KETOGENESIS

Ketone bodies (senyawa keton dalam tubuh) adalah hasil oksidasi asam lemak yang tidak
sempurna. Ketidakseimbangan hormonal terutama produksi insulin yang tidak cukup untuk
mengimbangi aktivitas glukagon di dalam tubuh memungkinkan kondisi metabolisme yang
cenderung mengarah ke produksi yang relatif banyak ketone bodies yang disebut ketosis.
Pengertian lain Ketogenesis adalah pembentukan keton dari proses glukoneogenesis yang
berlangsung dalam hepar. Keton merupakan senyawaan asam bilamana diproduksi berlebihan
menyebabkan KETOASIDOSIS atau KETOSIS. Kelainan ini banyak ditemukan pada penderita
DM.
Seperti telah dijelaskan pada uraian terdahulu, asam lemak dioksidasi dan dibelah menjadi
ASETIL KOENZIM A, dan diikuti oleh oksidasi gugus asetil melalui DAUR ASAM SITRAT
(KREBS CYCLE) pada sel yang sama. Proses seperti ini banyak berlangsung dalam otot (baik
otot lurik maupun otot jantung) yang berguna untuk penyediaan energi.
Namun demikian di dalam hati dan ginjal, oksidasi asam lemak hanya sampai pada
pembentukan ASETOASETAT dengan proses sebagai berikut: Asetil KoA bergabung dengan
Asetoasetil KoA dan dikatalisasi enzim hidroksimetil glutaril KoA sintetase membentuk 3hidroksi-3-metilglutaril KoA dengan melepas satu molekul Koenzim A, selanjutnya dibelah lagi
oleh enzim hidroksi di atas menjadi Asetoasetat dengan melepas satu molekul asetil KoA.
Asetoasetat ( 3-OKSOBUTIRAT atau D-3-HIDROKSIBUTIRAT) kemudian diangkut melalui
peredaran, dan mengoksidasinya lebih lanjut pada jaringan lain (OTOT dan OTAK).
COO
CH2

C=O

CH3
3-OKSOBUTIRAT

COO
CH2

H-C-OH

CH3
D-3 HIROKSOBUTIRAT

1. Asam lemak yang tersimpan di dalam sel-sel adipose dengan cepat dilepas ke aliran darah.
Alasan utama terjadinya hal ini adalah jika insulin sangat rendah di dalam darah, karena insulin
akan menghambat lipolisis, sebaliknya akan menyimpan lemak. Pertambahan yang berlimpah
dari asam lemak di dalam darah akan diambil oleh hati.
2. Oksidasi asam lemak menjadi asetil-CoA mendominasi/melebihi sintesis asam lemak di dalam
hati.
3. Karena hati mengambil asam lemak dan memecahkannya menjadi asetil-CoA, kapasitas
siklus asam sitrat untuk memproses molekul-molekul asetil-CoA yang dihasilkan menurun.
Terutama hal ini karena metabolisme asam lemak menjadi asetil-CoA menghasilkan banyak
ATP, dan jumlah ATP yang tinggi akan memperlambat aktivitas siklus asam sitrat di dalam selsel hati. Pada dasarnya, tidak perlu memakai siklus asam sitrat (yang peranan utamanya
mentransfer energi dari bahan bakar untuk digunakan dalam sintesis ATP) jika sel-sel sudah

memiliki banyak ATP. Perubahan-perubahan metabolisme ini akan memicu sel-sel hati
membentuk asetil-CoA dan kemudian menyatukan dua molekul asetil-CoA menjadi senyawa
yang mengandung empat atom karbon. Senyawa ini kemudian dimetaboliser dan akhirnya
disekresikan ke dalam aliran darah sebagai ketone bodies seperti asam asetoasetat dan
senyawa sejenisnya asam beta-hidroksibutirat dan aseton. Kebanyakan ketone bodies akhirnya
akan diubah menjadi kembali ke asetil-CoA di dalam sel lain yang memakai ketone bodies
sebagai bahan bakar. Kemudian ketone bodies di tolakkan melalui siklus asam sitrat. Salah
satu ketone bodies yang terbentuk (aseton) meninggalkan badan melalui paru-paru
menyebabkan pernapasan seseorang sebagai karakteristik kondisi ketosis, napas berbau
seperti buah.
B. Ketosis pada keadaan lapar atau masa puasa
Jika seseorang dalam keadaan puasa, ketersediaan karbohidrat sangat rendah
sehingga produksi insulin juga sedikit. Karena rendahnya kadar insulin akan menyebabkan
asam lemak banyak terdapat di dalam darah dan akhirnya membentuk ketone bodies. Jantung,
otot, dan bagian tertentu dari buah pinggang menggunakan ketone bodies sebagai bahan
bakar. Sesudah beberapa hari dalam keadaan ketosis, otak juga mulai memetaboliser ketone
bodies untuk energi. Ini adalah suatu respon penyesuaian (adaptive response) yang penting
terhadap puasa. Karena semakin banyak sel-sel tubuh mulai menggunakan ketone bodies
untuk sumber energi, kebutuhan akan glukosa sebagai sumber energi makin berkurang. Hal ini
kemudian mengurangi kebutuhan bagi buah pinggang dan hati untuk menghasilkan glukosa
dari asam amino, akan menghemat protein yang dimanfaatkan sebagai sumber energi.
Penghematan jumlah protein dengan cara seperti ini merupakan kunci utama
kemampuan utntuk melewati masa puasa atau keadaan lapar. Kematian dapat terjadi bila kirakira separoh dari protein tubuh berkurang, biasanya sesudah kira-kira 50-70 hari puasa total.
C. Proses Ketogenesis.
Proses ketogenesis merupakan proses pembentukan badan-badan keton di mana
proses ini terjadi akibat pemecahan lemak dan karbohidrat tidak seimbang. Proses ketogenesis
sering terjadi pada keadaan kelaparan dan DM yang tak terkontrol.
Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak akan memasuki daur asam sitrat
hanya jika pemecahan lemak dan karbohidrat terjadi secara berimbang. Karena masuknya
asetil KoA ke dalam daur asam sitrat tergantung pada tersedianya oksaloasetat untuk
pembentukan sitrat. Tetapi konsentrasi oksaloasetat akan menurun jika karbohidrat tidak
tersedia atau penggunaannya tidak sebagaimana mestinya. Oksaloasetat dalam keadaan
normal dibentuk dari piruvat.
Pada puasa atau diabetes, oksaloasetat dipakai untuk membentuk glukosa pada jalur
glukoneogenesis dan demikian tidak tersedia untuk kondensasi dengan asetil KoA. Pada
keadaan ini asetil KoA dialihkan kepembentukan asetoasetat dan D-3hidroksibutirat.
Asetoasetat, D- 3- hidroksibutirat dan Aseton disebut dengan zat keton.

Asetoasetat dibentuk dari asetil KoA dalam tiga tahap. Dua molekul asetil KoA
berkondensasi membentuk asetoasetil KoA. Reaksi yang dikatalisis oleh tiolase ini merupakan
kebalikan dari tahap tiolisis pada oksidasi asam lemak. Selanjutnya astoasetil KoA bereaksi
dengan asetil KoA dan air untuk menghasilkan 3 - hidroksi- 3 metilglutaril KoA ( HMG - KoA )
dan KoA. Kondensasi ini mirip dengan kondensasi yang dikatalisis oleh sitrat
sintase.Keseimbangan yang tidak menguntungkan bagi pembentukan asetoasetil KoA
diimbangi oleh reaksi ini, yang keseimbangannya menguntungkan karena hidrolisis iaktan
tioester. 3 - Hidroksi - 3 - metilglutaril KoA kemudian terpecah menjadi asetil KoA dan
asetoasetat. Hasil dari keseluruhan reaksi adalah:
2
Asetil
KoA
+
H20
Asetoasetat
+2
KoA
H+
3Hidroksibutirat terbentuk melalui reduksi asetoasetat di matriks mitokondria.
Rasio hidroksibutirat terhadap astoasetat tergantung pada rasio NADH / NAD+ di dalam
mitokondria . Karena merupakan asam keto - , asetasetat secara lambat mengalami
dekarboksilasi spontan menjadi aseton . bau aseton dapat dideteksi dalam udara pernafasan
seseorang yang kadar asetoasetat dalam darahnya tinggi.
Asetoasetat adalah merupakan salah satu bahan bakar yang utama dalam jaringan.
Situs utama produksi asetasetat dan 3 - hidroksibutirat adalah hati. Senyawa-seyawa ini
berdifusi dari mitokondria hati ke dalam darah dan diangkut ke jaringan perifer. Asetoasetat dan
3- hidroksibutirat merupakan bahan bakar normal pada metabolisme energi dan secara
kwantitatif penting sebagai sumber energi .
Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat sebagai sumber energi
dibanding glukosa. glukosa merupakan bahan bakar utama bagi otak dan sel darah merah pada
orang yang mempunyai gizi baik dengan diet seimbang. Tapi otak dapat beradaptasi dan
menggunakan asetoasetat dalam keadaan kelaparan dan diabetes. Pada kelaparan
berkepanjangan, 75% bahan bakar yang diperlukan oleh otak didapat dari asetoasetat.
Asetoasetat dapat diaktifkan melalui pemindahan KoA dari suksinil KoA dalam suatu reaksi
yang dikatalisis oleh suatu koA transferase spesifik. Kemudian, asetoasetil KoA dipecah oleh
tiolase menjadi dua molekul asetil KoA, yang selanjutnya memasuki daur asam sitrat. Hati
dapat membekali organ-organ lain dengan asetoasetat karena hati tidak memiliki KoA
transferase spesifik ini.
Asam lemak dilepaskan oleh jaringan adiposa dan diubah menjadi unit- unit astil
oleh hati, yang kemudian mengeluarkannya sebagai asetoasetat. Kadar asetoasetat yang tinggi
dalam darah menandakan berlimpahnya unit asetil yang menyebabkan berkurangnya laju
lipolisis di jaringan adiposa.
Asetoasetat atau keton bodies yang diproduksi secara terus menerus akan diDEKARBOKSILASI sehingga terbentuk ASETON dan b-HIDROKSIBUTIRAT. Kedua
senyawaan inilah yang dikenal sebagai KETON BODIES. Produksi yang meningkat dari
asetoasetat atau keton bodies dalam darah menyebabkan penyakit KETONEMIA, sedangkan
proses pembentukan keton (KETOGENESIS) yang cepat sehingga jumlahnya berlebihan akan
dibuang bersama urin. Kadar senyawa keton yang tinggi dalam urin dikenal sebagai
KETONURIA, sedangkan penderitanya dikenal mengalami gejala KETOSIS. Gejala ketosis
sering disertai dengan gejala ASIDOSIS, karena bersama oksibutirat juga terbentuk H + yang
menyebabkan pH darah sangat asam.

Beberapa penyebab gejala ketonemia atau ketosis:

(1) Keadaan Kelaparan atau STARVATION,
(2) Penderita Diabetes mellitus, dan
(3) Diet Abnormal.
Karena tubuh kekurangan glukosa maka asam lemak akan digunakan secara besar-besaran
sehingga produksi aseton tinggi terjadilah Ketosis tersebut. Oleh karenanya diet pada penderita
DM harus dikendalikan ketat. Ciri ketosis adalah bau mulut seperti aseton, terutama penderita
DM tipe II (berat).