RISK OF DEMENTIA IN LONG-

TERM BENZODIAZEPINE USERS:

EVIDENCE FROM A META-ANALYSIS OF
OBSERVATIONAL STUDIES
Qian He¹, Xiaohua Chen², Tang Wu¹, Liyuan Li¹, Xiaofan
Fei³.
¹Departements of Out-Patient, ²Nursing, and ³Pharmacy,
West China Hospital, Sichuan University,
Chengdu, China

Korean Neurological Association

J Clin Neurol 2019; 15(1):9-19
1
http://doi.org/10.3988/jcn.2019.15.1.9
 PENDAHULUAN
2
LATAR BELAKANG

sedatif,
Meningkatkan anxiolytic,
Benzodiazepin
efisiensi GABA anti konvulsan,
muscle relaxant.

3
 LATAR BELAKANG
Benzodiazepin
> Modulator alosterik positif

GABA
 Neurotransmiter utama di
CNS
 Ditemukan dalam
kosentrasi tinggi di korteks
dan Limbik

4
Beberapa penelitian
Namun penelitian
cohort menemukan
selanjutnya tidak
bahwa BZD
menemukan
meningkatkan faktor
hubungan apa-apa.
risiko demensia.

5
Beberapa penelitian
penggunaan BZD • Gallecher, et all.
2012
jangka panjang • Gray, et all. 2016
dapat meningkatkan • Imfed, et all. 2015
risiko demensia

Beberapa penelitian
lain juga menemukan • Ghom W, et all. 2016
bahwa Benzodiazepin • Shash D, et all. 2016
kerja lambat, juga • Chan TT, el all. 2017
meningkatkan risiko
demensia.

6
TUJUAN PENELITIAN

Menentukan hubungan antara penggunaan BDZ

jangka panjang dan risiko dari demensia.

7
METODE
Metode Pencarian

Seleksi Penelitian

Kriteria Inklusi dan Ekslusi

Ekstraksi Data

Penilaian kualitas

Sintesis dan Analisis 8

STRATEGI PENCARIAN

Penelitian yang
terpubikasi Keyword mengikuti
22 januari 2018 spesifikasi masing-
(Medline, Embase, masing database.
Cochrane)

Dilakukan pencarian
Guideline Meta- untuk lliterature dari
Analysis: Tidak ada batasan
publikasi lain atau
bahasa
PRISMA yang belum
terpublikasi

9
SELEKSI PENELITIAN

Software • Untuk menyaring data yang duplikat

jika ditemukan lebih dari satu sumber
EndNote X8.0.1

Exclude • Menyaring data yang tidak relevan

berdasarkan judul dan abstraknya
(T.W and L.L)

Inclusion • Memasukkan penelitian yang sesuai

dengan kriteria dari Meta Analisis.
( T.W and X.C)

Disagreement • Persetujuan untuk dimasukkan ke

dalam Meta Analisis 10
(Q.H)
KRITERIA INKLUSI DAN EKSLUSI
 Design : Case-Control atau Cohort
 Exposure : BDZ

 Outcome : Demensia
 RR / OR (CI 95 %)

11
EKSTRAKSI DATA
 Nama penulis, Tahun Publikasi, Tempat
 Desain penelitian

 Jumlah subjek penelitian

 Estimasi efek dan CI

 Jenis paparan dan hasil keluaran

 Cofounding factors, jika ada

12
PENILAIAN KUALITAS
 Tidak ada perbedaan pendapat antar penulis.
 NOS (Newcastle-Ottawa Scale)
 Digunakan untuk penilaian kualitas:
 Cara seleksi (4 poin)
 Perbandingan (3 poin)

 Hasil keluaran (3 poin)

 Skor:
 Maksimum : 9 poin
 Moderate : 7-8 poin

 Low ≤ 6 poin

13
SINTESIS DATA DAN ANALISIS

• Estimasi Efek
• Menggunakan Random effect-Model
RR
• Forest plot
• Chochrane Q test ( p value < 0.01)
Hetero
genitas • I2 value > 50 %

• Tes yang digunakan untuk menilai efek dalam

sebuah subgrup
P-interaction
• Pint > 0,05 (tidak ada perbedaan yang signifikan
dari efek estimate sebuah subgrup)
14
 • Funnel plot
Publication • Rank correlation test
Bias

• Comprehensive Meta- Analisis

Software
• Version 2, Biostat, Englewood, NJ,
Software USA

15
 HASIL
16
258 > Medline
2551 > Embase
217 > Cochrane

17
KARAKTERISTIK PENELITIAN
 171.939 subjek penelitian, 42.025 demensia
 Periode follow up 4-22 tahun

 Periode publikasi 2002-2017

 Umur rata-rata > 70 tahun

 Exposure:
 Tidak ada penelitian yang fokus terhadap satu
kategori BDZ.

18
KARAKTERISTIK PENELITIAN
Case Control (6
Cohort (4 penelitian)
penelitian)

 Follow up: 7-22 tahun  Follow up: 4-11 tahun

 Partisipan: 159.124
 Publikasi: 2011-2016
 Kasus:
 Partisipan: 12.815  8.108 BDZ - 40.245
demensia
 Kasus: 1790
 Kontrol
 BDZ: 1500 users  12.791 BDZ – 109.889
kontrol
 Tempat: 2 France,
 Tempat: 2 Taiwan, 2
UK, USA Eropa, UK, USA
 2 medical record, 2  5 medical record, 6 self
reported
self reporting 19
20
21
 Hasil meta – analisis yang disajikan dalam forest plot,
memperlihatkan RR dari kelompok pengguna BDZ
dibandingkan kelompok yang tidak menggunakan BDZ
(RR = 1.51, 95% CI=1.17-1.95, p=0.002)

22
 Forest plot dari analisis subgrup untuk pengguna BDZ dan tidak
pernah menggunakan BDZ berdasarkan kualitas penelitian (kualitas
rendah dan medium).
 Kualitas medium (RR=1.44, Cochrane Q=302.5, pheterogenity<0.05,
I²=97.7%)
 Kualitas rendah (RR=1.87, Cochrane Q=1.2, pheterogenity =0.280,
I²=14.5%) 23

 Pinteraction= 0.64
 Forest plot dari analisis subgrup untuk pengguna BZD dan
tidak pernah menggunakan BZD berdasarkan jenis
penelitian (case control dan cohort)
 CC (RR=1.57, Cochrane Q=294, pheterogenity <0.05, I²=98.3%)

 COH (RR=1.87, Cochrane Q=1.2, pheterogenity =0.091,

I²=53.5%) 24
 4 Penelitian meneliti tentang penggunaan BDZ jangka
panjang dan risiko demensia
 Forest plot dari analisis kedua untuk penggunaan BDZ
jangka panjang dibandingkan dengan BDZ jangka
pendek.
 (RR=1.21, Cochrane Q=3.4, pheterogeneity=0.330, I²=12.7%)

25
 Penggunaan Benzodiazepin kerja lambat
 Forest plot dari analisis kedua untuk penggunaan BZD
kerja lambat dibandingkan dengan BZD kerja
cepat/medium.
 (RR=1.16, Cochrane Q=13.3, pheterogeneity<0.05, I²=77.6%)

26
 Funnel Plot secara visual yang menggambarkan tidak ada
asimetris .
 Begg’s (p=0.21)

 Egger’s (p=0.49)
27

 Tidak ada publikasi bias

 Kestabilan dari hasil analisis dinilai dari analisis
sensitifitas
 Ketika suatu penelitian dikeluarkan, maka tidak terdapat
variasi yang signifikan dari nilai RR
 (RR=1.57, 95% CI= 1.20-2.06) 28
 DISKUSI
29
 Meta analisis ini terdiri dari 10 penelitian:
 Penggunaan BDZ meningkatkan risiko demensia
pada populasi lansia
 Efek terlihat lebih besar pada penggunaan BDZ
dengan waktu paruh lebih dari 20 jam dan
 Penggunaan BDZ dengan jangka waktu lama (> 3
tahun)
 Nilai RR pada ketiga hasil (long acting BDZ, long
duration BDZ dan hasil primer) tidak dapat
dibandingkan.

30
 KATEGORI BDZ
 Tiga kategori benzodiazepin berdasarkan waktu paruh

Kerja cepat < 12 jam

Kerja menengah = 12- 24 jam
Midazolam
Kerja lambat > 24 jam
Triazolam Alprazolam
Clonazepam chlordiazepoxide
Flunitrazepam Flurazepam
Nitrazapam
Quazepam

31
Penggunaan BDZ kerja lambat tidak signifikan meningkatkan risiko demensia jika
Dibandingkan dengan BDZ kerja menengah atau kerja cepat.
HETEROGENITAS
 Hasil dari meta analisis harus diinterpretasi
secara hati-hati karena terdapat heterogenitas
yang signifikan pada penelitian.
 Heterogenitas tidak didapatkan pada analisis
subgrup
 Ukuran sample yang bervariasi
 Penelitian dengan sample terkecil memiliki RR<1
 BDZ exposure? Metode diagnosis?

32
BDZ MENINGKATKAN RISIKO DEMENSIA?

 BDZ meningkatkan protein beta amyloid di otak.

 Munculnya astrocyte pada amyloid plak pada pasien
dengan lesi predemensia yang memiliki aktifitas
GABA.
 BZD menurunkan level aktivitas otak.

33
REVERSE-CAUSATION BIAS
 Jika pemberian BDZ dilakukan dengan indikasi
untuk insomnia dan gangguan cemas, karena hal
ini merupakan faktor prodromal dari demensia
 Salah satu kesulitan dalam penelitian
observasional adalah mengumpulkan data untuk
melihat kemungkinan reverse-causation dalam
jangka panjang.

34
 Beberapa penelitian menyarankan untuk
melihat data tahun sebelumnya untuk
menganalisis hubungan yang kuat antara
demensia dan pemberian resep BDZ.

35
KEKURANGAN
 Semua penelitian adalah observasional, dimana
cenderung terdapat recall bias.
 Sedikit data yang terdapat mengenai durasi
kerja BDZ pada penelitian.
 Data yang spesifik mengenai kerja BDZ tidak
dapat ditentukan karena tidak dilaporkan.

36
KESIMPULAN
 Meta analisis ini menemukan hubungan yang
kuat antara demensia dan penggunaan BDZ
pada populasi lansia, terutama penggunaan BDZ
dalam jangka panjang (> 3 tahun) dan BDZ kerja
lambat (>20 jam).
 Peneliti menyarankan dalam peresepan BDZ,
untuk melakukan tapered-off. Hal ini dilakukan
untuk menghindari ketergantungan dan efek
samping jangka panjang.
 Penelitian prospektif jangka panjang
selanjutnya dibutuhkan untuk mengurangi
reverse-causation bias, dan mengkonfirmasi
hubungan antara BDZ dan demensia. 37
DAFTAR PUSTAKA

38
`
39