Pengaruh bakteri dan fagial pada lingkungan kolorektal.

 Beberapa bakteri dapat menginduksi kerusakan sel dan

ketidakseimbangan imunologi yang dapat berkontribusi untuk mendorong CRC. Strain E. coli tertentu mengandung
faktor virulensi yang mengkode colibactin dan CDT, yang mampu menginduksi kerusakan DNA pada kolonosit. 
E. faecalis menghasilkan superoksida (·O 2 – ) sebagai produk sampingan dari metabolismenya. Superoksida
merangsang makrofag untuk menghasilkan RSO yang juga menginduksi kerusakan DNA pada kolonosit. 
Strain virulen B. fragilis menyandikan BFT yang mendorong proliferasi sel dengan mengaktifkan STAT3.
 Selanjutnya, BFT mempromosikan degradasi E-cadherin yang, pada gilirannya, meningkatkan kadar β-catenin. 
F.nucleatumadalah parasit endogen yang merangsang proliferasi sel dengan mengaktifkan E-cadherin, dengan
pelepasan berikutnya β-catenin dalam sitoplasma dan translokasi nukleusnya. 
F. nucleatum juga mendorong aktivasi NF-κB dan mengeluarkan molekul (AI-2) yang menginduksi aktivasi
makrofag. Selain itu, F. nucleatum memodulasi sistem kekebalan dengan melepaskan FIP yang menghambat
limfosit T yang terlibat dalam pembersihan infeksi. F.nucleatumjuga melepaskan peptida pendek dan asam lemak
yang mengaktifkan sel penekan kekebalan, selanjutnya melemahkan respons kekebalan terhadap infeksi dan
memperluas aktivitas bakteri. 
Bakteri patogen biasanya dikontraskan dengan bakteri komensal yang ada di usus. Pada gambar, interaksi seperti
itu diwakili oleh spesies E. coli komensal yang menurunkan regulasi E. faecalis dan E. coli patogen.tekanan. Namun,
dalam kondisi nyata, akan ada jaringan spesies yang saling mengatur silang. Bakteriofag dapat menjadi pemain
penting untuk mengubah keseimbangan ini dengan, misalnya, menargetkan spesies komensal dan mendorong
perkembangbiakan spesies patogen. Penargetan dan lisis bakteri menyebabkan puing-puing seluler, yang dengan
sendirinya dapat memicu respons imun [ 231 ]. Dua skenario terakhir dicontohkan pada gambar oleh
Enterobacteria phage ϕ80. Selain itu, fag mampu memodulasi sistem kekebalan tubuh, menghindari respon imun
yang merusak. Misalnya, telah diusulkan bahwa T4 berikatan dengan limfosit T [ 260], sehingga menginduksi
penekanan kekebalan. Dalam kondisi tertentu yang tidak sepenuhnya dipahami, jenis penekanan kekebalan ini
dapat mendorong proliferasi bakteri patogen. Kombinasi interaksi bakteri dan modulasi fag memprovokasi
kerusakan genetik dan ketidakstabilan kromosom dalam kolonosit, yang dapat menghasilkan fenotipe yang
berubah, berpotensi menyebabkan polip, adenoma dan, akhirnya, (metastatik) sel karsinoma.
( A ) Molekul pensinyalan utama dan jalur dimana virus yang dibahas dalam ulasan ini dapat berkontribusi pada
karsinogenesis dan perkembangan CRC: Keterlibatan reseptor permukaan sel dan molekul pensinyalan sitosol. 
Virus onkogenik mempertahankan multiplikasinya dengan membajak mesin replikasi seluler dan telah berevolusi
bersama untuk menargetkan jalur seluler yang sama untuk memperpanjang fase S dan menghindari penuaan atau
apoptosis. 
Protein β-catenin multifungsi seluler ditargetkan pada beberapa level. Pada sel yang tidak terstimulasi, β-catenin
diasingkan pada membran dalam kompleks dengan E-cadherin, dan setiap β-catenin yang tidak terikat dengan
cepat ditargetkan untuk ubiquitinasi oleh kompleks penghancuran, yang dibentuk oleh beberapa protein,
termasuk APC dan axin. 
Pengikatan mitogen Wnt ke frizzled receptor yang terkonjugasi dengan Dsh menghasilkan penghambatan
kompleks penghancuran dan pelepasan β-catenin dari cadherin. JCV, HPV dan EBV masing-masing menekan
aktivitas kompleks penghancuran melalui TAg, E7 dan LMP2A. Selain itu, LMP1 menurunkan degradasi E-cadherin
sambil mempromosikan stabilitas β-catenin. Pengikatan mitogen TNF ke reseptor CR2 menginduksi fosforilasi IKK,
yang pada gilirannya memfosforilasi IκB dan pelepasan faktor transkripsi NF-κB. 
Pengikatan EBV ke CR2 mengaktifkan proses ini secara independen dari TNF. Faktor transkripsi STAT3 terlibat
dalam mempertahankan proliferasi sel dan dibentuk melalui fosforilasi yang dilakukan oleh JAK. Aktivasi JAK juga
bergantung pada fosforilasi yang diinduksi oleh reseptor sitokin dan EGFR. Yang pertama diaktifkan saat berikatan
dengan TGF-α dan yang terakhir oleh asosiasi dengan IL-10. Pengikatan EBV ke reseptor sitokin mengaktifkan
JAK. Selanjutnya, EBV mempromosikan aktivitas STAT3 dengan mengkodekan LMP1, yang menghambat degradasi
EGFR dan merangsang JAK. 
HPV E5 juga mengaktifkan EGFR. Selain itu, HPV E7 memaksa perubahan struktural dalam piruvat kinase M2,
mempromosikan glikolisis dan mengurangi ketergantungan biokimia sel pada oksigen. Penting untuk dicatat
bahwa molekul yang diturunkan dari virus seperti LMP1 yang diturunkan dari EBV juga dapat memasuki sel
(kanker) melalui, misalnya, mikrovesikel dari sel lingkungan mikro (dalam kasus B EBV) dengan cara 'parakrin',
tidak hanya secara langsung. infeksi sel. 
(B) Molekul pensinyalan utama dan jalur dimana virus yang dibahas dalam ulasan ini dapat berkontribusi pada
karsinogenesis dan perkembangan CRC: Keterlibatan impor nuklir dan peristiwa intranuklir. Faktor transkripsi
E2F sangat penting dalam ekspresi gen yang terlibat dalam mengubah kompleks prareplikasi menjadi mesin
replikasi yang terbentuk sepenuhnya. Transisi ini diatur secara ketat oleh siklin dan pRb. Secara khusus, pRb
menahan E2F, dan pelepasan E2F dipromosikan oleh siklin D/E dan dihambat oleh p21. JCV dan HPV
mempengaruhi proses ini dengan mempromosikan degradasi pRb melalui TAg dan E7. Selanjutnya, E7
memfasilitasi transportasi nuklir E2F dan meningkatkan aktivitas siklin A/D/E. Cyclin A berperan penting dalam
pembentukan kompleks replikasi, tetapi cyclin ini ada di mana-mana oleh kompleks penghancuran. Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar. Faktor transkripsi E2F sangat penting dalam ekspresi gen yang terlibat dalam
mengubah kompleks prareplikasi menjadi mesin replikasi yang terbentuk sepenuhnya. Transisi ini diatur secara
ketat oleh siklin dan pRb. Secara khusus, pRb menahan E2F, dan pelepasan E2F dipromosikan oleh siklin D/E dan
dihambat oleh p21. JCV dan HPV mempengaruhi proses ini dengan mempromosikan degradasi pRb melalui TAg
dan E7. Selanjutnya, E7 memfasilitasi transportasi nuklir E2F dan meningkatkan aktivitas siklin A/D/E. Cyclin A
berperan penting dalam pembentukan kompleks replikasi, tetapi cyclin ini ada di mana-mana oleh kompleks
penghancuran. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. Faktor transkripsi E2F sangat penting dalam ekspresi gen
yang terlibat dalam mengubah kompleks prareplikasi menjadi mesin replikasi yang terbentuk
sepenuhnya. Transisi ini diatur secara ketat oleh siklin dan pRb. Secara khusus, pRb menahan E2F, dan pelepasan
E2F dipromosikan oleh siklin D/E dan dihambat oleh p21. JCV dan HPV mempengaruhi proses ini dengan
mempromosikan degradasi pRb melalui TAg dan E7. Selanjutnya, E7 memfasilitasi transportasi nuklir E2F dan
meningkatkan aktivitas siklin A/D/E. Cyclin A berperan penting dalam pembentukan kompleks replikasi, tetapi
cyclin ini ada di mana-mana oleh kompleks penghancuran. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. dan pelepasan
E2F dipromosikan oleh siklin D/E dan dihambat oleh p21. JCV dan HPV mempengaruhi proses ini dengan
mempromosikan degradasi pRb melalui TAg dan E7. Selanjutnya, E7 memfasilitasi transportasi nuklir E2F dan
meningkatkan aktivitas siklin A/D/E. Cyclin A berperan penting dalam pembentukan kompleks replikasi, tetapi
cyclin ini ada di mana-mana oleh kompleks penghancuran. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. dan pelepasan
E2F dipromosikan oleh siklin D/E dan dihambat oleh p21. JCV dan HPV mempengaruhi proses ini dengan
mempromosikan degradasi pRb melalui TAg dan E7. Selanjutnya, E7 memfasilitasi transportasi nuklir E2F dan
meningkatkan aktivitas siklin A/D/E. Cyclin A berperan penting dalam pembentukan kompleks replikasi, tetapi
cyclin ini ada di mana-mana oleh kompleks penghancuran. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 1A, kompleks
penghancuran dihambat oleh TAg, E7 dan LMP2A. Penekan p21 menghambat siklin A/D/E, tetapi dilawan oleh AP
turunan JCV dan E7 turunan HPV. Perpanjangan fase S mengaktifkan efektor respon kerusakan DNA seperti
p53. Replikasi virus yang terkait dengan kerusakan DNA langsung mengaktifkan kinase ATM dan ATR, yang
merangsang ekspresi p53. EBNA1 turunan EBV telah dilaporkan menyebabkan kerusakan DNA langsung. JCV, HPV,
EBV dan CMV mencegah penyumbatan fase S dengan menargetkan p53 melalui TAg/tAg, E6 (yang menginduksi
ubiquitinasi p53), BZLF1/LMP1 dan mtrII. Aktivitas NF-κB intranuklear ditingkatkan oleh BZLF1 turunan EBV,
sedangkan faktor transkripsi STAT3 memfasilitasi translokasi nukleusnya. Protein β-catenin terlibat dalam
aktivasi proliferasi sel dengan melepaskan inhibitor Groucho dari faktor transkripsi TCF/LEF1. Impor nuklir β-
catenin ditingkatkan oleh E6 yang diturunkan dari HPV dan LMP2A yang diturunkan dari EBV. HPV memfasilitasi
replikasi DNA dengan meningkatkan ekspresi TERT melalui aksi E6.