kelenjar yang terletak di atas verumon-
tanum. Prostat membesar, dengan berat dapat men-
capai lebih dari 300 g pada kasus yang parah. Permuka-
an potongan mengandung nodus yang berbatas cukup
tegas dan menonjol dari permukaan potongan (Gbr. 18-
11). Nodularitas ini mungkin terdapat di seluruh prostat,
tetapi biasanya paling menonjol di regio bagian dalam
(sentral dan transisional). Nodus mungkin tampak
solid, atau mengandung rongga kistik (berkaitan
dengan dilatasi elemen kelenjar yang tampak pada
potongan histologik). Uretra biasanya tertekan oleh no-
dus hiperplastik, sering hingga berbentuk seperti celah.
Pada sebagian kasus, elemen kelenjar dan stroma
hiperplastik yang tepat berada di bawah epitel uretra
pars prostatika proksimal menonjol ke dalam lumen
kandung kemih sebagai massa bertangkai sehingga
terbentuk'katup-bola' (ball-valve) yang menyebabkan
obstruksi uretra.
Secara mikroskopis, nodus hiperplastik terdiri atas
proliferasi elemen kelenjar dan stroma fibromuskulus
dengan proporsi bervariasi. Kelenjar hiperplastik di-
lapisi oleh sel epitel kolumnar tinggi dan suatu lapisan
perifer yang terdiri atas sel basal gepeng; di sebagian
kelenjar proliferasi epitel menyebabkan terbentuknya
tonjolan papilar (Gbr. 18-12). Lumen kelenjar sering
mengandung bahan sekretorik berprotein yang disebut
stroma yang berproliferasi; walaupun pada sebagian
kasus mungkin sedikit, stroma selalu terdapat di antara
kelenjar hiperplastik, berbeda dengan karsinoma (di-
jelaskan kemudian). Nodus lain terutama terdiri atas
sel stroma berbentuk kumparan dan jaringan ikat.
Daerah infark cukup sering ditemukan pada kasus
hiperplasia nodular tahap lanjut dan sering disertai oleh
fokus-fokus metaplasia skuamosa pada kelenjar di
sekitarnya.
Gejala Klinis. Gejala klinis hiperplasia prostat
terjadi pada hanya sekitar 10% iaki-laki yang mengidap
kelainan ini. Karena hiperplasia nodular terutama
mengenai bagian dalam prostat, manifestasinya yang
tersering adalah gejala obstruksi snlttran kemih
bawah. Gejala ini mencakup kesulitan memulai aliran
urine (hesitancy) daninterupsi intermiten aliran urine
sewaktu berkemih. Pada beberapa pasien dapat terjadi
obstruksi total aliran kemih yang menyebabkan
peregangan kandung kemih yang nyeri dan, kadang-
kadang, hidronefrosis (Bab ia). Gejala obstruksi sering
disertai oleh urgency, frequency, dan nokturia, yang
semuanya menunjukkan iritasi kandung kemih.
Kombinasi urine residual di kandung kemih dan
obstruksi kronis meningkatkan risiko infeksi saiuran
kemih.
 746 I BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
Gambar 18-12
Hiperplasia nodular. A. Fotomikrograf pembesaran lemah sebuah nodus berbatas tegas
oleh kelenjar hiperplastik. B. Fotomikrograf dengan pembesaran lebih kuat memperlihatkan
sel kolumnardisebelah dalam dan sel kuboid di luar. Pada kasus hiperplasia nodular lainnya,
proliferasi stroma, bukan kelenjar.
Karsinoma Prostat
Karsinoma prostat merupakan kanker viseral
tersering pada laki-laki, menempati peringkat kedua
sebagai penyebab tersering kematian terkait-kanker
pada laki-laki berusia lebih dari 50 tahun, di bawah
karsinoma paru. Kanker ini terutama menyerang laki-
laki usia lanjut, dengan insidensi puncak antara usia
65 sampai 75 tahun. Kanker prostat yang laten bahkan
lebih sering daripada yang menimbulkan gejala klinis,
dengan frekuensi keseluruhan lebih dari 50% pada
laki-laki berusia lebih dari 80 tahun.
Walaupun penyebab karsinoma prostat masih
belum diketahui, pengamatan klinis dan eksperimental
mengisyaratkan bahwa faktor hormon, genetik, dan
lingkungan berperan dalam patogenesisnya. Kanker
prostat tidak terjadi pada laki-laki yang dikastrasi
sebelum pubertas, yang menunjukkan bahwa andro-
gen mungkin ikut berperan dalam pembentllkannya.
Pengaruh hormon juga diisyaratkan oleh kenyataan
bahwa pertumbuhan banyak karsinoma prostat dapat
dihambat oleh orkiektomi atau pemberian estrogen
seperti dietilstilbestrol. Namun, seperti pada kasus
hiperplasia nodular prostat, peran yang dimainkan
oleh hormon dalam patogenesis karsinoma prostat
masih belum dipahami sepenuhnya.
Fsktor genetik juga diduga berperan, didasarkan
pada peningkatan rrsiko penyakit di antara anggota
keluarga dekat dari pasien kanker prostat. Karsinoma
prostat simtomatik lebih sering dan terjadi pada usia
lebih dini pada orang Amerika berkulit hitam daripada
kulit putih, keturunan Asia, atau keturunan Spanyol.
Belum diketahui apakah perbedaan ras ini terjadi
akibat faktor genetik, faktor lingkungan, atau kombi*
nasi keduanya. Namun, frekuensi kanker prostat
di bagian atas lapang pandang, yang ditempati
morfologi kelenjar hiperplastik, dengan lapisan
nodularitas disebabkan terutama oleh
insidentsl setara untuk semua ras, yang mengisyarat-
kan bahwa ras memiliki peran lebih penting dalam
pertumbuhan lesi yang sudah terbentuk daripada
pembentukan awal karsinoma. Banyak upaya yang
dilujukan unbnk menemukan gen kanker prostat, tetapi
belum ada data yang definitif. Tampaknya terdapit
suatu lokus kerentanan di kromosom 1, serta di kromo-
som 10 tempat gen penekan tumor PTEN berada. yang
cukup menarik, variasi rasial dalam jumlah peng-
ulangan (repeat) CAG di gen reseptor androgen tampak-
nya berkaitan dengan tingginya insidensi kanker pada
orang Amerika keturunan Afrika. Secara mekanistis,
polimorfisme ini mungkin berkaitan dengan efek andro-
gen pada epitel prostat.
Kemr"rngkin an percnfnkt or lingktmgnn diisyaratkan
oleh peningkatan fr:ekuensi karsinoma prostat di
iingkungan industri tertentu dan perbedaan geografik
insidensi penyakit yang signifikan. Karsinoma prostat
cukup sering ditemukan di negara Skandinavia dan
relatif jarang di Jepang dan negara Asia tertentu. Laki-
laki yang beremigrasi dari daerah berisiko rendah ke
yang berisiko tinggi tetap kurang berisiko mengidap
kanker prostat, sedangkan generasi berikutnya
memiliki risiko sedang. Hal ini sesuai dengan adanya
pengaruh lingkungan pada perkembangan penyakit
ini. Di antara berbagai faktor lingkungan, diet tinggi
lemak hewan diperkirakan merllpakan faktor risiko.
MORFOLOGI
Pada karsinoma prostat, 70% hingga 80% timbul di
kelenjar luar (perifer) sehingga dapat diraba sebagai
nodus-nodus keras iregular pada pemeriksaan rektum

#-fi:
#
sfs
t*!-l!:a' '.t4..
;:,rl
Gambar 18-13
Adenokarsinoma prostat. Parenkim mengandung tumor jnfiltratif,
pucat, dengan batas kurang jelas, berbeda dengan nodus berbatas
tegas pada hiperplasia nodular. Bandingkan dengan Gambar 1B-
11
dengan jari. Karena letaknya di perifer, kanker prostat
lebih kecil kemungkinannya menyebabkan obstruksi
uretra pada tahap awal daripada hiperplasia nodular.
Lesi awal biasanya tampak sebagai massa berbatas
tidak jelas tepat di bawah kapsul prostat. pada
permukaan potongan, fokus karsinoma muncul sebagai
lesi padat, abu-abu putih sampai kuning, yang
menginfiltrasi kelenjar di sekitarnya dengan tepi kabur
(Gbr. 18-13). Metastasis ke kelenjar getah bening
panggul regional dapat terjadi sejak awal. Kanker lokal
tahap lanjut sering menginfiltrasi vesikula seminalis dan
zona periuretra prostat serta mungkin menginvasi
jaringan lunak di sekitarnya dan dinding kandung kemih.
Fasia Denonvilliers, lapisan jaringan ikat yang me-
misahkan struktur genitourinaria bawah dari rektum,
biasanya menghambat pertumbuhan tumor ke arah
posterior. Oleh karena itu, invasi ke rektum lebih jarang
terjadi daripada invasi ke struktur lain di dekat tumor.
Secara mikroskopis, sebagian besar karsinoma
prostat adalah adenokarsinoma yang memperlihatkan
diferensiasi dengan derajat berbeda-beda. Tumor yang
berdiferensiasi baik terdiri atas kelenjar kecil yang meng-
infiltrasi secara acak stroma di sekitarnya. Berbeda
dengan prostat normal dan hiperplastik, kelenjar pada
karsinoma tidak dikelilingi oleh sel stroma atau kolagen
tetapi terletak berdempetan dan tampak menyelip
secara tajam menembus stroma di sekitarnya (Gbr. 1g-
14). Kelenjar neoplastik dilapisi oleh satu lapisan sel
kuboid dengan nukleolus yang mencolok; lapisan sel
basal yang tampak pada kelenjar normal atau hiper-
plastik menghilang. Seiring dengan peningkatan derajat
anaplasia, ditemukan struktur kelenjar iregular dan
kasar, struktur epitel papilaris atau kribriformis, dan,
pada kasus ekstrem, lembaran-lembaran sel yang ber-
diferensiasi buruk. Kelenjar di sekitar karsinoma prostat
invasif sering mengandung fokus atipia sel, atau neo-
BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI 747
'
:li,il$' ' ...,,ir
;ir .,ri:):ll:ll.
.. : .ii. ..:. .$,
.li
l:,, '1.:.
:
Gambar 18-14
Fotomikrograf adenokarsinoma prostat ya ng berdiferensiasi baik
yang memperlihatkan kelenjaryang'tamai" berdesakan dan dilapisi
oleh satu lapisan sel kuboid. Pada tumor derajat-tinggi, diferens jasi
kelenjartidak begitu jelas. (Sumbangan Dr. Kyle Molberg, Deparl-
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Cen-
ter, Dallas)
plasia intraepitel prostat (prostatic intraepithetiat neo-
plasia, PIN). Karena sering terdapat bersama dengan
karsinoma infiltratif, PIN diperkirakan merupakan pre-
kursor karsinoma prostat. PIN dapat dibagi menjadi plN
derajat tinggi dan derajat rendah, bergantung pada
derajat atipia. Yang penting, neoplasia intraepitel prostat
derajat-tinggi memperlihatkan perubahan molekular
yang sama dengan karsinoma invasif, sehingga plN
layak dianggap sebagai bentuk intermediat antara
jaringan normal dan jaringan ganas.
Telah diajukan sejumlah skema penentuan derajat
histologik untuk karsinoma prostat. Skema tersebut
didasarkan pada berbagai gambaran seperti derajat
diferensiasi kelenjar, arsitektur kelenjar neoplastik,
anaplasia nukleus, dan aktivitas mitotik. yang sering
digunakan untuk menentukan derajat adalah sistem
Gleason. Meskipun terdapat kemungkinan kesulitan
dengan pengambilan sampel histologik yang tidak
lengkap dan subjektivitas inheren dalam evaluasi
histologik, sistem Gleason ini terbukti berkorelasi cukup
baik dengan stadium anatomik karsinoma prostat
(dibahas kemudian) dan prognosis.
Gambaran Klinis. Karsinoma prostat sering tidak
menimbulkan gejala klinis, terutama pada tahap awal.
Sekitar 20% karsinoma yang bersifat lokal ditemukan
secara tidak sengaja, saat pemeriksaan histologik
jaringan prostat yang diangkat atas indikasi hiper-
plasia nodular. Pada pemeriksaan autopsi, insidensi-
nya mendekati60% pada berusia lebih dari B0 tahun.
Karena berawal di regio perifer prostat, sebagian besar
kanker dapat ditemukan sewaktu pemeriksaan rutin
748 J BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI

rektum dengan jari. Penyakit yang luas mungkin karsinoma prostat. Stadium kanker prostat ditentukan
menimbulkan gejala dan tanda "prostatisme", ter- dengan pemeriksaan klinis, eksplorasi bedah, teknik
masuk rasa tidak nyaman lokal dan tanda-tanda pencitraan radiografik, dan, di beberapa sistem, derajat
obstruksi saluran kemih serupa dengan yang ditemu- histologik tumor dan kadar penanda tumor. Gambaran
kan pada pasien dengan hiperplasia nodular. anatomik yang digunakan dalam sistem penentuan
Pemeriksaan fisik pada kasus tersebut biasanya stadium TNM yang telah direvisi diringkaskan pada
memperlihatkan tanda-tanda penyakit lokal lanjut, Tabel L8-3. Luas anatomik penyakit dan derajat
dalam bentuk prostat yang keras dan terfiksasi. histologik lesi memengaruhi terapi kanker prostat dan
Karsinomaprostat yang lebih agresif mungkin pertama berkaitan erat dengan prognosis. Karsinoma prostat
kali menimbulkan perhatian karena metastasisnya. diterapi dengan berbagai kombinasi pembedahan,
Sayangnya, hal ini tidak jarang terjadi. Metastasis ke terapi radiasi, dan manipulasi hormon, bergantung
tulang, terutama ke tulang aksial sering terjadi pada pada derajat dan stadiumnya. Penyakit lokal biasanya
karsinoma prostat dan dapat menyebabkan lesi osteo- diterapi dengan pembedahan atau terapi radiasi
litik (destruktif) atau, yang lebih sering, osteoblastik berkas-eksternal. Terapi hormon berperan penting
(membentuk tulang). Adanya metsstasis osteoblastik dalam penatalaksanaan karsinoma tahap lanjut. Secara
merupakan isyarat kuat adanyq ksrsinoms prostat spesifik, sebagian kanker prostat peka terhadap andro-
tahap lanjut. gen dan sedikit banyak dihambat oleh ablasi andro-
Pemeriksaan kadar antigen spesifik-prostat (PSA)
serum telah secara luas digunakan dalam diagnosis
karsinoma dini. PSA adalah suatu enzim proteolitik
33-kD yang dihasilkan, baik oleh epitel prostat normal
maupun neoplastik. PSA disekresikan dalam konsen- Tabel 18-3. PENENTUAN STADIUM ADENOKARSI-
trasi tinggi ke dalam asinus prostat dan kemudian ke NOMA PROSTAT YANG MENGGU NAKAN
dalam cairan seminalis, di mana zat ini meningkatkan SISTEM TNM
motilitas sperma dengan mempertahankan sekresi
seminalis dalam keadaan cair. Secara tradisional, Klasifikasi TNM Temuan Anatomik
kadar PSA 4 ,0 ng/L digunakan sebagai batas atas nor-
mal. Sel kanker menghasilkan lebih banyak PSA, tetapi Luas Tumor Primer (r)
semua keadaan yang merusak arsitektur normal prostat, f1 Lesi tidak teraba
termasuk adenokarsinoma, hiperplasia nodular, dan T1a Keterlibatan <5% jaringan TURP
T1b Keterlibatan >5% jaringan TURP
prostatitis, juga dapat meningkatkan kadar PSA serum.
T1c Karsinoma ditemukan pada biopsi jarum
Meskipun kadar PSA serum cenderung lebih tinggi T2 Kanker teraba atau terlihat, terbatas
pada pasien dengan karsinoma daripada pasien di prostat
dengan hiperplasia nodular, di antara kedua kondisi T2a Keterlibatan <5Ook dari satu lobus
ini terdapat banyak tumpang tindih kadar serum. r2b Keterlibatan >50% dari satu lobus, tetapi
unilateral
Selain itu, pada sebagian kecil kasus kanker prostat, 'f2c Keterlibatan kedua Iobus
kadar PSA serum tidak meningkat. Karena masalah T3 Perluasan ekstraprostat lokal
dalam spesifisitas dan sensitivitas ini, PSA tidak banyak T3a Unilateral
bermanfaat sebagai uji penapis tersendiri untuk kanker T3b Bilateral
prostat. Namun, makna diagnostiknya dapat sangat T3c lnvasi ke vesikula seminalis
meningkat jika digunakan bersama dengan prosedur T4 lnvasi ke organ dan/atau struktur
penunjang di sekitar
lain, seperti pemeriksaan rektum deng an jai,sonografi
T4a lnvasi ke leher kandung kemih, rektum,
transrekftrm, dan biopsi jarum. Berbeda dengan keter- atau sfingter eksternal
batasannya sebagai uji diagnostik penapis, kadar PSA T4b lnvasi ke otot levator anus atau dasar
serum sangat bermanfaat untuk memantau pasien panggul
setelah terapi untuk kanker prostat; peningkatan kadar Sfafus Kelenjar Getah Bening Regional (N)
setelah terapi ablatif berkorelasi dengan kekambuhan
N0 Tidak ada metastasis ke kelenjar regional
dan/ atau terj adinya metastasis. Untuk meningkatkan N1 Satu kelenjar regional, garis tengah <2 cm
manfaat diagnostiknya, telah dilakukan pengujian M Satu kelenjar regional, garis tengah 2
terhadap penyempumaan dalam interpretasi nilai PSA. hingga 5 cm, afau banYak kelenjar
Penyempurnaan tersebut adalah laju perubahan nilai dengan garis tengah <5 cm
N3 Kelenjar regional dengan garis tengah >5
PSA seiring waktu (PSA aelocity), penentuan rasio
o'n
antara nilai PSA serum dan volume kelenjar prostat
(densitas PSA), dan pengukuran bentuk bebas PSA Metastasis Jauh (M)
darah versus bentuk terikatnya. Penyempurnaan ini M0 Tidakada metastasis jauh
kemungkinan akan sangatbermanfaat jika kadar PSA M1 Terdapat metastasis jauh

terletak antara 4 sampai 10 nglml ("daerah abu-abu").

M1a Metastasis ke kelenjar getah bening jauh

Penentuan stodium anntomik terhadap luas

M1b Metastasis ke tulang
M1c Metastasis jauh lainnYa
penyakit berperan penting dalam evaluasi dan terapi
 BAB '18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI f 749

gen. Kastrasi bedah atau farmakologik, estrogen, dan
penghambat reseptor androgen pernah digunakan
untuk mengendalikan pertumbuhan lesi diseminata.
Evaluasi serial kadar PSA serum, seperti telah di-
singgung, terbukti merupakan metode yang bermanfaat
untuk memantau kekambuhan atau progresivitas
penyakit. Prognosis untuk pasien dengan penyakit
yang rirasih terbatas baik: lebih dari 90% pasien dengan
lesi stadium T1 atau T2 bertahan hidup 10 tahun atau
lebih. Prognosis untuk pasien dengan penyakit dise-
minata masih buruk, dengan angka kesintasan 10
tahnn pada kelompok ini berkisar dari
PENYAKIT MENULAR SEKSUAL
"Penyakit kelamin" (aenereal diseases), atau STD,
telah menjangkiti umat manusia sejak berabad-abad.
Meskipun pada zaman dahulu asal dari banyak STD
masih samar, literatur kuno dipenuhi oleh penjelasan
mengenai penyakit yang sangat mirip dengan penyakit
kelamin. Pada abad ke-20, karakteristik kliniko-
patologik penyakit kelamin yang klasik-sifiiis, gonore,
chancr oid, limfogranuloma venereum, dan granuloma
inguinale-telah cukup banyak diketahui. Dengan
ditemukannya antibiotik dan perkembangan program
kesehatan masyarakat yang agresif, muncul perasaan
optimisme bahwa pengendalian penyakit kelamin
tradisional merupakan tujuan yang realistik. Namun,
STD terus berkembang secara tidak terduga. Dengan
bergesernya moral sosial pada akhir abad ke-20,
insidensi STD meningkat, suatu masalah yang diper-
berat oleh muncuh-rya strain patogen menular seksual
l}"khngga 40%. yang resisten terhadap banyak antibiotik. Selain
masalah yang ditimbulkan oleh persistensi penyakit
kelamin tradisional ini, spektmm STD juga telah meluas
secara drarnatis dalam tahun terakhir, dengan muncril-
nya entitas baru, misalnya infeksi virus imnno-
defisiensi manusia (humnn immttnodeficiency uirtts,
HIV), dan disadarinya penyebaran secara seksual
patogen yang dahulu diketahui menyebar dengan cara
lain, seperti virus hepatitis B dan Entomoebo
histolyticn. Penyakit yang saat ini dianggap sebagai
STD tercantum pada Tabel 1B-4. Sejumlah entitas, di

Tabel 18-4. KLASIFIKASI PENYAKIT MENULAR SEKSUALYANG PENTING

Penyakit atau Sindrom dan Populasi yang Terutama Terjangkit

Patogen Laki-laki Keduanya Perempuan

Virus
Virus herpes simpleks Herpes primer dan rekuren,
herpes neonatus
Virus hepatitis B Hepatitis
Papllomavirus manusia Kanker penis (sebagian kasus) Kondiloma akuminata Displasia dan kanker serviks,
kanker vulva
Virus imunodefisiensi Sindrom imunodefisiensi
manusia dldapat
Klamidia Uretritis, epididimitis, proktitis Limfogranuloma venereum Sindrom uretra, servisitis, barto-
linitis, salplngitis, dan sekuele
Chlamydia trachomatis
Mikoplasma Uretritis
U re a pl asm a u re alyti cu m
Bakteri Epididimitis, prostatitis, striktur Uretritis, proktitis, faringitis, Servisitis, endometritis, bartolinitis,
Neissera gono rrhoeae uretra infeksi gonokokus diseminata salpingitis, dan sekuele (inferti-
litas, kehamilan ektopik, salpi-
: ngitis rekuren)
Treponema pallidum Sifilis
Haemophilus ducreyi Chancroid
Calymmatobacterium Granuloma inguinale
granulomatis (donovanosis)
Shigella *Enterokolitis
Campylobacter *Enterokolitis
Protozoa Uretritis, balanitis Vaglnitis
Trichomonas vaginalis
Entamoeba histolytica *Amubiasis
Giardia lamblia *Giardiasis

*Paling penting pada populasi

homoseks
Dimodifikasi dan diadaptasi dari Krieger JN: Biology of sexually transmitted diseases. Urol CIin North Am 11:15;1984
 750 T BAB 1B SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
antaranya infeksi HIV, hepatitis B, hepatitis C, dan E.
histolytica, dibahas pada bab lain. perhatian kita di
sini ditujukan pada sebagian entitas penting yang
kurang sesuai jika dibahas di bagian lain bukuini. -
Sifilis
Sifilis, atattlues, adalah suatu infeksi seksual kronis
yang disebabkan oleh spirokaeta, Treponema pnltidum.
Sifilis, yang pertama kaii dikenali dalam bentuk epi-
demik pada abad ke-16 di Eropa sebagai Grest p:ox,
masih merupakan infeksi endemik di banyak bagian
di dunia. Meskipun penisilin dan program kesehitan
masyarakat menyebabkan penurllnan mencolok kasus
sifilis dari akhir tahun 794}-anhingga akhir 1970-an,
sejak dua dekade terakhir tercatat peningkatan kembali
kasus sifilis primer dan sekunder yang signifikan. pada
awal tahun 1990-an, pada khususnya, terjadi pe-
ningkatan bermakna insidensi sifilis di daerah perkota-
an dan pedesaan, temtama di bagian tenggara Amerika
Serikat. Namun, pada tahun 7999,peningkatan tersebut
telah mereda, dan saat ini dilaporkan sekitar 2,5 kasus
per 100.000 populasi. Terdapat kesenjangan rasial
yang mencolok: orang Amerika keturunan Afrika ter-
kena 30 kali lebih banyak daripada kulit putih.
T. pallidtLm adalah spirokaeta yang pejamu alami
safu-salunya adalah manusia. Sumber infeksi biasanya
adalah lesi aktif di kulit atau mukosa pada pasien sifiiis
stadium awal (primer atau sekunder). Organisme
ditularkan dari lesi tersebut saat hubungan kelamin,
menembus luka{uka halus di kulit atau selaput lendir
pasangan yang belum terinfeksi. Pada kasus sifilis
kongenital, T. p allidum ditirlarkan menembus plasenta
dari ibu ke janin, terutama pada tahap awal infeksi
maternal. Setelah masuk ke dalam tubuh, organisme
dengan cepat menyebar ke tempat jauh melalui saluran
limfe dan darah, bahkan sebelum munculnya lesi di
tempat inokulasi primer. Dua hingga enam minggrr
setelah awal infeksi, muncul lesi primer, yang disebut
chnncre, di tempat kuman masuk. Penyebaran sistemik
organisme berlanjut selama masa ini, sementara pe-
jamu mulai membentuk respons imun. Terbentuk dua
jenis antibodi: antibodi nontreponema dan antibodi
terhadap antigen treponema spesifik. Seperti akan
dibahas secara lebih rinci, deteksi antibodi ini berperan
penting dalam diagnosis sifilis. Namun, imunitas
didapat ini tidak dapat membasmi spirokaeta yang
masuk saat inokulasi primer.
Chancre pada sifilis primer sembuh secara spontan
dalam periode 4 hingga 6 minggu dan diikuti oleh
munculnya sifilis sekunder pada sekitar 2S"h dari
pasien yang tidak diobati. Manifestasi sifilis sekunder,
yang nanti akan dibahas secara.lebih rinci, mencakup
limfadenopati generalisata dan beragam lesi mukokutis
serta mencerminkan adanya organisme yang menyebar
ke seluruh tubuh selama fase awal penyakit. Lesimuko-
kutis pndn sifilis primer dan sekunder mengandung
banyak spirokaeta dan sangat mentLlsr. Seperti chancre,
lesi pada sifilis sekunder sembuh tanpa terapi anti-
mikroba spesifik, saat pasien dikatakan berada dalam
sifilis fnse lnten dini. Lesi mukokutis dapat kambr_rh
selama fase penyakit ini. Dalam tahun terakhir, the
United States Public Health Service telah membatasi
definisi sifilis laten dini menjadi periode 1 tahun
setelah infeksi.
Pasien sifilis yang tidak diobati kemudian masnk
ke dalam fase laten lanjut asintomatik. pada sekitar
sepertiga kasus, dapat timbul lesi simtomatik selama
10 hingga 20 tahun. Fase simtomatik lanjut ini, atau
sifilis tersier, ditandai dengan munculnya lesi di sistem
kardiovaskular, susunan saraf pusa t, itau, yang lebih
jarang, organ lain. Spirokaeta jauh lebih sulit ditemukan
selama tahap lanjut penyakit, dan pasien dengan sifilis
laten lanjut atau tersier kecil kemungkinannya menular
daripada mereka yang mengidap penyakit stadium
primer atau sekunder.
Sifilis sering ditemukan pada pasien yang terinfeksi
HIV. Meskipun penyakit lebih besar kemungkinannya
berkembang, tidak banyak bukti yang menunjukkan
bahwa manifestasi klinis lebih parah pada pengidap
HIV.
MORFOLOGI
Lesi makroskopik sifilis bervariasi sesuai stadium
penyakit dan dibahas kemudian. Kelainan mikroskopik
mendasar pada sifilis adalah endarteritis proliferatif
disertai infiltrat peradangan yang banyak mengandung
sel plasma. Treponema menyebabkan hipertrofi dan
proliferasi endotel, diikuti oleh fibrosis intima dan me-
nyempitnya lumen pembuluh. lskemia lokal akibat
kelainan pembuluh darah ini jelas berperan menyebab-
kan kematian sel lokal dan fibrosis, meskipun faktor
lain, termasuk hipersensitivitas tipe lambat, juga ber-
peran menyebabkan jejas parenkim. Spirokaeta mudah
ditemukan dalam potongan histologik dari lesi dini
dengan menggunakan pewarna perak standar (misal,
pewarna Warthin-Starry). Tidak terdapat bukti bahwa
organisme secara langsung menyebabkan cedera toksik
pada jaringan pejamu. Kerusakan parenkim yang luas
pada sifilis tersier menyebabkan terbentuknya guma,
suatu massa padat iregular jaringan nekrotik yang
dikelilingi oleh jaringan ikat yang kuat. Secara mikro-
skopis, guma mengandung suatu zona sentral nekrosis
koagulasi yang dikelilingi oleh infiltr.at sel radang
campuran yang terdiri atas limfosit, sel plasma, makro-
fag aktif (sel epitelioid), kadang-kadang sel raksasa,
dan zona jaringan fibrosa padat di perifer.
SIFILIS PRIMER
Stadium ini ditandai dengan adanya chnncre di
tempat inokulasi awal. Chnncre sifilis memiliki ciri
 BAB 1B SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI I751

Gambar 18-1 5 r
A. Chancre slfilis di skrotum.
Lesi biasanya tidak nyeri, meski-
pun terjaditukak, dan sembuh
secara spontan. L Histologi
ch a ncre dengan infi ltrat plasma-
sitik difus dan proliferasi endo-
tel. (Sumbangan Dr. Richard
Johnson, New England Dea-
coness Hospital, Boston.)

khas indtrrasi dan dahulu disebut sebagai "hard chan- kombinasi pembesaran kelenjar getnh bening genera-
cre" (ulkus durum) untuk membedakannya dengan lisata dan beragam lesi mukokutls. Lesi kulit biasanya
" soft chancre" (ulkus mole; dibahas kemndian). Chsn- tersebar simetris dan mtngkin bersifat makulopapular,
cre primer pada laki-laki biasanya terjadi di penis. Pada berskuama, atau pustular. Telapak tangan dan kaki
perempuan, mungkin ditemukan beberapa chancre, sering terkenn. Di bagian kulit yang basah, misalnya
biasanya di vagiha atau serviks. Chanue berawal se- regio anogenital, paha bagian dalam, dan ketiak, dapat
bagai papul kecil padat yang secara perlahanmembesar timbul lesi meninggi dengan dasar lebar yang disebut
dan menyebabkan ulkus tak-nyeri dengan tepi tegas kondilomata lata. Lesi mukosa superfisial yang mirip
berindurasi dan dasar basah "bersih" (Gbr. 18-15).
Spirokaeta mudah ditemukan pada bahan yang dikerok
dari dasar ulkus dengan menggunakan mikroskop
lapangan gelap (Gbr. 18-16). Kelenjar getah bening
regional sering sedikit membesar dan padat, tetapi
tidak nyeri. Pemeriksaan histologik terhadap ulkus
memperlihatkan hilangnya epidermis, disertai hiper-
plasia epidermis di perifer. Dermis di bawahnya me-
ngandung infiltrat peradangan lirnfositik dan plasma-
sitik serta proliferasi vaskular seperti telah dijelaskan.
Bahkan tanpa pengobatan, chancre primer akan
sembuh dalam beberapa minggu untuk membentuk
jaringan parut ringan. Uji serologik untuk sifilis sering.
negatif pnda tahap awal sifilis primer sehingga harus
selalu dilengkapi dengan pemeriksaan mikroskop
lapangan gelap atau uji antibodi fluoresen langsung
jika sifilis primer dicurigai.
Gambar 18-16
SIFILIS SEKUNDER
Treponema palldurn (mikroskop lapangan gelap) yang memper-
Dalam waktu sekitar 2 bulan setelah resolusichan- lihatkan beberapa spirokaeta dalam kerokan dari dasar ulkus.
cre, limbul lesi sifilis sekunder. Manifestasi sifilis (Sumbangan Dr. Paul Southern, Department of Pathology, Univer-
sekunder bervariasi, tetapi biasanya mencakup sity of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.)
752J BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
kondilomata lata dapat timbul di mana saja, tetapi
terutama di rongga mulut, faring, dan genitalia ekstema.
Peqreriksaan histologik terhadap lesi mukokutis
'selama fase sekunder penyakit memp erlihatkan endsr-
teritis proliferatif yang khas, disertai oleh infiltrat
p er adangan limfoplasmatlk. Spirokaeta t'erdapat dan
mudah ditemukan di dalam lesi mukokutis; oleh karena
itu, lesi bersifat menular. Pembesaran kelenjar getah
bening paling sering terjadi di leher dan lipat paha.
Biopsi kelenjar getah bening yang membesar memper-
lihatkan hiperplasia nonspesifik sentrum germinati-
vum disertai olehpeningkatan jumlah selplasma atau,
yang lebih j arang, granuloma atau neutrofi I. Manifestasi
sifilis sekunder yang lebih jarang adalah hepatitis,
penyakit ginjal, penyakit mata (iritis), dan kelainan
saluran cerna. Lesi mukokutis pada sifilis sekunder
lenyap dalam waktu beberapa minggu, saat mana
pasien masuk ke fase laten dini penyakit yang ber-
langsung sekitar 1 tahun. Lesi dapat kambuh kapan
saja selama fase laten dini, saat mana pasien masih
menular. Uji antibodi nontreponema dan antitrepo'
nema positif kuat pada hampir semua kasus sifilis
sekunder.
SIFILIS TERSIER
Sifilis tersier terjadi pada sekitar sepertiga pasien
yang tidak diobati, biasanya setelah masa laten 5 tahun
atau lebih. Fase sifilis ini dibagi menjadi tiga kategori
utama: sifilis kardiovaskular, neurosifilis, dan apa yang
disebut sebagai sifilis tersier jinak. Berbagai bentuk
dapat timbul sendiri-sendiri atau berkombinasi pada
seorang pasien. Uji antibodi nontreponema mungkin
menjadi negatif selama fnse tersier, meskipun uji
antibodi antitreponema tetap positif .
Sifilis kardiovaskular, dalam bentuk aortitis
sifiIitikn, membentuk lebih dari 80% kasus penyakit
tersier; kelainan ini jauh lebih sering terjadi pada laki-
laki daripada perempuan. Secara singkat, penyakit ini
pada dasamya adalah suatu endarteritis vasa vasorum
di aorta proksimal. Sumbatan vasa vasorum menyebab-
kan terbentuknya jaringan parut di tunika media
dinding aorta proksimal sehingga pembuluh kehilang-
an elastisitasnya. Kelainan aorta ditandai dengan
dilatasi progresif lambat pangkal dan arkus aorta
sehingga terjadi insufisiensi aorta dan aneurisma aorta
pro!<simal. Pada sebagian kasus terjadi penyempitan
ostium arteria koronaria akibat pembentukan jaringan
parut subintima disertai iskem.ia miokardium. sek'.:nder.
Gambaran morfologik dan klinis aortitis sifilitika
dibahas secara lebih mendalam bersama penyakit
pembuluh darah (Bab 10).
Neurosifilis membentuk hanya sekitar 10% kasus
sifilis tersier. Varian neurosifilis adalah penyakit
meningovaskular kronis, tabes dorsalis, dan penyakit
parenkim otak generalisata yang disebut paresis
generalisatn. Penyakit ini dibahas secara rinci pada
Bab 23. Pada pasien sifilis yang juga terinfeksi HIV,
ditemukan peningkatan frekuensi neurosifilis.
Bentuk sifiLis tersier ketiga, yang relatif jarang, adalah
apa yang disebut sebagai sifilis tersier jinak. Sifiils ini
ditandai dengan terbentuknya guma diberbagai tempat.
Lesi ini mungkin berkaitan dengan terbentuknya
hipersensitivitas tipe lambat. Guma paling sering teriadi
di tulang, kulit, serta membran mukosa snluran napas
atas dan mulut meskipun semua organ dapat terkena.
Kelainan tulang biasanya menyebabkan nyeri lokal,
nyeri tekan, pembengkakan, dan, kadang-kadang,
fraktur patologik. Kelainan kulit dan selaput lendir dapat
menyebabkan terbentuknya lesi nodular atau, pada
kasus khusus, lesi ulseratif destruktif yang mirip
neoplasma'ganas. Spirokaeta jarang ditemukan di lesi.
Guma, yang dahulu sering ditemukan, sekarang sangat
jarang terjadi berkat ditemukannya antibiotik efektif
seperti penisilin. Sekarang guma paling sering terjadi
pada pasien dengan AIDS.
SIFILIS KONGENITAL
T. pallidum dapat ditularkan menembus plasenta
dari ibu yang terinfeksi pada janinnya setiap saat
selama kehamilan. Kemungkinan terbesar penularan
dari ibu hamil adalahpada tahap awal (stadium primer
dan sekunder) penyakit, saat jumlah spirokaeta paling
besar. Sifilis kongenital jarang terjadi jika ibu sr-rdah
mengidap sifilis selama lebih dari 5 tahun meskipun
kasus penularan dari ibu ke janin pernah dilaporkan,
bahkan selama fase laten penyakit. Karena manifestasi
penyakit pada ibu hamil mungkin samar, uji serologik
untuk sifilis perlu dilakukan secara rutin terhadap
semua kehamilan. Stigmata sifilis kongenital biasanya
belum muncul sampai setelah bulan keempat kehamil-
an, yang mengisyaratkan bahwa perubahan morfo-
logik sedikit banyak bergantung pada terbentuknya
respons imun pada janin. Tanpa pengobatan, hampir
40% bayi yang terinfeksi akan meninggal in utero,
biasanya setelah bulan keempat.
Manifestasi sifilis kongenital, antara lain lahir mati,
sifilis infantil, dan sifilis kongenital lanjut (tardiue)'Di
antara bayi yang lahir mati, manifestasi tersering ada-
lah hepatornegali, kelainnn tulang, fibrosis panlleas,
dvn pneumonitis. Hati yang membesar mengandttng
fokus hematopoiesis ekstramedula dan infiltrat pe-
radangan mononukleus di daerah porta. Pankreatitis
sering terjadi dan mungkin parah. Kelainan tulang
mencakup peradangan dan kerusakan taut osteo-
kondral di tulang panjang dan, kadang-kadang,
resorpsi tulang dar.'- fibrosis tr-rlang datar di ten-gkorak.
Paru mungkin menjadi padat dan pucat, karena adanya
sel radang dan fibrosis pada septum alveolaris (pneu-
monia alba). Spirokaeta mudah ditemukan di potongan
jaringan.
Sifilis infantil mengacu pada sifilis kongenital pada
bayi lahir hidup yangbermanifestasi secara klinis saat
lahir atau dalam beberapa bulan pertama. Bayi yang
terkena mengalami tinitis kronis (snuffles), kemudian
memperlihatkan ruam deskuamatif atau lesi mukokutis
lain serupa dsngan yang ditemukan pada orang

dewasa dengan sifilis sekunder. Juga mungkin ditemu-
kan kelainan visera dan tulang yang mirip dengan
yang terdapat pada bayi lahir mati.
Sifilis kongenital lanjut, atat tnrdiue adalah kasus
sifilis kongenitatyang tidak diobali dengandurasi lebih
d.ari 2 tihun. Manifestasi klasik adalah trias
Hutchinson: gigi seri bertakik, keratitis interstisialis
dengan kebutaan, dan tuli akibat kerusakan neryus
cranialis VIII. Kelainan lain berupa deformitas tulang
kering seperti pedang (saber shin) akibat peradangan
kronis periosteum tibia, deformitas gigi molar ("mul'
berry molars"), meningitis kronis, korioretinitis, dan
guma tulang dan tulang rawan hidung yang menyebab-
kan cacat "saddle nose".
Pada kasus sifilis kongenital, plasenta membesar,
pucat, dan edematosa. Pemeriksaan mikroskopik
memperlihatkan endarteritis proliferatif yang mengenai
pembuluh janin, reaksi peradangan mononukleus
(vilitis), dan imaturitas vilus. Tali pusat mungkin nor-
mal, atau mungkin mengandung infiltrat peradangan
akut danlatau kronis (funikulitis). Spriokaeta dapat
ditemukan dengan pewarnaan khusus yang sesuai,
terutama di potongan tali pusat. Organisme ini
mungkin sulit dikenali di bagian lain dan mungkin
tidak terdeteksi jika hanya vilus plasenta yang
diperiksa secara mikroskopis.
UJI SEROLOGIK UNTUK SIFILIS
Meskipun telah dikembangkan pemeriksaan yang
didasarkan pada reaksi berantai polimerase untuk
sifilis, pemeriksaan serologi tetap merupakan pe-
meriksaan utama dalam diagnosis. Uji serologik untuk
sifilis mencakup uji antibodi nontreponema dan uji
antibodi antitreponema. Uji nontreponema mengukur
antibodi terhadap kardiolipin, suatu antigen yang
terdapat di jaringan pejamu dan dinding sel treponema.
Antibodi ini dideteksi dengan les rapid plasma reagin
(RPR) dan Venereal Diseose Research Lnboratory
(VDRL). Uji antibodi nontreponema mulai positif
setelah t hingga 2 minggu infeksi dan biasanya positif
setelah 4 hingga 6 minggu. Titer antibodi ini biasanya
turun jika pengobatan berhasil. VDRL dan RPR, yang
luas digunakan sebagai pemeriksaan penapisan untuk
sifilis, juga digunakan untuk memantau hasil peng-
obatan. Namun, keduanya mungkinnegatif pada fase
laten laniut atau tersier penyakit. Pada sebagian pasiery
antibodi nontreponema dapat menetap walaupun
pengobatan berhasil. Dua hal lain yang psrlu ditekan-
kan tentang uji antibodi nontreponema adalah:
I Uji antibodi nontreponema sering negatif selsma
jika terdapat chancre
tnhap awal penyakit, bahkan
primer. Oleh karena itu, pemeriksaan mikroskop
lapangan gelap harus selalu dilakukan dalam
evaluasi chancre yang dicurigai, bahkan jika uji
serologik untuk sifilis negatif.
r Sampai 15% uji VDRL yang positif merupakan hasil
positif-semu biologik (biolo gic false-p ositiae).
BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI I 753
positif-semu ini, yang mungkin akut (transien) atau
kronis (menetap), meningkat frekuensinya seiring
pertambahan usia. Kondisi yang berkaitan dengan
hasil positif-semu, antara lain infeksi akut tertentu,
penyakit kolagen vaskular (mis., SLE), kecanduan
obat, kehamilan, hipergamaglobulinemia oleh
sebab apa pun, dan kusta tipe lepromatosa'
Uj i antibodi treponema me ncakupJl uo r e s c ent tr ep on e -
mal nntibody absorption fesf (FTA-Abs) danpemeriksaan
mikrohemaglutinasi untuk antibodi T. pallidum
(MHATP). Uji ini juga mulai positif dalam hingga 6
minggu setelah infeksi tetapi, tidak seperti uji antibodi
nontreponema, uji ini tetap positif tanpa batas, bahkan
setelah pengobatan berhasil. Keduanya tidak
dianjurkan sebagai uji penapisan primer karena secara
bermakna lebih mahal daripada uji nontreponema;
selain itu, keduanya tetap positif setelah pengobatan
dan hamp ir 2"/" dari p opulasi umum memp erlihatkan
hasil uji positif-semu.
Respons serologik mungkin tertunda, berlebihan
(hasil positif-semu), atau bahkan lenyap pada sebagian
pasien sifilis yang juga mengidap infeksi HIV. Namun,
pada sebagian besar kasus, uji ini masih sangat ber-
manfaat dalam diagnosis dan penanganan sifilis pada
pasien dengan sindrom imunodefisiensi didapat.
Gonore
Gonore adalah infeksi menular seksual di saluran
genitourinaria bawah yang disebabkan oleh Neisseria
gonorrhoeae. Dengan pengecualian infeksi saluran
genitourinaria oleh klamidia (dibahas kemudian),
gonore adalah penyakit menular wajib-lapor yang
tersering terjadi di Amerika Serikat. Frekuensi gonore
meningkat secara drastis di Amerika Serikat selama
tahun 1960-an dan awal 1970-an dan mencapai
puncaknya pada tahun 1975, saalinsidensi mendekati
500 per 100.000 orang. Insidensi ini kemudian
berkurang selama tahun 1'990-an hingga 1998, saat
Centers for Disease Control and Prevention melaporkan
terjadinya peningkatan 9% jumlah kasus gonore.
Dengan lebih dari 1 juta kasus baru per tahun di
Amerika Serikat, gonore tetap menjadi masalah
kesehatan masyarakat yang besar. Masalah infeksi
gonokokus telah diperberat oleh munculnya strainN.
gonorrhoeae yang resisten terhadap banyak antibiotik.
Manusia adalah satu-satunya reservoar untuk N.
gonorrhoeae. Organisme ini cepat berkembang biak,
dan infeksi menyebar melalui kontak langsung dengan
mukosa orang yang terinfeksi, biasanya sewaktu
hubungan kelamin. Tidak terdapat buktibahwa gonore
dapat ditularkan melalui kontak dengan toilet atau
benda-benda lain. Bakteri ini mula-mula melekat ke
epitel mukosa, terutama tipe kolumnar atau transisio-
nal, menggunakan beragam molekul perekat di
membran dan struktur yang dinamai'pili (Bab 9).
Perlekatan ini mencegah organisme terbilas oleh cairan
Uji tubuh, misalnya urine atau mukus endoserviks. Orga-
 754 I BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
t';
ft &
r #o
ip'
* i: s& r&r; d&^
&& Sfii
&S* v *{b'€g
* $$: ffiU.*rfu
$
[: &i''' -
&*
w
s,,&
@ F d'S
&4s
%e
Gambar 18-'17
Neisseria gonorrhoeae. pewarnaan gram discharge
uretra, yang
memperlihatkan diplokokus gram-negatif intrasel khas. (Sumbangan
Dr. Rita Gander, Deparlmentof pathology, Universityof
Texas South_
western Medical Center, Dallas.)
nisme kemudianmenembus sel epitel dan menginvasi
jaringan yang lebih dalam.
MORFOLOGI
N. gonorrhoeae memicu reaksi peradangan supuratif
yang kuat. Pad-r laki-laki, hal ini paling sering bermani_
festasi sebagai discharge uretra purulen, disertai
pembengkakan edematosa meatus uretra. Diplokokus
gram-negatif, banyak di antaranya berada di dalam
neutrofil, mudah diidentifikasi dengan pewarnaan Gram
terhadap eksudat puruten (Gbr. 1S-1 Z). lnfeksi asendens
dapa_t menyebabkan prostatitis akut, epididimitis (Gbr.
18-18), dan orkitis. Kasus yang berat dapat mengalami
penyulit abses. Eksudat uretra dan endoserviks
cenderung tidak terlalu banyak pada perempuan,
meskipun peradangan struktur di sekitar, misalnya
kelenjar Bartolin, cukup sering terjadi. lnfeksi asendens
yang mengenai uterus, tuba fallopii, dan ovarium me-
nyebabkan salpingitis akut, kadang-kadang disertai oleh
abses tubo-ovarium. proses peradangan akut diikuti
oleh terbentuknya jaringan granulasi dan jaringan parut,
yang menyebabkan striktur dan deformitas menetap lain
di struktur yang terkena.
Gambaran Klinis. pada sebagian besar laki_laki
yang terinfeksi, gonore bermanifestasi sebagai disuria,
sering berkemih, dan eksudat uretra mukopurulen
dalam 2 hingga 7 hari setelah infeksi dimulai. Terapi
{tt
I
.l_r.,1,",r
u,i..li.'''.1r, i-; l;,,,.1.;,
Gambar 18-18
Epididimitis akut akibat infeksi gonokokus Epididimis diganti
oteh
abses. Testis normal tampak di kanan.
dengan antimikroba yang sesuai menyebabkan era_
dikasi organisme dan cepat meredakangejaia. Infeksi
yang tidak diobati dapat merembet ke atas dan
mengenai prostat, vesikula seminalis, epididimis, dan
testis. Kasus yang tidak ditangani dapat mengalami
penyulit striktur uretra kronis dan, pida kasus yang
lebih parah, oleh sterilitar p"r^u.".,. Laki-laki yan[
tidak diobati juga dapat menjadi pembawa kronis N.
gonorrhoene.
Pada pasien perempuan, infeksi awal mungkin
asimtomatik atau menyebabkan disuria, nyeri pnnggul
bawah, dan discharge uagina. Kasus yang tidak diobati
dapat mengalami penyulit infeksi irer,d".r, sehingga
terjadi peradangan akut tuba faltopii (salpingitis) JJn
ovarium. Jaringan parut dapat terbentr_rt ai tuba fallopii
yang menyebabkan infertilitas dan peningkatan risiko
kehamilan ektopik. Infeksi gonokokr_rs pada saluran
genitalia atas dapat menyebar ke ronggiperitoneum,
di mana eksudat mungkin meluas t eitas ni"gga alur
parakolon kanan ke kubah hati, menimbulkin peri-
hepatitis gonokokus. Resolusi peradangan pada kisus
ini dapat menyebabkan terbentuknya apa yang disebut
sebagai perlekatan dawai biola antaralubah hati dan
diafragma di dekatnya.
, Tempat lain infeksi primer, yang lebih sering
ditemukan pada kaum laki-iaki homoteks daripadl
heteroseks, adalah orofaring dan anorektum, yang
masing-masing menyebabkan faringitis aan proktltii
akut.
. Infeksi diseminata jauh lebih jarang dibandingkan
dengan infeksi lokal, terjadi pada 0,5% sampai Z%
kasus gonore. Keadaan ini lebih sering terjad^i pada
perempuan daripada laki-laki. Manifes tasinya, antara
lain tenosinovitis, artritis, dan lesi kulit pusiular atau
hemora gik. Endokarditis dan meningitii merupakan

manifestasi yang jarang. Strain yang menyebabkan
infeksi diseminata biasanya resisten terhadap efek litik
komplemen.
Infeksi gonokokus dapat ditularknn ke bayi sewaktu
bayi melewati jalan lahir. Neonatus yang terkena dapat
mengalami infeksi purulen di mata (oftalmia neona-
torum), dahulu merupakan salah satu penyebab penting
kebuta.an. Pemberian rutin salep antibiotik ke mata neo-
natus telah menyebabkan penurunan tajam insidensi
penyakitini.
Biakan gonokokus dari discharge merupakan baku
emas unluk diagnosis. Namun, saat ini metode ini mulai
digantikan oleh teknik amplifikasi DNA seperti reaksi
berantai ligase.
Uretritis dan Servisitis
Non-gonokokus
Ssat ini, uretritis dan seroisitis non-gonokoktts
merupaknn bentuk STD terserinr. Berbagai organisme
dilaporkan berperan dalam patogenesis uretritis dan
servisitis nongonokokus, termasuk C. trachomatis, Tri-
chomonas aaginalis, U. urealyticum, dan Mycoplasmn
hominis. Sebagian besar kasus tampaknya disebabkan
oleh C. trachomatis, dan organisme ini diperkirakan
merupakan bakteri tersering penyebab penyakit me-
nular seksual di Amerika Serikat.
C. tr achomrtis merupakan bakteri gram-negatif-kecil
yangbersifat parasit intrasel obligat. Bakteri ini memiliki
dua bentuk. Bentuk infeksi, yang disebut juga badan
elementer, sedikit banyak mampu bertahan dalam
lingkungan ekstrasel. Badan elementer diserap oleh sel
pejamu, terutama melalui proses endositosis yang
diperantarai oleh reseptor. Setelah berada di dalam sel,
badan elementer berdiferensiasi menjadi bentuk yang
secara metabolis aktif yaitu badan retikulnt. Dengan
menggunakan sumber energi dari sel pejamu, badan
retikuiat membelah diri dan akhirnya membentuk
badan elementer baru yang mampu menginfeksi sel
lain. Mikroba ini cenderung menginfeksi sel epitel
kolumnar.
Infeksi C. trachomafls mungkin menyebabkan
spektrum klinis yang sulit dibedakan dengan yang
disebabkan oleh N. gonorrhoeae. Oleh karena itu,
pasien dapat mengalami epididimitis, prostatitis,
penyakit radang panggul, faringitis, konjungtivitis,
perihepatitis, dan, pada orang yang melakukan
hubun$an seks per anus, proktitis. C. trachomatis juga
menyebabkan limfogranuloma venereum, yang akan
dibahas secara lebih rinci di bagian selanjutnya. Sero-
tipe yang menyebabkan limfogranuloma venereum
biasanya berbeda dengan yang menyebabkan uretritis
atau servisitis klamidia.
Gambaran morfologik dan klinis infeksi klamidia,
kecuali limfogranuloma venereum, pada dasarnya
identik dengan yang ditemukan pada gonore. Infeksi
BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAK 755
primer ditandai dengan discharge mukopurulen yang
mengandung banyak neutrofil. Organisme tidak terlihat
pada sediaan yang diwarnai Gram. Berbeda dengan
gonokokus, C. trachomntis tidak dapat diisolasi dengan
medium biakan konvensional. Oleh karena itu, infeksi
C. trnchomatls harus dipertimbangkan pada semlra
pasien dengan uretritis atau servisitis yang biakannya
negatif. Infeksi ini juga perlu dipertimbangkan pada
pasien dengan gonore yang gejalanya menetap atau
kambuh setelah eradikasi N. gonorrhoeae. Diagnosis
paling baik ditegakkan dengan uji amplifikasi asam
nukleat pada urine. Manifestasi lain infeksi klamidia
adalah artritis reaktif, terutama pada pasien positif-
IIJ.LA-P27. Penyakit ini, yang disebut sindrom Reiter,
biasanya bermanifestasi sebagai kombinasi uretritis,
konjungti', itis, artritis, dan lesi mukokutis generalisata
(Bab 6).
Limfogranuloma Venereum
Limfogranuloma venereum (LGV) merupakan
penyakit ulseratif kronis yang disebabkan oleh strain
tertentu C. trnchomatis, yang berbeda dengan yang
menyebabkan uretritis atau servisitis nongonokokus.
Penyakit ini bersifat sporadik di Amerika Serikat dan
Eropa Barat, tetapi endemik di sebagian Asia, Afrika,
Karibia, dan Amerika Selatan. Seperti pada kasus
granuloma inguinale (dibicarakan kemudian), kasus
sporadik LGV tampaknya berkaitan dengan pro-
miskuitas seksual.
MORFOLOGI
Pasien dengan LGV mungkin datang dengan uretritis
nonspesifik, lesi papular atau ulseratif yang mengenai
genitalia bawah, adenopati regional, atau sindrom
anorektum. Lesi mengandung campuran respons
peradangan granulomatosa dan neutrofilik, dengan
badan inklusi klamidia (dalam jumlah bervariasi) di
sitoplasma sel epitel atau sel radang. Limfadenopati
regional sering ditemukan, biasanya terjadi dalam 30
hari setelah infeksi. Terkenanya kelenjar getah bening
ditandai dengan reaksi peradangan granulomatosa
disertai fokus-fokus nekrosis yang berbentuk iregular
dan infiltrasi neutrofil (abses stelata). Seiring dengan
waktu, reaksi peradangan didominasi oleh infiltrat
peradangan kronis nonspesifik dan fibrosis luas. Yang
terakhir, sebaliknya, dapat menyebabkan obstruksi limfe
lokal disertai limfedema dan striktur. Striktur rektum
sering terjadi pada perempuan. Pada lesi aktif, diagno-
sis LGV dapat ditegakkan dengan membuktikan adanya
organisme dalam spesimen biopsi atau apusan
eksudat. Pada kasus yang lebih kronis, diagnosis
bergantung pada penemuan antibodi pasien terhadap
serotipe klamidia yang sesuai.
 756 T BAB 1B SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
Chancroid (Ulkus Mole)
,Chancroid, kadang-kadang disebut penyakit
kelamin "keIiga", adalah infeksi ulseratif ikut-yar,g
disebabkan oleh Haemophilus duuey i,suatu koko-basil
gram-negatif berukuran kecil. penyakit ini paling
sering ditemukan di daerah tropis dan subtropls dan
lebih prevalen di kalangan sosioekonomi lemah,
terutama di antara laki-laki yang sering berkontak
dengan perempuan tunasusila. Chsncroid sdalah
salah satu penyebab tersering ulkus genitnt di Afrikn
dan Asia Tenggara; penyakit ini mungkin berperan
penting sebagai kofaktor dalam penularan infeksi HIV-
1. Di Amerika Serikat, insidensi chnnuoid. terus me-
ningkat sejak tahun 1980an. Data terakhir mengisyarat-
kan bahwa chsncroid mungkin kurang terdiagnosis
di Amerika Serikat, karena sebagian besar klinik STD
tidak memiliki fasilitas untuk mengisolasi H. ducreyi,
dan pemeriksaan yang didasarkan pada metode reaksi
berantai polimerase belum tersedia luas.
MORFOLOGI
Empat hingga tujuh hari setelah inokulasi, pasien meng-
alami papul kemerahan yang nyeri di genitalia eksterna.
Pada laki-laki, lesi primer biasanya di penis; pada
perempuan, sebagian besar lesi timbul di vagina atau
daerah periuretra. Dalam beberapa hari, permukaan
lesi prlmer mengalami erosi untuk menghasilkan ulkus
iregular yang biasanya lebih nyeri pada laki-laki daripada
perempuan. Berbeda dengan chancre primer pada
sifilis, ulkus chancroid tidak mengalami indurasi, dan
ulkusnya mungkin banyak. Dasar ulkus ditutupi oleh
eksudat abu-abu kuning berserat. Kelenjar getah bening
regional, terutama di lipat paha, membesar dan nyeri
tekan pada sekitar 50% kasus dalam t hingga 2 minggu
setelah inokulasi primer. pada kasus yang tiOat OioUali,
kelenjar yang membesar dan meradang ini (bubo)
mengikis kulit di atasnya dan menimbulkan ulkus kronis
yang mengeluarkan eksudat.
Secara mikroskopis, ulkus chancrold mengandung
debris neutrofil dan fibrin di lapisan superfisial, disertai
zona jaringan granulasi di bawahnya yang mengandung
bagian nekrotik dan trombosis pembuluh. Di bawah
lapisan jaringan granulosa terdapat infiltrat peradangan
limfoplasmasitik yang padat. Organisme kokobasil
kadang-kadang ditemukan dengan pewarnaan Gram
atau perak, tetapi organisme ini umumnya tersamar oleh
pertumbuhan bakteri campuran yang sering terdapat di
dasar ulkus. Pada sebagian besar kasus, H. ducreyi
dapat dibiak dari ulkus dengan menggunakan medium
yang sesuai.
Granuloma lnguinale
Cranuloma inguinale adalah penyakit peradangan
kronis yang disebabkan oleh Calymmatobqcterium
donouani, suatu kokobasil kecil yang berkapsul.
Penyakit ini jarang ditemukan di Amerika Serikat dan
bagian barat Eropa, tetapi endemik di daerah pedesaan
di negara tropis dan subtropis tertentu. Di daerah per-
kotaan, penularan C. donoanni biasanya berkaitan
dengan promiskuitas seksual. Pada kasus yang tidak
diobati ditemukan pembentukan jaringan parut yang
luas, sering disertai obstruksi limf dan limfedema
(elefantiasis) genitalia eksterna.
MORFOLOGI
Granuloma inguinale berawal sebagai lesi papular me-
ninggi yang mengenai epitel skuamosa berlapis yang
lembab di genitalia. Lesi akhirnya mengalami ulserasi,
disertai pembentukan jaringan granulasi dalam jumlah
besar yang secara makroskopis tampak sebagai massa
menonjol, lunak, dan tidak nyeri. Ketika membesar,
batas lesi menjadi meninggi dan induratif. pada kasus
yang tidak diobati dapat terbentuk jaringan parut yang
menyebabkan kecacatan dan kadang-kadang disertai
striktur uretra, vulva, atau anus. Kelenjar getah bening
regional biasanya tidak terkena atau hanya memper-
llhatkan perubahan reaktif nonspesifik, berbeda dengan
chancroid.
Pemeriksaan mikroskopik terhadap lesi aktif mem-
perlihatkan hiperplasia epitel yang mencolok di tepi
ulkus, kadang-kadang mirip karsinoma (hiperplasia
pseudoepiteliomatosa). Campuran neutrofil dan sel
radang mononukleus tampak di dasar ulkus dan di
bawah epitel sekitar ulkus. Organisme tampak dalam
eksudat dengan pewarnaan Giemsa sebagai kokobasil
kecil di dalam vakuol makrofag (badan Donovan). pe-
warna perak (misal, pewarna Warthin-Starry) juga dapat
digunakan untuk membuktikan adanya organisme.
Trikomoniasis
Trichomonas uaginalis adalah protozoa yang di-
tularkan melalui hubungan seksual dan sering
menyebabkan vaginitis. Bentuk trofozoit melekat ke
mukosa dan menyebabkan lesi sr-rperfisial. Pada
perempuan, infeksi T. unginalis sering berkaitan dengan
hilangnya basil Doderlein penghasil asam. Penyakit
mungkin asimtomatik, tetapi umumnya menyebabkan
discharge vagina yang kuning, berbusa, dan banyak.
Kolonisasi uretra dapat menyebabkan disuria dan
polakisuria. Infeksi T, aaginalisbiasanya asimtomatik
pada laki-laki tetapi pada sebagian kasus menyebabkan
gejala uretritis nongonokokus. Organisme biasanya
dapat ditemukan dalam apusan kerokan vagina.
Herpes Simpleks Genital
Infeksi herpes di kelamin, atau herpes genitalis,
diperkirakan mengenai 30 juta orang di Amerika Serikat
dan menyebabkan sekitar 5o/o dari semua kunjungan

keklinik STD. Diperkirakan di Amerika Serikat timbul
500.000 kasus baru setiap tahunnya. Sebagian besar
kasus disebabkan oleh airus herpes simpleks (HSV)
tipe 2,rneskipun HSV l juga cukup banyak menyebab-
kan infeksi genital. Infeksi HSV genital dapat terjadi
pada semua populasi yang aktif melakukan hubungan
seks. Seperti STD lain, risiko in-feksi berkaitan langsung
dengan jumlah kontak seksual. HSV ditularkan jika
virus berkontak dengan permukaan mukosa atau kulit
yang rusak pada pejamu yang rentan. Penularan ini
memerlukan kontak langsung dengan orang yang
terinfeksi karena virus mudah inaktif pada suhu kamar,
terutama dalam keadaan kering.
MORFOLOGI
Lesi awal pada infeksi HSV genital adalah vesikel-
vesikel eritematosa yang nyeri di mukosa atau kulit geni-
talia bawah dan daerah sekitarnya. Daerah anorektum
sering menjadi tempat infeksi primer pada laki-laki
homoseks. Kelainan histologik berupa vesikel intra-
epitel disertai oleh debris sel nekrotik, neutrofil, dan sel
yang berisi badan inklusi virus intranukleus. Badan
inklusi Gowdry tipe A yang klasik tampak sebagai
struktur intranukleus homogen ungu muda dikelilingi
oleh halo jernih. Sel yang terinfeksi sering menyatu
membentuk sinsitium berinti banyak. Badan inklusi
mudah diwarnai dengan antibodi terhadap HSV
sehingga diagnosis infeksi HSV dapat ditegakkan
dengan cepat dan spesifik dengan menggunakan
apusan atau potongan histologik.
Manifestasi infeksi HSV cukup bervariasi, ber-
gantung pada apakah infeksi bersifat primer atau
rekuren. Pada pasien yang mengalami episode
pertama, timbul vesikel nyeri yang sering disertai
disuria, discharge uretra, pembesaran dan nyeri tekan
kelenjar getah bening regional, serta manifestasi
sistemik seperti demam, nyeri otot, dan nyeri kepala.
HSV secara aktif dikeluarkan selama periode ini, dan
terus dikeluarkan sampai semua lesi mukosa sembuh.
Pada fase primer penyakrt, gejala dan tanda mungkin
berlangsung beberapa minggu. Penyakit rekuren sering
terjadi selama beberapa tahun pertama setelah infeksi
primer, tetapi cenderung lebih ringan dan berlangsung
lebih singkat daripada episode primer. Seperti pada
infeksi primer, HSV terus dikeluarkan selagi masih
terdapat lesi aktif.
Pada orang yang imunokompeten, herpes genitalis
umumnya tidak mengancam nyawa. Namun, HSV
merupakan ancaman besar bagi pasien dengan
gangguan imunitas, dan mungkin menyebabkan infeksi
BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI f 757
diseminata y ang fatal. Infeksi hery es neonatus terl adi pada
sekitar separuh bayi y*g dilahirkan per vaginam dari
ibu yang menderita infeksi HSV genital primer atau
rekuren. Infeksi virus terjadi saat bayi keluar melalui
jalan lahir. Insidensinya meningkat sejajar dengan
meningkabnya infeksi HSV genital. Manifestasi herpes
neonatus, yang biasanya timbul pada minggu kedua
kehidupan, mencakup ruam, ensefalitis, pneumonitis,
dan nekrosis hati. Sekitar 6A%bayiyang terkena akan
meninggal akibat penyakit ini, sementara separuh dari
yang bertahan hidup mengalami morbiditas signifikan.
Diagnosis laboratorium herpes genitalis bergantung
pada biakan virus, tetapi hal ini mungkin dapat diganti
dengan teknik reaksi berantai polimerase.
Infeksi Virus Papiloma Manusia
(HPV)
HPY (humnn popillomnairus) mempakan pe-
nyebab sejumlah proliferasi skuamosa di saluran geni-
talia, termasuk kondilomata akuminata, beberapa lesi
prakanker, dan sebagian karsinoma. Kondilomatn
akuminata, yang juga dikenal sebagai kutil kelamin
atau penyakit jengger ayam, disebabkan oleh HPV tipe
6 dar"r 1i. Lesi timbul di penis serta genitalia peremptlan.
Kondilomata akuminata jangan dikacaukan dengan
kondilomata lata yang terdapat pada sifilis sekunder.
Infeksi HPV genital dapat ditularkan ke neonatus saat
persalinan per vaginam. Para bayi ini kemudian dapat
mengalami papiloma saluran napas atas yang rekuren
dan berpotensi mengancam nyawa.
MORFOLOGI
Pada laki-laki, kondilomata akuminata biasanya timbul
di sulkus korona atau permukaan dalam prepusium,
dengan bentuk bervariasi dari lesi kecil tak-bertangkai
hingga proliferasi papilaris besar yang garis tengahnya
beberapa sentimeter. Pada perempuan, lesi sering
terbentuk di vulva (lihat Gbr. 19-2). Gambaran mikro-
skopiknya adalah proliferasi berlebihan epitel skua-
mosa berlapis yang ditopang oleh papila fibrovaskular.
Sel epitel yang terletak di permukaan memiliki nukleus
hiperkromatik iregular yang dikelilingi oleh halo jernih
perinukleus, suatu perubahan yang disebut sebagai
'19-3).
koilositosis (lihat Gbr.
Selain HSV dan HPV, infeksi virris penting lainnya
yang ditularkan melalui hubungan seksual adalah
HIV-1 dan HIV-2, sitomegalovirus, dan virus hepatitis
B, yang semuanya dibahas secara rinci di bagian lain.
758 T BAB 18 SISTEM GENITALIA LAKI-LAKI
BIBLIOGRAFI
Barry MJ: Prostate-specific-antigen: Testing for early diag-
hosis of prostate cancer" N Engl J Med 344:1373,200I.
(Ringkasan yang sangat baik tentang pemakaian klinis
PSA.)
Blanchard TJ, Maybe DC: Chlamydial infections. Br J Ciin
.Pract 48:201, 1994. (Ulasan mengenai spektrum klinis
infeksi klamidia, termasuk perannya sebagai patogen
menular seksual.)
Cheviile JC: Classification and pathology of testicular germ
ceil and sex cord-stromal tumors. Urol Clin North Am
26:595, 1999. (Ringkasan lengkap tentang klasifikasi
histologik neoplasma testis, termasuk pembahasan
mengenai peran imunohistokimia dan penanda serum
dalam diagnosis.)
Clyne B, Jerrard DA: Syphilis testing. j Emerg Med 18:361,
2000. (Ulasan mutakhir tentang metode laboratorium
yang digunakan dalam diagnosis sifilis.)
DeMarzo AM, et al: New concepts in the pathology of pro-
static epithelial carcinogens. Urology 57(Suppl 4.A):103,
2001. (Ringkasan mengenai perubahan molekular pada
kanker prostat.)
Domingue GJ, Hellstrom WJG: Prostatitis. Clin Microbiol
Rev 11:604, 1998 (Ringkasan yang komprehensif tetapi
mudah dibaca mengenai gambaran klinis, diagnosis, dan
mikrobiologi prostatitis akut dan kronis.)
Emmert DH, Kirchner JT: Sexually transmitted diseases in
women: Gonorrhea and syphilis. Postgrad Med 107:181,
189, 193,2000. (Ringkasan yang bermanfaat tentang
faktor risiko, gambaran klinis, dan terapi.)
Farnsworth WE: Estrogen in the etiopathogenesis of BPH.
Prostate 41:263, 1999. (Ulasan tentang literatur yang
membahas peran estrogen dan, pada khususnya, rasio
androgen/estrogen pada timbulnya hiperplasia nodu-
lar prostat.)
Gene M, Ledger WJ: Syphilis in pregnancy. Sex Transmit
lnfect 76:73, 2000. (Ringkasan mengenai komplikasi ibu
dan anak pada sifilis selama kehamilan, termasuk diskusi
mengenai diagnosis dan pengobatan.)
Kinkade S: Testicuiar cancer. Am Fam Physician 59:2539,
1999. (Uiasan yang ringkas dan informatif mengenai
faktor predisposisi, gambaran klinis, dan terapi
neoplasma testis.)
Lipsky BA: Prostatitis and urinary tract infection in men:
What's new, what's true? Am J Med 1.06:327,1.999.
(Ringkasan mutakhir tentang gambaran klinis dan
pengobatan prostatitis akut dan kronis.)
Looijenga LH, Oosterhuis JW: Pathogenesis of testicular
germ cell tumors. Rev Reprod4:90,1999. (Ulasan tentang
data terakhir mengenai perbedaan kromosom dan
biologik antara tumor yolk sac infantil dan teratoma,
tumor sel germinativum seminoma dan nonseminoma
pada pasien lanjut usia, serta seminoma spermatositik.)
Luger AF, et al: Significance of laboratory findings for the
diagnosis of neurosyphilis. Int J STD AIDS II:224,2000.
(Uraian tentang uji laboratorium yang digunakan dalam
diagnosis kasus yang dicurigai sifilis serta aplikasi
klinisnya.)
McMillan A, Young H, Moyes A: Rectal gonorrhea in homo-
sexual men: Source of infeciion. Int J STD AIDS 1'1':284,
2000. (Penelitian tentang peran infeksi gonokokal uretral
atau orofaringeal pada patogenesis gonorea rektal pada
laki-laki homoseks.)
Nandwani R, Evans DT: Are you sure it's syphilis? A review
of false positive serology. Int J STD AIDS 6:241.,1995.
(Ulasan tentang sebagian dari kelemahan-kelemahan
penting dalam diagnosis serologik sifilis, termasuk
pembahasan mengenai uji positif-semu biologik.)
Prow DM: Germ cell tumors: staging, prognosis, and out-
come. Semin Urol Oncol 16:82, 1998. (Ulasan mengenai
sistem yang saat ini digunakan untuk menentukan sta-
dium tumor sel germinativum testis.)
Stenman UH, et a1: Prostate-specific antigen. Semin Cancer
9:83, 1999. (Ulasan tentang fisiologi, kegunaan diagnostik,
dan pengukuran PSA serum, termasuk diskusi mengenai
peran kadar PSA bebas [tak-terikat] dalam evaluais
penyakit prostat.)
Walsh PC: Treatment of benign prostatic hyperplasia. N
Engl J Med 335:586, 1996. (Editorial yang sangat baik
dan penting yang mengaitkan terapi hiperplasia prostat
dengan proliferasi stroma atau kelenjar. Makalah ini
mengisyaratkan bahwa BPH bersifat heterogen, baik
secara histologis maupun klinis.)
 I Sistem Genitalia
I
t Perempuan dan Payudara
CHRISTOPHER P. CRUM, MD
SUSAN C. LESTER, MD
RAMZI S. COTRAN, IV1D"

Vulva Serviks
VULVITIS SERVISITIS
GANGGUAN EPITEL NONNEOPLASTIK TUMOR SERVIKS
Liken Sklerosus Neoplasia lntraepitel dan Karsinoma Sel
Liken Simpleks Kronikus Gepeng Serviks
TUMOR Neoplasia lntraepitel Serviks (ClN), Lesi
Kondiloma dan Neoplasia lntraepitel Vulva lntraepitel Gepeng (SlL)
Derajat Ringan (VlN l) Karsinoma lnvasif Serviks
Neoplasia lntraepitel Vulva Derajat Berat Polip Endoserviks
(VlN Derajat ll atau lll) dan Karsinoma
Vulva
Penyakit Paget Ekstramamari Korpus Uteri
Melanoma Vulva
ENDOMETRITIS
ADENOMIOSIS
Vagina trNnnlflFTFlln_sls
PERDARAHAN UTERUS DISFUNGSIONAL
VAGINITIS DAN HIPERPLASIA ENDOMETRIUM
NEOPLASIA INTRAEPITEL DAN KARSINOMA Perdarahan Uterus Disf ungsional
SEL GEPENG VAGINA Hiperplasia Endometrium
SARKOMA BOTRIOIDES

*Almarhum

759
 760 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

TUMOR ENDOMETRIUM DAN MIOMETRIUM KEHAMILAN EKTOPIK

Polip Endometrium PENYAKIT TROFOBLASTI K GESTASIONAL
- Leiomioma dan Leiomiosarkoma Mola Hidatidiformis: Komplet dan parsial
Karsinoma Endometrium Mola lnvasif
Koriokarsinoma
Ttrba Fallopii Tumor Trofoblastik Tempat plasenta
PRAEKLAMSIA/EKLAMSIA (TO KSEMIA
KEHAMILAN)
Owarium
KISTA FOLIKEL DAN LUTEAL Payudara
OVARIUM POLIKISTIK
TUMOR OVARIUM PERU BAHAN F!BROI(ISTII(
TUMOR STROMA EPITEL PERMUKAAN Perubahan Nonproliferatif
Tumor Serosa Kista dan Fibrosis
Tumor Musinosa Perubahan Proliferatif
Tumor Endometrioid Hiperplasia Epitel
Kistadenof ibroma Adenosis Sklerotikans
Tumor Brenner Hubungan Kelainan Fibrokistik dengan
Karsinoma Payudara
TUMOR OVARIUM LAINNYA
PERADANGAN
Teratoma
TUMOR PAYUDARA
Teratoma Kistik Benigna (Matur)
Fibroadenoma
Teratoma Maligna lmatur
Tumor Filoides
Teratoma Khusus
Papiloma lntraduktus
Korelasi Klinis untuk Semua Tumor Ovarium
Karsinoma
PAYUDARA LAKI-LAKI
Penyakit pada Kehamilan Ginekomastia
Karsinoma
PERADANGAN DAN INFEKSI PLASENTA

I i
l'
T Vuiva
Penyakit vulva yang secara klinis bermakna tidak
banyak ditemukan dalam praktik ginekologi. Hanya
karsinoma, yang jarang terjadi, yang membahayakan
nyawa. Yang jauh lebih sering adalah penyakit pe-
radangan (vulvitis), yang lebih sering menyebabkan
rasa tidak nyaman daripada efek serius. Hanya
beberapa penyakit lain yang perlu dibahas di sini:
ganggllan epitel norureoplastik (dibahas kemudian);
kista Bartolin yang nyeri disebabkan oleh obstrlrksi
duktus ekskretorius kelenjar; dan himen imperforata
pada anak, yang menghambat pengeluaran sekresi dan,
pada tahap selanjutnya, darah haid.
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA I 761

LIKEN SKLEROSUS
VULVITIS
Kdlit vulr.a yang berambut dan lembap rentan
terhadap berbagai peradangan akibat mikroba dan Hiperkeratosis

penyakit kulit yang tidak spesifik. Gatal hebat (pruri- Epidermis

menrprs
tus) dan garukan yang ditimbulkannya sering memper-
parah penyakit primer. Juga terdapat bentuk spesifik Sklerosis
infeksi vulva vang berkaitan dengan penyakit menular dermis
disertai atrofi
seksual. Sebagian besar dibahas pada Bab 18. Di adneksa
Amerika Utara,lima dari beragam infeksi terpenting
adaiah virus papiloma manllsia (humnn pnpitlo, 10/"-40h
m na irus, HPV), menimbulkan kondilomata akuminata \-
dan neoplasia intraepitel vulva (keduanya dibahas , I xnnstNovn I

secara lebih rinci selanjutnya); herpes genitalis (virus LIKEN SIMPLEKS KRONIKUS
(Hiperplasia Skuamosa)
herpes simpleks [HSV 1 atau2f),menyebabkan enrpsi
vesikular; infeksi supuratif gonokokus di kelenjar Hiperkeratosis
vr.rlvovagina; sifilis, dengan choncre primer di tempat
inokr"rlasi; dan vulyitis kandida. Epidermis
menebal

Dermis
dengan infiltrat
GANGGUAN EPITEL peradangan
kronik ringan
NONNEOPLASTIK
Epitel mukosa r.ulva dapat mengalami penipisan Gambar 19-1
atrofik atau penebalan hiperplastik. Demi istiiah yang
lebih baik, perubahan ini dahulr,r secara kolektif disebr_rt Perbandingan skematik liken sklerosus dan liken simpleks kronikus
sebagai "distrofi", tetapi saat ini disebut sebagai pada mukosa vulva disertai perkiraan risiko transformasi karsino-
ganggrlan epitel nor-rneop las tik (no n-ne opl as t ic ep ithe- matosa.

linl disorders, NNED) untuk membedakannya dengan

lesipramaligna yang akan dibahas kemudian. Terdapat
dr"ra bentuk NNEDr liken sklerosus dan liken simpleks
kronikus. Keduanya dapat timbul bersama-sama di
tempat yang berbeda pada saLu pasien, dan secara
makroskopis keduanya mungkin terlihat sebagai lesi
ptrtih depigmentasi yang disebut sebagai leukoplnkin.
Bercak atau piak putih serupa juga ditemukan pada (1)
vitiligo (hilangnya pigmen) kulit, (2)berbagai dermato-
sis jinak, seperti psoriasis dan liken planus (Bab 22),
(3) karsinoma in situ, (4) penyakit Paget (dibahas se-
lanjutnya), dan (5) karsinoma invasif. Oleh karena itu,
leukoplakia hanyalah suatu kata deskriptif yang tidak
menunjukkan sifat kelainan yang mendasari. Hanya
biopsi dan pemeriksaan mikroskopik yang dapat mem-
bedakan beragam lesi yang tampak serrlpa ini.
: Penyakit ini, dahulu disebut sebagai "distrofi
Liken Sklerosus
Lesi ini ditandai dengan penipisan epidermis dar-r
menglrilangnya rete pe.q's, disertai hiperkeratosis
superfisial dan fibrosis dermis disertai sedikit infiltrat
sel radang mononnkleus perivaskular (Gbr. 19-1 ). Lesi
secara klinis tampak sebagai papr-rl-papul atau plak-
plak putih licin yang seiring waktu mungkin meluas
dan menyatu. Permukaan licin dan kadang-kadang
tampak seperti kertas perkamen. ]ika seluruh vulva
terkena, labia sedikit banyak mengalami atrofi dan kaku
serta orifisium vagina menvempit. Kelainan ini terjadi
pada semua keiompok usia, tetapi paling sering pada
peremplran pascamenopatrse. Kelainan ini juga dapat
ditemukan di kulit tr-rbuh lairrnya. Patogenesis behrm
diketahui pasti, tetapi dicurigai terjadi suatu reaksi
antoimnn karena peningkatan frekuensi penyakit auto-
imr.rn lain pada para perempLran ini dan dibr"rktikannya
sel T aktif di infiltrat peradangan subepitel. Sekitar 1%
hingga 4% perempuan ini kemudian mengalami
kelainan ke arah kanker.
Liken Simpleks Kronikus
hiperplastik", ditandai dengan penebalan epitel
diseriai liiperkelaiosis superfisial yang signifikan.
Kelainan ini secara kiinis tampak sebagai leukoplakia.
Epitel mungkin memperlihatkan peningkatan aktivitas
mitotik di lapisan basal dan spinosum. Infiltrasi
leukositik di dermis mr"rngkin mencolok. Hiperplasia
epitel tidak memperlihatkan atipia (lihat Gbr. 19-1).
Umumnya tidak ditemr-rkan peningkatan predisposisi
terhadap kanker, tetapi yang mencurigakan, liken
simpieks kronikus sering ditemukan pada tepi kanker
trLtltra.
 762 f BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

beberapa pakar, VIN I dan kondiloma, keduanya di-

TUMOR
Kondiloma dan Neoplasia
lntraepitel Vulva Derajat Ringan
(vrN t)
. Kondiloma pada dasarnya adalah kutil anogenital,
tetapi di lingkungan vnlva yang lembap, kutil ini
cenderung membesar. Sebagian besar kondiloma
masuk ke dalam dua bentuk biologik berbeda waiau-
pun juga terdapat bentuk lain yang jarang. Kondilo-
mnta lata, jarang ditemukan saat ini, adalah lesi datar,
basah, sedikit meninggi yang terjadi pada sifilis
sektrnder (Bab 18). Kandilomats nlaLminata, yang lebih
sering ditemukan, mungkin bersifat papilar dan jelas
meninggi atau sedikit datar dan rugosa. Lesi terbentuk
di mana saja pada permukaan anogenital, kadang,
kadang tunggal, tetapi umumnya multipel. Di vulva,
lesi berukuran dari beberapa milimeter hingga beberapa
sentimeter dan berwarna merah muda hingga merah
cokelat (Gbr.79-2). Gambaran histologik lesi ini telah
dijelaskan (Bab 18), tetapi yang terutama penting ada-
lah morfologi sel yang khas, yaitu vakuolisasi sito-
plasma perinukleus disertai pleomorfisme angular
nukleus-koilositosis (Gbr. 19-3). Sel ini dianggap
sebagai tanda utama infeksi HPV. Memang, terdapat
keterkaitan erat dengan paling sedikit dua tipe HpV
(HPV 6 dan HPV 11), yang berhubungan erat dengan
virus penyebab kutil biasa (veruka vulgaris). HpV
dapat dih,rlarkan melalui hubungan kelamin; pada laki-
laki, lesi senlpa dapat ditemukan di penis dan sekitar
anus. Kondiloma vulva bnkan merupakan lesi pra-
kanker, tetapi dapat timbul bersama dengan foklls neo-
plasia intraepitel di vulva dan serviks (auluar intrn-
epithelial neoplnsia, VIN derajat I). Memang, menurut
sebabkan oleh HPV dan berpotensi ganas rendah, harns
dibedakan dengan VIN II dan III, yang dibahas
selanjuhrya. Tipe-tipe HPV yang ditemukan dari kanker
berbeda dengan yang paling sering ditemukan pada
kondiloma.
Neoplasia lntraepitel Vulva
Derajat Berat (VlN Derajat ll
atau lll) dan Karsinoma Vulva
Karsinoma vulva membentuk sekitar 3% dari semlra
kanker saluran genital pada perempuan, temtama
terjadi pada perempuan berusia lebih dari 60 tahun.
Namlrn, dalam beberapa dekade terakhir terjadi
peningkatan frekuensi VIN, terutama pada perempuan
berusia lebih muda (40 hingga 60 tahr"rn). Pada semr-ra
kelompok usia, sekitar 90% kasinoma adalah karsi-
noma sel gepeng,: sisanya adalah adenok.rrsinoma,
melanoma, atau karsinoma sel basal.
Banyak temuan mengisyaratkan bahwa terdapat
dua benbr-rk biologik karsinoma vulva. Benbr,rk tersering
ditemukan pada pasien berusia relatif muda, terutama
pada para perokok. HPV, terutama tipe 16 dan (lebih
jarang) tipe lain, terdapat pad a7\"khtngga 90% kasus;
pada banyak kasus juga ditemukan karsinoma vagina
atau serviks, karsinoma in situ, atau kondilomata
akuminata, yang mengisyaratkan adanya satu pe-
nyebab, mungkin HPV. Pada para pasien ini sering

ria:.'
"...

',' ,.!.t '

q5 :r!i:. rr
'
Si , &:i:.r...ii. 'i'.:
i. r$.,:
!;-' r' - '
,s ;"'l': ;
.* i. $!.i' ;rr,r : ..

Gambar 19-2 Gambar 19-3

Kondiloma dalam jumlah besar di vulva. (Sumbangan Dr. Alex Histopatologi kondiloma akuminata yang memperlihatkan akantosis,
Ferenczy, McGill University, Montreal. ) hiperkeratosis, dan vakuolisasi sitoplasma (koilositosis, te ng ah).
 BAB ,I9 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 763

ditemukan perubahan karsinomatosa in situ terbatas

di epitel (disebut juga VIN) yang mendahului terjadinya
kanker. VIN dapat diklasifikasikan menjadi VIN II atau
VIN III (karsinoma in situ). Pada banyak kasus, VIN
mendahului terbentuknya kanker vulva selama ber-
tahun-tahun. VIN dapat ditemukan di fokris yang
tampaknya terpisah atau mungkin terdapat bersama
dengan suatrr lesi invasif. Masih belum jelas apakah
VN ditakdirkan selalu berubah menjadi kanker invasif,
tetapi terdapat banyak bukti bahwa, paling tidak pada
beberapa orang, VIN telah ada selama bertahun-tahun,
mungkin berpuluh tahr-rn. Tidak diketahui apakah
pengaruh genetik, imunologik, atau lingkungan (misal,
rrLerokok atau superinfeksi oleh strain baru HPV)
menentukan perjalanan penyakit. Subkelompok lain
pada karsinoma vulva teqadi pada perempuanberusia Gambar 19-4
lebih tua. Karsinoma ini tidak berkaitan dengan HPV,
tetapi sering didahului bertahun-tahun oleh kelainan Penyakit Paget pada vulva, dengan sel tumorjernih, besar, dan
epitel nonneoplastik, terutama liken sklerosus dan, tersebar di dalam epitel.

yang jarang, liken simpleks kronikus. Pada sebagian

kasus, kelainan epitel atipikal yang layak didiagnosis
sebagai VIN mendahului timbulnya neoplasma. Pada
kelompok ini jarang terjadi regresi.
MORFOLOGI
VIN dan karsinoma vulva dini tampak sebagai daerah-
daerah leukoplakia akibat penebalan epitel yang dapat
mengenai semua bagian vulva atau kulit di sekitarnya.
Pada sekitar seperempat kasus, kelainan mengalami
pigmentasi melanin. Seiring dengan waktu, daerah ini
mengalami transformasi menjadi tumor eksofitik atau
endofitik ulseratif. Tumor positif-HPV sering bersifat
multifokus dan tampak seperti kutil atau kondilomatosa.
Secara histologis, neoplasma positif-HPV merupa-
kan karsinoma sel gepeng yang cenderung kurang
berdiferensiasi, sedangkan lesi negatif-HPV, yang
biasanya unifokus, cenderung memperlihatkan sel
gepeng berkeratin yang berdiferensiasi baik. Walaupun
semua pola cenderung terbatas di tempat asalnya
selama beberapa tahun, kemudian terjadi invasi
langsung disertai keterlibatan kelenjar getah bening
regional dan penyebaran limfohematogen. Risiko
penyebaran ini berkaitan dengan ukuran tumor dan
kedalaman invasi.
Pasien dengan lumor berdiameter kurang dari 2 cm
memiliki angka harapa,n hidup S-tahun sebesar 75%
setelah eksisi radikal, sedangkan hanya\)ok yang lesi-
nya lebih besar dapat bertahan hidup setelah 10 tahun.
Penyakit Paget Ekstramamari
Penyakit Paget pada vulva, seperti yang timbul di
payudara, pada dasarnya adalah suatu bentuk karsi-
noma epitel yang khas karena adanya sel karsino-
matosa tersebar bunggal dan dalam kelompok kecil. Se1
ini dipisahkan dari epitel di sekitarnya yang sedikit
banyak normal oleh halo jernih. Halo tersebut adalah
mukopolisakarida positif-PAS (periodic ncid-Schffi
yang dikelr-rarkan oleh sel kanker (Gbr. 19-a). Sel kanker
intraepitel saja diperkirakan berasal dari progenitor
epitel yang mengalami penyimpangan diferensiasi,
tetapi pada beberapa kasus juga terdapat tumor kecil
subepitel atau submukosa yang berasal dari struktur
adneksa. Kelainan mikroskopik ini biasanya secara
klinis tampak sebagai fokus yang soliter atau multipel,
tampak meradang, berbatas tegas, kemerahan, dan
berkrusta, biasanya di labia mayora dan mudah di-
sangka suatu bentuk dermatitis. |ika sel Paget masih
terbatas di epitel, lesi dapat menetap selama bertahun-
tahun, bahkan berpuluh tahun tanpa tanda-tanda
invasi. Namun, pada sebagian kasus, terlttama jika juga
terdapat tumor apendiks maka sel Paget meluas ke
dalam apendiks kulit, menimbulkan invasi lokal, dan
akhimya menyebar luas ke tempat-tempat jauh,biasa-
nya dalam 2 sampai 5 tahun pertama.
Melanoma Vulva
Neopiasma yang sangat agresif ini membentuk
kurang dari 3% hingga 5% dari semlla kanker vulva
sehingga dapat dibahas secara sepintas. Pada tairap
awal, sel melanoma mungkin tersebar di dalam epi-
dermis sehingga menimbulkan pola mikroskopik mirip
penyakit Page t, Namun, sel melanoma tidak dikel ilingi
oleh halo mukopolisakarida. Gambaran histologik
sama seperti melanoma di tempat lain sehingga tidak
dibahas di sini (Bab 22). Prognosis berkaitan dengan
kedalaman invasi, seperti pada melanoma ekstravttlva,
tetapi secara keseluruhan lesi invasif merupakan
neoplasma yang berbahaya dan sering menyebabkan
kematian.
 764 I BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
I
I
r Vagina
Vagina pada orang dewasa jarang menjadi tempat
primer penyakit. Umumnya, vagina terkena karena
dalam penyebaran kanker atau infeksi yang berasal
dari struktur di dekatnya (misal, serviks, vulva,
kandung kemih, rekfr-rm). Penyakit primer yang dibahas
di sini adalah beberapa anomali kongenital, vaginitis,
dan tumorprimer.
Anomali kongenital pada vagina untr-rngnya jarang
ditemukan dan mencakup entitas, seperti tidak adanyi
vagina sama sekaii, vagina bersekat atau ganda (biasa-
nya disertai serviks bersekat dan, kadang-kadang,
uterus bersekat), dan kista kecil duktus Gartner lateral
kongenital yang berasal dari sisa embrionik yang
menetap.
VAGINITIS
Vaginitis adalah masalah klinis yang relatif sering
ditemukan dan biasanya transien serta tidak serins-.
Kelainan ini menghasilkan dischargevagina (leukorea,
keputihan). Berbagai organisme dilaporkan berperan,
termasuk bakteri, fungus, dan parasit. Banyak orga-
nisme tersebut adalah komensal normal yang menjadi
patogenik pada orang dengan predisposisi, seperti
pengidap diabetes melitus; pada pemberian antibiotik
sistemik yang mengganggll flora mikroba normal;
setelah abortus atau kehamilan; pada orang berusia
lanjut dengan penllrunan fungsi kekebalan; dan, tentu
saja, pada pasien dengan sindrom imunodefisiensi
didapat. Pada orang dewasa, infeksi gonorea primer
jalang mengenai vagina. Namun, hal ini dapat terladi
pdda neonatus yanglahir dari ibu yang terinfeksi. Dua
organisme lain yang patut disinggung karena sering
menjadi penyebab adalah Cnndids nlbicnns d,an Tri-
chomonas unginnlis. Vaginitis kandida (moniliasis)
menimbulkan discharge putih seperti kepala susu.
Organisme ini terdapat pada sekitar 5% orang dervasa
normal sehingga gejala biasanya muncul jika terdapat
faktor predisposisi, atau terjadi penularan strain barn
yang lebih agresif melaiui hubungan seksual. Spesimen
biopsi, yang jarang dilakukan, hanya memperlihatkan
peradangan submukosa nonspesifik superfisial. T.
unginnlis, yang juga sering menjadi penyebab, nre-
nimbtrlkan dischnrge encer abu-abr-r kehijar,ran ciaIam
jr-rmlah banyak. Secara mikroskopis, parasit dapat
diidentifikasi dari dischnrge yang barr-r di;rmbil.
Namlrn, Trichomonns dapat ditemukan pada sekitar
10% perempuan asimtomatik, sehingga infeksi aktif
biasanya mencerminkan strait-r bam yang ditnlarkan
melalui hubungan kelamin (Bab 18). Reaksiperadang-
an terbatas di mukosa gepeng superfisial tanpa invasi
ke jaringan di bawahnya.
Pada peremplran pascamenopause yang meng-
alami atrofi dan penipisan mnkosa vagina sklramosa,
mungkin d itemukan vaginitis atrofik nonspesifik.
NEOPLASIA INTRAEPITEL DAN
KARSINOMA SEL GEPENG
VAGINA
Lesi-lesi ini, yang sangat jarang, biasanya ditemr.r-
kan pada perempuan bemsia 60 tahun atar-r lebih.
Kadang-kadang juga terdapat karsinoma di serviks
atan vulva. Seberapa sering HPV berperan dalam
timbulnya neoplasma ini belum diketahr-ri pasti, tetapi
adanya neoplasma di bagian lain saluran genitalia
secara bersamaan merupakan isyarat kuat adanya
penyebab yang sama, mungkin vims. Yang khr-rsusnya
menarik adalah adenokarsinoma sel jernih vagina,
biasanya ditemukan pada remaja perempllan yang ibLr-
nya mengonsumsi dietilstilbestrol selama kehamilan.
Kadang-kadang kanker ini belum muncnl sampai
dekade ketiga atau keempat kehidupan. Risiko ke-
selurnhan adalah 1 per 1000 atau kur;rng dari mereka
yang terpajan in uLero. Pada sekitar sepertiga kasus,
kanker ini timbul di serviks. Yang jauh lebih serir-rg
ditemukan, mungkinpada sepertiga dari populasi yar-rg
berisiko, adalah kemuncnlan inklr.rsi mikrokistik atau
glandular kecil di mnkosa vagina-.ndcnosis anginnlis^
Lesi jinak ini tampak sebagai foklrs granular merah
dan dilapisi oleh sel penghasii mukus ataLr silirrdris
bersilia. Dari inklusi inilah berkembang acleno-
karsinoma sel jernih yang jarang ditemlrkan.
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA I 765
SARKOMA. BOTRIOIDES
Sarkoma botrioides (rabdomiosarkoma embrionai),
yang membentuk massa polipoid lunak, adalah bentuk
I
r
I Serviks
Serviks harus berfungsi sebagai sawar terhadap
masuknya r,rdara dan mikroflora saluran vagina nor-
ma1, tetapi juga memrmgkinkan keluamya darah haid
dan menahan tumbukan ringan selama hubungan ke-
lamin dan trauma persalinan. Tidak mengherankan
bahwa serviks sering menjadi sarang penyakit. Untung-
nya, sebagian besar lesi serwiks merupakan peradangan
yang relatif banal (servisitis), tetapi serviks juga
merupakan tempat salah satu kanker tersering pada
perempuan: karsinoma sel gepeng.
SERVISITIS
Selama perkembangannya, epitel silindris peng-
hasil mukus di endoserviks bertemu dengan epitel
gepeng yang meiapisi eksoserviks os eksternal; oleh
karena itu, keseluruhan serviks yang "terpajan" di-
lapisi oleh epitel gepeng. Epitel siiindris endoserviks
tidak tampak dengan mata telanjang atau secara
kolposkopis. Seiring dengan waktu, pada sebagian
besar perempuan muda, terjadi pertumbuhal ke bawah
epitel silindris di bawah os eksoserviks-ektropion;
karena itu, taut skuamokolumnar menjadi terletak di
bawah eksoserviks. Epitel silindris penghasil mr-rkus
yang "terpajan" ini mirngkin tampak kemerahan dan
basah dan secara salah disebu t " erosi" serviks walau-
pun pada kenyataannya hal tersebut merupakan akibat
perubahan normal pada perempuan dewasa. Remod-
e/lng terus berlanjut dengan regenerasi epitel gepeng
dan silindris. Daerah tempat berlangsungnya hal ini
dikenai sebagai zono trnnsformasi (Gbr. 19-5). Per-
kanker primer vagina yang untr-rngnya jarang terjadi.
Kanker ini biasanya ditemukan pada bayi dan anak
berusia kurang dari 5 tahun. Kanker ini dapat timbr-rl
di tempat lain, misalnya kandung kemih dan saluran
empedu. Kelainan ini dibahas secara lebih rinci pada
Bab 21.
tumbuhan berlebihan epitel gepeng sering menyumbat
orifisium kelenjar endoserviks di zona transformasi dan
menyebabkan terbentuknya ldstn nnbotinn kecil yang
dilapisi oleh epitel silindris penghasil mr-rkus. Di zona
transformasi, mungkin terdapat infiltrat peradangan
banal ringan yang mllngkin terjadi akibat perubahan
pH vagina atau adanya mikroflora vagina.
Peradangan serviks sangat sering terjadi dan
menyebabkan discharge vagina mukopurulen atatt
pnrtrlen. Pemeriksaan sitologik terhadap dischargLt
memperlihatkan sel darah ptrtih dan atipia inflamatorik
sel epitel 1'ang terlepas, serta mungkin mikroorganisme.
Peradangan ini dibagi menjadi servisitls infeksi dan
noninfeksi. Karena mikroorganisme selaiu ada di va-
gina, dengan atau tanpa tanda peradangan pada
pemeriksaan sitologik, servisitis noninfeksi dan infeksi
sulit dibedakan. Sering ditemr"rkan berbagai mikroba
residen atan transien, misalnya kuman aerob dan
anaerob, streptokokr"rs, stafilokoktts, enterokokus, dan
Escherichin coli. Yang jauh lebih penting adalah
Chlnmydin trnchomatis, L[reaplosmn ttrenlyticum, Tri-
chomonns rtaginalis, spesies Csndidn, Neisserin
gonorrhoene, herpes simpleks II (genitalis), dan satn
atau lebih tipe HPV. Banyak mikroorganisme tersebut
dituiarkan melalui hr-rbungan kelamin sehingga
servisitisnya merrlpakan suatu penyakit rnenular
seksllal. Di antara berbagai patogen tersebut, C"
trnchomntis adalah yang tersering dan merr-rpakan
penyebab pada hampir 40"/,' kaslrs servisitis yang
ditemukan di klinik penyakit menular seksltal sehingga
jauh lebih sering daripada gonorea. Infeksi serviks oleh
herpes perlu diperhatikan karena organisme ini dapat
 766 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREN/IPUAN DAN PAYUDARA

Uterus sering ditemukan dan biasanya disebut sebagai

Endoserviks
Epitel silindris
servisitis nonspesifik.
Bentuk spesifik mencakup lesi ulseratif herpes dan
perubahan yang disebabkan oleh C. trachomatis.
Taut skuamokolumnar
di eksoserviks Servisitis kronik tidak mudah didefinisikan, tetapi
kelainan ini berupa proses peradangan dan regenerasi
Sel gepeng epitel yang sering ditemukan pada perempuan usia
subur. Epitel serviks mungkin memperlihatkan hiper-
plasia dan perubahan reaktif. perubahan ini dapat
terjadi pada mukosa silindris dan gepeng.

+
Endoserviks
Servisitis sering menimbulkan perhatian pada
pemeriksaan rutin atau karena leukorea yang men-
Eksoserviks
colok. Biakan dischnrgeharus diinterpretasikan secara
Taut
skuamokolumnar hati-hati karena hampir seialu ditemukan organisme
komensal. Hanya identifikasi patogen yang telah
Ektropion yang diketahui yang bermanfaat. Jika lesi berat, pembedaan
menyebabkan epitel
silindris terpajan dengan karsinoma mungkin sulit, bahkan dengan
kolposkopi sehingga mungkin memerlukan biopsi.
Pada hakikatnya, servisitis bukanlah suatu iesi
prakanker, tetapi kelainan displastik epitel sekunder
+ mungkin menjadi lahan subur bagi timbulnya pe,
ngaruh karsinogenik dari HpV.

Eksoserviks dengan
"pulihnya" taut
skuamokolumnar Aktivitas seksual
di tempatnya semula
+
"Zona transformasi" HPV
dengan pertumbuhan
kembali epitel gepeng +
Pajanan HPV fiutalthn)

Gambar 19-5 Status imun

Kerentanan genetik
Faktor lain
Skema pembentukan zona transformasi serviks
Infeksi episomal oleh lntegrasi virus HPV
HPV risiko rendah (6,11 risiko tinggi (1 6, 18,
dan yang lain)

Kondiloma CIN (juta/thn)

(ratusan ribu/thn)
ditularkan kepada bayi saat persalinan melalui jalan
lnfeksi
lahir yang kadang-kadang menyebabkan infeksi her- persisten
pes sistemik serius yang mungkin fatal (Bab 7).
CIN deralat berat (300.000/thn)

t
Kanker invasif (1 5.000/thn)

+
MORFOLOGI Metastasis (5000/thn)

Servisitis nonspesifik dapat bersifat akut atau kronik.

Di luar infeksi gonokokus, yang menyebabkan suatu
Gambar 19-6
bentuk spesifik penyakit akut, bentuk nonspesifik akut
yang relatif jarang terbatas pada perempuan pasca-
Usaha untuk menggambarkan urutan peristiwa yang mungkin terjadi
partum dan biasanya dlsebabkan oleh stafilokokus dan
setelah infeksi virus papiloma manusia (HpV). ClN, neoplasia
streptokokus. Bentuk kronik adalah entitas yang sangat
intraepitel serviks,
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
TUMOR SERVIKS
Kafsinoma serviks, walaupun saat ini telah terjadi
perbaikan bermakna dalam diagnosis dini dan terapi,
masih merupakan salah satu penyebab tersering
kematian terkait-kanker pada perempuan, terutama di
negara yang sedang berkembang. Satu-satunya "tu-
mor" lain yang layak disinggung di sini adalah polip
endoserviks.
Neoplasia lntraepitel dan
Karsinoma Sel Gepeng Serviks
Karsinoma serviks dahulu merupakan bentuk
kanker tersering pada peremprran di seluruh dunia.
Baru 50 tahun lalu karsinoma ini memiliki posisi yang
sama di Amerika Serikat, tetapi penerapan yang luas
pemeriksaan penapisan Papanicolaou (sitologik) ter-
hadap perempuan secara drastis telah menurunkan
insidensi tumor invasif menjadi sekitar 12.900 kasus
baru per tahun dengan angka kematian sekitar 4400
(perkiraan 2001). Sebaliknya, insidensi neoplasia
intraepitel serviks (ceraical intraepithelial neoplasin,
CIN) meningkat (hal ini sebagian disebabkan oleh
perbaikan temuan kasus) ke tingkatnya yang sekarang
sebesar 50.000 kasus per tahun. Pemisahan yang
semakin melebar ini merupakan bukti bahwa apusan
Pap (Pnp smear) mampu mendeteksi lesi prekursor
pada stadium awal sehingga lesi dapat ditemukan saat
terapi masih mungkin bersifat kuratif.
Perlu ditekankan di sini bahwa sebagian besar
(mungkin semua) karsinoma sel gepeng serviks invasif
berasal dari kelainan epitel prekursor yang disebut
sebagai CIN. Namun, tidak semua kasus CIN
berkembang menjadi kanker invasif, dan memang
banyak yang menetap tanpa berubah atau bahkan
mengecil, seperti akan ditunjukkan.
NEOPLASIA INTRAEPITEL
SERVIKS (CIN), LESI INTRAEPITEL
GEPENG (SIL)
Pemeriksaan sitologik dapat mendeteksi CIN (SIL)
jauh sebelum tampak kelainan makroskopik. Tindak
Ianjut (follow-up) terhadap para perempuan tersebut
membiiktikan bahwa kelainan epitel prakanker
mungkin mendahului terbentuknya kanker nyata
selama bertahun-tahun, mungkin sampai 20 tahun.
Namun, seperti telah disinggung, hanya sebagian
kasus CIN yang berkembang menjadi karsinoma
invasif. Kelainan prakanker yang disebut sebagai CIN
mungkin berawal sebagai CIN derajat ringan (/0ru
gr ad e) danb erkembang menj adi CIN deraj at b er at (high
grade), atau berawal sudah sebagai CIN derajat berat,
bergantung pada lokasi infeksi HPV di zona trans-
formasi, tipe infeksi HPV (risiko tinggi versus rendah),
dan faktor kontribusi iainnya pada pejamu. Berdasar-
767
'
kan gambaran histologi, kelainan prakanker dapat
diperingkatkan sebagai berikut:
r CIN I :displasia ringan
r CIN II: displasia sedang
r CIN III: displasia berat dan karsinoma in situ
Namun, pada apusan sitologik, lesi prakanker
dibagi hanya menjadi dua kelompok: SIL derajat ringan
(low grade) dan derajat berat (high grade). Lesi derajat
ringan sesuai dengan CIN I atau kondiloma datar
(dijelaskan kemudian) dan lesi derajat berat dengan
CIN II atau IlL Perkembangan dari derajat yang lebih
rendah ke yang lebih tinggi tidak selaiu terjadi.
Meskipun berbagai penelitian memberi hasil berbeda,
kemr-rngkinan CIN I mengalami regresi adaiah 50%
hingga 60%; menetap 30'k; dan berkembang menjadi
CIN III,20o/u.Hanya 1% hingga 5% menjadi invasif.
Pada CIN III, kemungkinan regresi hanya 33% dan
berkembang 6% hingga 7 4% (di berba gai penelitian).
Jelaslah bahwa semakin berat/tinggi derajat CIN, se-
makin besar kemturgkinannya berkembang, tetapi perlu
dicatat bahwa banyak kasus lesi derajat berat tidak
berkembang menjadi kanker.
Epidemiologi dan Patogenesis. Insidensi CIN
memuncak pada usia sekitar 30 tahun, sedangkan
untuk karsinoma invasif adalah sekitar 45 tahun.
jelaslah bahwa lesi prakanker memerlukan waktu
bertahr-rn-tahun, mungkin berpuluh tahun, untuk ber-
kembang menjadi karsinoma yang nyata.
Faktor risiko penting terjadinya CIN dan karsinoma
invasif adalah sebagai berikut:
r Usia dini saat mulai berhubungan kelamin
r Memiliki banyak pasangan seksttal
I Pasangan laki-laki memiliki riwayat banyak me-
mihki pasangan
e Infeksi persisten oleh virus papiloma manusia
"risiko tinggi"
Banyak faktor risiko lain dapat dikaitkan dengan
keempat faktor di atas, termasuk peningkatan insidensi
pada kelonrpok sosioekonomi lemah, jarangnya timbul
pada pera'van, dan keterkaitan dengan perempuan
yang sering hamil. Faktor ini menunjukkan secara kuat
kemungkinan pemrlaran seksual suahr agen penyebab,
dalam hal ini HPV. Memang, HPV dapat ditemukan
pada 85% hingga 90% lesi prakanker dan neoplasma
invasif, dan secara lebih spesifik, HPV tipe risiko tinggi
tertentu, termasuk 16, 78, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58,
dan 59. Sebaliknya, kondiloma, yang merupakan lesi
jinak, berkaitan dengan infeksi oleh tipe risiko-rendah
(yaitu 6, 1,1,,42, dan 44) (Gbr. 19-6). Pada lesi-lesi ini,
DNA virus tidak terintegrasi ke genom pejamu, dan
tetap berada dalam bentuk episomal bebas. Sebaliknya,
HPV tipe 16 dan 18 memiliki gen yang, setelah
terintegrasi ke genom sel pejamu, mengkode protein
yang menghambat atau menginaktifkan gen penekan
tumor TP53 dan RB1 di se1 epitei sasaran serta
mengaktifkan gen terkait siklus sel, seperti siklin E
sehingga terjadi p.roliferasi sel yang tidak terkendali
 768 T BAB ,I 9 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

-: nl

Gambar 't 9-7

spektrum kelainan displastik pada neoplasia intraepitel serviks (clN). A. Tampak

atipikalitas sel dan nukleus yang mengenai separuh
bawah epitel. B Perubahan atipikalyang lebih nyata diserlai hilangnya
maturasi diseluruh ketebalan epitel.

(Bab 6). Meskipun banyak peremplran rnengandung

r.irus ini, hanya sebagian yang menderita kanker, yan[
mengisyaratkan bahwa faktor lain berpengaruh padi
risiko kanker. Di antara berbagai fakLor iislko yarlg
sudah dipastikan adalah merokok dan imlrno-
defisiensi eksogen atar-i endogen. Sebagai contoh,
insidensi karsinoma in sitr_r meningkat sekitar lima kali
lipat pada perempllan yang terinfeksi oieh virr_rs
imunodefisiensi manusia jika dibandingkan dengan
kontrol.
IVIORFOLOGI
Perubahan di epitel serviks pada CIN diawali oleh
displasia ringan yang disebut CIN I atau kondiloma
datar. Lesi ini ditandai dengan perubahan koilositotik,
terutama di lapisan superfisial epitel. Koilositosis,
sepedi Anda ingat dari pembahasan tentang kondiloma
akuminata (hlm. 762), terbentuk karena angulasi
nukleus yang dikelilingi oleh vakuolisasi perinukleus
akibat efek sitopatik virus, dalam hal ini HpV pada CIN

'\ -&'. '. Y" ** "' * Tr

&

@
f*-

&.

.'::#
ae
#- Fe

Gambar 19-8

A Apusan sitologik dari CIN l, atauS IL dera.lat-ringan. Di bagian kiri titik tengah tampak sebuah sel gepeng matang
normal. Sel-sel atipikal
dengan nukleus hiperkromatik besar dan sitoplasma sedikit tampak berkelompok di sekelilingnya. g.
Berbeda dengan sel-sel yang
diperlihatkan di,4, sel abnormal pada CIN lll atau SIL derajat berat berr;kuran lebih kecil,
sitoplasmanya lebih sedikit, dan nukleus atipikal
besar serla memperlihatkan peningkatan rasio nukleus-sitoplasma. Perhatikan sel gepeng
normal di bagian atas. (Sumbangan Dr. Edmund
Cibas, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston).
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 769

ll, displasianya lebih parah, mengenai sebagian besar

lapisan epitel. Kelainan ini berkaitan dengan variasi
dalam ukuran sel dan nukleus serta dengan mitosis
normal di atas lapisan basal. Perubahan ini disebut
displasiasedang apabila terdapat maturasi epitel.
Lapisan sel superfisial masih berdiferensiasi baik,
tetapi pada beberapa kasus lapisan ini memperlihatkan
perubahan koilositotik. Tingkat displasia selanjutnya,
yang agar mirip dengan CIN ll, adalah CIN lll, ditandai
dengan ukuran sel dan nukleus yang lebih bervariasi,
kekacauan orientasi sel, dan mitosis normal atau ab-
ncrmal; perubahan ini mengenai hampir semua lapisan
epitel dan ditandai dengan hilangnya pematangan.
Diferensiasi sel permukaan dan gambaran koilositotik
biasanya telah lenyap (Gbr. 19-7 dan 19-8). CIN lldan lll
dapat bermula sebagai CIN I atau timbul de novo,
sebagian bergantung pada tipe HPV terkait. Seiring Gambar 19-9
dengan waktu, perubahan displastik menjadi lebih
atipikal dan mungkin meluas ke dalam kelenjai endo- Karsinoma serviks, tahap lanjut
serviks, tetapi masih terbatas di lapisan epitel dan
kelenjarnya. Tampak jelas bahwa perubahan ini me-
nyebabkan karsinoma in situ. Stadium berikutnya,
apabila memang terjadi, adalah kanker invasif. Namun, KARSINOMA INVASIF SERVII<S
sepedi telah ditekankan. perkembangan dan timbulnya
kanker invasif ini tidak selalu terjadi.
Telah ditekankan pentingnya kanker serviks
sebagai penvebab morbiditas dan mortalitas di seh.rruh
dunia, baik di negara maju ntaupun vcrng sedang
berkembang. Dari kanker int,75nk hingga 90ori, adalah
Prakanker serviks menyebabkan kelainan sitologik karsinoma sel gepeng, yanEl Lllxumnya belkembang
yang sering (tetapi tidak se1alr-i) mencerminkan dari prekursor CIN. Sisanya adalah aderrokarsinonra
keparahan CIN. Saat ini, evaluasi Pap sntenr merllpa- atau variannya" Lesi sel gepeng ini timbr-rl pada
kan haI pokok dalam perneriksaar-r penapisan kanker perempllan yang semakin mud;r, kini dengar insidensi
ser-u'iks. Yang menarik, sebagian besar (1ebih dariT0o/,') puncak pada r"rsia sekitar 45 tahtrn, sekitar 10 hingga
CIN dari semLra derajat dilaporkarr berkaitan dengan 15 tahun setelah deteksi prekursornya. Pi'rda sebagian
HPV "risiko-tinggi". Namun, hanya sebagian kecil orang dengan kelainan ir-rtraepitel ;vang sangat agresif,
yang berisiko berkembang menjadi kanker invasif. waktu inten al mungkin sangat singkat, sedangkan
Hanrpir separuh dari kelainan Pap smear yang pada perempuan lainnya, prekr-rrsor CIN mr,rngkin
"nondiagnostik" (misal, se1 gepeng atipikal yang menetap tanpa berubah seumnr hidLrp. Banyak faktor,
maknanya tidak diketahui) juga mungkin berkaitan baik konstitusional maLlplut didapat, memodifikasi
dengan HPV risiko-tinggi, tetapi kr-rrang dari 25'lu dari perjalanan penyakit. Satr,r-satr-rnya cara a'rndal nntr-rk
perubahan ini diikuti oleh CIN Il atau ClN Ill (dibukti- memantau perjalanan penyakit adalah dengan tindak
kan denganbiopsi). Sepuluh hingga 15 persen perem- lanjut Yang cermat dan biopsi berr"rlang. CiN I dan
puan dengan apllsan yang secara sitologis norm;rl bahkan CIN II dapat menghilarrg scndiri, seperti telah
mengandung HPV risiko-tinggi. Darijumlah ini, sekitar disinggung.
10% akhirnya mengalami CIN derajatberat.
Pembahasan sebelumnya menunjukkan bahr,r'a
meskipun pemeriksaan HPV dapat mengiderrtifikasi
kelompok perempLran yang berisiko mengidap kanker
serviks, sebagian besar peremprlan vang aktif secara
seksnal akan terjangkit infeksi HPV di serviksnya pada
MORFOLOGI
suatu saat selama kehidupan mereka. Hal ini mem- Karsinoma invasif serviks terbentuk di zona transformasi
batasi kegunaan pemeriksaan HPV sebagai alat pe- dan berkisar dari fokus mikroskopik invasi stroma dini
napisan untuk kanker serviks. Oleh karena ibr,r, sitologi hingga tumor yang jelas terlihat mengelllingi os (Gbr.
serviks dan pemeriksaan serviks (kolposkopi) tetap 19-9). Oleh karena itu, tumor rnungkin tidak terlihat atau
merupakan alat utama untr-rk mencegah kanker serviks. eksofitik. Tumor yang mengelilingi serviks dan me-
Bagaimanapun, perempuan dengan tLji HPV negatif nembus ke dalam stroma di bawahnya menimbulkan
pada pemeriksaan dengan probe molekttlar untttk "barrel cervix" (serviks seperti tong), yang dapat
DNA HPV songot kecil ka.mungltinnnnyn mengidap diidentifikasi dengan palpasi langsung. Perluasan ke
dalam jaringan lunak parametrium dapat menyebabkan
CIN. Informasi ini mr"rngkin bermanfaatbagi berbagai
uterus terJiksasi ke struktur panggul. Penyebaran ke
strategi vang dirancang untuk memilah secara lebih kelenjar getah bening panggul ditentukan oleh
efisien peremptlan 1,ang Pnp smelr-t1va abnormal.
770. BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
kedalaman tumor dan adanya invasi ruang kapiler-limf,
yang berkisar dari kurang dari lok untuk tumor dengan
kedalaman kurang dari 3 mm hingga lebih dari 10%
setelah invasi melebihi 5 mm. Metastasis jauh, ter-
masuk ke nodus para-aorta, kelainan di organ jauh,
atau invasi struktur di dekatnya seperti kandung kemih
atau rektum, terjadi pada tahap lanjut perjalanan
penyakit.
Karsinoma serviks tersering adalah karsinoma sel
gepeng (75"/'), diikuti oleh adenokarsinoma dan
karsinoma adenoskr.ramosa (20%) serta karsinoma
neuroendokrin sel kecil (kurang dari 5%). Dengan
pengecualian turnor nenroendokrin, yan g perilakunya
selalu agresif, karsinoma serviks dibagi menjadi derajat
t hingga 3 berdasarkan diferensiasr sel dan stadium
hingga 4 berdasarkan penyebaran klinis.
Perjalanan Penyakit. Dengan dikembangkannya
diagnosis Pap smenr, semakin banyak karsinoma
serviks yang terdiagnosis pada awal perjalanannya
(stadium 1). Sebagian besar neoplasma serviks ter-
diagnosis pada fase prainvasif dan tampak sebagai
bercak-bercak putih pada pemeriksaan kolposkopik
setelah pemberian asam asetat encer. Kasns kanker
serviks stadium lebih lanjutbiasanya ditemukan pada
perempuan yang belum pernah menjalani Pap smenr
atalr menunggu bertahun-tahun setelah pemeriksaan
sebelumnya. Tnmor ini mungkin asimtomatik, dan
menimbulkan perhatian karena menyebabkan per-
darahan vagina di luar jadwal, leukorea, koitus nyeri
(dispareunia), dan disuria. Mortalitas terutama ber-
I
I
I Korpus Uteri
Korpus dengan endometriumnya merupakan tempat
utama penyakit saiuran reproduksi perempuan.
Banyak gangguan yang terjadi pada organ ini meru-
pakan penyakit yang sering ditemukan, sering kronik
dan rekuren, serta kadang-kadang membahayakan.
Hanya penyakit yang sering dan bermakna yang
dibahas disini.
kaitan dengan luas tumor dan pada sebagian kasus
(seperti pada tumor neuroendokrin) dengan jenis sei.
Deteksi prekursor dengan pemeriksaan sitologik serta
eradikasinya dengan pengrlapan oleh laser atau biopsi
corong (cone biopsy) mempakan metode paling efektif
untuk mencegah kanker. Namun, setelah kanker ter-
bentuk, prognosis bergantung pada stadium, dengan
harapan hidup 5 tahun sebagai berikut: stadium 0
(prainvasif), 100%; stadium 1,, 90"k; stadium 2, 82ok;
stadium 3,35%; dan stadium 4, 107u. Karena penyebar-
an tumor bersifat bertahap, harapan hidup 5 tahun
pada pasien dengan kelenjar panggul positif mendekati
50%. Laporan terakhir menunjukkan bahwa kemoterapi
dapat memperbaiki kelangsungan hidup pada kasus
stadium ianjut.
Polip Endoserviks
1 Meskipun lesi ini membentuk tumor karena
mungkin menonjol sebagai massa polipoid (kadang-
kadang melalui eksoserviks), pada kenyataannya lesi
ini berasal dari peradangan. Polip memiliki garis
tengah hingga beberapa sentimeter; lunak pada
palpasi; dan dibungkus oleh permukaan licin berkilap
dengan rongga kistik di bawahnya yang terisi oleh
sekresi musinosa. Epitel permukaan dan yang melapisi
kista di bawahnya terdiri atas sel silindris penghasil
mtrkus sama seperti yang melapisi kanalis endosen'iks.
Stroma edematosa dan mungkin mengandung sel
mononukleus. Timbulnya peradangan kronik dapat
menyebabkan metaplasia gepeng epitel pembungkus
dan r-rlserasi. Lesi dapat berdarah sehingga menimbul-
kan kekhawatiran tetapi tidak memiliki potensi
keganasan.
ENDOMETRITIS
Endometrium relatif resisten terhadap infeksi.
Reaksi akut pada dasarnya terbatas pada infeksi
bakteri yang terjadi setelah persalinan atau keguguran.
Faktor predisposisi biasanya adalah tertahannya
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
Diferensiasi metaplastik
epitel coelom
Regurgitasi
melalui tUba
fallopiii Penyebaran ke luar
panggul melalui
vena-vena panggul
Gambar 19-1 0
Kemungkinan asal implan endometrium.
produk konsepsi. Respons peradangan terutama
terbatas di interstisium dan umumnya nonspesifik.
Pengeluaran fragmen gestasional yang tertahan
dengan kuretase akan diikuti oleh meredanya infeksi
dengan cepat. Endometritis kronik terjadi pada situasi
berikut: (1) berkaitan dengan penyakit panggul kronik
akibat gonore; (2) pada tuberkulosis, baik akibat
penyebaran milier atau (yang lebih sering) akibat
drainase salpingitis tuberkr"rlosis; (3) pada kavitas endo-
metrium pascapartum atau pascaabortus, biasanya
akibat retensi jaringan gestasi; (4) pada pasien dengan
alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR); dan (5) secara
spontan, tanpa penyebab yang jelas, pada 15% pasien.
Secara histologis, endometritis kronik bermanifestasi
sebagai proliferasi iregular kelenjar endometrium dan
adanya sel radang kronik: sel plasma, makrofag, dan
limfosit di stroma endometrium.
ADENOMIOSIS
Adenomiosis adalah pertumbuhan lapisan basal
endometrium turun ke dalam miometrium. Sarang
stroma atau kelenjar endometrium, atau keduanya,
ditemukan jauh di dalam miometrium di antara berkas-
berkas otot. Kadang-kadang, dengan pemeriksaan
mikroskopik dapat dibuktikan adanya kontinuitas di
771
'
antara sarang-sarang ini dan endometrium di atasnya.
Dinding uterus menebal karena adanya jaringan endo-
mehium dan hipertrofi reaktif miometrium. Perdarahan
siklik ke dalam sarang tersebut, yang menimbulkan
pigmentasi hemosiderin, sangat jarang terjadi karena
stratum basal endometrium tempat asal penetrasi
sarang tersebut nonfungsional. Kelainan yang parah
dapat menyebabkan menoragia, dismenore, dan nyeri
panggul sebelum onset haid.
ENDOMETRIOSIS
Endometricsis adalah keadaan klinis y,ang 13116
lebih penting daripada adenomiosis; kel.rinan ini serir-rg
menyebabkan infertilitas, dismenore, nyeri panggul,
dan masalah lain. Penyakit ini ditandai dengan
munculnya fokus jaringan endometrium di panggul
(ovarinm, kavum Dor,rglas, ligamentum uterina, tuba
Fallopii, dan septum rektovagina), kadang-kadang di
bagian rongga peritoneum yang lebih jauh, serta di
sekitar umbilikus. Meskipun jarang, kelenjar getah
bening, paru, bahkan jantung atau tulang, dapat
terkena. Diajukan tiga kemungkinan (yang mungkin
terjadi bersama-sama) untuk menjelaskan penyebab
tersebarnya lesi ini (Gbr. 19-10). Pertama, teori
regtLrgitnsi menyatakan bahwa terjadi aliran balik
darah haid melalui tuba fallopii dan implantasi.
Memang, endometrium haid dapat hidup dan ber-
kembang jika disuntikkan ke dinding abdomen ante-
rior; namun, teori ini tidak dapat menjelaskan,
misalnya, lesi di kelenjar getahbening atau paru. Kedua,
teori metaplnstik menyatakan bahwa epitel cocllln
mengalami diferensiasi endometrial, yang dalam
analisis terakhir berasal dari endometrium itu sendiri.
Teori ini juga tidak dapat menjelaskan lesi endometrio-
tik di parr-r atau kelenjar getah bening. Ketiga, teori
pentlebnrnn ztnskulnr ilnu limf diajr-rkan untuk men-
jelaskan tertanamnya endometrium di h-rar panggul
atau di dalam kelenjar getah bening. Ketiga jalur ini
tampaknya berlaku pada kasus individnal.
MORFOLOGI
Berbeda dengan adenomiosis, endometriosis hampir
selalu mengandung endometrium fungsional, yang
mengalami perdarahan berkala. Karena terjadi pe-
nimbunan darah di fokus aberan ini, lesi biasanya
tampak sebagai nodus atau implan merah-biru hingga
kuning-cokelat. Lesi berukuran beragam, dari mikro-
skopik hingga bergaris tengah 'l sampai 2 cm dan
terletak di atas atau tepat di bawah permukaan serosa
yang terkena. Setiap lesi sering menyatu untuk mem-
bentuk massa yang lebih besar. Jika ovarium terkena,
lesi mungkin membentuk kista besar berisi darah yang
berubah menjadi apa yang disebut sebagai kista
 772 I BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
Gambar 19'11
Ovarium ini dipotong untuk memperlihatkan sebuah kista
endometriotik besar dengan darah yang sudah mengalami
degenerasi (kista "cokelat").
cokelat akibat penuaan darah (Gbr. 1g-11). perembesan
dan organisasi darah menyebabkan fibrosis luas, per-
lekatan struktur panggul, tertutupnya ujung tuba yang
berfimbria, dan distorsi oviduktus dan ovarium. Diagno-
sis histologik di semua tempat bergantung pada temu-
an (di dalam lesi) dua dari tiga gambaran berikut: kelenjar
endometrium, stroma, atau pigmen hemosiderin.
Gambaran klinis endometriosis bergantung pada
distribLrsi lesi. Pembentukan jaringan pimt yarig l.,as
di ovidr-rktus dan ovarium sering menimbuikan rasa
tidak nyaman di kuadran bawah dan akhirnya me-
nyebabkan infertilitas. Nyeri saat defekasi mencermin-
kan keterlibatan dinding rekLum, dan dispareunia
(nyeri saat hubnngan kelamin) serta disr_rria masing-
masing menunjukkan keterlibatan serosa nterus dan
kandung kemih. Pada hampir semua kasus, terjadi
dismenore berat dan nyeri panggril akibat perdarahan
intrapanggnl dan perlekatan periuterus.
iPERDARAHAN UTERUS
DISFUNGSIONAL DAN
HIPERPLASIA ENDOMETRIUM
Sejauh ini, masalah tersering yang menyebabkan
peremplran pergi ke dokter adalah gangguan dalam
fungsi haid: menoragia (perdarahan yang banyak atau
berkepanjangan saat haid), metroragia (perdarahan
iregular antara haid), atati perdarahan ovulatorik
(antarhaid). Penyebab yang umllm adalah polip, lelo-
mioma, karsinoma endometrium, karsinoma serviks,
endometritis, endometriosis, dan (yang menarik di sini)
perdarahan uterus disfungsiorral dan hiperplasia en,
domehium.
Perdarahan Uterus Disfungsional
Perdarahan abdomen tanpa adanya lesi organik
yang nyata di utems disebr-rt perdarahan uterus dis-
fnngsional (dysftLnctional uterine bleeding). Ke-
rnungkinan penyebab perdarahan uterus abnormal,
disfungsional atau organik (berkaitan dengan lesi yang
jelas), sedikit banyak bergantung pada usia pasien
(Tabel 19-1).
Berbagai penyebab perdarahal disfungsional dapat
dibagi menjadi empat kelompok ftrngsional:
I Kegognlnn ortttlosi. Siklus anovlrlatorik sangat
sering teqadi di kedua ujung r.rsia subur; pada setiap
disfungsi sumbn hipotalamus-hipofisis, adr ena1,
atau tiroid; pada lesi ovarium fungsional yang meng-
hasilkan estrogen berlebihan; pada rnalnutrisi,
obesitas, atau penyakiL berat; dan pada stres fisik
atan emosi yang berat. Pada bilnyak kasus, penyebab
kegagalan ovulasi tidak diketahui, tetapi apa plul
sebabnya, hal ini menyebabkan kelebihan estrogen
relatif terhadap progesteron. Oleh karena itu, endo-
metrium mengalami fase proliferatif yang tidak
diikuti oleh fase sekretorik normal. Kelenjar endo-
metriLlm mr-rngkin mengalami perubahan kistik
ringan atau di tempat lain mungkin tampak kacar-r
dengan stroma yang relatif sedikit, yang memerhr-
kan progesteron mtuk mempertahankannya. Endo-
metrium yang kr-rrang ditopang ini mengalami
kolaps secara parsial, disertai mptur arteri spirai
dan perdarahan.
r Fnse lutenl tidnk ndehLnt. Korpr-rs lutenm mnngkin
gagal mengalami pematangan secara normal atatr
Tabel 19-1. PENYEBAB PERDARAHAN UTERUS
ABNORMAL SESUAI KELOMPOK USIA
Kelompok Usia Penyebab
Prapubertas Pubertas prekoks (kelainan hipotalamus,
hipofisis, atau ovarium)
Remaja Siklus anovulatorik
Usia subur Penvulit kehamilan (aboftus, pen;rs111
trofoblastik, kehamilan ektopik)
Lesi organik (leiomroma, adenomiosis,
polip, hipeplasia endometrium, karsinoma)
Siklus anovulatorik
Perdarahan disfungsional ovulatorik
(misal, fase luteal inadekuat)
Perimenopause Siklus anovulatorik
Pelepasan iregular endometrium
Lesi organik (karsinoma, hiperplasia, polip)
Pascamenopause Lesi organik (karsinoma, hiperplasia, polip)
Atrofi endometrium
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA I 773
mengalami regresi secara prematllr sehingga terjadi
kekurangan relatif progesteron. Endometrium di
bawah kondisi ir..i mengalami perlambatan ter-
bentuknya fase sekretorik yang diharapkan saat
biopsi.
I Perdnrnhtn'L ynng dipictt olclt kotrtrnstpsi. Kontra-
sepsi oral model lama vang mengandung progestin
dan estrogen sirrtetik memicu berbagai respons
Gambar 19-12
A. Endometrium anovulatorik nonhiperplastik dengan dilatasi
kelenjar. L Hiperplasia kompleks pada suatu sarang kelenjar yang
tersusun rapal. C. Hiperplasia endometrium atipikal dengan kelenjar
yang berdesakan, sel silindris yang tinggi, dan hilangnya polaritas.
endometrir.rm, bergantung pada steroid yang
dig;unakan dan dosis. Respot-rs yang lazim adalah
kemunculan kelenjar dan stroma yang tidak
sesLlai-sebagai contoh, stroma yang sr-rbur rnirip-
desidua dengan kelenjar inaktif nonsekrelorik. Pi1
KB yang saat ini digunakan telah memperbaiki
kekr-rrangan ini.
f Gnnggusrt endomiometrirtm, termasuk cndometri-
tis kronik, polip endometrium, d;rn leiomiorn.r
submlrkosa.
Hipenplasia Endometriurn
I(elebil-rarr estrogen reiatif terhadap progestin,
apabila cllkllp besar atau berkepanjangan, akan
memicr.r hiperplasia endomeirium yang berkisar dari
hiperplasia biasa hingga hipcrplasia kompleks, dan
mungkin hiperplasia atipikerl (Gbr. i9-12). I(etiga
kategori ini mencenninkan suatu kontinllm vang
didasarkan pada kadar dan durasi kelebihar-r estrogen.
Tidaklah mengeir-rtkan, slratu saat hiperplasia endo-
metrji-rm mr-rrrgkin berkernbang menjadi k.rrsinorria
endometrir"rm VanB risikonya bergantr"rng pada ke-
parahan perubairan hiperplastik dan atipia ,sellrlar
lerkait.
Setiap hai yang menyeb;rbkan kelebihan estrogen
dapat menyebabkan hiperplasia. Faktor proter-rsi;rl
mr-rngkin mencaklrp kegagalan ovlllasi, seperti vang
ditemtikan di sekitar menopause; pemberian steroid
estrogenik jangka panjang tarrpa progestirr sebagari
penyeimbang; lesi ovarrum penghasil estrogen, r"nis;l]-
nya ovarium polikistik (termasuk sinclrom Stein-
Leventhal); hiperpiasia stroma korteks; darr lnmor sel
teka-granulosa ovarinm.
Seperli lelah ditunjukkan, hiperplasia enclomc lrium,
terlttama bentuk yang parah, tidak hanya menimbr,r lkan
perhatian akan kemungkinan adanya penyakit yang
mendasari perllbahan abnornr al endometri lrrn tersebr-rt,
tetapi jitga me.nyebabkan perdarahan utems vang
berlebihan darr iregulirr'. Bahkan yang lebih pentirrg,
hiperplasia artipikal rnenirnbulkan risiko 20u,,i, hingga
25% timbr-rlnya adenokarsinoma cli endolnetlir-rtl.
Jelaslah bahwa jika ditemukan hiperplasia atipikal.
perlu dilakukan evalrrasi cermat atas kemungkin;rn
fokus kanker dan pemantarlan dengaln biopsi endo-
metrium berulang untr-rk mengevailrasi perjal;rn;rr-r
penyakihrya.
TUMOR ENDOMETRIUM DAN
MIOMETRIUM
Neopiasma tersering adalah polip endonleirium,
lciomioma, dan karsirroma endometrium. Selain itu,
ditemukan tumor mesoderm eksotik, seperti sarkofila
botrioides stroma (juga ditemukarr di vagina). Sernutr
cenderllng menyebabkan perd;rrahan ditri Lrtertrs
sebagai manifestasi paling awal.
 774) BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

Polip Endometrium
Polip endometrium adalah lesi tak-bertangkai,
biasanya hemisferis (jarang bertangkai), dan bergaris
tengah 0,5 hingga 3 cm. Polip yang lebih besar mungkin
menonjol dari mukosa endometrium ke dalam rongga
uterus. Pada pemeriksaan histologik, polip tampak
dilapisi oleh sel silindris; sebagian memiliki arsitektur
endometrium yang pada dasarnya normal, tetapi
umlrmnya memiliki kelenjar yang melebar mirip kista,
Diketahui bahwa sel stroma pada banyak, mungkin
sebagian besar, polip endometrium bersifat monoklonal
dan memperlihatkan tata ulang sitogenetik pada6p2I,
yang memperjelas bahwa sel stroma adalah komponen
neoplastik polip.
Meskipun dapat timbr-rl pada semua usia, polip
Gambar 19-13 I
endometrium lebih sering terjadi saat menopause. Leiomioma multipel di uterus. Beberapa tumor besar, hampir
Makna klinisnya terletak pada kemampuannya me- bertangkai menonjol dari kubah fundus. Segmen uterus bawah
nyebabkan perdarahan uterns abnormal dan, yang dan serviks terletak di bawah (di atas penggarls). (Sumbangan
lebih penting (meskipun jarang), berubah menjadi Dr. Kyle Molberg, Deparlment of Pathology, University of Texas
kanker. Southwestern Medical School, Dallas. )

Leiomioma dan Leiomiosarkoma

Tumor jinak yang berasal dari sel otot polos di
miometrium diberi nama leiomiomo, tetapi mungkin
karena konsistensinya padat, atau karena alasan tak-
Iogis lain, tumor ini lebih sering disebut sebagaifibroid.
Leiomioma adaiah tumor jinak tersering pada perem-
puan dan ditemukan pada 30% sampai 50% perem-
puan usia subur. Faktor genetik berpengaruh karena
tumor ini jauh lebih sering ditemukan pada orang
berkulit hitam daripada kulit putih. Estrogen dan
mungkin kontrasepsi oral merangsang pertumbuhan
tumor ini; sebaliknya, tumor menciut pascamenopause.
Tumor ini jelas monoklonal, dan kelainan kromosom
nonacak ditemukan pada sekitar 40% tumor, tetapi
perlu dicatat bahwa 607o secara kariotipe normal.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, tumor ini biasanya berupa massa
abu-abu putih, padat, berbatas tegas dengan permuka-
an potongan memperlihatkan gambaran kumparan
yang khas. Tumor mungkin hanya satu, tetapi umumnya
jamak dan tersebar di dalam uterus, dengan ukuran
berkisar dari benih kecil hingga neoplasma masif yang
jauh lebih besar daripada ukuran uterusnya (Gbr. 19-
13). Sebagian terbenam di dalam miometrium (intra-
mural), sementara yang lain terletak tepat di bawah
endometrium (submukosa) atau tepat di bawah serosa
(subserosa). Yang terakhir mungkin membentuk tangkai,
bahkan kemudian melekat ke organ di sekitarnya, dari
mana tumor tersebut mendapat pasokan darah dan
kemudian membebaskan diri dari uterus untuk menjadi
leiomioma "parasitik". Neoplasma yang berukuran
besar mungkin memperlihatkan fokus nekrosis iskemik
disertai daerah perdarahan dan perlunakan kistik, dan
setelah menopause, tumor mungkin menjadi padat
kolagenosa, bahkan mengalami kalsifikasi. Secara
histologis, tumor ditandai dengan berkas-berkas
berbentuk kumparan sel otot polos yang histologinya
mirip miometrium normal. Mungkin ditemukan fokus fi-
brosis, kalsifikasi, nekrosis iskemik, degenerasi kistik,
dan perdarahan.
Leiomiomn uterus mungkin asimtomatik dan
ditemr"rkan hanya pada pemeriksaan panggul rutin
atau pascamorterm. Manifestasi tersering, apabila ada,
adalah menoragia, dengan atau tanpa metroragia.
Massa besar mlrngkin dapat diraba oleh pasien di
daerah panggul atau menimbulkan rasa tertarik.
Hanya sedikit bukti bahwa tumor jinak ini mengalami
transformasi menjadi sarkoma. Transformasi itu,
kalaupun ada, sangat jarang terjadi.
Leiomiosarkoms timb:ul langsung dari sel mesen-
kim miometrium, bukan dari leiomioma yang sudah
ada. Tumor ini hampir selalu lr-rnggal, berbeda dengan
leiomioma yang biasanya multipel.
MOHFOLOGI
Secara makroskopis, leiomiosarkoma berkernbang
dalam beberapa pola tersendiri: sebagai massa besar
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 775

yang menginfiltrasi dinding uterus; sebagai lesi polipoid

yang menonjol ke dalam rongga uterus; atau sebagai
tumor diskret yang "menyamar" sebagai leiomioira
besar yang jinak. Secara histologis, tumor ini
memperlihatkan derajat diferensiasi yang sangat
beragam, dari yang sangat mirip dengan leiomioma
hingga tumor yang anaplastik ganas. Dengan beragam
moffologi ini, dapatlah dipahami bahwa sebagian tu-
mor yang berdiferensiasi baik terletak di antara kutub
jinak dan ganas, dan kadang-kadang tumor-tumor ini
disebut sebagai leiomioblastorha (suatu penghalusan
untuk menyatakan "kami tidak mengetatrui apltah tu-
mor ini jinak atau ganas"). Gambaran diagnostik leio-
miosarkoma meliputi mitosis yang relatif sering, dengan
atau tanpa atipia sel, atau mitosis sedikit, tetapi dengan
atipia sel. Gambar 19-14

Karsinoma endometrium menonjol ke dalam rongga uterus dan

Pada kanker ini sering terjadi kekambuhan setelah
pengangkatan, dan banyak yang bermetastasis secara
luas sehingga angka harapan hidup 5 tahun sekitar
40"k. Dapat dipahami, semakin anaplastik tumor,
semakin buruk prognosisnya dibandingkan dengan
tumor yang berdiferensiasi baik.
Karsinoma Endometrium
Di Amerika Serikat dan banyak negara Barat
lainnya, karsinoma endometrium adalah kanker salur-
an genitalia perempuan tersering. Beberapa tahun yang
lalu, tumor ini jauh lebih jarang daripada kankei
serviks. Namun, deteksi dini CIN dengan pemeriksaan
sitologik berkala, dan terapinya yang tepat, telah secara
dramatis menurunkan iruidensi kanker serviks invasif.
Epidemiologi dan Patogenesis. Kanker endo-
metrium paling sering timbul pada usia antara 55 dan
65 tahun dan sangat jarang ditemukan pada usia
kurang dari 40 tahun. Telah lama diketahui adanya
sejumlah fakLor risi ko:
r Kegemukan: peningkatan sintesis estrogen daiam
simpanan lemak dan dari prekursor adrenal dan
ovarium
I Diabetes
I Hipertensi
r Infertilitas: pasien cenderung tidak menikah dan
nulipara, dan mereka sering mengalami siklus
nonovulatorik
Sebagian faktor risiko ini menunjuk pada pe-
ningkatan stimulasi estrogen, dan memang telah
diketahui pasti bahwa terapi sulih estrogen jangka
panjang, bergantung pada durasi dan dosis, me-
ningkatkan risiko kanker bentuk ini, demikian juga
tumor ovarium penghasil estrogen. Banyak dari faktor
risiko ini sama dengan faktor risiko untuk hiperplasia
endometrium, dan karsinoma endametrium sering
timbul dengan Itttar belskang hiperplasitt endo-
metrium. Tumor ini disebut sebagai karsinoms
menginfiltrasi miometrium. Rongga uterus hampir lenyap. (Serviks
terletakdi kanan.). (Sumbangan Dr. Kyle Molberg, Departmentof pa-
thology, Universityof Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
endometrioid karena kemiripannya dengan kelenjar
endometrium normal. Demikian juga, kanker pa1.r-rdara
lebih sering terjadi pada perempuan dengan kanker
endometrium (demikian sebaliknya). Sebagian besar
karsinoma endometrium timbul dengan latar belakang
di atas. Namun, terdapat suatr-r subset (sekitar 20%)
kanker yang tampaknya tidak berkaitan dengan
hiperestrinisme atau riwayat hiperplasia. Umumnya,
kanker ini muncul pada tahap kehidupan lanjut,
berdiferensiasi lebih buruk, dan memiliki prognosis
lebih buruk. Kelompok tumor yang lebih jarang ini
mencakup karsinoma sel jernih dan serosa papilaris,
yang penampakannya serupa dengan padanannya di
orrarium. Karsinoma endometrioiC dilaporkan ber-
kaitan dengan instabilitas mikrosatelit dan mutasi di
gen PTEN pada kromosom 10. Karsinoma serosa
papilaris sering r.engandung mutasi di gen penekan
tumor TP53.
MORFOLOGI
Karsinoma endometrioid sangat mirip dengan endo-
metrium normal dan mungkin eksofitik (Gbr. 1g-14) atau
infiltratif. Kelompok tumor ini sering memperlihatkan be-
ragam jenis diferensiasi, termasuk diferensiasi
musinosa, tubal (bersilia), dan gepeng (kadang-kadang
adenoskuamosa) di epitel neoplastiknya. Tumor berasal
dari mukosa dan mungkin menyebuk miometrium dan
masuk ke rongga vaskular, disertal metastasis ke
kelenjar getah bening regional. Untuk kelompok tumor
ini, derajat (derajat 1 sampai 3) dan stadium berkaitan
776 I BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

perempuan pascamenopause menandakan bendera

erat dengan prognosis: stadium l, terbatas di korpus;
stadium ll, mengenai serviks; stadium lll, keluar uterus
tetapi masih di dalam panggul sejati; stadium lV, me-
tastasis jauh atau keterlibatan visera lain. Satu
pengecualian adalah tumor endometrioid sinkron yang
timbul di uterus dan ovarium. Skenario irii lebih sering
menunjukkan dua neoplasma primer berbeda bukan
$enyakit stadium lll dan memiliki prognosis baik.
Karsinoma serosa papilaris dan sel jernih tidak
ditentukan derajatnya. Tumor ini berperilaku seperti
kanker yang berdiferensiasi buruk. Karsinoma serosa
sangat agresif.
Perjalanan Penyakit. Indikasi klinis pertama
adanya karsinoma endometrium biasanya adalah
leukorea berat dan perdarahan iregular, yang pada
merah. Hal ini mencerminkan erosi dan ulserasi
permukaan endometrium. Seiring dengan perkembang-
an, uterus mungkin membesar, dan kemudian terfiksasi
ke struktur sekitar akibat perluasan kanker melewati
uterus. Untungnya, tumor ini biasanya bermetastasis
secara lambat, tetapi pada akhirnya akan terjadi
penyebaran, dengan terkenanya kelenjar getah bening
regional dan tempat yang jauh. Dengan terapi,
karsinoma stadium I memiliki angka harapan hidup 5
tahun sebesar 90"h; angka ini turun menjadi 30%
sampai 50% pada stadium II dan menjadi kurang dari
20'/, pada stadium III dan IV. Prognosis untuk karsi-
noma serosa papilaris sangat bergantung pada luas
tumor, sesuai yang diperoleh dari penentuan stadium
secara operasi disertai sitologi peritoneum. Hal ini
sangat penting, karena bagaimanapun tumor serosa
yangkecil atau superfisial dapatmenyebar melalui luba
f allopii ke rongga peritoneum.

I
T
I Tuba Fallopii

Tuba fallopii seyogianya menjadi organ berharga bagi

para siswa patologi karena struktur ini jarang menjadi
tempat penyakit primer. Kelainan yang paling sering
terjadi adalah peradangan, yang hampir selalu meru-
pakan bagian dari penyakit radang panggul. Tuba,
walaupun jauh lebih Jara g, dapat terpengaruh oleh
kehamilan ektopik (tuba) (hlm. 783), diikuti oleh (sesuai
urutan frekuensi) endometriosis (hlm.777) dan turnor
primer yang jarang. Berikut ini disajikan sedikit
keterangan tentang salpingitis dan tumor tuba.
Peradangan tuba hamptr selalu disebabkan oleh
bakteri. Dengan menurunnya insidensi gonorea/
organisme nongonokokus, misalnya Chlamydia, My-
coplasma hominis, koliform, dan (pada situasi pasca-
Gpmbar 19-1 5
partum) streptokokus dan stafilokokus, sekarang
menjadi penyebab utama. Perubahan morfologik yang
Penyakit radang panggul, asimetrikwalaupun bilateral. Satu sisi
ditimbulkan oleh gonokokus sesuai dengan gambaran memiliki massa peradangan besar yang menyumbat total tuba dan
yang sudah dijelaskan (Bab 18). lnfeksi nongonokokus ovarium. Sisi yang lain kurang terkena, tetapi tuba melekat secara
sedikitberbeda karena lebih invasif, menembus dinding luas ke ovarium yang masih dapat dikenali.
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
tuba sehingga cenderung lebih sering menimbulkan
infeksidarah danmenyebar ke meningery rongga sendi,
dan (adang-kadang katup jantung. Meskipun jarar.g,
dapat ditemukan salpingitis tuberkulosa, yang hampir
selalu bersama dengan terkenanya endometrium.
Semua bentuk salpingitis dapat menyebabkan demam,
nyeri panggul atau abdomen bawah, dan massa peivis
fika tuba teregang oleh eksudat atau, pada tahap
I
I
I Ovarium
Ovarium jarang menjadi tempat primer penyakit,
kecuali neoplasma. Memang, karsinoma ovarium lebih
banyak menyebabkan kematian daripada gabungan
kanker serviks dan uterus. Yang menyebabkan tumor
ini demikian berbahaya bukanlah frekuensinya, tetapi
letalitasnya (karena pertumbuhannya yang tidak me-
nimbulkan gejala). Kista nonneoplastik sering ditemu-
kan, tetapi bukan masalah serius. Peradangan primer
ovarium jarang ditemukan, tetapi salpingitis tuba
sering menyebabkan suatu reaksi periovarium yang
disebut salpingo-ooforitis. Seperti telah dibahas,
ovarium sering terkena secara sekunder pada endo-
metriosis. Hanya kista nonneoplastik dan neoplasma
yang akan dibahas di sini.
KISTA FOLIKEL DAN LUTEAL
.!
fiita fohtet dan luteal di ovarium sangat sering
ditemukan sehingga hampir dianggap sebagai varian
fisiologik. Kelainan yang tidak berbahaya ini berasal
dari folikel graaf yang tidak ruptur atau pada folikel
yang telah pecah, tetapi cepat tertambal. Kista ini
biasanya multipel dan terbentuk tepat di bawah lapisan
serosa yang menutupi ovarium. Kista biasanya kecil-
garis tengah t hingga 1,5 cm-dan terisi oleh cairan
serosa jemih. Kadang-kadang diameter kista dapat
mencapai 4 hingga 5 cm sehingga dapat diraba dan
menimbulkan nyeri panggul. Jika kecil, kista ini dilapisi
777
'
selanjutnya, sekresi dan debris sisa peradangan (Gbr.
19-15). Yang lebih serius adalah kemungkinan pe-
nyumbatan lumen tuba, yang kadang-kadang me-
nyebabkan kemandulan permanen.
Adenokarsinoma primer dapat timbul di tuba. Tu-
mor ini biasanya baru ditemukan setelah menyebar.
Seiring dengan waktu, tumor ini dapat menyebabkan
kematian.
oleh sel granulosa atau sel teka, tetapi seiring dengan
penimbunan cairan timbul tekanan yang dapat me-
nyebabkan atrofi sel tersebut. Kadang-kadang, kista ini
pecah, menimbulkan perdarahan intraperitoneum, dan
gejala abdomen akut.
OVARIUM POLIKISTIK
Oligomenore, hirsutisme, infertilitas, dan kadang-
kadang kegemukan mungkin muncul pada perempuan
muda (biasanya anak gadis setelah menarke), akibat
produksi berlebihan estrogen dan androgen (terutama
yang terakhir) oleh folikel kistik di ovarium. Keadaan
ini juga disebut ouarium polikistik atau sindrom Stein-
Leaenthal.
Ovarium biasanya berukuran dua kali dibanding-
kan normal, tampak putih abu-abu dengan korteks luar
licin dan dipenuhi oleh kista-kista subkorteks bergaris
tengah 0,5 hingga 1,5 cm. Secara histologis, terjadi
penebalan tunika fibrosa, yang kadang-kadang disebut
sebagai fibrosis stroma korteks, di bawahnya terletak
kista yang dilapisi oleh sel granulosa dengan hipertrofi
dan hiperplasia teka interna yang mengalami luteini-
sasi. Korpus luteum tidak ditemukan.
Kelainan biokimiawi utama pada sebagian besar
pasien adalah pembentukan berlebihan androgen,
kadar luteinizinghormone (LH) yang tinggi, dan kadar
follicle-stimulati.ng hormone (FSH) yang rendah.
778. BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

Penyebab perubahan ini tidak diketahui, tetapi diper-
kirakan ovarium pada penyakit ini secara berlebihan
mengeluarkan androgen, ymgdiubah menjadi estron
dalam simpanan lemak perifer, dan hal ini, melalui
hipotalamus, menghambat sekresi FSH oleh hipofisis.
Penyebab sekresi androgen oleh ovarium belum dike-
tahui.
TUMOR OVARIUM
Dengan lebih dari 23.000 kasus baru terdiagnosis
setiap tahun, kanker ovarium menjadi kanker kelima
tersering pada perempuan AS. Kanker ini juga menjadi
penyebab tersering kelima kematian pada perempuan,
dengan perkiraan 13.900 kematian terjadi pada tahun
2001. Tumor ovarium merupakan entitas patologik
yang sangat beragam. Keberagaman ini disebabkan
oleh adanya tiga jenis sel yang membentuk ovarium
normal: epitel penutup (coelomic) permukaan yang
multipoten, sel germinativum totipoten, dan sel
stroma/genjel seks yang multipoten. Setiap jenis sel
ini menimbulkan beragam tumor, seperti diperlihatkan
pada Gambar 19-76.
Jelaslah bahwa neoplasma yang berasal dari epitel
permukaan membentuk sebagian besar dari tumor
ovarium primer, dan bentuk ganasnya membentuk
hampir 90% dari semua kanker ovarium. Tumor epitel
ini adalah "pisang besar" yang memerlukan perhatian
medis palingbanyak. Tumor sel germinativum dan sel
stroma/genjel seks jauh lebih jarang dan, walaupun
membentuk 20% l'ingga 30"h dari semua tumor
ovarium, secara kolektif merupakan penyebab pada
kurang dari70'/. kanker ovarirrm.
Patogenesis. Telah diketahui beberapa faktor
risiko untuk kanker ovarium. Dua yang terpenting ada-
lah nuliparitas dan riwayat keluarga. Terjadi pe-
ningkatan insidensi karsinoma pada peremplran yang
tidak menikah atau peremplran menikah dengan
paritas rendah. Yang menarik, pemakaian jangka-
panjang kontrasepsi oral menurunkan risiko. Walau-
pun hanya 5% hingga 10% kanker ovarium yang fa-
milial, banyak yang dapat dipelajari mengenai
patogenesis molekrrlar kanker ini dengan mengiden-

#% ..:1
{xj
z,

SEL EPITEL PERMUKAAN SEL STROIVA_GENJEL SEKS METASTASIS

(Tumor sel stroma- GERMINATIVUM
epitel permukaan) KE OVARIUIV

Frekuensi
keseluruhan 65%-70% 15%-20% 5%-10% 5%
Proporsi
tqmor 90% 3%-5To ao/ aol 5%
oY/aflum ganas

Kelompok usia 20+ tahun 0-25+ tahun Semua usia Bervariasi

yang terkena
Jenis . Tumor serosa . Teratoma . Fibroma
. Tumor musinosa . Disgerminoma . Tumor sel
. Tumor endometrioid . Tumor sinus granulosa{eka
. Tumor sel jernih endodermis . Tumor sel
. Tumor Brenner . Koriokarsinoma Sertoli-Leydig
r Kistadenofibroma

Gambar 1 9-16

Turunan berbagai neoplasma ovarium dan sebagian data mengenai frekuensi dan distribusi usia masing-masing.
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
tifikasi gen tersangka pada kasus ini. Sebagian besar
kanker ovarium herediter tampaknya disebabkan oleh
mutaqi di gen BRCA, BRCAL danBRCA2. Keduanya,
seperti akan dibahas, juga berkaitan dengan kanker
payudara herediter. Memang, mutasi di gen ini me-
ningkatkan risiko kanker pay.r,rdara dan ovarium. Risiko
seumur hidup rerata untuk kanker ovarium mendekati
30% pada pembawa gen BRCA1, dengan angka ber-
variasi dari 16% hngga 44o/o padaberbagai penelitian.
Risiko pembawa genBRCA2 sedikit lebih rendah jika
dibandingkan dengan pembawa BRCA1. Meskipun
mutasi di gen BRCA terdapat pada sebagian besar
kasus familial kanker ovarium, mutasi ini hanya
ditemukan pada 8'/. hingga 10% kanker ovarium
sporadik. Oleh karena itu, seyogianya terdapat jalur
molekular lain untuk terjadinya neoplasma ovarium.
Sebagai contoh, ERBB2 mengalami ekspresi berlebihan
pada 35% kanker ovarium, danhal iniberkaitan dengan
prognosis yang buruk. K-R 4S mengalami ekspresi ber-
lebihan pada hampir 30% tumor, terutama kistadeno-
karsinoma musinosa. Seperti pada kanker lain, TP53
mengalami mutasi pada sekitar 50% kanker ovarium.
TUMOR STROMA EPITEL
PERMUICAVAN
Neoplasma jenis ini berasal dari epitel coelom.Tv
mor ini mungkin hanya bersifat epitelial (misal, tumor
serosa, musinosa) atau memiliki komponen stroma
yang jelas (kistadenoma, tumor Brenner). Meskipun
secara tradisi neoplasma dibagi menjadi jinak dan
ganas/ tumor epitel permukaan juga memiliki kategori
tengah borderline yang saat ini disebut sebagai tumor
dengan potensi kegannsan rendah. Tumor ini tampak-
nya adalah kanker derajat-rendah dengan potensi
invasi kecil. Oleh karena itu, tumor ini memiliki prog-
nosis lebih baik daripada tumor yang lebih ganas.
Gambar 19-1 7
A. Kistadenoma serosa borderlrne yang dibuka untuk
memperlihatkan sebuah rongga kista yang dilapisioleh
pedumbuhan tumor papilaris halus. B. Kistadeno-
karsinoma. Kista dibuka untuk memperlihatkan sebuah
massa tumoryang besar. (Sumbangan Dr. Christo-
pherCrum, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
779
'
Tumor Serosa
Tumor ovarium tersering ini biasanya ditemukan
pada usia antara 30 sampai 40 tahun. Meskipun
mrrngkin solid, tumor ini biasanya kistik sehingga juga
dikenal sebagai kistadenomn atau kistsdenokrtrsinoma.
Sekitar 60oh 1inak, 15% dengan potensi keganasan
rendalr, dan25o/o ganas. Lesiborderline danlesi ganas
adalah tumor ovarium ganas tersering dan membentuk
sekitar 60% kanker ovarium.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, tumor serosa mungkin bergaris
tengah kecil (5 hingga 10 cm), tetapi umumnya besar
(garis tengah hingga 30 sampai 40 cm), dengan bentuk
bulat atau ovoid. Sekitar 25% bentuk jinak bersifat bi-
lateral. Pada bentuk jinak, lapisan serosa tampak licin
dan berkilap. Sebaliknya, pada kistadenokarsinoma
lapisan tersebut memperlihatkan iregularitas nodular,
yang mencerminkan penetrasi tumor ke atau melampaui
serosa. Pada irisan, tumor kistik kecil mungkin mem-
perlihatkan satu rongga, tetapi tumor besar biasanya
memiliki sekat-sekat sehingga membentuk massa
multiloculated (Gbr. 19-17). Rongga kistik biasanya terisi
oleh cairan serosa jernih walaupun mungkin juga
ditemukan mukus dalam jumlah cukup banyak. Ke
dalam rongga kistik, tampak tonjolan polipoid atau
papilaris, yang lebih mencolok pada tumor ganas (lihat
Gbr. 19-'17).
Secara histologis, tumor jinak ditandai dengan satu
lapisan epitel silindris tinggi yang melapisi kista. Sel
sebagian adalah sel sekretorik berbentuk kuman dan
sebagian bersilia. Badan psammoma (struktur berlapis-
lapis konsentrik) sering ditemukan di ujung papila. Jika
terbentuk karsinoma, tampak anaplasia sel yang
melapisi kista serta invasi ke stroma. Pembentukan papila
780 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

bersifat kompleks dan berlapis-lapis, dengan invasi

jaringan fibrosa aksial oleh sarang atau lembaran sel
gjanas yang sama sekali tidak berdiferensiasi. Di antara
bentuk yang jelas jinak dan nyata ganas ini, terdapat tu-
mor dengan potensi keganasan rendah, dengan ana-
plasia epitel yang nyata dan sedikit invasi stroma. Tumor
dengan potensi keganasan rendah dapat menyebar ke
peritoneum, tetapi implan tumor umumnya "noninvasif'.
Kadang-kadang tumor dengan potensi keganasan rendah
memberikan kejutan, tampak sebagai implan peritoneum
"invasif' yang berperilaku seperti karsinoma. Penelitian
histologik retrospektif terhadap tumor ini sering mem-
perlihatkan derajat kompleksitas tumor yang tinggi dan
anaplasia sel. Secara umum, tumor serosa ganas sering
menyebar ke kelenjar getah bening regional, tetapi me-
tastasis limfogen dan hematogen yang jauh jarang terjadi.
Gambar 19-18

Detail histologik epitel silindris klasik tak-bersilia penghasil musin

pada kistadenoma musinosa ovarrum.
Prognosis tumor dengan potensi keganasan rendah
ditentukan terutama oleh sifat implan peritoneum,
apabila ada. Prognosis untuk pasien dengan kistadeno-
karsinoma serosa yang jelas invasif setelah pem-
bedahan, kadang-kadang diikuti oleh radiasi dan
kemoterapi, buruk dan sangat bergantung pada sta-
dium penyakit saat diagnosis ditegakkan. ]ika tumor
tampak terbatas di ovarium, lesi yang nyata karsino-
matosa memperlihatkan angka harapan hidup 5 tahun
sekitar 75ok, sedangkan yang potensi keganasannya
rendah memperlihatkan angka sekitar 100%. |ika
kanker telah menembus kapsul, angka harapan hidup
10 tahun hanyalah 13%. Sebaliknya, untuk kanker
dengan potensi keganasan rendah yang telah me-
nembus kapsul, angka harapan hidup 10 tahun ke-
seluruhan adalah sekitar 80%, tetapi hampir 40%
pasien akhirnya meninggal akibat tumor tersebut.
dari tumor serosa kecuali oleh sifat lsi kista yang
musinosa. Namun, tumor ini cenderung lebih besar
dan multilokular, dan jarang ditemukan pembentukan
papila (Tidak sepefti tumor serosa, badan psammoma
tidak ditemukan dalam ujung papila). Pembentukan
papila yang mencolok, penetrasi serosa, dan daerah'
daerah pemadatan mengisyaratkan sifat ganas.
Secara histologis, tumor musinosa diklasifikasikan
berdasarkan karakter sel epitel penghasil musin. Pada
dasarnya dapat dibedakan tiga tipe. Dua yang pertama,
yang tidak selalu dapat dibedakan, mencakup tumor
dengan epitel tipe endoserviks dan intestinal (Gbr. 19-
'l 8). Yang terakhir hampir selalu terdapat pada tumor

musinosa dengan potensi keganasan rendah dan

karsinoma musinosa. Tipe ketiga adalah kistadenoma
Tumor Musinosa musinosa mulleri yang biasanya berkaitan dengan kista
endometriotik. Tumor ini mungkin mencerminkan suatu
Tumor musinosa di dalam banyak aspek analog tumor endometrium dengan diferensiasi musinosa.
dengan tumor serosa, danberbeda secara esensial, yaifu Pecahnya tumor musinosa dapat menyebabkan
bahwa epitel terdiri atas sel penghasil musin yang pengendapan musin di peritoneum (pseudomiksoma
serupa dengan yang ditemukan pada mukosa endo- peritonei). Namun, pada sebagian besar kasus
serviks. Tumor ini timbul pada pasien dengan rentang pseudomiksoma, tumor ovariumnya adalah metasta-
usia seperti pada tumor serosa, tetapi tumor musinosa sis dari saluran cerna, terutama apendiks (Bab 15).
jauh lebih kecil kemungkinannya bersifat ganas, Petunjuk adanya metastasis dari tumor saluran cerna
adalah kelainan di kedua ovarium dan pseudomiksoma.
membentuk sekitdr 10% kanker ovarium. Delapan
puluh persen tumor ini bersifat jinak, dan 10% memiliki
potensi keganasan yang rendah. Sisanya ganas
(kistad enoka rsinoma).
Prognosis kistadenokarsinoma musinosa sedikit
lebihbaik daripada padanan serosanya, tetapi dengan
kemoterapi modem, penenLu utama keberhasilan terapi
adalah stadium dan bukan tipe histologik.
MORFOLOGI
Hanya sekitar 5% tumor jinak dan 20% tumor ganas
bersifat bilateral, suatu insidensi yang jauh lebih kecil
Tumor Endometrioid
dibandingkan dengan tumor serosa. Pada pemeriksaan Tumor ini mungkin padat atau kistik, tetapi
makroskopik, tumor ini mungkin tidak dapat dibedakan
kadang-kada.ng membentuk stratu massa yang
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
menonjol dari dinding kista endometriotik yang terisi
cairan cokelat. Secara mikroskopis, tumor ini dibedakan
dengan adanya kelenjar tubular, serupa dengan yang
ditemukan di endometrium, lapisan rongga kistik.
Meskipun terdapat bentuk jinak dan bentuk border-
Iine, tumor endometrioid biasanya ganas. Tumor
bersifat bilateral pada sekitar 30"h kasus, dan 1.5'/.
hinggd 30% pasien dengan tumor ovarium ini juga
mengidap karsinoma endometrium.
Kistadenof ibroma
Kistadenofibroma pada dasarnya adalah varian
kistadenoma serosa dengan proliferasi mencolok
stroma fibrosa yang terletak di bawah epitel silindris.
Tumor jinak inibiasanya kecil danmultilokular, dengan
tonjolan papilaris biasa tidak bercabang. Jarang terjadi
transformasi keganasan.
Tumor Brenner
Tumor Brenner adalah tumor ovarium unilateral
padat yang biasanya unilateral dan jarang ditemukan.
Tumor terdiri atas banyak stroma yang mengandung
sarang-sarang epitel transisional mirip dengan yang
terdapat dalam saluran kemih. Kadang-kadang, sarang
tersebut bersifat kistik dan dilapisi oleh sel silindris
penghasil mukus. Tumor Brenner biasanya berkapsul
licin dan tampak putih abu-abu jika dipotong dengan
garis tengah bervariasi dari beberapa sentimeter hingga
20 cm. Tumor ini mungkin berasal dari epitel permuka-
an atau dari epitel urogenital yang terperangkap di
dalam rigi germinativum. Walaupun jarar.g, tumor
dapat berbentuk nodus di dalam dinding kistadenoma
musinosa. Meskipun sebagian besar jinak, pernah
dilaporkan tumor ganas dan tumor borderline.
TUMOR OVARIUM LAINNYA
Banyak jenis lain tumor yang berasal dari sel germi-
nativum atau stroma / genjel seks juga berasal dari
ovarium, tetapi hanya teratoma yang berasal dari sel
germinativum yang cukup sering ditemukan sehingga
layak dibahas di sini. Tabell9-2 menyajikan beberapa
gambaran penting dari beberapa neoplasma yang
berasal dari sel germinativum dan genjel seks.
Teratoma
Neoplasma yang berasal dari sel germinativum ini
membentuk L5% sampai 20% tumor ovarium. Tumor
ini memperlihatkan gambaran buruk, yaitu muncul
pada2dekade pertama kehidupan, dan semakin muda
usia pasien, semakin besar kemungkinan terjadinya
keganasan. Namun, lebih dari 90% neoplasma sel
germinativum ini merupakan teratoma kistik matur
jinak. Varian ganas imatur jarang ditemukan.
I 781
Gambar 19-19
Teratoma kistik matur (kista demoid)ovarium yang telah dibuka.
Tampak satu gumpalan rambut (bawah) dan campuran jaringan.
(Sumbangan Dr. Christopher Crum, Brigham and Women's Hospi-
tal, Boston.)
TERATOMA KISTIK BENIGNA
(MATUR)
Hampir semrla neoplasma ini ditandai dengan
diferensiasi ektodermal sel germinativum totipoten.
Biasanya terjadi pembentukan sebuah kista yang di-
lapisi oleh epidermis penuh dengan apendiks adneksa;
sehingga nama umumnya adalah kista dermoid.
Sebagian besar ditemukan pada perempuan muda
sebagai massa ovarium atau ditemukan secara ke-
betulan saat radiografi atau pemindaian abdomen
karena mengandung fokus kalsifikasi yang dihasilkan
oleh adanya gigi. Sekitar 90% unilateral,lebih sering
di kanan. Walaupun jarang, massa kistik ini dapat me-
miliki garis tengah lebih dari 10 cm. Pada pemotongan,
kista sering terisi oleh sekresi sebasea dan rambut kusut
yang, apablla dikeluarkan, memperlihatkan lapisan
epidermis yang mengandung rambut (Gbr. 19-19).
Kadang-kadang, terdapat tonjolan nodular tempat
keluarnya gigi. Kadang-kadang juga terdapat fokus
tulang, tulang rawar; sarang epitel bronkus atau
saluran cema, dan berbagai turunan sel lainnya.
Untuk sebab yang belum diketahui, neoplasma ini
kadang-kadang menyebabkan infertilitas. Yang lebih
serius, pada sekitar 17o kasus terjadi transformasi
keganasan dari salah satu unsur jaringan, biasanya
dalam bentuk karsinoma sel gepeng. ]uga, atas alasan
yang tidak jelas, lumor ini rentan mengalami torsio (10%
hingga 15% kasus), menimbulkan kedaruratan bedah
akut.
TERATOMA MALIGNA IMATUR
Neoplasma ini ditemukan pada usia dini, dengan
usia rerata 18 tahun. Tumor ini jelas berbeda dengan
teratoma matur jinak, yaitu lebih sering berukuran
besar, padat atau t-rampir padat jika dipotong, dan
782 ) BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

Tabel 19-2. BEBERAPANEOPLASMAOVARIUM

lnsidensi Puncak Lokasi Lazim Gambaran Morfologik Perilaku

Berasal dari sel germinativum

Disgerminoma Dekade ke-2 hingga ke-3 80%-90% unilateral Padanan dariseminoma Semua ganas tetapi hanya
Terjadi bersama dis- testis. Massa besar padat sepertiga yang agresif
genesis gonad hingga abu-abu kecil. dan menyebar; semua
Lembaran atau genjel sel radiosensitif dengan
jernih besar yang dipisah- angka kesembuhan
kan oleh sedikit jaringan B)ok.
fibrosa. Stroma mungkin
mengandung limfosit dan
kadang-kadang granuloma.

Koriokarsinoma Tiga dekade pertama Unilateral ldentik dengan tumor pla- Cepat dan luas bermetas-
kehidupan senta. Sering berupa fokus tasis. Fokus primer
kecil hemoragik dengan mungkin mengalamidis-
sito-
dua tipe epitel, epitel integrasi, meninggalkan
trofoblas dan sinsitiotro- hanya "mets". Berbeda
foblas. dengan tumorplasenta,
tumor primer ovarium
resisten terhadap kemo-
terapi.

Tumor Genjel Seks

Sel granulosateka Sebagian besar pasca- Unilateral Mungkin kecil atau besar, Mungkin mengeluarkan
menopause, tetapi abu-abu hingga kuning banyak estrogen (dari
dapattimbul pada (dengan rongga kistik). Ter- unsur teka) sehingga
semua usia diri atas campuran sel mungkin meningkatkan
granulosa kuboid dalam karsinoma endometrium
bentuk genjel, lembaran, atau payudara. Unsur
atau untaiserta sel teka granulosanya mungkin
penuh lemak yang ber- ganas (5o/o-25ok).
bentuk gelendong atau
gemuk. Elemen granulosa
mungkin miripfolikel
ovarium yang disebut
badan Call-Exner.

Tekoma-fibroma Semua usia Unilateral Sel fibrosa padat abu-abu Umumnya tidak mengeluar-
hingga sel teka gemuk yang kan hormon. Beberapa
kuning (penuh lemak). mengeluarkan estrogen.
Sekitar40%, karena
sebab yang tidak jelas,
menyebabkan asites dan
hidrotoraks (slndrom
Meigs). Jarang ganas.
Sel Sertoli-Leydig Semua usia Unilateral Biasanya kecil, abu-abu Banyak yang menyebabkan
hingga kuning-cokelat, dan maskulinisasi atau de-
padat. Pembentukan feminisasi. Jarang ganas.
struktur mirip testis dengan
tubulus, atau genjel dan sel
Sertoli merah muda gemuk.

Metastasis ke Usia lebih tua Umumnya bilateral Biasanya berupa massa Tumor primer di payudara,
Ovarium padat putih abu-abu paru, dan saluran cerna
dengan garis tengah (tumor Krukenberg).
hlngga 20 crn. Sel, genjel,
dan kelenjartumorana-
plastik tersebar di latar
belakang fi brosa. Selnya
mungkin berupa "cincin-
stempel" penghasil musin.
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPU,A.N DAN PAYUDARA
ditandai di sana-sini dengan daerah-daerah nekrosis;
walaupun jarang, salah satu fokus kistik mungkin
mengandung sekresi sebasea, rambut, dan gambaran
lain yang mirip dengan yang ditemukan pada teratoma
matur. Secara mikroskopis, gambaran pembeda adalah
adanya daerah diferensiasi ke arah tularig rawan,
tulang, otot, saraf, dan struktur lain yang imatur atau
sulit dikenali. Yang terutama memberikan gambaran
buruk adaiah fokus diferensiasi neuroepitel karena
sebagian besar lesi ini bersifat agresif dan bermetastasis
secara luas. Sebagai upaya unlLrk memperkirakan prog-
nosis, teratoma imatur dibagi berdasarkan derajat dan
stadium. Tumor derajat I stadium I sering dapat di-
sembuhkan dengan terapi yang sesuai, sedangkan tu-
mor yang berada di ujung spektrum yang berlawanan
memiliki prognosis yang jauh lebih buruk.
TERATOMA KHUSUS
Tumor ini dicantumkan hanya karena cenderung
memicu reaksi "sungguh tidak dapat dipercaya".
Struma ovarii terdiri atas jaringan tiroid matur semata-
mata yang, menariknya, mungkin mengalami hiper-
fungsi dan menyebabkan hipertiroidisme. Tumor ini
tampak sebagai massa ovarium cokelat, padat, kecil,
dan unilateral. Yang sama tidak lazkrnya adalah karsi-
noid ovarium, yang kadang-kadang menimbulkan
sindrom karsinoid! Apabila sudah lama menjadi
dokter, Anda mungkin berjumpa dengan kombinasi
struma ovarii dan karsinoid di ovarium yang sama.
Yang lebih buruk, salah satu dari unsur ini dapat
menjadi ganas.
Korelasi Klinis untuk
Semua Tumor Ovarium
Semua neoplasma ovarium menimbulkan tantang-
an klinis yangbesar karena tidak menimbulkan gejala
atau tanda sampai stadium cukup lanjut. Gambaran
klinis semua tumor ovarium sangat mirip walaupun
I
T
I Penyakit pada Kehamilan
Penyakit pada kehamilan dan kondisi patologik
plasenta merupakan penyebab penting kematian
intrauterus atau perinatal, persalinan prematur,
malformasi kongenital, retardasi pertumbuhan
intrauterus, kematian ibu hamil, dan berbagai morbi-
T 783
morfologinya sangat berbeda, kecuali untuk neoplasma
fungsional yang mengeluarkan hormon. Tumor ova-
rium yang berasal dari sel permukaan biasanya
asimtomatik sampai ukurannya cukup besar untrrk
menimbulkan gejaia tekanan lokal (misaI, nyeri,
keluhan saluran cerna, sering berkemih). Memang,
sekitar 30% neoplasma ovarium ditemukan secara
tidak sengaja pada pemeriksaan ginekologi rutin.
Massa yang lebih besar, terutama tumor epitel biasa,
dapat menyebabkan peningkatan lingkar perut. Massa
yang lebih kecil, terutama kista dermoid, kadang-
kadang terpuntir (torsio), menimbulkan nyeri abdomen
hebat dan abdomen akut. Fibroma dan tumor serosa
ganas sering menyebabkan asites, yang terakhir terjadi
karena penyebaran metastatik di rongga peritoneum
sehingga sel tumor dapat ditemukan dalam cairan
asites. Kanker musinosa dapat secara harfiah mengisi
rongga abdomen dengan suatu massa neoplastik
gelatinosa (pseudomiksoma peritonei). Tumor ov arium
yang firngsional sering menimbulkan perhatian karena
menimbulkan endokrinopati.
Sayangnya, metode terapi masih belum memuaskan,
seperti dicontohkan oleh sedikitnya peningkatan
harapan hidup pasien sejak pertengahan tahun 1970-
an. Metode deteksi penapisan sedang dikembangkan,
tetapi sampai saat ini metode tersebut kurang mamptt
menemukan kanker ovarium saat masih dalam sta-
dium yang dapat disembuhkan. Di antara berbagai
penanda yang telah dikaji, peningkatan kadar CA 125
serllm dilaporkan terjadi pada 75"/" hingga 90"h
peremprlan dengan kanker epitel ovarim. Namttn,
penanda ini tidak terdeteksi pada hampir 50% pasien
dengan kanker yang terbatas di ovarium dan, selain
itu, kadarnya meningkat pada berbagai penyakit non-
neoplastik, serta pada kanker nonovarium. Penanda
ini paling bermanfaat sebagai uji penapisan pada
perempuan pascamenopause asimtomatik karena
rendahnya insidensi variabel pengganggu (Bab 15).
Pengukuran CA 125 sangat penting dalam memantau
respons terhadap terapr.
ditas pada ibu dan anaknya. Di sini kita hanya akan
membahas beberapa penyakit dengan pengetahuan
tentang lesi morfologiknya yang membantu kita
memahami masalah klinis.
784. BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
PERADANGAN DAN
.INFEKSI PLASENTA
Infeksi mencapai plasenta melalui dr-ra jalan: (1)
infeksi asendens melalui jalan lahir dan (2) infeksi
hematogen (transplasenta).
jauh Iebih sering terjadi; pada
" Infeksi nsendens
sebagian besar kasus, infeksi disebabkan oleh bakteri
dan menyebabkan persalinan prematur dan ketuban
pecah dini. Korioamnion memperlihatkan infiltrasi
leukosit polimorfonukieus disertai edema dan kongesti
pembuluh (korioamnionitis akut). Jika infeksi meluas
menembus membran, tali pusat dan vilus plasenta
dapat terkena sehingga teryadivaskulitis akut tali pusat.
Infeksi asendens disebabkan oleh mikoplasma, Cnn-
didn, danberbagai bakteri dari flora vagina. Meskipr-rn
jarang, infeksi plasenta dapat terjadi karenapenyebnrnn
hematogen bakteri dan organisme lain; secara histo-
logis, vilus merupakan struktur yang paling sering ter-
kena (vilitis). Sifilis, tuberkulosis, listeriosis, tokso-
plasmosis dan berbagai virus (rubela, sitomegalovirus,
herpes simpleks) dapat menyebabkan vilitis plasenta.
Infeksi transplasenta dapat mengenai janin dan me-
nimbulkan apa yang disebut sebagai kompleks
TORCH (Bab 7).
KEHAMILAN EKTOPIK
Kehamilan ektopik adalah implantasi ovum yang
telah dibuahi di mana saja selain iokasi normal dalarn
uterus. Keadaan ini ditemtrkan pada hampir i% ke-
hamilan. Pada lebih dari90'k kasus, implantasi terjadi
di oviduktus (kehamilan tuba); tempat lain mencakup
ovarium, rongga abdomen, dan bagian intrauterus dari
oviduktus (kehamilan interstisium). Setiap hambatan
yang mengganggu lewatnya ovum di sepanjang per-
jalanannya melewati oviduktus ke uterus memper-
mudah terjadinya kehamilan ektopik. Pada sekitar
separuh kasus, obstruksi ini disebabkan olehperadang-
an di oviduktus rnralaupun tumor intrauterus dan en-
dometriosis juga dapat mengganggu perjalanan
ovum. Pada sekitar 50% kehamilan tuba, tidak ada pe-
nyebab anatomik yang ditemtikan. Kehamilan ovarittn-i
mungkin terjadijika ovum dibuahi dalam folikel tepat
saat folikel ruptur. Gestasi di dalam rongga abdomen
terjadi bila telur yang dibuahi jatuh keluar ujung
oviduklLrs yangberfimbria dan tertanam di peritoneum.
MORFOLOGI
Di semua tempat, kehamilan ektopik ditandai dengan
perkembangan awal mudigah yang cukup normal,
disertai terbentuknya jaringan plasenta, kantong am-
nion, dan perubahan desidua. Kehamilan abdomen
kadang-kadang berlangsung hingga aterm. Namun,
pada kehamilan tuba plasenta merambah menembus
dinding oviduktus, menyebabkan hematom intratuba
(hematosalping), perdarahan intraperitoneum, atau
keduanya. Tuba biasanya mengalami peregangan lokal
hingga berukuran 3 sampai 4 cm oleh massa di dalam-
nya yang terdiri atas darah beku segar yang mungkin
berisi potongan jaringan plasenta abu-abu dan bagian
janin. Diagnosis histologik bergantung pada visualisasi
vilus plasenta atau, yang jarang, mudigah. Yang jarang
terjadi, plasenta mungkin kurang melekat ke dinding
tuba sehingga mudigah mati, disertai proteolisis
spontan dan penyerapan produk konsepsi.
Sampai teladi ruptlrr, kehamiian ektopik mungkin
tidak dapat dibedakan dengan yang normal, dengan
berhentinya haid dan meningkatnya kadar hormon
plasenta di serum dan urine. Di bawah pengaruh
hormon ini, endometrium (pada sekitar 50% kasus)
mengalami perubahan hipersekretorik dan desidua
khas. Namun, tidak adanya peningkatan kadar gona-
dotropin tidak menyingkirkan diagnosis ini, karena
sering terjadi gangguan perlekatan dan nekrosis
plasenta. Ruptur kehamilan ektopik dapat sangat
berbahaya, berupa onset mendadak nyeri abdornen
hebat dan tanda-tanda abdomen akut, sering diiktlti
oleh syok. Perlu dilakukan intervensi bedah dengan
segera.
PENYAKIT TROFOBLASTIK
GESTASIONAL
Secara tradisional, tumor trofoblastik gestasional
dibagi menjadi tiga kategori morfologik yang saling
ttrmpang tindih: moln hidntidifornis, moln inrtssif, dan
kor ioknr s inontn. Tingkat agresivitas tttmor ini berkisa r
dari mola hidatidiformis vang ttmumnya jinak hingga
koriokarsinoma yang sangat ganas. Semtta tttmor
menglrasilkan hwnnn chorionic gonadotropin (hCG),
yang dapat dideteksi di darah tepi dan ttrine dengan
titer yang jauh lebih tinggi daripada yang ditemukan
pada kehamilan normai. Titer meningkat secara
progresif dari mola hidatidiformis ke mola invasif
sampai koriokarsinoma. Selain untuk membantu diag-
.^^^i^
lluDlJ/ r.,*,,'^ ^r^,, -^;1.-.,^
I r4r^r ry 4
l-^l^* l^^-*^.^ ,{^1--
t Lvr11Lvl I u4tarl t u4raar
lul Ltl r dl4u ^4u4t ^...h
atau urine dapat digunakan untuk memantau
efektivitas pengobatan. Oleh karena itr-r, dokter lebih
menyukai istilah pentlakit trofoblnstik gestnsionnl,
karena respons terhadap terapi seperti yang dinilai
dengan titer hormon secara bermakna lebih penting
daripada semua pembagian anatomik arbitrer antara
satu lesi dengan yang lain. Bagaimanapttn, untttk
memahami spektrum lesi kita perlu mengetahui
ka rakterisLik masing-masing.
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 785

Mola Hidatidiformis:
Komplet dan Parsial
lr4ola hidatidiformis biasanya berupa suatu massa
besar vilus korion yang membengkak, kadang-kadang
mengalami dilatasi kistik, dan secara makroskopis
tampak seperti anggur. Vilus yang membengkak
ditutiipi oleh epitel korion dari yang banal hingga
sangat atipikal. Diketahui terdapat dua sr-rbtipe mola:
mola komplef dan mola parsial. Mola hidatidiformis
komplet lidak memungkinkan terjadinya embriogenesis
sehingga tidak pernah mengandung bagian janin.
Semua vilus korion abnormal, dan sel epitel korion
bersifat diploid (46,XX atau, yang jarang,46,XY). Mola
hidatidiformis parsial masih memungkinkan pem-
bentukan mudigah awal sehingga mengandung Gambar 19-20
bagian-bagian janin, memiliki beberapa vilus korion
Mola hidatidiformis dievakuasi dari uterus. Tampak jelas gambaran
yang normal, dan hampir selalu triploid (misal, 69,XXY ;
lesi yang sepedi "seikat anggul'. (Sumbangan Dr. David R. Genest,
Tabel 19-3). Kedua pola terjadi karena kelainan
Brigham dan Women's Hospital, Boston.)
pembuahani pada mola komplet, sebuah telur kosong
dibuahi oleh dua spermatozoa (atau satu sperma dip-
loid), menghasilkan kariotipe diploid, sedangkan pada
mola parsial sebuah telur normal dibuahi oleh dua
spermatozoa (atau satu sperma diploid) sehingga
MORFOLOGI
terbentuk kariotipe triploid. Uterus mungkin berukuran normal (misalnya pada mola
Insidensi mola hidatidiformis komplet adaiah dini), tetapi pada kasus yang telah berkembang
sekitar t hingga 1,5 per 2000 kehamilan di Amerika sempurna rongga uterus terisi oleh massa kistik
Serikat dan negara Barat lainnya. Karena alasan yang translusen berdinding tipis yang rapuh (Gbr. 19-20).
tidak diketahui, insidensi penyakit ini jauh lebih tinggi Bagian janin jarang ditemukan pada mola komplet,
di negara Asia. Mola paling sering terjadi pada usia tetapi sering ditemukan pada mola parsial. Secara
sebelum 20 tahun dan setelah 40 tahun, dan adanya mikroskopis, mola komplet memperlihatkan pembeng-
riwayat mola meningkatkan risiko untuk kehamilan kakan hidropik vilus korion dan tidak adanya vaskulari-
sasi vilus. Substansi vilus adalah stroma edematosa
berikutnya. Meskipun biasanya ditemukan pada
minggu kehamilan 12 hingga 14 karena gestasi yang
"terlalu besar untuk usianya", pemantauan dini
kehamilan dengan ultrasonografi telah berhasil
menurunkan usia gestasi saat penyakit terdeteksi
sehingga diagnosis "mola hidatidiformis komplet dini"
lebih sering ditegakkan. Pada kedua keadaan,
peningkatan kadar hCG daiam darah ibu bersamaan
dengan tidak adanya bagian janin atatr bunyi janLLrng
janin.

Tabel;19-3. GAMBARAN MOLA HIDATIDIFORMIS

KOMPLETVERSUS PARSIAL

Gambaran Mola Komplet Mola Parsial

Kariotipe 46,XX (46,XY) Triploid (69,XXY)

Edemavilus Semua vilus Sebagian vilus
Proliferasi trofoblas Difus; sirkumferensial Fokal;sedikit Gambar 19-21
Atipia Sering ditemukan Tidak ada
hCGserum Meningkat Kurang meningkat
Gambar mikroskopik mola komplei yang memperlihatkan peregang-
hCG dijaringan ++++ +
an vilus hidropik (bawah) dan proliferasi epitel korion (afas).
Perilaku 2% koriokarsinoma Jarang korio-
(Sumbangan Dr. Kyle Molberg, Department of Pathology, Univer-
karsinoma
sity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
786 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
miksomatosa longgar. Epitel korion hampir selalu
memperlihatkan proliferasi sitotrofoblas dan sinsitio-
ffofoblas (Gbr. 19-21). Proliferasinya mungkin ringan,
tetapi pada banyak kasus tampak hiperplasia sirkum-
ferensial yang mencolok. Penentuan derajat histologik
untuk memperkirakan hasil akhir klinis telah diganti oleh
pemeriksaan cermat kadar hCG. Pada mola parsial,
6dema vilus hanya mengenai sebagian vilus dan
proliferasi trofoblastiknya bersifat fokal dan ringan.
Secara keseluruhan, 80% hingga 90% mola tetap
jinak setelah kuretase bers th;70% mola komplet menjadi
invasif, tetapi tidak lebih dari 2% hingga 3% yang men-
jadi koriokarsinoma. Mola parsial jarang menjadi korio-
karsinoma. Pada mola komplet, pemantauan darah
pascakuretase dan kadar hCG urine, terutama subunit
hormon yang lebih definitif, memungkinkan kita
B
mendeteksi mola yang masih tertinggal atau penyulit
serius sehingga dapat diberikan terapi yang tepat,
termasuk (pada sebagian kasus) kemoterapi t yarrg
hampir selalu bersifat kuratif.
Mola lnvasif
Mola rnvasif adalahmola komplet yang lebih bersifat
invasif secara lokal, tetapi tidak memiliki potensi
metastatik agresif seperti koriokarsinoma.
Mola invasif mempertahankan vilus hidropik, yang
menembus dalam dinding uterus, mungkin menyebab-
kan rupbr-rr dan kadang-kadang perdarahan yang mem-
bahayakan nyawa. Penyebaran lokal ke ligamentum
latum dan vagina juga dapat terjadi. Secara mikro-
skopis, epitei vilus ditandai dengan perubahan hiper-
plastik dan atipikal, disertai proliferasi komponen
kuboid dan sinsitium.
Walaupun sifat lesi yang sangat invasif ini me-
nyebabkan pengangkatan secara teknis sulit dilaku-
kan, tidak terjadi metastasis. Vilus hidropik mungkin
mengalami embolisasi ke organ jauh, misalnya otak
atau paru, tetapi embolus ini bukan metastasis sejati
dan mungkin akan mengalami regresi spontan. Karena
invasi yang dalam ke miometrir-rm, mola invasif
biasanya tidak dapat dibersihkan secara total dengan
kuretase sehingga kadar hCG tetap meninggi. Hal ini
menyadarkan dokter akan perlunya terapi lebih lanjut.
Untungnya, pada sebagian besar kasus, kemoterapi
dapat memberikan kesembuhan.
Koriokarsinoma
Tttmor ganas yang sangat agresif ini berasal dari
epitel korion gestasional atau, yang lebih jarang, dari
sel totipoten di dalam gonad atau tempat lain. Korio-
karsinoma jarang ditemukan di dunia Barat. Di
Amerika Serikat, kelainan ini terjadi pada sekitar 1 dari
30.000 kehamilan. Penyakit ini jauh lebih sering terjadi
di negara Asia dan Afrika, dengan frekuensi mencapai
1 dari 2000 kehamilan. Risiko agak meningkat sebelum
usia 20 tahun dan meningkat secara bermakna seteiah
usia 40 tahun. Pada sekitar 50% kasus, koriokarsinoma
timbul setelah mola hidatidiformis komplet, tetapi
jarang setelah moia parsial. Sekitar 25"/' teqadisetelah
aborius, dan sebagian besar sisanya terjadi sewaktu
apa yang disebut sebagai kehamilan normal. Dengan
kata lain, semakin abnormal konsepsi, semakin besar
risiko terjadi koriokarsinoma gestasional. Sebagian
besar kasus ditemukan karena munculnl.a dischnrge
kecokelatan berdarah disertai peningkatan kadar hCG,
terutama subunit p, dalam darah dan urine, dan tidak
adanya pembesaran uterus yang bermakna, seperti
yang diharapkan dari suatu mola. Secara umum, titer
jauh lebih tinggi daripada yang disebabkan oleh mo1a.
Pada keadaan yang teqadi setelah abortus atau ke-
hamilan tersebut, kenyataan bahwa usia ibu meme-
ngaruhi frekuensi neoplasma ini mengisyaratkan
bahwa tumor ini berasal dari ovum abnormal dan
bukan retensi epitel korion.
MORFOLOGI
Koriokarsinoma biasanya muncul sebagai massa
nekrotik yang sangat hemoragik di dalam uterus.
Kadang-kadang nekrosis sedemikian komplet se-
hingga diagnosis anatomik sulit ditegakkan karena
hanya sedikit jaringan neoplasma hidup yang masih
dapat dikenali. Memang, lesi primer dapat mengalami
kerusakan spontan dan hanya metastasis yang meng-
ungkapkan ceritanya. Pada tahap awal, tumor sudah
masuk ke dalam miometrium dan pembuluh darah.
Berbeda dengan mola hidatidiformis dan mola invasif,
vilus korion tidak terbentuk; tumor bersifat epitel
murni, terdiri atas sinsitiotrofoblas dan sitotrofoblas
kuboid anaplastik (Gbr. 1 9 -22).
Pada saat ditemukan, sebagian besar neoplasma ini
biasanya sudah menyebar luas melalui darah, paling
sering ke paru (50%), vagina (30% hingga 40ok), otak,
hati, dan ginjal. Invasi limfatik jarang terjadi.
Meskipun neoplasma ini sangat agresif seJringga
dahulu hampir selalu menyebabkan kematian, saat ini
kemoterapi sudahbanyak memberi kemajuan. Hampir
100% kasus telah disembuhkan, bahkan pada neo-
plasma yang sudah menyebar keh"rar dari panggul dan
vagina dan ke paru. Yang sama memuaskannya adalah
laporan bayi sehat yang kemudian lahir dari para
pasien yang selamat ini. Sebaliknya, koriokarsinoma
yang timbul di gonad (ovarium atau testis) kurang
berespons terhadap kemoterapi. Perbedaan prognosis
yang sangat mencolok ini mungkin berkaitan dengan
adanya antigen paternal di koriokarsinoma plasenta,
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA A 787
Gambar 19-22
Fotomikrograf koriokarsinoma yang memperlihatkan sitotrofoblas
dan sinsitiotrofoblas neoplastik. (Sumbangan Dr. David R. Genest,
Brigham and Women's Hospital, Boston.)
yang tidak terdapat pada tumor yang berasal dari go-
nad. Respons imun ibu terhadap antigen asing (dari
ayah) mungkin membanlu efek kemoterapi.
Tumor Trofoblastik
Tempat Plasenta
Tumor yang jarang ini bersifat diploid, sering
memiliki kariotipe XX, dan berasal dari tempat plasenta
atau trofoblas intermediat. Tumor ini biasanya timbul
beberapa bulan setelah kehamilan. Karena trofoblas
intermediat tidak menghasilkan hCG dalam jumlah
besar, kadar hCG meningkat, tetapi tidak mencolok.
Tumor ini indolen dan nmumnya berprognosis baik
jika terbatas di endometrium. Namun, tumor ini kurang
peka terhadap kemoterapi dibandingkan dengan tu-
mor trofoblastik iain, dan prognosisnya buruk jika telah
menyebar keluar uterus.
PRAEKLAMSIA/EKLAMSIA
(TOKSEMu\ GRAVIDARUM)
Timbuh-rya hipertensi, disertai oleh proteinuria dan
edema pada trimester ketiga kehamilan, disebut sebagai
prneklamsia. Sindrom ini terjadi padaSoh hingga 10%
kehamilan, terutama pada kehamilan pertama
perempuan berusia lebih dari 35 tahun. Pada mereka
yang sakit berat, dapat terjadi serangan kejang, yang
kemudian diberi nama eklnmsla. Dalam sejarahnya
yang panjang, praeklamsia dan eklamsia pernah
disebut sebagai toksemin grnuidnrum. Namun, belum
pernah ditemukan toksin di dalam darah sehingga
nama historis (yang masih digunakan) ini jelas kurang
tepat. Eklamsia dapat menyebabkan koagulasi
intravaskular diseminata (DIC), dengan segara cedera
organ iskemik luas yang menyertai sehingga eklamsia
dapat menyebabkan kematian. Namun, idenlifikasi dan
terapi praeklamsia menyebabkan eklamsia, terutama
eklamsia yang fatal, kini jarang ditemukan"
Faktor yang memicu sindrom ini tidak diketahui,
tetapi gambaran pokok yang mendasari semtta kastts
adalah kurangnya aliran darah ibu ke plasenta akibat
arteria spiralis jaringan uteroplasenta kttrang ber-
kembang. Pada trimester ketiga kehamilan normal,
dinding muskuloelastik arteria spiralts diganti oleh
bahan fibrinosa sehingga pembr-rL-rh ini dapat melebar
menjadi sinusoid vaskular. Pada praeklamsia dan
eklamsia, dindin g muskuloelasti k d ipertahankan dan
saluran ini tetap sempit. Penyebab kelainan vaskr-rlar
ini masih belum diketahu.i, tetapi sejr.rmlah akibatnya
telah dikenali:
r Llipoperfusi plasenta yang memlldahkan timbul-
nya infark
r Berkurangnya pembentttkan vasodilator oleh
trofoblas: prostasiklin, prostaglandin E2, dan nitrat
oksida, yang pada kehamilan normal berfungsi
melawan efek renin-angiotensin sehingga men-
cegah praeklamsia dan eklamsia
r Terjadinya iskemia plasenta akibat zat trombo-
plastik, misalnya faktor jaringan dan tromboksan,
yang mungkin berperan menimbulkan KID
MORFOLOGI
Perubahan morfologik pada praeklamsia/eklamsia ber-
variasi dan sedikit banyak bergantung pada keparahan
keadaan toksemik.
Kelainan plasenta umumnya konsisten. Kelainan
tersebut mencakup:
r lnfark, yang merupakan gambaran pada kehamilan
. normal,
jauh lebih banyak pada sekitar sepertiga
pasien dengan praeklamsia berat/eklamsia.
Namun, infark mungkin tidak ditemukan.
r Perdarahan retroplasenta terjadi pada hampir 15%
pasien.
r Vilus plasenta memperlihatkan tanda-tanda penua-
an dini disertai edema, hipovaskularisasi, dan pe-
ningkatan pembentukan simpul epitel sinsitium.
r Pada eklamsia berat yang menonjol adalah aterosis
akut di arteria spiralis, ditandai dengan penebalan
dan nekrosis fibrinoid dinding pembuluh disertai
akumulasi fokal makrofag yang penuh lemak.
 788 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

Nekrosis sel ini menyebabkan pengeluaran lemak, dalam otak, hipofisis, jantung, dan di tempat lain;
yang diikuti oleh akumulasi limfosit dan makrofag di
_ trombus ini dapat menyebabkan iskemia fokal yang
dalam dan sekitar pembuluh. Hal ini memperparah kadang-kadang disertai oleh mikrohemoragia.
iskemia plasenta.

Mungkin terjadi kelainan multiorgan, yang men-

_ cerminkan terjadinya KtD (dibahas lebih jauh di Bab
12). Hanya temuan besar yang dibahas di sini. Ginjal
mungkin terkena, bergantung pada keparahan KlD.
Pada dasarnya, kelainan berupa trombus fibrin di dalam
kapiler glome'rulus, disertai oleh pembengkakan
endotel dan mungkin hiperplasia mesangium. Dapat
terjadi glomerulitis fokal. Apabila banyak glomerulus
yang terkena, aliran darah ke korteks berkurang dan
mungkin terjadi nekrosis korteks ginjal yang dapat bila-
teral dan fatal. Trombus mikrovaskular juga ditemukan
Secara klinis, praeklamsia muncul secara perlahan
pada minggu ke-24 sampai 25 gestasi, berupi edema,
proteinuria, dan meningkatnya tekanan darah. Jika
keadaan ini berubah menjadi eklamsia, fungsi ginjal
dapatterganggu, tekanan darah memuncak, dan dapat
timbui kejang. Terapi segera pada awal penyakit dapat
mencegah kerusakan organ, dengan hilangnyer.semlla
kelainan segera setelah persalinan atau seksio sesar.

r
T
I Payuda

Kelainan payudara perempuan jauh lebih sering kan di sepanjang garis susu (embrryonic riclge). Selatn
daripada kelainan payudara laki-laki. Kelainan in-i sekadar menimbrrlkan rasa ingin tahu, anom;li konge-
biasanya mengambil bentuk massa atau nodus yang nital ini juga dapat terkena penyakit yang rnengenai
dapat diraba dan kadang-kadang nyeri. Untungnya, payudara normal. Inuersio ptrting kongenitnl merupa-
sebagian besar iesi bersifat jinak, tetapi seperti telah kan kelainan penting karena hal serupa dapat disebab-
diketahui, kanker payudara adalah penyebab ter- kan oleh adanya kanker. Galoktokel adalah dilatasi
penting kematian akibat kanker pada perempuan di
Amerika Serikat sampai tahun 1986, saat posisinya
diganti oleh kanker paru. Pembahasan berikut temtama
membicarakan kelainan di payudara perempuan. Perubahan
Kelainan yang akan dijelaskan berikut ini seyoglanya fibrokistik
dipertimbangkan dalam kaitannya dengan ke-
murrgkinan kemiripan kelainan secara klinis dengan
keganasan. Masalah ini paling akut pada kelainan
fibrokistik karena penyakit ini merupakan penyebab
tersering "benjolan" di payndara dan karena terus Tidak ada
penyakit Penyakit jinak
berlanjulnya silang-pendapat mengenai keterkaitan lainnya
varian tertentu dengan karsinoma pal,udara. Namun,
sejumlah perempllan memiliki jaringan payldara ,,nor-
mal" yang cukup iregular sehingga mereka berobat ke
dokter (Gbr. 19-23). Kanker Fibroadenoma
Sebelum kita beralih ke kelainan fibrokistik yang
Gambar 19-23
sangat sering ditemukan, beberapa kelainan yang relati,f
minor perlu dikemukakan. Payudarn atau putiig ynng Representasitemuan pada beberapa perempuan yang mencari
berj umlah bany ak (supernumer ary) mungkin ditemu- evaluasi terhadap."benjolan" payudaranya yang tampak.

BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 789
kistik suatu duktus yang tersumbat yang terbentuk
selama masa laktasi. Selain menyebabkan "benjolan"
yang nyeri, kista mungkin pecah sehingga memicu
reaksi peradangan lokai, yang dapat menyebabkan ter-
benhrknya fokus indurasi persisten yang menimbulkan
kekhawatiran beberapa tahrrn kemudian.
PERUBAHAN FIBROKISTIK
Nama ini digunakan untr"rk berbagai perubahan di
pay.r-rdara perempuan yang berkisar dari keiainan tidak
berbahaya hingga pola yang berkaitan dengan pe-
ningkatan risiko karsinoma payudara. Sebagian ke-
Iainan ini-fibrosis stroma dan mikro- atau makro-
kista-menyebabkan "benjolan" yang dapat diraba.
Telah diterima secara luas bahwa rngnm kelainnn ini
odtillh skibnt dnri peningkotan dsn distorsi perubahan
siklik paytrdnra yang terjndi secarn nlrmal selsmn dour
hnid.Terapi estrogen dan kontrasepsi oral (KO) tampak-
nya tidak meningkatkan insidensi kelainan; bahkan,
KO dapat menurunkttn risiko.
Secara tradisional, kelainan payudara ini pernah
diberi nama penyakit fibrokistilc; namun, para dokter
sangat berkeberatan dengan nama ini. Sebagian besar
perubahan yang tercakup dalam diagnosis penyakit
fibrokistik kurang memiliki makna klinis, kecuali
bahwa perubahan tersebut menyebabkan nodularitas;
hanya sebagian kecil yang mencerminkan bentr-rk hiper-
piasia epitel yang secara klinis penting. Oleh karena
itu, istiiah perubnhnn fibrokistik lebih dianjurkan,
karena tidak menstigmatisasi subjek dengan kata
Gambar 19-24
Beberapa spesimen biopsi yang memperlihatkan perubahan
fibrokistik pada payudara. Daerah putih yang tersebardan berbatas
samar adalah fokus fibrosis. Spesimen biopsi di kanan bawah
memperlihatkan potongan kista kosong;yang di kiri memperlihatkan
kista-kista biru seperti kubah. (Sumbangan Dr. Kyle Molberg, De-
padment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas.)
I
"penyakit". Di luar silang-pendapat semantik ini,
"benjolan" yang ditimbulkan oleh berbagai pola per-
ubahan fibrokistik harus dibedakan dengan kanker,
dan pembedaan antara lesi yang ringan dan lesi yang
tidak terlalu ringan dilakr-rkan dengan perneriksaan
bahan aspirasi jarum-halus atau secara lebih pasti
dengan biopsi dan evalnasi histologik. Dengan cara
yang sedikit banyak arbitrer, kelainan di sini dibagi
menjadi pola nonproliferatif dan proliferatif. Lesi
nonproliferatif mencakr-rp kista dan / at au flbr osis tnnpn
hiperplasia sel epitel, yang dikenal sebagai peruboltnn
fibrokistik sederhnnn. Lesi proliferatif mencakup
serangkaian hiperplasia sel epitel duktr,rlus atau
dnktus banal atau atipikal serta /idr,i t0sis sklerotiknns.
Semuanya cenderung timbul selama nsia subur dan
mungkin menetap setelah menopallse. Berbagai
perubahan, terutama yang nonproliferatif; sedernikian
seringnya ditemukan (diiemr.rkan pada autopsi dari
60% hingga B0% perempuan) sehingga hampir clapat
dianggap sebagai varian fisiologik.
Perubahan Nonproliferatif
KISTA DAN FIBROSIS
Perr,rbahan nonproliferatif merupakan keIainan tipe
tersering, ditanilai dengan peningkatan stroma fibrosa
disertai oleh dilatasi duktus dan pembentukan kista
dengan berbagai r,rkuran.
. MORFOLOGI
Secara makroskopis, dapat terbentuk satu kista besar
di satu payudara, tetapi perubahan ini biasanya multi-
fokal dan sering bilateral. Daerah yang terkena memper-
lihatkan nodularitas diskret dan densitas yang batasnya
kabur. Kista memiliki garis tengah bervariasi mulai dari
lebih kecil daripada 1 sanrpai 5 cm. Jika tidak dibuka,
kista berwarna cokelat sampai biru (b/ue dome cysts)
dan terisi oleh cairan serosa keruh (Gbr. 19-24). Produk
sekretorik di dalam kista dapat mengalami kalsifikasi
sehingga tampak sebagai mikrokalsifikasi pada mamo-
gram. Secara histologis, pada kista kecil, epitel lebih
kuboid hingga silindris dan kadang-kadang berlapis-
lapis di beberapa tempat. Pada kista yang lebih besar,
epitel mungkin menggepeng atau bahkan atrofi total
(Gbr. 19-25). Kadang-kadang, proliferasi epitel ringan
menyebabkan penumpukan massa atau tonjolan
papilaris kecil. Kista umumnya dilapisi oleh sel poli-
gonal besar dengan sitoplasma eosinofilik granular
serta nukleus kecil, bulat, dan sangat kromatik (disebut
juga metaplasia apokrin); hal ini hampir selalu jinak.
Stroma mengelilingi semua bentuk kista biaszrnya
atas jaringan fibrosa yang kehiiangan gambaran
terdiri
miksomatosa. Infiltrat limfositik stroma sering ditemtr-
kan pada lesi ini d.an varian lain perubahan fibrokistik.
 790 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

Hiperplasia epitel sering disertai oleh varian histologik

perubahan fibrokistik, tetapi bagaimanapun hiper-
plasia ini berada di "garis depan" pada pembahan
histologik.

.w "a!*.., e.:;e,14:.' a,. -.t )1..
Gambar 19-25
Detail mikroskopik perubahan fibrokistik pada payudara yang
memperlihatkan dilatasi duktus yang menyebabkan terbentuknya
mikrokista dan, di kanan, dinding sebuah kista besar dengan sel
epitel yang melapisinya. (Sumbangan Dr. Kyle Molberg, Depart_
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas.)
Perubahan Proliferatif
HIPERPLASIA EPITEL
Istilah hiperplasia epitel dan perubahnn fibrokistik
proliferatif mencakup serangkaian lesi proliferatif di
dalam duktulus, duktus terminalis, dan kadang-
kadang lobulus payudara. Sebagian hiperplasia epitel
ini bersifat ringan dan teratur serta tidak membiwa
risiko karsinoma, tetapi di ujung lain spektrum terdapat
hiperplasia atipikal yang memiliki risiko signifikan,
setaraf dengan keparahan dan atipikalitas perubahan.
MORFOLOGI
Gambaran makroskopik hiperplasia epitel tidak khas
dan sering didominasi oleh perubahan fibrosa atau
kistik. Secara histologis, spektrum perubahan proliferatif
harrpir bersifat tak-terbatas (Gbr. 19-26). Duktus,
duktulus, atau lobulus mungkin terisi oleh sel kuboid
yarrg tersusun teratur, yang di dalamnya mungkin mem-
perlihatkan pola kelenjar kecil (disebut juga fenestrasi).
Kadang-kadang epitel yang berproliferasi menjorok ke
dalam lumen duktus dalam bentuk tonjolan-tonjolan
papilaris kecil (papilomatosis duktus). Derajat hiper-
plasia, yang sebaglan digambarkan oleh jumlah lapisan
proliferasi epitel intraduktus, mungkin ringan, sedang,
atau berat.
Pada beberapa kasus, sel hiperplastik menjadi
monomorfik dengan pola arsitektur kompleks. Secara
singkat, sel ini memperlihatkan perubahan yang men-
dekati gambaran karsinoma in situ (dijelaskan
kemudian). Hiperplasia ini disebut atipikal. Garis yang
memisahkan hiperplasia epitel tanpa atipia dari hiper-
plasia atipikal sulit ditentukan, sama sulitnya dengan
membedakan secara jelas antara hiperplasia atipikal
dan karsinoma in situ. Namun, pembedaan ini penting,
yang segera akan menjadi jelas.
Hiperplasia lobulus atipikal adalah istilah yang
digunakan untuk menjelaskan hiperplasia yang secara
sitologis mirip karsinoma lobular in situ, tetapi selnya
tidak mengisi atau meluas ke lebih dari 50% unit duktus
terminalis. Hiperplasia lobular atipikal berkaitan dengan
peningkatan risiko karsinoma invasif.

is .i.r: .tq*.
"F{, .;*Si'' \
,:.ie$.-"',
s .r
C
.....,i ..,';'
*6" ! €.,{ ..t',,,t,.lit1L,

.id $,
F
F
,.llrilirl... .. li

Fs
9. il s.
€*' r,-!

t,
i

.r'&*
Ji9
'
@ -dr

-*ffi*.,
Gambar 19-26

A. Hiperplasia epitel duktus moderat. Perhatikan bahwa sel mengisi sebagian dari lumen duktus. 8. Hiperplasia epitel duktus yang lebih
subur, dengan lumen iregular di perifer (disebut juga fenesfrasr). (Sumbangan Dr. Stuart Schnitt, Beth lsrael Deaconess Hospital, Boston.)
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
Hiperplasia epitel sendiri jarang menyebabkan
timbulnya massa payudara yang secara klinis diskret.
Kadang-kadang, kelainan ini menyebabkan mikro-
kalsifikasi pada mamografi, yang menimbulkan ke-
khawatiran akan adanya kanker. Nodularitas semacam
ini biasanya berkaitan dengan varian lain perubahan
fibrokistik; namun, papilomatosis yang berlebihan
mungkin menyebabkan pengeluar an di s chnr g e serosa
atau serosanguinosa dari puting.
ADENOSIS SKLEROTIKANS
Varian ini lebih jarang ditemukan dibandingkan
dengan kista dan hiperplasia, tetapi signifikan karena
gambaran klinis dan morfologiknya mungkin mirip
dengan karsinoma. Di lesi ini tampak mencolok fibro-
sis intralobularis serta proliferasi duktulus kecil dan
asinus.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, lesi memiliki konsistensi keras
seperti karet, serupa dengan yang ditemukan pada
kanker payudara. Secara histologis, adenosis sklero-
tikans ditandai dengan proliferasi lapisan sel epitel dan
sel mioepitel di duktus kecil dan duktulus sehingga
terbentuk massa dengan pola kelenjar kecil di dalam
stroma fibrosa (Gbr. 19-27). Kumpulan kelenjar dan
duktulus yang berproliferasi mungkin terletak ber-
dampingan, dengan satu atau lebih lapisan sel ber-
kontak satu sama lain (adenosis). Adenosis selalu
Gambar 19-27
Adenosis sklerotikans payudara. Hiperplasia epitel menyebabkan
terbentuknya sarang-sarang sel, yang tampak tidak teratur.
Pertumbuhan berlebihan jaringan fibrosa menjaring dan secara
parsial melenyapkan banyak sarang epitel, menciptakan suatu pola
yang sangat mirip dengan pertumbuhan infiltratif suatu kanker.
791
'
disertai oleh fibrosis stroma yang mencolok, yang
mungkin menekan dan mendistorsi epitel yang sedang
berproliferasi; karena itu, lesi ini diberi nama adenosis
sklerotikans. Pertumbuhan berlebihan jaringan fib-
rosa ini mungkin menekan lumen asinus dan duktus
sehingga keduanya tampak sebagai genjel-genjel sel.
Pola ini secara histologis mungkin sulit dibedakan dari
karsinoma scirrhous invasif. Adanya lapisan ganda epitel
dan identifikasi elemen mioepitel mengisyaratkan
bahwa kelainannya bersifat jinak.
Walaupun secara klinis dan histologis kadang-
kadang sulit dibedakan dengan karsinoma, adenosis
sklero tikans dilaporkan hanya sedikit memperlihatkan
risiko berubah menjadi kanker.
Hubungan Kelainan Fibrokistik
dengan Karsinoma Payudara
Hubungan perubahan fibrokistik dengan karsinoma
payudara merupakan suattt masalah medis yang
kontroversial. Di buku ini hanya dapat diajukan be-
berapa pernyataan ringkasan yang cukup memiliki
dasar. Secara klinis, meskipun beberapa gambaran
tertentu pada perubahan fibrokistik cenderung mem-
bedakannya dengan kanker, satu-satunya cara pasti
untuk membuat pembedaan ini adalah dengan biopsi
dan pemeriksaan histologik. Dalam kaitannya dengan
hubungan berbagai pola perubahan fibrokistik dengan
kanker, pernyataan berikut saat ini merupakan opini
yang paling memiliki dasar (Cbr. 79-28):
t Tidnk ndn ntstt sangat sedikit peningkntan risiko
ksrsinoma pnyudnra; fibrosis, perubahan kistik
(mikro- atau makroskopik), metaplasia apokrin,
hiperplasia ringan.
Sedikit peningkatan risiko (1,5 hinggn 2 knli):
hiperplasia sedang sampai subur, papilomatosis
duktus, adenosis sklerotikans, fibroadenoma,
terutama jika berkaitan dengan perr.rbahan fibro-
kistik, penyakit payudara proliferatif, atau riwayat
kanker payudara dalam keluarga.
Peningkatan risiko yang bermakno (5 knli): hiper-
plasia atipikal, duktulus atau lobu1us.
Lesi proliferatif mungkin multifokal, dan risiko
karsinoma berikutnya berlaku untuk kedua payLl-
A ctq
Riwnyat ksnker pnyudara dalam keluarga dapat
meningkntkan risiko pada semun kntegori (misal,
menjadi sekitar sepuluh kali lipat pada hiperplasia
atipikal).
Hanya sekitar 15% spesimen biopsi memper-
lihatkan hiperplasia epitel atipikal. Oleh karena itr.r,
sebagian besar perempuan yang memiliki benjolan
terkait dengan perubahan fibrokistik dapat diyakinkan
bahwa hanya sedikit atau tidak ada peningkatan
792. BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN
NONPROLIFERATIF
Kista biasa
Gambar 19-28
Upaya untuk menggambarkan, dengan ketebalan tanda panah, risiko transformasi maligna pada berbagai pola perubahan fibrokistik
kerentanan terhadap kanker. Jelas tampak bahwa
berbagai varian perlu dibedakan. Selain itu, terdapat
ketidak-puasan dengan istilah pertfuahnn fibrokistik
tanpa kualifikasi atau, yang lebih buruk, penynkit
fibrokistik. Risiko inheren untuk berbagai pola diper-
Iihatkan pada Gambar L9-28.
PERADANGAN
Peradangan payudara jarang ditemukan dan
selama stadium akut biasanya menimbulkan nyeri
spontan dan nyeri tekan di bagian yang terkena.
Beberapa bentuk mastitis dan nekrosis lemak traumatik
masuk dalam kategori ini; keduanya tidak menyebab-
kan peningkatan risiko kanker.
Mastitis akut terjadi jika bakteri memperoleh akses
ke.jaringan pavudara melalui duktus; jika terjadi
peiembesan sekresi; melalui fisura di puting, yang
hi rcrn.re 9rlr|99rt--......Db...^...bb.."''
lorirrl inrlr nrinomr-nrinomr
atau dari berbagai bentuk dermatitis yang mengenai
puting.
MOsFOLOGI
lnfeksi stafilokokus menyebabkan terbentuknya
abses tunggal atau multipel disertai oleh perubahan
PAYUDARA
PROLIFERATIF
HIPERPLASIA
Adenosis sklerotikans
KARSINOMA
peradangan akut klinis khas jika abses terletak dekat
permukaan. Lesi biasanya kecil, tetapi jika cukup besar
seielah sembuh dapat terbentuk fokus residual jaringan
parut yang teraba sebagai indurasi lokal. lnfeksi strepto-
kokus umumnya menyebar ke seluruh payudara, me-
nimbulkan nyeri, pembengkakan mencolok, dan nyeri
tekan payudara. Meredanya infeksi ini jarang meninggal-
kan daerah indurasi residual.
Ektnsis dtLkttLs mnmnrin (ntostitis peridukttLs ntnu
sel plnsma)adalah peradangan nonbakterial pavudara
yang berkaitan dengan penyumbatan duktus ekskre-
torius utama oleh sekresi payudara. Dilatasi dan mpLr-rr
duktus menimbulkan perubahan reaktif pada jaringan
payudara di sekitarnya. Kelainan ini jarang terjadi,
biasanya ditemukan pada perempuan berusia 40 dan
:rrrrl monrrrrcrri.
50-an yang melahirkan.
MORFOLOGI
Peradangan biasanya terbatas di suatu daerah yang
didrainase oleh satu atau beberapa duktus ekskretorius
utama puting payudara. Terjadi peningkatan kepadatan
jaringan, dan pada potongan melintang tampak duktus
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 793
melebar seperti tali yang mungkin mengeluarkan
sekresi kental seperti keju. Secara histologis, duktus
terisi oleh debris granular, kadang-kadang mengandung
leukosit, makrofag yang penuh lemak. Epitel pembatas
umumnya hancur. Gambaran paling khas adalah
menonjolnya infiltrasi limfosit dan sel plaima dan
kadang-kadang ditemukan granuloma di stroma
peridUktus.
Ektasia duktus mamaria sangat penting karena
menyebabkan indurasi jaringan payudara dan, yang
lebih signifikan, retraksi kulit atau puting payrdara,
mirip dengan perubahan yang disebabkan oleh
beberapa karsinoma.
Nekrosls lemnk trsumnflk merupakan lesi yang
jarang dan tidak berbahaya yang signifikan hanya
karena menyebabkan terbentuknya massa. Sebagian
besar, tetapi tidak semua, pasien menyatakan adanya
trauma pada payud ara sebelumnva.
MORFOLOGI
Selama tahap awal, lesi berukuran kecil, sering nyeri
tekan, bergaris tengah jarang melebihi 2 cm, dan
berbatas tegas. Lesi terdiri atas sebuah fokus sentral
sel lemak nekrotik dikelilingi oleh neutrofil dan makrofag
terisi lemak, yang kemudian dibungkus oleh jaringan
fibrosa dan leukosit mononukleus. Akhirnya, fokus di-
gantikan oleh jaringan ikat, atau debris terperangkap di
dalam jaringan parut. Dapat terjadi kalsifikasi di jaringan
parut atau dinding kista.
TUMOR PAYUDARA
Tumor merupakan lesi terpenting pada payudara
perempuan. Walaupun mungkin berasal dari jaringan
ikat atau struktrir epitel, tttmor struktur epitel yang
sering menyebabkan neoplasma payudara. Di sini kita
akan menjelaskan fibroadenoma, tumor filoides,
papiloma, dan karsinoma papilaris, serta karsinoma
payudara.
Fibroadenoma
Fibroadenoma sejauh ini adalah tumor jinak ter-
sering pada payudara perempuan. Peningkatan mutlak
atau nisbi aktivitas estrogen diperkirakan berperan
dalam pembentukannya, dan lesi serupa mungkin
muncul bersama dengan perubahan fibrokistik
(fibroadenosis). Fibroadenoma biasanya teqadi pada
perempllan muda; insidensi puncak adalah pada usia
30-a n.
cM1
Gambar 19-29
Fibroadenoma payudara. Tumor kecil berwarna cokelat berkapsul
ini tampak jelas terpisah dari jaringan payudara yang berwarna
lebih putih.
MORFOLOGI
Fibroadenoma muncul sebagai nodus diskret, biasanya
tunggal, mudah digerakkan, dan bergaris tengah 1
hingga '10 cm. Walaupun jarang, tumor mungkin multipel
dan, juga sama jarangnya, tumor mungkin bergaris
tengah lebih dari 10 cm (fibroadenoma raksasa).
Berapa pun ukurannya, tumor ini biasanya mudah
"dikupas". Secara makroskopis, semua tumor teraba
padat dengan warna seragam cokelat-putih pada irisan,
dengan bercak-bercak kuning-merah muda yang men-
cerminkan daerah kelenjar (Gbr. 19-29). Secara histo-
logis, tampak stroma fibroblastik longgar yang me-
ngandung rongga mirip duktus berlapis epitel dengan
ukuran dan bentuk beragam. Rongga mirip duktus atau
kelenjar ini dilapisi oleh satu atau lebih lapisan sel yang
regular dengan membran basal jelas dan utuh. Meski-
pun di sebagian lesi rongga duktus terbuka, bundar
sampai oval, dan cukup teratur (fibroadenoma peri-
kanalikularis), sebagian lainnya tertekan oleh proliferasi
ekstensif stroma sehingga pada potongan melintang
rongga tersebut tampak sebagai celah atau struktur
iregular mirip-bintang (fibroadenoma intrakanaliku-
laris) (Gbr. 19-30).
Secara klinis, fibroadenoma biasanya bermani-
festasi sebagai massa soliter, diskret, dan mudah
digerakkan. Lesi mungkin membesar pada akhir daur
haid dan selama hamil. Pascamenopause, lesi mungkin
mengecil dan mengalami kalsifikasi. Pemeriksaan
sitogenetik memperlihatkan bahwa sel stroma bersifat
monoklonal sehingga mencerminkan elemenneoplastik
dari tumor ini. Penyebab proliferasi dr-rktus tidak
diketahui; mungkin sel stroma neoplastik
mengeluarkan faktor pertumbuhan yang memengaruhi
sel epitel. Fibroadenoma hampir tidak pemah menjadi
ganas.
 794. BAB 19 SISTEM GENITALIA
q../ : ,.:.t
""::
tl 1.
4
i# l"-rr'.
r,':
."
t!
2.,
Gambar 19-30
Gambaran mikroskopik pembesaran-lemah suatu fibroadenoma
payudara yang memperlihatkan tepi yang jelas (tanda panah)dan
pola intrakanalikularis dan perikanalikularis.
Tumor Filoides
Tumor ini jauh lebih jarang ditemukan daripada
fibroadenorna dan diperkirakan berasal dari stroma
intralobulus, larang dari fibroadenoma yang sudah
ada. Tumor ini mungkin kecil (garis tengah 3 hingga 4
cm), tetapi sebagian besar tumbuh hingga berukuran
besar, mungkin masif sehingga payudara membesar.
Sebagian mengalami lobulasi dan menjadi kistik;
karena pada potongan memperlihatkan celah mirip
daun, tumor ini disebut tumor filoides (kata Yunani
untuk "seperti daun"). Dahulu, tumor ini memiliki
nama yang mengusutkan lidah sistosnrkomn filoides,
suatu nama yang tidak mengunhrngkan karena hrmor
ini umumnya jinak meskipun sebagian menjadi ganas.
Perubahan yang paling merugikan adalah pe-
ningkatan selularitas stroma disertai anaplasia dan
aktivitas mitotik yang tinggi, disertai oleh peningkatan
pesat ukuran, biasanya dengan invasi jaringan
pay'rrdara di sekitarnya oleh stroma maligna. Sebagian
besar tumor ini tetap lokalisata dan disembuhkan
dengan eksisi; lesi maligna mungkin kambuh, tetapi
lesi ini juga cenderung terlokalisasikan. Hanya yang
paling ganas, sekitar 157o kasus, menyebar ke tempat
ju"h,'
Papiloma Intraduktus
lni adalah pertumbuhan tumor neoplastik di dalam
suatu duktus. Sebagian besar iesi bersifat soliter,
ditemukan di dalam sinus atan duktus laktiferosa
utama. Lesi ini menimbulkan gejala klinis berupa (1)
keluarnya discharge serosa atau berdarah dari puting
payudara, (2) adanya tumor subareola kecil dengan
garis tengahbeberapamilimeter, atau (3) (yang jarang)
retraksi puting payudara.
PEREMPUAN DAN PAYUDARA
MORFOLOGI
Tumor biasanya tunggal dengan garis tengah kurang
dari 1 cm, terdiri atas pertumbuhan yang halus, ber-
cabang-cabang di dalam suatu kista atau duktus yang
: so*{' melebar. Secara histologis, tumor terdiri atas papila-
tP{ papila, masing-masing memiliki aksis jaringan ikat yang
dibungkus oleh sel epitel silindris atau kuboid yang
' s
g:,,.e
'q".4 | sering terdiri atas dua lapis, dengan lapisan epitel luar
I .&,4
16a;*
t.8 ,f
terletak di atas lapisan mioepitel"
'-.t' i**6
, .. j*,8" .
, l€
. I ..4.
tu't ..
Pada beberapa kasus, terbentuk banyak papiloma
di beberapa duktus atau papilomatosis intraduktus.
Lesi kadang-kadang menjadi ganas, sedangkan
papiloma soliter hampir selalu tetap jinak. Demikian
juga, karsinoma papilaris perlu disingkirkan; tumor
ini tidak memiliki komponen mioepitel dan memper-
lihatkan atipia sel yang parah dengan garnbaran mitotik
abnormal.
Karsinoma
Tidak ada kanker yang Iebih ditakuti oleh
perempuan selain karsinoma payudara, dan hai ini
bukan tanpa alasan. Di Amerika Serikat, diperkirakan
oleh American Cancer Societybahwa pada tahun 2001,
akan ditemukan192.200 kanker payudara invasif baru
pada peremprlan, dan akan menyebabkan 40.860
kematian sehingga penyakit ini hanya dikalahkan oleh
kanker paru sebagai penyebab utama kematian kanker.
Data ini menegaskan bahwa walaupun terdapat
kemajuan dalam aspek diagnosis dan penatalaksana-
an, hampir seperempat perempuan yang mengidap
neoplasma ini akan meninggal akibat penyakit tersebut.
Namun, perlu juga ditekankan bahwa meskipun risiko
seumlrr hidup adalah satu per delapan Llntlrk perem-
puan di Amerika Serikat, 75% perempuan dengan
kanker payudara bemsia lebih dari 50 tahr"rn. Hanya
5% yang lebih muda daripada 40 tahun. I(arena sebab
yang tidak diketahui (mungkin sebagian berkaitan
dengan membaiknya penemuan kasus), terjadi
peningkatan insidensi kanker payudara di seluruh
dunia. Di Amerika Serikat, peningkatan tersebut
dahulu menetap di sekitar 7uk per tahtrn, kemudian
mulai meningkat pada tahun 1980 menjadi 3% hingga
47osetahun. Untungnya, angka tersebut kini mendatar
pacia sekitar 111 kasus per 100.000 perempuan. Oleh
karena itu, dapat dimengerti bahwabanyak dilakukan
penelitian intensif unbuk mengetahui penyebab kanker
ini serta mencari cara untuk mendiagnosisnya secara
lebih dini sehingga dapat dicapai kesembuhan.
Epidemiologi dan Faktor Risiko. Banyak faktor
risiko yang memodifikasi kemr,rngkinan seorang
perempuan terjangkit kanker bentuk ini berhasil
diidentifikasi. Faktor tersebut diringkaskan pada Tabel
19-4, yang membagi faktor menjadi kelompok yang
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 795

slrdah dipastikan dan kurang dipastikan dan me- disebabkan oleh faktor lingkungan daripada faktor
nunjukkan (jika mungkin) risiko relatif yang ditimbul- geografik karena kelompok migran dari daerah dengan
kan mgsing-masing. Berikut ini disajikan komentar insidensi rendah ke daerah dengan insidensi tinggi
mengenai sebagian dari faktor risiko yang penting. cenderrlng mencapai angka negara tujuan, dan
Variasi Geografik. Terdapat perbedaan yang demikian sebaliknya. Makanan, pola reproduksi, dan
mengejutkan di antara berbagai negara dalam angka kebiasaan menyusui diperkirakan berperan.
insidensi dan angka kematian akibat kanker pay.r,rdara. Usla. Kanker payudara jarang terjadi pada perem-
Risiko-untuk neoplasia ini secara bermakna iebih tinggi puan berusia kurang dari 30 tahun. Setelah itu, risiko
di Amerika Utara dan Eropa barat dibandingkan di meningkat secara tetap sepanjang usia, tetapi setelah
Asia dan Afrika. Sebagai contoh, insidensi dan angka menopause bagian menanjak dari kurva hampir
kematian lima kali lebih tinggi di Amerika Serikat mendatar.
daripada di Jepang. Perbedaan ini tampaknya lebih Genetika dan Rizuayat Keluarga. Sekitar 5
hingga 10% kanker pay'r-rdara berkaitan dengan mutasi
herediter spesifik. Perempuan lebih besar kemungkin-
annya membawa gen kerentanan kanker pal.udara jika
mereka mengidap kanker payudara sebelum meno-
pause, mengidap kanker payudara bilateral, mengidap
Tabel 19-4. FAKTOR RISIKO KANKER PAYUDARA kanker terkait lain (misal, kanker ovarium), memiliki
riwayat keluarga yang signifikan (yaitu banyak
anggota keluarga terjangkit sebelum menopause), atau
Faktor Risiko Relatif berasal dari kelompok etnik tertentu. Sekitar separuh
Pengaruh yang Sudah Dipastikan perempuan dengan kanker payudara herediter mem-
Faktor geograflk Bervariasi di tempat yang perlihatkan mutasi di gen BRCAL (pada kromosom
berbeda 77q27.3) dan sepertiga lainnya mengaiami mutasi di
Usia Meningkatsetelah usia BRCA2 (di kromosom 13q12-13). Gen ini berukuran
30 tahun besar dan kompleks serta tidak memperlihatkan
Riwayat keluarga homologi yang erat di antara keduanya, juga dengan
Keluarga dekat mengidap kanker 1,2-3,0 gen iain yang diketahui. Meskipun peran pasti karsino-
payudara genesis dan spesifisitas relatifnya terhadap kanker
Pramenopause 3,1 payudara masih diteliti, kedua gen ini diperkirakan
Pramenopause dan bilateral 8,5-9,0 berperan penting dalam perbaikan DNA (Bab 6).
Pascamenopause 1,5
Keduanya bekerja sebagai gen penekan tttmor, karena
Pascamenopause dan bilateral 4,0-5,4
kanker muncul jika kedua alel inaktif atan cacat-
Riwayat haid pertama disebabkan oleh mutasi sel germinativum dan
4a
Usia menarke <12 tahun kedua oleh mutasi somatik berikutnya. Tersedia uji
Usia menopause >55 tahun 1,s-2,0 genetik, tetapi uji ini diperumit oleh terdeteksinya
Kehamilan ratusan mutasi yang berlainan, dan hanya sebagian
Kelahiran hidup pertama dari 1,5 yang berkaitan dengan kerentanan terhadap kanker.
usia 25-29 tahun Derajat penetrasi, usia saat onset kanker, dan keter-
Kelahiran hidup pertama setelah 1,9 kaitan dengan kerentanan terhadap kanker tipe lain
usia 30 tahun dapat berbeda-beda sesuai jenis mutasi. Namun,
Kelahiran hidup pedama setelah 2,0-3,0
sebagian besar pembawa sifat akan terjangkit kanker
usia 35 tahun
Nulipara ?n payudara pada usia 70 tahun, dibandingkan dengan
hanya 7o/o dariperempuan yang tidak memiliki mutasi.
P e n yakit p ay ud a ra j i n ak
Peran gen ini pada kanker payudara sporadik non-
Penyakit proliferatif 1,9
herediter belum jelas karena pada tumor ini jarang
Penyakit proliferatif dengan 4,4
hiperplasia atipikal
ditemukan mutasi. Pada kanker sporadik, mungkin
Karsinoma lobularis in situ 6,9-12,0 yang berperan adalah mekanisme lain, seperti metilasi
regio regulatorik yang menyebabkan inaktivasi gen.
Pengaruh yang Belum Dipastikan
Penyakit l5enetik yang lebih jarang yang berkaitan
Estrogen eksogen
dengan kanker payudara adalah sindrom Li-Fraumeni
Kontrasepsi oral
(disebabkan oleh mutasi sel gerrninativum di TP53; Bab
Kegemukan
Diettinggi lemak 6), penyakit Cowden (disebabkan oleh mutasi sel
Konsumsi alkohol germinativum di PTEN; Bab 15), dan pembawa gen
Merokok ataksia-telangiektasia (Bab 6).
Faktor Risiko Ltin
Dimodifikasi secara luas dari Bilimoria MM, Morrow M: The women
at increased risk for breast cancer: evaluation and management I Pajanan lams ke estrogen eksogen pascamenopallse,
strategies. CA Cancer J Clin 46:263, 1 995 yang dikenal sebagai terapi sulih estrogen (ERT,
796 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN
rElacement ther npy), diakui dapat mencegah
estr 0 gen
atau paling tidak menunda onset osteoporosis dan
- melindungi pemakai dari penyakit jantr-rng dan
stroke. Namun, terapi ini juga menyebabkan
peningkatan moderat insidensi kanker payudara.
Insidensi sedikit lebih tinggi pada perempuan yang
mengg;r,rnakan kombinasi es trogen dan progestagen.
- Namun, para perempuan ini umumnya datang
dengan kanker yang stadium klinisnya belum
terlalu lanjut dan memperiihatkan angka mortalitas
lebih rendah dibandingkan dengan kanker yang
timbul pada perempllan yang belum pernah
mendapat terapi sulih hormon. ]ika semua pro dan
kontra dipertimbangkan, manfaat TSE jauh lebih
besar daripada kemungkinan efek simpangnya
dalam kaitalnya dengan peningkatan keseluruhan
usia harapan hidup bagi sebagian besar
perempLlan.
I Kontrasepsi oral juga dicurigai meningkatkan risiko
kanker payudara. Walaupun buktinya juga saling
bertentangan, formulasi yang baru berupa dosis
rendah seimbang estrogen dan progestin hanya
sedikit meningkatkan risiko, yang lenyap 10 tahun
setelah penghentian pema kaiannya.
7 Radiasi pengion ke dada meningkatkan risiko
kanker payudara. Besar risiko bergantung pada
dosis radiasi, waktu sejakpajanan, danusia. Hanya
perempuan yang diiradiasi sebelum usia 30 tahun,
saat perkembangan payudara, yang tampaknya
terkena. Sebagai contoh,20% sampai 30% perem-
plran yang diradiasi untuk penyakit Hodgkin saat
remaja dan usia 20 tahunan akan terjangkit kanker
payudara, tetapi risiko nntuk perempuan yang
diterapi pada usia setelah itu lid ak meningkat. Dosis
radiasi yang rendah pada penapisan mamografi
hampir tidak berefek pada insidensi kanker payu-
dara. Setiap kemungkinan efek dikompensasi oleh
manfaat deteksi dini kanker payudara.
I Berdasarkan penelitian epidemiol ogi, banyak faktor
risiko lnin ynng belum dLltnstikan, misalnya ke-
gemukan, konsumsi alkohol, dan diet tinggi lemak,
perkirakan berperan dalam terbentuknya kanker
d i
payudara walaupun bukti umurrrt yu bersifat
kesimpulan.
Patogenesis. Seperti kanker lainnya, penyebab
kanker payudara masih belum diketahui. Namun, tiga
faktor tampaknya penting: (1) perubahan genetik, (2)
pengaruh hormon, dan (3) faktor lingkungan.
Perubahan Genetik. Selain yang menyebabkan
sindrom familial di atas, perubahan genetik juga di-
duga berperan dalam timbulnya kanker payudara
sporadik. Seperti pada sebagian besar kanker lainnya,
mutasi yang memengaruhi protoonkogen dan gen
penekan tumor di epitel payudara ikut serta dalam
proses transformasi onkogenik. Di antara berbagai
mutasi tersebut, yang paling banyak dipelajari adalah
ekspresi berlebihan protoonkogen ERBB2 (HER2/
l/E10, yang diketahui mengalami amplifikasi pada
PAYUDARA
hampir 30% kanker payudara. Gen ini adalah anggota
dari famili reseptor faktor pertumbuhan epidermis, dan
ekspresi berlebihannya berkaitan dengan prognosis
yang buruk. Secara analog, amplifikasi gen R 45 dan
MYC jttga dilaporkan terjadi pada sebagian kanker
payudara manusia. Mutasi gen penekan tumor RB1
dan TP53 juga ditemukan. Dalam transformasi be-
rangkai sel epitel normal menjadi sel kanker, ke-
mungkinan besar terjadi banyak mutasi didapat.
Penganth Hormon. Kelebihan estrogen endogen,
atau yang lebih tepat, ketidakseimbangan hormon, jelas
berperan penting. Banyak faktor risiko yang telah di-
sebtttkan-usia subur yang lama, nuliparitas, dan usia
lanjut saat memiliki anak pertama-mengisyaratkan
peningkatan pajanan ke kadar estrogen yang tinggi saat
daur haid (lihat Tabel 19-4). Tumor ovarium fungsional
yang mengeluarkan estrogen dilaporkan berkaitan
dengan kanker payudara pada perempuan pasca-
menopause. Es trogen meran gsang pembenhrkan f aktor
pertumbuhan oleh sel epitel payudara normal dan oleh
sel kanker. Dihipotesiskanbahwa reseptor estrogen dan
progesteron yang secara normal terdapat di epitel
payudara, mungkin berinteraksi dengan promotor
pertumbtrhan, seperti trnnsforming growth fnctar a
(berkaitan dengan faktor pertumbuhan epitel), plnte-
Iet-deriaed growth-fnctor, dan faktor pertumbuhan
fibroblas yang dikeiuarkan oleh sel kanker payudara,
untuk menciptakan suatn mekanisme autokrin per-
kembangan tumor.
Faktor Lingkungan. Pengaruh lingkungan
diisyaratkan oleh insidensi kanker payudara yang
berbeda-beda dalam kelompok yang secara genetis
homogen dan perbedaan geografik dalam prevalensi,
seperti telah dibicarakan. Faktor lingkungan iain yang
penting adalah iradiasi dan estrogen eksogen (telah
dijelaskan).
MORFOLOGI
Kanker payudara sedikit lebih sering mengenai payu-
dara kiri daripada kanan. Pada sekitar 4% pasien
ditemukan tumor bilateral atau tumor sekuensial di
payudara yang sama. Lokasi tumor di dalam payudara
adalah sebagai berikut:
Kuadran luar atas 50%
Bagian sentral 20%
Kuadran luar bawah 10Yo
Kuadran dalam atas 10%
Kuadran dalam bawah 10%
Kanker payudara dibagi menjadi kanker yang belum
menembus membran basal (noninvasif) dan kanker
yang sudah (invasif). Bentuk utama karsinoma payudara
dapat diklasifikasikan sebagai berikut:
A Noninvasif
1. Karsinoma duktus in situ (DCIS; karsinoma intra-
duktus)
2. Karsinoma lobulus in situ (LCIS)
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA
B. lnvasif (infiltratif)
1. Karsinoma duktus invasif ("nof otheruise speci-
.fied'; NOS; tidak dirinci lebih lanjut)
2. Karsinoma lobulus invasif
3. Karsinoma medularis
4. Karsinoma koloid (karsinoma musinosa)
5. Karsinoma tubulus
6.. Tipe lain
Dari tumor-tumor ini, karsinoma duktus invasif meru-
pakan jenis tersering. Karena biasanya memiliki banyak
ini- juga disebut sebagai scirrhous
stroma, karsinoma
carcinoma. Komentar mengenai tipe yang umum
ditemukan adalah sebagai berikut:
KARSTNOMA NONINVASTF (lN SITU) (TERMASUK
PENYAKIT PAGET). Terdapat dua tipe karsinoma payu-
dara noninvasif: karsinoma duktus in situ (DCIS) dan
karsinoma lobulus in situ (LCIS). Penelitian morfologik
memperlihatkan bahwa kedua biasanya berasal dari
unit lobulus duktus terminal. DCIS cenderung mengisi,
mendistorsi, dan membuka lobulus yang terkena se-
hingga tampaknya melibatkan rongga mirip-duktus.
Sebaliknya, LCIS biasanya meluas, tetapi tidak meng-
ubah arsitektur dasar lobulus. Keduanya dibatasi oleh
membran basal dan tidak menginvasi stroma atau
saluran limfovaskular.
DCIS memperlihatkan gambaran histologik yang be-
ragam, Pola arsitekturnya, antara lain tipe solid,
kribriformis, papilaris, mikropapilaris, dan clinging. Di
setiap tipe mungkin ditemukan nekrosis. Gambaran
nukleus bervariasi dari derajat rendah dan monomorfik
hingga derajat tinggi dan heterogen. Subtipe komedo
ditandai dengan sel dengan nukleus derajat tinggi dan
nekrosis sentral yang luas. Nama berasal dari jaringan
nekrotik mirip pasta-gigi yang dapat dikeluarkan dari
duktus yang terpotong dengan tekanan lembut. DCIS
sering disertai kalsifikasi karena bahan sekretorik atau
debris nekrotik yang mengalami kalsifikasi. lnsidensi
DCIS meningkat secara nyata pada kurang dari 5%
kanker payudara dalam populasi umum hingga 40%
dari mereka yang disaring dengan mamografi, terutama
karena terdeteksinya kalsifikasi. Saat ini DCIS jarang
bermanifestasi sebagai massa yang dapat diraba atau
teriihat secara radiografis. Apabila deteksi terlambat,
mungkin terbentuk massa yang dapat diraba atau dls-
charge puting payudara. Sel di tumor yang berdiferen-
siasi baik mengekspresikan reseptor estrogen dan,
yang lebih jarang, progestagen. Prognosis DCIS sangat
baik, dengan lebih dari 97% pasien bertahan hidup
lama. Sebagian pasien mengalami metastasis jauh
tanpa rekurensi lokal; kasus ini biasanya adalah DCIS
derajat tinggi ekstensif dan mungkin memiliki daerah
invasif kecil yang tidak terdeteksi. Paling sedikit se-
pertiga perempuan dengan DCIS derajat rendah yang
kecil dan belum diobati akhirnya akan mengalami karsi-
noma invasif. Jika memang terjadi, karsinoma invasif
terdapat di payudara dan kuadran yang sama dengan
DCIS sebelumnya. Saat ini, upaya terapi untuk me-
lenyapkan DCIS adalah dengan pembedahan dan
radiasi. Terapi dengan antiestrogen tamoksifen juga
dapat mengurangi risiko kekambuhan.
Penyakit Paget pada puting payudara disebabkan
oleh perluasan DCIS ke duktus laktiferosa dan ke dalam
797
'
r .. ii:
n
Gambar 19-31
Penyakit Paget pada payudara. Sel Paget dengan sitoplasma jernih
dalam jumlah besar dan nukleus pleomorfik di epitel.
kulit puting susu di dekatnya (Gbr. 19-31). Sel ganas
merusak sawar epidermis normal, sehingga cairan
ekstrasel dapat dikeluarkan ke permukaan. Gambaran
klinis biasanya berupa eksudat berkeropeng unilateral
di atas puting dan kulit areola. Pada sekitar separuh
kasus, juga ditemukan karsinoma invasif penyebab.
Prognosis dldasarkan pada karsinoma yang mendasari
dan tidak diperparah oleh adanya penyakit Paget.
LCIS, tidak seperti DCIS, memperlihatkan gambaran
uniform. Sel bersifat monomorf dengan nukleus polos
bundar dan terdapat dalam kelompok kohesif di duktus
dan lobulus. Vakuol musin intrasel (sel cincin stempel)
sering ditemukan. LCIS hampir selalu ditemukan
secara tidak sengaja dan, tidak seperti DCIS, tumor ini
jarang membentuk metastasis serta, tidak seperti DCIS,
tidak membentuk massa sehingga jarang mengalami
kalfikasi. Oleh karena itu, insidensi LCIS hampir tidak
berubah pada populasi yang menjalani pemeriksaan
penyaring mamografi. Sekitar sepertiga perempuan
dengan LCIS akhirnya menderita karsinoma invasif.
Tidak seperli DCIS, karsinoma invasif sama seringnya
muncul di kedua payudara. Sekitar sepertiga kanker
ini akan berupa tipe lobular (dibandingkan dengan
hanya 10% kanker pada perempuan yang mengalami
karsinoma de novo), tetapi sebagian besar tidak me-
miliki tipe khusus. Oleh karena itu, LCIS merupakan
penanda peningkatan risiko timbulnya kanker di
kedua payudara dan prekursor langsung bagi se-
jumlah kanker. Saat ini terapi adalah tindak lanjut klinis
dan radiologik yang cermat terhadap kedua payudara
atau mastektomi profilaktik bilateral.
KARSI NOMA I NVASIF (lNFl UIR ATIF). Mula-mula disajikan
morfologi subtipe karsinoma invasif, kemudian gambar-
an klinis semua subtipe tersebut.
Karsinoma duktus invasif adalah istilah yang
digunakan untuk semua karsinoma yang tidak dapat
disubklasifikasikan ke dalam salah satu tipe khusus
798 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA

Gambar 19-32 Gambar 19-33

Potongan sebuah karsinoma duktus invasifpada payudara. Lesi Gambaran mikroskopik dari apa yang disebut sebagai karsinoma
mengalami retraksi, menginfi ltrasi jaringan payudara di sekitarnya, scirrhouspayudara. Tampak latar belakang kolagen padat tempat
dan teraba keras seperti batu. tersebarnya genjel dan sarang sel kanker.

yang dijelaskan di bawah dan tidak menunjukan bahwa sel secara sendiri-sendiri menginvasi stroma dan sering
tumor ini secara spesifik berasal dari sistem duktus. tersusun membentuk rangkaian (Gbr. 19-35). Kadang-
Karsinoma "tanpa tipe khusus" atau "tidak dirinci kadang sel tersebut mengelilingi asinus atau duktus
lebih lanjut" sinonim untuk karsinoma duktus. yang tampak normal atau karsinomatosa, menciptakan
Sebagian besar (70% hingga 80%) kanker masuk ke apa yang disebut sebagai mata sapi (buil's eye). Meski-
dalam kategori ini. Kanker tipe ini biasanya berkaitan pun sebagian besar tumor bermanifestasi sebagai
dengan DCIS, tetapi kadang-kadang ditemukan LCIS. massa yang dapat diraba atau densitas pada mamo-
Sebagian besar karsinoma duktus menimbulkan grafi, sebagian mungkin memiliki pola invasi difus tanpa
respons desmoplastik, yang menggantikan lemak payu- respons desmoplastik serta secara klinis tersamar.
dara normal (menghasilkan densitas pada mamografi) Karsinoma lobulus lebih sering bermetastasis ke cairan
dan membentuk massa yang teraba keras (Gbr. 19-32 serebrospinal, permukaan serosa, ovarium dan uterus,
dan '19-33). Gambaran mikroskopik cukup heterogen, serta sumsum tulang dibandingkan dengan karsinoma
berkisar dari tumor dengan pembentukan tubulus yang
sempurna serta nukleus derajalrendah hingga tumor
yang terdiri atas lembaran-lembaran sel anaplastik. Tepi
tumor biasanya iregular (Gbr. 19-34), tetapi kadang-
kadang menekan dan sirkumskripta. Mungkin ditemu-
kan invasi ke rongga limfovaskular atau di sepanjang
saraf. Kanker tahap lanjut dapat menyebabkan kulit
cekung (dimpling), retraksi puting payudara, atau fiksasi
ke dinding dada. Sekitar dua pertiga tumor meng-
ekspresikan reseptor estrogen atau progestagen, dan
sekitar sepertiga mengekspresikan secara berlebihan
ERBB2.
inflamasi didefinisikan berdasarkan
" Karsinoma
gbmbaran klinis berupa payudara yang membesar,
bengkak, dan eritematosa, biasanya tanpa teraba
adanya massa. Karsinoma penyebab umumnya bukan
tipe khusus dan menginvasi secara difus parenkim
payudara. Tersumbatnya saluran limf dermis oleh karsi-
noma merupakan penyebab gambaran klinis. Pe-
radangan sejati sebenarnya tidak ada atau minimal.
Sebagian besar tumor ini telah bermetastasis jauh dan
prognosis sangat buruk. Gambar 19-34
Karsinoma lobulus invasif terdiri atas sel yang
secara modologis identik dengan sel pada LCIS. Pada Tepi kanker payudara yang memperlihatkan infiltrasi tumor ke
dua pertiga kasus ditemukan LCIS di sekitar tumor. Sel- jaringan lemak di sekitarnya (di kanan).
 BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDARA T 799
+ *.'!
rq
&i.
'Sr
g slB.
+ r,$
'u,
s "*.
duktus. Karsinoma lobulus juga lebih sering bersifat
multisentrik dan bilateral (10% hingga 20%). Hampir
semua karsinoma ini mengekspresikan reseptor
hormon, tetapi ekspresi ERBB2 jarang atau tidak terjadi.
Tumor ini membentuk kurang dari 20oh dari semua
kanker payudara.
Karsinoma medular adalah subtipe karsinoma yang
jarang dan membentuk sekitar 2% kasus. Kanker ini
terdiri atas lembaran sel besar anaplastik dengan tepi
berbatas tegas. Secara klinis, tumor ini mungkin di-
sangka fibroadenoma. Selalu terdapat infiltrat limfo-
plasmasitik yang mencolok. DCIS biasanya minimal
atau tidak ada. Karsinoma medular, atau karsinoma
mirip-medular, meningkat frekuensinya pada perem-
puan dengan mutasi BRCAT meskipun sebagian besar
perempuan dengan karsinoma medular bukan pem-
bawa sifat ini. Karsinoma ini tidak memiliki reseptor
hormon dan tidak mengekspresikan ERBB2 secara
berlebihan.
Karsinoma koloid (musinosa) juga merupakan
subtipe yang jarang. Sel tumor menghasilkan banyak
musin ekstrasel yang merembes ke dalam stroma di
sekitarnya. Seperti karsinoma medularis, tumor ini
sering bermanifestasi sebagai massa sirkumskripta
dan rqungkin disangka fibroadenoma. Secara makro-
skopis, tumor biasanya lunak dan gelatinosa. Sebagian
besar mengekspresikan reseptor hormon, dan be-
berapa mungkin mengekspresikan 8R882 secara
berlebihan.
Karsinoma tubulus jarang bermanifestasi sebagai
massa yang dapat diraba tetapi merupakan penyebab
10% karsinoma invasif yang berukuran kurang dari 1
cm yang ditemukan pada pemeriksaan penapisan
mamografik. Pada mamografi, tumor biasanya tampak
sebagai densitas iregular. Secara mikroskopis, karsi-
noma terdiri atas tubulus yang berdiferensiasi baik
dengan nukleus derajat-rendah. Jarang terjadi metasta-
*.
. 's. a* *. *-
$$o d,
t6 e*
Gambar 19-35
Karsinoma lobulus. Krn, Duktulus dan
duktus terminal payudara melebar oleh
sel-sel tumor (karsinoma lobulus in situ).
Kanan, Rangkalan sel tumor meng-
infiltrasi stroma fibrosa. (Sumbangan
Dr. Kyle Molberg, Depadment of Patho-
logy, University of Texas Southwes-
tern Medical School, Dallas).
sis ke kelenjar getah bening, dan prognosis baik.
Hampir semua karsinoma tubulus mengeskpresikan
reseptor hormon, dan sangat jarang mengekspresikan
ERBB2 secara bedebihan.
GAMBARAN UMUM BAGI SEMUA KANKER INVASIF.
Pada semua bentuk kanker payudara yang dibahas di
atas, perkembangan penyakit menyebabkan terbentuk-
nya gambaran modologik lokal tertentu. Gambaran ini
mencakup kecenderungan untuk melekat ke otot pekto-
ralis atau fasia dalam di dinding dada sehingga terjadi
fiksasi lesi, serta melekat ke kulit di atasnya, yang me-
nyebabkan retraksi dan cekungan kulit atau puting
payudara. Yang terakhir adalah tanda penting, karena
mungkin merupakan indikasi awal adanya lesi, yang
dilihat sendiri oleh pasien saat melakukan pemeriksaan
tubuh sendiri. Keterlibatan jalur limfatik dapat me-
nyebabkan limfedema lokal. Pada kasus ini. kulit meng-
alami penebalan di sekitar folikel rambut, suatu keadaan
yang dikenal sebagai peau d'orange ("kulit jeruk")
Penyebaran Kanker Payudara. Akhirnya, terjadi
penyebaran melalui saluran limf dan darah. Metasta-
sis ke kelenjar getah bening ditemukan pada sekitar
40% kanker yang berrnanifestasi sebagai massa yang
dapat dipalpasi, tetapi pada kurang dari 15% kasus
yang ditemukan dengan mamografi. Lesi yang terietak
di tengah atau kuadran luar biasanl,a mula-mula
menyebar ke kelenjar aksila. Tnmor yang terletak di
kuadran dalam sering mengenai kelenjar getah bening
di sepanjang arteria mamaria interna. Kelenjar
supraklavikula kadang-kadang menj adi tempat ntama
penyebaran, tetapi kelenjar ini baru terkena hanya
 8OO T BAB 19 SISTEM GENITAL|A PEREMPUAN DAN
setelah kelenjar aksilaris dan mamaria intema terkena.
Akhimya, terjadi penyebaran ke tempat yang lebih dis-
t41, dengan kelainan metastatik di hampir semlra or-
gan atau jaringan di lubuh. Lokasi yang disukai adalah
paru, tulang, hati, dan kelenjar serta (yang lebih jarang)
otak, Iimpa, dan hipofisis. Namun, tidak ada tempat
yang dapat lolos. Metnstnsis mtLn.tkin timbul bertnhtm-
thhun setelnh lesi primer tnmpokr.Lya telnh terkontrol
oleh ternpi, kadnng-kadang 75 tnhun kemudisn.
Penentuan Stadium Kanker Payudara. Faktor
prognostik terpenting untuk kanker payudara adalah
ukuran tumor primer, metastasis ke kelenjar getah
bening, dan adanya lesi di tempat jauh. Faktor prog-
nostik lokal yangburuk adalah invasi ke dinding dada,
ulserasi kulit, dan gambaran klinis karsinoma pe-
radangan. Gambaran ini digunakan Llntuk mengklasi-
fikasikan peremprlan ke dalam kelompok prognostik
demi kepentingan pengobatan, konseling, dan uji
klinis. Sistem penentuan stadium yang tersering
digunakan telah dirancang oleh AmericanJoint Com-
mittee on Cancer Staging dan International Union
Against Cancer, seperti terlihat berikut ini. Harapan
hidup 5 tahun untuk perempuan berkisar dari 92%
untuk penyakit stadium 0 hingga 13% untuk penyakit
stadium IV.
American loint Committee on Cancer Stag-
ing of Breast Carcinorna
Stadium 0 DCIS (termasuk penyakii Paget pada
puting payr-rdara) dan LCIS
Stadium I Karsinoma invasif dengan ukuran 2
cm atau kurang serta kelenjar getah
bening negatif
Stadium IIA Karsinoma invasif dengan nkuran 2
cm atau kurang disertai metastasis ke
kelenjar (-keienjar) gelah bening atau
karsinoma invasif lebih dari 2 cm,
tetapi kurang dari 5 cm dengan
keienjar getah bening negatif
Stadium IIB Karsinoma invasif berukuran garis
tengah lebih dari 2 cm, tetapi kurang
dari 5 cm dengan kelenjar (-kelenjar)
getah bening positif atau karsinoma
invasif berukuran lebih dari 5 cm tanpa
keterlibatan kelenjar getah bening
Stadium IIIA Karsinorna invasif ukuran berapa pun
i dengan kelenjar getahbening terfiksasi
(yaitu invasi ekstranodus yang meluas
di antara kelenjar getah bening atau
menginvasi ke dalam struktur lain)
atau karsinoma bemk-rran garis tengah
lebih dari 5 cm dengan metastasis
kelenjar getah bening nonfiksasi
Stadium IIIB Karsinoma inflamasi, karsinoma yang
menginvasi dinding d ada, karsinoma
yang menginvasi kulit, karsinoma
dengan nodus kulit satelit, atau setiap
karsinoma dengan metastasis ke
PAYUDARA
kelenjar (-kelenjar) getah bening
mamaria interna ipsilateral
Stadium IV Metastasis ke tempat jauh
Perjalanan Penyakit. Kanker paylrdara serirrg
ditemukan oleh pasien atau dokternya sebagai rnJSSa
yang tllnggal, diskret, tidak nyeri, dan dapat digerak-
kan. Pada tahap ini, karsinoma biasanya bernkuran 2
hingga 3 cm, dan Lerkenanva keienjar getah bening re-
gional (umumnya ketiak) sudah terdapat pada sekitar
separuh pasien. Dengan pemeriksaan pen.tpisan
mamografik, karsinoma sering terdeteksi sebelurrr dapat
diraba. Ukuran rerata karsinoma invasif lrang ditemu,
kan pada pemeriksaan penapisan adalah sekitar 1 cm,
dan hanya 15'h yang telah bermetastasis ke kelenjar
getah bening. Selain itu, pada banyak perempuan DCIS
terdeteksi sebelum berkembang menjadi karsinom.r
invasif. Seiring dengan pertambahan nsia, jaringan fib-
rosa payudara diganti oleh lemak, dan pemeriksaan
penapisan menjadi lebih sensitif karena n-reningkatny;r
derajat radioh"rsen payudara dan meningkatnya insi-
densi keganasan. Silang pendapat yang teqadi saat ini
mengenai kapan saat yang paling tepat untuk mernuiai
pemeriksaan penapisan mamografi harus memper-
timbangkan perbandingan antara manfaat bagi sebargi-
an perempuan terhadap morbiditas pada sebagian
besar perempuan yang akan dibr"rktikan mengidap
kelainan jinak.
Prognosis dipengamhi oleh variabel berikr-r t:
L. UlctLrnn lcnrsinoma primer. Pasien dengan karsi-
noma invasif yang lebih kecil daripada 1cm me-
miliki harapan hidup yang sangat baik jika tidak
terdapat keterlibatan kelenjar getah bening dan
mringkin tidak memerlukan terapi sistemik.
2. Keterlibntnn lcelcnjnt' getnh bening dnn jumlnh
keienjor getnh baning tlnng terkenn ntetnstnsis. Jtka
tidak ada kelenjar ketiak yang lerkena, angka harap-
an hidup 5 tahun menclekati 90%. Angka harapan
hidup menrlrlln bersama setiap kelenjar getah
bening yang terkena dan menjadi kurang dari 50%
jika kelenjar yang terkena berjumlah l6 atau lebih.
Biopsi kelenjar sentinel diperkerralkan sebagai
prosedur alternatif yang tidak terlalu menyakitkan
trntuk menggantikan diseksi aksila total. Satr.r atar"r
dua kelenjar getah bening pertama diicientifikasi
dengan menggunakan suatu zat warna, penjejak
radioaktif, atau keduanya. Kelenjar getah bening
sentinei yang negatif merupakan isyarat kuat tidak
adanya metastasis karsinoma ke kelenjar getah
bening sisanya. Kelenjar getahbening serrtinel dapat
diperiksa dengan prosedur yang lebih ekstensif,
misalnya pemotongan serial atau pemeriksaan imr-r-
nohistokimia untuk sel positif-sitokeratin. Namun,
makna klinis ditemukannya mikrometastasis (di-
definisikan sebagai deposit metastatik yang r.rknran-
nya kurang dari0,2 cm) tidak diketahui.
3. Dernjnt lnrsinoms. Sistem penentuan derajal yang
paling umum untuk kanker payudara memper-
timbangkan pembentukan tubulns, derajat nuklens,
 BAB 19 SISTEM GENITALIA FEREMPUAN DAN PAYUDARA
dan angka mitotik untukmemilah karsinoma men-
jadi tiga kelompok. Karsinoma berdiferensiasibaik
memiliki prognosis yang secara berrnakna lebihbaik
dibandingkan dengan karsinoma yang berdiferen-
siasi bun-lk. Karsinoma berdiferensiasi sedang pada
awalnya memiliki prognosis baik, tetapi harapan
hidup pada 20 tahun mendekati angka untuk karsi-
noflra yang berdiferensiasi buruk.
4. T ip e histalo gik kar sinom n. Semua tipe khusus karsi-
noma pay'r"rdara (rr-rbulus, medular, lobulus, papilar,
dan musinosa) memiliki prognosis yang sedikit
banyak lebih baik daripada karsinoma tanpa tipe
khusus ("karsinoma duktns")
5. Inuasi limfounsktilar. Adanya tumor di dalam
rongga vaskular di sekitar tumor primer merupakan
faktor prognostik yang buruk, terutama jika tidak
terdapat metas tasis ke kelenj ar getah bening. Invasi
limfovaskular dermis berkaitan dengan gambaran
klinis berupa karsinoma inflamasi dan memiliki
prognosis sangat buruk.
Ada tidnknyo reseptor estrogen atnu pragesteron.
Adanya reseptor hormon menyebabkan prognosis
sedikit membaik. Namun, alasan untuk menenttt-
kan keberadaan reseptor tersebut adalah unttlk
memperkirakan respons terhadap terapi. Angka
tertinggi respons (sekitar 80%) terhadap terapi
antiestrogen (ooforektomi atau tamoksifen) ditemu-
kan pada pasien yang tumornya memiliki reseptor
eshogen dan progesteron. Angka respons yang lebih
rendah (25"h hingga 45%) ditemukan jika hanya
terdapat salah satu reseptor. Jika kedua reseptor
tidak ada, sangat sedikit (kurang dari 10%) pasien
yang diperkirakan berespons.
Lnjuproliferasi kanker. Proiiferasi dapat diukur dari
hittrng mitotik, floru cytometry, atau dengan pe-
nanda imunohistokirnia untuk protein siklus sel.
Hitung mitotik merr-rpakan bagian dari sistem
penentrran derajat. Metode optimal untuk meng-
evaluasi proliferasi belum diketahui pasti. Laju
proliferasi yang tinggi berkaitan dengan prognosis
yang lebihburuk.
8. Aneuploidi. Karsinoma dengan kandungan DNA
abnormal (aneuploidi) memiliki prognosis sedikit
lebih buruk dibandingkan dengan karsinoma de-
ngan kandungan DNA serupa dengan sel normal.
q Klinefelter, tttmor penghasil estrogen, terapi estrogert,
Ekspresi berlebihsn ERBB2. Ekspresi berlebihan
prolein terbungkus membran ini hampir selalu
disebabkan oleh amplifikasi gen. Oleh karena itu,
ekspresi berlebihan dapat ditentukan dengan
imunohistokimia (yu.g mendeteksi protein di
potongan jaringan) atau dengan JTuorescence in sittr
hvbridization (yang mendeteksi jumlah salinan gen).
Ekspresi berlebihan berkaitan dengan prognosis
yangburuk. Namun, makna evaluasi ERBB2 adalah
untuk memperkirakan respons terhadap antibodi
monokional terhadap gen ini ("Herceptin"). Ini
adalah salah satu contoh awal pengembangan
terapi antibodi antitumor yang didasarkan pada
kelainan gen spesifik yang terdapat di tumor.
T 801
Hasil akhir pada kasus individrial sulit diperkira-
kan walaupun semua indikator prognostik tersebrlt
telah dipertimbangkan. Yang menyedihkan, hanya
waktu yang akan menentukan. Angka harapan hidup
5 tahun keseluruhan untuk kanker stadium adalah
87%; trntuk stadium II,75o/o; trntuk staciium lll, 46"/';
dan untuk stadiurn IY, 13o/o. Perlu dicaLat bahwa
kekambuhan mungkin timbul belakangan, bahkan
setelah 10 tahun, dan untttk setiap tahun yang berlalu
tanpa penyakit menyebabkan prognosis semakin baik.
Mengapa beberapa kanker berespons terhadap
terapi sementara yang lain gagal masih merttpakan
misteri. Yang jelas, tumor yang tampak serupa mungkin
memiliki sedikit perbedaan genetik yang saat ini belum
dapat dideteksi. Namun, hal ini tampaknya akan
bernbah, karena teknologi c/rlp DNA (micronrroy onnly-
sls) memungkinkan kita membandingkan ekspresi
ribtran gen di setiap tumor (Bab 6). Micronrratl nnnly'
sls DNA semacam ini telah berhasjl mengrrngkapkan
adanya perbedaan pada tr"rmor payudara' Hal ini me-
mungkinkan dikembangkannya terapi yang secara
spesifik ditr-rjr-rkan pada kelainan genelik di sr-ratu tumor.
PAYUDARA LAI<I.LAKI
Payudara laki-laki yang mdimenter relatif bebas
terhadap proses patoiogik. Hanya dua penyakit yang
relatif banyak yang djbahas di sini: ginekomastia dan
karsinoma.
Ginekomastia
Seperti pada perempuan, paryudara laki-laki
dipengaruhi oleh hormon walaup',rn jauh lebih iidak
peka dibandingkan payudara perempLran. Bagairnana-
pun, dapat teqadi pembesaran paytldara laki-laki, atar-r
ginekomastia, sebagai respons terhadap kelebihan es-
trogen absolut atau relatif. Oleh karena itu, gineko-
mastia adalah analog laki-laki tintlrk pernb;rhan
fibrokistik pada perempuan. Penyebab terpenting
hiperesirinisme pada laki-laki ini adalah sirosis hati'
Pada keadaan tersebut, hati tidak mampll memetar-
bolisasi estrogen. Penyebab lain adalah sindrom
dan, kadang-kadang, terapi digitalis. Ginekomastia
fisiologik sering terladi pada pubertas dan trsia yang
sangat lanjut.
Gambaran morfoiogik ginekomas tia serllpzl dengan
yang terdapat pada hiperplasia intraduktus. Secara
makroskopis, terbentuk pembengkakan subareola mirip
tombol, biasanya di kedua payr-tdara, ietapi kadang-
kadang pada satu payudara.
Karsinoma
lni adalah penyakit yang jarang ditemukan, dengan
rasio frekuensi terhadap kanker pay'Lrdara perempttan
 802 T BAB 19 SISTEM GENITALIA PEREMPUAN DAN PAYUDAR,A.
1:125. Karsinoma terjadi pada usia lanjut. Karena
jaringan payudara laki-laki sedikit juml ahnya, tumor
iengan cepat menginfiitrasi kulit dl atainya dan
dinding toraks di bawahnya. Secara morfologis dan
biologis, tumor ini mirip dengan karsinoma invasif
pada perempuan. Sayangnya, hampir separuh telah
ke kelenjar regional dan tempat jauh pada
-meny-elar
'saat didiagnosis.
BIBLIOGRAFI
Arver B, et al: Hereditary breast cancer: a review. Semin
Cancer Biol 70.27I,2000. (Ulasan yang sangat baik
tentang peran gen BRCAl dan BRCA2 padikanker
payudara familial.)
Ciemons M, Gross P: Estrogen ancl the risk of breast cancer.
N Engl J Med 344:276,2001. (Hal baru tenrang hubungan
antara estrogen dan penyebab kanker payudara.)
Haber D: Roads leading to breast cancer. N Engl lr4ed
J
343:1556, 2000. (Pembahasan singkat tentang peran
'
respons kerusakan DNA dan kanker payudara.)
Holschneider CH, Berek JS: Ovarian cancer: epidemiology,
llology, and prognostic factors. Semin Sr,rig Oncol 1i:"3,
2000. (Ulasan yang sangat baik tentang patogenesis
kanker ovarium.)
Rosenfeld RL: Ovarian and adrenal fr_rnction in polycystic
ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North'Am
28:265,1999. (Ringkasan yang sangar baik tentang
sindrom kompleks ini.)
Schnitt SJ: Breast cancer in the 21st century: nerr opportr-rni_
ties and nerr chailenges. Mod pathol 14:213, 200 j. Olasan
yang sangat baik tentang ekspresi HER2/n r:a dan potensi
terapi yang ditujukan ke gen ini.)
Sherman ME: Theories of endometrial carcinogenesis: a
multidisciplinary approach. Mod parhol I3:t95, 2000.
(Ulasan mengenai dasar molekular kanker endo_
metrium.)
 20

I
I
t Sistern Endol<rin
ANIRBAN MAITRA, MD
VINAY KUMAR, MD

Hipofisis Tiroiditis Limfositik Subakut

Tiroiditis Bentuk Lain
HIPERPITUITARISME DAN ADENOMA NEOPLASMA TIROID
HIPOFISIS Adenoma
Prolaktinoma Karsinoma
Adenoma Hormon Pertumbuhan (Sel Karsinoma Papilar
Somatotrof )
Karsinoma Folikular
Adenoma Sel Kortikotrof
Karsinoma Medular
Neoplasma Hipofisis Anterior Lainnya
Karsinoma Anaplastik
HIPOPITUITARISME
SINDROM HIPOFISIS POSTERIOR
Kelenjar Paratiroid
Tiroid HIPERPARATIROIDISME
Hiperparatiroidisme Primer
HIPERTIROIDISME Hiperparatiroidisme Sekunder
HIPOTIROIDISME HIPOPARATIROIDlSME
PENYAKIT GRAVES
GONDOK NONTOKSIK DIFUS DAN GONDOK
MULTINODULAR Korteks Adrenal
TIROIDITIS
Tiroiditis Limfositik Kronis (Hashimoto) HIPERFUNGSI ADRENO KORTEKS
Tiroiditis Granulomatosa Subakut (de (HIPERADRENALISME}
Ouervain) Hiperkortisolisme (Sindrom Cushing)

Terima kasih pada Dr. Dennis K. Btuns karena menggunakan

bahan dalam bab ini dari edisi keenam Potologi Dasar.

803
804 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

Hiperaldosteronisme Medula Adrenal

Sindrom Adrenogenital
lilSUFlSlENSl ADRENAL FEOKROMOSITOMA
lnsufisiensi Adrenokorteks Kronis (Penyakit NEUROBLASTOMA DAN NEOPLASMA
Addison) NEURON LAINNYA
lnsuf isiensi Adrenokorteks Akut
IVOEPINSUA ADRENOKORTEKS Sindrom Neoplasia Endokrin
Multipel
NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 1
NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 2
MEN 24 (Sindrom Sipple)
MEN 2B (Sindrom William)

Sistem endokrin terdiri atas kelompok organ yang

sangat terintegrasi dan tersebar luas dengan tujuan
mempertahankan keseimbangan metabolik, atau ho-
meostasis, di antara berbagai organ tubuh. Untuk
mencapai hal ini, kelenjar endrokin mengeluarkan
berbagai zat perantara kimiawi, atau hormon, yang
mengatllr aktivitas organ sasaran. Peningkatan
aktivitas jaringan sasaran, selanjuLnya akan menekan
aktivitas kelenjar yang mengeluarkan hormon pe-
rangsan€L Srla tu proses yang dikenal sebagai hambatan
umpan-balik (feedbnck itthibitiott) (Cbr. 20-1). Hormon
yang diangkut ke organ sasaran melah-ri aliran darah
disebut sebagai hormon "endokrin". Yang termasttk (
dalam kelompok ini adalah sejumlah hormon steroid,
peptida, dan amin yang memodifikasi aktivitas sel dan
jaringan di seluruh tubtih. Ts,Ta
Sejumlah proses dapat mengganggu aktivitas nor-
mal sistem endokrin, termasuk gangguan sintesis atau
pelepasan hormon, kelainan interaksi antara hormon
dan jaringan sasaran, serLa respons abnormal organ TSH
sasaran terhadap hormonnya. Penyakit endokrin
secara garis besar dapat diklasifikasi sebagai (1) pe-
nyakit prodtLksi harmon ynng kurang atau berlebihtttt
: -+=:--

berikut segala konsekuensi biokimiawi dan klinisnya tt€- ,

, =. '!-.+
dan (2) penyakit yangberkaitan dengan terbentuknya . gts ' -:
-.j
+ .*.€ '
ttassa. Lesi berupa massa ini mungkin nonfungsional, *-1-*aj: .-.'=..'i {:.€F-51i
atau menyebabkan pembentukan hormon yang
berlebihan atau kekurangan. Seperti nanti akan jelas,
untuk memahami penyakit endokrin denganbenar kita Gambar 20-1
perlu mengintegrasikan dengan cermat temtlan
Diagram hubungan antara hipoiaiamus, hipofisis anierior, dan
morfologik dengan pengukuran biokimiawi kadar
kelenjarendokrin perifer, yang di sini dicontohkan oleh kelenjartiroid.
hormon, regulator, dan metabolitnya. Sekresi hormon tiroid (T. dan To)dikendalikan oleh faktortroflk yang
dikeluarkan, baik oleh hipotalamus maupun hipofisis anterior.
Penurunan kadarT. dan T. merangsang pengeluaran thyrotropin-
h potalamus d an thyroid -sti m u I ati n g
rel ea sing ho rmone (TRH ) dari i

hormone (TSH)atau tirotropin dari hipofisis anterior, menyebabkan

kadarT. dan To meningkat. Sebaliknya, peningkatan kadar\ dan t
akan menekan sekresiTRH dan TSH. lnteraksi ini membentuk lengkung
umpan balik negatif. (Dimodifikasi dari sketsa asli oleh Dr. RonaldA
Delellis, New fngland Medical Center, Boston.)

I
I
I Hipofisis
Kelenjar hipofisis adaiah sebuah struktur kecil mirip
kacang yang terletak di dasar otak di dalam cekungan
sela tursika. Struktur ini terkait erat dengan hipo-
talamus yang berhubungan dengan hipofisis melalui
" tangkai" , yang terdiri atas akson yang berjaian dari
hipotalamus, dan pleksus vena yang membentuk
sirkulasi porta. Bersama dengan hipotalamus, hipofisis
berperan sentral dalam pengendalian sebagian besar
kelenjar endokrin lain. Hipofisis terdiri atas dua
komponen yang secara morfologis dan fr.rngsional
berbeda: lobus anterior (adenohipofisis) dan lobr,rs pos-
terior (neurohipofisis). OIeh karena itu, penyakit pada
hipofisis, dapat dibagi menjadi yang terutama rle-
ngenai iobus anterior dan yang terutama rnengenai lo-
bus posterior.
Hipofisis anterior, atau ndenohipofisis, terdiri atas
sel epitei vang secara embriologis berasal dari rongga
mulut yang berkembang. Pada potongan histologik
rutin, tampak susunan penuh warna sel yang me-
n ndenornn hipofisis nonftutgsional dapat mendesak
Gambar20-2
Fotomikrograf hipofisis anterior normal. Kelenjar dihuni oleh
beberapa populasi sel berbeda yang mengandung beragam hormon
trofik (perangsang). Setiap hormon memiliki ciri pewarnaan sendiri-
sendiri sehingga pada preparat histologik rutin tampak campuran
beragam tipe sel.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN E 805
ngandung sitoplasma basofilik, sitoplasma eosinofilik,
atau sitoplasma yang kurang terwarnai ("kromofobik")
(Gbr. 20-2). Penelitian terinci dengan menggunakan
mikroskop elektron dan teknik imunositokimia
membuktikan bahwa sifat perwarnaan sel ini berkai tan
dengan keberadaan berbagai horn.on trofik di dalam
sitoplasma sel tersebut. Pengellrran hormon trofik ini
selanjutnya dikontrol oleh faktor yang dikeh-rarkan oleh
hipotalamr-rs; sernentara sebagian besar faktor hipo-
talamus bersifat stimulatorik dan mendorong pelepas-
an hormon hipofisis, yang iain (misal, somatostatirl dan
dopamin) rnemiliki efek inhibitorik (Gbr.20-3). Gejala
penyakit hipofisis lebih jarang disebabkan oieh kelebih-
an atau kekurangan faktor hipotalamus daripada
kelainan primer di hipofisis.
Gejala penyakit hipofisis dapat dibagi menjadi:
. Hiperpituitnrisme: Gangguan ini terjadi akibat
sekresi beriebihan hormon trofik, Penycbnb ynng
tersering ndnlnh ndenornn ftLngsionnl di dolnnt Io-
btLs nnterior . Penyebab lain yang lebih jarang adeiial-r
hiperplasia dan karsinoma hipofisis .rnterior,
sekresi hormon oleh Lumor nonhipofisis, dan pe-
nyakit hipotalamus tertentu. Gejala hiperpitr-ri-
tarisme dibahas dalam konteks setiap tumor di
bagian selanjntnya pada bab ini.
Hipopituitnrisnte: Hal. ini disebabkan oleh defisierr-
si hormon trofik dan terjadi akibat berbagai ploses
destrtrktif, termasnk cedern ishemih, pembcdnlrnn
stnu rndinsi, dan renksi perndnngnn. Selain itu,
dan merLrsak parenkim hipofisis anterior di dek;rt-
nya dan menyebabkan hipopi tu it;rrism e.
Efcli mnssa lohnl: Di antara perr-rbahan terdini yang
berkaitan densan efek massa adzrlah lcclninnn
rndiogrnfilc seln tursiltn, termasuk ekspansi sela.
erosi tulang, dan kerr-rsakan diafragma se1a. Karena
letak sela yang berdekatan dengan saraf optikris dan
kiasma, lesi hipofisis yang membesar sering me-
nekan serabut yang bersilarrgan di kiasma optikr-rs.
Hal ini menyebabkan kelninnn lapong pnndnng,
yang secara klasik berbentuk defek lapar-rg pandang
lateral ( temporal)-y aittt hem in n op s i n lt it a m pornI .
Selain itu, berbagai kelainan lapang pandang larin-
nya dapat ditimbulkan oleh pertumbuiran tnmor
 806 r BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

TRH PIF CRH

(Dopamin)
CHRH clH GnRH

lt
(Somatostatin) |

I?+-+
:f
+ IT
+ @
I on,",.,o,.

I I I I I
TSH PRL ACTH
Hipofisis GH FSH LH

Gambar 20-3

Adenohipofisis (hipofisis anterior) mengeluarkan enam hormon, yang selanjutnya, dikontrol oleh berbagai releasingfactorhipotalamus
yang bersifat stimulatorik dan inhibitorik: TSH,thyroid stimulating hormone (tirotropin); PRL, prolaktin;ACTH,
hormon adrenokortikotropik
(kortikotropin); GH, hormon pertumbuhan (somatotropin); FSH, fol/rc/e-stimulating hormone; danLH,luteinizing
hormone. Reteasing-
factoryang bersifat stimulatorik adalah TRH (thyrotropin-releasing hormone), CRH (corlicotropin-releasing hormone);GHRH (gror,r.,th
hormone-releasing hormone); dan GnRH (gonadotropin-releasing hormone). Faktor hipotalamus yang bersifat inhibitorik adalah plF
(faktor inhibitorik prolaktin atau dopamin) dangrowth hormone inhibitory hormon (GlHatau somatostatin).

asimetrik. Seperti pada kasus pembesaran massa
intrakranium lainnya, adenoma hipofisis dapat
menimbulkan gejala dan tanda peningkatan
teknnan intrnkrsnial, termasuk nyeri kepala, mual,
dan muntah. Adenoma hipofisis yang meluas
keluar sela tursika menuju dasar otak (adenoma
hipofisis invasif) menimbulk an kejang atau hidro-
sefalus obstntktif; keterlibatan saraf kranialis dapat
menyebabkan kelumpuhan s araf kr aniolis. Kadang
terjadi perdarahan akut ke dalam adenoma disertai
tanda kiinis pembesaran cepat lesi dan penurunan
kesadaran, suatlt situasi yang secara tepat dinamai
apopleksi hipofisis. Apopleksi hipofisis akut
merupakan suatu kedaruratan bedah saraf karena
dapat menyebabkan kematian mendadak.
tumor hipofisis didasarkan pada karakter morfologik
tipe sel yang predominan (yaitu adenoma asidofil,
basofil, atau kromofob), tetapi klasifikasi ini tidak me-
miliki banyak kepentingan fungsional atau klinis. Oleh
karena itu, adenoma diklasifikasikan berdasarkan
hormon (-hormon) yang dihasilkan sel neoplastik yang
terdeteksi dengan pewarnaan imunohistokimia yang
diiakukan pada potongan jaringan. Berbagai tipe ade-
noma hipofisis anterior dan frekuensi relatifnya
disajikan pada Tabel 20-1.

Tabel20-1. ADENOMAHIPOFTSTS

HIPERPITUITARISME
] D^A,N ADENOMA HIPOFISIS
Tipe Frekuensi (%)
Adenoma sel prolaktin 20-30
Pada sebnginn besar kasus, kelelsihrtn prodtLksi Adenoma sel hormon pertumbuhan A

Adenoma campuran hormon pertumbuhan/ 5

hormon hipofisis anterior disebnbksn oleh adanyo prolaktin
susttr ndenoffia yang tumbuh di lobtts anterior. Ade- Adenoma sel hormon adrenokortikotropik 10-15
noma hipofisis fungsional biasanya terdiri atas satu Adenoma sel gonadotrof 10-1 5
jenis sel dan menghasilkan satu hormon predominan. Adenoma sel null 20
Namun, terdapat pengecualian. Sebagian adenoma Adenoma sel thyroid-sti m ulati ng hormon e 1

hipofisis terdiri atas satu jenis sel tetapi mengeluarkan Adenoma pleurihormon lain t3

lebih dari satu hormon (misal, hormon pertumbuhan

Dimodifikasi dari Burger PC, et al. Pituitary neoplasia. ln Burger pC
[GH] dan prolaktin), dan kadang adenoma me- (ed): Surgical Pathology of the Nervous System and lts Coverings,
ngandung lebih dari satu populasi sel. Klasifikasi awal
3d ed. New York, Churchill Livingstone, 1991 .

Pasien dengan kasus adenoma hipofisis membenhrk
sekitar 10% dari pasien dengan kasus neoplasma
intra(ranium yang datang berobat dan ditemukan
secara tidak sengaja pada hampir 25% autopsi rutin.
Tumor ini biasanya ditemukan pada orang dewasa,
dengan insidensi puncak dari dekade keempat hingga
keenam. Sebagian besar adenoma hipofisis terjadi
seba$ai lesi tersendiri. Namun, pada sekitar 37o kasus,
adenoma berkaitan dengan sindrom neoplasia
endokrin multipel fipe 1 (MEN 1) (dibahas kemudian).
Adenoma hipofisis diberi nama, dengan agak arbitrer,
makrondenoma jika garis tengahnya lebih dari 1 cm
dan mikrondenomn jlka kurang dari 1 cm. Pasien ad-
enoma nonfungsional lebih sering datang berobat
dalam tahap lebih lanjut dibandingkan dengan mereka
yang jelas mengidap kelainan endokrin sehingga lebih
besar kemungkinalnya mengidap makroadenoma.
MORFOLOGI
Adenoma hipofisis biasanya adalah tumor lunak ber-
batas tegas yang mungkin, jika tumornya kecil, terbatas
di sela tursika. Lesi yang lebih besar biasanya meluas
ke arah superior melalui diafragma sela ke dalam regio
suprasela, tempat tumor sering menekan kiasma
optikus dan struktur di dekatnya (Gbr. 20-a). Seiring
dengan perkembangannya, adenoma ini sering meng-
erosi sela tursika dan prosesus klinoideus anterior.
Tumor juga dapat meluas secara lokal ke dalam sinus
kavernosus dan sfenoidalis. Pada hampir 30% kasus,
adenoma tidak memperlihatkan kapsul secara makro-
Gambar 20-4
Gambaran makroskopik sebuah adenoma hipofisis. Adenoma masif
nonfungsional ini telah tumbuh melewati batas-batas sela tursika
dan menyebabkan distorsi otak di atasnya. Adenoma nonfungsional
cenderung lebih besar pada saat diagnosis dibandingkan dengan
tumor yang mengeluarkan hormon.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 807
Gambar 20-5
Fotomikrograf adenoma hipofisis. Sifat monomorf sel inisangat
kontras dengan campuran sel yang ditemukan di hipofisis anterior
normal pada Gambar 20-2. Perhatikan juga tidak adanya jaringan
retikulin.
skopis dan menginfiltrasi tulang, dura, dan (yang jarang)
otak sekitarnya. Lesi semacam ini diberi nama ad-
enoma invasif. Fokus perdarahan dan/atau nekrosis
sering ditemukan pada adenoma yang besar.
Secara mikroskopis, adenoma hipofisis terdiri atas
sel poligonal yang relatif seragam yang tersusun dalam
lembaran, genjel, atau papila. Jaringan ikat penunjang,
atau retikulin, sedikit, sehingga konsistensi lesi
umumnya lunak gelatinosa. Nukleus sel neoplastik
mungkin seragam atau pleomorfik. Aktivitas mitotik
biasanya jarang. Sitoplasma sel konstituen mungkin
asidofilik, basofilik, atau kromofobik, bergantung pada
jenis dan jumlah produk sekretorik di dalam sel, tetapi
relatif seragam di keseluruhan neoplasma.
Monomorfisme sel dan tidak adanya jaringan retikulin
yang signifikan membedakan adenoma hipofisis dari
parenkim hipofisis anterior nonneoplastik (Gbr. 20-5).
Status fungsional adenoma tidak dapat dengan tepat
diperkirakan dari gambaran histologiknya.
Prolaktinoma
Prolaktinoma merupakan adenoma hipofisis hiper-
fungsional yang paling sering ditemukan. Adenoma
ini bervariasi, dari mikroadenoma kecil hingga tumor
besar ekspansif yang menimbulkan efek massa. Pro-
laktin ditemukan di dalam sitoplasma sel neoplastik
dengan teknik imunohistokimia.
Hiperprolaktinemia menyebabkan amenore,
galaktore, hilang libido, dan infertilitas. Karena banyak
manifestasi hiperprolaktinemia (misal, amenore) Iebih
nyata pada perempuan pramenopause daripada laki-
laki atau perempuan pascamenopause, prolaktinoma
808 I BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
biasanya didiagnosis pada usia yang lebih dini pada
perempuan usia subur dibandingkan pada kelompok
pasien lain. Sebaliknya, manifestasi hormonal mungkin
tidak terlalu tampak pada laki-laki dan perempuan
usia lanjut, yang tumornya mungkin tidak mencapai
ukuran cukup besar sebelum menimbulkan gejala
klinis. Hiperprolaktinemia dapat juga disebabkan oleh
k6ndisi selain adenoma hipofisis penghasil prolaktin,
misalnya kehamilan, terapi estrogen dosis-tinggi, gagal
ginjal, hipotiroidisme, lesi hipotalamus, dan obat
penghambat dopamin (misal, reserpin). Selain itu,
setiap massa di kompartemen suprasela dapat meng-
ganggu pengaruh inhibitorik dopamin hipotalamus
pada sekresi prolaktin, sehingga terjadi hiperprolak-
tinemia (d isebu t ju g a efek tnn gkni atau st alk fficf ). Oleh
karena itu, perlu diingat bahwa peningkatan ringnn
prolaktin serum (<200 p,g/L) pada seorang pasien
dengan adenoma hipofisis tidak selalu menunjr"rkkan
neoplasma penghasil prolaktin. Prolaktinoma diterapi
denganbromokriptin, stratu agonis reseptor dopamin,
yang menyebabkan menciutnya neoplasma pada
sebagian besar kasus.
Adenoma Horrnon Pertumbuhan
(Sel Somatotrof)
Neoplasma penghasil CH, termasuk tumor yang
menghasilkan campuran GH dan hormon lain (misai,
prolaktin), merupakan tipe adenoma hipofisis fungsio-
nal kedua tersering. Karena manifestasi klinis kelebih-
an GH mungkin samar, adenoma sel somatotrof
mungkin sudah cukup besar saat pasien datang berobat.
Secara mikroskopis, adenoma penghasil GH terdiri atas
sel bergranula padat atau jarang, dan pewarnaan
imunohistokimia memperlihatkan GH di dalam
sitoplasma sel neoplastik. Juga sering ditemukan
sejumlah kecil pf olaktin imunoreak tif .
Sekitnr 40o/o adenomn sel somatotrof memperlihnt-
kan mutosi pengaktifun poda gen GNAS1 di kromosom
20q13, ynng mengkode sebttnh subunit a protein G
heterodimerik stimulatorik yang dikensl sebngai G,.
Seperti telah diketahui, protein C berperan penting
dalam transduksi sinyai, dan pengaktifan protein G"
dikaitkan dengan peningkatan enzim intrasel adenil-
siklase dan produknya, adenosin monofosfat siklik
(cAMP). AMP siklik bekerja sebagai stimulan mitogenik
kuhtbagi somatotrof hipofisis. Oleh karena itu, mutasi
G}'/AS1 yang secara terus-menerus mengaktifkan sub-
unit G," menyebabkan proliferasi sel dan pembentukan
cAMP secara terus-menerus. Baru-baru ini dibuktikan
bahwa GIJASI adalah suatu imprinted gene (yaitu
diekspresikan secara monoalel di hipofisis normal) dan
bahwa "loss of imprinting" (ekspresibialel) sering terjadi
saat tumorigenesis (Bab 7).
Jika adenoma penghasil GH terjadi sebelum epifisis
menutup, seperti pada anak prapubertas, kadar GH
yang berlebihan menyebabkan gigantisme. Hal ini
ditandai dengan peningkatan umum ukuran tubuh
serta lengan dan tungkai yang memanjang berlebihan.
Jika peningkatan kadar GH ini menetap, atau terdapat,
setelah penutupan epifisis, pasien mengalami ckro-
megnli, yang pertumbuhannya terutama terjadi pada
jaringan lunak, kulit, dan visera, serta pada tulang
wajah, tangan, dan kaki. Membesarnya rahang
menyebabkan rahang menonjol (prognatisme), disertai
pelebaran wajah bagian bawah dan merenggangnya
gigi-geligi. Tangan dan kaki membesar, dengan jari
melebar seperti sosis. Dalam praktik, sebagian besar
kasus gigantisme juga disertai oleh tanda akromegali.
Kelebihan GH juga dapat disertai oleh beberapa
gangguan, termasuk gangguntl tolersnsi terhndap
glttkosn dan diabetes melitus, kelemnhqn otot generol-
isata, hipertensi, nrtritis, osteoporosis, dan gagal
jnntung kongestif. Prolaktin dapat ditemukan pada
sejumiah adenoma penghasil GH dan pada sebagian
kasus mrrngkin dibebaskan daiam jumlah memadai
sehingga menimbulkan gejala dan tanda hiper-
prolaktinemia.
Adenoma Sel Kortikotrof
Sebagian besar adenoma kortikotrof berukuran kecil
(mikroadenoma) saat didiagnosis, meskipun sebagian
tumor mungkin sangat besar. Adenoma ini terwarnai
positif dengan pewarna periodic ncid-Schiff (PAS)
karena glikosilasi molekui prekursor adrenokortiko-
tropik (ACTH). Seperti pada kasus hormon hipofisis
lain, granuia sekretorik dapat dideteksi dengan metode
imunohistokirnia. Dengan mikroskop elektron, granula
tampak sebagai granula padat-elektron terbungkus
membran yang garis tengahnya sekitar 300 nm.
Adenoma kortikotrof mungkin asimtomatik atau
menyebabk an hiperkor tisolisme (juga d ikenal sebagai
sindrom CtLshing) karena efek stimulatorik ACTH pada
korteks adrenal. Sindrom Cushing (dibahas secara lebih
rinci pada penyakit kelenjar adrenal) dapat disebabkan
oleh beragam penyakit selain neoplasma hipofisis
penghasil ACTH. Jika hiperkortisolisme disebabkan
oleh produksi berlebihan ACTH oleh hipofisis,
prosesnya disebut penyakit Cushing karena merupa-
kan pola hiperkortisolisme yangpertama kali diuraikan
oleh Dr. Harvey Cushing. Adenoma kortikotrof besar
yang secara klinis agresif mungkin timbul pada pasien
setelah pengangkatan kelenjar adrenal melalui
pembedahan untuk mengobati sindrom Cushing.
Keadaan ini, yang dikenal sebagai sindrom Nelson,
terjadi pada sebagian besar kasus karena hilangnya
efek inhibitorik kortikosteroid adrenal pada mikro-
adenoma kortikotrof yang sebelumnya sudah ada.
Karena pada pasien sindrom Nelson tidak terdapat
adrenal, tidak terjadi hiperkortisolisme. Pasien
mengalami efek massa dari tumor hipofisisnya. Selain
iLu, karena ACTH disintesis sebagaibagian prohormon
yang lebih besar yang mencakup melanocyte-stimulat-
ing hormone (MSH), mungkin juga terjadi hiper-
pigmentasi.

Neoplasma Hipofisis Anterior
Lainnya
Pada sejumlah signifikan adenoma hipofisis, tidak
ditemukan produk hormon di dalam sel neoplastik
dengan teknik imunohistokimia; tumor ini disebut
sebagai odenomn sel null (null celt adenoma). Tumor
non?ungsional ini membentuk sekitar 20'/, darisemlla
adenoma hipofisis. Siboplasma pada adenoma sel null
sering mengandung banyak mitokondria, sedangkan
granula sekretorik sedi'kit atau tidak ada. Adenorna sel
null biasanya menimbulkan efek massa. Tumor ini juga
mengganggu hipofisis anterior yang tersisa sehingga
dapat terjadi hipopituitarisme.
Adenoma gonndotrof (penghasil ltieinizing hor-
mone [LH] dan follicle-stimulnting harrnone IFSHI)
membentuk 10% hingga 1.5"k dari adenoma hipofisis.
Adenoma ini paling sering didiagnosis pada laki-laki
dan perempuan usia pertengahan. Tumor ini dapat
menyebabkan penurnnan libido pada laki-laki, tetapi
umllmnya tidak menyebabkan kelainan endokrin yang
jelas. Adenoma ini dapat mencapai nkuran cukup besai
sebelum terdiagnosis.
Adenomn tirotrof (penghasil thyroid-stimtLlnting
. prolaktin. Namun, pembesaran fisiologis kelenjar ini
hormone tTSHj) membentuk sekitar I'h dari s"-l,i
adenoma hipofisis dan dapat, walaupun jarang, me-
nyebabkan hipertiroidisme.
_ Adenoma hipofisis dapat mengeluarkan lebih dari
satu hormon. Seperti telah disinggung, adenoma
somatotrof sering mengandung prolaktin imunoreak bif .
Pada sebagian neoplasma, yang disebut ndenomn
campLffan/ terdapat lebih dari satu populasi sel. pada
kasus yang lain, satu jenis sel tampaknya mampu
membenlr-rk lebih dari satu hormon.
Knrsinoms hipofisis sangat jnrnng ditemukan.
Selain perluasan iokal keluar seia tursika, tumor ini
hampir selalu bermetastasis ke ternpat jauh.
HIPOPITUITARISME
Hipofu ngsi hipofisis anterior dapat terjad i jika 7 S%
atau lebih parenkim hipofisis anterior hilang atau msak.
Hal ini dapat bersif at kongenitnl (sangat jarang) atau
terjadi akibat beragam kelainan didapnt yang intrinsik
untuk- hipofisis. Walaupun jarang, penyakit yang
mengganggu penyalura n hormone -r ele asin g fact or dari
hipotalamus, misalnya tumor hipotalamus, juga dapat
menyebabkan hipofungsi hipofisis anterior. Hipo-
pituitarisme yang disertai oleh tondn-tnndn disfungsi
hipofisis posterior dslsm bentuk diabetes insipidus
(lihat seianjutnya) Lrsmpir selalu disebqbknn oleh
kelninnn hipotalamus. Sebagian besar kasus
hipofun$si hipofisis anterior disebabkan oleh hal
berikut:
I Adenoma hipofisis nonsekretorik
I Nekrosis iskemik hipofisis
r Abhsi hipofisis oleh pembedahan atau radiasi
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 809
Penyebab lain hipofungsi hipofisis anter"ior yang
lebih jarang adaiah empty selin synrlrorzi:, lesi pe-
radangan seperti sarkoidosis a Lau Lr-rberku losis, tra Ll ma,
dan neoplasma metastatik vang mengenai hipofisis.
Adenomn hipofisis nonsekretorik dapat mer-rekan
dan mengganggu hipofisis anterior sedemikian se-
hingga terjadi hipopitr-ritarisme. Hal ini dapat terjadi
akibat pembesaran perlahan adenoma atalr pembesar-
an mendadak tumor akibat perdarahan akut (apopleksi
hipofisis).
Nekrosis iskemik hipofisis anterior merupakan
penyebab penting insufisiensi hipofisis. Secara umlrm,
hipofisis anterior cukup dapat menoleransi gangglran;
hilangnya sampai sepamh dari parenkim hipofisis
anterior masiir belum menimbulkan gejala klinis.
Namun, pada kerusakan hipofisis anterior yang lebih
luas (misal, 75o/,t atau lebih) timbul gejarla dan tanda
hipopituitarisrne. Sindrom Sheehnn, atau nekrosis
pascapartum hipofisis anterior, merupakan bentr-rk
tersering nekrosis iskemik hipofisis anterior vang
secara klinis signifikan. Selama kehamilan, hipofisis
anterior mengalami pembesaran cr_rkup bermakna
karena meningkahrya jumlah dan ukuran sei penghasil
tidak disertai oleh peningkatan pasokan dar;rh dari
sistem vena porta yang bertekanan rendah. Oleh kare.na
itu, kelenjar yang membesar ini ra\,vail inengalami
cedera iskemik pada pasien yang nrengalami perdarah-
an atar-r hipotensi bermakna selama masa peripartum.
Hipofisis posterior, karena menerima darah secara
langsung dari cabang arteri, jauh lebih kecil ke,
mungkinannya mengalami cedera iskemik dalam
keadaan ini sehingga biasanya tidak terpengarnh.
Nekrosis hipofisis yang secara klinis bermakna 1'uga
dapat ditemukan pada keadaan selain kehamilan,
termasuk koagulasi intravaskular diseminata, anemia
sel sabit, peningkatan tekanan intrakranial, cedera
traumatik, dan syok apa plln sebabnya. I(elerrjar vang
tersisa menciut dan mengalami fibrosis (Gbr" 20-6).
"Sela yang kosong" dapat terjadi akibat semlla
keadaan yang merrisak sebagian atan seluruh keienjar
hipofisis. Istilah empty selln syndronc digunakan
untuk menjelaskan sela tursika yang membesar dan
kosong akibat herniasi kronis rllang subaraknoid ke
dalam sela tursika. Pada para pasien ini, terdapat defek
di diafragma sela sehingga araknoid dan cairan
serebrospinalis mengalami herniasi ke dalam sela. Hal
ini menyebabkan sela membesar dan hipofisis iertekan.
Secara klasik, pasien biasanya adalah perempLran
kegemukan dengan riwayat kehamilan mr-rltipel. Entpty
selln syndronre dapat menyebabkan ganggLlan lapang
pandang dan kadang kelainan endokrin, terutama
tLiperprolaktinemia akibat gangguan pengarurh
inhibitorik hipotalamus ("efek tangkai"). Walaupun
iarang, keadaan ini dapat menyebabkan hipopituita-
risme generalisata karena cukup banyak tersisa
parenkim yang masih berfungsi.
Gambaran klinis hipofungsi hipofisis anterior
berganLLrng pada hormon (-hormon) spesif.ik yang tidak
810 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Gambar 20-6
,4. Gambaran sela tursika pada seorang pasien yang meninggalakibat insufisiensi hipofisis kronis. Sebuah potongan kecilsisa hipofisis
dapatterlihat menonjol dari dinding posteriorsela (bawah). B. Fotomikrograf sisa hipoflsis anterioryang tampakdiA. Sebagian besar
kelenjar telah diganti oleh jaringan fibrosa padat, kecuali beberapa sisa sel.
ada. Anak dapat mengalami kegagalan pertumbuhan
(cebol hipofisls) akibat defisiensi CH. Defisiensi
gonadotropin atau GnRH menyebabkan amenore dan
inJertilitas pada perempr"ran dan penumnan libido,
impotensi, dan hilangnya rambut pubis dan ketiak pada
laki-laki. Defisiensi TSH dan ACTH masing-masing
menyebabkan gejala hipotiroidisme dan hipoadre-
nalisme, dan dibahas kemudian pada bab ini. Defi-
siensi prolaktin menyebabkan kegagalan laktasi
pascapartum. Hipofisis anterior juga merupakan
sumber melnnocyte-stimtLlating hormone (MSH), yang
disintesis dari molekul prekttrsor yang sama yang
menghasilkan ACTH; oleh karena itu, salah sabr-r mani-
festasi hipopituitarisme adalah pucat akibat hilangnya
efek stimulatorik MSH pada melanosit.
SINDROM HIPOFISIS
POSTERIOR
Hipofisis posterior, atau neurohipofisis, terdiri atas
sel glia yang telah mengalami modifikasi (disebttt
pituisit) dan prosesus akson yang berjalan dari badan
sel saraf di nukleus supraoptikus dan paraventrikel
hipotalamus. Neuron hipotalanus menghasilkan dua
peptida: hormon antidiuretik (ADH) dan oksitosin.
Keduanya disimpan dalam terminal akson di neuro-
hipofisis dan dibebaskan ke dalam sirkulasi sebagai
i:r::-:;.-::::r-1 :=:
'::'--.::::i:J! : l.G
-:
::=:===-=J=r= !
:+-:-::'.===i-.
'::a-.f=:-,"e*.
respons terhadap rangsangan yang sesrrai. Oksitosin
merangsang kontraksi otot polos ttterus hamil dan otot
polos yang mengelilingi duktus laktiferus kelenjar
mamaria. Kelainan sintesis dan pengeluaran oksitosin
belum pemah dilaporkan menyebabkan kelainan klinis
yang signifikan. Sindrom hipofisis posteriol yang
secara klinis penting adalah yang melibatkan ADH.
Sindrom tersebut mencakup dinbetes insipidtLs dan
sekresi ADH ynng terlnlu tinggi (secretion of innppro-
priately high leaels of ADH )"
ADH adalah suatu homon nonapeptida yang
disintesis terutama dalam nukletts supraoptikus. ADH
dibebaskan dari terminal akson di neurohipofisis ke
dalam sirkulasi Llmum sebagai respons terhadap
sejumlah rangsangan yang berbeda-beda, termasuk
peningkatan tekanan onkotik plasma, peregangan
atrium kiri, olahraga, dan keadaan emosional tertentr.r.
Hormon bekerja pada duktus koligentes ginjal untuk
meningkatkan resorpsi air bebas. Defisiensi ADH
menyebabkan diabetes insipidrLs, suatu keadaan yang
ditandai dengan pengeluaran urine berlebihan (poli-
uria) akibat ketidakmampuan ginjal menyerap dengan
benar air dari urine. Diabetes insipidus dapat terjadi
akibat berbagai proses, termastik trauma kepala, neo-
plasma, peradangan hipotalamus dan hipofisis, serta
akibat tindakan bedah yang melibatkan hipotalamus
atau hipofisis. Keadaan ini kadang-kadang timbul
spontan ("idiopatik") tanpa disertai penyakit yang

mendasari. Diabetes insipidus akibat defisiensi ADH
disebut sebagai sentral, untuk membedakannya
dengarr diabetes insipidus nefrogenilc akibat tidak
responsifnya tubulus ginjal terhadap ADH dalam
darah. Cambaran kiinis keduanya serupa dan berupa
ekskresi urine encer dalam jumlah besar disertai berat
jenis yang terlalu rendah. Natrium serum dan osmola-
litas rfieningkat, karena pengeluaran air bebas dalam
jumlah besar melaiui ginjal, sehingga timbul rasa haus
dan polidipsia. Pasien yang dapat minum air umum-
nya dapat mengompensasi pengeluaran urine; pasien
yang tidak sadar, tidak dapat bangun, atau terhambat
dalam memperoleh air, dapat mengalami dehidrasi
yang mengancam nyawa.
T
I
I Tiroid
Kelenjar tiroid memiliki strukturberlobus dua dibawah
dan di depan laring. Kelenjar berkembang dari suatu
evaginasi epitel faring yang turun ke posisi normalnya
di leher anterior. Pola penurunan ini menjelaskan
jaringan tiroid yang kadang-kadang terletak di posisi
atipikal, misalnya di pangkal lidah. Tiroid terdiri atas
folikel yang rlmumnya sferis, dilapisi oleh epitel
kolumnar sampai kuboid rendah, dan terisi oleh koloid
yang banyak mengandung tiroglobulin. Sebagai
respons terhadap TSH yang dikeluarkan oleh tirotrof
di hipofisis anterior, sel epitel folikel tiroid memino-
sitosis koloid dan akhirnya mengubah tiroglobulin
menjadi tiroksin (To) dan triiodotironin (Tr) dalam
jumlah yang lebih sedikit. Tn dan T. dibebaskan ke
dalam sirkulasi sistemik, keduanya berikatan secara
reversibel dengan protein plasmauntuk diangkut ke
jaringanperifer. T, danT,, yang tidak terikat ("bebas")
berinteraksi dengan reseptor intrasel dan akhirnya
menyebabkan peningkatan metabolisme karbohidrat
dan lemak serta merangsang sintesis protein pada
beragam tipe sel. Efek netto proses ini adalah me-
ningkatnya laju metabolik bnsal (basal metnbolic rate,
BMR). Kelenjar tiroid juga mengandung suatu populasi
sel parafolikel, atau sel"C", yang menyintesis dan
mengeluarkan hormon kalsitonin. Hormon ini me-
ningkatkan penyerapan kalsium oleh tulang dan
menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas. Penyakit
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 811
Pada syndrome of inapproprinte ADH (SIADH) se-
cretiln, kelebihan ADH disebabkan oleh sejumlah
penyakit ekstra- dan intrakranial. Kelainan ini me-
nyebabkan resorpsi air bebas dalam jumlah berlebihan
sehingga terjadi hiponatremia. Penyebab tersering
SIADH adalah sekresi ADH ektopik oleh neoplasma
ganas (terutama karsinoma sel kecil paru), penyakit
nonneoplastik paru, dan cedera lokal pada hipo-
talamus dan/atau neurohipofisis. Gambaran klinis
SIADH didominasi oleh hiponatremia, edema
serebrrlm, dan disfungsi neurologik. Meskipun air
tubuh total meningkat, volnme darah tetap normal dan
tidak teqadi edema perifer.
pada tiroid mencakup kondisi yangberkaitan dengan
pengeluaran berlebihan hormon tiroid (hipertiroid-
isme), kondisi yang berkaitan dengan defisiensi
hormon tiroid (hipotiroidisme), dan lesi massa pada
tiroid. Pertama, akan dijelaskan gambaran Llmlrm
hipertiroidisme dan hipotiroidisme kemudian dibahas
penyakit spesifik pada tiroid.
HIPERTIROIDISME
Tirotoksikosis adalah keadaan hiperme tabolik yang
disebabkan oleh meningkatnya kadar \ dan T,, bebas"
Karena terutama disebabkan oleh hiperfringsi kelenjar
tiroid, tirotoksikosis sering disebut sebagai hiper-
tiroidisme. Namun, pada keadaan tertentu, peningkat-
an tersebut berkaitan dengan pengeiuaran berlebihan
hormon tiroid yang sudah jadi (misal, pada iiroiditis)
atau yangberasal darisumber di luar tiroid, danbukan
karena hiperfungsi kelenjar (Tabel 20-2). OIeh knrena
itu, sebenarnyn, hipertiroidisme hnnyalah salnh ssttL
(walnuputt yang tersering) lcategori tirotolcsihosis.
Dengan penolakan ini, kita akan mengikuti kebiasaan
umum yang mengartikan sama hipertiroidisme dan
tirotoksikosis.
Gambaran klinis tirotoksikosis bembah-ubah dan
mencakup baik perubahan yang disebut sebagai
 812 f BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Tabel 2A-2. PENYEBAB TIROTOKSIKOSiS
Jertaitan dengan Hiperliroidisme
Primer
Penyakit Graves
Gondok multinodular hiperfungsional ('loksik")
Adenoma hiperfungsional ("toksik")
Sekunder
Adenoma hipofisis penghasil hormon perangsang tiroid
(arang).
Tidak Berkaitan dengan Hipertiroidisme
Tiroiditis granulomatosa subakul (nye rl
Tiroiditis limfositik subakut (tid a k nyeri)
Struma ovarii (teratoma ovarium dengan tiroid ektopik)
Tirotoksikosis palsu (asupan tiroksin eksogen)
*Berkartan
dengan peningkatan hormon perangsang tiroid; semua
penyebab lain tirotoksikosis berkaitan dengan penurunan
hormon perangsang tiroid.
keodnnn hipermetabolik aklbat kelebihan hormon tiroid
mauplrn perubahan yang berkaitan dengan nktiaitss
berlebihan sistem sarnf simpntis'.
a Gejnlnkonstittrsi: kulit pasien tirotoksik cenderung
lunak, hangat, dan kemerahan; pasien sering tidak
tahnn pnnas dan banyak berkeringat. peningkatan
aktivitas simpatis dan hiperme tabolisme menyebab-
kan penurtrnan bernt ualntLptLn nnfsu maknn
meningkat.
f Snluran cerna: stimulasi usus menyebabkan hiper-
motilitas, malabsorpsi, d an diare.
Gambar 20-7
Pasien dengan hiperliroidisme. Tabpan yang lebardan melotot, akibat
akiivitas bedebihan sistem saraf simpatis, adalah salah satu gambar-
an penyakit ini. Pada penyakit Graves, yang merupakan salah satu
penyebab terpenting hipertiroidisme, akumulasi jaringan ikat longgar
di belakang orbita juga memperberat penonjolan bola mata.
t lanttmg: palpitasi dan tSkikardia sering terjadi;
pasien lanjut usia dapat mengalami gagal jantlrng
kongestif akibat bertambah parahnya penyakit
jantung yang sudah ada.
J NettomtLskultLs: pasien sering mengalami kecemas-
an, tremor, dan iritabiiitas. Hampir50% mengalami
kelemahan otot proksimal (miopati tiroid).
I Mnnifestasi matn: iatapan yang lebar dan melotot
serta kelopak mata membuka akibat stimulasi ber-
iebihan saraf simpatis terhadap otot levator palpebra
superioris (Gbr. 20-7). Namun, oftnlmopnti tiroid
sejati yang disertai dengan proptosis adalah
gambaran yang hanya ditemukan pada penyakit
Graves.
I Thyroid storm digvnakan unttik menamai onsei
hipertiroidisme yang parah dan akut. Penyakit ini
paling sering ditemukan pada pasien yang sudah
mengidap penyakit Graves (dibahas kemudian),
mungkin akibat peningkatan mendadak kadar
katekolamin, seperti yang dapat ditemukan pada
keadaan stes. Thyroid storm adalah kedaruratan
medis: cukup banyak pasien yang tidak diobati
meninggal akibat aritmia jantung.
I Hipertiroidisme npntetik mengaclt pada tirotoksi-
kosis yang terjadi pada orang lanjr.rt usia; pada usia
tua, berbagai penyakit yang sudah ada mungkin
meredam gejala khas kelebihanhormon tiroid yang
biasanya terlihat pada pasien berusia lebih muda.
Diagnosis tirotoksikosis pada para pasien ini sering
ditegakkan sewaktu pemeriksaan laboratorium
untuk penurunan berat badan atau memburuknya
penyakit kardiovaskular yang tidak diketahui
sebabnya.
Diagnosis hipertiroidisme didasarkan pada
gambaran klinis dan data laboratorium. PenguktLran
konsentrasi TSH dengan menggunaknn peffieriksaan
TSH ynng sensitif merupckntt sotu,satunyn uji pennpis-
an ysng paling bermonfant untuk hipertiroidisme
karena kadar TSH menlrrun, bahkan pada stadir-rm
paling awal, saat penyakit mungkin masih subklinis.
Pada kasus hipertiroidisme terkait hipofisis atau
hipotalamus (sekunder) yang jarang, kadar TSH nor-
mal atau meningkat. Kadar TSH yang rendah biasanya
dipastikan dengan pengukuran T, bebas, yang
diperkirakan meningkat. Kadang ditemukan pasien
yang hipertiroidismenya terutama disebabkan oleh pe-
ningkatan kadar T, darah (toksikosis Tr). Pada kasus
ini, kadar T. bebas mungkin memrrun dan pengukuran
langsiingT, senim mungkin bei-manl';at. Seielah diag-
nosis tirotoksikosis dipastikan dengan kombinasi
pemeriksaan TSH dan kadar hormon tiroid bebas,
selanjutnya pemeriksaan penyerapan yodium radio-
aktif oleh kelenjar tiroid sering bermanfaat untuk
menentukan etiologi. Sebagai contoh, mungkin terjadi
peningkatan penyerapan secara difus di selnruh
kelenjar (penyakit Graves), peningkatan penyerapan
di sebuah nodul (adenoma toksik), atau penurunan
penyerapan (tiroiditis).

Tabel 20-3. PENYEBABHIPOTIROIDISME
Primer
Pascaablasi (setelah pembedahan atau terapi yodium radioaktif)
Hipotiroidisme idiopatik primer
Tiroiditis Hashimoto.
Defisiensi yodium*
Defek biosintetik kongenital (gondok dishormonogenetik)-
Sekunder
Kegagalan hipofisis atau hipotalamus fiarang)
-Menyebabkan pembesaran
tiroid ("hipotiroidisme goitrosa").
HIPOTIROIDISME
Hipo tiroidisme disebabkan oleh kelainan s truktural
atau fungsional yang mengganggu pembentukan
hormon tiroid dalam jumlah memadai. Seperti pada
kasus hipertiroidisme, penyakit ini kadang dibagi
menjadi kategori primer dan sekunder, bergantung
pada apakah hipotiroidismenya disebabkan oleh
kelainan intrinsik pada kelenjar tiroid atau akibat
penyakit hipotalamus atau hipofisis (Tabel 20-3).
Gambaran klinis hipotiroidisme adalah kretinisme
dan miksedema. Kretinisme adalah hipotiroidisme
yang terjadi pada masa bayi atau masa anak awal.
Dahulu, penyakit ini cukup sering ditemukan di bagian
dunia tempat terjadi endemi defisiensi yodium dari
makanan, termasuk di Himalaya, Cina daratan, Afrika,
dan daerah pegunungan lainnya. Saat ini penyakit
tersebut sudah jauh berkurang karena suplementasi
makanan dengan yodium yang meluas. Walaupun
jarcng, kretinisme juga dapat terjadi akibat kelainan
metabolisme bawaan (misal, defisiensi enzim) yang
mengganggu biosintesis hormon tiroid (kretinisme
sporadik). Gambaran klinis kretinisme adalah ganggu-
an perkembangan sistem tulang dan snsunan saraf
pusat, disertai retardasi mental berat, tubuh pendek,
wajah kasar, iidah menonjol, dan hernia r"rmbilikalis.
Keparahan gangguan mental pad a kre tinisme tampak-
nya dipengaruhi secara langsung oleh saat terjadinya
defisiensi tiroid dalam rahim. Pada keadaan normal,
hormoh ibu, termasuk T, dan Tn, menembus plasenta
dan sangat penting bagi perkembangan otak j anin. Jika
terdapat defisiensi tiroid ibu sebelum kelenjar tiroid
janin terbentuk, retardasi mentalnya parah. Sebaliknya,
penurunan hormon tiroid ibu pada tahap kehamilan
lebih lanjut, setelah tiroid janin terbentuk, masih me-
mungkinkan perkembangan otak janin yang normal.
Hipotiroidisme yang teqadi pada anak yang lebih
dewasa atau orang dewasa menyebabkan keadaan
yang disebut miksedema. Miksedema, atau penyakit
Culi, pertama kali dikaitkan dengan disfungsi tiroid
pada tahun 1873 oleh Sir William Gull dalam sebuah
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 813
makalah yang membahas terjadinya "keadaan kretinoid"
pada orang dewasa. Manifestasi miksedema mencakup
apati generalisata dan kelambanan mentai yang pada
tahap awal mirip dengan depresi. Pasien dengan
miksedema tampak lesu, tidak tahan dingin, dan sering
kegemukan. Edema kaya-mukopolisakarida me-
numpuk di kulit, jaringan subkr.rtjs, dan sejumlah or-
gan visera sehingga wajah melebar dan menjadi kasar,
Iidah membesar, dan suara menjadi berat. Motilitas
usrls menlrrun sehingga terjadi konstipasi. Sering
terjadi efusi perikardium; pada tahap selanjutnya,
jantung membesar dan mu ngkin timbul gagal janlLrng.
Evaluasi laboratorium berperan vital dalam diag-
nosis kasus yang dicirrigai hipotiroidisme karena sifat
gejala yang nonspesifik. PengtLktrrnn ksdnr TSH se-
rLrffi merupokan ttji pennpisnn pnling sensitif tLntuk
penyakit ini. Kadar TSH meningkat pada hipo-
tiroidisme primer akibat hilangnl,a inhibisi umpan-
balik terhadap pembentukan TRH dan TSH masing-
masing oleh hipotalamus dan hipofisis. Kadar TSH
tidak meningkat pada pasien dengan hipotiroidisme
yang disebabkan oleh penyakit hipotalamus atau hipo-
fisis primer. Ksdar T, menu"tut pada pasien dengan
hipotiroidisme, apa pun sebabnya.
PENYAKIT GRAVES
Pada tahun 1835, Robert Graves melaporkan
pengamatannya pada sriatlr penyakit yang ditandai
dengan "palpitasi yang lama dan hebat pada perem-
plran" disertai pembesaran kelenjar tiroid. Penynkit
Grnaes ndnlnh penyebab tersering hipertiroidisme
endogen. Penyakit ini ditandai dengan trias mani-
festasi:
a Tirotoksikosls akibat pembesaran difus tiroid yang
hiperfungsional terjadi pada semua kasus.
f Oftnlmopafi infiltratif yang menyebabkan eksof-
talmos terjadi pada hampir 40% pasien.
. Dermopstl infiltratif lokal (kadang-kadang disebut
miksedema prntibin) ditemukan pada sebagian kecil
pasien.
Penyakit Graves timbul terutama pada orang
dewasa muda, dengan insidensi puncak antara usia
20 dan 40 tahun. Perempuan terkena tujuh kali lebih
sering daripada laki-laki. Peningkatan insidensi
penyakit Graves ditemukan pada keluarga dari pasien,
dengan angka concordnnce 50% pada kembar identik.
Timbulnya penyakit ini berkaitan erat dengan pewaris-
an antigen ieukosit manusia (HLA)-DR3.
Patogenesis. Penyakit Craves adalah suatu
gangguan autoimun; pada gangguan tersebut terdapat
beragam autoantibodi dalam serlrm. Antibodi ini
mencaktrp antibodi terhadap reseptor TSH, peroksisom
tiroid, dan tiroglobulin; dari ketiganya, reseptor TSH
ndnlnh autonntigen terpenting yang mcnyebnbknn
terbentuknya antibodi; efek antibodi yang dibentuk
berbeda-beda, bergantung pada epitop reseptor TSH
 814I BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

mana yang menjadi sasarannya. Sebagai contoh, salah
satu antibodi, yang disebut thyroid-stimtLlnting immtL-
noglobulin (TSI), mengikat reseptor TSH untuk
merangsang jalur adenilat siklase/AMP siklik, yang
menyebabkan peningkatan pembebasan hormon tiroid.
Golongan antibodi yang lain, yang juga ditujukan pada
rgseptor TSH, dilaporkan menyebabkan proliferasi
epitel folikel tiroid (thyr oid groruth-stimtilntin g i mm u -
noglobtLlin, atau TGi). Antibodi yang lain lagi, yang
disebu t T S H -b i n din g inhib i t o r im mun o gl ob ul in s (TBII),
menghambat pengikatan normal TSH ke reseptornya
pada se1 epitel tiroid. Dalam prosesnya, sebagian
bentLrk TBII bekerja mirip dengan TSH sehingga teqadi
stimulasi aktivitas sel epitel tiroid, sementara bentuk
yang lain menghnmbat fungsi sel tiroid. Tidak jarang
ditemukan secara bersamaan imunoglobulin yang
merangsang dan rnengL.ambat dalam serltm pasien
yang sama/ suatu temuan yang dapat menjelaskan
mengapa sebagian pasien dengan penyakit Graves
secara spontan mengalami episode hipotiroidisme.
Meskipun peran antibodi sebagai penyebab pe-
nyakit Graves tampaknya sudah dipastikan, apa yang
menyebabkan sel B menghasilkan autoantibodi tersebut
masih beium jelas. Tidak diragukan lagi bahwa sekresi
antibodi oleh sel B dipicu oleh sel T penolong CD4+,
yang banyak di antaranya terdapat di dalam kelenjar
tiroid. Sel T penolong intratiroid juga tersensitisasi ke
reseptor tirotropin, dan sel ini mengeluarkan faktor
larut, seperti interferon-y dan faktor nekrosis tumor.
Faktor ini pada gilirannya memicu ekspresi molekul
HLA kelas II dan molekul kostimulatorik sel T pada sel
epitel tiroid, yang memungkinkan antigen tiroid tersaji
ke sel T lain. Hal inilah yang mungkin mempertahan-
kan pengaktifan sel spesifik-reseptor TSH di dalam
tiroid. Sesuai dengan sifat utama pengaktifan sel T
penolong pada autoimunitas tiroid, penyakit Graves
memperlihatkan keterkaitan dengan alel HLA-DR
tertenftr dan polimorfisme antigen 4 limfosit T sitotoksik
(CTLA-4). Pengaktifan CTLA-4 dalam keadaan normal
meredam respons sel T, dan mungkin sebagian alei
mengizinkan pengaktifan sel T yang tak terkendali
terhadap autoantigen.
Kemungkinan besar ar"i toantibodi terhadap reseptor
TSH juga berperan dalam timbulnya oftnlmopoti
infiltratif yang khas untuk penyakit Graves.
Dipostulasikan bahwa jaringan terLentu di luar tiroid
(misal, fibroblas orbita) secara aberan mengekspresikan
reseptor TSH di permukaannya. Sebagai respons
terhadap antibodi antireseptor TSH di darah dan
sitokin lain dari milieu lokal, fibroblas ini mengalami
diferensiasi menuju adiposit matang dan juga me-
ngeluarkan glikosaminoglikan hidrofilik ke dalam
interstisium; keduanya berperan menyebabkan pe-
nonjolan orbita (eksoftalmos) pada oftalmopati Graves.
Mekanisme serupa diperkirakan bekerja pada dermo-
pati Graves, dengan fibroblas pratibia yang me-
ngandung reseptor TSH mengeluarkan glikosamino-
glikan sebagai respons terhadap stimulasi autoantibodi
dan sitokin.
Gnnggunn stLtoimtLn pndn tiroid membentulc suattt
kontinuum dengnn penynkit Graaes, yang ditandni
dengnn hiperfungsi tiroid, terletnk di sntu ekstrem, dsn
penynkit Hashimoto, ynng bermnnifestasi sebogai
hipotiroidisnte, menempnti ekstrem ynng loin. Antibodi
terhadap antigen tiroid sering ditemr-rkan pada kedua-
nya, tetapi epitop spesifiknya berbeda sehingga
konsekuensi fungsionalnya juga berbeda. Tidaklah
mengejutkan bahwa terdapat juga unsur tumpang-
tindih dalam gambaran histologik di antara berbagai
penyakit tiroid autoimun (yang paling khas, infiltrat
sel limfoid intratiroid yang mencolok disertai pem-
bentukan pusat germinativum, lihat selanjutnya). Pada
kedua penyakit, frekuensi penyakit autoimun lain,
misalnya lupus eritematosus sistemik, anemia pernisiosa,
diabetes tipe I, dan penyakit Addison meningkat.
MORFOLOGI
Pada kasus penyakit Graves yang tipikal, kelenjar tiroid
membesar secara difus akibat adanya hipertrofi dan
hiperplasia difus sel epitel folikel tiroid. Kelenjar
biasanya lunak dan licin, dan kapsulnya utuh. Secara
mikroskopis, sel epitel folikel pada kasus yang tidak
diobati tampak tinggi dan kolumnar serta lebih ramai
daripada biasa. Meningkatnya jumlah sel ini menyebab-
kan terbentuknya papila kecil, yang menonjol ke dalam
lumen folikular (Gbr. 20-8). Papila ini tidak memiliki inti
fibrovaskular, berbeda dengan yang ditemukan pada
karsinoma papilar. Koloid di dalam lumen folikel tampak
pucat, dengan tepi berlekuk-lekuk. lnfiltrat limfoid,
terutama terdiri atas sel T dengan sedikit sel B dan sel
plasma matang, terdapat di seluruh interstisium; pusat
Gambar 20-8
Fotomikrograf kelenjar yang mengalami hiperplasia difus pada
penyakit Graves. Folikel dilapisi oleh epitel tinggi kolumnar. Sel epitel
yang berdesakan dan membesar ini menonjol ke dalam lumen folikel.
Sel ini secara aktif menyerap koloid di tengah folikel sehingga tepi
koloid tampak cekung.

germinativum sering ditemukan. Terapi praoperasi
mengubah morfologi tiroid pada penyakit Graves.
Sebagai contoh, pemberian yodium praoperasi me-
nyebabkan involusi epitel dan akumulasi koloid akibat
terhambatnya sekresi tiroglobulin; jika terapi dilanjutkan,
kelenjar mengalami fibrosis.
Kelainan di jaringan ekstratiroid adalah hiperplasia
limfdid generalisata. Pada pasien dengan oftalmopati,
jaringan orbita tampak edematosa akibat bdanya
glikosaminoglikan hidrofilik. Selain itu, terjadi infiltrasi
oleh limfosit, teruta.ma sel T. Otot orbita mengalami
edema pada awalnya tetapi kemudian mengalami fib-
rosis pada perjalanan penyakit tahap lanjut. Dermopati,
jika ada, ditandai dengan menebalnya dermis akibat
pengendapan glikosaminoglikan dan infiltrasi limfosit.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis penyakit
Graves mencakup gambaran yang umum ditemukan
pada semua bentuk tirotoksikosis (dibahas sebelum,
nya); serta gambaran yang khas untuk penyakit Graves:
hiperplasin diftts tiroid, oftnlmopati, dan dermopoti.
Derajat tirotoksikosis bervariasi dari kasus ke kasus
dan mungkin kadang tidak terlalu jelas dibandingkan
dengan manifestasi lain penyakit. Pembesaran difi-rs
tiroid terdapat pada semua kasus penyakit Graves.
Pembesaran tiroid biasanya iicin dan simetrik, tetapi
kadang-kadang asimetrik. Peningkatan aliran darah
ke kelenjar yang hiperaktif kadang menimbuikan bruil
yang dapat didengar. Aktivitas beriebihan saraf
simpatis menyebabkan pasien menatap dengan lebar
danmelotot serta kelopak mata membuka. Oftalmopati
pada penyakit Graves, seperti telah dijelaskan,
disebabkan oleh kombinasi infiltrasi limfosit,
pengendapan glikosaminoglikan, dan adipogenesis
dalam jaringan ikat orbita sehingga terjadi penonjolan
abnormal bola mata (eksoftalmos). Proptosis mungkin
menetap atau bertambah walaupun tirotoksikosisnva
berhasil diatasi, dan kadang menyebabkan cedera
kornea dan, jika parah, kebutaan. Dermopati, yang
kadang disebut miksedemn pratibia, terdapat pada
sebagian kecil kasus. Kelainan ini biasanya bermani-
festasi sebagai penebalan dan hiperpigmentasi kulit
lokal di aspek anterior kaki dan tungkai bawah.
Temnan laboratorium pada penyakit Graves adalah
peningkatan kadar T. dan T, bebas serta penurltnan
kadar TSH. Karena folikei tiroid terus mendapat
rangsangan dari thy r oid-st imul ating immtLno globul in,
penyerapan yodium radioaktif meningkat dan pe-
mindaian yodium radioaktif memperlihatkan
penyerapan difus yodium.
GONDOK NONTOKSIK DIFUS
DAN GONDOK MULTINODULAR
Gondok, atau pembesaran tiroid, merupakan
penyakit tiroid yang tersering. Penyakit ini endemik di
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 815
bagian tertentu dunia dan juga dapat terjadi secara
sporadik. Baik endemik maupun sporadik, ndanya
gondok mencerminkan gaflggLtnn sintesis hormon
tiroid, yang paling sering disebabkan oleh defisiensi
yodium dalam makanan. Gangguan sintesis hormon
tiroid menyebabkan peningkatan kompensatorik kadar
TSH serum, yang selanjutnya menyebabkan hipertrofi
dan hiperplasia sel folikel tiroid dan, akhirnya, pem-
besaran makroskopik kelenjar tiroid.
Gondok endemik terjadi di daerah yang tanah, air,
dan pasokan makanannya hanya mengandung sedikit
yodir.rm. Kata end emik digunakan jika gondok terdapat
pada lebih d ari\0'k populasi di suatir tempat. Keadaan
ini terutama sering ditemukan di daerah pegrlnllngan
di dunia, termasuk Himalaya dan Andes. Dengan
meningkatnya suplementasi yodium ke dalam makan-
an, frekuensi dan keparahan gondok endemik telah
berkurang secara bermakna. Gondok sporadik lauh
lebih jarang terjadi daripada gondok endemik. Ke-
adaan ini lebih sering ditemukan pada perempuan
daripada laki-1aki, dengan insidensi puncak pada usia
pubertas atan dewasa muda, saat teqadi peningkatan
fisiologik kebutuhan akan tiroksin. Gondok sporadik
dapat disebabkan oieh sejumlah penyakit, termasuk
ingesti zat yang mengganggu sintesis hormon tiroid,
misalnya kalsium dan sa1,.uran yang termasuk golong-
an Brcrssics dan CrtLciferoe (misal, kol, kembang kol,
taoge Brusel, dan lobak cina) yang berlebihan. Pada
kasus yang lain, gondok dapat teqadi akibat defek
herediter enzim yang mengganggu sintesis hormon
tiroid. Namun, pada sebagian besar kasus penyebab
gondok sporadik tidak jelas.
MORFOLOGI
Patogenesis gondok adalah hipertrofi dan hiperplasia
sel folikel tiroid akibat meningkatnya kadar TSH. Pada
sebagian besar kasus, perubahan tersebut pada
awalnya menyebabkan pembesaran difus simetrik
kelenjar (gondok nontoksik difus). Folikel dilapisi oleh
sel kolumnar yang berdesakan, yang mungkin ber-
tumpuk-tumpuk dan membentuk tonjolan serupa
dengan yang ditemukan pada penyakit Graves. Jika
kemudian yodium dalam makanan ditingkatkan, atau
jika kebutuhan hormon tiroid berkurang, epitel folikel
yang terstimulasi tersebut akan mengalami involusi
membentuk kelenjar besar yang kaya koloid (gondok
koloid). Permukaan potongan dari tiroid pada kasus
seperti ini biasanya tampak cokelat sedikit berkilap dan
translusen. Secara mikroskopis, epitel folikel mungkin
hiperplastik pada tahap awal penyakit atau menggepeng
dan kuboidal pada masa involusi. Koloid banyak
ditemukan pada tahap lanjut. Seiring dengan waktu,
episode stimulasi dan involusi yang berulang
menyebabkan pembesaran tiroid yang iregular dan
disebut gondok nodular atau multinodular. Dasar
pembentukan nodul ini masih belum jelas. Hal ini
816 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Gambar 20-9
Gambaran makroskopik gondok nodular. Kelenjar tampak kasar
berbenjol-benjol dan mengandung bagian yang mengalami fibrosis
dan berisi kista.
mungkin berkaitan dengan kemampuan diferensial sel
epitel tiroid normal untuk membelah diri sebagai
respons terhadap TSH. Mungkin variasi potensi
pertumbuhan sel ini dapat menyebabkan terbentuknya
nodul jika terjadi pajanan TSH kadar tinggi yang siklis
dan berkepanjangan.
Pada gondok multinodular, kelenjar memiliki banyak
lobus, asimetrik, dan membesar yang mungkin men-
capai ukuran masif (Gbr. 20-9). Pada permukaan
potongan, tampak nodul iregular yang mengandung
koloid gelatinosa cokelat dalam jumlah bervariasi.
Perubahan regresif cukup sering ditemukan, terutama
pada lesi lama, dan berupa fibrosis, perdarahan,
kalsifikasi, dan pembentukan kista. Gambaran mikro-
skopik adalah folikel kaya koloid yang dilapisi oleh epitel
gepeng inaktif dan daerah hipertrofi dan hiperplasia
epltel folikel, disertai oleh perubahan regresif seperti
telah disebutkan.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis dominan pada
gondok adalah gambaran yang disebabkan oleh efek
massa kelenjar yang membesar. Selain efek kosmetik
mabsa yang besar di leher, gondok juga dapat me-
nyebabkan obstruksi saluran napas, disfagia, dan
penekanan pembuluh besar di leher dan toraks bagian
atas. Pada sebagian kecil pasien, dapat timbul nodul
hiperfungsional ("toksik") di dalam gondok, me-
nyebabkan hipertiroidisme. Keadaan ini, yang dikenal
sebagai sindrom Plttmmer, tidak disertai oleh oftal-
mopati infiltratif dan dermopati seperti penyakit
Graves. Walaupun jarang, gondok dapat disertai tanda
klinis hipotiroidisin e. Gondok juga secara klinis
penting karena dapat menutupi atau rnirip dengan
neoplasia yang tumbuh di tiroid.
TIROIDITIS
Peradangan kelenjar tiroid, atau tjroiditis, dapat
timbul pada beberapa keadaan. Entitas tersering yang
tercakup dalam tiroiditis dapat dibedakan dengan
menggunakan kombinasi dua kriteria: (1) kecepatan
onset atau durasi penyakit (akut, subaknt, atau kronis)
dan (2) respons peradangan yang predominan (poli-
morfonuklens, limfositik, atau granulornatosa). Sebagai
contoh, tiroiditis stLpurntif nkul yang berkaitan dengan
infeksi mikroba dan peradangan polimorfonukleus
cukup jarang ditemukan. Fokus bagian ini adalah
sebagian dari tiroiditis yang relatif sering ditemukan,
mencaknp tiroiditis limfositik kronis (Hashimoto),
tiroiditjs grnnulomntosl stLbnkut (de Qr.rervain), dan
tiroiditis linfositik subnlctLt.
Tiroiditis Limfositik Kronis
(Hashimoto)
Tiroiditis Hnshimoto sdnlsh pentlebnb tersering
hipotiroidisme di Ameriks Seriknt. Penyakit ini adalah
snattr penynkit perndnngan sutoimun pada tiroid;
seperti pada kasus penyakit Gral.es, frekuensi ganSS,ri-
nn mttointwt lnin, seperti lupus eritematosus sistemik
dan artritis rematoid juga meningkat pada pasien
dengan tiroiditis Hashim oto.
Patogenesis. Meskipun terutama disebabkan oleh
gangguan pada sel T, tiroiditis Hashirnoto melibatkan
respons selular dan humoral (Gbr. 20-10):
r Pada awalnya, pengaktifan sel T CD4+ spesifik-
tiroid memicu pembentukan sel T sitotoksik CD8+
dan autoantlbodi. lnfiltrnsi sel T sitotoksik berpe rnn
penting dnlnm destruksi pnrenkim.
r Selain itu, sel B yang tersensitisasi mengehrarkan
antibodi nntireseptor TSH inhibitorik yang meng-
hambat kerja TSH sehingga ikut berperan dalam
hipotiroidisme (ingatiah bahwa antibodi anti-
reseptor TSH juga terbentuk pada penyakit Graves,
tetapi antibodi ini bekerja mirip dengan TSII
sehingga terjad i hipertiroidisme).
r Anfibodi lain dalam sirkulasi (antibodi antitiro-
globulin dan antitiroid peroksidase) mungkin
terbentuk sebagai akibat kemsakan jaringan dan
terpajannya antigen tiroid (yang secara normal
mengalami sekuestrasi) ke sistem imun; antibodi ini
bermanfaat dalam diagnosis tiroiditis Hashimoto,
tetapi kecil kemungkinannya berperan aktif dalam
patogenesis.
r Terdapat lcomponen genetik yang signifikan pada
patogenesis penyakit. Insiderrsi tiroiditis Hashimoto
meningkat pada anggota keh-rarga dekat dari pasien,
dan anggota keluarga yang tidak terkena sering
memiliki autoantibodi tiroid di dalam darah mereka.
Juga ditemukan adanya keterkaitan antara
prevalensi penyakit dan subtipe HLA DR3 dan
DRs.
 BAB 20 SISTEM ENDOKRIN 817
'
Sensitisasi sel T gffi gffiL
-tlg*'
Destruksi .-rl ,,, 1 l
-..ii{.Nl.s!
It.... *i
; G-iiGls- w1$$ srsli6
wl$is.t
....,.. 1.......... r.........
$8$
terhadap antigen tiroid '# EF parenKrm
il

. Epitel tiroid Sel T penolong Sel T

sitotoksik
Hipotiroidisme
I
Aktivitas
antitiroglobulin
antitiroid peroksidase
I

Y
Diagnosis serologi
dan<-
wi
Sel plasma
** Antibodi
I anti+eseptor TSFf
s
s$l
{
1!.

it
1 *]i:
wrl $Si;sr
i.&- lr$
ir\/
Reseptor TSH
Itg

Gambar 20-10

Patogenesis tiroiditis Hashimoto. Pada tiroiditis Hashimoto, selT penolong CD4+ spesifik-tiroid memicu komponen respons autoimun, baik
selular (sel T sitotoksik CDB+) maupun humoral (sel B matang penghasil antibodi). Sel T sitotoksik terutama berperan menyebabkan
kerusakan parenklm, sedangkan sel B mengeluarkan antibodiantireseptorTSH dan antibodi lain. Antibodi antitiroglobulin dan antitiroid
peroksidase kecil kemungkinannya berperan dalam patogenesis, tetapi bermanfaat sebagai penanda serologik penyakit.

Selama fase ini, kadar T, dan Tu bebas meningkat, TSH

MORFOLOGI menurun, dan penyerapan yodium radioaktif ber-
kurang. Sewaktu terjadi hipotiroidisme, kadar Tn d*
Secara makroskopis, tiroid biasanya membesar secara
difus dan simetris, meskipun pada sebagian kasus ter- T. secara progresif mentlrun, disertai peningkatan
jadi pembesaran lokal. Kapsul utuh, dan kelenjar biasa- kompensatorik TSH. Pasien dengan penyakit
nya terpisah jelas dad struktur di sekitarnya. Permukaan Hashimoto berisiko besar mengnlnmi limfoma non-
potongan tampak pucat, abu-abu kecokelatan, padat, Hodgkin sel B di dalam tiroidnya.
dan agak rapuh. Pemeriksaan mikroskopik memper-
lihatkan infiltrasi luas parenkim oleh infiltrat peradangan
mononukleus yang mengandung limfosit kecil, sel Tiroiditis Granulomatosa
plasma, dan sentrum germinativum (Gbr. 20-11 ). Folikel Subakut (de Ouervain)
tiroid atrofik dan pada banyak tempat dilapisi oleh sel
epitel dengan sitoplasma, eosinofilik dan granular yang Tiroiditis granulomatosa subakut, yang juga dikenal
banyak dan disebut sel Hiirthle atau sel oksifil. lni sebagai tiroiditis de Quervain, jauh lebih jarang
adalah respons metaplastik epitel folikel kuboid yang ditemukan dibandingkan dengan penyakit Hashimoto.
pendek terhadap cedera yang terus-menerus; secara Tiroiditis de Quervain paling sering terjadi pada usia
ultrastruktur, sel HUrthle ditandai dengan banyaknya antara 30 dan 50 tahun dan, seperti bentuk lain
mitokondria intrasitoplasma. Jaringan ikat interstisium tiroiditis, lebih sering terjadi pada perempuan daripada
meningkat dan bertambah jumlahnya. Fibrosis tidak laki-laki. Penyebab tidak diketahr"ri. Penyakit ini sering
meluas melewati kapsul kelenjar. Walaupun jarang, tiroid
didahulrri oleh infeksi saluran napas atas, yang meng-
mungkin mengecil dan atrofik akibat fibrosis yang luas.
isyaratkan penyebab z'Irirs.

Gambaran Klinis. Penyakit Hashimoto paling

sering terjadi antara usia 45 dan 65 tahun, dan lebih MORFOLOGI
banyak ditemukan pada perempuan daripada laki-laki,
dengan predominansi perempuan 10:1 hingga 20:1. Kelenjar padat, dengan kapsul utuh, dan mungkin
Penyakit bermanifestasi sebagai pembesaran tiroid membesar secara unilateral atau bilateral. Secara
yang tidak nyeri, biasanya disertai oleh hipotiroidisme. histologis, folikel tiroid tampak mengalami kerusakan,
Pembesaran kelenjar biasanya simetrik dan difus, tetapi disertai ekstravasasi koloid yang memicu infiltrat
polimorfonukleus, yang seiring dengan waktu diganti
pada beberapa kasus pembesarannya bersifat lokal
oleh limfosit, sel plasma, dan makrofag. Koloid yang
sehingga menimbulkan kecurigaan adanya neoplasma.
keluar tersebut memicu reaksi granulomatosa disertai
Hipotiroidisme terjadi secara perlahan, tetapi hal ini banyak sel raksasa, yang sebagian mengandung
juga dapat didahului oleh tirotoksikosis transien fragmen koloid. Penyembuhln terjadi dengan mereda-
("hashitoksikosis") akibat kerusakan folikel-folikel nya peradangan dan fibrosis.
tiroid disertai pembebasan sekunder hormon tiroici.
 818 r BAB 20 STSTEM ENDOKRIN
Gambar 20-11
Fotomikrograf tiroiditis Hashimoto. parenkim tiroid mengandung
infiltrat limfosltik padat dengan sentrum germinativum. Juga tampak
sisa folikel tiroid dilapisi oleh sel Hurlhle yang sangat eosinofilik.
Garnbaran Klinis. Onset tiroiditis benttrk irri
sering akut, ditandai dengan ntleri di leher (terutama
saat menelan), demam, malaise, dan pembesaran
tiroid
yang bervariasi. Dapat teqadi hipertiroidisme transien,
seperti pada kasus tiroiditis lainnya, akibat kerlLsakan
folikel tiroid dan dibebaskannya hormon tiroid yang
berlebihan Uji fungsi tiroid memberi hasil s".,-,pi
dengan vang ditemukan pada tirotoksikosis yang
disebabkan oleh bentuk lain tiroiditis. Hitung ler_ikosit
dan lajr-r endap darah meningkat. Seiring dengan
perkembangan penyakit dan destruksi kelenjar, dapai
muncul fase hipotiroid transien. penyakit biasanya
swasirna, sebagian besar pasien kembali ke keadaan
er-itiroid dalam 6 hingga 8 minggu.
Tiroiditis Limfositik Subakut
Tiroiditis hmfositik subakut juga disebut sebagai
tiroiditis "silent" atau "tak-nyeri". pada sebagian
pasien, onset penyakit timbul setelah kehamilan
(tiroiditis pnscaportum). Penyakit ini kemungkinan
besar disebabkan oleh proses autoimun karena
ditemukan antibodi antitiroid di dalam darah pada
sebagian besar pasien. Penyakit ini terutama me-
nyerang perempltan usia pertengahan, dengan
manifestasi berupa massa tak,nyeri dileher atau tanda-
tanda kelebihan hormon tiroid. Terdapat fase awal
tirotoksikosis (kemr-rngkinan karena kerusakan
jaringan tiroid), diikuti oleh pemulihan ke keadaan
eutiroid dalam beberapa bulan. Pasien yang pernah
mengalami tiroiditis pascapartum berisiko tinggi
mengalami kekambuhan pada kehamilan berikutnya.
Sebagian kecil pasien akhirnya mengalami hipo-
tiroidisme. Gambaran histologiknya adalah infiltrasi
Iimfositik dan hiperplasia sentrum germinativum di
dalam parenkim tiroid; tidak seperti tiroiditis
I{ashimoto, jarang ditemr-rkan atrofi folikel dan rneta-
plasia oksifil.
Tiroiditis Bentuk Lain
Dria varian yang jarang ditemukan adalah:
I Tiroiditis Riedel , sllatrl penyakit jarang 1,ang
etiologinya tidak diketahui dan ditandai dengan
fibrosis luas yang mengenai tiroid dan strukh_rr leher
di sekitarnya. Penyakit ini ditandai dengan adarr,va
massa tiroid yang keras, terfiksasi, dan secara klinis
mirip neoplasma tiroid. Penyakit ini mungkin
berkaitan dengan fibrosis idiopatik di bagian tubr_rh
lain, seperti retroperitonellrn. Adanya antibodi
antitiroid dalam darah pada sebagian besar L)asierr
men gisyaratkan etiologi au toimun.
a Tiroiditis pnlpnsi, akibat palpasi klinis berlebihan
terhadap kelenjar tiroid, menyebabkan kerusakan
folikel mLritifokal disertai pembentukan sel radang
menahun dan kadang sel raksasi,r. Tid;rk sepcrti
tiroiditis de Quen ain, tidak terdrrpat kelairran
fungsi tiroid dan keiainan ini biasanya mernpakan
temuan kebetulan pada spesimen vang dipotorrg
untuk alasan iain.
NEOPLASMA TIROID
Kelenjar tiroid dapat mernbentuk beragam neo-
plasma, dari adenoma berbaias tegas yang jinak hingga
karsinoma anaplastik yang sangat agresif. Dari segi
klinis, kemr-rngkinan adanl,a penyakit neoplastik pada
pasien dengan nodul di tiroid perlu diperhatikan.
Untungnya, sebagian besar nodtrl soliter pada tiroicl
terbukti men-rpakan lesi jinak, baik berupa adenoma
folikular atar,r penyakit lokal nonneoplastik (mis.,
hiperplasia nodularis, kista biasa, atar-r fokr-rs tiroid itis).
Karsinoma tiloid, sebaliknya, sangat jarang diiem ri kan,
membentr-rk kurang dari 1% nodul tiroid soliter. Be-
berapa kriteria klinis dapat menjadi petunjr-rk nrer-igenai
sifat suatu nodul di tiroid:
I Nodul soliter, secara LlmLrm, lebih besar kenrungkirr-
annya mernpakan neoplasma daripada nodul
multipel.
a Nodul solid, secara Llmrlm, lebih besar kernr_rngkin-
annya bersifat neoplastik dibandingk:rn dengan
nodr-ri kistrk"
I Nodtrl pada pnsien berttsia rruuda lebih besar
kemun gkinannya bersifat neoplas tik dibandirrgkan
dengan yang timbr-r1 pada r-rsia lebih tr-ra.
r Nodr-r1 pada loki-lnki lebih besar kemungkinannya
bersifat neoplastik dibandingkan pada perempuan^
r Nodul yang tidak menyerap yodium radio;rktif
dalam pemeriksaan pencitraan (nodul " dirtgin"'1
lebih besar kemungkinannya bersifat neoplastik;
nodtrl "panas" hampir selalu jinak.

Namun, statistik dan kecenderungan Ltmllm
tersebr"rt tidak banyak bermakna pada evaluasi pasien
tertentu yang apabila pengenalan keganasannya
dilakukan tepat waktu meskipun sangat jarang, dapat
menyelamatkan nyawa. Akhirnya, informasi paling
pasti tentang sifat suatu nodlrl tiroid diperoleh dari
evaluasi morfologrk, dalam bentuk biopsi aspirasi
jarum halus dan pemeriksaan histologi potongan
parenkim tiroid. Dalam bagian selanjutnya, kita akan
membahas neoplasma tiroid utama, termasuk adenoma
dan karsinoma dalam berbagai bentuk.
Adenoma
Adenoma tiroid merr"rpakan neoplasma jinak yang
berasal dari epitel folikel. Seperti pada semua kasus
neoplasma tiroid, adenoma folikular biasanlra soliter.
Secara klinis dan morfologis, tnmor ini mungkin sulit
dibedakan, di satu pihak, dari nodul hiperplastik atau,
di pihak lain, dan karsinoma folikular yang lebih jarang.
MORFOLOGI
Adenoma tiroid yang tipikal adalah lesi sferis soliter
yang menekan tiriod nonneoplastik di dekatnya. Tumor
dibatasi dari parenkim tiroid di sekelilingnya oleh kapsul
sempurna (Gbr.20-12), suatu gambaran yang biasanya
tidak ditemukan pada nodul hiperplastik. Secara
mikroskopis, sel pembentuk tersusun dalam folikel
seragam yang mengandung koloid (Gbr. 20-13). Ber-
dasarkan derajat pembentukan folikel dan kandungan
koloid folikel (misal, trabekular, mikrofolikular, makro-
folikular) dapat dikenali berbagai subtipe histologik,
namun pembagian ini tidak memiliki makna biologis.
Pembentukan papila bukan merupakan gambaran khas
pada adenoma dan, jika ada, seharusnya menimbulkan
kecurigaan adanya karsinoma papilaris berkapsul
Gambar 20-12
Adenoma folikular tiroid. Tampak sebuah nodul berbatas tegas.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 819
Gambar 20-13
Fotomikrograf adenoma folikular. Folikel yang berdiferensiasi baik
mirip dengan parenkim tiroid normal.
(dibahas kemudian). Sel neoplastik tampak seragam,
dengan batas sel yang jelas. Kadang-kadang sel
neoplastik memperlihatkan sitoplasma granular
eosinofilik (perubahan sel Hurthle atau oksifil);
gambaran klinis dan perilaku adenoma folikular dengan
oksifilia (adenoma sel Hiirthle) tidak berbeda dengan
adenoma konvensional. Serupa dengan tumor endokrin
lainnya, bahkan adenoma folikular jinak, kadang-
kadang memperlihatkan pleomorfisme dan atipia
nukleus (atipia endokrin); sebaliknya, karsinoma
folikular yang berdiferensiasi baik dapat memper-
lihatkan gambaran sitologik polos yang menyesatkan.
Oleh karena itu, evaluasi cermat terhadap integritas
kapsul merupakan hal yang sangat penting karena
adanya invasi kapsul dan/atau pembuluh darah
merupakan kriteria paling andal untuk membedakan
karsinoma folikular dari adenoma (Gbr. 20-14).
ADENOMA TOKSIK. Meskipun sebagian besar adenoma
tidak fungsional, sebagian kecil menghasilkan hormon
tiroid dan menyebabkan gejala klinis tirotoksikosis.
Pembentukan hormon pada adenoma fungsional terjadi
tanpa bergantung pada rangsangan TSH: oleh karena
itu, adenoma ini disebut "nodul otonom". Analisis genetik
terakhir memperlihatkan bahwa adenoma toksik sering
memiliki mutasi, yang bersifat mengaktifkan, gen
reseptor TSH atau GNASt. GNAST mengkode sub-
unit o protein heterodimer G", Dalam keadaan normal,
pengikatan TSH ke reseptornya mengaktifkan G.,., yang
kemudian menyebabkan peningkatan adenil siklase
dan produknya, AMP siklik. Salah satu tltik akhir dari
jenjang yang diatur ketat ini adalah meningkatnya trans-
kripsi hormon tiroid. Jika terdapat mutasi yang secara
konstitutif mengaktifkan reseptor TSH atau protein G,,,,
terjadi pembentukan hormon tiroid secara terus-
menerus dan hipertiroidisme, walaupun tidak terdapat
stimulasi TSH.
 820 I BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

Gambar 20-14

Mengevaluasi integritas kapsul merupakan hal yang sangat penting dalam membedakan adenoma folikular dari karsinoma folikular. pada
adenoma (A), kapsul fibrosa, yang biasanya tipis tetapi kadang-kadang lebih tebal, mengelilingi folikel neoplastik dan tidak tampak invasi
ke kapsul (tanda panah); parenkim tiroid normal yang tertekan biasanya ditemukan di bagian luar kapsul (bagian atas panel). Sebaliknya,
karsinoma folikular memperlihatkan invasi di kapsul (8, tanda panah)yang mungkin minrmal, seperti pada kasus ini, atau meluas disertai
penyebaran ke struktur lokal di leher. Adanya invasi vaskular merupakan gambaran lain karsinoma folikular.

Gambaran Klinis. Sebagian besar adenoma tiroid
bermanifestasi sebagai nodul tak-nyeri yang sering
ditemukan saat pemeriksaan fisik rutin. Massa yang
lebih besar mungkin menimbulkan gejala lokal, seperti
kesulitan menelan. Seperti telah dinyatakan, pasien
dengan adenoma toksik dapat memperlihatkan gejala
tirotoksikosis" Setelah peny-untikan yodium radioaktif,
sebagian besar adenoma kurang menyerap yoditim
dibandingkan dengan parenkim tiroid normal. Oleh
karena itu, pada pemindaian radionuklida, adenoma
tampak sebagai nodul "drngin" relatif terhadap
kelenjar tiroid normal di dekatnya. Namun, adenoma
toksik akan tampak sebagai nodul "hangat"atat
"panas" pada pemindaian. Hampir 10% nodul
" dingin" akhimya terbukti ganas. Sebaliknya, keganas-
an hampir tidak pernah ditemukan pada nodul
"panas". Teknik tambahan yang digunakan dalam
evaluasi praoperasi adenoma yang dicurigai adalah
ultrasonografi danbiopsi aspirasi jarum halus. Meski-
pun biopsi aspirasi jarum halus merupakan alat
penapisan yang sangat baik untuk penilaian awal
terhadap nodui tiroid, pembedaan pasti antarn ade-
norua folikulsr dnn knrsinomn hnnya dapat dibuat
setelah pemeriksaan histologik yang cermat ntas
spesimen kelenjnr. Seperti telah disinggung, rusaknya
kapsul atau invasi pembuluh darah menunjukkan
keganasan. Bukti yang ada sekarang mengisyaratkan
bahwa karsinoma tiroid muncul de novo dan bahwa
adenoma tidak mengalami transformasi maligna.
Karsinoma
Karsinoma tiroid relatif jarang ditemukan di
Amerika Serikat, dan merupakan penyebab pada
kurang dari 1% kematian akibat kanker. Sebagian besar
kasus terladi pada orang dewasa, meskipun beberapa
bentuk, terutama karsinoma papilar, dapat timbul pada
masa anak-anak. Ditemukan adanya predominansi
perempuan pada pasien yang menderita karsinoma
tiroid pada usia dewasa muda dan pertengahan,
mungkin berkaitan dengan ekspresi reseptor estrogen
di epitel tiroid neoplastik. Sebaliknya, kasus yang
timbul pada masa anak atau dewasa lanjut terdistribusi
merata pada laki-laki dan peremplran, dan terutama
berkaitan dengan pengamh eksogen (lihat kemudian).
Subtipe utama karsinoma tiroid dan frekuensi relatifnya
adalah sebagai berikut:
r Karsinoma papilar (75%hngga 85% kasus)
I Karsinoma folikular (10% hrngga 20% kasus)
I Karsioma medular (5% kasus)
I Karsinoma anaplastik (<5% kasus)
Sebagian besar karsinoma tiroid berasal dari epitei
folikel, kecuali karsinoma medular; karsinoma medular
berasal dari sel parafolikei atau sel C. Karena gambaran
klinis dan biologis setiap karsinoma tiroid unik, subtipe
tersebut akan dibahas secara terpisah, setelah diskusi
tentang patogenesis.
Patogenesis. Beberapa faktor, baik genetik maupun
lingkungan, diperkirakan berperan pada patogenesis
kanker tiroid.
Faktor Genetik. Pentingnya faktor genetik digaris-
bawahi dengan adanya kasus kanker tiroid dalam
keluarga. Karsinoma tiroid medularis familial terjadi
pada neoplasia endokrin multipel tipe 2 (lihat selanjut-
nya) yang berkaitan dengan mutasi protoonkogen RET
di sel germ line; baru-baru ini juga dilaporkan suatu
sindrom karsinoma tiroid papilar familial, meskipun
lokus genetik untuk entitas ini belum diketahui. Baik
mutasi loss-of-ftmction di gen APC pada poliposis

adenomatosa famiiial maupun perubahan gen PTEN
pada penyakit Cowden (sindrom hamartoma multipel),
berkaitan dengan predisposisi herediter mengidap
kanker tiroid (Bab 15). Selain kanker tiroid fami1ial,
kelainan protoonkogen RET juga pernah dilaporkan
pada beberapa kasus karsinoma tiroid medular dan
papilar yang sporadik. RET sering mengalami peng-
aktifan pada karsinoma tiroid papilar karena letaknya
yang berdekatan dengan gen lain yang aktif secara
konstitutif (produk ftrsi yang terbenbr.rk dari tata ulang
somatik pada RET ini secara generik dikenal sebagai
RET/PTC). Baru-baru ini, ditemukan translokasi
kromosom, t(2;3)(q13;p25) pada beberapa kasus
karsinoma folikuiar tiroid. Translokasi ini menyebab-
kan fusi gen untuk faktor transkripsi tiroid PAXS ke
gen P P ARy1, menghasilkan sebuah protein onkogenik
baru. Meskipun tampaknya cukup spesifik untuk
karsinoma folikr.rlar tiroid, proses molekular ini hanya
diekspresikan oleh 20% tumor. Mtitasi inaktivasi gen
TP53 jarang ditemukan pada kanker tiroid yang
berdiferensiasi (papilar atar"r folikular), tetapi sering
pada kanker anaplastik.
Radiasi Pengion. Pajanan ke radiasi pengion,
terutama selama dua dekade pertama kehidr-rpan,
muncnl sebagai salah satu faktor predisposisi ter-
penting timbulnya kanker tiroid. Dahulu, terapi radiasi
digunakan secara bebas pada pengobatan sejumlah
lesi di kepala dan leher pada bayi dan anak, termasuk
pembesaran tonsil reaktif, akne, dan tinea kapitis.
Sampai 9o/o otangyang mendapat terapi semacam ini
selama masa anak-anak kemudian mengidap keganas-
an tiroid, biasanya beberapa dekade seteiah pajanan.
Selain itu, insidensi karsinoma tiroid meningkat secara
substansial pada mereka yang selamat dari bom atom
di Jepang dan mereka yang terpajan radiasi pengion
setelah bencana reaktor nuklir Chernobyl. Sebagian
besnr knnker yung ffiutlutl dslam situnsi ini adslsh
ksnker tiroid pnpilaris, dnn sebaginn besnr mempar'
Iihntknn tatn ulang gen RET.
Penyakit Tiroid yang Sudah Ada. Condok
multinodular kronis dilaporkan merupakan faktor pre-
disposisi pada beberapa kasus karena daerah dengan
gondok endemik akibat defisiensi yodium memperlihat-
kan prevalensi karsinoma folikular yang lebih tinggi.
Seperti teiah disinggung, hanya sedikit terdapatbukti Tabel 20-4. LESI TIROID DENGAN ARSITEKTUR
bahwa adenoma folikular berkembang menjadi karsi-
noma. Meskipun sebagianbesar (hdak semua) limfoma
tiroid rtruncul dari tiroiditis yang sudah ada, tidak ada Nonneoplastik
bukti yang mengisyaratkanbahwa tiroiditis menyebab- Ncdul hiperptastik pada gondok
kan peningkatan risiko karsinoma tiroid.
KAR=IN.MA PAPILAR
Karsinoma papilar merupakan bentuk tersering
kanker tiroid (80% kasus). Tumor ini dapat muncul
pada usia berapa saja, dan merupakan bentuk utama
karsinoma tiroid yang berkaitan dengan riwayat
terpajan radiasi pengion.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN I 821
MORFOLOGI
Karsinoma papilar mungkin bermanifestasi sebagai
lesi soliter atau multifokus di dalam tiroid. Pada beberapa
kasus, lesi berbatas tegas dan bahkan berkapsul; pada
kasus yang lain, tumor menginfiltrasi parenkim di
sekitarnya dengan batas tak-jelas. Lesi mungkin
mengandung daerah fibrosis dan kalsifikasi seda sering
kistik. Pada permukaan potongan, tumor mungkin
tampak granular dan kadang-kadang mengandung
fokus papilar yang nyata. Diagnosis pasti karsinoma
papilar hanya dapat ditegakkan setelah pemeriksaan
mikroskopik. Seperti yang sekarang digunakan, diag-
nosis karsinoma papilar didasarkan pada gambaran
nukleus walaupun tidak ditemukan arsitektur papilar.
Nukleus sel karsinoma papilaris mengandung kromatin
yang tersebar halus sehingga sel tampak jernih secara
optis dan diberi nama nukleus "ground-glass" atau"Or-
phan Annie" (Gbr. 20-15). Selain itu, pada potongan
melintang invaginasi sitoplasma dapat memberikan
gambaran badan inklusi intranukleus (oleh karena itu,
diberi nama p se u d o-i n kl usr). Arsitektu r papi lar terdapat
pada banyak kasus meskipun sebagian tumor terutama
atau secara eksklusif terdiri atas folikel; varian folikular
ini tetap berperilaku biologis sebagai karsinoma papilar
jika memiliki gambaran nukleus seperii di atas (Tabel
20-4). Jika ada, papila pada karsinoma papilar berbeda
dengan yang ditemukan pada daerah hiperplasia. Tidak
seperti lesi papilar hiperplastik, papila neoplastik
memiliki inti fibrovaskular yang padat. Sering terdapat
struktur konsentris terkalsifikasi yang disebut badan
psammoma di dalam papila. Fokus penyebaran tumor
melalui limf sering ditemukan, tetapi invasi ke pembuluh
darah relatif jarang, terutama pada lesi kecil. Metasta-
sis ke kelenjar getah bening servikalis di dekatnya
diperkirakan terjadi pada sekitar separuh kasus.
Gambaran Klinis. Karsinoma papilar: adalah tr-r-
mor nonfungsional sehin gga Lrmllmnya bermanifes tasi
FOLIKULAR
Neoptastik
Adenoma follkulaf
[:::ffir'?i"Jx!!11n,,..'"o,""papirar.
-Membedakan karsinoma folikular dan adenoma folikular memerlukan
bukti histologik berupa invasi kapsul atau pembuluh darah, atau
melastasls.
*.Diagnosis karsinoma papilar didasarkan pada gambaran nukleus
yang khas, tanpa bergantung pada ada tidaknya papila.
 822. BAB 20 SISTEM ENDOKRTN

ffi
1,q;".*rl,

ffi

&ffi"
"*Fffi
"*
;#.#
&ffi'
W&b
We
'D
'ffi -F,W & **;
-'"-&-
**1o
s# . .i.
-&
?r:'
:i:;
'' b. ii4d6,

Gambar 20-15

Karsinoma papilar pada tiroid. A memperlihatkan gambaran karsinoma papilar dengan struktur papila yang tampak jelas.
Contoh khusus
ini mengandung papila yang berbentuk sempurna (B), dilapisi oleh sel dengan karakteristik nukleus yang
tampak kosong, kadang-kadang
disebut nukleus "Orphan Annie eye" (C). D memperlihatkan sel yang diperoleh dengan aspirasijarum haius dari karsinoma papilar.
Tampak badan inklusi intranukleus pada sebagian sel yang teraspirasi. (Sumbangan Dr. S. Gokasalan, Deparlment pathology,
of Univer-
sity of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)

sebagai massa tak-nyeri di leher, baik daiam tiroid
maupun sebagai metastasis ke kelenjar getah bening
leher. Yang menarik, adanya metastasis kelenjar getah
bening leher saja, tampaknya tidak banyak
berpengaruh pada prognosis tumor ini yang umllnmya
baik. Pada sebagian kecii pasien, teiah te4adi metasta-
sis hematogen saat diagnosis ditegakkan, terutama ke
paru. Sebagian besar karsinoma papilar adalah lesi
indolen, dengan angka harapan hidup tahun hingga
10
85%. Secara umum, prognosis jauh lebih buruk pada
pasien lanjut usia dan pasien dengan invasi ke
jaringan di luar tiroid atau metastasis jauh.
KARSINOMA FOLIKULAR
Karsinoma folikular merlrpakan bentr"rk tersering
kedua kanker tiroid (15% dari semua kasus). Tumor ini
biasanya timbul pada usia yang lebih tua daripada-r
karsinoma papilar, dengan insidensi puncak pada usia
dewasa pertengahan. Insidensi karstnoma folikular
meningkat di daerah dengan defisiensi yodirrm, yang
mengisyaratkan bahwa, pada sebagian kasus, gondok
nodular mungkin merupakan predisposisi timbulnya
neoplasma. Belum ada bukti meyakinkan bahwa
karsinoma foiikular berasal dari adenoma yang sr-rdah
ada.
MORFOLOGI
Karsinoma folikular mungkin jelas tampak infiltratif atau
berbatas tegas. Pada pemeriksaan makroskopik, lesi
yang berbatas tegas dengan invasi minimal mungkin
sulit dibedakan dengan adenoma folikular. Lesi yang
lebih besar mungkin menginfiltrasi jauh melebihi kapsul
tiroid ke dalam jaringan lunak leher" Secara mikroskopis,
sebagian besar karsinoma folikular terdiri atas sel yang
relatif seragam dan membentuk folikel kecil, mirip
dengan tiroid normal. Pada kasus yang lain, diferensiasi
folikular mungkin tidak terlalu jelas. Serupa dengan
adenoma folikular, mungkin ditemukan varian sel

HUrthle pada karsinoma folikular. lnvasi luas ke
parenkim tiroid di sekitarnya menyebabkan diagnosis
karsinoma mudah pada beberapa kasus. Namun,
pada beberapa kasus lain, invasi mungkin terbatas ke
fokus mikroskopik invasi kapsul dan/atau pembuluh
darah (lihat Gbr.20-14). Lesi ini memerlukan
pengqmbilan sampel histologik yang ekstensif sebelum
dapat dibedakan dengan adenoma folikular. Ditemukan-
nya baru-baru ini kelainan molekular akibat pembentuk-
an gen fusi PAXS-PPARyT mungkin dapat membantu
diagnosis kanker folikular. Seperti telah disinggung, lesi
folikular yang gambaran nukleusnya tipikal untuk
karsinoma papilar harus dianggap sebagai kanker
papilar (lihat Tabel 20-4).
Gambaran Klinis. Karsinoma folikular umumnya
bermanifestasi sebagai nodul tiroid soliter yang
"dingin". Pada kasus yang jarang, tlrmor ini mungkin
hiperfungsional. Neoplasma ini cenderung bermeta-
stasis melalui aliran darah ke paru, tulang, dan hati.
Metastasis ke kelenjar regional jarang terjadi, berbeda
dengan karsinoma papilar. Karsinoma folikular
diterapi dengan eksisi bedah. Metastasis yang ber-
diferensiasi baik dapat menyerap yodium radioaktif,
yang dapat digr-rnakan untuk mengidentifikasi dan
menghancurkan lesi. Karena lesi yang berdiferensiasi
lebih baik dapat terangsang oleh TSH, pasien biasanya
diterapi dengan hormon tiroid setelah pembedahan
unhrk menekan TSH endogen.
KARSINOMA MEDULAR
Karsinoma medular tiroid adalah neoplasma neuro-
endokrin yang berasai dari sel parafolikel, atau se1 C,
tiroid. Seperti sel C normal, karsinoma medularis me-
ngeluarkan kalsitonin, yan g pengukurannya berperan
penting dalam diagnosis dan tindak lanjut pasca-
operasi pasien. Pada sebagian kastts, sel tumor
mengeluarkan hormon polipeptida lain, seperti anti-
gen karsinoembrionik, somatostatin, serotonin, dan
peptida usus vasoaktif (oasoactirte intestinsl peptide,
VIP). Karsinoma medular muncul secara sporadis pada
sekitar 80% kasus. Sisa 20% adalah kasusfamilial yang
timbul dalam kaitannya dengan sindrom neoplasia
endokrin multipel (MEN) tipe 2,A' atau 28 atau
karsinoma medr"rlar tiroid non-MEN familial. Mutasi
^,-,,-- l:-^^ l:.^..^!^^-1.-^^.- DrTl-^-.- ..----.- ,.-l:.- - .-- J.
tt l lli liil( ui P,ur.uurlKUBClr r\L.r ucrPct.iil PellUllB Pdud
pembentukan kanker familial MEN dan non-MEN.
Mutasi protoonkogen RET somatik juga ditemukan
pada kasus sporadik. Karsinoma medular sporadik,
serta karsinoma non-MEN familial, terjadi pada orang
dewasa, dengan insidensi puncak pada dekade kelima
sampai keenam. Kasus yang berkaitan dengan MEN
2A atau 2B, sebaliknya, terjadi pada usia lebih muda,
bahkan mungkin pada anak-anak.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 823
MORFOLOGI
Karsinoma medular dapat timbul sebagai nodul soliter
atau lesi multipel yang mengenai kedua lobus tiroid.
Pada kasus familial, sering ditemukan multisentrisitas.
Lesi besar sering mengandung daerah nekrosis dan
perdarahan serta dapat meluas menembus kapsul
tiroid. Secara mikroskopis, karsinoma medular terdiri
atas sel berbentuk poligonal hingga gelendong, yang
mungkin membentuk sarang-sarang, trabekula, dan
bahkan folikel. Pada banyak kasus, endapan amiloid
aselular, yang berasal dari molekul kalsitonin yang
mengalami perubahan, terdapat pada stroma di
sekitarnya (Gbr. 20-16) dan merupakan gambaran
khusus pada tumor ini. Kalsitonin mudah ditemukan,
baik di dalam sitoplasma sel tumor maupun di amiloid
stroma dengan metode imunohistokimia. Pemeriksaan
mikroskop elektron memperlihatkan granula electron-
dense terbungkus membran dengan jumlah bervariasi
di dalam sitoplasma.
Salah satu gambaran unik pada karsinoma medular
familial adalah adanya hiperplasia sel C multisentrik di
sekitar parenkim tiroid, suatu gambaran yang biasanya
tidak ditemukan pada tumor sporadik. Meskipun kriteria
pasti untuk menentukan apa yang dimaksud dengan
hiperplasia masih berbeda-beda, adanya kelompok sel
C yang menonjol tersebar di seluruh parenkim seyogia-
nya menimbulkan kecurigaan kemungkinan adanya tu-
mor familial, bahkan jika tidak ada riwayat keluarga.
Fokus hiperplasia sel C diperkirakan mencerminkan
lesi prekursor tempat karsinoma medular berasal.
Gambaran Klinis. Kasus sporadik karsinoma
medular paling sering bermanifestasi sebagai massa
di leher, kadang-kadang menimbulkan efek penekanan
seperti disfagia atau suara serak. Pada beberapa kasus,
manifestasi awal disebabkan oleh sekresi suatu
r
ir..
;liri'
Gambar 20-1 6
Karsinoma medulartiroid. Tumor ini biasanya mengandung amiloid,
yang di sini tampak sebagai bahan ekstrasel homogen, berasal
dari molekul kalsitonin yang dikeluarkan oleh sel neoplastik.
 824 f BAB 20 SISTEM ENDoKRtN
Tabel 20-5. PERBANDINGAN NEOPLASTAENDoKRtN MULTtpEL (MEN) DAN
KARSINOMA MEDULAR TIROtD (MTC) TERKATT MEN
MTC Sporadik
Usraonsef Usia lanjut (dekade >5)
Senfrisifas Unisentrik (soliter)
Hiperplasia sel C Tidakada
Perilaku Kurang agresif
hormon peptida (misal, diare akibat sekresi VIp). yang
jelas, hipokalsemia bukan merupakan gambaran,
meskipun kadar kalsitonin meningkat. pemeriksaan
penapisan terhadap anggota keluarga untuk mencari
ada tidaknya peningkatan kadar kalsitonin atau mutasi
RET memungkinkan deteksi dini tumor pada kasus
familial. Seperti dijelaskan nanti, semua anggota
keluarga MEN 2 yang memiliki mutasi RET ditawari
tiroidektomi profilaktik untuk mencegah timbr_rlnya
karsinoma medular; seringkali, satu-satunya temuan
histologik pada potongan tiroid dari karier asimtomatik
ini adalah terdapatnya hiperplasia sel C atau
karsinoma "mikromedularis" kecil (<1 cm). pada
spektrum keganasan biologik, tumor familial non-MEN
merupakan tumor yang cukup indolen; kasus sporadik,
dan kasus yang berkaitan dengan MEN 2A, memiliki
tingkat agresivitas sedang, sementara tumor MEN 28
memiliki prognosis yang buruk dengan kecenderung-
anmetastasis hematogen secara dini. Tabel 20-5 mem-
bandingkan gambaran pada karsinoma medular
sporadik dan terkait-MEN.
KARSINOMA ANAPLASTIK
Karsinoma anaplastik tiroid merupakan salah satu
neoplasma manusia yang paling agresif. Tumor ini
terutama timbul pada usia lanjut, terutarna di daerah
endemikgondok.
spoRADtK-
MTC Terkait-MEN
Dewasa muda
Multisentrik, sering bilateral
Hampirselalu ada
Lebih agresif, terutama MEN 28
MORFOLOGI
Karsinoma anaplastik bermanifestasi sebagai massa
besar yang biasanya tumbuh pesat melebihi kapsul
tiroid dan masuk ke struktur leher di sekitarnya. Secara
mikroskopis, neoplasma terdiri atas sel yang sangat
anaplastik, memperlihatkan tiga pola morfologik
berbeda, sering dalam kombinasi: sel raksasa
pleorlorfik besar; sel gelendong dengan penampakan
sarkomatosa; atau sel dengan gambaran skuamoid
samar. Sebagian tumor, yang dahulu diklasifikasikan
sebagai karsinoma "anaplastik sel kecil" karena
kemiripannya dengan kanker sel kecil di bagian tubuh
lain, ternyata terbukti merupakan karsinoma medular
atau limfoma maligna. Fokus diferensiasi papilar atau
folikular mungkin ditemukan di sebagian tumor, yang
mengisyaratkan asal karsinoma yang berdiferensiasi
lebih baik. Adanya mutasi TP53 di karsinoma anaplastik
(dan tidak ada pada kanker tiroid yang berdiferensiasi)
merupakan penanda molekular perkembangan dan
agresivitas tumor.
Gambaran Klinis. Karsinoma anaplastik tumbuh
pesat walaupun diterapi. Metastasis ke tempat jauh
sering terjadi, tetapi umumnya kematian terjadi dalam
waktu kurang dari setahun akibat pertumbuhan lokal
yang agresif dan ganggr"ran struktur vital di leher.
 BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 825

r
T
I Kelen jar ratiroid

Kelenjar paratiroid berasal dari kantong faring yang
juga menghasilkan timus. Meskipun biasanya terietak
dekat dengan kubr,rb atas danbawah setiap lobus tiroid,
kelenjar ini dapat ditemukan di mana saja sepanjang
jalur penurunan kantong faring, termasuk selubung
karotis dan timus serta di mana saja di mediastinum
anterior. Berbedo dengan lteberopn kelenjar endokrin
Iain, aktiaitns kelenjar parntiroid dikendntiksn oleh
kttdar kalsitrm bebas (terionisssi) di darnh dnn btrkan
oleh hormon trofik yang dikeluarkan oleh hipotnlanuts
dan hipofisis. Secara normal, penurunan kadar
kalsium bebas merangsang sintesis dan sekresi hormon
paratiroid (PTH), yang akhirnya
r Mengaktifkan osteoklas sehingga terf adi mobilisasi
kalsium dari tulang
r Meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjai
r Meningkatkan perubahan vitamin D ke bentuk
dihidroksinya yang aktif di ginjal
r Meningkatkan ekskresi fosfat melalui urine
I Meningkatkan penyerapan kalsium dalam saluran
cerna
Hasil akhir aktivitas di atas adaiah meningkatnya
kadar kalsium bebas, yang kemudian menghambat
sekresi PTH lebih lanjut. Kelainan kelenjar paratiroid
terdiri atas hiperfungsi dan hipofungsi. Tttmor kelenjnr
pnratiroid, tidak seperti ttLmor tiroid, biasanya me-
nimbulknn perhatian akibnt sekresi berlebihnn pTH
dan buknn akibat efek massa.
penting hiperkalsemia. Penyakit ini biasanya disebab-
kan oieh ndenoms paratiroid atau hiperplasia primer
kelenjar. Pada keadaan yangjarang (kurang darilok
kasus), penyakit ini disebabkan oleh karsinoma para-
tiroid. Hiperparatiroidisme primer biasanya mengenai
orang dewasa dan lebih sering pada perempuan
daripada laki-laki. Penyakit ini dapat timbul secara
sporadik atau berkaitan dengan salah satu sindrom
MEN (lihat selanjutnya). Peningkatan kadar pTH
menyebabkan sejumlah perub ahan, termasuk resorpsi
tulang berlebihan, penyakit ginjal, dan, tentu saja,
hiperkalsemia.
MORFOLOGI
Perubahan morfologik yang ditemukan pada hiperpara-
tiroidisme primer meliputi perubahan di kelenjar para-
K
A K
N I
A R
N I

HIPERPARATIROIDISME
Hiperparatiroidisme terjadi dalam dua bentuk
Lltama, hiperparatiroidisme primer dan sekunder, serta
(lebih jarang) tersier. F{iperparatiroidisme primer
mencerminkan suatu pembentukan berlebihan PTH
yang spontan dan otonom, sementara hipertiroidisme Gambar 20-17
sekunder dan tersierbiasanya terjadi sebagai fenomena
sekunder pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis. Pemindaian dengan radionuklida Technetium-99m-sestamibi
memperlihatkan suatu daerah peningkatan penyerapan yang sesuai
dengan kelenjar paratiroid inferior kiri (tanda panah). Pasien ini
Hiperparatiroidisme Primer mengidap adenoma paratiroid. Scintigraphy praoperasi membantu
menentukan lokasi dan membedakan adenoma dari hiperplasia
Hiperparatiroidisme primer adalah salah satu paratiroid. Yang akan memperlihatkan peningkatan penyerapan
gangguan endokrin tersering dan merupakan penyebab pada lebih dari satu kelenjar.
826 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
tiroid serta organ lain yang dipengaruhi oleh peningkat-
an kadar kalsium. Pada 80% hingga 90% kasus,
ptratiroid mengandung adenoma soliter, yang, seperti
paratiroid normal, mungkin terletak berdekatan dengan
kelenjar tiroid atau di suatu tempat ektopik (misal, me-
diastinum). Adenoma paratiroid tipikal adalah nodul
lunak berbatas tegas yang berwarna cokelat dan ter-
dungkus suatu kapsul halus. Berdasarkan definisi,
adenoma paratiroid hampir selalu terbatas pada satu
kelenjar (Gbr.20-17), dan sisa kelenjar berukuran nor-
mal atau sedikit menciut, akibat inhibisi umpan-balik
oleh kadar kalsium serum yang meningkat. Sebagian
besar adenoma paratiroid memiliki berat antara 0,5 dan
5 g. Secara mikroskopis, adenoma paratiroid terutama
terdiri atas sel "chief' poligonal yang cukup seragam
dengan nukleus kecil terletak di tengah (Gbr. 20-18),
Pada sebagian besar kasus, juga terdapat paling sedikit
beberapa sarang sel yang lebih besar dengan sito-
plasma granular eosinofilik (sel oksifil). Sering terlihat
suatu cincin jaringan paratiroid nonneoplastik yang
tertekan di tepi adenoma (lihat Gbr. 20-18). Cincin ini
membentuk kontrol internal karena sel chlef pada ade-
noma lebih besar dan memperlihatkan variabilitas inti
sel yang lebih tinggi daripada sel chlef normal. Tidak
jarang ditemukan nukleus yang aneh dan pleomorfik,
bahkan di dalam adenoma (disebut juga atipia endo-
krin), dan hal inijangan digunakan sebagai kriteria untuk
menentukan keganasan. Gambaran mitotik jarang
ditemukan. Berbeda dengan parenkim paratiroid nor-
mal, jaringan lemak di dalam adenoma tidak jelas
terlihat.
Hiperplasia ditemukan pada 10% sampai 20%
kasus hiperparatiroidisme primer dan mungkin terjadi
secara sporadis atau sebagai komponen dari MEN tipe
1 atau 24 (lihat selanjutnya). Hiperplasia paratiroid pada
dasarnya adalah suatu proses multiglandular; namun,
pada beberapa kasus pembesaran mungkin tampak
Gambar 20-18
A. Adenoma paratiroid sel chlef soliter (pembesaran lemah)yang memperlihatkan batas jelas dari kelenjar residual di bawahnya. B.
Pembesaran kuat mempedihatkan debilsel chr'efpada adenoma paratiroid. Terdapatsedikitvariasidalam ukuran nukleus dan kecenderungan
membentuk folikel, tetapi tidak ada anaplasia.
jelas di satu atau dua kelenjar sehingga pembedaan
antara hiperplasia dan adenoma menjadi sulit. Berat
kombinasi semua kelenjar dapat melebihi 1 g, tetapi
umumnya lebih ringan. Secara mikroskopis, pola ter-
sering yang terlihat adalah pola hiperplasia sel chlef,
yang mungkin melibatkan kelenjar dengan pola difus
atau multinodular. Yang lebih jarang adalah sel
konstituen mengandung banyak sitoplasma jernih,
suatu keadaan yang disebut sebagai water-clear cell
hyperplasia. Seperti pada kasus adenoma, lemak
stroma tidak tampak jelas di dalam fokus hiperplasia.
Karsinoma paratiroid biasanya merupakan tumor
yang padat atau keras, melekat ke jaringan sekitar akibat
fibrosis atau pertumbuhan infiltratif (saat operasi, ada-
nya paratiroid yang fibrosa atau melekat sering menjadi
petunjuk bagi dokter bedah bahwa mereka sedang
menangani karsinoma bukan adenoma). Karsinoma
paratiroid lebih besar daripada adenoma, hampir selalu
memiliki berat lebih dari 5 g dan kadang-kadang lebih
dari 10 g. Seperti adenoma, karsinoma paratiroid biasa-
nya merupakan kelainan satu kelenjar, dan pada sebagi-
an besar kasus yang predominan biasanya adalah sel
chlef. Gambaran sitologik dan aktivitas mitotik dapat
cukup bervariasi, memperlihatkan banyak tumpang-
tindih dengan gambaran adenoma; oleh karena itu,
keduanya tidak dapat diandalkan untuk menegakkan
diagnosis karsinoma paratiroid. Dua kriteria valid untuk
keganasan hanyalah: (1) invasi ke jaringan sekitar dan
(2) penyebaran metastatik.
Perubahan morfologik pada organ lain yang layak
diperhatikan ditemukan di tulang dan ginjal. Kelainan
tulang berupa peningkatan osteoklas, yang selanjutnya
menyebabkan erosi matriks tulang dan mobilisasi
garam kalsium, terutama di metafisis tulang tubular
panjang. Resorpsi tulang disertai oleh peningkatan
aktivitas osteoblastik dan terbentuknya trabekula tulang
baru. Pada banyak kasus, tulang yang terbentuk memiliki

trabekula yang terpisah jauh dan rapuh, mirip defigan
yang ditemukan pada osteoporosis. pada kasus yang
pafah, korleks jelas menipis dan sumsum tulang mem-
perlihatkan peningkatan jumlah jaringan fibrosa disertai
oleh fokus perdarahan dan pembentukan kista (ostei-
tis fibrosa kistika). Agregat osteoklas, sel raksasa
reaktif, dan debris hemoragik kadang-kadang mem-
Oe,rirtut massa yang dapat diJangka sedagai neoplasma
(tumor cokelat pada hiperparatiroidisme). Hiperkal-
semia akibat PTH mempermudah terbentuknya batu
saluran kemih (nefrolitiasis) serta kalsifikasi inter-
stisium dan tubulus ginjal (nefrokalsinosis). Kalsifikasi
metastatik akibat hiperkalsemia juga dapat ditemukan
di tempat lain, termasuk lambung, paru, miokardium,
dan pembuluh darah.
Perubahan Molekular pada Tumor paratiroid.
Meskipun pembahasan terinci tentang kelainan genetik
pada tumor paratiroid berada di luar cakupan buku
ini, dua gen yang fungsinya sering terkena pada tumor
ini akan disinggung. Yang pertama, yang disebut
PRADL (untuk parathyroid ndenomatosis gene 1),
terletak di kromosom 11q. Produk protein daripRADl
tergolong ke dalam famili pengendali siklus sel yang
dikenal sebagai siklin (sehingga proteinnya diberl
nama siklin D7). Siklin D1 mendorong transisi sel dari
G, menuju fase S sehingga meningkatkan proliferasi
sel (Bab 3 dan 6). Ekspresi berlebihan siktin Dl sering
ditemukan pada tumor paratiroid (adenoma dan
karsinoma), serta pada hiperplasia dan mungkin ber-
peran menyebabkan pertumbuhan yang abnormal.
Pada sebagian kasus, pengaktifan gen siktin D1 terjadi
akibat inversi kromosom 11 yang mendekatkan siklin
Dl dengan regio regulatorik 5' pada gen hormon
paratiroid, sehingga terjadi ekspresi berlebthan siklin
Dl di kelenjar paratiroid. Kelainan kedua tersering
adalah yang melibatkan gen penekan tumor ME^/l dl
kromosom 1 1 q13; hilangnya fungsi MEI{ 1 ditemukan
pada tumor paratiroid sporadik dan hiperplasia para-
tiroid yang timbul dalam konteks sindrom MEN 1 fa-
milial (lihat selanjutnya). Dapat diperkirakan bahwa
pada sindrom MEN 1 familial, kelainan MEN1 terdapat
di germ line, berbeda dengan di tumor sporadik,
kelainan tersebut didapat secara somatis selama
perkembangan bumor.
Gambaran Klinis. Manifestasi tersering hiper-
parntiroidisme primer ndnltth meningkatnyn kndar
kalsium terionistrsi di dolam serum. Pada kenyataan-
nya, hiperparatiroidisme primer merupakan penyebab
tersering hiperkalsemia asimtomatik. perlu dicatat
bahwa penyakit iain (Tabel 20-6) juga menyebabkan
hiperkalsemia. Kegnnasan, pada khususnya,
merupakan penyebab tersering hiperkalsemia
simtomotik pada orang dewasa (gejala biasanya
berkaitan dengan keganasan yang mendasari dan
bukan hiperkalsemianya) dan harus disingkirkan
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN ] 827
dengan pemeriksaan klinis dan laboratorium yang
sesuai. Pada pasien dengan hiperkalsemia akibat
hiperfungsi paratiroid, kadar PTH serum meningkat,
sedangkan kadar PTH rendah atar-r tidak terdeteksi
pada hiperkalsemia akibat penyakit nonparatiroid.
Pada pasien dengan hiperkalsemia akibat sekresi pro-
tein terkait-PTH (PTHTP) oleh tumor nonparatiroid
tertentu, pemeriksaan rsdioimmunoassay spesifik
untuk PTH dan PTHIP dapat membedakan kedua
moiekul tersebut. Kelainan laboratorium lainnya yang
berkaitan dengan kelebihan PTH adalah hipo-
fosfatemia dan peningkatan ekskresi kalsium dan fosfat
melalui urine. Hiperkalsemia hipokalsiurik familial
adalah suatu penyakit dominan autosomal yang jarang
akibat mtrtasi inaktivasi pada gen cnlcium-strrsing re-
ceptor (CASR) di sel paratiroid sehingga terjadisekresi
PTH secara terus-menerus.
Hiperparatiroidisme primer secara tradisional
dikaitkan dengan konstelasi gejala yang mencakup
"pninful b0nes, rensl stones, obdominol gronns, nnd
psychic moons" (Gbr. 20-19). Nyeri, akibat fraktur
tulang yang melemah akibat osteoporosis atau osteitis
fibrosa kistika dan akibat batu ginjal, disertai uropati
obstruktif, pernah merupakan manifestasi utama
hiperparatiroidisme primer. Karena kadar kalsium se-
rum sekarang secara rutrn diperiksa dalam pemeriksa-
an laboratorium sebagian besar pasien yang memerlu-
kan uji darah untuk penyakit lain, hiperparatiroidisme
asimtomatik sudah dapat terdeteksi secara dini. Oleh
karena itu, banyak gambaran klinis klasik, terutama
yang berkaitan dengan kelainan tulang dan ginjal, jauh
lebih jarang ditemukan. Gejala dan tanda lain yang
mungkin ditemukan pada hiperparatiroidisme adalah
sebagai berikut:
Tabel20-6. PENYEBABHTPERKALSEMTA
Peningkatan Hormon Penurunan Hormon
Paratiroid Paratiroid
Hiperparatiroidisme Hiperkalsemia pada keganasan
Primef Diperantarai oleh PTHrP (kanker
Sekunder** paru dan ginjal)
Tersier** Diperantarai oleh sitokin (mieloma
Hiperkalsemia hiper. multipel)
kalsiuria familial Toksisitas vitamin D
lmobilisasi
Diuretiktiazid
Penyakit granulomatosa
(sarkoidosis)
*Hiperparatiroidisme primer
adalah satu-satunya penyebab
tersering hiperkalsemia. Hiperparatrroidisme dan kanker
merupakan penyebab pada hampir90% kasus hiperkalsemia
**Hiperparatiroidisme
sekunder dan tersier paling sering
dihubungkan dengan gagal ginjal progresif
PT HrP, pa rath yroi d h orm o ne- rel ate d p rote i n
828 f BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

Osteoporosis --- ltltl

Sr'
:$'r

Osteitisfibrosa {,i
kistika \,i,lr Adenoma
i paratiroid

Fraktur
: l ,itt:,rt:itt:atri:,.
'/
:' \.
/
/

Batu empedu
Ulkus peptik
l
!r! t_
Nef rol itiasis --i---*:
Pankreatrtrs
I

l.
potiuria I Nefrokalsinosis
Gambar 20-19

Gambaran utama hiperparatiroidisme. Dengan evaluasi rutin kadar kalsium pada sebagian besar pasien, hiperparatiroidisme primer
sering terdeteksi pada tahap praklinis. Hiperkalsemia akibat penyebab lain juga dapat menimbulkan gejala yang sama,

I GanggtLan salurrm cernn, termasuk konstipasi, mual, aktif vitamin D, yang selanjutnya mengurangi pe-
ulkus peptik, pankreatitis, dan batu empedu nyerapan kalsium dalam usus (Bab 8).
I Kelttinan sistem snraf pttsat, mencakup depresi,
letargi, dan kejang
I Kelainsn neuromuskular, termasuk kelemahan dan
hipotonia
I Poliuria dan polidipsia sekunder
MORFC'LAGI
Meskipun beberapa perubahan di atas, jelas
berkaitan dengan hiperkalsemia, sebagai contoh Pada hiperparatiroidisme sekunder, kelenjar paratiroid
poliuria dan kelemahan otot, patogenesis banyak mengalami hiperplasia. Seperti pada kasus hiperplasia
primer, derajat pembesaran kelenjar tidak selalu sama.
manifestasi lain penyakit masih belum diketahui.
Secara mikroskopis, kelenjar hiperplastik mengandung
banyak sel chlel atau sel dengan sitcplasma yang lebih
Hiperparatiroidisme Sekunder banyak dan jernih (water-clear cells), dengan distribusi
difus atau nodular. Sel lemak berkurang jumlahnya. Juga
Hiperparatiroidisme sekunder disebabkan oleh mungkin ditemukan kelainan tulang yang serupa
semua penyakit yang menyebabkan penekanan kronis dengan yang ditemukan pada hiperparatiroidisme
primer. Kalsifikasi metastatik mungkin ditemukan di
kadar kalsium serum, karena kalsium serum yang
banyak jaringan, termasuk paru, jantung, lambung, dan
rendah menyebabkan peningkatan kompensatorik
pembuluh darah.
aktivitas paratiroid. Gngal ginjal jelas adalah penyebab
ter'sering hiperpnratiroidisme sekttnder. Mekanisme
bagaimana gagal ginjal kronis memicu hiperpara-
tiroidisme sekunderbersifat kompleks dan masihbelum
sepenuhnya dipahami. Insufisiensi ginjal kronis Gambaran Klinis. Gambaran klinis hiperpara-
dilaporkan berkaitan dengan penurunan ekskresi tiroidisme sekunder biasanya didominasi oleh gambar-
fosfat, yang selanjutnya menyebabkan hiperfosf atemia. an yang berkaitan dengan gagal ginjal kronis. Kelainan
Peningkatan kadar fosfat serum secara langsung ttrlang (osteodistrofi ginjal) dan kelainan lain yang
menekan kadar kalsitim serum sehingga merangsang berkaitan dengan kelebihan PTH adalah, secara Ltmum/
aktivitas kelenjar paratiroid. Selain itu, hilangnya lebih ringan daripada yang ditemui pada hiperpara-
substansi ginjal mengurangi ketersediaan cx,1- tiroidismeprimer. Kadar kalsium senrm tetap mendekati
hidroksilase yang diperlukan untuk sintesis bentuk normal karena peningkatan kompensatorik kadar PTH

mempertahankan kalsium serum. Kalsifikasi meta-
statik pembuluh darah (akibat hiperfosfatemia)
kada4g-kadang dapat menyebabkan kerusakan
iskemik signifikan di kulit dan organ lain, suatu proses
yang kadang-kadang disebut kalsifilaksis. Pada sebagi-
an kecil pasien, aktivitas paratiroid dapat menjadi
otonom dan berlebihan, yang menyebabkan hiperkal-
semi;f, suatu proses yang kadang-kadang disebut
hiperparatiroidisme tersier. Mungkin diperlukan
paratiroidektomi untuk mengendalikan hiperpara-
tiroidisme pada para pasien ini.
. :, HIPOPI\RATI ROIDISME
Hipoparatiroidisme jar-rh lebih jarang daripada
hiperparatiroidisme. Penyebab utama hipopara-
tiroidisme meliputi hal berikr,rt:
t Ablnsi bedah: pengangkatan secara tidak sengaja
paratiroid sewakfu tiroidektomi
r
I
I Korteks Adrenal
Penyakit korteks adrenal mencakup penyakit yang
berkaitan dengan hiperfungsi atau hipofungsi korteks.
Selain itu, terdapat beragam lesi massa yang dapat ter-
bentuk di korteks adrenal yang mungkin nonfungsional
atau hiperfungsional.
. HIPERFUNGSIADRENOKORTEKS
.....]..
(HI PERADRENALISME)
Korteks adrenal menyintesis dan mengeluarkan
hormon steroid, yang termasuk ke dalam tiga kategori:
ghikokortikoid, yang diwakili oleh kortisol; mineralo-
kortikoid, yang diwakili oleh aldosteron; dan andro-
gen adrenokortikal. Oleh karena itu, hiperfungsi
korteks adrenal menyebabkan tiga kelompok sindrom
klinis yang dapat dijelaskan oleh peningkatan
berlebihan kadar hormon. Ketiganya mencakup
BAB 20 STSTEM ENDOKRTN r 929
t Ketiadaan kongenital: biasanya terjadi bersama
dengan aplasia timus dan cacat jantung pada
sindrom DiGeorge (Bab 5 dan 6)
I Hipoparatiroidisme autoimun: suatu sindrom
defisiensi poliglandular herediter yang disebabkan
oleh autoanlibodi terhadap berbagai organ endokrin
(paratiroid, tiroid, adrenal, dan pankreas). Pada
para pasien ini kadang-kadang ditemukan kandi-
dosis mukokutis kronis (Bab 13), yang mengisyarat-
kan adanya kelainan fungsi sel T yang mendasari.
Penyakit ini dibahas secara lebih mendalam dalam
konteks adrenalitis autoimun.
Gambaran klinis utama pada hipoparatiroidisme
adalah gejala yang berkaitan dengan hipokalsemia dan
mungkin berupa peningkatan iritnbilitas neuro-
muskultLs (rnsa geli, spasme otot, uainh menyeringai,
dan spnsme karpopednl menetap ntnu tetnni), aritmin
jantung, dan, kadang, peningkntnn telcttnnn intrn-
kraniol dan kejang. Perubahan morfologik biasanya
tidak terlalu jelas dan mungkin berupa katarak,
kalsifikasi ganglia basal serebral, dan kelainan gigi'
sindr om Cushing, hip er nI doster onisme, dan sejumlah
sindrom oirilisnsi. Karena ftrngsi sebagian hormon ste-
roid adrenal tumpang tindib gambaran klinis sindrom
ini jtrga mungkin tumpang tindih.
Hiperkortisolisme
(Sindrom Cushing)
Penyakit ini disebabkan oleh semua keadaan yang
menyebabkan peningkatan kadar glukokortikoid.
Dalrim praktik ktinit, sebagian besar kastLs sindrom
Cushing disebttbkan oleh pemberian glukolcortikoid
eksogen. Penyebab lain bersifat endogen dan disebab-
kan oleh salah satu dari berikut (Gbr' 20-20):
r Penyakit primer hipotalamus-hipofisis yang me-
nyebabkan hipersekresi ACTH
r Hiperplasia atau neoplasia adrenokorteks primer
r Sekresi ACTH ektopik oleh neoplasma nonendokrin
 830 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Penyakit primer hipo talamus,hipofisis yang berkait_
an-dengan pengeluaran berlebihan ACTiJ, ying juga
dikenal eb_ a gai p e ny akit Crr shin g, merupakair' p"e_
.s
nyebab lebih dari separuh kasr_rs sindrom Cushing
endogen spontan. Penyakit ini paling sering terjaci"i
pada dekade ketiga sampai keempat dan mengenai
pgreTpyan sekitar tiga kali lebih sering daripadilaki_
laki. Pada sebagian besar pasien ini, kelenjai hipofisis
mengandung sebuah ndenoma pengh.nsil ACTH
(mikroadenoma hipofisis) yang tidak menimbulkan
efek massa di otak; kadang-kadang tumor dikualifikasi_
kan sebagai makroadenoma (>10 mm). Tampaknya,
ku]lll beberapa mutasi, berbagai adenoma penghisii
ini menjadi kurang peka terhadap efei u^parl,
-AC-TH
balik kortisol dibandingkan dengan kortikotrof norrnal.
Pada.pasien lain, hipofisis anterior mengandung
daerah hiperplnsin sel kortikotrof tanpa adenoma yang
Pada sekurang-kurangnya beberapa pasien,
ly.ulu.
kelainan hipofisis tampaknya terjadi akibat stimulasi
berlebihan pengeluaran ACTH akibat sinyal (misal,
CRH) dari hipotalamus. Kelenjar adrenal pada pasien
penyakit Cushing ditandai dengan hiperpiasia korteks
nodular bilateral dengan derajat beivaiiasi (dibahas
SINDROM CUSHING HIPOFISIS
Tumor
di hipofisis anterior
SINDROM CUSHING PARANEOPLASTIK
Kanker paru
(atau kanker
nonendokrin
lainnya)
Gambar 20-20
Gambaran skematik berbagai bentuk sindrom cushing, yang menggambarkan
yang lebih sering. ACTH, adrenocorticotropic hormone.
kemudian), akibat peningkatan kadar ACTH. Sebalik-
nya, hiperplasia korteks menyebabkan hiper-
kortisolisme.
Neoplasma dan hiperplasia adrenokorteks primer
membentuk sekitar 25% hingga 30% kasus sindrom
Cushing endogen. Varian sindrom Ctrshing ini juga
kadang-kadang disebr-rt sebagai sitLclrom Cishing iti-
renal atau karena adrenal berfungsi secara otonom,
sindrom Cushing independen-ACTH. pada sebagian
besar kasns, sindrom Crishing adrenal disebabkan oleh
neoplasma adrenokorteks nnilateral, yang mungkin
jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Walarlpr_rn
jarang, hiperplasia bilateral primer korteks adrenal
dapat menjadi penyebab sindrorn Cushing. Terdapat
dna varian entitas ini; yang pertama bermanifestasi
sebagai makronodul (>3 mm) dan 1,3ng kedua sebagai
mikronodul (<3 mm) yalg sering berpigmen (,,penyaklt
adrenokorteks nodular berpigmen primer,,i. Virian
mikronodul mernpakarr penyakit familial, biasanya
disertai gambaran aktivitas berlebihan organ enclokiin
lain seperli hipofisis, tiroid, dan gonacl^
Sekresi ACTH ektopik oleh fumor nonendokrir-r
mernpakan penyebab sebagian besar sindrom
SINDRO[/ CUSHING ADRENAL
Hiperplasia nodular
SINDROM CUSHING IATROGENIK
Srndrom Cushing
{.
Atrofi
adrengl.-.1
tiga bentuk endogen serla bentuk eksogen (iatrogenik)

pin-releasing hormone (CRH) ektopik, yang selanjuhrya
menyebabkan sekresi ACTH dan hiperkortisolisme.
Seperti sindrom Cushing yang berkaitan dengan
penyakit hipotalamus-hipofisis, hiperplasia korteks
nodular terdapat di adrenal.
Gambar 20-21
Hiperplasia adrenokorteks. Korleks adrenal tampak kuning, menebal,
dan multinodular akibat hipeftrofi dan hiperplasia zona fasikulata
dan retikularis yang kaya lemak.
Cushing endogen sisanya. Umumnya, tumor pe-
nyebab adalah knrsinomn sel kecil di pnru, meskipun
neoplasma lain, termasuk tttmor knrsinoid, knrsinomn
medttlar tiroid, dan tumor sel islet pankrcns, jttga
pernah dilaporkan berkaitan dengan sindrom ini.
Selain br-rmor yang mengehrarkan ACTH ektopik, suatu
neoplasma kadang-kadang menghasilkan corticotro-
Gambar20-22
Adenoma adrenokorteks. Adenoma dibedakan dari hiperplasia
nodular berdasarkan sifatnya yang soliter dan berbatas tegas.
Status fungsional suatu adenoma adrenokorteks tidak dapat
diperkirakan dari gambaran makro- atau mikroskopiknya.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 831
IVIORFOLOGI
Morfologi kelenjar adrenal bergantung pada penyebab
hiperkortisolismenya. Pada pasien yang sindromnya
disebabkan oleh glukokortikoid eksogen, penekanan
ACTH endogen menyebabkan atrofi bilateral korteks
adrenal, akibat tldak adanya rangsangan terhadap zona
fasikulata dan reiikularis oleh ACTH. Pada kasus ini,
ketebalan zona glomerulosa tidak berubah karena
bagian korteks ini berfungsi tanpa bergantung pada
ACTH. Sebaliknya, pada kasus hiperkortisolisme endo-
gen adrenal mengalami hiperplasia atau mengandung
neoplasma korteks. Pada sindrom Cushing yang di-
sebabkan oleh peningkatan sekresi ACTH oleh hipofisis
atau sumber ektopik (misal, karsinoma sel kecil di paru),
stimulasi kelenjar adrenal menyebabkan hiperplasia
bilateral. Korteks adrenal dalam hal ini mengalami pe-
nebalan difus dan tampak kuning, akibat meningkatnya
ukuran dan jumlah sel kaya-lemak di zona fasikulata
dan retikularis (Gbr. 20-21). Berat gabungan kedua
kelenjar hiperplastik tersebut dapat mencapai 25 hingga
40 g. Sering ditemukan nodularitas yang kadang-kadang
mencolok (hiperplasia nodular). Hiperplasia mikro-
nodular primer dilaporkan berkaitan dengan pigmentasi
cokelat-hitam korteks adrenal, akibat banyaknya lipofusin
dan pengendapan neuromelanin di sel zona fasikulata.
Neoplasma adrenokorteks primer yang menyebabkan
sindrom Cushing mungkin bersifat jinak atau ganas.
Adenoma adrenokorteks merupakan tumor berkapsul,
ekspansif, dan kuning dengan berat biasanya kurang
dari 30 g. Secara mikroskopis, adenoma ini biasanya
terdiri atas sel kaya lemak yang serupa dengan yang
ditemukan pada zona fasikulata normal (Gbr. 20-22).
Mor{ologl tumor ini identik dengan morfologi adenoma
nonfungsional dan adenoma yang disebabkan oleh
hiperaldosteronisme (dibahas kemudian). Korteks ad-
renal di dekatnya dan di kelenjar adrenal kontralateral
mengalami atrofi akibat supresi ACTH endogen oleh
kadar kortisol yang tinggi. Karsinoma yang berkaitan
dengan sindrom Cushing cenderung lebih besar dari-
pacia adenoma, sering melebihi 200 hingga 300 g.
Morfologi karsinoma ini identik dengan karsinoma
adrenokorteks nonfungsional, yang dibahas kemudian.
Pada semua bentuk sindrom Cushing, kelenjar hipo-
fisis memperlihatkan perubahan. Perubahan tersering,
akibat tingginya kadar glukokortikoid endogen atau
eksogen, disebut perubahan hialin Crooke. Pada
keadaan ini, sitoplasma sel penghasil ACTH yang
secara normal basofilik dan bergranula di hipofisis an-
terior diganti oleh bahan homogen yang sedikit basofilik;
perubahan ini disebabkan oleh akumuiasi filamen sito-
keratin intermediat di dalam sitoplasma sel tersebut.
Pada pasien sindrom Cushing yang disebabkan oleh
 832 A BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
kelainan hipotalamus-hipofisis (penyakit Cushing),
hipofisis biasanya mengandung adenoma hipofiJis
- penghasil ACTH atau fokus
hiperplasia selACTH.
" Carnbaran Klinis. Gejala dan tanda sindrom
Cushing adalah peningkatan berlebihan efek gluko-
kortikoid. Sindrom Cushing biasanya timbul i".u.u
perlahan dan, seperti banyak kelainan endokrin lain,
mungkin cukup samar pada tahap awalnya. pe-
ngecualian utama dari onset sindrom Cushing yang
perlahan ini adalah yang berkaitan dengan karslnomi
sel kecil di paru, dengan perkembangan pesat penyakit
yang mendasari menghambat timbulnya banyak
gambaran khas. Gambaran awal sindrom Cushing
meliputi hipertensi dan pertnmbahan bernt. Seiring
dengan waktu, distribusi sentripetal jaringan lemak
yang khas mulai terlihat, sehingga terjadi kegemtrkan
di badan, wajah "bulan", dan penimbunan lemak di
leher posterior dan punggung ("punuk sapi,,). Hiper-
kortisolisme menyebabkan atrofi selektif ierabut btot
kedut cepat (fast twitch, tipe II) yang menyebabkan
penLtrufian massa otot dan melemahnya otot proksimal.
Clukokortikoid memicu glukoneogenesis dan meng-
hambat penyerapan glukosa oleh sel, yang menyebai-
kan hiperglikemia, gltrkosuria, dan polidipsin, mirip
dengan diabetes melitus. Efek katabolik pada protein
menyebabkan hilangnya kolagen dan resorpsi tulang.
Oleh karena itu, kulit menjadi tipis, rapuh, dan mudah
memar; striae ktilit sering terbentuk di sekitar perut.
Resorp,si tulang menyebabkan osteoporosis, yang
menyebabkan nyeri punggung dan peningkatan
kerentanan terhadap fraktur. Karena glukokoitikoid
menekan respons imun, pasien dengan sindrom
Cushing juga berisiko besar mengalami berbagai
infeksi. Gambaran lain adalah hirstLtisme danketniian
haid, serta sejumlah gsngguan mental, termasuk
perubahan suasana hati, depresi, dan psikosis.
Sindrom Cushing ekstraadrenal yang disebabkan oleh
sekresi ACTH hipofisis atau ektopik biasanya me-
nyebabkan peningkatan pigmentasi kulit i.arer,a
molekul prekursor ACTH memiliki aktivitas me_
rangsang melanosit.
_ Diagnosis laboratorium sindrom Cushing didasar-
k1n pada (1) kadar kortisol bebas urine 24jam, yang
selhlu meningkat; dan (2) hilangnya pola diurnainor-
mal sekresi kortisol. Penentusn lokasi penyebab
sindrom Cushing bergantung pada (1) kadar ACTH
serum dan (2) pengukuran ekskresi steroid urine setelah
pemberian glukokortikoid sintetik deksametason (Tabel
20-7).
r Pada bentuk tersering, sindrom Cushing hipofisis,
kadar ACTH meningkat dan tidak dapat ditekan
oleh pemberian deksametason dosis rendah. Oleh
karena itu, tidak ada penurunan ekskrest 17-
hidroksi-kortikosteroid dalam urine. Namun, sel di
Tabel 20-7. GAMBARAN LABORATORIUM STNDROM
CUSHING
Pemeriksaan Tumor Tumor Gushing
Laboratorium Hipofisis Ektopik Adrenal
Korlisol plasma t t 6
Hormon adrenokorti- 1 t J,
kotropik plasma
Steroid urine setelah
pemberian deksa-
metason dosis rendah
Kortikosteroid urine
setelah pemberian
deksametason dosis tinggi
1, meningkat; J, menurun; +, tidak berubah
adenoma kortikotrof berespons terhadap injeksi
deksametason dosis tinggi dengan mennrunkan
sekresi ACTH yang tercermin dalam penurunan
ekskresi steroid u rine.
t Pada sekresi ACTH ektopik, kadar ACTH meningkat
sesuai perkiraan, tetapi sekresinya sama sekali tidak
peka terhadap pemberian deksametason eksogen
dosis rer-rdah atau tinggi.
r Jika sindrom Cushing disebabkan oleh suatu tumor
adrenal, kadar ACTH akan sangat rendah karena
inhibisi umpan-balik terhadap hipofisis. Seperti
pada sekresi ACTH ektopik, pemberian deksa-
metason dosis rendah dan tinggi tidak dapai
menekan produksi dan ekskresi kortisol.
Hiperaldosteronisme
Kadar aldosteron berlebihan menyebabk an retensi
nstrium dan ekskresi kalium, yang menimbulkan hiper-
tensi dan hipokalemin. Hiperaldosteronisme dapat
primer, atau sekunder akibat penyebab di luar adre,
nal. Pada hiperaldosteronisme sekunder, pengeluaran
aldosteron terjadi sebagai respons terhadap pengaktif-
an sistem renin-angiotensin. Penyakit ini ditandai
dengan peningkatan kndnr renin plasma dan ditemr-r-
kan pada keadaan yang berkaitan dengan:
I Penurunan perfusi ginjal (nefrosklerosis arteriol,
stenosis arteri renalis)
I Hipovolemia arteri dan edema (gagal jantung
konges tif, sirosis, sindrom nefrotik)
r Kehamilan (akibat peningkatan substrat renin
plasma yang dipicu oleh estrogen)
Hiperaldosteronisme primer, sebaliknya, me-
nunjukkan pembentukan berlebihan aldosteron yang
primer dan otonom, dan menyebabkan penekanan
sistem renin-angiotensin serta pentLrtmnn nktiuitas re-

nin plasma. Hiperaldosteronisme primer disebabkan
oleh neoplasma adrenokorteks penghasil aldosteron,
biasanya suatu adenoma, atau hiperplasia adreno-
korteks primer.
MORFOLOGI
Pada sekitar 80% kasus, hiperaldosteronisme primer
disebabkan oleh suatu adenoma penghasil aldosteron
pada satu kelenjar adrenal, suatu keadaan yang disebut
sebagai sindrom Conn. Pada sebagian besar kasus,
adenoma berupa lesi soliter, kecil (diameter <2 cm),
dan berkapsul, meskipun kadang-kadang juga ditemu-
kan adenoma multipel; karsinoma yang menyebabkan
hiperaldosteronisme jarang ditemukan. Berbeda
dengan adenoma korteks yang berkaitan dengan
sindrom Cushing, tumor yang berkaitan dengan hiper-
aldosteronisme biasanya tidak menekan sekresi ACTH.
Oleh karena itu, korteks adrenal di sekitar tumor dan
kelenjar kontralateral tidak atrofi. Secara morfologis,
adenoma yang menyebabkan hiperaldosteronisme
primer tidak dapat dibedakan dengan adenoma adreno-
korteks fungsional atau nonfungsional. Pada sekitar
15% kasus, hiperaldosteronisme primer disebabkan
oleh hiperplasia adrenokorteks primer bilateral, yang
juga disebut sebagai hiperaldosteronisme idiopatik.
Pada sebagian besar kasus hiperaldosteronisme
idiopatik, korteks adrenal mengalami hiperplasia difus
atau iregular, akibat proliferasi sel di zona glomerulosa.
Sifat secrefagogue yang memicu hiperplasia tidak
diketahui, tetapi diperkirakan merupakan suatu
glikoprotein hipofisis non-ACTH.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis hiperaldostcro-
nisme primer adalah gambaranyang ditimbulkan oleh
hipertensi dan hipokalemia. Kadar renin serum, seperti
telah disinggung, rendah. Sindrom Conn paling sering
terjadi pada usia dewasa pertengahan dan lebih sering
pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki (2:1).
Meskipun hanya menyebabkan kurang dari 1% kasus
hipertensi, adenoma penghasil aldosteron perlu
dikenali karena dapat dikoreksi secara bedah.
Hiperplasia adrenal primer yang berkaitan dengan
hiperaldosteronisme paling sering terjadi pada anak-
anak dan dewasa muda daripada dewasa; intervensi
bedah tidak terlalu bermanfaat bagi para pasien ini,
dan penyakit paling baik ditangani secara medis
dengan antagonis aldos teron, misalnya spironolakton.
Terapi hiperaldosteronisme sekunder dilakukan
dengan memperbaiki penyebab yang mendasari
terangsangnya sistem ren in-angio tensin.
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 833
Sindrom Adrenogenital
Kelebihan androgen dapat disebabkan oleh se-
jumlah penyakit, termasr-rk penyakit gonad primer dan
beberapa ganggtlan adrenal primer. Korteks adrenal
mengeluarkan dua senyawa-dehidroepiand rosteron
dan androstenedion-yang perlu diubah menjadi
testosteron di jaringan perifer agar dapat menimbulkan
efek androgenik. Tidak seperti androgen gonad, pem-
bentukan androgen adrenal diatur oleh ACTH; oleh
karena ibu, kelebihan sekresi dapat teqadi sebagai sltattt
sindrom "mllrni" atau sebagai komponen penyakit
Cushing. Penyebab adrenal kelebihan androgen adalah
neoplasma dan sekelompok penyakit (yang jarang)
yang secara kolektif disebut sebagai hiperplasia adre-
nai kongenital. Neoplasma adrenokorteks (dibahas
kemudian) yang berkaitan dengan gejala kelebihan
androgen (uirilisnsi) lebih besar kemungkinannya
bertrpa karsinoma daripada adenoma. Trrmor ini secara
morfologis identik dengan neoplasma korteks
fungsional atau nonfLtngsional lain. ITiperplssin ndre-
nnl kongenital mencerminkan sekelompolc penynhit
resesif nutosomol, masing-mnsing ditandni dengntt
defek herediter pada sttsttt enzirn ynng terlibnt dslsttt
biosintesis kortisol. Pada penyakit ini, penllrtlnan
produksi kortisol menyebabkan peningkatan kompen-
satorik sekresi ACTH. Hiperplasia adrenal yang terjadi
menyebabkan peningkatan pembentukan androgen
dan steroid prekursor kortisol, yang sebagian memiliki
aktivitas virilisasi (Gbr. 20-23) . Defek enzim tersering
pado hiperplnsin ndrennl kongenitnl sdnlnh defisiensi
21-hidroksilnse, yang menjadi penyebab sekitar 95'lo
kasus. Terdapat beberapa varian klinis defisiensi 21-
1-Lidroksilase, masing-masing terjadi akibat mr-rtasi yang
berbeda di gen 21-hidroksiiase yang terletak pada
kromosom 6.
MORFOLOGI
Pada semua kasus hiperplasia adrenal kongenltal,
adrenal mengalami hiperplasia bilateral akibat pe-
ningkatan terus-menerus ACTH. Korteks adrenal
menebal dan nodular, dihuni oleh sel kaya lemak yang
tidak dapat dibedakan dari yang ditemukan pada bentuk
lain hiperplasia korteks. Pada hipofisis anterior, terdapat
hiperplasia sel kottikotrof (penghasil ACTH).
Gambaran Klinis. Gambaran klinis hiperplasia
adrenal kongenital ditentukan oleh defisiensi enzim
spesifik dan mencakup kelainan yang berkaitan dengar
834 r BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

Hipofisis anterior

I
Kolesterol

-/'*'"tT"
-,'\
{" *
Progesteron \- ..- 17-Hidroksipregnenolon Dehidroksiepiandrosteron

11-Deoksikortikosteron
+
17-Hidroksiprogesteron
I
Androstenedion

+ol +@ -+ I

Kortikosteron 11 -Deoksikortisol I
Gambar 20-23 I

Bagan alur yang telah disederhanakan

+ * *
Aldosteron Kortisol Testosteron
yang memperllhatkan steroidogenesis
MINERALOKORTIKOID
adrenai normal (A). Angka-angka
menunjukkan langkah-langkah yang
masing-masing dikatalisis oleh 21-, 1 7-
, dan 11-hidroksilase. B. Akibat defi-
siensi 21-hidroksilase. Defisiensi 21- Hipofisis anterior
hidroksilase mengganggu sintesis
korlisol dan aldosteron. Hal ini me-
nyebabkan penurunan umpan balik ACTH
inhibitorik (garis terp utu s) sehingga v
sekresi ACTH meningkat, yang akhir- "t
,oo ,-.
nya menyebabkan hiperplasia adre-
nal dan peningkatan sintesis '*r,*Adrenal hiperplastik
testosteron. *_J
t
Kolesterol

_- ,/'*'T"l"i
I Proge:teron l\.r, 17-Hidroksipregnenolon ] Dehidroksiepiandrosteron

1 1
-:' \ I
-Deoksikortikosteron i
I
Androstenedion
lr | /:\
Y/ t '21
vv
')

Kortikosteron

I
1 1-Deoksikorlisol
l
I

* +
Aldosteron Kortisol Testosteron
MINERALOKORTIKOID GLUKOKORTIKOID

metabolisme androgen, homeostasis garam, dan (pada
kasus yang parah) defisiensi glukokortikoid. Ber-
gantung pada sifat dan keparahan defek enzim, gejala
klinis dapat mulai timbul pada masa perinatal, anak,
atau (yang lebih jarang) dewasa.
Konsekuensi biokimiawi pada defislensi 21-
hidroksilase diperlihatkan pada Gambar 20-23. Pada
bentuk irri, aktiaitns androgenik ynng berlebihsn
menyebabkan tanda-tanda maskulinisasi pada perem-
puan, yang berkisar dari hipertrofi kiitoris dan pseudo-
hermafroditisme pada bayi hingga oligomenore,
hirsutisme, dan akne pada perempuan pascapubertas.
Pada laki-laki, kelebihan androgen menyebabkan
pembesaran genitalia eksternal dan tanda lain puber-
tas prekoks pada pasien prapubertas serta oligo-
spermia pada laki-laki yang lebih dewasa. Pada bentuk
jarang hiperplasia adrenal kongenital (misal, defisiensi
17s-hidroksilase) dapat ditemukan defisiensi nndro-
gen yar.g dimanifestasikan dengan tidak adanya per-
kembangan karakteristik seksual sekunder pada
perempuan dan sebagai pseudohermafroditisme pada
laki-laki. Pada sebagian bentuk hiperplasia adrenal
kongenital (misai, defisiensi 118-hidroksilase), steroid
antara yang menumpuk memiliki aktivitas mineralo-
kortikoid sehingga terjadi retensi notrittm dan hiper-
fensl. Namun, pada kasus yang lain, termasuk sekitar
sepertiga pasien dengan defisiensi 21-hidroksilase,
defek enzim menyebabkan defisiensi mrneralokortikoid
sehingga terjadi pemborosan natrium. Defisiensi
kortisol menempatkan pasien dengan hiperplasia ad-
renal kongenital berisiko mengalami instfisiensi ndre-
nnl akut (dibahas kemudian).
Hiperplasia adrenal kongenital harus dicurigai
pada setiap neonatus dengan ambiguitas (ketidak-
jelasan) jenis kelamin; defisiensi enzim yang parah
Tabel 20-8. PENYEBABINSUFISIENSIADRENAL
Akut
Sind rom Waterhouse-Friderichsen
Penghentian mendadak terapi kortikosteroid jangka-panjang
Stres pada pasien yang sudah mengidap insufisiensi adrenal
kronis .,
Kronis
Penyebab Utama
Adrenalitis autoimun
Tuberkulosis
Sindrom imunodefisiensi didapat
Penyakit metastatik
Penyebab Minor
Amiloidosis sistemik
lnfeksijamur
Hemokromatosis
Sarkoidosis
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 835
pada masa bayi dapat menimbulkan keadaan yang
mengancam nyawa, berupa muntah, dehidrasi, dan
pengeluaran garam. Pada varian yang lebih ringan,
pasien perempuan dapat memperlihatkan gejala
keterlambatan menarke, oligomenore, atau hirsu tisme.
Pada semua kasus ini, harus disingkirkan adanya
neoplasma ovarium yang menghasilkan sr-ratu andro-
gen. Pasien dengan hiperplasia adrenal kongenital
diterapi dengan glukokortikoid eksogen yang, selain
menghasilkan kadar glukokortikoid yang memadai,
jugamenekan kadar ACTH sehingga sintesis berlebih-
an hormon steroid yang menyebabkan kelainan klinis
tersebut berkllrang.
INSUFISIENSI ADREN.A,L
Insufisiensi adrenal, atau hipofr-rngsi adrenokorteks,
dapat terjadi pada sejumiah keadaan klinis. Seperti
pada kasus hrperfungsi adrenal, insufisiensi adrenal
dapat mencerminkan penyakit adrenal primer (hipo-
adrenalisme primer) atau penurttnan rangsangan ad-
renal akibat defisiensi ACTH (hipoadrenalisme
sekunder). Hipondrenalisme sekunder dapat ditemu-
kan pada semua penyakit yang berkaitan dengan
hipopituitarisme yang dibahas sebelumnya, seperti
sindrom Sheehan, adenoma hipofisis nonfungsional,
dan lesi yang mengenai hipotalamus dan regio
strprasela. Hipoodrenalisme primer dapat dibagi lagi
menjadi insufisiensi adrenal primer kronis, yang jr.rga
dikenal sebagai penyakit Addison, dan insufisiensi
adrenal primer akut.
nsufisiensi Ad renokotteks
I
Kronis (Penyakit Addison)
Pada sebuah makalah yang diterbitkan pada tahun
1855, Thomas Addison melaporkan sekeiompok pasien
yang mengidap sekumpulan gejala, meliputi "kelesuan
umum dan debilitas, kerja jantung yang sangat lemah,
dan perubahan wama kulit yang aneh" yang berkaitan
dengan penyakit "kapsul snprarenal" atau, dalam
peristilahan yang lebihbaru, kelenjar adrenal. Penyakit
Addison, atau insufisiensi adrenokorteks kronis,
adalah suatu penyakit jarang yang terjadi akibat
destruksi progresif korteks adrenal. Secara Lrmum/
gambaran klinis insufisiensi adrenokorteks belum
muncul sampai paling sedikit 90% korteks adrenal
terganggu. Penyebab insufisiensi adrenokorteks kronis
tercantum pada Tabel 20-8.
Adr enalitis autoimun membentuk 7 5% lningga 90%
kasus penyakit Addison di negara berkembang. Pe-
nyakit ini dapat bersifat sporadik atau familial. Pada
sekitar separuh pasien, penyakit autoimun tampaknya
terbatas di kelenjar adrenal; pada pasien lainnya, juga
terdapat penyakit autoimlln iain, seperti penyakit
Hashimoto, anemia pernisiosa, diabetes melitus tipe I,
dan hipoparatiroidisme idiopatik. Istilah sindrom
836 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN

poliglnndtilnr tipe I atau II pernah digunakan untuk

terutama di zona fasikulata dan retikularis. Adrenalitis
menamai berbagai kombinasi keteriibatan organ yang
autoimun primer ditandai dengan kelenjar yang menciut
mungkin ditemukan. Sindrom poliglandular tipe I secara iregular sehingga mungkin sangat sulit di-
adalah suatu penyakit resesif autosomal yang berkaitan identifikasi di dalam jaringan lemak suprarenal. Secara
dengan mutasi gen regulator autoimun (atLtoimmune histologis, korteks mengandung serdikit sel korteks re-
regulator, AIRE) di kromosom 21q. Sebaliknya, sindrom sidual yang terletak di jaringan ikat yang telah kolaps.
poliglanduiar tipe II dan adrenalitis autoimun saja Di korteks terdapat infiltrat limfoid bervariasi yang
ailalah penyakit multifaktor, dengan keterkaitan kuat mungkin meluas ke medula di dekatnya. Selain ini,
ke antigen histokompatibilitas terientu, terutama HLA- medula tidak mengalami perubahan. Pada kasus
88, HLA-DR3, dan HLA-DQS. Pada pasien dengan penyakit tuberkulosis atau jamur, arsitektur adrenal
semna varian adrenalitis autoimun, ditemukan antibodi terhapus oleh reaksi peradangan granulomatosa yang
identik dengan yang ditemukan di tempat infeksi lain.
terhadap beberapa enzim steroid, seperti 21-hidrok-
Untuk menemukan organisme penyebab, mungkin di-
silase dan 17o-hidroksilase.
pedukan pewarnaan khusus. Jika hipoadrenalismenya
Infeksi, terutama tuberkulosis dan yang disebabkan
disebabkan oleh karsinoma metastatik, adrenal mem-
oleh jamur, juga dapat menyebabkan insufisiensi besar dan arsitektur normalnya tersamar oleh infiltrasi
adrenokorteks kronis primer. Adrenalitis tuberkulosis, neoplasma.
yang pernah membentuk hingga 90% kasus penyakit
Addison, kini semakin jarang ditemukan berkat ditemu-
kannya terapi antituberkulosis" Namun, dengan
kemunculan kembali luberkulosis di banyak kota besar,
penyebab insufisiensi adrenal ini perlu selalu diingat. Gambaran Klinis. Onset insufisiensi adreno-
Jika ada, adrenalitis tuberkulosis hampir selaiu ber-
korteks kronis biasanya bertahap. Gambaran awal
kartan dengan in-feksi aktif di tempat lain, terutama paru sering mencakup kelemahan progresif dan mudah
dan saluran urogenitalia. Di antara berbagai jamur, lelah, yang mungkin diabaikan karena dianggap
infeksi diseminata oleh Histoplnsmn cnpsttlntum dan sebagai keluhan nonspesifik. Gnngguan snlurnn cerna
Coccidioides immitis juga dapat menyebabkan insrr- sering teqadi dan mencakr-rp anoreksia, mual, muntah,
fisiensi adrenokorteks kronis. Pasien dengan sindrom penurrlnan berat, dan diare. Pada pasien dengan
imunodefisiensi didapat (AIDS) berisiko mengalami penyakit adrenal primer, peningkatan kadar hormon
insufisiensi adrenal akibat beberapa penyulit infeksi prekursor ACTH merangsang melanosit sehingga
(sitomegalovirvs, My cobo ct erium sa ium-intrs c ell ul or e) terjadi hipe rpigmentosi di permukaan kulii dan
dan noninfeksi (sarkoma Kaposi) dari penyakit mereka. mukosa. Wajah, ketiak, puting paylrdara, areola, dan
Neoplnsma metnststik yang mengenai adrenal perineum adalah tempat yang sering mengalami hiper-
adalah penyebab potensial lain insr-rfisiensi adrenal.
Adrenal merupakan tempat yang cukup sering meng-
aiami metastasis pada pasien dengan karsinotna
diseminata. Meskipun fungsi adrenal dipertahankan
pada sebagian besar pasien ini, pertumbuhan meta-
statik kadang-kadang merusak cukr-rp banyak korteks
adrenai sehingga terjadi insufisiensi adrenal. Karsi-
noma paru dan payudara merupakan asal dari
sebagianbesar metastasis di adrenal, meskipunbanyak
neoplasma lain, termasuk karsinoma saluran cerna,
melanoma mali gna, dan neoplasma hema topoietik, juga
bermetastasis ke adrenal.

MARFOLOGI
Penampakan kelenjar adrenal bervariasi sesuai pe-
nyebab insufisiensi adrenokorteks. Pada kasus hipo-
adrenalisme akibat penyakit hipotalamus atau hipofisis Gambar20-24
(hipoadrenalisme sekunder), adrenal mengecil men-
jadi struktur gepeng yang biasanya tetap berwarna
lnsufisiensi adrenal akut akibat perdarahan adrenal bilateral hebat
kuning karena adanya sedikit sisa lemak. Suatu lapisan pada seorang bayi dengan sepsis berat (sindrom Waterhouse-
seragam korteks kuning yang atrofik membungkus Friderichsen). Pada autopsi, adrenal tampak jelas mengalami
medula di tengah yang utuh. Secara histologis, terjadi perdarahan dan menciut; secara mikroskopis, samar-samar terlihat
atrofi sel korteks disertai hilangnya lemak sitoplasma, sisa arsitektur korteks.
 BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 837

pigmentasi. Sebaliknya, hiperpigmentasi tidak ditemu- kemungkinannya menjadi karsinoma. Namun, tidak
kan pada pasien dengan insufisiensi adrenokorteks semlla neopiasma adrenokorteks mengeluarkan
akibat penyakit hipofisis atau hipotalamus primer. hormon steroid. Penentuan apakah suatu neoplasma
Penurunan aktivitas mineralokortikoid pada pasien korteks bersifat fungsional atau tidak didasarkan pada
dengan insufisiensi adrenal primer menyebabkan evaluasi klinis dan pengukuran horrnon atau metabolit-
retensi kalium dan pengeluaran natrium sehingga nya di laboratorium. Dengan kata lain, neoplosmn
terjadi hiperkalemin, hiponatremio, deplesi ztolume, sdrenolcorteks fungsionnl dnn nonfungsional tidnlc
danhipotensl. Jantung sering lebih kecil daripada nor- dnpot dibcdoknn berdnsnrknn gnmbnrnn morfologilc,
mal, mungkin karena hipovolemia kronis. Kadang
teqadi hipoglikemia akibat defisiensi glukokortikoid
dan gangguan glukoneogenesis. Stres, seperti infeksi,
trauma, atau pembedahan pada para pasien ini dapat
memicn suabu krisis adrenal akut, yangbermanifestasi MORFOLOGI
sebagai muntah-muntah hebat, nyeri abdomen,
hipotensi, koma, dan kolaps vaskular. Kematian cepat A,denoma adrenokorteks telah diuraikan dalam pem-
teqadi, kecr-rali jika pasien segera diberi kortikosteroid. bahasan sebeiumnya tentang sindrom Cushing dan
hiperaldosteronisme. Sebagian besar adenoma
korteks tidak menyebabkan hiperrfungsi dan biasanya
ditemukan secara kebetulan saat autopsi atau pencitra-
lnsufisiensi Adrenokorteks Akut an abdomen untuk penyebab lain. Pada kenyataannya,
sebutan setengah berkelakar "adrenal incidentatoma"
lnsufisiensi adrenokorteks akut paling sering terjadi telah merembet ke dalam leksikon medis untuk men-
pada keadaan klinis seperti tercantum di Tabel 20-8. jelaskan tumor yang sering ditemukan secara kebetulan
Seperti telah disinggung, pasien dengan insufisiensi ini. Sebagian ahli beranggapan bahwa berdasarkan
adrenokorteks kronis dapat mengalami krisis akut definisi, semua adenoma adrenal harus memper-
setelah stres apa pun yang menguras cadangan iihatkan tanda hiperfungsi secara klinis atau biokimiawi,
fisiologik mereka yang terbatas. Pada pasierr yang dan "tumor" yang ditemukan secara kebetulan
sebaiknya diklasifikasikan sebagai nodul hiperplastik
mendapat terapi pemeliharaan kortikosteroid eksogen,
nonhiperfungsi. Pada keduanya, adenoma korteks tipi-
penghentian mendadak kortikosteroid atau kegagalan kal adalah lesi nodular berbatas tegas yang menyebab-
meningkatkan dosis steroid sebagai respons terhadap kan adrenal membesar atau, pada sebagian kasus,
suatu stres akut dapat memicu krisis adrenal serupa terletak tepat di luar kapsul adrenal (Gbr. 20-25). Di per-
karena ketidakmampuan adrenal yang atrofik untuk mukaan potongan, adenoma biasanya tampak kuning
menghasilkan hormon glukokortiroid. Perdsrsfutn ctd-
rennl masif dapat menghancurkan korteks adrenal se-
demikianbanyak sehingga terjadi insufisiensi adreno-
korteks akut. Keadaan ini dapat terjadi pada pasien
yang mendapat terapi pemeliharaan antikoagulan,
pada pasien pascaoperasi yang mengalami koagulasi
intravaskular diseminata, selama kehamilan, dan pada
pasien yang menderita sepsis berat (sindrom Water-
hotrse- Friderichsen) (Gbr. 20 -2Q. Sin d rom ka tas trofi k
ini secara klasik dikaitkan dengan septikemia Neis-
seria meningitidis, tetapi juga dapat disebabkan oleh
organisme lain, termasuk spesies Pseudomonns,
pneumokokus, dan Haemophiltts infltLenzne. Pato-
genesis sindrom Waterhouse-Friderichsen masih belum
jeias, tetapi kemungkinan berkaitan dengan cedera
vaskular akibat endotoksin disertai koagulasi intra-
vaskular diseminata (Bab 12).

NEOPLASMA AD REN OKORTE KS

Tentunya jelas dari pembahasan tentang hiper-
fungsi adrenokorteks bahwa neoplasma adrenal
fungsional dapat menyebabkan berbagai bentuk
hiperadrenalisme. Adenoma fungsional paling sering
berkaitan dengan hiperaldosteronisme dan sindrom
Cushing, tetapi neoplasma virilisasi lebih besar
Gambar 20-25
Pemindaian CT abdomen memperlihatkan sebuah nodul berbatas
tegas di adrenal kiri, yang secara biokimiawi dan histologis
dipastikan merupakan adenoma adrenokorteks penghasil
aldosteron. (Sumbangan Dr. Julie Champine, Deparlment of Radio-
logy, Parkland Memorial Hospital, Dallas.)
838 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Gambar 20-26
Gambaran histologik adenoma korteks adrenal. Sel neoplastik ber-
vakuola karena adanya lemak intrasitoplasma. Terdapat
pleomorfisme nukleus yang ringan. Aktivitas mitotik dan nekrosis
tidak ditemukan.
hingga kuning-cokelat karena adanya lemak di dalam
sel neoplastik. Umumnya, tumor ini kecil dengan diame-
ter rerata t hingga 2 cm; pada beberapa kasus, tumor
sulit dibedakan dengan fokus hiperplasia nodular.
Secara mikroskopis, adenoma terdiri atas sel yang
serupa dengan yang menempati korteks adrenal nor-
I
T
I Medula Adrenal
Medula adrenal secara embriologis, fungsional, dan
struktural berbeda dengan korteks adrenal. Bagian ini
dihuni oleh sel yang berasal dari neurol crest, yang
disebut selkromafin, dan sei penunjangnya (sustenta-
kular). Sel kromafin, yang diberi nama demikian karena
berwama cokelat-hitam jika terpajan kalium dikromat,
mal. Nukleus cenderung kecil meskipun mungkin
ditemukan pleomorfisme ringan, bahkan pada lesi jinak
("atipia endokrin"). Sitoplasma sel neoplastik berkisar
dari eosinofilik hingga bervakuola, bergantung pada
kandungan lemaknya (Gbr. 20-26). Aktivitas mitotik
biasanya tidak mencolok.
Karsinoma adrenokorteks merupakan neoplasma
jarang yang dapat terjadi pada semua usia, termasuk
anak-anak. Dua penyebab herediter yang jarang dari
karsinoma korteks adrenal adalah sindrom Li-Fraumeni
(Bab 6) dan sindrom Beckwith-Wiedemann (Bab 7).
Pada sebagian besar kasus, karsinoma adrenokorteks
adalah lesi besar invasif yang mengikis kelenjar adre-
nal normal. Lesi yang lebih jarang, kecil, dan berbatas
tegas mungkin sulit dibedakan dengan adenoma. Pada
permukaan potongan, karsinoma adrenokorteks biasa-
nya merupakan lesi yang bervariasi, berbatas tidak
tegas, dengan daerah nekrosis, perdarahan, dan pem-
bentukan kista. lnvasi ke struktur di sekitar, termasuk
vena adrenal dan vena kava inferior sering terjadi. Secara
mikroskopis, karsinoma adrenokorteks mungkin terdiri
atas sel berdiferensiasi baik yang mirip dengan yang
terlihat pada adenoma korteks atau sel pleomorfik aneh,
yang mungkin sulit dibedakan dengan sel karsinoma
tak-berdiferensiasi yang bermetastasis ke adrenal.
Karsinoma adrenal melakukan invasi lokal dan bermeta-
stasis melalui saluran limf dan aliran darah, dengan
angka harapan hidup rata-rata pasien sekitar 2 tahun.
Karsinoma korteks adrenal mungkin fungsional atau
nonfungsional. Bila terdiagnosis pada masa anak, tu-
mor ini dapat menyebabkan virilisme dan tidak terlalu
agresif; sebaliknya, pada orang dewasa, kankerfungsio-
nal menyebabkan sindrom campuran Cushing-virilisasi
dan lebih agresif.
menghasilkan d an mengeluarkan katekolamin sebagai
respons terhadap sinyal dari serat saraf praganglion
pada sistem saraf simpatis. Kumpulan sel serupa jr.rga
tersebar di seluruh tubuh pada sistem paraganglion
ekstraadrenal. Penyakit medula adrenal vang ter-
penting adalah neoplasma, yang mencakup neoplasma
 BAB 20 SISTEM ENDOKRIN T 839

neuron (termasuk neuroblastoma dan tumor sel gang-

lion yang lebih matur) dan neoplasma yang terdiri atas
sel kromafin (feokromositoma).

FEOKROMOSITOMA
F'eokromositoma adalah neoplasma yang terdiri
atas sel-sel kromafin yang, seperti padanannya yang
nonneoplastik, menghisiltan dan melepoitui
katekolamrn dan, pada sebagian kasus, honnon peplida
lainnya. Tumor ini penting karena meskipr.tn jarang
terjadi, tumor ini seperti adenoma penghasil aldosteron,
dapat menyebabkan bentuk hipertensi yang dapat Gambar20-27
diperbaiki dengan pembedahan. Feokromositoma. Di sebelah kiri tampak sebuah tumor besar yang
Feokromositoma biasanya memenuhi "hukum 10": sudah dibelah yang mengenai kelenjar adrenal. Di kanan, diper-
4 10% feokromositornn berknitnn dengan snttL dari lihatkan tiga irisan kelenjar adrenal normal sebagai pembanding.
beberapn sindromfamilinl. Sindrom ini mencakup
sindrom MEN 2,A dan 28 (dijelaskan kemudian),
neurofibromatosis tipe 1 (Bab 7 dan23), penyakit
von Hippel-Lindau (Bab 14 dan23), dan sindrom
Sturge-Weber (Bab 23). ngandung katekolamin. Pemeriksaan mikroskop elek-
a 10% feokromositomn terletnk di lunr adrennl, di tron memperlihatkan granula el,:ctron dense yang ter-
bungkus membran dengan jumlah bervariasi. Granula
tempat, seperti organ Zuckerkandl dan korpr-rs
ini mencerminkan katekolamin dan kadang-kadang
karotis, dan tumor ini biasanya disebr-rt parngatlg- peptida lain. Nukleus sel neoplastik cukup pleomorfik.
li o m a b ukan f eo kromos itoma
Pada lesi jinak, mungkin ditemukan invasi ke kapsul
a 10% feokromositlmn ndrenal bersifnt bilaternl; dan pembuluh darah. Oleh karena itu, diagnosis
angka ini dapat meningkat menjadi 50% pada kasus keganasan pada feokromositoma semata-mata
yang berkaitan dengan sindrom familial. didasarkan pada adanya metastasis. Metastasis dapat
| 10% feokromositomn gdrenril secnra biologis bersifnt mengenai kelenjar getah bening regional serta tempat
gcnas meskipun hipertensi yang ditimbulkannya jauh, termasuk hati, paru, dan tulang.
merupakan penyulit serius dan berpotensi fatal,
bahkan pada tumor " jinak". Keganasan sedikit
banyak lebih sering terjadi pada tumor yang timbul
di luar adrenal.

MORFOLOGI
Feokromositoma membentuk kelainan yang bervariasi
dari lesi kecil berbatas tegas dan terbatas di adrenal
(Gbr.20-27) hingga massa besar hemoragik yang berat-
nya beberapa kilogram. Pada permukaan potongan,
feokromositoma kecil tampak sebagai lesi kecil kuning-
cokelat berbatas tegas yang menekan adrenal di
dekatnya. Lesi besar cenderung hemoragik, nekrotik,
dan kistik serta biasanya mengikis kelenjar adrenal.
lnkubasi jaringan segar di dalam larutan kalium
dikromat akan menyebabkan tumor berwarna cokelat
tua, seperti telah disinggung sebelumnya.
Gambar 20-28
Secara mikroskopis, feokromositoma terdiri atas sel
kromafin poligonal sampai mirip-gelendong serta sel
Fotomikrograf feokromositoma, yang memperlihatkan sarang-
penunjang yang dipisah-pisah membentuk sarang
sarang sel khas ("Zellballen") dengan sitoplasma yang sangat
kecil, atau "Zellballen" oleh jaringan kaya pembuluh (Gbr.
banyak. Granula yang mengandung katekolamin tidak tampak pada
20-28). Sitoplasma sel neoplastik sering tampak me-
preparat ini. Tidak jarang ditemukan sel aneh, bahkan pada
miliki granula halus, yang tampak jelas dengan berbagai
feokromositoma yang secara biologis jinak ini, dan kriteria inijangan
pewarnaan perak, karena adanya granula yang me-
digunakan untuk menegakkan diagnosis keganasan.
840 T BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Gambaran Klinis. Manifestasi klinis dominan
pada feokromositoma adalah hipertensi. Secara klasik,
hal ini dilaporkan sebagai peningkatan tekanan darah
mendadak yang sangat disertai takikardia, palpitasi,
nyeri kepala, berkeringat, tremor, dan perasaan takut.
Serangan ini juga dapat disertai rasa nyefi di abdomen
atau dada, mual, dan muntah. Dalam praktik, serangan
pfroksismal hipertensi saja terjadi pada kurang dari
separuh pasien dengan feokromositoms. Pada sekitar
dua pertiga pasien, hipertensi terjadi dalam bentuk
peningkatan tekanan darah yang menetap dan kronis
meskipun sering terdapat pula elemen hipertensi labil.
Baik menetap maupun episodik, hipertensi itu sendiri
menyebabkan peningkatan risiko iskemia miokardium,
gagal jantung, kerusakan ginjal, dan cerebroaascular
accident. Dapat terjadi kematian jantung mendadak,
mungkin akibat iritabilitas miokardium dan aritmia
ventrikel yang dipicu oleh katekolamin. Pada sebagian
kasus, feokromositoma juga mengeluarkan hormon
lairl seperti ACTH dan somatostatinsehingga mungkin
menyebabkan gambaran klinis yang berkaitan dengan
sekresi hormon ini atau hormon peptida tersebut. Di-
agnosis iaboratorium feokromositoma didasarkan pada
pembuktianmeningkahrya ekskresi katekolamin bebas
I
T
I Sindrom Neoplasia Endokrin Multipel
Sindrom neoplasia endokrin multipel (MEN) adalah
sekelompok penyakit herediter yang menyebabkan lesi
proliferatif (hiperplasia, adenoma, dan karsinoma) di
berbagai organ endokrin. Seperti kanker herediter lain-
nya (Bab 6), tumor endokrinyang timbuldalamkonteks
sindrom MEN memiliki gambaran tertentu yang
berpeda dengan tumor sporadik padanannya:
I Ttrmor timbul pada usia lebih mudn daripada
kanker sporadik.
r Tumor timbul dibanyak organ endokrin,baik secara
sinkr on atau metasinkron.
I Walaupun di satu organ, tumor sering multfokus.
I Tumor biasanya didahului olehstadium asimtoma-
tik hiperplasia endokrin yang melibatkan sel asal
tumor (misalnya, pasien dengan sindrom MEN 1
mengalami hiperplasia sel islet dengan derajat
bervariasi, yang sebagian di antaranya berkembang
menjadi lumor pankreas).
i
dan metabolifiya, seperti asam vanililmandelat (VMA)
dan metanefrin di urine. Feokromositoma jinak saja
diterapi dengan eksisi bedah, setelah pemberian obat
penghambat adrenergik pra- dan intraoperasi. Lesi
multifokus mungkin memerlukan terapi medis jangka-
panjang un Lu k hipertensinya.
,,,,,' NEUROBLASTOMA, DAN
..,.,NEOPLASMA NEURON LAINNYA
Neuroblastoma merupakan tumor solid ekstra-
kranium yang tersering pada anak-anak. Neoplasma
ini paling sering terjadi pada 5 tahun pertama kehidup-
an dan mungkin munctrl sejak masa bayi. Neuroblas-
toma dapat timbul di mana saja pada sistem saraf
simpatis dan kadang-kadang di dalam otak, letapi
umllmnya di abdomen; sebagian besar kasus timbr.rl di
medula adrenal atau ganglion simpatis retroperiLo-
neum. Sebagian besar neuroblastoma bersifat sporadik,
meskipnn juga dapat ditemukan kasus familiai. Tu-
mor ini dibicarakan pada Bab 7, bersama dengan
neoplasma ped iatrik la innya.
I Akhirnya, tumor ini biasanya lebih ngresif dan lebih
sering kqmbuh dalam proporsi kasus yang lebih
tinggi dibandingkan dengan bumor endokrin senrpa
yang timbul secara sporadis.
Pengungkapan dasar genetik sindrom MEN serta
penerapan pengetahuan ini untuk membuat keptttt-tsan
tentang pengobatan merupakan salah satu kisah
sukses riset translasional. Gambaran penting pada
sindrom MEN akan dibahas berikut ini.
EO PLAS IA EN DO KR I N
.::,::N
MULTIPEL TIPE 1
Neoplasia endokrin multipel tipe 1 diwariskan
pada pola dominan autosomal. Gen (MENI) terletak
di 11q13 dan merupakan suatu gen penekan tumor;
oleh karena itu, hilangnya fungsi MENI mendorong

proliferasi sel dan tumorigenesis. Organ yang sering
terkena adalah paratiroid (95%), pankreas (>40'k), dan
hipofisis (pittritary) (>30%) 3P" .
a -/'
Parstiroid: Hiperparatiroidisme primer,yang teqadi
akibat hiperplasia paratiroid multiglandular, me-
rupakan gambaran MEN 1 yang paling konsisten.
J Paykreas: Tumor endokrin di pankreas merupakan
penyebab utama kematian pada MEN 1. Tumor ini
biasanya agresif dan pasien datang sudah dalam
keadaan metastalik atau multifokus. Tumor endokrin
pankreas sering fungsional (yaitu mengeluarkan
hormon). Sindrom Zollinger-Ellisory yang berkaitan
dengan gastrinoma, dan hipoglikemia yang berkait-
an dengan insulinoma adalah manifestasi endokrin
yang sering ditemukan (Bab 17).
r Hipofisis: Tumor hipofisis tersering pada pasien
MEN 1 adalah makroadenoma penghasil prolaktin.
Sebagian pasien mengalami akromegali akibat tu-
mor penghasil somatostatin.
,.....NEOPLASIA EN DOKRI N
] MULTIPEL TIPE 2
Neoplasia endokrin multipel tipe 2 sebenarnya
adalah dua kelompok penyakitberbeda yang disabr,rkan
oleh adanya mutasi aktivasi protoonkogen RET.
Terdapat korektsi genotipe-fenotipe yang kuat di dalam
sindrom MEN 2, dan perbedaan dalam pola mutasi
mungkin mempakan penyebab beragamnya gambaran
pada kedua subtipe. MEN 2 diwariskan dengan pola
dominan autosomal. Gen (protoonkogen RET) terletak
pada 10q11.2.
MEN 2A (Sindrom Sipple)
Organ yang sering terkena adalah tiroid, medula
adrenal, dan paratiroid:
r Tiroid: Karsinoma medularis tiroid terbentuk pada
hampir semua kasus yang tidak diterapi, dan tu-
mor biasanya tumbuh dalam dua dekade pertama
kehidupan. Tumor sering multifokus, dan di jaring-
an tiroid sekitar sering ditemukan fokus hiperplasia
sel C.
a Medula adrensl:50% pasien mengalami feokromo-
sitcima medula adrenal; untungnya, tidak lebih dari
70"h yang ganas.
I Parntiroid: Sekitar sepertiga pasien mengalami
hiperplasia kelenjar paratiroid disertai hiperpara-
tiroidisme primer.
MEN 28 (Sindrom \ruilliam)
Organ yang umum terkena adalah tiroid dan medula
adrenal. Spektrum penyakit tiroid dan medula adrenal
BAB 20 SISTEM ENDOKRIN 841
'
serupa dengan yang ditemukan pada MEN 2A. NnmtLn,
tidalc seperti MEII 2A, pnsien dengnn MEIV 28
r Tidak mengalamihiperparatiroidisme prirner
J Mengnlnmi mnnifestssi ekstrnendokrin'. ganglion-
eLlroma di mukosa (saluran cerna, bibir, lidah) dan
habitus marfanoid.
Sebelum ditemukannya uji genetik, anggota
keluarga pasien dengan sindrom MEN ditapis dengan
2
ujibiokimia setiap tahun, yang sering kurang sensitif.
Saat ini, uji genetik rutin mengenali pembawa mutasi
RET secara lebih dini dan iebih akurat pada anggota
keluarga pasien MEN 2; semlLa lrang ynng memililci
mutnsi RET germ line dinnjtrrknn meninlnn!
tiroidektomi profilaksis trntttk mcncegnh tintb ulny n
lsr sinoms me duktr. Intervensi bedah yang didasarkan
pada hasii satu uji genetik merupakan pencerminan
dari suatu paradigma baru dalam praktik "kedokteran
molekular". Pendekatan serttpa sedang dibuat untuk
anggota keluarga MEN 1, dan dalam lvaktu tidak
terlalu lama akan keluar konsensus mengenai hal ini.
BIBLIOGRAFI
Barbesino G, Chiovato L: The genetics of Hashimoto's dis-
ease. Endocrinol Metab Clin North An.l 29:357,2000.
(Ulasan terakhir mengenai kerentanan genetik yang
mendasari patogenesis penyakit Hashimoto; majalah ini
juga berisi artikel serupa yang sangat baik tentang
penyakit Graves.)
Bilezikian JP, Silverberg SJ: Clinical spectrum of primary
hyperparathyroidism. Rev Endocr Metab Disord 1:237,
2000. (Ulasan tentang perubahan yang terjadi pada
hiperparatiroidisme primer di masa modern.)
Boscaro M, et al: Cushing's syndrome. Lancet 357 783,200L
(Ulasan singkat dan berorientasi klinis mengenai
sindrom Cushing.)
Hansford JR, Mulllgan LM: Multiple endocrine neoplasia type
2 and RET: from neoplasia to neurogenesis. J Med Genet
37:817,2000. (Ulasan lengkap tentang peran Proto-
onkogen RET daiam perkembangan normal dan tumo-
rigenesls, termasuk petunjuk untuk penapisan mtttasi
RET pada anggota keluarga MEN 2.)
Heufelder AE: Pathogenesis of ophthalmopathy in arrtoim-
mune thyroid disease. Rev Endocr Metab Disord 1:87,
2000. (Kompilasi tentang teori yang ada dan riset yang
sedang berlangsung mengenai subjek ini.)
Kroil TG, et al: P, X8-PPARyI fusion oncogene in human
thyroid carcinoma. Science 289:7357, 2000. (Laporan
pertama tentang keiainan molekulal spesifik pada
karsinoma folikular tiroid.)
Learoyd DL, et al: Molecular genetics of thyroid tumors and
surgical decision-making. World J Surg 24:923, 2000.
(Ringkasan kelainan genetik penting pada kanker tiroid
yang diklasifikasikan berdasarkan subtipe histologik )
 842 I BAB 20 SISTEM ENDOKRIN
Marx Sj: Hyperparathyroid and hypothyroid disorders" N
Engl J Med 343:7863, 2000. (pembahasan mutakhir
_ mengenai etiologi dan manifestasi gangguan fungsional
pada fungsi tiroid.)
Newell-PriceJ, et a1: The diagnosis and differential diagnosis
of Cushing's syndrom and pseudo-Cushing,s Jtates.
Endocr Rev 19:647,1998. (Kajianberwibawa tentang topik
- ini, terutama dari sudut pandang klinisi.)
Peterson P, et al: Adrenal autoimmunity: results and devel_
opments. Trends Endocrinol Metab 1I:2g5, 2000.
(Ringkasan rnutakhir mengenai perkembangan dalam
penyakit Addison, termasuk dasar molekular auto_
imunitas pada penyakit ini.)
PhayJE,et al: Multiple endocrine neoplasia. Semin Surg Oncol
18:324,2000. (Ulasan yang singkat. tetapi lengkap
mengenai semua sr-rbtipe MEN, termasuk gambaran
klinis, genetika molekular, dan pertimbangan
diagnostik).
Santoro M, et al: Gene rearrangement and Chernobyl re_
lated thyroid cancers. Br J Cancer 82:315, 2000. (Matalah
riset yang menggelitik yang muncul dari salah satu
tragedi kemanusiaan di abad sebelumnya.)
Siegel RD, Lee SL: Toxic multinodular goiter. Endocrinol
Metab Clin North Am 27:I5I,1998. (Ringkasan tentang
dua entitas tiroid nonneoplastik-adenoma toksik dai
gondok multinodr-rlar toksik. Majaiah ini juga memuat
artikel yang sangat baik mengenai gambaran klinis
hipertiroidisme.)
SlatoskyJ, et a1: Thyroiditis: differential diagnosis and mana-
gement. Am Fam Physician 6I:1047,2000. (Ulasan yang
jelas tentang berbagai entitas
di dalam spekirr"rm
riroidiris.)
Suhardja AS, et al: Molecular pathogenesis of pituitary acle-
noma. Acta Neurchir (Wien) 147:729,1999. (pengetahuan
baru tentang kelainan genetik pada tumor hipofisis,
termasuk pembahasan yang sangat baik mengenai peran
protein G dalam tumorigenesis.)
Wajchenberg BL, et al: Adrenocortical carcinoma" Cancer
88:777, 2000. (Ulasan tentang sejumlah besar kasus
neoplasma yang jarang ini.)
Walther MM, et a1: Pheochromocytoma: evaluation, diag-
nosis, and treatment. World J rJrol. 17:35, 1999. (pem-
bahasan mengenai aspek klinis feokromositoma yang
secara singkat juga mencakup aspek genetik penyakit
ini.)
Weetman AP: Graves' disease. N EnglJ Med 3.13:1236, 2000.
(Ulasan yang sangat baik tentang patogenesis, genetika,
dan manifestasi klinis penyakit Graves.)
Wells SA, Franz C: Medullary carcinoma of the thyroid.
World J Surg 24:952,2000. (Gambaran klinis, genetika
molekular, dan patologi. Semua dalam satu atap!)
White PC, Speiser PW: Congenital adrenal hyperplasia dr:e
to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 21:245,2000.
(Karya akademik, yang memerinci patofisiologi mole-
kular dan gambaran klinis penyebab tersering hiper-
plasia adrenal kongenital.)
 2t
I
r
I Sistem M uskuloskeletal
DENNIS K. BURNS, MD
VINAY KUMAR, MD

Penyakit Tulang Tumor lain dan Penyakit Mirip-Tumor pada

Tulang
PENYAKIT TULANG KONGENITAL DAN Tumor Sel Raksasa pada Tulang
HEREDITER Famili Tumor Sarkoma Ewing
Akondroplasia Displasia Fibrosa
Osteogenesis lmperf ekta
Osteopetrosis
OSTEOPOROSIS DAN PENYAKIT
Penyakit Sendi
METABOLIK DIDAPAT
OSTEOARTRITIS
Osteoporosis
GOUT
Rakitis dan Osteomalasia
ARTRITIS INFEKSIOSA
Penyakit Tulang yang Berkaitan dengan
Hiperparatiroidisme Artritis Supuratif Akut
OSTEOMIELITIS Penyakit Lyme
Osteomielitis Piogenik
Osteomielitis Tuberkulosa Penyakit Otot Rangka
PENYAKIT PAGET IOSTEITIS DEFORMANS)
TUMON TULANG ATROFI OTOT
Tumor Pembentuk Tulang Atrofi Neurogenik
Osteoma Atrofi Serat Otot Tipe ll
Osteoma Osteoid dan Osteoblastoma MIASTENIA GRAVIS
Osteosa rkoma ( Sa rk oma Osteog en ik) Sindrom Miastenik Lambert-Eaton
Tumor Tulang Rawan MIOPATI Peradangan
Osteokondroma DISTROFI OTOT
Kondroma (Enkondroma) Distrofi Otot Duchenne dan Becker
Kondrosarkoma Miopati Lain

843
844. BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
Tumor Jaringan Lunak
TIJMOR JARINGAN LEMAK
Lipoma
Liposarkoma
TUMOR DAN LESI MIRIP TUMOR PADA
JARINGAN FIBROSA
Fasiitis Nodularis
Fibromatosis
Fibrosarkoma
Sistem muskuloskeletal menentukan bentuk dan
gerakan tubuh manusia. Istilah penyakit muskulo-
skeletal mencakup sejumlah besar keadaan yang
berkisar dari lesi lokal jinak di tulang, seperti osteo-
kondroma hingga penyakit generalisata yang meng-
ancam nyawa, seperti distrofi otot. Pada bab ini, kita
T
I
I Penyakit Tulang
Kqrangka manusia adalah suatu sistem kompleks,
beradaptasi baik untuk memberikan topangan
struktural, menerjemahkan aktivitas otot rangka
menjadi gerakan, dan menciptakan lingkungan
protektif bagi organ dalam yang halus' Selain itu, iulang
merupakan tempat bagi unsur pembentuk darah
(hematopoietik) dan berfungsi sebagai reservoar utama
untuk kalsium dan sejumlah mineral vital lainnya.
Padabab ini, kita akanmembahas penyakit tulang yang
tidak berasal dari jaringan hematopoietik. Penyakit
sumsum tulang dibahas bersama penyakit lain sistem
hematopoietik dan limfoid pada Bab 12 dan tidak akan
didiskusikan lebih lanjut di sini.
TUMOR FIBROHISTIOSITIK
Histiositoma Fibrosa
Dermatof ibrosarkoma Protuberans
Histiositoma Fibrosa Maligna
NEOPLASMA OTOT RANGKA
Rabdomiosarkoma
TUMOR OTOT POLOS
NEOPLASMA I-AIN
Sarkoma Sinovium
pertama-tama akan membahas sebagian penyakit yang
umum mengenai tulang dan sendi, kemudian men-
diskusikan beberapa penyakit nonneoplastik pada otot
rangka. Kita akan mengakhiri bab ini dengan komentar
singkat mengenai tumor yang timbul di dalam otot
rangka dan jaringan lunak lainnya.
PENYAKIT TULANG
KONGENITAL DAN HEREDITER
Penyakit kongenital pada tulang berkisar dari
malformasi lokal hingga penyakit herediter yang
menyebabkan kelainan di seluruh tulang. Sebagian lesi
struktural kongenital yang paling sering ditemukan
adalah aplasia (misal, tidak adanya jari atau iga sejak
lahir), pembentukan tulang tambahan (misal, jari atau
iga yang jumlahnya melebihi normal), dan ftisi abnor-
mal tulang (misal, penutupanprematur sutura kranium
atau fusi kongenital iga). Malformasi semacam ini
dapat terjadi sebagai kasus sporadis tersendiri atau

sebagai komponen sindrom yang lebih kompleks.
Penyakit lain, biasanya herediter, mencakup penyakit
yang mengganggu pertumbuhan tulang dan/atau
pemeliharaan matriks osteoid normal dan, karenanya,
menyebabkan kelainan tulang generalisata. Penyakit
ini mencakup akondroplasia danbentuk cebol (dwnrf-
ism) latn, osteogenesis imperfekta, dan osteopetrosis.
Selaiditu, sejumlah penyakit metabolik herediter yang
biasanya tidak dianggap sebagai penyakit tulang
primer, seperti sindrom Hurler, dapat mengenai malriks
tr-rlang serta organ lain. Penyakit yang terakhir ini akan
dibahas secara singkat bersama penyakit genetik lain
pada Bab 7.
.A.kondroplasia
Akondroplasia adalah gangglran herediter yang
ditandai dengan gangguan pematangan tulang rawan
pada lempeng pertumbuhan yang sedang berkembang.
Penyakit ini merupakan penyebab utama dr"unrfism de'n
merupakan gangguan kongenital lempeng pertumbuh-
an (osteokondrodisplasia) yang tersering. Sebagian
besar kasus akondroplasia disebabkan oleh mutasi
dominan yang mengenai gen yang mengkode reseptor
faktor pertumbuhnn fibroblns 3 (fibroblnst growth fac-
tor receptor 3; FGFR3). Mutasi ini menyebabkan
pengaktifan FGFR3 secara terus-menerus yan& sebalik-
nya, menghambat proliferasi normal tulang rawan
pada lempeng pertumbuhan. Walaupun merupakan
penyakit dominan autosomal, hanya 20% pasien me-
miliki riwayat penyakit dalam keluarga; sisa 80% kasr-rs
tampaknya terjadi karena mutasi baru yang spontan.
Akondroplasia umumnya merupakan penyakit hetero-
zigot yang nonletal. Individu homozigot sangat jarang
ditemukan karena kelainan perkembangan rongga
toraks menyebabkan kematian akibat kegagalan
pernapasan segera setelah lahir. Akondroplasia
mengenai semlra tulang yang terbentuk dari tulang
rawan. Pada heterozigot, perubahan paling mencolok
adalah pemendekan (berlebihan dan yang tidak
seimbang) ekstremitas proksimal, melengkungnya
bungkai, dan postr"rr lordotik (berpunggung lengkung).
Lempeng pertumbuhan tulang rawan mengandung
agregat kondrosit yang hipoplastik atau acak-acakan
dan bukan kolumna panjang teratur seperti pada
orang 4ormal.
Osteogenesis lmperfekta
Osteogenesis imperfektn (OI), stnu "penyakit tulang
rnpuh", sdaloh sekelompok penynkit herediter yang
ditsndni dengan pembentukan abnormnl kolagen tipe
1. Kolagen tipe I terdapat di berbagai jarhgutl, termasuk
kulit, sendi, dan mata, dan merupakan komponen
utama pada osteoid normal. Beberapa defek genetik
terbukti menyebabkan gangpran pada sintesis kolagcn
BAB 21 SISTENI MUSKULOSKELETAL T 845
tipe L Sejumlah mutasi tampaknya secara langsung
mengganggu sintesis dan/atau sekresi prokolagen o1
dan prokolagenu2, prekursor peptida untuk molekul
kolagen tipe I. Oleh karena itu, OI bukaniah satu
penyakit, tetapi spektrum penyakit dengan keparahan
berbeda-beda yang disatukan oleh gambaran umum
berupa kelninnn sintesis lcolngen dnt (nlcibstnyn) fra-
gilitas tulang. Empat bentuk utama OI berhasil
diketahui; varian tersering diwariskan sebagai penyakit
dominan autosomal. Seperti dijelaskan pada Bab 7,
suatu alel mutan menghambat penyusunan normal
kolagen karena adanya efek negatif dominan. Bentuk
resesif autosomal, misalnya varian tipe II yang letal,
lebih jarang ditemukan. Pengenalan berbagai subtipe
OI merupakan hal penting untuk konsultasi genetik
keluarga yang terkena.
Apa pun subtipenya, OI ditandai dengan frnktur
ttLlnng mtltipel. Pada bentuk yang lebih berat, kerapuh-
an tulang rnenyebabkan fraktur multipel dan kematian
janin in utero atalr segera seielah lahir. Pada varian
yang lain, fraktur mungkin belum terjadi hingga masa
anak-anak dan dapat menimbulkan kekhawatiran
akan kemungkinan penganiayaan anak. Benbr"rk ringan
penyakit tidak menyebabkan usia memendek secara
bermakna. Pada OI, jaringan lain yang mengandrrng
kolagen tipe I juga terkena sehingga terjadi kelainan
gigi; gangguan pendengaran; dan sklera tampak biru
akibat berktuangnya kolagen sklera.
Osteopetrosis
Istilah osteop etro s is, kadang-kadang disebut sebagai
marble bone disense ("penyakit tulang pr"ralam").
mencakup sekelompok penyakit herediter yang jarang
yang disebabkan oleh defisiensi aktivitas osteoklastik.
Pemah dilaporkary baik varian resesif autosomal mau-
pun dominan autosomal. Seperti dapat diperkirakan
dari pola pewarisan, dasar molekular osteopetrosis
bersifat heterogen. Pada hewan, osteopetuosis dapat
dipicn oleh mutasi di gen untuk mncrophage colony-
stimlating factor, sLratLT sitokin yang diperlukan r"tnbuk
diferensiasi osteoklas. Mencit yang transgenik untuk
ost eop r o t e gerin jvga mengalami os teopetrosis. Molekul
ini secara aktif menghambat pembentukan osteoklas,
seperti dibicarakan nanti. Masih belum diketahui
apakah pada manusia jalur molekular yang sama juga
terkena. Gangguan aktivitas osteoklastik pada para
pasien ini men-yebabkan pengenda.pan h-rlang yang
sangat tebal, banyak mengandnng mineral, dan sangat
rapuh. Selain peningkatan insidensi fraktur, pasien os-
teopetrosis juga memperlihatkan anemia, trombosito-
penia, dan peningkatan kerentanan terhadap infeksi,
akibat mentlrrlnnya secara drastis rongga sllmsum
fr,rlang yang tersedia untuk hematopoiesis. Penebalan
tulang yang abnormal juga dapat menekan akar saraf,
dan menjadi penyebab tingginya frekuensi kelumpuhan
saraf kranialis pada para pasien ini.
846 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

OSTEOPOROSIS DAN PENYAKIT Tabel2l-'1. KATEGORI OSTEOPOROSIS

- METABOLIK DIDAPAT GENERALISATA

Banyak gangglran gizi dan endokrinyang mengenai

Primer
sistem tuiang. Defisiensi nutrisi yang menyebabkan
Pascamenopause
penyakit tuiang, antara lain defisiensi vitamin C
Senilis
(stttay) dan vitamin D (rakitis dan osteomalasia). ldiopatik
Keduanya dibahas dengan penyakit gizi lain pada Bab
8. Hiperparatiroidisme, dibahas pada Bab 20, juga Seku nder
menyebabkan kelainan tulang yang signifikan, dan Gangguan Endokrin
secara singkat dibicarakan di sini. Fokus ntama Hiperparatiroidisme
pembahasan kita di sini adalah osteoporosis, bentuk Hipediroidisme
Hipotiroidisme
uiama penyakit tulang metabolik di dunia Barat.
Hipogonadisme
Akromegali
Sindrom Cushing
Osteoporosis ProlaKinoma
Diabetes tipe 1
Osteoporosis adalnh gangglLan tulnng ynng di- PenyakitAddison
tandni dengan penurltnan milssa tulnng dsn ke- Neoplasia
mero s o tnn mikr o - nr sitektur y an g meny eb abkan tulang
Mieloma multipel
menjndi raptLh dnn mudah patnh. Kemerosotan mikro- Karsinomatosis
arsitektur tampak sebagai spikulum tulang yang Penyakit sel mast
semakin sedikit dan tipis serta adanya "topangan" Saluran Cerna
horizontal abnormal yang tidak menyatu untuk mem-
Malnutrisi
bentuk trabekula. Perubahan struktural inilah yang Malabsorpsi
menyebabkan tulang rapuh. Penyakit mungkin bersifat Gastrektomi subtotal
lokal (seperti pada osteoporosis disuse yang timbul lnsufisiensi hati
pada ekstremitas yang lama tidak digerakkan), atau Defisiensi vitamin C dan D
mungkin mengenai seluruh kerangka tubuh. Osteo- Penyakit Reumatologik Sistemik
porosis generalisata umumnya timbul sebagai penyakit Adritis reumatoid
primer, atau sekunder akibat beragam keadaan seperti Lupus eritematosus sistemik
tercantnm pada Tabel 2\-I. Jlka digunakan kata os, Artritis psoriatika
teoporosis tanpa kualifikasi, hal ini biasanya berarti Obat
osteoporosis senilis primer atau pascamenopause. Antikoagulan
Osteoporosis primer merupakan keadaan yang sangat Kemoterapi
sering ditemukan dan mengenai lebih dari 15 juta Kortikosteroid
orang di Amerika Serikat. Jika morbiditas dan morta- Antikejang
litas yangberkaitan dengan fraktur terkait-osteoporo- Litium
Alkohol
sis disertakan dalam analisis, biaya perawatan medis
pasien yang menderita osteoporosis mencapai lebih Lain-lain
dari $13 milyar per tahun. Osteoporosis senilis teqadt Osteogenesis imperfekta
pada orang dewasa dari kedua jenis kelamin dan lmobilisasi
meningkat keparahannya seiring dengan usia. Os- Penyakit paru
Penyakit paru obstruktif kronis
teoporosis pascaffienopause, seperti ditunjukkan oleh
Homosistinuria
namanya, mengenai perempuan setelah menopause. Penyakit Gaucher
Bentuk penyakit ini jauh lebih sering ditemukan dan Anemia
meyupakan penyebab penting fraktLrr pada perempuan
lanl'ut usia.
Patogenesis. Pada orang dewasa terdapat suatu
keseimbangan dinamis antara pembentukan dan pe-
nyerapan Lulang. Osteoporosis timbul jika keseimbang-
an ini bergeser ke arah penyerapan tulang oleh osteo- nekrosis tumor (TNF) dan ligannya yang memengaruhi
klas. Masih belum diketahui pasti bagaimana ketidak- fungsi osteoklas (Gbr. 21-1). Sekarang diketahui bahwa
seimbangan ini bisa terjadi. Namun, banyak kemajuan sel stroma dan osteoblas menyintesis dan meng-
yang menarik dalam penelitian mengenai mekanisme ekspresikan pada membran sehrya suabu anggota famili
molekular pertumbuhan dan remodellng tulang telah TNF yang disebut "ligan RANK". Seperti diisyaratkan
memberikan petunjuk mengenai masalah ini. Yang oleh namanya, ligan RANK berikatan dengan suatu
menjadi hal pokok dalam pemahaman ini adalah di- molekul reseptor yang dikenal dengan singkatan
temukannya anggota baru famili reseptor faktor RANK (receptor actiuator for nuclear factor rcB). Nama

ini berasal dari kemampuan RANK mengaktifkan jalur
transkripsi NFrB. Sementara ligan RANK dihasilkan
oleh oFteoblas dan sel stroma, reseptornya (RANK)
diekspresikan oleh makrofag. Diferensiasi makrofag
menjadi osteoklas mensynrntkan bahwcr ligan RAI'JK
yang diekspresiksn di permukaan sel stroms atau
osteoblas berikatan dengnn reseptor RANK di mnkro-
y'rg. Selain itu, sel stroma juga menghasilkan suatu
sitokin yang disebul macrophnge colony-stimulating
factor, yang melekat ke suatu reseptor khusus di
makrofag. Bersama-sama, ligan RANK dan macro-
phage colony-stimulating fnctor bekeqa untuk meng-
ubah makrofag menjadi osteoklas yang mencerna
tulang. Oleh karena itu, pengaktifan reseptor RANK
merupakan stimulus utama terjadinya resorpsi tulang.
Aktivitas osteoklastogenik di jalur ligan RANK-RANK
diatur oleh sebuah molekul yang disebut osteo-
protegerin (OPG), yang juga disekresikan oleh sel
stroma/osteoblas. OPC adalah sualu " decoy receptor"
(reseptor pemikat) yang dapat mengikat ligan RANK
sehingga ligan ini tidak dapat berikatan dengan RANK.
Jika ligan RANK berikatan dengan OPG dan bukan
dengan reseptor RANK di prekursor osteoklas, pem-
bentukan osteoklas dan fungsi penyerapan tulang
terganggu. Berdasarkan temuan baru ini, sekarang
Ligan RANK
RANK (reseptor)
IVAKROFAG
(prekursor osteoklas)
Diferensiasi
BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL J 847
diakui bahwa disregulasi RANK, ligan RANK, dan
OPG adalah faktor utama dalam patogenesis osteo-
porosis; disregulasi ini dapat dipicu melalui banyak
cara, termasuk defisiensi estrogen (dibahas kemudian).
Oleh karena itu, saat ini diperkirakan osteoporosis
bukan sstu penyakit tersendiri, tetapi lebih merupakan
sekelompok penyakit dengan ekspresi morfologik yang
samn, yaitu penurunan massa tulang total dsn
densitasnya. Sebagian faktor utama yang berkaitan
dengan timbulnya osteoporosis akan diringkaskan
berikut ini.
Pada keadaan normal, massa tulang meningkat
secara tetap pada masa bayi dan anak, mencapai
puncaknya pada masa dewasa muda. Msssn tulang
puncnk ini merupakan determinan penting untuk risiko
osteoporosis di kemudian hori. Massa puncak ini
umumnya ditentukan oleh faktor genetik, meskipun
faktor eksternal, termasuk aktivitas fisik, diet, dan sta-
tus hormon, jrga berperan. Laki-laki mencapai
densitas tulang yang lebih tinggi daripada perempuary
dan orang berkulit hitam memiliki massa tulang
puncak yang lebih besar daripada orang berkulit putih.
Dengan demikian, perempuan berkulit putih adalah
kelompok paling rentan terhadap osteoporosis dan
berbagai penyulitnya.
Gambar 21-1
Mekanisme molekular yang mengendalikan
pembentukan dan fungsi osteoklas. Osteo-
klas berasal dari makrofag di bawah pe-
ngaruh jalursinyal MNt(igan RANK. Ligan
RANK yang terdapat pada membran sel
berikatan dengan reseptornya, RANK, di
makrofag. lnteraksi ini, dengan keberadaan
m acro phage colo ny-stimulati ng factor (M-
CSF), menyebabkan diferensiasi makrofag
menjadi osteoklas, yang kemudian menyerap
tulang. Sel stroma juga mengeluarkan osteo-
orotegerin. yang dapat berfungsi sebagai
reseptor pemikat bagi ligan RANK, sehingga
ligan ini tidak berikatan dengan reseptor
RANKdi makrofag. Oleh karena itu, osteo-
protegerin mencegah resorpsi tulang dengan
menghambat d iferensiasi osteoklas.
848 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

Perubnhnn terknit-ttsia dalnm kepndntan tulang terjadi sitokin. Namun, efek ini tidak sama besarnya seperti
pada semun orang dnn jelasberpernn menyebnbknn osteoporo- efek yang ditimbulkan oleh defisiensi estrogen.
sis padakedtn jeniskelnmin. Seperti diisyaratkan di atas, Faktor genetik adaiah salah satu bagian penting dari
tulang adalah suatu jaringan yang dinamis dan terus- teka-teki osteoporosis. Seperti telah disinggung, densi-
menerlrs mengalami remodeling seumur hidup. Remod- tas tulang maksimum yang dicapai seseorang ditentu-
eling rm ditandai dengan periode resorpsi tulang dan kan terutama oleh pengaruh genetik. Meskipun masih
pembentukan tulang baru secara bergantian. Densitas banyak faktor genetik yang bertanggung jawab dalam
tulang maksimum biasanya dicapai pada usia tiga perkembangan normal tulang yang perlu diidenbifikasi,
puluhan. Setelah itu, kepadatan tulang mulai menurun. salah satu penentu densitas tulang maksimum
Kecepatan penlrrunan ini besarnya sekitar 0,7ok per tampaknya adalah molekul reseptor vitamin D (VDR).
tahun meskipun kecepatan ini sangat berlainan dari Varian tertentu gen VDR diiaporkan berkaitan dengan
orang ke orang dan dari satu tulang ke tulang lainnya. penurunan densitas tulang maksimtlm, mungkin
Penurunan terbesar terjadi di daerah yang karena terjadi gangguan pada efek vitamin D terhadap
mengandung banyak tulang clncellous (trab.ekular), pembentukan tulang. Namttn, peran keseltrruhan poli-
seperti tulang belakang dan leher femur. Oleh karena morfisme ini dalam patogenesis osteoporosis masih
itu, tempat inilah yang sering mengalami frakfr"rr pada belum jelas.
pengidap osteoporosis. Penurunan massa tulang Fnktor meknnls, terutama penyangga beban, merlt-
terkait-usia tampaknya terutama disebabkan oleh pakan rangsangan penting bagi remodelln.q normal
penurunan nktiuit ns osteobl ss ser tn peningkntan aktiaitas tulang, dan penurunan aktivitas fisik menyebabkan
osteoklns ynng berkaitan dengnn lsln. Setelah dekade percepatan kehilangan tulang. Hal ini secara dramatis
ketiga, pada setiap siklus remodeling tulang, dibuktikan olehberkurangnya hrlang di ekshemitas yang
pembenfukan h-rlang baru tidak dapat mengompensasi lumpuh atau mengalami imobilisasi dan oleh
kehilangan tulang sehingga secara bertahap terjadi penurunan substansial massa tulang pada astronot
pengurangan tulang. yang tinggal dalam kondisi gaya tarik nol untuk jangka
Fctktor hormon berpernn penting dalam timbulnya lama. Gaya hidr-rp yang umumnya santai pada banyak
osteoporosis, tertttnma pndn perempLtan pascaffieno- .,orang dewasa jelas berperan mempercepat osteoporosis.
p nus e. Munculnya menopause diiku ti oleh penurunan Peron diet, termasuk asllpan kalsium dan vitamin
pesat massa tuiang. Sebaliknya, pemberian estrogen D, dalam pembenh"rkan, pencegahan, dan terapi osteo-
kepada perempLran pascamenopause mengLlrangi ke- porosis masih belum sepenuhnya dipahami. Densitas
hilangan tulang dan menyebabkan penurunan insi- tulang maksimum seseorang sebagian ditentukan oleh
densi fraktur. Penelitian awal mengenai efek estrogen asllpan kalsium total dalam makanan, terutama
pada tulangberfokus pada pengendalian sitokin yang sebelum pubertas. Tampaknya asupan kalsium dari
memengaruhi resorpsi tulang dan pembentr,rkan lulang makanan pada perempuan dewasa muda jauh lebih
baru. Penurunan kadar estrogen menyebabkan rendah dibandingkan dengan laki-laki usia sepadan,
peningkatan produksi interleukin 1 (IL-1), interleukin dan keadaan tersebut mungkin salah satu faktor yang
6 (IL-6), dan faktor nekrosis tumor (TNF) oleh monosit mempermudah terjadinya osteoporosis di kemudial
dan elemen sllmsum tulang lair-rnya. Sitokin ini me- hari pada perempuan.
ningkatkan penyerapan tulang tertttama dengan Sebagai ringknsnn, osteoT:orosis ndnlnh suntu
meningkatkan jumlah prekursor osteoklas di sttmsum p entl nkit mriltifaktor. P en gur an gan tul an g terlcs it-tLsin,

tulang. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa estro-
gen memengaruhi diferensiasi osteoklas melalui jalur
reseptor RANK. Estrogen merangsang pembentukan
OPG sehingga menghambat pembentukan osteoklas;
estrogen juga menumplllkan responsivitas prekursor
osteoklas terhadap ligan RANK; peningkatan kadar
IL-1 dan TNF (ditemukan pada defisiensi estrogen)
me{angsang pembentukan ligan RANK dan mocro-
phage colony -stimnlnting facfor, keduanya meningkat- kehilangan tulnng. MeskiptLn kedun fnktor ini berpernn
kan pembentukan osteokias. Bukti mengisyaratkan
bahwa defisiensi estrogen, serta proses penuaan nor-
mal, juga dapat menyebabkan penllrunan aktivitas
osteoblastik sehingga pembentukan tulang barr"r juga
menurun. Oleh karena itu, berkursngnyn ttilang pada
defisiensi estrogen dnpnt disebabknn oleh kombinnsi
peningkatnn resorpsi tulnng dan penurunan pem-
bentuksn tulang. Defisiensi testosteron terdapat pada
sekitar sepertiga laki-laki dengan osteoporosis senilis.
Hal ini juga tampaknya berperan dalam peningkatan
pertukaran tulang melalui efek lokal pada produksi
ynng terutams disebnbknn oleh penurtLnnn pembentuk-
nn tulang, umLorl terjndi pada semua bentuk osteoporo-
sis genernlisntn primer. Pndn perempltan pascsmeno-
paltse, pengurnrt:gan ini diperpnrtth oleh peningkntan
resotpsi tulartg, sertn oleh penltrunan lebih lnnjtrt
sintesis tulnng ttkibnt berkttrangnyn lcsdsr estrlgen.
Oleh korenn itrL, pnda osteoporosis terindi, baik pe-
nurunan pembenttrkan tulang maupun peningkntnn
dalnm sebogian besnr kasus osteoporosis, lontribtrsi
relotif masing-masing terhndnp pengLLranSln tulang
mungkin berbedn-beda, bergnntung pada ttsia, jenis
kelsmin, status gizi, dan pengarrth genetik.
MORFOLOGI
Tanda utama osteoporosis adalah hilangnya tulang,
yang cenderung paling jelas di bagian tulang yang

Gambar2'l-2
Foto mikroskop elektron pemindai dari sebuah tulang normal (A) dan tulang dengan osteoporosis (B). Perhatikan menipis dan terpisahnya
trabekula ditulang yang osteoporotik. (Dari Dempster DW, et al:Asimple method for correlative light and scanning electron microscopy
of human iliac crest bone biopsies. J Bone Miner Res I :1 5, 1 986.)
mengandung banyak tulang trabekular. Trabekula
tulang menjadi lebih tipis dan terpisah lebih jauh dari-
pada biasanya sehingga tulang rentan terhadap fraktur
(Gbr. 21 -2). Pada osteoporosis pascamenopause, pengura-
ngan tulang terjadi paling parah di korpus vertebra, yang
mungkin mengalami fraktur dan kolaps. Pengurangan
tulang serupa sering terjadi di tulang lain yang me-
nerima beban, misalnya kolumna femoris, yaitu bagian
tulang lain yang sering patah. Perubahan mikroskopik
utama adalah menipisnya trabekula dan melebarnya
kanalis haversii. Pada potongan mikroskopik, aktivitas
osteoklastik ditemukan, tetapi tidak meningkat secara
drasti's. Kandungan mineral di tulang lainnya normal
sehingga tidak terjadi perubahan dalam rasio mineral
terhadap matriks proiein.
Gambaran Klinis. Pada tahap awal, osteoporosis
tidak menimbulkan gejala. Radiografi standar bukan
merupakan indikator pengurangan hrlang yang peka,
dan diagnosis pada kasus dini memerlukan pengukur-
an densitas tulang secara radiografis dengan teknik,
seperti dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA). Pada
Bp.B 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 849
tahap lanjut penyakit, penurunan densitas tulang
mulai tampak pada radiografi rutin, dan pasien rentan
terhadap fraktur, terutama di korpus vertebra, pelvis,
femur, dan tulang penyangga beban lainnya. Karena
terapi fraktur ini sering mengharnskan imobilisasi
jangka panjang pada pasien usia lanjut, penyulit
seperti pneumonia dan tromboembolus paru, sering
terjadi dan merupakan penyebab utama kematian.
Terapi osteoporosis telah menjadi subjek penelitian
yang mendalam. Stiplementasi estrogen telah dibukti-
kan dapat menurunkan secara bermakna kecepatan
pengllrangan tulang dan kalsium pada perempttan
pascamenopause, tetapi ferapi ini tampaknya tidak
memulihkan nerubahan struktural yane sudah terjadi
di tulang. Asupan kalsium dalam makanan yang ade-
kuat sebelum usia 30 tahun tampaknya menurunkan
risiko osteoporosis pada usia selanjutnya, mungkin
dengan meningkatkan densitas tulang maksimum.
Supiementasi kalsium pada tahap kehidupan selanjut-
nya dapat sedikit memperlambat lajr-r kehilangan
bulang. Terapi lain yang menjanjikan adalah pemberian
suatu golongan obat yang dikenal sebagai bisfosfonat,
yang secara selektif mengurangi resorpsi tulang yang
diperantarai oleh gsteoklas. Golongan obat yang lebih
850 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
baru, modulator reseptor estrogen selektif (selectiae es-
trogen receptor modulntor, SERM), tampaknya mem-
berikan efek bermanfaat bagi massa tulang seperti yang
dihasilkan oleh estrogen, tetapi tanpa disertai efek
samping terapi es trogen konvensional yang berpotensi
berbahaya. Pemberian kalsitonin, akhirnya, dapat
mengurangi frekuensi fraktur vertebra dan mungkin
bermanfaat bagi pasien yang tidak dapat menoleransi
terapi estrogen.
Rakitis dan Osteomalasia
Rakitis dan osteomalasia adalah manifestasi
defisiensi vitamin D (Bab 8). Pembahan mendasar pada
penyakit ini adalah gangguan mineralisasi tulang,
disertai meningkatnya osteoid yang tidak mengalami
mineralisasi. Hal ini bertolak belakang dengan osteo-
porosis meskipun massa tulang total berkurang,
kandungan mineral di tulang yang ada masih normal.
Pada rakitis, gangguan mineralisasi rhengenai
tulang yang sedang tumbuh pada anak. Osteomalasia
mencerminkan gangguan mineralisasi tulang yang
telah sempurna perkembangannya. Penyakit ini
dibahas secara rinci pada Bab 8.
Penyakit Tulang yang Berkaitan
dengan Hiperparatiroidisme
Seperti disinggung dalam pembicaraan mengenai
penyakit endokrin di Bab 20, hormon paratiroid (PTH)
berperan penting dalam homeostasis kalsium. Efek
PTH antara lain sebagai berikut:
r Mengaktifkan osteoklas, disertai peningkatan
resorpsi tulang dan mobilisasi kalsium. Efek ini di-
perantarai secara tidak langsung oleh peningkatan
pembentukan ligan RANK oleh osteoblas.
r Meningkatkan resorpsi kalsium oleh tubulus ginjal.
t Meningkatkan sintesis vitamin D aktif, 7,24-(OH)2-
D, oleh gi.jal, yang pada gilirannya meningkatkan
penyerapan kalsium dari usus dan juga me-
mobilisasi kalsium dari tulang dengan mengindr-rksi
liganRANK.
Efek akhir aktivitas im adalah meningkatnya kadar
kalsium serum yang, pada keadaan normal, meng-
hambat sintesis dan pembebasan PTH lebih lanjut.
Kelebihan kadar PTH, baik akibat sekresi otonom
(hiperparatiroidisme primer) maupun penyakit ginjal
(hiperparatiroiciisme sekuncier), menyebabkan per-
ubahan tulang yang bermakna yang berkaitan dengan
kelainan aktivitas osteoklas. Meskipun PTH tampak-
nya berperan langsung menimbulkan perubahan
tulang pada hiperparatiroidisme primer, faktor lain
juga ikut berperan dalam timbulnya kelainan tulang
pada hiperparatiroidisme sekunder yang berkaitan
dengan gagal ginjal. Pada insufisiensi ginjal kronis,
berkurangnya jaringan ginjal menyebabkan gangguan
sintesis 1,25-(OH)r-D. Hiperfosfatemia juga menekan
aktivitas cr,-hidroksilase ginjal, yang semakin meng-
ganggu sintesis vitamin D aktif. Penurunan penyerap-
an kalsium dari usus ikut berperan menyebabkan
gangguan mineralisasi osteoid. Faktor lain yang diper-
kirakan berperan dalam timbulnya kelainan tulang
pada gagal ginjal kronis adalah asidosis metabolik dan
pengendapan alumunium di tulang.
MORFOLOGI
Tanda utama kelebihan PTH adalah meningkatnya
aktivitas osteoklas disertai peningkatan resorpsi.
Tulang korteks dan tubular lenyap dan diganti oleh
jaringan ikat longgar. Resorpsi tulang paling nyata di
regio subperiosteum dan menimbulkan perubahan
radiologik yang khas, yang paling mudah terlihat di
sepanjang aspek radial falang tengah jari tangan kedua
dan ketiga. Secara mikroskopis, peningkatan aktivitas
osteoklastik yang berlebihan ini tergambar oleh me-
ningkatnya jumlah osteoklas dan erosi permukaan
tulang. Rongga sumsum tulang memperlihatkan pe-
ningkatan kandungan jaringan fibrovaskular longgar.
Terdapat endapan hemosiderin, yang mencerminkan
episode perdarahan akibat fraktur tulang yang lebih
lemah. Pada beberapa kasus, penumpukan osteoklas,
sel raksasa reaktif, dan debris hemoragik membentuk
suatu massa tersendiri yang disebut tumor cokelat
hiperparatiroidisme. Pada lesi ini sering terjadi kista
(sehingga diberi nama osteitis fibrosa kistika), yang
mungkin disangka neoplasma tulang primer, ierutama
tumor sel raksasa di tulang (dibahas kemudian).
OSTEOMIELITIS
Istllah ost eo mielitis nenandakan peradangan tulang
dan rongga sumsum tulang. Meskipun peradangan
tulang dapat disebabkan oleh beragam hal, berdasar-
kan perjanjian pemakaian, kata ini dibatasi untttk lesi
yang disebabkan oleh infeksi. Osteomielitis dapat ber-
sifat akut atau kronis dan menyebabkan debilitas.
Meskipun semua mikroorganisme dapat menyebabkan
osteomielitis, agen etiologi tersering adalah bakteri
piogenik dan My cob nc ter itrm tub er uio sis.
Osteomielitis Piogenik
Sebagian besar kasus osteomielitis purulenta akut
disebabkan oleh bakteri. Organisme penyebab men-
capai tulang melalui satu dari tiga rute: (1) penyebaran
hematogen, (2) periuasan langsung dari suatu fokus
infeksi di sendi atau jaringan lunak di sekitar, atau (3)
implantasi traumatik setelah fraktur compotLnd atatt
tindakan bedah ortopedi. Pada sebagian besar pasien,
osteomielitis disebabkan oleh penyebaran hematogen.
 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 851

Pada banyak kasus, infeksi terjadi pada orang yang

sebelumnya sehat tanpa diketahui mengidap infeksi
sebelumnya, sementara pada kasus yang lain terdapat
strmber infeksi yang jelas. Staphylococcus aureus
adalah organisme penyebab tersering. Kecenderungan-
nya menginfeksi tulang mungkin berkaitan dengan
kenyataan bahwa kuman ini mengekspresikan be-
berapa reseptor untuk komponen matriks tulang yang
mempermudah perlekatannya ke jaringan tulang.
Patogen umum lainnya adalah pneumokokus dan
batang gram-negatif . Escherichia coli dan streptokokus
grup B adalah penyebab penting osteomielitis akut pada
neonatus, sedangkan Snlmonelln sering ditemukan
pada osteomielitis yang terjadi pada pasien dengan
penyakit sel sabit. Infeksi bakteri campLlran, termasuk
anaerob, berperan dalam banyak kasus osteomielitis
yang terjadi akibat trauma tulang. Pada hampir 50%
kasus osteomielitis piogenik, organisme penyebab tidak
dapat ditemukan karena riwayat terapi antibiotik,
pengambilan sampel biakan yang kurang memadai, Gambar 2l -3
atau metode pembiakan yang kurang optimal.
Potongan femurdari seorang pasien dengan osteomielitis kronis^
Tulang nekrotik (sekuestrum)tampak di bagian tengah saluran si-
nus drainase dan dikelilingi oleh sebuah cincin tulang baru
(involukrum).
MORFOLOGI
Osteomielitis akut ditandai dengan infiltrat peradangan
neutrofilik yang hebat di tempat invasi bakteri. Letak
infeksi bervariasi sesuai usia. Pada anak, yang
biasanya terkena adalah metafisis tulang panjang,
liferasi fibroblas, dan pembentukang tulang baru.
mungkin karena aliran darah di regio ini lamban
Tulang nekrotik yang tersisa, yang disebut sekuestrum,
sel!ngga bakteri dapat mengendap. Pada orang
dapat direabsorpsi oleh aktivitas osteoklas. Sekuestrum
dewasa, osteomielitis hematogen biasanya mengenai
yang lebih besar akhinya akan dikelilingi oleh suatu
korpus vertebra yang tetap cukup vaskular. Tulang yang
cincin tulang reaktif yang disebut involukrum (Gbr.21-
terkena mengalami nekrosis dalam beberapa hari
3). Jika suatu cincin tulang sklerotik mengelilingi sisa
akibat penekanan rongga vaskular oleh meningkatnya
abses, lesi yang terbentuk ini kadang-kadang disebut
tekanan di rongga sumsum tulang dan tingginya
abses Brodie. Organisme dapat bertahan hidup di
konsentrasi enzim serta mediator lain yang dikeluarkan
daerah yang mengalami sekuestrasi selama bertahun-
sewaktu reaksi peradangan akut. Di tulang panjang,
tahun setelah infeksi awal. Osteomielitis kronis dapat
infeksi menyebar melalui tulang korteks dan dapat
dipersulit oleh timbulnya sinus drainase yang membuka
mencapai periosteum, kadang-kadang menyebabkan
ke kulit di atasnya dan oleh fraktur patologik. Penyulit
terbentuknya abses subperiosteum. Abses semacam
yang lebih jarang pada osteomielitis kronis adalah
ini sering ditemukan pada anak, yang periosteumnya
timbulnya karsinoma sel skuamosa di saluran sinus
tidak terlalu melekat ke tulang korteks dibandingkan
kronis dan, pada kasus yang jarang, sarkoma dan
dewasa. Dari daerah subperiosteum, infeksi dapat
amiloidosis sekunder.
menyebar ke dalam jaringan lunak di dekatnya dan
menyebabkan pembentukan sinus drainase, atau
membuat alur cukup panjang di permukaan tulang.
Terlepasnya periosteum pada kasus seperti ini dapat
menyebabkan gangguan aliran darah ke tulang, yang Gambaran Klinis. Pada tahap awalnva, osteo-
semakin memperparah nekrosis iskemik di tulang.
mielitis piogenik menyebabkan manifestasi sistemik
Pada bayi, perlekatan periosteum yang longgar dan
yang serlrpa dengan yang ditemukan pada infeksi akut
adanya hubungan antara pembuluh di metafisis dan
epifisis memungkinkan infeksi menyebar ke epifisis dan lainnya, seperti demam, malaise, dan leukositosis.
kapsul sendi. Perluasan infeksi ke sendi lebih jarang Gejala dan tanda lokal peradangan tulang mungkin
terjadi pada orang dewasa karena periosteum melekat samar danmudah terlewatkan, temtama padabayi dan
cukup erat ke tepi sendi. anak. Sebaliknya, pada orang dewasa dapat timbul
Osteomielitis kronis terjadi sebagai sekuele infeksi nyeri lokal, pembengkakan, dan kemerahan tanpa
akut. Seiring dengan waktu, terjadi influks sel radang keluhan sistemik. Meskipun pemeriksaan radiologis
kronis ke dalam fokus osteomielitis'yang mengawali berperan penting dalam diagnosis osteomielitis akut,
reaksi pemulihan berupa pengaktifan osteoklas, pro- kelainan bulang mungkin tidak terlihat pada radiografi
852 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

rutin selama lebih dari seminggu setelah onset tulang abnormal tak-stabil yang berlebihan. Terdapat
manifestasi sistemik. Selama periode ini dapat terjadi tiga fase dalam perkembangan penyakit Paget: (1) fase
destruksi tulang yang signifikan. Pemindaian radio- awal aktivitas osteoklastik, hipervaskularilas, dan
nuklida (misal, pemindaian gallium) bermanfaat untuk pengurangan tulang, diikuti oleh (2) fase proliferasi
menentukan lokasi infeksi pada awal perjalanan campuran osteoklastik dan osteoblastik, yang secara
penyakit osteomielitis. Pada infeksi tulang diperlukan bertahap berkembang menjadi (3) fase "osteoskleroiik"
terapi antimikroba yang kuat dan berkepanjangan dan, tahap lanjut, yang ditandai dengan l.erbentr-Lkn1'a
pida banyak kasus, pembersihan secara bedah. Pada tulang padat bermineral dengan aktivitas sel minimal.
sebagian kasus, tetap timbul osteomielitis kronis Penyakit Paget jarang timbul sebelum usia 40 tahury
meskipun pasien mendapat terapi agresif, tetapi hal
ini lebih sering terjadi jika diagnosis osteomielitis
terlambat atau jika pemberian antibiotik terlalu singkat.
Peny'ulit osteomieiitis adalah fraktur patologik, bakte-
remia, dan endokarditis. Komplikasi yang jauh lebih
jarang adalah amiloidosis sistemik reaktif (Bab 5) dan
karsinoma sel skuamosa di dalarn traktus sinus kronis.

Osteomielitis Tuberkulosa
Infeksi mikobakteri pada tulang telah lama menjadi
masalah di negara yang sedang berkembang dan,
dengan kebangkitan kembali tuberkulosis, hal ini juga
menjadi penyakit yang penting di negara industri.
Infeksi tulang menjadi penl'Lriit pada sekitar 1% hingga
3% kasus tuberkulosis pam. Organisme biasanya
mencapai tulang melalui aliran darah meskipun pe-
nyebaran langsung dari snatu fokus infeksi di dekatnya
FASE OSTEOLITIK
(misal, dari kelenjar limfe mediasLintim ke vertebra)jLrga
Pembentukan
dapat terjadi. Pada penyebaran hematogen, tempat yang
Osteoblas tuiang
sering terkena adalah tulang panjnng dnn aertebrs. Lesi .r-qiL baru
sering tunggal, tetapi mungkin multisentrik, terutama
pada pasien dengan imunodefisiensi (misal, sindrom
imunodefisiensi didapat [AIDS]). Karena basil tuberkel
memerlukan konsentrasi oksigen yang cukup tinggi,
sinovitim, yang tekanan oksigennya lebih tinggi, serir-rg
menjadi tempat awal infeksi. Infeksi menyebar ke epi-
fisis di dekatnya, dan menyebabkan reaksi peradangan
granulomatosa khas disertai nekrosis perkijuan dan
destrtrksi tnlang yang luas. TrLberlaLlosis di korpus
aertebrn, atnu penLlakit Pott, merupnlcnn bentulc
FASE CAMPURAN
osteomielitis tuberkulosa yang penting. lnfeksi di
tempat ini menyebabkan deformitas dan kolapsnya
vertebra, disertai defisit neurologik sekunder. Perh-rasan
infeksi ke jaringan lunak di sekitarnya cuknp sering
pada tuberkulosis tulang belakang dan sering ber-
manifestasi sebagai "abses dingin" di otot psoas.

PENYA,KIT PAGET
(osrErTrs DEFoRM"ANS)
Penyakit Paget pada tulang, pertama kali dilapor-
kan pada tahun 1882 oleh dokter bedah inggris Sir FASE OSTEOSKLEROTIK
James Paget, merupakan suatu gangguan aneh yang
ditandai dengan episode aktivitas osteoklastik lokal Gambar2l-4
yang tinggi dan resorpsi tulang, diikuti oleh pembenh,rk-
an tulang yang berlebihan. Hasil akhir proses inter- Gambaran diagramatik penyakit Paget pada tulang yang memper
miten ini adalah deformitas tulang akibat penimbunan lihatkan tiga fase dalam evolusi penyaklt.
 BAB 21 SISTEM MUSI<ULOSKELETAL T 853

tetapi setelah usia ini insidensinya meningkat secara

tetap. Laki-laki sedikit lebih sering terkena daripada terdapat tiga fase mor.fologik dasar (Gbr. 21-4). Pada
fase primer (osteolitik) penyakit, terjadi fokus pengganti-
perempuan. Meskipun llmumnya muncul sebagai
an sumsum tulang oleh jaringan ikat longgar yang kaya
penyakit sporadis, temuan terbaru kasus penyakit vaskularisasi. Trabekula tulang dilapisl oleh osteoklas
Paget familial yang berhubungan dengan lengan besar berinti banyak yang menyebabkan resorpsi eks-
panjang kromosom 18, serta kasus familial lain yang tensif tulang. Pada tahap selanjutnya, terjadi proliferasi
tidak berkaitan dengan kromosom 18, menunjukkan osteoblastik yang tumpang-tindih sehingga terbentuk
bahwa penyakit Paget mungkin bukan suatu entitas fase campuran yang ditandai dengan resorpsi tulang
homogen tunggal. Selain menyebabkan deformitas dan pembentukan tulang baru secara bersamaan. Akhir-
tulang dan gejala terkaitnya, penyakit Paget juga nya, aktivitas osteoklastik mereda, tetapi pengendapan
merupakan faktor predisposisi penting dalam timbul- tulang iregular berlanjut dalam fase osteosklerotik.
nya sarkoma osteogenik pada usia lanjut. Tulang baru tidak memiliki arsitektur lamelar seperti
Patogenesis. Saat pertama kali dilaporkan, pe- tulang normal dan disebut sebagai woven bone (tulang
anyaman). Pengendapan progresif tulang baru akhirnya
nyakit Paget diduga adalah suatu penyakit peradang-
menyebabkan penebalan substansial tulang korteks
an, suatu konsep yang diwujudkan dalam sinonim
dan trabekular. Karena pembentukan tulang terjadi
osteitis drtrmnns. Meskipun gagasan bahwa penyakit secara acak, daerah tulang baru saling berdampingan
Paget adalah suatn peradangan sudah ditinggalkan dalam suaiu pola mosaik acak yang memberikan
selama beberapa dekade, bukti yrang nda saat ini meng- gambaran seperti mosaik (Gbr. 21-5). Pola mosaik
isyaratkan bahwa penyakit Paget mungkin disebabkan deposisi tulang ini patognomonis untuk penyakit
oleh infeksi. Anligen dan parlikel mirip paramiksovin-rs Paget. Meskipun terlalu padat, ternyata tulang in'i lebih
pernah ditemukan di dalam osteoklas yang diperoleh lemah daripada biasanya dan rawan mengalami defor-
dari pasien dengan penyakit Paget. Yang lebih baru, mitas mekanis dan patah.
sekuensi asam nukleat virus canine distemper, suattt
paramiksovirus yang berkaitan dengan penyebab
campak pada manusia, ditemukan di dalam lesi
penyakit Paget. Penelitian eksperimental memper- Gambaran Klinis. Penyakit Paget pada tnlang
lihatkan bahwa infeksi pada sel prekursor osteoklas biasanya asimtomatik, ditemrikan secara kebebLrlan saat
olehbahan genetik dari virus campak akan meningkat- pemeriksaan radiografik. Kadang-kadang penvakit ini
kan ekspresi reseptor RANK sehingga terjadi pem- menimbulkan perhatian karena peningkatan tak-
bentukan osteoklas disertai peningkatan kemampr-ran terduga fosfatase alkali semm pada pemeriksaan darah
resorpsi. Paramiksovirus ju ga merupakan stimulator
bagi pembentukan IL-6 oleh osteoblas, yang pada
gilirannya meningkatkan rekrutmen dan pengaktifan
osteoklas. Oleh karena itu, dihipotesiskan bahwa
penyakit Paget mungkin mencerminkan suatu infeksi
virtrs lambat (slow rtinLs infectiorz) dan bahwa para-
miksovirus atau mikroba terkait menyebabkan
rekrutmen dan pengaktifan abnormal osteoklas yang
kemudian menimbulkan resorpsi tulang patologis.
Namun, perlu dicatat bahwa meskipun terdapat bukti
tak-langsung infeksi paramiksovirus pada penyakit
Paget, virus belum pernah ditemukan dari tulang yang
terkena, bahkan pada biakan jangka-panjang. Oleh
karena itu, bahwa penyakit Paget disebabkan oleh
sriatu virus masih merupakan hipotesis yang belum
terbukti.

MIORFOLOGI
Penyakit Paget mungkin bermanifestasi sebagai lesi
tunggal (monostotik) atau multifokus (poliostotik). Lesi
bersifat soliter hanya pada 10% kasus. Semua tulang
dapat terkena, tetapi tulang belakang, tengkorak, dan Gambar 21-5
tulang panggul merupakan bagian yang paling sering
terkena. Penampakan setiap lesi sangat bervariasi, Fotomikrograf penyakit Paget yang memperlihatkan garis-garis
bergantung pada usianya. Seperti telah disinggung, "mosaik" khas diantara daerah pembentukan tulang baru.
854 T BAB 2,I SISTEM MUSKULOSKELETAL
rutin. Pada sebagian pasien, lesi tulang hipervaskular
awal menyebabkan kulit dan jaringan subkutis di
atasnya menjadi hangat. Pada penyakit yang luas,
hipervaskularitas menyebabkan peningkatan curah
jantung; pada kasus tertentu, dapat terjadi gagal
jantung kongestif high-output sebagai komplikasi
keadaan hipervaskular. Pada fase proliferatif, gejala
uri.um adalah nyeri kepala, pembesaran kepala,
gangguan penglihatan, dan ketulian, ym1semuanya
disebabkan oleh deformitas tulang tengkorak dan
penekanan saraf' kranialis. Nyeri punggung sering
ditemukan dan mungkin berkaitan dengan fraktur ver-
tebra dan penekanan akar saraf. Tulang panjang di
tungkai sering mengalami deformitas karena ketidak-
mampuan tulang mengakomodasi stres mekanis yang
ditimbulkan oleh berat tubuh. Fraktur transversal
tulang panjang yang rapuh disebut chalkstick fracture
(fraktur knpur tulis). Evaluasi laboratorium memper-
lihatkan peningkatan kadar fosfatase alkali serum,
yang mencenninkan peningkatan aktivitas osteoblasfik.
Kadar kalsium dan fosfat serum biasanya normal
meskipun ekskresi kalsium urine mungkin meningkat
selama fase litik penyakit. Terapi dengan bisfosfonat,
obat antiresorpsi yang disinggung sebelumnya dalam
pembahasan mengenai osteoporosis, diiaporkan ber-
manfaat bagi penyakit Paget.
Timbulnya sarkoma pada lesi osteoklastik penyakit
Pagetmerupakan peny'Lrlit yang ditakuti, tetapi untung-
nya jarang terjadi (sekitar 1% pasien). Sarkoma biasa-
nya memiliki tipe osteogenik meskipun varian
histologis lain juga dapat terjadi. Tumor ini dapat
timbul pada pasien, baik dengan penyakit monostotik
maupun poliostotik, dan pada yang terakhir, tumor
mrlngkin multisentrik. Distribusi tumor biasanya setara
dengan distribusi lesi Paget, dengan pengecualian
korpus vertebra, yang jarang mengandung sarkoma.
Bahkary dengan terapi multimodalitas yang agresif,
prognosis pasien yang mengalami osteosarkoma
sekunder adalahburuk.
TUMOR TULANG
Tumor tulang primer jauh lebih jarang ditemukan
daripada lesi metastatik. Tempat asal yang paling
sering untuk metastasis ke tulang, dalam urutan
frekuensi yang menurun, adalah prostat, payudara,
paru, ginjal, saluran cerna, dan tiroid. Metastasis
mungkin bersifat destruktif (osteolitik) atau me-
nyebabkan pembentukan reaktif tulang baru (osteo-
blastik). Sebagian besar metastatik bermanifestasi
sebagai proses osteolitik, meskipun pada satu lesi-
kedua pola mungkin terdapat bersama-sama. Pada
sebagian tumor, seperti karsinoma prostat, aktivitas
osteoblastik predominan. Perbedaan antara tumor
tulang primer dan metastatik umumnya mudah, tetapi
mungkin sulit pada pasien yang datang dengan lesi
tunggal tanpa riwayat tumor primer di tempai lain.
Keadaan tertentu menyebabkan peningkatan risiko
neoplasma tulang. Sebagian keadaan ini sudah
disinggung dalam bab ini dan mencakup penyakit
Paget pada tulang, osteomielitis kronis, dan pajanan
ke radiasi. Beberapa kasus berkaitan dengan sindrom
lumor herediter seperti sindrom Gardner (osteoma) dan
retinoblastoma familial (sarkoma osteogenik). Namury
penyebab sebagian besar tumor tulang tetap tidak
diketahui.
Frekuensi yang relatif jarang dan gambarannya
yang beragam menyebabkan tumor tulang merupakan
suatu tantangan diagnostik. Sebagai satu kelompok,
tumor tulang primer dapat timbul pada semua usia
dandisemuabagian tubuh. Namury tipe tumor tertenttt
lebih sering ditemukan pada kelompok usia dan lokasi
anatomik tertenlu, dan pengenalan atas pola ini sangat
bermanfaat untuk mencapai diagnosis yang tepat,
Sebagian besar sarkoma osteogenik, sebagai contoh,
terjadi pada remaja dan umumnya timbul di sekitar
sendi lutut, suatu tempat pertumbuhan tulang yang
pesat pada perkembangan normal. Diagnosis tumor
tulang memerlukan integrasi riwayat klinis dan
gambaran radiografik serta gambaran makro- dan
mikroskopik tumor. Gambaran yang penting pada
kebanyakan tumor tulang primer, kecuali mieloma
multipel dan tumor hematopoietik lain, dicantumkan
pada Tabel2l-2. Berikut ini adalah komentar mengenai
beberapa tumor tulang yang lebih sering ditemukan.
Tumor Pembentuk Tulang
Neoplasma ini ditandai dengan pembentukan os-
teoid oleh sel Lr-rmor. Pembenfr-rkan osteoid intrinsik jenis
ini harus dibedakan dengan pembentukan tulang pada
metastasis osteoblastik t yang osteoidnya diproduksi
oleh osteoblas reaktif dan bukan oleh sel neoplastik.
Pada beberapa fumor pembenbLrk-fr,rlang primer, elemen
mesenkim yang 1ain, seperti tulang rawan, juga dapat
ditemukan. Karena beberapa elemen tulang berasal dari
sel bakal mesenkim yang sama, pencampuran tersebut
tidak mengherankan.
OSTEOMA
Osteoma adalah lesi jinak di tulang yang pada
banyak kasus lebih mencerminkan penyimpangan
perkembangan atau pertumbuhan reaktif bukan
neoplasma sejati. Lesi ini paling sering ditemukan di
kepala dan leher, termasuk sinus paranasalis, meski-
pun juga dapat terbentuk di tempat lain. Osteoma
bermanifestasi sebagai pertumbuhan eksofitik lokal
yang biasanya tunggal, keras, dan melekat ke permuka-
an tulang. Lesi multipel adalah gambaran sindrom
Gardner, suatu penyakit herediter yang dibahas lebih
lanjut dalam pembicaraan tentang fibromatosis (lihat
"Tumor Jaringan Lunak"). Secara histologis, osteoma
terdiri atas campuran tulang anyaman dan tulang
lamelar, yangmungkin sulit dibedakan dengan tulang
 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 855

Tabel 21-2, TUMORTULANG

Jenis Tumor Lokasi Umum Usia (thn) Morfologi

Pembentuk-Tulang
Jinak
Osteoma Tulang wajah, tengkorak 40-50 Pertumbuhan eksofitik melekat ke permukaan tulang;
secara histologis mirip dengan tulang normal
Osteoma osteoid Metafisis femur dan tibia 1C_20 Tumor korleks, ditandaidengan nyeri; secara histologis,
trabekula tulang anyaman yang saling jalin
Osteoblastoma Kolumna veriebra 10-20 Timbul di prosesus spinosus dan transversus vedebra;
secara histologis mirip dengan osteoma osteoid
Ganas
Osteosarkoma primer Metafisis femur distal, 1c-20 Tumbuh keluar, mengangkat periosteum, dan tumbuh ke
tibia proksimal, dan dalam ke rongga medularis; secara mikroskopis, sel
humerus ganas membentuk osteoid;juga dapat ditemukan tulang
rawan
Osteosarkoma sekunder Femur, humerus, panggul >40 Komplikasi penyakit Paget poliostotik; secara histologis
mirip dengan osteosarkoma primer
Tulang rawan
Jinak
Osteokondroma Metafisis tulang tubular 1 0-30 Pertumbuhan tulang dengan lapisan tulang rawan; mungkin
panjang sollter atau multipel dan diturunkan
Kondroma Tulang kecil ditangan 30-50 Tumor tunggal berbatas tegas yang mirip dengan tulang
dan kaki rawan normal; timbul di dalam rongga medularis tulang;
jarang multipel dan herediter
Ganas
Kondrosarkoma Tulang bahu, panggul, 4H0 Muncul didalam rongga medularis dan mengikis korteks;
femur proksimal, secara.mikroskopis, anaplastik atau mirip tulang rawan
dan iga yang berdiferensiasi baik
Lain-Lain
Tumorsel raksasa Epifisis tulang panjang 2c_/0 Lesi litik yang mengerosi korteks; secara mikroskopis,
(biasanya jinak) mengandung sel raksasa mirip-osteoklas dan sel mono-
nukleus bulat hingga lonjong; umumnya jinak
Tumor Ewing (ganas) Diafisis dan metafisis 10-20 Timbul di rongga medularis; secara mikroskopis, lembaran-
lembaran sel bulat kecil yang mengandung glikogen;
neoplasma agresif

normal. Meskipun dapat menyebabkan masalah
mekanis lokal dan cacat kosmetis, tumor ini tidak
invasif atau mengalami transformasi keganasan.
OSTEOMA OSTEOID DAN
OSTEOBLASTOMA
Osteoma osteoid dan osteoblastoma adalah neo-
plasma jinak yangmemiliki pola histologis yang sangat
mirip. Keduanya dibedakan terutama berdasarkan
ukuran, tempat asal, dan beberapa gambaran radio-
grafik tertentu. Osteoma osteoid rnuncui paling sering di
femur proksimai dan tibia selama dekade kedua sampai
ketiga kehidupan. Tumor ini lebih sering muncul pada
laki-laki daripada perempuan dengan rasio 2:1.
Berdasarkan definisi, iumor ini berukuran terbesar
kurang dari 2 cm, sedangkan osteoblastoma berukuran
lebih besar. Nyeri lokal merupakan keluhan yang
hampir universal pada pasien osteoma osteoid dan
biasanya dapat diatasi dengan aspirin. Osteoblnstomn
paling sering timbul di kolumna vertebra meskipun
juga dapat timbul di tempat iain. Seperti osteoma os-
teoid, tumor ini paling sering terbentuk pada dekade
kedua dan ketiga serta lebih sering mengenai laki-laki
daripada perempuan. Osteoblastoma juga dapat
menyebabkan nyeri, yang sering lebih sulit diketahui
iokasinya daripacia nyeri pacia osteoma osteoid serta
tidak berespons terhadap aspirin. Eksisi lokal adalah
terapi pilihan bagi sebagian besar lesi; lesi yang tidak
direseksi dengan tuntas dapat kambuh.
MORFOLOGI
Secara radiografis, neoplasma ini bermanifestasi se-
bagai lesi berbatas tegas, yang biasanya mengenai
856 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
korteks, jarang hingga ke rongga medularis tulang.
Bagian tengah tumor, yang disebut nidus, biasanya
tadiolusen, tetapi dapat mengalam.i mineralisasi dan
menjadi sklerotik. Di tepi kedua jenis tumor, terdapat
suatu cincin tulang sklerotik; namun, cincin ini jauh lebih
jelas pada osteoma osteoid. Secara mikroskopis, kedua
neoplasma terdiri atas trabekula tulang anyaman yang
'saling jalin dan dikelilingi oleh osteoblas. Stroma di
antara trabekula terdiri atas jaringan ikat vaskular
longgar dan bukan elemen sumsum tulang serta
mengandung sel raksasa dalam jumlah bervariasi.
OSTEOSARKOMA
(SARKOMA OSTEOGENTK)
Osteosarkoma adalah neoplnsma mesenkim gnnas
yang sel neoplnstiknya menghnsilkan osteoid. Di luar
mieloma multipel, yaitu suatu tumor sel B (Bab 12),
osteosarkoma adalah tumor ganas primer tulang yang
tersering. Meskipun tumor ini dahulu biasanya fatal,
kemajuan dalam pengobatan telah secara dramatis
memperbaiki prognosis untuk neoplasma ini. Terdapat
beberapa varian osteosarkoma; tumor ini dapat dibeda-
kan satu sama lain berdasarkan gambaran klinis,
Gambar 21-6
Osteosarkoma yang berasaldari regio metafisis. Tumortelah tumbuh
menembus korteks dan mengangkat periosteum.
temuan radiografik, histologi, dan, yang terpenting,
prognosis. Dalam skema klasifik:,si paling sederhana,
osteosarkoma dapat dibagi mrnjadi bcntuk primer,
yang mrlncul de novo, dan lentttlc sekunder, yang
timbul sebagai komplikasi suatu proses yang lebih
mendasar, seperti penyakit Paget pada tulang atau
riwayal. terpajan rad iasi.
Diketahui terdapat beberapa bentuk osteosarkoma
primer. Bentuk itu mencakup bentuk "konvensional",
yang membentuk sekitar tiga perempat kasus, dan
beberapa varian yang lebih jarang. Osteosarkoma
konvensional pnling sering terjndi pndn deknde kedua
kehidupan. Meskipun dapat muncul di mana saja di
tubuh, tumor umumnyl bcrnsnl dsri dsersh di sekitnr
lutut, terutsmn femur distal don tibin proksimnl . Laki-
laki lebih sering terkena daripada perempuan. Meski-
pun penyebab osieosarkoma primer masih beium
diketahui, seperti pada neoplasma ganas lainnya,
mutasi tampaknya penting dalam patogenesis tumor
ini. Mutasi pada gen penekan tumor TP53, secara
khusus, terdapat pada banyak osteosarkoma sporadik.
Ekspresi berlebihan onkogen MDM2 juga banyak
terlihat pada banyak kasus. Protein MDM2 berikatan
dengan dan menginaktifkan prodr-rk genTP53. Mutasi
sel germinativum pada gen retinoblastoma memper-
mudah pasien menderita osteosarkoma serta retinoblas-
toma herediter. Selain itu, hilangnya heterozigositas
pada 3p, 73q, 17p, dan 18q juga terjadi. Tingginya
insidensi hilangnya heterozigositas pada 3p meng-
isyaratkan adanyra stiatu gen penekan tumor di lokus
ini.
MORFOLOGI
Osteosarkoma tipikal biasanya bermanifestasi sebagai
lesi besar berbatas tidak tegas di regio metafisis tulang
yang terkena (Gbr. 21-6). Tumor secara khas merusak
korteks dan sering meluas ke dalam menuju rongga
sumsum tulang dan keluar ke jaringan lunak di dekatnya.
Tumor sering mengangkat periosteum dan menimbul-
kan apa yang disebut sebagai segitiga Codman pada
radiograf, yang terbentuk oleh sudut antara periosteum
yang terangkat dan permukaan tulang yang terkena.
Jarang terjadi invasi ke lempeng epifisis. Secara
mikroskopis, tanda utama osteosarkoma adalah
pembentukan osteoid oleh sel mesenkim ganas (Gbr.
21-7). Hal ini terlihat dalam bentuk pulau trabekula
tulang primitif yang dikelilingi oleh cincin osteoblas
ganas. Jumlah osteoid sangat bervariasi pada tumor
yang berlainan, tetapi harus ada untuk menegakkan di-
agnosis osteosarkoma. Elemen mesenkim yang lain,
terutama tulang rawan, juga mungkin ada, kadang-
kadang dalam jumlah besar. Sel mesenkim neoplastik
mungkin berbentuk lonjong dan seragam atau
pleomorfik, dengan nukleus aneh hiperkromatik disertai
banyak gambaran mitotik. Sel raksasa, yang kadang-
kadang disangka osteoklas, sering ditemukan.
 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 857

pertumbuhan jinak swasirna hingga keganasan yarrg

sangat agresif. Di sini akan dibahas tipe yang Llmlrm
ditemukan.

#w OSTEOKONDROMA
Osteokondroma, kadang-kadang disebut aksostosis,
adalah proliferasi jinak yang terdiri atas tulang matttr
dan lapisan penutup tr-rlang rawan. Tumor ini cukup
sering ditemukan, membentuk sekitar sepertiga dari
semua tumor jinak di tuiang. Sepertibeberapa osteoma,
osteokondroma mungkin lebih mencerminkan mal-
formasi daripada neoplasma sejati. Tumor ini
Gambar2l-7 cenderung berhenti tumbuh setelah pertumbtthan nor-
mal tulang selesai. Osteokondroma paling sering
Fotomikrograf osteosarkoma. Sel mesenkim pleomorfik dan ber- muncul sebagai lesi soiiter sporadik meskipr,rn dapat
mitosis aktif tampak menghasilkan osteoid yang berwarna gelap juga mr-rltipel pada suatu ganggr-ran familial yang jarang
(mengalami kalsifikasi), suatu gambaran esensial untuk tumor ini.
yang disebut eksostosis herediter miltipel. Sebagian
besar osteokondroma asimtomatik, tetapi sebagian
dapat menimbulkan cacat kosmetik yang mengganggLl.
Tumor biasanya timbul dari metafisis dekat lempeng
pertumbuhan tulang tubular panjang dan bermani-
festasi sebagai tonjolan tulang beralas lebar yang me-
Gambaran Klinis. Osteosarkoma bermanifestasi lekat erat ke korteks tLrlang di dekalnya. Terdapat suatu
sebagai massa yang terlts membesar, sering nyeri, dan penutup yang terdiri atas tulang rawan hialin (Cbr.
mungkin menimbulkan perhatian karena frakhrr pada 21-8) yang, pada pasien usia muda, mengandnng
tulang yang terkena. Meskipun kombinasi gambaran lempeng pertttmbuhan yang serllpa dengan yang
klinis dan radiografik mungkin memberi dukungan ditemukan pada epifisis normal. Lempeng perh-rmbuh-
kuat mengenai diagnosis, diperlukan konfirmasi an biasanya lenyap jika telah terjadi penutupan epifisis
histologis untuk semua kastts. Osteosarkoma konven- di tempat lain. Sebagian besar ttimor bersifat jinak.
sional adalah lesi agresif yang bermetastasis melalui Meskipun jarang, pernah dilaporkan transformasi
aliran darah pada awal perjalanan penyakitnya. Paru sarkomatosa, terutama pada penyakit familial.
sering menjadi tempat metastasis. Sekitar 20% pasien
telah mengalami penyebaran ke paru saat didiagnosis;
lebih banyak lagi yang telah mengalami metastasis KONDROMA (ENKONDROMA)
tersamar yang bam terlihat belakangan. Namttn, Kondroma adalah lesi jinak yang terdiri atas tuiang
kemajuan dalam teknik pembedahan, dikombinasikan
rawan hialin matur yang paling sering timbul di trrlang
dengan terapi radiasi dan kemoterapi r"rntuk metasta-
sis, telah sangat memperbaiki prognosis pasien dengan
tumorini.
Osteosarkoma sekunder timbul pada kelompok usia
yang lebih tua daripada osteosarkoma primer konven-
sional. Tumor ini paling sering terbentuk dalam
kaitannya dengan penyakit Paget atau riwayat tetpajan
radiasi dan, walaupun jarang, displasia fibrosa, infark
tulang, atau osteomielitis kronis. Osteosarkoma
sekunder adalah neoplasma yang sangat agresif,
kurangrfslsspons terhadap terapi yang ada saat ini
dibandingkan dengan osteosarkoma konvensional.
Bentuk lain osteosarkoma adalah varian parosteal
(jukstakorteks), periosteal, telangiektatik, intraoseus
derajat-ringan, dan sel kecil. Pembahasan mengenai
varian yang jarang ini dapat ditemukan pada referensi
yang terdapat di akhir bab ini.

Gambar 21-8
Tumor Tulang Ravvan
Seperti tumor pembentuk-tulang, tumor tulang Osteokondroma. Perhatikan lapisan penutup tulang rawan yang
berkilap, khas untuk tumor ini.
rawan memiiiki spektrum lesi yang berkisar dari
858 I BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

kecil tangan dan kaki. Meskipun umllmnya muncul

pada dekade ketiga hingga kelima kehidupan, tumor
i4i dapat muncnl pada semua usia dan mungkin
tunggal atau jamak. Beberapa sindrom berkaitan
dengan kondroma multipel: penynkit Ollier ditandai
dengan kondroma multipel yang umllmnya mengenai
salah satu sisi tubuh, dan sindrom Mffircci yang di-
tandai dengan kondroma multipel dan tumor vaskular
jinak (angioma) di jaringan lunak.
Kondroma adalah lesi berbatas tegas yang biasanya ffi
ffi
tumbuh di dalam rongga medular tulang (oleh karena iffi
ffi
itu, disebut enkondromn). Meskipun jarang, tumor ini ffi
dapat terbentr.rk di permnkaan tulang. Secara mikro-
ffi
w
ffi

skopis, tumor ini terdiri atas tulang rar,r'anhialin matur, ffi

hiposelular, dan dipenuhi oleh kondrosit po1os. Pada
kondroma yangberkaitan dengan penyakit Ollier atau
sindrom Maffucci, dapat ditemnkan sel atipik, tetapi
hal ini tidak ditemukan pada lesi soliter. Kondroma
soliter hampir selalu tidak berbahal.a. Sebalikny,a,
kondrosarkoma terbentuk pada sekitar sepertiga
pasien dengan sindrom kondroma mr.rltipel.
Gambar 21-9

KONDROSARKOMA Kondrosarkoma. Pembentukan tulang rawan oleh neoplasma

Kondrosarkoma adalah neoplnsma ganas ylng
berisi sel mesenkim yong menghnsilknrt suntu ntntriks
kartilaginosa. Laki-laki terkena dua kali lebih sering
dibandingkan dengan perempllan. Di antara tnmor
tulang ganas nonhematopoietik, tumor ini memiliki
frekuensi kedua tersering setelah osteosarkoma. Tidak
seperti osteosarkoma pembentr"rk fuilang rawan, sel neo-
plastik pada kondrosarkoma tidak membentuk osteoid.
Seiain itu, dibandingkan dengan osteosarkoma,
kondrosarkoma timbul pada usia lebih tua, dengan
insidensi puncak pada dekade keenam. Distribusinya
juga berbeda dibandingkan dengan osteosarkoma.
Tnmor ini timbul di bagian tengah kerangka; tempat
yang umum menjadi asal trlmor ini adalah daerah bahu,
panggul, femur proksimal, dan iga, meskipun tlrmor
ini dapat timbul di mana saja. Sebagian besar kondro-
sarkoma timbr,rl de novo meskipun sebagian timbul
pada pasien dengan enkondroma multipel atau, yang
lebih jarang, osteokondroma. Seperti pada kasus osteo-
sarkoma, kondrosarkoma memiliki beberapa varian
yang berbeda, masing-masing den gan ciri morfologik
dan klinis sendiri-sendiri.
menyebabkan lesitampak abu-abu biru berkllap pada permukaan
potongan. Tumor telah menginfiltrasi rongga medular dan
menginvasi kodeks di aiasnya.
nampakan yang sangat beragam. Lesi yang berdiferen-
siasi baik mungkin tampak tidak berbahaya, dengan
hanya sedikit sel atipik dan sedikit banyak sulit dibeda-
kan dengan tulang rawan nonneoplastik. Lesi pada ke-
adaan ekstrem yang lain mungkin terdiri atas kondrosit
yang sangat pleomorfik disertai banyak gambaran
mitotik. Terdapat sel berinti banyak, dengan lakuna me-
ngandung satu atau lebih kondrosit. Sekitar 10% kondro-
sarkoma derajat-ringan berubah menjad! sarkoma
derajat-tinggi dan disebut sebagai kondrosarkoma
dediferensiasi. Elemen sarkomatosa mungkin berupa
osteosarkoma atau fibrosarkoma. Varian kondro-
sarkoma yang lain dan lebih jarang adalah kondro-
sarkoma mesenkim dan kondrosarkoma sel jernih.

Gambaran Klinis. Kondrosarkoma paling sering

IVIORFOLOGI
Kondrosarkoma tipikal biasanya timbul di dalam rongga
medularis tulang untuk membentuk suatu massa
berkilap ekspansif yang sering mengikis korteks (Gbr.
21-9). Kadang-kadang lesi tumbuh di permukaan tulang.
Secara mikroskopis, kondrosarkoma memiliki pe-
bermanifestasi sebagai massa yang terus membesar,
kadang-kadang nyeri, dan mengenai bagian tengah
kerangka tubuh. Kecepatan per tumbuhan dan perilaku
akhir h"rmor ini berkaitan erat dengan derajat histologis,
dengan lesi yang berdiferensiasi buruk berperiiaku
lebih agresif daripada yang berdiferensiasi lebih baik.
Kondrosarkoma bermetastasis melalui rnte hematogen,
paling sering ke paru.

Tumor Lain dan Penyakit Mirip-
Tumor pada Tulang
TUMOR SEL RAKSASA
PADA TULANG
Tumor sel raksasa pada tr-rlang, juga dikenal sebagai
osteoklostomc, adalah snatu neoplasma yang me-
ngandr-rng sejumlah besar sel raksasa mirip-osteoklas
bercampur dengan sel mononukleus. Tumor ini cukup
sering terjadi, membentnk sekitar 20o/, darisemua tu-
mor jinak tr,rlang. Kebanvakan kasus timbul di epifisis
tulang panjang, terutarna femur distal, tibia proksimal,
humerus proksimal, dan radius distal. Tumor ini pa-
ling sering timbul pada usia antara 20 dan 40 tahun;
perempuan sedikit lebih sering terkena. Histogenesis
tumor sel raksasa ini masih beh-rm sepenuhnya di-
pahami. Opini yang ada saat ini mengisyaratkan
bahwa komponen sel raksasa mungkin adalah suatu
populasi sel reaktif yang berasal dari makrofag dan
bahwa hanya sel mononr-rkleus yang neoplastik.
MORFOLOGI
Tumor sel raksasa bermanifestasi sebagai lesi radio-
lusen yang mengenai ujung sebuah tulang panjang
atau, yang lebih jarang, tulang lain seperti sakrum. Tu-
mor ini hampir selalu tunggal. Tumor yang telah lama
akan mengikis korteks tulang dan mungkin meluas
melalui periosteum di atasnya. Secara makroskopis,
tumor sel raksasa tipikal tampak cokelat tua karena
vaskularisasi yang tinggi. Kadang-kadang ditemukan
daerah nekrosis dan perubahan kistik. Secara histo-
logis, tumorterdiri atas dua populasi sel utama. Elemen
yang paling mencolok adalah sel raksasa berinti
banyak yang mirip osteoklas (Gbr. 21-10). Sel ini
tarnpaknya berasal dari fusi monosit dan diperkirakan
merupakan suatu komponen reaktif, bukan neoplastik,
dari tumor ini. Komponen neoplastik proliferatif terbentuk
dari sel mononukleus bulat hingga lonjong. Populasi
sel ini memperlihatkan gambaran mitotik dalam jumlah
bervariasi, tetapi secara umum tampak cukup jinak.
Kadang-kadang terbentuk keganasan, baik de novo
maupun pada tumor sel raksasa yang pernah diobati.
Pada kasus seperti ini, sel mononukleuslah yang mem-
perlihatkan gambaran anaplastik, bukan sel raksasa.
Gambaran Klinis. Tumor sel raksasa biasanya
menyebabkan nyeri lokal yang karena letaknya
berdekatan dengan sendi mungkin dapat disangka
artritis. Biopsi biasanya diperlukan untuk menegakkan
diagnosis. Perlu dicatat bahwa berbagai penyakit
tulang dapat memperlihatkan sel raksasa dan ke-
beradaan se1 ini tidak diagnostik untuk tumor ini pada
tLrlang. Pada hrmor sel raksasa sangat jarang ditemukan
BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 859
Gambar 21-10
Fotomikrograf tumor sel raksasa pada tulang. Tampak banyak sel
raksasa mirip-osteoklas bercampur dengan sel mononukleus
neoplastik.
multisentrisitas dan,.jika ada, seyogianya rnenimbul-
kan kecurigaan adanya hiperparatiroidisme, adanya
osteoklas multinukleus menciptakan gambaran yang
sangat mirip dengan tumor sel raksasa. Perilakr-r
neoplasma ini agak sulit diperkirakan. Meskipun tu-
mor ini secara histologis jinak, sering terjadi kekambuh-
an setelah knretase biasa. Transformasi sarkomatosa
jarang terjadi, tetapi seperti telah disebr-rtkan, dapat
terjadi de novo atau pada tumor yang sebelumnya jinak
yang diterapi dengan radiasi. Kadang-kadang tumor
sel raksasa yang secara histologis jinak ternyata
bermetastasis, biasanya ke paru.
I
FAMILI TUMOR SARKOMA EWING
Kelompok tumor ini mencakup sarkoma Ewing
(EWS) pada tuiang, EWS di Iuar tr-rlang, tttmor neuro-
ektoderm primitif (PNET), ner"rroepitelioma, d an tumor
Askin. Di antara Lurnor ini, EWS dan PNET merupakan
yang tersering, dan kedr-ranya membentuk 6% hingga
10% dari semua tumor tulang primer, mengikuti osteo-
sarkoma sebagai bentuk tersering kedua tumor tulang
pada anak. Gambaran yang menyatukan famili tumor
sarkoma Ewing adalah asalnya yang dari saraf dan
ndanya trnnsloknsi kromosom yang menyebnbknn ftLsi
gen EWS di 22q12 ke anggotn dnri fnmili ETS fnktor
transkripsi, temtnms FL1 (di 77q2$ dsn ERG (di27q22).
Protein gabungan yang terbentr-rk menyebabkan peng-
aktifan transkripsional beberapa gen sasaran yang
menyebabkan gangguan pengendalian proliferasi dan
diferensiasi sel. Di tingkat praktis, transiokasi ini
memiliki makna diagnostik. Oleh karena itu, sekitar
95% pasien dengan sarkoma Ewing memperlihatkan
tr ans 1 okas i t (7 7 ;22) G2 a ;q 1 2 ) ata u tQf ;22) ( q22 ; q27) .
 860 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
Sarkoma Ewing temtama timbul pada anak dan
remaja, dengan insidensi puncak pada dekade kedua
kehidupan. Ini merupakan neoplasma yang sangat
agresif dan harus dibedakan dengan tumor anak lain
yangterdiriatas "sel bim kecil". Yangmembantu dalam
hal ini adalah pemeriksaan kariotipe dan gambaran
imunohistokimia, yang akan dijelaskan kemudian.
MORFOLOGI
Sarkoma Ewing timbul di dalam rongga medular tulang
yang terkena dan berupa massa lunak ekspansif. Fe-
mur, tibia, dan panggul adalah tempat asal yang
tersering, meskipun tumor dapat timbul pada tulang
Iain dan, kadang-kadang, di jaringan ikat. Tumor ini
paling sering terbentuk di diafisis, tetapi penyebaran ke
tempat lain tidak jarang terjadi. Sarkoma Ewing biasanya
meluas melebihi rongga medularis menuju tulang
korteks dan periosteum, tempat tumor ini mungkin
menyebabkan terbentuknya tulang lamelar reaktif
dengan pola seperti kulit bawang. Secara mikroskopis,
sarkoma Ewing terdiri atas lembaran sel primitif dengan
nukleus kecil yang cukup seragam dan sedikit sito-
plasma (Gbr. 21-11A). Sitoplasma sel tumor me-
ngandung glikogen, suatu gambaran yang mudah
ditemukan dengan pewarnaan periodlc acid-Schiff
(PAS) atau dengan mikroskop elektron. Neoplasma
mungkin menyebabkan pembentukan tulang reaktif di
rongga medularis, tetapi sel neoplastik tidak menghasil-
kan osteoid. Biasanya dibutuhkan pemeriksaan imuno-
histokimia untuk membedakan sarkoma Ewing dari tu-
mor sel biru kecil lain, seperti neuroblastoma, rabdo-
Gambar 2't -11
A. Fotomikrograf sarkoma Ewing, yang memperlihatkan lembaran-lembaran khas sel neoplastik dengan nukleus kecil primitif dan sedikii
sitoplasma. 8. Pewarnaan imunohistokimia dengan antiboditerhadap glikoprotein MlC2 yang diekspresikan oleh sarkoma Ewing. Antigen
terlokalisasikan di permukaan sel tumor, seperti ditunjukkan oleh produk reaksi yang cokelat. (Sumbangan Arthur G. Weinberg, MD,
Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
miosarkoma, dan limfoma maligna. Sel sarkoma Ewing
biasanya mengekspresikan penanda saraf, antigen
MlC2 (CD99), yang dikenali oleh sejumlah antibodi
monoklonal (Gbr. 21-11 B). Meskipun tidak benar-benar
spesifik untuk sarkoma Ewing, identifikasi antigen ini
terbukti bermanfaat dalam diagnosis neoplasma ini,
terutama jika digunakan bersama dengan suatu panel
antibodi yang berkaitan dengan anggota lain kelompok
neoplasma sel biru kecil.
Gambaran Klinis. Sarkoma Ewing biasanya
menyebabkan nyeri yang sering disertai peradangan
lokal. Demam cukup sering terjadi dan mungkin pada
awalnya mengisyaratkan kemungkinan lesi
peradangan. Diagnosis memerlukan biopsi, untr-rk
membuktikan gambaran morfologik dan sitologik yang
khas dari tumor ini. Sarkoma Ewing perh-r dibedakan
dari tumor sel biru kecil lair-rnya, karena masing-masing
memerlukan terapi yang berbeda. Kemajuan-kemajuan
terakhir dalam pengobatan telah sangat memperbaiki
prognosis sarkoma ini, dengan angka harapan hidup
5 tahun mendekati 75%.
DISPLASIA FIBROSA
Displasia fibrosa adalah lesi mirip-bLrmor yang jinak
dan jarang pada tulang yang trabekula normalnya
diganti oleh jaringan fibrosa proliferatif dan pulau-
pulau tulang yang cacat dan tersebar acak. Kelainan
ini terjadi dalam tiga bentuk: (1) mengenai satu tulang
(displasia fibrosa monostotik); (2) mengenai banyak,
tetapi tidak semua tulang (displasia fibrosa poliostotik);
l::a:1:t
'
' :,.'.',.
:) ': :- ?r:rt4r,:a1tt,
#
L"
:'w 46it
'.,
.. 't';:a.. . i'3,
 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 861

dan (3) penyakit poliostotik dengan kelainan endokrin.

Patogenesis displasia fibrosis masih belum jelas.
Penyakit ini mungkin merupakan suatu defek per-
kembangan dalam pembentukan tulang. Ekspresi
berlebihan protoonkogen FOS dan mutasi somatik di
gen yang mengkode suatu protein pengikat nukleotida
stimuiatorik dapat ditemukan pada bentuk poliostotik
penyakit ini dan mungkinberperan dalam patogenesis-
nya'
Displasia fibrosa monostotik merupakan bentuk
tersering penyakit, membentuk sekitar 70% kasus.
Kelainan ini biasanya muncul pada masa remaja dan
mereda setelah pertumbuhan tulang sempuma. Tempat
yang paling sering terkena adalah iga, femur, tibia,
tulang rahang, dan kaivarium, meskipun tulang lain Gambar2l-12
juga dapat terkena. Walaupun sebagian besar kasus
Fotomikrograf displasia fi brosis yang memperlihatkan trabekula
adalah asimtomatik, sebagian lesi dapat menyebabkan tulang anyaman yang langsing dikelilingi oleh jaringan fibrosa
fraktur atau deformitas tr-rlang lokal. padat. (Kasus sumbangan Jo Ellen Krueger, MD, Deparlment of
Displnsia fibrosa poliostotik yang terbatas pada Pathology, University of Texas Southwestern Medical School,
tulang membentuk sekitar 257o kasus displasia fibro- Dallas.)
sis. Penyakit ini muncul pada usia sedikit lebih dini
daripada bentuk monostotik penyakit dan dapat terus
menimbulkan masalah selama masa dewasa. Daerah
kraniofasial sering terkena dan, jika ada, dapat me-
nyebabkan deformitas wajah yang signifikan. Panggul,
femur, dan gelangbahu juga sering terkena dan dapat
menyebabkan deformitas dan fraktur patologis.
Displasia fibrosa poliostotik yang berkaitan dengan tulang sklerotik. Secara histologis, fokus displasia fib-
kelainan e.ndokrin, yaitu bentuk displasia fibrosa yang rosa mengandung fibroblas proliferatif dan banyak
paling jarang, membentuk sekitar 3% dari semua kasus. kolagen, mengelilingi pulau-pulau tulang anyaman yang
Penyakit ini lebih sering terjadi pada perempuan. kecil dan tersebar acak (Gbr. 21-12). Mungkin terdapat
Pasien mengalami lesi unilateral, bercak caf6-au-1ait di elemen tulang rawan, tetapi biasanya merupakan
sisi tLrbuh yang sama, dan pubertas prekoks. Konstelasi komponen minor proliferasi.
gambaran klinis ini disebut sebagai sindrom McCune-
Albright. Kelainan endokrin lain, termasuk hiper-
tiroidisme dan sindrom Cushing, dapat terjadi pada
pasien dengan sindrom ini. Displasia fibrosa pemah
Gambaran Klinis. Gambaran kiinis bergantung
dilaporkan berkaitan dengan neurofibromatosis tipe I
pada luas keterlibatan tulang. Lesi monostotik mungkin
(penyakit von Recklinghatrsen).
asimtomatik. Fraktur patologis dan deformitas tulang
dapat terjadi pada semua bentuk displasia fibrosa,
tetapi jauh lebih sering menimbulkan masalah pada
pasien dengan penyakit poliostotik. Lesi mungkin
MORFOLOGI memerlukan kuretase dan tandur tulang. Sarkoma
adalah penyulit displasia fibrosa yang sangat jarang
Lesi pada displasia fibrosa berbatas tegas dan radio- teqadi, biasanya timbul pada pasien dengan bentuk
lusen, Lesi biasanya dikelilingi oleh suatu batas tipis poliostotik yang pernah diterapi dengan radiasi.
 862 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
T
I
r Penyakit Sendi
Sendi dapat mengalami beragam gangguan, termasuk
perubahan degenerasi, infeksi, penyakit autoimun,
gangguan metabolisme, dan neoplasma. Di bagian ini
kita akan membatasi pembahasan pada bentuk
tersering artritis yaitu penyakit sendi degeneratif,
artritis infeksi, dan gout. Artritis reumatoid, penyakit
sendi lain yang penting dan berpotensi parah, dibahas
secara rinci dalam Bab 5.
OSTEOARTRITIS
Osteoartritis, disebut juga pentlakit sendi de-
generntif, merupakan gangguan sendi yang tersering.
Kelainan ini sering, jika tidak dapat dikatakan pasti,
menjadi bagian dari proses penuaan dan merupakan
penyebab penting cacat fisik pada orang berusia di atas
65 tahun. Gnmbnrnn mendasar pada osteonrtritis
adalah degenernsi ttrlang raTr)an sendi; perubahan
struktural selanjutnya yang terjadi di tulang bersifat
sekunder. Pada sebagian besar kasus, penyakit ini
muncul tanpa faktor predisposisi yang jelas sehingga
disebut primer. Sebaliknya, osteonrtritis sekunder
adalah perubahan degeneratif yang terjadi pada sendi
yang sudah mengalami deformitas, atau degenerasi
sendi yang terjadi dalam konteks penyakit metabolik
tertentu, seperti hemokromatosis atau diabetes melitus.
Akhiran -i f i s, yarrg sering mengacu pada peradangan,
menyesatkan, karena osteoartritis secara primer
bukanlah suatu peradangan sendi. Namun,
peradangan terjadi secara sekunder, dan mungkin
berperan dalam perkembangan penyakit.
,Patogenesis. Seperti telah disebutkan, tulang
ra*an sendi merupakan sasaran utama perubahan
degeneratif pada osteoartritis. Tulang rawan sendi
memiliki letak strategis, yaitu di ujung-ujung tulang
untuk melaksanakan dua fungsi: (1) menjamin gerakan
yang hampir tanpa gesekan di dalam sendi, berkat ada-
nya cairan sinovium; dan (2) di sendi sebagai penerima
beban, menebarkanbeban ke seluruh pennukaan sendi
sedemikian sehingga tulang di bawahnya dapat me,
nerima benturan dan berat tanpa mengalami kerusak-
an. Kedua fungsi ini mengharuskan tulang rawan
elastis (yaitu memperoleh kembali arsitektur normalnya
setelah tertekan) dan memiliki daya regang (tensile
strength) yang tinggi. Kedua ciri ini dihasilkan oleh
dua komponen utama tulang rawan: suabu tipe khusus
kolagen (tipe II) dan proteoglikan, dan keduanya
dikeluarkan oleh kondrosit. Seperti pada tulang orang
dewasa, tulang rawan sendi tidak statis; tulang ini
mengalami pertukaran; komponen matriks tulang
tersebut yang //aus/' diuraikan dan diganti. Ke-
seimbangan ini dipertahankan oleh kondrosit, yang
tidak saja menyintesis matriks, tetapi juga mengeluar-
kan enzim yang menguraikan matriks. Oleh karena ihr,
kesehatan kondrosit dan kemampuan sel ini
memelihara sifat esensial matriks tulang rawan
menentukan integritas sendi. Pada osteoartritis, proses
ini terganggu oleh beragam sebab.
Mungkin pengaruh yang terpenting adalah c/ek
penuaan dan efek mekanis. Meskipun osteoartritis
bukan suatu proses wenr-nnd-tear (aus karena sering
digunakan), tidak diragukan iagi bahwa stres mekanis
pada sendi berperan penting dalam pembentukannya.
Btikti yang mendukung antara lain meningkatnya
frekuensi osteoartritis seiring dengan pertambahan
usia; timbulnya di sendi penahan beban; dan me-
ningkatnya frekuensi penyakit pada kondisi yang
menimbulkan stres mekanis abnormal, seperti obesitas
dan riwayat deformitas sendi.
Faktor genetik juga berperan dalam kerentanan
terhadap osteoartritis, terutama pada kasus yang
mengenai tangan dan panggul. Gen atau gen-gen
spesifik yang bertanggung jawab untuk ini belum
teridentifikasi meskipun pada sebagian kasus diper-
kirakan terdapat keterkaitan dengan kromosom 2 dan
11. Risiko osteoartritis meningkat setara dengan
densitas tulang, dan kadar estrogen yang tinggi juga
dilaporkan berkaitan dengan peningkatan risiko.
Namun, peran keseluruhan yang dimainkan oleh
hormon dalam patogenesis osteoartritis masih belum
jelas.
Osteoartritis ditandai dengan perubahan signifikan
baik dalam komposisi maupun sifat mekanis tulang
rawan. Pada awal perjalanan penyakit, tulang rawan
yang mengalami degenerasi memperlihatkan pe-
ningkatan kandungan air dan penurltnan konsentrasi
proteoglikan dibandingkan dengan tulang rawan

.;€*
Gambar 21-1 3
Fotomikrograf osteoartritls yang memperlihatkan pembentukan fibril
khas ditulang rawan sendi.
sehat. Selain itu, tampaknya terjadi perlemahan
jaringan kolagen, mungkin karena penurunan sintesis
lokal kolagen tipe II dan peningkatan pemecahan
kolagen yang sudah ada. Kadar molekul perantara ter-
tentu, termasuk IL-l, TNF, dan nitrat oksida, meningkai
pada tulang rawan osteoartritis dan tampaknya ikut
berperan menyebabkan perubahan komposisi tulang
rawan. Apoptosis juga meningkat, yangmungkin me-
nyebabkan penurrlnan jumlah kondrosit fungsional.
Secara keseluruhan, perubahan ini cenderung me-
nurunkan daya regang dan kelenturan tulang rawan
sendi. Sebagai respons terhadap pembahan regresif ini,
kondrosit pada Iapisan yang lebih dalam berproliferasi
dan berupaya "memperbaiki" kerusakan dengan
menghasilkan kolagen dan proteoglikan baru. Meski-
pun perbaikan ini pad a mulanya mampu men gimbangi
kemerosotan tulang rawan, sinyal molekular yang
menyebabkan kondrosit lenyap dan matriks ekstrasei
berubah akhirnya menjadi predominan. Faktor yang
menyebabkan pergeseran dari gambaran reparatif
menjadi degeneratif ini masihbeium diketahui.
! MORFOLOGT
Perubahan struktural paling dini pada osteoartritis
adalah pembesaran dan disorganisasi kondrosit di
bagian superfisial tulang rawan sendi. Hal ini disertai
perubahan dalam matriks kartilaginosa, termasuk
fibrilasi (pemisahan) di permukaan sendi (Gbr. 21-13).
Fisura secara bertahap meluas hingga mengenai
seluruh ketebalan tulang rawan dan mencapai tulang
subkondral. Sebagian tulang rawan sendi akhirnya
mengalami erosi total (Gbr. 21-14), dan permukaan
tu.lang subkondral yang terpajan menjadi tebal dan
berkilap seperti gading (eburnation) (lihat Gbr. 21-14).
BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL I 863
Gambar 21-14
Osteoartritis pada dua caput femoris. Klri, erosi yang mencolok
pada tulang rawan sendi; masih tersisa sedikit tulang rawan yang
tampak berkilat. Kanan, kasus tahap lebih lanjut, yang semua tulang
rawannya lenyap. Gesekan menyebabkan tulang di bawahnya
tampak berkilap. (Sumbangan Jim Richardson, DVM, PhD, Depart-
ment of Pathology, University of Texas Souihwestern Medical
School, Dallas.)
Potongan tulang rawan dan tulang sering terlepas dan
membentuk "joint mice" yang mengapung bebas di
rongga sendi. Cairan sinovium mungkin bocor melalui
defek di tulang rawan dan tulang di bawahnya untuk
membentuk kista di dalam tulang. Tulang trabekular di
bawahnya mengalami sklerosis sebagai respons
terhadap meningkatnya tekanan di permukaan.
Proliferasi tulang tambahan terjadi di tepi sendi se-
hingga membentuk tonjolan tulang yang disebut
osteofit. Karena integritas sendi semakin menurun,
terjadi trauma pada membran sinovium yang me-
nyebabkan terjadinya peradangan nonspesifik. Di-
bandingkan dengan artritis reumatoid, perubahan di
sinovium tidak terlalu mencolok dan tidak dini.
Gambaran Klinis. Gejala dan tanda osteoartritis
muncul sangat perlahan dan biasanya mengenai hanya
satu atau beberapa sendi. Sendi yang sering terkena
adalah panggul, lutut, vertebra lumbal bawah dan
servikalis, sendi antarfalang distal jari tangan, sendi
karpometakarpal pertama, dan sendi tarsometatarsal
pertama. Sebagian besar pengidap osteoartritis
asimtomatik hingga usia 50 tahun meskipttn mereka
yang mengidap benbr"rk sekunder penyakit dapat mem-
perlihatkan gejala pada usia lebih awal. Komplikasi
yang umllm adalah kakr"r sendi dan nyeri tumpul yang
dalam, terutama pada pagi hari. Pemakaian sendi
berulang-ulang cenderung menambah nyeri. Krepitus,
864 r BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
ARTRITIS REUMATOID
Peradangan
Ankilosis
llDrosa
Tidak ada
ankilosis
Ankilosis
tulang
Gambar 2''l-1 5
Perbandingan gambaran morfologik artritis reumatoid dan osteoartritis.
suara berderak akibat permukaan yang terpajan yang
saling bergesekan, sering terdengar pada kasus yang
berat. Biasanya sendi agak membengkak, dan mungkin
terbentuk eftisi ringan. Nodus Heberden, osteofit kecil
di sendi antarfaiang distal, paling sering ditemukan
pada perempuan dengan osteoartritis prirner. Seiring
dengan waktu, dapat terjadi deformitas sendi yang
signifikan, tetapi tidak seperti artritis reumatoid, tidak
terjadi fusi sendi. Dalam diagnosis banding, artritis
reumatoid terletak paling atas (Bab 5). Cambaran
morfologik pentingpada kedua penyakit ini diperlihat-
kan pada Gambar 21-15.
GOUT
Gout adalah gangguan yang disebabkan oleh
penimbunan asam Lrrat, suatu produk akhir meta-
bolisme purin, dalam jumlah berlebihan di jaringan.
Pehyakit ini ditandai dengan serangan rekuren artritis
akut, kadang-kadang disertai pembentukan agregat-
agregat kristal besar yang disebu t tofi, dan deformitas
sendi kronis. Semua ini terjadi akibat pengendapan
kristal mononatrium urat dari cairan tubuh superjenuh
dalam jaringan. Meskipun peningkatan kadar asam
urat merupakan komponen esensial pada gout, tidak
semlla pasien dengan hiperurisemia menderita gout,
yang mengisyaratkan bahwa terdapat faktor selain
hiperurisemia yang berperan dalam patogenesis
penyakit ini. Cout secara tradisional dibagi menjadi
bentuk primer dan sekunder, yang masing-masing
OSTEOARTRITIS
Sour
Sklerosis
tr-ilan,
subkondral
Osteofit
Tulang rawan
menrprs
dan berfibril
Kista
subkondral
membentnk 90% dan 10% kasus. Istilah gout primer
digunakan untuk menamai kasus yang kausa men-
dasarnya tidak diketahui atau, yang lebih jarang, jika
penyebabnya adalah suatu kelainan metabolik here-
diter yang temtama ditandai dengan hiperr.rrisemia dar-r
gout. Pada kasus sisanya, yang disebut goltt scletnder,
penyebab hipemrisemianya diketahui, tetapi gout
bukan mempakan penyakit klinis utama atau dominal.
Kategori utama gout tercantum pada Tabel 21-3.
Patogenesis. Peningkatan kadar asam urat sertlm
dapat terjadi karena pembentukan berlebihan atan
penurunan ekskresi asam urat, atau keduanya. Untuk
memahami mekanisme yang mendasari gangguan
pembentukan atau ekskresi asam urat, kita perlu
membahas secara singkat sintesis dan ekskresi normal
asam urat. Asam urat adalah produk akhir metabolisme
purin. Peningkatan sintesis asam urat, sttatu gambaran
yang sering teqadi pada gollt primer, terjadi karena
adanya abnormalitas pada pembentukan nukleotida
purin. Sintesis nukleotida purin terjadi melalui dua
jaltrr, yang disebttt jnlur de noao dan jnlur penghematat
(Cbr.21-76).
r Jalur de novo meiibatkan sintesis purin dan kemtt-
dian asam urat dari prekursor nonpr-rrin. Substrat
awal tmtuk jah.rr ini adalah ribosa-5-fosfat, yang
ditrbah melalui serangkaian zat antara menjadi
nukleotida purin (asam inosinat, asam gnanilat, dan
asam adenilat). ]alur ini dikendalikan oleh se-
rangkaian mekanisme regulasi yang kompleks.
Yang penting dalam pembahasan kita adalah (l)
pengendalian umpan-balik negatif enzim amido-
 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 865

APRr -J Ad"n;l+Diet

I
Zat-zal antara
Xantin

I
m;r
urat
I ]

JALUR DE NOVO Asam nukleai JALUR PENGHEMATAN

Gambar 21-16

Metabolisme purin. Perubahan PRPP menjadi nukleotida purin dikatalisis oleh amido-PRT pada jalurde novodanAPRTserta HGPRTdijalur
penghematan (lihat teks untuk rincian). APRT, adenosin fosforibosiltransferase; HGPRT, hipoxantin guanin fosforibosiltransferase; PRPP,
5-fosforibosil-1 -pirofosfat; PRT, fosfori bosi ltransferase.

fosforibosiltransferase (amido-PRT) dan S-fosfo- r Jalur penghematan mencerminkan suatu meka-

ribosil-1-pirofosfat (PRPP) sintetase oleh nukleotida
purin dan (2) pengaktifan amido-PRT oleh substrat-
nya, PRPP.
Tabel 21-3. KLASIFIKASIGOUT
Kategori Klinis
Gout Primer (90% kasus)
Defek enzim tidak diketahui
(85% sampai 90% dari
gout primer)
Defek enzim diketahui
(misal, defi siensi HGPRT
parsial [arang])
Gout Sekunder (10% kasus)
Berkaitan dengan peningkatan
pertukaran asam nukleat
(misal, leukemia)
Penyakit ginjal kronis
Kelainan metabolisme
bawaan (misal, defisiensi
HGPRTsempuma
[sindrom Lesch-Nyhan])
HGP RI, h ipoxantin g uani n fosfori bosiltra nsferase
Defek Metabolik
Pembentukan berlebihan asam
urat
Ekskresi normal (mayoritas)
Ekskresi meningkat (minoritas)
Denurunan ekskresi asam urat
dengan produksi normal
Pembentukan berlebihan asam
urat
Pembentukan bedebihan asam
urat disedai peningkatan
ekskresi melalui urin
Penurunan ekskresi asam urat
dengan produksi normal
Pembentukan berlebihan asam
urat dengan peningkatan
ekskresi di urine
nisme yang basa purin bebasnya,yangberasai dari
katabolisme nukleotida purin, pemecahan asam
nukleat, dan asupan makanan, digunakan untltk
membentuk nukleotida purin. Hal ini terjadi dalam
reaksi satu-tahap; basa purin bebas (hipoxantin,
guanin, dan adenin) berkondensasi dengan PRPP
untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari
asam urat (setiap asam inosinat, asam gttanilat, dan
asam adenilat). Reaksi ini dikatalisis oleh dua
tranferase: hipoxantin guanin fosforibosiltrans-
ferase (HGPRT) dan adenin fosforibosiltransferase
(APRr).
Asam urat dalam darah difiltrasi secara bebas oleh
glomerulus dan hampir seluruhnya diresorpsi dalam
tubulus proksimal ginjal. Sebagian kecil asam urat yang
diresorpsi kemudian disekresikan di nefron distal dan
diekskresikan melalui urine.
Seperti telah dinyatakan, hiperurisemia dapat
disebabkan oleh pembentukan berlebihan atau ekskresi
yang kurang dari asam urat atau oleh kombinasi kedua
proses ini. Sebngian besar kssus gout ditnndai dengnn
pembentukan berlebihnn asam LLrat, dengan atnu tnnpa
peningkatnn ekskresi asnm urat; pada kebnnyakon
kasus ini, penyebnb pembentuknn berlebihnn tersebut
tidak diketqhui. Meskipun jarang, dapat terjadi
hiperurisemia walaupun laju pembentukan asam urat
normal, karena ekskresi urat oleh ginjal berkurang.
Penyebal-. biosintesis berlebihan asam urat tidak
866 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

diketahui pada kebanyakan kasus, tetapi beberapa
pasien dengan defek enzim tertentu memberi petunjuk
mgngenai regulasi biosintesis asam urat. Hal ini
digambarkan oleh pasien dengan defisiensi herediter
enzimHGPRT.
Ketiadaan total HGPRT menimbttlkan sindrom
Lesch-Nyhnn Gangguan genetik terkait-Xini, yang
hAnya ditemukan pada laki-laki ditandai dengan
ekskresi berlebihan asam urat, kelainan neurologis berat
disertai retardasi mental, dan mutilasi-diri. Karena
HGPRT hampir sama sekali tidak ada, sintesis nukleo-
tida purin melalui jalur penghematan terhambat. Hal
ini menimbulkan dua efek: penimbttnan PRPP, suatu
substrat kunci untuk jalur de novo, dan peningkatan
aktivitas enzim amido-PRT, yaitu hasil efek ganda
pengaktifan alosterik yang ditimbulkan oleh PRPP dan
penurunan inhibisi umpan-balik karena berkurangnya
nukleotida purin. Kedr-ranya rnenimbulkan efek mem-
perkuat biosintesis purin melalui jalttr de novo
sehingga akhimya terjadi penumpukan produk akhir,
asam rrrat. Perltt dicatat bahwa artritis gor-rt tipikal
jarang terjadi dan bukan merr-rpakan gambaran klinis
Irtama pada penyakit ini.
Defisiensi enzim ini yang lebih ringan (yang dikenal
sebagai defisiensi HGPRT parsinl;lihat Tabel 12-3)
dapat te4adi, dan para pasien ini secara klinis meln-
punyai gejala sebagai artritis gout yang parah, yang
dimulai pada masa remaja dan kelainan neurologis
ringan pada beberapa kastts.
Pada gout sekunder, hiperurisemia dapat disebab-
kan oleh meningkatnya produksi nrat (misal, lisis sel
yang cepat selama pengobatan limforna atar"r ler,rkemia)
atau menttrunnya ekskresi (insufisiensi ginj;rl kronis),
atau kombinasi keduanya" Penurunan ekskresi ginjal
juga dapat disebabkan oleh obat, misalnya dir"rretik
tiazid, mungkin melalui efek pada transpor asam tlrat
di tubulus ginjal.
Apa pun penyebabnya, peningkatan kadar asam
urat dalam darah dan cairan tubuh lain (misal,
sinovirim) menyebabkan pengendapan kristal mono-

Hiperurisemia
I
Pengendapan kristal
urat dalam sendi

Pengaktifan
komplemen

J **** Fli'ti"l!-!f; ii
,l
IL - l,
J*l'tit-ii![
ii .ii il.. u
%-#1
//
Fagositosis kristal
6ten neutrofil
Pembebasan Tulang rawan
kristal
..--_ I
Sinovium -
,P'*su
4g"PYtr
Lisrs neutrofil

{ i}'l
F+:i:Eliiliarar r
r.1e t .iilt.rn
tl'l il';*gf:n:
i+rre:i i ili"i)i$i-]8,r1

Cedera jaringan
dan peradangan

Gambar2l-17

Patogenesis artritis gout akut.

 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 867

natrium urat. Pengendapan kristal pada gilirannya

memicu serangkaian kejadian yang berpuncak pada
cedera sendi (Gbr. 21-17). Kristai yang dibebaskan
bersifat kemotaktik dan juga mengaktifkan komplemen,
dengan pembentukan C3a dan C5a yang rnenyebabkal
penimbunan neutrofil dan makrofag di sendi dan
membran sinorrium. Fagositosis terhadap kristal me-
micupengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien,
terutama leukotrien B' Kematian neutrofii menyebab,
kan keluamva enzim Lisosom yang destruktif. Makrofag
juga ikui serta dalam cedera sendi ini. Setelah menelan
kristal urat, sel ini mengeluarkan berbagai mediator
proinflamasi, seperti IL-I,IL-6,IL-8, dan TNF. Media-
tor rni di satu pihak memperkuat respons peradangan
Gambar 21-'t 8
dan di pihak lain mengaktifkan sel sirrorrium dan sel
tr-rlang rawan untuk mengeluarkan protease (misal, Fotomikrograf tofus gout. Agregat kristal urat dikelllingi oleh flbroblas
kolagenase) yang menyebabkan cedera jaringan. Oleh reaktif, sel radang mononukleus, dan sel raksasa.
karena itu, terladi artritis akut, yang biasanya mereda
(dalam beberapa hari hingga minggr"r) meskipun tidak
diobati.

nukleus besar-besaran ("sindrom lisis tumor"). Pada

MORFOLOGI
Manifestasi morfologik utama pada gout adalah artritis
akut, artritis tofus kronis dan tofus jaringan lunak, serta
nefropati gout.
Perubahan morfologik primer pada artritis akut
adalah pengendapan kristal mononatrium urat di
jaringan sinovium: Endapan ini tampak sebagai struktur
pucat memanjang seperti jarum di aspirat cairan sino-
vium dan potongan jaringan. Kristal ini disertai infiltrat
peradangan yang terutama terdiri atas neutrofil, kongesti
lokal, dan edema.
Artritis tofus kronis terjadi setelah serangan ber-
ulang pengendapan urat dan artritis akut. Endapan
besar iregular natrium urat yang seperti kapur putih
(tofus) ditemukan dalam tulang rawan sendi dan kapsul
sendi di dekatnya. Di tempat ini, endapan memicu reaksi
peradangan granulomatosa kronis. Oleh karena itu, tofus
tampak di jaringan sebagai suatu massa urat amof
atau kristalina yang dikelilingi oleh makrofag, limfosit,
dan fibroblas. Sel raksasa besar tipe benda asing ber-
kumpul di sekitar kristal urat dan sering sangat menonjol
(Gbr. 21-18). Peradangan kronis persisten akhirnya
menyebabkan fibrosis sinovium dan erosi tulang rawan
sendi- Hal ini dapat diikuti oleh fusi sendi (ankilosis).
Tofus juga dapat terbentuk di tempat lain, misalnya ten-
don, bursa, dan jaringan lunak lain dan, kadang-kadang,
di jantung dan organ lain. Tofus subkutis besar dapat
mengalami ulserasi.
Nefropati gout mencakup beberapa lesi berbeda.
Pada pasien dengan hiperurisemia berat dan hyper-
uricaciduria, dapat terjadi pengendapan kristal asam
urat di dalam tubulus ginjal dan menyebabkan pe-
nyumbatan. lni adalah komplikasi yang sangat penting
pada pasien dengan gangguan mieloproliferatif. Para
pasien ini mengeksresikan asam urat dalam jumlah
besar pada awal kemoterapi, saat terjadi lisis se{ dan
sedikit kasus, seiring dengan waktu, kristal urat dapat
terbentuk di dalam interstisium medula dan juga dapat
membentuk tofus. Pasien dengan gout juga dapat
mengalami batu ginjal asam urat, yang dapat me-
nimbulkan komplikasi uropati obstruktif dan pielo-
nefritis. Pada kasus lanjut, ginjal menciut dan meng-
alami pembentukan jaringan parut, akibat kombinasi
atrofi tubulus, uropati obstruktif, dan serangan rekuren
pielonefritis.
Gambaran Klinis. Gout lebih sering terjadi pada
Iaki-laki daripada perempllan dan biasanya tidak
menimbulkan gejala sebelum usia 30 tahun. Dalam
evolusi gou t, terdapa t empa t s tadium: (1) hiperurisemia
asimtomatik, (2) artritis gout akut, (3) goLrt "inter,
criticsl", dan (4) gout tofus kronis. Artritis gor-rt kronis
bermanifestasi sebagai nyeri lokal, yang sering me-
ngenai satu sendi pada tahap awal penyakit, tetapi
kemltdian menjadi poliartikuiar. Meskipun semlla
sendi dapat terkena, sendi berikut yang Llmumnya
terkena (ilrutan sesuai frekuensi): jempol kaki (90%
pasien), teiapak kaki, pergelangan kaki, tumit, dan
pergelangan tangan. Pada sebagian besar kasus, nyeri
limhrrl mon'le.lrL, rlrn hoh:t Qo'r^o rn rL.rrt hircrn\/r
reda total dan diikuti oleh interval asimtomatik (gout
intercritical). Tanpa pengobatan, timbul serangan
artritis yang mengenai semakin banyak sendi dan
akhirnya menyebabkan deformitas sendi permanen.
Pada kasus yang parah, tofus kronis dapat memper-
parah deformitas jaringan iunak. Yang mengherankan,
tofr-rs itu sendiri biasanya tidak nyeri meskipun pada
tahap lanjut, lesi ini cenderung mengalami ulserasi.
Batu ginjal urat dapat menyebabkan nefropati
868 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
destruktif; penyakit kronis dilaporkan berkaitan
dengan serangan-serangan pielonefritis dan, pada
ak"hirnya, gagal ginjal kronis.
ARTRITIS INFEKSIOSA
Artritis Supuratif Akut
Hampir semua mikroba penyebab infeksi dapat
menyebabkan artritis. Bentuk tersering artritis infeksi
adalah artritis yang disebabkan oleh bakteri. Infeksi
sendi dapat teryadi selama episode bakteremia, melalui
implantasi traumatik, atau dari penyebaran langsung
infeksi ke tulang atau jaringan lunak di dekat sendi
yang bersangkutan. Artritis bakteri dapat terjadi pada
orang yang sebelumnya sehat. Namun, imuno-
defisiensi, trauma sendi, atau penyalahgunaan obat
terlarang intravena juga menyebabkan peningkatan
kerentanan. Patogen yang Llmum adalah gonokokus,
stafilokokus, streptokokus, Hnemophilus influenzoe,
dan batang gram-negatif. Orang dengan defisiensi pro-
tein komplemen tertentu (C5, C6, C7) sangat rentan
terhadap penyebaran gonokokus dan, tentu saja, artri-
tis gonokokr-rs (Bab 78). Snlmonel/a merupakan
penyebab yang sangat penting pada artritis bakteri akut
pada pasien dengan penyakit sel sabit.
Reaksi yanglazin terhadap infeksi adalah artritis
supuratif akut yang bermanifestasi sebagai nyeri lokal,
demam, dan reaksi peradangan neutrofilik hebat di
dalam sendi dan jaringan sekitar sendi. Aspirasi rongga
sendi pada kasus ini biasanya menghasilkan pus, dan
organisme penyebab mungkin terlihat pada apusan
eksudat yang diwarnai gram. Untuk menghindari
kerusakan sendi yang permanen, diagnosis dan terapi
harus cepat.
Penyakit Lyme
Penyakit L1.rne-yang diberi nama berdasarkan kota
di Connecticut tempat penyakit ini pertama kali
dilaporkan pada pertengahan tahun 7970-an-
disebabkan oleh spirokaeta Borrelia burgdorferi.
Penyakit ini ditularkan dari hewan pengerat kepada
manusia melalui kutu rusa yang kecil (Ixodes dommini,
Ixodes ricinus, dan yang lainnya); dengan 15.000 kasr-rs
dil4porkan setiap tahunnya, penyakit ini merupakan
penyakit yang dilularkan oleh artropoda yang tersering
di Amerika Serikat dan juga serirr-g ditemukan- di Eropa
danJepang.
Seperti pada penyakit spirokaeta utama lainnya,
yaitu sifilis, penyakit klinis yang disebabkan oleh
spirokaeta Lyme mengenai banyak sistem organ dan
biasanya dibagi menjadi tiga stadium. Pada stadium I
(Gbr.2I-79), spirokaeta Borrelia berkembang biak di
tempat gigitan kutu dan menyebabkan kemerahan yang
meluas, sering dengan bagian tengah meninggi atau
pucat. Lesi kulit ini, yang disebut eritems kronikum
STADIUM 1
Penyakit akut Papul eritematosa akibat gigitan kutu
I minoou Eritema kronikum migrans
Limfadenitis
I
+
STADIUM 2
Penyebaran SSP
I rinoo,
Men ingoensefalitis
Neuritis kranialis
I rrinsis;
Jantung
bulan
I Blok jantung
I
Perikarditis
I Miokarditis
STADIUM 3
Bentuk kronis lanjut Artritis kronik destruktif
Akrodermatitis atrofi kans
Neuropati
Gambar 21-19
Tiga stadium dan gambaran klinis penyakit Lyme.
migrans, mungkin disertai demam dan iimfadenopati,
tetapi biasanya lenyap dalam beberapa minggu. Pada
stndittm 2, stadittm diseminnts dini, spirokaeta me-
nyebar secara hematogen dan menimbulkan lesi kulit
anular sekllnder, iimfadenopati, nyeri otot dan sendi
yang berpindah-pindah, aritmia jantung, dan meni-
ngitis, sering disertai keterlibatan saraf kranialis. Jika
penyakit tidak diobati, terbentuk antibodi yang ber-
manfaat untuk serodiagnosis infeksi Borrelin. Namun,
sebagian spirokaeta lolos dari respons sel T dan anti-
bodi pejamu dengan menyembunyikan diri di susunan
saraf pusat atau dalam sel endotel. Pada stadium 3,
stsdium diseminntn lanjut, yang terjadi 2 sampai 3
tahun setelah gigitan awal, organisme Borrt:,lis ini me-
nimbulkan artritis kronis, kadang-kadang menyebab-
kan kerusakan parah di sendi besar, dan ensefalitis
yang bervariasi, dari ringan hingga menimbulkan
debilitas. Kelainan sendi merupakan manifestasi
tersering infeksi diseminata dan akhirnya terjadi pada
80% pasien. Artritis Lyme biasanya mengenai sendi
besar seperti lutut, bahu, dan siku, tetapi semua sendi
dapat terkena. Diagnosis terutama didasarkan pada
deteksi respons antibodi. Uji reaksi berantai polimerase
juga telah tersedia.
MORFOLOGI
Lesi kulit akibat 8. burgdorferi ditandai dengan edema
dan infiltrat sel plasma-limfositik. Pada artritis Lyme dini,
sinovium mirip dengan yang ditemukan pada awal
artritis reumatoid, dengan hipertrofi vilus, hiperplasia

sel yang melapisi sinovium, dan peningkatan jumlah
limfosit dan sel plasma di subsinovium. Gambaran
khasPada artritis Lyme adalah arteritis, dengan lesi
mirip kulit bawang yang serupa dengan yang terdapat
pada hipertensi (Bab 10). Pada penyakit Lyme tahap
t
I
t Penyakit Otot Rangka
Otot rangka dibentuk oleh protein kontraktil serta
membran dan organel pendukungnya. Perkembangan
dan aktivitas normal otot bergantung pada dan ber-
kaitan erat dengan sistem saraf pusat dan tepi, yang
bersama-sama membentvk unit motorik. Satu unit
motorik terdiri atas sebuah neuron motorik di batang
otak atau medula spinalis; akson perifer yang berasal
dari neuron motorik; taut neuromuskulus; dan, akhir-
nya, serat otot rangka. Terdapat dua subpopulasi utama
otot rangka yaibu serat tipe I, atau "kedut iamb at" (slow-
twitch) dan tipe II, atau "kedut cepat" (fnst-twitch).
Apakah suatu serat akan bertipe I atau lI ditentukan
oleh neuron motorik spinal yang mempersarafi serat
tersebut. Serat ini dapat dibedakan dengan pewamaan
khusus untuk enzim spesifik. Penyakit pada otot rangka
dapat mengenai semua bagian unit motorik. Penyakit
tersebut mencakup gangguan primer pada neuron
motorik atau aksonnya, kelainan tattt neuromttskulus,
dan sejumlah kelainan primer di otot rangka ifu sendiri
(miopati). Untuk tujuan pembahasan ini, kita akan
membagi penyakit otot rangka menjadi (1) penyakit
yang te.rutama menyebabkan atrofi serat otot, termasuk
atrofi nburogenik dan atrofi serat otot tipe II; (2) penyakit
di taut neuromuskulus (diwakili oleh miastenia gravis);
dan (3) miopati primer tertentu, yaitu kelompok pe-
nvakit yang sangat heterogen dan mencakup miopati
peradangan dan distrofi otot.
I\TROFI OTOT
Meskipun semlra penyakit otot rangka dapat me-
nyebabkan atrofi serat, di sini kita akan membahas
BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 869
lanjut, mungkin terjadi erosi luas di tulang rawan sendi
besar. Pada meningitis Lyme, cairan serebrospinalis
tampak hiperselular, memperlihatkan pleositosis
limfoplasmasitik yang mencolok, dan mengandung
imunoglobulin spirokaeta.
penyakit dengan atrofi serat ototnya predominan, dan
kadang-kadang menjadi satu-satunya kelainan. Dua
penyebab tersering atrofi otot rangka simpel adaiah
atrofi neurogenik dan atrofi serat otot tipe II.
Atrofi Neurogenik
Seperti disebr-rtkan dalam pembahasan awal,
perkembangan dan fungsi otot rangka bergantung
pada adanya hubungan yang intak dengan neuron
motorik bawah di susunan saraf pusat. Jika tidak
mendapat persarafannya yang normal, serat otot
rangka dapat mengalami atrofi progresif. Penyakit
yang mengenai neuron motorik spinalis atau akson dari
neuron motorik tersebut menyebabkan perubahan
morfologik serupa di otot rangka pada anak dan orang
dewasa. Pada bayi yang mengidap atrofi otot spinal
infantilis tipe I (penyakit Werdnig-Hoffmann), yaitu
suatu penyakit resesif autosomal berat yang ditandai
dengan hilangnya nellron motorik spinai, perubahan
morfologik di otot rangka berbeda dari yang ditemtikan
pada penyakit netrropatik lain.
MORFOLAGI
Di bawah mikroskop, serat otot yang mengalami de-
nervasi iampak angular dan atrofik. Baik serat kedut-
cepat maupun kedut-lambat terkena. Pada banyak
kasus, serat atrofik tampak dalam kelompok kecil, suatu
pola yang disebut sebagai atrofi kelompok kecil (Gbr.
 870 r BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
"W*... .-:..
'wi'.
...'K
,/',?ai:.t&.
:.'&&.
V,ffi.?&1.4t::;ll
',:B
Gambar 21-20
Fotomikrograf otot rangka yang memperlihatkan atrofi neurogenik.
Sel yang mengalami denervasi tampak angular dan atrofik, serla
memperlihatkan peningkatan aktivitas esterase, yang pada sediaan
ini bermanifestasi sebagai produk reaksi merah-oranye (pewarna-
an esterase). Juga tampak kelompok serat atrofik angular yang
disebut atrofi kelompok kecil (small group atrophy).
21-20). Pada serat yang mengalami denervasi, aktivitas
enzim tertentu juga berubah. Perubahan ini mencakup
peningkatan aktivitas enzim oksidatif dan esterase
tertentu, yang mudah terlihat dengan pewarnaan untuk
enzim yang bersangkutan di potongan jaringan (lihat
Gbr. 21-20). Adanya kelainan ini memungkinkan pem-
bedaan antara atrofi denervasi dan bentuk lain atrofi
otot. Jika saraf yang cedera mengalami regenerasi dan
Gambar2l-21
Fotomikrograf otot rangka dari seorang bayi 1 bulan dengan atrofi
otot spinal infantills yang parah. Atrofi denervasi pada penyakit ini
ditandai dengan adanya kelompok-kelompok besar serat bulat yang
sangat atrofik, kadang-kadang disertai serat hipertrofik.
kembali berhubungan dengan serat otot rangkanya,
ukuran serat dapat pulih ke normal. Namun, sewaktu
sebuah akson mengalami regenerasi, tunasnya cen-
derung mempersarafi serat yang berdekatan sehingga
terbentuk agregat serat otot berdempetan yang memiliki
tipe histokimia sama. Hilangnya sifat acak ini, yang di-
sebutfibertype grouping, mudah terlihat pada preparat
histokimia enzim dan mungkin menjadi'satu-satunya
petunjuk bahwa pernah terjadi denervasi, Pada atrofi
otot spinal infantilis (penyakit Werdnig-Hoffman), kelain-
an di otot rangka adalah adanya kelompok besar serat
bulat atrofik yang sering disertai di sana-sini oleh serat
hipertrofik (Gbr. 21 -21).
Gambaran Klinis. Manifestasi klinis paling
konsisten pada atrofi denervasi adalah kelemahan otot.
Hal ini bervariasi dari kelemahan lokal ringan hingga
kelemahan generalisata berat disertai ganggllan
pernapasan. Atlofi otot spinal infantilis merupakan
penyebab penting hipotonia generalisata pada
neonattrs dan kadang-kadang disebr-rt floppy infant
syttdrome.
Atrofi Serat Otot Tipe ll
Pola atrofi serat otot ini adalah salah satu kelainan
tersering yang ditemukan pada otot rangka. Atrofi tipe
II ditemr-rkan pada pasien yang mengalami disuse stro-
phy karena harus bertirah baring atan mengalami
imobilisasi akibat sebab lain. Kelainan ini jtrga sering
ditemukan pada pasien dengan hiperkortisolisme
endogen apapun sebabnya.
Pada histologi rutin, atrofi serat otot tipe II mungkin
slllit dibedakan dengan atrofi denervasi, terutama pada
anak yang lebih tua dan dewasa. Seperti serat yang
mengalami denervasi, serat tipe Ii yang atrofik tampak
angular dan atrofik, teiapi tidak ditemukan atrofi
kelompok seperti pada sebagian kasus denervasi.
Dengan pewarna khusus untuk enzim, atrofi yang
hanya mengenai serat kedut,cepat (tipe II) dapat
dibedakan dengan baik dari akofi denervasi. Atrofi tipe
II biasanya berkaitan dengan kelemahan otot dan
.mungkin dicurigai pada pasien yang mengalami atrofi
otot pada keadaan klinis tertentu, seperti sindrom
Cushing atau imobilisasi berkepanjangan salah satr-r
bagian tubuh.
MIASTENIA GRAVIS
Minstenin grnuis ndnlsh suntu Ttenyokit nutoimttn
didnpat dengnn trnnsmisi snrnf-otot tlnng ditnndni
dengan kelemnhan ofof. Penyakit dapat timbul pada
semua usia dan sedikit lebih banyak menyerang
perempllan daripada laki-laki. NamLrn, pada usia
dewasa, laki-laki lebih sering terkena. Bukti bahwa

miastenia gravis adalah suatu penyakit imunologis
cukup banyak. Antibodi terhadap reseptor asetilkolin
(AChR) pada serat otot rangka dapat ditemukan pada
hampir 90% pasien dan tampaknya berperan langsung
dalam patogenesis penyakit ini. Antibodi menyebabkan
peningkatan internalisasi dan menekan AChR atau
secara langsung menghambat terikatnya molekul asetil-
kolin"ke reseptomya. Dengan penggunaan pewarna
yang sesuai, dapat dibuktikan adanya imunoglobulin
dan berbagai komponen komplemen di taut nellro-
muskulus. Pengamatan lain yang menunjang dasar
imunologik dari miastenia gravis adalah keterkaitan
penyakit ini dengan penyakit autoimun lain, seperti
lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, dan
sindrom Sjogren. Kelainan timus juga sering ditemu-
kan pada miastenia gravis. Sekitar dua pertiga pasien
mengalami hipoplasia timus, dan timoma terjadi pada
15% hingga 20% pasien. Peran relatif yang dimainkan
oleh kelainan timus dan kelainan humoral dalam
patogenesis miastenia gravis masih belum sepenuhnya
dipahami.
MORFOLOGI
Miastenia gravis tidak banyak menyebabkan perubahan
morfologik pada otot rangka walaupun terdapat ke-
lemahan otot yang parah. Otot mungkin tampak normal
pada sediaan histologis rutin, meskipun dapat terjadi
atrofi serat otot tipe ll ringan akibat kelemahan genera-
lisata dan tidak digunakannya otot. Juga dapat ditemu-
kan kelompok limfosit, yang kadang-kadang disebut
limforagia, tersebar di jaringan ikat. Pemeriksaan
dengan mikroskop elektron memperlihatkan pe-
nyederhanaan taut neuromuskulus.
Gambaran Klinis. Seperti yang diisyaratkan oleh
nama miastenia, gambaran klinis utama miastenia
gravis adalah kelemahan otot. Penyakit ini biasanya
muncul perlahan meskipun dapat juga mendadak.
Kelemahan otot biasanya mulai mencolok setelah
kontraksi atau stimulasi berulang sehingga lebih parah
setelah pagi daripada pagi hari. Tempat kelainan awal
tersering adalah otot kelopak msts dan otot yang
mengendaliknn geraknn bola mata, yang bermanifestasi
sebagai menurunnya kelopak mata (ptosis) dan peng-
lihatan ganda. Keterlibatan otot wajah lain dan leher
sering menyebabkan pasien sulit mengunyah makanan
dan menahan kepala tegak. Pasien berbicara dengan
suara hidung, terutama pada percakapan yang
panjang. Perjalanan penyakit miastenia gravis adalah
progresif lambat, dengan keterlibatan kelompok otot
lain. Keterlib atan otot pernapasan dapat menyebabkan
kegagalan pernapasan pada kasus yang tidak diobati.
Stimulasi listrik berulang pada otot rangka menyebab-
BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL ) 871
kan penurunan progresif amplitudo potensial aksi otot
dan merupakan uji diagnostik yang penting. Derajat
kelemahan otot sangat berbeda-beda di antara pasien,
dan tidak selalu berkaitan dengan titer antibodi anti-
AChR.
Sindrorn Miastenik
Lambert-Eaton
Salah satu gangguan lain pada taut neuromuskulus
yang layak disinggung adalah sindrom minstenilc Lsm'
bert-Eaton. Penyakit ini biasanya timbul berkaitan
dengan suatu neoplasma, terutama karsinoma sel kecil
paru. Onset mungkin jauh mendahului diagnosis neo-
plasia. Sindrom Lambert-Eaton dibedakan dengan
miastenia klasik dengan pemeriksaan elektrofisiologik;
pada sindrom Lambert-Eaton terjadi peningkatan
progresif amplitudo potensial aksi otot pada stimulasi
otot berulang-ulang. Penyakit ini berkaitan dengan
adanya antibodi terhadap sisi prasinaps taut neuro-
muskulus.
MIOPATI PERADANGAN
Peradangan otot rangka dapat terjadi pada sejumlah
keadaan, termasuk infeksi, penyakit atttoimun, dan
beberapa distrofi otot. Berbagai miopati peradangan
idiop atik merupakan penyebab tersering peradan gan.
Penyakit ini, yang mencakup polimiositis dan dermn-
tomiositis, umumnya dianggap sebagai penyakit
autoimun otot rangka dan dibahas dengan penyakit
imunologik lain pada Bab 5. Penyakit ini dapat timbul
tersendiri atau berkaitan dengan penyakit autoimun
lain, seperti lupus eritematosus sistemik. Miositis
budan inkbtsi, jvga dibahas pada Bab 5, adalah suattt
miopati progresif kronis yang disertai oleh infiltrat
peradangan dan vakuol sarkoplasma berisi akumulasi
filamentosa di tingkat ultrastruktur. Meskipun tampak
meradang, penyakit tidak berespons terhadap pem-
berian antiinflamasi biasa yang digunakan untuk
mengobati polimiositis dan dermatomiositis, yang
mengisyaratkan bahwa peradangan pada penyakit ini
mungkin bersifat sekunder, bukan primer.
Penyebab penting lain peradangan otot rangka ada-
lah infeksi, terutama penyakit parasit, seperti tokso-
plasmosis, sistiserkosis, dan trikinosis. Dari infeksi ini,
yang paling dikenal adalah trikinosis, suatu penyakit
yang disebabkan oleh ingesti daging setengah matang
yang mengandung kista Trichinella spiralis. Daging
penyebab umumnya adalah daging babi, meskipun
hewan lain juga dapat mengandung parasit ini. Jika
daging yang terinfeksi tertelan oleh manusia, dinding
kista akan tercerna dan larva Trichinella melekat ke
dinding duodenum atau jejunum. Larva menjadi
matang dan menghasilkan larva iain, yang kemudian
bermigrasi dari usus ke sirkulasi sistemik. Setelah
berada dalam aliran darah, parasit dapat menyebar ke
 872 I BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

sejumlah tempat, termasuk parll, srlsunan saraf pusat,

jantung, dan, akhirnya, otot rangka. Di dalam otot
rangka, larva muda membesar danmemben[rk kapsul,
yang memicu reaksi peradangan pejamu dengan
derajat bervariasi. Kista mungkin mengalami kalsifikasi
dalam beberapa bulan atau, alternatifnya, mungkin
tetap hidup selama beberapa tahun. Manifestasi klinis
tfikinosis ditentukan oleh letak parasit dan mencaknp
gangguan salnran cema, pneumonitis, perubahan sta-
tus mental, dan, pada kasus tertentu, gagal jantung.
Penyakit otot rangka bermanifestasi sebagai nyeri dan
kelemahan otot, sering disertai edema wajah.
_ Patogen lain juga dapat menginfeksi otot rangka.
Sejumlah virus diduga berperan dalam timbulnya
miositis pada manusia, termasuk virus influenza, Gambar2l-22
corsnclcieairus, dan virus imnnodefisiensi mannsia
(HIV). Manifestasi miosilis virus berkisar darinyeri otot Distrofi otot. Ukuran dan bentuk serat otot sangat bervariasi
Jaringan ikat interstisium meningkat.
nonspesifik hingga nekrosis otot fulminan disertai
mioglobinuria dan gagal ginjal. Miositis bakteri jarang
terjadi di Amerika Serikat, tetapi merupakan suatrr
bentuk penvakit peradangan otot yang penting di
negara tropis.

spesifik. Dari berbagai distrofi otot, dua bentuk ter-

DISTROFI OTOT
Distrofi otot adalah sekelompok penyakit herediter
heterogen yang ditandai oleh degenerasi spontan
progresif serat otot rangka. Dahulu, diagnosis dan
penanganan distrofi otot semata-mata didasarkan pada
gambaran klinis dan pola pewarisan penyakit.
Penelitian selama dua dekade terakhir telah cukup
berhasil mengungkapkan dasar molekuiar dan pato-
genesis dari banyak distrofi oLot, sehingga penyakit ini
dapat diuraikan sebagai snatu penyakit genetik
sering-distrofi otot Ducherure dan distrofi otot Becker
(yang berkaitan erat)-akan dijeiaskan di sini.
Distrofi Otot Duchenne
dan Bekcer
Distrofi otot Dtrchenne (DMD) ndslsh srLnttL
penynkit herediter terlcnit-X nkibst tidnk ndnnyn pro-
tein struhturnl ynng disebLLt distrofin. Ganggu;rn ini
teqadi pada satu dari 3500 bayi laki-laki lahir hidr-rp,
Cen distrofin terletak pada lengan pendek kromosom

Gambar2l-23

A. Fotomikrograf yang memperlihatkan distrlbusi distrofin yang merata di membran otot rangka dari seorang pasien pengidap miopati yang
tidak berkaitan dengan kelainan distrofin. 8, Sebaliknya, pada pasien dengan distrofi otot tipe Becker, pewarnaan distrofin lemah dan
tersebar tidak teratur. Pada pasien dengan distrofi otot Duchenne, pewarnaan sama sekali negatif.

X (Xp21) dengan panjang sekitar 2400 kilobasa (sekitar
1% dari kromosom X total) sehingga gen ini merupakan
salahsatu gen terbesar dalam genom manusia. Ukuran
besar inilah yang mungkin menyebabkan gen rentan
terhadap delesi dan berbagai jenis mutasi lainnya.
Distrofin adalah suatu protein besar yang diekspresi-
kan di berbagai jaringan, termasuk semua tipe otot, otak,
dan Saraf perifer. Pada otot rangka dan jantung, dis-
trofin melekatkan sebagian sarkomer (pita I dan M) ke
membran sel, sehingga berperan penting dalam
integritas struktural dan fungsional miosit. Tidak
adanya atau kelainan molekul distrofin berkaitan
dengan gangguan aktir.itas kontraktil dan berbagai
kelainan lain di otot rangka dan jantung.
Distrofi otot Becker (BMD) adalah bentuk lain
distrofi otot terkait-X yang berkaitan dengan mutasi di
gen distrofin. Berbeda dengan DMD, terdapat distrofin,
tetapi dalam bentuk abnormal. Oleh karena itu,
kelainan otot dan gambaran klinis yang terjadi
cenderung lebih ringan daripada yang ditemukan
pada DMD.
MORFOLOGI
Gambaran histologis DMD dan BMD serupa dan men-
cakup variasi mencolok ukuran serat otot, akibat
hipertrofi dan atrofi serat otot. Banyak serat otot yang
ada memperlihatkan berbagai perubahan degeneratif,
termasuk nekrosis terurai dan serat, sementara serat
yang lain memperlihatkan tanda-tanda regenerasi,
termasuk basofilia sarkoplasma, pembesaran nukleus,
dan menonjolnya nukleolus. Jaringan ikat meningkat
di seluruh otot (Gbr. 21-22). Diagnosis pasti didasarkan
pada pembuktian adanya kelainan pewarnaan untuk
distrofin pada preparat imunohistokimia (Gbr. 21-23)
atau dengan analisis otot rangka dengan Western blot.
Pada penyakii stadium lanjut, di sebagian besar ke-
lompok otot terdapat penyusutan serat besar-besaran
dan infiltrasi jaringan lemak. Perubahan yang mungkin
terjadi di otot jantung pada DMD atau BMD adalah
hipertrofi serat dan fibrosis interstisium.
BAB 21 SISTEM MUSKULOSI<ELETAL T 873
Gambaran Klinis. Seperti dapat diperkirakan dari
suafu penyakit terkait-X, sebagianbesar pasien dengan
DMD atau BMD adalah laki-laki. Perempttan jarang
terkena. Gambaran utama pada kedua penyakit ini
adaiah kelemahan otot, yang pada awalnya paling
mencolok di otot proksimal. Manifestasi awal adalah
gerakan canggung generalisata, diikuti oleh kelemahan
di gelang panggul dan bahu. Pada fase awal penyakit
mtrngkin terjadi pembesaran otot, terutama otot betis.
Halini kemudian diikuti oleh atrofi otot.
Pada DMD, gejala dan tanda dimr,rlai pada usia
sekitar 5 tahun dan terus berkembang selama beberapa
tahun sehingga sebagian besar pasien akan meng-
gunakan kr-rrsi roda pada saat usia remaja. Sebagian
besarpasien meninggal pada usia 20-an, biasanya akibat
gagal napas progresif atalt pneumonia. Perjalanan
penyakit juga dapat dipersuiit oleh kelainan jantung,
termasuk gagal jantung kongestif dan aritmia jantlrng.
Manifestasi BMD bervariasi, tetapi secara Llmllm
timbul lebih belakangan dan lebil-r lambat daripada
DMD. Beberapa pasien memperlihatkan kelainan
jantung sebelum kelemahan otol rangka mttncul. Pasien
dengan bentuk ringan penyakit mungkin masih dapat
bergerak aktif hingga usia dewasa.
Miopati Lain
Seperti telah disebutkan sebellrmnya di bagian ini,
kata "miopati" mencakup sekelompok penyakit yang
heterogen, baik secara morfologis mallpl-rll klinis.
Kategori penting lain dalam miopati adalah penyakit
yang disebabkan oleh kelninnn metnbolik intrittsih,
seperti penyakit penimbunan glikogen dan lemak serta
abnormalitas mitokondria, dan penyakit yang muncul
okibnt toksin eksogen. Miopoti kongenital merupakan
kelompok lain penyakit herediter yang ditandai dengan
sejumlah kelainan morfologik khas di otot. Meskipun
ulasan lengkap mengenai entitas ini berada di luar
cakllpan pembahasan, penyakit ini perlu dikenali
terutama dalam kaitannya dengan konsultasi genetik.
Pembahasan lebih menyelttrlth tentang miopati
kongenital dan miopati lain dapat ditemukan pada
buku teks khusus.
 874 f BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL

I
I
I Tumor Jaringan Lunak

Berdasarkan peqanjian, isttlah jnringan lunsk diguna- tumor dan penyakit mirip-tumor pada jaringan lunak
kan untuk menjelaskan semua jaringan nonepitel disajikan pada Tabel 21-4.Hanyabentuk yang sering
selain tulang, tulang rawan, otak dan selaputnya, sel ditemukan yang akan dijelaskan di sini.
hematopoietik, serta jaringan limfoid. Tumor jaringan
lunak umumnya diklasifikasikan berdasarkan jenis
jaringan yang membentuknya, termasuk lemak,
jaringan fibrosa, otot, dan jaringan neurovaskular.
Namun, sebagian lumor jaringan lunak tidak diketahui
asalnya.
Tumor jaringan lunak dapat terjadi pada semua
. Tabel2l-4. TUMOR JARINGAN LUNAK

usia. Sebagian besar adalah lesi jinak yang ditemukan

Tumor Jaringan Lemak
secara tidak sengaja atau menimbulkan perhatian
Lipoma
karena efek massa lokal. Yang lebih jarang ditemukan
Liposarkoma
adalah sarkoma jaringan lunak, yang ditandai dengan
pertumbuhan lokal agresif dan metastasis luas. Yang Tumor dan Lesi Mirip-Tumor pada Jaringan Fibrosa
terletak di tengah-tengah adalah neoplasma yang Fasiitis nodularis
mungkin tumbuh lokal secara agresif sehingga meng- Fibromatosis
Fibromatosis supedisialis
ancam kesehatan pasien, tetapi biasanya tidak ber-
Fibromatosis profunda
metastasis. Neoplasma ganas jaringan lunak untung- Fibrosarkoma
nya jarang terjadi, dan membentuk kurang dari 1%
keganasan pada masa dewasa. Namun, tumor ini Tumor Fibrohistiositik
merupakan jenis tumor tersering keempat pada anak, Histiositoma fibrosa
Dermatofi brosarkoma protuberans
setelah neoplasma hematopoietik, tumor saraf, dan tu-
Histiositoma fibrosa maligna
morWilms.
Prognosis pasien dengan tumor jaringan lunak Tumor Otot Rangka
dipengaruhi oleh beberapa faktor. Perbedaan antara Rabdomioma
lesi jinak dan ganas umumnya jelas pada sebagian RaMomiosarkoma

besar kasus, tetapi mungkin sangat sulit pada yang Tumor Otot Polos
lain. T ip e histologis tumor, deraj at dif erensiasin y a, y ang Leiomioma
tercermin dalam derajat histologis, serta ukuran dan Leiomiosakoma
luas anatomik, yang dinyatakan daiam staclium, Tumor otot polos dengan potensi keganasan tidak jelas
memiliki dampak besar pada prognosis tumor ganas Tumor Vaskular
jaringan lunak. Beberapa sarkoma, seperti rabdo- Henrangioma
miosarkoma anak, cepat berespons terhadap terapi Limfangioma
multimodalitas, sementara yang lain, seperti sarkoma Hemangioendotelioma
sinovium, tampaknya tidak berespons, bahkan ter- Hemangioperisitoma
Angiosarkoma
hadap terapi agresif. Dalam tahun terakhir, semakin
jelas bahwa sebagian sarkoma jaringan lunak memper- Tumor Saraf Perifer
lihatkan kelainan kromosom yang konsisten yang Neurofibroma
dapat dideteksi dengan teknik sitogenetik atau Schwannoma
molekular standar. Beberapa tumor, seperti sarkoma Tumor ganas selubung saraf perifer
Ewing dan rabdomiosarkoma alveolus, pada dasamya Tumor yang Histogenesisnya Tidak Jelas
ditentukan oleh translokasinya. Oleh karena itu, Tumorsel granular
kelainan molekular ini menimbulkan dampak pada Sarkomasinovium
prognosis. Selain itu, pada sebagian kasus kelainan Sarkoma bagian lunak alveolus
molekuiar ini juga menentukan prognosis. Klasifikasi Sarkoma epitelioid

TUMOR JARINGAN LEMAK
Lipcima
Lipoma adalah tumor jaringan lunak yang paling
sering ditemukan. Tumor ini dapat muncul di mana
saja di tubuh, tetapi umumnya ditemukan pada jaring-
an subkutis orang dewasa. Meskipun jarang, tumor ini
dapat timbul jauh di dalam otot, organ abdomen dan
toraks, bahkan susunan saraf pusat. Sebagian besar
lipoma bersifat soliter dan sporadis. Kasus familial
yang jarang, yang diwariskan sebagai sifat dominan
autosomal, menyebabkan lesi multipel. Sebagianbesar
lipoma bermanifestasi sebagai massa yang membesar
perlahan dan jarang menimbulkan kesulitan bagi
pasien. Salah satu varian histologis, angiolipoma,
mungkin menyebabkan nyeri lokal. Eksisi total biasa-
nya menyembuhkan.
MOHFOLOGI
Lipoma tipikal biasanya membentuk massa kuning
yang lunak. Lesi superfisial cenderung berbatas tegas,
tetapi lesi yang terletak lebih dalam (misal, lipoma intra-
muskulus) cenderung berbatas tidak tegas. Secara
mikroskopis, sebagian besar lipoma terdiri atas
jaringan adiposa matur yang tidak dapat dibedakan
dengan lemak normal. Beberapa varian histologis yang
jarang juga dapat ditemukan, termasuk varian yang me-
ngandung jaringan fibrosa (fibrolipoma), pembuluh
darah dalam jumlah besar (angiolipoma), otot polos
(miolipoma), dan sumsum tulang (mielolipoma). Se-
bagian varian memperlihatkan kelainan kromosom yang
khas. Salah satu varian lain adalah angiomiolipoma,
yang mengandung campuran jaringan lemak, otot polos,
dan pembuluh darah. Angiomiolipoma paling sering
muncul di ginjal pasien dengan sklerosis tuberosis dan
mungkin lebih merupakan hamartoma daripada neo-
plasma sejati. Angiomiolipoma juga terkenal karena
kecenderungannya mengalami perdarahan spontan,
dan secara klinis dapat menimbulkan gambaran abdo-
men akut.
Liposarkoma
Liposarkoma adalah neoplasma ganas adiposit.
Tumor ini biasanya timbul pada orang dewasa, dengan
insidensi puncak pada dekade kelima dan keenam,
serta merupakan salah satu keganasan jaringan lunak
yang paling sering pada kelompok usia ini. Berbeda
dengan lipoma, sebagian besar liposarkoma timbul di
jaringan lunak dalam atau visera. Ekstremitas bawah
dan abdomen sering menjadi tempat timbulnya tumor
BAB 2'I SISTEM MUSKULOSKELETAL I 875
Gambar2l-24
Fasiitis nodularis. Tingginya selularitas lesi tampa< jelas pada
fotomikrograf ini sehingga pada sebagian kasus fasiitis nodularis
dapat disalah-sangka sebagai sarkoma.
ini. Pada liposarkoma miksoid dan beberapa kasus
liposarkoma sel bulat, ditemukan adanya translokasi
t(72;76)(q73;p11) yang melibatkan suatu faktor trans-
kripsi yang berperan dalam diferensiasi adiposit.
MORFOLOGI
Liposarkoma biasanya bermanifestasi sebagai lesi
yang batasnya relatif tegas. Terdapat sejumlah subtipe
histologis, termasuk dua varian derajat-rendah, lipo-
sarkoma berdiferensiasi baik dan liposarkoma
miksoid; yang terakhir ini ditandai dengan matriks
ekstrasel mukoid dalam jumlah besar. Varian derajat-
tinggi yang agresif adalah liposarkoma sel bulat dan
liposarkoma pleomorfik yang jarang ditemukan. lstilah
liposarkoma dediferensiasi digunakan untuk menamai
varian yang mengandung campuran sel yang ber-
diferensiasi baik dan buruk. Sebagian lesi yang ber-
diferensiasi baik mungkin sulit dibedakan secara histo-
kimia dari lipoma, sementara di ekstrem yang lain, tu-
mor yang berdiferensiasi buruk mungkin sulit dibedakan
dengan keganasan derajattinggi lainnya.
Evolusi dan prognosis liposarkoma sangat di-
pengaruhi oleh subtipe histologis tumor. Varian
miksoma dan yang berdiferensiasi baik cenderung
bumbuh relatif lambat dan memiliki prognosis lebih baik
daripada varian pleomorfik dan sel bulat yang lebih
agresif. Kekambuhan lokal dan metastasis hematogen,
terutama ke paru, merupakan gambaran tumor yang
agresif.
876 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
TUMOR DAN LESI MIRIP TUMOR
.PADA JARINGAN
FIBROSA
Proliferasi jaringan fibrosa merupakan kelompok
lesi yang heterogen dan membingungkan. Sebagian,
seperti fasiitis nodularis, bukanlah tumor sejati, tetapi
suatr-r proliferasi reaktif swasirna, sementara yang lain,
misalnva fibromatosis, ditandai dengan pertumbuhan
lokal persisten yang mungkin sulit dieksisi secara
bedah. Sementara yang lain lagi adalah fibrosarkoma
maligna yang tidak saja cenderung kambuh secara
lokaf tetapi juga dapatbermetastasis. Unbr"rk membeda-
kan secara histologis berbagai bentuk ini, diperlukan
keterampilan dan pengaiaman yang rnemadai.
Fasiitis Nodularis
Fasiitis nodnlaris adalah suatu proliferasi fibroblas
reaktif swasirna yang dapat disalah-sangka sebagai
sarkoma. Lesi paling sering timbul pada dewasa muda
dan bermanifestasi sebagai massa yang cepat mem-
besar, kadang-kadang nyeri, dan berlangsung beberapa
minggu. Varian lain pernah dilaporkan pada anak.
Fasiitis nodularis dapat timbul pada bagian tubuh
mana saja, tetapi utnumnya di ekstremitas atas -dan
badan. Pada 10% hingga 157o kasus, terdapat riwayat
trauma lokal di tempat lesi. Eksisi biasa bersifat kuratif
bagi kebanyakan kasus.
MORFOLOGI
Secara makroskopis, fasiitis nodularis tampak sebagai
lesi tidak berkapsul di jaringan subkutis, otot, atau fasia
dalam, biasanya bergaris tengah kurang dari 3 cm.
Banyak lesi, terutama yang timbul di lokasi superfisial,
berbatas tegas. Secara mikroskopis, fasiitis nodularis
terdiri atas sel fibroblastik gemuk yang tampak imatur
dengan nukleus terbuka dan nukleolus mencolok (Gbr.
21-24). Fibroblas sering tersusun dalam fasikulus kecil
pada matriks miksoid yang longgar. Biasanya terlihat
gambaran mitotik yang mungkin banyak, suatu gambar-
an yang dapat menyebabkan salah interpretasi bahwa
lesi adalah suatu sarkoma. Tidak ditemukan gambaran
mitotik yang abnormal.
Fibromatosis
Fibromatosis adalah sekelompok proliferasi fibro-
blas yang dibedakan berdasarkan kecenderungannya
untuk tumbuh secara infiltratif dan, pada banyak
kasus, kambuh setelah eksisi bedah. Meskipun sebagi-
an lesi bersifat agresif lokal, tidak seperti fibrosarkoma,
lesi ini tidak bermetastasis. Fibromatosis dibagi menjadi
dua kelompok klinikopatologis utama: fibromatosis
strperfisial dan fibromatosis profunda. Fibromntosis
strperfisial, yang mencaknp entitas, seperti fibromato-
sis palmar (kontraktur Dupuytren) dan fibromatosis
penis (penyakit Peyronie), timbr-rl di fasia sr:perfisial.
Lesi superfisial biasanya lebih tidak berbahaya di-
bandingkan dengan lesi letak-dalam dan Llrntlmnya
menimbulkan perhatian klinis karena kecenderungan-
nya menyebabkan deformitas pada struktur yang
terkena. Fibromstosis proftmdn mencakup apa yang
disebr-rt tumor desmoid yang tin-Lbul di abdomen dan
ototbadan serta ekstremitas. Lesi ini mtrngkin timbul
tersendiri, atau sebagai komponen dari sindrom
Gnrdner, suatu penyakit domirran autosomal yang
ditandai dengan polip adenomatosa ko1on, osteoma
tulang, dan fibromatosis. Dibandingkan dengan lesi
superfisial, fibromatosis dalam ditandai dengan ke-
cenderungannya untuk kambuh dan tumbuh agresif
secara loka1.
MORFOLOGI
Gambaran fibromatosis cukup bervariasi, bergantung
pada tempat. Sebagian lesi bermanifestasi sebagai no-
dus yang berbatas tegas. Yang lain tampak sebagai
massa infiltratif tanpa batas yang jelas. Secara mikro-
skopis, fibromatosis terdiri atas fibroblas proliferatif yang
kadang-kadang gemuk dan cukup seragam. Sebagian
lesi mungkin cukup selular, terutama pada awal per-
kembangannya, sementara yang lain, terutama fibro-
matosis superfisial, mengandung banyak kolagen padat.
Fibrosarkoma
Fibrosarkoma adaiah neoplasma ganas yang terdiri
atas fibroblas. Sebagianbesar kasus terjadi pada orang
dewasa dengan tempat asal favorit adalah jaringan
dalam di paha, lutut, dan daerah retroperitonettm.
Fibrosarkoma tidak memiliki gambaran klinis khusrrs
yang membedakannya dari tumor jaringan lunak lain.
Biasanya tumor ini cenderung tumbuh lambat, dan
umumnya telah ada selama beberapa tahun sebelum
terdiagnosis. Seperti jenis lain sarkoma, fibrosarkoma
sering kambuh secara lokal setelah eksisi dan dapatber-
moleclrciq hirc.rnrr: mel:lrri rrtn hetn.rlnonn '"'kp tr.rrt!
I -""
MORFOLOGI
Fibrosarkoma adalah lesi soliter yang mungkin jelas
infiltratif atau sebaliknya sirkumskripta. Secara histo-
logis, fibrosarkoma terdiri atas fasikulus fibroblas yang

Gambar2l-25
Fotomikrograf histiositoma fibrosa maligna yang mengandung
campuran sel gelondong atipikal dan sel raksasa neoplastik ber-
bentuk aneh. Sarkoma lain mungkin mengandung sel pleomorfik
serupa dan harus disingkirkan dengan teknik yang sesuai sebelum
diagnosis histiositoma fibrosa maligna dapat ditegakkan.
saling jalin, kadang-kadang tersusun dalam pola
"tulang ikan haring". Terdapat atipia nukleus dan aktivitas
mitotik, tetapi pada sebagian kasus hal ini mungkin
sedikit. Tumor biasanya dibagi menjadi empat derajat
histologis, berdasarkan derajat selularitas, pleo-
morfisme, dan aktivitas mitotik.
TUMOR FI BROH ISTIOSITI K
Tumor fibrohistiositik terdiri atas campuran fibro-
blas dan sei fagositik penuh-lemak dengan gambaran
histiositik. Seperti tumor fibroblastik, kelompok
fibrohistiositik memperlihatkan beragam pola histo-
logis dan perilaku biologis, dari lesi jinak swasirna
hingga sarkoma derajat-tinggi. Sebagian lesi berada di
tengah-tengah, yaitu kambuh secara lokal, tetapi jarang
bermetastasis.
Histibsitoma Fibrosa
Histiositoma fibrosa adalah lesi jinak yang ber-
manifestasi sebagai nodus berbatas tegas, dapat
digerakkan, dan terletak di dermis atau jaringan
subkutis. Sebagian besar kasus terjadi pada orang
dewasa. Mungkin ditemukan sejumlah pola histologis,
termasuk proliferasi sel gelondong yang saling kait dan
lesi yang kaya akan se1 berbusa penuh-lemak dengan
morfologi histiosit. Batas lesi cenderung infiltratif,
tetapi tidak terjadi invasi lokal yang luas. Tumor ini
disembuhkan dengan eksisi biasa. Tumor ini memiliki
BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL I 877
kelainan sitogenetik unik yang menghasilkan suatu
gen fnsi yang berasal dari rantai platelet grorath fnctor
B (P D GF - B) dan kolagen tipe 1 cr (COLI A1). Gen fusi ini
diperkirakan menghasilkan suaLu lengkung autokrin
dalam pemben tr-rkan PDGF-p.
Dermatof ibrosa rkoma
Protuberans
Neopiasma ini menempati posisi intermediat antara
tumor fibrohistiositik jinak dan histiositoma fibrosa
ganas. Tumor ini bermanifestasi sebagai lesi nodr-rlar
yang tumbuh lambat dan terutama mengenai dermis
dan jaringan subkutis. Sebagian besar pasien adalah
orang dewasa. Tumor bersifat infiltratif d.rn sering
kambuh setelah eksisi lokal. Pada kasus tertentu yang
jatang, dapat terjadi metastasis. Secara mikroskopis,
dermatofibrosarkoma protuberans terdiri atas sel
fibroblastik gemuk yang tersusun dalam pola
" storifornt" . Aktivitas mitotik Llmumnya jarang, dan
hanya sedikit ditemukan atipia sitologik.
Histiositoma Fibrosa Maligna
Istilah histiositoms fibrosn mnlignn (MFH) me-
nunjr.rkkan suatu kelompok heterogen sarkoma jaling-
an lunak yang secara klinis agresif. Sebagian besar
terjadi pada orang dewasa berusia antara 50 dan 70
tahun. Meskipun dahulu dianggap sebagai jenis
sarkoma jaringan lunak yang tersering, bukti saat ini
mengisyaratkan bahwa banyak tumor lang dahulu
diklasifikasikan sebagai MFH sebenarnya adalah
varian pleomorfik sarkoma lain, seperti liposarkoma
dan rabdomiosarkoma. Namun, jika jenis tumor lair-r
ini disingkirkan, masih terdapat sekelompok kecil
sarkoma jaringan lunak pleomorfik yang asal selnya
belr-rm diketahui. MFH cenderung timbul di jarirrgan
otot dalam di ekstremitas atau daerahrehoperitoneum.
Sebagian besar adalah tumor yang sangat agresif yang
sering kambuh secara lokal dan bermetastasis pada
sekitar 50% kasr-rs.
MORFOLOGI
Tumor ini biasanya berwarna abu-abu putih, berkapsul,
dan seolah-olah berbatas tegas, tetapi pada pemeriksa-
an mikroskopik tumbuh infiltratif . Tumor retropei'itoneum
dapat mencapai ukuran yang sangat besar sebelum
menimbulkan perhatian klinis. Secara mikroskopis, ter-
dapat beberapa subtipe MFH. Subtipe tersering adalah
varian storiform-pleomorfik, yang dibentuk oleh sel
gelondong atipikal yang tersusun dalam kumparan,
kadang-kadang bercampur dengan sel mirip-histiosit
yang aneh (Gbr.21-25). Bentuk lain MFH meliputi varian
angiomatoid yang vaskular, inflamatorik, dan miksoid.
Varian angiomatoid cenderung terjadi pada usia lebih
muda.
878 T BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
Rabdomiosarkoma. A. Rabdomioblas adalah sel yang berbentuk bulat atau lonjong, dengan sebagian memiliki sitoplasma memanjang. B.
Pewarnaan imunohistokimia memperlihatkan desmin (produk reaksi cokelat), yang menegaskan adanya rabdomioblas. (Sumbangan
JorgeAlbores-Saavedra, MD, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
NEOPLASMA OTOT RANGKA
Neoplasma otot rangka mencakup rabdomioma dan
padanan ganasnya, yaitu rabdomiosarkoma. Rabdo-
mioma merupakan tumor yang jarang ditemukan.
Sekurang-kurangnya satu bentuk, rabdomioma jantung
yang berkaitan dengan sklerosis tuberosa kemungkinan
mencerminkan suatu hamartoma bukan neoplasma
sejati (Bab 11).
Rabdomiosarkoma
Rabdomiosarkoma adalah suatu neoplasma mesen-
kim ganas yang memperlihatkan diferensiasi otot
rangka. Berbeda dengan sarkoma jaringan lunak yang
dibicarakan sebelumnya, rabdomiosarkoma terutamn
timbul pada masa bayi, anak, dan remaja, dengan
insidensi puncak pada dekade pertama kehidupan.
Tumor ini merupakanbentuk sarkoma jaringan lunak
tersering pada populasi pediatrik. Terdapat beberapa
varian histologis yang berbeda, tetapi kadang-kadang
tunipang tindih; yang tersering adalah rabdomio-
Tumor ini paling sering timbul di
sarkoma embrional.
daerah kepaia dan leher, saiuran kemih-keiamin, dan
retroperitoneum. Kadang-kadang tumor muncul di
ekstremitas. Pola histologis lain yang lebih jarang
adaiah rsbdomiossrkomn alaeollr, suatu tumor yang
paling sering ditemukan di ekstremitas dan, yang lebih
jarang, dalam saluran sinonasal pada masa remaja.
Rnb d omio nrkom a p e o m o rfik (y ang j arang ditemukan)
s I
paling sering terbentuk di jaringan lunak dalam pada
orang dewasa dan mungkin sulit dibedakan secara
histologis dengan histiositoma fibrosa maligna.
:. .,,, ,'l&ii{|i, ,#',irl"
t*t':1i!*i.':::'
ru;:
*E:
&
ffiK
Tk:#&.;.idu
Banyak perhatian ditujukan pada kelainan sito-
genetik pada rabdomiosarkoma alveolar: pada sebagi-
an besar kasus ditemukan translokasi t(2;13)(q35;q74)
dan, yang lebih jarang, t(1;73)(p36;q14). Pada varian
t(2;73) yang lebih umum, gen PAX3 di kromosom 2
menyatu dengan gen FKHR di kromosom 13. Yang
menarik, gen P AX3 memfungsikan gen di sebelah hilir
yang mengendalikan diferensiasi otot rangka. Oleh
karena itu, diduga bahwa patogenesis tumor melibat-
kan disregulasi diferensiasi otot oleh protein gabungan
PAX3.FKHR.
MORFOLOGI
Gambaran makroskopik rabdomiosarkoma bervariasi.
Sebagian tumor, terutama yang timbul di dekat per-
mukaan mukosa saluran genitourinaria bawah, daerah
leher dan kepala, mungkin bermanifestasi sebagai
massa lunak gelatinosa mirip-anggur yang disebut
sarkoma botrioides. Pada kasus yang lain, polanya
berupa massa infiltratif dengan batas tidak jelas. Secara
mikroskopis, varian embrional, termasuk sarkoma
botrioides, terdiri atas sel kecil primitif, yang sebagian
mengandung tonjolan sel eosinofilik "mirip ambin". Sel
pengikat ini merupakan bukti diferensiasi mioblastik.
Sel maligna cenderung mengelompok tepat di bawah
permukaan mukosa, suatu konfigurasi yang dikenal
sebagai lapisan kambium. Tanpa adanya petunjuk yang
mengisyaratkan diferensiasi mioblastik di tingkat
mikroskop cahaya, tumor ini sangat sulit dibedakan
dengan tumor sel bulat kecil lain yang terdapat pada
anak. Diagnosis rabdomiosarkoma didasarkan pada
 BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL T 879

S* oi." de novo, dan bukan berasal dari leiomioma yang sudah

Y\,.s' ada. Tumor ini dibedakan dengan leiomioma berdasar-
::$b&d
kan pertumbuhannya yang infiltratif, selularitasnya
. . ,.ll yang lebih besar, adanya pleomorfisme, dan, yang
f".rj\
terpenting, peningkatan aktivitas mitotik.

,,-&js'
11$S1{i
"\"*.
*. 'i.: li
NEOPLASM,A LAIN
'i*i'ri [!.1
" rat.'l Seperti disinggung di awal bagian ini, tumor
it 'ln:; jaringan lunak juga mencakup neoplasma vaskular dan
,1loi$
ltt ti
tumor selubung saraf perifer, yang masing-masing
I S tl
r-1.*-". dibahas pada Bab 10 dan 23. Kelompok lainneoplasma
-*:; 1 jaringan lunak meliputi sejumlah kecil sarkoma yang
,&),v*
; "ji$ histogenesisnya belum jelas. Tumor ini mencakup sar-
_
koma bagian lunak, sarkoma sinovium, dan sarkoma
".'x, -{ltt
::r
epitelioid. Hanya sarkoma sinovium yang cukup sering
,"1 d*
-7,i""*"j ditemukan sehingga layak untuk dijelaskan secara
:1f Fr9";"*kt
singkat di sini

Gambar2l-27
Sarkoma Sinovium
Fotomikrograf sarkoma sinovium memperlthatkan pola bifasik klasik
yang terdiri atas sel epitel yang membentuk kelenjardiselingioleh
Tumor ini membentuk 10% dari semua sarkoma
sel gelondong.
jaringan lunak. Sarkoma sinovium, yang dahulu
diduga berasal dari sinovium, tidak berasal dari sel
sinovium; namlln, tumor ini berasal dari sel mesenkim
di sekitar rongga sendi, dan kadang-kadang di tempat
yang sama sekali jauh dari sendi. Pada sebagian besar
kasus sarkoma sinovium, ditemukan translokasi
pembuktian adanya diferensiasi otot rangka, baik dalam kromosom t(X;18)(p11.2;q71.2) yang khas dan tampak-
bentuk sarkomer di bawah mikroskop elektron atau an- nya unik. Translokasi ini dilaporkan berkaitan dengan
tigen terkait-otot, seperti desmin dan aktin spesifik-otot kelainan pada beberapa gen terkait-sarkoma sinovium
dalam preparat imunohistokimia (Gbr. 21-26). Pada pola yang baru-baru ini ditemukan, yarrg tampaknya
alveolar, rabdomioblas neoplastik ditunjang oleh sep-
memengaruhi, pada akhimya, morfologi dan perilaku
tum fibrosa untuk membentuk rongga yang mirip dengan
Lnmor.
rongga alveolus di paru. Varian pleomorfik, seperti yang
diisyaratkan oleh namanya, berisi sel ganas yang sangat
pleomorfik, termasuk sel raksasa neoplastik yang aneh.
Seperti telah disinggung, kasus seperti ini mungkin sulit
dibedakan dengan varian pleomorfik MFH.

TUMOR OTOT POLOS
i komponen epitel pembentuk kelenjar, diselangi oleh
Tumor jinak otot polos, atau leiomioma, merupakan
nonnl:cmr rrmrrm lro"h.lrc loarc .-{ah n-li'.-.^'i^^
ditemukandalam uterus, meskipun dapat juga tumbr-rh
dari sel otot polos di bagian tubuh mana saja. Tumor
ini dibahas secara lebih rinci dengan tumor uterus
lainnya pada Bab 19. Tumor ganas otot polos, yang
disebut leiomiosnrkoma, paling sering timbul dalam
uterus dan saluran cerna, meskipun dapat juga di
semua bagian tubuh lainnya. Sebagian besar tumbuh
MORFOLOGI
Gambaran sarkoma sinovium dapat berkisar dari lesi
kecil yang seolah-olah berbatas tegas hingga massa
sarkomatosa infiltratif. Secara histologis, tumor ini
ditandai dengan pola bifasik yang memiliki suatu
lembaran-lembaran sel mirip-fibroblas (Gbr. 21-27).
ivleskipun jai-ang, sark':ma sinovii;nr mungkin mono-
fasik dan seluruhnya terdiri atas elemen epitel yang
mirip karsinoma atau sel gelondong sehingga sarkoma
sinovium sulit dibedakan dengan sarkoma lain.
Pembuktian adanya antigen membran epitel dan kera-
tin secara imunohistokimia bermanfaat untuk menegak-
kan diagnosis. Translokasi kromosom t(X;18) merupa-
kan penanda diagnostik yang lebih pasti.
880 I BAB 21 SISTEM MUSKULOSKELETAL
BIBLIOGRAFI
Rrown RH: Dystrophin-associated proteins and the muscu-
lar dystrophies: a glossary. Brain Pathol 6:19,7996.
(Ringkasan yang lengkap dan informatif mengenai
distrofin dan protein terkait dalam berbagai bentuk
distrofi otot.)
6e Alava E, Pardo J: Ewing tumor: tumor biology and clini-
ca1 applications. Int J Surg P athol97 ,2007. (Pembahasan
mengenai famili tumor Ewing yang baru terbentuk.)
Dos Santos NR, et al: Molecular mechanisms underlying
human synovial sarcoma development. Genes Chromo-
somes Cancer 30:1, 200i. (Ulasan informatif tentang
penyimpangan molekular yang berkaitan dengan
translokasi kromosom t(X;18) terkait-sarkoma sinovium
dan hubungannya dengan pola histologis dan periiaku
klinis.)
Felson DT, et al: Osteoarthritis: new insights: I. The disease
and its risk factors. Ann Intern Med 133:635, 2000.
(Ringkasan dari konferensi konsensus National Institute
of Health yang mengkaji epidemiologi osteoartritis dan
peran yang dimainkan oleh status hormon, faktor
genetik, nutrisi, dan faktor mekanis dalam perkembang-
annya.)
Goebel HH: Congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol
3:152, 1996. (Ulasan mengenai nosologi dan gambaran
diagnostik penting pada miopati kongenital.)
Hocking L, et a1: Familial Paget disease of bone: patterns of
inheritance and frequency of linkage to chromosome
18q. Bone 26:577,2000. (Artikel yang mengulas
heterogenitas penyakit Paget pada tulang, bahkan di
antara kasus familial.)
Kenny AM, Prestwood KM: Osteoporosis: pathogenesis,
diagnosis, and treatment in older adults. Rheum Dis Clin
North Am 26:569,2000 (Ringkasan yang lengkap dan
informatif mengenai gagasan terakhir tentang pato-
genesis dan pendekatan klinis terhadap osteoporosis.)
Letson GD, Mauro-Cacho CA: Genetic and molecular ab-
normalities in tumors of the bone and soft tissues. Can-
cer Control 8:239, 2001. (Pembahasan mengenai
perubahan sitogenetik dan molekular dalam kelompok
tumor ini.)
Lories RJV, Luyten FP: Osteoprotegerin-ligand balance: a
new paradigm in bone metabolism providing new thera-
peutic targets. Clin Rheumatol 20:3,2001. (Ulasan padat
mengenai mekanisme molekular yang mengendalikan
pembentukan dan resorpsi tulang.)
Riggs BL: The mechanism of estrogen regulation of bone
resorption. J Clin Invest 706:1203,2000. (Komentar yang
sangatbaik mengenai efek estrogen pada jalur molekr.rlar
yang mengendalikan remodeling tulang.)
Rodan GA, Martin TJ: Therapeutic approaches to bone dis-
eases. Science 289:1508, 2000. (Ulasan mengenai
perkembangan terakhir dalam pengobatan osteoporo-
sis, termasuk pembahasan tentangmekanisme kerja obat
baru.)
Ross FP: RANKing the importance of measles virus in Paget
disease. J Clin Invest 5:555,2000. (Uiasan mengenai bukti
terakhir infeksi paramiksovirus pada penyakit Paget,
dengan komentar tambahan mengenai peran RANK dan
ligan RANK pada patogenesisnya.)
Snaith ML: ABC of rheumatology: gout, hyperuricemia, and
crystal arthritis. BMJ 310:521, 1995. (Komentar yang
singkat, tetapi padat.)
Steere AC: Lyme disease. N Engl J Med 345:115,2001.
(Penyegaran mengenai penyakit ini oleh penemunya.)
Teitelbaum SL: Bone resorption by osteoclasts. Science
289:7504,2000. (Ringkasan teknis. tetapi mudah dicerna
mengenai perkembangan terakhir dalam pemahaman
kita tentang biologi fungsi osteoklas.)
Weinberger A: Gout, uric acid metabolism, and crystal-in-
duced inflammation. Curr Opin Rheumatol 7:359,1995.
(Pembahasan yang baik mengenai jalur peradangan
pada artritis gout.)
 I
I
T Kulit
GEORGE F. MURPHY, MD

DERMATOSIS PERADANGAN AKUT Veruka (Kutilt

Urtikaria Keratosis Aktinik
Dermatitis Ekzematosa Akut Tumor Epidermis Maligna
Eritema Multiforme Karsinoma Sel Skuamosa
DERMATOSIS PERADANGAN KRONIS Karsinoma Sel Basal
Psoriasis TUMOR DAN LESI MIRIP TUMOR PADA
Liken Planus MELANOSIT
PENYAKIT BERLEPUH (BULOSA) Nevus Nevoselular (Nevus Pigmentosus,
Pemfigus Tahi Lalat)
Pemfigoid Bulosa Nevus Displastik
Dermatitis Herpetiformis MELANOMA MALIGNA
TUMOR
Lesi Epitel Benigna dan Pramaligna
Keratosis Seboroik
Keratoakantoma

l.

Gangguan yangmengenai kulit sangat sering ditemu-
kan dan berkisar dari kutil virus yang relatif tidak
Penulis berterima kasih kepada Dr. jolm Vallone atas bantuan
penyuntingan dan nasihatnya yang berharga selama memper-
siapkan bab ini.
berbahaya hingga meianoma maligna yang meng-
ancam nyawa. Diperkirakan setiap tahun sekitar 30%
orang di Amerika Serikat mengalami masalah kulit.
Sebanyak 10% kunjungan pasien rawat jalan berkaitan
dengan gangguan kulit, dan lebih dari separuhnya
berkunjung ke para petugas kesehatan primer, seperti
dokter keluarga, ahli penyakit dalam, dan dokter anak.

881
882 ! BAB 22 KULIT

Meskipun sebagian besar gangguan kulit bersifat
intrinsik untuk kulit, banyak kelainan kulit yang
merupakan manifestasi eksternal suatu penyakit
sistemik, seperti luptis eritematosus sistemik dan
sindrom imunodefisiensi didapat (misal, sarkoma
Kaposi). Oleh karena itr-r, kulit adalah suatu jendela
penting untr.rk mengenali gangguan sistemik yang
kemungkinanbesar akan ditemukan oieh hampir settap
praktisi kedokteran.
Struktur kulit telah dikenal baik oleh setiap maha-
siswa kedokteran. Namun, yang belum diapresiasi
secara luas adalah bahwa kulit bukanlah sekadar suatu
lapisan protektif yang bersifat pasif. Karena terus-
menerus berkontak dengan lingkungan, kulit dipenuJri
oleh beragam antigen mikroba dan nonmikroba. Anti-
gen ini diproses di epidermis oleh sel Langerhans yang
berasal dari sumsnm tuiang. Sel Langerhans memiliki
morfologi dendritik dan tidak terlihat di epidermis
pada pemeriksaan dengan mikroskop biasa. Sel Langer-
hans memiliki semua sifat sel penyaji antigen, dan sel
ini berkomunikasi dengan sistem imun dengan ber-
migrasi ke kelenjar getah bening regional. Bahkan, sel
skuamosa (keratinosit) yang tampak tidakmenarik dan
"lamban" temyata ikut serta dalam memelihara homeo-
stasis di kulit dengan mengeluarkan beragam sitokin.
Zat antara yang larut ini tidak hanya mengatur inter-
aksi di antara sel epidermis, tetapi juga berdifusi ke
bawah dan memengaruhi lingkungan mikro di dermis.
Oleh karena itu, kulit, meskipun strukturn./a sederhana,
adalah suah,r organ kompleks. Pada kulit terjadi proses
molekular dan selular yang mengatttr respons tubuh
terhadap lingkungan eksternal (Gbr.22-1). Fokus bab
ini adalah penyakit yang ser:ing ditemukan dan secara
Lrmum terbatas di atau berasal dari kulit. Manifestasi
kulit pada banyak penyakit sistemik dibahas di bagian
lain dari buku ini, bersama dengan uraian mengenai
penyakit yan g bersangku tan.
Penyakit kulit sering membingungkan para maha-
siswa kedokteran (dan nonspesialis) karena ahli
dermatologi dan dermatopatologi menggunakan
"kosaka ta" yang jarang digunakan untuk menjelaskan
lesi pada jaringan lain. Oleh karena itr"r, kita memulai
pembahasan dengan menyajikan suatu kumpriian
istilah yang sering digunakan.

l
ST
v#;
r r'"1i #- -.
')i.f ..,i.

,&-k'

"f.:'1,!':
il.,#'

Gambar22-1

Diagram skematik kulit normal. Lapisan epidermis (boks) membentuk pertumbuhan ke bawah adneksaltertentu, antara lain folikel rambut
(h), kelenjar keringat (g), dan lobulus sebasea (s) yang berhubungan dengan folikel rambut. Lapisan epidermis (e) berasaldari sel basal
(b)yang berproliferasi dan menghasilkan skuama keratinosa gepeng distratum korneum superfisial (sc). Sel lain di epidermis adalah
melanosit (m) dan sel Langerhans (lc). Dermis (d) di bawahnya mengandung pembuluh limf dan darah (v), sel mast (mc), sel dendritik
(dc), dan fibroblas (f).

ISTILAH MAKROSKOPIK
Makula: Lesi berbatas tegas dengan ukuran bebas,
datar, dan biasanya dibedakan dengan sekitarnya
berdasarLan warnanya
Papula: Lesi padat meninggi dengan garis tengah 5
mm atau kurang
Nodul/nodula: Lesi padat meninggi dengan garis
tengah lebih dari 5 mm
Plak: Lesi meninggi datar, biasanya bergaris tengah
lebih dari 5 mm
Vesikel: Lesi meninggi berisi cairan dengan garis
tengah 5 mm atan kurang
Bula: Lesi meninggi berisi cairan dengan garis tengah
lebih dari 5 mm; vesikel besar
Lepuh: Istilah Llmllm untuk vesikel atar"r bula
Pustula: Lesi meninggi berbatas tegas yang berisi
nanah
Skuarna: Serpihan mirip lempeng, kering, dan
ngandr"rng zat tanduk; biasanya akibat kornifikasi yang
tidak sempurna
Likenifikasi: Kulit yang menebal dan kasar dengan
garis kr-ilit lebih jelas; biasanya akibat garukan berulang
pada orang yang rentan
Ekskoriasi: Lesi traumatik yang ditandai dengan
rusaknya epidermis, membentuk suatu daerah lecet
linier (yaitu garukan yang dalam); lesi ini biasanya
ditimbulkan sendiri
ISTILAH MIKROSKOPIK
Hiperkeratosis: Hiperplasia stratum korneum, se
berkaitan dengan kelarnan kualitatif keratin
Parakeratosis: Cara (-cara) keratinisasi yang ditandai
dengan retensi nukleus pada stratum korneum. Di
selaput lendir, parakeratosis adalah hal yang normal
Akantosis: Hiperplasia epidermis yang terutama
mengenai stratum spinosum
Diskeratosis: Kelainan keratinisasi yang terjadi
secara prematur pada setiap sel atau kelompok sel di
bawah stratum granulosum
Akantolisis: Hilangnya hubungan antarsel yang me-
nyebabkan hilangnya kohesi antarkeratinosit
Papilomatosis: Hiperplasia papila dermis disertai
pemanjangan dan/atau pelebaran papila dermis
Lentiginosa: Mengacu pada pola linier proliferasi
meianosit di dalam lapisan sel basal epidermis; hiper-
BAB 22 KULIT T 883
plasia melanositik lentiginosa dapat terjadi sebagai
suatu perubahan reaktif atau bagian dari neoplasma
melanosit
Spongiosis: Edema intersel di epidermis
DERMATOSIS PERADANGAN
AKUT
Sebenarnya terdapat ribnan dermatosis peradangan
spesifik. Secara Lrmllm, lesi akr"rt berlangsung dari
beberapa hari hingga beberapa minggr-r dan ditandai
dengan peradangan (sering oleh sel mononuklens
bukan neutrofil), edema, dan (pada beberapa kasus)
cedera epidermis, vaskr-r1ar, atau subkutis. Sebagian lesi
akut mungkin kemudian menetap, mengalami transisi
ke fase kronis, sementara yang lain biasanya tidak
pernah berkembang melewati masa akrLt. Lesi yang
dibahas di sini dipilih sebagai contoh dermatosis yang
lebih sering ditemukan daiam kategori ini.
me-
Urtikaria
Urtikaria (biduran, gidu) adalah suatr,r gangguan
Lrmllm pada kulit vang ditandai dengan dcgrnnulusi
loknl sel mnst tlong menyebnbkntt hiperpermenbilitns
milcrot,nslsthtr dernis, yang memLrncak sebagai plak
edematosa gatal yang disebut u,henls (urtika).
Secara klinis, urtikaria paling sering terjadi pada
usia antara 20 dan 40 tahun meskipun semlla kelompok
nsia rentan. Setiap lesi timbui dan mereda dalam
beberapa jam (biasanya kurang dari 24 jam), serangan
dapat berlangsung berhari-hari atau menetap berbulan-
bulan. Lesi bervariasi dari papul pruritik kecil hingga
plak edematosa besar. Tempat predileksi r-rntr-rk err-rpsi
urtikaria adalah semrla bagian yang terkena tekanan,
seperti badan, ekstremitas distal, dan telinga.
ring
MORFOLOGI
Gambaran histologis urtikaria mungkin sedemikian
ringan sehingga banyak spesimen biopsi sepintas
tampak seperti kulit normal. Biasanya terdapat infiltrat
perivenula superfisial yang sangat ringan yang terdiri
atas sel mononukleus dan sedikit neutrofil. Eosinofil
mungkin ditemukan, sering di dermis midretikular.
Berkas kolagen berjarak lebih renggang daripada di
kulit normal, sebagai akibat dari cairan edema dermis
superfisial yang tidak terwarnai pada preparat biasa.
Ganrbaran umum dan awal yang tidak mudah terlihat
pada pewarnaan rutin adalah degranulasi sel mast yang
secara normal terletak di sekitar venula dermis super-
fisial (lihat Gbr. 22-1).
 884 T BAB 22 KULIT

Tabel 22-1. KLASTFTKASIDERMATTTTSEKZEMATOSA

Tipe PenyebabatauPatogenesis Histologi. Gambaran Klinis

Dermatitis kontak Zat kimia yang dioleskan Dematitis spongiotik Gatal, rasa panas, atau keduanya;
Patogenesis: hipersensitivitas memerlukan pajanan sebelumnya
tipe lambat
Dermatitis atopik Tidakdiketahui,mungkinherediter Dermatitis spongiotik Plak eritematosa di daerah lipatan;
riwayat ekzem a, h ay fever, alau
asma dalam keluarga
Dermatitis Antigen atau hapten (misal, Dermatitis spongiotik; sering Erupsi terjadi setelah pemberian
ekzematosa penisilin) yang masuk secara terdapat eosinofi I dalam infiltral; obat; mereda jika obat dihentjkan
terkait-obat sistemik infiltrat Iebih dalam
Erupsi fotoekze- Sinar ultraviolet Dermatitis spongiotik; infiltrat Terjadi di kulit yang terpajan
matosa Iebih dalam matahari; photolest dapat membantu
diagnosis
Dermatitis iritan Trauma berulang (menggaruk) Dermatitis spongiotik pada tahap Terbatas dl tempat trauma
primer awal; hiperplasia epidermis
pada tahap lanjut

.Semua
tipe, seiring dengan waktu, memperlihatkan gambaran kronis

Pada sebagian besar kasus, urtikaria terjadi akibat
pelepasan (yang dipicu oleh antigen) mediator
vasoaktif dari granula sel mast meialui sensitisasi oleh
antibodi imunoglobulin E (IgE) spesifik (hipersensiti-
vitas tipe I; Bab 5). Degranulasi dependen-IgE ini dapat
timbul akibat terpajan sejumlah antigen (serbuk s-ri,
makanan, obat, racrm serangga). Urtikaria independen-
IgE dapat disebabkan oleh bahan yang secara
langsung merangsang degranulasi sel mast, seperti
opiat dan antibiotik tertentu. Ederna angioneurotik
herediter terjadi akibat defisiensi herediter inhibitor C1
es terase yang menyebabkan pengaktifan tak-terkontrol
komponen awal sistem komplemen (Bab 2).
Dermatitis Ekzematosa Akut
Ekzems (eksim) adalah suatu istilah klinis yang
mencakup sejumlah penyakit yang secara pa togenetis
berbeda-beda. Semuanya ditandai dengan /esl merah,

Gambar22-2

Dermatitis ekzematosa. ,4. Perhatikan banyak lepuh dan kemerahan yang mencolok terbatas di tempat alergi kontak (di sini, deterjen yang
digunakan untuk mencuci baju lengan panjang). B. Lepuh terbentuk oleh penimbunan cairan di antara sel epidermis, yang menyebabkan
spongiosis dan akhirnya pemisahan sambungan sel sehingga terbentuk vesikel yang terisi serum di midepidermis"

p ap ul oa e s ikLtl o r, m en g elu arknn c air an, dnn b erkr us t a p ada
tahap awalnya. Jika menetap, lesi ini berkembang
menjadi plak berskuaTTtl yang meninggi. Perbedaan
klinis menghasilkan klasifikasi dermatitis ekzematosa
menjadi kategori berikut: (1) dermatitis kontak alergi,
(2) dermatitis atopik, (3) dermatitis ekzematosa terkait-
obat, (4) dermatitis fotoekzematosa, dan (5) dermatitis
iritah p rime r (T ab el 22-1) .
Contoh paling jelas dari dermatitis ekzematosa akut
adalah reaksi kontak akut terhadap poison iuy atatt
antigen kontak lainnya, misalnya detergen binatu (Gbr.
22-2). Lesi ini biasanya ditandai oleh plak pruritik
(gatal), edematosa, dan mengeluarkan cairan serta
seringmengandung lepr-rh kecil danbesar (vesikel dan
btrl a) (lihat Gbr . 22-2A) . J tka s timulasi an ti gen men e tap,
lesi menjadi kurang "basah" (tidak mengeluarkan
cairan atau membentuk vesikel) dan secara progresif
berskuama (hiperkeratotik) akibat penebalan epider-
mis (akantosis). Pada tahap ini, proses lebih tepat
dikategorikan sebagai dermatitis kronis.
MORFOLOGI
Spongiosis-akumulasi cairan edema di dalam epi-
dermis - merupakan tanda dermatitis ekzematosa akut,
sehingga timbul sinonim "dermatitis spongiotik". Se-
mentara pada urtikaria, edema terbatas di ruang peri-
vaskular dermis superfisial, pada dermatitis spongiotik,
edema merembes ke dalam ruang antarsel di epider-
mis sehingga memisahkan keratinosit. Jembatan
Gambar 22-3
Eritema multiforme. A. Lesi klinis berupa suatu zona sentral diskolorasi merah muda abu-abu yang berkorelasi dengan nekrosis epidermis
atau pembentukan lepuh dini, dikelilingioleh cincin merah muda sehingga terbentuk gambaran mirip target yang khas. B. Lesi awal
memperlihatkan pelekatan limfosit di sepanjang taut dermoepidermis, tempat sel basal epidermis telah mengalami vakuolisasi akibat
serangan sitotoksik.
BA.B 22 KULIT T 885
antarsel menjadi teregang sehingga lebih mencolok,
menimbulkan gambaran "seperti spons" (spongy) pada
epidermis (lihat Gbr. 22-28). Perubahan di epidermis
ini disertai oleh infiltrat limfositik papilar perivaskular
disertai e<jema dermis superfisial dan degranulasi sel
mast. Pada beberapa kasus, eosinofil juga mungkin
ditemukan, suatu temuan yang terutama jelas pada
erupsi spongiotik tertentu yang dipicu oleh obat.
Dermatitis spongiotik yang disebabkan oleh hiper-
sensitivitas kontak (misai, dermatitis poison iay)
diperantarai oleh sel T tersensitisasi (hipersensitivitas
tipe IV; Bab 5). Setelah pajanan awal, antigen yang
berasal dari poison lay (sejenis tumbuhan) diproses
oleh sel Langerhans epidermis, yang kemudian
bermigrasi ke kelenjar getah bening regional untlrk
menyajikan antigen pada sel T naif. Proses sensitisasi
ini menyebabkan terbentuknya ingatan imunologik,
yang pemajanan ulangnya ke antigen menyebabkan
Iimfosit T yang sudah "terdidik" (sel T pengingat)
mengelnarkan berbagai sitokin yang merekrut sel
radang lain dan juga memerantarai perubahan di epi-
dermis.
Eritema Multiforme
Eritema multiforme adalah suabu penyakit swasima
yang jarang ditemukan yang tampaknlra rn"r.,Oukor.
snatu rcspons hipersensitiaitns terhndnp infeksi dnn
obnt tertenttt Penyakit ini berkaitan dengan keadaan
; ".;fi*, ":
--r*3
 886 T BAB 22 KULIT

berikut: (1) penyakit infeksi (misal, herpes simpleks,

infeksi Mycoplasma, histoplasmosis, koksidioido-
mikosis, tifoid, dan kusta); (2) pemberian obat tertentu
(sulfonamid, penisilin, barbiturat, salisilat, hidantoin,
dan antimalaria); (3) keganasan (karsinoma dan lim-
foma); dan (4) penyakit kolagen vaskular (lupus
eritematosus, dermatomiositis, dan periarteritis
nddosa).
Secara klinis, pasien memperlihatkan beragam /esi
"multiform", termastilc mnktLla, papula, aesikel, dan
bula, serta lesi target khas yang terdiri atns suotu
makulo atau popula meroh dengnn bagian tengah pucat
aesiktrlsr atntL erosif (Cbr. 22-3A). Bentuk penyakit
yang luas dan menyebabkan demam ini, lebih sering
Gambar22-4
pada anak, disebut sindrom Stevens-Johnson. Sindrom
ini ditandai dengan erosi dan pembentukan krusta di Gambaran klinis psoriasis. Lesisangat awal dan aktif. atau varian
permukaan mukosa bibir, konjungtiva, rongga mulut, tertentu ya ng.1a rang (klrl), mungki n berma n ifestasi sebaga i pustul-
uretra, dan permukaan anogenital. Varian lain, yang pustul kecil diatas kulit yang memerah. Plak kronis yang lebih khas
disebut nekrolisis epidermis tolcsik, menyebabkan (kanan) memperlihatkan skuama putih keperakan khas pada
nekrosis dan pengelupasan difus permukaan epitel permukaan plak eritematosa.
kulit dan mukosa, menimbulkan keadaan klinis yang
analog dengan luka bakar luas.

MORFOLOGI
Secara histologis, lesi awal memperlihatkan infiltrat
limfositik superfisial perivaskular disertai edema der-
mis dan marginasi limfosit di sepanjang taut dermo-
epidermis (Gbr. 22-38), tempat sel tersebut berkaitan
erat dengan keratinosit yang mengalami degenerasi
dan nekrosis. Seiring dengan waktu, terjadi nekrosis
epidermis yang diskret dan konfluens disertai pem-
bentukan lepuh.
Lesi pada eritema multiforme disebabkan, mungkin
sekali, oleh sel T sitotoksik yang mungkin menyerang
antigen reaksi-silang di atau dekat lapisan sel basal
kulit dan mukosa.
DERMATOSIS PERADANGAN
KRONIS
Kategori ini berfokus pada dermatosis peradangan
persisten yang memperlihatkan gambaran klinis dan
histologis khas selama beberapa bulan hingga tahun.
Tidak seperti pennukaan kulit normal, perrnukaan kulit
pada beberapa dermatosis peradangan kronis menjadi
kasar akibat pembentukan dan pengelupasan (deskua-
masi) skuama yang berlebihan atau abnormal. Yang
termasuk dalam kategori ini, tetapi tidak diuraikan di
sini, adalah lesi kulit pada lupus eritematosus sistemik
(Bab 5).
Psoriasis
Psoriasis adalah suatu dermatosis peradangan
kronis Lrmllm yang mengenai \"k hingga 2ok orang di
Amerika Serikat. Penyakit ini kadang-kadang disertai
artritis, miopati, enteropati, penyakit jantung spondi-
litik, dan sindrom imunodefisiensi didapat.
Secara klinis, psoriasis pahng sering mengenai kulit
siku, lutut, kepala, daerah lumbosakral, celah inter-
glutea, dan glans penis. Lesi priling khns ndntnh plak
berbatas tegns, berwarna mernh muda hingga ke-
ktLningan, dnn ditutupi oleh skuama longgar tlong
biasanya berwnrna ptrtih kepet'akon (Gbr. 22-4).
Kelainan kuku terladi pada 30% kasus psoriasis dan
berupa perubahan warna kuning-cokelat (sering
dianggap seperti suatu lapisan minyak), dengan
pembentukan lubang-lubang kecil (pitting), pemi sahan
lempeng kuku dari dasarnya (onikolisis), penebalan,
dan remuk. Pada varian jarang yang disebut psoriasis
pustulosa, terbentuk pustui-pustul kecil di atas plak
eritematosa.
MORFOLOGI
Terjadi peningkatan pertukaran (turnover) sel epider-
mis sehingga epidermis sangat menebal (akantosis),
disertai pemanjangan teratur rete ridges ke arah bawah
(Gbr.22-5). Stratum granulosum menipis atau lenyap,
dan tampak skuama parakeratotik tebal di atasnya.
Yang khas pada plak psoriasis adalah menipisnya
lapisan sel epidermis yang terletak di atas ujung papila

Gambar 22-5
Histologi psoriasis. Plak memperlihatkan hiperplasia epidermis yang
mencolok disedai ekstensi ke bawah rete ridges yang merata
serta peningkatan skuama yang bersifat parakeratotikdan disebuk
secara lokal oleh neutrofil. Pembuluh darah di dermis biasanya
melebar dan berkelok-kelok.
dermis (lempeng suprapapila) dan pembuluh darah
yang melebar dan berkelok-kelok di dalam papila ini.
Pembuluh darah ini mudah berdarah jika skuama
dikupas dan lempeng suprapapila tersebut dibuka,
menyebabkan terbentuknya titik-titik perdarahan (tanda
Auspitz). Neutrofil membentuk agregat kecil di epider-
mis superfisial yang sedikit spongiotik (pustul
spongiform) dan di stratum korneum parakeratotik
(mikroabses Munro).
Gambar 22-6
Liken planus. A. Papula datar multipel telah menyatu di ekstremitas pasien. Peningkatan pigmentasl terjadi akibat kerusakan terus-
menerus sel epidermis yang mengandung melanin, disertai akumulasi pigmen pada dermis di bawahnya. B. Secara histologis, terdapat
pita limfosit di sepanjang taut dermoepidermis tempal rete ridges mempedihatkan arsitektur "sara4oofh" (gigi gergaji) runcing. Tidak seperti
eritema multiforme, cedera sitotokslk bersifat kronis dan epidermis berespons dengan akantosis, hipergranulosis, dan hiperkeratosis.
BAB 22 KULIT 887
'
Patogenesis psoriasis belum sepenuhnya dike tahui.
Seperti diabetes dan hipertensi, penyakit ini tampaknya
disebabkan oleh banvak faktor, disertai peran
kerentanan genetik dan agen lingkr-rngan. Pemindaian
terhadap genom pada kasus psoriasis familiaiberhasil
mengungkapkanbeberapa lokus kerentanan tersendiri.
Apa pun faktor genetiknya, bukti terakhir meng-
isyaratkan bahwa penyakit terjadi akibat popuiasi sel
T yang tersensitisasi secara spesifik masuk ke kulit.
Karena yang biasanya terkena adalah tipe HLA
tertentu, ada kemungkinan bahwa lesi timbul karena
kombinasi faktor genetik dan imunologik. Sel T yurrg
menyebuk kulit mungkin menciptakan lingkungan
mikro yang abnormal dengan mengeluarkan berbagai
sitokin dan faktor pertumbuhan yang memengaruhi
replikasi dan jalur penuaan keratinosit dan kemudian
menimbulkan lesi peradangan dan proliferatif yang
khas.
Liken Planus
" Pruritic, purple, polygonal pny:tLles" (papul
poligonal ungu yang gatal) merupakan tanda penyakit
kuiit dan selaput lendir ini. Liken planus bersifat
swasirna dan umumnya mereda dalam t hingga 2
hiper-
tahun setelah onset, sering meninggalkan
pigmentasi pascainflamasi. Lesi di mulut mungkin
menetap bertahun-tahun.
Lesi di kulit berupa pnptiln dntnr ketmguan yang
gatnl yang mungkin menyattr membentulc snntu plnk
(Gbr.22-6A). Papula ini sering ditandai dengan titik
atau garis putih, yang disebut strine Wickhnm, dan
dapat terjadi hiperpigmentasi akibat hilangnya mela-
888 I 3AB 22 KULIT
nin ke dalam dermis dari lapisan sel basal yang rusak.
Lesi biasanya multipel dan tersebar secara simetris,
terutama di ekstremitas, sering di sekitar pergelangan
tangan dan siku, serta di glans penis. PadaT}ok kasus,
lesi oral bermanifestasi sebagai bercak-bercak putih
retiktrlata atatr seperti jala di rntrkosa.
MORFOLOGI
Liken planus secara histologis ditandai dengan infiltrat
limfositik padat kontinu di sepanjang taut dermo-
epidermis (Gbr. 22-68). Limfosit berikatan erat dengan
keratinosit basal, yang memperlihatkan degenerasi,
nekrosis, dan skuamatisasi (ukuran dan kontur mirip
dengan sel matur di stratum spinosum). Pola peradang-
an ini menyebabkan pertemuan epidermis-dermis
menjadi bergelombang zig-zag ("sawtoothinS", SiSi
gergaji). Sel basal nekrotik tak-berinti mungkin jatuh ke
papila dermis yang meradang, tempat sel tersebut
dinamai sebagai badan koloid atau badan Givatte.
Meskipun perubahan ini agak mirip dengan yang
ditemukan pada eritema multiforme (dibahas sebelum-
nya), liken planus memperlihatkan tanda-tanda kronis:
hiperplasia epidermis (atau atrofi, walaupun jarang) dan
menebalnya lapisan sel granular dan stratum korneum
(masing-masing disebut hipergranulosis dan hiper-
keratosis).
Patogenesis pasti liken planus belum diketahr-ri. Ada
kemungkinan bahwa pengeluaran antigen di lapisan
sel basal dan taut dermoepidermis memicu respons
imun sitotoksik yang diperantarai oleh sel.
A Subkorneal Suprabasal
Gambar22-7
Diagram skematik tempat pembentukan lepuh. A. Subkorneal (seperti pada impetigo dan pemfigus foliaseus); B. Suprabasal (seperti pada
pemfigus vulgaris); dan C. Subepidermis (seperti pada pemfigoid bulosa dan dermatitis herpetiformis).
PENYAKIT BER LEPUH (BU LOS,A)
Meskipr-rn vesikel dan bula (lepuh) terjadi sebagai
fenomena sekunder pada sejumlah penyakit tak-terkait
(misal, infeksi virus herpes, dermatitis spongiotik),
terdapat sekelompok penyakit dengan lepuh sebagai
gambaran primer dan paling khas. Lepuh dapat terjadi
di berbagai lapisan kulit, dan penilaian terhadap
ketinggian lepuh ini sangat penting unlr-rk menegakkan
diagnosis histologis secara aku rat (Gbr. 22-7).
Pemf igus
Pemfigus adalah suatu gnnggunn berlepuh nuto-
imun ynng jarang terjndi skiLtnt hilsngnyn integritts
jembatan antorsel normnl di epidermis dan epitel
mttkos{l. Sebagian besar pasien yang menderita
pemfigus berusia pertengahan atau lebih, dan perem-
puan serta laki-laki sama seringnya terkena. Terdapat
empat varian klinis dan patologis: (1) pemfigus vul-
garis,(2) pemfigus vegetans, (3) pemfigLrs foliaserrs, dan
(4) pemfigus eritematosus.
Pemfigtrs atilgoris, yang merupakan tipe tersering
(dilaporkan lebih dari B0% kasus di seluruh dunia),
mengenai mukosa dan kulit, terutama wajah, kulit
kepala, ketiak, Iipat paha, badan, dan daerah yang
mengalami tekanan. Lesi primer berupa vesikel dan
bula yang sangat superfisial dan mudah pecah,
meninggalkan erosi dangkal yang ditutupi oleh serum
kering dan kmsta (Gbr. 22-8A). PemfigtLs L)egetans
adalah bentuk jarang yang biasanya bermanifestasi
bukan sebagai lepuh, tetapi plak vegetans besar, basah,
verukosa (mirip kutil), dan dipenuhi oleh pustula di
lipat paha, ketiak, dan daerah lipatan. Pemfigus
folioseus, bentuk pemfigus yang lebih ringan, terjadi
W{'*{.riffi{gwqwi:a
\W":V^EZW- *w
'qewe#'
&;'
.,*.:li
Subepidermis
 BAB 22 KULIT T 889

-..i.!16.

1\'..

:: :.
"ri:.r!:'
l .:? a. :..
'

.r.,.rtr:,-

Gambar22-8

Pemfigus vulgaris. A. Terbentuk plak erosif di ketiak akibat pecahnya lepuh kendur dengan atap tipis. 8. Akantolisis suprabasal yang
menyebabkan pembentukan lepuh intraepidermis yang mengandung keratinosit bulat yang terpisah dari sel disekitarnya (rnsel).

dalam bentuk epidemik di Amerika Selatan, dan
terdapat beberapa kasus di negara lain. Bula terbatas
di kulit, jara4g mengenai mukosa. Bula terletak
sedemikian superfisial sehingga hanya eritema dan
krusta, di tempat bekas lepuh yang telah pecah, yang
terdeteksi. Pemfigtrs eritemntosus dianggap sebagai
bentuk pemfigus foliaseus yang lokal dan lebih ringan
dan secara selektif mengenai daerah malar wajah
dengan pola seperti lupus eritematosus.
Pemfigus disebabkan oleh reaksi hipersensitivitas
tipe II (Bab 5). Serum pasien dengan pemfigus
mengandung antibodi IgG patogenik terhadap zat
perekat antarsel (desmoglein) di kulit dan selaput
lendir. Dengan imunofluoresensi langsung, iesi
memperlihatkan pola pengendapan IgC antarsel mirip-
jala yang khas yang terbatas di tempat yang sudah atau
akan mengalami akantolisis (Gbr. 22-9).

MORFALOGI
Denominator histologis umum pada semua bentuk
pemfigus adalah akantolisis. Kata ini mengisyaratkan
disolusi, atau lisis, tempat perlekatan antarsel di
permukaan epitel skuamosa. Sel akantolitik, karena ter-
lepas dari tambatannya, menjadi bulat. Pada pemfigus
vulgaris dan pemfigus vegetans, akantolisis secara
selektif mengenai lapisan sel yang terletak tepat di atas
lapisan basal sehingga terbentuk lepuh akantolitik
suprabasal khas pemfigus vulgaris (Gbr. 22-88). Pada
pemfigus foliaseus, akantolisis secara selektif me- Gambar 22-9
ngenai epidermis superfisial setinggi stratum granu-
losum. Semua bentuk pemfigus memperlihatkan lmunofluoresensi langsung pada pemfigus vulgaris. Terjadi
infiltrasi limfosit, histiosit, dan eosinofil dalam jumlah pengendapan imunoglobulin dan komplemen (dituniukkan oleh
bervariasi di dermis superfisial. warna hijau) di sepanjang membran sel keratinosit, menghasilkan
gambaran "jala ikan" khas. Perhatikan pemisahan disuprabasal
yang berkaitan dengan endapan autoaniibodi.
890 T BAB 22 KULIT

Gambar 22-10

Pemfigoid bulosa. A. Lepuh tegang berisi cairan akibat vakuolisasi lapisan basal, menimbulkan lepuh subepidermis. B. Secara histologis,
lapisan sel basal mengalami vakuolisasi disertai infiltrat peradangan yang mengandung eosinofil, limfosit, dan kadang neutrofil.

Pemfigoid Bulosa
Pada pemfigoid bulosa, yang rlmumnya mengenai
usia lanjut, timbul beragam manifestasi klinis, disertai
lesi kulit lokal sampai generalisata serta keterlibatan
permukaan mukosa.
Secara klinis, lesi adnlnh buln tegnng, terisi cnirnn
jernih, padn kulit ynng normnl stttu eritemntosn (Gbr.
22-70A). Bula tidak mudah pecah seperti lepr-th pada
pemfigr"rs dan, jika tidak mengalami penyr-rlit infeksi,
sembuh tanpa membenttrk jaringan parut.
Tempat predileksi mencakr,rp bagian dalairn pnha,
permukaran fleksor lengan bawah, ketiak, iipat paha,
dan abdomen bawah. I(elainan oral terdapat pada
hampir sepertiga pasien.

li{
l$:9.*d
f'r:.1::.,1:-..ji:'i#
tr lt.i.:!;i
-.r.ri;!::: r: irir
:::*J. i*u.#ll
'FS$..'y

$ 3.

Gambar22-11

lmunopatologi pemfigoid bulosa.,4. Antibodi dan komplemen tampak dengan imunofluoresensi langsung sebagal pita linieryang membatasi
basement membrane zone (BMZ, membran basal)subepidermis. B. Autoantibodi bereaksl dengan suatu protein di regio paling bawah
sitoplasma sel basal, dekat hemidesmosom (HD) dan lamina lusida membran basal di bawahnya (LL). AF, anchoring fibril yang
menghubungkan membran basal ke dermis di bawahnya; LD, lamina densa membran basal.

Gambar22-12
Dermatitis herpetiformis. A. Lesi klinis berupa lepuh eritematosa yang sering berkelompok baik utuh maupun telah pecah (biasanya
tergaruk). 8. Lepuh berkaitan dengan cedera lapisan sel basal yang pada awalnya disebabkan oleh akumulasi neutrofil (mikroabses)di
ujung papila dermis. C. Proses awal, seperti tampak pada gambaran imunofluoresensi langsung ini, adalah pengendapan selektif
autoantibodi lgA pada ujung-ujung papila dermis.
MORFOLOGI
Pemfigoid bulosa ditandai dengan lepuh subepidermis
nonakantolitik. Lesi awal memperlihatkan infiltrat
perivaskular limfosit dengan eosinofil dalam jumlah
bervariasi, kadang-kadang neutrofil, edema dermis
superfisial, dan vakuolisasi lapisan sel basal. Lapisan
sel basal yang mengalami vakuolisasi akhirnya meng-
hasilkan lepuh berisi cairan (Gbr. 22-108). Karena
atapnya terdiri atas seluruh epidermis, lepuh lebih sulit
pecah dibandingkan dengan lepuh pada pemfigus.
Imunopatologi pemfigoid bulosa memperlihatkan
pengendapan linier imunoglobulin dan komplemen di
membran basal (Gbr. 22-11A). Pemeriksaan ultra-
s truktur memperlihatkan bahwa antibodi dalam darah
bereaksi dengan suatu antigen yang meluas ke dalam
zona jemih sempit (lamina lusida) membranbasal epi-
dermis yang memisahkan lamina densa di bawahnya
dari ryembran plasma sel basal (Gbr. 22-778).
Reaktivitas juga ditemukan pada nttachment plaques
(hemidesmosom, tempat perlekatan) sel basal-membran
basal, tempat sebagian besar antigen pemfigoid bulosa,
suatu protein yang secara normal berperan dalam
perlekatan dermoepidermis, berada. Ada kemungkinan
bahwa pembentukan autoantibodi terhadap komponen
hemidesmosom ini menyebabkan fiksasi komplemen
dan cedera jaringan di tempat ini melalui rekrutmen
lokal neutrofil dan eosinofil. Seperti pemfigus vulgaris,
pemfigoid bulosa juga disebabkan oleh reaksi hiper-
sensitivitas tipe II, tetapi antigen sasarannya berbeda
pada kedua keadaan tersebut.
BAB 22 KULIT T 891
Dermatitis Herpetiformis
Dermatitis herpetiformis adalah penyakit yang
jarang dan menarik yang ditandai dengan urtiksrin
dnn t,esikel berkelompolc. Laki-laki cenderung lebih
sering terkena daripada perempuan, dan usia onset
sering pada dekade ketiga dan keempat, Pada sebagian
kasus, penyakit ini berkaitan dengan penyakit seliak
di ttsus dan berespons terhadap diet bebas gluten (Balr
15)
Plak urtikaria dan vesikel pada dermatitis herpeti-
formis terasa sangat gntnl. Lesi biasanya timbul bila-
teral dan simetris, terntama mengenai permukaan
ekstensor, sikr"r, lutut, punggung belakang, dan bokong.
Vesikel sering berkelompok, seperti yang ditemukarr
pada infeksi virus herpes, sehingga timbul nama
"herpe tiformis " (Gbr. 22-12A).
MORFOLOGI
Pada tahap awal penyakit, fibrin dan neutrofil menumpuk
secara selektif di ujung papila dermis, membentuk
mikroabses kecil (Gbr. 22-128). Sel basal yang terletak
di atas mikroabses ini memperlihatkan vakuolisasi dan
daerah kecil pemisahan dermis-epidermis (lepuh
mikroskopik). Seiring dengan waktu, daerah ini menyatu
untuk membentuk lepuh subepidermis sejati. Pada pe-
meriksaan imunofluoresensi langsung, dermatitis
herpetiformis memperlihatkan endapan granular lgA
yang secara selektif berlokasi di ujung papila dermis,
tempat imunoglobulin tersebut mengendap di anchor-
ing fibrils (Gbr. 22-.12C).
 892 t BAB 22 KULTT
Keterkaitan dermatitis herpetiformis dengan
penyakit seliak merupakan petunjuk penting mengenai
patogenesisnya. Tampaknya beberapa orang, yang
secara genetis rentan, membentuk antibodi terh;dap
gluten di dalam makanan (berasal dari gandumj.
Karera menghasilkan banyak dari autoantibidi ini, sel
B dalam usus cenderung dari kelas IgA. Antibodi
IgA
"ini bereaksi-silang dengan retikulin,iuatu
kompon"en
anchoring fib.rils yang mengikat membran basil epi
dermis ke dermis superfisial. Meskipun telah jeias
sebagian pasien dengan der^matitis herpe_
l*,r1
tiformis dan
enteropati berespons terhadap diet bebas_
gluten (seperti pada penyikit seliak), imunopato_
genesis penyakit masih belum jelas sepenuhnya.
tuvron
Lesi Epitel Benigna dan
Pramaligna
Neoplasma epitel benigna sering ditemukan dan
. .
secara biologis tidak pentinglTumor ini mung_
f ias.anya
kin berasal dari sel bakal primitif yang berada di epidei_
mis dan folikei rambut, dan tumor ini cerrderung be._
diferensiasi ke arah sel dan struktur di epidermis dan
adneksa. Sebagian besar tumor tidak mengalami trans_
formasi keganasan; hanya sebagian, misJlnya kerato_
sis aktinik, memiliki potensi keganasan. Dalam pem_
bahasan berikut, diuraikan sebagian lesi epidermis
yang sering. Tumor yang berdiferensiasi ke arah folikel
*Tful dan apendiks kulit lairLnya (tumor adneksa)
terlalu jarang untuk dibahas iebih lanjut di sini.
Gambar 22-13
Keratosisseboroik '4.Lesi cokelatmultipel miripkoinyanghampirseperti "menempel"(stuck,on)di
terbentuk oleh proliferasi teratu'r keratinosit basaloid benigna
dengan kecenderungan membentuk mikrokista keratin (horn cys ts,kanan
bawah).
KERATOSIS SEBOROIK
Tumorepidermis yang Llmllm ditemukan ini paling
lering timbul pada usia pertengahan dan usia iar-,juI
Tumor ini muncul secara spontan dan mungkin men_
jadi banyak di badan, meskipun ekstremitJs, kepala,
dan leher juga dapat terkena-
Secara klinis, keratosis seboroik tampak seba gaiplalc
bulat, datar, seperti koin yang giris tengah'nyn
berrtariasi dnri bebernpn milimeier"hingga tit erapa
sentimeter (Gbr.22-13A). Lesi berwarna cokeiat muda
hingga cokelat tua merata dan biasanya memper-
iihatkan permukaan granular seperti beludru. Kading_
kadang, keratosis seboroik
-".idaog utau mirip mell_
noma sehingga perlu diangkat.
MORFOLOGI
Secara histologis, neoplhsma ini bersifat eksofitik dan
berbatas tegas dari epidermis di sekitarnya. Tumor ini
terdiri atas lembaran-lembaran sel kecil yang sangat
mirip dengan sel basal di epidermis normal (eOr. ZZ-
138). Di dalam sel basalold ini terdapat pigmentasi
melanin dengan derajat bervariasi yang merupakan
penyebab lesi secara klinis berwarna cokelat dan
mungkfn mirip melanoma. pembentukan keratin yang
berlebihan (hiperkeratosis) terjadi di permukaan kera_
tosis seboroik, dan adanya kista kecil berisi keratin (horn
cysfs) serta pertumbuhan ke bawah keratin ke dalam
massa tumor utama Qcseudo-horn cysts) merupakan
gambaran khas.
_.*..-*.s4.r....- !q
kulit.a.secarahistologis, lesi

Keratosis seboroik adalah neoplasma indolen
benigna yang mudah diterapi dengan eksisi. Meskipun
jarang, kemunculan mendadak ratusan lesi dapat
terjadi pada sindrom paraneoplnstik. Pasien dengan
gambaran ini mungkin mengidap keganasan internal
vang menghasilkan faktor pertumbuhan yang me-
rangsang proliferasi epidermis.
KERATOAKANTOMA
Keratoakantoma merupakan neoplasma yang
berkembang cepat dan secara klinis serta histologis
mungkin mirip dengan karsinoma sel skuamosa
berdiferensiasi baik (lihat pembahasan selanjutnya),
tetapi sembuh spontan tanpa pengobatan. Laki,laki
lebih sering terkena daripada perempuan, dan lesi pa-
iing sering mengenai bagian tubuh yang terpajan
matahari pada lakilaki berkulit putih berusia lebih dari
50 tahun.
Secara klinis, keratoakantoma tampak sebagai
nodul berrunrnn kulit berbenttLk kubnh dengan sumbat
terisi kerntin di bagian tengahnya sehingga terbentuk
topogrnfi seperti kowsh. Ukuran diameter lesi
bervariasi dari 1 cm hingga beberapa sentimeter dan
memiliki predileksi di pipi, hidung, telinga, dan
pLlnggung tangan.
MORFOLOGI
Secara histologis, keratoakantoma ditandai dengan
kawah berisi keratin di bagian tengah yang dikelilingi
Gambar22-14
Keratoakantoma. A. Tumortampak memiliki profil benigna, membentuk nodul mirip-kawah simetrik dengan sumbat di bagian tengah yang
terdiri atas bahan keratotik. B. Pada pembesaran lebih kuat, tampak invasl dermis oleh sel tumor yang sedikit atipikal dan membesar. (4,
Dari Murphy GF, HezbergAJ: Atlas of Dermatopathology. Philadelphia, WB Saunders, 1996.)
BAB 22 KULIT T 893
oleh proliferasi sel epitel yang meluas ke atas
membentuk bibir di sisi-sisi kawah dan ke bawah ke
dalam dermis membentuk juluran lidah iregular (Gbr.
22-14A). Epitel ini terdiri atas sel besar yang memper-
lihatkan tanda-tanda atipia sitologik reaktif. Sel ini
memiliki sitoplasrna eosinofilik "seperti kaca" khas (Gbr,
22-148) dan menghasilkan keratin secara mendadak,
sepedi yang biasanya terjadi di bagian tengah folikel
rambut (tanpa terbentuknya lapisan sel granular yang
khas untuk keratinisasi pada epidermis).
VERUKA (KUT|L)
Veruka sering ditemukan pada anak dan remaja
meskipun dapat timbul pada usia berapa saja. Lesi ini
disebabkan oleh virus papiloma manusia (hwnnn
pnpillomnuinrs, HPV). Penularan penyakit biasanya
melalui kontak langsnng antara individu atau auto-
inokulasi. Veruka biasanya swasirna, mereda secara
spontan dalam 6 bulan hingga 2 tahun.
Kutil dapat diklasifikasikan menjadi beberapa tipe
berdasarkan morfologi dan lokasinya. Selain itu, setiap
tipe kutil disebabkan oleh jenis HPV yang berbeda.
Verulca aulgnris adalah tipe kutil tersering. Lesi ini
dapat timbul di mana saja tetapi paling sering tumbuh
di tangan, terutama permukaan dorsal dan daerah pe-
riungual, dan lesi tampak sebagai papula putih abu-
abu hingga cokelat, datar hingga konveks, berukr-rran
0,1 hingga 1,0 cm, dan berpermukaan kasar seperti
berkerikil (Gbr. 22-75A). Verukn plnnn, atau lnLtil dntnr ,
sering terbentuk di wajah atau permukaan dorsal
 894 r BAA 22 KULTT
]l.!:a..iS
**"1
,. }
Gambar 22-15
Veruka vulgaris.,4. Tampak papula-papula dengan permukaan kasar
mirip kenkil di tempat inokulasi. B. Secara mikroskopis, lesi dlbentuk
oleh zona simetris proliferasi epidermis papilar yang sering
menyebar secara simetris seperti ujung-ujung mahkota. pada
pembesaran lebih kuat (bawah), dipastikan terdapat penjernihan
sitoplasma (koilositosis) dan perubahan sitopatik terkait virus
papiloma manusia.
tangan. Kutil ini tampak sebagai papula yang sedikit
meninggi, datar, halus, berwama cokelat muda, dan
umrlmnva lebih kecil daripada verr-rka vulg aris. Ventkn
plnntaris dan -oertrks palmaris masing-masing
terbentuk di telapak kaki dan telapak tangan. Lesi kasai
bersknama memiliki garis tengah hingga 1 sampai 2
cm, bersatrl dan sering disangka mata ikan (kilus).
Kondilomq nkuminnto (kutil uenerenl, kutll genital)
terbenfuk di penis, genitalia perempllan, uretra, daerah
perianus, dan rektum. Lesi ini tampak sebagai massa
lunak, kecokelatan, mirip kembang ko l, y anfkadang-
kadang berdiameter hingga beberapa sentimeter (Ba-b
1e).
MARFOLOGI
Gambaran histologis yang umum pada veruka adalah
hiperplasia epidermis yang sering bergelombang (un-
dulant) (disebut hiperplasia epidermis verukosa atau
papilomatosa: Gbr. 22-j58, panel afas) dan vakuolisasi
sitoplasma (koilositosis) yang cenderung mengenai
lapisan epidermis yang lebih superfisial, menimbulkan
halo kepucatan di sekitar nukleus yang terinfeksi (lihat
Gbr.22-158, panel bawah, dan Gbr. 19-3). Sel yang
terinfeksi juga mungkin memperlihatkan granula
keratohialin yang mencolok dan tampak memadat serla
agregat keratin eosinofilik intrasitoplasma bergerigi
akibat efek sitopatik virus.
Seperti telah disebutkan, veruka disebabkan oleh
HPV, yaitu virus yang berkaitan dengan lesi praneo-
plastik dan kanker invasif di daerah anogeniial (Bab
18 dan 19). Namun, berbeda dengan karsinoma terkait-
HPV, sebagian besar kutil disebabkan oleh tipe HpV
tertentu yang tidak memiliki potensi rnenyebabkan
transformasi rnaligna pada orang yang secara irnuno_
logis normal.
KERATOSIS AKTINIK
Sebelum keganasan timbul di epidermis, secara
nyata terdapat serangkaian perubahan displastik
progresif, suatn fenomena yang analog dengan aLipia
yang mendahuiui karsinoma sel skuamosa pada
serviks uterus (Bab 19). Karena displasia di kr_rlit ini
biasanya terjadi akibat terpajan sinar matahari sec.rra
kronis dan berkaitan dengan penimbunan berlebihan
keratin, lesi ini disebut keratosis aktinik.
Lesi keratosis aktinik biasanya berdismeter lcLtrnng
dari 1 cm; berwtrrno cokelttt rnuda hinggs coketnt tui,
merlh, atnLt seperti ktLlit; dan memitiki kortsistensi ksssr
seperti kertas nmpelas. Sebagian lesi menghasilkan
sedemikian banyak keraiin sehingga terbentuk suatn
"tanduk kubt" (cutnneous horn) (Gbr" 22-16A). Seperti
dapat diperkirakan, bagian kulit yang sering terlena
adalah yang terpajan matahari (wajah, lengan,
plrnggllng tangan).
MORFOLOGI
Atipia sitologik tampak di lapisan paling bawah
epidemis dan mungkin berkaitan dengan hiperplasia
sel basal (Gbr.22-168) atau dengan atrofi dini yang
menyebabkan penipisan difus permukaan epidermis

..,:.t.
A"r .'.t:.4 ;,,,'. i6ti..:::t.
Gambar22-16
Keratosisaktinik A Meskipunsebagianbesarlesi
membentukzonakemerahansamarataukeratinisasi
fr:#i:;;;ffil;il:illT;;:::,il1*::,::::::g:3:-"":yf F::l
diserlaioleh hiperkeratosisdan parakeratosis yans
mencorok. c. Lesitahap rebihi""g,o
epidermis sehingga layak disebut sebagai karsin#a ffi;#il;ff.l:ii.u:iil;:l:ffirtl:::iT:?
in situ.
lesi. Dermis mengandung serat elastik biru
abu_abu
yang menebal (elastosis), mungkin akibat
sintesis serat
elastik dermis yang abnormal oleh fibroblas yang
meng_
alami kerusakan akibat matahari di dermis superfisial.
Stratum korneum menebal dan, tidak seperti
kulit nor_
mal, nukleus sel di lapisan ini sering tetap
ada (suatu
pola yang disebut,,parakeratosis,').
Sebagian, tetapi tidak
semua lesi berkembang menjadi atipiJ di seluruh
ke_
tebalan epidermis sehingga dapat dikualifikasikan
se_
bagai karsinoma sel skuamosa in situ.
Masih belum diketahui apakah semua keratosis
lfjllO akanseimenyebabkan
karsrfloma
tanker kulit (biasanya
skuamosa) jika diberi cukup wakiu.
Memang, ada kemnngkinan bahwa banyak lesi
menciut atau tetap stabil selama pasien hidup.
Namury
cukup banyak yang menjadi ganas sehingga lesi
prekursor ini perlu dieradikasi t&al.
Tumor Epidermis Maligna
KARSINOMA SEL SKUAMOSA
Karsinoma sel skuamosa adalah tumor tersering
yang terbentuk di daerah terpnjan mntahari pnd.a
BAB 22 KULIT r 895
nr4.,:.;t::.t:;2
;.;.ilt|rai:a:r; ja:
. rj::a:::t,t
ti r.: tlYa{@
? 't ' @i. :.ei
kasarmiripamperas,resi ini sudah
I Atipia ,apisan se, basa,(disp,asia)
ku,it,,keci,
oraftg-berusin lnnjttt. Kecuali untuk lesi di
tungkai
bawah, tumor ini memiliki insidensi lebih tinggi
pada
laki-laki daripada perempuan. yang diperkirakan
mSluya.kan faktor predisposisi, selain"sinar matahari,
adalah karsinogen industri (tar dan minyak), ulkus
kronis dan osteomielitis yang membasah, h.rka bakar
lama, ingesti arsen, radiasi pengion, dan (di rongga
muiut) tembakau dan mengunyah btiair pinai"g.
Memang, insidensi karsinomi ,"1 ,k.ru-osa mnlnt
sangat tinggi di daerah tertentu di lndia, tempat
orang
sering mengunyah buah pinang.
Karsinoma sel skuamosa yang belum menginvasi
menembus membran basal taut dermoepiJermis
(karsinoma in sittr) tampak sebagai plak merah
berskuama dan berbatas tegas. t esi Lnai lanjut yang
invasif tampak nodnlar, memperlihatkan produksl
keratin dalam jumlah bervariasi yang secara klinis
,?*p.uk. sebagai hiperkeratosis, dan mirngkin meng_
alami ulserasi (Gbr. 22-17A).
MORFOLOGI
Tidak seperti keratosis aktinik, karsinoma sel skua_
mosa in situ ditandai dengan sel yang sangat atipik
 896 T BAB 22 KULIT
Gambar22-17
Karsinoma sel skuamosa invasif. A. Lesi nodular dan ulseratif di kulit yang secara kronis terpajan matahari. B. Karsinoma menginvasi
dermis dalam bentuk tonjolan{onjolan epitel skuamosa atipikal yang iregular. C. Secara sitologis, sel tumor memiliki sitoplasma "skuamoid"
yang banyak, serta mengandung nukleus yang besar dan gelap dengan kontur berlekuk dan nukleolus yang mencolok.
pada semua lapisan epidermis (lihat Gbr. 22-16C). Jika
sel ini menembus membran basal, kelainannya men-
jadi invasif (Gbr. 22-178). Karsinoma sel skuamosa
'invasif memperlihatkan diferensiasi yang bervariasi,
berkisar dari tumor yang terbentuk oleh sel skuamosa
poligonal yang tersusun dalam lobulus teratur dan
memperlihatkan banyak zona besar keratinisasi (Gbr.
22-17C) hingga neoplasma yang terbentuk oleh sel
bulat yang sangat anaplastik,dengan fokus-fokus
nekrosis serta keratinisasi sel tunggal yang abortif
(diskeratosis).
Karsinoma sel skuamosa invasif pada kulit biasa-
nya ditemukan selagi kecil dan dapat direseksi; kurang
dari 5% bermetastasis ke kelenjar regional saat di-
diag nosis.
Penyebab eksogen tersering pada karsinoma sel
skuamosa adalah pajanan sinar ultraviolet, yang
kemudian menyebabkan kerusakan DNA yang tidak
dapat diperbaiki (Bab 6). Orang yang mengalami
imnnosupresi akibat kemoterapi atau transplantasi
organ atau mengidap xeroderma pigmentosum berisiko
besar mengalami tumor ini. Selain efeknya pada
sinar ultraviolet matahari juga tampaknya menimbui-
'11
kan efek imunosupresif sementara di kulit dengan
mengganggu penyajian antigen oleh sel Langerhans.
Hal ini mungkin ikut berperan dalam tumorigenesis
karena menghambat imunosnrveilans.
KARSINOMA SEL BASAL
Karsinoma sel basal merupakan ttLmor tumbult-
lnmbst ynng jarnng bermetnstcrsis dan umum ditemu-
kan. Tumor ini memiliki kecendemngan terbentr-rk di
tempat yang mendapat pajanan matahari kronis dan
pada orang berkr-rlit terang. Seperti karsinoma sel
skuamosa, insidensi karsinoma sel basal meningkat
tajam pada imunosupresi dan pada pasien dengan
defek herediter repiikasi atau perbaikan DNA (xero-
derma pigmentosum; Bab 6).
Secara klinis, tumor ini bermanifestasi sebagai
pnpttla berkilnp mirip mutiara yang sering me-
ngondung pembultLh darah sttbepidermis ynttg
melebnr dsn mencolok (telnngiektnsin) (Cbr. 22-18A).
Beberapa tumor mengandung pigmen melanin se-
hingga tampak mirip dengan nevlls nevoselular atau
melanoma. Lesi tahap lanjut dapat mengalami ulserasi,
dan dapat terjadi invasi lokai yang ekstensif ke tulang
DNA, atau sinus wajah jika kasus dibiarkan bertahun-tahun
sehingga dahulu tumor ini disebut "ulkus roden".
 BAB 22 KULIT r 897

\$"'\
"ts*l\\
Ls*q:
l" \e"if-
:*
Gambar22-18

Karsinoma sel basal. A. Lesi prototipikaladalah papula atau nodul berkilap, mulus,
dengan telangiektasia. B. Lesidibentuk oleh pulau-
pulau sel basaloid yang menginfiltrasi stroma fibrotik. c. secara
sitologis, sel memiliki sedikit sitoplasma, berinti kecil gelap, dan tersusun
berjajar di perifer seperti pagar (palisode) yang terpisah dari stroma di sekitarnya
oleh suatu celah (artefak pemisahan).

MORFOLOGI yaitu pertumbuhan multifokus yang berasal dari epi-

Secara histologis, sel tumor mirip dengan sef'yang
terdapat di lapisan basal epidermis normal. Karena
berasal dari epidermis atau epitel folikel, tumor ini tidak
ditemukan di permukaan mukosa. Tampak dua pola,
dermis dan meluas di permukaan kulit beberapa senti-
meter persegi (tipe superfisial multifokus), atau lesi
nodular yang tumbuh jauh ke dalam menuju dermis
sebagai genjel-genjel (cord) ata1 pulau-pulau sel baso-
filik dengan nukleus hiperkromatik yang terbenam di

:, i. I"irr.ll",r il

,i i..ttlill.i.l Liil,:il.rr r,:

iftEll
fnf*lt
Gambar 22-19

Nevus nevoselular. A. secara klinis, nevus compound dan nevus dermis merupakan lesi yang
relatif kecil, simetris, berpigmen merata,
dan mencapai ukuran stabil serla tidak lagi membesar. B. Secara histoiogis, nevus compound ini
memperlihatkan sarang-sarang bulal
yang terbentuk oleh sel-sel nevus seragam ditaut dermo-epidermis dan
dermis di bawahnya
898 T BAB 22 KULIT

Tabel 22-2. BENTUK VARIAN NEVUS NEVOSELULAR

Varian Nevus Gambaran Arsitektural Gambaran Sitologik Makna Klinis

Diagnostik Diagnostik

Nevus kongenital Pertumbuhan di dermis bagian dalam ldentik dengan nevus didapat Ada sejak lahir; varian ukuran
dan kadang-kadang di subkutis biasa besar memiliki risiko lebih
sekitar adneksa, berkas neuro- besar mengalami melanoma
vaskular, dan dinding pembuluh
darah
Nevus biru (blue nevus) lnfiltrasi di dermis yang tidak mem- Sel nevus yang sangat Nodul biru-hitam; secara klinis
bentuk sarang-sarang, sering dendritik dan banyak pigmen sering disangka melanoma
disertai fibrosis
Nevus sel gelondong Pertumbuhan fasikular Sei besar gemuk dengan sito- Sering pada anak; nodul merah
dan epitelioid plasma merah muda biru; muda atau merah;sering di-
(nevus Spi2) sel fusiform sangka hemangioma secara
klinis
Nevus halo lnfiltrasi limfosltik di sekitar sel ldentik dengan nevus didapat Respons imun pejamu terhadap
NEVUS biasa sel nevus dan melanosit normal
disekitarnya
Nevus displastik Sarang-sarang intraepidermis yang Atipia sitologik Berpotensi menjadi prekursor
besar dan menyatu melanoma maligna

bandingan gambararr klinis dan histologis tttama

dalam matriks musinosa dan sering dikelilingi oleh
banyak fibroblas dan limfosit (Gbr.22-188). Sel-sel yang
membentuk bagian perifer pulau sel tumor cenderung
tersusun secara radial dengan sumbu panjang kira-
kira sejajar satu sama lain (palisading). Stroma menciut
dari sarang tumor epitel sehingga terbentuk celah atau
artefak pemisahan, yang membantu membedakan
karsinoma sel basal dari beberapa tumor apendiks
tertentu (Gbr. 22-1 8 C).
Tumor dan Lesi Mirip Tumor
pada Melanosit
NEVUS NEVOSELULAR (NEVUS
PIGMENTOSUS, TAHI LALAT)
Sebenarnya, kata neztus memiliki arti setiap lesi
kongenital di kulit. Namun, neaus nerlselulnr berarti
setiap neoplasma melanosit yang kongenital atan
didapat.
Secara klinis, nevus nevoselular didapat merupakan
lesi padat meninggi (papula), cokelat muda hingga
cokelat tua, berwarna merata, kecil (diameter biasanya
5 mm atau kurang), serta berbatas tegas melingkar (Gbr.
22-79A). Terdapat banyak jenis klinis dan histologis
nevus nevoselular, dan gambaran klinisnya mungkin
bervariasi. Tabel 22-2 menyajikan ringkasan per-
bentuk nevus melanositik yang sering ditemukan.
MORFOLOGI
Nevus nevoselular dibentuk oleh melanosit yang telah
mengalami transformasi dari sel tunggal yang sangat
dendritik (normalnya terselip di antara sel basal)
menjadi sel bulat hingga oval yang tumbuh ber-
kelompok, atau membentuk "sarang", di sepanjang taut
dermoepidermis. Nukleus sel nevus uniform dan bulat,
mengandung nukleolus yang tidak mencolok, dan tidak
atau sedikit memperlihatkan aktivitas mitotik. Lesi ini,
yang diperkirakan mencerminkan tahap perkembangan
awal pada nevus nevoselular, disebut nevus iunctional.
Akhirnya sebagian besar nevus junctional tumbuh ke
dalam dermis di bawahnya (Gbr. 22-198) sebagai
sarang atau genjel sel (nevus compound), dan pada
lesi lama sarang di epidermis mungkin lenyap
seluruhnya dan menghasilkan nevus dermis murni.
Secara klinis, nevus compound dan nevus dermis sering
lebih meninggi daripada nevus junctional.
Pertumbuhan progresif se1 nevtts dari taut dertno-
epidermis ke daiam dermis di bawahnya disertai oleh
suatn proses yang disebut pematangan. Sementara sel
nevus yang kurang matang dan terletak lebih superfuial

Gambar22-20
Nevus displastik. A. Lesi mengandung komponen nevus compound(kanan)dan "bahu" asimetrik proliferasiiunctionalsaja(kiri).Yang
pertama berkaitan dengan zona sentralyang lebih berpigmen dan meninggi (rnsel), dan yang terakhir dengan bagian lingkaran datar di
perifer yang kurang berpigmen. B. Gambaran penting adalah adanya atipia sitologik (nukleus iregular berwarna gelap) pada pembesaran
kuat. Dermis biasanya memperlihatkan pita fibrosis paralel.
berukuran lebih besar, cenderllng menghasilkan
pigmen melanin, dan tumbuh dalam sarang-sarang,
sel nevus yang lebih matang dan tumbuh lebih dalam
bernkuran lebih kecil, tidak atau sedikit menghasilkan
pigmen melanin, dan tumbuh dalam genjel-genjel.
Rangkaian pematangan setiap sel nevus ini sangat
penting dari segi diagnostik untuk membedakan
beberapa nevus jinak dari melanoma, yang biasanya
sedikit atau tidak memperlihatkan pematangan.
Meskipun umum ditemukan dan jinak, nevus
nevoselular ini perlu diketahui gambaran khasnya,
karena jika tidak,lesi ini dapat disangka penyakit kulit
yang lain, terutama melanoma maligna.
NEVUS DISPLASTIK
Nevus displastik dapat terjadi secnrn sporndis ntntt
dnlsm bentttk familial. Bentuk herediter diwariskan
secara dominan autosomal dan dianggap prekursor
melanoma maligna. Pada bentuk sporadik, risiko
transformasi keganasan tampaknya rendah.
Secara klinis, neurts displnstik lebih besnr dnripndn
sebnginn besnr nerttLs didnpnt (diameter sering lebih
dari 5 mm) dan dapat mltncul raitlsan di permukaan
tubuh. Lesi berupa makula datar hingga papula yang
sedikit meninggi dengan permukaan tidak rata. Lesi
biasanya memperlihatkanvariabiiitas pigmentasi (zrnr-
iegation) dan kontur batas lesi iregular. Tidak seperti
tahi lalat biasa, neatLs displnstik memiliki kecenderung-
an terbentrtk di permukaan tubtth ynng tidnk terpnjan
ffiaupLnT terpnjnn sinnr mntnhari. Nevus displastik
pernah ditemukan pada beberapa anggota dari satu
BAB 22 KULIT T 899
keluarga yang rentan menderita melanoma maligna
("sindrom melanoma herediter").
MORFOLOGI
Secara histologis (Gbr. 22-204), nevus displastik terdiri
atas nevus compound dengan tanda-tanda pertumbuh-
an abnormal secara sitologik dan arsitektural. Sarang-
sarang sel nevus di dalam epidermis mungkin
membesar dan memperlihatkan fusi abnormal atau
menyatu dengan sarang di dekatnya. Sebagai bagian
dari proses ini, sel nevus secara sendiri-sendiri mulai
menggantikan lapisan sel basal normal di sepanjang
taut dermoepidermis dan menghasilkan apa yang
disebut sebagai hiperplasia lentiginosa. Sering
ditemukan atipia sitologik berupa kontur nukleus yang
iregular, sering bersudut, dan hiperkromasia (Gbr. 22-
208). Di dermis superfisial juga terjadi perubahan.
Perubahan tersebut terdiri atas infiltrat Iimfositik yang
biasanya jarang, hilangnya pigmen melanin dari sel ne-
vus yang diperkirakan rusak, fagositosis pigmen ini oleh
makrofag dermis (inkontinensia pigmen melanin), dan
fibrosis linier khas yang mengelilingi refe rldges epi-
dermis di nevus.
Bukti bahwa beberapa nevus displastik adalah
prekursor melanoma maligna sangatlah kuat. Pada
indir.idu dengan riwayat melanoma maligna di
 900 r BAB 22 KULTT
keluarga, melanoma terjadi hanya pada individu yang
mula-mula mengidap nevus displastik. pada kisusl
-kasus ini, risiko selrmrlr hidup terjadinya
degenerasi
maligna pada nevus displastik mendekati 100%.
" MELANOMA MALIGNA
Mglanoma maligna merupakan neopiasma yang
.
relatif sering ditemukan dan belum terlalu iama masih
dianggap hampir selalu mematikan. Saat ini, karena
meningkahrya kesadaran masyarakat mengenai tanda-
tanda dini melanoma kuiit, sebagian besar dapat
disembuhkan secara bedah. Namun, insidensl penyikit
ini seding meningkat sehingga perlu diiakukan survei-
lans ketat untuk mendeteksi peikembangannya.
. . Meskipun sebagian besar lesi timbut di tutit, tempat
lain yang dapat menjadi asal lesi antara Iainpermttkn_
Gambar22-21
Melanoma maligna A. Secara klinis, lesi cenderung lebih besardaripada
makular sesuai dengan pertumbuhan superfisial (radial)awal, sedangkan
signifikan (pertumbuhan vertikal). B Perlumbuhan radial, yang memperlihatkan penyebaran
sendiri-sendiri iregulardiepidermis. c. Perlumbuhan vertikalyang memperljhatkan
dalam dermis' D Secara sitologis, sel ini memiliki nukleus gelap dengan ukuran dan bentuk tidak seragam
an mtLkoss mttltft dan anogenital, esofagtts, meningett,
dan mtttn. Pembahasan berikut berlaku untr-rk mela_
noma kuli| melanoma intraokular dibahas secara
singkat kemudian.
Seperti pada keganasan kulit lain, sinar matahari
berperan penting dalam pembentr_ikan melanoma
maligna. Insidensi paling tinggi di bagian kulit yang
terpajan matahari dan di lokasi geografis, seperti
Selandia Baru dan Australia, yang pajanan matahari-
nya tinggi. Namnn, sinar matahari tampaknya br-rkan
merupakan satu-satunya faktor predisposisi, dan
adanya nevlls sebelumnya (misal, nevus displastik),
faktor herediter, atau bahkan pajanan ke karsinogerr
tertentu mungkin berperan dalam pembentukan dan
perkembangan lesi. Seperti pada beberapa neoplasrna
nmum lainnya (misal, payudara atar_r koion), m"ior,ol,-,o
timbul secara sporadis, tetapi sebagian kecil kasr-rs
bersifat herediter dan familial. AnaliJis genetik mole-
nevus dan memiliki konturdan pigmentasi yang iregular. Daerah
bagian yang meninggi menunjukkan invasi ke dermis yang
sel melanoma secara berkelompok dan
agregat nodularsel ganas yang meluas hingga ke
sefta nukleolus yang mencojok.

kular terhadap kasus familial serta sporadik tersebut
memberikan masukan yang sangat penting tentang
patogenesis melanoma. Mutasi sel germinativum di gen
CD N K2 A (p 1 6 ; terl etak dr 9 p2\), yan g mengko de inhi-
bitor kinase dependen-siklin, ditemukan pada sekitar
50% pasien melanoma dengan keterkaitan 9p. Pada
kasus familial yang lain, gen CDI'IK2Amenjadi inaktif
akibat metilasi. Mutasi yang menyebabkan hilangnya
gen PTEN pada 10q23.3 jr"rga sering ditemukan pada
beberapa melanoma primer. Beberapa gen penekan br-r-
mor lain, temasuk beberapa yang terletak di kromosom
1p36 dan 6p,1uga diduga berperan pada sebagian
kasus. Yang mengejr"rtkan, tidak seperti kebanyakan
keganasan, delesi TP53 sangat jarang pada melanoma.
Mungkin hal ini dijelaskan oleh fungsi pengendalian
siklus yang tumpang tindih antara CDIIK2A dan TP53.
Secara klinis, melanoma maligna di kuiit biasanya
asimtomatik, meskipun gatal mungkin merupakan
manifestasi awa7. Gejols klinis terpenting pnda pe-
nyakit ini ndslnh pertrbnhnn uarna ntnu ukuran pndn
suntu lesi berpigmen. Tidak seperti nevus jinak
(nondisplastik), melanoma memperlihatkan variasi
pigmentasi yang sangat mencolok, tampak hitam,
cokelat, merah, biru tua, dan abu-abu (Cbr.22-274).
Batas melanoma iregnlar dan sering "bertakik". Secara
singkat, tanda-tanda peringatan klinis untuk mela-
noma adalah (1) membesamya suatu Lahi lalat, (2) gatal
atau nyeri pada tahi lalat, (3) timbuJnya lesi berpigmen
baru pada masa dewasa, (4) tepi iregular pada lesi
berpigmen, dan (5) variasi warna dalam satu lesi
berpigmen.
HaI pokok dnlam pemnhnmnn tentnng histologi
melsnoma maligna yang rttmit ndnlnh konsep per-
tumbnhan rndinl dan aertikal. Secara sederhana, per-
tumbuhsn r ndial menunjukkan kecenderun gan awal
suatu melanoma untuk tumbtrh secara horizontal di
dalam epidermis dan dermis superfisial, sering untttk
waktu yang lama (Gbr.22-278). Selama tahap per-
tumbuhan ini, sel melanoma tidak memiliki kapasitas
untuk bermetastasis, dan tidak terdapat tanda angio-
genesis. Seiring dengan waktu, pola pertumbuhan
mengambil bentuk aertikal, dan melanoma sekarang
tumbuh ke arah bawah menujtt lapisan dermis yang
lebih dalam sebagai suatlr massa ekspansif yang tidak
memperlihatkan pematangan se1, sel tidak memper-
lihatkan kecenderungan menjadi lebih kecil sewaktu
turun:,ke dermis retikular (Cbr. 22-2-1C). Proses ini
secara'klinis ditandai dengan terbenbr-rknya nodul pada
fase pertumbuh-an radial yang relatif datar dan
berkorelasi dengan munculnya klona sel yang mampu
bermetastasis; secara bersamaan, angiogenesis mulai
diaktifkan. Kemungkinan metastasis pada lesi se-
BA3 22 KULIT T 901
macam ini dapat diperkirakan hanya dengan meng-
uktrr (dalam milimeter) kedalaman invasi pada fase
pertumbuhan vertikal ini di bawah lapisan granuiar
epidermis di atasnya. Metnstasis mengenni tidak sain
kelenjar getnh bening regionnl, tetnpi jugo hati, pnru,
otok, don hampir seffnta tempat ynng dapat disentni
oleh rtie hemnto g en. Yang mengeju tkan, pada beberapa
kasns metastasis timbul pertama kali bertahun-tahun
setelah tumor primer diangkat secara bedah, yang
mengisvaratkan adanya fase dorman yang sangat lama.
MORFOLOGI
Setiap sel metanoma biasanya lebih besar daripada
sel nevus. Sel ini memiliki inti besar dengan kontur
iregular, kromatin bergumpal di tepi membran nukleus,
dan nukleolus yang mencolok merah (eosinofilik) (Gbr.
22-21D). Sel ini tumbuh membentuk sarang-sarang atau
sendiri-sendiri di semua laplsgn epidermis dan, di der-
mis, sebagai nodul eks'pansif mirip-balon, masing-
masing sebagai bagian fase pertumbuhan radial dan
vertikal (lihat Gbr. 22-218,C).
Sifat dan tingkat fase pertumbuhan vertikal me-
nentukan perilaku biologik melanoma maligna,
sehingga parameter fase pertumbuhan vertikal perlu
diamati dan dicatat. Parameter tersebut mencakup
angka mitotik dan adanya limfosit yang menyebuk tu-
mor. Dengan menggunakan variabel ini pada agregat
untuk melanoma fase pertumbuhan vertikal, kita dapat
memperkirakan secara akurat prognosis yang mungkin
membantu dalam penerapan terapi adjuvan dan
protokol tindak-lanjut.
Melnnomn matn (sekitar) seperdr-ra puhih kali lebih
jarang dibandingkan dengan melanoma kulit. Sebagian
besar melanoma intraokular timbul di melanosit uvea
(iris, badan siliaris, dan koroid), tetapi juga dapat timbul
pada epitel berpigmen di retina. Tidak seperti meia-
noma krllit, melanoma mata terdiri atas dua jenis sel
yang berbeda, gelendong dan epitelioid, dengan
dampak klinis yangberlainan. Lesi yang terutama atau
seluruhnya terdiri atas sel gelondong (spindle) kurang
agresif, jarang bermetastasis, dan memungkinkan
harapanhidup 15 tahun sekitar 75%. Sebaliknya, mela-
noma epitelioid memperlihatkan harapan hidr-rp 15
tahun hanya 35%, meskipun dilakukan enukleasi dini,
karena terjadinya metastasis lanjut.
902 I BAB 22 KULIT

BIBLIOGRAFI Katta R: Lichen planus. Am Fam Physician 61:3319,2000.

(Ulasan mengenai gambaran klinis dan faktor etiologlk)
Cpstello P, FitzGerald O: Disease mechanisms in psori4sis Shelton RM. Skin cancer: A review and atlas for medical
and psoriatic arthritis. Curr Rheumatol Rep 3:419,2001. providers. Mt. Sinai J Med 68:243, 2001. (Ulasan klinis
(Ringkasan mengenai patogenesis psoriasis.) mengenai kanker kulit yang umum.)
Cotell S, Robinson ND, Chan LS: Autoirrimune blistering Slominski A, et al: Malignant melanoma. Arch Pathol Lab
diseases. Am J Emerg Med 18:288, 2000. (Ulasan klinis Med 725:7295, 2001. (Ulasan yang mencakup etiologi,
. yang baik mengenai pemfigus, pemfigoid bulosa, dan patogenesis, dan metode diagnosis.)
epidermolisis bulosa.)
Hertl M: Humoral and cellular autoimmunity in autoim-
mune bullous,skin disorders. Int Arch Allergy Immr-rnol
122:91,2000. (Pembahasan yang sangat baik mengenai
imunologi penyakit berlepuh.)
 I
I
r SistelTl Saraf
DENNIS K. BURNS, MD
VINAY KUMAR, MD

SEL SISTEM SARAF Gangguan Perkembangan Otak Depan

Neuron Sindrom Neurokutaneus
Astrosit Cedera Perinatal
Oligodendrosit INFEKSI SISTEM SARAF PUSAT
Sel Ependimal lnfeksi Epidural dan Subdural
Mikroglia Leptomeningitis
EDEMA, HERNIASI, DAN HIDROSEFALUS Leptomen ing itis A kut (Pu ru len )
Edema Serebral Meningitis Limfositik (Virus) Akut
Herniasi Meningitis Kronis
Hidrosefalus lnfeksi Parenkim (Termasuk Ensefalitis)
PENYAKIT VASKULAR Abses Otak
Ensefalopati Hipoksik-lskemik Global Tu berk u losis da n To ksoplasmosis
lnfark Ensefalitis Virus
Perdarahan lntrakranial En s efa I o pat i S p o n g ifo rm
Perdarahan Parenkim Otak primer NEOPLASMA SISTEM SARAF PUSAT
Perdarahan Subaraknoid dan Aneurisma Tumor Neuroglia Primer (Glioma)
Sakular Astrositoma
; Malformasi Vaskular Oligodendroglioma
TRAUMA SISTEM SARAF PUSAT Ependimoma
Hematom Epidural Neoplasma Neuroepitel Primitif
Hematom Subdural Neoplasma Neuron
Cedera Parenkim Traumatik Neoplasma lntraparenkim Primer Lain
MALFORMASI KONGENITAL DAN CEDERA Meningioma dan Neoplasma Meningen Lain
OTAK PERINATAL
Neoplasma Metastatik
Defek NeuralTube PENYAKIT PRIMER PADA MIELIN
Malformasi yang Berkaitan dengan
Sklerosis Multipel
Hidrosefalus

903
 904 T BAB 23 SISTEM SARAF
Penyakit Demielinisasi Didapat Lainnya
Leukodistrofi
GANGGUAN METABOLIK DAN TOKSIK
DIDAPAT
Penyakit Gizi
Gangguan Metabolik Didapat
- Gangguan Toksik
PENYAKIT DEGENERATIF
Penyakit Alzheimer dan Gangguan Terkait
Penyakit Alzheimer
Ga ngg ua n Neu rodeg en eratif La in yan g
Berkaitan dengan Demensia
Sistem saraf adalah jaringan komunikasi utama di
dalam fubuhmanusia. Seperti pada vertebrata lainnya,
fungsi normal sistem saraf sangat bergantung pada
terpeliharanya integritas struktural, serta sejumlah
proses metabolik kompleks. Oleh karena itu, proses
yang mengganggu struktur atau metabolisme normal,
atau keduanya, dapatmenimbulkan penyakitneurologik.
Gangguan pada sistem saraf sering dianggap lebih
rumit atau misterius dibandingkan dengan sistem or-
gan lain. Namun, jika kita mempertimbangkan
karakteristik struktural dan selular sistem saraf yang
unik, proses neuropatologik dapat dipahami dalam
konteks prinsip yang diperkenalkan dalam bagian
patologi umum brrktr ini.
Untuk memperoleh pemahaman tentang penyakit
yang mengenai sistem saraf, ada baiknya kita meng-
ulang kembali beberapa gambaran struktural penting
pada sistem saraf pusat (SSP) dan komposisi selnya.
Sebagai permulaan, perh-r diingat lagi bahwa sinyal ke
dan dari berbagai bagian tubuh dikendalikan oleh
daerah sangat spesifik di dalam sisLem saraf. Hal ini
menyebabkan sistem saraf rawan terhadap lesi fokal
yang pada sistem organ lain mungkin tidak menimbr"rl-
kan disfungsi yang bermakna. Sebagai contoh, suatu
infark ginjal yang terbatas kemungkinan tidak me-
nimbulkan efek signifikan pada fungsi ginjai. Sebalik-
nya, infark berukuran setara di bagian posterior
kap'sula interna di dalam otak kemungkinan akan
menyebabkan pasien menderita paralisis total pada sisi
kontralateral tubuh.
Sistem saraf memiliki gambaran anatomik tertentr,r
yang menghasilkan perlindr-rngan terhadap gangguan
tertentu, tetapi secara bersamaan juga menyebabkan-
nya rentan terhadap gangguan jenis lain. Salah satu
contoh penting adalah kubah kranium, suatu wadah
kaku yang melindungi otak dari trauma dan elemen
yang merugikan di lingkungan ekstema. Namun, lapis-
an protektif ini juga menyebabkan otak rentan terhadap
lesi intrakranial yang bersifat ekspansif, yang mening-
Parkinsonisme
Penyakit Huntington
Penyakit Neuron Motorik
PENYAKIT S]STEM SARAF PERIFER
Neuropati Perifer
DegenerasiAkson
D em ie lin isa si S eg m enta I
S in d ro m G u il la in - Ba rrd
Neoplasma Sistem Saraf Perifer
katkan tekanan intrakranial karena sifat tengkorak
yang kaku sehingga fungsi otak dapat terganggu.
Parenkim otak terdiri atas neruon yang ditunjang
oleh suatu jaringan sel glia (astrosit, oligodendrosit,
dan ependima), pembuiuh darah, dan mikroglia.
Prosesus sel ini bergabung untuk membentuk snattr
latar belakang fibrilar halus yang disebut netLropil.
. .,SEL SISTEM SARAF
Neuron
Neuron bersifat heterogen, baik secara morfologis
mauptln fungsional, yang ierdiri atas sel kecil br-rlat
yang menempati lapisan sel granula di serebelum
hingga sel piramid besar Betz pada korteks motorik
primer.
Berbagai perr"rbahan morfologik dapat ditemukan
di neuron, dengan salah satu yang tersering adalah
nekrosis koagulasi, suatu perubahan yang paling
sering terjadi berkaitan dengan cedera hipoksik-iskemik
(dibahas kemudian). Seperti pada nekrosis koagulasi
di tempat lain, nekrosis neuron ditandai dengan hilang-
nya ribonnkleoprotein sitoplasma dan denaturasi pro-
tein sitoskeleton, sehingga terjadi eosinofilia siLoplasma
yang mencolok ("nenron merah") pada sediaan yang
diwarnai dengan hematoksiiin dan eosin (H & E).
Nekrosis koagulasi juga disertai oleh perubahan
nukleus yang identik dengan yang ditemukan pada
organ lain, yaitu kondensasi bahan inti (piknosis) dan
hilangnya pewarnaan nukleus (kariolisis). Bentuk
kematian sel kedua terpenting yang dibahas pada awal
buku ini, npoptosis, juga terjadi pada sejumlah situasi
di SSP, termasuk perkembangan normal, beberapa
bentuk cedera hipoksik-iskemik, dan gangguan toksik
tertentu. Apoptosis juga mungkin berperan dalam
proses berkurangnya sel pada penuaan dan pada
penyakit neurodegeneratif tertentu (dibahas kemu-

dian). Kromatolisis, suatu reaksi Llmum terhadap
cedera akson, ditandai dengan dispersi sr-rbstansi Nissi
darymembengkaknya badan sel nenron. Berbagai
perubahan neuron juga terjadi pada penyakit-penyakit
netrrodegeneratif, seper ti netLrofibrillnry tnn gles pada
penyakit Alzheimer dan pembentukan liadan Lewy
pada parkinsonisme. Akhirnya, sejr,rmlah agen
infetsius dapat menyebabkan terbentuknya badan
inklusi nukleus atau sitoplasma di dalam neuron.
Badan inklusi ini dan perubahan struktural lainnya
akan dibahas secara lebih rinci di bagian selanjutnya
pada bab ini dalam konteks penyakit tempat badan
inklusi tersebu t terbentuk.
Astrosit
Astrosit adalah sel penunjang utarna di otak dan
memperlihatkan beberapa perubahan reaktif yang
tersering ditemukan. Pada kasus cedera parenkim otak,
astrosit berespons dengan membentuk jaringan padat
prosesus/ yang sedikit banyak analog dengan jaringan
parut fibrosa yang terbentuk di bagian tubuh lain.
Namun, berbeda dengan fibroblas, astrosit tidak
menghasilkan koiagen. Oleh karena itu, "jaringan
parlrt" glia terr.rtama terdiri atas prosesus sitoplasma,
dengan sedikit atau tanpa proteirr ekstrasel. Sitoplasma
astrosit mungkin membengkak sebagai respons
terhadap cedera, sering disertai oleh peningkatan
sintesis protein fibrilar glia yang bersifat asam f,q/lal
fibrillnry ncidic protein, GFAP), yaitu protein sito-
skeleton utama bagi asLrosit. Sitoplasma di sekitar
ntrklerrs dari sel ini, yang disebut nstrosit gemistositih
(Ytrnani, gemistos = "pennh"), tampak eosinofilik dan
mudah terlihat pada sediaan rutin. Serot Rosent'ltnl
adalah strnktur astrosit lainnya. Pada sediaan yang
diwarnai H & E, serat ini tampak sebagai struktur yang
eosinofilik terang dengan kr,ralitas hampir refraktil.
Serat Rosenthal berasal dari filamen GFAP yang
mengalami pembahan dan ditemukan pada sejumlah
neoplasma tumbuh-lambat serta pada beberapa
penyakit nonneoplasma, seperti lesi kistik kronis dan
malformasi vaskular. Beberapa gangguan metabolik
tertentu, terntama gagal hati, menghasilkan astrosit
dengan nukleus besar pucat yang disebut g/ln
Alzheimer tipe II. Akhirnya, bahan kaya-glikoprotein,
yang disebut korpora omilnsea, sering menumpuk di
proseplrs astrosit seiring dengan penuaan. Pada
sediain yang diwarnai oleh H & E, korpora amilasea
tampak sebagai badan basofilik bulat yang beriapis-
lapis konsentrik di regio yang kaya foot processes
astrosit (misal, regio subependima, subpial, dan
perivaskular), serta di dalam kolumna dorsalis medula
spinalis.
OliEodendrosit
Prosesus sitoplasma oligodendroglia membungkus
akson neuron untuk membentuk mielin dengan cara
BAB 23 SISTEM SARAF T 905
serupa dengan sel Schwann di sistem saraf perifer. Pada
sediaan rutin, oligodendroglia dikenali berdasarkan
nukleusnya yang bulat kecil mirip limfosit dan tersusrrn
dalam rangkaian linier. Cedera pada sel oligodendro-
glia dan/atarl prosesLtsnya merupakan gambaran pada
penyakit demielinisasi didapat (misal, sklerosis
multipel) dan juga ditemukan pada ler_rkodistrofi
(dibahas kemudian). Nukleus oligodendroglia
mungkin berisi badan inklusi pada penyakit tertentn,
seperti leukoensefalopati multifokus progresif dan
beberapa gangguan ner-rrod e genera tif .
Sel Ependimal
Sel ependimal melapisi ventrikel serebrnm dan
berkaitan erat dengan sel kr-rboid yang terd;rpat di
pieksus koroideus. Gangguan pada sel ependirnal
sering berkaitan dengan proliferasi lokal astrosit
subepend imal yang menyebabkan terl adinya iregula-
ritas kecil yang disebut grnnulnsi ept:nd.imnl di per-
mnkaan ventrikel. Beberapa agen infeksins, terntarna
sitomegalovirus (CMV), dapat menyebabkan cedera
ependimal yang h-ras disertai terbentuknya badan
inklusi intranukleus di sel ependimal.
Mikroglia
Meskipun bernama demikian, sekarang secara
Llmlrm diterima bahwa mikroglia berasal dari monosit
darah dan bnkan dari neLn'il fube. Semakin banyak
fungsi sel ini yang sekarang telah diketahr,ri. Seperti
padanannya di luar SSP, mikroglia tampaknya
berfungsi sebagai sel penyaji antigen pada banyak
kondisi peradangan. Hampir semrla bentuk cedera SSP
berkaitan dengan keberadaan sel mikroglia aktif; sel-
sel ini kemudian bertindak sebagai makrofag aktif.
Pada nekrosis jaringan dan penyakit demielinisasi,
makrofag aktif ini dapat menimbun banyak lernak
intrasel sehingga terbentuk sel dengan sitoplasma
berbtrsa yang disebr-rt seb agat gitter cel/s. Pada penyakit
lain, nukleus mikroglia rnungkin menjadi panjang
sehingga terbentuk sel bntnng. Mikroglia jr"rga dapat
beragregasi dalam kumpulan yang padat sebagai
respons terhadap berbagai gangguan (misal, infeksi
virtrs) untuk membentuk nodul mikroglin dan mungkin
dapat menelan nelrron yang cedera dalam snatlr proses
yang dikenal sebagai nuLronofngin.
..- EDEMA, HERNIASI. DAN
HIONOSEFALUS
Otak dan medula spinalis berada dalam slratir
kompartemen kaku yang dibatasi oleh kubah teng-
korak, korpus vertebra, dan dura mater. Menempatkan
struktur vital dan haius, seperti SSP, dalam suatu
lingkungan yang protektif jelas menguntungkan. Di
 906 I BAB 23 STSTEM SARAF

pihak lain, batas yang kaku ini kurang banyak memberi

ruang bagi ekspansi parenkim otak. Sejr_rmlah penyakit
dapat mengganggu keseimbangan antara massa
parenkim otak dan batas tetap di kubah tengkorak.
Penyakit tersebut mencakup edema otak generalisata,
hidrosefalus, dan lesi massa lokal yang elspansif.

Edema Serebral
Edema serebral atau, yang lebih tepat, edema
parenkim otak, menunjukkan adanya peningkatan
kandungan air di dalam parenkim otak. Edema serebral
dapat timbul pada beragam penyakit. Secara Llmum,
edema,hi dapat digolongkan menjadi edema r.asogenik
Gambar 23-1
a [atr edema sitotoksik.

Edemn unsogenik terjadi jika integritas sawar darah- Edema otak generalisata. permukaan girus mendatar akibat
otak terganggr-r sehingga cairan lolos dari pembr-rluh tertekannya otak yang membesar oleh dura mater dan permukaan
darah ke dalam ruang interstisial otat (edema dalam tengkorak. Perubahan ini berkaitan dengan peningkatan
interstisial). Tidak adanya drainase limf yang signi_ tekanan intrakranial yang membahayakan.
fikan di otak sangat menghambat resoipsi cairan
ekstrasel yang berlebihan. Edema mungkin bersifat
lokal, seperti pada kasus permeabilitas abnormal
pembuluh di sekitar abses dan neoplasma, atau terjadi
secara lebih menyeluruh.
Edems sit0toksik, sebaliknya, mengisyaratkan
peningkatan cairan intrasel (edema intrasel) akibat
cedera s-el, seperti yang mungkin ditemukan pada
pasien dengan gangguan hipoksik-iskemik g",.,"ru_
lisata. Pada situasi ini, kegagalan energi di tin[kat sel
menyebabkan kelainan transpor ion yang men ebab_
kan, pada gilirannya, peningkatan penimbunan air di
dalam sel. Pada praktiknya, keadian yang ditandai
dengan edema generalisata biasanya lrerkiitan, baik
dengan elemen edema vasogenik maLlpt-ln sitotoksik.

MORFOLOGI
Otak yang edematosa teraba lebih lunak daripada nor_
mal dan sering tampak "memenuhi,, kubah tengkorak.
Pada edema generalisata, girus mendatar, sulkui yang
terdapat di antaranya menyempit, dan rongga ventrikel
tertekan (Gbr. 23-1). Seiring dengan membesarnya otak,
berbagai pola herniasi dapat terjadi, yrng dibut.rr,
se"cara lebih rinci pada bagian Oeriiut ini.

Herniasi Herniasi tonsilari

Sutura kranialis yang terbuka pada bayi dan anak

memungkinkan tengkorak mengakomodasi peningkat_
an tekanan intrakranial. Namun, pada anak yurlg Lbit-,
tua dan orang dewasa, peningkatan tekanan intra-
kranial kurang dapat ditoleransi karena sifat kubah
tengkorak yang kaku. Seperti teiah dijelaskan, sebagai
Gambar23-2
Pola herniasi otak: subfalsin (singuli), transtentorjal (unsinatus,
mesialtemporal), dan tonsilar. (Diadaptasi dari Fishman RA: Brain
edema. N EnglJ Med 293:706, 1975. Diadaptasi, dengan izin,dari
The New England iJournal of Medicine.)

contoh, permukaan otak yang edematosa biasanya
mendatar karena tekanan tabula interna tengkorak
pada otak. Selain itu, sewaktu parenkim otak yang
membesar bertemu dengan struktur kaku lainnyi
seperti refleksi dura atau foramen magnllm, satu atan
lebrl-r pola herniasi yang berbeda dapat terjadi. Tiga
bentuk herniasi tersering diperlihatkin pada Gambir
23"-2 dan dijelaskan sebagai terikut:
I. Herniasi transtentorial (unknt-g ir al, mes inl-t emporal)
terjadi jika aspek medial iobus temporalis tertekan
ke tepi bebas tentorium serebeli. Dengan semakin
parahnya pergeseran lobus temporalis ini, n. III dan
serabut parasimpatisnya akan tertekan dan
menyebabkan dilatasi pupil dan gangguan per_
gerakan bola mata ipsilateral. Arteri serebri poste_
rior juga sering tertekan sehingga terjadi Cedera
iskemik di daerah yang diperdarahi oleh pembululi
ini, termasuk korteks penglihatan primer.
2. H.erniasi sttbfalsin (gyrus cingtLti) terjadi jika
ekspansi unilateral atau asimetrik hemisfer serebri
menggesergyrtts cinguli di bawah falks serebri. Hal
ini seringberkaital dengan penekanan cabang arteri
serebri anterior, yang bermanifestasi sebagai
kelumpuhan dan/atau keiainan sensorik di
tlmgkai, akibat cedera iskemik di daerah korteks
motorik primer dan/atau korteks sensorik.
3. Herninsi tonsilnr mengacu pada bergesernya tonsil
serebelum melalui foramen magnllm. pola herniasi
ini. mengancam nyawa karena menyebabkan pe_
nekanan batang otak dan mengganggrl plrsat
pernapasan vital di medula oblongata. Herniasi
batang otak sering disertai oleh lesi hemoragik di
otak tengah dan pons, yang disebut perdirahnn
batang otnk sekunder, ataLl perdarnhon Dttret. Lesi
I
*r ' ;.tt",'i
Gambar 23-3
Perdarahan Duret. Herniasi batang otak melalui foramen magnum
mengganggu aliran darah dalam pembuluh-pembuluh darah cabang
kecil yang memperdarahi batang otak. Hal ini menyebabkan
perdarahan dan nekrosrs.
BAB 23 SISTEM SARAF T 907
linier atau berbentuk air mancur ini terbentuk di
garis tengah dan paramedian, seperLi diperlihatkan
pada Gambar 23-3. Meskipun patogenesisnya masih
diperdebatkan, kelainan ini kemr_rngkinan disebab-
kan oleh kr"rsutnya cabang-cabang penetrans arteri
basilaris yang menvebabkan nekrosis dan per-
darahan di distribusi pembuluh tersebut iaat
pergeseran batang otak ke karidal (arah bawah).
Hidrosefalus
Cairan serebrospinalis (CSS) dihasilkan oieh sel
pleksus koroideus, yang terletak di dalam ventrikel Ia-
teral dan ventrikei keempat otak. CSS sccara normal
beredar dalam sirkulasi melalui sistem ventrikel,
masuk ke sisterna magna di pangkal batarrg otak
melalui foramen Lr-rschka dan Magendie, dan kemudi-
an membasahi konveksitas serebrnm superior, tempat
cairan ini diserap oleh granulasi araknoid. Hiiro_
sefnlus adalah penimbunan berlebihan CSS di dalam
sistem ventrikel otak. Sebagian besar kasus ini
disebabkan oleh penlrmnan resorpsi CSS meskipun
pada keadaan yang jarang (misalnya, tumor di pleksus
koroideus) penyebabnya adalah pembentukin CSS
yang berlebihan. Apa pun penyeb abnya,peningkatan
volume CSS di dalam ventrikel menyebabkan ventrikel
mengembang dan meningkatkan tekanan intrakranial.
Istilah'hidrosefnlus nonkomttnikarus digunakan jika
obstruksi aliran CSS terjadi di dalam sistem ventrikel,
seperti pada kasus obstruksi rrentrikel oleh tumor atau
proses peradangan. ]ika obstrr-rksi terjadi di luar sistem
ventrikel (misal, di ruang subaraknoid atau di
granulasi araknoid), prosesnya disebut sebagai
Gambar 23-4
Hidrosefalus. Obstruksi aliran cairan serebrospinalis menyebabkan
ventrikel membesar sehingga terjadi peningkatan tekanan
intrakranial. Hidrosefalus obstruktif harus dibedakan dengan
hidrosefalus eks vakuo yang ventrikelnya membesar untuk
mengompensasi berkurangnya parenkim otak.
 908 T BAB 23 SISTEM SARAF
hidrosefnlus komunikans. penyakit ini paling sering
terjadi setelah serangan meningitis atair perdarahai
subaraknoid, yang organisasi eksudat peradangan
atau darahnya menyebabkan pembentukan jarin[an
parut di granulasi araknoid.
Jika hidrosefah.rs ierjadi sebelum sutura kranialis
tertutup, kepala akan membesar, yang dimani-
festas.ikan dengan bertambahnya lingkir kepala.
Sebaliknva, hidrosefalus yang terjadi setelih ft,si sutr-,.a,
menyebabkan ekspansi ventrikel dan meningkatnya
tekanan intrakranial, tanpa perubahan iingkaikepala
(Gbr.23-a).
lstilah hidrosefnLus eks unlctLo mengacu pada diia_
tasi sistem ventrikel dan peningkatankompensaiorik
volume CSS akibatberkurangnya parenkim otak. Tidak
terjadi peningkatan kecepatan produksi CSS, dan
aliran CSS tetap normal. Hidrosefalus eks r.akuo sering
disertai dengan tanda lain atrofi parenkim, sepertl
penipisan girus korteks dan melebarnya snlkus.
.. PENYAKIT VASKULAR
Pada keadaan normal, otak menerima 157o curah
jantr.rn-g_ dan menggunakan sekitar 20ok dari oksigen
yang dikonsumsi oleh tubuh. Gangguan aliran daiah
normal ke otak dan medula spinalis dapaL menvebab_
kan cedera parenkim ireversibel dalam beberapa menit"
Karena sangat bergantung pada pasokan oksigen dan
nutrien lain yang harus terus-menerus ini, otak
mengembangkan mekanisme un Lr-rk memper tahankan
aiiran darah pada rentang tekanan perftisiyang sangat
lebar, suatri proses yang disebu t iutoregttlnsi.
Meskiprin insidensi penyakit serebrovaskular telah
berkurang pada beberapa dekade terakhir, ganggrlan
vasknlar di otak (stroke) masi}r menjadi penyeLab*t ""tigo
tersering kematian di Amerika Serikat, dan hanf,a
dika.lahkan.oleh penyakit jan lung dan kanker. penyaii t
serebrovaskular dapat dibagi menjadi tiga kategori
utama:
r Cedera parenkim yang berkai tan dengan pc nLtrlmnn
nlirnn rlsrsh secar'tt Lurntm, termasuk ensefalopati
hipoksik-iskemik gtobal
a Inflrk akibat obstruksi vaskular lokal
I Perdarnhsn di daiarn parenkim otak atau rllang
subaraknoid.
j
Da-ri ketiganya, infark adalah yang tersering, mem_
.bentuk sekitar B0% dari total.
Ensefalopati Hipoksik-lskemik
Global
Seperti telah disinggung, pembuh_rh darah otak
memiliki kapasitas besar rurfuk mempertahankan aliran
darah normal pada rentang tekanan perfusi yang
salgal lebar, dengan berkonstriksi sebagai ,"rpor-ri
terhadap tekanan yang terlalu tinggi dan"berdilatasi
sebagai respons terhad;rp hipotensi. Namun, pada
tekanan sistolik vang kurang dari 50 mm Hg,
mekanisme autoregulasi tidak marnpu men gompensasi
penrlrllnan aliran darah, darr dapat terjadi cedera
pa ren kim. Kata hip olcs io nren gac u p.rda berkr-rrangnya
oksigen yang tersedia bagi jaringan, sementar a isiemin
adalah penrlrltnan perfusi jaringan. Dafa eksperimen
mengisyaratkan bahwa hipoksia murni tanpa pe_
mlrunan perfusi (iskemia) tidak menyebabkan cedbra
otak yang signifikan. Namun, pada praktiknya, efek
hipoksia murni sulit dibedakan dengan efek iskemia_
sebagai contoh, henti kardiopulmonal menyebabkan
baik hipoksem ia maupun penurtnan tekananperfusi_
dan keduanya biasanya dibahas bersam.r-sana.
Dalam SSP, beberapa regio danpopuiasi sel tertentr.r
lebih rentan terhadap cedera hipoksik-iskemik
dibandingkan dengan yang lain. Sebagai contoh, neu_
ron, sebagai satu kelompok, jauh lebih rentan terhadap
cedera iskemik daripada sel glia. Di antara neuron,
subpopulasi tertentu, termasuk sebagian sel piramidal
di hipokampus, sel Purkinye serebelurrr, dan neuron di
dalam globus palidus ganglia basal, sangat peka dan
sering mengalami cedera setelah ganggltan hipoksik_
iskemik generalisata. penyebab kerenianan selektif ini
masih belum dipahami seluruhnya, tetapi mungkin
berkaitan dengan perlrbahan lokal dalam kadar dan
metabolisme neLrrotransmiter tertentn (misal, asam
gl-rtamat) pada keadaan iskemia. Sebagai contoh, kadar
glutamat ekstrasel, meningkat pada iedera iskemik.
Sebaliknya, gh-rlamat merupakan neurotransmiter
eksitatorik kuat dan mungkin ikr-rt serta rnenyebabkan
berknrangnya nerlron melalui stimulasi berlebihan
terhadap neuron, sLlatlr fenomena yang dikenal sebagai
cksi to toksis i t tt s .
Daerah otak yang terietak cli pertautan antara
teritorial arteri (yaitu lrterial border zone, zona batas
arteri; kadang-kadang disebut,,tustersheci areo,,) juga
sangat rawan karena daerah ini mernpakan bagian
yang pertama kali mengalami kekurangatr darah
sewaktn hipotensi. Lokasi unllrm lesi iorder-zonc
tersebuL, antara lain konveksitas serebrum superior
pada taut daerah yang diperdarahi arteri serebri ar-rte-
rior dan media serta aspek posterior hemisferium
serebeli pada taut daerah yang diperdarahi arteri
serebelaris superior dan inferior posterior.
MORFOLOGI
Pada periode segera setelah gangguan hipoksik-
iskemik global (misal, henti jantung), otak mungkin
tampak normal, baik secara makro- maupun mikro_
skopis. Pada kasus pasien yang bertahan hidup setelah
serangan akut, dalam 24 hingga 4g jam, otak melunak
dan edematosa. Di substansia grisea sering terlihat
bercak-bercak iregular; di sebagian tempat, "misalnya
arterial border.-zone, mungkin terdapat daerah per_

darahan. Lapisan korteks mungkin mengandung zona
perlunakan dan perubahan warna yang linier iregular;
pola ini, disebut nekrosis korteks laminar. mencermin-
kan kerentanan lapisan tertentu neuron (midkorteks)
terhadap cedera hipoksik-iskemik. Batas antara
substansia alba dan grisea biasanya menjadi kabur
karena adanya edema. Di ruang subaraknoid spinal
mungkin terdapat potongan parenkim serebelum yang
lunak dan nekrotik. Otak pasien yang dipertahankan oleh
alat bantu pernapasan setelah berhentinya aktivitas otak
("mati otak"i brain death) tampak membengkak,
kehitaman, dan lunak, bahkan setelah difiksasi dengan
formalin. Meskipun istilah otak respirator kadang-
kadang digunakan untuk menamai kasus seperti ini,
perlu dipahami dengan jelas bahwa pemakaian alat
bantu pernapasan bukan merupakan penyebab cedera
otak. Perubahan mikroskopik tampak dalam 12 hingga
24 jam dan mencakup penyusutan atau pembengkakan
neuron, diikuti oleh timbulnya eosinofilia sitoplasma,
piknosis nukleus, dan gambaran sitologik lain pada
nekrosis. Parenkim sering mengalami vakuolisasi, di-
sertai pelebaran ruang perivaskular dan periselular,
yang mencerminkan adanya edema vasogenik, sedang-
kan sel endotel mungkin memperlihatkan sedikit pem-
bengkakan. Berbeda dengan infark lokal, hanya sedikit
terjadi reaksi peradangan pejamu karena pada kasus
cedera hipoksik-iskemik global ireversibel terjadi pe-
nurunan bermakna perfusi otak. Pada kasus yang
pasiennya bertahan hidup lebih lama, neuron lenyap
dan neurofpil yang terdapat di antaranya mengalami
degenerasi kistik dan gliotik.
Gambaran Klinis. Ensefalopati hipoksik-iskemik
dapat terjadi pada semua keadaan vang menyebabkan
penurllnan global jumlah darah beroksigen yang
tersedia bagi otak, termasuk disritmia janturrg, syok,
dan peningkatan mencolok tekanan intrakranial.
Sejumlah faktor dapat memodifikasi derajat cedera
parenkim. Faktor ini mencakup usin pasien (pasien
muda lebih dapat menoleransi ganggrlan global di-
b andingkan dengan p asien lanju t usi a), nm n gangglr an
I
sirkulasi, dan sulut (hipotermia meningkatkan resis-
tensi otak terhadap cedera hipoksik-iskemik, sedangkan
hipertermia memperburuk efek cedera hipoksik-
iskemik). Defisit yang terjadi berkisar dari gangguan
neurologik transien hingga "mati otak", disertai peng-
hentian globai aktivitas listrik otak.
lnfark
Infnrk disebabkan oleh interupsi lokal aliran darah.
Kelainan ini merupakan bentuk tersering penyakit
serebrovaskular, membentuk antara 70'h hingga 80'k
dari semtra cerebroztascttlsr sccidenf, atau "strlke".
Kelainan ini paling sering terjadi pada dekade ketujuh
kehidupan dan lebih sering ditemr"rkan pada laki-laki
daripada perempuan. Aterosklerosis otak merupakan
penyebab tersering infark otak, dan faktor yang
mempermudah seseorang mengalami aterosklerosis
BAB 23 SISTEM SARAF T 909
(misal, hipertensi, diabetes melitus, dan merokok)
meningkatkan risiko infark. Lesi aterosklerotik paling
parah biasanya ditemukan di pembuluh besar,
misalnya arteri karotis interna, arteri serebri media
bagian proksimal, dan arteri basilaris. Stratu penyebab
penting oklusi pembuluh darah pada pasien dengan
aterosklerosis adalah trombosis suatu segmen arteli
yang aterosklerotik, yang paling sering terjadi di dekat
percabangan karotis atau di arteri basilaris. Penyebab
lain oklusi vaskr-rlar adalah embolus, yang paling
sering berasal dari jantung atan dari plak aterosklerotik
di segmen arteri sebelah proksimal. Kecuali sistem arteri
basilaris, sebagian besar kasns oklusi arteri intrakranial
disebabkan oleh embolus. C)klusi embolik tersebr-rtpa-
ling sering terjadi di cabang arteri serebri media.
Vaskulitis dan trauma adalah penyzc[nb lain okltrsi
serebrovaskular yang jarang terjadi.
Lokasi dan distribusi infark serebrum dipengarr-rhi
oleh sejumlah faktor, termasr-rk letak oklr-rsi arteri,
lamanya proses oklusif terjadi, ada tidaknya anasto-
mosis arteri (misal, sirkulus Wiliisi), dan tekanan
perfusi sistemik. Sebagai contoh, indir.idu dengan anas-
tomosis arteri vang berkembang semplrma mr-rngkin
dapat menoleransi oklr-rsi trombotik arteri karotis
interna yang berlangsung perlahan dengan hanya
sedikit gejala, sedangkan okh.rsi embolik pada arteri
serebri media dapat menyebabkan infark hemisfer yang
lnas. Sirkulasi kolateral, secara nmum, kurang
berkembang di cabang arteri sebelah distal, misalnya
pembultrh kecil yang menembus masuk ke bagian otak
yang lebih dalam, sehingga sumbatan di cabang arteri
distal hampir selalu menyebabkan infark. Pasien
dengan aterosklerosis lrang signifikan dapat
mengalami infark jika tekanan darah turnn bermakna
walaupun tidak terjadi oklusi total r,askularr.
MORFOLOGI
Meskipun kematian sel terjadi dalam beberapa menit
setelah oklusi arteri, gambaran makroskopik dan hisio-
logik otak selama 4 hingga 12 jam pertama masih nor-
mal. Perubahan pertamJ tampak secara mikroskopis
dan terdiri atas kelainan neuron iskemik (dijelaskan
sebelumnya), disertai oleh reaksi peradangan neutro-
filik. Pada 36 hingga 48 jam, daerah nekrotik menjadi
bengkak dan leblh lunak daripada parenkim otak di
sekiiarnya yang masih hidup. Batas aniara si-rbstansia
grisea dan alba menjadi kabur karena edema inter-
Iti"i"t d"n intrasel. Mungkin ditemukan daerah per-
darahan, terutama pada infark yang mengenai arterial
border zone atau yang terjadi akibat oklusi transien oleh
embolus atau tekanan eksirinsik pada pembuluh. Pada
hari ketiga, makrofag mulai menyebuk lesi dan mem-
fagosit parenkim yang nekrotik sehingga batas infark
menjadi semakin tegas. Setelah 1 bulan, fagositosis
ekstensif parenkim nekrotik menyebabkan perlunakan
dan mencairnya infark disertai pembentukan kavitas
 910 T BAB 23 SISTEM SARAF
iregular. Setelah sekitar 6 bulan, sebagian besar infark
telah seluruhnya mencair (Gbr. 23-5). Pada kasus infark
fang mengenai korteks serebrum, suatu lapisan tipis
parenkim subpial, yang diperdarahi oleh pembuluh
darah leptomeningen superfisial halus, bertahan di atas
infark, suatu gambaran yang mungkin bermanfaat untuk
membedakan infark lama dari kontusio lama (dibahas
kemudian).
Gambaran Klinis. Biasanya, onset infark otak
cukup mendadak, meskipnn serangan ini sering
didahului oleh episode transien disfungsi saraf yang
berlangsung beberapa menit hingg a 24 jant. Episode
ini, yang disebut trnnsient ischemic nttnck (TIA,
serangan iskemik sesaat), disebabkan oleh obstruksi
vaskular: swasima oleh emboltLs ateromatosa dan/atau
agregat trombosit-fibrin. TIA merupakan prediktor
penting bagi infark, sekitar sepertiga pasien dengan
TIA kemudian mengalami infark yang bermakna
secara klinis dalam 5 tahun. Defisit neurologik pada
infark otak berkaitan dengan letak dan besar kerusakan
otak. Selain defisit yang secara langsung berkaitan
dengan hilangnyaparenkim otak, edema jaringan otak
di sekitarnya selama tahap awal infark juga berperan
dalam defisit neurologik lokal dan, pada kaslrs infark
besar, dalam menimbulkan efek massa dan herniasi
otak yang mengancam nyawa.
Infarlc pnling sering terjndi di dsernh ynng dipcr-
dnrnhi olc.h cnbang-cabong orteri serebri media. Seperti
telah dibicarakan, sebagian besar oklusi arteri serebri
media disebabkan oleh embolus. lnfark di regio ini
bermanifestasi sebagai hemiparesis dan spastisitas
kontralateral; berkurangnya sensasi di sisi tubLrh yang
Gambar 23-5
lnfark lama. Jaringan nekrotik telah mencair dalam waktu sekitar 6
bulan, meninggalkan defek kistik permanen yang berisi cairan di
daerah frontalis lateral kanan.
berlawanan dengan infark; kelainan lapang pandang;
dan, pada kasus infark yang mengenai hemisferium
serebri dominan, kelainan bicara (afasia). Oklusi nrteri
ksrotis internn, biasanya akibat trombosis, iebih jarang
ditemukan daripada oklusi arteri serebri mcdia. Oklusi
arteri karotis interna dapat mcnyebabkan infark masif
hemisferium serebri ipsilateral, disertai oleh kebutaan
monokr.rlar akibat hilangnya aliran darah ke arteri
oftalmika. Namun, LlmLlmnya terdapat anastomosis
arteri, terutama di dasar otak (sirkulus Willis) yang
terus memasok darah ke teritorial karotis intema setelah
okl-rsi segmen proksimal pembuluh ini. Oleh karena
itu, defisit yang terjadi sering lebih kecil daripada yang
diperkirakan. Cabang-cabang sistem -ocrtebroltnsil sr
juga dipengaruhi oleh aterosklerosis sehingga ber-
potensi menjadi tempat trombosis serta sumber embo-
lus ateromatosa. Arteri basilaris sangat rawan ter-
hadap sumbatan trombotik. Oklusi pembuluh di
sirkulasi posterior ini dapat menimbulkan lesi yang
berkisar dari infark besar yang cepat mematikan karena
melibatkan batang otak hingga infark kecil yang secara
klinis asimtomatik.
Perdarahan lntrakranial
Perdarahan dapat terladi di mana saja di dalam SSP.
Pada beberapa kasus, terjadi perdarahan parenkim
pada cedera iskemik primer (infark), terutama jika
terjadi reperfusi signifikan jaringan nekrotik, pada
pasien yang mendapat ternpi nntikongulnn, atar-r pada
pasien dengan infark yang disebabkan oleh oklirsi
aenl.Petdarahan primer di dalam ruar-rg epidural atau
subdural biasanya berkaitan dengan tranma dan akan
dibicarakan kemudian dengan gangguan traumatik
1ain. Sebaliknya, perdarahan prirner di dalam parenkim
otak dan rnang subaraknoid, sering merupakan mani-
festasi penyakit serebrovaskular, meskipun trauma
juga dapat menyef zlrLut-, perdarahan di Lempat ini.
PERDARAHAN PARENKIM OTAK
PRI M ER
Perdarahan intraparenkim spontan (nontraumatik)
paling sering teqadi pada usia pertengahan dan lanjnt,
dengan insidensi puncak pada usia sekitar 60 tahun.
Sebagian besar disebabkan oleh ruptur sebuah pem-
buluh intraparenkim kecil. Pt:ntlebnb mefidnsar ylng
pnling sering menyebnbkan perdnrnhan pnrenkim otnk
primer sdninhhipertensi, vang menyebabkan iebih ciari
50% kasus perdarahan yang secara klinis bermakna.
Sebaiiknya, perdarahan otak merupakan penyebab
sekitar 15% kematian pada pasien dengan hipertensi
kronis. Hipertensi menyebabkan sejumlah keiainan di
dinding pembuluh darah, termasuk percepatan atero-
sklerosis di arteri besar; arteriolosklerosis hialin di pem-
buluh yang lebih kecil; dan, pada kasus yang parah,
kelainan proliferatif dan nekrosis arteriol. Dinding
arteriol yang mengalami perubahan hialin tampaknya
 BAB 23 SISTEM SARAF T 911

Iebih lemah daripada pembuluh normal sehingga lebih

rentan mengalami rup tur.
Pada beberapa kasus, hipertensi kronis dilaporkan
berkaitan dengan terbentuknya aneurisma di arteri
kecil yang disebut mikroaneurisma Chnrcot-Botrchord.
Mikroaneurisma Charcot-Bouchard, berbeda dengan
aneurisma sakular yang terjadi di pembuluh intra-
krarfial yang besar, terbentuk di pembuluh yang
diametemya kurang dari 300 pm, terutama di dalam
ganglia basal. Meskipun frekuensinya tidak diketahui,
aneurisme Charcot-Bouchard diperkirakan berperan
sebagai sumber perdarahan pada beberapa kasus
perdarahan otak hipertensif .

Selain hipertensi, fnktor loknl dan sistemik lttin

dapat menyebabkan atau ikttt berperan menimbulkan Gambar 23-6
perdarahan nontrsumatik, mencaknp gangguan ko-
agulasi sistemik, bedah jantung terbuka, neoplasma, Perdarahan intraserebrum akut. Sebuah hematom segar telah
merusak dan memperbesar hemisferium serebri kiri sehingga
endapan amiloid (angiopati amiloid serebrum), vasku-
struktur di garis tengah bergeser ke kanan. Hipertensi takterkontrol
litis, aneurisma sakular, dan malformasi pembuluh
merupakan penyebab penting pada lesi katastrofik ini.
darah. Malformasi vaskular dan aneurisma sakular
dibahas kemudian di bagian ini.

tanda lokalisasi, tetapi tanda-tanda ini sering sulit

MORFOLOGI
Perdarahan parenkim paling sering terjadi di ganglia
basal, terutama di regio putamen dan kapsula eksterna,'
diikutl oleh talamus, substansia grisea serebrum, pons,
dan serebelum. Perdarahan multipel ditemukan pada
sebagian kecil kasus. Pada perdarahan masif, tempat
asal hematom mungkin mustahil diketahui secara pasti.
Secara eksternal, otak mengalami distorsi asimetris
akibat efek massa yang ditimbulkan oleh hematom dan
edema terkait. Berbagai pola herniasi, seperti telah
dijelaskan, hampir selalu ada. Pada permukaan
potongan, perdarahan intraparenkim primer mem-
bentuk hematom yang batasnya cukup tegas dan
mungkin membelah parenkim untuk meluas ke dalam
ventrikel dan/atau ruang subaraknoid (Gbr.23-6). Sering
terdapat perlunakan neuropil di dekatnya, meskipun
berbeda dengan infark yang disertai perdarahan
sekunder, tidak ditemukan daerah nekrosis yang luas.
Perdarahan besar yang terjadi di atas tentorium
serebelum biasanya menyebabkan herniasi tonsil
serebelum dan batang otak, disertai perdarahan batang
otak sekunder (Duret). Pada pasien yang bertahan hidup
setelq-h perdarahan akut, hematom akan terserap
seirin$ dengan waktu dan akhirnya meninggalkan suatu
rongga berisi cairan yang dilapisi oleh neuropil gliotik
dan makrofag penuh-hemosiderin.
Gambaran Klinis. Onset perdarahan parenkim
otak primer hampir selalu mendadak dan disertai oieh
tanda-tanda peningkatan tekanan intrakranial,
termasuk nyeri kepala hebat, muntah, dan penurunan
kesadaran yang cepat. Mungkin ditemukan tanda-
dideteksi jika terjadi peningkatan hebat tekanan
intrakranial dan koma. Semakin parahnya efek massa
diisyaratkan oleh tanda penekanan batang otak yaitu
koma dalam; pernapasan iregular disertai episode ap-
nea (respirasi Cheyne-Stokes); pupil yangmelebar dan
tidak responsif; serta spastisitas.
PERDARAHAN SU BARAKNOID
DAN ANEURISMA SAKULAR
Ruang subaraknoid juga dapat menjadi tempat per-
darahan intrakrani al nontrauma tik. P eny eb ab ter s er in g
perdarahan subnrqknoid spontan (nontrnumatik)
adnlnh rupturnyn suntu nneurismn snkulnr. Aneurisma
sakular (berry nneurysm) terdapat pada sekitar 1%
populasi Llmum. Insidensinya lebih tinggi pada pasien
dengan penyakit tertentu, termasuk penyakit ginjal
polikistik, displasia fibromuskulus, koarktasio aorta,
dan malformasi arteriovena otak. Aneurisma ini harus
dibedakan dengan dilatasi fusiformis pembuluh
intrakranial yang mllngkin ditemukan pada atero-
sklerosis, dari aneurisma infeksius ("mikotik"), dan dari
aneurisma disekans yang juga dapat ditemukan dalam
kompartemen intrakraniai. Sebagian besar aneurisma
sakular (80%) terbentuk di percabangan arteri di
teritorial arteri karotis interna. Tempat yang umum
adalah cabang arteri serebri media, cabang intrakranial
arteri karotis intema, dan taut antara arteri komunikans
anterior dan serebri anterior (Gbr.23-7). Lima belas
hingga 20 persen aneurisma sakular terbenluk di dalam
sirkulasi posterior (vertebrobasilar). Meskipun selama
ini dianggap sebagai akibat dari defek kongenital di
tunika media arteri pada titik-iitik percabangan,
912 J BAB 23 SISTEM SARAF

f-\ lokasinya, ruptur dapat menyebabkan perdarahan ke

serebri 5-l i dalam ruang subaraknoid dan, pada banyak kasus, ke
anterior
\ -'5 dalam parenkim otak di sekitarnya. lnfark parenkim
.\" otak juga dapat terjadi pada kasus perdarahan
;f
:" rt
.j subaraknoid, mungkin akibat spasme arteri, suatu
fenomena yang dapat dibuktikan secara radiografis
f*-=jr i pada hampir 40% kasus.
Arteri '1 i. :
karotis *--,f ;i
interna ili :-{t
i: 34Yo

'+1 Gambaran Klinis. Perdarahan subaraknoid akibat

Arleri
komunikans
posterior
i1
i -ts Arteri basilaris
ii
.:#
'-83'
Gambar 23-7
Tempat aneurisma sakular dan frekuensi relatifnya. Pada seorang
pasien, dapat ditemukan lebih dari satu aneurisma.
aneurisma sakular jarang ditemukan pada bayi dan
anak. Aneurisma ini didr-rga mencerminkan suatu lesi
degeneratif didapat, mungkin berkaitan dengan cedera
mekanis (hemodinamik) kronis terhadap dinding
pembuluh darah. Aneurisma sakular membesar seiring
dengan waktu dan berisiko pecah jika telah mencapai
diameter 6 hingga 10 mm. Yang menarik, pada
aneurisma dengan garis tengah lebih dari 25 mm, yang
kadang-kadang disebut "aneurisma taksasa",
kemungkinan ruptur berkurang dan gejala yang
berkaitan dengan efek massanya menjadi lebih
menonjol.
MORFOLOGI
Aneurisma sakular asimtomatik biasanya berukuran
kecll dengan diameter kurang dari 3 mm. Aneurisma ini
tampak sebagai tonjolan bulat di d!nding ar-teri, biasanlra
di titik percabangan (Gbr. 23-8). Aneurisma multipel
terdapat pada hampir 30% pasien. Dinding aneurisma
sakular terdiri atas jaringan padat kaya-kolagen yang
berasal dari tunika intima dan adventisia pembuluh asal.
Tunika media biasanya berakhir mendadak di leher
aneurisma. Lumen aneurisma mungkin mengandung
trombus. Aneurisma dapat menekan struktur di dekatnya
dan menimbulkan gejala yang berkaitan dengan efek
massa lokal. Ruptur aneurisma sakular biasanya terjadi
di fundus yang berdinding tipis. Bergantung pada
ruptur suatu aneurisma sakular lebih jarang terjadi
dibandingkan dengan perdarahan serebrum primer.
Perempuan sedikit lebih sering terkena daripada laki-
laki, dengan sebagian besar kasus terjadi sebelum usia
50 tahun. Seperti pada kasus perdarahan intra-
parenkim primer, perCarahan subaraknoid memiliki
cnset mendadak dan diseriai oleh nyeri kepala hebat,
mr.rntah, dan kehilangan kesadaran. Biasanya tidak
terdapat riwa-yat faktor pemicu yang jelas. Biasanya
terdapat tanda-tancia rangsang meningen, termasuk
kaku kuduk, dan CSSjelas berdarah. Sekitar 50% pasien
dengan perdarahan subaraknoid akibat ruptur aneu-
risma sakular meninggal dalam beberapa hari setelah
timbulnya gejala. Penyulit akr-rt lain adalah infark
serebrum, biasanya timbul dalam 4 hingga t hari
setelah onset gejala, hidrosefah"ts akut, dan herniasi.
Hidrosefalus kronis dapat terjadi pada pasien yang
selamat dari serangan akut, akibat organisasi darah di
granulasi araknoid dan/atar-r leptomeningen yang
menyebabkan hambatan aliran CSS.
MALFORMASI VASKULAR
Malformasi vaskular merupakan penyebab penting
lain perdarahan intrakranial. Sebagian besar kasus
terjadi karena kelainan dalam angiogenesis di otak
yang sedang berkembang; kelainan tersebut berkisar
dari lesi kecil yang secara tidak sengaja ditemukan saat
autopsi hingga lesi besar yang menyebabkan berbagai
defisit neurologik lokal dan perdarahan intrakranial
yang parah. Diketahui terdapat empat tipe utama:
malformasi arteriovena, telangiektasis kapiler, angioma
vena, dan angioma kavernosa.
MORFOLOGI
Malformasi arteriovena merupakan kelainan pembuluh
darah kongenital yang tersering di otak dan merupakan
tipe yang kemungkinan besar berkaitan dengan
perdarahan yang secara klinis signifikan. Kelainan ini
paling sering terjadi di hemisferium serebri dan sering
diperdarahi oleh cabang-cabang arteri serebri media.
Secara makroskopis, malformasi arteriovena tampak
sebagai kumpulan pembuluh yang berkelok-kelok, yang

Gambar 23-8
Gambaran makroskopik aneurisma sakular masif yang terbentuk
pada taut aderi verlebralis dan basilaris. Pembuluh-pembuluh telah
dipisahkan dari otak. Beberapa klip bedah, yang tampak pada foto
ini, diletakkan di tempat aneurisma sebelum pasien meninggal
sebagai upaya untuk mencegah perdarahan lebih lanjut.
paling jelas terlihat selagi masih dipenuhi oleh darah
(Gbr. 23-9). Gambaran mikroskopiknya berupa
pembuluh dengan kaliber beragam, tersusun acak, dan
mencakup arteri, vena, serta bentuk transisi yang tidak
jelas termasuk vena atau arteri. Pembuluh darah ini
dipisahkan oleh parenkim otak. Perubahan sekunder,
termasuk perdarahan baru dan lama, kalsifikasi, dan
gliosis reaktif, hampir selalu terjadi. Manifestasi klinis
tersering pada malformasi arteriovena adalah perdarah-
an spontan, yang biasanya terjadi setelah dekade
Gambar 23-9
Malformasi arteriovena. lni merupakan bentuk paling berbahaya
dari malformasi vaskular di otak karena dapat menyebabkan
perdarahan masif.
BAB 23 SISTEM SARAF T 913
pertama kehidupan. Aneurisma sakular pernah ditemu-
kan pada hampir 10% orang dengan malformasi arterio-
vena, biasanya di dekat malformasi pembuluh darah
tersebut.
Di antara tipe lain malformasi vaskular, nngiomn
kaaernosn merupakan penyebab penting lain perdarah-
an intrakranial spontan dan kejang. Angioma ini terdiri
atas saluran vena berdinding tebal, melebar, dan
dipisah-pisahkan oleh stroma fibrosa padat tanpa
parenkim otak. Seperti malformasi arteriovena, kelain-
an ini dapat mengalami perdarahan spontan.
Telongiektasis knpiler merupakan lesi pungtata kecil
yang paling sering ditemukan di pons dan substansia
alba serebrum. Saluran kapiler halus ini, yang biasanya
ditemukan secara tidak sengaja saat autopsi, kadang-
kadang mengalami kebocoran. Angioma uenn paling
sering terbentuk di meningen dan medula spinalis, dan
tampak sebagai dilatasi vena berdinding tipis. Lesi ini
biasanya tidak menimbulkan gejala.
TRAUMA SISTEM SARAF
PUSAT
Cedera traumatik masih menjadi penyebab utama
kematian dan cacat jangka-panjang di masyarakat
Barat, dengan cedera traumatik pada kepala menyebab-
kan lebih dari seperempat kematian akibat kecelakaan.
Pada mereka yang selamat dari cedera kepala, sampai
20% menderita cacat jangka-panjang yang berat, dan
hampir 5% kasus menyebabkan keadaan vegetatif
permanen. Sebagian besar cedera kepala yang fatal
atau menyebabkan cacat disebabkan oleh traumn
tumptil yang berkaitan dengan kecelakaan lalu lintas,
jatuh, dan serangan kriminal (termasuk penganiayaan
anak), dengan subset penyebab penting lainnya adalah
penetrating missile wounds (luka tembak). Faktor yang
meningkatkan risiko trauma kepala adalah penyalah-
gunaan alkohol, riwayat cedera kepala, retardasi men-
tal, dan gangguan kejang. Cedera traumatik ke kepala
akibat gaya tumpul menyebabkan terjadin/a tiga
kelompok kelainan penting: (1)hematom epidural, (2)
hematom subdural, dan (3) cedera parenkim. Kombrnasi
berbagai pola sering ditemukan.
Hematom Epidural
Hematom epidural paling sering disebabkan oieh
ruptur sebunh arteri meningen, biasanya berkaitan
dengan fraktur tengkorak (Gbr. 23-10). Tempat tersering
robeknya arteri ini adalah cabang arteri meningea me-
dia selagi pembuluh ini berjalan antara dura mater dan
pars skuamosis ossis temporalis. Arteri ini melekat erat
ke periosteum tuiang temporalis sehinggamudah robek
 914 T BAB 23 SISTEM SARAF

jika terjadi fraktur di tempat ini. Hematom epidural efek massa substansial. Hematom ini secara tradisional
menekan dura di bawahnya dan menggepengkan diklasifikasikan sebagai akut aLau kronis, masing_
puncak girus otak di bawahnya. Jika tldak se-gera masing bergantLrng pada apakah isi hematom teru tama
dikeluarkan, hematom ini dapat menyebabkan heriiasi terdiri atas bekuan darah atau bekuan darah yang
unkus-girus dan tonsil serebehrm; penekanan batang sudah mencair.
otak; dan kematian. Sejumtnh pnsiin rlengan ltemntoi Hemntom stLbdurnl sktLt biasanya berkaitan
epidural mengalami "interattl lttsid,, ,igrro setelah dengan riwayat trauma yang jelas. Hematom ini
9elery,
diikuti oleh pentLrunan progresi] kesad"nran. mungkin unilateral atau, terutama pada bayi, bilateral
|aeikipun-paling tidak sebagian perburukan tipe
lambat ini diperkirakan berkaitan dengan pembesaran
dan sering disertai oleh iesi traumatik lain. Hematom
subdural akut mengandung bekuan darah, paling
progresif hematom, pada sebagian kasus pembengkak_ sering di regio frontoparietal. Berbeda dengan men_
an parenkim otak yang terletak di bawah hemato.r,yt gu
datarnya konveksitas yang ditemukan pada hematom
berperan. Karena pada sebagian besar kasus perdaral_
epidural, kontur girus biasanya tidik mengalami
annya berasal dari arteri pada sebagian beiar kaslrs, perubahan pada kasus hematom slrbdural akut, karena
hematom epidural kranial cepat membesar sehingga tekanan dari hematom tersebar secara cnkup merata di
intervensi bedah perlu segera dilakr_rkan. dalam sulkus dan di atas celah-celah girLrJ. Mungkin
terjadi pembengkakan serebrnm di sisi hematom, yang
Hematom Subdural ikutberperanmenambah efek massa dari hematom serta
memperburuk keadaan klinis. Seiring dengan mem,
Hematom subdr,rral adalah kumpulan darah antara besarnya hematom, hemisferium serebri kontralateral
permukaan dalam dura mater dan araknoid mater. dapat tertekan ke tabula intema tengkorak dan mungkin
Pada sebagian besar kasus, hematom ini disebabkan terjadi berbagai bentuk herniasi. Karena darah pada
oleh kerusakan aena penghtrbtmg (brirtging ueins) yang hematom subdurai biasanya berasal dari vena, onset
berjalan dari permukaan otak ke sinuidura (lihat Gbrl gejaia sedikit lebih lambat daripada hematom epidu_
23-10). Setiap keadaan yang berkaitan dengan pembah_ ral Seiring dengan waktu, hematom nonfatal yang
an mendadak dalam kecepatan kepala (mlsal, cedera tidak diobati secara bertahap mengalami pencair.an
whiplash [lecut]; pukulan ke kepali; dan, pada kasus dan dibatasi dari otak di bawahnya oleh suatu
bayi, menggoyang-goyangkan kepala dengan keras) "neomembran" reaktif untuk menjadihematom snb_
menyebabkan robeknya z,eia penghtiung ysng dural kronis.
fa-pat
halus ini sewaktu vena tersebut menembus dura mater Pada hemntom subdttrnl lcronis, riwayat trauma
di atasnya. Hal ini menyebabkan perdarahan ke dalam umlrmnya tidak terialu jelas dibandingkan dengan
ruang subdural. Hematom subdural paling sering hematom subdural akut. Hematorn ini serlng berkaitan
terjadi di atas konveksitas serebrnm danbervariasi dari de1S1n atrofi otak, yang pada akhirnya meriingkatkan
perdarahan kecil hingga lesi masif yang menimbulkan mobilitas otak di dalam kubah tengkorak s"hi,-,ggu
vena penghubung menjadi semakin mudah robek. Oleh
karena itu, episode tralrmatik yang menyebabkan
hematom subdural mungkin sedemlkian ii,-., go,-l,,,yn
sehing-ga tidak diperhatikan. Hematorn ini sering biia-
teral. Hematom subdural kronis terdiri atas daraliyang
Sinus sagittalis superior
mencair atau cairan kekuningan yang terpisah dari
permukaan dalam dura mater dan otak di bawahnya
Frakturtengkorak Dum (masih nelekat ke tengkorak)
\ oleh "neomembran"' yang terdiri atas jaringan grar-rulasi
Arteri \
menrngea \
Membran dalam dan koiagen matur yang berasal dari dr-rra mater.
media \ Membran Pembuluh darah di dalam neomembran sangat permea-
luar bel karena lapisan endotelnya tidak berkembang
Darah ; Darah sempurna sehingga terjadi penimbr-rnan progresil
urtTi vena
,if cairan dan perdarahan rekuren di dalam hemitom.
,!1, Gejaia klinis mencakup perubahan status mental,
J kadang-kadang disertai oleh defisit neurologik fokal.
Karena sifat defisit yang berkembang secara perlahan,
hematom subdural kronis dapat dikacaLrkan dengan
A. Hematom epidura B. Hematom subdura
demensia yang disebabkan oleh gangguan neurode"ge-
Gambar 23-10 T
neratif, seperti penyakit Alzheimer. pemeriksain
pencitraan yang sesuai terhadap kepala (misal, com,
Hematom epidural dan subdural. Hematom epidural (A)disebabkan puted tomogrnplry [CTl atau mngnetic resonnnce im_
oleh robeknya aderi meningea media sewaktu pembuluh ini berjalan cglng [MRI] sangat bermanfaat untuk menyingkirkan
melalui ruang epidural. Hematom subdural (B) terjadi akibat kemungkinan hematom subdural pada pasi& yang
robeknya vena "penghubung" (bridging veins) antara otak dan kelainan neurologiknya berkembang lambat.
sinus dura.

Cedera Parenkim Traumatik
Cedera traumatik pada parenkim otak terdiri atas
komosio, kontusio dan laserasi, cedera akson difus,
perdarahan intraserebral traumatik, dan pembengkak-
an otak generalisaLa
Kata ko m o s i o merujuk p ad a pent-rrunan kes ad aran
dan paralisis luas yang transien, kadang-kadang
disertai oleh kejang, diikuti oleh pemulihan dalam
waktu beberapa jam hingga hari. Pasien pulih tanpa
sekuele, kecuali hilangnya ingatan tentang kejadian di
seputar cedera. Komosio mungkin menyebabkan
kelainan morfologik minimal; cedera transien pada re'
ticulnr nctianting system (RAS) di otak diperkirakan
berperan menyebabkan kehilangan kesadaran sesaat
pada kasus ini. Namnn, banyak kasus komosio yang
secara klinis ringan mungkin berkaitan dengan cedera
akson ringan. Pada kasus yang parah, mungkin terjadi
cedera akson difus yang lebih nyata.
Ceders nlcson difus mempakan penyebab sebagian
besar kasus demensia pascatrauma dan, bersama
dengan cedera hipoksik-iskemik, menjadi penyebab
sebagian besar kasus keadaan vegetatif persisten. Lesi
pada cedera akson difus terjadi akibat gaya deselerasi
dan/atau akselerasi mendadak yang cukup besar
untuk meregangkan atarl, pada kasus yang berat,
merobek prosesus sel saraf di dalam sr-rbstansia alba
serebrum. Secara makroskopis, cedera akson difus
mungkin hanya menimbulkan sedikit perubahan; pada
kasus yang parah, terdapat daerah perdarahan, ter-
sering di korpus kalosum dan bagian dorsal batang
otak (Gbr. 23-17A). Diagnosis didasarkan pada pem'
buktim ndnnyn pembengkak(In al$orL khns di dalam
substansia alba, yang kadang-kadang disebut sebagai
sferoid nkson (Gbr.23-778), yang terbentr"rk di tempat
Gambar 23-11
Cedera akson difus. A. Foto makroskopik yang memperlihatkan lesi perdarahan khas didalam korpus kalosum. B. Fotomikrograf sferoid
akson, yang dilabel dengan antibodi terhadap protein prekursor amiloid. Prosesus akson yang membengkak berwarna merah pada
sediaan ini. (A, Sumbangan Walter Kemp, MD, Deparlment of Pathology, University of Texas Southwestern MedicalSchool, Dallas.)
BAB 23 SISTEM SARAF I 915
rusaknya akson akibat peregangan. Meskipun kelainan
ini mudah terlewatkan pada sediaan yang diwarnai
oleh H & E, pewarnaan imunohistokimia nntttk sltattt
proteir-r yang dikenal sebagai protein prekrtrsor amiloid
(PPA; dibahas lebih rinci pada penyakit Alzheimer)
mempermudah identifikasi pembengkakan akson
tersebut, bahkan sedini 2 jam setelah cedera.
I(onttLsio adalah perdarahan di parenkim otak
superfisial akibat trauma tumpul. Kelainan ini dapat
terjadi di bagian mana saja tempat otak berkontak
dengan tengkorak atar-r refleksi dura yang kaku, tetapi
paling sering terjadi di kutub frontalis, permukaan orbi-
tal lobus frontalis, kutub temporalis, kutub oksipitalis,
dan serebelum posterior. Tengkorak di atasnya
mungkin mengalami fraktltr, tetapi umrrmnya r-rLuh. Tika
suatu gaya tumpul mengenai kepala yang tidak
bergerak, terutama dengan benda yang cr"rkup kecil
(misal, palu), kontusio paling menonjol di bagian ot;rk
yang terietak tepat di bawah titik tumbukan, sttattt
konfigtrrasi yang disebnt sebag;ri aoLLp cotttrtsion.
Sebaliknya, jika kepala bertr.rmbttkan dengal permr-rka-
an keras yang lebih lebar, seperti kasr,rs jatr-rh mem-
bentur lantai, kontusio permukaan cenderung ter-
bentuk di daerah otak yang terletak menjauhi titik
tr-rmbr-tkan. Jatuh yang menyebabkan daerah oksipital
kepala membentttr lantari, sebagai contoh, sering n-re-
nyebabkan kontusio di kutub frontalis dau temporalis.
Pola cedera ini disebut sebagai contrecoup contttsiorr.
Secara morfologis, mr-rstahil dibedakan antara lesi coirp
dan cotmtrecotLp tanpa informasi mengenai hal yang
berkai tan dengan cederanya.
Kontusio serebri, terutama jika diseriai oleh robek-
nya lapisan-lapisan superfisial otak (laserasi), mertlpa-
kan penyebab penting perdarahan subaraknoid
tranmatik. Pada fase akut, kontnsio tampak sebagai lesi
4"w
l.ffi
&
e "-wql..t -
'.q,:8
.,',,...':.
 916 r BAB 23 STSTEM SAFAF
Gambar 23-12
Kontusio serebrum. Kutub temporal mengalami perubahan
warna
akibat daerah perdarahan. Lesi semacam ini mencerminkan ,,mema/,
di permukaan otak akibat kontak hebat antara parenkim otak yang
halus dan permukaan dalam tengkorak yang keras"
hemoragik yang mengenai substansia grisea super_
l,::"1d* kadang-kadang, substansia atbi di dekatnya
(Cbr.23-1,2). Secara mikroskopis, parenkim otak di
dalam kontusio mengalami perdarahan, fragmentasi,
dan nekrosis. Berbeda dengan infark, yang jtiga dapat
menyebabkan perdarahan superfisial di iuLstansia
grisea, pada kontusio lapisan molekular subpial juga
rrsak. Lesi yang menyembuh tampak sebagai aalrin
::k"ig padat di permukaan otak-. Biasanl)a tampak
diskolorasi cokelat emas akibat pengendapan hemo_
siderin. Kontusio lama sering- *"rl1uai -penyebab
aktivitas kejang fokal.
Perdorahan intraserebral troumntik biasanya
multipel dan paling sering terjadi di lobus frontaiis,
lobus temporalis, dan substansia grisea dalam.
Perdarahan ini dapat terjadi pada kontusio, serta jauh
di dalam otak. Pada banyak kasus perdarahan yang
jauh di dalam otak, perdarahan ini diiertai oleh tandal
tanda cedera akson difus. Kadang-kadang, perdarahan
parenkim traumatik dapat terjadi tanpa bukti trauma
yang jelas. Dalam hal ini, perdarahan ini sulit
dibedakan dengan perdarahan intrakranial spontan.
Pembengkakon otak dapat terjadi sebagii suatu
ma.nifestasi tersendiri cedera traumatik atau dapat
terbentuk bersama dengan lesi traumatik lain.
Pembengkakan ini dapat bersifat lokal, seperti pada
kasus edema yang berkaitan dengan koniusio atau
hematom subdural di dekatnya, atau generalisata.
Pembengkakan otak difus paiing sering terjadi pada
anak dan remaja dan mungkin mengikuli stiatu inter-
val lusid segera setelah trauma. Baik kongesti otak
(yaitu pembengkakan pembuluh intrapirenkim)
maupun edema, mr-ingkin berperan penting dalam pem_
bentukannya.
MALFORIVIASI KONGEN ITAL
D,AN CEDERA OTAK PERINATAI.-
Malformasi kongenital mayor terjadi pada sekitar
37o neonatus. Dari berbagai maiformaii tersebut,
malformasi SSP membentuk sekitar sepertiganya dan
merupakan penyebab penting mortalitas bayi dan
disabilitas jangka-panj an g. pembentukan SSp mamalia
merupakan suatu proses rumit yang mltngkin Ler_
ganggr"r oleh sejr-rmlah faktor, terrnasuk kelainan genetik
intrinsik, faktor eksogen seperti toksin dan infeksi, serLa
berbagai kombinasi keduanya. Sebagian malformasi
kini telah dibuktikan berkaitan dengan kelainan
kromosom dan,/atau genetik tertenLn, sementara yang
lain dilaporkan berkaitan dengan faktor lingkungai
tertentu. Namun, pada sebagian besar kasus mal_
formasi SSP, penyebab tidak diketahui.
Saat terjadinya gangguan berperan penting dalam
-
efeknya pada sistem saraf yang sedang berkembang.
Seperti sistem lain, SSP yang sedang berkembang pi-
ling rentan terhadap teratogenesis selama tahap iwal
embriogenesis. Malformasi kongenital tersering pada
sistem saraf, antara lain defek neurnl /uLre, rnalformasi
yang berkaitan dengan hidrosefalus, dan kelainan otak
depan primer. Kelompok lain penyakit, yang disebr_rt
sebagai sindrom neurokutanens, juga berkaitan dengan
beragam kelainan di sistem saraf" Sindrom tersebnt
dicantumkan pada Tabet 23-1 dan kemudian dibahas
secara singkat.
Selain malformasi primer, cedera perinatal juga
berperan menimbulkan kelainan SSp pada p".ioJ"
neonatrls. Banyak perubahan, seperti perdarahan dan
infark, jelas merr.rpakan kelainan yang didapat dan
secara tradisional dibedakan dengan malformasi
kongenital. Namun, seperti akan dibahas, bany;rk
kelainan " didapat" (yang disebut jr-rga sebaga i disrup-
tion dan deformasi) dan kelainan yang dianggap se-
. bagai kelainan perkembangan,,intrinsik,, (malformasi
sejati) sering sangat sulit dibedakan, terutama jika
proses destruktif terjadi sebelum otak (yang sedang
berkembang) mampu melakukan r"rpor-r, p"*dangai
dan perbaikan yang efektif.
Defek Neural Tube
Otak dan medula spinalis berasal ciari elemen
ektoderm yang berdiferensiasi dan berproliferasi untr_rk
membentnk neurnl tube. PenutLlparr neLtral ttLbe
berawal pada sekitar hari ke-22 gestasi dan tuntas
antara hari ke-26 hingga ke-28. Gangguan yang
berkaitan dengan keiainan penutupan neurnl ttrbe
adalah sebagian dari malformasi SSp yang paling
sering terjadi. Penyimpangan perkembangan ini, yang
secara luas disebr-rt sebagai defek netLrnl ttLbe atatr
dysraphic state, dapat mengenai oLak atau medula spi-
nalis, atau keduanya. Contohnya adalah anensefah,rs,
meningokel dan ensefalokei kranir-rm, dan berbagai
bentuk spina bifida.
 BAB 23 SISTEM SARAF 917
'
Tabel23-1. SINDROMNEUROKUTANEUS

Sindrom Tempat Kelainan Produk Gen yang Gambaran

(Frekuensi) Genetik Terkena (dan Fungsinya
Jika Diketahui)
Neurofibromatosis Kromosom 17 (17q11.2) N e u rofi b ro m i n (aktivitas Neurofibroma, schwannoma, neo-
tipe I (1:3000) menekan tumor) plasma maligna saraf perifer, mening-
ioma, glioma, lesi hiperpigmentasi di
kulit (bercak cafe-au-lait), nodul
berpigmen di iris (nodul Lisch)
Neurofibromatosis Kromosom 22(22q12) Merlin (protein terkait-sitoskeleton ; Schwannoma n. Vlll (sering bilateral),
tipe ll ('1:40.000) mungkin berperan dalam pem- meningioma (sering multipel), neuro-
bentukan sinyal intrasel) fibroma spinal; kekeruhan lensa
posterior
Sklerosis tuberosa Kromosom 9 (9q34) atau ISCT di kromosom 9q34 mengkode Malformasi kofteks serebrum, tumor
(1:5000 hingga 16 (16p13.3) hamartin, dan ISC2di kro- subependima, kejang, retardasi
1 :1 0.000) mosom 16p13.3 mengkode tuberin. mental, rabdomioma jantung,
Keduanya mengendalikan siklus angiomiolipoma ginjal
sel dan memiliki aktivitas menekan
tumor
Penyakit von Hippel- Kromosom 3 (3p25-26) Protein VHL (mungkin ikut serta Hemangioblastoma serebelum, angioma
Lindau (1:36.000) dalam pengendalian transkripsi) retina, karsinoma sel ginjal, feokro-
mositoma, kista visera, tumor
epididimis
Penyakit Sturge-Weber Sporadik, defektidak Tidak diketahui Angioma kulitdalam distrlbusi n. Vll,
(1:10.000) diketahui angiomatosis meningen, kalsifi kasi
serebrum, kejang, retardasi mental

Anensefaltts, dengan atau tanpa kelainan tulang

belakang, adalah bentuk defek neural tube yang pa- mungkin terdapat kelainan di korpus vertebra atau
ling parah dan merupakan malformasi SSP tersering medula spinalis. Organ lain, termasuk paru dan kelenjar
adrenal, mengalami hipoplasia.
yang diidentifikasi pada janin manusia. Kejadian
anensefalus sekitar 1 dalam 500 kelahiran dan ditemu-
kan di selurllh dunia, meskipun dengan variasi
frekuensi regionai. Seperti pada semua defek newnl
ttrbe,malformasr ini lebih sering terjadi pada kelompok
sosioekonomi lemah dan pada bayi dari perempuan
yang lrsianya lebih dari 40 tahun. Penelitian epidemio-
logik memperlihatkan keterkaitan yang cukup me-
yakinkan antara defisiensi folat dalam makanan dan
peningkatan risiko anensefalus. Atas alasan yang
belum jelas, janin perempuan lebih sering terkena
daripada janin laki-laki.

MORFOLOGI
Kubah kranium pada janin anensefalus mengalami
hipoplasia atau tidak ada, dan tulang di dasar tengkorak
menebal. Orbita dangkal, sehingga mata menonjol dan
menimbulkan penampakan wajah "seperti kodoK' (Gbi-.
23-13). Neurohipofisis tidak ditemukan, dan hipofisis
anterior lebih kecil daripada normal, mencerminkan
tidak adanya hormon trofik dari hipotalamus. Jgga
Gambar 23-13
Anensefalus, def ek neural tube kranial tersering dan paling parah.
Tulang-tulang orbita memiliki ukuran hampir normal, meskipun tidak
terdapat otak dan tulang-tulang kranium sehingga tercipta
penampakan wajah seperti kodok.
 918 I BAB 23 SISTEM SARAF
Gambaran Klinis. Anensefalus tidak memungkin-
kan kehidupan di luar uterus, dan sebagian besar janin
meninggal dalam beberapa menit sampai jam setelah
lahir. Diagnosis anensefalus dapat diiegakkan pada
masa pranatal. Hidramnion sering terjadi pada gestasi
anensefalik, serta konsentrasi a-fetoprotein dan asetil-
kolinesterase meningkat dalam cairan amnion. Ultra-
sonografi dapat mendeteksi adanya anensefalus pada
akhir trimester pertama.
Ensefalokel dan meningokel krnnium, yang men-
cerminkan defek neurnl tube yang lebih ringan,
mungkin terjadi lebih belakangan selama geJtasi
daripada anensefalus. Ensefalokel merupakan yang
tersering di antara keduanya dan ditandai dengan
menonjolnya meningen dan parenkim otak dalam
jumlah bervariasi melalui suatn defek di tulang
kranium. Hal ini paling sering terladi di regio oksipital
meskipun semua bagian tengkorak dapat terkena.
Ensefalokel anterior terutama banyak terjadi di Asia
Tenggara. Meningokei kranium jarang teqadi dan di-
bedakan dengan ensefalokel oleh hanya adanya
meningen dan CSS di jaringan yang mengalami
herniasi.
Defek neural tube spinnlis (spinn bifida) dapat
terjadi di semua tingkatan tetapi paling sering di regio
lumbosakrai. Pada semua kasus, teqadi hipoplasia aiau
kehilangan satu atan lebih arkus vertebra, dengan
berbagai kelainan meningen dan/atau medula spina-
lis di bawahnya. Dua varian tersering adalah meningo-
mielokel dan spina bifida okulta.
Meningomielokel, atatt mielomeningokel, ditandai
dengan hemiasi meningen spinal dan medula spina-
lis melalui suatu defek di vertebra posterior (Gbr.23-
14) untuk membentuk suatu kantong mirip kista (spina
bifida sistika). Meningen mungkin terpajan lingkungan
luar atau tertutnp oleh kulit. Meningomielokel sering
berkaitan dengan hidrosefalus dan malfonnasi Arnold-
Chiari (lihat selanjutnya). Medula biasanya abnormal
pada malformasi ini, dan manifestasi utama defek ini,
seperti dapat diperkirakan, adalah infeksi, paralisis
ekstremitas bawah, dan gangguan pengendalian
kandung kemih dan buang air besar. Katameningokel
menandakan jenis defek spinal yang mirip, tetapi lebih
ringan dan hanya meningen yang mengalami hemiasi
melalui arkus vertebra yang berbentuk abnormal.
Spina bifida okultn adalah bentuk paling ringan
pada defek neursl tube. Kelainan ini ditandai dengna
gan$guan penufupan arkus vertebra posterior, dengan
meningen dan medula spinalis intak. Letak defek
kadang ditandai dengan adanya cekungan kecil di kulit
atau sejumput rambut. Kelainan ini ,yngterjadi pada
sekitar 20% populasi umum, tidak menimbulkan gejala.
Malformasi yang Berkaitan
dengan Hidrosefalus
Banyak gangguan berbeda yang dihubungkan
dengan adanya hidrosefalus. Seperti telah disinggung
t,
&
&
tz
Gambar 23-14
Meningomielokel. Defek ini terjadi karena neuraltube kaudal gagal
menutup dengan sempurna. Pada meningomielokel, baik meningen
maupun parenkim medula spinalis ditemukan pada struktur mirip
kista yang tampak tepat diatas bokong. Karena lesisemacam inr
rnenyebabkan sistem saraf pusat terpajan lingkungan luar, sering
timbul penyulit infeksi.
pada awal bab ini, pada banyak kasus hidrosefalus
disebabkan oieh kelainan didapat (misa1, tumor, per-
darahan, dan proses peradangan) yang menggangglr
aliran normal dan resorpsi CSS. Pada kasns yang lain,
kelainan perkembangan primer dapat menyebabkan
terjadinya hidrosefalus. Malformasi primer terkait
hidrosefalus yang sering ditemukan adalah yang
mengenai serebelum dan dicontohkan oleh malformasi
Arnold-Chiari dan malformasi Dandy-Walker.
Mnlfurmas i Arnold-Chicrl (kadang disebut malfor-
masi Chiari II) ditandai dengan fosa kranialis poste-
rior yang dangkal disertai ekstensi kaudal medula ob-
longata dan sebagian vermis serebelum melalui fo-
ramen magnum. Batang otak bagian bawah tampak
memanjang dan tertekan, dengan sr.ratu lapisan tipis
parenkim serebelum gliotik yang mengalami herniasi
dan menuflrpi permukaan dorsal medula. Akr_raduk tus
serebri sering menyempit, dan bagian dorsal otak
tengah biasanya mengalami malformasi. Biasat-rva
ditemukan kelainan lain di kubah tengkorak, termasuk
penipisan fokal fr,rlang tengkorak, yang mencerminkan
hubungan embriologik yang erat antara otak yang
sedang berkembang dan wadahnya. Hampir selalu
terdapat meningomielokel di bagian kaudal medula.
Malformasi ini biasanya disertai oieh hidrosefalus.
Meskipun patogenesis hidrosefalus pada malformasi
Arnold-Chiari belum sepenuhnya dipahami, saat ini
sudah cukup jeias bahwa hidrosefalus mempakan
perubahan sekunder dan bukan penyebab defek
Arnold-Chiari, seperti diperkirakan sebelumnya.
 BAB 23 SISTEM SARAF T 919

Malformnsi Dnndy-Wnlkr:r terdiri atas aplasia atau
hipoplasia vermis serebeium, disertai oleh dilatasi
mirip-balon ventrikel keempat dan membesarnya fosa
postedor. Lesi biasanya disertai oleh hidrosefalus. Ke-
lainan lain, termasuk agenesis korpus kalosum,
meningokel oksipital, dan lesi yang disebabkan oleh
migrasi neuron abnormal selama embriogenesis, juga
mungkin ditemukan.
Mnlformn si kor t eks s e r eb r tLm mencakup per ubahan
yang berkisar dari kelainan mikroskopik migrasi neu-
ron yang samar hingga pembentnkan girus multipei
yang abnormal dan kectl (polimihragirin), hingga
ke tiadaan to tal girus (lis ens e.faltLs). Displasia serebrum
ini merupakan salah satu penyebab penting pasien
dengan epilepsi yang refrakter"

Gangguan Perkembangan
Otak Depan
Karena perkembangan normal otak depan merupa-
kan hal yang kompleks, tidaklah mengherankan bahwa
banyak malformasi yang mungkin ditemukan di
hemisferium serebri. Contoh malformasi tersebut
adalah holoprosensefah-rs dan malformasi korteks
serebri.
Kata holoprosensefolus mengacLr pada sekelompok
malformasi yang berkaitan dengan gangglran pem-
belahan hemisferium serebri. Kelainan semacam ini
dapat ditemukan pada pasien dengan trisomi 13 dan
15, tetapi juga dapat terjadi tanpa adanya kelainan
kromosom spesifik. Pada bentuk holoprosensefalus
paling parah, fangdinamai holoprosensefalus alobus,
tidak te4adi perkembangan hemisfer dan terdapat otak
depan rudimenter menutupi satu rongga ventrikel;
pada bentuk yang tidak terlalu parah, ditemukan upaya
pemisahan lobus (Gbr. 23-15). Kelainan otak depan
disertai kelainan wajah yang keparahannya bervariasi
dari siklopia hingga sumbing wajah ringan. Secara
Lrmum, keparahan malformasi wajah sebanding
dengan keparahan kelainan otak yang mendasari.
Sindrom Neurokutaneus
Sindrom neurokutaneus, atau fakomatosis, adalah
sekelompok penyakit yang ditandai dengar malformasi
dan berbagai proliferasi neoplastik dan nonneoplastik
di sistem saraf, kulit, mata, dan organ lain. Sebagian
besar diwariskan sebagai sifat dominan antosomal
dengan ekspresi bervariasi, kecuali sindrom Sturge,
Weber. Sindrom nelrrokutaneus utama diringkaskan
pada Tabel 23-1" Sebagian, seperti nenrofibroma tosis tipe
I dan penyakit von Hippel-Lindau juga diuraikan di
bagian lain dari buku teks ini (Bab 6,7, dan 1.4)"
Cedera Perinatal
Berbagai gangguan eksogen dapat mencederai otak
yang sedang berkembang. Cedera yang terjadi pad;r
awal gestasi dapat merusak otak tanpa mernicn
perubahan "reaktif" yang biasa di parenkim (misal,
gliosis atar-r peradangan) dan mungkin sr-rlit dibedakan
dari malformasi primer. Cedera hipoksik-iskemik,
infeksi, pajanan toksin intrauterus, dan lrauma lahir
ikut berperan membentnk spektrum cedera SSP peri-
natal. Beberapa pola cedera otak perinatal yang penting
akan diuraikan di sini.

Gambar 23-1 5

Holoprosensefalus. A. Foto makroskopik siklopia, yaitu kelainan wajah paling parah yang disebabkan oleh holoprosensefalus. Kata
siklopia didasarkan oleh adanya satu struktur mata di bagian tengah wajah, mirip Cyclops dalam mitologiYunani. Suatu struktur buntu
yang disebut proboscis tampak tepat di atas mata nonfungsional. B. Foto otak dari pasien di A,yang memperlihatkan tidak adanya
pemisahan hemisferium serebri. Pada kasus ini, terdapat satu rongga ventrikel bersama. (Sumbangan Reade Quinton, MD, Department
of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.)
920 I BAB 23 SISTEM SARAF
Perdarnhnn ntntriks germitnl merr-rpakan penyebab
tersering perdarahan intraventrikel pada bayi pre-
qratnr. Pada otak manusia vang sedang berkembang,
matriks germinal menetap sampai sekitar 35 minggtr
gestasi, terutama di regio subependima nukleus
kaudatus dan talamus. Matriks terdiri Atas sel primitlf
yang diberi makan oleh pembulr-rh halr,rs berdinding
fipis yang terdiri tidak lebih dari satu laprsan endotel
dan lamina basal. Gangguan, seperti hipoksia,
hiperkarbia, dan asidosis, tenrtama jika disertai oleh
fluktuasi aliran darah lokal, dapat mencederai sel
endotel di dalam matriks germinal sehingga terjadi
perdarahan ke dalam mahiks. Perdarahan besar mtrdah
merusak lapisan ependimal dan masuk ke sistem
ventrikel (Gbr. 23-16). Perdarahan juga dapat meltras
ke dalam parenkim SSP di dekatnya, kadang-kadang
masuk ke sr-ratu daerah nekrosis substansia alba.
Banyak bayi dengan perdarahan matriks meninggal
pada masa neonatus. Pada mereka vang selamat dari
episode akut, organisasi perdarahan dapat
menyebabkan pembentukan jaringan parr-rt dan glio-
sis reaktif, ganggLlan drainase CSS, dan hidrosefalus
obstruktif.
lJekrosis stLbstnnsin nlbo, juga disebr"rt sebagai
Ieukomnlnsin periuentrikel, merupakan cedera otak
perinatal lain yang penting; kelainan ini dapat me-
matikan atau menyebabkan hambatan perkembangan
dan kr,radriplegia. Berbeda dengan perdarahan matriks
germinal, nekrosis substansia alba dapat terjadi pada
bayi aterm serta bayi prematur, meskipun lebih sering
terjadi pada kelompok ba1,i prematur. Kondisi yang
Gambar 23-16
Perdarahan matriks germinal. Bayi prematuryang menderita hipoksia
dan masalah metabolik terkait rentan mengalami perdarahan di
dalam matriks germinal yang halus, yang terletak tepat di bawah
lapisan ependimal ventrikel lateral. Perdarahan ini sering meluas ke
dalam ventnkel, sepedi pada pasien ini, dan kadang-kadang disebut
sebagai perdarahan intraventrikel. (Sumbangan Linda Margraf,
MD, Department of Pathology, University of Texas Southwestern
Medical School, Dallas. ) bies atau virus herpes simpleks [VHS] tipe 1), mampu
berkaitan dengan disfungsi kardiorespirasi, termasuk
penyakit membran hialin, syok, sepsis, dan penyakit
jantung kongenital, meningkatkan risiko nekrosis
substansia a1ba, mr-rngkin dengan meningkatkan
kemungkinan cedera hipoksik-iskemik lokal. Lesi pada
nekrosis substansia alba tampak sebagai daerah pr-rtil-r
mirip kapur, kadang-kadang disertai pembentukan
kavitas dan perdarahan di slrbstansia alba. Lesi umum-
nya terdapat di dekat ventrikel lateral serebrum.
Cedern substnnsin grisen, akibat cedera hipoksik-
iskemik atau, pada sebagian kasus, infeksi, dapat
mengambil bentuk suatu infark tipikal vang rnengenai
teritorial vaskr-rlar tertentu atar,r terjadi di daerah yang
rentan, seperti talamus, ganglia basal, dan nr-rklerts
baiang otak tertentu. Penyebab banyaknya pola ke-
rentanan selektif ini masih belurn dipahami sepenuh-
nya, tetapi mungkin berkaitan dengan kombinasi faktor
sirkr-rlasi lokal dan variasi regional dalarn distribusi
nenrotransmiter eksitatorik, seperti pada kasus pola
cedera hipoksik-lskemik selektif di otak orang dewasa.
Cedera sr-rbstansia grisea dapat menimbulkan ganggLl-
an neurologik jangka-panjang dan menrpakan
penyebab beberapa kasus ccreDrnl pnlsy, yaitu stlatlr
kelompok ganggllan yang etiologinya heterogen dan
ditandai dengan disfungsi motorik nonprogresif dan
defisit neuroiogik lainnya. Bergantung pada keparal-ran
gangguan, lesi pada cedera substansia grisea dapat
berkisar dari kerusakan neLlron dal gliosis lokal hingga
defek parenkim luas yang disertai dengan gliosis luas
yang kadang disebut sebagai ensefnlopnti multilcistik.
Seperti telah di-sebutkarr, gangguan yang merusak yang
terjadi pada awal gestasi dapat menimbulkan cacat
struktural lr-ras tanpa disertai gliosis atar,r perr.rbahan
reaktif lainnya.
.iia66stirlrlr.
$ffirercsl slsrEM SARAF PUSAT
Padd keadaan normal, otak dan medula spinalis
dilindr-rngi dari hngkungan eksternal oleh tulang
penutup, jaringan ikat, dan kulit. Agen infeksius dapat
memperoleh akses ke sistem saraf melahri salah satu
dari beberapa rute. Rute tersebut melipnti penyebaran
hematogen, implantasi langsung saat trauma atar.r pada
malformasi kor-rgenital SSP (misal, defek neurnl tthc),
perlr.rasan lokal infeksi di struktur sekitar (misal,
telinga tengah dan sinus), dan invasi melalui saraf
perifer, seperti pada kasus rabies. Terjadinya infeksi di
dalam SSP dipengaruhi oleh paling sedikit dua faktor,
yang bekerla senciiri aiau bersama-san1a: sifat agen
infeksius dan integritas pertahanan normal pejamtr.
Sebagai contoh, kernsakan pada sawar normal, seperti
yang mungkin ditemukan pada pasien dengan frakttrr
tengkorak dan robekan meningen. memlrngkinkan
organisme (bahkan yang virr-rlensinya rendah) mem-
peroleh akses ke parenkim otak. Di ujr-rng lain spektrum,
organisme tertentu, karena sifat alaminya yang viruien
atau memiliki neurotropisme selektif (misal, vrnrs ra-

menimbulkan infeksi SSP walaupun pertahanau
pejamu normal. Semua bagian sistem saraf dapat
menjadi tempat infeksi aktif. Pada beberapa kasus,
infeksi dengan cepat menjadi luas, seperti pada kasus
in-feksibakteri akut di leptomeningen. Pada kasr,rs lain,
infeksi bersifat ioka1, seperti pada abses akibat bakteri
piogenik atau infeksi vang disebabkan oleh agen seperti
poliovirus vang mengenai sr-rbpopulasi neuron secara
selektif. Infeksi pada sistem saraf akan dibahas ber-
dasarkan regio. dengan tetap menyadari bahwa infeksi
yang mengenai satu kompartemen sistem saraf sering
berkaitan dengan infeksi di kompartemen lain.
lnfeksi Epidural dan Subdural
Abses epidural dan empiema sr-rbdnral relatif larang
ditemr-rkan, tetapi memiliki angka kematian yang tirrggi.
Di dalam tengkoralk, lesi semacam ini dapat terjadi
sebagai penyulit infeksi ;rrirner di sintrs paranasalis
atatr mastord arlalr sebagai konsekr.rensi trauma. Karena
dura mater melekat erat ke tabtrla interna terrgkorak,
infeksi epidtrral di regio ini cendentng tetap Iokal,
sedangkan infeksi yang mengenai rltang subdural
dapat menvebar luas. Infeksi ini paling sering
disebabkan oleh mikroba virlrien seperti stafilokoktrs
dan streptokokr,rs. Infeksi epidural spinal lebih sering
terjadi daripada infeksi kranial, karena adanva fora-
men antarverlebra yang menghubungkan nrang epr-
duraI dengan pleura dan retroperitoneum.
Leptomeningitis
Leptomerr-ngrtis, atau meningitis, seperti yang lebih
sering disebtrt, mengaclr pada peradalngan lepto-
meningen dan nrang subaraknoid. Sebagian besar
terjadi akibat infeksi, meskiptrn zat kimia tertentu
kasr-rs
yang dimasr-rkkan ke dalam rtrang snbaraknoid jtrga
dapat menyebabkan meningitis. Meningitis infeksius
dapat dibagi menjadi meningrtis purttlen akut, biasa-
nva disebabkan oleh bakteri; rneningitis limfositik akut,
biasanya oleh virus; dan meningitis kronis, yang
mungkin disebabkan oleh sejtrmlah agen infeksrus
yang berbeda-beda"
LEPTOMENINGITIS AKUT
(PUBULEN)
Leptomeningitis akut merupakan penyebab penting
morbiditas dan mortalitas pada semua usla. Hampir
semrla kasus disebabkan oleh bakteri, yang umLrmnya
mencapai SSP melalui aliran darah setelah mengoloni
nasofaring. Meskipun identifikasi organisme spesifik
penyebab infeksi sangat penting dalam merencanakan
terapi, r-rsia pasien dan gambaran klinis lain dapat mem-
berikan petr-rnjuk penhng r-rntLrk memberikarr terapi empins:
r Sebagian besar kasus meningitis pada periode
neonatus disebabkan oleh flora dalam sah.rran geni-
BAB 23 SISTEM SARAF I 921
talia ibu. Streptokokus grup B berkapsul dan Es-
cherichis col1, khususnya merupakan patogen yang
sangat penting bagi kelompok usia ini.
Pada anak berusia 6 bulan atau lebih, Hnemophilus
influenzae dahulu merupakan penyebab sebagian
besar kasus meningitis akut; frekuensinya telah jauh
menurun selama tahun-tahun terakhir berkat
diperkenalkannya vaksin yang efektif . Streptococ-
cus pneltmoniae saat ini merupakan penyebab
tersering meningitis akut pada anak berusia muda.
Neisserin meningitidis merupakan penyebab
tersering epidemi leptomeningitis akut dan meni-
ngitis akut pada anak yang lebih tua, remaja, dan
dewasa mnda.
Pada orang dewasa yang lebih ttrzr, sebagian besar
kasus meningitis ku t d isebabkan oleh
a S.
pneumontne dan berbagai basil gram-negatif.
Listerin monoctltogel1d-s mempakan penyebab
penting leptomeningitis akut pada r"rsia lanjut,
pasien dengar-r gangguan kekebalan tertentu, dan
tteona ttts.
Stnphrllococcus nureus dan batang gram-negatif
mempakan patogen yang sering ditemtrkan pada
pasien yang menderita meningitis setelah pemasa-
ngan pirau secara bedah r-rntuk mengalirkan CSS
dari ventrikelserebrtrm ke dalam rongga peritonetrm
pada pengobatan hid rosefaltrs.
MORFOLOGI
Pada kasus leptomeningitis akut biasa, meningen
mengalami kongesti berat dan menganCung banyak
eksudat seperti krim di ruang subaraknoid (Gbr. 23-17).
Distribusi eksudat sedikit bervariasi, sesuai dengan
penyebab meningitis. Pada kasus meningitis pneumo-
kokus, eksudat biasanya paling banyak ditemukan di
atas konveksitas serebrum, sedangkan H. influenzae
sering menyebabkan eksudat di daerah basilar. Otak
dan medula spinalis di bawahnya mengalami bendung-
an dan membengkak. Secara mikroskopis, lepto-
meningen mengalami kongesti berat dan mengandung
neutrofil serta fibrin pada fase akut. Bakteri mungkin
terlihat, bahkan pada potongan jaringan, tetapi bakteri
paling mudah ditemukan di dalam apusan eksudat.
Proses peradangan dapat meluas ke rongga ventrikel,
tetapi infeksi di parenkim otak di bawahnya jarang terjadi.
Pada kasus yang mulai mengalami= perbaikan dapat
ditemukan limfosit dan sel mononukleus lain dalam
jumlah bervariasi.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis pada lepto-
menrngitis akut mencakr-rp demam, nyeri kepala, kaku
kuduk, dan perubahan status mental. CSS, yang sering
kertrh, mengandung banyak neutrofil. Protein CSS
 922. BAB 23 SISTEM SARAF
Gambar23-17
Leptomeningitis akut. Leptomeningen mengandung banyakeksudat
purulen sepefti krim, paling jelas di atas permukaan superior
serebrum. Otakdi bawahnya membengkak, dan pembuluh darahnya
terbendung.
meningkat karena meningkatnya permeabilitas
vaskular, sedangkan kadar glukosa sangat turun
(relatif terhadap kadar serum) karena ganggrlan
penyaluran glukosa ke dalam CSS dan, dengan derajat
yang lebih rendah, aktivitas metabolik neutrofil dan
mikroorganisme. Pada kasus yang parah, organisme
mungkin dapat dilihat pada preparat CSS y,ang
diwarnai Gram dan biasanya mudah diisolasi jika
pembiakan dilakukan sebelum pasien mulai diberi
antibiotik. Prognosis leptomeningitis akut terntama
bergantung pada kecepatan pemberian terapi anti-
mikroba yang sesuai. Oleh karena itu, diagnosis dini
sangatlah penting. Meskipun isolasi organisme
penyebab mempakan hal yang diperlukan, terapi meni-
ngitis harus segera diberikan sebelum hasil biakan
diperoleh. Pengetahuan tentang situasi klinis ketika
meningitis terjadi, seperti telah disinggung, dapat
memberikan petunjuk penting tentang kemr-rngkinan
agen penyebabnya.
MENTNGtTtS LtMFOStTtK (VtRUS)
AKUT
Sebagian besar kasus meningitis limfositik akut
disebabkan oleh virus. Karena biakan rutin negatif,
meningitis virus juga disebut sebagai meningitis
aseptik. Berbeda dengan meningitis bakterialis, ke-
banyakan kasus meningitis virus bersifat swasima, dan
pasien Lrmumnya memiliki prognosis yang lebih baik.
Meningitis dapat terjadi daJam perlalanan setiap infeksi
virus. Pada beberapa kasns, meningitis virus berkaitan
dengan in-feksi pada parenkim (ensefalitis), tetapi meni-
ngitis biasanya adalah manifestasi satu-satunya infeksi
SSP. Penyebab penting adalah echouirus, coxsackie-
airus, virus gondongan, dan virus imunodefisiensi
manusia (HlV).
Cambaran Klinis. Gambaran klinis pada meni-
ngitis virus serltpa dengan yang ditemr-rkan pada meni-
ngitis bakterialis akut, tetapi biasanya lebih ringan. CSS
mengandung banyak limfosit. Konsentrasi protein CSS
biasanya meningkat sedang, tetapi berbeda dengan
meningitis bakterialis akut, kadar gh-rkosa CSSbiasanya
normal.
MENINGITIS KRONIS
Leptomeningitis kronis paling sering disebabkan
oieh bakteri dan jamur. Etiologi yang penting adalah
Mycobncter ittm tuberc ulosis, Cryptococcus neoforn tnns, dan,
+yang lebih jarang, spesies Brucello dan Treponena
pnllidtLm. Meningitis kriptokokus merupakan penyebab
penting leptomeningitis pada pasien dengan sindrom
imunodefisiensi d idapat (AIDS).
MORFOLOGI
Gambaran makro- dan mikroskopik leptomeningitis
kronis berbeda-beda bergantung pada penyebab me-
ningitis. Namun, secara umum leptomeningen (kadang-
kadang dura mater) menebal dan mengandung eksudat
padat di ruang subaraknoid. Pada beberapa kasus,
terutama meningitis tuberkulosa, eksudat terutama
banyak terdapat di sekitar dasar otak. Sering terjadi
perlekatan yang luas di araknoid dan hal ini dapat me-
nyebabkan hidrosefalus obstrukiif. Reaksi peradangan
pejamu bergantung pada penyebab meningitisnya.
Namun, berbeda dengan leptomeningitis akut, infiltrat
biasanya didominasi oleh limfosit, sel plasma, dan
histiosit epitelioid. Pada kasus meningitis tuberkulosa
(dibahas kemudian), mungkin ditemukan daerah
nekrosis perkljuan dan reaksi peradangan granulo-
matosa. Pada bentuk lain meningitis kronis, terutama
meningitis kriptotokus, sel radang mungkin tidak men-
colok. Pada leptomeningitis tuberkulosa, serta pada
beberapa kasus leptomeningitis fungus, pembuluh
darah di ruang subaraknoid mungkin mengalami proli-
ferasi hebat sebagai respons terhadap keberadaan sel
radang. Proliferasi ini mungkin cukup parah sehingga
menyebabkan penyempitan lumen pembuluh (endarte-
ritis obliteratif) yang menyebabkan infark di parenkim
di bawahnya.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis pada meni-
ngitis kronis mencakup nyeri kepala, kadang-kadang
disertai kaku kuduk dan tanda lain iritasi meningen.
Namun, pada banyak kasus, tanda-tanda klasik
"meningen" mungkin tidak ada. CSS mengandung
banyak sel mononuklens serta memperlihatkan pe-
ningkatan bermakna kadar protein dan pennmnan
kadar glukosa.
Infeksi SSP pnda sifilis memerlukan perhatian
khusus. Treponema pallidtmt dapat menyebabkan

penyakit sistem saraf, baik pada sifilis kongenital
maLlplln didapat. Organisme ini sering memperoleh
akses ke sistem saraf selama stadium awal sifiiis dan
dapat menyebabkan leptomeningitis limfositik akut
selama fase seknnder infeksi. Neurosifilis tersier dapat
mengenai meningen, pembuluh, atau pareirkim SSP.
Tidak jarang terjadi infeksi dengan pola kombinasi.
Gambaran morfologik pada sifilis meningen tidak
spesifik dan mencakup penebalan meningen dan
sebukan sel radang mononukletts, terutama di dasar
otak. Kadang-kadang proses secara khusus mengenai
meningen spinal. Sel plasma merupakan komponen
infiltrat peradangan yang sering ditemr-rkan dan, jika
ada, se1a1u mengisyaratkan kemungkinan sifilis.
Perubahan proliferatif dan,/atau fibrosis sering terjadi
di pembuluh meningen dan dapat menyebabkan
kerusakan iskemik di parenkim otak di bawahnya.
Seiring dengan waktu, dapat teqadi fibrosis meningen
yang signifikan, diikuti oleh hidrosefalus sekunder
akibat obstruksi aiiran keluar CSS. Lesi meningo-
vaskular yang mengenai bagian snbaraknoid akar saraf
ciorsal dapat menyebabkan degenerasi serabtLt sensorik
asendens di kolumna posterior medr,rla spinalis, yang
kemudian menyebabkan kelainan sensorik dan gaya
berjalan, snatu keadaan yang dikenal sebagai fabcs
dorsnlis.Infeksi treponema pada parenkim otak dapat
menyertai infeksi pada meningen, menimbulkan
keadaan yang disebut sebagai pnresis gentt'nlisntn atau
genernl paresis of the insnne. Hal ini ditandai dengan
atrofi korteks, lenyapnya neLlron, dan proliferasi sel
mikroglia panjang yang disebut sel batnng. Pewarnaan
khrrsus dapat memperlihatkan keberadaan spirokae ta
di dalam parenkim otak pada kasus aktif.
lnfeksi Parenkirn
(Termasuk Ensefalitis)
Infeksi generalisata pada parenkim otak disebr-rt
ensefnlitis, seperti pada beberapa kasus ner-rrosifilis
(dibahas sebelumnya) dan pada banyak infeksi virus.
Infeksi parenkim dapat bersifat 1okal, seperti pada
kasus abses bakteri, tuberkuloma, dan sebagian besar
kasus toksoplasmosis. Pembahasan infeksi parenkim
akan dibagi menjadi abses otak, tuberkulosis dan
toksoplasmosis, ensefalitis virus, dan ensefalopati
spongiformis yang disebabkan oleh agen nonkonrren-
sional yang disebr,it prion.
ABSES OTAK
Abses otak dapat disebabkan oleh beragambakteri,
termasuk stafilokokus, streptokokus, dan sejumlah
organisme anaerob. Organisme penyebab dapat men-
capai parenkim otak melalui penyebnran hematogen
dari infeksi di bagian tr"rbuh lain, melaluipenyebarnn
per kontiruLitntwn darifokus infeksi di dekatnya (misal,
sinusitis atau otitis media supuratif kronis), atau
melaiui implnntnsi langsung sewaktu trattma. Sumber
BAB 23 SISTEM SARAF T 923
penyebaran hematogen biasanya dari endokarditis
bakterialis, abses paru, dan bronkiektasis. Pasien
dengan penyakit jantung kongenital sianotik karena
pirau kanan-ke-kiri berisiko besar mengalami abses
olak, karena bahan infeksius di sirkr-rlasi vena dapat
melewatkan parti dan mengalir langsnng ke dalam
sirkuiasi arteri s istemik.
MORFOLOGI
Abses otak dapat terjadi di mana saja, tetapi umumnya
ditemukan di hemisferium serebri. Abses umumnya
soliter meskipun mungkin multipel, terutama jika orga-
nismenya mencapai otak melalui rute hematogen. Lo-
bus temporalis dan frontalis sering terkena jika abses
terjadi sebagai penyulit setiap infeksi telinga tengah dan
sinus paranasalis. Lesi berawal sebagai suatu daerah
perlunakan (serebritis) yang secara bertahap mencair.
Rongga yang terbentuk mengandung pus kuning-hijau,
yang dapat sangat kental (Gbr. 23-18). Dalam beberapa
minggu selanjutnya, abses dipisahkan dari otak di
sekitarnya oleh proliferasi fibroblas dan kolagen yang
berasal dari pembuluh darah di otak sekitar. Otak di
sekitar lesi mengalami edema dan kongestif serta
mengandung astrosit reaktif dan sel radang perivaskular
dalam jumlah bervariasi.
Gambaran Klinis. Gambaran klinis abses otak
adalah demam, tanda-tanda peningkatan iekanan
intrakranial, dan defisit neurologik fokal ben ariasi. CSS
mengandung hanya sedikit sel, banyak protein, dan
kadar glukosa normal. Penyulit abses otak mencakllp
herniasi otak dan ruptur abses ke dalam rrentrikel alau
nlang subaraknoid.
TUBERKU LOSIS DAN
TOKSOPLASMOSIS
Tuberkulosis dan toksoplasmosis merupak;n
penyebab penting infeksi parenkim otak. Tuberkulosis
dapat mengenai parenkim otak serta meningen.
Tuber:kulosis SSP hampir selalu terjadi setelah pe-
nyebaran hematogen organisme dari infeksi primer di
partt. Toksoplasmosis periu disebut secara khusus
karena kejadiannya pada pasien AIDS. Di SSP,
toksoplasmosis bermanifestasi sebagai lesi fokal
multipel, biasanya di dalam substansia grisea.
MORFOLOGI
Pada tuberkulosis, organisme mencapai otak dan/atau
meningen dari lesi paru aktif melalui aliran darah untuk
924 . BAB 23 SISTEM SARAF
r:.,.
,er
)
. l. ?'1 I rlf'
ii"'l-:f:
%,qf" ''
Gambar 23-18
Abses otak yang berbatas tegas, yang menunjukkan bahwa abses
ini sudah ada selama beberapa waktu. Eksudat purulen tampak di
bagian tengah abses. Karena penetrasi antibiotik ke dalam abses
sangat buruk, untuk mengobati lesi inisering diperlukan drainase
secara bedah
membentuk fokus lesi yang dikenal sebagai tuber-
kuloma. Tuberkuloma dapat tampak sebagai nodul
padat kecil, tunggal atau multipel, atau sebagai lesi
besar iregular dengan bagian tengah mengalami
nekrosis kaseosa (nekrosis perkejuan). Secara histo-
logis, lesi terdiri atas agregat histiosit epitelioid dan sel
raksasa, sering disertai oleh daerah nekrosis. Diperlu-
kan pewarnaan untuk basil tahan-asam untuk melihat
organisme, yang mungkin sedikit jumlahnya. Ruptur
tuberkuloma ke dalam ruang subaraknoid menyebab-
kan terjadinya meningitis tuberkulosis, yang dapat
bermanifestasi sebagai meningitis akut atau kronis.
Secara histologis, lesi toksoplasmosis yang tidak
diobati sering mengandung daerah nekrosis disertai
oleh infiltrat peradangan sel mononukleus dalam
jumlah bervariasi. Dalam sediaan jaringan, organisme
Toxoplasma gondii, dalam bentuk pseudokista atau
takizoit individual, paling mudah terlihat di tepi daerah
nekrotik. Organisme mungkin sangat sulit ditemukan
pada kasus yang pernah diobati. Penyakit parasit penting
lainnya yang menyebabkan lesi otak fokal adalah sisti-
serkosis, ekinokokosis, dan ensefalitis akibat amuba
yang hidup-bebas (misal, spesies Naegleria).
ENSEFALITIS VIRUS
Meskipun sejumlah organisme mampu menimbul-
kan infeksi generalisata di parenkim otak (1ihat pem-
bahasan tentang sifilis sebelumnya), infeksi virus
merupakan penyebab tersering. Sejumlah besar virus
dapat menginfeksi SSP. Pada sebagian kasus, infeksi
SSP terladi sebagai komponen minor infeksi sistemik,
sedangkan pada kasus lainnva infeksi SSP menjadi
manifestasi satu-safr,rnya, atau predominan, dan infek-
si. Keterlibatan SSP mrlngkin bersifat lokal (misal,
ensefalitis lobus temporalis akibat l-{SV) atar"r general-
isata. Sebagian besar kasus ensefalitis virus jr-rga
berkaitan dengan leptomeningitis sehingga lebih tepat
jika disebr-rt sebagai meningoensefnlifis. Infeksi selektil
pada populasi sel spesifik merupakan gambaran pada
beberapa bentuk ensefalitis virus. Sebagai contoh, vi-
rus rabies secara selektif menginfeksi neuron, sedang-
kan sel oligodendroglia adalah sasaran pada leuko-
ensefalopati mulhfokal progresif (LMP). Banyak bentr-rk
ensefalitis vims terjadi pada orang yang sebelumnya
sehat, seperti ensefalitis herpes simpleks pada orang
dewasa dan banyak kasus ensefalitis r.irus yang
ditularkan oleh artropoda. Pada infeksi yang lain,
seperti ensefalitis CMV dan LMP, infeksi vims terjadi
sebagai konsekuensi dari imunosupresi pejamr"r.
MORFOLOGI
Gambaran morfologik ensefalitis virus sedikit banyak
bergantung pada penyebab infeksi. Namun, beberapa
gambaran umum dapat ditemukan pada sebagian
besar bentuk, termasuk infiltrat peradangan peri-
vaskular; nodul mikroglia; dan, pada beberapa kasus,
badan inklusi. lnfiltrat peradangan perivaskular terdiri
atas sel mononukleus, termasuk limfosit, sel plasma,
dan makrofag. Seperti telah disebutkan, infiltrat
peradangan serupa sering ditemukan di meningen (lihat
bagian sebelumnya tentang meningitis limfositik akut).
Biasanya, terdapat agregat lokal sel mikroglia yang
disebut nodul mikroglia dan kadang-kadang berkaitan
dengan fagositosis neuron (neuronofagia). Meskipun
tidak ditemukan pada semua kasus ensefalitis virus,
sejumlah virus menyebabkan terbentuknya badan
inklusi khas di dalam nukleus atau sitoplasma sel yang
terinfeksi. Contohnya adalah badan Negri intrasito-
plasma pada rabies dan badan inklusi intranukleus
yang mencolok pada CMV.
Gambaran Klinis. Pada paragraf berikut, dibahas
gambaran klinis dan morfologik beberapa ensefalitis
rrirus yang sering ditemukan.
Ensefalitis Arboairus (Arthropod-Borne).
Ensefalitis yang disebabkan oleh arbovirus adalah
bentr-rk ensefalitis epidemik tersering di dunia barat.
Contohnya adalah ensefalitis eastern dan zLtestern
equine, Venezlrela, St. Lor-ris, dan California. Sebagian
besar kasus ensefalitis arbovirns terjadi pada akhir
musim panas, saat vektor (nyamuk) paling banyak.
Secara histologis, tampak inflamasi perivaskular
nolLspesifik dan nodul mikroglia, yang kadang-kadang
paling mencolok di batang otak. Prognosis bervariasi
 BAB 23 SISTEM SARAF T 925

berganturrg pada virus spesifik vang nlenyebabkan

unscf.rliiis dan kescli.iiJn unlurlt pasicn; PJSicn v.lr'\t
berusia sangat muda atau sangat tlta ttniumnya ber-
prognosis lebih buruk.
Ensefalitis IIerTtes Sirnpleks.'rlSV tipt: 1 me-
rupakan penyebab tersering ensefalitis virus'sporadik
di Amerika Serikart. Penyakit biasanya ntuncttl ntett-
dadak pada orang \rang semuia sehat. Cambarnn
penting ytodn enset'nlitis IISV tipe 1 adalnh kecondong
annya mengenni lobus tempornlis dnn dnernh frontn-
lis orbital, iempat HSV tipe' 1 menvebabkan ensefalitis
hemoragik nekrotika-r-rs (Gbr. 23- I9). Gan-rbaran mikro-
skopik rnencakr-rp infiltrai peradangan tnononukleus
perivaskr,rlar biasa. nodr.rl mikroglia, dan badan inklr-rsi
kotor di dalam nukleus sel glial dan neuron yang Gambar 23-19
terinfeksi. Vinrs herpes dapat didel.eksi pada sebagiar-r
Ensefalitis herpes simpleks. Lesi nekrotikans hemoragik khas pada
besar kasus dengan pewarnaan irnunohistokimia,
ensefalitis herpes tampak di permukaan medial lobus temporalis
biakan virus, atau mikroskop elektron. Terapi dini
kiri, dan di lateral di korteks insular. (Sumbangan Beverly Rogers,
dengan obat antivints yang efektif telah sangat MD dan Charles L. White lll, MD, Department of Pathology, Univer-
menLirunkat.r rnorbiditas clan rtrorlalitas. IJSV flpr 2 sity of Texas Southwestern Medical Scnool, Dallas.)
icbil., larang nrenvebabkan ensefalilis pada orang
dewasa ciaripada i iSV rrpc l, tetapi virus ini dapal
lilcn!'eba bkan ensef aii i is gene ra iisala van g parai'r pada
neollatLls ltang lahir dari perempttan dengan irrfeksi
ll:V tipc I digcrritali.r.
Ensefalitis Sitomegnlot,irus. CNIV, anggot;r lain ensefalopati progresif biasanya mttncui pada stadium
dari kelompok virus heroes, adalah suatr-r penyebab lanjut infeksi HIV, meskipr-rn kadang-kadang dapat
penting ensefalitis pada neonatus dan pasien dengarr menjadi manifestasi pertama infeksi l{IV, Manifestasi
gangguan kekebaian. Ijrekuensinya telair meningkat mencakup penurttnan daya ingat, ganggllan kognitif,
secara bermakna cialam beberapa tahtrn terakl-rir,
terutama pada pasien ciengan AIDS. Meskiptrn Clv{V
dapat mengirdeksi otak atar,r rneciula spinalis, termasr-rk
akar saraf spinal dan saraf kranialis, nada sejumlah
kasus virus ini nrengirrfeksi ependima, menyebabkarr
permukaan epc'ndimal ventrtkel serebru m mengalami Tabel23-2. GANGGUAN NEUROLOGIK PRIMER
perdarahan yang nyata. Secara mikroskopis, r'irtts TERKAIT.HIV-
-
rnemicu reaksi peradangan perivaskular dan rrodr-il
rnikroglia tiprikal, diserIai perlbesarat] sel vans Sistem Saraf Pusat
nrengandung badalr rnkltrsi intranukler.rs dan kadang- Ensefalopati HIV primer
kadang sitoplasrnik. Spektrtrrn lengkap per-ryakit yang Ensefalitis sel raksasa berinti-banyak (ensefalitis HIV)
disebabkan oieh CIvIV dijelaskan pada Bab i3. Penyakit substansia alba terkait-HlV (leukoensefalopati HIV)
Et s ef a Ii I i s V i r u s I utrt n o d eJ'i s i e n si M tt tt tt s i rt Penyakit substansia grisea/neokorteks (poliodistrofi HIV)
Pola campuran
PerryakiI ne-r-rroiogik serurU meirjadi penvr-riit infeksr
Mielopati vakuolar
HlV. Seperti ieiah disebr"rtkan, p;rda beberapa kasr-rs, Meningitis limfositik
disfLrngsi saraf terjadi sebagai akibat dari satu atau Meningitis monofasik akut
lebih penyakit oportunistik. Selain meningkatkan ke- Meningitis aseptik kronis
rentanar terhadap infeksi oporfuristik dan neoplasma, Vaskulitis serebrum
HIV juga malnpu secara langsung menyebabkan Sistem Saraf Tepi
penyakit di sistem saraf pusat dan perifer, seperti Polineuropati simetrik distal
diperiihatkan prada Tabel 23-2. Segera setelah sero- Neuropati demielinisasi meradang
konversi, sebagian kecil pasien dengan infeksi HIV Radikulitis spinal dan kranial
mengalami merringitis "aseptik" swasima, vang secara Neuropati vaskulitik
klinis tidak dapat dibedakan dengan bentuk nrenilrgi- Otot Rangka
tr-s .rirus srt'asirna lair-r, yang mengisyaratkan bahrva
Miopati meradang (polimiositis)
infeksi sistem saraf terjadi cr-rkup dini pada per.laianan Miopati mitokondna
FilV. Yang lebih br-rruk, scjrr111u1-' pasien dengan Lnfeksi Miopati nemalin
HN mengalami sindrom neuroiogik yang progresif dan
parah, yang disebut sebagai ensefalitis HIV-1, ensefa- -Tidak
mencakup infeksiopofiunistik dan neoplasma SSP yang
litis subakut, atau kompleks dernensia-AIDS. Gejala juga ditemukan pada infeksi HIV
 926 T BAB 23 SISTEM SARAF
dan gangguan motorik; gangguan motorik meliputi
ganggrlan pengendalian motorik halus, ganggrlan cara
beqalan, dan inkontinensia urine dan alvi. Ensefnlo-
pnti HIV-1 snst ini merupnknn penyebnb tersering
demensin pndn dezuasn mtLdn. Bttkti terakhir meng-
isyaratkan bahwa terapi agresif dengan.obat antiretro-
virus dapat menunda onset, dan mungkin per-
kembangan, demensia terkait-HlV.
MORFOLOGI
Otak pada ensefalitis HIV-1 sering mengalami atrofi.
Perubahan morfologik blasanya paling mencolok di
dalam substansia alba dan ganglia basal dan men-
cakup kepucatan mielin dengan derajat bervariasi di-
sertai adanya makrofag, sedikit infiltrat peradangan
mononukleus perivaskular, nodul mikroglia, dan sel
raksasa berinti banyak (Gbr.23-20). Sel raksasa berinti
banyak, yang berasal dari fusi sel mononukleus yang
terinfeksi HlV, mengandung protein virus atau parlikel
virus matang. Meskipun sangat banyak bukti yang me-
nunjukkan bahwa HIV menginfeksi sistem saraf, banyak
aspek dalam patogenesis ensefalitis HIV-j masih
belum jelas. Bukti yang ada menunjukkan bahwa
makrofag yang terinfeksi HIV berperan penting dalam
timbulnya penyakit, baik dalam aspek memberikan
akses bagi virus untuk masuk ke sistem saraf maupun
dalam perkembangan disfungsi otak selanjutnya.
Ensefalopati HIV-1 sering berkaitan dengan mielo-
pati vakuolar, suatu keadaan yang ditandai dengan
vakuolisasi dan kerusakan mielin di kolumna dorsalis
dan lateralis medula spinalis. Lesi sangat mirip dengan
yang terdapat pada degenerasi kombinasi subakut yang
berkaitan dengan defisiensi vitamin 8,, (lihat pem-
bahasan tentang defisiensi vitamin 8,, dalam "Penyakit
Gizi"). Meskipun sering berkaitan dengan enseTalitis HIV-1,
patogenesis mielopati vakuolar masih belum jelas.
Leuko arcefal op ati Mttltifo kus Pro gre sif . LMP adalah
suatu ensefalopati yang berkembang lambat yang
disebabkan oleh suatr,r anggota kelompok papovavims,
virus JC (JC menunjukkan inisial dari pasien tempat
pertama kali virus diisolasi dan tidak ada
hubungannya dengan penyakit Creu tzfeld t-Jakob, yang
dibahas kemudian). LMP menyerang orang dengan
gangguan kekebalan dan, seperti toksoplasmosis
serebrum dan CMV, semakin sering ditemukan dengan
mtrnculnya AIDS. Pada LMP, uirus menginfeksi oligo,
dendroglin dan menyebnbknn dsernh demielinisnsi,
yang secara makroskopis tampak sebagai fokus gela-
tinosa iregular, paling mencolok di taut antara
snbstansia grisea dan alba. Gambaran histologik men-
cakup demielinisasi; pembesaran atipikal astrosit; dan
pembesaran nukleus oligodendroglia yang me-
ngandung badan inklusi kotor berwarna ungrl muda.
-- *
+- ':'. .:.::. I
:
-*
_48 o
.%; - #? L & *. d
tt {#
t,
4
Gambar 23-20
Ensefalopati virus imunodefisiensi manusia (HlV). lnfeksi HIV di
otak menyebabkan pembentukan sel raksasa berinti banyak yang
khas, yang terbentuk akibat fusi makrofag yang terinfeksi HlV.
(Diadaptasi dari Burns DK, et al: The neuropathology of human
immunodeficiency virus infection. Arch Pathol Lab Med 115:1112,
1 991 . Hak cipta 1 991 , American MedicalAssociation.
)
ENSEFALOPATI SPONGIFORM
Ensefalopati spongiforrn merLrpakan suatn ke-
lompok penyakit menuiar yang jarang yang mencaktrp
penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) klasik dan varian
barunya, kuru, sindrom Gerstmann-Strar-rssler (GSS),
dan insomnia familiai fatal. SejLrmlah bentuk ensefa-
lopati spongiform juga terjadi pada hewan, antara lain
scrapie, zunsting disense pada elk (sejenis rusa besar)
dan baga1, dan ensefalopati spongiform sapi (penyakit
sapi gila) yang banyak dipublikasikan. Penyakit ini
disebr.rt ensefalopati "spongiform" karena pada
sebagian besar kasus terdapt vakuolisasi mikroskopik
("spongiosis ") yar.g terbentr"rk di daiam badan sel nen-
ron dan di neuropil sekitar.
Hal yang luar biasa dari kelompok penyakit ini
adalah bahwa penyakit ini disebabkan oleh suatu
famili r"rnik protein "infeksius" yang disebut prlon. Atas
penemlran prion, Dr. Stanley Prusiner menerima
Hadiah Nobel 1997 trntuk Kedokteran atau Fisiologi.
Empat konsep fundamental berikut muncul dari
penelitian terhadap prion dan penvakit yang disebab-
kannya:
I Prion adalah satu-satunya kelas agen infeksius
yang tidak memiliki asam nukleat RNA atau DNA.
I Penyakit prion dapat bermanifestasi sebagai pe-
nyakit menular, sporadik, atau genetik.
r Penyakit prion terjadi akibat akumr-Llasi protein
prion normal dengan bentr-rk terlipat abnormal.
I Prion patogenik dapat memiliki beragam konfor-
masi, yang masing-masing berkaitan dengan
penyakit tertentu.

Prion infeksius ndalah suntu bentuk modifiknsi protein
strukttLral normnl yang terdnpat di sistem snrnf mnmalin.
Protein prion normal, yang biasanya disingkat sebagai
PrP", adalah suatr"r protein 30-kD terkait-membran yang
dikode oleh gen di kromosom 20. Meskiptrn PrP. hampir
tidak mengalami mutasi (highly conseraed) dan
diekspresikan dengan kadar tinggi di neuron,
fungsinya masih belum diketahui.
Penyakit akibat prion terjadi jika PrP. mengalami
perubahan konformasi untuk membentuk suatu pro-
tein yang secara strnktural abnormal dan dinamai PrP*
(tanda "sc" berasal dari penyakit hewan scrapie).
Setelah terbentuk, PrP"' mampu menginduksi molekul
PrP'normal Iainnya untuk mengalami perubahan
konformasi menjadi benttik PrP'. sehingga terbentuk
molekul PrP abnormal dalam jumlah sangatbesar (Gbr.
23-27). Rantai polipeptida PrP'dan PrP." identik dalam
komposisi kimiawinya, tetapi berbeda dalam konfor-
masi tiga dimensinya. PrP' banyak mengandung heliks
u, sedangkan PrP"'memiliki jauh lebih sedikit heliks q,
dan lebih banyak lembar B. Perubahan struktur ini
merupakan kejadian mendasar dalam patogenesis
ffiW:W =i-*r
*s w
Penularan
prpc
(Mutan denoan
t;;ilii;;#;ij
PrPsc
ke Peiamu
Gambar23-21
Patogenesis tiga pola penyakit prion. Penyakit prion sporadikterjadiakibat transformasi spontan perlahan PrP. menjadi PrP... Perubahan
ini sangat dipercepat jika terdapat mutasi di gen prion. Penularan PrP". ke pejamu baru memicu penyakit pada penerima. Yang mendasar
dari semua kasus adalah kemampuan PrP'" mengubah protein PrP" normal menjadi bentuk abnormal patogenik PrP'".
BAB 23 SISTEM SARAF I 927
penyakit prion. Pada kasus CID sporadik, /aitu bentuk
eruef alopati spongiform manusia tersering, perr-rbahan
bentuk awal pada PrP'menjadi bentuk PrP'. tampak-
nya terjadi secara perlahan dan spontan. Perubahan
ini mungkin dipicu oleh suatu mutasi somatik yang
mengenai gen PrF. Inokulasi PrP.. dari hewan yang
terinfeksi ke anggota normal dari spesies yang sama
juga memicu rangkaian perubahanbentuk serupa pada
hewan penerima, yang mendukung kenyataan bahwa
ensefnlopnti spongiform dnpnt menulnr.
Kasus herediter, seperti telah dinyatakan, mem-
bentuk subset tambahan kasus ensefalopati spongi-
form. Bentuk penyakit yang diwariskan ini, termasuk
insomnia familial fatal, GSS, dan sekitar 15% kasus
CJD adalah penyakit dominan antosomal. Penyakit iiri
disebabkan oleh pewarisnn stLatrL gen PrP mutln r/lng
mengkode stLottL bentuk PrP' yang mengnlnmi pertLbnlr
nn benttLk spontnn menjndi bentuk PrP', dengan laju
ynng snngnt tinggi. Lebih dari 20 mr-rtasi pernah
ditemukan pada gen PrP. Setiap mr-rtasi ini meng-
hasilkan bentuk penyakit yang berbeda-beda. Namnn,
pada sebagian kasus mutasi yang sama menghasilkan
ffi,*"
prpsc
ril:G
y f 8,,,"---l
dl
,"'"d
t,,""-*lEl
tr'|tr--
rg
I*l HrHU
baru H
Eil
---"
t''""-lEl
dl,"..-.* E-l
Pc
$**J
 928 T BAB 23 SISTEM SARAF

sindrom yang berbeda dalam keluarga yang berbeda.

Hal ini mengisyaratkan bahwa faktor pejamu meme-
ngarrr-rhi ekspresi gen PrP mutan.
Karena tidak memiliki asam nukleat, prion terkenal
sangat resisten terhadap banyak agen yang secara nor-
mal menginaktifkan virLrs, seper"ti sinar ultraviolet,
prosedur sterilisasi standar, dan banyak disinfektan
r-fmum lainnya. CJD merupakan ensefalopati spongi-
form manusia yang paling banyak dan lengkip
diketahui. Kasns sporadik membentr-rk sekitar 85,%
kasus CJD, denganbentuk familial membentr-rk sebagian
besar dari sisanya. Kasus jarang penularan iatrogenik
pernah terjadi pada pasien yang menerima trans-
plantasi kornea dan ekstrak hipofisis mannsia atau
pada pasien yang secara tidak sengaja terinokulasi Gambar23-22
PrP" melalui pemakaian elektroda-dalam bedah saraf
yang sterilisasinya tidak tepat. Ringkasan mengenai Penyakit Creutzfeldt-Jakob. Penyakit inidan penyakit lain terkait
patogenesis penyakit prion diperlihatkan pada Gambar disebut ensefalopati spongiform karena kecenderungannya
12 11 menimbulkan vakuolisasi luas, atau perubahan "spongl' (berbusa),
didalam neuropil.

IVIORFOLOGI
Pada stadium awal CJD, otak secara makroskopis
tampak normal. Atrofi terdapat pada kasus yang sudah
berlangsung lama dan munEkin parah. Tanda utama
CJD dan ensefalopati spongiform lain adalah adanya
vakuola di dalam neuropil dan badan sel di substansia
grisea (perubahan spongiform) (Gbr. 23-22). Vakuo-
lisasi disertai oleh hilangnya neuron dan gliosis reaktif
dengan derajat bervariasi, dan meningkat seiring
dengan durasi penyakit. lnfiltrat peradangan biasanya
tidak ada. Endapan kaya-amiloid, yang dikenal sebagai
plak kuru, mungkin ditemukan pada sebagian bentuk
ensefalopati spongiform. Meskipun bukan merupakan
gambaran umum pada CJD, endapan ini menonjol di
korteks serebrum pasien yang menderita apa yang
disebut sebagai bentuk varian-baru penyakit ini (di-
bahas selanjutnya).
NEOPLASMA SISTEM
SARAF PUS.AT
Neoplasma SSP mencakup neoplasma yang berasal
dari dalam otak, medula spinalis, atau menhgen, serta
tumor metastatik yang berasal dari tempat lain. Neo-
plasma SSP primer sedikit berbeda dengar-r neoplasma
vang timbul di tempat lain, dalam artian bahwa bahkan
lesi yang secara histologis jinak, dapat menyebabkan
kematian karena penek;rnan terhadap struktr-rr vital,
Selain ittr, berbeda denS;an neoplasrna y;rng timblrl di
h-rar SSP, bahkan tumor otak primer vang secara histo-
logis ganas jarang menyebar ke bi,rgian tubr_rh lain. pem-
bahasan [nmor primer SSP ini akarr dibatasi pada tu-
mor neuroglia yang umllm (astrositoma, oligodendro-
glioma, dan eprendimoma), neoplasma nellron, tumor
ner.rroektoderm primi ti f (TNEP), d an meningi or.rr r.

Gambaran Klinis. Secara klirris, CJD ditandai

dengan demensia progresif cepat, sering disertai oleh
kelainan cara berjalan dan gerakan menyentak abnor-
mal yang dikenal sebagai stnrtle myoclonus. CJD
biaSanya menverang dewasa, dengan insidensi ptrncak
pada dekade ketujuh kehidupan. Penyakit selalu
mematik;rrr, dengan sebagian besar pasien meninggal
sekitar setahrrn setelah onset gejala . CIL) ttnrinn bnru
adalah bentuk ensefalopati spongiform yang barr_r.
Bentuk CJD yang dapat menular ini dilaporkarn
berkaitan dengan ingesti jaringan dari ternak yang
mengidap bouintt spongiform encephnlopnthy. Kasus-
kasus penyakit varian-banl Ltmumnya terjadi pada
dewasa muda dan pada perjalanan arval penyakit
didominasi oleh ganggr-ran perilaku dan kejiwaan.
Tumor Neuroglia Prirner (Glioma)
ASTROSITOMA
Astrositoma adalah kelompok iumor SSP primer
yang terserirrg. Astrositoma adalah sekelompok
neoplasrna heterogen yang berkisar dari lesi berbatas
tegas tumbuh lambat seperti astrositoma pilositik
hingga neoplasma infiltratif yang sarrgat ganas seirerti
giioblas toma mul ti forme. Untr-rk tujr.ran klasifikasi, tr.r-
mor astrositik dapat dibagi lagi menjadi neoplasma
astrositik fibriler (in filtrati f), astrositoma pilosi ti k, dan
beberapa varian jararrg yang tidak akan dibahas.
 BAB 23 SISTEM SARAF T 929

Neopl asm a Astrositi k F i bri ar I

Neoplasma astrositik fibrilar, kadang-kadang

disebtrt ostrositoma diftts, ditandai dengan poia
pertumbuhan infiltratif. Meskipun paling sering
ditemukan pada orang dewasa, tumor ini dapat timbul
pada semua r-rsia. Tumor tipe ini paiing seririg ditemr-r-
kan di hemisferium serebri meskipun dapat ditemukan
di mina saja pada SSP. Neoplasma ini dibagi lagi
menjadi berbagai derajat histologis berdasarkan derajat
diferensiasinya. Seperti bnnynk neoplnsmn lainnya,
dernjnt histologik merupnkan fnktor penting untuk
memperkirnknn perilnktL biologis. Sejumlah skema
penentuan derajat telah diajukan, berdasarkan ber-
bagai gambaran seperbi pleomorfisme nukler.rs, aktivitas
mitotik, proliferasi vaskular, dan nekrosis. Salah satu Gambar23-23
sislem yang tlmum dipakai adalah skema tiga-tingkat
Astrositoma infiltratif berdiferensiasi baik. Lobus temporalis kanan
yang digunakan pada sistem penenhllan derajat Worid berisi sebuah lesi infiltratif homogen yang menyebabkan lobus
Health Organization, yang membagi tumor ini menjadi membesar dan mengaburkan batas normal antara substansia grisea
tiga derajat: lesi berdiferensiasi baik, yang disebut dan alba. Karena batas yang tidakjelas, pada kasus ini reseksi
nstrositoms; tnmor derajat 11s'rengah, yang disebr-rt bedah jarang mengangkat semua tumor.
astrositomn nnnplnstik; dan lesi paling agresif, disebut
glioblastoma multiforme. Perlu dicatat bahwa neo-
plasma astrositik fibrilar memiliki kecenderungan
untuk semakin kurang berdiferensiasi baik seiring
dengan waktr,r; banyak lesi yang berdiferensiasi baik
akhimya berkembang menjadi astrosi toma anaplastik
atau glioblastoma muitiforme. Pada kastis yang lain,
dasarkan peningkatan selularitas, pleomorfisme
nukleus, dan, yang paling bermakna, aktivitas mitotik.
glioblastoma tampaknya muncul sebagai kelainan
Glioblastoma multiforme secara radiografis tampak
primer, tanpa adanya lesi perkr"rrsor yang menunjukkan sebagai lesi iregular yang meningkatkan medium
diferensiasi lebih baik. Mutasi di gen penekan tttmor kontras, biasanya disertai oleh edema yang cukup berat
TP53 tampaknya berperan penting dalam timbulnya di parenkim otak sekitar. Secara makroskopis, lesi
beberapa tumor astrositik ini. bersifat infiltratif dengan daerah perdarahan, nekrosis,
Can perubahan kistik (Gbr.23-24). Kelainan ini dibeda-
kan secara histologis dari astrositoma anaplastik oleh
daerah proliferasi mikrovaskular dan nekrosis. Fokus
nekrosis sering dikelilingi oleh cincin padat nukleus
neoplastik, suatu pola yang disebut sebagat palisad-
MORFOLOGI ing necrosis (Gbr. 23-25).

Astrositoma berdiferensiasi baik biasanya adalah lesi

infiltratif berbatas samar yang menyebabkan parenkim
membesar dan batas substansia grisea/substansia
alba kabur (Gbr.23-23). Secara mikroskopis, astrositoma
yang berdiferensiasi baik ditandai dengan adanya
banyak astrosit yang tersebar iregular, yang cenderung
menyebuk di sekeliling sel asli seperti neuron. Nukleus
astrosit neoplastik sedikit atipikal. Sel sering memper-
lihatkan tonjolan-tonjolan fibrilar yang jelas, sesuai
dengqn diferensiasi astrositiknya, dan mungkin disertai
oleh bkumulasi sedikit cairan ekstrasel yang disebut
mikrokista. Pada beberapa kasus, astrositoma derajat
ringan dan gliosis reaktif mungkin cukup sulit dibedakan.
Astrositoma anaplastik secara makroskopis tidak
dapat dibedakan dari padanannya yang berdiferensiasi
lebih baik. Namun, pemeriksaan pencitraan radiografik
mungtin memberikan petunjuk mengenai identitas tu-
mor ini dengan memperlihatkan adanya peningkatan
medium kontras. Hal ini terjadi karena kebocoran me-
dium kontras melalui pembuluh tumor yang terlalu
permeabel. Secara histologis, astrositoma anaplastik
dibedakan dengan lesi yang berdiferensiasi baik ber-
Gambaran Klinis. Secara klinis, astrclsitoma
infiltratif mungkin bermanifestasi dengan tanda-
tanda peningkatan tekanan intrakranial (misal, nveri
kepala) atau kelainan fokal yang berkaitan dengan
lokasinya (misal, kejang). Prognosis dipengarr-rhi oleh
beberapa faktor, termasttk letak, derajat histologik tu-
mor, d;rn usia. Pasien berusia lanjut biasanya lebih
parah dibandingkan pasien yang lebih muda dengan
tumor di lokasi yr1l1g sama. Terapi dipengaruhi oleh
derajat neoplasma dan saat ini berupa reseksi bedah
yang sering diikuti oleh terapi radiasi dan/atau
kemoterapi.
Astrositoma Pilositik
Astrositoma pilositik lebih sering terjadi pada anak,
meskipun dapat timbul pada semr,ra ltsia. Tempat yang
sering terkena adalah serebelum, I'entrikel ketiga, dan
 930 r BAB 23 STSTEM SARAF

Gambar23-24
Gambar 23-25
Glioblastoma murtiforme. Berbeda dengan astrositoma infirtratif
Fotomikrograf glioblastoma multiforme. Glioblastoma ditandai dengan
berdiferensiasi baik pada Gambar 23_23, glioblastoma inr hiperselularitas, pleomor-fisme nukleus, aktivitas mitotik, proliferasi
mengandung daerah iregular perubahan warna dan perubahan
mikrovaskular, dan nekrosis. Daerah nekrotik pada contoh ini
kistik, yang mencerminkan adanya nekrosis dan perdarahan.
Lesi dikelilingi oleh kumpulan padat sel tumor sehingga terbentuk
ini menginfiltrasi Iuas dan menyebabkan efek massa yang
cukup gambaran palisadi ng necrosis.
besar. Perhatikan pergeseran strukturdi garis tengah ke
arah kanan.

saraf optikus, tetapi seperti pada kasus astrositoma
fibrilar, semua bagian SSP dapat terkena. Secara Llmltm,
tumor ini dibedakan dengan neoplasma astrositik
fibrilar berdasarkan sifahnya yanglebih diskret dan
perilakunya yang lebih lambat berkembang.
OLIGODENDROG LIOMA
Oligodendroglioma paling sering d itemr-rkan pad a
masa dewasa dan biasanva terbentuk di dalam hemi_
sferium serebri. Kelainan sitogenetik, yang sering terladi
pada oligodendroglioma, adalah hilangnya hetero-
zigositas di lengan panjang kromosom t9 dan lengan
pendek kromosom l. Mutasi yang melibatkan gen fFS3
relatif jarang ditemnkan, berbeda dengan tumor
astrositik infiltratif.

MORFOLOGI
Astrositoma pilositik biasanya berbatas cukup tegas.
Tumor ini umumnya kistik dan mengandung nodul
mural. Asal nama astrositoma pilositik adalah dari ke_
beradaan astrosit dengan prosesus sel yang me-
manjang "seperti rambut" (Gbr. 23-26). Sering ditemukan
daerah kistik, serat Rosenthal yang eosinofilik terang,
dan butir-butir eosinofilik kaya-protein (badan granular
hialin). Meskipun sering ditemukan, atipia seLlar dan
proliferasi mikrovaskular jauh kurang agresif dibanding_
kan dengan pada astrositoma infiltratif. Keganasan yang
nyBta sangat jarang ditemukan.

Prognosis pasien dengan astrositoma pilositik

terutama dipengaruhi oleh letak. pasien dengan bnmor
yang secara bedah dapat diangkat, seperti tumor di
hemisferium serebeli, biasanya memjliki prognosis
sangat baik, sedangkan tumor yang terletak di daerah
yang sulit diakses, seperti di hipotalamus dan batang
otak, dapat menyebabkan kematiax, meskipun tidak
ada bukti histologik adanya keganasan.
Gambar 23-26
Astrosjtoma pilositik. Lesi ini ditandai oleh sel dengan prosesus
panjang yang bagisebagian pengamat mirip rambutsehingga timbul
nama pilositik. Serat Rosenthal, struktur eosinofilik terang dengan
kualitas hampir refraktil, sering ditemukan pada astrositoma pilositik,
serta pada sejumlah neoplasma indolen sistem saraf pusat dan
proses reaktif kropis.
 BAB 23 SISTEM SARAF T 931

MORFOLOGI
Sec"ara makroskopis, oligodendroglioma biasanya
lunak dan gelatinosa, dan tumor ini sering memiliki
batas lebih tegas dibandingkan dengan astrositoma
infiltratif. Kalsifikasi sering terjadi dan, jika terdeteksi
secara radiografis, dapat memberi petunjuk penting bagi
dia$nosis. Secara mikroskopis, oligodendroglioma
klasik dibedakan oleh adanya sel infiltratif dengan
nukleus bulat seragam, sering dikelilingi oleh halo jernih
perinukleus. Sel neoplastik cenderung berkumpul di
sekitar neuron asli, suatu fenomena yang disebut se-
bagai satelitosis. Pada sebagian kasus, tumor meluas
ke dalam ruang subaraknoid. Mungkin ditemukan per-
ubahan anaplastik, yang ditandai dengan meningkatnya
pleomorfisme nukleus, aktivitas mitotik, dan nekrosis. Gambar23-27

Ependimoma. Tumor ini dapat timbul baik di kompartemen intrakranial

Prognosis untuk pasien dengan oligodendroglioma
lebih sulit diperkirakan dibandingkan dengan unh,rk
pasien astrositoma infiltratif tapi bergantnng, sedikit
banyak, pada derajat histologik 1esi. Usia pasien, lokasi
tllmor, ada tidaknya peningkatan kontras dalam
pemeriksaan radiografik, aktivitas proliferatif, dan
karakteristik sitogenetik juga memiliki pengamh pada
prognosis.
EPENDIMOMA
Ependimoma dapat terjadi pada semua usia.
Sebagian besar muncul di dalam salah satu rongga
ventrikel atau di daerah kanalis sentralis di korda spi-
nalis. Ependimoma intrakranial, secara umum, paling
sering terjadi pada 2 dekade pertama kehidupan,
sedangkan lesi intraspinal terutama pada orang
dewasa. Ependimoma intrakranial paling sering timbul
di ventrikel keempat, tempat tumor ini mungkin me-
nyumbat aliran CSS dan menyebabkan hidrosefalus
serta peningkatan tekanan intrakranial.
MORFOLOGI
Ependimoma umumnya adalah lesi berbatas tegas yang
timbul dari dinding ventrikel atau, pada kasus lesi intra-
spindl, dari sisa kanalis sentralis. Lesi intrakranial
biasanya menonjol ke dalam rongga ventrikel sebagai
massa padat, kadang-kadang dengan arsitektur papilar
yang jelas (Gbr. 23-27). Gambaran mikroskopik, meski-
pun bervariasi, sering didominasi oleh sel panjang
dengan prosesus menyebar di sekitar pembuluh darah
(perivascular pseudorosetfe) atau lumen (ependimal
rosetfe), ependimal roselfe merupakan rekapitulasi
struktur ependim normal. Varian lain, ependimoma
miksopapilar, sering ditemukan di filum terminal korda
spinalis. Sebagian besar ependimoma berdiferensiasi
baik meskipun beragam perubahan anaplastik mungkin
ditemukan.
maupun medula spinalis. Tumor intrakranial biasanya berasal dari
permukaan ventrikel, seperti pada kasus lesi besaryang muncul di
ventrikel keempat ini.
Gambaran Klinis. Cambaran klinis ependimoma
bergantr-rng pada lokasi neoplasma. Tumor intrakranial
sering menyebabkan hidrosefalus dan tanda
peningkatan tekanan intrakranial. Karena lokasinya
di dalam sistem ventrikel, sebagian tumor, terutama
varian anaplastik yang aktif bermitosis, dapat
menyebar ke dalam ruang subaraknoid.
Neoplasma Neuroepitel Primitif
Neoplasma neuroepitel primitif mencakup sejumlah
tumor yang terdiri atas sel kecil embrional (primitif)
yang terutama ditemukan, tetapi tidak selalu, pada
anak. Neoplasma ini mungkin tidak berdiferensiasi,
atatt mungkin memperliha tkan d iferensiasi neuronal,
glial, atau bahkan mesenkimal dengan derajat ber-
variasi. Neoplasma neuroepitel primitif yang terbenbr-rk
di dalam SSP mencakup meduloblastoma dan sejumlah
lesi jarang lainnya (pineoblas toma, ependimoblas toma,
dan meduloepitelioma). Hanya meduloblastoma, tumor
yang tersering, yang akan dibahas di sini. Neuro-
blastoma diuraikan pada Bab 7. Sarkoma Ewing, suatu
tumor neuroektoderrnal primitif yang hmbul di luar SSP,
dijelaskan pada Bab 21.
MORFOLOGI
Meduloblastoma adalah lesi serebelum yang teruiama
terjadi dalam 2 dekade pertama kehidupan. Vermis
serebelum merupakan tempat asal yang umum pada
932 T BAB 23 SISTEM SARAF
:$;;ffi
fffi
|";;.-*-**:
14-
^*trg* +6 .'t
* :q:*
:".A*: -;*fi
eS-.#
Gambar 23-28
Fotomikrograf suatu meduloblastoma. Neoplasma serebelum
terdiri atas sel neuroektoderm primitif dengan prosesus sitoplasma
yang tidak lelas. Tumor dapat meluas ke dalam ruang subaraknoid
dan membungkus seluruh sistem saraf pusat
anak, sedangkan tumor yang timbul pada pasien yang
lebih tua sering berasal dari hemisferium serebeli. Lesi
menyebabkan rusaknya arsitektur serebelum dan dapat
menonjol ke dalam sistem ventrikel dan mirip ependi-
moma. Seperti ependimoma, meduloblastoma dapat
menyebar melalui CSS, kadang membungkus neurak-
sis dalam endapan metastatik mirip lembaran. Secara
mikroskopis, meduloblastoma terdirr atas sel kecil
primitif dengan sedikit sitoplasma (Gbr. 23-28) yang
mengingatkan tumor sel biru kecil lain yang ditemukan
pada anak-anak (Bab 7). Sel neoplastik kadang
membentuk roselle kecil, yang disebut rosette Homer
Wright, di sekitar inti fibrilar. Mungkin ditemukan
gambaran diferensiasi neuronal, yang berkisar dari bukti
histokimia atau ultrastruktur diferensiasi neuroblastik
hingga sel ganglion yang lebih matur.
Gambaran Klinis. Sebagian besar pasien dengan
meduloblastoma datang dengan tanda peningkatan
tekanan intrakranial dan kelainan c;1ra berialan, yang
masing-rnasing mencerminkan obstrtrksi CSS dan
cedera serebelr-rn-r. Dengan terapi mr"rltimodalitas,
term;lsuk radiasi dan kemoterapi, sebagian besar
pasien bertahan hidup 5 tahun aiali lebil^r.
Neoplasma Neuron
Selain elernen neLrronal yang diternukan pada
beberapa tumor neuroepitel primitif, nelrron merupa-
kan komponen utama pada beberapa tumor SSP yang
menarik. Yang tersering dari tnmor ini adalah tumor
sel ganglion, tumor neuroepitel disembrioplastik. dan
neurositoma sentral.
Tttmor sel ganglion, yang terdiri atas se1 ganglion
matnr, tetapi displastik dan biasanya bercamprlr
dengan sei glia dalam jumlah bervariasi, merupakan
bentuk tersering tumor neuron di SSP. Sebagian besar
terjadi pada anak dan dewasa muda serta timbul di
lobus temporalis, tempat tumor ini menjadi salah satu
sebab penting kejang. Tumor yang mengandung
camprlran nellron matur dan sel glia disebut sebagai
gnngliogliomo, dengan istilah gangliositomn dicadang-
kan r-rnbr"rk tumor yang semata-mata terdiri atas elemen
nellron. Perilaku sebagian besar tumor sel ganglion
adalah jinak, meskipun pernah dilaporkan kekambr-rh-
an dan pertumbnhan agresif sehingga semu.l Fasien
derrgan lesi ini perlu ditindaklanjuti.
I
Bentuk tumor nelrron lain vang barr-r-bartr irri dike-
inr tahtri dan penting adalah ttLntor netLro(pitel disembrio
plnstik (DNT). Seperti tumor sel ganglion, DNT cen-
dertrrrg timbul pada anak dan dewasa muda, dengan
insidensi ptrncak pada dekade kedr.ra kehidtrpan. Tr.r-
mor biasanya berkaitan dengan riv,'ayat kejang kronis,
biasanya kejang tipe kompleks-parsial. Secara histo-
Iogis, DNT terdin atas campLlran nelrron matLrr, daeral.r
mirip oligodendroglioma, dan astrosit. Tumor ini perlLr
dibedakan dengan oligodendroglioma atau glioma
infiltratif lainnva. Prognosis sangat baik setelah eksisi
simpel secara bedah.
NerLrositomn serttrsl berm:rnifestetsi sebag.tr mass.r
rntrarrentrikel berbatas teg;rs, biasanva melekat ke
dinding ventrikel lateral, korpus kalosum, atau septun.r
pelusidum. Tnmor ini palirrg sering timbLrl pada m.lsa
remaja atau dewasa muda. Tumor, vang sering nrent
alarni kalsifikasi, terdiri atas sel dengan nr-rkleus btrlat
seragam dan halo perinr,rkleus vang cuktrp mir ip deriga n
yang ditemtrkan pada oligodendroglioma. Se'bagian
besar kasus memperlihatkan peqalanan vang irrdolen;
hanva sedikit kastrs agresif yang pernah dilaporkan
Neoplasma lntraparenkim
Primer Lain
Limfornn SSP ptrimer telah rnerringkat frekuensinva
clalam bebe-rapa tahun terakhir, terutama dalarn kaitan-
nya dengan kemurrcr-rlan AIDS; memang, limfoma otak
dianggap sebagai penvakit penentu adanya AIDS pada
individu vang positif-HIV (Bab 5). Lesi pada llmfoma
SSP primer nrtrngkin tunggal atar.r mr-rltipel. Lesi sering
mengalami perdarahan dan mungkin nekrosis walau-
pun tid;'rk diobati. Secara mikroskoprs, gambaran tr-r-
mor mirip dengan vang ditemukan pada limfoma
maligna non-Hodgkin yang timbr-rl di tempat lain,
dengan predominansi sel besar dan lesi agresii.
Cambaran khas tnmor ini adalal'r kecendertrngann)/a
r,rntr,rk tumbuh di sekitar dan di dalam dinding pem-
buluh darah (pertumbuhan angiosentrik). Seperti
limfoma sel besar lainnya yang timbul di 1r-rarr otak,
limfoma SSPbiasanya adalah tumor limfosit B. Cnkr-rp
banyak tlrmor yang timbr,rl pada pejarnu vang meng-
alami ganggr"ran kekebalan dilaporkan berkaitan
 BAB 23 SISTEM SARAF T 933

dengan Eenom virus EPstein-Barr darr pengakliiarr

onkogenMYC.
Sejr-rnrlah neoTtlnsnrn sel gtrminatlrrrrnr mungkin
Limbul pertama kali di dalam kompartemen
inLrakranial. Sebagian besar tumor ini ditemukan di
retio srtprasela cian pincalls, ierlttama pada anak dan
rlt:rvasa mud a. Carr ba rarr rnikroskopik r-reoplasrna i rri
rdi.:rrlik dengan y;rrrg diLenrtrkan pada I-reoplastlra sei
germirraliviim Val1g terbc'r-rlLrk di gonad. Cc'rnrinotla
inIrakrarrral. yang secara n'rorfologis idcrrtik dengalr
scn.rintrma testis (llab 18) darl disgerminorlla t)\'arilinr,
sertar ieraiorla .rclalai-r var-i;rrr vang paling st'rilrS
,,irtemr,rk.rli.
I Ictiittn'qtoLtIttslrrtrt'i lcrbcrrt'.tk dI serebelttnr cl.itt,
y;lng lebih jarang, di rt'ierrrrrgcn. i)i lertrpat vang ler- Gambar 23-29
dahu I rL. t r"i nror in i biasarrt':r berrrrani Iestasr seba ga i lesr
kistik berbatas iegas cletrgarr Irodtrl nrural Sc-cara Meningioma. Sebagian besar meningioma berasal dari sel-sel
meningotel yang melekat erat ke dura mater. Seperli tumor ini yang
rrr kl oskopis, Lttrtlor tc rcl i ri a tirs c;ttltptt r:rn pemlltl l l'r
r r-r

,:,lar;rlr halr-rs d.rrr sel slrorn.t be rbusa kaya-lernak vang
.rsalri\,a Lidak oikcLahui. Tir rtror dapat lr,irrggal alalr
nrcrupak.in koitt;totrctr ti.tri sitrdrolll \rorr I{ip;re
mendorong, bukan menginfiltrasi, parenkim otak di sekitarnya
(Diadaptasi dari Burns DK. The central nervous system ln. Henson
DE, Albores-saavedra J [eds]: Pathology of lncipient Neoplasia,
1

2"0 ed Philadelphia, WB Saunders, 1993, p.528 )

Lrnciau (lih.at Tabel 23- i). i lcrnangioblas[tlma rn'.rngkLn
sangal suiit Cibeciakerr cler,gan karsttrotua sei g,irrlai
rnetasiahk.

Meningioma dan Neoplasma

Meningen Lain
Meningioma erdalah tt,mc-.r vi'rng berasal cl.trr scl
meningotelial ,vang berada di arakriord t'natc'r. Olelr
karena itu, sebagian besar tttmclr lerjadi di lnar paren-
kim otak. Menirrgioma biasanya timbtrl pada orang
dewasa dan mungkin terbenttrk di knbah kranittm dan
medula spinalis. Secara konsisten dilaporkan adanva
predominansi perempLran, terutama pada lesi yang
terbentuk di medr"rla spinalis. Hal ini mungkin berkait-
an dengan keberadaan reseptor progesteron di sel
menirrgotel dan respons trofik terhadap hormon ter-
sebr.rt. Frekr.rensi tumor ini juga meningkat pada pasien
dengan neurofibromatosis (NF) tipe 2, tumor biasanya
mr.rltipel. Pada pasien dengan NF tipe 2, serta padir
sejumlah kasus meningiorna sporadik, gen NF2 darr
prodtrknya, merlin menghilang. NF2 terletak di 22q11,
dan hilangnya gen ini mungkin berkaitan dengar-r
hilangrrya sebagian atatr selr.rruh kromosonr 22.
rekapitulasi kumparan sel kompak yang terlihat pada
araknoid mater normal. Tipe histologik yang umum
adalah varian sinsitium dan fibroblastik; neoplasma
yang mengandung campuran dari kedua pola ini disebut
meningioma transisional. Delesi gen NF2 sering
ditemukan pada tumor dengan pola pertumbuhan fibro-
biastik atau transisional. Kalsifikasi, jika ada, biasanya
mengambil bentuk granula kalsifikasi berlapis konsen-
trik yang disebut badan psammoma. Beragam varian
histologik c.lapat terjadi, meskipun banyak yang tidak
memiliki makna prognostik. Namun, gambaran histo-
logik terlentu dilaporkan berkaitan dengan perilaku yang
lebih agresif, termasuk peningkatan selularitas dan
pleomorfisme nukleus, aktivitas mitotik, nekrosis, arsi-
tektur papilar, dan invasi ke parenkim otak di bawahnya

Gambaran Klinis. Seperti Lr.tnv.rk ntassa

MORFOLOGI
Meningioma biasanya bermanifestasi sebagai lesi
padat berlobus yang melekat ke dura mater. Di antara
tumor dan otak atau medula spinalis sekitar biasanya
terdapat batas yang jelas (Gbr. 23-29). Tengkorak di atas
tumor mungkin menebal dan kadang-kadang diinvasi
oleh tumor. Berbagai pola mikroskopik mungkin ditemu-
kan pada meningioma, tetapi biasanya terdapat
intrakranial yang mer-nbesar lainnya, menirrgitrma
intrakranial bermanifestasi seb.lgai ta.nd.a-t.rnda pc-
rringkatan tekanan intrakranial, kadang-kadang
disertai oleh kejang dan defisit neurologik fokal Prog-
nosis keselllrtthan bagi pasierr dengan melrirtgiorlr.l
dipengamhi oleh trkr,rran dan lokasi lesi, aksesibilitas
bedah, darr derajat histologik.
Neoplasma meningen primer lainnya adalah he-
mangioblastoma (dibahas sebelttmnya), hemangio-
perisitoma meningen vang agresif, dan sarkoma me-
ninp;en vang jarang.
 934 T BAB 23 SISTEM SARAF
Neoplasma Metastatik
. Otak sering menjadi tempat lesi metastatik. Lesi ini
terutama ditemukan pada usia lanjut, sepadan dengan
peningkatan tumor viseral solid seiring dengan usia.
Namun, neoplasma hematopoieLik, seperti limfoma dan
leukemia, yang terjadi pada anak serta dewasa, juga
dapat menyebar ke SSP. Neoplasma metastatik dapat
mengenai meningen serta parenkim otak. Di luar leu-
kemia dan limfoma, tempat primer tersering, sesuai
ttrntan penurllnan frekuensi, adalah karsinoma partr
dan payudara serta melanoma maligna. Kelainan
neurologik mungkin menjadi petunjuk awal adanya
karsinoma viserai, terutama pada kasus karsinoma
yang timbul di paru.
MORFOLOGI
Karsinoma dan melanoma yang bermetastasis ke
parenkim otak membentuk lesi berbatas tegas yang
hampir bulat dan mungkin tunggal atau multipel (Gbr.
23-30). Terdapat batas yang jelas antara fokus karsi-
noma metastatik dan parenkim di sekitarnya. Mungkin
terdapat edema yang cukup parah di sekitar sebagian
lesi, yang ikut memperparah efek massa. Secara
mikroskopis, morfologi karsinoma metastatik biasanya
merupakan ringkasan dari morfologi lesi primer.
Walaupun jarang, karsinoma dapat bermetastasis ke
leptomeningen. Karsinomatosis leptomeningen
menimbulkan kekeruhan samar di leptomeningen. Sel
ganas biasanya ditemukan di CSS dari para pasien ini,
'ffi| * penynkit demielinisnsi tersering pndn SSP. Terdapat
"{ eet;*
&bt
Gambar 23-30
Melanoma metastatik. Secara kasar, lesi metastatik dibedakan dari
sebagian besar tumor sistem saraf pusat primer berdasarkan
multisentrisitas dan batasnya yang jelas. Pigmen gelap di nodul-
nodul tumor pada kasus ini adalah khas untuk sebagian besar
melanoma maligna.
dan lesi metastatik biasanya juga ditemukan di
parenkim otak. Mungkin ditemukan karsinoma meta-
statik ke dura mater, terutama pada pasien dengan lesi
primer di prostat, payudara, atau paru.
Cambaran Klinis. Cambaran klinis karsinoma
metasiatik mencakup tanda peningkatan tekanan
intrakranial dan beragam defisit neuroiogik fokal. Ke-
lumpuhan saraf kraniaiis cukup sering terjadi pada
pasien dengan karsinomatosis leptomenin gen.
PENYAKIT PRIMER
PADA MIELIN
Di SSP, selubung mielin berasal dari prosesus
sitopiasma sel oligodendroglia, yang membungklrs
secara konsentris prosesus neuron dengan cara yang
sama seperti sel Schwarrn di sistem saraf perifer. Fungsi
mielin di SSP, seperti di sistem saraf perifer, adalah
memberikan "isolasi" bagi prosesus se1 nerlron
sehingga impuls saraf dapat drhantarkan dengan cepat
di sepanjang membran sel. Sejumlah penyakit mungkin
mengganggu integritas selubung mielin sehingga hans-
misi normai aktivitas listrik di dalam otak terganggu
dan menyebabkan penyakit neurologik. Proses ini
mungkin mengenai mielin secara primer, badan sel oli-
godendroglia, atau keduanya. Untuk tujuan pembahas-
an, penyakit mielin akan dibagi menjadi penyakit
demielinisnsi didnpnt, yang dicontohkan oleh sklerosis
muliipel; pada penyakit ini, mieiin yang terbenblrk nor-
mal mengalami cedera, dan apa yang disebut sebagai
Ieukodistrofi; pada keadaan tersebut terjadi kesalahan
me tabolisme bawaan yang mengganggu pembentukan
dan pemeliharaan mielin secara normal.
Sklerosis Multipel
Sklerosis mtrltipel (MS, mtLltiple sclerosis) ndnlsh
250.000 hingga 350.000 pasien dengan penyakit ini di
Amerika Serikat. Penyakit ini lebih sering ditemukan
di daerah dengan iklim sedang daripada di katLrlistiwa
dan pada orang keturunan Eropa. MS biasanya ber-
manifestasi pada dewasa muda, dengan insidensi
puncak antara usia 18 cian 40 tahun. Sebagian besar
kasus ditandai oleh kelainan neurologik yang hilang-
timbul dan mengenai berbagai regio SSP serta ber-
langsung bertahun-tahun. Penyebab dan patogenesis
MS belum sepenuhnya dipahami. Namun, cukup
banyak bukti tak-langsung bahwa MS adalah suatu
penyakit autoimrm akibat cedera selubung mielin dan/
atau sel oligodendroglia yang diperantarai oleh sel T.
Di dalam lesi, ditemukan baik sel T CD4+ mauplln
CD8+, dan banyak yang reaktif terhadap myelin bosic

protbin. Sel ini menyebabkan cedera dengan mem-
bebaskan sitokin serta sitotoksisitas langsung yang
diperantarai oleh sel T CDB+. Suatu penyakit yang
memiliki beberapa kemiripan dengan MS pada
manusia, yang disebut ensefnlomielitis nlergik
eksperimentnl kronis, dapat ditimbulkan pada mencit
dengan menyensitisasi mencit tersebut ke komponen
mielin. Penyakit ini juga dapat dipindahkan ke hewan
lain melalui sel T yang telah tersensitisasi. Cedera yang
diperantarai oleh antibodi juga tampaknya berperan.
Antibodi terhadap protein oligodendrosit mielin dan
myelic basic protein bersama d.engan kompiemen aktif
dapat ditemukan pada lesi yang mengalami demielini-
sasi. Bukti-bukti saat ini menunjukkan bahwa, baik
faktor Lingkungan (infeksi?) maupun herediter berperan
menimbulkan autoimunitas pada penyakit ini. Orang
yang bermigrasi dari daerah geografik berisiko tinggi
ke yangberisiko rendah, dan sebaliknya, mempertahan-
kan risiko MS yangberkaitan dengan tempat kelahiran
mereka jika migrasi terjadi setelah usia 15 tahun;
namun, jika migrasi terjadi sebelum usia 15 tahun
mereka memiliki risiko setara dengan risiko di tempat
baru, yang mengisyaratkan bahwa pajanan ke suatu
bahan di lingkungan pada awal kehidupan berperan
dalam timbulnya MS. Selainibu, peran sualu komponen
genetik diisyaratkan oleh meningkatnya risiko MS
dalam kaitannya dengan gen HLA-DR2 dan tingginya
angka concordance pada kembar identik dibandingkan
dengan kembar dizigotik. Diperkirakan gen HLA kelas
II mengendalikan respons autoimun (Bab 5). Namun,
pengamatan bahwa angka concordance hanya 25o/o
hingga 30% pada kembar identik menunjukkan bahwa
faktor genetik saja tidak berperan dalam timbulnya MS.
MORFOLOGI
Gambaran eksternal otak dan medula spinalis biasanya
normal. Pada permukaan potongan, MS ditandai dengan
adanya daerah demielinisasi multipel, yang disebut plak.
Plak MS dapat terbentuk di mana saja di otak atau
medula spinalis, sehingga gambaran klinis yang
berkaitan dengan penyakit ini sangat beragam. Tempat
yang sering ditemukan adalah substansia alba
periventrikel, saraf optikus, dan substansia alba medula
spinglis. Plak biasanya berbatas tegas dengan dia-
meter berkisar dari beberapa milimeter hingga
beberapa sentimeter. Lesi baru sering lunak dan sedikit
merah muda, sedangkan lesi lama cenderung padat
dan berwarna abu-abu mutiara hingga merah muda
(Gbr. 23-31). Secara mikroskopis, plak adalah daerah
demielinisasi, mula-mula dalam distribusi perivena,
disertai oleh infiltrat peradangan limfositik perivaskular
yang bervariasi. Di lesi aktif, terdapat tanda-tanda
pemecahan mielin, berupa makrofag yang penuh lemak.
Prosesus akson residual biasanya ditemukan di daerah
demielinisasi, tetapi jumlahnya berkurang, terutama
pada lesi kronis. Jenis plak yang lain yang dikenal
BAB 23 SISTEM SARAF T 935
sebagai plak bayangan (shadow plaque) juga dapat
ditemukan pada MS. Plak bayangan mengandung
akson yang terisi oleh selubung mielin tipis yang ber-
warna samar dan diperkirakan mencerminkan daerah
remielinisasi. Sistem saraf perifer tidak terkena.
Gambaran Klinis. Onset MS mungkin akut atau
perlahan. Sesuai dengan distribusi plak MS yang
sangat beragarn, manifestasi klinis penyakit juga
bermacam-macam. Manifestasi umum adalah gan ggu-
an penglihatan (penglihatan kabur, diplopia, skoto-
mata), parestesia, spastisitas saLr-r atar-r lebih ekstremitas,
gangguan bicara, dan kelainan cara berjalan. Berbagai
gangguan emosi dapat ditemukan, termasuk depresi,
euforia yang tidak pada tempatnya, dan labilitas
suasana hati. Gangguan kognitif mungkin ada tetapi
biasanya tidak parah. Pemeriksaan CSS biasanya mem-
perlihatkan peningkatan ringan kadar protein dan
sedikit limfosit. Proporsi globulin gama meningkat, dan
elektroforesis CSS memperlihatkan pita-pita diskret
imunoglobulin, yang dikenal sebagai pitn oligoklonal,
pada sebagian besar pasien MS. Antibodi ini diper-
kirakan terbentuk sebagai respons terhadap cedera
mielin dan tidak berperan primer dalam demielinisasi.
Antibodi ini juga ditemukan pada sejumlah penyakit
selain MS. Myelin bnsic protein sering terdapat dalam
CSS selama masa demielinisasi aktif. Namun, seperti
pita oligoklonal, keberadaannya tidak spesifik untuk
MS. Pencitraan radiografik, terutama magnetic reso-
nance imaging, terbukti merupakan alat yang sangat
efektif untuk mengevaluasi lesi yang dicurigai MS,
terutama jika diinterpretasikan dalam konteks gejala
&,v,
:l:
Gambar 23-31
Sklerosis multipel. Plak tipikal adalah lesi padat, berbatas tegas,
dan benrvarna abu-abu-merah muda. Substansia alba periventrikel
sering menjadi tempat Iesi ini, meskipun lesi dapat terbentuk di
mana saja diotak atau medula spinalis.
936 T BAB 23 SISTEM SARAF

dan tanda klinis serta pemeriksaan CSS. Perjalanan

penyakit MS agak sulit diduga, dengan sebagian pasien Tabel23-3. LEUKODISTROFI
memperlihatkan gejala penyakit yang fulminan dan
progresif cepat serta meninggal dalam beberapa Penyakit Pewarisan Kelainan
minggu hingga bulan setelah onset (MS akut), Metabolik
sementara yang lain memperlihatkan rentang usia Leukodistrofi Resesif autosomal Defisiensi aril-
yangnormal, dengan sedikit atau tanpa sekuele kronis. metakromatik sulfatase A
Namun, pada sebagian besar kasus penyakit ditandai Penyakit Krabbe Resesif autosomal Defisiensi galakto-
dengan eksaserbasi dan remisi multipel, disertai aku- serebrosida B-
galaktosidase
mulasi defisit neuroiogik yang berlangsung beberapa
Adrenoleukodistrofl Terkait-X dan Defek peroksisom;
tahun atau dekade. resesif auto- peningkatan kadar
somal asam lemak rantai
sangat panjang
Penyakit Demielinisasi Didapat
Lainnya
Er.sefalomielitis diseminata akut, kadang-kadang
disebtrt ensefalomielitis periaena, adalah suatu pe-
nyakit demielinisasi yang diperantarai imun yang
mungkin timbul setelah infeksi tertentu (campak, cacar
air, rubela, dan lain-lain) dan vaksinasi. Penyakit ini
Berbeda dengan MS, leukodistrofi biasanya mengenai
dipercayai mencerminkan reaksi hipersensitivitas,
bayi dan anak, dengan perjalanan penyakit yang
mungkin dipicu oleh pajanan ke antigen asing tertentr-r;
progresif cepat. Kelainan ini dapat mengenai saraf
upaya untuk mengisolasi virus dari jaringan SSP
perifer serta SSP. Leukodistrofi yang paling sering
pasien yang terkena belum berhasil. Berbeda dengan
ditemukan tercantum pada Tabel23-3, bersama dengan
kasus MS yangbiasa, ensefalomielitis diseminata akut
pola pewarisan dan defekbiokimia yang mendasarinya.
biasanya merupakan suatu penyakit monofase dengan
onset mendadak. Gejala dan tanda mencakup demam,
kejang, koma, disfungsi medula spinalis, dan defisit
neurologik fokal lainnya. Secara histologis, reaksi ini
ditandai dengan daerah demielinisasi perivaskular
dan infiltrasi sel mononukleus. Penyakit bersifat fatal MORFOLOGI
pada 15% hingga 20% kasus. Leukodistrofi ditandai dengan kehilangan mielin yang
Mielinolisis pontin sentrnl adaiah suatu penyakit luas dan simetrik di seluruh otak dan seringkali juga
yang ditandai dengan demielinisasi di dalam basis medula spinalis. Otak biasanya atrofik, dan sentrum
pontin. Penyakit ini dilaporkan berkaitan dengan ovale serta daerah substansia alba sentral lainnya
sejumlah faktor, termasuk alkoholisme. Hiponatremia tampak menyusut, abu-abu, dan translusen. Mungkin
ditemukan pada sejumlah besar pasien yang tampak mielin subkorteks yang tidak terkena ("serat U")
kemudian menderita mielinosis pontin sentral, dan (Gbr. 23-32). Gambaran mikroskopik bervariasi sesuai
koreksi hiponatremia yang terlalu cepat dan berlebihan jenis leukodistrofi dan mencakup hilangnya mielin
diperkirakan merupakan salah satu penyebab penyakit secara luas, disertai oleh akumulasi produk penguraian
mielin yang abnormal pada sebagian kasus.
ini. Namun, mekanisme bagaimana koreksi cepat
hiponatremia menyebabkan cedera mielirl masih belum
jelas.
Sejumlah infeksi mungkin menyebabkan demielini-
sasi, dan yang paling terkenal adalah LMP, yang telah
dibahas sebelumnya di bagian "Ensefalitis Virus". DAN
Ensefalitis herpes zoster dan ensefalitis CMV jr-rga
GI\NGGUAN M ETABOLI I<
dapht menyebabkan demielinisasi.
TOKSIK DIDAPAT
Sirkuit sistem saraf yang halus mungkin terganggu
Leukodistrofi oleh sejumlah toksin dan gangguan metabolik. Pada
sebagian kasus perubahan pada sistem saraf tenttama
Le uko di str ofi mn ekel o mp ok p e ny aki t
e n ce r minka s bersifat fungsional, dengan hanya sedikit kelainan
yang srtatu defek intrinsiknya mengganggLt pem' struktural. Namury pada kasus yang lain, ditemukan
bentukan dan/ntau pemeliharnnn mielin. Sebagian perubahan morfologik yang mencolok dan kadang
besar bersifat herediter, dengan pola pewarisan resesif sangat khas akibat kelainan metabolik atau adanya zat
autosomal atau terkait-X. Pada sebagian, tetapi tidak toksik. Daftar penyakit metabolik dan toksik didapat
semua kasus dilaporkan terdapat defek enzim lisosom pada sistem saraf pusat sangat panjang; oleh karena
spesifik yang berkaitan dengan kelainan mieiin. itu, hanya contoh yang sering ter;adi yang diulas di sini.

Leukodistrofi. Kelainan ini ditandai dengan hilangnya substansia
alba secara luas dan cukup simetrik, berbeda dengan daerah-
daerah demielinisasi multifokal berbatas tegas yang ditemukan pada
sklerosis multipel. Tidak terkenanya substansia alba yang terletak
tepat di bawah korteks serebrum (serat U subkorteks), seperti
terdapat pada kasus ini, ditemukan pada banyak leukodistrofi.
Penyakit Gizi
Defisiensi tiamin dan r.itamin B,, (kobalamin)
merupakan dua gangguan gizi tersering yang berkaitan
dengan kelainan sistem saraf pusat.
D efisiens i tismin menyebabk an sindr om W e'rnicke-
Korsakoff dan juga merupakan penyebab penting
neuropati perifer. Defisiensi tiamin dapat terladi pada
beberapa keadaan, tetapi di Amerika Serikat kelainan
ini paling sering ditemukan pada pecandtr alkohol'
Memang, kelainan yang disebabkan oleh defisiensi
tiamin hanya dikalahkan oleh lesi trar"rmatik sebagai
penyebab perubahan patologik pada otak pecandu
alkohol. Ensefnlopati Wernicke ditandai dengan
kebingungan, paralisis otot ekstraokular (terutama
rektus lateralis), dan ataksia yang timbr"rl secara cukup
mendadak. Sindrom dapat berkembang menjadi koma
dan kematian jika tidak diobati tetapi berespons baik
terhadap pemberian tiamin pada stadium awa1. Jika
ensefalopati Wemicke tidak segera ditangani, dapat
terjadi defisit daya ingat permanen yang dikenal
sebagai psikosis Korsakoff. Psikosis Korsakoff ditandai
dengan ketidakmampuan membentuk ingatan baru
atau mengulang yang lama, sering disertai dengan
konfabulasi.
MORFOLOGI
Perubahan morfologik pada ensefalopati Wernicke pa-
ling jelas ditemukan di korpus mamilaris hipotalamus,
BAB 23 STSTEM SARAF r 937
e
..€
€*-
*\f ** **b
%*\ '*
\*
#: 4.:'''
-'
&...-
Ensefalopati Wernicke. Defisiensi tiamin di sistem saraf pusat
menyebabkan terjadinya perdarahan di substansia grisea, yang
tampak di sini di korpus mamilaris hipotalamus.
daerah medial dorsal talamus, dan substansia grisea
di sekitar akuaduktus serebri. Pada substansia griseria
ensefalopati Wernicke berkorelasi dengan kelainan
gerakan mata yang tampak secara klinis. Perubahan
paling dini adalah proliferasi endotel kapiler disertai
gangguan permeabilitas vaskular. Perdarahan terjadi
akibat kebocoran sel darah merah dari kapiler abnor-
mal ini (Gbr. 23-33). Perubahan morfologik yang
berkaitan dengan sindrom Korsakoff terdapat di daerah
yang sama dengan yang terkena pada ensefalopati
Wernicke dan mencakup gliosis serta pengendapan
hemosiderin akibat perdarahan sebelumnya. Berbeda
dengan perubahan setelah cedera iskemik, neuron
relatif tidak terkena, tetapi sering agak menciut.
Defisiensi tiamin juga dilaporkan berperan me-
nyebabkan atrofi vermis superior yang sering ditemu-
kan pada pecandu alkohol, dan disebut degenerasi
serebelttn nlkoholik. Di sistem saraf perifer, defisiensi
tiamin menyebabkan neuropati akson perifer (dibahas
kemudian).
Defisiensi -oitnmin B,, (kobnlnnt ln) menyebabkan
anemia pernisiosa (Bab 12). Di sistem saraf, defisiensi
vitamin B,, dilaporkan berkaitan dengan timbulnya
degenernsi kornbinssi subnkttt di medtLln spinnlis,
suatu keadaan yang ditandai dengan vakuolisasi
mielin di koiumna substansia alba dorsai dan iateral
medula spinalis (Gbr.23-34). Sesuai dengan distribusi
lesi, degenerasi kombinasi subakut ditandai oleh
kelainan motorik dan sensorik, termasuk spastisitas,
kelemahan, dan hilangnya propriosepsi. Defisiensi vi-
tarnin B,, jttga dapat menimbulkan kebingungan, yang
kadang disebut sebagai kegilnan megaloblnstik (mega-
loblnstic msdness).
938 T BAB 23 SISTEM SARAF
( sampingnya adalah neuropnti perifer (alkaloid Vinca,
Gambar 23-34
Degenerasi kombinasi subakut di medula spinalis. Selain kelainan
darah, defisiensl vitamin 8,, dapat menyebabkan penyakit saraf.
Degenerasi kombinasi subakut di medula spinalis, yaitu gangguan
neurologik jenis ini yang tersering, ditandai dengan degenerasi
kolumna lateral dan dorsal medula spinalis, yang disini tampak
sebagaidaerah pucat dikelilingi oleh mielin normal, yang dalam
preparat ini berwarna biru.
Gangguan Metabolik Didapat
Pasien dengan gangpran sistemik dapat mengalami
disfungsiSSP. Mungkin yang paling diketahui adalah
yang berkaitan dengan gagal hati. Ensefnlopati hepn-
tikn dltandai dengan perubahan tingkat kesadaran dan
tremor "flapping" khas yang disebut asteriksis (Bab
16). Secara makroskopis, otak mungkin normal atau
edematosa. Secara mikroskopis, penyakit ini ditandai
dengan meningkatnya jumlah nukleus astrositik pucat,
Penyakit Alzheimer dan
besar, dan "telanj ang", yarrg disebut glia tipe II Gangguan Terkait
Alzheimer, di dalam substansia grisea. Kelainan
astrosit mungkin berkaitan dengan tingginya kadar
amonia, yang metabolismenya terutama terjadi di
dalam astrosit melalui aktivitas enzim glutamin
sintetase. Perubahan identik ditemukan pada pasien
dengan penyakit Wilson, suatu entitas yang dibahas
secara lebih lengkap pada pembicaraan tentang
penyakit hati (Bab 16).
Gahgguan Toksik
Daftar neurotoksin lingkungan sedemikian besar-
nya sehingga daftar lengkapnya tidak mungkin disaji-
kan di sini. Yang termasuk dalam kategori zat neuro-
toksik utama adalah lognm, contohnya adalah arsen,
merkuri, dan timbal; berbagai znt kimia industri,
termasuk organofosfat dan metil alkohol; dan beragam
polrltnn lingktLngnn, seperti kaibon monoksida. Zat
yang paling penting dibahas pada Bab B.
Obat juga merupakan kategori neurotoksin yang
penting dan semakin meluas; sebagian efek
isoniazid) dan lcejnng (metronidazol). Banyak efek
samping neuro toksik juga dilaporkan berkaitan dengan
pemberian zat kemoterapi untuk pengobatan tumor.
Metotrelcsat, suatu zat antineoplastik penting, dapat
menyebabkan cedera SSP, terutama pada pasien yang
mendapat terapi sistemik dosis tinggi atau intratekal
disertai terapi radiasi. Kelainan morfologik yang
berkaitan dengan toksisitas metotreksat paling nyata
ditemukan di substansia alba dan berupa nekrosis,
demielinisasi, gliosis, dan kalsifikasi. Rndiasi pengion
dapat menyebabkan cedera vaskrllar signifikan di SSP,
seperti di organ lain, sehingga terjadi iskemia dan infark
jaringan. Seperti pada kasus lesi terkait-metotreksat,
kerusakan akibat radiasi pengion paling mencolok di
substansia alba.
PENYAKIT DEGENERATIF
Penyalcit degeneratif pndn SSP mencaknp se-
kelompok heterogen penyakit ya4g ditandai dengan
degenerasi nerlron spontan progresif di regio atau
sistem tertentu di otak, medula spinalis, atan keduanya.
Penyakit degeneratif dapat bersifat sporadik atau fa-
milial. Penyakit ini memperlihatkan variabilitas klinis
yang cukup besar, dan sering terjadi ttrmpang tindih
gambaran klinis yang mengaburkan perbedaan antara
berbagai tipe. Pembahasan kita akan berfokus pada
sebagian dari penyakit degeneratif yang Lrmllm/
tennasuk penyakit Alzheimer, parkiruonisme, penyakit
Huntington, dan sklerosis lateral amiotropik (penyakit
neuronmotorik).
Demensia, yang didefinisikan sebagai gangguan
daya ingat dan defisit kognitif lain sementara tingkat
kesadaran tetap dipertahankan, muncltl sebagai salah
saiu masalah kesehatan masyarakat yang paling
penting di negara industri. Meskipun dapat teqadi
hampir pada semua nsia, demensia terntama ditemu-
kan pada usia lanjut, dengan prevalensi lebih dari 30%
pada usia di atas 85 tahun.
PENYAKIT ALZHEIMER
Penyakit Alzheimer (AD, nlzheimer disease) ndaloh
penyebab tersering demensin pnda usia lnnjut, dengan
penyakit serebrovaskular d an beberapa penyakit neuro-
degeneratif yang lebih jarang lainnya membentuk
sebagian besar sisanya. Sebagian besar kasr-rs AD
terjadi setelah usia 50 tahun, dengan peningkatan
progresif insidensi seiring dengan pertambahan usia"
Sebagian besar kasus bersifat sporadik, tetapi pada
sekitar 10% pasien, terdapat riwayat demensia dalam
keluarga. Seperti akan dibahas, kasus familial ini mem-

berikan pemahaman penting tentang patogenesis AD.
Kelainan morfologik yang identik dengan yang ditemu-
kanpada AD juga hampir selalu terdapat pada pasien
dengan sindrom Down yang dapat hidup melebihi usia
40 tahun. Meskipun penyebab AD belum diketahui,
sejumlah faktor saat ini berhasil diidentifikasi yang
tampaknya berperan besar dalam timbulnya penyakit
ini.'
J Faktor genetikberperan dalam
timbulnya AD pada
beberapa kasus, seperti dibuktikan oleh adanya
kasus familial. Penelitian terhadap kasus familial
telah memberikan pemahaman signifikan tentang
patogenesis AP familial dan, mungkin, sporadik.
Mutasi di paling sedikit empat lokus genetik
dilaporkan berkaitan secara eksklusif dengan AD
familial. Berciasarkan keterkaitan antara trisomi 21
dan kelainan mirip-AP di otak yang sudah lama
diketahui, mungkin tidaklah mengherankan bahwa
mr-rtasi pertama yang berhasil diidentifikasi adalah
suatu lokus di kromosom 21 yang sekarang dike-
tahui mengkode sebuah protein yang dikenal
sebagai protein prekursor nmiloid (APP). Seperti
, akan dibahas di bagian selanjutnya, APP merupa-
kan sumber endapan amiloid yang ditemukan di
berbagai tempat dalam otak pasien yang menderita
AD. Mutasi di dua gen lain. yang disebutpresenilin
1 dan presenilin 2, yang masing-masing terletak di
kromosom 14 dan 1, tampaknya lebih berperan
pada AD familial, terutama kasus dengan onset dini.
Sebaliknya, mutasi di gen presenilin pernah di-
laporkan berkaitan dengan peningkatan pem-
bentukan amiloid di SSP (dibahas kemudian) dan
juga mungkin berperan pada lenyapnya neuron
melalui apoptosis. Suatu kelompok lain, yaitu AD
familial onset-lanjut, dilaporkan berkaitan dengan
ekspresi alel s4 apolipoprotein E, yang dikode oleh
kromosom 9 (dibahas secara lebih rinci selanjufiya).
I Pengendnpnn suntu bentuk nmiloid, yang berasal
dari penguraian APP, mernpakan gambaran yang
konsisten pada AD. Produk penguraian tersebnt,
yang dikenal sebagai B-amiloid (AB), adalah
komponen utama plak senilis yang ditemukan
dalam otak pasien AD (dibahas kemudian), dan
biasanya juga terdapat di dalam dinding pembuluh
darah otak. Defek genetik atau didapat pada peng-
olahan APP tampaknya penting dalam patogenesis
AD. Pada keadaan normal, APP yang terkait-
membran dipecah oleh kerja suatu protease yang
dikenal sebagai u-sekretase menjadi versi besar APP
yang larut dan fragmen kecil yang terikat ke
membran (Gbr.23-35A). Fragmen ini dipecah lebih
Ianjut oleh y-sekretase (Gbr. 23-358). Selain itu, APP
juga dapat dipecah oleh B-sekretase untuk meng-
hasilkan fragmen yang larut. Namun, jika segmen
terikat-membran yang tersisa diuraikan oleh y-
sekretase, terbentuk peptida AB yang kurang larut,
yang cenderung menggumpal membenhrk serabut
amiloid. Pengolahan oleh kedua jalnr ini teriadi di
BAB 23 SISTEM SARAF T 939
. kompar temen subselular yang berbeda. Pemecahan
oieh B-sekretase diikuti oleh y-sekretase terjadi di
kompartemen endosom, sed angkan proteolisis oleh
jalur cr-sekretaseberlangsung di membran sel. Pada
keadaan normal kedua jalur berjalan, dan tidak ada
bukti bahwa jalur B-sekretase mendominasi pada
kasus AD sporadik. Yang lebih mungkin adalah
bahwa pada pasien yang mengalami AD terjadi
gangguan pada pembersihan peptida AB fibrilo-
genik. Sebaliknya, pada sebagian kasus AD fami-
lial, mutasi di APP memang menyebabkan pem-
bentukan berlebihan peptida AB. Demikian jr.iga,
mutasi di gen presenilin, yang disebutkan sebeltrm-
nya, juga berkaitan dengan peningkatan produksi
Ap. Penelitian menunjukkan bahwa presenilin
mungkin merupakan subunit katalitik dari y-
sekretase. Oleh karena itu, mutasi di gen presenilin
yang meningkatkan aktivitas y-sekretase memper-
mudah pembentukan AB. Meskipun pengamatan
ini menarik, peran yang dimainkan oleh AB dalam
patogenesis AD masih belum dipahami. AB telah
dibuktikanbersifat toksikbagi neirron dalam biakan
sel, meskipun hubungan antara aktivitas in vitro
senracam ini dan lesi AD masih belum jelas. Apakah
pengendapan amiloid berperan primer dalam pem-
bentukan AD atau hanya mencerminkan fenomena
sekunder masih menjadi topik perdebaian hangat.
Hiperfosforilasi protein fcu merupakan keping lain
teka-teki AD. Tau adalah suatu protein intrasel yang
terlibat dalam pembentukan mikrotr-rbulrrs intra-
akson. Selain pengendapan amiloid, kelainan sito-
skeleton merupakan gambaran yang selalu ditemu-
kan pada AD. Banyak kelainan strr-rktural ini y.rng
berkaitan dengan penimbunan bentr-rk hiperfosfor-
ilasi tau, yang keberadaannya mungkin meng-
ganggu pemeliharaan mikrotubulus normal.
Walaupun selalu ditemnkan pada AD, kelainan
sitoskeleton terkait-tau tidak terbatas pada penyakit
tersebut; kelainan ini ditemukan pada beragarn
gangguan neurodegeneratif lain dan berbagai
penyakit seperti penyakit metabolik (penyakit
Niemann-Pick), neoplasma (ganglioglioma), dan
hamartoma. Apakah hiperfosforilasi protein tau
mencerminkan kejadian prirner dalam patogenesis
AD, atau peristiwa sekunder, masih belum dapat
dipastikan. Selama ini diperkirakan tidak terdapai
keterkaitan antara pembentrrkan protein tau abnor-
mal dan pengendapan amiloid. Saat ini para
penduknng hipotesis tau ("tnList-<") dan hipotesis
p-amiloid (" paptists") mtingkin telah mendapatkan
titik persamaan. Tampaknya, paling tidak pada
model hewan penyaki t Alzheimer, bahwa APP a tar-r
produknya amiloid AB meningkatkan pembenfukan
jerat neurofibrilar yang berasal dari protein tau.
Ekspresi nlel spesifik npoprotein E (apoE) dapat
dibuktikan pada AD sporadik dan familial. Studi
retrospektif dan prospektif telah membr-rktikan
bahwa alel e4 apoE, pada khususnya, diekspresikan
 940 T BAB 23 SISTEM SARAF

dengan frekuensi tinggi pada pasien dengan AD
orset-lambat. Diperkirakan apoE mungkin berperan
. dalam penyaluran atau pengolahan molekul APP.
ApoE yang mengandung alel e4 dilaporkan meng-
ikat AB iebih baik daripada bentuk lain apoE, dan
oleh karena ifu, bentuk ini mr-rngkin ikut meningkat-
kan pembentukan fibril amiloid. Meskipun telah
" jelas bahwa keberadaan alel s4 berkaitan
dengan
peningkatan risiko AD, juga perlu dicatat bahwa
cukup banyak pasien dengan AD yang tidak meng-
ekspresikan alel e4 apoE. Selain ttv, e4 diekspresi-
kan pada beberapa orang berusia lanjut yang tidak
mengidap AD. Bersama-sama, pengamatan ini
mengisyaratkan bahwa walaupun bentuk e4 apoE
mungkinberperan dalam AD, keberadaannya saja
kurang cukup atau esensial untuk timbulnya AD.
Jelaslah, dari pembahasan sebelumnya dasar
molekular p"t-ryukit Alzheimer mulai terungkap.
Identifikasi tentang jalur molekular tidak saja sangat
bermakna untuk memahami patogenesis penyakit yang
menyebabkan kecacatan ini, tetapi juga dapat meng-
hasilkan sasaran untuk mengembangkan obat yang
dapat digunakan untu.k mengobati atau menghentikan
perkembangan penyakit. Sebagai contoh, obat yang
menghambat kerja y-sekretase mungkin, dengan
mengurangi produksi amiloid AB, bermanfaat.
MORFOLOGI
Otak pada AD biasanya atrofik, meskipun juga secara
makroskopis mungkin tampak normal pada tahap awal
penyakit. Atrofi paling nyata di lobus frontalis, tempo-
ralis, atau parietalis, tetapi biasanya sedikit banyak

*11 ,,'-, -l
't--
't'.,
";1.
'r'rf-"' I

.ztlq.
,,frr agmen larut
I

....rh:," I
P'*!bdl
l:ffil
I

iffF I
_ Pemutusan
Peptida Ap a-Sekretase

Pemutusan
y-Sekretase

cooH
ffiffi:
{ ,*_r
t*'q''
I Fragmen tarut B
,:
cooH
1t)
".f.. Pemutusan
p -Sekretase

iffi PeptidaAn Asresat'

ffi1 ffi
I

flffi A'nircidAlr

Pemutusan
y-Sekretase

Jerat tau Plak senilis

Gambar 23-35

Skema yang diajukan untuk patogenesis penyakitAlzheimer. A. Struktur protein prekursor amiloid (APP); digambarkan tiga tempat
pemutusan dan enzim yang berperan dalam proteolisis APP. 8. Salah satu jalur proteolitik melibatkan kerja o- dan y-sekretase, yang
menghasilkan fragmen larut nonpatogenikAPP. C. Jalur penguraianAPP yang lain melibatkan kerja B-sekretase dan y-sekretase;jalur ini
menghasilkan pembentukan peptida AB, yang menggumpal uniuk membentuk amiloid. Penelitian eksperimental mengisyaratkan bahwa
amiloid Ap meningkatkan pembentukan jerat tau yang berasal dari hiperfosforilasi abnormal protein tau. Bersama-sama, protein tau
abnormal dan amiloid Ap membentuk plak senilis yang tampak pada penyakitAlzheimer.
 BAB 23 SISTEM SARAF 941
'

,il,l!*:: -
** :..,: :-.
:

'tW''
. 1*" qq, _
&
'q*. t'

&+ ,6r
. .:i:6"

t;r1. k

';.'f
%
"
. ,,.ttt',i l

.(
-"g .!* r
:t S' . . '.t4.
b-
li
'{l
-..i .'rr :.. '1 sr. , ,;ir
ffiq

Fotomikrograf sebuah plak senilis dari seorang pasien dengan

Penyakit Alzheimer. Pengurangan generalisata parenkim otak me-
nyebabkan menyempitnya girus korteks serebrum dan melebarnya
sulkus. Pada kasus seperti ini biasanya tampak pembesaran
kompensatorik ventrikel (hidrosefalus eks vakuo).
penyakit Alzheimer. Plak telah dilabel dengan pewarna-imun
terhadap p-amiloid (merah\ dan protein tau (cokelaf), untuk
memperlihatkan neurit yang membengkak dan distrofik khas serta
inti kaya-amiloid pada plak senilis klasik. (Sumbangan Charles L.
White, lll, MD, Departmentof Pathology, Universityof Texas South-
western Medical School, Dallas.)

mengenai semua daerah korteks (Gbr. 23-36). Pe-

meriksaan terhadap potongan permukaan memper-
lihatkan dilatasi simetrik ventrikel serebrum pada se-
bagian besar kasus, yang mencerminkan pengurangan
generalisata parenkim (hidrosefalus eks vakuo). Per-
ubahan mikroskopik mencakup adanya jerat neuro-
fibrilar (neurofibrillary tangles), yang tampak sebagai
agregat filamentosa kasar di dalam sitoplasma neu-
ron. Agregat ini ditemukan di neokorteks, hipokampus,
otak depan basal, dan beberapa bagian batang otak.
Neurofibrillary tangles terdiri atas filamen heliks ber-
pasangan @aired helical filaments, PHF) yang tak-larut
dan kaya-protein, dengan komponen utamanya adalah
protein tau yang mengalami hiperfosforilasi. Penimbun-
an PHF juga dapat terjadi di prosesus sel neuron distal
(neurit) uniuk membentuk komponen perifer dari plak
senilis, yang tampak sebagai agregat neurit yang kasar
dan berkelok-kelok di neuropil korleks serebrum (Gbr.
23-37). Plak senilis mengandung inti amiloid di sentral
yang terdiri atas AB. Selain itu, endapan B-amiloid
biasanya juga terdapat di pembuluh leptomeningen dan
parenkim, suatu pola yang disebut sebagai angiopati
amiloid. Endapan amiloid ini tidak berkaitan dengan
yang ditemukan pada bentuk lain amiloidosis sistemik
atau lokalisata (Bab 5). Keberadaan plak dan/atau serat
tidak dengan sendirinya, spesifik untuk AD, karena
struktur ini juga sering terdapat pada otak orang yang
normal. Densitas dan penyebaran yang luas dari plak
dan fangles di neokorteks pada demensia yang
memungkinkan kita menegakkan diagnosis AD. Per-
ubahan morfologik lain yang baru diketahui pada se-
jumlah kasus AD adalah adanya badan Lewy, suatu
struktur yang dibahas secara lebih rinci di bawah topik
penyakit Parkinson dan gangguan terkait.
Gambaran Klinis. Orang dengan AD mengalami
gangguan progresif daya ingat dan fungsi kognitif
Iainnya. Gejala mula-mula rnungkin samar dan mr"rdah
disalah-sangka sebagai depresi, penyakit penting lain
pada nsia lanjut. Gangguan kognitif berlanjut terus,
biasanya dalam r,r,aktu 5 hingga 15 tahun, yang
menyebabkan disorientasi total dan hilangnya fr-ingsi
bahasa dan fungsi luhur korteks lainnya. Pada
sebagian kecil pasien, dapat muncul kelainan gerakan
khas parkinsonisrne (dibahas kemudian), biasanya
berkaitan dengan adanya pembentukan badan Lewy.
Kematian biasanya d isebabkan oleh bronkopnenmonia
atau infeksi 1ain,
GANGGUAN NEURODEGENERATIF
LAIN YANG BERKAITAN DENGAN
DEMENSIA
It4eskipun AD jelas tetap merupakan penyebab
tersering demensia pada usia lanjut, sejumlahpenyakit
neurodegeneratif primer lain juga dapat menyebabkan
demensia. Pada sebagian penyakit ya.ng rela trf jarang
ini, seperti penyakit Pick dan apa yang disebut sebagai
demensia frontotemporalis, gangguan kognitif adalah
gambaran dominan penyakit. Pada penyakit neuro-
degeneratif yang 1ain, dicontohkan oleh penyakit
Parkinson dan penlrakit neuron motorik primer
(dibahas kemudian), demensia timbul bersama dengan
kelainan yang mengenai bagian lain SSP, seperti sistem
motorik. Akhirnya, perlu ditekankan bahwa penyakit
942. BAB 23 SISTEM SARAF
selain gangguan neurodegeneratif klasik dan penyakit
serebrovaskular dapat menyebabkan demensia,
terutama pada pasien yang lebih muda. Sebagian
penyebab penting demensia dicantumkan pada Tabel
23-4.
Parkinsonisme
Psrkinsonisme ndnlnh suatu gangguan dalam
fungsi motorik yang ditandai dengan rigiditns, ruajah
tanpa ekspresi, postur bungkuk, gangguan cara
berjnlan, melambatnyn gerakan ztoltmtnr, drm tremor
"pill-rolling" yang khas. Parkrnsonisme bukan suatu
penyakit tunggal, tetapi merupakan manifestasi klinis
gangguan pada jalur dopaminergik yang meng-
hubungkan substansia nigra ke ganglia basal. Ganggu-
an semacam ini timbul pada sejumlah penyakit de-
generatif lain dan mungkin juga disebabkan oleh
trauma, zat toksik tertentu (terutama senyawa yang
dikenal sebagai MPTP, suatu kontaminan yang
ditemukan pada beberapa kemasan meperidin yang
diproduksi secara ilegal), penyakit vaskular, dan
ensefalitis.
Mungkin bentuk parkinsonisme yang paling
dikenal adalah yang berkaitan dengan penyakit
Parkinson, yang juga dikenal sebagai parkinsonisme
idiopntik atau pnralisis agitnns. Penyakit Parkinson
adalah suatu gangguan degeneratif yang mengenai
neuron penghasil dopamin di substansia nigra, serta
lokus seruleus. Ini merupakan penyakit orang dewasa,
dengan sebagian besar kasus mulai bermanifestasi
pada dekade keenam. Meskipun kebanyakan kasus
muncul secara sporadis, besar kemungkinannya faktor
genetik berperan dalam pembentukan penyakit pada
beberapa pasien ini, mungkin dengan meningkatkan
kerentanan terhadap suatu toksin lingkungan. Kelain-
an genetik memiliki peran yang lebih jelas pada kasus
penyakit Parkinson familial yang jarang. Mutasi di
suatu gen yang mengkode suatu protein yang berperan
dalam sinaps nerlron normal, disebut cx-sinuklein,
berperan pada paling sedikit beberapa kasus familial.
MORFOLOGI
Otak mungkin secara eksternal normal atau sedikit
atrofik, terutama pada usia lanjut. Substansia nigra dan
lokus seruleus mengalami depigmentasi pada ke-
banyakan kasus (Gbr. 23-38) akibat hilangnya neuron
berisi melanin di substansia nigra, lokus seruleus, dan
nukleus motorik dorsal saraf vagus. Secara mikro-
skopis, neuropil di daerah ini mengalami gliosis dan
mengandung akumulasi pigmen neuromelanin yang
tersebar (ini mencerminkan hilangnya neuron ber-
pigmen). Sebagian neuron yang tersisa di daerah ini,
serta di regio subkorteks lain, mengandung badan
inklusi intrasitoplasma eosinofilik yang berlapis
Tabel 23-4. PENYEBABUTAMADEMENSIA
Gangguan Neurodegeneratif Primer
PenyakitAlzheimer
Penyakit Pick dan bentuk lain degenerasi frontotemporalis
Penyakit Parkinson dan penyakit badan Lewy difus
Kelumpuhan supranukleus progresif
Penyakit Huntington
Penyakit neuron motorik
lnfeksi
Gangguan terkait-prion (penyakit Creutzfeldt-Jakob, insomnia
familial fatal, lain-lain)
Ensefalopati HIV (kompleks demensiaAlDS)
Leukoensefalopati multifokus progresif
Berbagai bentuk ensefalitis virus
Neurosifilis
Meningitis kronis
Penyakit Vaskular dan Traumatik
Demensia multiinfark dan gangguan vaskular kronis lainnya
Cedera otak hipoksik-iskemik global
Hematom subdural kronis
Penyakit Metabolik dan Gizi
Defisiensi tiamin (si ndrom Wern icke-Korsa koff)
Defisiensi vitamin B,,
Defisiensi niasin (pelagra)
Penyakit endokrin
Lain-lain
Tumorotak
Penyakit penimbunan di neuron
Cedera toksik (termasuk air raksa, timbal, mangan, bromida)
konsentrik dan dikenal sebagai badan Lewy. Protein
prasinaps a-sinuklein merupakan komponen utama
badan inklusi ini. Badan Lewy juga dapat ditemukan
dalam korteks serebri, baik tersendiri atau bersama
dengan perubahan pada penyakit Alzheimer.
Gambar 23-38
Penyakit Parkinson, atau parkinsonisme idiopatik, ditandai dengan
hilangnya neuron dari substansia nigra dan nukieus berpigmen
lainnya. Kehilangan neuron ini menyebabkan substansia nigra
menjadi pucat di sebelah kiri, dibandingkan dengan otak tengah
normaldi sebelah kanan. (Sumbangan Elleen Bigio, MD, Depart-
ment of Pathology, University of Texas Southwestern Medical
School, Dallas.)

Gambaran Klinis. Onset klinis penyakit
Parkinson biasanya perlahan. Perjalanan penyakit
berlangsung progresif lambat, biasanya dalam periode
sekitar 10 tahun. Selain gangguan motorik yang
disebutkan sebelumnya, dapat timbul demensia pada
sebagian kecil pasien. pida beberapa.kasus ini,
demensia berkaitan dengan keberadaan badan Lewy
di neuron korteks serebri, sementara pada kasus yang
lain, terdapat koeksistensi penyakit Alzheimer. Ke-
matian biasanya terjadi karena infeksi atau trauma
karena sering jatuh akibat instabilitas postur.
Penyakit Huntington
Penyakit Httntington (HD) ndalnh suntu ganggtLan
fatal, dnn mengenni sistem motorik
he,rediter, progresif,
"ekstrapiramidal", yang ditandsi oleh gerakan
inaolunter (koren) dnn demensin. Penyakit diwariskan
sebagai sifat dominan autosomal dengan penetrasi
komplit. Penyakitbiasanya belum muncul sampai masa
dewasa, sering setelah pasien memiliki anak, meskipun
juga terdapat kasus onset juvenilis. Umumnya, kasus
yang muncul dini, lebih besar kemungkinannya
berkaitan dengan pewarisan mutasi dari ayah
daripada ibu. Gen penyebab (yang mengkode suatu
protein yang disebut huntingtin) diketahui terletak di
lengan pendek kromosom 4. Penyakit ini disebabkan
oleh mutasi pengulangan trinukleotida pada gen
htmtingtin (Bab 7), yang menyebabkan, sebaliknya,
sintesis suatu bentuk protein huntingtin yang
mengandung residu glutamin dalam jumlah abnorrnal.
Gen lruntingtin normal mengandung antara 6 hingga
34 salinan sekuensi sitosin-adenin-guanin (CAG). Pada
HD, jumlah pengulangan triplet meningkat, dengan
sebagian besar pasien HD memiliki antara 40 dan 55
salinan CAG. Semakin besar jumlah pengulangan
Gambar 23-39
Penyakit Huntington. Potongan koronal otak yang memperlihatkan atrofi khas nukleus kaudatus pada penyakit Huntington (A) dlbandingkan
dengan otak normal (B).
BAB 23 SISTEM SARAF T 943
trinukleotida, semakin dini onset penyakit; pasien
dengan HD onset-juvenilis, sebagai contoh, biasanya
memiliki pengulangan CAG lebih dari 70. Pasien dapat
diidentifikasi sebelnm gejala timbul dengan
membuktikan adanya pengulangan triplet CAG yang
berlebihan pada gen bersangkutan. Identifikasi orang
pada fase prasimtomatik penyakit ini jelas memiliki
beban etis yang sangat besar dan jangan dilakukan
tanpa pemberian konseling yang sesuai.
Patogenesis molekular HD belum sepenuhnya
dipahami. Huntingtin diekspresikan pada semua
jaringan somatik, dan ekspresinya jelas esensial r-rntuk
perkembangan normal mudigah. Bagaimanapun,
fungsi pasti huntingtin masih belum diketahui. Karena
HD adalah suatu penyakit dominan autosomal,
huntingtin mutan melalui suatu cara mengganggu
fungsi huntingtin normal yang dihasilkan oleh a1el
normal. Meskipun mekanisme pasti bagaimana
huntingtin mutan menyebabkan cedera otak masih
belum diketahui, terdapat kemungkinan bahwa
keberadaan huntingtin abnormal menyebabkan sel
ienyap melalui pengaktifan jalur apoptosis yang
dikombinasi dengan gangguan metabolisme energi di
neuron yang rentan.
MORFOLOGI
Otak pada HD biasanya kecil, sering memiliki berat
kurang dari 1100 g. Gambaran paling khas pada pe-
nyakit ini adalah atrofi nukleus kaudatus, putamen, dan,
pada kasus tahap lanjut, globus palidus yang mencolok,
dengan kaudatus sering berkurang hingga hanya
membentuk suatu pita iipis di samping ventrikel lateral
(Gbr. 23-39). Ventrikel mengalami dilatasi simetris,
 944. BAB 23 SISTEM SARAF
dengan dinding lateral konkaf, yang mencerminkan atrofi
nukleus kaudatus. Biasanya juga terdapat atrofi di
nukleus subkorteks lainnya (termasuk substansia ni-
gra dan nukleus subtalamikus) dan korteks serebri,
meskipun tidak semencolok atrofi di nukleus kaudatus
dan putamen. Secara mikroskopis, penyakit ini ditandai
dengan pengurangan neuron yang parah di dalam
nukleus kaudatus dan putamen, disertai oleh gliosis
fibrilar di daerah ini. Neuron kecil di korpus striatum,
terutama yang berproyeksi ke segmen lateral globus
palidus, umumnya terkena, tetapi neuron yang lebih
besar juga sering terkena. Neuron di korteks sering
lenyap dan berkorelasi dengan derajat demensia.
Gambaran Klinis. Onset klinis HD biasanya pada
dekade keempat hingga kelima, meskipun beberapa
kasus muncul sejak masa anak. Seperti mutasi
pengulangan trinukleotida lainnya, ekspansi CAG
yang mengenai gen huntingtin bersifat dinamik.
Sewaktu spermatogenesis, jumlah pengulangan CAG
dapat meningkat, sehingga HD cenderung muncul
semakin dini pada generasi selanjutnya, suatu
fenomena yang dikenal sebagai nntisipnsi.Manifestasi
awal pada sebagian besar pasien adalah gerakan
menggeliat involuntar yang dikenal sebagai gerakan
koreifurm, suatu pola yang kadang-kadang disebut
sebagai penyakit Huntington bentuk h iperkinetik.Pada
kasus dengan onset dini, kejang dan rigiditas mungkin
menonjol, suatu gambaran yang dikenal seb agai uarian
rigid-akinetik penyakit ini.Gangguan neuropsikiatrik,
termasuk depresi dan gangguan kognitif, biasanya
muncul setelah onset kelainan motorik, tetapi gejala
ini juga dapat menjadi manifestasi awal. Gejala
berkembang tak-tertahankan, biasanya dalam periode
15 hingga 20 tahun. Penyebab umum kematian adalah
bunuh diri dan infeksi. Risiko bunuh diri, secara
khusus, mengharuskan diberikannya konseling yang
sesuai dalam evaluasi pembawa sifat penyakit pra-
simtomatik.
Penyakit Neuron Motorik
Neuron motorik otak dan medula spinalis merupa-
kan sasaran dari cukup banyak gangguan neuro-
degeneratif herediter dan sporadik, serta infeksi tertentu
(mishl, poliomielitis) serta beberapa penyakit autoimun.
Di antara gangguan neurodegeneratif primer yang
mengenai neuron motorik, yang tersering adalah
sklerosis Interal amiotrofik (amyotrophic lnteral sclero-
sis, ALS). Penyakit ini, juga dikenal sebagai penyakit
Lou Gehrig atau, di Inggris, sebagai penyakit neuron
motorik (motor nelffon disease, MND), adalah suatu
gangguan degeneratif yang mengenai neuron motorik
atas dan bawah sistem piramidnlis, yang menyebabkan
kelemahan otot progresif, atrofi (amiotrofi), dan spasti-
sitas. Sebagian besar kasus ALS bersifat sporadik.
Kasus familial, yang biasanya diwariskan secara
dominan autosomal, membentuk 5% hin ggal}% kasus.
Penyebab dan patogenesis sebagian besar kasus ALS
masih belum diketahui, meskipun telah banyak dilaku-
kan analisis terhadap berbagai faktor lingkungan,
toksik, infeksi, dan imunologik yang dicurigai. Suatu
subset kasus familial dilaporkan berkaitan dengan
mutasi pada gen yang mengkode enzim superoksida
dismutase yang terletak di lengan panjang kromosom
21. Seperti penyakit Huntington, diperkirakan mutasi
yang mengenai superoksida dismutase menyebabkan
penyakit melalui munculnya fungsi toksik, bukan oleh
hilangnya kemampuan enzim ini membersihkan
radikal bebas.
MORFOLOGI
ALS ditandai dengan hilangnya neuron motorik pada
kornu anterior medula spinalis, nukleus motorik batang
otak, dan korteks motorik primer serebrum. Secara
makroskopis, otak dan medula spinalis biasanya nor-
mal, walaupun mungkin terjadi atrofi korteks motorik
primer (girus prasentralis) pada kasus yang parah. Akar
saraf spinal anterior biasanya atrofik. Secara mikro-
skopis, kehilangan neuron di daerah yang disebutkan
tadi biasanya disertai oleh gliosis fibrilar. Berbagai
badan inklusi biasanya ditemukan di neuron motorik
spinal yang tersisa, termasuk badan inklusi hialin
positif-ubikuitin yang mirip dengan badan Lewy dan
struktur sitoplasma eosinofilik kecil yang dikenal sebagai
badan Bunina. Badan inklusi kecil positif-ubikuitin juga
dapat terlihat di daerah nonmotorik korteks serebri,
terutama pada kasus ALS yang disertai demensia.
Degenerasi dan hilangnya neuron di korteks motorik
primer sering menyebabkan berkurangnya serat-serat
kortikospinal di pedunkulus serebri, pons basal, dan
piramid medula serta khususnya di dalam kolumna
anterior dan lateral medula spinalis. Saraf perifer yang
membawa serat motorik mengalami depopulasi, dan
otot rangka yang terkena memperlihatkan tanda-tanda
atrofi denervasi yang mencolok (Bab 21).
Gambaran Klinis. Onset ALS bersifat perlahan,
ditandai oleh kelemahan, gerakan yang canggung, dan
kesulitan bicara. Kelemahan otot, yang berkembang
seiring waktu, disertai oleh atrofi otot dan kontraksi
involuntar kecil yang disebut fnsikulasi. Otot ekstra-
okrrlar tidak terpengaruh. Spastisitas, yang mencermin-
kan keterlibatan neuron motorik atas, terdapat pada
sebagian besar kasus. Kelainan ini bermanifestasi
sebagai refleks tendon dalam yang hiperaktif dan
refleks Babinski (jempol kaki mengangkat sebagai
respons terhadap rangsangan yang diberikan di
telapak kaki). Derajat keterlibatan neuron motorik atas
dan bawah bervariasi dari satu kasus ke kasus lairy

meskipun sebagian besar pasien memperlihatkan
tanda-tanda penyakit neuron motorik atas dan bawah.
ALS adalah suatu penyakit yang progresif pada
sebagian besar kasus, dengan harapan hidup median
sekitar 5 tahun setelah onset gejala. Kematianbiasanya
terjadi akibat kombinasi insufisiensi pernapasan dan
infeksi.
Bdntuk lain penyakit neuron motorik progresif
adalah atrofi otot spinal progresif pada bayi dan anak.
Yang paling dikenal dari golongan penyakit ini adalah
atrofi otot spinal in{antil tipe 1, atau penyakit Werdnig-
Hoffman. Ini adalah suatu penyakit resesif autosomal
yang bermanifestasi sebagai hipotonia kongenital
(sindrom "floppy infant"). Penyakit ini ditandai
dengan hilangnya neuron motorik pada komu ante-
rior medula spinalis yang menyebabkan atrofi akar
spinal anterior dan saraf motorik perifer serta denervasi
pada banyak kelompok otot rangka (Bab 27), termasuk
otot-otot yang mengendalikan pemapasan. Hipotonia
generalisata, sering ada sejak lahir, mungkin mulai
tampak in utero. Perjalanan penyakit Werdnig-
Hoffman adalah progresif, dengan sebagian besar
pasien meninggal dalam tahun pertama kehidupan.
Bentuk lain atrofi otot spinal herediter (tipe 2 dan 3)
juga terjadi, ditandai dengan onsetkelemahan ototyang
lebih lambat dan perjalanan penyakit yang lebih
berkepanjangan. Delesi sebuah gen di lengan panjang
kromosom 5, yang disebut gen suraiaal motor neuron
(SMl$, ditemukan pada sebagian besar pasien dengan
atrofi otot spinal. Selain itu, kelainan pada sebuah gen
di dekatnya yang dikenal sebagai gen neuronal
apoptosis inhibitory protein (NAIP, proten inhibitor
apoptosis neuron) tampaknya juga beperan menyebab-
kan berkurangnya neuron pada sejumlah kasus.
PENYAKIT SISTEM SARAF
PERIFER
Sistem saraf perifer dimulaibeberapa milimeter dari
permukaan pial otak dan medula spinalis, tempat
prosesus sel Schwann menggantikan prosesus oligo-
dendroglia sebagai sumber mielin. Di sistem saraf
perifer, mielin memiliki beberapa kemiripan struktural
dengan mielin SSP, tetapi juga mengandung beberapa
protein yang khas untuk saraf perifer. Kelainan pada
beberrya protein struktural ini diperkirakan berperan
dalam timbulnya penyakit saraf perifer herediter
tertentu. Akson yang mengalami mielinisasi di saraf
perifer memperlihatkan lapisan konsentrik sitoplasma
sel Schwann. Selubung mielin yang dihasilkan oleh
setiap sel Schwann disebut sebagai myelin internode
(antarnodul mielin), dan ruang antara internode yang
berdekatan disebut nodul Ranaier. Setiap internode
mielin dibentuk oleh sebuah sel Schwann. Saraf perifer
normal juga mengandung banyak akson tak-bermielin
dengan diameter kecil, yang terdapat dalam kelompok
kecil di dalam sitoplasma sebuah sel Schwann.
BAB 23 SISTEM SARAF T 945
Kelompok akson yang bermielin dan tak-bermieliry
sebaliknya, mengalami kompartementalisasi menj adi
fasikulus terpisah oleh sel perineurial yang tersusun
konsentris. Akson diinsulasi dari cairan interstisial
tubuh oleh suatu sawar "darah-saraf" ,yangagak ana-
log dengan sawar darah-otak yang terbentuk oleh taut
erat antara sel endotel di pembuluh saraf perifer halus
dan taut erat antara sel perineurial yang berdekatan"
Gangguan pada sistem saraf perifer mencakup
neuropati perifer dan neoplasma yang berasal dari sel
Schwann dan elemen selubung saraf lainnya.
Neuropati Perifer
Sejumlah kelainan dapat mengganggu hantaran
normal impuls listrik di saraf perifer. Beberapa pe-
nyebab umum neuropati perifer tercanfum pada Tabel
23-5. Dari sudut pandang morfologik, neuropati perifer
dapat secara luas dibagi menjadi dua kategori utama,
yaitu, degenerasi akson dan demielinisasi segmental.
Pada praktik klinis, sering ditemukan campuran
keduanya. Setiap pola kelainan ini akan dibahas secara
tersendiri.
DEGENERASI AKSON
Istilah degenernsi akson merniliki arti suatu pola
cedera saraf yang ditandni dengnn cedera primer pada
akson yang diikuti oleh disintegrasi sekunder pada
selubung mielin. Degenerasi akson dapat terjadi
sebagai akibat cedera terhadap badan sel saraf atau
prosesus akson di mana saja di seluruh panjangnya.
|ika suaLu segmen proksimal akson mengalami cedera,
Tabel23-5 PENYEBAB DAN JENIS NEUROPATI
PERIFER
Neuropati Nutrisi dan Metabolik
Diabetes, defisiensi tiamin, defisiensi piridoksin, alkoholisme,
gagal ginjal
Neuropati Toksik
Timbal, arsen, sisplatin, vinkristin, pelarut organik
Neuropati Peradangan
Sindrom Guillain-Ban6, neuropati demielinisasi inflamatorik
kronis, neuropati vaskulitis, kusta, sarkoidosis
Neuropati Herediter
Neuropati motorik dan sensorik herediter (penyakit Charcol
Marie-Tooth, penyakit Refsum, penyakit Dejerine-Sottas),
neuropati sensorik herediter, leukodistrofi
Lainlain
Neuropati amiloid, neuropati paraneoplastik, neuropati terkait
kelainan imunoglobulin
 946 T BAB 23 SISTEM SAFIAF
seperti yang dapat terjadi jika saraf terpotong oleh
pisau, akson di distal tempat cedera cepat mengalami
degenerasi dan akhirnya lenyap, suatu proses yang
dinamai degenernsi walleri. Cedera pada prosesus
akson disertai fragmentasi sempurna selubung
rnielinnya, yang menyebabkan terbentuknya globutrus
kaya-lemak yang khas yang disebut oaoid tnietin (Gbr.
23-10A). Setelah mengalami cedera, akson dapat meng-
aiami regenerasi sampai suatu tahap, suaLu proses
yang didorong oleh selubr-rng mielin bam. Regenerasi
akson dapat disertai oleh pulihnya fungsi daerah yang
mengalami denervasi, tetapi hal inj sering tidak
sempLlrna. Selain cedera traumatik, penyakit vasklrlar
seperti vaskulitis, yang menyebabkan cedera iskemik
di suatu segmen saraf perifer, merupakan penygb16
penting degenerasi walleri.
Bentuk kedua degenerasi akson, yang disebut
degenerasi nkson distal atau nksonopnti distal, terjadi
jika terdapat cedera generalisata badan se1 saraf dan,/
atau prosesus akson, yangberbeda dengan cedera lokal
yang menyebabkan degenerasi walleri. Dalam pola
cedera saraf ini, degenerasi akson dimulai di bagian
paling distal akson dan meluas ke proksimal secara
progresif dan terus-menerus. Degenerasi akson distal
primer ditemukan pada banyak penyakit saraf perifer,
termasuk sebagian besar neuropati nutrisi (misal,
defisiensi tiamin) dan banyak gangguan akibat zat
toksik. Pembentukan ovoid mielin juga ditemukan pada
aksonopati distal meskipun hal ini tidak terlalu
mencolok dibandingkan dengan yang ditemukan pada
kasus degenerasi walleri. Seperti degenerasi walleri,
degenerasi akson distal primer sering disertai oieh
tanda regenerasi akson.
;flffiit'',,.:,i ,1, riiiri
'' t', .. .:i 1j':i.;iiir
: :::.;'.'|i;;,;:,'''
I
s
i'4{;, t
ri"lii;'i'
''*lii;t-.. '
,ii
Gambar2340
Neuropati perifer. A. Mikrograf elektron spesimen biopsi saraf dari seorang pasien dengan degenerasi akson, yang memperlihatkan ovoid
mielin khas (tanda panah) dan terdiri atas fragmen degenerasiakson dan selubuh mielinnya. Akson bermielin yang masih utuh, yang
dipenuhi oleh selubung mielin berwarna gelap, juga terdapat pada foto ini. B. Mikrograf elektron saraf dari seorang pasien dengan
neuropati demielinisasi primer."Onion bulbs", yang terdiri atas lamela konsentrik prosesus sel Schwann dan kolagen, menunjukkan
episode demielinisasi dan remielinisasi yang berurutan.
DEIVIIE LINISASI SEG MENTAL
Demielinisssi segmental ditnndsi dengan cedern
primer padn selubtmg mielin, dengnn akson relatif
tidak terkena. Secara morfologis, cedera mielin biasanya
mengenai satn atau leb1h internode mielin di suatu
segmen tertentu saraf. Selubr"rng mielin asli mengalami
disintegrasi, meninggalkan suatu segmen akson yang
teianjang dan kurang dapat menghantarkan impuls
listrik. Segmen yang mengalami demielinisasi sering
memperoleh selubung mielin baru, yang terbuat dari
internodul mielin yang lebih tipis dan pendek daripada
mielin asli. Dengan episode demielinisasi dan remieli-
nisasi, segmen akson yang terkena akhimya dikelilingi
oleh lamela konsentrik sel Schwann, suatu proses yang
dikenal sebagai pembentukan "oniln bulbs" (Gbr. 23-
40B). jika cedera mielinnya parah, sering terjadi
degener;rsi akson sekunder. Leukodistrofi, banyak
neuropati herediter, dan neuropati demielinisasi
inflamatorik (misal, sindrom Guillain-Barr6, dibahas
kemudian) ditandai dengan cedera primer pada
selubungmielin.
Gambaran Klinis Neuropati Perifer. Mani-
festasi klinis neuropati perifer mencakup kombinasi
defisit motorik, sensorik, dan kadang-kadang otonom.
Namun, gambaran awal mungkin bervariasi, ber-
gantung pada penyebab dan jenis neuropati. Banyak
neuropati, terutama penyakit akson distal primer,
bermanifestasi sebagai gangguan sensorik simetrik
yang berkembang lambat, sering dalam distribr-rsi
"sarung tangan dan kaus kaki", yang mencerminkan
cedera prosesus akson distal. Keterlibatan serabut
motorik yang bermanifestasi sebagai kelemahan otot,

sering disertai oleh atrofi serabut otot (atrofi netlro-
genik). Refleks tendon dalam sering berkurang atau
lenyap. Keterlibatan sistem saraf otonom dapat me-
nyebabkan perubahan, seperti hipotensi postural dan
konstipasi. Sementara, banyak neuropati perifer yang
mengenai tubuh secara simetris, banyak juga kasus
dengan manifestasi berupa def isit neurologik asimetrik.
Hal ini terutama ditemukan pada kasus neuropati
akibat vaskulitis, yang mungkin mengenai banyak
saraf secara acak, suatu poia yang disebut mlnlneLtrl-
pnti mttltipleks.
SINDROM GUILLAIN BARRE
Sindrom ini merupakan salah satu penyakit sistem
saraf perifer yang mengancam nyawa yang tersering.
Etiologi tidak diketahui, danpenyakit ini dapatmuncul
spontan atau setelah snatu prodroma virus, infeksi
Mycoplasma, reaksi alergi, atau tindakan bedah; diduga
kuat terdapat suatu dasar imunologis. Pasien dengan
sindrom Guillain-Barr6 memperlihatkan kelemahan
motorik yang progresif cepat dan asendens serta dapat
menyebabkan kematian akibat kegagalan otot per-
napasan. Keterlibatan sensorik biasanya jauh lebih
ringan daripada disfungsi motorik. Temttan
histopatologik dominan adalah infiltrasi saraf perifer
oleh makrofag dan limfosit reaktif, dan demielinisasi
segmental. CSS biasanya memperlihatkan peningkatan
kandungan protein, tetapi reaksi selnya minimal.
Neoplasma Sistem Saraf Perifer
Neoplasma saraf perifer berasal dari sel Schwann
dan elemen lain di selubung saraf perifer, seperti
fibroblas. Dua neoplasma selubung saraf perifer primer
yang tersering adaiah neurofibroma dan schwannoma.
Frekuensi kedua neoplasma meningkat secara drastis
pada pasien dengan neurofibromatosis tipe 1 (penyakit
von Recklinghausen), yang tumornya dapat terbentuk
sejak masa anak.
MORFOLOGI
Schwannoma bermanifestasi sebagai massa berbatas
tegai yang melekat ke suatu saraf perifer, saraf kranialis,
atau akar saraf spinai. Nervus Vlli sering menjadi ternpat
tumbuhnya schwannorna {juga disebut neuroma
akustik), yang tumornya tarnpek sebagai massa ber-
batas teEas di sudut antara serehelum dan pons. Secara
mikroskopis, schlryannnma biasanya mengandung
daerah sel Eelendong yang terk*mas rapat, yang disebut
jaringan Antcsflri A, bercanipur dengan regio miksoid
longgar yang disebut jaringan Antoni ts. Di daerah yang
lehih parlal., nL:klei;s s*! r'r:uirg!':in rneinhentuk pagar,
dan clisebut baelarr Vet't+*r,' i:'*rl:ilnhaR degeneratif,
te rrn: t r, ir h i* ! :: i.l i.t ; ; ..'.-.,: k :.i, ;:.: rti et: i: ;'l:A ki*ia* kAVa-
I
BAB 23 SISTEM SARAF I 947
lemak, cukup sering ditemukan. Sering terdapat nukleus
hiperkromatik yang membesar dan tersebar dan, tanpa
aktivitas mitotik, biasanya mencerminkan perubahan
degeneratif lainnya. Elemen saraf perifer asli (ncn-
neoplastik) kadang ditemukan di tepi neoplasma.
Neurofibroma adalah tumor s.elubung saraf perifer
yang mungkin bermanifestasi sebagai lesi nodular
infiltratif difus yang mengenai kulit (neurofibroma kulit)
dan jaringan subkutis (neurofibroma subkutis) atau
sebagai suatu lesi intraneuron ekspansif yang me-
ngenai trunkus saraf besar (neurofibroma pleksiform).
Tumor ini dibahas secara lebih rinci pada Bab 7. Tumor
mungkin tunggal atau multipel. Di beberapa tempat,
seperti pleksus brakialis atau lumbosakral, neuro-
fibroma mungkin mengenai banyak trunkus saraf
sehingga menyebabkan pembesaran difus seluruh
pleksus saraf. Berbeda dengan schwannoma, yang
hanya terdiri atas sel Schwann, neurofibroma terdiri atas
campuran sel Schwann, fibroblas, dan sel yang mirip
dengan sel perineural yang secara normal mengelilingi
fasikulus saraf perifer. Secara mikroskopis, neurofib-
roma ditandai dengan berkas-berkas sel yang me-
manjang, halus, dan saling jalin dengan nukleus
langsing bergelombang. Akson asli biasanya ber-
campur dengan sel neoplastik dan tidak tergeser ke
tepi, seperti pada schwannoma. Berbagai kelainan
degeneratif yang serupa dengan yang ditemukan pada
schwannoma juga terdapat pada neurofibroma. Daerah
dengan peningkatan selularitas dan aktivitas mitotik
seharusnya menimbulkan kecurigaan kemungkinan
transformasi maligna, terutama pada neurofibroma yang
terdapat pada pasien dengan neurofibromatosis tipe
1 (lihat Tabel23-2).
Tumor ganas selubung saraf periler (malignant pe-
ripheral nerve sheath tumors, MPNST) adalah sarkoma
yang timbul di selubung saraf perifer. Sekitar separuh
kasus tumor ini terjadi pada pasien dengan neurofibro-
matosis tipe 1. Tumor mungkin tumbuh di neurofibroma
yang sudah ada, biasanya dari tipe pleksiform, atau
timbul tanpa adanya lesi prekursor. Secara makro-
skopis, MPNST bermanifestasi sebagai lesi padat
berbatas tak-tegas yang sering ditandai dengan fokus
nekrosis dan perdarahan. Lesi biasanya terdiri atas sel
mirip-fibroblas dengan nukleus memanjang, banyak
gambaran mitotik, dan daerah nekrosis. Beberapa tu-
mor memperlihatkan tanda diferensiasi mesenkim atau
kelenjar. MPNST yang mengandung daerah rabdomio-
sarkoma disebut sebagai tumor triton.
Gambaran Klinis. Schwannoma dan neurofi-
broma paling sering teqadi pada orang dewasa, kecuali
pada pasien dengan neurofibromatosis tipe 1. Sebagian
besar iesi sporadik bersifat tunggal. Tumor mrrngkin
bermanifestasi sebagai massa asimtomatik, atau
menimbulkan defisit nerrrologik, bergantung pada
lokasi. Schwannoma nervtls VIII mempakan neoplasma
intrakranial yang umum; secara klinis, tumor ini
mungkin sulit dibedakan dengan meningioma. Ke-
mungkinan neurofibromatosis tipe t harus dipikirkan
ii1..:a ier,*.ai:et L4PNST. Transformasi menjadi Ml']NST
948 T BAB 23 SISTEM SARAF
terjadi pada neurofibroma tetapi hampir tidak pernah
ditemukan pada schwannoma. Sebagian besar kasus
transformasi maligna terjadi pada pasien dengan neu-
rofibromatosis tipe 1. MPNST bermanifestasi sebagai
pertumbuhan lokal yang agresif dan metastasis jauh,
[erutama ke paru.
BIBLIOGRAFI
Auer RN, Benveniste H: Hypoxia and related conditions. In
Graham DI, Lantos PL (eds): Greenfield's Neuropatho-
logy, 6'h ed. London, Arnold, 1997, pp 263-314. (Pem-
bahasan lengkap mengenai cedera otak hipoksik-
iskemik dan patogenesisnya, termasuk pembicaraan
mengenai eksitotoksisitas di SSP.)
Esler WP, Wolfe MS: A portrait of Alzheimer secretases-
new features and familiar faces. Science 293:1449,2001.
(Ulasan terinci mengenai kerja dan sekretase yang terlibat
dalam pembentukan amiloid AB.)
Graham DI, et al: Recent advances in neurotrauma. J
Neuropathol Exp Neurol 59:641,2000. (Ulasan informatif
mengenai patofisiologi cedera sel setelah trauma
tumpul.)
Ho LW, et al: The molecular biology of Huntington's dis-
ease. Psychol Med 31:3, 2001. (Ringkasan lengkap
tentang gambaran klinis, genetika, neuropatologi, dan
patogenesis penyakit Huntington.)
Hutton M: Molecular genetics of chromosome 17
tauopathies. Ann NY Acad S ci920:63,2000. (Pembahasan
mengenai peran yang dimainkan oleh bentuk abnor-
mal protein tau dalam gangguan neurodegeneratif
frontotemporal herediter dan pada demensia sporadik.)
Kaye EM: Update on genetic disorders affecting white mat-
ter" Pediatr Neurol 25:1,1,2001. (Ulasan teniang berbagai
leukodistrofi utama dan penyakit substansia alba
herediter lainnya, serta gambaran radiografiknya.)
King R: Atlas of Peripheral Nerve Pathoiogy. London,
Arnold, 1999. (Kumpulan foto disertai teks yang sangat
baik, menggambarkan morfologi saraf perifer normal
serta berbagai perubahan akson dan selubung mielin
yang ditemukan pada neuropati perifer.)
Kleihaus P, Cavanee WK: Pathology and Genetics of Tu-
mors of the Nervous System. Lyon, IARC Press,2000.
(Edisi terbaru klasifikasi World Health Organization
mengenai tumor sistem saraf perifer dan pusat.)
Lang AE, Lozano AM: Parkinson's disease. N Engl J Med
339:1044 dan 1131, 1998. (Ulasan terinci dua bagian
mengenai semua aspek gangguan ini.)
Lee VM-Y: Tauists and Baptists United-Well almost! Sci-
ence 293:1446,200I. (Pembahasan singkat yang me-
madukan bukti yang mendukung peran amiloid dalam
pembentukan tau tangles.)
Louis DN, Pomeroy SL, Cairncross JG: Focus on central ner-
vous system neoplasia. Cancer Cell 1:25,2002. (Ringkasan
mengenai dasar molekular neoplasma SSP, dan prospek
untuk klasifikasi molekular. )
Lucking CB, Brice A: Alpha-synuclein and Parkinson's dis-
ease. Cell Mol Life Sci 57:1894,2000. (Kajian mengenai
protein alfa-sinuklein dan perannya dalam penyakit
Parkinson serta gangguan neurodegeneratif lainnya.)
Marin-Padilla M: Developmental neuropathology and im-
pact of perinatal brain damage: III. Gray matter lesions
of the neocortex. J Neuropathol Exp Neurol58:407,1999.
(Pembahasan yang sangat lengkap mengenai morfologi
dan patogenesis cedera korteks otak perinatal.)
Mastrianni JA, Roos RP: The prion diseases. Semln Neurol
20:337,2000 (Ulasan lengkap mengenai aspek dasar pada
biologi prion dan penyakit terkait-prion.)
McArthurJC, et al: Human immunodeficiency virus-associ-
ated dementia. Semin Neurol 19:1,29,1999. (Ulasan
. menyeluruh mengenai patologi dan patogenesis
demensia terkait-HlV dan dampak terapi antiretrovirus
pada frekuensi dan evolusinya.)
Noseworthy JH, et al: Multiple sclerosis. N Engl J Med 343:938,
2000. (Ulasan klinis dan dasar yang sangat baik rnengenai
sklerosis multipel..;
Offen D, et al: Apoptosis as a general cell death pathway in
neurodegenerative diseases. J Neural Transm Suppl
58:153, 2000. (Ulasan mengenai peran yang dimainkan
oleh kematian sel terprogram terhadap berkurangnya
neuron pada penyakit Alzheimer dan gangguan neuro-
degeneratif lainnya.)
Parisi JE, Scheithauer BW: Glial tumors. In Nelson jS, et al
(eds): Principles and Practice of Neuropathology. St.
Louis, CV Mosby, 7993, pp 123-183. (Ulasan lengkap
mengenai patologi dan perilaku berbagai neoplasma
glia.)
Prusiner SB: Shattuck lecture-neurodegenerative diseases
and prions. N Engl J Med 344:1516,2001. (Pembahasan
yang sangat baik mengenai prion dan penyakit yang
disebabkannya.)
Rowland LP, Shneider NA:Amyotrophic lateral sclerosis. N
Engl J Med 344:1688,2001. (Pembahasan mendalam
mengenai patogenesis dan gambaran klinis penyakit ini.)
Sisodia S, et al: y-secretase: never more enigmatic. Trends
Neurosci 24(11 Suppl): 52. (Ulasan singkat tentang peran
presenilin pada patogenesis penyakit Alzheimer.)
St. George-Hyslop PH: Molecular genetics of Alzheimer's
disease. Biol Psychiatry 47:183, 2000. (Pembahasan
lengkap mengenai pesan protein prekursor amiloid,
prasenilin, dan apolipoprotein E pada patogenesis
penyakit Alzheimer.)
Steinman L: Multiple sclerosis: a coordinated immunologic
attack against myelin in the central nervous system. Cell
85:299,1996. (Ringkasan yang singkat, tetapi padat
tentang imunopatogenesis sklerosis multipel.)
Vonsattel JPG, DiFiglia M: Huntington disease. J Neuro-
pathcl Exp Neuroi 57:369,1998. (Ulasan lengkap
mengenai gambalan klinis, genetik, dan neuropatologik
pada penyakit Huntington, termasuk peran huntingtin
dalam patogenesis gangguan ini.)