Menopause & the perimenopausal transition #8

Peran C- Homocysteine Penyakit

Paparan Reactive Kardiovaskular:
Estrogen Protein Lipoprotein (a) Kesimpulan Pemikiran
 Peran Paparan Estrogen

Penyebab utama kematian di kalangan wanita masih tetap

penyakit jantung koroner
Aterosklerosis koroner proses
seumur hidup yang bervariasi
tingkat perkembangannya sesuai
dengan ada tidaknya faktor risiko

Studi Pathobiological Determinants of

Aterosklerosis in Youth (PDAY)

Garis-garis lemak pada remaja dan prevalensinya

meningkat seiring bertambahnya usia

Profil lipid yang abnormal pada awal kehidupan merupakan faktor utama dalam
menentukan luas dan usia onset aterosklerosis penting dipahami bahwa risiko pasca
menopause pada CVA akibat atheroskeloris telah ada saat menopause
Wanita dengan kegagalan ovarium prematur memiliki peningkatan
risiko terhadap penyakit kardiovaskuler

Risiko Penyakit
1/x Usia Menopause
Jantung

Fungsi endotelium pada Diukur dengan dilatasi arteri brakialis dalam

merespon aliran darah
kegagalan ovarium
prematur menjadi Yang diketahui dimediasi nitrit oksida (NO)
terganggu endometrium dan dimodulasi oleh estrogen

Disfungsi endotelium pada kegagalan

ovarium prematur dapat diatasi
dengan terapi hormon

Mempertegas adanya hubungan antara

disfungsi endotelium dan hipoestrogenemia
Perbedaan Gender dalam Prevalensi Penyakit Jantung dan Usia Onset
Pengaruh Gender estrogen
pada peristiwa endotelium
yang penting

Kontribusi penting dalam

prevalensi penyakit
jantung dan usia onset

Aktivitas vasodilatori dan Hiperkolesterolemia secara merugikan

antitrombotik dapat mempengaruhi proses endotelium penting ini
dikaitkan dengan
produksi endotelium Estrogen melindungi fungsi endotelium
NO & prostasiklin
Estrogen menghambat oksidasi LDL, dan juga
(proses yang dipengaruhi
melindungi terhadap pengaruh toksik dari LDL
oleh estrogen) teroksidasi pada endothelium.

Studi SWAN yang mengeluhkan hot flushes memiliki lebih banyak bukti penyakit
kardiovaskuler subklinis, seperti kalsifikasi aorta, dibandingkan dengan wanita tanpa
hot flushes
 He et al, 2007 menyimpulkan bahwa perbedaan pria dan wanita Cina dengan
penyakit arteri koroner adalah dalam lingkungan steroid seks yang dialirkan ke jantung
melalui sirkulasi, dibandingkan individu sehat yang seusia

Prevalensi yang berbeda terhadap penyakit arteri koroner pada pria dan wanita
dengan perbedaan yang jelas dalam steroid seks yang beredar yang ditentukan
oleh testis dan ovarium

1. Paparan estrogen yang lebih tinggi pada wanita

memberi perlindungan terhadap penyakit arteri
koroner, dan
2. Perbedaan prevalensi penyakit arteri koroner
antara pria dan wanita berkurang setelah
menopause karena hilangnya estrogen

Selama bertahun-tahun, dipercaya bahwa. Inti

masalah ini adalah perbedaan gonadal antara pria
dan wanita.
 Kejadian koroner akut pada wanita premenopause lebih sering terjadi saat
estrogen mencapai kadar terendah selama siklus menstruasi

Dalam studi SWAN nasional

Wanita dengan kadar E2 lebi h tinggi Bahkan atlet amenorik yang

faktor risiko kardiovaskuler lebih
rendah
Wanita dengan siklus menstruasi
lebih lama faktor risiko
kardiovaskuler lebih tinggi
berada dalam kondisi fisik yang
baik juga mengalami disfungsi
endotelium kondisi yang
merespon baik terhadap COC
yang mengandung estrogen

WISE study (Womens Ischemia Syndrome Evaluation)

Penyakit arteri koroner lebih umum
dialami wanita yang memiliki kadar
estrogen rendah karena adanya supresi
hipotalamus

Wanita pascamenopause yang sudah

pernah menggunakan COC hanya sedikit
yang menderita penyakit arteri koroner
 Depresi merupakan faktor risiko yang diakui untuk penyakit
jantung, namun kontribusinya terhadap aterosklerosis
premenopause baru mulai diakui

Monyet premenopause dengan perilaku depresif profil

lipid yang lebih buruk dan derajat aterosklerosis yang lebih
tinggi ketika diberi makanan aterogenik

Menemukan lebih banyak kalsifikasi aorta pada

wanita kulit hitam dengan gejala depresi,
meskipun hubungan antara kalsifikasi koroner
dan depresi pada wanita kulit hitam atau putih
tidak dapat dideteksi

Hipoestrogenemia pada tahun-tahun premenopause dapat meningkatkan

progresi aterosklerosis
Hal ini meliputi fungsi ovarium tersupresi yang berhubungan dengan stres, depresi, atau
aktivitas atletik.
Pengaruh yang memburuk secara progresif pada hipoestrogenemia meliputi disfungsi
endotelium, kadar HDL-kolesterol yang lebih rendah, peningkatan obesitas sentral, dan
mungkin memperkuat depresi
 Beberapa mekanisme yang dipengaruhi oleh estrogen yang akan
menghambat pengembangan aterosklerosis telah diketahui

Studi klinis telah mendukung hubungan antara hiperandrogenisme dan peningkatan

risiko penyakit kardiovaskuler.

Lipid dan profil lipoprotein pada wanita dengan PCOS terandrogenisasi mirip dengan
pola pada pria dengan kadar kolesterol, trigliserida, dan LDL-kolesterol yang lebih tinggi
dan HDL-kolesterol yang lebih rendah pola abnormal ini adalah independen
terhadap berat badan

Kondisi ini juga ditunjukkan dengan USG karotid dengan ditemukannya aterosklerosis
subklinis pada wanita premenopause dengan anovulasi kronis

WISE Study Wanita yang menjalani angiografi koroner

prevalensi PCO meningkat, dan wanita dengan PCO
Nurses mengalami aterosklerosis koroner yang lebih luas.
Health Study
Wanita anovulasi dengan PCO mengembangkan faktor risiko aterosklerosis dan
akhirnya penyakit klinis yang sebanding dengan yang ditemukan pada wanita
pascamenopause yang lebih tua dan sangat obesitas
Peran Testosteron pada CVA
Kadar testosteron lebih rendah ditemukan pada
pria dengan penyakit arteri koroner dan kadar
yang lebih tinggi ditemukan pada pria dengan
penurunan risiko sindrom metabolik.

Pria dengan gagal jantung menunjukkan

Pada perempuan pascamenopause
yang sehat
kadar androgen tinggi peningkatan
marker metabolik untuk risiko penyakit
koroner arteri
perbaikan dalam gejala dan kapasitas
fungsional ketika diterapi menggunakan
testosteron
Peningkatan kadar testosteron selama transisi
perimenopause berhubungan dengan
peningkatan prevalensi sindrom metabolik dalam
studi SWAN dan reduksi progresi aterosklerosis
pascamenopause

Kadar testosteron yang lebih tinggi diduga dapat melindungi dalam melawan
aterosklerosis
Peningkatan kadar androgen seperti anovulasi pada PCOS dapat meningkatkan
perkembangan aterosklerosis
Terapi aterosklerosis
Setiap perempuan memiliki jalur aterosklerosis, yang
menentukan usia onset peristiwa-peristiwa klinis

Pentingnya peran klinisi dalam menginisiasi

intervensi pencegahan yang dapat dengan baik
mengubah kecenderungan perkembangan

Faktor risiko yang penting adalah pemaparan kadar estrogen protektif pada semua
kisaran umur
Terapi yang ditawarkan akan sangat bervariasi
sesuai dengan etiologinya.

Terapi hormon yang tepat dapat mengurangi

risiko penyakit kardiovaskular di masa
mendatang.

Intervensi yang tepat pada perempuan yang

resisten insulin dengan abnormalitas metabolik
terkait PCO dapat menurunkan CVA dan DM
Waktu dilakukan terapi aterosklerosis

Terapi hormon pada

tahun awal
pascamenopause
sepertinya dapat
memberikan
pencegahan primer
penyakit koroner klinis

Meta-analisis dari 23 percobaan terapi hormon acak disimpulkan bahwa terapi

menurunkan risiko penyakit jantung koroner bahkan pada perempuan yang lebih muda
dibandingkan dengan perempuan yang lebih tua

Terapi hormon menurunkan

mortalitas secara
keseluruhan pada
perempuan dengan rata-rata
usia kurang dari 60 tahun
 C-Reactive Protein
Perkembangan plak
aterosklerotik melibatkan
sistem immun monosit,
sitokin, dan molekul adhesi sel

C-Reactive Protein (CRP)

merupakan suatu marker
risiko kardiovaskular baik pada
laki-laki maupun perempuan

CRP dapat digunakan untuk

Risiko tersebut hanya terbatas
pada penyakit arteri; kadar
CRP tidak berhubungan
dengan venous thrombosis
atau pulmonary embolus.
memperkirakan peningkatan risiko CVA
bahkan pada individu yang memiliki kadar
lemak yang normal muncul perdebatan
apakan CRP dan profil lemak sebaiknya
digunakan untuk keperluan skrining.
 C-Reactive Protein
Protein yang disintesis di hati dan
arteri aterosklerotik, diberi nama
CRP karena protein tersebut bereaksi
dengan C-polysaccharide dari
Streptococcus pneumonia.

Kadar nya meningkat dalam sirkulasi

sebagai respon stimulus inflamasi
khususnya infeksi bakteri dan
kondisi inflamasi kronis seperti SLE

Uji-uji sensitif yang ada saat ini dapat mendeteksi sedikit peningkatan CRP yang
berhubungan dengan inflamasi tingkat rendah dalam sistem vaskular.

Peningkatan kadar CRP pada pasien yang mengalami

angina memperkirakan outcome yang kurang baik
yaitu peningkatan risiko relatif kejadian-kejadian koroner.

Penelitian prospektif mendokumentasikan adanya

peningkatan risiko CVA tanpa riwayat sebelumnya namun
kadar CRP tinggi, suatu hubungan yang ditemukan lebih
besar pada perokok.
Kadar yang lebih tinggi ditemukan pada
laki-laki dan perempuan yang selanjutnya
mengalami infark myocardium.

Stroke dan penyakit vaskular perifer juga

meningkat pada laki-laki dengan kadar
CRP yang lebih tinggi, tetapi hal ini belum
secara pasti diketahui pada perempuan.

Berdasarkan suatu meta-analisis dari 14

studi prospektif diketahui bahwa individu-
individu dengan kadar CRP tiga terbesar
memiliki risiko peningkatan penyakit
jantung koroner yang 2 kali lebih besar
dibandingkan dengan 3 individu dengan
kadar CRP terendah.

Dengan demikian, kadar CRP memiliki nilai prediktif untuk individu yang sehat ataupun
individu penderita penyakit jantung.

Terapi dengan statin dapat menurunkan kadar CRP dan

Statin dan aspirin memiliki manfaat yang lebih besar pada individu-individu dengan kadar CRP
yang tinggi
 Dampak HRT pada kadar CRP
Secara menyeluruh, penelitian-penelitian
mengindikasikan bahwa terapi estrogen oral
(dengan atau tanpa progestin) meningkatkan
kadar CRP sedangkan raloxifene tidak.

Melalui suatu percobaan double-blind yang

acak diketahui bahwa terapi hormon
pascamenopause dan raloxifene sama-sama
menurunkan kadar homosisteine, namun
terapi estrogen-progestin meningkatkan kadar
CRP sedangkan raloxifene tidak.
PEPI trial terapi hormon meningkatkan
kadar CRP, namun kadar E-selektin mengalami
penurunan.

Peningkatan kadar CRP karena induksi estrogen

mungkin dikarenakan efek estrogen yang dapat
menstimulasi sintesis protein hepatik
karena fenomena first-pass dengan pemberian
oral Untuk alasan inilah maka terapi
estrogen transdermal tidak mengubah kadar
CRP
 Dampak HRT pada kadar CRP
Penelitian-penelitian yang menggunakan banyak marker inflamasi melaporkan bahwa terapi
estrogen oral hanya meningkatkan kadar CRP satu-satunya marker yang disintesis di hati
Terapi Hormon Oral

Meningkatkan Menurunkan kadar marker

CRP inflamasi lainnya dalam sirkulasi
E-selektin
ICAM-1
VCAM-1
MCAP-1
TNF-
dengan efek yang tidak
konsisten terhadap IL-6.

Dengan demikian, Penelitian Women's Health Initiative memastikan

peningkatan atau
penurunan kadar CRP tidak
akan begitu meningkatkan
atau menurunkan risiko
penyakit klinis.
adanya hubungan antara kadar CRP basal dengan
peningkatan risiko penyakit jantung koroner, namun
peningkatan CRP yang diinduksi oleh terapi hormon
selanjutnya tidak meningkatkan risiko
 Homocysteine
Peningkatan kadar homocysteine
berhubungan dengan peningkatan
penyakit jantung koroner

Peningkatan asupan asam folat dan

terapi hormon dapat menurunkan
kadar homocysteine dalam sirkulasi

Nilai dari pengukuran homocysteine pada

program skrining dan efektivitas terapi ditujukan
untuk menurunkan kadar homocysteine yang
masih dapat diukur.
 Lipoprotein (a)

Lp (a) tersusun dari 2 bagian, yaitu partikel lipoprotein yang

menyerupai LDL dan glikoprotein yang menyerupai protein
penggumpal.

Lp (a) merupakan suatu faktor risiko penyakit jantung

koroner, dan peningkatan kadar Lp (a) dapat diturunkan
dengan terapi hormon pascamenopause.

Kadar Lp (a) tidak dipengaruhi oleh gaya hidup, dan belum

ada penetapan menggunai pengukuran Lp (a) untuk
penggunaan klinis.
Resume
1. Penyebab utama kematian di kalangan wanita masih tetap penyakit jantung koroner
Profil lipid yang abnormal pada awal kehidupan merupakan faktor utama dalam
menentukan luas dan usia onset aterosklerosis

2. Terdapat hubungan terbalik antara risiko penyakit jantung dan usia menopause

3. Estrogen menghambat oksidasi LDL, dan juga melindungi terhadap pengaruh toksik dari
LDL teroksidasi pada endothelium.

4. Kejadian koroner akut pada wanita premenopause lebih sering terjadi saat estrogen
mencapai kadar terendah selama siklus menstruasi

5. Pengaruh yang memburuk secara progresif pada hipoestrogenemia meliputi disfungsi

endotelium, kadar HDL-kolesterol yang lebih rendah, peningkatan obesitas sentral, dan
mungkin memperkuat depresi

6. Wanita anovulasi dengan PCO mengembangkan faktor risiko aterosklerosis dan akhirnya
penyakit klinis yang sebanding dengan yang ditemukan pada wanita pascamenopause
yang lebih tua dan sangat obesitas
Resume
1. Kadar testosteron yang lebih tinggi diduga dapat melindungi dalam melawan
aterosklerosis

2. Terapi hormon pada tahun awal pascamenopause sepertinya dapat memberikan

pencegahan primer penyakit koroner klinis

3. CRP adalah protein anti inflamasi yang diproduksi di hepar dan dapat digunakan untuk
memperkirakan peningkatan risiko CVA

4. Peningkatan kadar CRP karena induksi estrogen mungkin dikarenakan efek estrogen yang
dapat menstimulasi sintesis protein hepatic

5. Terapi hormonal oral akan meningkatkan CRP dan menurunkan kadar penanda inflamasi
lainnya sehingga peningkatan atau penurunan kadar CRP tidak akan begitu meningkatkan
atau menurunkan risiko penyakit klinis.

6. Peningkatan kadar homocysteine berhubungan dengan peningkatan penyakit jantung

koroner Peningkatan asupan asam folat dan terapi hormon dapat menurunkan kadar
homocysteine dalam sirkulasi

7. Lp (a) merupakan suatu faktor risiko penyakit jantung koroner, dan peningkatan kadar Lp
(a) dapat diturunkan dengan terapi hormon pascamenopause.
Penyakit Kardiovaskular: Kesimpulan Pemikiran
Pada 30 tahun terakhir ini, kematian karena
stroke dan penyakit jantung koroner di
Amerika telah mengalami penurunan.

Peningkatan pelayanan kesehatan dan

tindakan pembedahan berperan dalam
penurunan tersebut, namun 60-70%
peningkatan dikarenakan pemeriksaan
preventif.

Data epidemiologis dan klinis menunjukkkan

penurunan morbiditas dan mortalitas penyakit
jantung dan stroke karena penghentian
kebiasaan merokok, penurunan tekanan
darah, dan penurunan kolesterol.

Terdapat dasar ilmiah yang kuat dan berkembang mengenai pengobatan preventif dan
usaha-usaha peningkatan kesehatan pada praktik klinis.

Meskipun cara yang paling efektif untuk menurunkan penyakit jantung koroner pada suatu
populasi adalah melalui pencegahan primer namun peran penting estrogen untuk menjaga
kesehatan kardiovaskular juga sebaiknya tidak diabaikan.
TERIMA KASIH