HISTAMIN DAN SEROTONIN

OLEH
SITI KEMALA SARI
BAGIAN FARMAKOLOGI DAN
TERAUPETIK
UNIVERSITAS ISLAM SUMATERA UTARA

HISTAMIN

Mediator untuk reaksi alergi yang cepat

Mediator reaksi inflamasi

Berperan penting dalam sekresi asam

lambung

Merupakan neurotransmittor

Merupakan neuromodulator

Farmakologi dasar
histamin

Dapat ditemukan pada berbagai

jaringan.

Mempunyai efek patologis dan fisiologis

melalui berbagai subtipe reseptor

Sering dirilis secara lokal.

Sering disebut autokoid (hormon lokal)

Farmakologi dasar
histamin

Dibentuk dari dekarboksilasi asam amino Lhistidin

Sekali terbentuk histamin disimpan atau

Segera diinaktivasi

Jalur inaktivasi utama berubah menjadi

methylhistamin dioksidasi menjadi asam
methylimidazoleacetic

Sebagian kecil diekskresi utuh

Farmakologi dasar
histamin

Walau terdapat pada sebagian besar jaringan

namun distribusinya tidak merata.

Histamin jaringan diikat pada granula sel mast

atau basofil. Kandungan histamin =
kandungan sel mast.

Histamin dalam bentuk terikat tidak aktif.

Banyaknya stimulus dapat memicu rilisnya

histamin dari sel mast

Histamine

Storages:
Mast Cells
Basophiles

Tempat penyimpanan

Selain sel mast dan basofil ada sel

yang menyerupai enterokromafin
pada fundus lambung yang bisa
merilis histamin mengaktifkan
sel parietal menghasilkan asam
pada mukosa lambung.

Histamin yang bukan berasal dari sel mast

dapat ditemukan pada beberapa jaringan
co: otak berfungsi sebagai
neurotransmiter
Histamin sebagai neurotransmiter :
- kontrol endokrin
- regulasi kardiovaskular
- pengaturan suhu
- pembangkit gairah (arousal)

Persediaaan

Pada sel mast dan basofil, histamin

disimpan dalam granula penyimpan
dalam bentuk kompleks dengan:
- sulfated polysaccharide
- heparin
- chondroitin sulfate
- protein asam

IgE Production

Histamine

Release:
Immunologic
Non-immunologic

Rilis histamin

A. Rilis Imunologis
- tipe ini membutuhkan energi dan Ca 2+
- bila sel tersensitisasi oleh Ag yang sesuai
maka Ag akan terikat pada IgE yang
melekat pada permukaan membran sel
degranulasi rilis simultan histamin,
ATP, dan mediator lain yang tersimpan
dalam granul.

A. Rilis Imunologis

ATP akan menimbulkan potensiasi degranulasi sel

mast lebih jauh lagi melalui mekanisme parakrin dan
autokrin.

Sel mast yang telah tergranulasi akan

mengumpulkan kembali histamin setelah beberapa
hari-minggu.

Reaksi tsb merupakan mediator reaksi alergi segera

Reaksi imun IgG atau IgM yang mengaktivasi

komplemen juga akan merilis histamin dari sel mast.

Kontrol Umpan Balik

Negatif

Histamin diduga mengatur rilisnya

sendiri melalui reseptor H2 pada
bebrapa jaringan, co: kulit

Histamin endogen juga berperan

modulasi dalam berbagai reaksi
inflamasi dan respon imun.

Pada jejas jaringan, rilis histamin:

- vasodilatasi lokal
- kebocoran plasma yang mengandung
mediator inflamasi akut (komplemen &
CRP), Ab dan sel-sel inflamasi (netrofil,
eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit).

B. Rilis Mekanik dan

Kimiawi

Beberapa obat co: morfin, tubokurarin

dapat menggeser histamin dari komplek
heparin-protein di dalam sel mast rilis
histamin

Tipe ini tidak membutuhkan energi.

Tidak berkaitan dengan jejas mast

(degranulasi).

Mechanism of Action

Farmakodinamik histamin

Reseptor histamin
:

Subtipe
reseptor

Distribusi

Antagonis selektif
parsial

H1

Otot polos,
Mepyramine,
endotelium,otak:pa triprolidine
sca sinap

H2

Mukosa lambung,
Ranitidine,
otot jantung,sel-sel tiotidine
mast, otak:
pascasinap

H3

Otak: prasinap
Pleksus
mienterikus, sel

Thioperamide,iodop
henpropit,clobenpro
pit

Farmakodinamik
A. Mekanisme kerja
aspek biologis tjd krn bergabung dgn
reseptor seluler spesifik di dalam membran
permukaan.
H1 phosphoinositol & Ca intrasel
H2 cAMP intrasel
H3 rilis neurotransmiter dari saraf histaminergik

B. Jaringan dan sistem

organ
yang
dipengaruhi
Histamin mempunyai efek yang kuat
histamin
pada : - otot polos

- otot jantung
- sel endotel
- saraf tertentu
- sel sekretorik lambung

Sensitivitas bervariasi pada tiap spesies.

EFFECTS OF MAST CELL

DEGRANULATION

B. Jaringan dan sistem

organ
yang
dipengaruhi
1. Sistem saraf
histamin
histamin adl stimulan yang kuat bagi ujung
saraf sensoris, khususnya utk menimbulkan
rasa gatal dan nyeri.
H1 komponen penting pada respon
urtikaria & reaksi pd sengatan serangga.
H3 memodulasi rilis transmiter pada SSP

2. Sistem kardiovaskular
Injeksi atau infus histamin

penurunan tekanan darah sistolik & diastolik

Vasodilatasi langsung pd arteriol dan otot
Lingkar prakapiler.

Peningkatan denyut jantung

Stimulasi pada jantung dan reflek takikardi

2. Sistem kardiovaskular

Efek vasodilatasi terjadi dgn merilis

endothelium derived relaxing factor (EDRF).

Edema terjadi karena efek histamin pada

pembuluh darah mikro, khususnya
pascakapiler yang dikaitkan dgn pemisahan
sel endoteltransudasi cairan dan molekul
protein-protein kecil ke dalam jaringan
perivaskulerurtikaria yang menandai rilis
histamin ke kulit

3. Otot polos bronkioler

Histamin bronkokonstriksi melalui

reseptor H1 KONTRA INDIKASI pada
pasien asma.

4. Otot polos saluran cerna

Histamin kontraksi otot polos usus

diare (pd dosis besar)

melalui reseptor H1

5. Jaringan sekretori

Histamin stimulan sekresi asam lambung yang kuat

aktivasi reseptor H2 pada sel parietal lambung &
dihubungkan dgn peningkatan aktivitas adenyl cyclase,
konsentrasi cAMP, & konsentrasi Ca2+ intraseluler

6. Respon triple

Injeksi intradermal histamin respon

wheal and flare melibatkan otot polos
sirkulasi mikro, kapiler atau venuler
endotel dan akhir saraf sensoris

Eritema dilatasi vaskular

Edema transudasi cairan

Rasa gatal ?

Farmakologi klinik
histamin
A.

Tes fungsi paru

B.

Tes sekresi asam lambung

C.

Diagnosis Pheochromocytoma
histamin dapat menyebabkan katekolamin
dari sel medular adrenal sekarang tidak
lagi digunakan.

Toksisitas dan
Kontraindikasi

Efek yang tidak diinginkan flushing,

hipotensi, takikardi, sakit kepala, bilur,
bronkokonstriksi dan rasa tidak enak pada
saluran cerna tergantung pada dosis.

KI: pasien asma

tukak aktif
perdarahan saluran cerna

ANTAGONIS HISTAMIN
Efek histamin dapat dikurangi dengan:

Antagonis fisiologis
khususnya epinephrine mempunyai efek otot
polos yang berlawanan dengan histamin,
tapi bekerja pada reseptor yang berbeda.
injeksi epinephrine dapat menyelamatkan
jiwa pada anafilaksis sistemik.

Antagonis fisiologis

Pemberian antagonis dapat mengurangi

degranulasi sel mast akibat pemicuan
imunologis oleh interaksi antigen IgE.

Co: cromolyn
nedocromil

pengobatan asma

Antagonis reseptor H1

Dibagi ke dalam agen:

- generasi pertama efek sedatif yang relatif kuat
distribusi
lengkap ke SSP
- generasi kedua kurang bersifat sedatif

Cepat diserap pada pemberian oral

Konsentrasi puncak pada 1-2 jam

Didistribusikan ke seluruh tubuh

Masa kerja efktif selama 4-6 jam

Dimetabolisme secara aktif oleh enzim mikrosomal hati.

Antihistamin generasi
pertama
obat

Dosis regular
orang dewasa

penjelasan

Ethanolamin
diphenhydramin

25-50 mg

Sedasi lanjut aktivitas

anti motion sickness

Etilamindiamin
pyrilamin

25-50 mg

Sedasi menengah
Komponen obat
pembantu tidur

Derivatif piperazin
cyclizine

25-50 mg

Sedasi ringan aktivitas

anti motion sickness

Alkylamine
brompheniramin

4-8 mg

Sedasi ringan

Derivat phenotiazin 10-25 mg

promethazin

Sedasi lanjut, anti

emetik

Antihistmin generasi
kedua
Obat
Piperidine
fexofenadin
Lain-lain
Loratadin
catirizine

Dosis regular
orang dewasa

Penjelasan

60 mg

Resiko rendah
pada aritmia

10 mg
5-10 mg

Aksi yang lebih

lanjut

Farmakodinamika
antihistamin H1
A.

Penyekat reseptor histamin

antagonisme kompetitif reversibel pada
reseptor H1
yi: induksi kontraksi otot polos bronkioler
dan saluran cerna tetapi efek sekresi
asam lambung dan jantung tidak
terganggu.

B. Efek non penyakatan

reseptor
histamin

Diduga dihasilkan dari kesamaan

struktur
dengan struktur obat yang mempunyai
efek pada kolinoseptor muskarinik,
adrenoseptor-, serotonin, dan situs
reseptor anastesi lokal.

1. Efek sedasi
Bervariasi diantara subkelompok kimia dan pasien.
2. Efek anti mual dan anti muntah
beberapa generasi pertama mempunyai aktivitas
bermakna dalam mencegah terjadinya motion
sickness tapi kurang efektif kalau sudah mabuk.
3. Efek antiparkinsonisme
diduga karena efek antikolinergik mempunyai
efek
supresi akut pada gejala-gejala parkinsonisme ok
pemakaian antipsikosis tertentu.

4. Kerja antikolinoseptor
5. Kerja penyakatan adrenoseptor
6. Kerja penyakatan serotonin
7. Anestesi lokal
8. Kerja lainnya

Farmakologi klinik antagonis

reseptor H1
1.

Reaksi alergi
merupakan pilihan pertama untuk mencegah
atau mengobati gejala alergi terutama
rhinitis alergika dan urtikaria (generasi kedua)
sementara pada asma bronkial, antagonis H1
sangat
tidak efektif.

2. Motion sickness dan gangguan

vestibuler
generasi pertama tertentu paling efektif
untuk mencegah motion sickness, co:
difenhidramin dan promethazin. Dosis yang
digunakan = dosis untuk alergi. Antagonis H1
lebih efektif bila dikombinasikan dengan
efedrin atau amphetamin.
3. Mual dan muntah pada kehamilan
Namun diduga dapat menyebabkan
malformasi fetus

Efek samping

Sedatif
Antimuskarinik
Eksitasi dan kejang pada anak
Hipotensi postural
Reaksi alergi

Toksisitas dan interaksi

obat

Aritmia ventrikuler akibat interaksi

antagonis H1 generasi kedua awal, yi
terfenadine dan astemizole bila diberikan
bersama ketokonazole, itrakonazole dan dan
antibiotik makrolide spt eritromisin.

Sedasi penambahan obat lain depresi SSP

efek aditif KI saat membawa mobil atau
saat mengoperasikan mesin

ANTAGONIS RESEPTOR H2

Cimetidin

Ranitidin

penyakatan sekresi

asam

Famotidin

Nizatidin

lambung

Farmakodinamik antagonis
reseptor H2
A.

Mekanisme kerja
- kompetisi reversibel dgn
histamin
pada reseptor H2
- Sangat selektif karena tidak
mempengaruhi reseptor lain.

simetidin

Keberadaan hayati (oral) : 30-80%

Vd: 0,8-1,2L/kg

t1/2 : 1,5-2,3 jam,naik pd gagal ginjal

berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit

utama, S-oksida

ranitidin

Keberadaan hayati (oral) : 30-88%

Vd : 1,2-1,9 L/kg

t1/2 : 1,6-2,4 jam,naik pd gagal ginjal

berat Pengeluaran : >> pd ginjal,
sejmlh kecil metabolit utama, S-oksida,
N-oksida dan N-desmetil

famotidin

Keberadaan hayati (oral) : 37-45%

Vd: 1,1-1,4 L/kg

t1/2 : 2,5-4 jam,naik pd gagal ginjal

berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit

utama, S-oksida

nizatidin

Keberadaan hayati (oral) : 75-100%

Vd : 1,2-1,6 L/kg

t1/2 : 1,1-1,6 jam,naik pd gagal ginjal berat

Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil

metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan Ndesmetil

b. Efek sistem organ

1.Sekresi asam dan motilitas lambung
- dgn cara menyakat sekresi asam yang di
sebabkan stimiulasi histamin, gastrin dan
obat kolinomimetik dan stimulasi vagal
volume sekresi asam lambung dan
konsentrasi pepsin menurun.

Simetidin,ranitidin,famotidin : kecil
pengaruhnya thd fungsi otot polos
lambung & tekanan sfingter
esofagus yg bgn bawah

Nizatidin memacu aktivitas

kontraksi lambung mperpendek
wkt pengosongan lambung

2. Efek lain yg berhubungan dgn

penghambat reseptor H2
a.Jantung
Simetidin,ranitidin : mpy efek
rendah thd jantung & tek.darah
Nizatidin : me(-) denyut jantung &
curah jantung orang sehat

b.Sistem imun
Menghambat bbrp respon imun dgn
menghambat kemampuan histamin me(-)
lepasnya mediator dari mast cells & basofil
3. Efek yg tdk berhubungan dgn penghambat
reseptor H2
Simetidin,ranitidin : menghambat sistem
metabolisme oksidasi sitokrom P450 .
(famotidin,nizatidin : tidak)

Ranitidin, simetidin : menghambat

bersihan ginjal thd obat-obat
dasar yg disekresi tubulus ginjal
Simetidin : menyebabkan efek
antiandrogen. (ranitidin, famotidin,
nizatidin : tidak)

II.Farmakologi Klinik Antagonis

Reseptor H2
Penggunaan klinik :
1.Tukak lambung duodenal
Terapi jk.pendek : dosis sekali sehari,
menjelang tidur
Penyembuhan : simetidin 800mg, ranitidin
300mg, famotidin 40mg, atau nizatidin
300mg, 1x/hr sampai 8 minggu

Dosis hrs di(-) pd ggn fungsi ginjal

Terapi maintenance : simetidin 400mg,

ranitidin 150mg, famotidin 40mg, atau
nizatidin 150mg, 1x/hr

Pemberian : per oral, dan intravena

( simetidin, ranitidin,famotidin )

2.Tukak lambung
Dosis = pengobatan penyakit duodenum

3.Esofagitis erosif (ggn refluks gastroesofagus)

Ke-4 penghambat H2 dpt digunakan

Dosis sama atau dosis harian total lbh tinggi,

dibagi 2x/hr

4.Kondisi hipersekresi

Obat dpt digunakan sblm pembedahan atau

sbg pengobatan utama jika bedah tdk
diperlukan

Dosis lbh tinggi dari terapi tukak

Toksisitas

Efek samping 1-2% kasus

Diare, pusing, insomnia, sakit kepala, ruam

kulit, konstipasi, muntah, atralgia (plg byk
oleh simetidin)

Bbrp efek lain :

1.Disfungsi SSP
Bicara tdk jelas, menggigau,bingung, sering
pd manula (plg sering oleh simetidin)

2.Efek endokrin

Efek antiandrogen : ginaekomasti, galaktore,

pe(-) jlh sperma, impotensi (oleh simetidin)

Efek jarang bila pemakaian < 8mgg

3.Diskrasias darah
Terapi simetidin berkaitan dgn
granulositopenia, trombositopenia,
neutropenia, anemia aplastik. Pada
penggunaan ranitidin jarang

4.Toksisitas hati
Simetidin : efek kolestatik reversibel
Ranitidin : hepatitis reversibel
Famotidin, nizatidin : kelainan tes
enzim hati
5.Kehamilan & menyususi
Hanya dgn indikasi penting (krn dpt
melewati sawar plasenta)
Ke-4 obat disekresikan ke dlm ASI

Interaksi obat

Pemberian simetidin bersama obat berikut ini

akan me efek farmakologi & toksisitas :
Warfarin, fenitoin, propanolol, metoprolol,
labetolol, kuinidin, kafein, lidokain, teofilin,
alprazolam, diazepam, flurazepam,triazolam,
klordiazepoksid, karbamazepin, etanol,
antidepresan trisiklik, metronidazol, CCB,
sulfonilurea

Serotonin
(5 hidroksitriptamin)
Farmakologi dasar Serotonin
Kimiawi & farmakokinetik

Mrpkn indoleetilamin yg tbntk dlm

sistem biologik dari asam amino Ltriptofan & hidroksi cincin indol yg
diikuti dekarboksilasi asam amino

Pada manusia >90% serotonin tbh tdpt

dlm :

Sel-sel enterokromafin pd GI tract

Trombosit

Nukleus rafe batang otak

Farmakodinamik
A. Mekanisme kerja : diperantarai melalui
berbagai reseptor yg tdpt pd membran
sel

B. Efek pd jaringan & sistem organ

1.Sistem kardiovaskuler

Secara langsung dpt msbbkan kontraksi otot

polos

Pd manusia, serotonin mrpkn vasokontriktor

kuat kecuali pd otot skelet & jantung
vasodilatasi

Juga memberikan efek bradikardia dgn

mengaktifkan ujung saraf kemoreseptor

Pembuluh paru & ginjal sensitif thd pengaruh

vasokontriksi serotonin

Dpt jg menyebabkan venokontriksi

Mpy efek kronotropik positif & inotropik pd

jantung

Pe kdr serotonin darah yg lama memberikan

perubahan patologi endokardium

Menyebabkan agregasi trombosit krn

mengaktifkan reseptor 5-HT2pd permukaan

2. Saluran gastrointestinal

Menyebabkan kontraksi otot polos

gastrointestinal, me tonus & memacu
peristaltik

3. Pernapasan

Mpy efek perangsangan lgs & lemah thd otot

polos bronkioli pd org normal

Menyebabkan jg hiperventilasi akibat refleks

kemoreseptor atau rangsangan ujung saraf
sensoris bronkial

4. Sistem saraf

Mrpkn perangsang sakit yg kuat

Menimbulkan gatal pd ujung saraf

sensoris

Aktivator kuat thd kemosensitif thd

saluran darah koroner

Farmakologi klinik serotonin

Agonis serotonin

Buspiron : agonis 5-HT1a , byk

digunakan sbg ansiolitik non
benzodiazepin yg efektif

Sumatriptan : agonis 5-HT1d , efektif utk

pengobatan migren akut & skt kepala
setempat

Efek samping

Ggn.sensasi (semutan, rasa panas)

Pusing,nyeri otot, skt leher

Rasa tdk enak didada

Kontraindikasi sumatriptan :

Pykt koroner iskemik

Angina prinzmetal

Dosis dianjurkan 2 dosis/24jam

Antagonis serotonin

Sintesis serotonin dpt dihambat oleh

p-klorofenilalamin, p-kloroamfetamin

Tetapi obat tsb sgt toksik utk

penggunaan biasa

Antagonis reseptor serotonin

Siproheptadin

Mrpk obat penghambat reseptor

serotonin secara kompetitif

Struktur kimia mirip fenotiazin

Mekanisme kerja : menghambat

reseptor H1 yg kuat

Mpy efek antimuskarinik &

menyebabkan sedasi

Indikasi :

pengobatan tumor karsinoid dan sindrom

paska gastrektomi

Obat Pilihan utk urtikaria yg diinduksi oleh

dingin

Dosis dewasa 12-16mg/hr, 3-4 x

sehari

Ketanserin

Obat penghambat reseptor 5-HT1c &

5-HT2 , menghambat adrenoseptor

alfa-1 vaskular

Di Eropa beredar sbg antihipertensi

dan vasospastik

Ritanserin : antagonis 5-HT2 lainnya

Ondansetron

Dosis efektif: 0,1-0,2mg/kg

intravena

Indikasi : mencegah mual muntah

akibat kemoterapi kanker

Paska operasi

Ansietas dan psikogenik lain

Terima Kasih