Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents. Visit for more information.

lima
Skizofrenia

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengklasifikasikan penyakit dan gangguan

berdasarkan Klasifikasi Penyakit Internasional ICD-10, sedangkan Asosiasi Psikiatri
Amerika mengklasifikasikan gangguan berdasarkan DSM-V (APA, 2013). Secara global,
lebih banyak psikolog yang melaporkan menggunakan ICD (51%) daripada DSM (44%);
namun, perbedaan penggunaan ditemukan di seluruh wilayah. Sebagai contoh,
responden di sebagian besar negara Eropa dan di India melaporkan bahwa mereka lebih
sering menggunakan ICD, sementara yang lain, termasuk psikolog di Amerika Serikat,
dilaporkan lebih sering menggunakan DSM-V (Evans et al., 2013). Oleh karena itu, bab
ini dan bab selanjutnya akan mengacu pada kriteria DSM-V ketika membahas gangguan.
Skizofrenia termasuk dalam DSM-V di bawah "spektrum skizofrenia dan gangguan
psikotik lainnya", yang mencakup skizofrenia, gangguan skizotipikal (kepribadian), dan
gangguan psikotik lainnya (APA, 2013). Gangguan-gangguan ini didefinisikan sebagai
kelainan pada satu atau lebih domain, termasuk halusinasi, delusi, pemikiran yang tidak
teratur, perilaku motorik yang sangat tidak teratur atau tidak normal, dan gejala-gejala
negatif. Mengingat banyaknya penelitian yang tersedia mengenai skizofrenia, bab ini
berfokus pada patofisiologi dan pengobatan farmakologis dari gangguan ini.

Bab 5 Tujuan Pembelajaran

■ Jelaskan ciri-ciri penting skizofrenia.
■ Jelaskan temuan demografis yang terkait dengan gangguan tersebut.
■ Jelaskan temuan multikultural yang terkait dengan gangguan tersebut.
■ Jelaskan temuan genetik yang terkait dengan gangguan tersebut.
■ Jelaskan temuan-temuan mengenai penelitian terkait dopamin dan skizofrenia.
■ Jelaskan temuan-temuan struktural utama.
■ Jelaskan temuan fungsional utama.
■ Mengidentifikasi jenis obat yang digunakan untuk mengobati skizofrenia.
■ Mengidentifikasi perawatan non-farmakologis dan berbasis fisiologis untuk
gangguan ini.
■ Jelaskan pertanyaan-pertanyaan yang belum terjawab tentang patologi yang
mendasari skizofrenia.
■ Mengidentifikasi rekomendasi untuk penelitian di masa depan.
149
 15 Skizofren
Latar Belakang, Prevalensi, dan Arah Perkembangan
Ciri-ciri penting dari skizofrenia meliputi delusi, halusinasi, bicara yang tidak teratur,
perilaku yang sangat tidak teratur atau katatonik, atau gejala-gejala negatif. Untuk
memenuhi kriteria diagnostik, delusi, halusinasi, atau pembicaraan yang tidak teratur
harus ada selama periode satu bulan dan tanda-tanda gangguan (baik positif maupun
negatif) harus bertahan selama setidaknya enam bulan. Selain itu, gejala-gejala tersebut
tidak boleh disebabkan oleh kondisi psikologis atau medis lain dan mengakibatkan
gangguan pada pekerjaan, interpersonal, atau fungsi adaptif atau kegagalan untuk
mencapai fungsi normal seperti yang terlihat pada anak-anak dan remaja (APA, 2013).
Skizofrenia ditemukan di seluruh dunia, dan tingkat prevalensi seumur hidup
dilaporkan sebesar 0,3% hingga 0,7%, meskipun terdapat perbedaan di berbagai negara,
jenis kelamin, ras, dan etnis (APA, 2013; Jablen, 1997; Luhrmann et al., 2015a, 2015b).
Sebagai contoh, rasio kasus laki-laki dan perempuan adalah sekitar 1,4:1 dengan
beberapa, tetapi tidak semua penelitian menunjukkan bahwa laki-laki didiagnosis
dengan gangguan ini pada tingkat yang sedikit lebih tinggi daripada perempuan
(McGrath et al., 2008). Laki-laki lebih mungkin mengalami episode pertama skizofrenia
di awal usia 20- an, dan perempuan biasanya mengalami episode pertama di akhir usia
20-an atau awal usia 30-an. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) melaporkan bahwa
prevalensi skizofrenia adalah sama di seluruh dunia; namun, studi tinjauan telah
melaporkan variasi tingkat prevalensi dari 0,4% hingga 0,7% (Saha, Chant, & Mcgrath,
2008). Sebagai contoh, Kebede dkk. (2003) melaporkan prevalensi skizofrenia sebesar
0,47% di Ethiopia, 0,17% di Norwegia (Evensen dkk., 2016), dan estimasi yang lebih
rendah telah dilaporkan di Iran (Mohammadi dkk., 2005). Sebuah tinjauan sistematis
baru-baru ini melaporkan bahwa satu dari setiap 200 orang (yaitu 0,5%) akan didiagnosis
dengan skizofrenia selama hidup mereka (Simeone et al., 2015).

Temuan Multikultural
Selain variasi di seluruh negara, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan ekspresi gejala
skizofrenia bervariasi secara lintas budaya. Sebagai contoh, Laroi dan rekannya (2014)
berpendapat bahwa budaya sangat memengaruhi isi dan ekspresi halusinasi, dan
Luhrmann dkk. (2015) menemukan bahwa partisipan dengan skizofrenia di Amerika
Serikat lebih mungkin melaporkan halusinasi pendengaran yang keras dibandingkan
dengan partisipan di Ghana dan India. Perbedaan ras dan etnis juga muncul di antara
pasien skizofrenia. Sebagai contoh, penelitian telah menemukan bahwa tingkat skizofrenia
lebih tinggi di antara imigran daripada kelahiran asli dan di antara minoritas yang tinggal
di daerah perkotaan (McGrath et al., 2008; Saha et al., 2008; van Os et al., 2001). Selain
itu, orang Afrika- Amerika dibandingkan dengan pasien kulit putih non-Hispanik lebih
mungkin menerima diagnosis skizofrenia, lebih kecil kemungkinannya untuk menerima
diagnosis gangguan afektif selama rawat inap di rumah sakit jiwa, dan lebih kecil
kemungkinannya untuk menerima layanan kesehatan jiwa untuk skizofrenia dan
gangguan lainnya (Hamilton et al., 2015). Perlman dan rekannya (2016) menemukan
bahwa dukungan terhadap gejala halusinasi dan delusi lebih tinggi di antara orang
Afrika-Amerika dibandingkan dengan orang Kaukasia, dan orang Afrika-Amerika dengan
psikosis ringan mendukung "halusinasi dalam modalitas apa pun" secara berlebihan dan
kurang mendukung "delusi yang meluas" dibandingkan dengan orang Kaukasia. Bae dan
Brekke (2002) melaporkan bahwa orang Amerika Korea dengan skizofrenia adalah yang
paling tidak terakulturasi jika dibandingkan dengan orang Eropa-Amerika, Afrika-
Amerika, dan Amerika Latin dengan skizofrenia; namun, tingkat keparahan gejala dan
status klinis mereka sangat sebanding dengan kelompok etnis lain dalam penelitian ini.
Individu dengan skizofrenia (probands) berisiko lebih tinggi untuk mengalami
masalah kejiwaan dan medis komorbiditas, disfungsi seksual, serta penggunaan dan
 Skizofren 15
penyalahgunaan zat terlarang dibandingkan dengan
 15 Skizofren
dibandingkan dengan populasi umum (Duke et al., 2001). Angka kematian juga lebih
tinggi di antara pasien dengan skizofrenia dengan peningkatan risiko kematian dua
hingga tiga kali lipat (Gatov et al., 2017; McGrath et al., 2008). Sekitar 20% individu
dengan skizofrenia mencoba bunuh diri, dan 5-6% meninggal karena bunuh diri. Banyak
orang dengan skizofrenia di Amerika Serikat dan negara-negara lain tidak menerima
perawatan yang tepat dan memadai, terutama mereka yang memiliki gejala yang parah
dan komorbiditas (Dickey et al., 2003). Sebagai contoh, diperkirakan bahwa 90% individu
dengan skizofrenia di pedesaan Ethiopia tidak menerima perawatan profesional dan
praktik pengekangan (dengan tali dan rantai) dilaporkan umum terjadi di masyarakat
(Asher, Patel, & De Silva, 2017). Millier dan rekan-rekannya (2017) menyatakan bahwa
rawat inap yang berkepanjangan dibutuhkan pada 11-35% pasien (tergantung pada
tingkat keparahan gejala) di Inggris, Prancis, dan Jerman. Menurut Wimberley, sekitar
30% pasien dengan skizofrenia resisten terhadap pengobatan (2017). Berlawanan
dengan kepercayaan umum, sebagian besar individu dengan skizofrenia tidak melakukan
tindak kekerasan; namun, temuan terbaru mengindikasikan bahwa individu dengan
gangguan ini lebih mungkin melakukan kekerasan daripada populasi umum (Fleischman
et al., 2014; Kuroki et al., 2017). Penelitian juga menunjukkan bahwa mereka yang
melakukan tindak kekerasan lebih cenderung menyalahgunakan zat dan menderita
gejala psikotik akut (Buckley et al., 2004; Fleischman et al., 2014; Walsh, Buchanan, &
Fahy, 2001).

Kursus Perkembangan
Onset skizofrenia biasanya terjadi pada masa remaja akhir atau dewasa muda, dan
dapat terjadi secara tiba-tiba atau bertahap. Menurut DSM-V (APA, 2013), usia puncak
timbulnya adalah awal hingga pertengahan usia 20-an untuk pria dan akhir usia 20-an
untuk wanita, dan sebagian besar individu menunjukkan perkembangan gejala negatif
yang lambat dan bertahap sebelum episode psikotik pertama (gejala prodromal). Dalam
kasus yang jarang terjadi, skizofrenia muncul pada masa kanak-kanak dan ditandai
dengan keterlambatan dan penyimpangan dalam keterampilan kognitif, motorik bahasa,
dan sosial (Nicolson & Rapport, 2000). Perjalanan skizofrenia bervariasi: beberapa orang
tetap sakit kronis, sementara yang lain mengalami periode eksaserbasi atau remisi. Laki-
laki lebih mungkin mengalami skizofrenia pada akhir masa remaja dan perempuan pada
masa dewasa muda. Sebelum menopause, perempuan dengan skizofrenia cenderung
memiliki gejala yang tidak terlalu parah dan merespons pengobatan farmakologis dengan
lebih baik dibandingkan laki-laki, dan kasus yang terjadi pada usia lanjut (setelah usia 40
tahun) lebih banyak terjadi pada perempuan (APA, 2013; Gur dkk., 1996). Beberapa
penelitian mendukung bahwa durasi psikosis yang tidak diobati yang lebih lama dapat
memprediksi hasil yang lebih buruk dalam hal tingkat remisi dan tingkat gejala positif
dan negatif (misalnya, Malla et al., 2002). Dengan kata lain, intervensi dini dikaitkan
dengan prognosis yang lebih baik dan tingkat remisi yang lebih rendah untuk pasien
skizofrenia.
 Skizofren 15

KOTAK 5.1 Apakah Halusinasi itu Normal?

Halusinasi pada individu yang sehat mungkin lebih sering terjadi daripada yang diyakini sebe

dan 12,4%), diikuti oleh orang dewasa (5,8%), dan orang tua (4,5%). Penelitian lain
telah menemukan
 15 Skizofren
bahwa halusinasi hilang sebelum dewasa pada 75% kasus anak dan remaja,
menunjukkan bahwa halusinasi umum terjadi sebelum masa dewasa, dan cenderung bersifa

gejala klinis (Dhossche et al., 2002; Johns dan van Os, 2001).

Teori Etiologi
Saat ini, tidak ada penyebab skizofrenia yang diketahui. Penelitian yang menyelidiki
patofisiologi skizofrenia telah melibatkan studi heritabilitas, genetik, neuroanatomi,
neurotransmisi, perkembangan saraf, dan neuroimaging fungsional.

Gambaran Umum Genetika

Seperti yang telah dibahas pada Bab 4, manusia memiliki 23 pasang kromosom dan
sekitar 24.000 gen (Ast, 2005). Kromosom terletak di dalam inti sel, dan setiap
kromosom memiliki dua "lengan"; lengan pendek disebut sebagai p dan lengan panjang
disebut sebagai q. Gen adalah segmen DNA yang terletak di lokasi tertentu pada
kromosom, dan gen memiliki fungsi tertentu, seperti pembuatan protein yang melayani
fungsi sel yang penting. DNA terdiri dari urutan molekul-yaitu nukleotida-dan terdiri dari
empat basa: adenin (A), guanin (G), sitosin (C), dan timin (T). Basa-basa ini terhubung
secara sistematis dengan A berpasangan dengan T dan G berpasangan dengan C. Ketika
urutan salah satu nukleotida tunggal ini berbeda di antara kromosom yang berpasangan
dalam satu individu, ini dikenal sebagai polimorfisme nukleotida tunggal (SNP, diucapkan
"snip") dan dapat memengaruhi kerentanan seseorang terhadap penyakit dan
gangguan. Welter d k k . (2014) dalam tinjauan literatur yang sistematis melaporkan
total 4.261 SNP yang terkait dengan skizofrenia.
Tingkat heritabilitas suatu penyakit/kelainan atau suatu konstruk (misalnya, kecerdasan)
dapat diestimasi dan disebut sebagai estimasi heritabilitas. Secara definisi, heritabilitas
mengacu pada proporsi variasi fenotipik antara individu dalam suatu populasi yang
disebabkan oleh variasi genetik antara individu dalam populasi tersebut. Penting untuk
dicatat bahwa heritabilitas mengacu pada populasi dan bukan pada individu. Estimasi
heritabilitas adalah estimasi numerik yang bervariasi dari nol hingga 1 (yaitu, tidak ada
hingga 100%) dan mewakili fraksi variabilitas fenotipe (misalnya, skizofrenia) yang dapat
dikaitkan dengan variasi genetik, tetapi tidak memberikan informasi apa pun tentang
individu atau tentang gen tertentu yang berkontribusi pada suatu gangguan.
Sehubungan dengan gangguan klinis seperti skizofrenia, penelitian telah mengeksplorasi
estimasi heritabilitas melalui studi keluarga, kembar, dan adopsi, dan peran faktor
genetik yang mendasari patofisiologi gangguan ini telah dieksplorasi melalui hubungan,
gen kandidat, dan studi asosiasi genom.
 Skizofren 15
Temuan Genetik
Studi Heritabilitas: Temuan Keluarga dan Kembar
Penelitian mengenai heritabilitas skizofrenia telah menyelidiki terjadinya skizofrenia
pada kembar monozigot dan dizigot, kerabat biologis, individu yang tidak memiliki
hubungan darah, dan kasus-kasus adopsi. Konsensus di seluruh penelitian kembar
adalah bahwa skizofrenia terjadi pada kembar monozigot lebih sering daripada
pasangan dizigot. Kembar monozigot identik secara genetik, sedangkan kembar dizigot
berbagi rata-rata 50% gen mereka. Anak kembar yang dibesarkan bersama secara tipikal
mengalami lingkungan yang sama, oleh karena itu setiap perbedaan tingkat kesesuaian
antara kembar monozigot dan dizigot merupakan indikasi pengaruh genetik untuk
skizofrenia.
Tingkat kesesuaian spesifik bervariasi di berbagai penelitian, mulai dari 41%
hingga 87% pada kembar monozigot dan 10% hingga 17% untuk kembar dizigot
(Cardno et al., 1999; Holzman & Matthysse, 1990; Gottesman, 1991). Sebuah penelitian
nasional baru- baru ini di Denmark yang melibatkan 31.524 pasangan kembar yang lahir
antara tahun 1951 dan 2000 melaporkan tingkat kesesuaian yang lebih rendah (33%
pada kembar monozigot dan 7% pada kembar dizigot) tetapi risiko heritabilitas sebesar
79% untuk skizofrenia (Hilker et al., 2018). Bukti dari penelitian adopsi juga mendukung
faktor heritabilitas pada skizofrenia. Sebagai contoh, Kety dkk. (1994) mempelajari
terjadinya skizofrenia pada anak-anak yang diadopsi serta orang tua kandung dan
saudara kandung mereka, dan menemukan bahwa 12,5% dari kerabat kandung
mengalami skizofrenia, sementara tidak ada kerabat adopsi yang mengalami gangguan
tersebut. Gottesman dan Bertelsen (1989) meneliti tingkat skizofrenia pada anak-anak
yang orang tuanya merupakan kembar monozigot atau dizigot dengan skizofrenia (atau
tanpa skizofrenia) dan menemukan adanya risiko skizofrenia pada anak kembar identik
yang menderita
skizofrenia.
adalah 16,8% dan 17,4% pada keturunan kembar normal mereka.
Penelitian keluarga telah mendukung bahwa kerabat tingkat pertama dari individu
dengan skizofrenia memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami gangguan ini
dibandingkan dengan kerabat tingkat kedua, yang pada gilirannya memiliki risiko lebih
tinggi dibandingkan dengan kontrol (Helenius, Munk-Jørgensen, & Steinhausen, 2012).
Jika kedua orang tua memiliki skizofrenia, maka risikonya dilaporkan sekitar 40% bahwa
mereka akan memiliki anak dengan skizofrenia (McDonald & Murphy, 2003); namun,
penelitian terbaru melaporkan bahwa anak-anak dari orang tua yang memiliki
skizofrenia memiliki risiko sepuluh kali lipat untuk mengalami gangguan ini (Gejman et
al., 2010; Velthorst et al., 2016). Secara kolektif, hasil dari penelitian kembar, keluarga,
dan adopsi menunjukkan bahwa gen penting tetapi tidak menentukan dalam
perkembangan skizofrenia. Seperti yang dinyatakan oleh Hyman (2003), "Otak kita,
bukan gen kita yang mengatur perilaku kita, dan otak kita adalah hasil dari gen,
lingkungan, dan kesempatan yang beroperasi seumur hidup" (hal. 99). Temuan-temuan
ini menimbulkan pertanyaan penting: Apakah gen tertentu terlibat dalam skizofrenia,
dan jika ya, dalam kapasitas apa? Dan faktor-faktor apa yang menentukan apakah
seseorang dengan kerentanan genetik ini mengembangkan gangguan tersebut? Para
ilmuwan telah berusaha untuk mengidentifikasi gen tertentu dan varian gen yang terkait
dengan perkembangan depresi dengan menggunakan studi hubungan, gen kandidat,
dan studi asosiasi seluruh genom (GWAS). Studi linkage dan GWAS saling melengkapi
satu sama lain karena studi linkage dapat berguna untuk mengidentifikasi varian langka
dengan ukuran efek yang lebih besar, sementara GWAS dapat berguna untuk
mengidentifikasi varian umum dengan ukuran efek yang relatif kecil.

Temuan Hubungan Genetik

15 Skizofren
Studi keterkaitan genetik mencari lokasi kromosom ("lokus penanda") di mana gen
 Skizofren 15
penyakit dapat ditemukan. Studi keterkaitan didasarkan pada pengamatan bahwa gen-gen
yang
 15 Skizofren
yang terletak berdekatan pada kromosom yang sama cenderung diwariskan bersama
lebih sering daripada yang diharapkan secara kebetulan; oleh karena itu, lokus-lokus ini
disebut sebagai lokus terkait. Studi-studi ini berupaya mengidentifikasi varian gen langka
(misalnya, mutasi) yang memberikan tingkat risiko penyakit yang tinggi (misalnya,
fibrosis kistik, diabetes, dll.). Berkenaan dengan skizofrenia, studi keterkaitan berusaha
untuk menentukan apakah daerah kromosom tertentu pada individu dengan skizofrenia
memiliki penanda DNA yang spesifik dibandingkan dengan mereka yang tidak
mengalami gangguan tersebut. Studi genetik molekuler kemudian mengeksplorasi
bagaimana gen dan mutasi tertentu mungkin terlibat dalam etiologi skizofrenia (Basset
et al., 2001; J. Chen et al., 2015).
Beberapa daerah kromosom telah diidentifikasi sebagai lokasi yang menarik yang
mungkin menyimpan gen kerentanan untuk skizofrenia, termasuk lokasi yang berbeda
pada kromosom 1p, 1q, 2p, 2q, 4q, 6q, 7q, 9p, 10p, 11q, 13q, 18q, 22q, dan lainnya
(Bassett et al., 2001; Mimmack et al., 2002; Paunio et al., 2004; Pulver, 2000). Secara
umum, temuan-temuan yang ada tidak konsisten di seluruh studi keterkaitan; namun,
kromosom 6 dan 22 telah mendapat perhatian yang cukup besar dalam beberapa tahun
terakhir. Kromosom 6 menyimpan gen yang dikenal sebagai "C4" dan perubahan pada
gen ini, berdasarkan analisis terhadap 65.000 orang dan 700 otak postmortem, dikaitkan
dengan risiko yang lebih tinggi terkena skizofrenia (Sekar et al., 2016). Gen C4 diyakini
memainkan peran penting dalam pemangkasan sinapsis selama perkembangan otak dan
dianggap berkontribusi terhadap pemangkasan abnormal pada individu dengan
skizofrenia. Penghapusan tertentu pada bagian kromosom 22 (22q11.2DS) telah
dikaitkan dengan peningkatan risiko skizofrenia lebih dari 20 kali lipat-yaitu skizofrenia
terjadi pada sekitar satu dari empat orang dengan 22q11.2DS (Karaviorgou et al., 2010).
Penghapusan ini terjadi di dekat bagian tengah kromosom dan menghasilkan berbagai
efek, termasuk kelainan jantung, gangguan autoimun, keterlambatan perkembangan,
dan masalah belajar. Individu yang mengalami sindrom delesi 22q11 di kemudian hari
memiliki risiko yang lebih tinggi untuk menderita skizofrenia; namun, penelitian
menunjukkan bahwa mereka juga memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami
gangguan kejiwaan lainnya, termasuk gangguan bipolar, gangguan spektrum autistik,
dan ADHD (Schneider et al., 2014). Penting untuk dicatat bahwa penghapusan ini hanya
terkait dengan sebagian kecil individu dengan skizofrenia (Bassett et al., 2003).
Ketidakkonsistenan mungkin terjadi di seluruh studi hubungan karena perbedaan dalam
ukuran sampel, komorbiditas, tingkat keparahan gejala, heterogenitas gejala, kekuatan
statistik yang rendah, dan faktor demografis dan metodologis lainnya.

Studi Gen Kandidat

Berbeda dengan studi hubungan yang mencari gen kerentanan, studi gen kandidat
berusaha untuk mengungkapkan kontribusi genetik terhadap skizofrenia dengan
mengidentifikasi gen kerentanan tertentu sebelum penelitian dimulai (yaitu, apriori).
Gen-gen yang dipilih didasarkan pada teori dan penelitian sebelumnya, dan
perbandingan kemudian dibuat antara peserta penelitian dengan skizofrenia dan
mereka yang tidak memiliki gangguan dalam hal keberadaan variasi genetik (mutasi).
Sebagai contoh, amfetamin diketahui dapat meningkatkan kadar dopamin ekstraseluler
dan dalam dosis yang berlebihan dapat menyebabkan gejala psikotik. Oleh karena itu,
gen untuk jenis reseptor dopamin tertentu telah dipelajari berdasarkan teori bahwa
skizofrenia melibatkan disfungsi sistem dopaminergik. Mutasi genetik didefinisikan
sebagai setiap perubahan permanen dalam urutan DNA suatu gen yang dapat
disebabkan selama perkembangan atau oleh racun lingkungan dan dapat menyebabkan
perubahan pada protein yang dapat menyebabkan penyakit (Faraone, Tsuang, & Tsuang,
1999). Contoh mutasi genetik termasuk delesi (segmen DNA hilang), mutasi translokasi
 Skizofren 15
(segmen
16 Skizofren
DNA dari satu kromosom ditempelkan pada kromosom lain), mutasi duplikasi (segmen
DNA disisipkan dua kali ke dalam
 Skizofren 16
kromosom), mutasi pengulangan trinukleotida (urutan triplet pasangan basa diulang
dalam sebuah gen), dan lain-lain (lihat Mundo & Kennedy, 2002, untuk tinjauan).
Penting untuk dicatat bahwa mutasi genetik dapat mengubah protein, tetapi mungkin
tidak cukup untuk menyebabkan penyakit. Sebagai contoh, Egan, Weinberger, dan Lu
(2003) berhipotesis bahwa varian pada gen untuk faktor neurotropik yang diturunkan
dari otak (BDNF) akan dikaitkan dengan peningkatan risiko skizofrenia mengingat
BDNF penting dalam fungsi hipokampus. Tiga kelompok dimasukkan dalam penelitian
mereka: individu dengan skizofrenia, saudara kandung dari individu-individu ini, dan
subjek pembanding yang sehat. Berlawanan dengan ekspektasi, mereka menemukan
bahwa meskipun keberadaan varian gen memiliki efek merusak pada kinerja kognitif
dan dikaitkan dengan aliran darah abnormal di hippocampus selama neuroimaging; itu
tidak memprediksi risiko skizofrenia. Temuan ini menunjukkan bahwa sangat penting
bagi para ilmuwan untuk tidak hanya mengidentifikasi gen kandidat tetapi juga untuk
menemukan proses di mana gen menyebabkan gejala-gejala yang menjadi ciri khas
gangguan, seperti skizofrenia.
Menurut Allen dkk., hampir 800 gen kandidat telah diselidiki dalam penelitian skizofrenia
dan hasil dari berbagai penelitian tersebut saling bertentangan. Meskipun penelitian
kembar, adopsi, dan keluarga mendukung bahwa faktor genetik berkontribusi pada
perkembangan skizofrenia, hingga saat ini tidak ada satu gen atau kumpulan gen yang
ditemukan sebagai penyebab gangguan ini. Namun, sejumlah penelitian telah
melaporkan hubungan yang signifikan antara gen tertentu dengan skizofrenia, terutama
gen yang terlibat dalam proses transmisi saraf. Yang menarik secara khusus adalah gen
yang berperan dalam (a) produksi dan regulasi protein transporter yang terlibat dalam
pengambilan kembali neurotransmiter,
(b) produksi enzim yang memecah neurotransmiter,
(c) sintesis neurotransmiter monoamina yang sebelumnya terlibat dalam skizofrenia
(misalnya, serotonin, norepinefrin, dopamin), dan (d) produksi dan fungsi reseptor
neurotransmitter, yang semuanya telah menjadi target studi gen kandidat. Mengingat
banyaknya informasi yang tersedia mengenai gen kandidat dan skizofrenia, diskusi
berikut hanya akan menyoroti beberapa dari temuan ini (lihat Mistry et al., 2017, untuk
ulasan).

Gen Kandidat Spesifik

Gen Dopamin
Hipotesis bahwa sistem dopaminergik mendasari etiologi skizofrenia berasal dari dua
pengamatan: (a) amfetamin (yaitu, agonis dopamin) dapat menyebabkan gejala psikotik
(misalnya, Angrist & Gershon, 1970) dan (b) antagonis dopamin-yaitu, obat antipsikotik
yang memblokir reseptor dopamin-sering kali memperbaiki gejala skizofrenia. Dengan
temuan ini, gen yang terlibat dalam produksi dopamin, pelepasan, pengambilan kembali,
dan dalam mengatur reseptor dopamin telah menjadi perhatian khusus dalam
skizofrenia.
Meskipun beberapa gen yang berhubungan dengan dopamin (misalnya, DISC1,
DRD1, DRD2, DRD3, DRD4) telah dieksplorasi sehubungan dengan skizofrenia, salah
satu gen yang paling sering dipelajari adalah gen reseptor dopamin D4 (DRD4). Gen ini
menentukan kode genetik untuk reseptor dopamin khusus (reseptor D4) dan mutasi
(misalnya, polimorfisme nukleotida tunggal dan polimorfisme pengulangan tandem
variabel) dari gen ini telah dikaitkan dengan skizofrenia dalam sejumlah penelitian
(misalnya, Lung, Chen, & Shu, 2006). Namun, mutasi gen reseptor D4 tidak hanya terjadi
pada skizofrenia dan juga telah dikaitkan dengan gangguan klinis lainnya, dan dengan
pengambilan risiko dan perilaku kriminal (misalnya, Cherepkova et al., 2017). Temuan
ini menunjukkan bahwa mutasi gen reseptor D4 dapat meningkatkan kerentanan
terhadap psikopatologi dan faktor-faktor lain, mungkin lingkungan, mempengaruhi
 16 Skizofren
fenotipe spesifik yang diekspresikan - yaitu skizofrenia atau gangguan lain.
 Skizofren 16
Gen terkait dopamin lainnya telah terlibat dalam skizofrenia, termasuk gen
transporter dopamin (DAT). Seperti yang disebutkan dalam Bab 2, protein transporter
dopamin terlibat dalam pengambilan kembali dopamin dari celah sinapsis setelah
eksositosis sehingga memengaruhi ketersediaan dopamin di celah sinapsis dan di tombol
terminal. Studi yang mengeksplorasi mutasi gen DAT telah menghasilkan hasil yang
bertentangan dengan beberapa studi melaporkan frekuensi mutasi gen DAT yang lebih
besar pada pasien skizofrenia, sementara penelitian lain tidak menemukan hubungan
(misalnya, Bilic et al., 2014; Zheng, Shen, & Xu, 2012).
Varian gen (VMAT1) yang mengkode transporter monoamina vesikular (VMAT) juga
telah terlibat dalam skizofrenia. Seperti yang dibahas pada Bab 2, transporter vesikular
terlibat dalam pengemasan dopamin dan monoamina lainnya ke dalam vesikula yang
dilepaskan selama eksositosis. Kelainan fungsi VMAT dapat menyebabkan pelepasan
dopamin yang berlebihan atau tidak mencukupi. Penelitian telah menghasilkan temuan
yang bertentangan dengan beberapa, tetapi tidak semua penelitian melaporkan
hubungan antara mutasi gen VMAT dan skizofrenia. Akan tetapi, polimorfisme yang
sama telah ditemukan pada gangguan klinis lainnya (misalnya, gangguan bipolar) dan
tidak hanya terjadi pada skizofrenia (Lohoff, Dahl, d k k . , 2006).
Meta-analisis yang mengeksplorasi varian gen dopamin dan skizofrenia juga
menghasilkan hasil yang saling bertentangan. Sebagai contoh, Shi, Gershon, dan Liu
(2008) melakukan analisis berbasis populasi dan melaporkan hubungan yang signifikan
untuk delapan gen kerentanan dan skizofrenia, dua di antaranya adalah gen DAT dan
gen DRD4 (Shi dkk., 2008); Namun, Sanders dkk. (2008) gagal menemukan hubungan
antara mutasi gen dopamin dan skizofrenia. Baru-baru ini, Edward dan rekannya (2016)
berfokus pada 11 gen yang terkait langsung dengan produksi dan pelepasan dopamin
dan tidak menemukan bukti yang mendukung variasi gen yang secara kritis berdampak
pada fungsi dopaminergik dan peningkatan risiko skizofrenia.

Gen COMT
Gen COMT katekol O-metiltransferase COMT yang mengkode enzim (COMT) yang
memetabolisme dopamin juga telah dieksplorasi pada skizofrenia. Mutasi pada gen
COMT (misalnya, ValMet) dapat menyebabkan penurunan kelimpahan COMT di otak
manusia, sehingga mengubah kemampuan enzim untuk memecah dopamin dan
mengakibatkan berkurangnya pembersihan dopamin dari celah sinapsis. Mirip dengan
temuan varian gen dopamin, hasil gen COMT telah bertentangan di berbagai penelitian,
dengan beberapa melaporkan hubungan dengan risiko skizofrenia dan yang lainnya
tidak (Glatt, Faraone, & Tsuang, 2003; Maria dkk., 2012; Williams, Owen, & O'donovan,
2007). Baru-baru ini, Hirasawa-Fujita dan rekannya (2018) melaporkan hubungan yang
signifikan antara kadar kortisol saliva dan varian gen COMT (rs4680) pada individu
dengan skizofrenia dan menyarankan bahwa polimorfisme khusus ini dapat mengubah
poros hipotalamus hipofisis pada individu-individu ini, meningkatkan kerentanan
mereka terhadap tekanan lingkungan. Dalam sebuah meta-analisis baru-baru ini, Misiak
dan rekannya (2017) melaporkan bahwa polimorfisme pada gen COMT dapat
berinteraksi dengan gen lain (misalnya, gen yang mengatur neurotropin) serta faktor
lingkungan, seperti stres dan penggunaan/penyalahgunaan obat-obatan, dan mengarah
pada perkembangan skizofrenia (atau gangguan lainnya). Dukungan untuk teori ini
ditemukan dalam penelitian yang telah menunjukkan bahwa respons terhadap
pengobatan antipsikotik pada individu dengan skizofrenia yang resisten terhadap
pengobatan dimodulasi oleh polimorfisme gen COMT dan DRD4 yang dikombinasikan,
tetapi tidak satu pun dari kedua polimorfisme tersebut yang secara independen terkait
dengan respons terhadap pengobatan (Rajagopal et al., 2018).
 16 Skizofren
Gen Kandidat Serotonin dan Glutamat
Peran varian gen yang memengaruhi neurotransmiter serotonin dan glutamat juga telah
diteliti pada skizofrenia. Sebagai contoh, polimorfisme gen transporter serotonin (SLC6A4)
telah dikaitkan dengan kerentanan terhadap skizofrenia pada beberapa penelitian,
tetapi tidak semua penelitian (Li et al., 2013; Shi et al., 2008; Zilles et al., 2012). Serupa
dengan penelitian lain yang telah menemukan hubungan antara respon obat skizofrenia
dan interaksi antar gen, Bilic dkk. (2014) menemukan bahwa pasien dengan skizofrenia
yang memiliki kombinasi varian gen serotonin dan dopamin lebih cenderung memiliki
skizofrenia yang kebal terhadap pengobatan dibandingkan dengan kontrol dan pasien
yang memiliki salah satu varian gen. Sebuah meta-analisis oleh de Medeiros Alves dan
rekannya (2015) melaporkan bahwa individu dengan skizofrenia dengan polimorfisme
gen transporter serotonin secara signifikan lebih mungkin untuk mencoba bunuh diri.
Temuan ini menunjukkan bahwa varian gen yang memengaruhi sistem serotonergik
mungkin berperan dalam etiologi skizofrenia, tetapi penelitian tambahan diperlukan
untuk membahas kekhususan hubungan ini.
Mengenai gen kandidat glutamat, hasil penelitian menunjukkan adanya interaksi yang
kompleks di antara gen-gen, meskipun hasilnya juga saling bertentangan di berbagai
penelitian. Sebagai contoh, gen DAO (D-amino acid oxidase) mengaktifkan enzim DAO
yang mendegradasi asam amino, D-Serine. Asam amino ini memfasilitasi fungsi reseptor
NMDA pascasinapsis glutamat (asam N-metil-D-aspartat). Fungsi reseptor NMDA yang
salah telah terlibat dalam etiologi skizofrenia, dan beberapa orang menyarankan bahwa
interaksi antara gen DAO dan gen reseptor NMDA berkontribusi pada etiologi
skizofrenia (Yang et al., 2013). Memang, Yang et al. menyebut gen DAO sebagai "gen
utama dari asosiasi genetik dan interaksi yang mendasari skizofrenia" (Yang et al., 2013,
hal. e60099), sementara yang lain telah berfokus pada varian gen yang mempengaruhi
aspek lain dari reseptor NMDA (misalnya, Van der Auwera et al., 2016).

Studi Asosiasi Seluruh Genom

Berbeda dengan studi gen kandidat yang menyelidiki gen yang telah diidentifikasi
sebelumnya, studi asosiasi luas genom (GWAS) menggunakan pendekatan statistik
khusus untuk memindai set lengkap DNA (yaitu, genom) dari ribuan orang di seluruh
kromosom secara simultan dalam upaya menemukan variasi genetik yang terkait
dengan penyakit atau kelainan tertentu. GWAS biasanya berfokus pada hubungan
antara polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam suatu gangguan seperti skizofrenia.
GWAS pertama mengenai skizofrenia diterbitkan pada tahun 2006 (Mah et al., 2006)
dan sejak saat itu, banyak GWAS yang telah diterbitkan dan bervariasi dalam
pendekatannya. Sebagai contoh, beberapa studi asosiasi seluruh genom berfokus pada
beberapa polimorfisme nukleotida tunggal yang mencakup satu gen, yang lain berfokus
pada beberapa polimorfisme nukleotida tunggal dan beberapa gen, dan yang lain lagi
berfokus pada mutasi gen utama dan dampaknya pada skizofrenia. Proyek-proyek
tersebut juga bervariasi dari penelitian tunggal hingga penelitian multi-situs yang besar
(Bergen & Petryshen, 2012; Sebat, Levy, & McCarthy, 2009).
Secara umum, hasil GWAS telah mengarah pada identifikasi berbagai lokus risiko
untuk gen kerentanan, meskipun temuannya tidak konsisten di berbagai penelitian.
Sebagai contoh, beberapa penelitian telah mendukung hubungan yang kuat antara gen
kerentanan dan perkembangan skizofrenia, sementara penelitian lain gagal mereplikasi
hubungan ini (misalnya, Liu, Cheng, Wang, dkk., 2016). Baru-baru ini, Fatima dan
rekannya (2017) melakukan penelitian genom di Pakistan dengan pasien skizofrenia dan
menyimpulkan bahwa bukti mendukung tiga gen kerentanan (CACNA1C, GRM3, dan
DRD2) untuk skizofrenia. Namun, Gejman, Sanders, dan Duan (2010) mengulas 14 gen
dan total 789 gen tunggal.
 Skizofren 16
polimorfisme nukleotida yang sebelumnya dilaporkan terkait dengan skizofrenia dan
tidak menemukan hubungan yang kuat dengan salah satu dari 14 gen. Lebih lanjut,
sebuah studi asosiasi seluruh genom oleh Lencz dkk. (2013) mengungkapkan bahwa
polimorfisme nukleotida tunggal (rs11098403) yang terletak di kromosom 4 (4q26), dan
di sekitar gen NDST3, dilaporkan memiliki risiko skizofrenia pada populasi Yahudi
Ashkenazi. Namun, sebuah studi tahun 2017 yang dilakukan dengan populasi Han Cina
tidak menemukan hubungan antara polimorfisme ini dengan risiko skizofrenia, juga
tidak ditemukan hubungan untuk tujuh polimorfisme tambahan di sekitar gen NDST3
(Wang & Zhang, 2017). Ada kemungkinan bahwa subkelompok individu dengan
skizofrenia lebih rentan terhadap polimorfisme tertentu (misalnya, Yahudi, Cina), dan
studi replikasi diperlukan untuk menjawab pertanyaan empiris ini.
Berlawanan dengan berita utama media baru-baru ini yang berbunyi "Penemuan Gen
Skizofrenia" menyoroti kemungkinan penyebabnya (Scientific American, 28 Januari
2016); tidak ditemukan gen yang menyebabkan skizofrenia. Namun, penelitian yang
dilakukan oleh Sekar dan rekannya (2016) menemukan bahwa polimorfisme gen (C4)
yang mendorong pemangkasan sinapsis di otak lebih kuat terkait pada pasien dengan
skizofrenia. Para penulis berspekulasi bahwa temuan ini dapat membantu menjelaskan
temuan morfologi, seperti berkurangnya materi abu-abu dan penipisan kortikal yang
sering diamati pada individu dengan skizofrenia.
Mengapa terjadi ketidakkonsistenan di berbagai penelitian? Faktor metodologis
dianggap memainkan peran utama karena penelitian berbeda secara substansial dalam
hal karakteristik peserta, penggunaan dan riwayat pengobatan, heterogenitas,
komorbiditas gejala, dan sebagainya. Penelitian sebelumnya, khususnya, telah dikritik
karena memiliki ukuran sampel yang kecil, kekuatan statistik yang rendah, dan
tingkat kesalahan Tipe I yang sangat tinggi.
Penting juga untuk dicatat bahwa polimorfisme yang terkait dengan skizofrenia
melalui GWAS tidak hanya terjadi pada gangguan ini dan sering dikaitkan dengan
gangguan lain seperti gangguan bipolar, ADHD, gangguan depresi mayor, dan ASD (Zhao
& Nyholt, 2017). Gejman dkk. (2010) menyimpulkan bahwa skizofrenia adalah kelainan
genetik yang kompleks, yang mungkin melibatkan ratusan gen (poligenetik), dengan
masing-masing gen hanya memberikan efek kecil pada ekspresi skizofrenia. Jelas,
penelitian tambahan diperlukan untuk menyelidiki kompleksitas genetik yang terlibat
dalam memberikan risiko terkena skizofrenia, faktor lingkungan, dan interaksi gen-
lingkungan (epigenetik) dari gangguan ini. Kolaborasi di antara para ilmuwan tentunya
akan membantu dalam mengungkap misteri etiologi skizofrenia. Untuk membantu
mendorong komunikasi dan penemuan, Jia, Han, Zhao, Lu, dan Zhao (2016) baru-baru
ini membangun basis sumber daya skizofrenia yang berfungsi sebagai gudang pusat
untuk ribuan penelitian genetik mengenai skizofrenia dan mencakup informasi
mengenai ratusan kandidat gen, varian gen, dan fungsi serta regulasinya.

Temuan Struktural
Ada banyak penelitian mengenai perbedaan neuroanatomi otak individu dengan
skizofrenia dibandingkan dengan individu tanpa gangguan tersebut. Penelitian-
penelitian ini berfokus pada ukuran anatomis (seluruh otak dan struktur tertentu) dan
perbedaan morfologis molekuler. Secara umum, penelitian telah menemukan
perbedaan anatomis antara individu dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol;
namun, temuan ini bervariasi di antara individu dengan skizofrenia dan di seluruh
penelitian. Pada tahun 1913, Emil Kraepelin adalah orang pertama yang mengusulkan
bahwa individu dengan skizofrenia mengikuti perjalanan gejala yang semakin
memburuk. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa perjalanan penyakit ini bisa sangat
bervariasi, dengan beberapa individu menunjukkan gejala kronis dan yang lainnya
menunjukkan gejala yang lebih
 16 Skizofren
sedikit
 Skizofren 16
tampak seperti remisi. Apakah perbedaan gejala ini terkait dengan perbedaan otak yang
berbeda masih belum jelas; namun, ratusan penelitian telah mengeksplorasi perbedaan
anatomis dan molekuler antara pasien dengan dan tanpa skizofrenia. Pembahasan berikut
ini merangkum hasil-hasil penelitian ini dalam hal postmortem, pencitraan otak, dan
temuan-temuan molekuler.

Temuan Postmortem dan Pencitraan

Sebelum kemajuan teknologi dan teknik neuroimaging, para peneliti terutama
mengandalkan sampel postmortem untuk menyelidiki otak individu dengan skizofrenia.
Penelitian dengan sampel postmortem dan temuan pencitraan otak menggunakan
computed tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) telah menemukan
perbedaan anatomis antara individu dengan dan tanpa skizofrenia. Meskipun banyak
penelitian telah menemukan perbedaan anatomis pada individu dengan skizofrenia
dibandingkan dengan kontrol, sampai saat ini tidak ada temuan struktural spesifik yang
bersifat diagnostik, atau unik untuk skizofrenia.

Ukuran Ventrikel
Mungkin temuan struktural yang paling umum yang terkait dengan skizofrenia adalah
pembesaran ventrikel otak. Haug (1962) adalah orang pertama yang menggambarkan
pembesaran ventrikel serebral pada individu dengan skizofrenia dan berhipotesis bahwa
kehilangan sel di daerah yang berdekatan dan jauh di otak berkontribusi pada
pembesaran ventrikel (Gambar 5.1). Studi pencitraan otak pertama yang menggunakan
tomografi aksial terkomputerisasi (CAT scan) untuk melaporkan pembesaran ventrikel
pada pasien skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat diterbitkan oleh John-
stone dkk. pada tahun 1976. Sejak saat itu, penelitian mengenai ukuran ventrikel pada
skizofrenia telah memberikan hasil yang bertentangan dengan beberapa penelitian yang
menemukan perbedaan, sementara penelitian lainnya tidak. Studi meta-analitik,
bagaimanapun, memperkirakan peningkatan ukuran ventrikel pada pasien dengan
skizofrenia dibandingkan dengan kontrol sekitar 26% dan tingkat pengurangannya
serupa pada pria dan wanita dengan skizofrenia (Harrison, Freemantle, & Geddes, 2003).
Hingga saat ini, penyebab pasti pembesaran ventrikel yang diamati pada banyak
orang dengan skizofrenia sebagian besar masih bersifat spekulatif. Penting juga untuk
dicatat bahwa tingkat pembesaran ventrikel bervariasi di antara individu dengan
skizofrenia, dan ukuran ventrikel bervariasi di antara individu yang sehat. Weinberger
(1995) melaporkan bahwa beberapa pasien dengan skizofrenia menunjukkan ventrikel
yang besar secara abnormal, sementara yang lain menunjukkan ventrikel yang
menyerupai ventrikel individu tanpa skizofrenia. Perbedaan ukuran ventrikel juga telah
dieksplorasi pada kembar monozigot dan Suddath dkk. (1990) menemukan ventrikel
yang membesar (ventrikel lateral dan ventrikel ketiga) pada 14 dari 15 kembar yang
terkena skizofrenia relatif terhadap pasangan kembar mereka yang tidak terkena.
Untuk menyelidiki lebih lanjut hubungan antara kehilangan sel dan pembesaran
ventrikel, para peneliti telah mempelajari ukuran ventrikel pada keluarga yang sehat dari
individu dengan skizofrenia dan telah melakukan penelitian MRI longitudinal dengan
individu yang berisiko mengalami gangguan tersebut. Sebagai contoh, Seidman dkk.
(1997) menemukan ukuran ventrikel yang membesar pada kerabat yang sehat dari
individu dengan skizofrenia, dan menginterpretasikan temuan tersebut sebagai
pendukung kecenderungan genetik dan fisiologis untuk gangguan tersebut, yang dipicu
oleh peristiwa lingkungan atau gen lain. Baru-baru ini, Berger dkk. (2017) menggunakan
MRI untuk membandingkan ukuran ventrikel pada individu dengan skizofrenia dengan
mereka yang mengalami psikosis episode pertama, berisiko tinggi mengalami
skizofrenia, dan kontrol yang sehat. Hasilnya mengungkapkan, relatif terhadap
16 Skizofren
kontrol, pembesaran ventrikel
 Skizofren 16
diamati hanya pada 36% individu dengan skizofrenia dan tidak ditemukan pada
kelompok lain, menunjukkan bahwa pembesaran ventrikel tidak ada pada tahap berisiko
atau tahap awal gangguan. Sebaliknya, Chung dan rekannya (2017) mempelajari remaja
yang berisiko terkena skizofrenia dan mengikuti mereka secara longitudinal
menggunakan MRI. Hasil penelitian mengungkapkan bahwa perbedaan tidak
 17 Skizofren
ditemukan antara remaja yang berisiko terkena skizofrenia dan kontrol dalam hal
pembesaran ventrikel atau ketebalan kortikal pada awal penelitian. Namun, secara
longitudinal, remaja yang mengalami psikosis menunjukkan percepatan pengurangan
materi abu-abu di daerah korteks yang luas yang berhubungan dengan pembesaran
ventrikel. Perubahan ini tidak diamati pada kontrol yang sehat dan oleh karena itu
menunjukkan bahwa pembesaran ventrikel terjadi bersamaan dengan hilangnya materi
abu-abu kortikal dan perubahan ini mulai terjadi sebelum timbulnya psikosis
(prodromal). Akan tetapi, temuan ini tidak membahas penyebab etiologi yang mendasari
hilangnya sel yang diamati dan pembesaran ventrikel yang terjadi bersamaan (informasi
tambahan mengenai hilangnya sel akan dibahas pada bagian molekuler yang akan
dibahas kemudian dalam bab ini). Poin penting yang perlu diingat, bagaimanapun,
adalah bahwa pembesaran ventrikel tidak hanya terjadi pada skizofrenia dan ditemukan
pada gangguan lain, terutama gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan
penyakit Parkinson (Mak et al., 2017).

GAMBAR 5.1. Ventrikel yang Membesar Kadang Ditemukan pada Individu dengan Skizofrenia
Hak Cipta Blausen Medical Communications. Diperbanyak dengan izin.
 Skizofren 17
Perbedaan Struktural
Perbedaan anatomis juga telah dilaporkan antara partisipan dengan dan tanpa
skizofrenia sehubungan dengan volume otak secara keseluruhan dan struktur tertentu.
Sebagai contoh, penelitian telah melaporkan penurunan 3% atau lebih pada volume otak
total pada pasien dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Wright et
al., 2000). Hilangnya jaringan otak ini dilaporkan berlanjut dua kali lipat lebih cepat pada
individu dengan gangguan ini dibandingkan dengan kontrol selama 20 tahun atau lebih
setelah gejala awal (Hulsoff & Kahn, 2008). Beberapa penelitian telah menemukan
bahwa lobus frontal dan temporal adalah yang paling rentan terhadap kehilangan
volume. Berdasarkan temuan meta-analisis terbaru, hilangnya jaringan otak telah
ditemukan berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala dan gangguan fungsi
neuropsikologis, dengan gejala yang lebih parah terkait dengan hilangnya jaringan yang
lebih besar, dalam beberapa penelitian tetapi tidak semua penelitian (Hulsoff & Kahn,
2008; Kwon dkk., 1999; Mathalon dkk., 2001; Veijola dkk., 2014). Dosis dan lamanya
penggunaan antipsikotik telah ditemukan sebagai prediktor kehilangan volume otak di
beberapa penelitian (Ho et al., 2011; Veijola et al., 2014). Secara kolektif, penelitian
mendukung pola kehilangan volume otak total pada individu dengan skizofrenia
dibandingkan dengan kontrol yang sehat dan penggunaan obat antipsikotik dalam
jangka panjang berhubungan dengan penurunan volume ini. Namun, penting untuk
dicatat bahwa penelitian juga melaporkan peningkatan volume pada beberapa struktur
(ganglia basal) setelah pengobatan antipsikotik yang berhubungan dengan perbaikan
gejala, dan oleh karena itu akan keliru untuk menyimpulkan bahwa obat antipsikotik
hanya memiliki efek merusak pada morfologi otak (Huhtaniska et al., 2017; Li et al.,
2012).
Hilangnya volume pada daerah dan struktur tertentu juga terlibat dalam skizofrenia.
Sebagai contoh penelitian, meskipun tidak konsisten, telah melaporkan pengurangan
volume pada lobus frontal dan tem-poral, dan beragam struktur, termasuk amigdala,
corpus callosum, talamus, hipokampus, nukleus berekor, otak kecil, dan putamen (mis,
2016; Hulsoff & Kahn, 2008; Keller dkk., 2003; Koshiyama dkk., 2018; Kuroki dkk., 2017;
McCarley dkk., 1999; Okugawa dkk., 2002; Okugawa, Sedvall, & Agartz, 2003; Panizzon
dkk., 2003; Seidman dkk., 2002; Woodruff, McManus, & David, 1995; Wright dkk., 2000;
Xu dkk., 2017).
Sejumlah penelitian telah melaporkan adanya asimetri struktur tertentu pada pasien
dengan skizofrenia, meskipun temuan di seluruh penelitian tidak konsisten. Sebagai
contoh, Petty dkk. (1995) meneliti wilayah tertentu dari lobus temporal - planum
temporale
- yang terletak di permukaan superior lobus temporal. Planum temporale terlibat dalam
produksi dan pemahaman bahasa, dan pada orang yang tidak kidal, luas permukaan
planum temporale kiri biasanya lebih besar daripada kanan. Petty dkk. membandingkan
luas permukaan kanan dan kiri planum temporale pada 14 orang kidal dengan
skizofrenia dibandingkan dengan partisipan kontrol. Hasilnya menunjukkan bahwa pada
semua kecuali satu individu dengan skizofrenia, ditemukan pembalikan asimetri yang
diharapkan (yaitu, bagian kanan lebih besar daripada bagian kiri). Penelitian lain telah
melaporkan perbedaan asimetris dalam struktur subkortikal. Sebagai contoh, Haukvik
dkk. (2018) dan yang lainnya telah melaporkan bahwa dibandingkan dengan partisipan
kontrol, partisipan dengan skizofrenia menunjukkan volume hipokampus bilateral,
amigdala, talamus, dan accumbens yang lebih kecil, namun volume kaudat, putamen,
pallidum, dan ventrikel lateral yang lebih besar. Asal mula perbedaan ini, apakah
prenatal atau pascakelahiran, tidak jelas tetapi dapat mendukung gangguan
perkembangan saraf pada skizofrenia yang terjadi sebagai akibat dari faktor genetik atau
lingkungan atau interaksi keduanya.
17 Skizofren
Temuan Molekuler
 Skizofren 17
Selain perbedaan ukuran dan volume struktur anatomi, para peneliti telah menyelidiki
perbedaan molekuler antara pasien dengan skizofrenia dibandingkan dengan orang sehat.
 17 Skizofren
kontrol dalam hal cytoarsitektur, pengurangan dan kepadatan materi putih dan abu-
abu, konektivitas materi putih, dan ketersediaan reseptor.
Sitoarsitektur mengacu pada susunan sel, khususnya neuron. Sejumlah penelitian telah
melaporkan perbedaan sitoarsitektur pada partisipan dengan skizofrenia, termasuk
susunan neuron yang tidak teratur, penempatan neuron yang salah, lebih sedikit cabang
dendritik dan duri dendritik, dan pengurangan ukuran dan jumlah neuron di daerah
kortikal dan subkortikal (mis, Benes, Davidson, & Bird, 1986; Kovelman & Scheibel, 1984;
Lewis dkk., 2008; Rioux dkk., 2003; Selemon, Rajkowska, & Goldman-Rakic, 1995).
Menariknya, fitur neurodegeneratif, seperti kusut neurofibrillary dan plak, belum
ditemukan terjadi pada tingkat yang lebih tinggi pada skizofrenia, sementara tingkat
protein tau telah ditemukan secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan
skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Arnold et al., 1998; Demirel et al.,
2017).
Studi tinjauan telah memperkirakan penurunan 15% jumlah neuron pada individu
dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Schmitt et al., 2009). Selain
jumlah neuron, Glantz dan Lewis (2000) melaporkan bahwa koneksi sinaptik secara
signifikan berubah pada individu dengan skizofrenia karena pengurangan tulang
belakang dendritik yang substansial pada korteks prefrontal yang secara langsung
mengganggu jumlah input rangsang pada neuron di area ini. Menariknya, korteks
prefrontal tidak sepenuhnya matang hingga akhir masa remaja atau awal masa dewasa,
yang merupakan periode onset bagi sebagian besar individu dengan skizofrenia. Oleh
karena itu, masuk akal bahwa masalah yang terjadi pada awal perkembangan otak
(migrasi sel, proliferasi, pemangkasan) bersifat kumulatif dan tidak teramati hingga
remaja akhir atau dewasa muda.
Penelitian juga telah mengeksplorasi kepadatan neuron dan sel glial, dan telah
melaporkan peningkatan dan penurunan kepadatan neuron dan glia tergantung pada
lokasi yang diperiksa. Peningkatan kepadatan neuron dianggap mewakili area di mana
neuron telah berhenti berkembang, memiliki lebih sedikit cabang dendritik, dan lebih
sedikit koneksi sinaptik daripada pengurangan jumlah (Selemon dan Goldman-Rakic,
1999). Pada tingkat korteks, penelitian telah melaporkan penurunan dan peningkatan
kepadatan neuron, sementara yang lain telah melaporkan peningkatan dan penurunan
kepadatan neuron dalam struktur subkortikal (Chana et al., 2003; Kreczmanski et al.,
2007; Rajkowska et al., 2001; Smiley et al., 2011). Penting untuk dicatat bahwa beberapa
penelitian melaporkan tidak ada perbedaan dalam kepadatan sel pada pasien dengan
skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Ada juga kemungkinan bahwa
kepadatan sel dapat berubah dari waktu ke waktu dan bervariasi dengan usia,
penggunaan obat, dan variabel lainnya.

Temuan Materi Abu-abu dan Putih

Baru-baru ini, penelitian telah mengeksplorasi hubungan antara materi putih dan abu-
abu pada partisipan dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat.
Sejumlah besar penelitian telah mengeksplorasi volume materi abu-abu pada partisipan
dengan skizofrenia dan banyak yang melaporkan kehilangan materi abu-abu di daerah
kortikal dan subkortikal, terutama daerah frontal dan temporal (lihat Tor- res dkk., 2016,
untuk tinjauan). Secara khusus, studi meta-analitik telah melaporkan kehilangan materi
abu-abu pada peserta dengan skizofrenia di insula, talamus, cor- tex prefrontal
dorsolateral, gyrus frontal medial dan gyrus cingulate posterior, korteks temporal
superior, hipokampus bilateral, dan amigdala bilateral.
Beberapa penelitian telah menemukan hubungan yang signifikan antara
berkurangnya materi abu-abu pada girus temporal kiri dan tingkat keparahan halusinasi
(Dietsche, Kircher, & Falkenberg, 2017; Onitsuka et al., 2004).
Zhang dkk. (2017) baru-baru ini menemukan berkurangnya volume materi abu-abu di
 Skizofren 17
daerah korteks frontal kiri, dan daerah temporal, oksipital, dan otak kecil kanan pada
remaja dengan
 17 Skizofren
skizofrenia dibandingkan dengan kontrol dan partisipan dengan skizofrenia onset
dewasa. Temuan ini konsisten dengan Dietsche (2017) yang, dalam sebuah tinjauan
sistematis, menyelidiki materi abu-abu pada partisipan (a) yang berisiko mengalami
psikosis, (b) pasien dengan psikosis episodik pertama, dan (c) partisipan dengan
skizofrenia yang mengalami sakit kronis. Hasil penelitian menunjukkan bahwa partisipan
yang berisiko yang kemudian mengalami psikosis mengalami kehilangan materi abu-abu
kor- tikal yang lebih jelas di daerah temporal dan frontal, partisipan dengan psikosis
episode pertama menunjukkan penurunan di beberapa daerah materi abu-abu dari
waktu ke waktu, dan mereka menunjukkan penipisan kortikal yang progresif di korteks
frontal. Temuan juga menunjukkan bahwa partisipan dengan skizofrenia kronis
menunjukkan kehilangan materi abu-abu yang paling menonjol. Secara kolektif, temuan
saat ini menunjukkan bahwa kehilangan materi abu-abu umumnya ditemukan pada
pasien dengan skizofrenia, dan kehilangan cenderung lebih besar dan lebih luas pada
individu dengan skizofrenia kronis dibandingkan dengan pasien episode pertama. Selain
itu, kehilangan materi abu-abu tampaknya lebih parah pada kasus onset awal
dibandingkan onset selanjutnya, dan kehilangan biasanya bersifat progresif. Obat
antipsikotik dikaitkan dengan kehilangan materi abu-abu global, meskipun beberapa
struktur subkortikal tampaknya meningkat volumenya dengan pengobatan obat.
Temuan materi putih (akson bermyelin) tampaknya kurang kuat dibandingkan
dengan temuan materi abu-abu pada individu dengan skizofrenia (Krakauer et al., 2017).
Sebagai contoh, Selemon, Kleinman, Herman, dan Goldman-Rakic (2002)
membandingkan otak postmortem dari 14 orang dengan skizofrenia dengan 19 otak
orang sehat. Ketika total volume materi abu-abu dan putih korteks diukur, hanya materi
abu-abu dari lobus frontal yang ditemukan berbeda antar kelompok (12% lebih kecil).
Samartzis dkk. (2014), bagaimanapun, melakukan tinjauan sistematis terhadap 44 studi
yang semuanya menggunakan teknik MRI yang dimodifikasi (pencitraan tensor fusi)
untuk mengeksplorasi konektivitas materi putih (misalnya, integritas dan diameter
akson, ketebalan mielin) pada partisipan pada tahap awal skizofrenia. Hasilnya
menunjukkan adanya defisit integritas materi putih pada konektivitas frontal, fronto-
temporal, fronto- limbik, dan korpus kalosom pada individu dengan skizofrenia,
meskipun masih ada pertanyaan mengenai pengaruh usia, variabel demografi dan
lingkungan, dan pengobatan antipsikotik terhadap integritas materi putih.

Ketersediaan Reseptor
Berasal dari teori dopaminergik penelitian skizofrenia telah berusaha untuk menentukan
apakah ketersediaan reseptor presinaptik dan pascasinaps mungkin berbeda pada
individu dengan skizofrenia relatif terhadap kontrol, menggunakan sampel postmortem
dan teknik pencitraan saraf. Secara keseluruhan, temuan bervariasi di seluruh studi
dengan beberapa melaporkan penurunan ketersediaan reseptor dopamin postsinaptik,
sementara yang lain melaporkan peningkatan ketersediaan (Farde et al., 1990; Schmauss
et al., 1993; Seeman et al., 1995; Wong et al., 1986).
Untuk menyelidiki apakah sinapsis dopamin dipengaruhi oleh pengobatan, Roberts
d k k . (2009) menggunakan jaringan postmortem untuk mengeksplorasi kepadatan
sinapsis dopamin dalam nukleus kaudat pada responden pengobatan, dan mereka yang
resisten terhadap pengobatan. Temuan mengungkapkan kepadatan sinapsis dopamin
43% lebih besar pada peserta dengan skizofrenia yang dianggap sebagai responden
pengobatan dibandingkan dengan kontrol, dan 62% lebih besar pada responden
pengobatan dibandingkan dengan kasus yang resisten terhadap pengobatan. Namun,
studi meta-analitik telah melaporkan temuan yang berbeda dengan beberapa yang
melaporkan tidak ada perbedaan reseptor postsinaptik (misalnya, D1, D2) di striatum
pada partisipan yang tidak menggunakan obat dengan skizofrenia dibandingkan dengan
kontrol (Howes et al., 2012; Yang et al., 2004), sementara yang lain melaporkan
 Skizofren 17
peningkatan kepadatan reseptor pada pasien skizofrenia (Kestler, Walker, & Vega,
2001). Namun, penelitian juga menemukan bahwa partisipan dengan skizofrenia yang
telah menggunakan obat antipsikotik
 17 Skizofren
dari waktu ke waktu menunjukkan peningkatan jumlah reseptor relatif terhadap peserta
kontrol, mendukung penelitian Roberts dkk. (2009) sebelumnya dan menunjukkan
bahwa pengobatan dan usia mengubah ketersediaan reseptor dopamin (Abi-Dargham
dkk., 2000; Howes dkk., 2012; Kestler dkk., 2001). Singkatnya, penelitian telah
menghasilkan hasil yang bertentangan mengenai ketersediaan reseptor dopamin
postsinaptik pada peserta dengan skizofrenia relatif terhadap kontrol.

Pengangkut Dopamin
Penelitian juga telah menyelidiki kepadatan transporter dopamin presinaptik di striatum pada
pasien skizofrenia dan hasilnya lebih konsisten. Sebagai contoh, Joyce dkk. (1988) dan
Lavalaye dkk. (2001) tidak menemukan peningkatan kepadatan protein transporter
dopamin pada partisipan dengan skizofrenia relatif terhadap subjek kontrol, juga tidak
ditemukan perbedaan yang signifikan antara individu yang diobati dan yang tidak diobati
dengan skizofrenia.Sebuah meta-analisis baru-baru ini dari 13 studi menemukan
kepadatan DAT tidak berbeda secara signifikan antara pasien dan kontrol di striatum,
putamen, dan nukleus kaudat, juga kepadatan DAT tidak dipengaruhi oleh durasi
skizofrenia atau pengobatan dengan obat antipsikotik (Fusar-Poli & Meyer-Lindenberg,
2012; Fusar-Poli et al, 2013). Kepadatan DAT telah ditemukan di amigdala pasien dengan
skizofrenia relatif terhadap kontrol, dan beberapa penelitian telah menemukan korelasi positif
antara gejala halusinasi dan delusi dan kepadatan DAT (Artiges et al., 2017; Markota et
al., 2014).

Temuan Struktural: Skizofrenia Versus Gangguan Lain

Seperti yang telah disebutkan di seluruh buku teks ini, temuan struktural dan fungsional
secara terpisah bersifat korelasional dan tidak menunjukkan arah atau kausalitas. Selain
itu, meskipun penting untuk menetapkan bahwa individu dengan gangguan tertentu
menunjukkan perbedaan struktural (dan / atau fungsional) otak relatif terhadap individu
yang sehat, sama pentingnya jika tidak lebih penting untuk menunjukkan bahwa temuan
struktural dan fungsional adalah karakteristik unik dari gangguan (atau gejala) tertentu.
Untuk itu, sejumlah besar penelitian tersedia yang telah mengeksplorasi perbedaan
struktural dan fungsional antara individu dengan skizofrenia dibandingkan dengan
gangguan lain (misalnya, gangguan bipolar, ASD) (Lewine et al., 1995). Sebagai contoh,
para peneliti telah membandingkan partisipan dengan skizofrenia dengan gangguan
bipolar dan temuan-temuannya bervariasi di berbagai penelitian. Benes, Vincent, dan
Todtenkopf (2001) menyelidiki apakah kepadatan neuron di korteks cingulate anterior
berbeda antara otak postmortem individu dengan skizofrenia dan mereka yang memiliki
gangguan bipolar dan kontrol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kepadatan sel glia
tidak berbeda di seluruh kelompok; namun, kelompok klinis keduanya menunjukkan
penurunan kepadatan neuron tetapi di lokasi yang berbeda. Pada tahun 2015, Goodkind
dan rekan-rekannya melakukan meta-analisis terhadap 193 studi yang terdiri dari 15.892
individu di enam kelompok diagnostik: skizofrenia, gangguan bipolar, depresi,
kecanduan, gangguan obsesif-kompulsif, dan gangguan kecemasan. Hasil penelitian
mengungkapkan bahwa kehilangan materi abu-abu diamati pada semua gangguan
dibandingkan dengan kontrol dan peningkatan volume materi abu-abu di striatum hanya
ditemukan pada peserta dengan skizofrenia. Demikian pula, Chang, Womer, dkk. (2017)
meneliti volume materi abu-abu dan integritas materi putih pada 485 individu (135
dengan skizofrenia, 86 dengan gangguan bipolar, 108 dengan gangguan depresi mayor,
dan 156 kontrol yang sehat) dan menemukan bahwa ketiga kelompok tersebut memiliki
kehilangan materi abu-abu yang signifikan.
Berkenaan dengan materi putih, tinjauan sistematis baru-baru ini dari 50 studi
struktural yang diterbitkan
 Skizofren 17
antara Januari 2005 dan Desember 2016 melaporkan bahwa defisit integritas materi putih
 18 Skizofren
yang serupa pada pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar, sementara
pengurangan materi abu-abu tampak lebih luas pada mereka yang mengalami
skizofrenia (Birur et al., 2017). Secara kolektif, temuan ini mendukung bahwa kehilangan
materi abu- abu dan integritas materi putih yang terganggu adalah
 Skizofren 18
karakteristik skizofrenia, tetapi juga merupakan karakteristik gangguan klinis lainnya.
Studi tambahan diperlukan untuk menyelidiki secara spesifik perbedaan materi abu-abu
dan putih (misalnya, lokasi, derajat, onset, faktor yang mempengaruhi) pada individu
dengan skizofrenia relatif terhadap mereka yang memiliki gangguan yang berbeda dan
peserta kontrol yang sehat.

Temuan Fungsional
Teknik-teknik neuroimaging seperti fMRI, PET, dan SPECT telah digunakan untuk
menyelidiki perbedaan fungsional otak pada pasien skizofrenia dibandingkan dengan
kontrol yang sehat dan, karena temuan struktural dan molekuler sebelumnya, sering kali
difokuskan pada area frontal dan temporal dan striatum. Seperti yang dibahas dalam Bab
3, fMRI mengukur tingkat darah beroksigen hingga terdeoksigenasi di dekat area otak
yang mengalami peningkatan aktivitas neuron, sementara PET dan SPECT mengukur
aliran darah dan/atau metabolisme glukosa, tergantung pada teknik yang digunakan.
Perbedaan penggunaan glukosa di striatum, frontal, temporal, dan daerah otak
lainnya telah dilaporkan dalam studi neuroimaging dan postmortem pada pasien dengan
skizofrenia (misalnya, Buchsbaum dan Hazlet, 1998; Dean dkk., 2016; Horga dkk., 2011).
Namun, ada variabilitas yang cukup besar dalam temuan di berbagai penelitian. Sebagai
contoh, beberapa penelitian telah melaporkan penurunan tingkat pukulan darah otak
regional (rCBF) (hipoperfusi) di berbagai daerah dan struktur otak, termasuk lobus
frontal dan temporal, talamus, amigdala, striatum, dan metabolisme glukosa otak kecil
pada partisipan dengan skizofrenia relatif terhadap kontrol yang sehat (Buchsbaum &
Hazlett, 1998; Cui dkk., 2017; Mitelman dkk., 2017; Weinberger & Lipska, 1995).
Sebaliknya, yang lain telah melaporkan peningkatan kadar metabolisme glukosa di
daerah striatum, frontal, dan temporal peserta dengan skizofrenia relatif terhadap
kontrol, terutama pada peserta dengan skizofrenia yang melaporkan halusinasi
pendengaran (Allen, Larøi, McGuire, & Aleman, 2008). Horga dkk. (2011) menyarankan
bahwa peningkatan aktivitas neuron secara spontan di daerah temporal dapat
menghasilkan persepsi pendengaran tanpa rangsangan eksternal (yaitu halusinasi) dan
menyamakan persepsi ini dengan yang dilaporkan oleh beberapa pasien epilepsi selama
kejang. Wake dkk. (2016) baru-baru ini menyarankan perbedaan yang mungkin ada pada
pola rCBF pada pasien dengan skizofrenia onset dini versus onset lambat, dan Kawakami
dkk. (2014) melaporkan bahwa penurunan aliran darah ke lobus frontal dan temporal
memburuk seiring bertambahnya usia pada pasien dengan skizofrenia dibandingkan
dengan kontrol yang sehat.
Sejumlah penelitian telah melaporkan berkurangnya aktivitas neuron di daerah
prefrontal pada partisipan dengan skizofrenia ketika melakukan tugas-tugas
neuropsikologis yang dirancang untuk melibatkan keterlibatan lobus frontal (misalnya,
Bertolino dkk., 2000; Curtis dkk., 1998; Pickar dkk., 1990). Untuk menyelidiki hubungan
antara aktivitas lobus prefrontal dan struktur subkortikal, Meyer-Lindenberg dkk. (2002)
menggunakan positron emission tomography (PET) untuk mengukur aliran darah otak
regional (rCBF) dan fungsi dopaminergik presinaptik dengan menggunakan pelacak
radioaktif pada sesi yang sama, sementara peserta dengan skizofrenia menyelesaikan
Tugas Penyortiran Kartu Wisconsin (WCST). Hasil penelitian ini mendukung penelitian
sebelumnya yang menemukan penurunan aliran darah otak ke daerah prefrontal pada
partisipan dengan skizofrenia relatif terhadap kontrol yang sehat selama WCST, dan
temuan mengungkapkan bahwa partisipan dengan skizofrenia menunjukkan
peningkatan dopamin yang lebih tinggi secara signifikan di striatum dibandingkan
dengan kontrol. Menariknya, Daniel dkk. (1991) menemukan bahwa aliran darah
meningkat di korteks prefrontal individu dengan skizofrenia setelah pemberian
amfetamin, dan peningkatan kognitif dicatat pada WCST. Laruelle dkk. (1996) juga
memberikan amfetamin pada
18 Skizofren
individu dengan skizofrenia dan mengukur pelepasan dopamin di striatum menggunakan
PET. Hasilnya menunjukkan memburuknya gejala psikotik
 Skizofren 18
pada peserta dengan skizofrenia yang berkorelasi dengan peningkatan hunian reseptor
dopamin (D2). Secara kolektif, temuan ini mendukung bahwa sistem dopaminergik dan
jalur yang meluas ke daerah prefrontal terlibat dalam patofisiologi yang mendasari
skizofrenia; namun, kekhususan proses ini kurang dipahami.
Penting juga untuk dicatat bahwa beberapa penelitian tidak menemukan bukti
berkurangnya aliran darah atau metabolisme glukosa pada individu dengan skizofrenia.
Dalam sebuah tinjauan literatur, Berman dan Weinberger (1991) menemukan bahwa
hanya 60% dari 39 studi yang ditinjau dapat ditafsirkan sebagai menunjukkan
hipofrontalitas pada individu dengan skizofrenia. Dalam tinjauan sistematis terbaru
terhadap studi neuroimaging, Penades dkk. (2017) menyimpulkan bahwa temuan-
temuan tersebut mendukung berkurangnya hipofrontalitas pada pasien dengan
skizofrenia tetapi menekankan bahwa heterogenitas di seluruh studi merupakan hal
yang bermasalah untuk diinterpretasikan. Memang, studi neuroimaging fungsional yang
menyelidiki skizofrenia sangat berbeda dalam hal karakteristik peserta (usia, jenis
kelamin, riwayat pengobatan, komorbiditas, tingkat keparahan gejala, sistem klasifikasi
diagnostik, dll.); desain metodologis dan ketelitian, pengujian, dan instrumentasi
(psikometrik, saat istirahat versus penyelesaian tugas); dan prosedur dan kekuatan
statistik. Penting juga untuk dicatat bahwa hipofrontalitas tidak hanya terjadi pada
skizofrenia dan telah ditemukan pada gangguan lain, seperti ADHD dan gangguan
neurodegeneratif.
Singkatnya, studi neuroimaging fungsional telah menghasilkan temuan yang tidak
konsisten sehubungan dengan rCBF dan metabolisme glukosa pada partisipan dengan
skizofrenia relatif terhadap kontrol yang sehat. Secara umum, studi tinjauan sistematis
mendukung individu dengan skizofrenia cenderung menunjukkan penurunan tingkat
aktivasi di daerah frontal dan temporal, dan peningkatan aktivitas dalam struktur
subkortikal relatif terhadap kontrol. Temuan ini tidak meyakinkan, bagaimanapun juga,
dan tidak hanya terjadi pada skizofrenia. Selain itu, pola aliran darah dan metabolisme
glukosa hanya secara tidak langsung mencerminkan fungsi seluler dan tidak
mengungkapkan informasi etiologi. Memang masuk akal bahwa perubahan dalam
biokimia menghasilkan perubahan kognitif dan perilaku, dan mungkin juga bahwa faktor
lingkungan menimbulkan perubahan perilaku yang pada gilirannya menghasilkan
perubahan biokimia. Penelitian tambahan yang dirancang dengan baik secara
metodologis diperlukan untuk mengetahui kompleksitas faktor yang mungkin
memengaruhi temuan fungsional yang berbeda, termasuk kriteria inklusi, usia onset,
komorbiditas, jenis kelamin, etnis, riwayat pengobatan, ukuran sampel, kekuatan
statistik, dan sebagainya.

Di luar Dopamin
Sistem neurotransmitter tambahan telah diselidiki dalam perannya pada skizofrenia
termasuk GABA, asetilkolin, serotonin, dan glutamat (Akbarian dkk., 1995; Carlsson
dkk., 2001; RC Cloninger, 2003; Lewis, 2000; Raedler dkk., 2003; Soares & Innis, 1999).
Dua neurotransmiter yang paling banyak mendapat perhatian selain dopamin adalah
serotonin dan glutamat. Sistem serotonergik terkait erat secara anatomis dengan sistem
dopaminergik dan glutamat, dan ketiga neurotransmiter tersebut dianggap berfungsi
secara interaktif.
Dukungan terhadap peran serotonin dan glutamat dalam patofisiologi skizofrenia
berasal dari beberapa sumber, termasuk obat lysergic acid diethylamide (LSD) dan fen-
cyclidine (PCP). LSD telah ditemukan untuk mengaktifkan reseptor serotonin (5-HT2A)
dan menghasilkan sensasi tipe halusinasi dan pengalaman sensorik kebahagiaan dan
ketidakberadaan (Kraehenmann et al., 2017), sementara PCP merangsang pelepasan
dopamin dan menempati serta memblokir reseptor NMDA glutamat. PCP juga
menginduksi sejumlah gejala yang mirip dengan gejala skizofrenia, termasuk halusinasi,
18 Skizofren
dan memperburuk gejala psikotik pada individu dengan skizofrenia (Javitt dan Zukin,
1991). Saat ini, penggunaan PCP dipandang sebagai model hewan pengerat standar
emas untuk skizofrenia (Ma & Guest, 2017).
 Skizofren 18
Namun, penelitian yang menyelidiki kepadatan dan fungsi reseptor serotonin dan
NMDA, kadar metabolit serotonin dan glutamat, serta tingkat prekursor
neurotransmiter ini pada manusia, telah memberikan hasil yang kontradiktif (Cruz dkk.,
2004; Sumiyoshi, Stockmeier, Overholzer, Dilley, & Meltzer; Tauscher dkk., 2002). Selain
itu, meskipun penelitian telah melaporkan penurunan kepadatan dan / atau perubahan
fungsi reseptor NMDA pada individu dengan skizofrenia, penelitian juga melaporkan
temuan yang sama pada orang dengan depresi, gangguan bipolar, ASD, sindrom Down,
dan sindrom Rett (Law & Deakin 2001; Manchia et al., 2017; Moretto et al., 2017; Benes
et al., 2001). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami peran serotonin
dan glutamat dalam skizofrenia.

KOTAK 5.2 Apakah Virus Flu Menyebabkan Skizofrenia?

Skizofrenia biasanya tidak terjadi pada pasangan kembar monozigot, dan temuan
ini menunjukkan bahwa faktor lingkungan memainkan peran penting dalam
perkembangan gangguan ini. Para ilmuwan telah menemukan bahwa, di Belahan
Bumi Utara, orang yang lahir antara bulan Januari dan April lebih mungkin
didiagnosis dengan skizofrenia dibandingkan dengan orang yang lahir pada bulan-
bulan lain dalam setahun (Davies, Welham, Chant, Torrey, & McGrath, 2003).
Meskipun alasan untuk pola temuan ini tidak jelas, beberapa orang berspekulasi
bahwa musim puncak virus influenza berhubungan dengan bulan-bulan kehamilan
ketika ibu dari orang-orang yang mengalami skizofrenia kemungkinan b e s a r
t e r p a p a r virus influenza-yaitu, infeksi virus paling umum terjadi pada
musim gugur. Barr, Mednick, dan Munk-Jorgensen (1990) mengeksplorasi hipotesis ini
dengan mempelajari jumlah kelahiran hidup, kelahiran individu yang kemudian
mengalami skizofrenia, dan kasus-kasus influenza yang dilaporkan ke Kementerian
Kesehatan di Denmark selama periode 40 tahun. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa tingkat influenza yang lebih tinggi dari yang diperkirakan secara musiman
dan terjadi pada bulan keenam kehamilan, dikaitkan dengan tingkat kelahiran yang
secara signifikan lebih tinggi dari individu yang kemudian didiagnosis dengan
skizofrenia. Temuan ini telah direplikasi dalam penelitian lain (Mednick, Machon, dan
Huttunen, 1990; Torrey et al., 1997) dan di negara lain, seperti Cina, Korea, dan
Taiwan (mis., Wang & Zhang, 2017; Tam & Sewell, 1995).
Meskipun virus yang mempengaruhi jarang melintasi plasenta, wanita yang
tertular infeksi virus selama kehamilan dapat menderita demam, yang
dapat memperlambat pembelahan neuron janin dan perkembangannya serta
dapat mempengaruhi proses seluler, seperti migrasi, diferensiasi, kematian sel,
koneksi sinapsis, dan pembentukan jaringan saraf (Jung dkk., 2016;
Laburn, 1996; Weinberger, 1987, 1996). Penting untuk dicatat bahwa temuan
ini hanya bersifat korelasional-yaitu, banyak individu yang ibunya terpapar
virus flu selama kehamilan tidak mengalami gangguan tersebut, dan, demikian
pula, individu yang mengalami gangguan tersebut yang ibunya tidak tertular virus
flu. Selain itu, tidak semua penelitian menemukan hubungan antara musim
kelahiran dan kejadian skizofrenia (Battle et al., 1999; McGrath & Welham,
1999) dan sebuah meta- analisis baru-baru ini (Selten & Termorshuizen, 2017)
menyimpulkan bahwa bukti paparan influenza selama masa kehamilan tidak
cukup. Terakhir, paparan ibu, termasuk influenza, juga dikaitkan dengan peningkatan
risiko gangguan lain pada anak,
seperti gangguan bipolar dan depresi (Parboosing et al., 2013; Torrey et al., 1997).
 18 Skizofren
Intervensi Farmakologis untuk Skizofrenia
Meskipun berbagai macam terapi telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi kognitif
dan perilaku individu dengan skizofrenia (misalnya, Hogarty dkk., 2004; Penn dkk.,
2004), fokus dari teks ini adalah pada substrat berbasis fisiologis dan metode
pengobatan; oleh karena itu, bagian selanjutnya dari bab ini mengulas intervensi
berbasis farmakologis dan fisiologis untuk pengobatan skizofrenia.
Salah satu obat pertama yang digunakan untuk mengobati psikosis adalah insulin.
Pada tahun 1933, dalam sebuah pertemuan Medical Society of Vienna, Manfred Sakel
mengumumkan penemuan koma yang diinduksi insulin sebagai pengobatan yang efektif
untuk mengurangi gejala psikotik pada pasien skizofrenia (Shorter, 2009). Koma insulin
terus digunakan dalam pengobatan skizofrenia hingga ditemukannya chlorpromazine
(Thorazine) pada awal tahun 1950-an (López-Muñoz et al., 2005). Saat ini, obat-obatan
yang digunakan untuk mengobati skizofrenia termasuk yang khas (obat antipsikotik generasi
pertama) dan neuroleptik atipikal (obat antipsikotik generasi kedua) (lihat Tabel 5.1) (P.
Li, Snyder, & Vanover, 2016; Lohr & Braff, 2003). Penggunaan obat antipsikotik untuk
mengobati gejala skizofrenia didasarkan pada teori bahwa skizofrenia melibatkan
disregulasi fungsi dopaminergik di otak, dengan aktivitas dopaminergik yang berlebihan
terjadi di jalur mesolimbik (gejala positif) dan berkurangnya sinyal dopaminergik yang
terjadi di jalur meskortikal (gejala negatif) (Davis et al., 1991; Patel et al., 2014). Dengan
memblokir reseptor postsinaptik dopamin, pensinyalan dopamin berkurang dan
berkorelasi dengan pengurangan gejala psikotik tetapi relatif sedikit perbaikan pada gejala
negatif (Miyamoto et al., 2012; Salokangas et al., 2002).
Tipikal mengacu pada neuroleptik yang (a) merupakan antagonis dopamin, (b)
menghasilkan efek samping ekstrapiramidal, dan (c) meningkatkan gejala positif.
Neuroleptik atipikal (a) memiliki afinitas terhadap beberapa jenis reseptor
neurotransmitter (dopamin, serotonin), (b) menghasilkan lebih sedikit efek samping
ekstrapiramidal, dan (c) memperbaiki gejala positif dan pada tingkat yang lebih rendah
dari gejala negatif yang menjadi ciri khas skizofrenia. Penelitian juga menunjukkan
bahwa berbagai jenis obat antipsikotik atipikal dapat berikatan lebih erat (atau longgar)
dengan reseptor dopamin dibandingkan dengan dopamin itu sendiri dan dapat
melepaskan diri dari reseptor lebih cepat (atau lambat) dibandingkan dengan
antipsikotik pada umumnya (Miyamoto dkk., 2012).
Neuroleptik tipikal dan atipikal serupa karena keduanya efektif dalam
memperbaiki gejala psikotik karena afinitasnya terhadap reseptor D2. Afinitas untuk
sub-jenis dopamin lainnya (misalnya, D1, D3) sangat bervariasi di antara neuroleptik.
Afinitas untuk reseptor D2 berkorelasi positif dengan potensi neuroleptik, sedangkan
afinitas untuk reseptor D4 dikaitkan dengan lebih sedikit efek samping ekstrapiramidal
dan peningkatan gejala negatif (Carvey, 1998). Neuroleptik tipikal dan atipikal berbeda
dalam beberapa hal. Neuroleptik tipikal cenderung menghasilkan efek samping
ekstrapiramidal yang lebih besar karena penyumbatan dopamin yang meluas pada
struktur subkortikal yang penting dalam pergerakan termasuk ganglia basal dan jalur
nigrostriatal (Grace et al., 1997). Efek-efek ini termasuk gerakan yang melambat,
ekspresi wajah yang menurun, tremor saat istirahat, kejang otot pada leher dan bahu,
dan kegelisahan. Seiring berjalannya waktu, tardive dyskinesia dapat berkembang, dan efek
tardive dyskinesia yang lebih parah juga berhubungan dengan neuroleptik yang khas. Jest
dkk. (1999) dan Mamo dkk. (2002) menemukan bahwa risiko tardive dyskinesia lebih
tinggi pada pasien yang lebih tua dengan skizofrenia bahkan dengan dosis rendah dan
pengobatan jangka pendek. Neuroleptik juga berbeda dalam afinitasnya terhadap jenis
reseptor neurotransmitter lain seperti serotonergik, muskarinik, noradrenergik, dan
histaminergik. Afinitas terhadap reseptor-reseptor ini dikaitkan dengan berbagai efek
samping, seperti sedasi, mulut kering, penglihatan kabur, perlambatan usus, disfungsi
seksual, dan penambahan berat badan. Terakhir, penelitian menunjukkan bahwa
 Skizofren 18
obat antipsikotik atipikal, terutama bila diresepkan pada tahap awal skizofrenia, mungkin
memiliki efek pelindung saraf karena peningkatan neuroplastisitas-yaitu,
 18 Skizofren
produksi faktor neurotropik, penurunan eksitotoksisitas glutamat, penurunan stres
oksidatif dan apoptosis serta peningkatan neurogenesis (van Haren et al., 2007). Sebaliknya,
obat antipsikotik yang umum telah dilaporkan memiliki efek neurotoksik, termasuk
peningkatan apoptosis dan penurunan faktor neurotropik (Nandra & Agius, 2012).
Tidak semua orang dengan skizofrenia merespons dengan baik terhadap pengobatan
antipsikotik dan sekitar 20-30% dianggap resisten terhadap pengobatan (Hálfdánarson,
2017; Meltzer & Kostakoglu, 2001). Resisten terhadap pengobatan mengacu pada pasien
yang telah mencoba beberapa obat, yang berlangsung selama setidaknya 4-6 minggu
dengan menggunakan dosis yang memadai, tetapi tidak menemukan pengurangan
gejala positif yang memadai (Suzuki et al., 2012). Kapur (2003) menyatakan bahwa obat-
obatan antipsikotik tidak menyembuhkan gejala psikotik, melainkan mengurangi arti
penting dari ide dan persepsi yang menyusahkan. Dengan kata lain, selama pengobatan
dengan neuroleptik, halusinasi dan delusi pasien tidak hilang, melainkan berkurang atau
mengalami remisi. Selama kambuh, delusi dan halusinasi ini menjadi lebih menonjol dan
kembali ke kondisi yang sebelumnya menyusahkan. Kapur juga menyarankan bahwa
disregulasi dopamin mendasari psikosis, tetapi "konteks kognitif, psikodinamik, dan
budaya subjek sendiri yang memberikan bentuk pada pengalaman tersebut" (hal. 17).

Tabel 5.1 Obat Antipsikotik

Neuroleptik Khas
Thioridazine (Mellaril)
Acetophenazine (Tindal)
Thiothixene (Navane)
Klorpromazin (Klorpromazin hidroklorida) Perphenazin (Trilafon)
Pimozide (Orap) Loxapine
(Loxitane) Trifluoperazine
(Stelazine) Chlorprothixene
(Truxal) Mesoridazine
(Serentil) Fluphenazine
(Prolixin) Haldol
(Haloperidol)

Neuroleptik Atipikal
Aripiprazole (Abilify)
Ziprasidone (Geodon)
Clozapine (Clozaril)
Latuda (Lurasidone)
Molindone (Moban)
Rexulti (Brexpiprazole)
Quetiapine (Seroquel)
Risperidone (Risperdal)
Saphris (Asenapine)
Zyprexa (Olanzapine)

Catatan: Referensi Meja Dokter (PDR) (2018) memberikan informasi tambahan mengenai obat ini dan
obat lainnya.
 Skizofren 18
Cara Kerja Obat Antipsikotik Khas dan
Atipikal
Obat neuroleptik tipikal dan atipikal berbeda dalam hal tingkat efektivitasnya dalam
memperbaiki gejala positif dan negatif skizofrenia, tingkat efek samping, dan cara
kerjanya. Meskipun cara kerja obat antipsikotik yang tepat tidak sepenuhnya dipahami,
semua antipsikotik - baik yang tipikal maupun yang atipikal - memiliki afinitas yang lebih
besar atau lebih kecil terhadap reseptor D2 dan memblokir reseptor secara penuh atau
sebagian (Kapur dan Seeman, 2001). Antipsikotik tipikal memiliki afinitas yang lebih
besar untuk reseptor D2 daripada jenis reseptor dopamin lainnya dan sepenuhnya
memblokir reseptor (misalnya, Haldol). Tingkat hunian reseptor yang diperlukan untuk
perbaikan gejala tampaknya bervariasi di antara individu dan dalam individu yang sama
tergantung pada tahap dan fase penyakit. Beberapa penelitian telah melaporkan hunian
reseptor dopamin 65-80% diperlukan untuk perbaikan gejala positif; Namun, tingkat
hunian ini secara substansial meningkatkan risiko gejala tardive dyskinesia (Haan et al., 2003;
Remington & Kapur, 1999). Tauscher dan rekannya (2004) menggunakan PET untuk
menyelidiki hunian reseptor D1 dan D2 pada 25 pasien skizofrenia yang menerima salah
satu dari empat obat antipsikotik atipikal: clozapine, risperidone, olanzapine, atau
quetiapine. Hasil penelitian menunjukkan bahwa clozapine memiliki tingkat hunian D1
tertinggi di striatum (55%) dan quetiapine terendah (12%). Risperidone memiliki tingkat
hunian D2 tertinggi (81%) dan quetiapine terendah (30%); clozapine, bagaimanapun,
memiliki rasio hunian D1/D2 striatal tertinggi dari keempat obat tersebut. Temuan ini
dapat membantu menjelaskan mengapa banyak pasien yang resisten terhadap
pengobatan obat antipsikotik lainnya merespons dengan baik terhadap clozapine.
Tidak seperti neuroleptik pada umumnya, sebagian besar obat antipsikotik atipikal
(misalnya, risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine, ziprasidone) menunjukkan
afinitas dan hunian yang lebih besar untuk jenis reseptor dopamin dan reseptor
serotonin lainnya, meskipun perbedaan afinitas/hunian terdapat bahkan di antara obat
atipikal (Kapur dkk., 2000). Sebagai contoh, aripiprazole (Abilify) memiliki afinitas yang
lebih tinggi untuk reseptor D2 daripada reseptor serotonin dan merupakan agonis
dopamin parsial, sedangkan amisulpride (Solian) memiliki afinitas minimal untuk
reseptor serotonin (Tyson, Roberts, & Mortimer, 2004); Namun, kedua obat atipikal
tersebut sering kali efektif untuk meningkatkan gejala positif pada banyak pasien
skizofrenia. Sehubungan dengan gejala negatif, meta-analisis menunjukkan bahwa
antipsikotik atipikal tidak secara signifikan lebih efektif dalam memperbaiki gejala negatif
dibandingkan antipsikotik pada umumnya (Harvey, James, & Shields, 2016).
Obat antipsikotik atipikal juga berbeda dengan neuroleptik biasa dalam h a l tingkat
dan kecepatan pengikatan dan pelepasannya dari reseptor (Pilowsky, Costa, & Eli, 1992).
Neuroleptik tipikal pada umumnya berikatan lebih erat dan melepaskan diri dari
reseptor lebih lambat daripada neuroleptik atipikal. Antipsikotik atipikal mengikat lebih
longgar atau sebagian dan melepaskan dengan cepat dari reseptor pascasinaps,
menghasilkan lebih sedikit efek samping ekstrapiramidal (Meltzer, 2017; Seeman &
Tallerico, 1999). Temuan-temuan telah jelas sehubungan dengan kemanjuran
neuroleptik tipikal versus atipikal, dan sejumlah besar penelitian tersedia untuk
membandingkan kemanjuran obat- obatan tertentu. Secara umum, temuan meta-
analisis telah melaporkan bahwa beberapa, tetapi tidak semua, obat antipsikotik atipikal
lebih berkhasiat daripada antipsikotik tipikal dalam meringankan gejala yang lebih
beragam dan perbedaan yang signifikan ada sehubungan dengan efek samping, seperti
penambahan berat badan, sedasi, peningkatan prolaktin, kegelisahan, kelelahan, dan
gangguan kognitif (mis, Asmal dkk., 2013; Conley & Mahmoud, 2001; Davis dkk., 2003;
Lieberman dkk., 2003; Marder dkk., 2003; Nemani
dkk., 2017; Samara dkk., 2014).
 19 Skizofren
Augmentasi dan Intervensi Eksperimental
Penambahan obat antipsikotik dengan obat lain atau teknik stimulasi otak terkadang
digunakan untuk mengobati gejala negatif skizofrenia dan/atau meningkatkan efektivitas
obat antipsikotik. Sebagai contoh, antidepresan, obat anti-kejang, antagonis glutamat,
ECT, dan TMS, telah digunakan untuk mengobati gejala-gejala negatif, dan / atau untuk
meningkatkan efektivitas obat antipsikotik (Andrade, 2017; Pompili dkk., 2017; Silver,
2003; Vuksan dkk., 2017). Sejumlah intervensi eksperimental (misalnya, berbagai agonis
dan antagonis neurotransmitter) juga telah dieksplorasi dalam pengobatan skizofrenia
(lihat Miyamoto dkk., 2012 untuk tinjauan).
Tidak ada obat yang "ideal" atau intervensi berbasis fisiologis untuk pengobatan
skizofrenia yang saat ini tersedia. Webster (2001) menyarankan bahwa neuroleptik yang
ideal adalah
(a) mengurangi aktivitas dopamin dalam sistem mesolimbik untuk mengurangi gejala
positif, (b) meningkatkan aktivitas dopamin di korteks prefrontal untuk memperbaiki
gejala negatif, dan (c) tidak memiliki efek pada striatum untuk menghindari timbulnya
gejala ekstrapiramidal. Mungkin, sebagai tambahan dari kriteria Webster, obat harus (d)
memiliki afinitas minimal untuk reseptor neurotransmitter lain untuk meminimalkan
efek samping non-ekstrapiramidal dan (e) mencapai keseimbangan antara sistem
neurotransmitter yang menghasilkan efek perilaku yang optimal. Tidak diragukan lagi,
obat-obat yang lebih baru akan dikembangkan untuk pengobatan skizofrenia.
Pemahaman yang lebih baik mengenai cara kerja semua obat antipsikotik dapat
membantu menjelaskan patofisiologi skizofrenia. Meskipun obat-obatan tentu saja
dapat memperbaiki gejala perilaku dan kognitif yang menjadi ciri khas skizofrenia, obat-
obatan ini bukannya tanpa efek samping dan juga tidak bersifat menyembuhkan.

Ringkasan Bab
Ciri-ciri penting dari skizofrenia meliputi delusi, halusinasi, bicara yang tidak teratur,
perilaku yang sangat tidak teratur atau katatonik, atau gejala-gejala negatif. Gangguan
ini ditemukan di seluruh dunia, dan tingkat prevalensi seumur hidup dilaporkan 0,3%
hingga 0,7%, meskipun terdapat perbedaan di berbagai negara, jenis kelamin, ras, dan
etnis. Rasio kasus laki-laki dan perempuan adalah sekitar 1,4:1 dengan beberapa, tetapi
tidak semua penelitian menunjukkan bahwa laki-laki didiagnosis dengan gangguan ini
pada tingkat yang sedikit lebih tinggi daripada perempuan. Bab ini mengulas temuan
penelitian mengenai peran faktor genetik dalam etiologi skizofrenia, serta berbagai
temuan struktural dan fungsional. Informasi juga diulas mengenai temuan
neurotransmitter dan pendekatan pengobatan farmakologis saat ini. Intervensi
eksperimental dan berbasis fisiologis untuk skizofrenia juga dibahas.

Ringkasan Bab: Poin-Poin Utama

■ Skizofrenia ditandai dengan perubahan perilaku dan kognisi, dan ciri-ciri esensialnya
mencerminkan distorsi atau kelebihan persepsi dan pembatasan dalam perubahan dan
intensitas emosi, pikiran, dan perilaku.
■ Skizofrenia ditemukan di seluruh dunia, dan tingkat prevalensi seumur hidup
dilaporkan 0,3% hingga 0,7%, meskipun ada perbedaan di antara jenis kelamin, ras,
dan budaya.
■ Onset skizofrenia biasanya terjadi pada masa remaja akhir atau dewasa muda dan
perjalanannya bervariasi dari waktu ke waktu.
■ Meskipun telah dilakukan penelitian selama puluhan tahun, penyebab skizofrenia
masih belum diketahui.
 Skizofren 19
■ Bukti dari penelitian keluarga, kembar, dan adopsi mendukung adanya
faktor keturunan pada skizofrenia.
■ Sejumlah daerah kromosom telah diidentifikasi sebagai lokasi yang menarik
yang mungkin menyimpan gen kerentanan untuk skizofrenia.
■ Ratusan kandidat gen telah diteliti pada skizofrenia, dan hasil dari berbagai
penelitian tidak konsisten.
■ Tidak ada satu gen atau kelompok gen yang diidentifikasi sebagai penyebab skizofrenia.
■ Faktor-faktor metodologis di seluruh studi berkontribusi terhadap temuan yang
bertentangan, termasuk karakteristik peserta, penggunaan dan riwayat pengobatan,
heterogenitas dan komorbiditas gejala, ukuran sampel, analisis statistik, dan
kekuatan statistik.
■ Penelitian telah menemukan sejumlah perbedaan struktural dan molekuler pada
individu dengan skizofrenia dibandingkan dengan kontrol yang sehat, termasuk
ventrikel yang membesar; berkurangnya materi abu-abu dan putih; berkurangnya
volume otak, frontal, dan temporal; dan berkurangnya ukuran amigdala, korpus
kalosum, talamus, hipokampus, nukleus kaudatus, otak kecil, dan putamen, serta
perbedaan sitoarsitektural, termasuk susunan neuron yang tidak teratur, kesalahan
penempatan neuron, berkurangnya reseptor, lebih sedikitnya cabang dendritik dan
duri dendritik, dan berkurangnya ukuran dan jumlah neuron di daerah kortikal dan
subkortikal; Namun, temuan ini tidak konsisten di berbagai penelitian dan tidak
hanya terjadi pada skizofrenia.
■ Perbedaan metabolisme glukosa dan sinyal BOLD di striatum, frontal, temporal, dan
daerah otak lainnya telah dilaporkan dalam studi neuroimaging pada pasien dengan
skizofrenia, meskipun terdapat variabilitas yang cukup besar dalam temuan di seluruh
studi.
■ Meskipun dopamin telah menjadi fokus utama penelitian, sistem neurotransmitter
tambahan telah diselidiki dalam perannya pada skizofrenia, termasuk GABA, asetil-
kolin, serotonin, dan glutamat.
■ Pengobatan skizofrenia biasanya melibatkan penggunaan obat antipsikotik meskipun
cara kerja obat ini tidak sepenuhnya dipahami dan tidak semua orang dengan
skizofrenia merespons dengan baik terhadap obat antipsikotik.
■ Hingga saat ini, tidak ada pola kelainan struktural atau fungsional yang dapat
diidentifikasi sebagai ciri khas skizofrenia.

Tinjau Pertanyaan
1. Apakah penelitian mendukung bahwa orang dengan skizofrenia memiliki
kecenderungan yang lebih tinggi untuk melakukan kekerasan?
2. Jika Anda diminta untuk menjelaskan "penyebab" skizofrenia, bagaimana
tanggapan Anda dan mengapa?
3. Apa yang disarankan oleh penelitian kembar tentang etiologi skizofrenia?
4. Rangkuman penelitian mengenai peran gen dopamin dalam perkembangan
skizofrenia.
5. Jelaskan isu-isu metodologis yang terkait dengan studi skizofrenia.
6. Ventrikel yang membesar sering dikaitkan dengan skizofrenia. Apakah ini
merupakan hubungan yang tepat? Mengapa atau mengapa tidak?
7. Bandingkan dan bedakan temuan DAT dan reseptor postsinaptik
sehubungan dengan skizofrenia.
8. Bandingkan dan bedakan obat antipsikotik tipikal versus atipikal.