Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PENELITIAN ASLI
terbit: 25 Maret 2022 doi:
10.3389/fphar.2022.692828

Cedera Ginjal Akut Terkait dengan

Remdesivir: Analisis Farmakovigilans
Komprehensif dari Laporan COVID-19
di FAERS
Bin Wu1, Min Luo1, Fengbo Wu1, Zhiyao He1, Yuwenli1dan Ting Xu1,2*

1Departemen Farmasi, Rumah Sakit Cina Barat, Universitas Sichuan, Chengdu, Cina,2Sekolah Farmasi Cina Barat, Universitas Sichuan,
Chengdu, Cina

Cedera ginjal akut (AKI) adalah komplikasi umum di antara pasien dengan novel coronavirus (COVID-19). COVID-19 bersama dengan AKI biasanya menghasilkan prognosis yang buruk bagi mereka

yang terkena dampak. Remdesivir adalah obat antivirus baru yang segera disetujui untuk pengobatan COVID-19. Dalam studi saat ini, data keamanan remdesivir terbatas. Kami mengumpulkan

informasi tentang kasus COVID-19 pada pasien dengan efek samping yang dilaporkan ke database Sistem Pelaporan Kejadian Buruk (FAERS) Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (US FDA). Kami

menggunakan metode rasio odds pelaporan (ROR) untuk melakukan analisis disproporsionalitas. Akhirnya, kami mengidentifikasi 12.869 kasus COVID-19. Sebanyak 3.991 kasus melaporkan

remdesivir sebagai obat tersangka utama, sementara 8.878 kasus diobati dengan obat lain. Kejadian AKI lebih banyak terjadi pada kasus pasien laki-laki dan mereka yang berusia di atas 65 tahun.

Kami mendeteksi hubungan yang signifikan antara remdesivir dan AKI: ROR = 2.81, 95% CI (2.48, 3.18). Asosiasi lebih kuat setelah skor kecenderungan yang sesuai ROR = 3,85, 95% CI (3,11, 4,78).

Waktu rata-rata untuk timbulnya kejadian AKI adalah 4,91 ± 7,25 hari pada kasus COVID-19 dengan terapi remdesivir. Proporsi kematian adalah 36,45% pada kasus AKI dengan pengobatan

remdesivir. Studi farmakovigilans ini mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara kejadian AKI dan pengobatan remdesivir pada pasien COVID-19 dengan menambang data besar dunia nyata

FAERS. Meskipun kausalitas tidak dikonfirmasi, hubungan antara remdesivir dan AKI tidak boleh diabaikan, terutama pada pasien rawat inap COVID-19 laki-laki yang lebih tua. Kami mendeteksi
Diedit oleh:
Francis Kalemeera, hubungan yang signifikan antara remdesivir dan AKI: ROR = 2.81, 95% CI (2.48, 3.18). Asosiasi lebih kuat setelah skor kecenderungan yang sesuai ROR = 3,85, 95% CI (3,11, 4,78). Waktu rata-rata untuk

Universitas Namibia, Namibia

timbulnya kejadian AKI adalah 4,91 ± 7,25 hari pada kasus COVID-19 dengan terapi remdesivir. Proporsi kematian adalah 36,45% pada kasus AKI dengan pengobatan remdesivir. Studi farmakovigilans

Diperiksa oleh:
ini mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara kejadian AKI dan pengobatan remdesivir pada pasien COVID-19 dengan menambang data besar dunia nyata FAERS. Meskipun kausalitas tidak
Johannes P.Mouton,
Universitas Cape Town, Afrika Selatan dikonfirmasi, hubungan antara remdesivir dan AKI tidak boleh diabaikan, terutama pada pasien rawat inap COVID-19 laki-laki yang lebih tua. Kami mendeteksi hubungan yang signifikan antara

Daniela Oliveira De Melo, remdesivir dan AKI: ROR = 2.81, 95% CI (2.48, 3.18). Asosiasi lebih kuat setelah skor kecenderungan yang sesuai ROR = 3,85, 95% CI (3,11, 4,78). Waktu rata-rata untuk timbulnya kejadian AKI adalah
Universitas Federal São Paulo, Brasil
4,91 ± 7,25 hari pada kasus COVID-19 dengan terapi remdesivir. Proporsi kematian adalah 36,45% pada kasus AKI dengan pengobatan remdesivir. Studi farmakovigilans ini mengidentifikasi hubungan
* Korespondensi:
yang signifikan antara kejadian AKI dan pengobatan remdesivir pada pasien COVID-19 dengan menambang data besar dunia nyata FAERS. Meskipun kausalitas tidak dikonfirmasi, hubungan antara
Ting Xu
clinicpharm_wch@163.com remdesivir dan AKI tidak boleh diabaikan, terutama pada pasien rawat inap COVID-19 laki-laki yang lebih tua. Waktu rata-rata untuk timbulnya kejadian AKI adalah 4,91 ± 7,25 hari pada kasus

COVID-19 dengan terapi remdesivir. Proporsi kematian adalah 36,45% pada kasus AKI dengan pengobatan remdesivir. Studi farmakovigilans ini mengidentifikasi hubungan yang signifikan antara

Bagian khusus:
kejadian AKI dan pengobatan remdesivir pada pasien COVID-19 dengan menambang data besar dunia nyata FAERS. Meskipun kausalitas tidak dikonfirmasi, hubungan antara remdesivir dan AKI tidak boleh diabaikan, terutam
Artikel ini diserahkan ke
Drugs Outcomes Research dan
Kata kunci: remdesivir, COVID-19, cedera ginjal akut, analisis farmakovigilans, FAERS
Kebijakan,
bagian dari jurnal
Frontiers in Pharmacology
PERKENALAN
Diterima:12 April 2021
Diterima:28 Februari 2022 Kami menderita pandemi global COVID-19, yang disebabkan oleh sindrom pernapasan akut
Diterbitkan:25 Maret 2022
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Pandemi ini merupakan ancaman serius bagi kesehatan masyarakat
Kutipan: dan stabilitas ekonomi di seluruh dunia.
Wu B, Luo M, Wu F, He Z, Li Y dan Xu Hampir 80% pasien COVID-19 dilaporkan mengalami gejala ringan hingga sedang, termasuk demam,
T (2022) Terkait Cedera Ginjal Akut
batuk, atau kelelahan.Wu dan McGoogan, 2020). Namun, beberapa komplikasi parah dan bahkan
Dengan Remdesivir: Analisis Farmakovigilans
kematian terjadi pada pasien yang lebih tua atau berisiko tinggi.Wu dan McGoogan, 2020). AKI dilaporkan
Komprehensif terhadap COVID-
19 Laporan di FAERS.
menjadi komplikasi pada pasien dengan COVID-19 yang parah (Chan et al., 2021). Insiden AKI yang
Depan. Pharmacol. 13:692828. dilaporkan pada pasien COVID-19 bervariasi dari 0,5 hingga 46% (Guan et al., 2020;Hirsch et al., 2020;Yang
doi: 10.3389/fphar.2022.692828 et al., 2020;Chan et al., 2021;Diebold et al., 2021). Patofisiologi AKI pada pasien COVID-19 adalah

Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org 1 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828

Wu dkk.
tidak diketahui; namun, mekanisme potensial untuk
mengembangkan AKI termasuk infeksi langsung SARS-CoV-2 di
ginjal, disregulasi respons imun, atau sebagai akibat dari
kegagalan multi-organ (Huang et al., 2020;Su et al., 2020). Bukti
lain menunjukkan bahwa AKI pada pasien COVID-19 mungkin
terkait dengan pengobatan toksik ginjal (Zheng et al., 2020).
Remdesivir, obat antivirus baru, telah disetujui oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA AS) untuk pengobatan pasien
COVID-19 yang dirawat di rumah sakit. Remdesivir dapat
mempersingkat masa tinggal di rumah sakit dan mengurangi
kematian pada pasien COVID-19 (Bansal et al., 2020). Formulasi
remdesivir mengandung sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBE-β-CD) (
Adamsick et al., 2020;nih, 2021), yang diekskresikan melalui ginjal
dan memiliki beberapa toksisitas ginjal. Untuk alasan ini, studi klinis
mengecualikan penerima insufisiensi ginjal dengan perkiraan laju
filtrasi glomerulus (eGFR) <30 ml/menit (Beigel et al., 2020;Wang et
al., 2020) atau eGFR <50 ml/menit (Joyner et al., 2020;Goldman et al.,
2021). Toksisitas ginjal remdesivir belum sepenuhnya dipahami,
sehingga fungsi ginjal harus dipantau pada pasien yang menjalani
pengobatan remdesivir. Satu penelitian mencoba menganalisis efek
samping remdesivir pada pasien COVID-19 dengan atau tanpa
gangguan ginjal berat (SRI, bersihan kreatinin <30 ml/menit) dan
menemukan bahwa proporsi pasien yang mengalami peningkatan
kreatinin serum lebih tinggi pada kelompok SRI (Pettit et al., 2020).
Analisis lainnya, menggunakan database keamanan WHO (
Chouchana et al., 2021;Gérard et al., 2021), mendeteksi hubungan
yang signifikan antara nefrotoksisitas dan remdesivir. Namun, data
keamanan remdesivir pada fungsi ginjal terbatas.
Data sistem pelaporan kejadian buruk merupakan sumber
yang luar biasa untuk pemantauan keamanan obat
pascapemasaran dan studi farmakovigilans. Sistem
Pelaporan Kejadian Buruk FDA AS (FAERS) adalah salah satu
database terbesar yang terbuka untuk umum (FDA, 2018).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mendeteksi
hubungan antara pengobatan remdesivir dan potensi risiko
AKI pada kasus COVID-19 dengan menilai secara sistematis
laporan spontan yang diajukan ke database FAERS.
JENIS ARTIKEL
Desain Studi dan Sumber Data
Ini adalah studi retrospektif yang dilakukan untuk menganalisis
kejadian AKI terkait pengobatan remdesivir pada kasus COVID-19
yang dilaporkan dalam database farmakovigilans FAERS. Data FAERS
diambil dari FAERS Quarterly Data Extract Files, tersedia di https://
fis.fda.gov/extensions/FPD-QDE-FAERS/FPD-QDE-FAERS.html. Studi ini
menganalisis data antara Januari 2004 dan Desember 2020. Kami
mengekstraksi kasus dengan COVID-19 yang dikonfirmasi dari
database FAERS dan membagi kasus ini ke dalam kelompok
remdesivir, yang diobati dengan remdesivir sebagai obat tersangka
utama, dan kelompok kontrol, yang diobati dengan obat tersangka
primer lainnya. Kami kemudian membandingkan kejadian AKI antar
kelompok dengan analisis disproporsionalitas. Data kasus COVID-19
dikumpulkan, termasuk ID kasus, indikasi, obat yang dicurigai, efek
samping, hasil yang serius,
Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org
AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19
negara kejadian, jenis pelapor, jenis kelamin, usia, tanggal perawatan, dan
tanggal acara.
Bahan dan metode
Database FAERS terdiri dari tujuh tabel data: Tabel "DEMO"
untuk informasi demografis pasien, tabel "DRUG" untuk
informasi obat, tabel "REAC" untuk informasi efek samping,
tabel "OUTC" untuk informasi hasil pasien, tabel " Tabel
RPSR” untuk informasi sumber laporan, tabel “TERA” untuk
informasi tanggal terapi obat, dan tabel “INDI” untuk indikasi
obat. Kami mengelola data FAERS dengan perangkat lunak
Microsoft SQL server 2017.
Kami pertama kali mendeduplikasi kasus yang dilaporkan,
mengikuti rekomendasi FDA. Kami menghapus catatan yang
sama dari tabel "DEMO" dan meninggalkan satu dan kemudian
menghapus kolom "FDA_DT" paling awal saat kolom "CASEID"
sama. Kami juga menghapus kolom "PRIMARYID" yang lebih
rendah saat kolom "CASEID" dan "FDA_DT" sama.
Kami mengidentifikasi kasus dengan indikasi COVID-19 dalam
tabel “INDI”, menurut Standardized Medical Dictionary for Regulatory
Activities Queries (SMQs) versi 23.1 (ICH, 2021). Pencarian sempit
SMQ untuk kasus COVID-19 terdiri dari 18 istilah pilihan (PT) (Tabel
Tambahan S1).Kami kemudian mengidentifikasi peristiwa AKI di tabel
"REAC" menggunakan pencarian sempit SMQ (19 PTs,Tabel
Tambahan S2).Untuk kasus yang melaporkan lebih dari satu PT dari
SMQ yang sama, kami menghapus catatan duplikat dan
mempertahankan satu. Misalnya, jika satu kasus melaporkan dua
catatan “infeksi virus corona” dan “tes positif virus corona”, kami
menghitung dua catatan tersebut sebagai satu kasus COVID-19.
Kami kemudian mengidentifikasi kasus yang diobati dengan
remdesivir di kolom “nama obat” dan “prod_ai” menggunakan
“remdesivir” dan “VEKLURY” di tabel “DRUG”. Ini membatasi
"role_cod" sebagai obat tersangka utama.
Kami selanjutnya memperkirakan waktu dari infeksi hingga timbulnya
kejadian AKI. Kami menyatukan semua tanggal, yang kemudian diformat
sebagai yyyy-mm-dd. Waktu kejadian dihitung menggunakan tanggal
kejadian (EVENT_DT) di tabel “DEMO” dikurangi tanggal mulai obat
(START_DT) di tabel “THER”. Untuk memastikan keakuratan perhitungan
ini, kami mengecualikan kasus tanpa data tahun, bulan, dan hari yang
lengkap. Kami juga mengecualikan kasus yang tanggal kejadiannya
terdaftar lebih awal dari tanggal mulai obat.
Akhirnya, kami menganalisis hasil yang serius termasuk kematian,
kondisi yang mengancam jiwa, rawat inap, kecacatan, anomali
kongenital, intervensi yang diperlukan untuk mencegah gangguan
atau kerusakan permanen, dan kejadian serius lainnya. Jika sebuah
kasus melaporkan lebih dari satu hasil, kami mempertahankan hasil
yang lebih serius. Misalnya, satu kasus melaporkan kematian dan
rawat inap, dan kami menyimpan hasil kematian.
Untuk memverifikasi kekokohan hasil, kami juga melakukan
analisis sensitivitas dalam tiga metode independen. Pertama,
kami mengidentifikasi ulang kasus AKI menggunakan pencarian
luas SMQ (52 PTs,Tabel Tambahan S2)bukannya pencarian
sempit. Kedua, kami mengidentifikasi ulang remdesivir dengan
obat tersangka primer dan sekunder. Ketiga, kami memilih lima
obat tersangka utama sebagai kelompok kontrol baru, termasuk
hidroksiklorokuin, azitromisin, bamlanivimab, tocilizumab, dan
lopinavir\ritonavir.
2 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828
Wu dkk.
GAMBAR 1 |Diagram alur identifikasi kasus AKI pada pasien COVID-19 dari database FAERS.
Analisis statistik
Kami membandingkan risiko AKI yang terkait dengan kasus yang diobati
dengan remdesivir dengan AKI yang dilaporkan dari obat lain dalam kasus
COVID-19 dari database FAERS.
Kami menggunakan metode rasio odds pelaporan (ROR) untuk analisis
disproporsionalitas. ROR membandingkan potensi peningkatan risiko
kejadian AKI untuk remdesivir dengan efek samping yang sama untuk
obat-obatan yang diduga primer lainnya (Tabel Tambahan S3).Kami
kemudian melakukan analisis pencocokan skor kecenderungan (PSM)
untuk menyeimbangkan variabel antar kelompok. Analisis PSM 1:1
dilakukan dengan menggunakan model PSM perangkat lunak SPSS 25.0
dan memasukkan variabel yang tersedia dari FAERS seperti usia pasien,
jenis kelamin, jenis pelapor, dan negara kejadian. Ini diambil sampelnya
tanpa penggantian, dan kami menggunakan pencocokan optimal dari
pencocokan tepat dan pencocokan fuzzy, dengan toleransi pencocokan
0,001 (Yao et al., 2017;Johnson et al., 2018). Data yang hilang diperlakukan
sebagai klasifikasi independen. Misalnya, variabel jenis kelamin
diklasifikasikan sebagai perempuan, laki-laki, dan tidak diketahui data
yang hilang. Kami kemudian menghitung ROR yang disesuaikan
berdasarkan data yang cocok. Kriteria sinyal ROR didefinisikan sebagai
batas bawah ROR 95% CI melebihi satu (van Puijenbroek dkk., 2002).
Kami membandingkan variabel antara remdesivir dan
kelompok kontrol menggunakan uji chi-squared Pearson
sebelum dan sesudah PSM. Kami membandingkan setiap hasil
serius antara kasus remdesivir AKI dan non-AKI atau kelompok
kontrol menggunakan uji chi-squared Pearson atau metode
probabilitas eksak Fisher. APnilai kurang dari 0,05 menunjukkan
perbedaan yang signifikan. Analisis statistik ini dilakukan dengan
menggunakan SPSS versi 25.0 (perusahaan IBM, Armonk, New
York, Amerika Serikat).
Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org
AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19
HASIL
Identifikasi Kasus COVID-19 dalam Sistem
Pelaporan Efek Samping FDA
Kami mengidentifikasi total 12.888 kasus efek samping dengan
indikasi COVID-19 dari database FAERS. Dari jumlah tersebut, 19
kasus dengan komplikasi AKI dikeluarkan. Akhirnya, kami
memasukkan 12.869 kasus COVID-19 dalam analisis
disproporsionalitas, 3.991 kasus pada kelompok remdesivir, dan
8.878 kasus pada kelompok kontrol, dengan masing-masing 589 dan
516 kasus AKI pada masing-masing kelompok. Rincian identifikasi
kasus ditunjukkan pada Gambar 1.
Karakteristik Kasus COVID-19 yang
Dilaporkan dalam Sistem Pelaporan
Efek Samping FDA
Karakteristik dari 12.869 kasus COVID-19 ditunjukkan pada Tabel
1.Kedua kelompok menunjukkan proporsi yang lebih tinggi di≥65
kelompok umur, terutama kasus AKI pada kelompok remdesivir
(56,88%). Rasio pria-wanita adalah 2,55 pada kelompok kontrol-
AKI, diikuti oleh 1,95 pada kelompok remdesivir-AKI. Lebih dari
80% kasus dilaporkan oleh profesional kesehatan, termasuk
dokter, apoteker, dan profesional kesehatan lainnya. Lebih dari
90% kasus efek samping remdesivir terjadi di Amerika Serikat.
Semua kasus dilaporkan pada tahun 2020, kecuali satu yang
dilaporkan pada Juni 2019.
Setelah PSM 1:1 berdasarkan usia pasien, jenis kelamin, jenis pelapor,
dan negara kejadian, dan dengan toleransi pencocokan 0,001, total 4.642
kasus dikumpulkan dengan 2.321 kasus di setiap kelompok. Perbedaan
usia, jenis kelamin, jenis reporter, dan negara asal
3 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828
Wu dkk. AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19

TABEL 1 |Karakteristik kasus COVID-19 yang dilaporkan dalam database FAERS.

Ciri Remdesivir Kontrol Jumlah/N

AKI Non-AKI AKI Non-AKI

N % N % N % N %

Umur (tahun)
<18 6 1.02 49 1.44 2 0,39 164 1.96 221
18–44 38 6.45 574 16.87 67 12.98 1.112 13.30 1791
45–64 200 33.96 1.069 31.42 128 24.81 2.586 30.93 3.983
≥65 335 56.88 1.565 46.00 223 43.22 2.976 35.59 5.099
Tidak dikenal 10 1.70 145 4.26 96 18.60 1.524 18.23 1775
Seks
Perempuan 198 33.62 1.335 39.24 120 23.26 2.650 31.69 4.303
Pria 386 65.53 2024 59.49 306 59.30 4.471 53.47 7.187
Tidak dikenal 5 0,85 43 1.26 90 17.44 1.241 14.84 1.379
Tipe reporter
Profesional kesehatan 571 96.94 3.257 95.74 427 82.75 7.076 84.62 11.331
Profesional non-kesehatan Tidak 4 0,68 47 1.38 29 5.62 734 8.78 814
diketahui 14 2.38 98 2.88 60 11.63 552 6.60 724
Negara kejadian
Amerika Serikat 551 93.55 3.198 94.00 194 37.60 3.137 37.51 7.080
Spanyol 2 0,34 8 0,24 77 14.92 1.309 15.65 1.396
Perancis 4 0,68 26 0,76 105 20.35 899 10.75 1.034
Italia 0 0,00 10 0,29 32 6.20 939 11.23 981
Cina 0 0,00 0 0,00 7 1.36 235 2.81 242
Jepang 7 1.19 29 0,85 7 1.36 163 1.95 206
Brazil 4 0,68 12 0,35 4 0,78 121 1.45 141
Turki 0 0,00 0 0,00 0 0,00 131 1.57 131
Portugal 8 1.36 34 1.00 16 3.10 59 0,71 117
Britania Raya 2 0,34 9 0,26 8 1.55 95 1.14 114
Negara-negara lain 11 1.87 76 2.23 66 12.79 1.274 15.24 1.427

kejadian antara remdesivir dan kelompok kontrol tidak DISKUSI

signifikan. Karakteristik kasus COVID-19 setelah PSM
ditunjukkan padaMeja 2.
Analisis Disproporsionalitas
Analisis disproporsionalitas menunjukkan hubungan yang signifikan
antara kejadian AKI dan pengobatan remdesivir pada pasien
COVID-19. Risiko kejadian AKI yang dilaporkan dengan remdesivir
adalah 2,81 kali lebih besar daripada yang dilaporkan dengan obat
tersangka utama lainnya. Detail ini ditampilkan diTabel Tambahan S4.
Setelah PSM, rasio risiko menjadi lebih tinggi lagi, ROR = 3,85, 95% CI
(3,11, 4,78) (Tabel 3).
Analisis sensitivitas menunjukkan hasil yang kuat
(Tabel Tambahan S5).
Waktu untuk Memulai Acara
Sebanyak 6.790 kasus COVID-19 dilaporkan dengan data yang cukup dan
dimasukkan dalam analisis waktu. Terdapat 3.361 kasus pada kelompok
remdesivir (522 kasus AKI) dan 3.429 kasus pada kelompok kontrol (202
kasus AKI). Waktu rata-rata untuk timbulnya kejadian AKI adalah 4,91 ±
7,25 hari pada kelompok remdesivir dan 3,03 ± 4,97 hari pada kelompok
kontrol,p =0,001. Proporsi waktu kumulatif untuk timbulnya kejadian AKI
ditunjukkan padaGambar 2.
Sebanyak 11.128 kasus COVID-19 melaporkan data hasil. Proporsi
kematian dan hasil yang mengancam jiwa secara signifikan lebih
tinggi pada kasus AKI dibandingkan kasus non-AKI pada kelompok
remdesivir dan kontrol. Setiap hasil serius dari kasus COVID-19 yang
dilaporkan dalam database FAERS ditampilkan diTabel 4.
Pandemi COVID-19 menantang para ilmuwan, dokter, dan profesional
kesehatan lainnya untuk segera menemukan metode pengobatan bagi
pasien yang menderita COVID-19. Selama upaya ini, remdesivir,
penghambat RNA polimerase analog nukleotida SARS-CoV-2, telah
disetujui untuk pengobatan pasien COVID-19 yang membutuhkan rawat
inap. Pengalaman klinis dan bukti obat antivirus baru ini terbatas,
terutama karena kurangnya data keamanan remdesivir. Kami melakukan
studi farmakovigilans pertama untuk menetapkan hubungan antara efek
samping AKI dan pengobatan remdesivir menggunakan database FAERS.
Studi kami memberikan bukti baru untuk potensi risiko komplikasi yang
tidak jarang terjadi pada pasien rawat inap dengan COVID-19, terutama
pada pasien kritis (Chan et al., 2021). Prognosis pasien COVID-19 dengan
komplikasi AKI buruk (Hirsch et al., 2020). Untuk mengurangi risiko bias
yang dipengaruhi oleh penyakit COVID-19, penelitian kami hanya
menyertakan pasien dengan penyakit COVID-19 dan mengecualikan
pasien dengan AKI sebelum pengobatan untuk membandingkan risiko AKI
dalam pengobatan remdesivir dengan pengobatan lain. Hasil analisis
disproporsionalitas menunjukkan hubungan yang signifikan antara
penggunaan remdesivir dan efek samping AKI. Setelah PSM berdasarkan
usia pasien, jenis kelamin, jenis pelapor, dan negara kejadian, hubungan
antara remdesivir dan kejadian AKI ditemukan lebih kuat. Analisis
farmakovigilans, berdasarkan database VigiBase Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO), mengumpulkan 138 kasus AKI (pencarian luas SMQ) terkait
dengan pengobatan remdesivir di antara pasien COVID-19 dan
menemukan ROR AKI dengan remdesivir

Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org 4 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828

Wu dkk. AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19

TABEL 2 |Karakteristik kasus COVID-19 yang dilaporkan dalam database FAERS setelah pencocokan skor kecenderungan.

Ciri Remdesivir Kontrol Nilai chi-kuadrat Pearson PNilai

N % N %

Kasus covid-19 2.321 100.00 2.321 100.00 — —

Umur (tahun)
<18 48 2.07 54 2.33 1.06 0,90
18–44 340 14.65 357 15.38
45–64 735 31.67 715 30.81
≥65 1.046 45.07 1.045 45.02
Tidak dikenal 152 6.55 150 6.46
Seks
Perempuan 974 41.96 970 41.79 0,80 0,67
Pria 1.300 56.01 1.295 55.79
Tidak dikenal 47 2.02 56 2.41
Tipe reporter
Profesional kesehatan 2.159 93.02 2.151 92.68 0,24 0,89
Profesional non-kesehatan Tidak 50 2.15 54 2.33
diketahui 112 4.83 116 5.00
Negara kejadian
Amerika Serikat 2.118 91.25 2.124 91.51 32.39 0,22
Portugal 35 1.51 36 1.55
Jepang 36 1.55 31 1.34
Perancis 30 1.29 25 1.08
Brazil 16 0,69 34 1.46
Jerman 13 0,56 10 0,43
Italia 10 0,43 10 0,43
Polandia 7 0,30 13 0,56
Spanyol 10 0,43 3 0,13
Britania Raya 11 0,47 2 0,09
Negara-negara lain 35 1.51 33 1.42

TABEL 3 |Perbandingan kejadian cedera ginjal akut pada kasus COVID-19 yang dilaporkan dalam database FAERS.

Populasi AKI Remdesivir/N Kontrol/N ROR CI 95% untuk ROR Nilai chi-kuadrat Pearson PNilai

Sebelum PSM Ya 589 516 2.81 (2.48, 3.18) 280.73 <0,000

TIDAK 3.402 8.362
Setelah PSM Ya 394 117 3.85 (3.11, 4.78) 168.73 <0,000
TIDAK 1927 2.204

adalah 20,30, 95% CI (15,70, 26,30), dibandingkan dengan kelompok kontrol

(hidroksiklorokuin, tocilizumab, dan lopinavir\ritonavir) (Gérard et al., 2021).
Studi lain, juga berdasarkan database VigiBase WHO, mengumpulkan data pada
5.532 kasus COVID-19 dan mengungkapkan risiko kejadian AKI yang lebih tinggi
pada pasien yang diobati dengan remdesivir dibandingkan mereka yang diobati
dengan klorokuin, hidroksiklorokuin, deksametason, sarilumab, atau
tocilizumab, ROR = 7,2 , 95% CI (5.7, 9.0) (Chouchana et al., 2021). Uji coba
terkontrol secara acak membandingkan pengobatan remdesivir selama 5 dan
10 hari untuk pasien COVID-19 yang parah. Hasil penelitian menemukan bahwa
empat kasus AKI terjadi pada kelompok yang menjalani 5 hari pengobatan,
dibandingkan dengan 15 kasus AKI pada kelompok yang menjalani 10 hari
pengobatan. (Goldman et al., 2021). Studi klinis tambahan juga menemukan
kasus efek samping cedera ginjal (Grein et al., 2020;Wang et al., 2020).
Tingginya disproporsionalitas kejadian AKI pada pasien COVID-19 dengan
pengobatan remdesivir belum sepenuhnya dipahami. Kami berspekulasi bahwa
COVID-19 menyebabkan tingginya morbiditas cedera ginjal (Armaly dkk., 2021;

GAMBAR 2 |Proporsi kumulatif waktu hingga onset kejadian cedera Sharma et al., 2021) ketika pasien COVID-19 dengan ginjal
ginjal akut. Hasil kasus COVID-19.

Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org 5 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828

Wu dkk. AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19

TABEL 4 |Hasil kasus COVID-19 dilaporkan dalam database FAERS.

Hasil Remdesivir (N =3.027) PNilai Kontrol (N =8.101) PNilai

AKI Non-AKI AKI Non-AKI

N % N % N % N %

Total 524 100.00 2.503 100.00 — 494 100.00 7.607 100.00 —

Kematian 191 36.45 794 31.72 0,0357 155 31.38 1.567 20.6 <0,000
Mengancam jiwa 38 7.25 117 4.67 0,0149 63 12.75 532 6.99 <0,000
Rawat inap 84 16.03 317 12.66 0,0388 144 29.15 2.124 27.92 0,5558
Disabilitas 6 1.15 8 0,32 0,0225A 0 0,00 30 0,39 0,2579A
Anomali bawaan 0 0,00 2 0,08 1.0000A 0 0,00 2 0,03 1.0000A
Intervensi yang diperlukan 9 1.72 34 1.36 0,5415A 1 0,20 4 0,05 0,2700A
Peristiwa serius lainnya 196 37.40 1.231 49.18 <0,000 131 26.52 3.348 44.01 <0,000

ADiperiksa dengan menggunakan metode probabilitas eksak Fisher. Lainnya diperiksa dengan menggunakan uji chi-squared Pearson.

cedera (eGFR < 30 ml/menit) diberikan remdesivir. Sebagai catatan, kelompok remdesivir dibandingkan dengan kelompok kontrol dan ditemukan
pengobatan ini tidak direkomendasikan untuk pasien dengan eGFR 2,30–16,31% lebih tinggi daripada angka kematian yang dilaporkan pada semua
kurang dari 30 ml/menit. Fungsi ginjal pasien COVID-19 dapat pasien COVID-19 (Kang dan Jung, 2020;Matta et al., 2020). Ada beberapa hal
dirusak lebih lanjut oleh remdesivir. Akibatnya, risiko AKI pada pasien yang dapat menjelaskan proporsi kematian yang lebih tinggi. Pertama,

COVID-19 yang menjalani terapi remdesivir meningkat. Meskipun remdesivir hanya diberikan kepada pasien rawat inap COVID-19 yang menderita

kausalitas belum dikonfirmasi, hubungan antara pengobatan penyakit yang lebih parah dan memiliki prognosis yang lebih buruk daripada

remdesivir dan risiko AKI harus dinilai lebih lanjut. pasien rawat jalan. Kedua, pasien COVID-19 dengan kejadian AKI secara

Saat menganalisis usia pasien dalam kasus COVID-19 terpilih, kami keseluruhan berada dalam kondisi yang lebih buruk daripada pasien tanpa

menemukan proporsi efek samping AKI lebih tinggi pada pasien di atas kerusakan ginjal. Oleh karena itu, pasien rawat inap COVID-19 dengan kejadian

usia 65 tahun. Studi farmakovigilans VigiBase mengungkapkan bahwa AKI harus dievaluasi lebih hati-hati.

usia rata-rata kasus gangguan ginjal terkait remdesivir adalah 65 tahun,
dengan rentang interkuartil 55-73 tahun (Chouchana et al., 2021). Karena
pasien yang lebih tua lebih mungkin menderita COVID-19 yang parah dan
mengalami hasil yang lebih buruk (Lim et al., 2020;Shahid et al., 2020),
lebih banyak perhatian harus diberikan kepada populasi yang lebih tua
ketika mereka menerima pengobatan remdesivir.
Jenis kelamin adalah bias lain untuk tingkat keparahan dan
kematian COVID-19 (Pradhan dan Olson, 2020;Alwani et al., 2021).
Studi kami menemukan bahwa rasio pria-ke-wanita adalah 1,67 di
semua kasus efek samping COVID-19 yang disertakan. Kesenjangan
jenis kelamin harus multifaktorial karena perbedaan komorbiditas,
gaya hidup (Alwani et al., 2021), dan fungsi sistem kekebalan tubuh (
Pradhan dan Olson, 2020) antara pasien pria dan wanita.
Studi kami mengumpulkan 522 kasus AKI dengan pengobatan
remdesivir untuk analisis waktu hingga kejadian. Lebih dari separuh (303,
58,05%) dari kasus ini mengalami kejadian AKI yang merugikan terjadi
dalam 3 hari, dan 404 (77,40%) kasus mengalami kejadian AKI terjadi
dalam 5 hari. Remdesivir direkomendasikan untuk pasien COVID-19 yang
dirawat di rumah sakit selama 5 hari, untuk pasien tanpa ventilasi
mekanik invasif dan/atau ECMO, dan selama 10 hari, untuk pasien tanpa
perbaikan klinis pada hari ke 5 pengobatan remdesivir atau pasien yang
membutuhkan perawatan invasif. ventilasi mekanis dan/atau ECMO (
Administrasi, 2020). Fungsi ginjal harus dipantau secara hati-hati pada
pasien COVID-19 yang menerima pengobatan remdesivir.
Lebih dari sepertiga kasus COVID-19 dengan kejadian AKI yang
dilaporkan di FAERS akhirnya meninggal dunia. Proporsi kematian
dihitung dengan mengambil jumlah pasien yang meninggal akibat
COVID-19 dengan efek samping AKI yang dilaporkan di FAERS dan
membaginya dengan semua kasus COVID-19 dengan efek samping
yang dilaporkan di FAERS. Proporsi kematian lebih tinggi pada
Studi retrospektif saat ini memiliki beberapa keterbatasan. FAERS,
sistem pelaporan spontan, bersifat sukarela dan terbuka untuk
umum, sehingga pelaporan yang kurang atau berlebihan, bersama
dengan informasi yang hilang, tidak dapat dihindari (Palleria et al.,
2013). Beberapa perhitungan, terutama analisis waktu ke peristiwa,
hanya mencakup kasus dengan data yang cukup dilaporkan.
Meskipun dilakukan PSM, kami tidak dapat menemukan dan
menyeimbangkan semua faktor risiko antar kelompok berdasarkan
data FAERS, yang memberikan informasi pasien yang terbatas.
Meskipun penelitian kami mengungkapkan hubungan yang
signifikan antara pengobatan AKI dan remdesivir pada pasien
COVID-19, kausalitas antara efek samping ini dan penggunaan obat
ini tidak dapat ditentukan berdasarkan data FAERS saja.
KESIMPULAN
Studi farmakovigilans ini mengidentifikasi hubungan yang
signifikan antara kejadian AKI dan pengobatan remdesivir
pada pasien COVID-19 berdasarkan data dunia nyata FAERS.
Meskipun kausalitas tidak dikonfirmasi, hubungan antara
remdesivir dan AKI tidak boleh diabaikan, terutama pada
pasien rawat inap COVID-19 laki-laki yang lebih tua. Fungsi
ginjal harus dipantau secara hati-hati pada pasien COVID-19
yang diobati dengan remdesivir.
PERNYATAAN KETERSEDIAAN DATA
Data mentah yang mendukung kesimpulan artikel ini akan
disediakan oleh penulis, tanpa reservasi yang tidak semestinya.

Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org 6 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828

Wu dkk.
PERNYATAAN ETIKA
Tinjauan etis dan persetujuan tidak diperlukan untuk studi
pada peserta manusia sesuai dengan undang-undang
setempat dan persyaratan kelembagaan. Komite etika
mengesampingkan persyaratan persetujuan tertulis untuk
berpartisipasi.
KONTRIBUSI PENULIS
BW, ML, dan TX merancang penelitian; BW, ML, dan FW
melakukan analisis data; BW, ZH, YL, dan TX mengelola dan
memeriksa semua data; dan BW, ML, FW, ZH, dan YL menulis
naskahnya. Semua penulis membaca, memeriksa, dan
menyetujui naskah akhir.
REFERENSI
Adamsick, ML, Gandhi, RG, Bidell, MR, Elshaboury, RH, Bhattacharyya, R.
P., Kim, AY, dkk. (2020). Remdesivir pada Pasien dengan Penyakit Ginjal Akut
atau Kronis dan COVID-19.Selai. Soc. Nefrol.31 (7), 1384–1386. doi:10. 1681/
asn.2020050589
Administrasi, F.a. D.(2020). Label obat Remdesivir (VEKLURY) [Online].
Tersedia: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/
214787Orig1s000lbl.pdf (Diakses 1 April 2021).
Alwani, M., Yassin, A., Al-Zoubi, RM, Aboumarzouk, OM, Nettleship, J., Kelly,
D., dkk. (2021). Perbedaan Berdasarkan Jenis Kelamin dalam Tingkat Keparahan dan Kematian pada
COVID-19. Pendeta Med. Virol.31. doi:10.1002/rmv.222310.1002/rmv.2223
Armaly, Z., Kinaneh, S., dan Skorecki, K. (2021). Manifestasi Ginjal Covid-19:
Fisiologi dan Patofisiologi.J.Clin. Kedokteran10 (6). doi:10.3390/
jcm1006121610.3390/jcm10061216
Bansal, V., Mahapure, KS, Bhurwal, A., Gupta, I., Hassanain, S., Makadia, J., dkk.
(2020). Manfaat Mortalitas Remdesivir pada COVID-19: Tinjauan Sistematis dan
Analisis Meta.Depan. Kedokteran7, 606429.doi:10.3389/fmed.2020.606429 Beigel,
JH, Tomashek, KM, Dodd, LE, Mehta, AK, Zingman, BS, Kalil, A.
C., dkk. (2020). Remdesivir untuk Pengobatan Covid-19 - Laporan Akhir.
N.Engl. J.Med.383 (19), 1813–1826. doi:10.1056/NEJMoa2007764
Chan, L., Chaudhary, K., Saha, A., Chauhan, K., Vaid, A., Zhao, S., dkk. (2021).
AKI pada Pasien Rawat Inap dengan COVID-19.Selai. Soc. Nefrol.32 (1), 151–
160. doi:10.1681/asn.2020050615
Chouchana, L., Preta, LH, Tisseyre, M., Terrier, B., Treluyer, JM, dan
Montastruc, F. (2021). Gangguan Ginjal sebagai Reaksi Obat Samping yang Serius
dari Remdesivir pada Penyakit Coronavirus 2019: Studi Kasus Non-Kasus
Retrospektif.Ginjal Int.doi:10.1016/j.kint.2021.1002.1015
Diebold, M., Schaub, S., Landmann, E., Steiger, J., dan Dickenmann, M. (2021).
Cedera Ginjal Akut pada Pasien COVID-19: Studi Kohort Retrospektif
dari Swiss.Kedokteran Swiss. Minggu151, w20482. doi:10.4414/smw.
2021.20482
FDA (2018). Penambangan data di FDA: buku putih [Online]. Tersedia di: https://www.
fda.gov/science-research/data-mining/data-mining-fda-white-paper.(Diakses
1 April 2021).
Gérard, AO, Laurain, A., Fresse, A., Parassol, N., Muzzone, M., Rocher, F., dkk.
(2021). Remdesivir dan Gagal Ginjal Akut: Sinyal Keamanan Potensial dari
Analisis Disproporsionalitas Database Keamanan WHO.Klinik. Pharmacol.
Ada.109 (4), 1021–1024. doi:10.1002/cpt.2145
Goldman, A., Bomze, D., Dankner, R., Hod, H., Meirson, T., Boursi, B., dkk. (2021).
Efek Samping Kardiovaskular Terkait dengan Hydroxychloroquine dan
Chloroquine: Analisis Farmakovigilans Komprehensif dari Laporan Pra-
COVID-19.Sdr. J.Clin. Pharmacol.87 (3), 1432–1442. doi:10.1111/bcp.14546
Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., dkk. (2020).
Penggunaan Remdesivir dengan Welas Asih untuk Pasien dengan Covid-19 Parah.N.Engl.
J.Med.382 (24), 2327–2336. doi:10.1056/NEJMoa2007016
Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org
AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19
PENDANAAN
Penelitian ini didanai oleh National Key Research and
Development Program of China (No. 2020YFC2008302).
UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih kepada LetPub (www.letpub.com) atas
bantuan linguistiknya selama persiapan naskah ini.
MATERI TAMBAHAN
Bahan Tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan online di: https://
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.692828/
full#supplementary-material
Guan, WJ, Ni, ZY, Hu, Y., Liang, WH, Ou, CQ, He, JX, dkk. (2020).
Karakteristik Klinis Penyakit Coronavirus 2019 di Tiongkok.N.Engl. J.Med. 382
(18), 1708–1720. doi:10.1056/NEJMoa2002032
Hirsch, JS, Ng, JH, Ross, DW, Sharma, P., Shah, HH, Barnett, RL, dkk.
(2020). Cedera Ginjal Akut pada Pasien Rawat Inap dengan COVID-19.Ginjal
Int.98 (1), 209–218. doi:10.1016/j.kint.2020.05.006
Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., dkk. (2020). Fitur Klinis
Jumlah Pasien Terinfeksi Novel Coronavirus 2019 di Wuhan, China.Lanset395
(10223), 497–506. doi:10.1016/s0140-6736(20)30183-5
ICH (2021). Kamus Medis Standar untuk Pertanyaan Aktivitas Rutin.
[On line]. Tersedia: https://www.meddra.org/meddra-smqs (Diakses 1 April
2021).
Johnson, SR, Tomlinson, GA, Penjaja, GA, Granton, JT, dan Feldman, BM
(2018). Metode Skor Kecenderungan untuk Pengurangan Bias dalam Studi Observasional
Efek Pengobatan.Selesma. Dis. Klinik. Utara. Saya.44 (2), 203–213. doi:10.1016/
j.rdc.2018.01.002
Joyner, MJ, Bruno, KA, Klassen, SA, Kunze, KL, Johnson, PW, Lesser, ER,
et al. (2020). Pembaruan Keamanan: Plasma Penyembuhan COVID-19 pada 20.000
Pasien Rawat Inap.Klinik Mayo. Proses95 (9), 1888–1897. doi:10.1016/j.
mayocp.2020.06.028
Kang, SJ, dan Jung, SI (2020). Morbiditas dan Mortalitas Terkait Usia Diantaranya
Pasien dengan COVID-19.Menulari. Kemoterapi.52 (2), 154–164. doi:10.3947/ic.
2020.52.2.154
Lim, WS, Liang, CK, Assantachai, P., Auyeung, TW, Kang, L., Lee, WJ, dkk.
(2020). COVID-19 dan Lansia di Asia: Kelompok Kerja Asia untuk Seruan
Aksi Sarkopenia.Geriatr. Gerontol. Int.20 (6), 547–558. doi:10. 1111/
ggi.13939
Matta, S., Chopra, KK, dan Arora, VK (2020). Tren Morbiditas dan Mortalitas
Covid 19 di 10 Negara Teratas.India J. Tuberc.67 (4S), S167–S172. doi:10.
1016/j.ijtb.2020.09.031
NIH (2021).Pedoman Perawatan Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19).
(Bethesda, MD: Institut Kesehatan Nasional). [On line]. Tersedia: https://
www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Diakses 1 April 2021). Palleria, C.,
Leporini, C., Chimirri, S., Marrazzo, G., Sacchetta, S., Bruno, L., dkk.
(2013). Keterbatasan dan Hambatan Pelaporan Reaksi Obat Merugikan
Spontan: Dua Laporan Kasus yang "menantang".J. Pharmacol. Apoteker.4
(Suppl. 1), S66–S72. doi:10.4103/0976-500x.120955
Pettit, NN, Pisano, J., Nguyen, CT, Lew, AK, Hazra, A., Sherer, R., dkk. (2020).
Penggunaan Remdesivir dalam Pengaturan Gangguan Ginjal Parah: Kekhawatiran
Teoritis atau Risiko Nyata?Klinik. Menulari. Dis.73, e3990–e3995. doi:10.1093/cid/
ciaa185110.1093/cid/ciaa1851
Pradhan, A., dan Olsson, PE (2020). Perbedaan Jenis Kelamin dalam Keparahan dan Kematian
dari COVID-19: Apakah Pria Lebih Rentan?Biol. Seks. Berbeda.11 (1),
53.doi:10.1186/s13293-13020-00330-13297
Shahid, Z., Kalayanamitra, R., McClafferty, B., Kepko, D., Ramgobin, D., Patel, R.,
et al. (2020). COVID-19 dan Lansia: Yang Kami Ketahui.Selai. Geriatr. Soc. 68
(5), 926–929. doi:10.1111/jgs.16472
7 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828
Wu dkk.
Sharma, P., Ng, JH, Bijol, V., Jhaveri, KD, dan Wanchoo, R. (2021). Patologi dari
Cedera Ginjal Akut Terkait COVID-19.Klinik. Ginjal J.14 (Suppl.1), i30–39.
doi:10.1093/ckj/sfab003
Su, H., Yang, M., Wan, C., Yi, LX, Tang, F., Zhu, HY, dkk. (2020). Ginjal
Analisis Histopatologi 26 Temuan Postmortem Pasien COVID-19 di
Tiongkok.Ginjal Int.98 (1), 219–227. doi:10.1016/j.kint.2020. 04.003
van Puijenbroek, EP, Bate, A., Leufkens, HG, Lindquist, M., Orre, R., dan
Egberts, AC (2002). Perbandingan Ukuran Disproporsionalitas untuk
Deteksi Sinyal dalam Sistem Pelaporan Spontan untuk Reaksi Obat
yang Merugikan.Farmakoepidemiol. Saf Narkoba.11 (1), 3–10. doi:10.
1002/pds.668
Wang, Y., Zhang, D., Du, G., Du, R., Zhao, J., Jin, Y., dkk. (2020). Remdesivir di
Dewasa dengan COVID-19 Parah: Uji Coba Multisenter Acak, Tersamar
Ganda, Terkontrol Plasebo.Lanset395 (10236), 1569–1578. doi:10.1016/
s0140-6736(20)31022-9
Wu, Z., dan McGoogan, JM (2020). Ciri dan Pelajaran Penting
dari Wabah Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) di Tiongkok:
Rangkuman Laporan 72.314 Kasus dari Pusat Pengendalian dan
Pencegahan Penyakit Tiongkok.JAMA323 (13), 1239–1242. doi:10. 1001/
jama.2020.2648
Yang, X., Yu, Y., Xu, J., Shu, H., Xia, J., Liu, H., dkk. (2020). Kursus Klinis dan
Hasil Pasien Sakit Kritis dengan Pneumonia SARS-CoV-2 di Wuhan, Cina:
Studi Observasional Berpusat Tunggal, Retrospektif.Lancet Respir.
Kedokteran8 (5), 475–481. doi:10.1016/s2213-2600(20)30079-5
Perbatasan dalam Farmakologi | www.frontiersin.org
AKI Terkait dengan Remdesivir di COVID-19
Yao, XI, Wang, X., Speicher, PJ, Hwang, ES, Cheng, P., Harpole, DH, dkk.
(2017). Pelaporan dan Pedoman dalam Analisis Skor Kecenderungan: Tinjauan
Sistematis Kanker dan Studi Bedah Kanker.J.Natl. Institut Kanker109 (8).
doi:10.1093/jnci/djw323
Zheng, X., Zhao, Y., dan Yang, L. (2020). Cedera Ginjal Akut pada COVID-19: The
Pengalaman Cina.Sem. Nefrol.40 (5), 430–442. doi:10.1016/j.
semnefrol.2020.09.001
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan bahwa penelitian ini dilakukan tanpa
adanya hubungan komersial atau keuangan yang dapat ditafsirkan sebagai potensi
konflik kepentingan.
Catatan Penerbit:Semua klaim yang diungkapkan dalam artikel ini semata-mata
milik penulis dan tidak selalu mewakili organisasi afiliasinya, atau milik penerbit,
editor, dan peninjau. Produk apa pun yang dapat dievaluasi dalam artikel ini,
atau klaim yang dibuat oleh pabrikannya, tidak dijamin atau didukung oleh
penerbit.
Hak Cipta © 2022 Wu, Luo, Wu, He, Li dan Xu. Ini adalah artikel akses terbuka
yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC
BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan,
asalkan penulis asli dan pemilik hak cipta disebutkan dan publikasi asli dalam
jurnal ini dikutip, sesuai dengan praktik akademis yang diterima. Tidak ada
penggunaan, distribusi, atau reproduksi yang diizinkan yang tidak mematuhi
ketentuan ini.
8 Maret 2022 | Jilid 13 | Pasal 692828