Model Compartment

Apt. Vidia Arlaini Anwar, M.Farm

STIKES IKIFA

1
One compartment

2
One compartment

3
4
More than one compartment

5
More than one compartment

6
7
8
9
10
11
12
13
One compartment open model

• Model terbuka satu kompartemen : cara

paling sederhana untuk menggambarkan
proses distribusi dan eliminasi obat di
dalam tubuh.

• Model ini mengasumsikan bahwa obat

dapat masuk atau keluar dari tubuh
(yaitu, modelnya "terbuka"), dan tubuh
bertindak seperti kompartemen tunggal
yang seragam.

• Rute paling sederhana dari pemberian

obat dari perspektif pemodelan adalah
injeksi intravena cepat (bolus IV).
14
One compartment open model

• Model kinetik paling sederhana yang

menggambarkan disposisi obat di dalam tubuh
adalah dengan mempertimbangkan bahwa obat
disuntikkan sekaligus ke dalam kotak, atau
kompartemen, dan bahwa obat tersebut
didistribusikan secara instan dan homogen ke
seluruh kompartemen.

• Penghapusan obat juga terjadi dari kompartemen

segera setelah injeksi.

15
One compartment:

16
Properties of a Pharmacokinetic
Compartment
1. Homogenitas kinetik. Kompartemen berisi jaringan yang dapat
dikelompokkan menurut sifat kinetik yang mirip dengan obat
yang memungkinkan distribusi cepat antar jaringan

2. Walaupun jaringan di dalam kompartemen secara kinetis

homogen, konsentrasi obat dalam kompartemen mungkin
memiliki konsentrasi obat yang berbeda tergantung pada partisi
dan sifat pengikatan obat.

3. Di dalam setiap kompartemen, distribusinya segera dan dapat

dibalik dengan cepat.

4. Kompartemen saling berhubungan dengan konstanta laju orde

pertama. Konstanta laju input mungkin orde nol

17
One compartment:

IV bolus Elimination process

administration Drug amount in the
(dose = X0) Body (X) Elimination rate
constant (K)

Based on the assumption of first order elimination process:

elimination rate  K  X

18
 One compartment open model

D  K t
C e
Drug Conc (C)

Vd

C= concentration
D= dose
Vd: Volume of distribution
K: elimination rate constant
t: time
Time

19
How to distinguish one comp?

Plotting log(C) vs. time yields a

straight line
log (C)

Time
20
Parameter dalam one compartment
• Apparent Volume of Distribution (Vd)
• Elimination rate constant (K)
• Elimination half life (t1/2)
• Clearance (Cl)

21
Apparent Volume of Distribution
(Vd)
100 mg

C= 10 mg/L C= 1 mg/L
Vd= 10 L Vd= 100 L 22
Apparent Volume of Distribution
(Vd)
• Secara umum, obat mengalami kesetimbangan dengan cepat di
dalam tubuh. Ketika plasma atau kompartemen biologis lainnya
diambil sampelnya dan dianalisis kandungan obatnya, hasilnya
biasanya dilaporkan dalam satuan konsentrasi, bukan jumlah.

• Setiap jaringan individu dalam tubuh mungkin mengandung

konsentrasi obat yang berbeda karena perbedaan afinitas obat
untuk jaringan tersebut. Oleh karena itu, jumlah obat di lokasi
tertentu dapat dikaitkan dengan konsentrasinya dengan
konstanta proporsionalitas yang mencerminkan volume cairan
tempat obat dilarutkan.

• Volume distribusi merupakan volume yang harus diperhatikan

dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi
obat yang terdapat di kompartemen sampling.

23
The real Volume of Distribution has physiological
meaning and is related to body water

Total body water 42 L

Plasma Plasma volume 4 L

Interstitial Interstitial fluid volume 10 L

fluid

Intracellular Intracellular fluid volume 28 L

fluid

24
Apparent Volume of Distribution

• Obat yang mengikat protein plasma secara selektif, mis.

Warfarin memiliki volume distribusi yang jelas lebih kecil
dari volume distribusi sebenarnya

• Obat yang mengikat jaringan ekstravaskular secara selektif,

misalnya Klorokuin memiliki volume distribusi yang jelas
lebih besar dari volume distribusi aslinya. Vd obat tersebut
selalu lebih besar dari 42 L (Total air tubuh)

25
Apparent Volume of Distribution

• Kelarutan lemak obat

• Derajat pengikatan protein plasma
• Afinitas protein jaringan yang berbeda
• Lemak: massa tubuh tanpa lemak
• Penyakit seperti Gagal Jantung Kongestif (CHF), uremia, sirosis

26
Apparent Volume of Distribution

• Secara umum, obat mengalami kesetimbangan dengan cepat di

dalam tubuh. Ketika plasma atau kompartemen biologis lainnya
diambil sampelnya dan dianalisis kandungan obatnya, hasilnya
biasanya dilaporkan dalam satuan konsentrasi, bukan jumlah.

• Setiap jaringan individu dalam tubuh mungkin mengandung

konsentrasi obat yang berbeda karena perbedaan afinitas obat
untuk jaringan tersebut. Oleh karena itu, jumlah obat di lokasi
tertentu dapat dikaitkan dengan konsentrasinya dengan
konstanta proporsionalitas yang mencerminkan volume cairan
tempat obat dilarutkan.

• Volume distribusi merupakan volume yang harus diperhatikan

dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi
obat yang terdapat di kompartemen sampling.

27
Apparent Volume of Distribution:
Mathematics
• In order to determine the apparent volume of distribution of
a drug, it is necessary to have plasma/serum concentration
versus time data

dose X0
Vd  
initial conc. C 0

28
Apparent volume of distribution
estimation
1. Plot log(C) vs. time

2. Plot the best-fit line

3. Extrapolate to the Y-axis intercept (to estimate

initial concentration, C0)

4. Estimate Vd: dose X0

Vd  
initial conc. C 0
29
 1- Plot log(C) vs. time
7

6.8

6.6
Log (Conc)

6.4

6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
30
 2- Plot the best-fit line
7

6.8

6.6
Log (Conc)

6.4

6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
31
 3-Extrapolate to the Y-axis intercept
7
(to estimate C0)
6.8

6.6
Log (Conc)

6.4

C0
6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
32
 4-Estimate Vd
7

dose X0
6.8
Vd  
6.6
initial conc. C 0
Log (Conc)

6.4

Log(C0)
6.2

5.8
0 1 2 3 4 5 6

Time
33
 The Extent of Distribution and Vd in
a 70 kg Normal Man
% Body
Extent of Distribution
Vd, L Weight

5 7 Only in plasma
5-20 7-28 In extracellular fluids
20-40 28-56 In total body fluids.
In deep tissues; bound to
>40 >56
peripheral tissues
34
Elimination rate constant (K)

• to the serum drug concentration

• Konstanta laju eliminasi mewakili fraksi obat yang
dikeluarkan per unit waktu

• K memiliki satuan timbal balik waktu (misalnya

menit-1, jam-1, dan hari-1)

• Dengan eliminasi orde pertama, laju eliminasi

berbanding lurus dengan konsentrasi obat serum

35
Elimination rate constant estimation
1. Plot log(C) vs. time

2. Plot the best-fit line

3. Calculate the slope using two points on the best-fit line

4. Estimate K:

K   Slope  2.303
36
 1- Plot log(C) vs. time
6.8

6.7

6.6
Log (Conc)

6.5

6.4

6.3

6.2

6.1

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
37
 2- Plot the best-fit line
6.8

6.7

6.6
Log (Conc)

6.5

6.4

6.3

6.2

6.1

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
38
 3- Calculate the slope using two
6.8
points on the best-fit lin
log(C1 )  log(C2 )
6.7

Slope 
t1  t 2
6.6
Log (Conc)

6.5

6.4

6.3
(Log(C1), t1)
6.2

6.1
(Log(C2), t2)

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
39
 4- Estimate K
6.8

6.7
K   Slope  2.303
6.6
Log (Conc)

6.5

6.4

6.3

6.2

6.1

6
0 1 2 3 4 5 6

Time
40
Elimination half life (t1/2)

• The elimination half life is sometimes called ‘‘biological half-life’’ of a

drug

• The elimination half life is defined as the time (h, min, day, etc.) at
which the mass (or amount) of unchanged drug becomes half (or
50%) of the initial mass of drug

41
Elimination half life (t1/2) estimation
• Two methods: 0.693
• From the value of K: t1/ 2 
K
• Directly from Conc vs. time plot
• Select a concentration on the best fit line (C1)
• Look for the time that is needed to get to 50% of C1  half-life

42
Clearance(Cl)

• Clearance adalah ukuran penghilangan obat dari

tubuh

• Konsentrasi obat plasma dipengaruhi oleh

kecepatan pemberian obat, volume distribusi, dan
Clearance.

• Bersihan obat dan volume distribusi menentukan

waktu paruhnya

43
 Clearance (Cl)
• Clearance (dinyatakan sebagai volume / waktu) menggambarkan
penghilangan obat dari volume plasma dalam unit waktu tertentu
(kehilangan obat dari tubuh)

• Clearance tidak menunjukkan jumlah obat yang dikeluarkan. Ini

menunjukkan volume plasma (atau darah) dari mana obat tersebut
benar-benar dikeluarkan, atau dibersihkan, dalam periode waktu
tertentu.

• Gambar dalam dua slide berikut mewakili dua cara berpikir tentang
pembersihan obat:
• Pada Gambar pertama, jumlah obat (jumlah titik) berkurang tetapi mengisi
volume yang sama, menghasilkan konsentrasi yang lebih rendah.
• Cara lain untuk melihat penurunan yang sama adalah dengan menghitung
volume yang akan bebas obat jika konsentrasinya dipertahankan konstan
seperti pada Gambar kedua.

44
Clearance (Cl)

jumlah obat (jumlah titik) berkurang

tetapi mengisi volume yang sama,
menghasilkan konsentrasi yang lebih
rendah
45
Clearance (Cl)

46
Clearance (Cl)

• Definisi paling umum dari pembersihan adalah bahwa itu

adalah '' konstanta proporsionalitas yang menggambarkan
hubungan antara laju eliminasi zat (jumlah per satuan
waktu) pada waktu tertentu dan konsentrasinya yang sesuai
dalam cairan yang sesuai pada waktu itu. ''

• Clearance juga dapat didefinisikan sebagai '' volume

hipotetis darah (plasma atau serum) atau cairan biologis
lainnya dari mana obat dikeluarkan secara total dan tidak
dapat diubah per unit waktu. ''

47
Clearance (Cl) estimation

• Untuk SEMUA farmakokinetik LINEAR (termasuk

satu kompartemen), clearance dihitung
menggunakan
dose
Cl 
AUC
AUC adalah area under the concentration curve
(dibicarakan kemudian)

48
Clearance (Cl) estimation

• For One compartment pharmacokinetics , clearance is calculated

using:

Cl  K  Vd

49
 Clearance (Cl)

• Obat-obatan dapat dibersihkan dari tubuh melalui jalur atau organ

yang berbeda, termasuk :
• biotransformasi hati
• ekskresi ginjal
• Empedu
Pembersihan tubuh total suatu obat adalah jumlah dari semua
mekanisme cearance

Cl t  Cl r  Cl h  Cl other
(Cl t , Cl r and Cl h  total, renal, and hepatic Cl)
50
Elimination rate

• The elimination rate at any time can be calculated

using:
• Elimination rate = K*X(t)
OR
• Elimination rate = Cl*C(t)

where
• X(t) is the amount of drug in the body at time t,
• C(t) is the concntration of drug at time t

51
Area Under the Conc. Time Curve
(AUC) calculation
• Two methods:
• Model dependent: can be used only for one compartment IV bolus
• Model independent: Can be used for any drug with any route of
administration

52
AUC calculation: Model dependent
• With one compartment model, first-order elimination, and
intravenous drug administration, the AUC can be calculated using:

Dose C0
AUC  
K Vd K

53
 AUC calculation: Model independent
1200

1000

800

600

400

200

0
0 2 4 6 8 10 12

54
 AUC calculation: Model independent
1200

1- Bagilah area menjadi beberapa

1000
bagian berdasarkan titik konsentrasi
yang diamati (bagian 1-5)
800

600

400 1

200
2
3
4 5
0
0 2 4 6 8 10 12

55
 AUC calculation: Model independent
1200

1000
2- Hitung luas setiap bagian dari bagian
1,2,3 dan 4 (hingga konsentrasi teramati
800 terakhir) menggunakan aturan trapesium

600

400 1

200
2
3
4 5
0
0 2 4 6 8 10 12

56
Trapezoidal rule

C1

C 2  C1
area   (t 2  t1 )
C2 2

where C = concentration
t = time

t1 t2

57
AUC calculation: Model independent
3- Untuk bagian 5 (luas antara
konsentrasi teramati terakhir dan tak
terhingga) gunakan persamaan
berikut:
C* C*
area 
K

58
 AUC calculation: Model independent
1200

4- AUC total (dari nol hingga tak terbatas)

1000 adalah jumlah dari luas bagian: 1,2,3,4, dan
5
800

AUC0  AUC1  AUC2  AUC3  AUC4  AUC5

600

400 1

200
2
3
4 5
0
0 2 4 6 8 10 12

59
Fraction of the dose remaining

• Fraction of dose remainig (F = X(t)/X0) is given by the following

equation:
 K t
Amount at time t X  e  K t
F  0
e
dose X0
since t1/2= 0.693/k, the equation can be represented as:

t
t
 0.693
t1 / 2  1  t1 / 2
Fe  
2 60
Time to get to certain conc.

• Time to get to certain concentration (C*) is given by:

 K t  K t C0
C*  C 0  e e 
C*
 C0 
K  t  ln 
 C *
 C0 
ln 
t  C * 
K 61
Applications of one compartment
model
• Case 1: Predicting Plasma Concentrations

• Case 2: Duration of Action

• Case 3:Value of a Dose to Give a Desired Initial Plasma Concentration

62
Case 1: Predicting Plasma
Concentrations
• A 20-mg dose of a drug was administered as an intravenous
bolus injection. The drug has the following pharmacokinetic
parameters: k = 0.1 h−1 and Vd = 20 L
1. Calculate the initial concentration (C0 )
2. Calculate the plasma concentration at 3 h

63
Case 1: Predicting Plasma
Concentrations
1. Calculate the initial concentration (C0 )

dose 20 mg
C0    1 mg/L
2. Vd
Calculate the 20atL3 h
plasma conc.

 K t -(0.1)(3)
C  C0  e  1 e  0.74 mg/L

64
Case 2: Duration of Action

• The duration of action of a drug may be considered to be the length

of time the plasma concentration spends above the MEC. Its
determination is best illustrated by example 2.

65
Case 2: Duration of Action

• Melanjutkan obat yang

digunakan dalam
Contoh 1, jika kisaran
terapeutik antara 5 dan
0,3 mg / L, berapa lama
konsentrasi plasma
dalam kisaran
terapeutik?

66
Case 2: Duration of Action

• Seperti yang ditunjukkan pada diagram (slide sebelumnya) C0 = 1

mg / L. Jadi, pada saat nol konsentrasi plasma berada dalam kisaran
terapeutik. Konsentrasi plasma akan tetap terapeutik sampai turun
ke MEC (0,3 mg / L). Jam berapa ini terjadi?

 C0 
ln 
 C *   1 
t  ln  / 0.1  12.0 hr
K  0.3 

67
Case 3: Value of a Dose to Give a Desired
Initial Plasma Concentration
• Melanjutkan obat yang digunakan dalam Contoh 1 dan 2, Jika Cp
awal 1 mg / L tidak memuaskan, Hitung dosis untuk memberikan
konsentrasi plasma awal 5 mg / L.

dose
C0  dose  C 0  Vd
Vd
mg
dose  5  20 L  100 mg
L
68
Examples

69
Example 1

• Sepuluh mg metoclopramide diberikan secara intravena kepada 72

kg pasien. Konsentrasi plasma minimum yang diperlukan untuk
meningkatkan pengosongan lambung secara signifikan adalah 50 ng /
mL. Konsentrasi plasma berikut diamati setelah analisis spesimen.

70
Example 1

Time (hr) Conc. (ng/ml)

1 90.0
2 68.0
4 40.0
6 21.5
8 12.0
10 7.0

71
Example 1

• Hitung waktu paruh biologis dari eliminasi obat (t½), konstanta laju
eliminasi keseluruhan (K), volume (Vd), koefisien distribusi dan durasi
kerja (td)

72
 Example 1
2.5

2
y = -0.1243x + 2.0832
R2 = 0.9995
1.5
log (Conc)

0.5

0
0 2 4 6 8 10 12
time (hr) 73
Example 1

• The elimination rate constant can be obtained from the slope:

K  Slope  2.303
1
 (0.1243)  (2.303)  0.286 hr
• Another way to calculate the slope is using:

log(C1) - log(C2)
Slope 
t1 - t2
74
Example 1

• Another way to calculate the slope (if you do not

have the ability to do regression) is using:

log(C1) - log(C2)
Slope 
t1 - t2
where (C1,t1) and (C2,t2) are two different conc.
time points

• It is important to note that the first method for

calculating the slope is more accurate
75
Example 1

• Calculating the slope using the second method:

log(40) - log(21.5)
Slope   -0.13481
4-6
• Note that the value of the slope is similar to the
value estimated using the first method (-0.1243)

76
Example 1

• the biological half-life of the drug elimination (t½):

0.693 0.693
t 0.5    2.42 hr
K 0.286
• The volume of distribution (Vd):

dose 10 10
Vd   2.0832 
C0 10 121.12
mg 106 ng L
 0.083   3  83 L
ng/ml mg 10 ml

77
 Example 1
Intercept = log (C0)

2.5 C0= 10intecept

2
y = -0.1243x + 2.0832
R2 = 0.9995
1.5
log (Conc)

1
y = -0.1243x + 2.0832
2
R = 0.9995

0.5

0
0 2 4 6 8 10 12
time (hr) 78
Example 1

• the coefficient of distribution = Vd/wt

=83 L/ 72 kg= 1.15 L/kg

• the duration of action (td). td is the time needed for the conc. To get
to 50 ng/ml :

 C0   121.12 
ln  ln 
t  C *    50   3.1 hr
K 0.286
79
Example 2

• An adult male patient was given the first dose of an antibiotic

at 6:00 AM. At 12:00 noon the plasma level of the drug was
measured and reported as 5 µg/ml. The drug is known to
follow the one compartment model with a half-life of 6 hours.
The recommended dosage regimen of this drug is 250 mg q.i.d.
the minimum inhibitory concentration is 3 µg/ml. Calculate the
following:
• Apparent volume of distribution
• Expected plasma concentration at 10 AM.
• Duration of action of the first dose
• Total body clearance
• Fraction of the dose in the body 5 hours after the injection
• Total amount in the body 5 hours after the injection
• Cumulative amount eliminated 5 hours after the injection
• Total amount in the body immediately after injection of a second dose at 12:00
noon
• Duration of action of first dose only if dose administered at 6:00 AM was 500 mg.

80
Example 2

•Elimination rate constant:

K  0.693  0.693  0.116 hr 1
t 0.5 6
•Initial concentration:
• The conc. at 12:00 noon (6 hrs after the
first dose) is 5 µg/ml:

 k t
C (t  5)  C0  e
C (t  5) 5
 C0   k t
 0.116 6  10 ug/ml
e e 81
Example 2

• Apparent volume of distribution:

C(t=6hrs)= 5 ug/ml. Since the half life is 6 hrs, C0 =
10 ug/ml.

X0 250 mg
VD   -3
 25000 ml  25 L
C0 μg 10 mg
10 
ml μg

• Expected plasma concentration at 10 AM

K  0.693 /t0 .5  0.693 / 6  0.1155 hr -1
C(t  4)  C 0  e  Kt  6.3 μg/ml
82
Example 2

• Duration of action of the first dose

 C0   10 
ln  ln 
t   C *  3  10.42 hr
K 0.1155
• Total body clearance

Cl  K  VD  2.89 L/hr

• Fraction of the dose in the body 5 hours after the

injection 5
 1 6
F     0.56
2 83
Example 2

• Total amount in the body 5 hours after the injection =

(0.56)(250 mg) = 140 mg

• Cumulative amount eliminated 5 hours after the

injection = dose – amount in the body = 250 – 140 =
110 mg

• Total amount in the body immediately after

injection of a second dose at 12:00 noon
Total amount = amount from the first dose +
amount from the second dose = 125 + 250 = 375
mg
84
Example 2

• Duration of action of first dose only if dose administered at 6:00 AM

was 500 mg

• Note that 6 hrs (one t0.5) is needed for the amount in the body to
t d from
decline
 10500
.42mghrto 2506mg hr  16.42 hrs

85
Example 3

• The therapeutic range of a drug is 20-200 mg/L.

After an intravenous bolus injection of 1.0 gm
followed by regression analysis of the concentration
of the drug in plasma (in units of mg/L) versus time
(in hours), the following linear equation was
obtained

log Cp  2  0.1t
• Calculate the following
• Duration of action
• Total body clearance
• Rate of elimination at 2 hours

86
 Example 3

• From the equation:

log
TheCp  2
following 0.1estimated:
were t  log(C0 )  slope  t

C0  10 2  100 mg/L
K  Slope  2.303  (0.1)  (2.303)  0.23 hr 1
X 0 1000 mg
VD    10 L
C 0 100 mg/L

87
Example 3

• Duration of action:

C   100 
ln 0  ln 
td   C *    20   7 hr
K 0.23
• Total body clearance= K∙Vd=(0.23)(10) =2.3 L/hr
• Rate of elimination at 2 hours:
• Elimination rate = Cl*C(t=2) = 2.3*63 =145 mg/hr

log(Cp(t  2))  2  (0.1)(2)  1.8

 Cp(t  2)  101.8  63 mg/L
88
89