Pertumbuhan dan Diferensiasi Epidermis

EPIDERMIS GAMBARAN RINGKAS

Proliferasi epidermis selama hidup dan pemeliharaan jangka
panjangnya membutuhkan stem sel interfolikuler dan molekul regulator
pertumbuhan dan diferensiasi epidermis. Bab ini terfokus pada stem sel
epidermis, granul-granul keratohialin dan selubung yang mengalami
kornifikasi (selubung cornified/CE).

PERTUMBUHAN EPIDERMIS

SEL STEM EPIDERMIS

Seperti halnya semua epitelium, epidermis mengalami proses

pembaruan diri terus-menerus. Proliferasi diinisiasi oleh stem sel dan
terjadi pada lapisan basal. Program diferensiasi terminal yang tersusun
dengan sangat baik mulai dengan keratosit yang keluar kedalam lapisan
supra basal, yang pada dasarnya sebagaian besar terdiri dari serabut-
serabut kerati yang berikatan silang dengan disulfida dan bergabung yang
terbungkus dalam CE yang tidak bisa dipenetrasi. Lapisan sel luar ini,
stratum corneum, adalah produk utama diferensiasi epidermis
interfolikuler, da sebagian besar bertanggang jawab atas fungsi sawar
kulit terhadap kehilangan air dan serangan serangan lingkungan.

Pada semua epitelium, ada sistem homeostatik utama untuk

menggantikan sel-sel yang berdiferensiasi secara terminal dan kehilangan
jaringan setelah cedera. Sistem hirarki ini melibatkan beberapa tahap sel
yang mengalami penurunan kapasitas reproduksi dan peningkatan
diferensiasi. Sel paling primordial pada hirarki ini, stem sel memiliki
kemampuan reproduksi selama kehidupan organisme. Sel ini relatif tidak
berdiferensiasi, tidak sering membelah diri dan seringkali berdiam di
lokasi fisik khusus yang disebut dengan istilah niche.Setelah membelah
diri, stem sel menghasilkan rata-rata satu stem sel anakan yang tetap di
niche stem sel dan satu sel lainnya yang disebut sel penguat transit
( transit amplifying=TA), yang meninggalkan niche stem sel. Sel-sel yang
berfroliferasi dengan cepat ini mengalami pembelahan diri reproduktif
lebih lanjut, dan turunannya meningkatkan populasi sel-sel yang muncul
dari mitosis stem sel awal secara progresif melakukan diferensiasi
sepanjang satu atau beberapa garis keturunan. Pengetahuan kita tentang
lokasi dan keberfungsian stem sel dan sel TA pada epidermis interfolikuler
belum lengkap. Namun demikian, ada kerangka pemahaman, yang akan
direvisi dan diklarifikasi melalui studi-studi masa mendatang.

1
 PERTUMBUHAN DAN DIFERENSIASI EPIDERMIS

Epidermis interfolikular dipelihara oleh populasi stem sel.

Stem sel yang bersiklus lambat menghasilkan se-sel TA, yang
menghasilkan sel-sel yang berdiferensiasi secara terminal.
Kelainan pada stem sel epidermis bisa terlibat dalam patogenesis
kanker kulit dan penyakit epidermis proliferatif lainnya.
Diferensiasi epidermis sertai dengan ekspresi keratin dan sub unit
selubung cornified yang tersusun rapi.
Keratin-keratin memberi kontribusi padastabilitas mekanik dan
kelangsungan hidup epidermis.
Mutasi pada produk diferensiasi epidermis utama adalah penyebab
utama dari penyakit-penyakit kulit yang penting.

UNIT PROLIFERATIF EPIDERMIS

Stem sel epidermis interfolikuler berdiam di dasar stem sel heksagonal

yang tesusun rapi yang disebut dengan unit proliferatif epidermis (UPE).Susunan
kolumnar berulang dari kulit tikus yang saling bertaut di catat Mackenzie
pertama kali tahun 1970, dan pemahaman kita tentang struktur UPE sedikit
berubah sejak ndeskriminasi awal Potten pada tahun 1974. Lapisan basal setiap
UPE yang saling lepas dari segi fungsional dan memperbaharui diri terdiri dari
sekitar 10 sel. Stem sel epidermis tunggal terletak di tengah dengan sel-sel TA
mengelilinginya. Dalam kondisi homeostasis normal, proliferatif epidermis terjadi
pada lapisan basal ini, dan keluar dari sel-sel TA kedalam lapisan supra basal
disertai dengan komitmennya terhadap diferensiasi terminal. Adanya perbedaan
fungsional antara stem sel yang berlokasi secara sentral dan sel-sel TA yang
berlokasi secara periferal didalam UPE individu dibuktikan dengan berbagai
teknik. Pada tingkat makroskopik, ukuran UPE pada kulit manusia di duga kira-
kira 2 mm.

LOKASI RELATIF STEM SEL EPIDERMIS PADA RETE RIDGES

Apakah stem sel epidermis tersebar secara merata (sebagai se-sel

tunggal di dasar UPE, atau sebagai kelompok; lihat migrasi Lateral) atau
terkonsentrasi di bagian-bagian kulit tertentu masih kontroversial. Studi awal
tentang epidermis telapak tangan kera oleh Lavker dan Sun pada tahun 1982
menunjukkan banyaknya sstem sel putatif di dasar rete ridge, sementara
pemeriksaan kemudian atas ekspresi integrin- ( penanda stem sel putative lihat
penanda untuk stem sel interfolikuler dan sel pen guat Transit) Pada prepusium
dan skalp manusia memberikan dugaan stem sel berlokasi pada puncak papila
2
dermis. Sebuah studi baru-baru ini yang menggunakan transduksi retroviral
protein penanda fluioresen ke dalam xenograft preputium manusia yang di
tanamkan pada punggung tikus athymic menemukan bahwa stem sel epidermis
berlokasi pada semua level di seluruh lapisan basal yang berundulasi. Karena itu
ada kemungkinan bahwa, pada kulit manusia, ada perbedaan regional dalam
distribusi relatif stem sel epidermis interfolikular.

PEMBELAHAN ASIMETRIS DAN SIMETRIS STEM SEL EPIDERMIS

Logistik pembelahan sel epidermis masih belum di pahami dengan jelas.

Dalam skema stem sel sel TA sel yang berdiferensiasi secara terminal,
proliferasi epidermis diinisiasi oleh pembelahan stem sel dan kemudian diperluas
oleh pembelahan sel-sel TA selanjutnya. Pembelahan stem sel awal bisa
asimetris , yang menghasilkan satu stem sel dan satu sel TA yangdipersiapkan
untuk keluar dari niche stem sel, atau simetris yang menghasilkan dua stem sel
atau sel TA turunan yang identik. Pembelahan stem sel asimetris invarian lebih
lazim pada organisme ber sel satu invertebrata. Niche berstruktur tiga dimensi
( yaang disebut juga niche garis keturunan / lineage niche) di butuhkan untuk
memisahkan dua keturunan yang berbeda. Sebagai contoh dalam ovarium
Drosophila, stem sel turunan tetap berhubungan dengan sel somatik dari filamen
basal, sementara sel turunan yang berkomitmen berpindah dari niche dan
berdiferensiasi menjadi sel telur matang. Pembelahan simetris lebih lazim
turunannya. Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa pembelahan asimetris
juga bisa terjadi pada lapisan sel basal epidermis. Satu implikasi yang menarik
adalah bahwa, selama setiap putaran pembelahan stem sel asimetris,
pemisahan selektif DNA asal menjadi sel tiurunan yang dipersiapkan untuk tetap
sebagai stem sel bisa mekanisme untuk melindungi genom stem sel dari
akumulasi mutasi dan pembentukan kanker selanjutnya. Karena itu,studi-studi
menunjukkan bahwa stem sel epidermis memiliki kemampuan membelah diri
baik dengan cara asimetris maupun simetris. Selama perkembangan, saat
peningkatan jumlah stem sel di butuhkan dan mungkin selama penyembuhan
luka pada orang dewasa stem sel epidermis mengikuti program pembelahan
asimetris yang memperbanyak populasinya. Selama masa homeostasis pada
epidermis yang sudah matur, pembelahan asimetris mungkin mendominasi. Sel-
sel TA umumnya dianggap membelah diri secara simetris, yang menghasilkan
dua sel TA turunan atau dua sel paska mitosis, tetapi mungkin juga memiliki
kemampuan untuk mengubah program pembelahannya. Sistem pengaturan
yang kompleks dapat menggunakan kedua cara pembelahan ini. Frekwensi
pembelahan stem sel, jumlah total pembelahan sel TA,dan durasi waktu siklus
stem sel dan sel TA memelihara keutuhan epidermis dan epitelium skuama
berlapis ( Stratified squamous) lainnya dalam menghadapi Berbagai kebutuhan
fisiologi.

MIGRASI LATERAL

Walaupun epidermis secara tradisional di anggap sebagai terdiri dari

kolom atau unit-unit replikasi mandiri yang berorientasi secara vertikal, namun
3
beberapa studi menunjukkan bahwa pergerakan lateral di antara dan di luar
kolom-kolom ini bisa terjadi. Pada kulit yang terpapar pada sinar matahari, Brash
dan kawan-kawan mengidentifikasi bercak klonal keratinosit, yang masing-
masing mengandung mutasi p53 tunggal, bahwa banyak sel yang seukuran.
Selama penyembuhan luka,terjadi migrasi lateral sel-sel yang berproliferasi yang
terorganisir, yang kemudian diikuti, setelah penyembuhan selesai, dengan
pembentukan kembali stem-stem epidermis baru dan penetapan
kembaliprogram diferensiasi vertikal.

STRATIFIKASI

Dalam kondisi homeostatis normal, proses diferensiasi di mulai pada saat

keluar dari lapisan basal. Kira-kira 8 % sel basal positif terhadap penanda
diferensiasi dan sel-sel ini biasanya terhubung dengan membran basalis yang
dihubungkan oleh tangkai tipis dan berbentuk cendawan pada penampang
melintang yang mengindikasikan sel-sel ini sedang dalam proses keluar secara
vertikal dari kompartemen lapisan basal. Mekanisme yang memicu proses
diferensiasi dan stratifikasi masih tidak jelas. Stratifikasi yang di mulai dengan
keluar dari lapisan basal. Mungkin di mulai dengan keluar dari lapisan basal,
mungkin dimulai oleh onset diferensiasi dan di bantu oleh dinamika action di
dalam arsitekur sitosketal lapisan-lapisan supra basal yang terhampar di atas
dari percobaan pelabelan jumlah keseluruhan tampak proses diferensiasi,
sebagaimana di buktikan oleh ekspresi keratin K10, di mulai di dalam
kompartemen TA. Baru-baru ini ditunjukkan bahwa pembelahan asimetris
orientasi di dalam lapisan sel basal memulai stratifikasi maupun diferensiasi
pada epidermis mamalia.

HUBUNGAN ANTARA STEM SEL DI DALAM BERBAGAI

KOMPARTEMEN PADA EPITELIUM KULIT

Stem sel folikuler berlokasi didaerah bulge dan pada mulanya di duga
berfungsi sebagai reservoir utama dari stem sel untuk epidermis interfolikuler.
Akan tetapi, sekarang tetapi , sekarang sudah di ketahui dengan jelas bahwa
epidermis interfolikuler dan bulge folikel rambut mengandung populasi stem sel
terpisah dan berbeda , yang masing-masing bertanggung jawab atas
pemeliharaa populasi keratinosit nya yang berdiferensiasi secara terminal.stem
sel bulge ternyata tidak memberi kontribusi kepada epidermis interfolikuler
selama periode homeostasis. Sel-sel progenitor bermigrasi dari bulge folikuler
ketempat luka epidermis interfolikuler tetapi migrasi tampak nya melibatkan sel-
sel TA, dan keberadaannya pada epidermis baru ternyata sifatnya sementara dan
berumur singkat. Juga di tunjukka baru-baru ini bahwa stem sel yang berasal dari

4
sumsum tulang tidak berfungsi secara adekuat sebagai sumber keratinosit
interfolikuler selama homeostasis keadaan mantap atau setelah terjadinya luka

PENANDA UNTUK STEM SEL DAN SEL PENGUAT TRANSIT ( SEL TA )

EPIDERMIS INTERFOLIKULER

Disayangkan, penanda relatif untuk stem sel dan sel TA interfolikuler

belum ada. Penelitian baru-baru ini mengidentifikasi banyak kandidat penanda
untuk stem sel bulge folikular, tetapi daya aplikasinya pada stem sel epidermis
interfolikular masih belum diketahui. Ini merupakan bidang penelitian bidang
penelitian yang kuat dan masih terus berlangsung. Bahkan jumlah yang pasti
dari stem sel yang terdapat di dalam epidermis interfolikuler masih belum
pasti;studi kinetik awal pada mencit menunjukkan bahwa stem sel mewakili kira-
kira 10 persen lapisan sel basal , sementara studi label retaining dan studi tikus
trangenik baru-baru ini menunjukkan satu persen yang menarik adalah sebuah
studi baru-baru ini yang melaksanakan penentuan profil Ditemukan empat belas
penanda stem sel putaative, termasuk antagonis reseptor faktor pertumbuhan
epidermis yang di sebut Lrig 1.

MEDIATOR PENGATURAN

Seperti halnya dengan penanda stem sel, studi tentang mediator

pengaturan homeostasis epidermis interfolikular merupakan fokus dari upaya-
upaya penelitian yang masih terus berlangsung. Walaupun sering kompleks
sifatnya dan saling tumpang tindih, mediator-mediator pengaturan bisa di bagi
ke dalam empat kategori luas.Pertama adalah stimulus yang mengarahkan sel-
sel progenitor ke arah jalur diferensiasi terminal spesifik ( misalnya,struktur
folikular vs interfolikular vs struktur sebum ;epitelium skuamosa
berlapis/stratified squamous vs epitelium kolumnar sederhana /simple
columnar ). Kedua adalah ciri lingkungan mikro dari niche yang menjaga
keberadaan stem sel. Ketiga adalah mediator yang mengubah proliferasi, yang
sering melalui efek fokal dan pembeda pada populasi stem sel dan sel TA.
Keempat adalah regulator yang menstimulasi atau menghambat diferensiasi
terminal.

Ada beberapa jalur yang terlibat dalam homeostasis dan fungsi stem sel.
P63 di duga terlibat dalam pemeliharaan stem sel epidermis, Walaupun
rinciannya belum jelas.

PENYAKIT YANG TERKAIT DENGAN DISFUNGSI PROLIFERATIF

Ada sejumlah penyakit kulit yang tampaknya terkait dengan disfungsi

stem sel atau sel TA . Salah satu contoh penyakit terkait stem sel epidermis
adalah kanker kulit. Model kanker stem sel memandang pertumbuhan tumor
sebagai versi menyimpang dari homeostatis jaringan normal. Walaupun produk

5
akhir bukan sel yang berdiferensiasi normal, disebabkan adanya mutasi genetik
ganda, proses pertumbuhan kanker pada banyak kasus ternyata merekapitulasi
prosesi stem sel sel TAsel yang terdiferensiasi yang terjadi selama
homeostasis jaringan normal. Seperti halnya pada jaringan normal hanya
sebagian kecil dari populasi tumor (stem sel kanker) yang memepertahankan
kapasitas untuk proliferasi jangka panjang. Stem sel kanker timbul secara
perlahan-lahan dari stem sel normal seiring berjalannya waktu, karena yang
hanya tetap bertahan di dalam organ selama berbulan-bulan dan bertahun-tahun
yang diperlukan untuk mendapatkan mutasi genetik ganda yang di butuhkan
untuk menimbulkan keganasan.

Penyakit epidermis yang mungkin merupakan contoh disfungsi sel TA

adalah psoriasis. Selain perubahan inflamasi dan perubahan dermis, ternyata
terjadi peningkatan besar pada populasi keratinosit -ingrin-dim(sel TA) Pada
psoriasis, yang luas sampai kelapisan supra basal, dengan peningkatan aktivitas
proliferatif sebagaimana diukur dengan ekspresi Ki67. Lebih jauh,C-myc, yang
dianggap menstimulasi pengubahan sel stem menjadi sel TA epidermis, diatur
naik (upregulated) pada psoriasis.

TERAPI GEN

Epidermis merupakan target yang menarik untuk terapi gen.Bidang ini

memiliki potensi besar namun masih dalam usia dini. Sejumlah isu teknik masih
belum dituntaskan. Penyusunan kulit ke dalam unit-unit proliferatif vertikal
menimbulkan batas potensial terhadap penyebaran lateral dari manipulasi
genetik , dan agar berlaku selamanya , stem sel epidermis haruslah menjadi
target utama terapi. Namun demikian, banyak kemajuan di bidang ini yang
mungkin di capai di tahun-tahun mendatang.

KERATIN DAN DIFERENSIASI EPIDERMIS

Keratin dan Klasifikasinya

Keratin (cytokeratin) adalah protein struktural yang termasuk ke dalam

super famili protein-protein filamen intermediet (IF). Keratin ini mempunyai
ukuran yang heterogen (40 sampai 70 kd) dan bermuatan (titik isoelekrik 4,7-
8,4) dan sangat tidak dapat larut. Perangkaian genom manusia menunjukkan
keberadaan 54 gen keratin fungsional yang hampir sempurna pada banyak
mamalia lainnya. Keanekaragaman gen keratin belum di pahami sepenuhnya
sebelumnya lahirnya database dan genomik dan tidak bisa diakomodir dalam
sistem nomenklatur awal yang diajukan Roland Moll, Werner Franke dan kawan-
kawan pada tahun 1982. Suatu usaha internasional baru-baru ini menghasilkan
nomenklatur revisi yang mengakomodir keratin-keratin yang baru ditemukan,
memenuhi petunjuk-petunjuk Human and Mouse Gene Organization Gene
nomenclatur commite dan mempertahankan penandaan keratin-keratin yang
semula diajukan Moll dan kawan-kawan.

6
 Homologi sekuensi dan substruktur gen ( jumlah dan posisi intron)
menunjukkan dua kelompok keratin yang berbeda dengan ukuran yang kira-kira
sama, yang dinotasikan sebagai gen tipe IF I dan II. Pada Homo sapiens,gen
keratin tipe I dan II fungsional menumpuk masing-masing pada cabang panjang
kromosom 17 dan 12. Gen keratin sangat terlestarikan pada mamalia, Pada
tingkat susunan, struktur,sekuensi dan pengaturannya. Filamen filamen yang
sudah matur mengandung keratin tipe I dan II dengan ratio molar 1: 1.
Persyaratan ini mendasari transkripsi terkoordinasi dari gen keratin tipe I dan II.
Anehnya, sebagaian besar gen keratin tipe I dan tipe II diatur dengan cara
berpasangan, terkait tipe jaringan dan terkait-diferensiasi. Ini digambarkan
dengan sangat jelas pada epitelium seperti epidermis. Dengan memperhatikan
jumlahnya yang besar, pengaturan difefensial dan kemudahan deteksi,Mrna
keratin dan protein merupakan penanda penanda yang tidak paralel untuk
penentuan tahap dan diferensiasi sel-sel epitelial, dalam kondisi sehat dan
kondisi sakit.

PROTEIN-PROTEIN KERATIN MEMBENTUK JARING (NETWORK)

FILAMEN INTERMEDIAT SEL-SEL EPITEL

Meskipun dengan adanya perbedaan sekuensi, semua keratin

menunjukkan struktur domain tripartit yang merupakan ciri khas protein
pembentuk IF. Domain sentral terdiri dari helix diperluas yang bercirikan
ulannga heptad rantai panjang yang memediasi dimerisasi bergelung. Domain
batang ini diperkirakan panjangnya 310 asam amino C terminal. Kedua
domain terminal ini tidak menunjukkan motif yang diketahui selain dari
lengkung-lengkung glycin yang ditemukan pada keratin epidermis. Domain
kepala dan ekor dapat diakses protease dengan mudah pada permukaan
filamen, dimana domain ini dapat membantu perkembangan interaksi dengan
filamen filamen jiran, protein-protein lain, atau berfungsi sebagai substrat
untuk modifikasi pasca-translasional yang terlibat dalam pengaturannya. Dengan
memperhatikan heterogenitas ukuran dan struktur primernya, domain kepala
dan ekor diperkirakan memberi kontribusi utama pada fungsi dan pengaturan
diferensial protein-protein keratin secara in vivo.

Domain batang sentral keratin-keratin adalah faktor utama perangkaian-

sendiri (self assembly), dengan kontribusi penting dari domain kepala.
Stabilitas yang luar biasa dari subunit subunit keratin mencerminkan
keeratan interaksi antara keratin tipe I dan tipe II. Sebagian besar
kumpulan keratin intraselular (>95 persen) mengalami polimerasi. Ada
bukti bahwa perangkaian IF keratin dimulai pada tepi sel, di dekat
sitoskeleton F-actin kortikal, pada sel-sel epitel yang dikultur.

Keratin-keratin membentuk jaringan IF utama pada hampir semua

sel epitelial. Kelimpahan dan susunan IF keratin secara in vivo berbeda
pada epitelium. Protein-protein keratin sangat melimpah (10 persen
sampai 80 persen dari protein selular) pada permukaan epitelium mukosa
7
berlapis (misalnya, epidermis, mukosa oral, epitelium kornea, dll.). pada
sel-sel epitelial jaringan sedemikian, IF keratin disusun di dalam jaring
pan-cytoplasmic yang memanjang dari permukaan nukleus ke tepi
sitoplasma, tempat di mana sel-sel tersebut dikaitkan-membran di tempat
matriks sel dan perlekatan sel dengan sel (hemidesmosom, desmosom).
(Gambar 44-4B). Pada sederhana (misalnya, hati, usus, pankreas, dll.),
keratin tidak begitu melimpah. Pada jaringan tersebut, sel-sel epitelial
terpolarisasi sering seringkali mencirikan IF keratin yang tersusun secara
asimetris yang sebagian besar terkonsentrasi pada tepi sitoplasma dan,
terutama, kutub apikal. Beberapa protein terkait memberi kontribusi pada
susunan dan pengaturan IF keratin dalam berbagai keadaan ini. Sebagian
protein ini meningkatkan pembundelan IF-IF keratin misalnya, plectin,
isoform BPAG) dan/atau dengan deswmosom atau hemidesmosom
(desmoplakin, plakophilin, isoform BPAG, dll.).(Gambar 44-4). Mitra
lainnya, misalnya, TRADD, 14-3-3, Akt, mencerminkan partipasi IF keratin
yang baru ditemukan di dalam fungsi pengiriman sinyal.

EKSPRESI GEN KERATIN MENCERMINKAN DIFERENSIASI EPITEL:

KASUS EPIDERMIS

Kulit memberikan contoh yang indah dari hubungan erat yang

berkembang antara pengaturan gen keratin dan diferensiasi epitelial.
Lebih dari setengah gen keratin yang dikenal hanya diekspresikan pada
jaringan kulit mamalia dewasa. Kompleksitas arsitektural epitel kulite
dewasa dicapai melalui ekspresi keratin yang diatur dari segi waktu dan
ruang dan sejumlah gen terkait-diferensiasi epitelial (epithelial
differentiation-related genes) lainnya. Di lingkungan klinik, penentuan
jenis keratin seringkali dieksploitasi dalam menentukan diagnosis jenis
kanker, status diferensiasinya (dan prognosis), dan juga asal-muasal sel
yang membentuk fokus metastatik. Strategi ini juga berlaku untuk
penyakit selain kanker.

Pada epidermis interfolikular tipis (misalnya, torso; lihat gambar

44-4), sel-sel yang aktif bermitosis pada lapisan basal bertindak sebagai
progenitor, dan mengekspresikan K5 dan K14 secara konsisten sebagai
pasangan keratin utamanya, bersama-sama dengan kadar K15 yang lebih
rendah. Onset diferensiasi bertepatan dengan kemunculan pasangan
K1/K10 melalui induksi transkripsional kuat yang terjadi dengan
mengorbankan gen K5/K14, yang diatur-turun (down regulated).
Karenanya, keratin K1/K10 bisa dengan mudah dideteksi pada lapisan
suprabasal paling bawah epidermis.(Gambar 44-4D). Kemunculan K1 dan
K 10 berkorelasi dengan pergeseran mendadak dan dramatis dalam
susunan IF keratin, yang sekarang menunjukkan bundel yang signifikan.

8
Gen tipe II lainnya, K2, diekspresikan pada tahap diferensiasi lebih lanjut
(yaitu, lapisan granular)

Epidermis kulit telapak tangan dan telapak kaki dikhususkan untuk

tahan terhadap tingkat stres mekanik yang tinggi, dan karenanya sangat
tebal. Fungsi ini tercermin dalam asitekturnya berupa garis-garis
berselang-seling dari ridges primer dan sekunder, dan lagi lagi, dalam
ekspresi keratin. Pada ridge primer bantalan-tegangan yang tebal K9 (tipe
I) diferensiasi spesifik utama diduga membantu mengembangkan
sitoskleton yang lebih kenyal. Pada ridge sekunder yang lebih tipis,
keratinosit paska-mitosis mengekspresikan K6a (tipe II) dan K16 dan K17
(tipe I) secara istimewa. Relatif terhadap K1, K9 dan K10, sifat-sifat K6a,
K16 dan K1 mungkin membantu mengembangkan kelenturan seluler yang
lebih besar, yang dengan demikian memberikan daerah engsel yang
fleksibel antara ridge-ridge primer yang kaya K1/K9 yang lebih kaku.
Walaupun model menarik ini masih harus didukung percobaan langsung,
namun ini konsisten dengan pengaturan- naik yang dramatis dari K6a,
K6b, K16 dan K17 yang terjadi pada keratinosit yang direkrut dari tepi
luka untuk berpartisipasi dalam pemilihan sawar epidermis setelah
cedera.

FUNGSI KERATIN PADA EPIDERMIS DAN EPITEL KULIT LAINNYA

Fungsi utama keratin dan protein IF lainnya adalah meningkatkan

kemampuannya untuk tahan terhadap trauma. Fungsi penopang
struktural ini dimungkinkan oleh sifat-sifat mekanik unik yang ditunjukkan
oleh jaring IF. Fungsi ini ditingkatkan oleh perlekatan dari IF pada
kelompok adhesi (desmosom, hemidesmosom) dan F-actin dan
mikrotubulus. Kehilangan parsial atau total fungsi ini, misalnya melalui
mutasi yang diturunkan, mendasari berbagai penyakit yang jarang yang
menjadikan sel-sel rapuh dan tidak mampu menahan stres mekanik. (Bab
60). Secara in vivo, sifat-sifat mekanik dari jaring IF mungkin perlu
dimodulasikan secara dinamik, untuk memenuhi permintaan yang
diajukan kepada sel-sel dengan mengubah keadaan fisiologik. Sampai
tingkat tertentu, kebutuhan yang bervariasi sepanjang rangkaian
kesatuan sifat-sifat viskoelastis mungkin bertindak untuk pegaturan
dinamik gen IF keratin dan proteinnya secara in vivo.

Penemuan fungsi non mekanik baru-baru ini untuk protein keratin

menjadikan bidang ini jalur baru yang mekanik. Pada folikel rambut, K17
memacu fase anagen (pertumbuhan) dengan melemahkan apoptosis yang
dipicu-TNF- didalam keratinosit matriks. Pada epidermis, K10 yang
diekspresikan pada suprabasal ayng mengatur proliferasi pada lapisan
basal epidermis daan pada kelenjar sebaseus, mungkin melalui

9
mekanisme non otonom sel sementara K17 mengatur secara otonom
selsintesa protein dan ukuran sel dalam keratinosit proksimal luka. Keratin
mempengaruhi distribusi pigmen melanin dan dengan demikian
mempengaruhi pigmentasi kulit. Pada epitelium yang terpolarisasi ,IF
keratin berdampak pada distribusi organela-organela yang menentukan
rute protein membran bagian luar spesifik , dan respon terhadap stres.
Fungsi keratin yang baru didefinisikan ini, yang baru mulai dipahami,
melibatkan interaksi yang diatur antara protein keratin dan protein non
sitoskeletal, di mana banyakmemberikan peranan utama dalam jalur
pengiriman sinyal spesifik. Gangguan atas fungsi ini bisa memegang
peranan dalam patogenesis penyakit yang terkait dengan mutasi gen IF.
Penemuan fungsi keratin baru ini memberi kesempatan untuk lebih dapat
memahami keanekaragaman dan pengaturan tergantung konteks gen IF
dan proteinnya.

MUTASI PADA KERATIN EPIDERMIS MENDASARI BENERAPA

PENYAKIT KULIT BERLEPUH YANG DITURUNKAN
Prinsip-prinsip umum berikut bisa diambil dari kumpulan besar data
yang terkumpul hingga saat ini sewaktu mengkaji penyakit berbasis
keratin. Sebagian besar kasus melibatkan mutasi missense tunggal yang
bertindak dengan cara dominan negatif. Insersi dan delesi kecil juga
ditemukan dengan frekuensi tertentu. Dalam keadaan ini sifat dominan
mengisyaratkan bahwa protein keratin, mutasi ini menggunakan rentang
efek yang luas rangkaian atau susunan IF pada keratinosit, dengan
dampak yang sesuai terhadap keparahan presentasi klinis.

SELUBUNG YANG MENGALAMI KORNIFIKASI (SELUBUNG

CORNIFIED/CE)

Bersamaan dengan penambahan subtansi pada IF keratin di

dalam keratinosit, dua spesialisasi epidermis dapat membangun barier
sangat efektif dan kenyal secara mekanik: CE, suatu polimer protein
yang berikatan-silang secara kovalen yang terbentuk di bawah
membran plasma, dan fase hidrofobik ekstraselular yang terbuat dari
lipid-lipid khusus yang disintesa oleh keratinosit yang mengalami
diferensiasi secara terminal. Lipid epidermis dibahas secara rinci
dalam Bab 45.
CE merupakan rangkaian kompleks dari protein-protein yang berikatan-
silang secara kovalen yang terbentuk di bawah, dan akhirnya menggantikan,
membran keratinosit pada lapisan granular epidermis, sebagai bagian dari
dorongan akhir untuk menyelesaikan diferensiasi terminal. Sarung setebal 20 nm
ini, yang sangat tidak larut dan stabil, tahan terhadap pendidihan yang lama
dengan keberadaan denaturan yang kuat, yang membungkus interior sel dan

10
memberi kontribusi yang signifikan terhadap sifat-sifat fisikokimia dari
kompartemen stratum korneum. Stabilitas CE yang luar biasa sebagian besar
merupakan hasil dari besarnya jumlah ikatan isopeptida -(--glutamyl)-lysin
antara unsur-unsur primernya, yang dikuatkan lebih lanjut oleh jembatan
disulfida. Ikatan isopeptida ini dikatalisasi oleh transglutaminase, suatu famili
enzim yang tergantung-kalsium. Aspek luar dari CE terikat secara kovalen
dengan seramid dan lipid khusus lainnya yang diroduksi oleh, dan disekresikan
dari, keratinosit granular yang terdifernsiasi, sementara bundle-bundle bear IF
keratin yang terbungkus rapat sekali dan berikatan silang pada aspek bagian
dalamnya.

Unsur protein utama dari CE adalah loricin, filaggrin, elafin, cystin A,

cornifelin, beberapa protein yang kaya proline-kecil dan protein S-100 pengikat-
kalsium, dan protein selubung-lanjut. Selain protein ini, komponen-komponen
utama desmosom (misalnya, desmoplakin, envoplakin dan periplakin) dan
beberapa keratin tipe II (K1, K2, K5) juga berikatan silang ke dalam CE. (Tabel 44-
2). Protein-protein CE memiliki beberapa ciri yang menarik. Pertama, banyak
protein CE disandikan oleh gen-gen yang berkelompok sebagai bagian dari lokus
kompleks diferensiasi epidermis pada kromosom 1q21 manusia. Selain implikasi
evolusioner yang nyata, penumpukan genom ini memunculkan kemungkinan
yang nyata dari pengaturan terkoordinir melalui cis-acting determinan. Kedua,
banyak protein ini dijadikan sebagai prekursor yang diaktifkan melalui
pembelahan proteolitik, pengikatan kalsium atau modifikasi lainnya pada saat
pembentukan CE. Ketiga, banyak protein CE terbuat dari unit-unit ulangan yang
tidak memiliki struktur tiga-dimensi yang ditetapkan secara intrinsik. Keempat,
semua protein CE dalah substrat transglutaminase.

Invluorin, loricrin dan filaggrin, adalah komponen-komponen CE yang

sudah diketahui sifat-sifatnya dengan jelas. Biosintesis involucrin dimulai pada
kompatermen spinosa, segera setelah onset ekspresi keratin K1/K10, pada
keratinosit epidermis yang sedang berdifernsiasi. Ini merupakan komponen
utama pertama yang diaktifkan dan berikatan silang ke dalam CE yang muncul
yang mungkin mencerminkan peranan perancah, dan dikonsentrasikan pada
aspek paling luar dari CE matur. Profilaggrin dan loricrin disintesa dalam bentuk
prekursor dan disimpan dalam granul-granul keratohialin. Loricrin adalah
komponen struktural utama dari CE (kira-kira 80 persen menurut berat) protein
sebagian besar tak berstuktur namun sangatfleksibel ini mencirikan lengkung-
lengkung glycine seperti yang dilaporkan untuk keratin tipe II. Setelah diaktifkan
melalui defosforilasi dan pembelahan proteolitik, filaggrin berpartisipasi dalam
pembundelan IF keratin di kompartemen granular lanjut epidermis (karenanya
menyebabkan pemasukannya ke dalam CE) dan juga terdgradasi menjadi asam-
asam amino bebas yang memberi kontribusi kepada kemampuan sel cornified
untuk menahan air. Informasi dasar tentang komponen-komponen CE lainnya
diberikan dalam Tabel 44-2. Komposisi protein dan struktur halus CE epidermis
berbeda sampai tingkat tertentu dari komposisi dan striktur halus dari epitelium
skuamosa berlapis lainnya; signifikansi utama dari heterogenitas CE ini tidak
jelas. Kontribusi penting dari CE ke arah fungsi penghalang yang tepat pada
epidermis tercermin dalam gejala- gejala klinik yang terkait dengan mutasi yang
11
mengubah unsur-unsur pokoknya dalam konteks penyakit manusia (lihat Tabel
44-2).

KESIMPULAN
Dalam bab ini, telah kita bahas konsep sel stem, yang memegang
peranan utama pada epidermis, folikel rambut dan semua jaringan lain
yang memiliki kemampuan pembaruan-diri. Walaupun sel-sel stem
folikular bisa menghasilkan sel-sel TA yang berpartisipasi dalam perbaikan
epidermis, namun epidermis ternyata memiliki populasi sel stem sendiri
yang berbeda dari sel-sel folikular. Juga telah kita bahas perubahan
kertain selama diferensiasi epidermis. Telah dipahami dengan jelas bahwa
keratin tipe I dan tipe II spesifik diekspresikan bersamaan sebagai
pasangan-pasangan yang terkait dengan berbagai bentuk penyakit lepuh
kulit; akan tetapi, implikasifungsionaldari keratin-keratin yang berbeda ini,
bukan hanya dalam hal peranan struktural, tatapi juga dalam hal
keterlibatan sejatinya dalam penghantaran sinyal dan pengangkutan
organella, baru mulai dipahami. Dibutuhkan studi tambahan agar lebih
dapat memahami peranan sel stem dan sel TA dalam proliferasi dan
homeostasisepidermis; bagaimana lingkungan mikro niche memelihara
sel-sel stem epidermis; hubungan rinci antara sel-sel stem epitelial
folikular epidermis dan rambut dan kontribusi relatipnya kepada penyakit
kulit seperti psoriasis dan neoplasma kulit seperti karsinoma sel basal dan
sel skuamosa; dan bagaimana filamen-filamen keratin berfungsi, pada
tingkat atom, pada epidermis normal dan sakit.

Studi masa mendatang ini akan menghasilkan sarana baru, termasuk

terapi sel dan gen, untuk pengobatan yang lebih baik atas sebagian
penyakit penyakit kulit yang menyusahkan.

Gbr.44-1. Hirarki proliferatif pada epitel:

konsep sel stem. Sel progenitor disebut
sel stem. Sel-sel ini memiliki siklus
lambat, berumur panjang, secara
fenotif tak berdiferensiasi, terletak
pada lingkungan mikro yang khusus,
dan hanya terdapat persentase kecil
populasi total sel epitel. Pembelahan
sel stem menghasilkan sel TA dan sel
progenitor, yang memiliki siklus yang
cepat dan menghasilkan ekspansi
klonal dari keturunan yang berasal dari
pembelahan sel stem awal. Sel-sel ini
akhirnya menjadi matur, sel yang
matur dan berdiferensiasi terminal 12
Gbr. 44-2. Fungsi epidermis interfolikuar:konsep unit
proliferatif epidermis (UPE). Epidermis interfolikular
kulit dari bagian tubuh yang secara histologist
terorganisir didalam kolom yang disebut UPE, setiap
UPE terdiri dari 10 sel basal, termasuk sel stem
putative tunggal (kuning), sel TA progeni immediate
(biru), dan sel yang berdiferensiasi awal (ungu).
Keratinosit yang lebih berdiferensiasi (hijau) dan
kemudian mature enucleated squames berada
langsung diatas sel tersebut, sehingga tersusun
diatas lapisan basal. UPE menggambarkan paket
yang independen secara fungsional dari epidermis
interfolikular yang mengalami pembaruan diri yang
pada akhirnya bergantung pada sel stem putative
tunggal bagi produksi sel yang abadi. Pembaruan diri
yang konstan di dalam lapisan basal kuli mengganti

13
Gbr. 44-4. Filamen keratin dan epidermis interfolikular. A. Visualisasi filamen, direkontruksi in vivo dari
K5&K14 manusia, melalui pewarnaan negatif dan mikroskop elektron (Bar=150 nm). B. Double labelling
dari keratin (kromofor merah) & desmoplakin, suatu komponen desmosom (kromofor hijau), melalui IF
tak langsung dari kultur sel epidermis manusia. Filamen keratin intermediate tersusun dalam jaring yang
menjangkau keseluruhan sitoplasma & melekat pada hubungan desmosom sel sel (kepala panah)
diantara sel (Bar=~50 nm). C. Potongan melintang histologis epidermis batang tubuh manusia yang
melekat-resin, menunjukkan lapisan sel basal (B), spinosa(S), granular(G), korneum(C) (Bar=~50 nm).
D&E. Perbedaan distribusi epitop keratin pada potongan melintang jaringan kulit manusia (sama spt gbr
E) spt yg diperlihatkan melalui metode deteksi berdasarkan-Ab. D. K10 terutama terkonsentrasi pada
lapisan suprabasal epidermis yg berdiferensiasi. Garis putus-putus menunjukkan lamina basalis. E. K14
terjadi pd lapisan basal, dimana sel progenitor epidermis berada (Bar=~50 nm). F. Ultrastruktur dari
batas antara sel basal & suprabasal dalam epidermis tubuh tikus, spt terlihat melalui transmisi
mikroskop elektron rutin. Sebagai contoh, darimana mikrograf ini diperoleh, sama seperti gambar
C.Kumpulan filamen keratin sebagai bundle longgar berhubungan dengan ekspresi K5-K14 dlm sel basal
(tanda kurung besar), sementara pembentukan bundle filamen yang lebih padat menggambarkan onset

14
 Gbr.44-3. Keluarga gen keratin manusia A. Perbandingan struktur pimer
keratin manusia menggunakan perangkat lunak Clustal w dan
Tree View. Berhubungan terbalik dengan panjang garis
penghubung berbagai sekuensi, dan terhadap jumlah dan posisi
cabang titik. Perbandingan ini dibuat menggunakan sekuensi,
dari kepala dan tengah domain batang untuk tipe keratin.
Beberapa keratin di keluarkan dengan tujuan tertentu. Dua
cabang utama terlihat di tunjukkan pada pohon ini, sesuai
dengan sekuensi tipe I dan tipe II. Diluar dikotom ini , setiap sub
tipe selanjutnya di pisahkan menjadi sub grup utama (warna
yang berbeda) B. Kumpulam gen fungsional keratin tipe I, semua
yang berkelompok pada kromosom 17 manusia, kecuali kerati
B K18 (lihat C) Yang berlokasi pada batas telomerik (Tel) klaster gen
tipe II. Sejumlah besar gen yang menyandi protein terkait
keratin (KAPs) memotong klaster gen tipe I, diantara KRT 40 dan
KRT 33 A C.Kumpulan gen keratin tipe II fungsional pada 15
kromosom 12 manusia. Gen K8 dan K18 dipisahkan oleh 450000
pasamgam basa. D.Gambaran skematik struktur domain
tripartite bersama dengan semua protein keratin dan protein
filamen intermediate lainnya. Domain batang heliks sentral
 PERTUMBUHAN DAN DIFERENSIASI
EPIDERMIS

Stanley J.Miller

Tung-Tieng Sun

Pierre A.Coulumbe

Fitzpatricks Dermatology in General Medicine,7thed,vol.1,2008,p.375-82

Pengampuh : dr.Kristina Nadeak, SpKK

Penyaji : dr.Leny Indriani Lubis

16
 DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN KULIT DAN
KELAMIN
FK USU-RSUP H.ADAM MALIK RSU Dr.PIRNGADI
MEDAN
2010

17