KOMBINASI PALBOCICLIB (INHIBITOR CYCLIN DEPENDENT KINASE 4/6)

DENGAN LETROZOLE VS LETROZOLE TUNGGAL SEBAGAI TERAPI LINI

PERTAMA PADA RESEPTOR ESTROGEN POSITIF, HER2 NEGATIF PADA
KANKER PAYUDARA STADIUM LANJUT (PALOMA1 / TRIO18) : STUDI
RANDOMISASI FASE 2

Vivian Saputra 406172084

Jesslyn Elvina Kristantio 406172087
Summary
Latar belakang :
• Palbociclib : molekul kecil inhibitor CDK 4&6  hambat pertumbuhan pd
reseptor estrogen + sel Ca mammae & sinergi dg anti estrogen
• Tujuan : u/ nilai keamanan & efektivitas dri kombinasi palbociclib + letrozole
sbg terapi lini 1 pd pasien dg reseptor estrogen +, HER2 – Ca mammae stad
lanjut
Metode :
• Studi randomisasi fase 2 label terbuka
• Subjek :
• Wanita postmenopause dg resptor estrogen +, HER2- Ca mammae stad lanjut yg blm
diterapi
• 2 tahap cohort :
• Cohort 1 : bdsrkn kadar reseptor estrogen + & biomarker HER2-
• Cohort 2 : + Ca dg amplifikasi cyclin D1 (CCND1), hilangnya p16 (INK4 / CDKN2A), atau ke2ny
• Diacak 1:1 dg sistem randomisasi web interaktif  dibagi bdsrkn tmpt pnykt & jangka bebas
penyakit  u/ tent dpt letrozole 2-5 mg/hari + palbociclib 125 mg (1x/hari slm 3 minggu, off
1 minggu, dlmsiklus 28 hari) / hny letrozole
• Endpoint primer : kelangsungan hidup bebas progresivitas pd populasi yg mau
diTh/
• Cohort 2 distop slth analisis sementara yg tdk direncanakan thd cohort 1
• Rencana analisis statistik u/ endpoint primer diubah jdi analisis gabungan
cohort 1 & 2
• Studi didaftarkan di ClinicalTrials.gov dg nomor NCT00721409
Hasil :
• 22 des 2009 – 12 may 2012 : ambil acak 165 pasien
• 84 : palbociclib + letrozole
• 81 : letrozole
• Analisa final untuk kelangsungan hidup bebas progresivitas : 41 kasus (29,6
bulan follow up) pd palbociclib + letrozole & 59 kasus (27,9 bulan follow up) pd
letrozole
• Rerata kelangsungan hidup bebas progresivitas : 10,2 bulan pd letrozole &
20,2 bulan pd palbociclib + letrozole
• Cohort 1 : nilai tengah kelangsungan hidup bebas progresivitas : 5,7 bulan pd
letrozole & 26,1 bulan pd palbociclib + letrozole
• Cohort 2 : nilai tengah kelangsungan hidup bebas progresivitas : 11,1 bulan
pd letrozole & 18,1 bulan pd palbociclib + letrozole
• Neutropenia grade 3-4 dildptkan pd 45 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole
& 1 dri 77 pasien dg letrozole
• Leucopenia pd 16 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole
• Fatigue pd 4 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole & 1 dri 77 pasien dg
letrozole
• ES berat :
• Emboli paru pd 3 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole
• Nyeri punggung pd 2 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole
• Diare pd 2 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole
• Tdk ditemukan febrile neutropenia / neutropenia terkait inf
• 11 dri 83 pasien dg palbociclib + letrozole dan 2 dri 81 pasien dg letrozole
berhenti krn ES
Interpretasi :
• Kombinasi palbociclib + letrozole pada studi fase 2 menunjukkan perbaikan
kelangsungan hidup bebas progresivitas pd perempuan yg menderita Ca
mammae yg memiliki reseptor estrogen +, HER2 –
• Studi fase 3 sedang dilangsungkan

Biaya :
• Pfizer
Pendahuluan
• Klinis : grup terapi Ca mammae :
• Reseptor hormon + : reseptor estrogen +, reseptor progesteron +, ke2ny dg ekspresi HER2
N (60-65%)
• HER2 + : amplifikasi gen HER2 / hiperekskresi (20-25%)
• Tripel – bdsrkn reseptor hormon yg rendah / 0 & tdk ada prbhn HER2 (15-18%)
• Anti estrogen  Th/ utama reseptor estrogen + Ca mammae  resisten de
novo thd pendekatan & smkn resisten thd Th/ ini & bs relaps  os dpt
kemoTh/ & menderita ES toksik signifikan
• Obat terbaru memberikan efek thd HER2 + Ca mammae  tpi tdk beri efek
tmbhn saat dikombinasikan dg anti estrogen pd reseptor hormon + Ca
mammae
• CDK : famili serine threonine kinase & protein regulatornya (cyclin)  peran
penting dlm progresivitas siklus sel yg sesuai & terkontrol
• Palbociclib : molekul kecil inhibitor CDK 4 & 6, oral yg reversibel
• Palbociclib + tamoxifen  efek inhibitor sinergis & efektivitas pd yg resisten dg
tamoxifen
• Palbociclib + trastuzumab  efek yg mirip
• Desain studi penelitian  u/ tes keamanan & efektivitas dri inhibisi CDK4/6 o/
kombinasi palbociclib dg anti estrogen pd reseptor estrogen + Ca mammae
• Cohort 1b : u/ nilai keamanan palbociclib yg dikombinasikan dg letrozole pd
pasien dg reseptor estrogen +, HER2 – Ca mammae stad lanjut & u/ tent
dosis kombinasi yg digunakan pd fase 2  oral palbociclib 125 mg 1x/hari slm
3 minggu diikuti 1 minggu off dlm siklus 28 hari, dikombinasikan dg oral
letrozole 2-5mg 1x/hari
• Tdk ditemukan interaksi obat
Metode – desain studi & pasien
• Studi fase 2 multisenter open label randomisasi
• Wanita post menopause (≥18thn) dg reseptor estrogen +, HER2- Ca mammae
stad lanjut  dipilih dri 50 tmpt dri 12 negara (Canada, Perancis, Jerman,
Hungaria, Irlandia, Italia, Rusia, Afrika Selatan, Korea Selatan, Spanyol,
Ukraina, Amerika)
• Dilakukan sesuai dg Konferensi Internasional tentang Harmonisasi & Standar
Praktik Klinis yg baik
• Persetujuan dewan peninjau diperoleh dri semua lembaga yg berpartisipasi &
pasien diberikan informed consent tertulis sblm dimulai prosedur skrining
khusus
 Kriteria inklusi Kriteria eksklusi
• Pasien dianalisa dlm 2 tahap cohort : • Sdh pernah dpt letrozole dlm 12 bln
• Cohort 1 : dikelompokkan bdsrkn nilai terakhir sblm dilakukan penelitian
reseptor estrogen + & biomarker HER2
– • Sdh dpt Th/ sblmny u/ Ca mammae
• Cohort 2 : jga hrs memiliki Ca dengan
stad lanjut
amplifikasi cyclin D1 (CCND1), • Tdpt metastasis ke otak
hilangnya p16 (INK4 / CDKN2A), atau
• Sdh pernah dpt CDK inhibitor
ke2ny
• Harus ada bukti bahwa Ca tdk bisa diop /
bukti adanya metastasis
• Blm pernah dpt Th/ sblmny u/ stad lanjut &
hrs bs diukur dg kriteria respon evaluasi
dlm tumor padat (RECIST versi 1,0) / pnykt
tulang saja dg status kinerja Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) dri
0/1 & fs organ yg memadai (sbgmn dinilai
o/ analisis hematologi & kimia darah)
• Kadar reseptor estrogen :
• Ditent dg imunohistokimia rutin
• Dri pewarnaan jar asal atau dri biopsi jk ada
• Kadar HER2 : dinilai dg FISH (hibidrisasi fluoresen in situ)
• Cohort 2 : dibutuhkan pemeriksaan lab u/ tent amplifikasi CCND1 / hilangnya p16
• Amplifikasi CCND1 : CCND1 to kromosome enumeration probe (CEP)11 rasio > 1,5 &
hilagnya p16 sbg rasio p16 ke CEP9 < 0,8
• u/ tetapkan prbhn genom yg dipakai pd cohort 2 : four colour FISH assay (CCND1 dg CEP11
dan p16 dg CEP9)  u/ analisa 113 sampel Ca mammae dri bank tumor & menggunakan
cutoff CCND1 dg CEP11 > 1,5 atau p16 dg CEP9 < 0,8  42 dri 113 pasien memiliki
amplifikasi CCND1, kehilangan CDKN2A, atau ke2ny
Metode – randomisasi & masking
• Pasien secara acak dialokasikan 1:1 u/ dpt terapi palbociclib + letrozole /
letrozole saja
• Pakai web interaktif bdsrkn sistem randomisasi, u/ masukkan pasien dlm 2
kelompok : dibagi bdsrkn tempat pnykt (visceral, tulang saja, dll) & jangka
bebas penyakit (>12 bln dri Th/ terakhir vs ≤12 bulan dri Th/ terakhir /
metastasis de novo)
Prosedur
• Letrozole : 2-5 mg 1x/hari
• Palbociclib 125 mg 1x/hari slm 3 minggu + 1 minggu off dlm 28 hari siklus +
letrozole 2-5mg 1x/hari
• Perlakuan studi dilanjutkan sp perkembangan pnykt, efek toksik yg tdk dpt
diterima, studi penarikan, atau kematian
• Interupsi & pengurangan dosis diizinkan u/ manajemen efek toksik
• Penilaian tumor dilakukan scr lokal saat pemeriksaan & setiap 8 minggu :
• CT / MRI scan dada, perut, & panggul
• Radiografi u/ lesi tulang (jk ada)
• Penilaian klinis penyakit kulit
• Scan tulang : pd awal & tiap 12 minggu
• Semua pasien dg respon tumor diminta u/ memiliki konfirmasi respon tdk < 4
minggu stlh dokumentasi laporan respon awal
• Penilaian ES :
• Insiden
• Keparahan (dinilai o/ National Cancer Institute Umum Terminologi Kriteria u/ Adverse Event
versi 3,0)
• Waktu
• Keseriusan
• Keterkaitan u/ pelajari obat
• Analisis kimia hematologi & darah : tiap 2 minggu u/ 2 siklus perawatan
pertama & pd awal tiap siklus stlhnya
Hasil
• Endpoint primer : kelangsungan hidup bebas perkembangan yg diteliti 
waktu dri pengacakan ke perkembangan pnykit dilihat dri radiologi / kematian
pd studi
• Endpoint efikasi sekunder :
• Respon objektif (o/ RECIST versi 1,0)
• Manfaat klinis (didefinisikan o/ jmlh tanggapan lengkap & parsial & pnykit stabil slm ≥24
minggu)
• Durasi respon
• Kelangsungan hidup scr keseluruhan
• Endpoint sekunder tambahan :
• Analisis kemanan
• Jaringan
• Serum biomarker
• Nilai hasil yg dilaporkan pasien : pakai modifikasi Inventaris Nyeri Singkat
(Formulir Pendek; mBPI-sf)  dilakukan pd hari 1 tiap siklus pengobatan
• mBPI-sf : u/ mengetahui apa palbociclib me+ ES umum  tlihat dg aromatase
inhibitor (mialgia & nyeri sendi)
Analisis statistik
• Desain penelitian : 2 bagian (2 cohort sekuensial)
• u/ memgknkan nilai aktivitas kombinasi palbociclib + letrozole
• u/ tent apakah pemilihan pasien lbh lanjut atas dasar biomarker tambahan (CCND1 / p16)
dibenarkan
• Cohort 1 : peneliti merencanakan u/ memasukkan 60 pasien (30 pasien per
kelompok perlakuan) ke dlm 1 kelompok  u/ beri data keamanan &
efektivitas awal (kelangsungan hidup bebas perkembangan) pd pasien dg
reseptor estrogen +, HER2 – Ca mammae stad lanjut
• Cohort 2 : peneliti merencanakan u/ memasukkan 150 pasien (75 pasien per
kelompok perlakuan) yg jga memiliki amplifikasi gen CCND1 / kehilangan p16
• Cohort 1 : u/ jdi analisis eksplorasi
• Analisis endpoint primer awalnya u/ didasrkan pd kelompok 2 saja
• Dg asumsi 114 kelangsungan hidup bebas progresivitas dlm cohort 2 & pakai
α1 sisi dri 0,10, uk sampel 150 akan memiliki 80% u/ deteksi HR 0,67
(palbocilcib + letrozole vs letrozole saja), tmsk 1 analisis sementara
sementara
• HR  mewakili rerata kelangsungan hidup bebas progresivitas : 9 bln pd
kelompok kontrol & 13,5 bulan pd kelompok eksperimen
• Analisis sementara yg tdk direncanakan dri cohort 1 bdsrkn 31 kelangsungan
hidup bebas progresivitas dilakukan saat peneliti mencatat hampir >2x pasien
dlm kelompok kontrol dri studi krn perkembangan pnykit
• Analisis sementara  tunjukkan aktivitas yg bermakna scr klinis dri kombinasi
palbociclib + letrozole vs letrozole (HR 0,35, 95% CI 0,120,72, p=0,006)
• Hasil awal cohort 1  tunjukkan seleksi pasien lbh lanjut bdsrkn amplifikasi
CCND1 / kehilangan p16 tdk memungkinkan u/ lbh meningkatkan hsil pasien
slm penggunaan reseptor estrogen & status HER2 saja (prbhn CCND1 /
salinan p16 : p = 0,13 vs tanpa prbhn CCND1 / salinan p16 : p = 0,0045)
• Akibatnya  peneliti menghentikan pendaftaran lbh lanjut ke dlm cohort 2 &
ubah rencana analisis statistik shg endpoint primer akan dianalisis dlm cohort
1 & 2, tdk gabungan dri cohort 2 saja
• Prbhn studi dibuat scr prospektif tnp hasil efikasi dri cohort 2 & diacc o/ panitia
• Penyesuaian tingkat signifikansi untuk analisis akhir dan analisis sementara
menggunakan prosedur Lan-DeMets dengan batas penghentian O’Brien-
Fleming.
• Pada analisis akhir digunakan prosedur keamanan untuk uji hipotesis 
dimulai dgn penilaian semua pasien yang terdaftar secara acak (dalam
gabungan kohort 1 & 2)
• Hipotesis 0 ditolak  Holm prosedur digunakan u/ menguji hipotesis yang
sama untuk kohort 1 & 2 sebagai 2 studi terpisah  lalu akan dibandingkan
data kelangsungan hidup bebas progresivitas antara kelompok” yang diobati
menggunakan tes log-rank stratifikasi.
• HR  diperkirakan dengan model regresi bahaya proporsional Cox 
proporsionalitas asumsi bahaya diverifikasi  hasil memuaskan.
• Untuk eksplorasi efek faktor prognostik dasar yang telah ditentukan dalam
kelangsungan hidup bebas progresivitas, dilakukan analisis multivariat
dengan model regresi Cox.
• Semua analisis statistik dilakukan dengan SAS versi 9.2 atau yang lebih baru.
Hasil
• Antara tanggal 22 Desember 2009 – 12 Mei 2012, 165 wanita terdaftar secara acak
• 84 orang menerima letrozole + palbociclib
• 81 orang menerima letrozole saja.
• Analisis akhir untuk kelangsungan hidup bebas progresivitas  41 kasus (29,6 bulan
follow up) pd palbociclib + letrozole & 59 kasus (27,9 bulan follow up) pd letrozole
• Kelangsungan hidup bebas progresivitas rata-rata :
• Kohort 1 : 26 ,1 bulan (kombinasi) & 5,7 bulan (letrozole saja)
• Kohort 2 : 18,1 bulan (kombinasi) & 11,1 bulan (letrozole saja)
• Efek kombinasi pengobatan relatif terhadap letrozole saja konsisten pada semua
demografi subkelompok dan faktor prognosis pasien.
• Pada analisis akhir, dinilai juga kelangsungan hidup secara keseluruhan yaitu dengan
rata-rata 37,5 bulan (palbociclib + letrozole) & 33,3 bulan (letrozole)
• Efek samping terbanyak kelompok
palbociclib + letrozole : neutropenia,
leukopenia, dan kelelahan.
• Seluruh 83 pasien yang menerima
pengobatan palbociclib + letrozole
mengalami setidaknya 1 efek samping.
• Efek samping serius pada >1 pasien
kelompok palbociclib + letrozole : emboli
paru, nyeri punggung bawah, dan diare.
• Tidak ada efek samping serius pada >1
pasien dalam kelompok letrozole saja.
• Pada kelompok kombinasi  37 pasien
mengalami penundaan awal siklus
pengobatan selanjutnya karena efek
samping & 33 pasien dikurangi dosisnya.
Diskusi
• Hasil studi  pasien dgn reseptor estrogen positif , HER2-negatif Ca mammae std
lanjut memiliki kelangsungan hidup bebas progresivitas lebih lama saat diobati
dengan palbociclib + letrozole.
• Studi ini menunjukkan bahwa tidak ada efek merugikan dgn tambahan palbociclib
pada lini pertama.
• Terapi hormon telah digunakan u/ reseptor estrogen positif Ca mammae std lanjut 
me↑kan hasil klinis beberapa obat yg menargetkan produksi hormon spesifik (jalur
reseptor hormon/ligan), termasuk tamoxifen, steroid, non-steroid aromatase inhibitor,
fulvestrant.
• Studi ini merupakan label terbuka & tidak memakai kajian radiologi sentral u/
mengakses titik akhir secara prospektif tapi kajian yang retrospektif, tertutup dan
independen.
• Hasil klinis didukung dgn data preklinik untuk perkembangan palbociclib.
• Data preklinik : Palbociclib mengidentifikasi reseptor estrogen positif sel Ca mammae sebagai
salah satu subtipe paling sensitif thd inhibisi CDK4/6, yang lainnya adalah amplifikasi HER-2.
• Perubahan genetik pd cyclin D1 dan p16  pada Ca mammae & mungkin berperan pada
pemilihan lebih lanjut pasien untuk terapi inhibitor CDK4/6.
• Pada kohort 2, dilakukan investigasi perubahan genetik u/ me↑kan seleksi pasien.
• Reseptor estrogen positif saat ini adalah yg terbaik & penanda prediktif paling efektif u/
identifikasi pasien yg berespon thd inhibisi CDK4/6. Salah satu penanda sensitivitas
terpenting terhadap palbociclib : adanya jalur Rb yang intak.
• Atlas genome kanker  digunakan u/ identifikasi perubahan umum dalam jalur Rb pada
semua subtipe Ca mammae, termasuk reseptor estrogen positif luminal, subgrup HER-2
negatif.
• Data hasil penelitian berguna bagi keselematan dari kombinasi palbociclib dan letrozole 
efek samping dapat diperkirakan & diatasi.
• Neutropenia  umum tapi tidak diikuti oleh hasil klinis serius & mrpk hasil dari efek inhibisi
CDK4/6 pada sel progenitor sumsum tulang.
• Analisis tambahan efek palbociclib pada ukuran kualitas hidup masih dalam proses di studi
fase 3
• Data studi ini menyajikan bukti konsep u/ aktivitas & keamanan inhibisi CDK4/6 pada tingkat
lanjut, reseptor estrogen positif, HER2-negatif kanker payudara.
• Data ini menjamin penyelidikan lebih lanjut keamanan palbociclib dalam kombinasi dgn
blokade hormon.
• Studi kontrol plasebo pada populasi pasien yang sama (n=650) dengan tujuan
mengkonfirmasi temuan fase 2 sekarang sepenuhnya terdaftar dan berkelanjutan.
• Selain itu, studi fase 3 lain palbociclib dalam kombinasi dengan berbagai obat anti hormonal
u/ kanker payudara saat ini sedang berlangsung.
PICO
 • Pasien dengan Ca mammae dengan reseptor estrogen positif dan
P biomarker HER-2 negatif

• Pabociclib + letrozole
I

• Letrozole
C

• keamanan dan efikasi penggunaan pabociclib dan letrozole dalam

O kelangsungan hidup bebas progresivitas
Struktur Jurnal: Judul

• Judul 33 kata  >12 kata

• Judul menggambarkan keseluruhan isi penelitian
• Aturan penulisan nama penulis sesuai
• Judul menggunakan kalimat positif
Struktur Jurnal: Judul
No Kriteria Ya/Tidak/Tidak Relevan
Judul Makalah
1 Tidak terlalu panjang atau pendek Tidak
2 Menggambarkan isi utama penelitian Ya
3 Cukup menarik Ya
4 Tanpa singkatan, selain singkatan baku Ya
Pengaran dan Institusi
5 Nama-nama dituliskan sesuai dengan aturan Ya
Struktur Jurnal : Abstrak
• Abstrak
• Struktur: IMRD
(Introduction,
Methods, Result,
Discussion)
• Jumlah kata 634
kata (>250 kata)
Struktur Jurnal: Abstrak & Pendahuluan
No Kriteria Ya/Tidak/Tidak Relevan
Abstrak
1 Abstrak 1 paragraph atau terstruktur Tidak
2 Mencakup komponen IMRAD Ya
3 Secara Keseluruhan Informatif Ya
4 Tanpa singkatan, selain yang baku Ya
Pendahuluan
1 Ringkas, terdiri atas 2-3 paragraf Tidak (1 paragraf)
2 Paragraf I mengemukakan alasan dilakukan penelitian Ya
Paragraf berikut menyatakan hipotesis atau tujuan
3 Di akhir paragraf 1
penelitian
4 Didukung oleh pustaka yang relevan Ya
5 <1 halaman Ya
Struktur Jurnal: Metode
No Kriteria Ya/Tidak
1 Jenis dan rancangan penelitian Ya
2 Waktu dan tempat penelitian Ya
3 Populasi sumber Ya
4 Teknik sampling Ya
5 Kriteria inklusi Ya
6 Kriteria eksklusi Ya
7 Perkiraan & perhitungan besar sampel Tidak
8 Perincian cara penelitian Ya
9 Blinding Ya
10 Uji statistik Ya
11 Program komputer Ya
12 Persetujuan subjek Ya
Struktur Jurnal: Hasil

No Kriteria Ya/Tidak
1 Jumlah Subjek Ya
2 Tabel karakteristik Ya
3 Tabel Hasil Penelitian Ya
Komentar dan pendapat penulis
4 Ya
tentang hasil
5 Tabel analisis data dengan uji Tidak
Struktur Jurnal: Kesimpulan dan Daftar Pustaka
No Kriteria Ya/Tidak
1 Pembahasan dan kesimpulan terpisah Tidak

2 Pembahasan dan kesimpulan dipaparkan dengan jelas Ya

3 Pembahasan mengacu dari penelitian sebelumnya Tidak

4 Pembahasan sesuai dengan landasan teori Ya

5 Keterbatasan penelitian Ya
6 Simpulan berdasarkan penelitian Ya
7 Saran penelitian Tidak
8 Penulisan daftar pustaka sesuai aturan Ya
 Validitas
Pertanyaan Jawaban
1. Apakah penelitian ini memiliki permasalahan yang jelas? Ya

2. Apakah kelompok penelitian telah ditentukan dengan tepat? Ya

3. Apakah pajanan telah diukur secara teliti untuk mengurangi bias? Ya
4. Apakah hasil telah diukur secara teliti untuk mengurangi bias? Ya
5a. Apakah penulis telah menentukan faktor pengganggu? Tidak
5b. Apakah desain dan/atau analisis telah disesuaikan dengan faktor Ya
tersebut?
6a. Apakah follow up telah dilakukan secara lengkap? Ya
6b. Apakah jangka waktu follow up telah cukup lama? Ya
Aplikabilitas
Pertanyaan Jawaban
1. Apakah hasil penelitian ini dapat diterapkan pada Ya
masyarakat sekitar?
2. Apakah hasil penelitian ini sesuai dengan Tidak
penelitian lain?
3. Apa implikasi dari penelitian ini untuk praktik kedokteran?
Hasil studi eksperimental memberikan informasi baru yg dpt digunakan
sebagai pertimbangan terapi lini 1 pada pasien dengan reseptor estrogen +,
HER2 – Ca mammae stad lanjut dikarenakan efikasi dan efek yg lbh baik,
namun harus dipertimbangkan ES yang akan timbul
Kesimpulan

Valid

Penting

Dapat diterapkan