REVIEW JOURNAL

KELOMPOK 5 : 1. VERA PERTIWI 1910422001

2. NOVIA ANAS PUTRI 2220422001
JOURNAL 1
INTRODUCTION

◼ Komunikasi antar sel sangat penting untuk menjaga homeostasis dan kesehatan tubuh. Ini sangat relevan dalam
saluran usus, di mana sel inang terpapar jutaan bakteri dan antigen makanan.

◼ Selain kontak sel-ke-sel dan faktor pelepasan terlarut yang dapat bertindak secara lokal atau jauh pada jenis dan
jaringan sel lain, vesikel ekstraseluler (EV) dapat memediasi crosstalk antar sel.

◼ EVs adalah populasi heterogen dari vesikel yang tertutup membran lipid bilayer yang mengangkut dan
mengirimkan protein, lipid, dan asam nukleat ke sel penerima. Ada beberapa kelas EV yang dilepaskan dari
hampir semua jenis sel dan juga dapat ditemukan di berbagai cairan biologis.
Biogenesis dan Komposisi EV
Berdasarkan mekanisme pembentukan,
cara pelepasan dari sel, dan ukuran, EV
terdiri atas tiga kategori:
Eksosom
Eksosom adalah EV kecil yang didefinisikan sebagai
partikel bilayer lipid 30-200 nm yang disekresikan oleh
semua jenis sel. Studi terbaru menunjukkan dua
subpopulasi baru dari eksosom, termasuk large
exosomes vesicles (Exo-L) dengan diameter 90-120 nm,
small exosomes vesicles (Exo-S) dengan diameter 60-80
nm, dan populasi nanopartikel non-membran yang
berlimpah. disebut eksomer dengan ukuran sekitar 35
nm.
◼ Eksosom dapat ditemukan di hampir semua sel hidup, termasuk sel dendritik, limfosit, sel mast, sel epitel
usus, dan sel endotel.

◼ Selain itu, eksosom dapat dideteksi dan diisolasi dari berbagai cairan tubuh seperti urin, plasma, cairan
serebrospinal, ASI, dan eksudat.

◼ Eksosom berasal pertama sebagai vesikel intraluminal (ILVs) dalam tubuh multivesikuler (MVB), yang
dilepaskan ke dalam matriks ekstraseluler setelah fusi MVB dengan membran plasma. Proses ini beroperasi
melalui jalur endosom. Karena asalnya, eksosom berbeda dari EV lain yang dilepaskan dari sel sebagai hasil
dari proses tunas langsung dari membran plasma.
Biogenesis dan Komposisi EV

Microvesicles (MVs)

◼ MVs, juga disebut mikropartikel atau ektosom, didefinisikan sebagai vesikel 200-1000 nm yang dilepaskan oleh
vesikulasi dari sel eukariotik. MVs ini dibentuk oleh blebbing ke luar dari membran plasma dan kemudian
dilepaskan melalui fisi membran plasma yang digerakkan oleh actomyosin.

◼ Awalnya, MV digambarkan sebagai "debu trombosit", karena identifikasinya sebagai bahan subselular yang berasal
dari trombosit dalam plasma normal dan serum.

◼ MV yang berasal dari sel kanker manusia disebut “onkosom” (1–10 µm) dan berperan dalam komunikasi sel-sel.
Kemampuan MV untuk berpartisipasi dalam transfer horizontal protein pensinyalan dan mediator berkontribusi
terhadap aktivitas invasif pada kanker.
Biogenesis dan Komposisi EV

Badan apatosis

◼ Badan apoptosis mencakup vesikel berukuran 1–5 µm yang jauh lebih besar
dan terbentuk selama blebbing membran dan pembongkaran seluler dari
fragmentasi ketika sitoskeleton pecah pada awal apoptosis.

◼ Badan apoptosis berpartisipasi dalam regulasi imun, termasuk proses seperti

autoimunitas, kanker, dan infeksi
 Eksosom dihasilkan dalam sistem endosomal dan mikrovesikel dibentuk oleh vesikel tunas luar pada membran
Biogenesis EV plasma. Meskipun generasi EV (eksosom atau mikrovesikel) terjadi di lokasi yang berbeda di dalam sel,
mekanisme intraseluler yang umum terlibat dalam biogenesis kedua entitas tersebut.
◼ Eksosom berasal dari kompartemen endosom. Dalam sistem endosom, endosom dibagi menjadi
beberapa kompartemen termasuk endosom awal, endosom akhir, dan endosom daur ulang.

◼ Untuk melepaskan eksosom, membran plasma dan molekul terkait sitosol (lipid, protein, dan asam
nukleat) diendositosis dan dipindahkan ke eksosom awal, yang bergabung dengan vesikel endositik yang
menyortir muatannya untuk degradasi, daur ulang, atau sekresi.

◼ Eksosom awal yang tersisa berdiferensiasi menjadi eksosom akhir yang memunculkan ILV yang dibentuk
oleh tunas membran endosom ke dalam. Pada gilirannya, ILV diapit di dalam MVB. Ini dapat menyatu
dengan lisosom jika isinya ditujukan untuk degradasi, atau bergabung dengan membran seluler,
melepaskan ILV sebagai eksosom ke ruang ekstraseluler
◼ Salah satu mekanisme terkenal melibatkan kompleks penyortiran endosom yang diperlukan untuk
transportasi (ESCRT) yang diperlukan untuk pembentukan MVB karena mengklasifikasikan muatan
intraseluler ubiquitinated yang ditujukan untuk degradasi lisosom ke dalam MVB.

◼ ESCRT terdiri dari empat kompleks multiprotein (ESCRT 0, I, II, dan III) dan protein tambahan
(TSG101, ALIX, Vps4, dan VTA1). Meskipun unit ESCRT dilepaskan ke sitosol untuk didaur ulang,
beberapa protein aksesori seperti TSG101, HRS, dan ALIX tetap berada di eksosom sebagai penanda.

◼ Mekanisme independen-ESCRT untuk pembentukan dan pelepasan eksosom yang didasarkan pada
pembentukan ceramide yang bergantung pada sphingomyelinase (nSMase) netral. Lipid ini dapat
memfasilitasi invaginasi membran ILV melalui strukturnya yang berbentuk kerucut.
● Mekanisme yang terlibat dalam sekresi EV yang dibentuk oleh tunas langsung dari membran plasma, seperti
MV.

● Beberapa faktor seperti redistribusi fosfolipid termasuk reposisi fosfatidilserin ke selebaran luar, kontraksi
aktin/miosin, dan konsentrasi Ca+2 ekstraseluler dapat memengaruhi pembentukan MV dan mengubah
fluiditas dan deformabilitas membran.

● Selain itu, enzim yang mentransfer lipid dari satu selebaran membran plasma ke yang lain seperti flippases,
flopases, dan scramblase memainkan peran penting dalam pengembangan MV.

● EV dilepaskan ke ruang ekstraseluler karena adanya protein Rab, yang merupakan pengatur penting
transportasi vesikel intraseluler antar kompartemen. Rab dapat terlibat dalam pembentukan vesikel,
perdagangan melalui interaksi dengan sitoskeleton, atau berlabuh ke membran kompartemen akseptor.
 KOMPONEN EV

PROTEIN LIPID

Analisis proteomik yang beragam dari eksosom telah EV kaya akan posfor phatidylcholine, phosphatidylserine,
mengidentifikasi protein yang terkait dengan mode phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositols, asam
biogenesis, termasuk protein yang terkait dengan jalur fosfatidat, kolesterol, ceramide, sphingomyelin,
endosom. glycosphingolipids, dan lipid lain yang kurang melimpah.

Komponen ESCRT telah ditemukan di eksosom, Karena EV adalah vesikel yang dibatasi membran, bilayer
termasuk ALIX, TSG101, dan HRS. Selain itu, protein lipidnya memiliki fungsi pelindung yang menjaga muatan
yang terlibat dalam per dan pelepasan EV seperti internal dari degradasi proteolitik atau RNAase.
RAB27A, RAB11B, dan ARF6.
KOMPONEN EV

ASAM NUKLEAT

Berdasarkan penelitian ditemukan bahwa variasi komposisi materi genetik pada EV, dimana
ditemukan DNA genomik, DNA komplementer (cDNA), dan elemen transposabel dalam
vesikel ekstraseluler.

EV mengandung mRNA, non-coding RNA (ncRNA) termasuk mikro-RNA (miRNA), RNA

nuklir kecil (snRNA), dan transfer RNA (tRNA).

Secara khusus, miRNA yang diekspor melalui EV memiliki peran yang relevan karena miRNA
dapat mengatur ekspresi gen pasca-transkripsi dalam sel yang jauh.
Komunikasi Antarsel oleh EVs dalam Homeostasis Usus

❏ Homeostatis usus bergantung pada interaksi yang kompleks dan dinamis antara mikrobiota,
epitel, dan sistem kekebalan inang.

❏ Mengingat kompleksitas ekosistem usus, mekanisme pengaturan yang melibatkan reseptor

imun, jalur pensinyalan, protein pengatur, dan miRNA diperlukan untuk memastikan simbiosis
dan menghindari respons inflamasi yang diperburuk yang dapat menyebabkan keadaan
patologis.

❏ Dalam skenario ini, komunikasi antar sel sangat penting untuk mengatur respons yang
seimbang untuk mempertahankan homeostasis usus. Peran EV sebagai pembawa pesan dalam
komunikasi sel-ke-sel di dalam tubuh tidak terbatas pada lingkungan usus.
KOMPONEN EV

EVs Memodulasi Integritas Penghalang Epitel

◼ EV berperan penting dalam mengatur integritas penghalang epitel. Gangguan penghalang epitel usus
menyebabkan cedera epitel dan peradangan subjacent yang disebabkan oleh migrasi makrofag dan sel
polimorfonuklear (PMN) melintasi IECs.

◼ Bukti eksperimental menunjukkan bahwa migrasi leukosit dapat mempengaruhi protein tight junction (TJ)
pada IBD. Faktanya, hilangnya beberapa komponen kunci dari apical junctional complex (AJC) termasuk
protein occludin, claudins, dan zonula occludens (ZO) terjadi di lokasi jaringan yang meradang dengan
neutrofil transmigrasi yang melimpah.

◼ Telah ditunjukkan bahwa mediator terlarut yang berasal dari PMN seperti EVs berkontribusi pada proses ini,
mengaktifkan respon imun dan jalur peradangan spesifik tergantung pada kandungannya.
◼ Protein kargo dalam EV memengaruhi integritas penghalang epitel. Dalam kondisi peradangan, EV yang
diturunkan dari PMN mengandung MMP-9 dalam jumlah tinggi, sebuah matriks metalloproteinase yang
memediasi efek negatif pada integritas IEC.

◼ Sebaliknya, makrofag yang direkrut ke situs usus yang meradang dapat berkontribusi pada homeostasis
jaringan, karena mereka melepaskan EV dengan kandungan galektin-3 yang tinggi (Gal-3).

◼ Selain itu, EV memediasi regulasi silang antara PMN yang diaktifkan dan makrofag. Telah ditunjukkan bahwa
EV turunan PMN diambil oleh makrofag, menyebabkan fluks Ca+2 yang cepat dan pelepasan TGF-ÿ1.
Dengan mekanisme ini, EV turunan PMN mengatur sifat imunomodulator makrofag.
◼ Pada studi aspirasi luminal pasien IBD menunjukkan bahwa EV yang diturunkan granulosit melepaskan
sitokin seperti IL-6, IL-8, dan TNF-β.

◼ Selanjutnya, Protein prion seluler (PrPC) dilepaskan dalam eksosom dari trombosit teraktivasi yang
berpartisipasi langsung dalam transmisi sel ke sel [58]. PrPC terletak di persimpangan sel-ke-sel dan
berinteraksi dengan protein desmosome di epitel usus.

◼ miRNA dalam EV memengaruhi integritas penghalang epitel. EV juga dapat mengangkut miRNA, yang
merupakan RNA non-coding kecil yang memodifikasi ekspresi pasca-transkripsi sejumlah besar protein
dalam sel target.

◼ Regulator RNA ini berikatan dengan sekuens komplementer pada 3-untraslated region (UTR) mRNA target
dan mengganggu sintesis protein dengan memicu degradasi mRNA atau menghalangi translasinya
◼ miRNA disekresikan melalui EV, dimana miRNA yang bersirkulasi disekresikan melalui eksosom, meskipun
beberapa laporan menunjukkan bahwa miRNA juga dapat didistribusikan terkait dengan protein pengikat
RNA argonaute-2 atau lipoprotein densitas tinggi (HDL).

◼ miRNA ini memodulasi penghalang epitel usus melalui beberapa mekanisme dengan menargetkan protein
TJ dan faktor pengatur utama.
EV Terlibat dalam Perbaikan Jaringan,
Penyembuhan Mukosa, dan Proliferasi Sel
◼ Pada luka mukosa, EVs dari IECs dan sel imun dapat secara lokal memodifikasi ekspresi pertumbuhan
dan faktor transkripsi untuk mengontrol migrasi sel, proliferasi, dan diferensiasi, mendorong
penyembuhan epitel dan perbaikan jaringan.

◼ Setelah cedera, serangkaian peristiwa terjadi pada mukosa epitel untuk menutup luka. Ini melibatkan
perekrutan sel kekebalan dan pelepasan protein dan molekul mediator.

◼ Annexin A1 (ANXA1) adalah mediator pro-penyelesaian endogen kuat yang memfasilitasi resolusi
peradangan dan mengatur perbaikan luka melalui jalur seperti reseptor formil-peptida.
EV Terlibat dalam Perbaikan Jaringan,
Penyembuhan Mukosa, dan Proliferasi Sel
◼ Eksosom turunan IEC mengandung ANXA1 yang memfasilitasi perbaikan jaringan dengan mengikat
reseptor formil peptida (FPR) dalam sel responsif.

◼ MiRNA ini memodulasi jalur penandaan yang mengontrol permeabilitas usus dengan menargetkan
reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). Penurunan regulasi EGFR menyebabkan peningkatan
kadar zonulin, modulator TJs epitel usus yang meningkatkan permeabilitas usus.

◼ Selain itu, miR-122 berikatan dengan mRNA occludin, mendorong degradasinya dan penipisan occludin
berikutnya, yang pada gilirannya mendestabilisasi penghalang epitel. Aktivasi jalur ini mengarah pada
generasi ROS oleh NADPH oksidase NOX1 epitel, yang pada gilirannya mengontrol aktivasi mediator
adhesi fokal.
Pelepasan EV yang mengandung ANXA1 meningkat selama penutupan luka dan pada pasien IBD dengan
peradangan dan cedera akut. Dalam model eksperimental in vivo, penerapan peptida mimetik ANXA1
eksogen (Ac2-26) yang dikemas dalam nanopartikel polimer meningkatkan penyembuhan luka kolon murine
dan meningkatkan pemulihan dari kolitis yang diinduksi. Demikian juga, vesikel ekstraseluler turunan PMN
yang mengandung ANXA1 memediasi efek antiinflamasi dengan mencegah adhesi PMN ke sel endotel dan
menghambat perekrutan PMN ke jaringan yang meradang. Secara keseluruhan, aktivitas ini membatasi
perkembangan proses inflamasi dan membantu penyelesaiannya.
◼ EV yang diisolasi dari antarmuka mukosa-luminal pasien IBD juga mengandung enzim MPO tingkat tinggi.
Sedangkan ANXA1 berpartisipasi dalam perbaikan kolon, MPO menghasilkan oksidan reaktif. K Selain
itu, MPO yang terkait dengan EV turunan PMN meningkatkan respons inflamasi melalui aktivasi sekresi
IL-6, IL-8, dan MCP-1 oleh IEC, yang memfasilitasi perekrutan leukosit dan memicu peningkatan regulasi
molekul adhesi.

◼ Selain EV proinflamasi yang membantu sel imun lain untuk mencapai tempat yang rusak dan meradang,
neutrofil mengeluarkan EV dengan fungsi antiinflamasi untuk membatasi respons imun berlebihan dari
sel tetangga seperti makrofag, monosit, dan sel pembunuh alami (NK).
◼ Selain itu, makrofag M2 terlibat dalam resolusi peradangan dan perbaikan usus. Sel-sel kekebalan ini
meningkatkan proliferasi sel epitel kolon dan penyembuhan luka dengan cara yang bergantung pada
eksosom, yang melibatkan miR-590-3p. MiRNA ini mengaktifkan transkripsi gen yang diatur YAP
dengan menargetkan protein kinase serin/treonin LATS1. Selain itu, miR-590-3p memblokir aktivasi
sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, dan IL-6.

◼ Fibroblast mempromosikan motilitas sel epitel melalui permukaan sel tetraspanin CD81. Pada kanker
payudara, EV turunan fibroblast mengandung CD81 dan memicu kejadian pensinyalan untuk
memberikan perilaku invasif sel kanker
◼ Protein esensial lain yang mengendalikan migrasi dan proliferasi IEC adalah glikoprotein A33 (GPA33).
Ini adalah penanda permukaan sel spesifik dengan sifat dalam komunikasi sel ke sel termasuk adhesi sel,
perjalanan sel, dan respon imun.

◼ GPA33 diekspresikan pada sel epitel normal lambung, usus kecil, usus besar, dan rektal, dan pada
hampir semua kanker usus besar.
EVs Mengatur Regulasi Kekebalan Usus
◼ IEC melepaskan vesikel dari sisi apikal dan basolateral. EV yang diturunkan dari IEC berfungsi sebagai
pembawa pesan penting untuk komunikasi antar sel di usus. Vesikel ini mengangkut beragam molekul
yang berpartisipasi dalam crosstalk dengan sistem kekebalan untuk mempertahankan homeostasis usus.

◼ IEC secara konstitutif mengekspresikan MHC I dan MHC II, HLA-DM, CD63, CD68, A33, dan molekul
lain yang biasanya ditemukan dalam eksosom yang berasal dari APC profesional. Molekul-molekul ini
berperan dalam pengambilan sampel antigen dan kapasitas pemrosesan pada IE.
◼ Sekresi molekul imun yang terlibat dalam presentasi antigen oleh EV turunan IEC juga dibuktikan pada
garis IEC manusia dan murine.

◼ Pada lini sel HT-29 dan T-84 manusia, ekspresi MHC I dan MHC II dan pelepasan EV yang mengandung
mediator imun ini terbukti diregulasi oleh sinyal inflamasi.

◼ Dalam garis sel epitel murine MODE K, eksosom yang dilepaskan juga menampilkan peptida MHC I / II
dan penanda imun lainnya seperti antigen CD9, CD81, CD82, dan A33 dan mampu mengaktifkan
respons imun imunogenik atau tolerogenik tergantung pada ekspresi eksosom.
Modulasi respon imun oleh EV yang berasal dari epitel usus dan sel imun.
◼ Dengan demikian, eksosom yang diturunkan IEC dapat memengaruhi presentasi antigen di mukosa usus
secara independen dari interaksi langsung dengan sel imun efektor. Dalam konteks ini, eksosom yang
berasal dari garis sel epitel usus T-84 telah terbukti menjalin komunikasi dengan DC, yang pada
gilirannya menimbulkan aktivasi sel-T. Sedangkan presentasi langsung dari eksosom yang diturunkan IEC
ke limfosit tidak efektif dalam mendorong respons yang sesuai, interaksi eksosom dengan DC
menghasilkan presentasi peptida yang lebih kuat ke sel T. Eksosom yang dilepaskan oleh IEC bertindak
sebagai pembawa antigen makanan dan luminal.
EV Berasal dari Sel Kekebalan Tubuh

❏ Analisis proteomik dari populasi EV yang heterogen menunjukkan bahwa beberapa penanda molekuler,
seperti MHC-I/II, flotillin, dan protein kejut panas 70-kDa, juga ada di semua EV, sedangkan protein lain
terutama terkait dengan vesikel tertentu.

❏ Studi fungsional untuk mengkarakterisasi efek EV yang diisolasi dari kultur DC primer mengungkapkan
bahwa EV besar dan EV kecil yang dikeluarkan dari DC dewasa dapat menginduksi aktivasi sel T CD4+
secara in vitro.

❏ Peran sel PMN dalam perbaikan jaringan dan perdagangan leukosit selama peradangan sudah mapan.
Mereka melepaskan agen antimikroba kuat yang menyebabkan degranulasi. Secara bersamaan, PMN
melepaskan mikrovesikel yang berasal dari permukaan sel dengan fungsi berbeda dalam komunikasi sel-ke-
sel. EV yang diturunkan dari PMN memodulasi pematangan dan fungsi makrofag dan DC selama proses
inflamasi. Stimulasi DC yang belum matang dengan EV yang diturunkan dari PMN menghasilkan perubahan
morfologi sel, pengurangan aktivitas fagositik DC, dan peningkatan pelepasan TGF-1.
EV Berasal dari Sel Kekebalan Tubuh

❏ EV yang berasal dari makrofag membawa leukotrien, yang merupakan mediator inflamasi yang kuat yang
berpartisipasi dalam perekrutan granulosit. Ekspresi enzim biosintesis leukotrien dalam makrofag dan pelepasan
eksosom leukotrien selanjutnya diregulasi oleh TGF-

❏ Selain efek imunomodulator, EV yang dilepaskan dengan menginfiltrasi PMN memediasi efek patologis pada
mukosa usus. Ini sangat relevan di IBD. EV ini dapat menyebabkan genotoksisitas dengan implikasi yang jelas
untuk perkembangan kanker.

❏ EV yang diturunkan dari PMN membawa miRNA proinflamasi miR-23a dan miR-155, yang, setelah pengiriman
intraseluler ke IEC, mempromosikan pemutusan untai ganda pada DNA dengan menargetkan regulator utama
dari sistem perbaikan rekombinasi homolog.
EVs Berasal dari Mesenchymal Stem Cells Studi

❏ Cao dkk. (2019) membuktikan bahwa perbaikan kolitis oleh EV yang diturunkan dari MSC sumsum tulang
dikaitkan dengan kemampuannya untuk menginduksi polarisasi makrofag usus besar ke dalam fenotipe M2
imunosupresif

❏ Studi yang dilakukan dengan MSC tali pusat manusia mengungkapkan mekanisme baru yang bertanggung jawab
atas efek anti-inflamasi dari eksosom turunan dalam model eksperimental IBD. Mekanisme ini melibatkan
modulasi modifikasi protein pasca-translasi, termasuk ubiquitination dan neddylation, sehingga mengendalikan
konformasi dan stabilitas protein target

❏ Wang dkk. (2020) menunjukkan bahwa miR-326, yang sangat diekspresikan dalam eksosom yang berasal dari
MSC tali pusat, memainkan peran yang relevan dalam menghambat neddilasi dan pensinyalan NF-B dalam
percobaan IBD murine
Regulasi Kekebalan oleh miRNA Terkait-EV

❏ Selain mediator lipid dan peptida, EV juga membawa RNA regulasi. Dengan mekanisme ini, miRNA dapat
ditransfer antar sel dan memediasi represi gen target, miRNA memodulasi ekspresi gen dari molekul efektor
yang terlibat dalam respons imun bawaan dan adaptif.

❏ Pada pasien IBD dengan kanker kolorektal, overekspresi miR-155 telah terdeteksi pada bagian mukosa
neoplastik dan non-neoplastik, yang menunjukkan hubungan antara disregulasi miRNA ini dan risiko pasien IBD
untuk mengembangkan kanker kolorektal.

❏ Model eksperimental kolitis akut menggunakan hewan yang kekurangan miR-155 mengkonfirmasi peran miR-155
dalam membantu respons proinflamasi pada IBD.

❏ Pada myofibroblast usus yang diisolasi dari subjek kontrol, ekspresi miR-155 meningkat dengan pengobatan
dengan mediator proinflamasi seperti TNF dan LPS, sedangkan TGF-1 tidak mengubah model, penekan
pensinyalan sitokin 1 (SOCS-1) diidentifikasi sebagai target miR-155 langsung utama yang bertanggung jawab atas
efek inflamasi.
Regulasi Kekebalan oleh miRNA Terkait-EV

❏ SOCS1 adalah umpan balik yang terbukti dalam penghambat peradangan, dan downregulasinya oleh miR-155
menyebabkan peningkatan produksi sitokin inflamasi seperti IL-6 dan IL-8.

❏ Studi in vitro yang dilakukan dalam garis sel makrofag seperti Raw264.7 dan makrofag yang diturunkan dari
sumsum tulang primer telah menunjukkan bahwa efek miR-155 pada proliferasi dan pelepasan sitokin
proinflamasi dikaitkan dengan penurunan regulasi inositol 50 -polyphosphatase yang mengandung SH2 ( SHIP- 1),
regulator negatif penting dari jalur pensinyalan PI3K-Akt. Peran SHIP-1 sebagai mediator efek inflamasi miR-155
dikonfirmasi dalam model eksperimental kolitis.

❏ Tikus kolitis yang diberikan dengan antagomir-155 menunjukkan peningkatan ekspresi SHIP-1 dan mengurangi
peradangan usus . Secara keseluruhan, bukti eksperimental yang tersedia menunjukkan miR-155 sebagai target
terapi potensial.
EV Dilepaskan oleh Sel Bentuk Mukosa Usus dan Memodulasi Bakteri Usus 3.4.1.

❏ Kontrol Patogen Enterik Bukti terbaru menunjukkan bahwa EV yang diturunkan dari IEC dapat memberikan
perlindungan terhadap infeksi enteropatogenik, membantu pemulihan integritas penghalang dan pembersihan patogen.

❏ Dalam konteks infeksi usus, parasit Cryptosporidium parvum mengaktifkan produksi dan sekresi luminal eksosom oleh
IEC yang terinfeksi

❏ Mekanisme ini melibatkan pensinyalan TLR-4, yang mempromosikan proses eksositosis vesikular terkait SNAP23.
Selain itu , eksosom sarat dengan peptida antimikroba yang berasal dari sel epitel, termasuk cathelicidin-37 dan ÿ-
defensin-2.

❏ Dengan demikian, paparan sporozoit dari Cryptosporidium parvum ke eksosom turunan IEC menurunkan
infektivitasnya secara in vitro dan ex vivo, yang menunjukkan peran eksosom dalam pertahanan antimikroba melawan
patogen yang menyerang di dalam mukosa usus

❏ Selain eksosom dari IEC, DC juga melepaskan eksosom dengan sifat pelindung dan bermanfaat bagi inang
Mikro-RNA Diangkut melalui EV Turunan-IEC Memodulasi Mikrobiota Usus

❏ Selain kontribusinya untuk pencernaan makanan dan metabolisme nutrisi, biota mikro usus memainkan peran
mendasar dalam pengembangan sistem kekebalan inang dan dalam modulasi penghalang usus dan respon imun.
Untuk mempertahankan homeostasis usus dalam lingkungan padat penduduk, diperlukan jaringan pengaturan
yang rumit untuk memastikan simbiosis dan menghindari respons yang menyimpang.

❏ Banyak penelitian menunjukkan bahwa mikrobiota dan miRNA inang mengatur satu sama lain. Bakteri usus
memiliki dampak besar pada ekspresi miRNA, dan miRNA inang membentuk dan mengatur mikrobiota usus.

❏ Saat ini, studi tentang miRNA tinja mendapat perhatian besar untuk aplikasi potensial mereka sebagai penanda
penyakit. Dalam konteks ini, Liu et al. (2016) melaporkan bahwa miRNA yang diidentifikasi dalam lumen usus
dan feses tikus dan manusia terdapat dalam EV, yang terutama berasal dari IEC, sel goblet, dan sel Paneth,
dengan sedikit atau tanpa kontribusi sel imun
Mikro-RNA Diangkut melalui EV Turunan-IEC Memodulasi Mikrobiota Usus

◼ Dampak miRNA tinja pada mikrobiota usus dibuktikan pada tikus yang kekurangan enzim pemrosesan miRNA
yang bergantung pada endoribonuclease Dicer . Tikus mutan yang tidak dapat menghasilkan miRNA oleh IEC
menampilkan mikrobiota usus yang tidak terkontrol dan kolitis yang diinduksi DSS yang diperparah. Efek ini
dilawan dengan transplantasi feses miRNA dari tikus tipe liar

◼ Studi yang dilakukan pada tikus bebas kuman mengkonfirmasi peran miRNA tinja dalam membentuk mikrobiota
usus

◼ Selain itu, penelitian ini mengungkapkan bahwa penipisan mikrobiota usus dengan pengobatan antibiotik juga
memengaruhi ekspresi miRNA tinja, yang pada gilirannya berkorelasi dengan kelimpahan filum spesifik.
Tabel 1. Mikro-RNA yang diangkut melalui EV penting di lingkungan usus
Kesimpulan

❏ Produksi EV dan pemilihan kargo tergantung pada perubahan kondisi seluler atau rangsangan eksternal, dan
akibatnya, mereka memiliki yang hebat berdampak pada fisiologi dan homeostasis tubuh. Usus sangat penting
dalam mengendalikan kesehatan manusia.
❏ Sel epitel dan kekebalan mukosa usus terus-menerus terpapar jutaan mikroba yang sangat mempengaruhi
integritas barier epitel usus dan fungsi imun
❏ inang adalah kunci untuk mengendalikan populasi mikrobiota dan menghindari peradangan yang semakin parah.
❏ Fungsi EV inang dalam mengendalikan mikrobiota usus, tetapi laporan terbaru menunjukkan miRNA tinja yang
disekresikan melalui EV yang dilepaskan oleh IEC ke lumen usus sebagai modulator komunitas mikroba ini.
Karena faktor genetik dan lingkungan termasuk diet, stres, obatobatan, dan disbiosis memengaruhi muatan
vesikular, EV yang berasal dari sel mukosa usus membuka peluang untuk mengeksplorasi potensinya sebagai
target terapeutik atau biomarker diagnostik, khususnya pada IBD.
Ringkasan Grafis dari Fungsi EV dalam Usus
JOURNAL 2
Ikhtisar Signaling Sel Dan Komunikasi Sel

❏ Komunikasi sel-ke-sel, atau pensinyalan, adalah bagian penting dari pemahaman fungsi sel serta fungsi sistem. Ada
beberapa jenis pensinyalan, seperti neurotransmiter yang dikenali di sinaps, antigen yang memicu respons
antibodi, dan sel target yang merespons hormon tertentu.
❏ Pensinyalan Juxtacrine adalah reaksi ketika protein dari sel penginduksi berinteraksi dengan protein reseptor
dari sel yang merespons yang berdekatan.
❏ Ada tiga jenis interaksi juxtacrine :
● Pada tipe pertama, protein pada satu sel berikatan dengan reseptornya pada sel yang berdekatan
● Pada tipe kedua, reseptor pada satu sel berikatan dengan ligannya matriks ekstraseluler yang disekresikan
oleh sel lain
● Pada tipe ketiga, sinyal ditransmisikan langsung dari sitoplasma satu sel melalui saluran kecil ke dalam
sitoplasma sel yang berdekatan
❏ Pensinyalan parakrin adalah bentuk pensinyalan sel di mana sel target berada di dekat sel pelepas sinyal.
Ikhtisar Signaling Sel Dan Komunikasi Sel

❏ Faktor pertumbuhan dan faktor pembekuan adalah agen pensinyalan parakrin. Tindakan lokal pensinyalan faktor
pertumbuhan memainkan peran yang sangat penting dalam perkembangan jaringan

❏ Pensinyalan endokrin dapat dikontraskan dengan dua mode pensinyalan lainnya: pensinyalan saraf dan
pensinyalan parakrin

❏ Perbedaan utamanya adalah jarak yang ditempuh molekul pengatur untuk mencapai targetnya. Neuron
terhubung ke sel target mereka melalui sinapsis. Neurotransmitter yang melintasi celah sinaptik akan menempuh
jarak antara 10 dan 20 nanometer

❏ Parakrin hanya akan bergerak beberapa milimeter sebelum dipecah, sehingga hanya dapat bekerja pada sel
terdekat
Ikhtisar Signaling Sel Dan Komunikasi Sel

❏ Komunikasi Sel pada manusia

Komunikasi di dalam tubuh dapat mengambil salah satu dari tiga bentuk yang berbeda.
❏ Pensinyalan autokrin
Suatu bentuk pensinyalan di mana sel dapat berkomunikasi dengan diri mereka sendiri. Dalam jalur ini, sel secara
langsung memengaruhi fungsinya sendiri dengan mengeluarkan zat yang dapat bekerja pada reseptor seluler
❏ Pensinyalan parakrin
Sel juga dapat berkomunikasi dengan sel di lingkungan terdekat. Pensinyalan parakrin sangat penting dalam
respon imun lokal.
❏ Pensinyalan endokrin
Pensinyalan dari kejauhan. Terjadi melalui adanya hormon. Hormon adalah zat aktif biologis yang disekresikan ke
dalam aliran darah. Banyak pengatur pertumbuhan dan perkembangan sel darah putih, misalnya, adalah hormon
❏ Efek molekul pensinyalan Molekul
pensinyalan biasanya memiliki efek di dalam sel dengan memengaruhi transkripsi gen.
❏ Reseptor nuklir
Reseptor nuklir kecil seringkali berupa molekul lipid. Reseptor dapat berdifusi langsung melintasi lapisan ganda
lipid dari membran sel dan membran inti. Di dalam nukleus, reseptor nuklir dapat berikatan langsung dengan
materi DNA dan meningkatkan ekspresi. Dalam respon imun, dua molekul penting adalah agen kortikosteroid
dan vitamin D, keduanya menghasilkan respon imunosupresif.
❏ Reseptor pensinyalan sel
Sebagian besar molekul pensinyalan sel adalah protein yang harus berikatan dengan reseptor khusus pada
permukaan membran sel. . Dua molekul penting yang terlibat dalam pensinyalan hilir adalah kalsium intraseluler
dan molekul protein kecil, sarkoma terkait tikus pertama kali ditemukan sebagai molekul penting dalam
keganasan tikus.
Enzim yang bertanggung jawab untuk mengkatalisasi konversi PDB menjadi GTP dikenal sebagai faktor
pertukaran guanin-nukleotida (GEFs). Kalsium adalah kation divalen yang, dalam sel istirahat, disimpan dalam
organel membran (terutama mitokondria). Jika sel diaktifkan, kalsium dilepaskan menghasilkan pensinyalan hilir.
Penting agar masuknya kalsium diatur dan diakhiri. Kalsium terikat dengan kalmodulin di dalam sel dan pompa
bekerja dengan cepat ketika kalsium dilepaskan untuk mengembalikannya ke organel
❏ Reseptor terkait protein G Reseptor
terkait protein G juga disebut reseptor serpentin karena terdiri dari molekul protein yang melewati membran
sel sebanyak tujuh kali. Reseptor protein G terkait dengan molekul yang terikat pada permukaan internal
membran sel.
❏ Keterkaitan Sel - integrin
integrin adalah protein membran trans yang bertindak sebagai mekanotransduser dan konduktor sinyal,
menyediakan hubungan fisik antara matriks ekstraseluler (ECM) dan sitoskeleton sel. Meskipun integrin tidak
memiliki aktivitas enzimatik intrinsik, mereka dapat berinteraksi dengan enzim seperti kinase yang memiliki
fungsi pensinyalan spesifik. integrin terlibat dalam banyak proses seluler, seperti diferensiasi, migrasi, proliferasi,
dan protein ECM ekspresi, aktivasi faktor pertumbuhan, apoptosis, dan kelangsungan hidup sel.
Manusia menghasilkan 18 rantai alfa yang berbeda (subunit yang lebih besar dengan berat 120–180 kDa) dan 8
beta yang berbeda (subunit yang lebih kecil dengan berat 90–110 kDa), yang bergabung membentuk integrin
yang berbeda.
 Protein yang sangat mirip dengan integrin ditemukan pada tumbuhan, jamur, atau prokariota.Integrin biasanya
menjangkau membran plasma sel dengan N- atau aminoterminus dari kedua subunit yang meluas ke matriks
ekstraseluler, menyediakan tempat pengikatan ligan yang potensial.
◼ Integrin dan Pensinyalan Seluler
Setelah mengikat protein ECM, integrin bermigrasi di dalam membran sel untuk mengelompok dan membentuk
situs adhesi fokal dalam proses yang disebut aktivasi. Interaksi integrin antara talin, vinculin, ÿ-aktinin, dan
paxillin memberikan hubungan fisik antara ECM dan sitoskeleton aktin sangat penting untuk penjangkaran dan
migrasi sel.
Aktivasi integrin melalui faktor eksternal dapat memicu serangkaian peristiwa yang disebut dengan pensinyalan
luar-dalam. Pensinyalan luar-dalam dapat mengakibatkan modifikasi sitoskeleton, menyebabkan proliferasi atau
migrasi sel, dan menentukan kelangsungan hidup sel atau apoptosis.