Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal American College of Cardiology Vol. 54, No.23, 2009

© 2009 oleh American College of Cardiology Foundation ISSN 0735-1097/09/$36.00
Diterbitkan oleh Elsevier Inc. doi:10.1016/j.jacc.2009.09.009

KERTAS NEGARA-OF-THE-ART

Peradangan pada Aterosklerosis

Dari Patofisiologi ke Praktek

Peter Libby, MD,* Paul M Ridker, MD, MPH,*† Göran K. Hansson, MD, PHD,‡ untuk
Jaringan Transatlantik Leducq pada Atherothrombosis
Boston, Massachusetts; dan Stockholm, Swedia

Sampai saat ini, sebagian besar aterosklerosis dianggap sebagai kumpulan kolesterol arteri yang hambar, diperumit
oleh akumulasi sel otot polos. Berdasarkan konsep tersebut, endothelial denuding injury menyebabkan agregasi
platelet dan pelepasan faktor platelet yang akan memicu proliferasi sel otot polos pada intima arteri. Sel-sel ini
kemudian akan menguraikan matriks ekstraseluler yang akan menjebak lipoprotein, membentuk nidus dari plak
aterosklerotik. Di luar sel otot polos vaskular yang telah lama dikenal pada lesi aterosklerotik, penyelidikan selanjutnya
mengidentifikasi sel imun dan mediator yang bekerja pada atheromata, melibatkan peradangan pada penyakit ini.
Beberapa jalur bukti independen sekarang menunjukkan peradangan sebagai proses pengaturan utama yang
menghubungkan berbagai faktor risiko aterosklerosis dan komplikasinya dengan perubahan biologi arteri.
Pengetahuan telah berkembang mengenai operasi lengan imunitas bawaan dan adaptif dalam aterogenesis, interaksi
mereka, dan keseimbangan jalur stimulasi dan penghambatan yang mengatur partisipasi mereka dalam
pembentukan dan komplikasi ateroma. Revolusi dalam pemikiran kita tentang patofisiologi aterosklerosis kini telah
mulai memberikan wawasan klinis dan alat praktis yang dapat membantu manajemen pasien. Tinjauan ini
memberikan pembaruan tentang peran peradangan dalam aterogenesis dan menyoroti bagaimana terjemahan dari
kemajuan dalam ilmu dasar ini menjanjikan untuk mengubah praktik klinis. (J Am Coll Cardiol 2009;54:

Hanya 3 dekade yang lalu sudut pandang yang berlaku menganggap abad. Munculnya era biologis sel aterosklerosis menggantikan
aterosklerosis sebagai proses proliferatif yang lunak (1). Berdasarkan konsep sederhana dari ateroma sebagai deposisi pasif dari puing-
konsep tersebut, endothelial denuding injury menyebabkan agregasi puing lipid pada dinding arteri. Di luar sel otot polos vaskular yang
platelet dan pelepasan platelet-derived growth factor yang akan memicu telah lama dikenali pada lesi aterosklerotik, pekerjaan selanjutnya
proliferasi sel otot polos pada intima arteri, dan membentuk nidus plak mengidentifikasi sel imun dan mediator yang bekerja pada
aterosklerotik. Model seluler aterosklerosis ini memperbarui konsep atheromata, melibatkan mekanisme inflamasi dalam perkembangan
aterosklerosis Virchow sebagai respons terhadap cedera yang penyakit (2). Munculnya teknologi penargetan gen memungkinkan
dirumuskan pada pertengahan abad ke-19. pengujian peran molekul tertentu dalam pengembangan
aterosklerosis eksperimental pada tikus. Data tersebut
menunjukkan peran penting untuk hiperkolesterolemia dan juga
Dari *Divisi Kedokteran Kardiovaskular, Departemen Kedokteran, dan †Divisi Kedokteran Kardiovaskular, Divisi Kedokteran Pencegahan, Departemen Kedokteran,
mendukung partisipasi mekanisme kekebalan dalam patogenesis
Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; dan ‡Pusat Kedokteran Molekuler, Departemen Kedokteran, Rumah Sakit Universitas aterosklerosis.3).
Karolinska, Institut Karolinska, Stockholm, Swedia. Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Fondation Leducq (kepada Drs. Libby, Ridker, dan Hansson), Dewan Riset Swedia
Beberapa jalur bukti independen sekarang menunjukkan
(kepada Dr. Hansson), Yayasan Jantung-Lung Swedia (kepada Dr. Hansson), dan Donald W. Reynolds Foundation (kepada Drs. Libby dan Ridker). Dr. Libby adalah konsultan

yang tidak dibayar untuk AstraZeneca. Dr. Ridker telah menerima dukungan dana penelitian dari beberapa entitas nirlaba termasuk National Heart, Lung, and Blood
peradangan sebagai proses pengaturan utama yang
Institute, National Cancer Institute, American Heart Association, Doris Duke Charitable Foundation, Leducq Foundation, Donald W. Reynolds Foundation, dan James and menghubungkan berbagai faktor risiko aterosklerosis dan
Polly Annenberg La Vea Charitable Trusts; dia juga telah menerima dukungan penelitian yang diprakarsai oleh penyelidik dari berbagai entitas nirlaba termasuk
komplikasinya dengan perubahan biologi arteri. Revolusi dalam
AstraZeneca, Novartis, Pharmacia, Roche, Sanofi-Aventis, dan Abbott, serta dukungan penelitian nonkeuangan dari Amgen. Selain itu, ia terdaftar sebagai penemu paten

pada Brigham and Women's Hospital yang terkait dengan penggunaan biomarker peradangan pada penyakit kardiovaskular yang telah dilisensikan ke Siemens dan
pemikiran kami tentang patofisiologi aterosklerosis ini telah mulai
AstraZeneca, dan telah menjabat sebagai konsultan penelitian untuk Schering-Plough, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Isis, Dade, Merck, Novartis, dan Vascular Biogenics. memberikan wawasan klinis dan alat praktis yang dapat membantu
Yayasan Amal Doris Duke, Yayasan Leducq, Yayasan Donald W. Reynolds, dan Yayasan Amal James dan Polly Annenberg La Vea; dia juga telah menerima dukungan
manajemen pasien. Tinjauan ini memberikan pembaruan tentang
penelitian yang diprakarsai oleh penyelidik dari berbagai entitas nirlaba termasuk AstraZeneca, Novartis, Pharmacia, Roche, Sanofi-Aventis, dan Abbott, serta dukungan

penelitian nonkeuangan dari Amgen. Selain itu, ia terdaftar sebagai penemu paten pada Brigham and Women's Hospital yang terkait dengan penggunaan biomarker
peran peradangan dalam aterogenesis dan menyoroti bagaimana
peradangan pada penyakit kardiovaskular yang telah dilisensikan ke Siemens dan AstraZeneca, dan telah menjabat sebagai konsultan penelitian untuk Schering-Plough, terjemahan dari kemajuan dalam ilmu dasar ini menjanjikan untuk
Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Isis, Dade, Merck, Novartis, dan Vascular Biogenics. Yayasan Amal Doris Duke, Yayasan Leducq, Yayasan Donald W. Reynolds, dan Yayasan
mengubah praktik klinis.
Amal James dan Polly Annenberg La Vea; dia juga telah menerima dukungan penelitian yang diprakarsai oleh penyelidik dari berbagai entitas nirlaba termasuk

AstraZeneca, Novartis, Pharmacia, Roche, Sanofi-Aventis, dan Abbott, serta dukungan penelitian nonkeuangan dari Amgen. Selain itu, ia terdaftar sebagai penemu paten

pada Brigham and Women's Hospital yang terkait dengan penggunaan biomarker peradangan pada penyakit kardiovaskular yang telah dilisensikan ke Siemens dan Imunitas Bawaan dan Adaptif: Lengan Kembar
AstraZeneca, dan telah menjabat sebagai konsultan penelitian untuk Schering-Plough, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Isis, Dade, Merck, Novartis, dan Vascular Biogenics.

dan Perwalian Amal James dan Polly Annenberg La Vea; dia juga telah menerima dukungan penelitian yang diprakarsai oleh penyelidik dari berbagai entitas nirlaba
Respon Imun Terlibat dalam Aterosklerosis
termasuk AstraZeneca, Novartis, Pharmacia, Roche, Sanofi-Aventis, dan Abbott, serta dukungan penelitian nonkeuangan dari Amgen. Selain itu, ia terdaftar sebagai penemu paten pada Brigham and Women's Hospital yang terkait dengan penggunaan biomarker peradangan pada penyakit kardiovaskular yang telah dilisensikan ke Siemens dan AstraZeneca, dan telah menjabat seb

Naskah diterima 27 Februari 2009; naskah revisi diterima 4 September 2009, Melalui evolusi, respon peradangan telah tumbuh dalam kompleksitas
diterima 6 September 2009. dan telah memberikan pertahanan tuan rumah terhadap infeksi
2130 Libbyet al. JACC Vol. 54, No. 23, 2009
Peradangan pada Aterosklerosis 1 Desember 2009:2129–38

Singkatan dan cedera. Selain itu, mekanisme reseptor permukaan mengenali produk mikroba yang dapat
dan Akronim inflamasi juga berpartisipasi dalam menimbulkan respons segera tanpa memerlukan "pendidikan"
perbaikan jaringan yang cedera. dari sistem kekebalan. Reseptor yang terlibat dalam respons
CRP- Protein C-reaktif
Lengan inflamasi primitif, yang pertahanan pejamu primordial ini mencakup beberapa keluarga
GWAS- lebar genom
dikenal sebagai imunitas bawaan, reseptor pemulung makrofag, juga terlibat dalam pengambilan
layar asosiasi
bergema di jalur mamalia yang lipoprotein yang dimodifikasi, dan keluarga Toll-like receptor
hsCRP- protein C-reaktif
sensitivitas tinggi
masih ada pada eukariota awal (4). (TLR).Gambar 2). TLR, dinamai menurut namanyaDrosophila
Sel fagositik primitif, prekursor gen, milik keluarga reseptor pengenalan pola yang mengenali
LDL- kepadatan rendah

lipoprotein evolusi monosit/makrofag mamalia
LDL-C- kepadatan rendah
(Gambar 1), ada di invertebrata laut
kolesterol lipoprotein seperti yang diakui oleh
NNT- jumlah yang dibutuhkan untuk
Metchnikoff pada abad ke-19 (5).
mengobati Respons imun bawaan meningkat
TLR- Reseptor seperti pulsa dengan cepat dan memerangi
Treg- sel T pengatur
penyerbu asing yang dirasakan,
seringkali dengan mediator yang
telah dibentuk sebelumnya. “Anti-
tubuh,” protein pelengkap tertentu, dan keluarga sel
struktur dan produk mikroba. Reseptor ini memicu kaskade
pensinyalan intraseluler kompleks yang merangsang produksi
sitokin proinflamasi dan mediator inflamasi lainnya. Respons
imun bawaan, yang dicirikan sebagai "cepat dan tumpul,"
mengenali keragaman struktur yang terbatas pada urutan
ratusan.
Respon imun adaptif telah muncul baru-baru ini dalam
evolusi (Gambar 3). Lengan pertahanan tuan rumah ini, berbeda
dengan respon imun bawaan, membutuhkan "pendidikan" dari
sistem kekebalan. Pengalaman klinis umum menggambarkan

Gambar 1 Elemen yang Terlibat dalam Kekebalan Bawaan

Gambar ini merangkum beberapa fungsi yang dianggap berasal dari berbagai peserta seluler dalam aterosklerosis yang dapat berpartisipasi dalam penyakit dan
komplikasinya saat disregulasi. Fagosit mononuklear mewakili benteng pertahanan kekebalan bawaan pada mamalia. Monosit menimbulkan makrofag, yang dalam intima
arteri membentuk sel busa, ciri khas dari lapisan lemak arteri. Pekerjaan terbaru berfokus pada heterogenitas fagosit mononuklear. Kami sekarang mengenali subset
proinflamasi yang berbeda dari populasi monosit yang kurang inflamasi. Subset inflamasi mengekspresikan penanda permukaan sel Ly6C tingkat tinggi (juga dikenal
sebagai GR-1) pada tikus. Monosit inflamasi ini mengekspresikan tingkat Toll-like receptor (TLR) yang lebih tinggi, dan fungsi lain yang ditunjukkan, termasuk elaborasi
tingkat tinggi faktor nekrosis tumor sitokin (TNF) dan interleukin (IL) -1. Subset monosit yang kurang inflamasi mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi dari faktor
pertumbuhan transformasi (TGF) -beta, reseptor pemulung CD36 dan reseptor pemulung A (SR-A), dan mediator angiogenik termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF). Sel dendritik mengekspresikan molekul antigen leukosit manusia (HLA) di antara struktur lain yang ditunjukkan. Sel dendritik menghadirkan antigen ke sel T,
menghubungkan bawaan dengan imunitas adaptif. Sel mast menguraikan banyak mediator seperti yang ditunjukkan. Data terbaru mendukung peran kausal sel mast pada
aterosklerosis tikus. Trombosit juga berpartisipasi dalam imunitas adaptif. Ketika diaktifkan, trombosit mengeluarkan ligan CD40 (CD40L atau CD154) dan melepaskan
mediator termasuk RANTES (diatur dan sel-T diekspresikan disekresikan),
JACC Vol. 54, No. 23, 2009 1 Libbyet al. 2131
Desember 2009:2129–38 Peradangan pada Aterosklerosis

Gambar 2 Sel-sel yang Terlibat dalam Aterosklerosis Express Pattern-Recognition Receptors Terlibat dalam Imunitas Bawaan

Dengan kerjasama CD14, Toll-like receptor (TLR) 4 mengikat lipopolysaccharides bakteri (LPS) dan berbagai pemicu potensial inflamasi dan aterosklerosis lainnya termasuk heat shock
protein (hsp). TLR2 biasanya ada sebagai heterodimer dengan TLR1 atau TLR6. Kompleks TLR2 dapat mengikat produk mikroba seperti yang ditunjukkan dan, sebagai tambahan,
apolipoprotein CIII (Apo CIII). Reseptor pemulung A mengikat lipoprotein densitas rendah (LDL) yang dimodifikasi. CD36 mengikat LDL yang dimodifikasi secara oksidatif. Reseptor untuk
produk akhir glikasi lanjut (RAGE) juga menghiasi banyak sel yang terlibat dalam aterosklerosis dan dapat berfungsi dalam pensinyalan inflamasi.

jeda waktu dalam mengembangkan respon imun adaptif.
Misalnya, respons antibodi atau respons imun seluler
membutuhkan waktu berminggu-minggu hingga berbulan-
bulan setelah vaksinasi dengan antigen. Juga berbeda
dengan respons imun bawaan, lengan adaptif menunjukkan
kekhususan yang luar biasa. Alih-alih hanya mengenali
ratusan pola molekuler, repertoar antibodi dan reseptor sel
T dapat mengenali jutaan struktur spesifik.
Respon peradangan pada aterosklerosis melibatkan
unsur-unsur imunitas bawaan dan adaptif.
Imunitas bawaan pada aterosklerosis.Banyak bukti
mendukung keterlibatan awal monosit/makrofag, komponen
seluler yang paling menonjol dari respon imun bawaan, selama
aterogenesis. Pengamatan pada spesimen arteri manusia dan
banyak model eksperimental aterosklerosis telah
mengidentifikasi perekrutan monosit sebagai peristiwa awal
aterogenesis. Rekrutmen fagosit mononuklear melibatkan
perlekatan pada sel endotel teraktivasi oleh molekul adhesi
leukosit. Beberapa mediator protein, sitokin khusus yang
dikenal sebagai kemokin, mengarahkan migrasi sel monosit ke
dalam intima. Pematangan monosit menjadi makrofag,
penggandaannya, dan produksi banyak mediator terjadi
kemudian. Tinjauan sebelumnya menceritakan detail dari
mekanisme molekuler yang sekarang dipahami dengan baik ini
yang tidak akan kami ulangi di sini (6,7).
Sejak ulasan terakhir, beberapa temuan baru mengenai
perekrutan monosit untuk aterosklerosis telah terungkap.
Pertama, pemeriksaan kinetika rekrutmen monosit pada lesi
aterosklerotik tikus menunjukkan bahwa masuknya monosit
terjadi tidak hanya selama tahap awal pembentukan lesi,
tetapi berlanjut bahkan pada lesi yang sudah mapan (8). Pengamatan ini
memiliki implikasi untuk menargetkan perekrutan monosit untuk
pengobatan aterosklerosis.
Pengakuan baru-baru ini lainnya berkisar pada heterogenitas
monosit pada aterosklerosis (9). Bukti dari percobaan tikus dan
pada manusia menunjukkan dimorfisme monosit yang relevan
dengan penyakit (10 –12). Hiperlipidemia memunculkan
pengayaan mendalam dari subset monosit proinflamasi pada
tikus. Monosit proinflamasi ini, yang dikenali oleh penanda
tingkat tinggi yang dikenal sebagai Ly6C, atau Gr-1, mungkin
berhubungan dengan subset monosit manusia yang ditandai
dengan adanya ligan glikoprotein P-selektin (PSGL) (13). Monosit
proinflamasi ini menjadi rumah bagi lesi aterosklerotik, di mana
mereka menyebarkan respon imun bawaan dengan
mengekspresikan sitokin proinflamasi tingkat tinggi dan
mediator makrofag lainnya, termasuk matriks
metalloproteinase.Gambar 1, kiri).
Bukti terbaru juga menyoroti potensi partisipasi sel mast
dalam aterosklerosis. Lama diidentifikasi sebagai populasi
leukosit minoritas di adventitia arteri dan intima
aterosklerotik, sel mast menunjukkan banyak fungsi yang
terlibat dalam aterogenesis.14,15). Misalnya, sel mast
melepaskan molekul kecil vasoaktif seperti histamin dan
leukotrien, proteinase serin tertentu, dan heparin, kofaktor
dalam aksi faktor pertumbuhan dan angiogenesis. Studi
farmakologis dan genetik terbaru telah memberikan bukti
kuat untuk partisipasi sel mast dalam aterogenesis pada
tikus.16,17). Karena agen farmakologis yang mapan dapat
memodulasi fungsi sel mast pada manusia, pengamatan
baru-baru ini juga memiliki implikasi terapeutik. Ekstensi-
2132 Libbyet al. JACC Vol. 54, No. 23, 2009
Peradangan pada Aterosklerosis 1 Desember 2009:2129–38

Gambar 3 Sel Terlibat dalam Imunitas Adaptif

Teks menjelaskan peran fungsional dari 5 kelas limfosit yang digambarkan dalam aterosklerosis. Sel B mengelaborasi antibodi (Ab). Subset khusus dari sel B (sel B1) menguraikan terutama
antibodi imunoglobulin M, termasuk antibodi alami yang mengenali konstituen lipoprotein densitas rendah teroksidasi (oxLDL). Itupanel bawahgambar ini menggambarkan secara
diagram efek dari berbagai jenis sel pada lesi, sebagian besar didasarkan pada percobaan pada tikus.Panah atasmenunjukkan kejengkelan pembentukan lesi.Panah bawahmenunjukkan
penurunan pembentukan lesi. Diagram ini merangkum efek "bersih" yang dikaitkan dengan tipe sel pada aterosklerosis terutama berdasarkan percobaan pada tikus. Dalam beberapa
kasus, angka ini terlalu menyederhanakan kompleksitas data. Misalnya, tidak semua TH2fungsi sel dan tidak semua antibodi yang diuraikan oleh sel B dapat mengurangi aterogenesis. CTL
- limfosit T sitolitik; IFN - interferon; hsp - protein kejut panas; Sel pembantu Th - T; TReg- sel T pengatur; singkatan lain seperti diGambar 1.

Eksperimen tikus ini ke manusia membutuhkan penelitian lebih
lanjut.
Banyak hubungan yang ada antara lipoprotein dan imunitas
bawaan. Modifikasi lipoprotein berinteraksi dengan reseptor
pemulung (Gambar 2), dan dengan demikian dapat mengirimkan
sinyal proinflamasi. Fosfolipid teroksidasi yang berasal dari
lipoprotein yang dimodifikasi juga dapat memicu peradangan.
Fosfolipase A2 terkait lipoprotein (Lp-PLA2) yang saat ini ditargetkan
dalam uji klinis, dapat menghasilkan turunan pro-inflamasi dari
lipoprotein yang dimodifikasi secara oksidatif (18). Data terbaru
menunjukkan bahwa apolipoprotein CIII, konstituen lipoprotein
kaya trigliserida tertentu yang terkait dengan hasil klinis yang
buruk, memicu peradangan dengan mengikat TLR2 (Gambar 2) (19).
Bidang lain dari kemajuan baru-baru ini dalam kaitannya dengan
kekebalan bawaan pada aterosklerosis menganggap hubungan antara
trombosis dan peradangan. Sebelumnya dianggap jalur independen
dalam pertahanan tuan rumah, bukti saat ini mendukung banyak
crosstalk (20). Misalnya, prostaglandin yang diproduksi melalui jalur
siklooksigenase mengendalikan peradangan serta trombosis. Oleh
karena itu, penghambat siklooksigenase-2 anti-inflamasi dapat
meningkatkan risiko trombotik. Protein utama
mediator koagulasi, trombin, dapat menimbulkan ekspresi sitokin
proinflamasi dari endotel pembuluh darah dan sel otot polos.
Trombosit, ketika diaktifkan, dapat mengeluarkan sitokin
proinflamasi yang telah terbentuk sebelumnya dan mengeksterior
serta melepaskan stimulus proinflamasi multipoten, ligan CD40
(CD154). Trombosit juga dapat melepaskan mediator proinflamasi
yang dikenal sebagai myeloid-related protein (MRP)-8/14 (21).
Molekul heterodimerik ini berfungsi sebagai biomarker untuk
kejadian kardiovaskular yang merugikan pada kedua populasi yang
tampak sehat, dan penyintas sindrom koroner akut.22). Investigasi
saat ini memperluas pengetahuan kita tentang tindakan inflamasi
MRP-8/14. Misalnya MRP-8/14 dapat mengikat TLR4, mengaktifkan
imunitas bawaan melalui reseptor pengenalan pola ini (23) (Gambar
2). Ligan ini juga dapat memicu apoptosis sel endotel, suatu proses
yang terlibat dalam trombosis plak.24). Pengamatan baru-baru ini
memperkuat hubungan antara peradangan dan trombosis,
menunjukkan jalinan yang erat dari 2 jalur konvergen ini pada
aterosklerosis.
Imunitas adaptif pada aterosklerosis.Mengumpulkan
bukti mendukung peran pengaturan kunci untuk kekebalan
adaptif pada aterosklerosis dan komplikasinya. Subjek dari
JACC Vol. 54, No. 23, 2009 1
Desember 2009:2129–38
beberapa ulasan terbaru, bagian ini akan menyoroti kemajuan
terbaru di bidang ini (3,25,26). Berinteraksi dengan subset
khusus fagosit mononuklear yang berspesialisasi dalam
presentasi antigen yang dikenal sebagai sel dendritik (Gambar 1
), limfosit T menghadapi antigen dan meningkatkan respons
imun seluler (Gambar 3). Sel dendritik mengisi plak
aterosklerotik dan kelenjar getah bening regional di mana
mereka dapat menghadirkan antigen ke sel T dengan molekul
kostimulatori yang memicu anggota tubuh aferen utama dari
imunitas adaptif. Antigen diduga yang merangsang sel T dalam
konteks aterosklerosis termasuk protein kejut panas tertentu,
komponen lipoprotein plasma, dan berpotensi, struktur
mikroba juga. Klon sel T yang mengenali antigen dalam konteks
ini akan berkembang biak untuk memperkuat respon imun.
Setelah paparan baru terhadap antigen spesifik, sel T ini
menghasilkan sitokin dan memicu peradangan, dan beberapa
sel T memiliki mekanisme khusus untuk membunuh sel (
Gambar 3). Amplifikasi ini menyebabkan keterlambatan dalam
respons imun adaptif tipikal yang lebih lambat dan jauh lebih
spesifik secara struktural daripada respons imun bawaan "cepat
dan tumpul" yang dijelaskan di atas.
Berbagai kelas sel T yang berbeda secara fungsional ada. Sel
T pembantu mempelopori pengenalan antigen, dan jatuh ke
dalam 2 subtipe fungsional utama yang dikenal sebagai Th1 dan
Th2 (Gambar 3, kiri). Respon Th1 umumnya memperkuat jalur
proinflamasi dengan sekresi sitokin seperti interferongamma.
Respon Th1 tampaknya memperburuk aterosklerosis. Subset sel
T yang baru dikenal, sel Th17, juga dapat melakukan tindakan
proinflamasi khusus. Sel Th2 menguraikan sitokin yang dapat
memodulasi peradangan seperti interleukin-4 yang dapat
meningkatkan imunitas humoral (lihat teks berikut), sedangkan
peran Th2 dalam aterosklerosis masih kontroversial.27–30).
Beberapa, tetapi tidak semua, bukti menunjukkan bahwa
respon miring Th2 dapat mendorong pembentukan aneurisma.
31–33). Manusia mungkin memiliki polarisasi sel Th1 versus Th2
yang kurang ditekankan daripada tikus bawaan.
Subtipe sel T lain, yang dikenal sebagai sel T regulator, atau Treg
singkatnya, tampaknya memainkan peran modulasi yang menarik
dalam aterosklerosis. Tregdapat meredam respon inflamasi.
Manipulasi genetik yang mengganggu Tregfungsi, dimediasi oleh
mengubah faktor pertumbuhan (TGF)-beta, menambah
aterogenesis pada tikus, menghasilkan lesi dengan tanda-tanda
peradangan tinggi, dan bahkan memicu trombosis (34,35). Jadi, Treg
sel dan sel Th2 versus Th1 dan Th17 dapat mengimbangi efek
proatherogenic dari sel Th1 yang menggambarkan
kompleksitas yin dan yang dari imunitas seluler.
Jenis sel T yang baru saja dijelaskan mengekspresikan penanda
permukaan CD4 dan mengenali antigen yang disajikan oleh sel dendritik
dan makrofag. Sepertiga dari semua sel T pada lesi manusia adalah dari
jenis yang berbeda yang membawa penanda CD8 dan mengenali antigen
yang terikat pada molekul HLA pada banyak jenis sel yang berbeda,
biasanya antigen virus pada sel yang terinfeksi.Gambar 3). Saat
diaktifkan, sel T CD8 membunuh sel tetangga melalui kontak sel-sel.
Beberapa mediator yang diproduksi pada lesi dapat merekrut sel T CD8
yang mampu membunuh sel otot polos
Libbyet al. 2133
Peradangan pada Aterosklerosis
dan makrofag, proses yang terkait dengan pertumbuhan dan
komplikasi lesi (36).
Sel T CD4 dan CD8 berbagi kapasitas untuk mengenali antigen
protein yang terikat pada molekul HLA pada permukaan sel. Sel
NKT, sebaliknya, bereaksi terhadap antigen lipid yang disajikan oleh
molekul CD1 pada sel penyaji antigen. Setelah diaktifkan, sel NKT
menghasilkan sitokin proinflamasi yang memicu aterosklerosis.37).
Imunitas humoral pada aterosklerosis.Limfosit B mengeluarkan
antibodi yang seperti sel T, dapat mengenali jutaan bahkan milyaran
struktur yang beragam. Garis konvergen bukti eksperimental
menunjukkan bahwa kekebalan humoral dapat melemahkan
daripada mempromosikan aterogenesis. Misalnya, splenektomi,
pengikisan kompartemen sel B yang penting, memperparah
aterosklerosis (38). Tikus hiperkolesterolemia mengembangkan
respon humoral yang kuat diarahkan terhadap karakteristik epitop
dari lowdensity lipoprotein (LDL) yang dimodifikasi secara oksidatif (
39,40). Imunisasi kelinci atau tikus dengan LDL teroksidasi
melemahkan aterosklerosis. Menariknya, antibodi yang ditimbulkan
pada tikus sebagai respons terhadap LDL teroksidasi juga
mengenali antigen pneumokokus.41). Temuan ini menggarisbawahi
pandangan bahwa pertahanan inang terhadap agen infeksi dapat
tumpang tindih dengan jalur inflamasi yang terlibat dalam
aterogenesis. Pengamatan bahwa kekebalan humoral terhadap LDL
teroksidasi dapat melindungi terhadap aterosklerosis telah
mengilhami eksplorasi terapi vaksinasi terhadap LDL teroksidasi
untuk mengurangi penyakit ini.
Terjemahan Klinis Biologi Peradangan: Peran
Biomarker
Mengikuti gejolak di laboratorium sains dasar tentang
peradangan pada aterosklerosis, kini kita telah
memasuki era penerjemahan biologi peradangan ke
klinik. Deskripsi jalur inflamasi di atas mengidentifikasi
beberapa jalur terapi potensial baru. Banyak strategi
antiinflamasi sistemik yang ada seperti glukokortikoid,
obat antiinflamasi nonsteroid, atau agen antisitokin
mengerahkan tindakan yang tidak diinginkan yang
membuat mereka kurang dari kandidat ideal untuk
evaluasi sebagai terapi jangka panjang untuk modulasi
aterosklerosis. Dari banyak agen anti-inflamasi yang
lebih spesifik yang menjanjikan dalam pengembangan
untuk aterosklerosis, tidak ada yang cukup tervalidasi
untuk penggunaan klinis saat ini. Sebaliknya,
penggunaan biomarker inflamasi untuk memprediksi
risiko, memantau perawatan,
Biomarker peradangan dalam prediksi risiko.Literatur
kontemporer sekarang berisi banyak laporan tentang
hubungan antara berbagai biomarker peradangan dan risiko
kardiovaskular prospektif, pada individu yang tampak sehat
maupun pada pasien dengan penyakit jantung koroner atau
gagal jantung. Kegunaan klinis dari biomarker untuk prediksi
risiko tergantung pada kepraktisan, kemudahan, biaya, dan
reproduktifitas pengukuran, dan kemampuan untuk menambah
prediktabilitas biomarker yang ada seperti yang digabungkan.
2134 Libbyet al.
Peradangan pada Aterosklerosis
dinilai dalam algoritma Framingham. Banyak ulasan menyoroti
bidang yang bergerak cepat ini (42). Di antara banyak
biomarker peradangan yang diusulkan untuk penggunaan
diagnostik, myeloperoxidase, Lp-PLA2, pentraxin-3, sitokin
seperti IL-6, protease seperti matriks metalloproteinase-9, dan
protein C-reaktif (CRP) diukur dengan uji yang sangat sensitif.
(hsCRP) telah menarik banyak perhatian. Untuk berbagai alasan,
CRP telah muncul sebagai biomarker inflamasi terkemuka untuk
aplikasi klinis. Pada individu sehat tanpa infeksi akut atau
penyakit peradangan (misalnya artritis reumatoid), kadar hsCRP
tetap stabil dalam jangka waktu yang lama dengan variabilitas
tahun ke tahun dan dekade ke dekade sebanding dengan
kolesterol.43,44). CRP memiliki stabilitas kimiawi yang cukup
baik, tidak memerlukan tindakan pencegahan khusus untuk
pengambilan sampel, dan memiliki waktu paruh yang relatif
lama tanpa variasi diurnal yang mengganggu biomarker
tertentu lainnya.
Lebih dari selusin studi kohort prospektif skala besar menunjukkan
bahwa hsCRP memprediksi kejadian infark miokard, stroke, dan
kematian kardiovaskular bahkan setelah penyesuaian penuh untuk
kovariat Framingham tradisional (45). Pendekatan komputasi yang tidak
memihak telah mengidentifikasi hsCRP sebagai penanda yang, bersama
dengan riwayat orang tua, mempertajam kemampuan prediksi dari
algoritma Framingham tradisional pada wanita dan pria (46,47). Seperti
yang ditunjukkan oleh Skor Risiko Reynolds, pertimbangan hsCRP
bersama dengan riwayat orang tua dapat mengklasifikasi ulang dengan
benar banyak individu yang dikategorikan memiliki risiko menengah
menurut kriteria Framingham tradisional, strata risiko yang bertanggung
jawab atas sebagian besar kejadian kardiovaskular. hsCRP dengan
demikian dapat berfungsi sebagai tambahan yang berguna untuk indeks
Framingham sebagai alat untuk mengidentifikasi individu dengan risiko
tinggi untuk kejadian kardiovaskular.
hsCRP sebagai tujuan terapi potensial.Praktisi secara
rutin mengikuti biomarker tertentu sebagai cara memantau
dosis terapi kardiovaskular. Kami mengukur kolesterol
lowdensity lipoprotein (LDL-C) secara serial saat
meresepkan agen penurun lipid, tekanan darah dalam
terapi antihipertensi, dan detak jantung saat mentitrasi
agen penghambat betaadrenergik. Mengingat banyak bukti
yang melibatkan peradangan pada aterosklerosis, dapatkah
biomarker inflamasi seperti hsCRP digunakan untuk
memantau terapi dengan cara yang akan meningkatkan
efektivitas klinis? Analisis pra-spesifik dari studi PROVE IT-
TIMI 22 (Pravastatin atau Atorvastatin Evaluation and
Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22),
yang sebelumnya dibahas dalam halaman ini, menyarankan
mekanisme ganda manfaat terapi statin, penurunan LDL,
dan efek anti-inflamasi langsung independen dari penurun
LDL,48,49). Secara khusus, dalam uji coba PROVE IT–TIMI 22,
hasil klinis adalah yang terbaik di antara peserta yang
diobati dengan statin yang tidak hanya mencapai kadar LDL-
C di bawah 70 mg/dl, tetapi juga mencapai kadar hsCRP di
bawah 2 mg/l (50). Analisis post-hoc dari uji coba A to Z
(Aggrastat-to-Zocor) menegaskan konsep "target ganda" ini
pada penyintas sindrom koroner akut dengan menunjukkan
JACC Vol. 54, No. 23, 2009
1 Desember 2009:2129–38
mendapatkan manfaat yang lebih besar setelah inisiasi statin di
antara mereka yang mencapai tingkat LDL-C dan hsCRP yang
lebih rendah (51). Meskipun 2 kumpulan data ini mendukung
konsep pemantauan hsCRP untuk mengukur intensitas terapi
statin, pedoman yang ada saat ini tidak merekomendasikan
praktik ini. Menargetkan terapi menggunakan hsCRP.Bisakah
penerapan biomarker peradangan mengidentifikasi individu
yang tidak memenuhi kriteria pengobatan yang ditetapkan
yang mungkin mendapat manfaat dari intervensi terapeutik?
Sebuah analisis post hoc dari AFCAPS/TexCAPS (Angkatan
Udara/Studi Pencegahan Aterosklerosis Koroner Texas)
membuktikan menghasilkan hipotesis dalam hal ini (52).
Stratifikasi populasi individu tanpa penyakit kardiovaskular ini
menjadi 4 sel yang ditentukan oleh LDL-C di atas dan di bawah
median, dan hsCRP di atas dan di bawah median menunjukkan
bahwa kedua kelompok dengan LDL-C tinggi mendapat
manfaat dari terapi seperti yang ditunjukkan oleh jumlah yang
dibutuhkan. untuk mengobati (NNT) di bawah 60. Individu
dengan LDL-C dan hsCRP di bawah median tidak mendapat
manfaat dari terapi, menghasilkan NNT sekitar 1.000 untuk
mencegah 1 kejadian kardiovaskular. Sel provokatif dalam
analisis ini, 25% individu dalam kohort ini dengan LDL-C di
bawah median, tetapi hsCRP di atas median, menunjukkan
manfaat klinis yang tidak dapat dibedakan dari 2 kelompok LDL
tinggi. Pengamatan ini menunjukkan bahwa individu sehat
dengan tingkat LDL-C rata-rata, saat ini di bawah ambang batas
pengobatan,
Uji coba JUPITER (Pembenaran untuk Penggunaan Statin dalam
Pencegahan: Uji Coba Intervensi Mengevaluasi Rosuvastatin) yang
baru-baru ini dilaporkan menguji hipotesis ini secara prospektif (53).
Uji coba JUPITER mendaftarkan 17.802 individu tanpa penyakit
kardiovaskular yang nyata, dengan kadar LDL-C di bawah 130 mg/dl,
tetapi dengan kadar hsCRP -2 mg/l; semua peserta penelitian
dialokasikan secara acak ke rosuvastatin 20 mg setiap hari atau ke
plasebo dan kemudian diikuti untuk kejadian kejadian vaskular. Atas
saran dari dewan pemantauan data independennya, uji coba
JUPITER dihentikan lebih awal karena penurunan 44% pada titik
akhir uji coba primer dari semua kejadian vaskular (p - 0,00001),
penurunan 54% pada infark miokard (p - 0,0002) , penurunan stroke
sebesar 48% (p - 0,002), penurunan kebutuhan revaskularisasi arteri
sebesar 46% (p - 0,0001), dan penurunan mortalitas semua
penyebab sebesar 20% (Gambar 4). Semua subkelompok yang
ditentukan sebelumnya dalam uji coba secara signifikan mendapat
manfaat dari rosuvastatin, termasuk kelompok-kelompok yang
secara tradisional dianggap berisiko rendah seperti mereka dengan
Skor Risiko Framingham -10%, mereka yang tidak memiliki sindrom
metabolik, wanita, dan mereka yang memiliki kadar hsCRP tinggi
tetapi tidak faktor risiko Panel-III Perawatan Dewasa utama lainnya (
Gambar 5).
Kelompok yang dirawat di JUPITER menikmati pengurangan
substansial dalam risiko absolut dan relatif. Meskipun
mengecualikan semua individu dengan hiperlipidemia (LDL -130
mg/dl, median LDL sebenarnya saat masuk adalah 108 mg/dl),
tingkat kejadian plasebo pada JUPITER melebihi AFCAPS/ TexCAPS,
menunjukkan bahwa mereka dengan beban inflamasi yang
meningkat diungkapkan oleh peningkatan hsCRP memiliki tinggi
JACC Vol. 54, No. 23, 2009 1 Libbyet al. 2135
Desember 2009:2129–38 Peradangan pada Aterosklerosis

Gambar 4 Insiden Kumulatif Kejadian Kardiovaskular dalam Uji Coba JUPITER, Menurut Kelompok Studi JUPITER

Amenunjukkan kejadian kumulatif dari titik akhir primer (infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, revaskularisasi arteri, rawat inap untuk angina tidak stabil, atau kematian yang
dikonfirmasi dari penyebab kardiovaskular).Bmenunjukkan kejadian kumulatif infark miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau kematian yang dikonfirmasi dari penyebab kardiovaskular.C
menunjukkan kejadian kumulatif untuk revaskularisasi arteri atau rawat inap untuk angina tidak stabil.Dmenunjukkan kejadian kumulatif kematian dari setiap penyebab. Diadaptasi,
dengan izin, dari Ridker et al. (53).

risiko vaskular bahkan ketika kadar kolesterol berada dalam kisaran
yang dianggap dapat diterima oleh pedoman saat ini. Sehubungan
dengan efektivitas biaya, metrik NNT yang diterima secara umum
dalam 5 tahun adalah 25 di JUPITER untuk titik akhir studi primer
dan 32 untuk “titik akhir yang sulit” dari infark miokard, stroke, atau
kematian (54). Nilai NNT ini lebih baik dibandingkan dengan nilai
NNT 5 tahun sebesar 50 yang telah dilaporkan dalam uji coba
pencegahan primer sebelumnya dari terapi statin dalam
pengaturan hiperlipidemia terbuka. Mereka juga sangat baik
dibandingkan dengan pengobatan hipertensi (5 tahun NNT: 80
hingga 160) atau profilaksis aspirin (5 tahun NNT: 250 hingga 300).
Analisis pra-spesifik dalam database JUPITER menegaskan bahwa
manfaat pengobatan maksimal terjadi dengan pengurangan
baik LDL-CDanhsCRP (Gambar 6) (55). Temuan ini memiliki
relevansi klinis karena, di JUPITER, median LDL-C pada
pengobatan hanya 55 mg/dl (dan 25% dari peserta uji coba
memiliki LDL-C -45 mg/dl), namun manfaat optimal tidak hanya
bertambah ketika LDL- Level C mencapai target yang sangat
rendah ini, tetapi juga saat level hsCRP turun drastis.
Masa Depan Peradangan pada Aterosklerosis
Menargetkan peradangan pada aterosklerosis: di luar statin.
Seperti dijelaskan di atas, semakin banyak bukti yang mendukung
penggunaan statin sebagai intervensi antiinflamasi pada
aterosklerosis karena penurun LDL dan antiinflamasi langsung.
2136 Libbyet al. JACC Vol. 54, No. 23, 2009
Peradangan pada Aterosklerosis 1 Desember 2009:2129–38

dapat meningkatkan hasil kardiovaskular. Meskipun terapi

Efek Rosuvastatin pada Uji Coba Primer
Gambar 5 Point, Menurut Karakteristik Baseline dari
Kelompok JUPITER
Diadaptasi, dengan izin, dari Ridker et al. (53). ATP - Panel Perawatan Dewasa; BMI
- indeks massa tubuh; PJK - penyakit jantung koroner; HX - sejarah.
tindakan inflamasi. Kemajuan dalam memahami biologi dasar
peradangan pada aterosklerosis telah mengidentifikasi strategi baru
yang potensial untuk memodulasi peradangan pada aterosklerosis.
Belum ada uji klinis skala besar yang menetapkan intervensi anti-
inflamasi yang tidak mengubah kadar lipid
antiinflamasi sistemik tertentu yang sudah mapan seperti
kortikosteroid atau agen antiinflamasi nonsteroid tampaknya tidak
menjanjikan sebagai intervensi antiaterosklerotik, agen lain
memerlukan pertimbangan dalam hal ini. Uji klinis saat ini sedang
mengeksplorasi potensi penghambatan lipoprotein terkait
fosfolipase A2sebagai terapi anti-inflamasi, meskipun percobaan
pengujian hipotesis pertama untuk agen ini gagal memenuhi salah
satu dari titik akhir primer yang ditentukan sebelumnya (56).
Berbagai strategi terapeutik protein seperti terapi anti-integrin atau
antisitokin telah mendapat pertimbangan untuk aplikasi terapeutik.
Vaksinasi terapeutik dengan peptida lipoprotein juga sedang
dipertimbangkan untuk evaluasi klinis (57). Semua modalitas anti-
inflamasi langsung yang potensial ini akan membutuhkan evaluasi
klinis yang luas dan pengujian langsung dalam uji coba acak
sebelum diadopsi dan dipraktekkan.
Pencitraan peradangan pada aterosklerosis.Pencitraan
kardiovaskular tradisional berfokus pada anatomi. Resonansi
magnetik dan teknik pencitraan nuklir dapat mendekati aspek
fungsi jantung seperti perfusi dan viabilitas. Identifikasi
mediator molekuler peradangan yang beroperasi selama
aterogenesis telah membangkitkan minat yang cukup besar
untuk memanfaatkannya sebagai target pencitraan. Contoh
target menggoda dalam hal ini termasuk molekul adhesi seperti
molekul adhesi sel vaskular (VCAM) -1, fungsi monosit/makrofag
seperti fagositosis yang dilacak dengan penanda mikropartikel,
pengambilan glukosa yang dipantau oleh fluorodeoxyglucose,
pembuluh mikro yang diidentifikasi oleh agen yang diarahkan
integrin, dimodifikasi LDL terakumulasi dalam lesi, dan
proteinase terlibat dalam remodeling vaskular dan destabilisasi
plak (58–61). Literatur eksperimental yang berkembang telah
menunjukkan kelayakan dari banyak strategi pencitraan yang
ditargetkan ini. Namun, hanya sedikit dari modalitas ini yang
tampak hampir siap untuk aplikasi klinis. Bahkan yang tersedia
saat ini, seperti18Pencitraan F-fluorodeoxyglucose, akan
membutuhkan validasi klinis yang cukup sebelum diadopsi
dalam praktik klinis (62,63).
Genetika peradangan pada aterosklerosis.Kemajuan dalam
genetika dan genomik, dan langkah teknis yang luar biasa dalam

Rosuvastatin lebih baik Rosuvastatin lebih buruk

N Kecepatan

Plasebo 7832 1.11

LDL≥70mg/dL, hsCRP≥2 mg/L 1384 1.11
LDL<70mg/dL, hsCRP≥LDL 2 2921 0,62
mg/L≥70mg/dL,hsCRP<2 mg/L 726 0,54
LDL<70mg/dL,hsCRP<2 mg/L 2685 0,38

0,25 0,5 1.0 2.0 4.0

Rasio Bahaya untuk Insiden Kejadian Kardiovaskular pada Uji Coba JUPITER Menurut
Gambar 6
untuk Mencapai Konsentrasi Kolesterol LDL dan hsCRP Setelah Inisiasi Terapi Rosuvastatin

Data disesuaikan dengan usia, low-density lipoprotein (LDL) awal dan kolesterol high-density lipoprotein, baseline high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), tekanan darah, jenis kelamin,
indeks massa tubuh, status merokok, dan riwayat orang tua prematur. penyakit jantung koroner. Tingkat kejadian adalah per 100 orang-tahun. p - 0,001. Diadaptasi, dengan izin, dari
Ridker et al. (55).
JACC Vol. 54, No. 23, 2009 1
Desember 2009:2129–38
genotip telah meningkatkan minat dalam mendefinisikan biomarker
genetik risiko kardiovaskular yang dapat membuka perspektif baru
dalam pengobatan yang dipersonalisasi di masa depan. Analisis
komputasi dari berbagai biomarker menyinggung riwayat keluarga
penyakit kardiovaskular yang diidentifikasi sebelumnya pada orang
tua pada usia -60 tahun bersama dengan hsCRP ditambahkan ke
variabel Framingham tradisional dalam memprediksi risiko
kardiovaskular (46,47). Pengamatan ini menunjukkan pentingnya
faktor genetik sebagai kontributor prediksi risiko kardiovaskular
tidak sepenuhnya ditangkap oleh algoritma Framingham.
Gelombang antusiasme awal merangsang banyak studi
polimorfisme nukleotida tunggal individu (SNP) atau, dalam
pendekatan yang lebih canggih, haplotipe (64). Munculnya layar
asosiasi genome-wide (GWAS) telah terbukti cukup berhasil (65,66).
Identifikasi yang sesuai dari suatu wilayah pada Kromosom 9 yang
terkait dengan penyakit kardiovaskular dalam beberapa studi
genetik besar dan independen telah memperkuat potensi genetika
di masa depan dalam mengidentifikasi prediktor risiko dan target
terapi potensial (65). Identifikasi oleh GWAS dari anggota “sentinel”
dari jalur yang diketahui berpartisipasi dalam aterosklerosis
meningkatkan kepercayaan pada validitas pendekatan ini, namun
banyak pertanyaan tetap tidak terjawab (67). Pekerjaan genomik
fungsional yang diperlukan untuk mengungkap jalur biologis yang
diungkapkan oleh GWAS akan membutuhkan upaya investigasi yang
cukup besar di tahun-tahun mendatang. Pengejaran faktor genetik
yang diidentifikasi oleh GWAS harus mengidentifikasi peserta dalam
jalur inflamasi yang akan memperluas pemahaman dan
penguasaan peradangan pada aterosklerosis.
Kesimpulan
Sejak ulasan terakhir kami tentang topik ini, bukti keterlibatan
respons imun dan inflamasi dalam aterogenesis semakin
meningkat. Tinjauan ini berfokus pada kemajuan terbaru di
bidang ini. Kami berdiri di ambang era ketika peradangan klinis
dari biologi peradangan akan terbukti bermanfaat secara klinis
dan transformatif dari praktik klinis. Contoh kedokteran
translasi ini menunjukkan bagaimana tantangan klinis telah
mengilhami penelitian laboratorium yang merevolusi konsep
kita tentang patogenesis aterosklerosis selama 2 dekade
terakhir. Aplikasi klinis yang cepat dari kemajuan dalam ilmu
dasar untuk kedokteran kardiovaskular klinis berjanji untuk
menyediakan alat baru yang penting untuk diagnosis,
pemantauan, dan pengelolaan pasien dengan atau berisiko
penyakit kardiovaskular dalam waktu dekat.
Cetak ulang permintaan dan korespondensi:Peter Libby, Divisi
Kedokteran Kardiovaskular, Departemen Kedokteran, Rumah Sakit
Brigham dan Wanita, Fakultas Kedokteran Harvard, 77 Avenue Louis
Pasteur, Boston, Massachusetts 02115. E-mail:
plibby@rics.bwh.harvard.edu.
REFERENSI
1.Ross R, Glomset JA. Patogenesis aterosklerosis I. N Engl J Med
1976;295:369 –77.
Libbyet al. 2137
Peradangan pada Aterosklerosis
2. Libby P, Hansson GK. Keterlibatan sistem kekebalan dalam aterogenesis manusia:
pengetahuan saat ini dan pertanyaan yang belum terjawab. Investasi Lab
1991;64:5–15.
3. Hansson GK, Libby P. Respon imun pada aterosklerosis: pedang
bermata dua. Nat Rev Immunol 2006;6:508 –19.
4. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Imunitas bawaan
dan adaptif dalam patogenesis aterosklerosis. Circ Res 2002;91:
281–91.
5. Karnovsky ML. Metchnikoff di Messina: satu abad studi tentang
fagositosis. N Engl J Med 1981;304:1178 – 80.
6. Charo JIKA, Ransohoff RM. Banyak peran kemokin dan reseptor
kemokin dalam peradangan. N Engl J Med 2006;354:610–21.
7. Viola A, Kilau AD. Kemokin dan reseptornya: target obat dalam
kekebalan dan peradangan. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:
171–97.
8. Swirski FK, Pittet MJ, Kircher MF, dkk. Akumulasi monosit pada
aterogenesis tikus bersifat progresif dan sebanding dengan luasnya
penyakit. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:10340 –5.
9. Libby P, Nahrendorf M, Pittet MJ, Swirski FK. Keragaman
penghuni plak aterosklerotik: tidak semua monosit diciptakan
sama. Sirkulasi 2008;117:3168 –70.
10. Swirski FK, Libby P, Aikawa E, dkk. Monosit Ly-6Chi mendominasi
monositosis terkait hiperkolesterolemia dan menimbulkan makrofag
pada atheromata. J Clin Investasikan 2007;117:195–205.
11. Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ, dkk. Subset monosit secara berbeda
menggunakan CCR2, CCR5, dan CX3CR1 untuk terakumulasi dalam plak
aterosklerotik. J Clin Investasikan 2007;117:185–94.
12. Geissmann F, Jung S, Littman DR. Monosit darah terdiri dari dua himpunan
bagian utama dengan sifat migrasi yang berbeda. Imunitas 2003; 19:71–
82.
13. An G, Wang H, Tang R, dkk. Ligan glikoprotein-1 P-selektin sangat
diekspresikan pada monosit Ly-6Chi dan penentu utama untuk
perekrutan monosit Ly-6Chi ke situs aterosklerosis pada tikus.
Sirkulasi 2008;117:3227–37.
14. Kovanen PT. Sel mast: sel efektor lokal multipoten pada
atherothrombosis. Immunol Rev 2007;217:105–22.
15. Libby P, Shi GP. Sel mast sebagai mediator dan modulator
aterogenesis. Sirkulasi 2007;115:2471–3.
16. Sun J, Sukhova GK, Wolters PJ, dkk. Sel mast mempromosikan aterosklerosis
dengan melepaskan sitokin proinflamasi. Nat Med 2007;13:719–24.
17. Bot I, de Jager SC, Zernecke A, dkk. Sel mast perivaskular mempromosikan
aterogenesis dan menginduksi destabilisasi plak pada tikus yang
kekurangan E apolipoprotein. Sirkulasi 2007;115:2516 –25.
18. Serruys PW, Garcia-Garcia HM, Buszman P, dkk. Efek dari
darapladib inhibitor fosfolipase A (2) terkait lipoprotein
langsung pada plak aterosklerotik koroner manusia. Sirkulasi
2008;118: 1172– 82.
19. Kawakami A, Osaka M, Aikawa M, dkk. Toll-like 2 reseptor memediasi
aktivasi monosit yang diinduksi apolipoprotein CIII. Circ Res
2008;103:1402–9.
20. Croce K, Libby P. Jalinan trombosis dan peradangan pada
aterosklerosis. Curr Opin Hematol 2007;14:55– 61.
21. Healy AM, Pickard MD, Pradhan AD, dkk. Profil ekspresi
trombosit dan validasi klinis protein-14 terkait myeloid sebagai
penentu baru kejadian kardiovaskular. Sirkulasi 2006;113: 2278
– 84.
22. Besok DA, Wang Y, Croce K, dkk. Protein terkait myeloid 8/14 dan
risiko kematian kardiovaskular atau infark miokard setelah
sindrom koroner akut dalam uji coba Pravastatin atau
Atorvastatin Evaluasi dan Infeksi: Trombolisis pada Infark
Miokard (BUKTIKAN IT-TIMI 22). Am Heart J 2008;155:49 –55.
23. Vogl T, Tenbrock K, Ludwig S, dkk. Mrp8 dan Mrp14 adalah aktivator
endogen dari Toll-like receptor 4, yang memicu syok yang mematikan dan
diinduksi endotoksin. Nat Med 2007;13:1042–9.
24. Viemann D, Barczyk K, Vogl T, dkk. MRP8/MRP14 merusak integritas
endotel dan menginduksi program kematian sel yang tergantung caspase
dan tidak tergantung. Darah 2007;109:2453– 60.
25. Mallat Z, Taleb S, Ait-Oufella H, Tedgui A. Peran imunitas sel T
adaptif pada aterosklerosis. J Lipid Res 2009;50 Suppl:S364 –9.
26. Weyand CM, Younge BR, Goronzy JJ. Sel T pada arteritis dan
aterosklerosis. Curr Opin Lipidol 2008;19:469 –77.
27. Davenport P, Memberi Tip PG. Peran interleukin-4 dan interleukin-12
dalam perkembangan aterosklerosis pada tikus yang kekurangan E
apolipoprotein. Am J Pathol 2003;163:1117–25.
2138 Libbyet al.
Peradangan pada Aterosklerosis
28. Pengikat CJ, Hartvigsen K, Chang MK, dkk. IL-5 menghubungkan kekebalan
adaptif dan alami yang spesifik untuk epitop LDL teroksidasi dan melindungi
dari aterosklerosis. J Clin Investasikan 2004;114:427–37.
29. Fredrikson GN, Andersson L, Soderberg I, dkk. Imunisasi
ateroprotektif dengan urutan peptida apo B-100 yang
dimodifikasi MDA dikaitkan dengan aktivasi ekspresi antibodi
spesifik Th2. Autoimunitas 2005;38:171–9.
30. van Wanrooij EJ, van Puijvelde GH, de Vos P, Yagita H, van Berkel TJ,
Kuiper J. Gangguan jalur Tnfrsf4/Tnfsf4 (OX40/OX40L) melemahkan
aterogenesis pada tikus yang kekurangan reseptor lipoprotein
densitas rendah. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:204 –10.
31. Schonbeck U, Sukhova GK, Gerdes N, Libby P.T(H)2 respon imun
dominan berlaku pada aneurisma aorta perut manusia. Am J Pathol
2002;161:499 –506.
32. Shimizu K, Shichiri M, Libby P, Lee RT, Mitchell RN. Peradangan
dominan Th2 dan blokade pensinyalan IFN-gamma menginduksi
aneurisma pada aorta allograft. J Clin Investasikan 2004;114:300 – 8.
33. Tang PC, Yakimov AO, Teesdale MA, dkk. Peradangan transmural oleh
sel T penghasil interferon-gamma berkorelasi dengan remodeling
vaskular ke luar dan ekspansi intimal dari aneurisma aorta toraks
asenden. FASEB J 2005;19:1528 –30.
34. Robertson AK, Rudling M, Zhou X, Gorelik L, Flavell RA, Hansson GK.
Gangguan pensinyalan TGF-beta dalam sel T mempercepat aterosklerosis.
J Clin Investasikan 2003;112:1342–50.
35. Ait-Oufella H, Salomon BL, Potteaux S, dkk. Sel T pengatur alami
mengontrol perkembangan aterosklerosis pada tikus. Nat Med
2006;12:178 – 80.
36. Ludewig B, Freigang S, Jaggi M, dkk. Menghubungkan peradangan arteri
yang dimediasi kekebalan dan aterosklerosis yang diinduksi kolesterol
dalam model tikus transgenik. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12752–7.
37. Tupin E, Nicoletti A, Elhage R, Rudling M, Ljunggren HG, Hansson GK.
Aktivasi sel NKT yang bergantung pada CD1d memperburuk
aterosklerosis. J Expi Med 2004;199:417–22.
38. Caligiuri G, Nicoletti A, Poirier B, Hansson GK. Kekebalan protektif
terhadap aterosklerosis dibawa oleh sel B tikus hiperkolesterolemia.
J Clin Investasikan 2002;109:745–53.
39. Hartvigsen K, Chou MY, Hansen LF, dkk. Peran imunitas bawaan
dalam aterogenesis. J Lipid Res 2009;50 Suppl:S388 –93.
40. Chou MY, Hartvigsen K, Hansen LF, dkk. Epitop spesifik oksidasi
adalah target penting dari imunitas bawaan. J Intern Med
2008;263:479 – 88.
41. Pengikat CJ, Shaw PX, Chang MK, dkk. Peran antibodi alami dalam
aterogenesis. J Lipid Res 2005;46:1353– 63.
42. Vasan RS. Biomarker penyakit kardiovaskular: dasar molekuler dan
pertimbangan praktis. Sirkulasi 2006;113:2335– 62.
43. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, dkk. Protein C-reaktif dan penanda
peradangan lainnya yang bersirkulasi dalam prediksi penyakit jantung
koroner. N Engl J Med 2004;350:1387–97.
44. Glynn RJ, MacFadyen JG, Ridker PM. Pelacakan protein C-reaktif
sensitivitas tinggi setelah konsentrasi awalnya meningkat: studi
JUPITER. Klinik Chem 2009;55:305–12.
45. Ridker PM. Protein C-reaktif dan prediksi kejadian kardiovaskular di
antara mereka yang berisiko menengah: menggerakkan hipotesis
peradangan menuju konsensus. J Am Coll Cardiol 2007;49:2129 –38.
46. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Pengembangan dan validasi
algoritme yang ditingkatkan untuk penilaian risiko kardiovaskular
global pada wanita: Skor Risiko Reynolds. JAMA 2007;297: 611–9.
47. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Gaziano JM, Cook NR. Protein C-reaktif dan
riwayat orang tua meningkatkan prediksi risiko kardiovaskular global:
Skor Risiko Reynolds untuk pria. Sirkulasi 2008;118:2243–51.
48. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, dkk. Tingkat protein C-reaktif dan
hasil setelah terapi statin. N Engl J Med 2005;352:20 – 8.
49. Libby P, Ridker PM. Peradangan dan aterotrombosis: dari biologi
populasi dan penelitian bangku hingga praktik klinis. J Am Coll
Cardiol 2006;48:A33– 46.
JACC Vol. 54, No. 23, 2009
1 Desember 2009:2129–38
50. Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, Rifai N, Cannon CP, Braunwald
E. Kemanjuran relatif atorvastatin 80 mg dan pravastatin 40 mg
dalam mencapai tujuan ganda kolesterol lipoprotein densitas rendah
-70 mg/dl dan protein C-reaktif -2 mg/l: analisis percobaan PROVE-IT
TIMI-22 . J Am Coll Cardiol 2005;45:1644 – 8.
51. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, dkk. Relevansi klinis protein C-
reaktif selama tindak lanjut pasien dengan sindrom koroner akut
dalam Uji Coba Aggrastat-to-Zocor. Sirkulasi 2006;114: 281– 8.
52. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, dkk. Pengukuran protein C-reaktif
untuk penargetan terapi statin dalam pencegahan primer kejadian
koroner akut. N Engl J Med 2001;344:1959 – 65.
53. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, dkk., untuk Kelompok Studi JUPITER.
Rosuvastatin untuk mencegah kejadian vaskular pada pria dan wanita
dengan peningkatan protein C-reaktif. N Engl J Med 2008;359: 2195–207.
54. Ridker PM, MacFadyen JG, Fonseca FAH, dkk. Jumlah yang diperlukan untuk
mengobati dengan rosuvastatin untuk mencegah kejadian kardiovaskular
pertama dan kematian di antara pria dan wanita dengan kolesterol lipoprotein
densitas rendah dan protein C-reaktif sensitivitas tinggi yang tinggi. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes 2009 Sept 22 [E-pub depan cetak].
55. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, dkk. Pengurangan protein C-
reaktif dan kolesterol LDL dan tingkat kejadian kardiovaskular
setelah inisiasi rosuvastatin: studi prospektif dari uji coba JUPITER.
Lancet 2009;373:1175– 82.
56. Boekholdt SM, de Winter RJ, Kastelein JJ. Penghambatan aktivitas fosfolipase
terkait lipoprotein oleh darapladib: pergeseran persneling dalam
pengembangan obat kardiovaskular: apakah obat antiinflamasi merupakan
perbatasan berikutnya? Sirkulasi 2008;118:1120 –2.
57. Hansson GK, Nilsson J. Pendahuluan: aterosklerosis sebagai peradangan:
konsep kontroversial diterima. J Int Med 2008;263:462–3.
58. Kaul S, Lindner JR. Memvisualisasikan aterosklerosis koroner in vivo:
berpikir besar, membayangkan kecil. J Am Coll Cardiol 2004;43:461–3.
59. Wickline SA, Neubauer AM, Winter P, Caruthers S, Lanza G.
Aplikasi nanoteknologi untuk aterosklerosis, trombosis, dan
biologi vaskular. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:435– 41.
60. Jaffer FA, Vinegoni C, John MC, dkk. Penginderaan molekuler kateter
real-time peradangan pada aterosklerosis aktif secara proteolitik
Sirkulasi 2008;118:1802–9.
61. Kaufmann BA, Sanders JM, Davis C, dkk. Pencitraan molekuler peradangan
pada aterosklerosis dengan deteksi ultrasound yang ditargetkan dari
molekul adhesi sel vaskular-1. Sirkulasi 2007;116:276 – 84.
62. Tahara N, Kai H, Nakaura H, dkk. Prevalensi peradangan pada
aterosklerosis karotis: analisis dengan tomografi emisi
fluorodeoxyglucose-positron. Eur Heart J 2007;28:2243– 8.
63. Rudd JH, Myers KS, Bansilal S, dkk. Pencitraan peradangan
aterosklerosis dengan 18F-FDG PET: reproduktifitas serapan karotis,
iliaka, dan femoral, metode kuantifikasi, dan rekomendasi. J Nucl
Med 2008;49:871– 8.
64. Miller DT, Ridker PM, Libby P, Kwiatkowski DJ. Aterosklerosis:
jalan dari genomik ke terapi. J Am Coll Cardiol 2007;49: 1589 –99.
65. Schunkert H, Gotz A, Braund P, dkk. Replikasi berulang dan
prospektif meta-analisis hubungan antara kromosom 9p21.3
dan penyakit arteri koroner. Sirkulasi 2008;117:1675– 84.
66. Ridker PM, Chasman DI, Zee RY, dkk. Rasional, desain, dan
metodologi Studi Kesehatan Genom Wanita: studi asosiasi
genom lebih dari 25.000 wanita Amerika yang awalnya sehat.
Klinik Chem 2008;54:249 –55.
67. Ridker PM, Pare G, Parker A, dkk. Lokus yang terkait dengan jalur
sindrom metabolik termasuk LEPR, HNF1A, IL6R, dan GCKR
terkait dengan protein C-reaktif plasma: Studi Kesehatan Genom
Wanita. Am J Hum Genet 2008;82:1185–92.
Kata kunci:aterosklerosisyperadanganypenyakit jantung.