Subscribe to DeepL Pro to edit this document.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

Insufisiensi Ovarium Prematur - informasi terbaru mengenai kemajuan terbaru dalam

pemahaman dan manajemen

Pendahuluan

Insufisiensi ovarium prematur (POI), yang sebelumnya disebut sebagai "kegagalan ovarium",
ditandai dengan pemotongan fisiologi ovarium yang dipercepat, secara kronologis jauh lebih
cepat daripada jadwal yang ditentukan untuk perempuan pada umumnya. Pengurangan
jumlah folikel ovarium residual dan defisiensi hormon seks ovarium yang terjadi kemudian
merupakan ciri khas POI, sehingga membuat seorang wanita menjadi tidak subur dan
kekurangan estrogen selama beberapa tahun, bahkan beberapa dekade, sebelum usia normal
menopause. Kehalusan dalam presentasi klinis dan kurangnya kesadaran masyarakat
mengenai kondisi ini dapat menyebabkan keterlambatan dalam diagnosis dan pengobatan
selanjutnya. Di luar beban psikologis yang ditimbulkan oleh diagnosis ini secara konsisten,
kesehatan dan kesejahteraan wanita dengan POI sensitif terhadap keterlambatan diagnosis
dan bergantung pada inisiasi terapi hormon (HT) yang tepat waktu. Tanpa HT yang tepat dan
memadai, perempuan dapat mengalami gejala yang parah dan konsekuensi kesehatan jangka
panjang akibat kekurangan estrogen. Salah satu aspek kebingungan di kalangan masyarakat
dan penyedia layanan kesehatan berasal dari berbagai nomenklatur yang digunakan untuk
merujuk pada kondisi ini. Istilah POI, menopause dini, dan kegagalan ovarium prematur
(POF) adalah sinonim dan sering digunakan secara bergantian dalam literatur. Mengingat
kontinum gangguan fungsi ovarium dan konotasi negatif dari kata "kegagalan", maka istilah
yang lebih disukai adalah POI. Agar tetap konsisten dengan rekomendasi terbaru untuk
nomenklatur, istilah POI akan digunakan dalam tinjauan ini.

Untuk lebih memahami mekanisme yang mendasari disfungsi ovarium dini, adalah bijaksana,
tergantung pada cara terjadinya, untuk melihat POI sebagai sesuatu yang spontan atau akibat
dari gangguan yang telah diketahui, misalnya setelah pembedahan (yaitu ooforektomi
bilateral) atau setelah kemoterapi atau paparan radiasi. Meskipun kedua kategori ini memiliki
titik akhir yang sama yaitu atrisi dini dan drastis pada cadangan ovarium dan kurangnya
hormon seks yang bersirkulasi, onsetnya bervariasi di antara keduanya karena sering kali POI
spontan tidak berbahaya dalam penyajiannya dan keterlambatan diagnosis sering terjadi.
Sebaliknya, POI iatrogenik hampir selalu diantisipasi oleh pasien dan dokter yang
menangani, dan intervensi untuk mengurangi gejala dan memanfaatkan risiko kesehatan
jangka panjang yang diakibatkan oleh hipoestrogenemia dimulai lebih awal dalam prosesnya.

Bukti hipogonadisme hipergonadotropik dalam keadaan amenore (primer atau sekunder)

pada wanita yang berusia kurang dari 40 tahun dapat menegakkan diagnosis POI; tergantung
dari lintasan penurunan ovarium dan kecepatan kejadiannya, gejala hipoestrogenisme dapat
atau tidak dapat mendominasi gambaran klinis. Ulasan ini akan berfokus pada kemajuan
terbaru dalam evaluasi dan manajemen POI dengan tujuan meningkatkan kesiapan penyedia
layanan kesehatan dalam memastikan perawatan yang optimal bagi wanita yang menderita
entitas yang kompleks namun umum ini.
Presentasi Klinis

Spektrum gejala POI sangat bervariasi; gejalanya dapat mencakup manifestasi

hipoestrogenisme serta fitur tambahan yang mungkin mencerminkan tanda-tanda unik dari
gangguan yang mendasari penyebab POI (Tabel 1). Untuk beberapa wanita, indikator
pertama insufisiensi ovarium tercermin dari ketidakteraturan menstruasi yang baru terjadi
yang dapat berkisar dari menstruasi yang jarang hingga menstruasi yang terlalu sering
sebelum akhirnya terjadi amenore. Amenore primer dapat menjadi gejala awal pada hingga
10% kasus POI; namun, pada sebagian besar wanita yang didiagnosis dengan POI,
menstruasi dimulai dan berlangsung dalam jangka waktu yang berbeda-beda setelah
perkembangan pubertas yang normal. 1. Hilangnya menstruasi secara teratur selama tiga
bulan berturut-turut pada wanita yang sehat dan tidak hamil memerlukan pemeriksaan lebih
lanjut, dan POI harus dipertimbangkan sebagai salah satu diagnosis banding. Untuk wanita
lain, gejala menopause yang menyusahkan yang mencerminkan keadaan kekurangan
estrogen, seperti hot flashes, dispareunia, gangguan tidur, penurunan libido, atau kekeringan
pada vagina, dapat menjadi motivasi untuk melakukan konsultasi medis awal. Yang perlu
diperhatikan adalah bahwa wanita dengan amenore primer mungkin tidak pernah mengalami
gejala menopause; khususnya, gejala hipoestrogenisme jarang terjadi pada mereka yang tidak
pernah terpapar estrogen. Selain itu, untuk beberapa wanita, diagnosis POI mungkin hanya
ditemukan selama evaluasi infertilitas.
Insufisiensi ovarium prematur yang diinduksi, sering kali bersifat iatrogenik

Ooforektomi bilateral paling sering terjadi pada saat histerektomi untuk indikasi jinak dan
ganas ( Tabel 2). Karena sebagian besar histerektomi terjadi pada usia antara 35 dan 45
tahun, maka bedah POI merupakan penyebab utama defisiensi hormon pada wanita pra-
menopause. 2. Meskipun pentingnya pelestarian ovarium telah mendapat perhatian lebih
dalam beberapa tahun terakhir, lebih dari 200.000 wanita masih menjalani ooforektomi
bilateral setiap tahun di AS 3, 4. Demikian pula, karena semakin banyak wanita yang selamat
dari keganasan yang diobati dengan kemoterapi atau radiasi gonadotoksik, kejadian POI
iatrogenik terus meningkat (Tabel 2) 5. Tingkat gangguan ovarium tergantung pada usia
wanita pada saat penghinaan, jenis agen gonadotoksik yang digunakan, dan dosis kemoterapi
atau radiasi yang digunakan ( Tabel 3) 6– 10.
Kondisi ini pertama kali dikenali pada tahun 1930-an ketika wanita muda dengan amenore
ditemukan memiliki gonadotropin urin yang tinggi. Baru pada tahun 1940-an ditemukan
hubungan antara adanya kadar gonadotropin urin yang tinggi dengan perubahan histologis
klasik yang terlihat pada ovarium wanita menopause 11. Dalam beberapa dekade berikutnya,
banyak yang telah dipelajari tentang patofisiologi, bersama dengan penemuan intervensi yang
telah transformatif dalam memungkinkan wanita dengan POI untuk menjalani kehidupan
yang relatif normal dan memuaskan.

Lintasan atrisi pada komplemen ovarium dari gamet sudah terjadi sebelum kelahiran bayi
perempuan, dan proses alami dari atresia folikel ini terus berlanjut selama masa reproduksi
hingga menopause. Namun, ketika titik terendah dalam komplemen folikel ovarium ini
dicapai sebelum usia 40 tahun, hal ini dianggap "prematur" mengingat bahwa ini adalah 2
standar deviasi dari rata-rata perkiraan usia menopause (50 ± 4 tahun) yang terlihat pada
populasi referensi 12.

Sejumlah mekanisme dapat berdampak pada kecepatan serta besarnya atresia folikel ovarium
progresif yang menjadi ciri khas fisiologi gonad wanita manusia sejak awal masa kehamilan
hingga menopause. Penuaan ovarium dini mungkin hanya mencerminkan cadangan ovarium
yang secara inheren kecil atau jumlah folikel primordial yang dimiliki wanita pada saat
gametogenesis. Sebagai alternatif, POI mungkin merupakan hasil dari penghancuran
komplemen oosit yang dipercepat karena spektrum kelainan yang kompleks dengan dasar
genetik, autoimun, atau toksik ( Tabel 2 dan Tabel 3) 13, 14. POI spontan bukanlah kondisi
yang jarang terjadi; diperkirakan sekitar 0,3% hingga 1,1% wanita usia reproduksi
mengalami menopause sebelum waktunya 15. Di antara wanita yang berusia di bawah 40
tahun, kejadian POI terus meningkat seiring dengan bertambahnya usia. POI ditemukan pada
0,01% wanita yang berusia kurang dari 20 tahun, 0,1% yang berusia kurang dari 30 tahun,
dan sekitar 1% wanita yang berusia kurang dari 40 tahun. 16.

Diagnosis

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, bukti hipogonadisme hipergonadotropik dalam

keadaan amenore (primer atau sekunder) pada wanita yang berusia kurang dari 40 tahun
konsisten dengan diagnosis POI. Penting untuk dipahami bahwa tidak seperti wanita dengan
menopause, yang menandai keadaan penuaan ovarium yang tidak dapat dipulihkan, wanita
dengan POI mempertahankan fungsi ovarium dalam derajat tertentu. Dengan demikian,
fluktuasi hormon ovarium serta ovulasi spontan yang sporadis dapat ditemukan pada
sebagian kecil wanita dengan POI, sehingga menambah kerumitan pada gambaran klinis.

Tinjauan menyeluruh terhadap riwayat medis dan keluarga dapat memberikan wawasan dan
memandu penyedia layanan dalam proses mendapatkan diagnosis yang tepat waktu dan tepat.
Perhatian khusus harus diberikan pada kronologi kejadian, paparan pribadi, dan riwayat
keluarga. Riwayat menstruasi yang terperinci yang menanyakan tentang usia menarche, serta
frekuensi dan pola menstruasi, berguna untuk menentukan perubahan menstruasi di awal
kejadian. Kondisi medis, obat yang diresepkan, atau paparan gonadotoksik sebelumnya harus
dicatat karena hal ini dapat secara langsung memengaruhi cadangan dan fungsi ovarium.
Yang terpenting, dokumentasi endokrinopati apa pun (seperti diabetes melitus tipe 1 dan
hipotiroidisme yang terkait dengan tiroiditis Hashimoto) harus dicatat karena tidak jarang
kondisi ini terlihat pada pasien dengan POI. Meskipun paparan tembakau (aktif maupun
pasif) telah dikaitkan dengan menopause dini dan diketahui dapat merusak biologi ovarium,
relevansinya dengan penyebab POI masih belum jelas. 17, 18. Informasi mengenai usia ibu saat
menopause dan riwayat POI dalam keluarga pada kerabat tingkat pertama atau kedua
mungkin relevan, seperti halnya riwayat keterbelakangan mental (terutama pada keturunan
laki-laki), keguguran berulang, dan riwayat kelainan autoimun atau genetik yang diketahui
pada anggota keluarga. Tinjauan menyeluruh terhadap sistem harus menanyakan tentang
gejala kelelahan dan fluktuasi berat badan serta fokus pada, antara lain, keterlibatan sistem
muskuloskeletal dan integumen.

Pemeriksaan fisik harus berfokus pada stigmata dari setiap gangguan yang mendasari
(misalnya, depigmentasi atau hiperpigmentasi kulit dapat mencerminkan gangguan autoimun
yang mendasarinya, seperti halnya bukti gondok) dan bukti hipoestrogenisme ( Tabel 1).
Meskipun pemeriksaan biasanya biasa-biasa saja pada sebagian besar kasus POI,
pemeriksaan ini dapat mengungkapkan bukti defisiensi estrogen yang ditandai dengan
kurangnya atau tertundanya karakteristik seks sekunder (ketika POI terjadi sebelum masa
pubertas) atau ciri-ciri atrofi genital. Selama pemeriksaan, penyedia layanan juga harus
mencari stigmata yang dapat menunjukkan kelainan yang mendasari penyebab POI, seperti
tanda-tanda kulit yang menunjukkan kondisi autoimun atau ciri fenotipik kelainan kromosom
(misalnya, tinggi badan yang pendek, cubitus valgus, dan bantalan lemak serviks dorsal yang
semuanya mengarah pada sindrom Turner). 19. Meskipun tanda dan gejala dapat mengarah
pada POI, diagnosis memerlukan bukti biokimia dari hipogonadisme hipergonadotropik.
Peningkatan kadar hormon perangsang folikel serum (FSH) (>25 IU/L) pada dua kesempatan
terpisah setidaknya terpisah satu bulan, dengan kadar estradiol (E2) yang rendah secara
bersamaan (<50 pg/mL), dan amenorea selama setidaknya 4 bulan pada wanita yang lebih
muda dari 40 tahun secara kolektif diperlukan untuk menegakkan diagnosis POI 18, 20. Tes
laboratorium tambahan dapat memperkuat kesan ini dan terkadang mengidentifikasi kelainan
yang dapat menunjukkan mekanisme yang mendasari (atau mekanisme) POI ( Tabel 4).
Kadar anti-mullerian hormone (AMH) yang sangat rendah hingga tidak terdeteksi dalam
serum dalam keadaan FSH yang meningkat dan kadar E2 yang tertekan menegaskan kembali
kesan POI 21. AMH mungkin sangat bermanfaat pada awal fase ketidakteraturan menstruasi
karena waktu analisis tidak tergantung pada waktu dalam siklus menstruasi, sedangkan kadar
FSH dapat berfluktuasi sepanjang siklus dan memberikan rasa kepastian yang salah.
Ultrasonografi panggul, sebaiknya menggunakan pendekatan transvaginal, dapat
mengkonfirmasi lebih lanjut kekhawatiran adanya gangguan ovarium. Pada keadaan klinis
yang tepat, bukti adanya gema endometrium yang tipis (<4 mm), volume ovarium yang kecil,
dan jumlah folikel antral yang rendah (<5), semuanya konsisten dengan gambaran POI; akan
tetapi, pencitraan radiologi tidak penting untuk menegakkan diagnosis.
Etiologi insufisiensi ovarium prematur

Idiopatik

Setelah dicurigai adanya POI, konfirmasi kesan ini memerlukan bukti hipogonadisme
hipergonadotropik. Daftar investigasi yang terbatas disarankan (Tabel 4) dengan tujuan
membuka kedok etiologi yang mungkin (yang mungkin memiliki relevansi unik untuk
kesehatan secara keseluruhan) dan mengukur risiko jangka pendek dan jangka panjang
(seperti risiko patah tulang karena massa tulang yang rendah). Banyak kelainan yang
mendasari dapat menimbulkan risiko yang unik (misalnya, risiko aneurisme aorta pada pasien
dengan sindrom Turner dan peningkatan risiko seumur hidup dari kegagalan adrenal
autoimun pada pasien dengan POI yang terkait dengan penyakit tiroid autoimun). Berbagai
etiologi POI spontan yang telah diketahui sejauh ini meliputi genetik, autoimun, infeksi, dan
idiopatik ( Tabel 2). Sebagian besar kasus POI, terhitung lebih dari 90%, adalah idiopatik
tanpa penyebab yang jelas 20.

Genetik

Pengaruh genetik menentukan ukuran kumpulan folikel primordial, berdampak pada tingkat
atresia folikel, dan merupakan penentu utama usia saat menopause. Dengan munculnya
teknologi skrining genetik yang lebih canggih, etiologi genetik untuk POI dapat mencapai
sekitar 20% hingga 25% dari kasus 22– 24. Kelainan kromosom X adalah dasar genetik yang
paling umum dikenali untuk POI. Meskipun mekanisme yang tepat tidak sepenuhnya
dipahami, diperkirakan bahwa mutasi pada lokus lengan panjang (q) kromosom X yang
mengatur perkembangan dan kelangsungan hidup sel germinal dapat menjadi faktor
penyebabnya. 25. Sindrom Turner, yang memiliki fenotipe yang terkait dengan monosomi X
lengkap atau parsial dan memengaruhi sekitar 1 dari 2.500 wanita, adalah kondisi genetik
paling umum yang mengakibatkan POI 26. Susunan kromosom yang paling sering terjadi
adalah 45 XO, atau tidak adanya satu kromosom X sama sekali. Wanita dengan 45 XO
memiliki disgenesis gonad, dan sebagian besar kasus hanya memiliki ovarium bergaris yang
terdiri dari jaringan stroma berserat yang mengandung sedikit atau tanpa sel telur. 19. Sekitar
setengah dari pasien dengan sindrom Turner adalah mosaik, di mana komposisi kromosom
yang paling umum adalah 45X / 46XX (15%) sementara penghapusan 46XXq atau 46XXp
mencapai sekitar 6%. 19, 27. Pada pasien dengan monosomi parsial X, kelainan kariotipe yang
tepat relevan untuk menentukan fenotipe. Penghapusan pada lengan pendek (p) kromosom X
dikaitkan dengan fitur dismorfik seperti perawakan pendek dan cacat bawaan, sedangkan
penghapusan sebagian atau seluruh lengan q sering bermanifestasi dalam disfungsi gonad 27.

Gen fragile X mental retardation 1 (FMR1) yang terletak di lengan q kromosom X memiliki
relevansi khusus dalam konteks POI 28. Sindrom Fragile X, penyebab paling umum dari
keterbelakangan mental familial, diakibatkan oleh mutasi pengulangan tiga kali lipat yang
diwariskan pada gen FMR1. Jumlah normal pengulangan CGG di daerah yang tidak
diterjemahkan pada gen FMR1 adalah kurang dari 40. Panjang pengulangan antara 55 dan
200 disebut sebagai premutasi, dan panjang pengulangan yang lebih besar dari 200 mewakili
mutasi penuh. 25. Menariknya, hanya perempuan dengan premutasi pada gen FMR1 yang
berisiko mengalami POI, sedangkan mereka yang memiliki mutasi normal atau mutasi penuh
tidak memiliki risiko yang lebih tinggi daripada populasi umum. Premutasi gen FMR1
terdapat pada sebanyak 14% hingga 20% wanita dengan POI familial dan ditemukan pada
2% hingga 5% wanita dengan POI terisolasi. 29– 33. Karena peningkatan risiko wanita dengan
POI yang memiliki premutasi gen FMR1, riwayat keluarga dengan sindrom fragile X,
keterbelakangan mental yang tidak dapat dijelaskan, sindrom tremor / ataksia, atau memiliki
anak yang terkena dampak dengan keterlambatan perkembangan harus ditanyakan. Selain itu,
semua wanita dengan POI yang sedang mencari kesuburan harus diskrining untuk premutasi
FMR1 mengingat ekspansi spontan dari daerah pengulangan trinukleotida dapat ditularkan
kepada keturunannya jika terjadi pembuahan yang berhasil, sehingga meningkatkan
kemungkinan sindrom X rapuh pada keturunan yang mewarisi mutasi penuh. Penularan
pengulangan CGG FMR1 pada pria juga dapat terjadi, meskipun penularannya cenderung
kurang stabil dibandingkan pada wanita. Pada laki-laki, pengulangan CGG dapat meluas,
berkontraksi, atau tetap tidak berubah, dan risiko perluasan menjadi mutasi penuh lebih
jarang terjadi dibandingkan pada perempuan. 34.

Beberapa kelainan genetik yang kurang umum telah dikaitkan dengan POI dan juga harus
dipertimbangkan, terutama ketika ada riwayat keluarga yang diketahui memiliki sifat
penyakit ( Tabel 2). Dengan tidak adanya riwayat keluarga yang informatif, pengujian
genetik autosomal saat ini tidak diindikasikan dalam pemeriksaan wanita dengan POI kecuali
jika ada bukti atau kecurigaan yang menunjukkan adanya mutasi tertentu. 18. Pada semua
kondisi genetik, pasien harus dirujuk ke konseling genetik untuk sepenuhnya memahami pola
penularan dan gejala sisa mutasi.
Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian telah difokuskan pada gen yang diketahui berperan
dalam folikulogenesis dan fungsi ovarium. Ekspresi gen spesifik oosit diperlukan untuk
pembentukan folikel primordial dan diferensiasi selanjutnya menjadi folikel primer. Beberapa
mutasi penyebab pada faktor transkripsi, yang mengatur gen spesifik oosit, telah terlibat
dalam POI 35. Contoh gen kandidat transkripsi POI termasuk forkhead box L2 (FOXL2),
subfamili reseptor nuklir lima kelompok A anggota 1 (NR5A1), homeobox ovarium yang
baru lahir (NOBOX), dan faktor germline alpha (FIGLA)35– 38. Demikian pula, faktor
pertumbuhan folikulogenesis, seperti protein morfogenetik tulang 15 (BMP 15), faktor
diferensiasi pertumbuhan 9 (GDF-9), dan inhibin alfa (INHA), yang mendorong pematangan
folikel dan folikulogenesis, adalah gen kandidat. Varian heterozigot dari faktor pertumbuhan
ini juga telah dikaitkan dengan POI 35, 39, 40.

Terlepas dari pendekatan gen kandidat, studi sitogenik dan hubungan genetik telah digunakan
untuk menemukan kemungkinan etiologi POI genetik. Studi sitogenik, terutama yang
memengaruhi kromosom X, telah diidentifikasi dan terkait erat dengan POI. Monosomi (X0)
adalah yang paling umum, tetapi penghapusan, duplikasi, dan translokasi pada kromosom X
juga telah terdeteksi, terutama di dalam dua lokus utama yang dinamai POF1 dan POF2,
masing-masing 41, 42. Strategi kedua adalah dengan menggunakan hubungan genetik yang
dikombinasikan dengan kloning posisi, sebuah teknik yang paling menguntungkan untuk
penyakit monogenik 41. Dengan menggunakan teknik ini, gen yang mengkode reseptor
gonadotropin, reseptor hormon perangsang folikel (FSHR) dan reseptor hormon luteinizing
choriogonadotropin (LHCGR), telah terbukti menyimpan mutasi, yang menghasilkan fenotipe
POI. FSH, yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis, sangat penting untuk rekrutmen dan
pertumbuhan folikel. Studi keluarga telah menunjukkan bahwa mutasi pada gen FSHR,
meskipun jarang, berhubungan dengan amenore dan disfungsi ovarium 43, 44. Kekhawatiran
dengan teknik ini adalah bahwa sebagian besar kasus POI idiopatik bersifat sporadis; dengan
demikian, kegunaan hubungan genetik adalah nominal.

Dalam upaya mendeteksi gen POI baru, hibridisasi genom komparatif larik (CGH) dan studi
asosiasi seluruh genom (GWAS) telah digunakan. Dengan larik CGH, segmen DNA referensi
dan segmen DNA yang terpengaruh diberi label menggunakan fluorokrom yang berbeda.
Kedua sampel tersebut kemudian dihibridisasi bersama untuk menginduksi kompetisi dan
kemudian dibandingkan dengan urutan DNA yang diberikan melalui larik. Dengan teknik ini,
penambahan atau pengurangan kromosom atau daerah kromosom, yang juga disebut sebagai
variasi jumlah salinan, antara kedua kelompok dapat dideteksi 45. Setiap perbedaan diperiksa
untuk melihat apakah daerah yang terpengaruh memiliki peran dalam patofisiologi ovarium
atau reproduksi, sehingga memperkenalkan gen kandidat potensial. Dengan modalitas ini,
beberapa wilayah gen kandidat potensial telah diidentifikasi; namun, tidak ada mutasi
penyebab yang ditemukan 41.

Baru-baru ini, genotipe melalui GWAS dan sekuensing seluruh genom melalui sekuensing
generasi berikutnya (NGS) telah diterapkan dalam upaya mengidentifikasi variasi genetik di
seluruh genom manusia yang terkait dengan POI. GWAS dan NGS memungkinkan penilaian
seluruh genom manusia dengan resolusi yang sangat rinci dan terhadap banyak individu yang
tidak terkait 35. Evaluasi ini dicapai dengan menggunakan polimorfisme nukleotida tunggal
(SNP), variasi genetik yang paling umum dalam genom manusia, pada pasien dengan POI
dibandingkan dengan kontrol yang tidak terpengaruh 35. Perbedaan nukleotida tunggal antara
dua kromosom homolog dianggap polimorfik jika kedua perbedaan ini ditemukan pada
setidaknya 1% kromosom dalam populasi kawin silang 35. SNP kemudian digunakan sebagai
penanda genetik dalam mengidentifikasi varian genetik, yang dapat dilakukan baik pada
kasus keluarga atau pada kohort pasien yang besar. Meskipun penerapan GWAS dalam
penelitian POI telah mempercepat identifikasi gen kandidat baru dan faktor risiko genetik,
namun belum mengidentifikasi gen apa pun yang memiliki peran signifikan dalam
pengembangan POI. Hanya ada sejumlah kecil GWAS yang telah dilakukan pada pasien
dengan POI, dan ukuran populasinya relatif terbatas.

Karena salah satu keterbatasan GWAS adalah penggunaan sekuensing Sanger tradisional,
yang hanya dapat menganalisis 700 pasangan basa per reaksi, penggunaan NGS telah terbukti
menjadi alat yang ampuh untuk mengidentifikasi gen-gen baru 46. NGS adalah teknik
pengurutan DNA dengan kecepatan tinggi yang dapat menganalisis jutaan pasangan basa di
seluruh eksom atau genom dalam satu reaksi 47. Sejauh ini, studi tentang POI menggunakan
NGS terbatas pada POI yang diturunkan dalam keluarga.46, 48– 50. Studi-studi ini mendeteksi
banyak varian patogen dalam gen yang terkait dengan jalur perbaikan DNA, pensinyalan
hormon, ketidakstabilan genom, fungsi kekebalan tubuh, dan perkembangan gonad 50.
Sebagai contoh, dengan sekuensing seluruh genom, analisis keluarga Palestina serumpun
dengan POI mengungkapkan penghapusan pasangan satu basa pada gen antigen stroma 3
(STAG3) 47. STAG3 mengkodekan subunit spesifik meiosis dari cincin kohesin, yang
memastikan kohesi kromatid saudara yang benar. Studi murine dari KO STAG3 mendukung
fenotipe POI 48. Terbukti dengan banyaknya varian gen yang diidentifikasi, tanpa adanya
pelopor yang jelas, peran yang dimainkan oleh setiap varian dalam penyakit kompleks ini
tidak pasti. 50.

Terakhir, analisis mikroRNA (miRNA) telah diterapkan pada penelitian POI. miRNA adalah
molekul RNA untai tunggal kecil yang tidak dikodekan, berukuran sekitar 18-25 nukleotida,
yang terlibat dalam regulasi gen pasca-translasi dan pembungkaman RNA 35, 51. Meskipun
sebagian besar penelitian yang melihat peran miRNA dalam POI telah dilakukan pada model
murin, ada penelitian terbatas pada manusia yang mengevaluasi miRNA dalam kelompok
kecil pasien dengan POI 52. Studi pertama dilakukan pada tiga pasien dengan POI dan
mengungkapkan miRNA yang diregulasi, mir-23a, yang terbukti mendorong apoptosis sel
granulosa 53. Sebuah studi yang lebih besar, di mana wanita Cina dengan POI dibandingkan
dengan kontrol, menemukan 22 miRNA yang diregulasi dan 29 miRNA yang diregulasi
dalam subkelompok yang terkena dampak. Setelah evaluasi lebih lanjut, perhatian dialihkan
ke mir-22-3p karena regulasi sekresi FSH hipofisis. Beberapa penelitian ini menunjukkan
bahwa miRNA dapat memengaruhi fungsi ovarium dan folikulogenesis 54. Seperti semua
modalitas sebelumnya yang dibahas, ukuran sampel yang lebih besar dan evaluasi dalam
etnis yang berbeda diindikasikan untuk menentukan peran yang dimainkan miRNA dalam
POI.

Meskipun banyak proyek pengurutan telah melibatkan penemuan gen penyebab dan kandidat,
mutasi pengkodean yang ditemukan hanya dapat menjelaskan sebagian kecil kasus. Lebih
dari 50 mutasi telah divalidasi pada beberapa gen (yaitu, FSHR, LHCGR, NR5A1, NOBOX,
FOXL2, FIGLA, BMP15, NANOS3, dan STAG3) melalui tes fungsi sebagai penyebab POI
idiopatik, sementara banyak gen lain yang mungkin terlibat 37, 38, 40, 43, 46, 48, 50, 55, 56. Hal ini
semakin mendukung gagasan bahwa POI adalah kondisi genetik heterogen yang melibatkan
interaksi berbagai perubahan genetik dan faktor lingkungan, yang masih belum
teridentifikasi. Karena gen diidentifikasi berdasarkan signifikansi statistik dan belum tentu
relevan secara biologis, seringkali hanya sedikit yang diketahui tentang fungsi fisiologis dari
varian yang teridentifikasi. Jelas, diperlukan lebih banyak penelitian yang menggunakan
kelompok yang lebih besar untuk mengkonfirmasi relevansi dan validitasnya.

Kekebalan otomatis

Lebih dari 20% wanita dengan POI akan menunjukkan lebih dari satu kondisi autoimun 57.
Gangguan autoimun pada kelenjar tiroid (penyakit Graves atau Hashimoto), yang terlihat
pada 20% hingga 30% kasus, adalah manifestasi autoimun yang paling umum yang terkait
dengan POI 58– 60. Kegagalan adrenal autoimun (penyakit Addison) adalah kelainan autoimun
paling umum kedua yang terkait dengan POI dan memiliki implikasi kesehatan yang paling
parah jika tidak terdeteksi; terlihat pada 3% wanita dengan POI. Yang lebih jarang ditemui
adalah diabetes melitus tipe I sebesar 2,5%. 60. Skrining untuk antibodi anti-adrenal
(khususnya, anti-21-hidroksilase-Ab) dan antibodi tiroid (tiroid peroksidase dan, yang lebih
jarang, tiroglobulin-Ab) direkomendasikan pada wanita dengan etiologi yang tidak diketahui
untuk POI atau jika dicurigai adanya etiologi autoimun 18. Pemeriksaan fungsi organ akhir
masing-masing harus dilakukan pada wanita dengan POI mengingat tingginya insiden
gangguan tiroid dan adrenal pada subkelompok wanita ini. 18, 61. Pengawasan kadar hormon
perangsang tiroid setiap tahun harus dilakukan pada mereka yang positif memiliki antibodi
tiroid. Demikian pula, penilaian fungsi adrenal dengan menggunakan tes stimulasi hormon
adrenokortikotropik (ACTH) harus diasumsikan pada mereka yang positif antibodi anti-
adrenal. Untuk melakukan tes provokatif ini, tingkat dasar kortisol diperoleh sebelum
pemberian dosis kecil ACTH (biasanya kosintropin sintetis [1 µg] atau agen kortikotropik
analog). Kadar kortisol yang dihasilkan oleh adrenal sebagai respons terhadap bolus ACTH
diukur pada 30 dan 60 menit dan kemudian dibandingkan dengan kadar awal. Kadar kortisol
harus lebih dari 18 hingga 20 µg/dL sebagai respons terhadap stimulasi ACTH; namun, jika
kadar kortisol tetap rendah, berarti terdapat insufisiensi adrenal primer. Jika antibodi tiroid
dan adrenal pada awalnya negatif, tidak ada indikasi untuk mengulangi pengujian secara rutin
18
. Namun, jika tanda atau gejala berkembang di kemudian hari, ambang batas yang rendah
harus dipertahankan untuk mengulangi skrining untuk endokrinopati yang dicurigai 18.

Antibodi anti-ovarium yang bersirkulasi umumnya terdeteksi pada wanita dengan POI
dengan bukti gangguan autoimun lainnya, dan berbagai penelitian telah melaporkan tingkat
deteksi mulai dari 10% hingga 69% pada wanita dengan POI 62, 63. Namun, terlepas dari
hubungan ini, pengujian antibodi anti-ovarium memiliki relevansi prognostik yang buruk dan
interpretasinya sangat bervariasi. Oleh karena itu, pengujian antibodi anti-ovarium tidak
direkomendasikan dalam evaluasi wanita dengan POI.

Infeksi

Etiologi infeksi telah diimplikasikan sebagai penyebab POI, tetapi kejadian sebenarnya dari
kegagalan ovarium pasca infeksi ooforitis masih belum pasti. Berbagai infeksi (virus dan
bakteri), termasuk gondongan ooforitis, tuberkulosis, malaria, cacar air, cytomegalovirus, dan
shigella, telah dikaitkan dengan POI 64, 65. Pada sebagian besar kasus, setelah remisi dari
infeksi yang menular tercapai, fungsi ovarium akan kembali normal. 65. Etiologi infeksi harus
dipertimbangkan jika riwayat menghubungkan gejala dengan potensi paparan infeksi (yaitu,
perjalanan atau kontak dengan orang yang sakit). Namun, tidak ada indikasi untuk melakukan
skrining untuk etiologi infeksi pada wanita dengan POI tanpa faktor risiko yang tercatat 18.
Gejala sisa dan Penanganan Insufisiensi Ovarium Prematur

Gejala-gejala menopause

Wanita dengan POI rentan terhadap keseluruhan gejala yang dialami oleh kelompok yang
lebih tua secara kronologis yang mendekati dan mengalami menopause, termasuk gejala
menopause klasik seperti hot flashes, keringat malam, gangguan tidur, ketidakstabilan
suasana hati, dan masalah seksualitas yang diakibatkan oleh kekeringan pada vagina,
dispareunia, dan penurunan libido. Gejala-gejala ini dapat menjadi sangat berat pada kasus
POI iatrogenik, dan tingkat keparahan gangguannya sering kali sangat besar sehingga
berdampak signifikan terhadap kualitas hidup, kesejahteraan psikologis, dan hubungan intim
wanita. Gejala menopause pada pasien dengan POI disebabkan oleh penurunan jumlah folikel
ovarium secara dini dan disfungsi folikel residual yang mengakibatkan hipoestrogenemia,
dan pada tingkat yang lebih rendah, penurunan testosteron ovarium. Penggantian estrogen
sistemik yang adekuat sangat penting untuk mengendalikan gejala, sedangkan estrogen lokal
mungkin diperlukan untuk mengatasi gejala fokal seperti dispareunia atau gejala genito-
kemih lainnya. 1. Suplementasi testosteron sebagai tambahan untuk terapi estrogen sistemik
mungkin bermanfaat untuk mengatasi masalah penurunan libido pada wanita setelah POI
iatrogenik, meskipun kemanjuran jangka panjang dan keamanan androgen dalam manajemen
menopause masih belum pasti. 18.

Kesehatan kardiovaskular

Wanita dengan POI yang tidak diobati memiliki harapan hidup yang lebih rendah, sebagian
besar disebabkan oleh morbiditas kardiovaskular dan stroke 18, 66, 67. Dibandingkan dengan
kontrol yang sesuai dengan usia, wanita dengan POI mengalami penurunan fungsi endotel
vaskular, yang merupakan prekursor awal aterosklerosis 68. Penggunaan HT selama 6 bulan
pada kelompok wanita ini secara signifikan meningkatkan fungsi endotel 69. Estrogen
memiliki efek menguntungkan pada metabolisme kolesterol yang mengurangi pembentukan
plak aterosklerotik dan mencegah penyempitan koroner melalui modulasi katekolamin 70.
Karena kelangkaan estrogen adalah penyebabnya, inisiasi awal HT setelah menopause telah
disarankan sebagai strategi perlindungan jantung. Meskipun data uji coba terkontrol secara
acak mengenai manfaat kardiovaskular dari HT masih samar-samar, terdapat konsensus
pendapat di antara para ahli di bidang ini bahwa manfaat inisiasi dan kelanjutan dari HT pada
wanita yang sehat dengan POI hingga usia rata-rata menopause (sekitar 51 tahun pada
populasi Kaukasia) jauh lebih besar daripada risiko yang dituduhkan. 71. Meskipun tidak ada
data hasil longitudinal pada wanita muda dengan POI, manfaat perlindungan jantung dari HT
diekstrapolasi dari data yang melibatkan wanita pasca-menopause 18, 72, 73. Selain itu, tidak
dapat ditekankan betapa pentingnya bagi wanita dengan POI untuk mengoptimalkan faktor
risiko yang dapat dimodifikasi (yaitu, diet, olahraga, dan merokok) untuk memastikan
kesehatan kardiovaskular.
Kesehatan tulang

Puncak massa tulang dicapai pada usia 30 tahun pada wanita, dan estrogen sangat penting
dalam proses pertambahan tulang 68. Kekurangan estrogen yang diakibatkan oleh POI adalah
risiko patah tulang yang diketahui di kemudian hari 18, 74– 76 dan risiko ini dapat dikurangi
dengan penggunaan HT 68, 74. Jika dibandingkan dengan wanita menstruasi yang sebaya
dengan usia (usia rata-rata 32 tahun), mereka yang mengalami POI tidak hanya memiliki
kepadatan mineral tulang (BMD) yang jauh lebih rendah, tetapi 21% dari mereka yang
mengalami POI memiliki skor z-score BMD kurang dari -2,0, yang membuat mereka
memiliki risiko patah tulang seumur hidup yang signifikan. 68, 75. Penilaian BMD mungkin
berguna dan harus dipertimbangkan untuk perempuan dengan POI; setelah penilaian awal,
penilaian BMD berulang dapat ditunda bagi mereka yang memilih untuk melanjutkan HT
hingga usia rata-rata menopause (51 tahun) atau hingga usia yang direkomendasikan yaitu 65
tahun untuk semua perempuan. 18. Bukti massa tulang yang rendah harus dianggap sebagai
indikasi untuk memprioritaskan inisiasi HT pada setiap wanita yang didiagnosis dengan POI,
dan pada pasien-pasien ini, pemantauan massa tulang secara serial (dalam waktu 2 hingga 5
tahun setelah inisiasi HT) diperlukan. HT mungkin memiliki dampak yang lebih besar pada
perempuan yang berusia di bawah 30 tahun, terutama jika mereka belum mencapai massa
tulang puncak 77. Modifikasi gaya hidup seperti latihan menahan beban, optimalisasi asupan
kalsium makanan dan status vitamin D, serta menghindari penggunaan rokok, semuanya
dapat berkontribusi untuk membantu menjaga kesehatan tulang. 18. Penurunan BMD
meskipun dosis HT yang memadai memerlukan pertimbangan penyebab sekunder keropos
tulang dan dapat menentukan pertimbangan untuk penggunaan agen anti-resorptif non-
hormonal untuk mengurangi risiko patah tulang. 18. Dalam pengaturan BMD yang rendah
tetapi stabil pada rejimen HT, agen farmakologis seperti bifosfonat umumnya dihindari
mengingat waktu paruh yang panjang dari obat ini. Potensi risiko toksisitas janin pada
konsepsi di masa depan (baik secara spontan maupun melalui penggunaan sel telur donor)
menjadi perhatian pada populasi usia muda ini. 71.

Kognisi

Penghentian estrogen sebelum waktunya, seperti setelah ooforektomi bilateral yang dilakukan
pada wanita pra-menopause, telah dikaitkan dengan penurunan neurokognitif. Wanita yang
menjalani operasi menopause akibat ooforektomi bilateral sebelum menopause alami
mengalami peningkatan risiko penurunan kognitif dan neuropati penyakit Alzheimer,
khususnya pembentukan plak neuritik. 2, 78. Sebagai catatan, semakin dini usia operasi POI,
semakin cepat penurunan kognitif 79. Sebaliknya, wanita yang mulai menggunakan HT dalam
waktu 5 tahun setelah menopause bedah dan melanjutkan pengobatan selama 10 tahun
menunjukkan penurunan penurunan kognitif, menunjukkan efek perlindungan HT pada
neurokognisi; terutama, bagaimanapun, neuropatologi penyakit Alzheimer tidak dibalik 2, 78.
Penelitian yang dirancang dengan tepat diperlukan untuk memahami apakah wanita dengan
POI juga berisiko mengalami penurunan neurokognitif seperti halnya wanita yang mengalami
hipoestrogenemia setelah ooforektomi bilateral. Hingga saat itu, data POI bedah menawarkan
tolok ukur yang logis untuk memandu penggunaan HT oleh perempuan dengan POI hingga
usia menopause alami sebagai strategi untuk meminimalkan risiko gangguan kronis,
termasuk osteoporosis dan penyakit kardiovaskular dini, serta untuk kesejahteraan
neurokognitif. 18, 80.
Kesehatan emosional

Diagnosis POI sering kali tidak terduga, sehingga menimbulkan kekacauan psikologis bagi
para wanita muda yang mengalaminya. Kesadaran akan kesuburan yang terganggu, ketakutan
akan penuaan dini, dan persepsi bahwa mereka berbeda dengan teman sebayanya, semuanya
dapat membuat mereka kewalahan secara emosional. Wanita dengan POI melaporkan
berkurangnya harga diri, meningkatnya kecemasan sosial dan rasa malu, dan gejala depresi
bila dibandingkan dengan teman sebaya yang normal. 81. Konseling psikologis dini harus
dianjurkan, dan dibuat mudah diakses, untuk setiap wanita yang memasuki masa menopause
sebelum waktunya. Kunjungan yang sering dengan tim multidisiplin wanita harus diatur
untuk memberikan pengamatan yang berkelanjutan terhadap strategi penanggulangannya dan
untuk mengatasi kebutuhan yang tidak terpenuhi.

Infertilitas

Pemangkasan yang cepat dan tidak terantisipasi pada masa reproduksi wanita adalah salah
satu akibat yang paling menyedihkan dari diagnosis POI, terutama bagi wanita yang belum
memulai perencanaan keluarga. Meskipun kesuburan sangat terganggu, infertilitas pada
kondisi POI mungkin tidak mutlak. Hingga 25% wanita dengan POI dapat berovulasi secara
spontan, dan 5% hingga 10% akan hamil dan melahirkan setelah didiagnosis dengan POI 1, 82.
Meskipun terdapat kemajuan yang nyata dalam bidang pengobatan reproduksi dalam
beberapa tahun terakhir, tidak ada intervensi yang dapat diandalkan untuk meningkatkan
parameter cadangan ovarium residual atau pengobatan apa pun selain penggunaan sel telur
donor yang dapat meningkatkan angka konsepsi pada wanita dengan POI. 18, 83. Wanita
dengan POI harus diyakinkan bahwa kehamilan spontan dari POI idiopatik tidak
menunjukkan morbiditas obstetri atau risiko neonatal yang lebih tinggi dibandingkan dengan
populasi umum 18. Sebaliknya, mereka yang tidak tertarik dengan kesuburan di masa depan
harus disadarkan bahwa, meskipun telah diketahui adanya gangguan reproduksi, kembalinya
aktivitas ovarium secara spontan dan dengan demikian konsepsi yang tidak diinginkan dapat
terjadi. Oleh karena itu, strategi kontrasepsi harus direkomendasikan pada wanita yang ingin
menghindari kehamilan.

Wanita dengan POI yang diidentifikasi memiliki kelainan kromosom (seperti translokasi
seimbang atau mosaik Turner) atau kelainan gen tunggal seperti pembawa sifat premutasi
FOMR1 harus menjalani konseling prakonsepsi untuk lebih memahami risiko pada keturunan
mereka dan keguguran jika konsepsi berhasil; berdasarkan penilaian risiko, banyak yang
memilih untuk mempertimbangkan penggunaan sel telur donor guna memaksimalkan
peluang mereka untuk mendapatkan kehamilan yang sehat. Mereka yang didiagnosis dengan
sindrom Turner (kariotipe XO atau mosaik XX/XO) memiliki risiko kehamilan yang unik
karena tingginya angka kelainan jantung yang terlihat pada populasi ini dan eskalasi risiko
yang berkaitan dengan kehamilan untuk kejadian kardiovaskular katastropik seperti diseksi
aorta. Evaluasi oleh ahli perinatologi dan ahli jantung sangat penting karena setiap bukti
kelainan akar aorta, yang umum terjadi pada populasi ini, merupakan kontraindikasi
kehamilan. Bergantung pada panjangnya pengulangan CGG, anak laki-laki dari perempuan
yang memiliki premutasi FMR1 mungkin berisiko tinggi terkena retardasi mental fragile X.
Penggunaan fertilisasi in vitro (IVF) dengan diagnosis genetik prakonsepsi dapat
meminimalkan penularan transgenerasi mutasi genetik yang dapat diidentifikasi pada
keluarga yang dianggap berisiko tinggi untuk mewariskan mutasi genetik kepada
keturunannya di masa depan.

Untuk wanita dengan POI yang telah didiagnosis atau dicurigai yang kesuburannya menjadi
prioritas, dianjurkan untuk segera dirujuk ke ahli endokrinologi reproduksi. Bagi mereka
yang memiliki POI yang sudah pasti, sementara kesempatan untuk mempertahankan
kesuburan terlewatkan, pembuahan berbantuan melalui IVF menggunakan gamet atau embrio
donor memberikan pilihan terbaik bagi pasien untuk memiliki anak secara biologis. Siklus
donasi oosit umumnya menghasilkan tingkat kehamilan yang tinggi karena tingkat
keberhasilannya dikaitkan dengan usia donor oosit yang dipilih dan masih muda. Sebagai
alternatif, beberapa pasangan lebih memilih untuk melakukan adopsi untuk melengkapi
keluarga mereka. Semua pilihan harus ditawarkan kepada pasangan dengan apresiasi yang
jelas bahwa topik ini sensitif dan keputusan harus dibuat secara individual.

Dalam beberapa tahun terakhir, upaya telah difokuskan pada pencegahan dini terhadap
mereka yang mungkin berisiko mengalami POI. Pada beberapa wanita tertentu yang dapat
mengantisipasi disfungsi ovarium (yaitu, sebelum perawatan atau pembedahan gonadotoksik)
atau melihat cadangan ovarium yang berkurang sebelum berhentinya fungsi ovarium secara
total, penyelamatan potensi kesuburan di masa depan dapat dilakukan. Kriopreservasi oosit,
embrio, atau jaringan ovarium merupakan strategi yang dapat mempertahankan kesuburan di
masa depan pada wanita tertentu. Meskipun kriopreservasi embrio merupakan strategi standar
emas untuk kesuburan wanita, pilihan ini terbatas pada wanita yang telah berpasangan atau
bersedia berkomitmen untuk menggunakan sumber sperma donor. Untuk wanita lajang,
kriopreservasi oosit adalah pilihan yang masuk akal, meskipun kemungkinan hasil sel telur
yang masuk akal pada populasi POI atau bagi mereka yang dianggap berisiko mengalami POI
sangat kecil. Keberhasilan anekdotal telah dicapai dengan kriopreservasi jaringan korteks
ovarium yang diikuti dengan autotransplantasi ortotopik (cangkok ke dalam panggul);
namun, prosedur ini masih dianggap eksperimental. Khususnya, penerapan teknik ini pada
populasi POI belum diteliti dan harus ditawarkan hanya di institusi dengan pengawasan
dewan peninjau kelembagaan.84.

Bagi wanita yang mengantisipasi menerima radiasi panggul untuk penanganan gangguan
yang mendasari, seperti kanker serviks, di mana POI yang diinduksi oleh radiasi hampir tidak
dapat dihindari, transposisi ovarium dari panggul melalui pembedahan dapat membatasi
paparan radiasi dan dapat berfungsi untuk mempertahankan fungsi gonad. Untuk wanita yang
mengantisipasi menjalani kemoterapi dengan agen gonadotoksik, selain pilihan pelestarian
kesuburan dari kriopreservasi sel telur, embrio, atau jaringan ovarium, penekanan fungsi
ovarium sebelum kemoterapi dengan menggunakan analog hormon pelepas gonadotropin
umumnya digunakan. Namun, data kemanjuran mengenai besarnya pelestarian kesuburan
yang dicapai dengan menggunakan strategi ini masih saling bertentangan. Sampai
kemanjurannya dapat dibuktikan dengan jelas, terbukti, dan mapan, terapi pelestarian
kesuburan harus tetap menjadi pilihan lini pertama. 85.

Sebuah bidang penelitian yang menarik untuk meningkatkan hasil sel telur dari jaringan
ovarium pada wanita dengan POI baru-baru ini dilaporkan menggunakan aktivasi in vitro
(IVA) yang diikuti dengan transplantasi jaringan ovarium secara otomatis. Pada wanita
dengan POI, satu ovarium diangkat dan IVA dilakukan melalui aktivasi jalur AKT pada
beberapa folikel yang tidak aktif yang ditemukan di dalam jaringan ovarium. Ovarium
ditransplantasikan kembali dan folikel sisa terlihat aktif pada 6 dari 14 pasien (43%), dan
setelah IVF dengan pengambilan oosit, kehamilan pun tercapai. 86– 88. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan kemanjuran protokol pengobatan IVA dan apakah ini akan
menjadi alat yang berguna di masa depan bagi wanita dengan POI.

Bidang penelitian yang berpotensi merevolusi perjalanan POI adalah teknologi sel punca.
Potensi terapeutik sel punca hematopoietik dan mesenkim pada manusia telah berkembang
selama beberapa tahun terakhir, dan banyak upaya telah difokuskan pada keberadaan sel
punca oogonial (OSC), yang menantang dogma utama bahwa wanita dilahirkan dengan
jumlah oosit yang tetap yang terus menurun hingga menopause tercapai. Memang, sejumlah
peneliti kini telah melaporkan keberhasilan dalam mengidentifikasi OSC dalam model
eksperimental yang memungkinkan postulasi bahwa OSC yang aktif secara mitosis mungkin
juga ada dalam korteks ovarium manusia. 89– 93. OSC telah terdeteksi pada wanita dan telah
mampu membentuk struktur seperti oosit dalam model xenotransplantasi 92, 94Namun,
relevansi fisiologis OSC pada wanita manusia masih belum jelas 91. Penelitian OSC adalah
bidang penelitian primitif namun menarik yang berpotensi merevolusi pengobatan
reproduksi, terutama pada wanita dengan POI atau penurunan ovarium terkait usia.

Pengobatan hormon dalam pengelolaan insufisiensi ovarium prematur

Dalam dua dekade terakhir, peran HT dalam manajemen menopause telah mengalami
penyelidikan yang ketat, dan praktik manajemen menopause telah mengalami perubahan
transformatif yang didorong oleh berbagai interpretasi dan salah tafsir terhadap data dari uji
coba hormon Women's Health Initiative (WHI) 95. Khususnya, dua uji coba hormon WHI
(estrogen saja untuk wanita yang sebelumnya telah menjalani histerektomi dan uji coba
estrogen plus progestin untuk mereka yang memiliki uterus utuh) dilakukan pada populasi
wanita lanjut usia dan sebagian besar tanpa gejala yang berada pada tahap lanjut menopause.
Penelitian ini dihentikan sebelum waktunya karena kekhawatiran bahwa potensi manfaatnya
melebihi kerugiannya, mengingat penelitian tersebut tidak membuktikan bahwa HT
memberikan manfaat kardiovaskular (titik akhir primer). Nasib uji coba hormon WHI secara
keliru dianggap oleh para praktisi dan pasien sebagai penghakiman terhadap keamanan dan
tempat HT untuk semua. Bahwa kekhawatiran terkait HT yang diamati pada populasi wanita
menopause yang berusia lanjut dan relatif tidak bergejala, yang sudah mapan dalam masa
menopause (populasi WHI), diekstrapolasikan dan dianggap dapat diterapkan pada wanita
muda dan sehat, perimenopause dan menopause dini (sebagian besar wanita, yang
membutuhkan HT untuk meningkatkan kualitas hidup mereka) hanya dapat dianggap sebagai
kesalahan penafsiran yang tragis terhadap data yang ada saat itu, yang telah merugikan
banyak wanita yang bergejala. Dalam beberapa tahun terakhir, didorong oleh introspeksi dan
analisis ulang terhadap data yang ada serta kepastian yang ditawarkan oleh uji klinis yang
lebih baru, pendulum opini dan praktik telah bergeser ke arah moderasi dan pendekatan yang
masuk akal terhadap penggunaan HT. Yang paling penting, terdapat konsensus yang kuat
untuk mendukung penggunaan HT pada wanita dengan POI, baik untuk manajemen gejala
maupun untuk mengurangi beban akibat gangguan kronis yang secara langsung dipengaruhi
oleh hilangnya estrogen secara dini (seperti osteoporosis, kardiovaskular, dan gangguan
neurokognitif) dan yang telah disoroti sebelumnya dalam tinjauan ini. Tujuan HT pada
populasi POI adalah untuk meniru kadar hormon seks endogen, yang setara dengan kadar E2
serum sekitar 100 pg/mL, dan setelah dimulai, HT harus dilanjutkan hingga usia menopause
alami (usia rata-rata 51 tahun). 68. Terlepas dari konsensus dan kejelasan dalam hal keamanan
dan rekomendasi untuk menawarkan HT kepada perempuan dengan POI, penilaian
penggunaan HT di antara populasi ini mengungkapkan bahwa lebih dari 52% perempuan
dengan POI tidak pernah menggunakan HT, memulai HT beberapa tahun setelah diagnosis
ditegakkan, atau menghentikan penggunaan HT sebelum usia 45 tahun, atau kombinasi dari
hal tersebut. 68, 96. Perempuan dengan POI yang tidak diobati atau tidak diobati secara
memadai harus dianggap memiliki risiko morbiditas jangka panjang yang lebih tinggi, yang
dapat dihindari jika ditangani secara tepat waktu sebelum waktu diagnosis.

Insufisiensi ovarium prematur pasca-pubertas

Mengingat usia yang masih muda pada saat terjadinya insufisiensi ovarium dan tingkat
keparahan gejala yang dialami oleh perempuan dengan POI, maka populasi ini sering kali
memerlukan dosis estrogen sistemik yang lebih tinggi daripada yang biasa digunakan untuk
mengelola gejala pada perempuan menopause yang lebih tua. Dalam menentukan pilihan HT,
pertimbangan harus diberikan pada dosis, rute, dan rejimen; sementara estrogen saja optimal
untuk menangani gejala pada wanita yang telah menjalani histerektomi, penambahan
progestin harus dimasukkan ke dalam terapi estrogen pada mereka yang memiliki rahim utuh.
Tidak hanya risiko tromboemboli yang terkait dengan penggunaan estrogen yang disarankan
untuk dikurangi dengan transdermal dibandingkan dengan rute pemberian oral, dosis
transdermal juga diakui memberikan tingkat sirkulasi estradiol yang lebih baik dibandingkan
dengan asupan oral dan hal ini dapat memberikan keuntungan untuk pengendalian gejala.
Formulasi awal yang umum digunakan untuk wanita dengan POI meliputi estradiol
transdermal dengan dosis harian 100 μg, estradiol oral dengan dosis 1 hingga 2 mg/hari, atau
estrogen terkonjugasi dengan dosis 0,625 hingga 1,25 mg setiap hari. Pasien harus disarankan
untuk menyimpan grafik gejala, dan dosis hormon harus disesuaikan untuk mencapai tingkat
pengendalian gejala yang menghasilkan kualitas hidup yang optimal.

Kontrasepsi hormonal kombinasi oral merupakan alternatif untuk penanganan gejala dan
secara psikologis mungkin lebih disukai oleh beberapa wanita muda dan bergejala POI. Perlu
diperhatikan bahwa kontrasepsi hormon kombinasi memberikan tingkat estrogen dan
progesteron yang supraterapeutik mengingat bahwa tujuan pengobatan pada wanita bersepeda
yang normal adalah untuk menekan ovulasi. Oleh karena itu, bagi wanita yang mencari
potensi kesuburan dan ingin memanfaatkan kemungkinan kecil terjadinya ovulasi spontan,
penggunaan rejimen kontrasepsi hormonal harus dihindari. Jika metode ini dipilih, mungkin
akan bermanfaat untuk menghindari minggu plasebo bebas hormon dalam upaya
meminimalkan kemungkinan kambuhnya gejala hipoestrogenemia selama masa bebas
hormon. Perlu dicatat bahwa, pada wanita dengan POI, pil kontrasepsi oral tidak berkhasiat
dalam mencegah kehamilan dan hal ini kemungkinan disebabkan oleh peningkatan kadar
gonadotropin serum yang persisten yang terdeteksi pada subkelompok ini. Jika kontrasepsi
diinginkan, tindakan kontrasepsi penghalang dan alat kontrasepsi dalam rahim
direkomendasikan.

Pada semua wanita yang memiliki rahim, progesteron harus ditambahkan ke dalam rejimen
estrogen untuk meminimalkan risiko hiperplasia endometrium atau kanker endometrium yang
tidak diinginkan, yang merupakan akibat lanjutan dari penggunaan estrogen yang tidak
dilawan dalam waktu yang lama. 97. Baik progesteron alami maupun progestin sintetis
tersedia dalam beragam formulasi (tablet oral, krim/tablet vagina, injeksi intramuskular, dan
alat kontrasepsi dalam rahim) dan rejimen (kontinu dan siklik). Formulasi umum yang
digunakan untuk perlindungan endometrium pada pengguna HT meliputi
medroksiprogesteron asetat 10 mg setiap hari selama 12 hari setiap bulan dan progesteron
mikronisasi oral atau vagina 100 mg setiap hari atau 200 mg setiap hari selama 10 hingga 12
hari per bulan. Sampai saat ini, satu-satunya penelitian yang mengevaluasi HT pada wanita
dengan POI adalah National Institutes of Health Intramural Research Program, yang
menggunakan E2 transdermal (100 μg / hari) dengan medroksiprogesteron asetat oral (10
mg / 12 hari), yang dapat ditoleransi dengan baik 74. Meskipun ada beberapa keuntungan dari
penggunaan progesteron alami yang di mikronisasi (mengurangi risiko kanker payudara
dalam beberapa penelitian dan beberapa manfaat untuk meningkatkan kualitas tidur), bukti
terkuat dari perlindungan endometrium adalah untuk medroksiprogesteron asetat siklik oral
18
. Meskipun kemanjuran progestin mikronisasi oral atau alat kontrasepsi dalam rahim yang
mengandung progestin untuk menginduksi desidualisasi endometrium secara efektif belum
dievaluasi secara sistematis sebagai komponen HT untuk perempuan dengan POI, formulasi
ini semakin banyak digunakan dalam manajemen menopause, dan uji coba di masa depan
harus secara khusus mengeksplorasi nilainya untuk perempuan dengan POI.

Insufisiensi ovarium prematur prapubertas

Pada beberapa wanita muda, timbulnya POI mendahului masa pubertas; stigma yang jelas
dari kegagalan estrogenisasi ovarium termasuk kurangnya karakteristik seks sekunder (yaitu,
thelarche), pertumbuhan kerangka yang terhambat, dan amenorea primer. Meskipun sindrom
Turner (XO) adalah prototipe untuk POI prapubertas, kondisi apa pun yang menyebabkan
kegagalan ovarium total selama masa kanak-kanak (seperti radiasi seluruh tubuh untuk
transplantasi sumsum tulang) akan memiliki konsekuensi yang serupa. Sesuai dengan
fisiologi pubertas di mana eskalasi bertahap dalam sirkulasi estrogen mendahului menarche
beberapa tahun, untuk pasien yang mengalami POI sebelum pubertas, tujuan HT adalah untuk
mencapai paparan peningkatan kadar estrogen secara progresif selama berbulan-bulan,
dimulai dengan dosis estradiol 17-β yang sangat rendah. Regimen yang umum termasuk 6,25
µg/hari 17-β estradiol transdermal atau estradiol oral mikronisasi 0,25 mg/hari 18. 17-β
estradiol secara bertahap ditingkatkan setiap 3 sampai 6 bulan selama 2 tahun sampai dosis
dewasa tercapai atau terjadi menstruasi spontan, di mana pada saat itu rejimen progesteron
siklik ditambahkan untuk memastikan perlindungan endometrium yang serupa dengan yang
dibahas dalam manajemen pasien pasca-pubertas. Progesteron mikronisasi oral 100 hingga
200 mg/hari selama 12 hingga 14 hari adalah rejimen yang paling umum digunakan 98. Perlu
dicatat bahwa penggunaan formulasi kontrasepsi hormon sebagai strategi HT harus dihindari
pada gadis-gadis muda ini sampai pubertas yang diinduksi oleh estrogen saja telah selesai
karena penggunaan rejimen hormon kombinasi secara dini dapat mengakibatkan
pembentukan payudara tubular. 26.

Rangkuman perspektif saat ini dan tujuan masa depan

Terlepas dari kemajuan dalam pemahaman kita tentang POI, sebagian besar kasus tetap
idiopatik, dan tidak ada etiologi yang jelas untuk menjelaskan fenotipnya. Terlepas dari
etiologinya, POI adalah suatu keadaan kekurangan estrogen yang memiliki implikasi jangka
pendek dan seumur hidup terhadap kesehatan dan kesejahteraan psikososial. Besarnya upaya
penelitian yang sedang berlangsung serta arah dari beberapa pencarian baru yang dibahas
dalam tinjauan ini seharusnya menawarkan harapan bagi mereka yang menderita serta
menyegarkan mereka yang terlibat dalam merawat populasi yang unik ini. Sambil menunggu
mekarnya janji yang mungkin ditawarkan oleh penyelamatan dan terapi sel punca spesifik
jaringan, inisiasi HT yang tepat waktu dan pendekatan multidisiplin harus diakui sebagai
landasan untuk secara efektif mengelola entitas yang kompleks ini guna memastikan bahwa
tantangan fisik, psikologis, dan emosional yang diakibatkan oleh diagnosis POI dapat
dipenuhi dan kesejahteraan jangka pendek dan jangka panjang para perempuan muda ini
dioptimalkan.

Referensi

1. Rebar RW: Kegagalan ovarium prematur. Obstet Gynecol. 2009;113(6):1355-63. 10.1097 /

AOG.0b013e3181a66843 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Sarrel PM, Sullivan SD, Nelson LM: Terapi penggantian hormon pada wanita muda
dengan insufisiensi ovarium primer bedah. Fertil Steril. 2016;106(7):1580-7. 10.1016 /
j.fertnstert.2016.09.018 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Asante A, Whiteman MK, Kulkarni A, et al: Ooforektomi elektif di Amerika Serikat: tren
dan komplikasi di rumah sakit, 1998-2006. Obstet Gynecol. 2010;116(5):1088-95. 10.1097 /
AOG.0b013e3181f5ec9d [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Wright JD, Herzog TJ, Tsui J, et al: Tren nasional dalam kinerja histerektomi rawat inap di
Amerika Serikat. Obstet Gynecol. 2013;122(2 Pt 1):233-41. 10.1097 /
AOG.0b013e318299a6cf [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Institut Kesehatan Nasional, Institut Kanker Nasional: Divisi Kesintasan Kanker. Akses: 16
April 2017. Referensi Sumber [Google Scholar]
6. Sklar C: Pemeliharaan fungsi ovarium dan risiko menopause dini terkait dengan
pengobatan kanker. J Natl Cancer Inst Monografs. 2005;2005(34):25-7.
10.1093/jncimonographs/lgi018 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Shuster LT, Rhodes DJ, Gostout BS, et al: Menopause dini atau menopause dini:
konsekuensi kesehatan jangka panjang. Maturitas. 2010;65(2):161-6. 10.1016 /
j.maturitas.2009.08.003 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Hyman JH, Tulandi T: Pilihan pelestarian kesuburan setelah kemoterapi gonadotoksik.
Clin Med Wawasan Kesehatan Reproduksi. 2013;7:61-9. 10.4137/CMRH.S10848 [Artikel
gratis PMC][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Wallace WH, Thomson AB, Saran F, et al: Memprediksi usia kegagalan ovarium setelah
radiasi ke bidang yang mencakup ovarium. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;62(3):738-44.
10.1016 / j.ijrobp.2004.11.038 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Ash P: Pengaruh radiasi pada kesuburan pada manusia. Br J Radiol. 1980;53(628):271-8.
10.1259/0007-1285-53-628-271 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Albright F, Smith PH, Fraser R: SINDROM YANG DICIRIKAN OLEH INSUFISIENSI
OVARIUM PRIMER DAN PENURUNAN TINGKAT. Am J Med Sci.1942;204(5):625-48.
Referensi Sumber [Beasiswa Google].
12. van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, et al: Usia saat menopause alami pada kohort
skrining berbasis populasi: peran menarche, fekunditas, dan faktor gaya hidup. Fertil
Steril.1997;68(1):95–102. 10.1016/S0015-0282(97)81482-3 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
13. Welt CK: Insufisiensi ovarium primer: istilah yang lebih akurat untuk kegagalan ovarium
prematur. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(4):499-509. 10.1111/j.1365-2265.2007.03073.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Kodaman PH: Menopause dini: insufisiensi ovarium primer dan menopause bedah.Semin
Reprod Med. 2010;28(5):360-9. 10.1055/s-0030-1262895 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
15. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, et al: Menopause dini dalam studi populasi multi-
etnis tentang transisi menopause. Hum Reprod. 2003;18(1):199-206. 10.1093 / humrep /
deg005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF: Insiden kegagalan ovarium prematur. Obstet
Gynecol. 1986;67(4):604-6. 10.1097/00006254-198742030-00020 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
17. Schoenaker DA, Jackson CA, Rowlands JV, et al: Posisi sosial ekonomi, faktor gaya
hidup dan usia saat menopause alami: tinjauan sistematis dan meta-analisis studi di enam
benua. Int J Epidemiol. 2014;43(5):1542-62. 10.1093/ije/dyu094 [Artikel gratis PMC]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Kelompok Pedoman Masyarakat Eropa untuk Reproduksi dan Embriologi Manusia
(ESHRE) tentang POI, Webber L, Davies M, et al: Pedoman ESHRE: pengelolaan
perempuan dengan insufisiensi ovarium prematur. Hum Reprod. 2016;31(5):926-37.
10.1093/humrep/dew027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Abir R, Fisch B, Nahum R, et al: Sindrom Turner dan kesuburan: status saat ini dan
kemungkinan prospek yang mungkin terjadi. Hum Reprod Update. 2001;7(6):603-10.
10.1093 / humupd / 7.6.603 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Nelson LM: Praktik klinis. Insufisiensi ovarium primer. N Engl J Med.2009;360(6):606-
14. 10.1056 / NEJMcp0808697 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Visser JA, Schipper I, Laven JS, et al: Hormon anti-Müllerian: penanda cadangan
ovarium pada insufisiensi ovarium primer. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(6):331-41.
10.1038/nrendo.2011.224 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Qin Y, Jiao X, Simpson JL, et al: Genetika insufisiensi ovarium primer: perkembangan
dan peluang baru. Hum Reprod Update. 2015;21(6):787-808. 10.1093 / humupd / dmv036
[Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
23. Hernández-Angeles C, Castelo-Branco C: Menopause dini: Bahaya bagi kesehatan
perempuan. Indian J Med Res. 2016;143(4):420-7. 10.4103/0971-5916.184283 [Artikel gratis
PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
24. Fortuño C, Labarta E: Genetika insufisiensi ovarium primer: sebuah tinjauan. J Assist
Reprod Genet. 2014;31(12):1573-85. 10.1007/s10815-014-0342-9 [Artikel gratis PMC]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Laml T, Preyer O, Umek W, et al: Kelainan genetik pada kegagalan ovarium prematur.
Hum Reprod Update. 2002;8(5):483-91. 10.1093 / humupd / 8.5.483 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
26. Bondy CA, Kelompok Studi Sindrom Turner: Perawatan anak perempuan dan perempuan
dengan sindrom Turner: pedoman Kelompok Studi Sindrom Turner. J Clin Endocrinol
Metab.2007;92(1):10-25. 10.1210 / jc.2006-1374 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Thompson MW, McInnes RR, Willard HF: Kromosom seks dan kelainannya Dalam
Thompson MW, McInnes RR dan Willard HF (eds). Genetika dalam KedokteranWB.
Saunders, Philadelphia, 239-243. [Google Scholar]
28. Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, et al: Premutasi dan reproduksi FMR1.
Fertil Steril. 2007;87(3):456-65. 10.1016/j.fertnstert.2006.09.004 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
29. Beck-Peccoz P, Persani L: Kegagalan ovarium prematur. Orphanet J Penyakit Langka.
2006;1:9. 10.1186 / 1750-1172-1-9 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
30. Rafique S, Sterling EW, Nelson LM: Pendekatan baru untuk insufisiensi ovarium
primer.Obstet Gynecol Clin North Am. 2012; 39 (4): 567 - 86. 10.1016 / j.ogc.2012.09.007
[Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Murray A, Schoemaker MJ, Bennett CE, et al: Estimasi berbasis populasi dari prevalensi
mutasi ekspansi FMR1 pada wanita dengan menopause dini dan insufisiensi ovarium primer.
Genet Med. 2014;16(1):19-24. 10.1038/gim.2013.64 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
32. Sherman SL: Kegagalan ovarium prematur pada sindrom X yang rapuh. Am J Med
Genet.2000;97(3):189-94. 10.1002/1096-8628(200023)97:3<189::AID-
AJMG1036>3.0.CO;2-J [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Sullivan SD, Welt C, Sherman S: FMR1 dan kontinum insufisiensi ovarium primer.
Semin Reprod Med. 2011;29(4):299-307. 10.1055/s-0031-1280915 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
34. Barasoain M, Barrenetxea G, Huerta I, et al: Studi Etiologi Genetik Insufisiensi Ovarium
Primer: Gen FMR1. Genes (Basel). 2016;7(12): pii: E123. 10.3390 / genes7120123 [Artikel
gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
35. Chapman C, Cree L, Shelling AN: Genetika kegagalan ovarium prematur: perspektif saat
ini. Int J Kesehatan Wanita. 2015;7:799-810. 10.2147 / IJWH.S64024 [Artikel gratis PMC]
[PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
36. Harris SE, Chand AL, Winship IM, et al: Identifikasi mutasi baru pada FOXL2 yang
terkait dengan kegagalan ovarium prematur. Mol Hum Reprod. 2002;8(8):729-33. 10.1093 /
molehr / 8.8.729 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Qin Y, Choi Y, Zhao H, et al: Mutasi homeobox NOBOX menyebabkan kegagalan
ovarium prematur. Am J Hum Genet. 2007;81(3):576-81. 10.1086/519496 [Artikel gratis
PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Lourenço D, Brauner R, Lin L, et al: Mutasi pada NR5A1 terkait dengan insufisiensi
ovarium. N Engl J Med. 2009;360(12):1200–10. 10.1056 / NEJMoa0806228 [Artikel gratis
PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
39. Rah H, Jeon YJ, Ko JJ, et al: Asosiasi polimorfisme promotor gen inhibin α dengan risiko
insufisiensi ovarium primer idiopatik pada wanita Korea. Maturitas.2014;77(2):163–7.
10.1016/j.maturitas.2013.10.015 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Chand AL, Ponnampalam AP, Harris SE, et al: Analisis mutasi BMP15 dan GDF9 sebagai
gen kandidat untuk kegagalan ovarium prematur. Fertil Steril. 2006;86(4):1009-12.
10.1016/j.fertnstert.2006.02.107 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Christin-Maitre S, Tachdjian G: Studi asosiasi seluruh genom dan kegagalan ovarium
prematur. Ann Endocrinol (Paris). 2010;71(3):218-21. 10.1016/j.ando.2010.02.014
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Fassnacht W, Mempel A, Strowitzki T, et al: Sindrom kegagalan ovarium prematur
(POF): menuju analisis klinis molekuler dari kompleksitas genetiknya. Curr Med
Chem.2006;13(12):1397-410. 10.2174/092986706776872943 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
43. Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, et al: Mutasi pada gen reseptor hormon perangsang
folikel menyebabkan kegagalan ovarium hipergonadotropik yang diturunkan. Cell.
1995;82(6):959-68. 10.1016/0092-8674(95)90275-9 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Woad KJ, Prendergast D, Winship IM, et al: Varian gen reseptor FSH jarang dikaitkan
dengan kegagalan ovarium prematur. Reprod Biomed Online. 2013;26(4):396-9. 10.1016 /
j.rbmo.2013.01.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Carter NP: Metode dan strategi untuk menganalisis variasi nomor salinan menggunakan
microarray DNA. Nat Genet. 2007; 39 (7 Suppl): S16-21. 10.1038 / ng2028 [Artikel gratis
PMC][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Fonseca DJ, Patiño LC, Suárez YC, et al: Pengurutan generasi berikutnya pada wanita
yang terkena kegagalan ovarium prematur nonsyndromic menampilkan gen dan mutasi
penyebab potensial baru. Fertil Steril. 2015;104(1):154–62.e2.
10.1016/j.fertnstert.2015.04.016 [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi
F1000
47. Laissue P: Varian urutan pengkodean etiologi pada kegagalan ovarium prematur non-
sindromik: Dari analisis keterkaitan genetik hingga sekuensing generasi berikutnya. Mol Cell
Endocrinol.2015;411:243-57. 10.1016 / j.mce.2015.05.005 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
48. Caburet S, Arboleda VA, Llano E, et al: Kohesin mutan pada kegagalan ovarium
prematur. N Engl J Med. 2014;370(10):943-9. 10.1056 / NEJMoa1309635 [Artikel gratis
PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Wood-Trageser MA, Gurbuz F, Yatsenko SA, et al: Mutasi MCM9 dikaitkan dengan
kegagalan ovarium, perawakan pendek, dan ketidakstabilan kromosom. Am J Hum
Genet.2014;95(6):754-62. 10.1016 / j.ajhg.2014.11.002 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
50. Tucker EJ, Grover SR, Bachelot A, et al: Insufisiensi Ovarium Prematur: Perspektif Baru
tentang Penyebab Genetik dan Spektrum Fenotipik. Endocr Rev. 2016;37(6):609-35.
10.1210/er.2016-1047 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Bartel DP: MicroRNA: genomik, biogenesis, mekanisme, dan fungsi.
Cell.2004;116(2):281–97. 10.1016/S0092-8674(04)00045-5 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
52. Kuang H, Han D, Xie J, et al: Profil mikroRNA yang diekspresikan secara berbeda pada
kegagalan ovarium prematur dalam model hewan. Ginekol Endokrinol. 2014;30(1):57-61.
10.3109/09513590.2013.850659 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Yang X, Zhou Y, Peng S, et al: MikroRNA plasma yang diekspresikan secara berbeda
pada pasien kegagalan ovarium prematur dan fungsi pengaturan potensial mir-23a dalam
apoptosis sel granulosa. Reproduksi. 2012;144(2):235-44. 10.1530 / REP-11-0371 [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
54. Dang Y, Zhao S, Qin Y, et al: MicroRNA-22-3p diregulasi dalam plasma pasien Han Cina
dengan kegagalan ovarium prematur. Fertil Steril. 2015;103(3):802–7.e1.
10.1016/j.fertnstert.2014.12.106 [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi
F1000
55. Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, Persani L: Kegagalan ovarium hipergonadotropik yang
terkait dengan mutasi yang diwariskan pada gen protein morfogenetik tulang manusia
(BMP15). Am J Hum Genet. 2004;75(1):106-11. 10.1086 / 422103 [Artikel gratis PMC]
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Wu X, Wang B, Dong Z, et al: Mutasi NANOS3 yang terkait dengan degradasi protein
menyebabkan insufisiensi ovarium prematur. Cell Death Dis. 2013;4(10):e825.
10.1038/cddis.2013.368[Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. LaBarbera AR, Miller MM, Ober C, et al: Etiologi autoimun pada kegagalan ovarium
prematur. Am J Reprod Imunol Mikrobiol. 1988;16(3):115-22. 10.1111/j.1600-
0897.1988.tb00180.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Ayesha, Jha V, Goswami D: Kegagalan Ovarium Prematur: Sebuah Asosiasi dengan
Penyakit Autoimun. J Clin Diagn Res. 2016;10(10):QC10-QC12. 10.7860 / JCDR / 2016 /
22027.8671 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi
F1000
59. Goswami R, Marwaha RK, Goswami D, et al: Prevalensi autoimunitas tiroid pada
hipoparatiroidisme idiopatik sporadis dibandingkan dengan diabetes tipe 1 dan kegagalan
ovarium prematur. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4256-9. 10.1210/jc.2006-1005
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Lebovic D, Naz R: Kegagalan ovarium prematur: Pikirkan gangguan autoimun?
Reproduksi Seksualitas dan Menopause. 2004;2(4):230-3. 10.1016 / j.sram.2004.11.010
[CrossRef] [Beasiswa Google]
61. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, et al: Antibodi adrenal mendeteksi insufisiensi
adrenal auto-imun asimtomatik pada wanita muda dengan kegagalan ovarium prematur
spontan. Hum Reprod. 2002;17(8):2096-100. 10.1093 / humrep / 17.8.2096 [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
62. Silva CA, Yamakami LY, Aikawa NE, et al: Insufisiensi ovarium primer
autoimun.Autoimun Rev. 2014;13(4-5):427-30. 10.1016 / j.autrev.2014.01.003 [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
63. Anasti JN: Kegagalan ovarium prematur: sebuah pembaruan. Fertil Steril. 1998;70(1):1-
15. 10.1016/S0015-0282(98)00099-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Panay N, Kalu E: Penatalaksanaan kegagalan ovarium prematur. Best Pract Res Clin
Obstet Gynaecol. 2009;23(1):129-40. 10.1016/j.bpobgyn.2008.10.008 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
65. Ebrahimi M, Akbari Asbagh F: Patogenesis dan penyebab kegagalan ovarium prematur:
pembaruan. Int J Fertil Steril. 2011;5(2):54-65. [Artikel gratis PMC] [PubMed] [Beasiswa
Google]
66. Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM, et al: Menopause dini atau menopause dini dan
risiko stroke iskemik. Menopause. 2012;19(3):272-7. 10.1097/gme.0b013e31822a9937
[Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
67. Archer DF: Menopause dini meningkatkan risiko kardiovaskular. Klimakterik. 2009;12
Suppl 1:26-31. 10.1080/13697130903013452 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Sullivan SD, Sarrel PM, Nelson LM: Terapi penggantian hormon pada wanita muda
dengan insufisiensi ovarium primer dan menopause dini. Fertil Steril. 2016;106(7):1588-99.
10.1016 / j.fertnstert.2016.09.046 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa
Google] Rekomendasi F1000
69. Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, et al: Gangguan fungsi endotel pada wanita
muda dengan kegagalan ovarium prematur: normalisasi dengan terapi hormon. J Clin
Endocrinol Metab. 2004;89(8):3907-13. 10.1210 / jc.2004-0015 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
70. Sarrel PM, Lindsay D, Rosano GM, et al: Angina dan arteri koroner normal pada wanita:
temuan ginekologi. Am J Obstet Gynecol. 1992;167(2):467-71. 10.1016/S0002-
9378(11)91431-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Vujovic S, Brincat M, Erel T, et al: Pernyataan posisi EMAS: Mengelola perempuan
dengan kegagalan ovarium prematur. Maturitas. 2010;67(1):91-3.
10.1016/j.maturitas.2010.04.011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Santoro N, Allshouse A, Neal-Perry G, et al: Perubahan longitudinal pada gejala
menopause yang membandingkan perempuan yang diacak dengan estrogen terkonjugasi oral
dosis rendah atau estradiol transdermal ditambah progesteron mikronisasi versus plasebo:
Studi Pencegahan Estrogen Dini Kronos. Menopause. 2017;24(3):238-46.
10.1097/GME.0000000000000756 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa
Google] Rekomendasi F1000
73. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, et al: Efek Vaskular dari Pengobatan Awal versus
Akhir Pascamenopause dengan Estradiol. N Engl J Med. 2016;374(13):1221–31. 10.1056 /
NEJMoa1505241 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google]
Rekomendasi F1000
74. Gallagher JC: Pengaruh menopause dini terhadap kepadatan mineral tulang dan patah
tulang.Menopause. 2007;14(3 Pt 2):567-71. 10.1097 / gme.0b013e31804c793d [PubMed]
[CrossRef] [Google Scholar]
75. Popat VB, Calis KA, Vanderhoof VH, et al: Kepadatan mineral tulang pada wanita muda
yang kekurangan estrogen. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2277-83. 10.1210 / jc.2008-
1878 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. van Der Voort DJ, van Der Weijer PH, Barentsen R: Menopause dini: peningkatan risiko
patah tulang pada usia yang lebih tua. Osteoporos Int. 2003;14(6):525-30. 10.1007/s00198-
003-1408-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Hewlett M, Mahalingaiah S: Pembaruan tentang insufisiensi ovarium primer. Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22(6):483-9. 10.1097/MED.0000000000000206 [Artikel
gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
78. Bove R, Secor E, Chibnik LB, et al: Usia saat menopause bedah memengaruhi penurunan
kognitif dan patologi Alzheimer pada wanita yang lebih tua. Neurology. 2014;82(3):222-9.
10.1212 / WNL.0000000000000033 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
79. Phung TK, Waltoft BL, Laursen TM, et al: Histerektomi, ooforektomi, dan risiko
demensia: studi kohort historis nasional. Dement Geriatr Cogn Disord.2010;30(1):43-50.
10.1159/000314681 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Rocca WA, Grossardt BR, Shuster LT: Ooforektomi, estrogen, dan demensia: pembaruan
2014. Mol Cell Endocrinol. 2014;389(1-2):7-12. 10.1016 / j.mce.2014.01.020 [Artikel gratis
PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Schmidt PJ, Cardoso GM, Ross JL, dkk.: Rasa malu, kecemasan sosial, dan gangguan
harga diri pada sindrom Turner dan kegagalan ovarium prematur. JAMA. 2006;295(12):1374-
6. 10.1001 / jama.295.12.1374 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, dkk.: Perkembangan folikel graafian luteinisasi pada
pasien dengan kegagalan ovarium prematur spontan yang secara kariotipik normal. J Clin
Endocrinol Metab. 1994;79(5):1470-5. 10.1210 / jcem.79.5.7962345 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
83. van Kasteren YM, Schoemaker J: Kegagalan ovarium prematur: tinjauan sistematis
tentang intervensi terapeutik untuk memulihkan fungsi ovarium dan mencapai kehamilan.
Hum Reprod Update. 1999;5(5):483-92. 10.1093 / humupd / 5.5.483 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
84. Komite Praktik Masyarakat Amerika untuk Kedokteran Reproduksi: Kriopreservasi
jaringan ovarium: pendapat komite. Fertil Steril. 2014;101(5):1237-43.
10.1016/j.fertnstert.2014.02.052 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Komite Etika Perhimpunan Kedokteran Reproduksi Amerika: Pelestarian kesuburan dan
reproduksi pada pasien yang menghadapi terapi gonadotoksik: pendapat komite. Fertil
Steril.2013;100(5):1224–31. 10.1016/j.fertnstert.2013.08.041 [PubMed] [CrossRef] [Google
Scholar]
86. Zhai J, Yao G, Dong F, et al: Aktivasi In Vitro Folikel dan Transplantasi Otomatis
Jaringan Segar pada Pasien Insufisiensi Ovarium Primer. J Clin Endocrinol
Metab.2016;101(11):4405-12. 10.1210 / jc.2016-1589 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
[CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
87. Kawamura K, Cheng Y, Suzuki N, et al: Gangguan pensinyalan kuda nil dan stimulasi
Akt pada folikel ovarium untuk pengobatan infertilitas. Proc Natl Acad Sci U S A.
2013;110(43):17474-9. 10.1073 / pnas.1312830110 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
[CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
88. Suzuki N, Yoshioka N, Takae S, et al: Keberhasilan pelestarian kesuburan setelah
vitrifikasi jaringan ovarium pada pasien dengan insufisiensi ovarium primer. Hum
Reprod.2015;30(3):608-15. 10.1093/humrep/deu353 [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa
Google] Rekomendasi F1000
89. Silvestris E, D'Oronzo S, Cafforio P, et al: Perspektif dalam infertilitas: sel punca
ovarium. J Ovarian Res. 2015;8:55. 10.1186 / s13048-015-0184-9 [Artikel gratis PMC]
[PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
90. Johnson J, Pengalengan J, Kaneko T, et al: Sel punca dan pembaruan folikel pada
ovarium mamalia pascakelahiran. Nature. 2004;428(6979):145–50. 10.1038 / nature02316
[PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000
91. Berduka KM, McLaughlin M, Dunlop CE, et al: Keberadaan kontroversial dan potensi
fungsional sel punca oogonial. Maturitas. 2015;82(3):278-81.
10.1016/j.maturitas.2015.07.017 [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi
F1000
92. White YA, Woods DC, Takai Y, et al: Pembentukan oosit oleh sel germinal aktif secara
mitosis yang dimurnikan dari ovarium wanita usia reproduksi. Nat Med. 2012;18(3):413-21.
10.1038 / nm.2669 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa Google]
Rekomendasi F1000
93. Stimpfel M, Skutella T, Cvjeticanin B, et al: Isolasi, karakterisasi, dan diferensiasi sel
yang mengekspresikan penanda pluripoten / multipoten dari ovarium manusia dewasa. Cell
Tissue Res. 2013; 354 (2): 593-607. 10.1007/s00441-013-1677-8 [PubMed] [CrossRef]
[Google Scholar]
94. Dunlop CE, Telfer EE, Anderson RA: Sel punca ovarium--peran potensial dalam
pengobatan infertilitas dan pelestarian kesuburan. Maturitas. 2013;76(3):279-83.
10.1016/j.maturitas.2013.04.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al: Efek estrogen plus progestin pada
stroke pada wanita pascamenopause: Inisiatif Kesehatan Wanita: uji coba secara acak.JAMA.
2003;289(20):2673–84. 10.1001 / jama.289.20.2673 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Hipp HS, Charen KH, Spencer JB, et al: Perawatan reproduksi dan ginekologi perempuan
dengan insufisiensi ovarium primer X yang rapuh (FXPOI). Menopause. 2016;23(9):993-9.
10.1097/GME.0000000000000658 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa
Google] Rekomendasi F1000
97. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, et al: Terapi hormon pada wanita pascamenopause
dan risiko hiperplasia endometrium. Cochrane Database Syst Rev. 2012; (8):CD000402.
10.1002 / 14651858.CD000402.pub4 [Artikel gratis PMC] [PubMed] [CrossRef] [Beasiswa
Google] Rekomendasi F1000
98. Langrish JP, Mills NL, Bath LE, dkk.: Efek kardiovaskular dari rejimen penggantian
steroid seks fisiologis dan standar pada kegagalan ovarium prematur.
Hypertension.2009;53(5):805–11. 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.126516 [PubMed]
[CrossRef] [Beasiswa Google] Rekomendasi F1000