6

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Stroke
2.1.1 Definisi
Menurut American Heart Association (AHA), stroke merupakan penyakit
yang berhubungan dengan arteri yang menuju ke dan di dalam otak dan terjadi
bila pembuluh darah yang membawa oksigen dan nutrisi ke otak diblokir oleh
emboli atau clots dan dapat menyebabkan kematian sel. Stroke adalah sindrom
yang terdiri dari tanda dan atau gejala hilangnya fungsi system saraf pusat fokal
(atau global) yang berkembang cepat (dalam detik atau menit), gejala ini
berlangsung lebih dari 24 jam atau menyebabkan kematian (Ginsberg, 2008).
Stroke merupakan sindrom defisit neurologik fokal pada sistem saraf pusat (SSP)
yang terjadi secara akut, berlangsung lebih dari 24 jam akibat dari gangguan
sirkulasi serebral (Aminoff et al, 2009). Stroke juga merupakan penyakit
neurologik (saraf) yang sering menyebabkan kecacatan dan kematian sehingga
dapat juga di sebut sebagai Cerebrovascular accident (Dewanto et al, 2009).
2.1.2 Epidemiologi
Stroke merupakan penyebab kecacatan nomer satu di dunia. Duapertiga
stroke terjadi di banyak negara berkembang (Dewanto et al, 2009). Stroke
menjadi penyebab kematian nomer dua di dunia dan nomer tiga di Amerika
Serikat setelah penyakit jantung dan berbagai jenis kanker. Menurut American
Heart Association (AHA), di Amerika Serikat terjadi insiden sekitar 795.000
pasien stroke baru atau berulang dan sekitar 137.000 kematian setiap tahun
disebabkan oleh penyakit ini. Sekitar 40% kematian terjadi pada laki-laki dan
60% pada wanita (Goldstein et al, 2011). Data kementrian kesehatan Republik
Indonesia (2008) memperlihatkan bahwa stroke merupakan penyebab kematian
nomer satu pada pasien yang di rawat di rumah sakit. Berdasarkan riset kesehatan
dasar (RISKESDAS) tahun 2007 adalah delapan per seribu penduduk atau 0,8%.
Sebagai perbandingan prevalensi stroke di Amerika Serikat adalah 3,4 per persen
per 100 ribu penuduk, di Singapura 55 per 100 ribu penduduk, di Thailand 11 per
100 ribu penduduk. Dari jumlah total penderita stroke di Indonesia, sekitar 2,5%
atau 250 ribu orang meningggal dunia dan sisanya cacat ringan ataupun berat.

Pada 2020 mendatang diperirakan 7,6 juta orang akan meninggal karena stroke
(RISKESDAS,2007).
Berdasarkan laporan Worldz Health Organization (WHO), pada tahun 1999
diperkirakan 5,54 juta orang meninggal karena stroke. Jumlah ini merupakan
9,5% dari seluruh kematian di dunia. Stroke merupakan penyebab kecacatan yang
terjadi pada usia dewasa. Pada tahun 1999, 50 juta orang telah mengalami
kecacatan akibat stroke. Jumlah ini merupakan 3,5% dari seluruh penderita cacat.
Proyeksi hingga tahun 2020 nanti menunjukkan bahwa setiap tahun, 61 juta orang
akan mengalami kecacatan akibat stroke. Dinyatakan pula bahwa sebagian besar
(lebih dari 4/5) penderita yang mengalami kecacatan akibat stroke tersebut tinggal
di negara yang sedang berkembang (Bahrudin, 2010).
2.1.3 Klasifikasi
Berdasarkan proses patologisnya, stroke dapat dibedakan menjadi stroke
iskemik dan stroke hemorragik (Aminoff et al, 2010). Kejadian stroke yang paling
sering terjadi adalah stroke iskemik sebanyak 88% dan 12 % stroke hemorragik
(Fagan dan Hess, 2008).
Stroke hemorragik Berdasarkan lokasi pendarahannya, dibedakan lagi
menjadi subarachnoid hemorragik, intraserebral hemorragik, dan subdural
hemorragik. Terjadinya pendarahan dapat disebabkan karena trauma, rupturnya
sebuah aneurisma (proses dilatasi fokal suatu arteri karena dindingnya melemah)
atau malvormasi arteriovenosa. Pendarahan intraserebral terjadi ketika pembuluh
darah pada parenkim otak pecah. Pecahan tersebut dapat menyebabkan
terbentuknya hematoma. Hemorragik tipe ini sangat sering terjadi bersamaan
dengan tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol dan terkadang karena terapi
antitrombotik atau trombolitik. Stroke hemorragik meskipun jarang terjadi namun
lebih signifikan menyebabkan kematian dibandingkan dengan stroke iskemik
(Fagan dan Hess, 2008).
Stroke iskemik dapat disebabkan oleh trombosis dan emboli, Duapertiga
dari kejadian stroke iskemik disebakan oleh trombosis dan satupertiga sisanya
disebabkan oleh emboli. Trombosis banyak terjadi pada pembuluh arteri besar
otak terutama pada internal karotid dan basilar, arteri kecil (lakunar stroke), dan
vena serebral. Gejala yang ditunjukkan stroke iskemik tidak jauh berbeda dengan

Transcient Iskemik Attack (TIAs) karena menyerang pembuluh darah yang sama.
Emboli terjadi saat ateri serebral tersumbat karena trombus yang berada di
jantung, aorta, dan pembuluh arteri serebral besar. Stroke emboli menyebabkan
defisit neurologi dengan onset cepat (Amminoff et al, 2010).

Gambar 2.1 Klasifikasi Stroke (Fagan dan Hess, 2008)

2.1.4 Etiologi Stroke Iskemik
Stroke iskemik terjadi akibat pembuntuan arteri oleh adanya thrombus
sebanyak 70%, emboli sebanyak 25% dan penyebab lain seperti penyakit
hematologik (anemia, leukemia, koagulopati dan abnormalitas kekentalan darah)
sebanyak 5%. Thrombus arteri dapat disebabkan oleh satu atau lebih penyebab,
antara lain abnormalitas dinding pembuluh darah (penyakit degeneratif, inflamasi
atau trauma) yang tersusun dari endotel menyebabkan aktivasi platelet dan terjadi
pelekatan platelet membentuk bekuan fibrin. Bekuan fibrin ini akan menghambat
bahkan membuntu jalur darah sehingga dapat menyebabkan infark jaringan yang
berkembang menjadi stroke iskemik. Sedangkan emboli dikarenakan gumpalan
benda asing misalnya, gumpalan darah, lemak dimana dapat menghambat dan
membuntu jalur pasokan darah ke otak bila lokasi pembuntuan ada di arteri otak
sehingga terjadilah stroke iskemik. Emboli merupakan suatu komplikasi dari
penyakit degeneratif atrial yaitu arteroskelosis pada pembuluh darah besar
(tromboemboli) ataupun penyakit pembuluh darah kecil (lipohialinosis) (Fagan
dan Hess, 2008; Ginsberg, 2008; Rohkamm, 2004).

Gambar 2.2 Etiologi Stroke Iskemik dan Hemorragik (Ikawati, 2009)

Terdapat tiga mekanisme utama yang mendasari terjadinya stroke iskemik,
mekanisme pertama yaitu terjadinya oklusi pada pembuluh darah intrakranial oleh
emboli yang terbentuk di tempat yang jauh dari pembuluh darah otak, misalnya
bersumber dari jantung. Sekitar 20% stroke iskemik disebabkan oleh
kardioemboli yaitu emboli yang terdapat pada atrium, dinding katup atau katup
jantung sinistra. Mekanisme kedua terjadinya stroke iskemik adalah terbentuknya
trombosis pada pembuluh darah intrakranial dengan ciri khas adanya penetrasi
kecil di arteri yang muncul dari arteri intrakranial mayor. Mekanisme ketiga yaitu
terjadinya hipoperfusi yang disebabkan oleh stenosis pada mayor ekstrakranial
misalnya pada internal karotis (Smith et al, 2005).

10

Penurunan perfusi sistemik turut berperan memperparah kondisi iskemi.

Dalam hal ini aliran darah menuju jaringan otak berkurang dikarenakan rendahnya
tekanan perfusi sistemik, umumnya disebabkan oleh kegagalan pompa jantung
(pada iskemik miokard atau aritmia dan hipotensi sistemik (akibat blood loss atau
hipovolemi). Pada kasus ini penurunan perfusi yang terjadi pada daerah trombosis
atau emboli, mempengaruhi otak secara difus (Lumbantobing, 2001; Smith et al.,
2005)
2.1.5 Patofisiologi Stroke Iskemik
Patofisiologis stroke iskemik dimulai dengan adanya gangguan aliran darah
otak yang dapat menyebabkan terganggunya neuron dan sel otak lainnya dan
dapat menyebabkan kematian sel apabila aliran darah tidak pulih dengan cepat
(Amminoff et al, 2010). Mekanisme patofisiologis iskemik dapat dibagi menjadi
4 tahap, yaitu berkurangnya aliran darah, gangguan metabolik, defisit neurologis
reversibel, dan defisit neurologis irreversibel (Rohkamm, 2004).
Insufisiensi hemodinamik merupakan proses dimana aliran darah melalui
arteri serebral berkurang. Normalnya pembuluh darah otak dapat mempertahankan
aliran darah otak (CBF) dari 50-60 ml/100 g jaringan otak / min selama tekanan
arteri (MAP) tetap dalam kisaran 50-150mmHg.

Jika MAP turun hingga 50

mmHg dan pembuluh darah otak gagal untuk meregulasi, maka akan terjadi
penurunan CBF. Mekanisme kompensasi meliputi terjadinya vasodilatasi untuk
meningkatkan volume darah ke otak dan CBF (Vaskular reserve). Tingkat cedera
otak tergantung pada aliran darah, durasi

insufisiensi hemodinamik, dan

sensitivitas daerah otak yang terkena (Rohkamm, 2004).

Ketika arteri tersumbat secara akut oleh trombus atau embolus, maka area
SSP yang diperdarahi akan mengalami infark jika tidak ada pendarahan kolateral
yang adekuat. Di sekitar zona nekrotik sentral, terdapat daerah penumbra yang
fungsinya bisa pulih jika aliran darah baik kembali (Ginsberg, 2008).

11

Gambar 2.3 Daerah core dan Penumbra (Crooks, 2011)

Kaskade iskemik neuron adalah serangkaian kejadian yang dipicu oleh
berkuranganya pasokan osksigen dan glukosa menuju otak. Hasil akhir kerusakan
serebral akibat iskemik adalah kematian sel baik neuron maupun berbagai sel lain
dalam otak, seperti sel glia, mikroglia, endotil, eritrosit, dan leukosit. Pada stroke
apabila kerusakan yang terjadi ringan, sel otak dapat memperbaiki kerusakan
sehingga menutup degradasi dan destruksi sehingga kehidupan dan fungsi sel
kembali seperti semula. Tetapi apabila kerusakan cukup berat, proses toksik akan
mendominasi dan menyebabkan kematian neuron. Beberapa obat neuroprotektan
dapat menekan proses ini dan akan meningkatkan perbaikan seluler selama proses
iskemik (Suroto, 2002). Patofisiologi dari stroke meliputi dua proses yang
berurutan, yaitu kejadian pada pembuluh darah, komponen darah, jantung
(arterotromboemboli), yang menyebabkan penurunan dan perubahan aliran darah
serebral, diikuti oleh perubahan kimia selular yang mengarah pada nekrosis dari
neuron, glia, dan sel otak lain (Budiarto, 2002).
2.1.6 Kematian Sel Pada Stroke Iskemik
Kematian sel dapat langsung terjadi pada stroke iskemik dengan hilangnya
energi secara total dari sel karena terhentinya aliran darah. Beberapa mekanisme
yang menjelaskan proses kematian sel pada stroke iskemik adalah peningkatan
eksitotoksisitas, kelebihan muatan kalsium intrasel, pembentukan radikal bebas,
aktivasi berbagai mediator inflamasi dan sistem imun dijelaskan melalui kaskade
iskemik neuron (Misbach, 2011).

12

Saat terjadi iskemia ringan akan terjadi kompensasi berupa pengurangan

penggunaan energi dan peningkatan ekstraksi oksigen dan pada iskemia berat
akan terjadi metabolisme anaerobik dengan menghasilkan asam laktat, penurunan
ATP, pelepasan neurotransmitter (glutamat, aspartat), dan terjadi depolarisasi.
Keadaan ini diikuti influks ion kalsium dan natrium, serta efluks ion kalium
karena kegagalan pompa ion. Ion kalsium akan mengaktivasi enzim fosfolipase
yang memecah fosfolipid dan akan membentuk radikal bebas. Selain itu memacu
makroglia membentuk nitrit oksid dan pelepasan sitokin pada daerah infark yang
akan menyebabkan kematian sel (Bahrudin dan Setiawan, 2010).

Gambar 2.4 Proses Kematian Sel pada iskemik (Arakawa et al, 2005)
A. Kegagalan Suplai Energi
Otak memiliki kecepatan metabolisme yang tinggi, dengan berat hanya 2%
dari berat badan dan menggunakan 20% oksigen total dari 20% darah yang
beredar. Otak sangat memerlukan oksigen dan glukosa, dimana kebutuhan ini
terpenuhi bila aliran darah ke otak normal. Jumlah aliran darah ke otak (CBF)
biasanya dinyatakan dalam cc/menit/100gram otak. Nilainya tergantung pada
tekanan

perfusi otak (cerebral perfusion pressure/CPP)

dan resistensi

serebrovaskular (cerebrovascular resistance/ CVR). Komponen CPP ditentukan

oleh tekanan darah sistemik (MABP) dikurangi dengan tekanan intrakranial,

13

sedangkan CVR ditentukan oleh beberapa faktor yaitu, tonus pembuluh darah
otak, struktur dinding pembuluh darah, Viskositas darah (Bahrudin dan Setiawan,
2010; Misbach, 2011).
Pada keadaan normal, aliran darah otak (CBF) dipertahankan oleh suatu
mekanisme autoregulasi sebanyak 58ml/100gr/menit dengan mean blood pressure
(MABP) antara 50-160mmHg. Mekanisme ini gagal bila terjadi perubahan
tekanan yang berlebihan dan cepat atau pada stroke fase akut. Jika MABP kurang
dari 50mmHg akan terjadi iskemia dan jika lebih dari 160mmHg akan terjadi
gangguan sawar darah otak dan terjadi edema serebri atau ensefalopati hipertensif
(Bahrudin dan Setiawan, 2010).
Pada keadaan oksigenasi cukup terjadi metabolisme aerobik dari 1 mol
glukosa dengan menghasilkan energy berupa 38 mol ATP yang diantaranya
digunakan untuk mempertahankan pompa ion (Na-K Pump), transport
neurotransmitter (glutamat, dan lain-lain) ke dalam sel, sintesis protein, lipid dan
karbohidrat, serta transfer zat-zat dalam sel. Apabila terjadi oklusi pembuluh
darah otak (stroke) maka akan terjadi keadaan iskemia yang menyebabkan
oksigen menurun sehingga terjadi metabolisme anaerobik dengan menghasilkan
energy 2 ATP dari 1 mol glukosa. Keadaan ini menyebabkan pompa ion tidak
berfungsi optimal yang menyebabkan kegagalan pertukaran ion. Kejadian ini
memicu terjadinya depolarisasi yang menyebabkan keluarnya neurotransmitter
glutamat yang berakhir pada kematian sel (Bahrudin dan Setiawan, 2010).

Gambar 2.5 Ambang Batas Aliran Darah Otak (Misbach, 2011)

14

Kegagalan

pasokan energi

juga mengakibatkan

hilangnya

kontrol

homeostatis ion hidrogen. Regulasi pH intraselular juga bergantung energi dan

terlibat dalam pertukaran dengan natrium. Kehilangan homeostatis akan memicu
terjadinya asidosis intraselular. Asidosis ini berperan penting dalam metabolisme
glukosa, memperparah edema dan memicu pembentukan radikal bebas (Widjaja,
2002).
B. Apoptosis dan Nekrosis
Terdapat dua tipe mendasar dari kematian sel, yaitu apoptosis dan nekrosis.
Pada daerah iskemik core, kematian sel sudah terjadi sehingga menyebabkan
nekrosis akibat kegagalan supplai energi yang merusak dinding sel beserta isinya
sehingga mengalami lisis. Pada daerah penumbra sel neuron masih hidup, tetapi
metabolisme oksidatif sangat berkurang serta pompa ion sangat minimal dan
mengalami depolarisasi neuronal yang bila terjadi

secara berkepanjangan

mengakibatkan sel tidak lagi dapat mempertahankan integritasnya sehingga akan

timbul kematian sel melalui proses apoptosis.
programmed cell

Apoptosis, disebut juga

death merupakan proses aktif dari perusakan gen yang

dilakukan oleh sel itu sendiri secara biologis sebagai fungsi homeostatis
(Misbach, 2011).
Ischemic cell death merupakan campuran dari nekrosis dan apoptosis. Pada
daerah core infarct, neuron mati dengan cepat melalui proses nekrosis sedangkan
pada daerah penumbra kematian sel neuron yang terjadi lebih lambat dan banyak
dijumpai tanda apoptosis ( Suroto, 2002).
C. Peranan Glutamat Pada Stroke Iskemik
Pada jaringan dengan perfusi yang kurang dengan adanya kegagalan energy
akan terjadi depolarisasi membran dan pelepasan neurotransmitter eksitatorik,
seperti glutamat yang terdapat pada ruangan ekstraseluler, dimana terminal
presinap melepaskan glutamat dan konsentrasinya akan meningkat hingga 20 kali
lipat (Lakhaan, 2009) . Setelah dilepaskan glutamat dapat ditangkap oleh neuron
dan sel glia. Sel glia akan mengubah glutamat menjadi glutamin oleh aktifitas
enzim glutamin sintetase. Glutamin dapat dilepaskan dan diambil kembali oleh
neuron untuk dihidrolisis menjadi glutamat. Dalam keadaaan normal, glutamat

15

dengan cepat diklirens dari sinapsis dan kadarnya menjadi normal kembali. Pada
keadaan iskemik terjadi pelepasan glutamat yang berlebihan dan terdapat adanya
keagagalan

pengambilan

neurotransmitter

di

dalam

glutamat
ruangan

(Kurniasih,
ekstraseluler

2002).

Penumpukan

menyebabkan

proses

eksitotoksisitas glutamat (Misbach, 2011). Terdapat dua bentuk reseptor glutamat,

yaitu :
1.

Reseptor metabotropik, dimana reseptornya bergandengan dengan protein

G dan memodulasi second messenger dalam seperti Ca dan nukleotid siklik.

2.

Reseptor ionotropik, yang terdiri atas reseptor yang mempunyai hubungan

langsung dengan saluran ion membran. Reseptor ini terbagi lagi dalam
reseptor N-Methyl-D-Aspartate (NMDA), reseptor Alpha-amino-3-hydroxy5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) (Suroto, 2002)
Ikatan dengan reseptor NMDA dan AMPA yang berlebihan menyebabkan

gangguan homeostasis yaitu masuknya ion Na+ dan Ca2+ ke dalam sel melalui
kanal ion. Meningkatnya ion Na+ dan Ca2+ juga berakibat masuknya cairan H2O
yang berlebihan dan dapat menyebabkan edema toksik serta merupakan faktor
penyebab sel lisis. Kejadian ini secara primer ditemukan di daerah infark,
sedangkan pada penumbra kematian sel sering terjadi akibat proses apoptosis dan
inflamasi (Misbach, 2011).

Gambar 2.6 Pertukaran Ion Pada Reseptor Glutamat (Cull-Candy,2002)

Reseptor NMDA merupakan reseptor yang paling banyak teraktifkan pada
kejadian iskemik fokal. Reseptor NMDA memiliki kemampuan memasukkan ion

16

Ca2+ dan adanya ion Mg 2+ ekstraseluler yang menutup salauran ion tersebut pada
keadaan

hiperpolarisasi membran.

Saluran ion yang dibentuk oleh reseptor

NMDA hanya terbuka bila Mg2+ yang menutupi saluran lepas karena depolarisasi
akibat adanya input eksikatori yang cukup besar. Depolarisasi setelah iskemik
menyebabkan terbukanya saluran ion pada reseptor NMDA yang mengakibatkan
pemasukan ion Ca2+ yang belebihan ke dalam sitoplasma (Suroto, 2002; CullCandy,2002).
Pada keadaan normal reseptor AMPA yang paling bereaksi terhadap efek
glutamat. Tetapi pada waktu transmisi sinaptik berfrekuensi tinggi, aktivasi
reseptor NMDA menyebabkan Ca2+ intra seluler bertambah yang merangsang
constitutive Nitric Oxide Synthase (cNOS). NO yang terbentuk berdifusi kembali
ke neuron presinaptik dan menambah lagi pelepasan glutamat. Pelepasan glutamat
yang berlebihan menyebabkan aktivasi yang lebih besar dari reseptor glutamat
post-sinaptik dan seterusnya menambah efektifitas sinap tersebut (Cull-Candy,
2002).
Akibat stroke, mengakibatkan terjadinya aberrant cell signaling, terjadinya
peningkatan kadar kalsium. Masuknya kalsium ke dalam neuron melalui ion
channel yang dirangsang oleh aktivasi reseptor glutamat dapat menyebabkan
kematian sel (eksitotoksisitas) (Suroto, 2002).
D. Radikal bebas
Masuknya Ca2+ yang berlebihan akan memicu berbagai reaksi di dalam sel
karena Ca2+ dapat berfungsi sebagai second messenger yang akan mengakibatkan
transduksi sinyal intraseluler. Berbagai enzim yang berikatan dengan Ca 2+akan
teraktifkan secara terus menerus, misalnya : protein kinase-C, phospholipase,
phosphatase, nitric oxide sythase, endonuklease, ornitrin dekarboksilase. Enzimenzim tersebut dapat menyebabkan kematian sel melalui pembentukan radikal
bebas (Kurniasih 2002; Lakhan, 2009).
Radikal bebas adalah satuan molekul atau atom yang mempunyai elektron
tidak berpasangan pada orbital terluarnya. Adanya elektron bebas membuat
radikal bebas ini menjadi sangat reaktif. Suatu radikal bebas mudah bereaksi
dengan molekul/ atom lain non radikal bebas untuk membentuk radikal bebas

17

baru. Radikal bebas dalam keadaan normal, diproduksi tubuh dalam jumlah yang
sedikit sebagai produk metabolisme oksidatif terutama dalam mitokondria. Jenis
radikal bebas dalam tubuh terdiri atas radikal bebas oksigen dan radikal bebas
oksida nitrit (Kontos, 2001; Misbach, 2011).
Kalsium

mengaktifkan berbagai proses yang menyebabkan produksi

Reactive Oxygen Species (ROS), termasuk pelepasan asam arakhidonat,

pembentukan NO, degradasi adenosine, kebocoran electron transport chain
(ETC),

mengaktifkan fosfolipase termasuk fosfolipase A2 (PLA2)

yang

memecah fosfolipid. Asam arakhidonat selanjutnya dimetabolisir oleh cyclooxygenase dan lipo-oxygenase menjadi prostaglandin dan leukotrien. Pada reaksi
akhir ini akan terbentuk anion superoxide, suatu ROS (Kurniasih 2002; Lakhan,
2009).
Radikal bebas dapat merusak berbagai molekul yang fungsional dalam sel
seperti membran fosfolipid, membran protein, serta asam nukleat. Proses
pengrusakan yang ditimbulkan radikal bebas terdiri dari beberapa tahap yaitu :
1.

Tahap inisiasi, yaitu tahapan yang menyebabkan terbentuknya radikal bebas

2.

Tahap propagasi, yaitu tahapan dimana radikal bebas yang terjadi akan
menyebabkan terbentuknya radikal bebas yang lain yang kemudian akan
menyerang senyawa non radikal lain secara terus-menerus

3.

Tahap reaksi terminasi, yaitu tahapan bila terjadi reaksi antara radikal bebas
dengan radikal bebas atau radikal bebas dengan senyawa pembasmi radikal
(Scavenger) (Soewoto,2002).
Pada konsentrasi yang besar, radikal oksigen dapat menyebabkan kematian

sel dan kerusakan jaringan. Radikal oksigen juga dapat meningkatkan agregasi
platelet serta meningkatkan permeabilitas endotel (Soewoto,2002).
E. GABA (-Amino Butiric Acid) Pada Stroke Iskemik
Komunikasi intraseluler secara normal bergantung pada keberadaan
neurotransmitter serta energi di sinaps. Neurotransmitter ini secara difus akan
berinteraksi dengan reseptor di post-sinaptik untuk selanjutnya memberikan
respon metabolisme. Neurotransmiter eksikatorik seperti glutamat dan aspartat
akan menstimulasi sel post-sinapsis, sementara GABA akan bekerja sebaliknya.

18

GABA merupakan suatu neurotransmiter inhibisi utama dalam tubuh dan juga
terdapat pada otak. GABA disintesis dari glutamate dengan bantuan enzim
glutamic acid decarboxylase (GAD) dan didegradasi oleh GABA-transaminase.
Ada dua jenis resptor GABA yaitu GABAA ionotropik dan GABAB
metabotropik. Pelepasan GABA dipengaruhi dengan kadar influks ion kalsium
dan GABA juga akan mengurangi pelepasan glutamat melalui aktivasi reseptor
presinaptik (Cull-candy, 2002; Misbach, 2011)
2.1.7 Faktor Resiko
Berdasarkan AHA guidelines tahun 2011, menerangkan bahwa faktor
resiko stroke diklasifikasikan menjadi 2 yaitu : faktor resiko yang tidak dapat
diubah dan faktor resiko yang bisa diubah. Faktor resiko merupakan beberapa
unsur yang dapat memicu terjadinya stroke iskemik. Faktor resiko yang tidak
dapat diubah terdiri dari usia, jenis kelamin, berat badan rendah, dan ras.
Sedangkan faktor resiko yang dapat diubah antara lain hipertensi, dislipidemia,
deiabetes mellitus, obesitas, merokok dan alkohol, semua itu dapat diubah
tergantung pada pola hidup pasien (Goldstein et al, 2011).
Tabel II.1 Faktor Resiko Stroke Iskemik
FAKTOR RESIKO STROKE ISKEMIK
Tidak Dapat Diubah
Dapat Diubah
Potensial Untuk
Diubah
Usia
Hipertensi
Oral Kontrasepsi
Jenis Kelamin
Atrial Fibrilasi
Migraine
Riwayat keluarga
Penyakit Kardiovaskular lain Drugs dan alkohol
Ras
Diabetes
Homocystein
Kelahiran Berat Badan Dislipidemia
Rendah
Merokok
Alkohol
Stenosis
Sickle cell disease
Postmenopouse therapy
Obesitas
(Fagan dan Hess, 2008)

2.1.7.1 Faktor yang Tidak Dapat Diubah

A. Umur

19

Stroke dianggap sebagai penyakit orang tua, tetapi tingkat insiden untuk
stroke anak telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Meskipun kelompok
usia muda (25 sampai 44 tahun) berada pada resiko lebih rendah, beban kesehatan
menjadi lebih tinggi karena kerugian yang relatif besar jika stroke terjadi pada
usia produktif. Efek kumulatif dari penuaan pada sistem kardiovaskular dan sifat
progresif dari faktor resiko selama jangka waktu lama secara substansial
meningkatkan resiko stroke, baik stroke iskemik maupun stroke hemorragik
intraserebral. Resiko stroke iskemik dan stroke perdarahan menjadi berlipat pada
setiap dekade setelah usia 55 tahun (Goldstein et al, 2011).
B. Jenis Kelamin
Stroke lebih banyak terjadi pada pria dibandingkan pada wanita. Pada
umumnya, pria memiliki rentang usia tertentu dimana resiko stroke lebih besar
dibandingkan pada wanita. Ini berlaku pada stroke iskemik dan hemorragik.
Terdapat pengecualian pada mereka yang berusia 35-44 tahun dan mereka yang
berusia 85 tahun. Faktor-faktor seperti pengunaan kontrasepsi oral dan kehamilan
berkontribusi terhadap peningkatan resiko stroke pada wanita usia muda. Pada
laki-laki dengan penyakit kardiovaskular memiliki resiko stroke yang relatif lebih
besar dibandingkan dengan wanita usia lebih tua (Goldstein et al, 2011).
C. Berat Lahir Rendah
Kelahiran berat lahir rendah dapat disebabkan oleh gizi buruk atau masalah
kesehatan lainnya. Berdasarkan studi di Carolina selatan, kemungkinan stroke
terjadi lebih dari dua kali lipat pada mereka dengan berat badan lahir <2500g
dibandingkan dengan bayi yang memiliki berat 4000g. Perbedaan berat lahir dapat
didasari pada perbedaan letak geografis dalam keterkaitannya dengan kematian
akibat stroke, yang juga berhubungan dengan tempat lahir. Meskipun alasan
potensial untuk hubungan ini tidak membuktikan adanya hubungan kausalitas
(Goldstein et al, 2011).
D. Ras atau Etnis
Ras kulit hitam, ras hispanik, dan amerika memiliki insiden yang lebih
tinggi dari semua jenis stroke dan tingkat kematian yang lebih tinggi bila

20

dibandingkan dengan orang kulit putih. Terutama pada ras kulit hitam usia muda,
memiliki resiko lebih tinggi untuk pendarahan subarachnoid (SAH) dan
Pendarahan Intrakranial (ICH) dibandingkan kulit putih pada usia yang sama.
Pada Studi Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), ras kulit hitam memiliki
kejadian stroke sebesar 38% lebih tinggi dari kulit putih. Kemungkinan Tingkat
kejadian dan angka kematian yang lebih tinggi pada kulit hitam adalah karena
prevalensi hipertensi, obesitas, dan diabetes yang lebih tinggi. Study Strong Heart
(SHS) menunjukkan bahwa indian Amerika memiliki insiden lebih tinggi terkena
stroke dibandingkan afrika-amerika-dan ras kulit putih (Goldstein et al,2011).
E. Faktor Genetik
Sebuah studi kohort meta analisis menunjukkan bahwa riwayat keluarga
yang positif stroke memiliki resiko terkena stroke sekitar 30%. Kemungkinan
keduanya kembar monozigot memiliki stroke 1,65 kali lipat lebih tinggi daripada
orang-orang yang kembar dizigotik. Kardioembolik stroke sedikit diwariskan
menjadi faktor terjadinya stroke dibandingkan dengan faktor lain. Pada wanita
yang memiliki orangtua dengan riwayat stroke, lebih memungkinkan terkena
stroke dibandingkan dengan pria. Peningkatan resiko stroke pada orang dengan
riwayat keluarga positif stroke dapat dimediasi melalui berbagai mekanisme,
meliputi: Heritabilitas genetik faktor resiko stroke tersebut, keluarga sangat
mempengaruhi budaya atau lingkungan dan gaya hidup seseorang serta interaksi
antara faktor genetik dan lingkungan (Goldstein et al, 2011).

2.1.7.2 Faktor Yang dapat Diubah

A. Hipertensi

21

Hipertensi

merupakan suatu kelainan, dan gangguan pada mekanisme

regulasi tekanan darah. Hipertensi yang berlangsung lama dan tidak diobati dapat
menyebabkan kerusakan pada jantung, otak, dan mata. Tekanan darah yang
terlampaui tinggi menyebabkan jantung memompanya terlalu keras yang akhirnya
menyebabkan gagal jantung. Kerusakan otak yang sering terjadi juga disebabkan
pecahnya pembuluh darah dan infark jantung (Tjay dan Raharja, 2010).
Hipertensi merupakan faktor resiko utama untuk kejadian infark serebral
dan intrakranial hemorragik. Hubungan antara tekanan darah dan resiko stroke
sangat kuat, berlanjut, konsisten, bisa diprediksi dan sebagai etiologi yang
signifikan. Resiko stroke meningkat secara progresif dengan peningkatan tekanan
darah, dan sejumlah besar individu yang memiliki tingkat tekanan darah di bawah
ambang yang harus diterapi. Berdasarkan rekomendasi JNC 7 pada kondisi di atas
pendekatan non farmakologi dan perubahan gaya hidup direkomendasikan untuk
mengurangi tekanan darah (Goldstein et al, 2011).
B. Merokok
Ada hubungan yang pasti antara merokok, baik pada stroke iskemik maupun
hemorragik khususnya pada usia muda. Jumlah kematian stroke per tahun
dikaitkan dengan merokok di Amerika Serikat, diperkirakan antara 21.400 (tanpa
penyesuaian untuk faktor perancu) dan 17.800 (setelah penyesuaian), yang
menunjukkan bahwa merokok memberikan kontribusi 12% sampai 14% dari
semua stroke yang berakhir dengan kematian. Berdasarkan data yang tersedia dari
National Health Interview Survey untuk tahun 2000 sampai 2004, Center Control
and Prevention melaporkan bahwa merokok mengakibatkan rata-rata estimasi
61.616 kematian stroke pada pria dan 97.681 kematian stroke pada wanita
(Goldstein et al, 2011).

C. Diabetes

22

Diabetes merupakan suatu gangguan kronis yang bercirikan hiperglikemia

(glukosa darah meningkat) dan khususnya menyangkut metabolisme glukosa
dalam tubuh. Diabetes meningkatkan resiko PJK (hipertensi dan infark jantung)
serta apabila tidak diobati dapat menyebabkan gangguan kardiovaskular dan
neurovaskular yang serius ( Tjay dan Raharja, 2010).
Orang dengan diabetes memiliki peningkatan kerentanan terhadap
aterosklerosis dan peningkatan prevalensi faktor resiko proaterogenik, terutama
hipertensi dan lipid darah yang abnormal. Pada tahun 2007, 17,9 juta atau 5,9%
orang Amerika menderita stroke. Case Control Study pada pasien stroke dan studi
epidemiologi prospektif telah mengkonfirmasikan bahwa diabetes meningkatkan
resiko independen stroke iskemik dengan resiko relatif mulai dari 1,8 kali lipat
menjadi 6 kali lipat. Data dari Center for Disease Control and Prevention 19972003 menunjukkan bahwa berdasarkan usia yang disesuaikan dengan prevalensi
stroke, 9% diantaranya adalah orang-orang dengan diabetes yang berusia 35
tahun (Goldstein et al, 2011).
2.1.8 Manifestasi Klinis
Persentase klinis stroke sangat bervariasi dalam tingkatan keparahan dan
kombinasi tanda dan gejalanya. Hal ini tergantung di letak dan luasnya infark atau
perdarahan. Semua tanda-tanda tekanan intrakranial pada perdarahan ringan
sampai sedang mungkin sulit dibedakan dengan infark berdasarkan tanda-tanda
klinis saja. Defisit neurologis yang mungkin terjadi pada semua bentuk stroke
adalah gangguan berbicara, keseimbangan, visi, sensori, dan gerakan (Fagan dan
Hess, 2008).
Manifestasi klinik stroke sangat tergantung kepada daerah otak yang
terganggu aliran darahnya dan fungsi daerah otak yang menderita iskemia
tersebut. Salah satu ciri stroke adalah timbulnya gejala sangat mendadak dan
jarang didahului oleh gejala pendahuluan (warning signs) seperti sakit kepala,
mual, muntah dan sebagainya. Manifestasi yang terjadi tergantung pada besarnya
lesi dan lokasi lesi (Marjono dan Priguna, 2003; Misbach, 2011).
Manifestasi yang dapat terjadi berdasarkan besarnya lesi , yaitu hemiparesis
/ hemiplegia,

afasia / diafasia motorik atau sensorik, hemianopsi, dysartria,

23

gangguan gerakan tangkas atau gerakan tidak terkordinasi.

Manifestasi

berdasarkan lokasi lesi, yaitu bila lesi terjadi di cerebrum maka akan terjadi
gangguan gerakan tangkas diiringi dengan tanda-tanda gangguan
motoneuron seperti,

upper

meningkatnya tonus otot pada sisi yang lumpuh,

meningkatnya refleks tendon pada sisi yang lumpuh, refleks patologis positif pada
sisi yang lumpuh. Bila lesi terjadi di cerebelum, maka akan tejadi gangguan
ketangkasan gerakan diiringi tanda-tanda,

menurunnya tonus otot pada sisi

terganggunya gerakan tangkas, menurunnya refleks tendon pada sisi terganggunya

gerakan tangkas, refleks patologis negatif (Mardjono dan Priguna, 2003).
2.1.9 Penatalaksanaan Terapi
Stroke

merupakan

keadaan

gawat darurat

sehingga

membutuhkan

penanganan yang segera. Pendekatan terapeutik difokuskan pada dua hal yaitu
perbaikan vaskular dan neuronal. Penanganan stroke iskemik yang paling penting
adalah memperbaiki aliran darah pada daerah penumbra iskemik dan melindungi
sel dari kerusakan sel. Obat-obat untuk stroke iskemik antara lain antitrombotik
(misalnya asam asetil salisilat), trombolitik (misalnya streptokinase), dan
neuroprotektan (misalnya piracetam) (Johnson et al, 2006).
Semua pasien yang hendak diterapi harus memiliki tomografi otak yang
didapat dengan menggunakan (CT) scan atau magnetic resonance imaging (MRI)
scan untuk membedakan stroke iskemik dari stroke hemoragik, sebagai perlakuan
yang berbeda dari masing-masing terapi strokenya. CT scan adalah tes diagnostik
yang paling penting pada pasien dengan stroke akut. Dengan MRI akan
memperlihatkan bagian otak yang mengalami hipoperfusion, dengan begitu dapat
diprediksi seberapa luas daerah iskemik penumbra dan meperkirakan waktu
tresholdnya (Johnson et al, 2006).
Pendekatan awal untuk pasien stroke akut adalah memastikan system
pernapasan dan fungsi jantung. Gejala-gejala stroke yang timbul harus dievaluasi
untuk menentukan terapi reperfusi. Pasien dengan tekanan darah tinggi harus
ditangani karena hal ini dapat berisiko menurunkan aliran darah otak dan
memperburuk gejala. Tekanan darah tersebut harus diturunkan jika melebihi
220/120mmHg atau terbukti adanya diseksi aorta, infark miokard akut, edema

24

pulmonary atau ensefalopati hipertensi. Obat untuk menurunkan tekanan darah

yang dapat dipakai antara lain obat-obat short acting secara parenteral sepeti
labetalol, nikardipin, dan nitropussid. Kondisi pasien harus selalu di pantau untuk
mencegah komplikasi memburuk (Fagan dan Hess, 2008).
Tabel II.2 Diagnosa Stroke Iskemik
Kategori
Tes untuk semua Pasien (Urgent)

Tes Spesifik
Elektrolit, glukosa, kadar urea nitrogen
darah, kreatinin, Hitungan daah lengkap,
Aprothrombin Time (International
normalized ratio and activated partial
thromboplastin time)
CT scan dan MRI
Tes untuk pasien tertentu (Urgent)
Toksikologi Screen dan kadar alcohol
darah
Tes fungsi liver
Tes kehamilan
Chest rhadiography
Analisa gas darah (Jika sulit bernafas)
Elektroenchepalogram (jika terjadi kejang)
Tes untuk mengidentifikasi etiologi Transesophageal echocardiogram (dengan
buble study)
stroke iskemik akut (tidak urgent)
MR angigram, Ct angiogram, atau catheter
angiogram
Tes Darah : RPR, ESR, homosistein, profil
lemak puasa
Pada Pasien Tertentu
Coagulopaty panel (pasien dengan
trombosis vena atau etiologi yang belum
diketahui)
TSH (pasien dengan onset baru atrial
fibrilasi)
MRI
MR angiogram pada daerah wilis, CT
angiogram, atau cateter angiogram
(Johnson et al, 2006)
Berdasarkan studi secara random, double blind, dan placebo control trial
terapi untuk iskemik akut untuk melancarkan peredaran darah adalah penggunaan
rtPA (tissue plasminogen activator) intravena sebagai satu-satunya reperfusi yang
diijinkan FDA dan direkomendasikan pada pasien yang mendapat serangan stroke
dalam jelang waktu 3 jam setelah serangan (Johnson et al, 2006).
2.1.10 Terapi Khusus Stroke Iskemik

25

Tujuan terapi stroke akut, antara lain: (1) mengurangi progesifitas

kerusakan neurologi dan mengurangi angka kematian; (2) mencegah komplikasi
sekunder yaitu disfungsi neurologi dan imobilitas permanen; (3) mencegah stroke
ulangan. Terapi yang diberikan tergantung pada jenis stroke yang dialami
(iskemik atau hemoragik) dan berdasarkan pada rentang waktu terapi (terapi pada
fase akut dan terapi pencegahan sekunder atau rehabilitasi) (Fagan dan Hess,
2008) .
Tabel II.3 . Rekomendasi Farmakoterapi Stroke Iskemik
Tujuan Pengobatan
Pengobatan Fase Akut

Pencegahan Sekunder
1. Nonkardioembolli
2. Kardioemboli
3. Semua kondisi
4.
Sebelumnya
hipertensi
5.
Sebelumnya
Normotensi
6. Dislipidemi
7. Lipid Normal

Rekomendasi
1. t-Pa o,9mg/kg IV (maksimum 90kg)
berakhir setelah1 jam pada pasien yang
mengalami onset serangan sejak 3 jam
sebelumnya.
2. ASA 160-325 mg setiap hari dimulai
sejak 48 Jam setelah onset serangan
1. Terapi antiplatelet
Aspirin 50-325mg sehari
Klopidogrel 75 mg sehari
Aspirin 25 mg +dipiridamol ER 200mg 2
X sehari
2. Warfarin (INR=2,5)
3. Antihipertensi
4. ACE Inhibitor + diuretic
5. ACE Inhibitor + diuretic
6. Statin
7. Statin
(Fagan dan Hess, 2008)

2.1.10.1 Antitrombotik
Antitrombotik merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan dan
pencegahan trombosis dan emboli. Pada trombosis terjadi pembentukan suatu
thrombus, yaitu bekuan darah dan pada emboli terdapat embolus, yaitu bekuan
darah yang ikut terbawa oleh aliran darah dan menyebabkan penyumbatan (Tan
Hoan Tjay, 2010).
Alteplase (Activase) telah disetujui FDA untuk digunakan pada stroke
iskemia akut, tapi beberapa trombolitik lain juga telah diselidiki efek dan
keamanannya pada aktivasi plasmin dan sehingga melisiskan tromboemboli yang
baru terbentuk (Fagan dan Hess, 2008). Keefektifan alteplase sudah dibuktikan

26

oleh beberapa penelitian yaitu

oleh The National Institues of Neurologic

Disorders and Stroke (NINDS) (1996) menunjukkan bahwa pada 624 pasien yang
diberikan r-tpa 0,9 mg/kg IV memberikan outcome 39% lebih baik daripada
placebo.

Berdasarkan Penelitian European Cooperative Acute Stroke Study

(ECASS) metanalisis didapatkan bahwa penggunaan alteplasa antara rentang 34,5 jam setelah kejadian stroke iskemik akut memberikan efek pemulihan yang
baik, tetapi penggunaan tersebut dapat meningkatkan resiko terjadinya pendarahan
intrakranial. Pasien yang diberikan terapi alteplase dalam rentang 3- 4,5 jam
setelah serangan akut mengalami 7,2% pemuliahan lebih baik dibandingkan
plasebo dan meningkatkan resiko pendarahan intrakranial 7,9% dibandingkan
plasebo (Linsberg, 2009).
Tabel II.4 Kontraindikasi untuk Trombolitik Intravena
Kontraindikasi standard
-

Onset sudah > 3 jam sebelum

administrasi
Infark > 1/3 arteri otak tengah pada
CT Sc
Intrakranial Hemorragik
Subarachnoid Hemorragik
Baru saja terkena stroke, kerusakan
kepala berat, atau operasi
intracranial
Hipertensi tak terkontrol (sistolik >
185 mmHg, diastolic > 110 mmHg)
pada saat administrasi
Pendarahan aktif
Seizure saat administrasi
Pendarahan Diatesis (heparin 48
jam, PTT atau INR, Platelet <
100.000)

Kontraindikasi Relatif
(Peringatan)
- Beberapa deficit neurologis
(National Institute of Health
Stroke Scale Score
> 22)
- Mass Effect pada CT atau MRI

(Johnson et al, 2006)

2.1.10.2 Antiplatelet
The American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA)
merekomendasikan pemberian terapi antiplatelet digunakan sebagai terapi
pencegahan stroke iskemik sekunder. Aspirin, klopidogrel maupun extendedrelease dipiridamol-aspirin (ERDP-ASA) merupakan terapi antiplatelet yang
direkomendasikan (Fagan dan Hess, 2008).

27

Sejak tahun 1980-an, aspirin sudah banyak digunakan untuk prevensi

sekunder dari infark otak dan jantung dan menurunkan jumlah resiko kematian.
Pemakaiannya aspirin lebih menguntungkan dibandingkan antikoagulan karena
mekanisme kerjanya lebih cepat dan dosis mudah diregulasi (Tan Hoan Tjay,
2010). Aspirin bekerja sebagai antiplatelet dengan cara menghambat pembentukan
enzim siklooksigenase sehingga menghambat sintesis tromboxan A2 yang
bertugas dalam agregasi platelet yang berpotensi dalam pembentukan thrombus
(Sweetman, 2009).
Klopidogrel merupakan prodrug salah satu derivat piridin yang di hati akan
dimetabolisme menjadi k.l 15%

metabolit

thiolnya yang aktif. Klopidogrel

digunakan sebagai prevensi sekunder pada serangan Stroke iskemik, apabila

terdapat hipersensitivitas terhadap asetosal (Tan Hoan Tjay, 2010). The American
College of Chest Physicians (ACCP) dan para klinisi lebih menyukai klopidogrel
sebagai alternatif penggunaan asetosal untuk mencegah kardiovaskular pada
pasien yang mendapat antiplatelet profilaksis (McEvoy, 2008).
Dipiridamol berkhasiat menghambat agregasi platelet dan adhesinya pada
dinding pembuluh. Mekanisme kerjanya berdasarkan inhibisi fosfodiesterase,
sehingga cAMP (daya menghambat agregasi) tidak diubah dan kadarnya dalam
trombosit meningkat (Tan Hoan Tjay, 2010). Dua penelitian di Eropa telah
menunjukkan manfaat kombinasi asetosal dan dipiridamol Hasil studi
menunjukkan bahwa kombinasi mengurangi resiko gabungan dari stroke dan
kematian sebesar 33% dan resiko stroke sebesar 38%. Komplikasi pendarahan
jarang terjadi pada pasien yang menerima dypiridamol lepas lambat dan asetosal
(Koda-Kimble, 2009).
2.1.10.3 Antikoagulan
Antikoagulan adalah obat yang digunakan untuk mencegah adanya bekuan
darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa
faktor pembekuan darah. Antikoagulan digunakan untuk mencegah dan meluasnya
thrombus dan emboli. Antikoagulan oral dan heparin menghambat pembentukan
fibrin dan digunakan sebagai profilaktik untuk mengurangi insiden tromboemboli
terutama pada vena. Pada trombus yang sudah terbentuk, antikoagulan hanya

28

mencegah membesarnya thrombus dan mengurangi kemungkinan terjadinya

emboli, tetapi tidak memperkecil thrombus (Dewoto, 2009).
Secara umum, pemberian heparin, LMWH atau heparinoid setelah stroke
iskemik tidak direkomendasi karena pemberian antikoagulan (heparin, LMWH,
atau heparinoid) secara parenteral meningkatkan komplikasi perdarahan yang
serius. Penggunaan warfarin direkomendasikan baik untuk pencegahan primer
maupun sekunder pada pasien dengan atrial fibrilasi. Penggunaan warfarin harus
hati-hati karena dapat meningkatkan resiko perdarahan. Oleh karena itu perlu
monitor INR paling sedikit 1 bulan sekali (INR = 2 -3). Pemberian antikoagulan
rutin terhadap pasien stroke iskemik akut dengan tujuan untuk memperbaiki
outcome neurologic atau sebagai pencegahan dini terjadinya stroke ulang tidak
direkomendasi (Koda-Kimble, 2009).
Penggunaan warfarin dalam pencegahan sekunder stroke nonkardioemboli
tidak lebih baik dari asetosal 325 mg/hari dalam pencegahan berulangnya kejadian
stroke. Pada penelitian lain menunjukkan bahwa penggunaan asetosal lebih aman
pada stroke dengan stenosis intrakranial yang bersumber dari kardioemboli,
terutama di atrium (Fagan dan Hess, 2008).
2.1.10.4

Antihipertensi

Hipertensi merupakan satu dari beberapa farktor resiko stroke iskemik.

Penatalaksanaan hipertensi yang tepat pada stroke akut sangat mempengaruhi
morbiditas dan mortalitas stroke (PERDOSSI, 2004). Pada orang normal terdapat
suatu sistem autoregulasi arteri serebral yang mengatur spasme pembuluh darah.
Bila tekanan darah sistemik meningkat, pembuluh serebral menjadi vasospasme
(vasokonstriksi). Sebaliknya, bila tekanan darah sistemik menurun, pembuluh
serebral akan menjadi vasodilatasi. Batas atas tekanan darah sistemik yang masih
dapat ditanggulangi oleh autoregulasi ialah 200 mmHg untuk tekanan sistolik dan
110-120 mmHg untuk tekanan diastolik (Katzung, 2007).
Pada penderita stroke iskemik akut tekanan darah diturunkan sekitar 2025% dari tekanan arterial rerata dan tindakan selanjutnya ditentukan kasus per
kasus. Tekanan arterial rerata merupaakan tekanan darah sistolik ditambah dengan
dua kali darah diastolik dibagi tiga. Pada penderita dengan tekanan darah diastolik

29

>230mmHg atau tekanan darah diastolik 121-140mmHg, maka dilakukan

pemberian labetalol i.v selama 1-2 menit. Dosis labetalol dapat digandakan setiap
10-20 menit sampai penurunan tekanan darah yang memuaskan dapat dicapai atau
sampai dosis kumulatif 300mg. setelah dosis awal, labetalol dapat diberikan setiap
6-8 jam bila diperlukan (PERDOSSI, 2004).
Jika tekanan darah sistolik 180-230mmHg dan atau tekanan darah diastolik
105-120mmHg, terapi antihipertensi harus ditunda kecuali adanya bukti
pendarahan intraserebral, gagal ventrikel jantung kiri, infark miokard akut, gagal
ginjal akut, edema paru, diseksi aorta, ensefalopati hipertensi dan sebagainya. Jika
tekanan darah tetap tinggi pada dua kali pengukuran dengan selang 60 menit maka
dapat diberikan labetalol 200-300mg 2-3 kali sehari. Selain labetalol dapat
digunakan nifedipin oral 10mg setiap 6 jam atau 6,35-25mg kaptopril setiap 8 jam
(PERDOSSI, 2004).
A. Diuretik
Diuretik adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih
(diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Diuretik meningkatkan
pengeluaran garam dan air oleh ginjal hingga volume darah dan tekanan darah
menurun. Efek hipotensifnya relatif ringan dan tidak meningkat dengan
memperbesar dosis. Obat-obat ini bekerja khusus terhadap tubulus, yakni di
tubulus proksimal, lengkungan henle, tubulus distal, dan saluran pengumpul (Tjay
dan Raharja, 2010).
Pada umumnya, diuretik dibagi dalam beberapa kelompok, yaitu diuretik
kuat, diuretik thiazide, diuretik hemat kalium, diuretik osmotik, dan diuretik
karbonanhidrase (Tjay dan Raharja, 2010). Diuretik thiazid banyak digunakan
pada pasien hipertensi dengan fungsi ginjal dan jantung yang normal. Diuretik
kuat memiliki efek natriuresis besar dan hanya digunakan bila diuretik thiazid
tidak efektif dan dikontraindikasikan pada penderita. Diuretik hemat kalium
berguna baik untuk menghindari deplesi kalium yang berlebihan, terutama pada
pasien yang memakai digitalis, dan umumnya digunakan dalan bentuk kombinasi
dengan diuretik thiazid atau loop diuretik untuk mengurangi ekskresi kalium atau
mencegah hipokalemia (Katzung, 2007).

30

B. -Blocker
Zat-zat ini memiliki khasiat utama sebagai anti adrenergik dengan jalan
bersaing untuk menempati reseptor -adrenergik. Blokade reseptor ini
mengakibatkan peniadaan atau penurunan kuat aktivitas adrenalin dan
noradrenalin. Reseptor- terdapat dalam dua jenis, yakni 1 dan 2. Reseptor 1
terdapat di jantung (juga di SSP dan ginjal), blokade reseptor ini mengakibatkan
efek ionotrop negatif, bradikardi, dan hipotensi. Reseptor 2 terdapat di bronkus
(juga di dinding pembuluh dan usus), blokade reseptor ini mengakibatkan efek
spasme pada bronkus dan hipoglikemia (Tjay dan Raharja, 2010).
Golongan -blocker terbagi menjadi 2 sub kelas, yaitu -blocker
kardioselektif (selektif reseptor 1) yaitu atenolol, asebutolol, metoprolol,
bisoprolol, celiprolol dan -blocker non-kardioselektif (reseptor -1 dan -2)
yaitu cardevilol, propanolol, labetalol, dan pindolol. Beta bloker digunakan pada
terapi angina, baik angina stabil maupun angina tidak stabil, dapat menurunkan
resiko mortalitas pada fase akut infark miokard dan setelah periode infark dan
juga pilihan terapi untuk kondisi lain seperti hipertensi, aritmia serius dan
kardiomiopati. Dosis awal dari beta bloker umumnya kecil dan pelan-pelan
dinaikkan sampai dosis target, peningkatan dosis tergantung pada penderita.
Kontraindikasi harus diawasi, seperti asma bronchial, severe bronchial disease,
bradikardia simptomatik, dan hipotensi (Tjay dan Raharja, 2010).
C. ARB (Angiotensin Reseptor Blocker)
Angiotensin

reseptor

bloker

merupakan

antagonis

kompetitif

dari

angiotensin II pada reseptor AT1, yang menyebabkan penurunan resistensi perifer

tanpa adanya reflek peningkatan denyut jantung dan menurunkan kadar
aldosteron. ARB tidak menimbulkan efek bradikin yang menyebabkan munculnya
efek samping batuk seperti pada penggunaan ACEI (Fagan dan Hess, 2008). Zat
ini lebih efektif dibandingkan dengan ACEI karena jalur kedua melalui enzim
chymase juga dihambat. Dengan demikian efek-efek angiotensin II diblokir
seperti peningkatan tekanan darah, ekskresi kalium, retensi natrium dan air. Zatzat ini menimbulkan vasodilatasi (terutama dari pembuluh nadi), penekanan

31

aktivitas RAAS yaitu penurunan produksi aldosteron yang mengakibatkan

bertambahnya ekskresi natrium dan air serta berkurangnya ekskresi kalium.
Golongan ARB terdiri dari antara lain losaartan, valsartan, irbesartan, candesartan
dan olmesartan (Tjay dan Raharja, 2010).
D. CCB (Calcium Channel Blocker)
Kalsium merupakan elemen penting untuk kontraksi semua otot sel.
Kalsium bebas juga perlu untuk pembentuka impuls AV jantung. Kadar ion
kalsium di luar sel adalah beberapa ribu kali lebih besar dibandingkan dengan di
dalam sel. Pada hal-hal tertentu seperti terjadinya rangsangan, dapat menyebabkan
terjadinya depolarisasi membran sel yang menyebabkan membran permeabel bagi
ion Ca2+ sehingga banyak ion Ca2+ yang melintasi membran dan masuk ke dalam
sel. Antagonis kalsium menghambat pemasukan ion Ca2+ ke dalam sel sehingga
dapat mengurangi penyaluran impuls dan kontraksi miokard serta dinding
pembuluh. Senyawa ini tidak mempengaruhi kadar ion Ca2+ di plasma (Tjay dan
Raharja, 2010).
Antagonis kalsium dibagi menjadi dua subkelas, yaitu dihydropyridin dan
non-dihydropyridin. Dihydropyridin mempengaruhi baroreseptor dengan refleks
takikardia karena efeknya yang kuat mengakibatkan vasodilatasi perifer, yaitu
nifedipin,

amlodipin,

mempengaruhi
supraventrikular

nikardipin,

konduksi

nodal

takiaritmia,

dan

nimodipin.

atrioventrikular

sedangkan

dan

Dihydropyridin
tidak

non-dihydropyridin

efektif

tidak
pada

menyebabkan

penurunan heart rate dan memperlambat konduksi nodal atrioventrikular. Nondyhidropyridin seperti verapamil bekerja terhadap jantung (menurunkan frekuensi
dan daya kontraksi, memperlambat penyaluran AV) dan terhadap system
pembuluh (vasodilatasi). Diltiazem memiliki efek seperti verapamil tetapi efek
ionotropik negatifnya lebih ringan. Kedua senyawa ini lebih lemah bila
dibandingkan dengan golongan dihydropyridin sehigga lebih banyak digunakan
pada angina daripada sebagai obat hipertensi (Fagan dan Hess, 2008).
E. ACE-Inhibitor

32

ACE inhibitor bekerja dengan menghambat enzim pengkonversi peptidyl

dipeptidase yang menghidrolik angiotensin I ke angiotensin II dan menyebabkan
inaktivasi baradikinin, suatu vasodilator kuat yang bekerja dengan cara
menstimulasi rilis nitrit oksid dan prostasiklin. Aktifitas hipotensi terjadi baik
pada hambatan system renin angiotensin maupun efek stimulus pada system
kinin-kallikrein. ACE inhibitor menghambat degradasi bradikinin dan merangsang
sintesa zat-zat yang menyebabkan vasodilatasi, termasuk prostaglandin dan
prostasiklin. Peningkatan bradikinin meningkatkan efek penurunan tekanan darah
dari ACEI, tetepi juga berperan terhadap efek samping batuk kering yang sering
dijumpai pada penggunaan ACEI. ACEI secara efektif mencegah dan meregresi
hipertrofi ventrikel kiri dengan mengurangi perangsangan langsung oleh
angiotensin II pada sel miokardial (Katzung, 2007).
Tekanan darah tinggi sangat berkaitan dengan resiko stroke ulangan. JNC7
dan AHA/ASA merekomendasikan penggunaan ACE inhibitor dan diuretik untuk
pengurangan tekanan darah pada pasien stroke atau TIA. Menurunkan tekanan
darah pada periode stroke akut (7 hari pertama) dapat mengakibatkan penurunan
aliran darah serebral dan memperburuk gejala, oleh karena itu penggunaan obat
ini terbatas hanya pada pasien yang telah melalui periode stroke akut (Fagan dan
Hess, 2008).
2.1.10.5 Neuroprotektan
Seperti yang telah dijelaskan pada kaskade iskemik, keadaan iskemik akan
menyebabkan pelepasan dari glutamat, suatu neurotransmitter perangsang alami
(exitatory amino acid) yang bekerja sebagai neurotoksin endogen. EAA inilah
yang menyebabkan berbagai kejadian molekular terkait iskemik, antara lain
influks pasif ion Ca2+ dan free radical scavenger (Suroto, 2002). Neuroprotektan
bekerja dengan melindungi sel neuron dari kematian akibat stroke iskemik akut.
Beberapa diantaranya adalah penghambat kanal kalsium ( nimodipin), Antagonis
reseptor Glutamat (Aptiganel, selfotel, srestat, magnesium), agonis GABA
(klomethiazol), penghambat peroksidasi lipid (trilizad, antibody anti-ICAM-1
(enlimobab), dan aktivator metabolik

(Pirasetam, sitikolin). Pemberian

33

neuroprotektan diharapkan dapat menurunkan angka kecacatan dan kematian pada

pasien stroke iskmeik (McEvoy,2008).
Tabel II.5 Obat Neuroprotekan pada iskemik Stroke dan Hasil Trial
Mekanisme
Glutamate Reseptor
Antagonis
NMDA Antagonis

AMPA Antagonis
Ion Channel Modulator
Calcium Channel
Blocker
Sodium Channel
Blocker
Potassium Channel
Activator
Free Radical Scavenger

Obat

Selfotel (CGS19755)
Eliprodil
Aptiganel (Cerestat,
CNS1102)
MgSO4 (IMAGES)
MgSO4 (FAST-MAG)
YM872

Hasil*

Complete / No benefit
Halted / No benefit
Complete / No benefit
Complete / No benefit
Ongoing
Ongoing

Nimodipine
Flunarizine
Fosphenytoin

Complete / No benefit
Complete / No benefit
Complete / No benefit

Maxipost (BMS-204352)

Complete / No benefit

NXY-059

Complete / Benefit on
preliminary analysis
Complete / No benefit
Complete / Benefit on
ITT analysis
Complete / Benefit

Tirilazad (U70046F)
Ebselen
Edaravone
Anti Inflammatory
Agents
Anti-Leukocyte
Antibody

Enlimomab
Complete / Worsening
LeukArrest (9Hu23F2G)
Halted / No benefit
Neutrophil Inhibiting Factor Complete / Worsening
(ASTIN)
(Arakawa et al, 2005)
* Jalannya penelitian dan hasil penelitian, contoh complete/no benefit
dimaksudkan bahwa penelitian sempurna atau complete tetapi hasilnya tidak
memuaskan atau tidak ada manfaat

A.

Sitikolin

Sitikolin Pertama kali ditemukan oleh kennedy pada tahun 1955 dan
disintesis pada tahun 1956 dan telah dipelajari di eropa, jepang dan amerika

34

selama beberapa dekade. Sitikolin digunakan sebagai terapi pada kerusakan

neuorologi di banyak negara dan dipasarkan sebagai supplemen di amerika serikat
(Doijad et al, 2012).

Gambar 2.7 Struktur Kimia sitikolin (Sweetman, 2009)

Sitikolin merupakan turunan senyawa kolin dan cystidin yang berperan
dalam biosintesis lesitin. Sitikolin berperan meningkatkan aliran darah dan
oksigen di otak dan telah digunakan secara intravena dan intramuscular injeksi
untuk pengobatan gangguan serebrovaskular, parkinson, dan cedera kepala
(Sweetman, 2009). Sitikolin merupakan suatu

asetilkolin prekursor yaitu

pirimidin 5-nukleotida sebagai prodrug yang nantinya akan terdisosiasi menjadi

kolin dan cystidin. Sitikolin adalah kompleks molekul organik yang berfungsi
sebagai perantara dalam biosintesis membran sel fosfolipid yaitu fosfatidilkolin
yang disebut jalur sintesis kennedy pathway (Fernandez-Murray and McMaster
2005).

Gambar 2.8 Kennedy Pathway Biosintesis Fosfatidilkolin (Vance et al, 2007)

Mekanisme Kerja
Sitikolin bekerja memperbaiki membran

sel

dengan cara menambah

sintesis phosphatidylcholine dan mengurangi kadar asam lemak bebas serta

35

meningkatkan sintesis asetilkolin yang merupakan neurotransmitter yang penting

untuk fungsi kognitif (Widjaja, 2002). Jalur metabolisme sitikolin terdiri dari tiga
tahap yaitu yaitu (1) sintesis phospolipid dari phosphorylcholine , (2) sintesis
asetilkolin, (3) oksidasi sebagai pendonor gugus metil (Doijad et al,

2012).

Sementara pada tingkat vaskular sitikolin dapat meningkatkan aliran darah

menuju ke otak, meningkatkan konsumsi O2, menurunkan resistensi vaskular,
menurunkan pembentukan asam laktat, mempercepat pembentukan asetilkolin dan
menghambat radikalisasi asam lemak dalam keadaan iskemia (Baozier et al.,
2004).
Berdasarkan studi metaanalis pada hewan yaitu tikus, menunjukkan bahwa
penggunaaan sitikolin dapat memperbaiki fungsi neurotransmitter struktur lipid
pada sel (Fioravanti dan Buckley, 2006). Pada penelitian yang dilakukan pada 39
Tikus yang diberikan injeksi 250mg/kg sitikolin memberikan efek yang lebih baik
dalam mencegah terjadinya kerusakan sel otak dibandingkan dengan plasebo.
Studi itu menunjukkan bahwa konsentrasi MDA (melanoyldialdehyde) pada tikus
yang diberi sitikolin lebih kecil dibandingkan dengan tikus plasebo. Pemberian
sitikolin

tersebut meningkatkan pembentukan glutathione yang merupakan

antioksidan endogen otak terhadap radikal bebas hydrogen peroksida dan lipid
peroksida yang dapat mengurangi stress oksidatif (Menku et al, 2010).
Studi pada 1.372 pasien stroke iskemik akut yang diberikan sitikolin
menunjukkan bahwa sitikolin memungkinkan untuk memulihkan kerusakan
neuron setelah tiga bulan apabila diberikan dalam waktu 24 jam setelah serangan
stroke (Davalos, 2002; Rao et al 2006). Berdasarkan penelitian pada 814 pasien
serebrovaskular dilihat dari aspek tingkah laku menunjukkan efek signifikan
peningkatan efek kognitif dibandingkan dengan plasebo (Fioravanti and Buckley,
2006).

36

Gambar 2.9 Biosintesis Sitikolin (Doijad et al, 2012)

Farmakokinetik
Sitikolin merupakan senyawa yang mudah larut dalam air dan memiliki
bioavailabilitas lebih dari 90%. Absorpsi sitikolin untuk pemakaian oral baik
dengan ekskresi kurang dari 1% melalui tinja. Kadar puncak telihat dalam waktu
1 jam dan semakin besar setelah 24 jam pemakaian. Proses metabolisme terjadi
pada hati dan terhidrolisis di dinding usus menjadi kolin dan cytidin. setelah
diabsorpsi kedua zat tersebut digunakan untuk berbagai jalur biosintesis, melewati
sawar darah otak yang kemudian di resintesis kembali menjadi sitikolin melalui
cytidin triphosphat atau monophosphat oleh enzim cytidin triphosphat
phosphocolin transferase. Sitikolin diekskeresi melaui saluran pernapasan dan
saluran kencing. Sitikolin

menunjukkan kadar puncak biphasik yaitu setelah

puncak awal diikuti dengan penurunan konsentrasi selama 4-10 jam, dan kadar
puncak kedua terlihat setelah 24 jam diikuti dengan proses eliminasi. Waktu paruh
sitikolin 56 jam untuk ekskresi melalui pernapasan dan 71 jam melalui saluran
kemih (Conant et al, 2004; Doijad et al, 2012).

37

Dosis
Diberikan dalam 24 jam sejak awal stroke. Penggunaan untuk stroke
iskemik 250-1000mg/hari secara i.v dalam dosis terbagi 2-3 kali sehari selama 214 hari, untuk stroke hemorragik 150-200mg/hari secara i.v dalam dosis terbagi 23 kali sehari selama 2-14 hari. Secara peroral digunakan 200-600mg/hari dalam
dosis terbagi (PERDOSSI, 2004; Sweetman, 2009).
Efek Samping Obat
Sitikolin memiliki profil toksisitas yang sangat rendah pada hewan dan
manusia. Secara klinis, dosis 2000mg per hari telah diamati dan disetujui. Efek
samping sementara yang langka dan paling sering terjadi adalah rasa sakit perut
dan diare (Conant et al, 2004).
Sediaan Obat di Pasaran
Tablet 100mg; 250mg; 500mg, Injeksi 100 mg/2mL; 250 mg/2ml;
500mg/4ml; 1000 mg/8 ml. Brainact, Bralin, Lancolin Ampul, Lancolin Tablet,
Neulin, Neuciti, Nicholin, Serfac, Soholin, Takelin (Direktorat Bina FarmasiDEPKES).
B. Pirasetam
Pirasetam ditemukan pada tahun 1967, diklasifikasikan sebagai obat
nootropik dan digunakan pada terapi dementia, alzheimer, dan penyakit neurologi
yang lain. Pirasetam mudah larut dalam air, memiliki inti pyrrolidon dengan
struktur kimia seperti pyroglutamat. Berdasarkan struktur kimia pirasetam
memilki susunan nama 2-oxo-1-pyrrolidinacetamid (Doijad et al, 2012).

Gambar 2. 10 Struktur Kimia Pirasetam (Sweeetman, 2009)

38

2-Oxo-1-pyrrolidinacetamid

telah

digunakan

bertahun-tahun

sebagai

cognition enhancing agent yaitu digunakan sebagai obat yang merangsang

peningkatan efek kognitif. Efek pirasetam pada daerah vaskular adalah
meningkatkan aliran darah dan metabolisme glukosa di daerah yang terkena
infark dan pada daerah penumbra sehingga dapat meningkatkan fungsi kognitif
dalam berbahasa pada pasien stroke dengan aphasia. (Wheble et al, 2008).
Berdasarkan studi metaanalisis menggunakan hewan sebagai model stroke
dengan pengobatan pirasetam menunjukkan bahwa efek nootropik pada pirasetam
menurunkan volume infark sebanyak 30,2% dan tidak memiliki efek pada obat
nootropik yang lain (levetiracetam, oxiracetam and GVS-111). Sebuah analisi
post-hoc dari The Piracetam Acute Study
memiliki

menyarankan bahwa pirasetam

efek yang menguntungkan dalam pengobatan jika diberikan dalam

rentang waktu 7 jam dari onset stroke. Studi pada 98 model hewan menunjukkan
efek neuroprotektif pada serangan iskemik cerebral (Wheble et al , 2008).
Berdasarkan double-blind placebo-controlled study penggunaan pirasetam pada
24 pasien post stroke aphasia didapatkan bahwa pirasetam meningkatkan
kemampuan berbahasa (pidato, pemahaman, dan penamaan bahasa) dan
komunikasi verbal (Kessler et al,2000).
Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja

pirasetam

tidak diketahui secara pasti. Pirasetam

melindungi kerusakan sel otak dengan mencegah terjadinya hipoksia, mencegah

terjadinya agregasi platelet dan menurunkan viskositas darah pada dosis tinggi.
Diperkirakan obat ini pada level neuronal berikatan pada membran sel (pilar
head of the phospholipid), memperbaiki integritas sel, memperbaiki fluiditas
membran, serta memperbaiki neurotransmisi. Sementara pada level vaskular
pirasetam dapat meningkatkan deformabilitas eritrosit, sehingga aliran darah
meningkat,

juga

mengurangi

hiperagregrasi

platelet

dan

memperbaiki

mikrovaskularisasi (Baozier et al, 2004; Sweetman, 2009).

Pirasetam mempengaruhi fungsi neuron, vaskular dan fungsi kognitif tanpa
berperan sebagai sedatif atau stimulant. Pirasetam berperan sebagai modulator
alosterik positif untuk reseptor AMPA. Hal ini diduga berperan dalam memodulasi

39

kanal ion (Na+, K+) tidak spesifik dalam eksitasi neuron. Pirasetam meningkatkan
aliran darah, konsumsi oksigen dengan meningkatkan metabolisme ATP,
meningkatkan

aktifitas

adenylate

kinase

dan

meningkatkan

fungsi

neurotransmitter asetilkolin melalui reseptor muskarinik yang berperan dalam

proses peningkatan daya ingat. Selain itu, pirasetam mungkin memiliki efek pada
reseptor NMDA

yang berperan dalam proses pembelajaran dan memori.

Pirasetam secara signifikan

meningkatkan

aliran darah dan diaktifkan

memfasilitasi rehabilitasi post stroke aphasia pasien (Kessler et al, 2000 ; Wheble
et al, 2008; Doijad et al, 2012).
Farmakokinetika
Pirasetam bersifat Water Soluble

dan hampir 100% diabsorpsi pada

pemberian oral. Peak efek terlihat sekitar 1,5 jam stelah pemberian dan memilik
waktu paruh eliminasi 5-6 jam. Pirasetam mudah melewati blood brain barier,
plasenta dan terdistribusi melalui air susu ibu. Pirasetam diekskresi melalui urin
secara utuh lebih dari 98% (Sweetman, 2009).
Dosis
Penggunaan pada stroke untuk pemberian pertama 12 gram perinfus habis
dalam 20 menit, dilanjutkan dengan 3 gram bolus intravena per 6 jam atau 12
gram/24 jam dengan drip kontinyu sampai dengan hari ke 4. Hari ke 5 sampai
dengan akhir minggu ke 4 diberikan 4,8 gram 3 kali perhari peroral. Minggu ke 5
sampai 12 diberikan 2,4 gram 2 kali sehari peroral. Pada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal ringan sampai sedang, maka dosis harus dikurangi (PERDOSSI,
2004; Sweetman, 2009).
Sediaan Obat di Pasaran
Tablet 800 mg, 1200 mg. Ampul: 3 g, Larutan 20% 125 ml, 33% 125 ml.
Benocetam, Cetoros, Cephamed, Ciclobrain, Encebion, Ethopil, Gotropil,
Ineuron, Latropil, Lutrotam, Mersitropil, Neurocet, Neurota, Neurotam, Pratropil,
Primatam, Procetam, Resibron, Revolan, Scantropil, Sotropril, Tropilex, Zetropil
(Direktorat Bina Farmasi-DEPKES).

40

C. CCB (Calcium Channel Blocker)

Kalsium berperan pada patofisiologi pada iskemik otak dan serangan
jantung. Pada otak, antagonis kanal kalsium berperan dalam mengurangi intake
kalsium ke dalam neuron sehingga bermanfaat untuk mencegah kerusakan pada
serangan iskemik. Nimodipin

memiliki nama kimia 1,4-dihydropyridine

merupakan antagonis kanal kalsium yang memiliki efek neurologis dan dapat
memvasodilatasi pembuluh darah serebral. Pada pasien hemorragik subarachnoid,
nimodipin terbukti mengurangi defisit neurologis dan vasospasme Serebral
(Ginsberg, 2008).

Gambar 2.11 Struktur Kimia Nimodipin (Sweetman,2009)

Mekanisme Kerja
Nimodipin merupakan Antagonis kanal kalsium turunan dihidropiridin
berfungsi sebagai vasodilator yang digunakan dalam pengobatan angina,
hipertensi, penyakit kardiovaskular yang lain, dan digunakan pada stroke
hemorragik dan iskemik karena dapat melancarkan peredaran darah (Sweetman,
2009).
Efek Samping
Efek samping yang sering terjadi akibat kompensasi dari fungsi vasodilatasi
adalah pusing, takikardi, jantung sering berdebar, hipotensi, edema perifer,
myalgia, tremor, dan impotensi. Pada saluran pencernaan dapat menyebabkan
mual, muntah dan juga gangguan penglihatan. Reaksi hipersensitivitas jarang
terjadi dan dapat menyebabkan eritema kulit. Nimodipin bersifat terratogenik
pada hewan (Sweetman, 2009).

41

Farmakokinetik
Nimodipin diserap dengan

mudah melalui saluran pencernaan melalui

pemberian oral tetapi mengalami first pass metabolism di hati. Bioavailabilitas

nimodipin adalah 13% dengan konsentrasi obat lebih dari 955 terikat pada
protein plasma. Metabolisme nimodipin terjadi di hati dan ginjal dan hampir
seluruh metabolit dikeluarkan dalam bentuk tinja dan urin. Waktu paruh sekitar 9
jam (Sweetman, 2009).
Dosis
Pada serangan iskemik otak, untuk pengobatan defisit neurologis digunakan
infuse intravena nimodipin melalui bypass ke vena sentral. Dosis awal yang
diberikan adalah 1mg/jam selama 2 jam dan dapat ditingkatkan (selama tidak
terjadi penurunan tekanan darah yang parah) sampai 2 mg/ jam. Dosis awal harus
dikurangi menjadi 500 mikrogram / jam, atau bahkan lebih rendah jika perlu, pada
pasien dengan berat kurang dari 70 kg dan pada mereka dengan tekanan darah
tidak stabil. Penurunan dosis juga ditujukan pada pasien dengan gangguan fungsi
hati dan tekanan darah harus dimonitor.

Pengobatan harus dimulai sesegera

mungkin dan dilanjutkan selama setidaknya 5 dan tidak lebih dari 14 hari.jika
pasien telah menerima nimodipin oral, total durasi penggunaan nimodipin tidak
boleh melebihi 21 hari (Sweetman, 2009).
D.

N-methyl-D-aspartate (NMDA) Receptor Antagonists

Iskemia menyebabkan terjadinya akumulasi kalsium intraseluler dan

aktivasi berlebihan dari neurotransmitter eksitatori yaitu glutamat yang
dapat diikuti dengan pelepasan produk beracun lainnya yang menyebabkan
cedera selular. Dengan mencegah pelepasan neurotransmiter yang berlebihan,
maka kerusakan syaraf dapat berkurang dan diatasi. Obat-obat yang termasuk
golongan ini antara lain adalah magnesium, selfotel, dextorphan (Lutsep, 2011).
Banyak agen antagonis NMDA yang sudah dilakukan uji coba dan sudah
tidak digunakan lagi karena efek sampingnya yang terlalu besar seperti
menyebabkan halusinasi, agitasi, hipotensi dan jumlah kematian yang lebih besar
dibandingkan dengan placebo saat experimental seperti dextorphan dan selfotel.
Dextorphan termasuk antagonis reseptor NMDA nonkompetitif dan merupakan

42

hasil metabolit dari dextromethorpan dan selfotel merupakan antagonis NMDA

yang kompetitif (Lutsep, 2011).
Magnesium merupakan agen antagonis NMDA lain yang memiliki insiden
efek samping rendah. Magnesium sebagai antagonis kalsium endogen

dapat

mengurangi cedera iskemik dengan meningkatkan aliran darah regional,

mencegah intake kalsium ke dalam intrasel, dan memblokir reseptor NMDA.
Sebuah percobaaan fase III yang menyelidiki kemanjuran magnesium pada stroke
Efikasi Studi Magnesium intravena, yang merawat pasien dalam waktu 12 jam
dari onset gejala, tidak menunjukkan khasiat yang berarti (Lutsep, 2011).
Magnesium merupakan neuroprotektan yang lemah tetapi penggunaannya aman
dan lebih murah (Ginsberg, 2008).
E. GABA Agonis
Clomethiazol merupakan salah satu obat GABA agonis yang bekerja
dengan meningkatkan aktivitas GABA yang merupakan neurotransmitter
inhibitory pada otak dan dapat digunakan sebagai obat sedatif, karena efek yang
langsung pada reseptor GABA. Clomethiazol di Eropa banyak digunakan sebagai
antikonvulsan dan obat penenang (Wilby et al, 2004).

Gambar 2. 12 Struktur Kimia Clomethiazol (Sweetman, 2009)

Manfaat clomethiazol sebagai neuroprotektan pada serangan iskemik
pertama kali diteliti di Eropa yang merupakan bagian dari

Studi Stroke

clomethiazol akut. Pada uji safety dan efficacy (Trial CLASS) yang melibatkan
1.360 pasien dengan stroke akut hemispheric yang diberikan clomethiazole atau
plasebo dalam waktu 12 jam, tidak ditemukan perbedaan yang berarti pada pasien
(Wahlgren et al., 1999). Sebuah percobaan dilakukan untuk mengeksplorasi efek
pengobatan clomethiazole dan plasebo dalam waktu 12 jam, ketikan ditambahkan
pada terapi rtPA menunjukkan bahwa pasien dengan hemispheric stroke yang
diobati dengan clomethiazole menunjukkan peningkatan yang lebih besar

43

dibandingkan kelompok plasebo yang diobati selama 90 hari (Lyden et al., 2001).
Studi klinik penggunaan clomethiazole membutuhkan waktu selama 12 jam dan
tidak semua penelitian memberikan efek yang lebih baik dibandingkan plasebo
pada pasien stroke akut (Ginsberg, 2008).
Efek samping
Clomethiazole dapat menyebabkan urtikaria, kulit kemerahan pada beberapa
orang

tergantung

pada

sensitifitasnya.

Pada

saluran

pencernaan

dapat

menyebabkan mual dan muntah untuk penggunaan oral. Meningkatkan jumlah

enzim liver dan konsentrasi bilirubin darah secara reversibel. Clomethiazol dapat
menyebabkan sedasi atau kantuk dan efek tersebut semakin meningkat apabila
digunakan dalam dosis tinggi. Dosis tinggi clomethiazol dapat menyebabkan
koma, depresi pernafasan, hipotensi dan hipotermia (Sweetman, 2009).
Clomethiazol di kontraindikasikan pada pasien dengan insufisiensi paru
akut, dan penggunaan dengan pemantauan yang hati-hati pada penderita gangguan
ginjal, liver ,penyakit saluran pernafasan kronik, dan orang tua (Sweetman,
2009).
Farmakokinetik
Clomethiazol

dapat diserap dengan cepat pada saluran pencernaan dan

mencapai kadar puncak sekitar 15 sampai 90 menit setalah pemberian oral

tergantung pada formulasi sediaan. Terikat protein plasma sebanyak 65% dan
mengalami first pass metabolism di hati, serta diekskresi melalui ginjal. Waktu
eliminasi paruh antara 4- 8 jam atau lebih pada orang tua dan pasien dengan
gangguan funsi hati. Clomethiazol dapat menembus plasenta dan didistribusikan
melalui ASI (Sweetman, 2009).
Dosis
Clomethiazol dapat diberikan secara oral maupun intravena sebagai obat
penenang, insomnia, dan

memperbaiki status epileptikus.

clomethiazol tersedia dalam bentuk

Di Inggris,

kapsul yang mengandung 192 mg

clomethiazol dan sediaan sirup mengandung 250 mg clometiazol edisilate dalam 5

44

mL. Dosis clomethiazole untuk insomnia adalah 192 - 384 mg clomethiazole

base. Penggunaan lebih dari 9 hari tidak diperbolehkan karena dapat
menyebabkan ketergantungan (Sweetman, 2009).
F. Antioksidan
Tirilazad mesilat merupakan non glukokortikoid, 21-aminosteroid yang
digunakan dalam terapi subarachnoid hemorrhage (SAH), traumatic brain injury,
spinal cord injury, dan stroke iskemik dengan mekanisme aksi menhambat irondependent lipid peroksidasi pada membran. Mekanisme kerja tirilazad melalui
beberapa tahap yaitu (1) menangkap radikal bebas hidroksil, (2) mengurangi
pembentukan radikal hidroksil, (3) menurunkan fluiditas membran fosfolipid, dan
(4) mempertahankan konsentrasi antioksidan endogen ( terutama vitaman E dan
C) (Tirilazad Sterring Commite, 2000).

Gambar 2.13 Struktur kimia Tirilazad Mesilat (Sweetman, 2009)

Studi pra klinis tirilazad sudah dimulai sekitar pertengahan tahun 1980-an
dengan menggunakan model hewan sedera otak, syok hemorragik, cedera tulang
belakang, subarachnoid hemoorrhagik, dan fokal ismemik.berdasarkan preclinical study review and metaanalysis, tirilazad mengurangi volume infark
sebesar 29% dan meningkatkan fungsi neurologis sebesar 48%. Pengobatan yang
maksimum terlihat ketika pemberian tirilazad sebelum terjadinya iskemik, dan
hasil yang menurun setelah terjadinya iskemi . Tirilazad diberikan dengan rentang
waktu 10 menit setelah terjadinya iskemik (Sena et al, 2007). Sebuah uji
prospektif dari tirilazad yang dilakukan pada 660 pasien dengan stroke akut yang

45

diobati dlaam waktu 6 jam dari onset menghasilkan kecacatan pada skala outcome
Glasgow dan indeks barthel pada 3 bulan (The RANTTAS Investigator, 1996).
Uji ini tidak dilanjutkan karena resikonya yang terlalu besar.

pada analisis

radiologi, tirilazad tidak terbukti mengurangi volume infark.

Berdasarkan studi praklinik dan klinik terhadap penggunaan tirilazad
mesilat menjelaskan bahwa pada uji klinik menggunakan dosis yang jauh lebih
rendah dibandingkan dengan uji pra-klinik, dan membutuhkan waktu pengobatan
yang lebih lama dari onset stroke (median 5 jam) dibandingkan pada hewan coba
(median 10 menit) (Ginsberg, 2008).

Gambar 2.14 Struktur kimia Edaravone (Sweetman, 2009)

Edaravon merupakan free-radical scavenger yang digunakan dalam terapi
stroke iskemik, diberikan melalui intravena dengan dosis 30mg sebanyak dua kali
sehari, infus digunakan selama 30 menit selama 24 jam setelah onset stroke dan
dilanjutkan hingga 14 hari (Sweetman, 2009).
Pada studi praklinik menggunakan tikus, edaravon berhasil mengurangi
volume infark bila diberikan sebelum onset stroke dan gagal memberikan efek
pada pemberian 1-2 jam setelah onset terjadi (Nakajima et al, 2005). Dan pada
studi pra-klinik yang lain, edaravon dapat mengurangi

volume infark dan

meningkatka fugsi neurologi pada 24 jam bahkan jika diberikan pada 6 jam
setelah

onset iskemik terjadi (Zhang et al, 2005).

Hanya satu penelitian

randomized clinical trial of edaravone yang merupakan studi fase II pada 2525
pasien stroke iskemik dengan rentang terapi selama 72 jam pengobatan, uji ini
menunjukkan hasil yang baik selama 3 bulan (Edaravone Acute Infarction Study,
2003; Ginsberg, 2008).

46

G. Inhibitor Regulasi Nitrit Oksida

Lubeluzol

merupakan agen neuroprotektif

yang bekerja menghambat

regulasi nitrit oxide dan pada studi pra klinik dapat mengurangi peningkatan
release glutamat. A Cochrane Database meta-analysis menemukan bahwa tidak
ada efek kematian selama penggunaan dan tidak terdapat efek peningkatan yang
signifikan terhadap neurologi disorder pada pasien yang diberikan lubeluzol.
Hasil uji praklinik tidak semuanya memuaskan dan belum bisa dibuktikan secara
pasti manfaat klinisnya dan Studi klinik yang telah dilakukan lebih mengacu
terhadap tingkat kematian sebagai hasil outcome, bukan mengacu terhadap
peningkatan fungsi neurologis yang lebih dibutuhkan sekarang (Ginsberg, 2008).

Gambar 2.15 Struktur Kimia Lubeluzol (Sweetman, 2009)

2.2 Penggunaan Neuroprotektan Pada Stroke Iskemik
Berdasarkan studi Citicoline in Vascular Cognitive Impairment and
Vascular Dementia After Stroke menyatakan bahwa sitikolin merupakan obat yang
aman dan diakui di berbagai negara untuk penggunaan dalam terapi iskemik
stroke. Sitikolin oral dengan dosis 500, 1000 dan 2000 mg yang diberikan dalam
waktu 24 jam dari gejala awal telah menunjukkan bukti keberhasilan pada 1.372
paisen dalam 4 clinical trial yang dilakukan di Amerika Serikat. Sitikolin dapat
meningkatkan fungsi neurologis dan fungsi recovery. Dibandingkan dengan
pasien yang diberikan plasebo, pasien stroke iskemik yang diberikan sitikolin
lebih memungkinkan untuk perbaikan fungsi neurologis berdasarkan NIHSS dan
indeks barthel yaitu placebo sebanyak 21% dan sitikolin sebanyak 33%. Studi
eksperimental dan klinis telah menunjukkan kemungkinan efek sitikolin dalam
neurorepair dan neuroplastisis. Pengobatan kronis dengan menggunakan sitikolin
dapat meningkatkan pemulihan fungsional. Potensi neurorepair menunjukkan
bahwa sitikolin dapat meningkatkan perlindungan syaraf dengan meningkatkan

47

uptake glutamat. Fungsi neurotropik menunjukkan bahwa sitikolin dapat

meningkatkan fungsi kognitif (Alvarez-Sabin dan Roman, 2010).
Berdasarkan studi lain, Role of piracetam in cerebral palsy disease,
dikatakan bahwa pirasetam merupakan obat nootropik yang memiliki efek terapi
pada beberpa pasien dengan defisit neurologi terutama jika berda dalam keadaan
hipoksia. Pirasetam meliki sedikit efek samping, seperti ansietas, insomnia, using,
agitasi, dan tremor. Studi ini dilakukan pada 40 pasien, yang terdiri dari 22 orang
wanita dan 18 orang laki-laki yang didiagnosa dengan kelumpuhan otak (Cerbral
Palsy Disease). Semua pasien dibagi menjadi 4 group yang masing-masing group
terdiri dari 10 orang, yaitu group A, B, C, dan D, dimana group A mendapatkan
piracetam 40 mg/kg BB, Group B mendapatkan pirasetam 80mg/kg BB, group C
mendapatkan pirasetam 120mg/kgBB, dan group D sebagai kelompok kontrol.
Penilaian didasarkan pada clinical examination, tes intelligence quotient (IQ) dan
dianalisis menggunakan A one-way analysis of variance (ANOVA). Clinical
examination terdiri dari general examination yang dilakukan sebelum dan setiap
bulan selama 6 bulan penelitian dan local examination yaitu penilaian fungsi
motorik dan mental sebelum dan setiap bulan selama terapi. Tes Intellegence
Quationt (IQ) dilakukan sebelum terapi dan setiap bulan pada tanggal yang sama
di pagi hari selama 6 bulan terapi. Hasil studi menunjukkan bahwa pada group A
terdapat peningkatan signifikan dalam aktifitas duduk, berdiri, dan berjalan,
tetapi tidak signifikan pada aktifitas berbicara, group b terdapat peningkatan
signifikan pada aktifitas berdiri, tetapi tidak saat berbicara dan berjalan, group C
terdapat peningkatan saat duduk tetapi tidak saat berbicara, berdiri, dan berjalan.
Group d tidak terdapat peningkatan fungsi motorik dan mental. Studi ini
membuktikan bahwa pirasetam dapat digunakan untuk terapi pada cerebral palsy
disease dalam peningkatan fungsi motorik dan mental (Elgendy et al, 2012).
Berdasarkan studi Therapeutic Applications of Citicoline and Piracetam as
Fixed Dose Combination, dikatakan bahwa kombinasi sitikolin dan pirasetam
bisa menjadi keuntungan pada manajemen berbagai

gangguan kognitif .

Kombinasi tersebut masuk ke dalam cairan cerebrospinal otak dengan mudah

karena dapat melintasi blood brain barrier. Sitikolin meningkatkan metabolisme
otak dengan meningkatkan sintesis asetilkolin dan memulihkan fosfolipid di otak.
Sitikolin banyak digunakan dalam terapi gangguan neurologis otak seperti stroke,

48

trauma otak, dan Parkinson. Pirasetam mempengaruhi fungsi saraf dan pembuluh
darah tanpa bertindak sebagai obat penenang atau stimulant. Sitikolin dan
pirasetam merupakan salah satu kombinasi obat yang telah terbukti efek
fakrmakologi, biokimia dan kompatibel secara fisik. Kombinasi ini memiliki efek
terapi yang ditujukan pada gangguan koagulasi, Alzheimer disease, demensia,
gejala iskemik stroke, dan trauma craniocerebral (Doijad et al, 2012).