Galuh Imeliana Putri, S.

Ked (J510185007)
Ilham Paramasatya, S.Ked (J510185012)
Desy Rosyiana, S.Ked (J510185015)
Mega Ayu Saptaningrum, S.Ked (J510185021)

Pembimbing: dr. Eva Musdalifah, Sp. A, M.Kes

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2019
 PENDAHULUAN
 Anak-anak memiliki risiko tinggi terinfeksi
penyakit TB, terutama pada anak yang berusia
2 tahun, yang biasanya bentuk non-pulmoner
dari TB.
 Untuk mendiagnosis TB pada anak anak sangat
sulit karena kesulitan untuk pengambilan
sample pada anak dan TB pada anak memiliki
sifat pausibasiler sehingga mendiagnosis TB
anak sulit.
WHO memperkirakan pada 2014, 1 juta anak-
anak terinfeksi TB secara global.

Pada 2013, diperkirakan 199.000 (170.000-

230.000) anak-anak baru terinfeksi HIV. Anak-
anak mengalami perkembangan penyakit HIV
yang lebih cepat daripada orang dewasa sehingga
mudah terinfeksi oportunistik.
 Pada 2015, pedoman WHO direvisi,
merekomendasikan semua anak yang
terinfeksi HIV harus memulai ART, terlepas
dari klinis stadium penyakit atau tingkat
imunosupresi.
 PENDAHULUAN
 Terapi antiretroviral (ART) dapat
mengembalikan fungsi kekebalan tubuh dan
mengurangi morbiditas dan mortalitas pada
anak yang terinfeksi HIV.

 Pada orang Dewasa HIV menjadi faktor risiko

yang berpotensi menyebabkan TB dengan IRR
>5
 Pada anak-anak hubungan antara infeksi HIV
dan ART dengan progresifitas TB belum dapat
dijelaskan, belum ada review sistematis yang
dilakukan untuk mengevaluasi hubungan
keduanya.
 Dikarenakan recomendasi pengobatan oleh
WHO mengalami perubahan, tujuan peneliti
untuk melakukan penelitian secara sistematis
efek pada HIV dan ART pada TB anak
Methode
Review sistematis ini dilaporkan
berdasarkan preferred reporting items
for systematic review and metaanalisis
statement
Protokol terdaftar dengan PROSPERO
(identifikasi nomor: CRD42014014276)
pada Oktober 2014
Definisi kelompok
 Untuk semua penelitian, pajanan / intervensi adalah berupa
infeksi HIV, dengan atau tanpa ART.
 Kami mencari penelitian yang :

(i) melaporkan Prevalensi HIV pada anak dengan TB (‘TB

cohort') atau
(ii) melaporkan kejadian penyakit TB pada anak-anak dengan
HIV (HIV cohorts’).

Untuk kohort TB, hasilnya adalah prevalensi HIV, dan

pembandingnya adalah prevalensi HIV dalam kelompok kontrol
pada anak-anak tanpa TB. Untuk kelompok HIV, hasilnya adalah
kejadian TB, dan perbandingannya adalah antara subkelompok
dari kohort yang sama dengan berbagai tingkat supresi sistem
imun atau paparan ART (semua yang terinfeksi HIV).
Strategi pencarian, kriteria
pemilihan, ekstraksi data
 Agar memenuhi syarat, penelitian harus
menyajikan data empiris lebih dari 5 kasus
TB pada anak (usia <15 tahun)
 Studi dieksklusikan jika mereka umumnya
tidak mewakili Kasus TB anak dalam
populasi pada waktu itu
 anak-anak menerima IPT dieksklusikan
 Kohort TB di eksklusikan jika cakupan tes
HIV di bawah 70% di antara kasus TB. HIV
kohort dieksklusikan jika data yang tidak
dilaporkan diartikan sebagai insidensi
(yaitu, jumlah kejadian dan waktu orang).
MEDLINE dan Embase secara sistematis
dicari tanpa pembatasan bahasa,
publikasi, atau tanggal menggunakan
istilah yang dirancang untuk menemukan
anak-anak dan TB dan (HIV atau ART)
pada 20 Desember 2014 (lihat materi
tambahan online untuk pencarian
lengkap). SEBUAH kombinasi judul MeSH
dan EMTREE digunakan dengan istilah
teks bebas untuk meningkatkan
sensitivitas pencarian.
selanjutnya dilakukan proses pencarian
pada Cochrane Controlled Trials Register
dan AIDSinfo untuk mencari studi yang
relevan. Semua referensi dalam artikel
ulasan yang ditemukan oleh pencarian
basis data kemudian dimasukkan. Semua
kutipan tercantum di Google Cendekia
dari lima artikel ulasan paling banyak
dikutip yang ditemukan oleh pencarian
basis data kami kemudian disaring
 Satu studi tambahan di pers pada saat
tinjauan sistematis kami dibawa ke
kami perhatian setelah
mempresentasikan hasil rancangan.
Dua penyelidik (PJD dan JAS) menilai
secara independen judul dan abstrak
untuk diinklusikan. Teks lengkap dinilai
secara independen untuk diinklusi oleh
PJD dan JAS dan perbedaan pendapat
diselesaikan dengan diskusi
 Dua peneliti mengekstraksi data untuk
kohort TB secara berurutan; PJD
mengekstraksi data untuk kelompok
HIV dan 25% dari data diperiksa oleh
JAS. Untuk kedua desain penelitian,
hal yang dicatat: pertama penulis,
tahun publikasi, tahun studi, negara
studi, jumlah Kasus TB, rentang usia,
jumlah anak laki-laki.
 Untuk kohort TB, jika kontrol bebas TB
lokal dilaporkan dalam penelitian ini,
HIV prevalensi di antara anak-anak
kontrol (pembilang dan penyebut)
diekstraksi. Data lain diekstraksi dari
kohort TB termasuk: cakupan tes HIV,
pembilang danpenyebut prevalensi HIV
pada kasus TB dan UNAIDS Perkiraan
HIV pediatrik untuk negara-tahun yang
sesuai (jika tersedia; titik tengah dan
kisaran ketidakpastian).
Untuk kelompok HIV, para berikut ini
dicatat: Kejadian TB (dengan kisaran
ketidakpastian), Cakupan ART saat
pendaftaran, perkiraan efek perlindungan
ART terhadap TB (jika ada) dan kejadian
TB dalam terkait ART atau strata terkait
kekebalan tubuh (dengan kisaran
ketidakpastian).
 Penggunaan kotrimoksazol dicatat
ketika dijelaskan. Kejadian TB oleh
gerombolan usia diekstraksi jika ada.
Beberapa penelitian mencatat status
kekebalan menggunakan klasifikasi
imunologi WHO (imunosupresi tidak
signifikan, ringan, lanjut dan berat),
sedangkan yang lain menggunakan
kategori CD4% atau jumlah CD4
alternatif, yang berbeda antar
penelitian.
Poin tengah dan CI digunakan untuk
menyimpulkan nomor acara dan waktu
orang ketika agregasi diperlukan.
Beberapa penelitian insiden TB yang
megeklusikan ketika dalam beberapa
bulan pertama memakai ART,
menyatakan bahwa mereka berusaha
untuk mengecualikan pemulihan
kekebalan reaksi peradangan dan hanya
menentukan insidensi TB yang
sebenarnya.
 Kualitas studi individu: Newcastle-Ottawa.Versi
yang digunakan untuk studi kasus-kontrol
digunakan untuk kohort TB; versi untuk studi
kohort untuk kohort HIV.
 Untuk kohort HIV, kualitas untuk setiap studi
sebagai input untuk setiap meta-analisis dinilai
secara terpisah (lihat materi tambahan online
hlm. 18–21) dan dilaporkan sebagai kualitas
rendah / sedang / tinggi (tergantung pada
apakah beberapa / sebagian / sebagian besar
kriteria dipenuhi) pada domain pilihan,
komparabilitas dan outcome (untuk studi
kohort) atau paparan(untuk studi kasus-
kontrol).
Analisis statistik
 Untuk kohort TB, kami melakukan random effect
meta analisis dari OR untuk prevalensi HIV
dengan TB di antara penelitian tersebut
melaporkan prevalensi HIV pada kontrol. ATAU
ini bisa diartikan sebagai IRR untuk
perkembangan penyakit TB jika HIV positif (lihat
materi tambahan online p. 7). Kami
menggunakan funnel plot untuk menilai bukti
bias publikasi. Untuk kohort TB dimana UNAIDS
mengestimasikan prevalensi HIV nasional pada
kelompok umur <15 tahun tersedia pada tahun
dan negara yang sama dengan penelitian, kami
melakukan Meta-analisis Bayesian menggunakan
data UNAIDS dan data kontrol
Analisis ini memodelkan hubungan antara
Prevalensi HIV UNAIDS dan prevalensi HIV dalam
kontrol penelitian dari studi di mana keduanya
tersedia, dan menggunakan hubungan ini untuk
memprediksi studi individu OR di mana kontrol
tidak tersedia. Sebagai perbandingan, meta-analisis
versi Bayesian studi dengan kontrol dilakukan (lihat
suplemen online materi hlm. 8-11).
Untuk kohort HIV yang melaporkan
kejadian TB berdasarkan tahap
kekebalan, kami melakukan random
effect meta-analisis IRR untuk
masing-masing strata relatif terhadap
stadium kekebalan WHO yang 'tidak
signifikan'.
Untuk Kohort HIV melaporkan kejadian
dengan> 1 kategori CD4% (menggunakan
titik tengah kategori CD4% di mana
kejadiannya dilaporkan), atau analisis
hubungan antara CD4% dan IRR untuk TB,
kami melakukan meta-analisis Bayesian
untuk memperkirakan gradien IRR
logaritmik sehubungan dengan CD4% (lihat
materi tambahan online, hlm. 13–15). Kami
melakukan rata-rata IRR oleh estimasi titik
ini lebih dari CD4% antara 0% dan 50%
dibandingkan dengan IRR kami dari analisis
kohort TB.
 Untuk Kohort HIV melaporkan estimasi
perlindungan terhadap TB dari ART
sebagai HR, kami melakukan random
effect meta-analisis. Untuk kohort HIV
yang melaporkan kejadian TB hingga>
1 kategori waktu sejak ART dimulai,
kami memasang non-linier missed
effect untuk memperkirakan
ketergantungan terhadap perlindungan
ART, menggunakan titik tengah
jendela waktu di yang insidennya
dilaporkan ke model kejadian (lihat
materi tambahan online hlm. 15-16).
 Teknik Bayesian digunakan di mana
fleksibilitas yang lebih besar diperlukan
atas implementasi perangkat lunak
standar untuk menggunakan semua data.
Semua analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak statistik R
(Tim Inti R. R: Bahasa dan lingkungan
untuk komputasi statistik. R Foundation
for Statistics Komputasi, Wina, Austria.
URL http://www.R-project.org); random
effect meta-analisis dilakukan
menggunakan perintah rma dalam paket
metafor yang mengimplementasikan
batasan kemungkinan estimator
maksimum
HASIL
Penilaian kualitas
 (Tabel 1) Kohort TB
 Kohort HIV biasanya berkualitas
rendah untuk analisis kami (tabel 2)
Meta-analisis untuk kohort TB
 Gambar 2

Figure 2 Forest plot for meta-analysis of HIV risk in children aged <15 years
with prevalent TB—studies with controls (I =69.8%). RE, random effects.
 Random efek meta-analisis kohort TB yang
mungkin memiliki HIV di kasus TB termasuk
delapan penelian kasus-kontrol (Gambar 2).
 Total 1.215 kasus TB dan 1232 kontrol non-TB.
OR 7,9 (95% CI 4,5 hingga 13,7), dan statistik
heterogenitas I-squared (I2) 69,8% (lihat gambar
2)
Meta-analisis untuk kohort
TB
 Meta-analisis Bayesian mencakup 35 penelitian
(semua termasuk 8 dengan kontrol), OR untuk HIV di
antara anak-anak dengan TB 7,0 (interval kredibel
95% (CrI): 5,7-8,5),
 Analisis ini menemukan prevalensi HIV pediatrik pada
kontrol secara substansial lebih tinggi daripada
estimasi UNAIDS nasional tentang prevalensi HIV
pada kelompok usia <15 tahun, OR 7,3 (95% CrI: 5,9
hingga 8,8).
 Untuk penelitian yang tidak memiliki kelompok kontrol
eksplisit memprediksi OR untuk prevalensi HIV dalam
kasus TB versus prevalensi HIV dalam kelompok
kontrol yang diduga anak-anak tanpa TB. Perkiraan
gabungan efek untuk analisis dengan dan tanpa data
UNAIDS adalah serupa.
Figure 3 Forest plot for Bayesian meta-analysis of HIV risk in children aged <15 years with prevalent TB.
Where studies lacked their own controls, UNAIDS national HIV prevalence data were used to model HIV
prevalence in controls based on those studies with both controls and UNAIDS estimates (red). Meta-
analyses for studies with controls only are shown in blue; meta-analyses for studies using UNAIDS
estimates of paediatric HIV prevalence are shown in red.
Meta-analisis untuk kohort
HIV
 Untuk kohort HIV, Random efek meta-analisis
kejadian TB berat pada anak-anak
dibandingkan dengan imunosupresi yang tidak
signifikan menurut kategorisasi WHO
memberikan IRR sebesar 5.0 (95% CI 4,0-
6,0) dengan I2= 87.1% (lihat gambar 4).
Figure 4 Relative TB incidence in children aged <15 years with HIV by WHO
immunological staging (I2=87.1%).
Meta-analisis untuk kohort
HIV
 Meta-analisis Bayesian gradien IRR loga-
rithmic sehubungan dengan CD4%
menghasilkan perkiraan gabungan dari-0,063
(95% CRI: -0,188-0,063), sesuai dengan
pengurangan IRR 0,94 (95% CRI: 0,83-1,07)
per kenaikan satu persentase poin dalam
CD4% (lihat gambar 5)
Gambar 5 forest plot untuk meta-analisis hubungan antara
rasio tingkat kejadian untuk kejadian TB dan CD4% pada
anak usia < 15 tahun
Meta-analisis untuk kohort
HIV
 perkiraan titik ini menyiratkan IRR rata-rata
7,1 lebih dari CD4% berkisar antara 0% dan
50%. Random-efek meta-analisis
perlindungan dari ART yang menghasilkan
perkiraan HR gabungan dari 0,30 (95% CI
0,21-0,39) dengan I2= 79% (lihat gambar
6).
gambar 6 forest plot perlindungan pada terapi antiretroviral
terhadap kejadian TB pada anak-anak < 15 tahun dengan infeksi
HIV (I2 = 79,0%).RE, random effect
Meta-analisis untuk kohort
HIV
 Regresi Non-linear mixed-efek untuk
perlindungan ART sejak-inisiasi diperkirakan
mengalami penurunan awal yang cepat dalam
insiden selama tahun pertama, mencapai
puncak sebagai perlindungan dari ART
sepenuhnya menetapkan lebih sekitar 2 tahun
di HR asymptotic dikumpulkan dari 0,10 (95%
CI 0,04-0,25), memberikan HR rata-rata di
atas 30 bulan pertama ART sekitar 0,25 (lihat
gambar 7).
Gambar 7 meta-regresi perlindungan dari kejadian TB pada anak-
anak < 15 tahun oleh waktu antiretroviral Therapy, dan realisasi
perkiraan insiden dari penelitian.
DISKUSI
 Mengidentifikasi kohort anak dengan TB dan kohort anak
dengan HIV. Kami mengamati prevalensi tinggi tetapi
variabel infeksi HIV dalam kohort TB, dan kejadian TB
sangat tinggi di kohort HIV. Perhitungan latar belakang
risiko TB, kami menemukan, seperti pada orang dewasa,
HIV adalah faktor risiko penting untuk TB dan risiko
peningkatan TB dengan immunosupperssion. ART sangat
protektif terhadap TB, tetapi memerlukan 2 tahun untuk
potensi penuh.
 Pada orang dewasa, IRR untuk TB menyumbang HIV sekitar
enam dari populasi dengan epidemi HIV yang umum,
koresponden untuk kebanyakan kasus TBC dewasa yang
baru didiagnosis mengalami infeksi HIV.
 IRR kami untuk anak sebanding, tapi penurunan prevalensi
HIV terlihat pada anak dengan TB karena keseluruhan
prevalensi HIV pediatrik lebih rendah.
DISKUSI
 Pada orang dewasa, meta-analisis kohort pasien HIV
menyarankan secara eksponensial peningkatan IRR untuk
TB dengan penurunan jumlah sel CD4, saat ini jumlah CD4
pada ART sangat memprediksi kejadian TB. Sebuah
tinjauan sistematis dan meta-analisis dari efek
perlindungan ART terhadap TB menemukan HR 0,35 (0,28-
0.44) di semua jumlah CD4 awal, sebanding dengan
hasil kami untuk anak-anak. -Jangka panjang tindak lanjut
dari ART orang dewasa menunjukkan 4-5 tahun untuk
perlindungan terhadap TB menjadi sepenuhnya
ditetapkan.Analisis kami menunjukkan bahwa penetapan
ART sebagai perlindungan terhadap TB pada anak lebih
cepat (1- 2 tahun), konsisten dengan pemulihan CD4 yang
lebih cepat antara anak dibandingkan dengan orang
dewasa.
 Review kami memiliki keterbatasan,
strategi pencarian kami sangat
komprehensif, studi dikeluarkan jika
anak dengan TB dalam konteks tidak
komprehensif. Kohort mengidentifikasi
secara umum kualitas rendah untuk
analisis kami, kelemahan yang paling
umum adalah representatif populasi dan
definisi kasus TB.
 Mayoritas penelitian berasal dari sub-
Sahara Afrika, di mana 90% dari semua
anak yang terinfeksi HIV hidup, dan
mungkin tidak menyebar ke daerah lain.
Jangka waktu periode studi yang lama,
dan mungkin tidak Representatif dari era
saat ini.
 Heterogenitas statistik tinggi untuk
ringkasan statistik dari kedua kelompok TB,
terutama kohort HIV, mengacu pada tempat
dan tanggal studi yang bermacam-macam,
dan heterogenitas klinis dan metodologis
tidak dilaporkan.
 Ada sejumlah keterbatasan dari data meta-
analisis kohort TB, Kontrol tidak dari
populasi umum. Sebagian dapat
menjelaskan perbedaan antara prevalensi
HIV pada studi kontrol dan estimasi
prevalensi HIV pediatrik UNAIDS. UNAIDS
melaporkan anak usia <15 tahun tidak
mungkin mewakili prevalensi HIV pada anak
setempat yang lebih muda untuk studi ini.
 Kesulitan dalam mendiagnosis TB pada anak
dengan HIV mungkin telah menyebabkan
deteksi diferensial kasus dengan status HIV,
mempengaruhi IRR dari kohort TB kasus-
kontrol.
 Perkiraan peningkatan risiko berkembangnya
TB akan dikacaukan oleh paparan yang lebih
tinggi karena satu rumah dengan orang tua
yang terinfeksi HIV, maka akan meningkatan
risiko TB. Hal ini membuat kesulitan untuk
membedakan dampak biologis langsung dan
tidak langsung dari HIV.
 Analisis kami mengasumsikan hubungan yang
sama antara HIV, ART dan TB tanpa
memperhatikan populasi TB atau prevalensi
HIV, yang mungkin tidak menjadi kasus pada
prevalensi direntang yang sangat luas dari
studi yang disertakan.
 Terdapat sejumlah keterbatasan untuk meta-
analisis data HIV kami. Kategori CD4 % yang
dilaporkan berbeda, dan kami menggunakan
kategori mid-poin untuk analisis CD4% dan
waktu ART.
 Banyak study menunjukkan prevalensi TB saat
memulai penggunakan ART dengan
mengekklusikan periode inisiasi dari berbagai
perbandingan hanya 3 kohor HIV yang
melaporkan penggunaan kotrimoxazol, tetapi
panduan bervariasi menurut waktu dan
kondisi, penggunakaan kotrimoxazol mungkin
hanya dilaporkan dalam jumlah sedikit.
 Peniliti tidak bisa menganalisa efek usia pada
TB karena jarangnya pelaporan data dengan
stratifikasi usia.
 Anak memiliki risiko tinggi progresi TB, karena
immaturitas respon imun yang diperantarai sel.
 Prevalensi tinggi pada kohort TB dan insidensi
TB pada kohort HIV menunjukkan semua anak
yang terdiagnosis dengan TB harus dilakukan
pemeriksaan infeksi HIV dan semua anak
dengan HIV harus dilakukan screening rutin
untuk penyakit TB.
 , profilaksis cotrimoxazole dapat membantu
menurunkan insiden TB diantara anak dengan
infeksi HIV dengan ART.
KESIMPULAN
 Hasil kami mengindikasikan bahwa infeksi HIV
menjadi risiko besar untuk terjadinya TB pada
anak, dengan berbagai gradien risiko yang
berhubungan dengan immunosupresi.
 ART merupakan perlindungan kuat terhadap TB
pada anak dengan infeksi HIV.
 PICO
 P: Anak kurang dari 15 tahun yang menderita TB dengan
risiko infeksi HIV dan yang menderita HIV dengan risiko infeksi
TB
 I: -
 C: Membandingkan anak yang menderita TB dengan
risiko infeksi HIV dan yang menderita HIV dengan risiko infeksi
TB
 O:
 Anak dengan infeksi HIV mempunyai prevalensi menderita
TB lebih tinggi dengan faktor risiko sebesar 5x
 Anak yang menderita HIV dengan pemberian ART
diperkirakan mengalami penurunan awal yang cepat
berisiko terinfeksi TB dan mencapai puncak sebagai
perlindungansekitar lebih dari 2 tahun di HR asymptotic
0,10