Machine Translated by Google

Hindawi Publishing Corporation

Stem Cells International Volume
2015, ID Artikel 482171, 10 halaman http://
dx.doi.org/10.1155/2015/482171

Mengulas artikel
Eksosom untuk Komunikasi Interseluler Intramyocardial

Elisabetta Cervio,1,2 Lucio Barile,1,2 Tiziano Moccetti,1,2 dan Giuseppe Vassalli1,2,3

1
Laboratorium Kardiologi Molekuler, Cardiocentro Ticino Foundation, Via Tesserete, 6900 Lugano, Swiss
2
Institut Kedokteran Regeneratif Swiss (SIRM), Taverne, Swiss
3
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Avenue du Bugnon, 1011 Lausanne, Swiss

Korespondensi harus ditujukan kepada Giuseppe Vassalli; giuseppe.vassalli@cardiocentro.org

Diterima 9 Maret 2015; Diterima 5 Mei 2015

Editor Akademik: Heinrich Sauer

Hak Cipta © 2015 Elisabetta Cervio dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah Lisensi Atribusi Creative Commons, yang
mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar.

Percakapan silang antara berbagai jenis sel memainkan peran sentral baik dalam homeostasis jantung dan respons adaptif jantung terhadap stres.
Kardiomiosit (CM) mengirim pesan biologis ke jenis sel lain yang ada di jantung termasuk sel endotel (EC) dan fibroblas. Pada gilirannya, CM
menerima pesan dari sel-sel ini. Bukti terbaru sekarang telah menetapkan bahwa eksosom, vesikel ekstraseluler yang disekresikan berukuran
nano, merupakan mediator penting dari pesan semacam itu. CM, EC, fibroblas jantung, dan sel progenitor jantung (BPK) melepaskan eksosom
yang membawa subset protein, lipid, dan asam nukleat nonacak yang ada di sel asalnya. Eksosom yang dikeluarkan dari CM diinternalisasi oleh
fibroblas dan mengatur ekspresi gen dalam sel-sel ini dan juga dalam EC. Eksosom turunan BPK melindungi CM terhadap apoptosis sekaligus
merangsang angiogenesis. Mereka kaya akan mikroRNA kardioprotektif dan proangiogenik seperti miR-146, miR-210, dan miR-132. Saat
disuntikkan ke jantung yang mengalami infark secara in vivo, eksosom turunan CPC mengurangi ukuran infark dan memperbaiki fungsi jantung.
Dengan demikian, eksosom muncul baik sebagai mediator utama komunikasi antar sel di jantung maupun sebagai kandidat terapeutik untuk
penyakit jantung.

1. Perkenalan modalitas komunikasi antar sel yang mapan, mekanisme yang

Sementara kardiomiosit (CMs) membentuk sebagian besar
volume jantung, fibroblas adalah jenis sel yang paling melimpah
yang menyumbang ÿ90% sel nonmiosit yang ada di dalam
jantung [1]. Sel endotel (EC) dan sel otot polos vaskular (VSMC)
adalah jenis sel utama lainnya yang ada di jantung. Selain itu,
kumpulan bukti menunjukkan bahwa jantung mamalia dewasa
mungkin menampung kumpulan sel induk dan sel progenitor
jantung (CPC) yang berpartisipasi dalam respons jantung
terhadap cedera dan mungkin dalam pergantian CM fisiologis
selama penuaan [2, 3 ] . Pembicaraan silang seluler memainkan
peran sentral baik dalam homeostasis jantung dan respons
adaptif jantung terhadap stres. Respons adaptif kronis terhadap
stres, disebut sebagai remodeling jantung, termasuk fibrosis
interstisial, hipertrofi CM, dan perubahan kontraktilitas dan
kepadatan pembuluh darah. Sel berinteraksi melalui kontak
langsung serta melalui molekul yang disekresikan, seperti faktor
pertumbuhan dan sitokin, yang berikatan dengan reseptor
permukaan sel target dan mengaktifkan jalur pensinyalan
molekuler intraseluler di hilir reseptor ini. Selain ini
muncul termasuk vesikel ekstraseluler (EV) yang disekresikan
dan RNA yang bersirkulasi. EV yang disekresikan membawa
muatan protein, lipid, dan asam nukleat melalui cairan interstisial
dan darah yang bersirkulasi. Mereka dapat diambil oleh berbagai
sel tetangga, serta oleh sel di kejauhan [4, 5].
Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa EV mungkin tidak
hanya memainkan peran sentral dalam pertukaran informasi
biologis antar sel, tetapi juga berguna secara klinis sebagai
biomarker penyakit kardiovaskular dan sebagai kandidat
terapeutik untuk penyakit ini [6, 7 ] . Ulasan ini merangkum
kemajuan terbaru dalam pengetahuan kami tentang peran
biologis EV, dengan fokus pada eksosom (lihat di bawah), dalam
komunikasi antar sel di dalam jantung. Potensi terapeutik
pendekatan berbasis EV pada pasien dengan penyakit jantung akan dibahas se
2. Kelas EV dan Peran Fungsionalnya
EV dapat dikategorikan berdasarkan mekanisme biogenesis dan
sekresinya. Kelas utama EV termasuk eksosom, mikrovesikel,
dan badan apoptosis. Eksosom
Machine Translated by Google
2 Sel Punca Internasional
Inti
endosom awal
Lisosom
Golgi
MVB
Eksosom
protein sitoplasma Protein transmembran
Enzim metabolik
Asam nukleat
Gambar 1: Biogenesis eksosom. Eksosom terbentuk di
kompartemen endosomal akhir. Mereka mengandung protein dari
lubang yang dilapisi / rakit lipid di membran sel, protein langsung
disortir ke MVB dari RER dan GC, mRNA, microRNA, dan DNA.
Eksosom dihasilkan oleh tunas ke dalam dari membran pembatas
MVB, sehingga mempertahankan orientasi dan lipatan yang sama
dari protein yang terikat membran pada membran eksosomal
seperti pada membran plasma. MVB yang mengandung eksosom
menyatu dengan membran plasma untuk melepaskan eksosom
atau dikirim ke lisosom untuk degradasi (GC, kompleks Golgi;
MVB, badan multivesikuler; dan RER, retikulum endoplasma kasar).
adalah vesikel lipid berdiameter 40 hingga 150 nm yang berasal
dari jalur endolysosomal dan dirakit menjadi badan multisikular
(MVBs) yang lalu lintas ke lysosome atau bergabung dengan
membran plasma dan melepaskan isi eksosomnya ke ruang
ekstraseluler [8 , 9]
(Gambar 1). Mekanisme yang mengarahkan eksosom ke
lisosom versus ruang ekstraseluler kurang dipahami. Eksosom
yang dilepaskan dari sel penghasil dapat berikatan dengan
membran plasma sel akseptor dan diinternalisasi melalui
endositosis atau mikropinositosis [10]. Berbeda dengan
eksosom, mikrovesikel biasanya berdiameter antara 200 hingga
1000 nm dan muncul dengan tunas langsung dari membran
plasma [11]. Akhirnya, tubuh apoptosis berdiameter 50 hingga
2000 nm dan dihasilkan melalui blebbing permukaan sel
apoptosis [12].
Awalnya digambarkan sebagai mekanisme dimana
retikulosit membuang reseptor berlebihan dan kompleks protein
saat matang menjadi eritrosit [13], eksosom sekarang diakui
sebagai mediator penting komunikasi antar sel di banyak organ
termasuk jantung [14-16]. Pada kanker, misalnya, eksosom
dapat menularkan keganasan dari sel ke sel dan membentuk
lingkungan dengan merangsang pembentukan pembuluh darah
sambil secara bersamaan menghambat respon imun terhadap
tumor [17-19]. Peran serupa untuk eksosom telah diusulkan
dalam infeksi virus [20, 21], karena eksosom dapat memindahkan
partikel virus dari sel ke sel.
Eksosom membawa protein, lipid, dan asam nukleat
termasuk mRNA, DNA, dan RNA nonkode seperti microRNAs
(miRNAs) dan long noncoding RNAs (lnRNAs) [22-24]. Dengan
menargetkan banyak transkrip secara terkoordinasi, RNA non-
kode mengatur banyak proses sel. Sebagai contoh, miR-590
dan miR-199a telah terbukti memprogram ulang CM dewasa
untuk berkembang biak [25]. Sebagai catatan, telah dibuktikan
bahwa mRNA yang terkandung dalam eksosom dapat
diterjemahkan dalam sel akseptor dan miRNA yang bepergian
dengan eksosom dapat menghambat ekspresi gen dan mengatur
fungsi biologis dalam sel ini [26, 27]. Temuan ini menunjukkan
bahwa eksosom dapat berfungsi sebagai kendaraan untuk
pertukaran informasi genetik antar sel [28].
Perlu ditekankan bahwa kandungan protein dan RNA dari
eksosom adalah himpunan bagian nonrandom dari kandungan
protein dan RNA dari sel asalnya [29]. Mekanisme yang
mengatur biogenesis eksosom dan penggabungan protein dan
RNA ke dalamnya belum sepenuhnya dipahami. Kompleks
penyortiran endosom yang diperlukan untuk transportasi
(ESCRT) memainkan peran penting dalam hal ini. Sebagai
contoh, layar interferensi RNA yang menargetkan 23 komponen
mesin ESCRT dan protein terkait dalam MHC kelas II- (MHC II-)
yang mengekspresikan sel HeLa-CIITA menunjukkan bahwa
pembungkaman HRS, STAM1, atau TSG101 mengurangi
sekresi EV terkait CD63 dan MHC II tetapi masing-masing gen
mengubah ukuran dan/atau komposisi protein EV yang
disekresikan secara berbeda [30]. Sebaliknya, penipisan VPS4B
menambah sekresi ini tetapi tidak mengubah fitur EV.
Pembungkaman ALIX meningkatkan sekresi eksosomal MHC II,
sebagai hasil dari peningkatan keseluruhan protein MHC II
intraseluler dan tingkat mRNA. Hasil ini mengungkapkan peran
komponen ESCRT terpilih dan protein aksesori dalam sekresi dan komposisi e
Kompendium online ExoCarta [31] menyediakan daftar
biomolekul terbaru yang telah ditemukan di eksosom. Sekresi
eksosom oleh berbagai jenis sel yang ada di jantung termasuk
CM, EC, fibroblas, dan BPK telah dibuktikan. Namun, peran EV
ini dalam pembicaraan silang seluler dan homeostasis jantung
masih harus dijelaskan sepenuhnya.
3. Eksosom yang Dilepaskan dari CM
Mengatur Fibroblast Jantung dan Fungsi EC
Pada tahun 2007, Gupta dan Knowlton [32] melaporkan, untuk
pertama kalinya, CM dewasa melepaskan eksosom. Dengan
menggunakan teknik sentrifugasi diferensial dan ultrasentrifugasi,
mereka mampu mengisolasi EV, yang kemudian dikategorikan
sebagai eksosom, dari kultur primer CM tikus dewasa. EV
disekresikan oleh CM dalam kondisi awal, tetapi hipoksia singkat
meningkatkan pelepasannya. Mereka mengandung heat shock
protein 60 (Hsp60) yang, tidak seperti Hsp70 dan Hsp90, belum
pernah dijelaskan sebelumnya dalam EV dari jenis sel lain.
Telah disarankan bahwa Hsp60 ekstraseluler, bila tidak dalam
eksosom, dapat memicu apoptosis pada CM melalui aktivasi
Toll-like receptor (TLR)4 [33]. Populasi EV yang disekresikan
oleh CM tidak homogen, dengan diameter mulai dari 40 hingga 300 nm.
Flotillin-1 penanda eksosom dapat dideteksi pada 80% EV.
Analisis proteomik mengungkapkan bahwa kandungan protein
eksosom yang dilepaskan dari CM dewasa primer termasuk
protein sitosol, sarkomer, dan mitokondria, berbeda
Machine Translated by Google
Sel Punca Internasional
secara signifikan dari jenis eksosom lain yang dijelaskan dalam
literatur. Protein ini termasuk myomesin, protein pengikat myosin C,
VCP (juga dikenal sebagai p97 AAA-ATPase, Cdc48, dan ATPase
retikulum endoplasma transisional), tropomyosin, dan -crystallin [33] .
Etanol, pada konsentrasi yang terlihat dengan konsumsi minuman
beralkohol, meningkatkan pelepasan eksosom dari CM. Sel yang
diberi etanol menunjukkan pewarnaan merah Cell-Rox yang
ditingkatkan, konsisten dengan peran mekanis spesies oksigen reaktif
(ROS) dalam pelepasan eksosom dari CM. Hipoksia / reoksigenasi
juga mengubah kandungan protein eksosom yang dilepaskan oleh
CM.
Interaksi CM dan fibroblas jantung memainkan peran penting
dalam respons adaptif jantung terhadap peningkatan beban kerja
akibat infark miokard (MI), hipertensi, atau penyakit katup jantung [34].
Respon ini termasuk hipertrofi, perubahan kontraktilitas, dan fibrosis
interstisial. Interaksi seluler ini dapat menyebabkan pertumbuhan CM
atau kemungkinan proliferasi, serta perubahan fungsi fibroblas yang
memengaruhi matriks ekstraseluler. Waldenstrom dkk. [35] mengisolasi
¨ dapat berpartisipasi dalam perkembangan penyakit mikrovaskular
EV dari media sel HL-1 yang dikultur, garis sel myxoma atrium yang
diabadikan, dengan sentrifugasi diferensial termasuk ultrasentrifugasi
preparatif.
EV yang terisolasi dikelilingi oleh membran berlapis ganda dan flow
cytometry mengungkapkan adanya caveolin-3 dan flotillin-1. Dari 1520
terdeteksi 2 mRNA, 423 dapat langsung terhubung dalam jaringan
biologis. Selain itu, transfer DNA eksosomal menjadi fibroblas telah
ditunjukkan.
Eksosom yang diwarnai untuk DNA terlihat di sitosol fibroblas dan
bahkan di nuklei. Perubahan ekspresi gen terdeteksi pada fibroblas
NIH-3T3 yang ditransfusikan oleh EV turunan CM. Di antara 333
perubahan ekspresi gen, terdapat 175 peningkatan regulasi dan 158
penurunan regulasi dibandingkan dengan kontrol. Temuan ini
menunjukkan bahwa eksosom dapat mentransfer informasi genetik
dari CM ke fibroblas dan memengaruhi profil transkripnya. Jelas, data
ini dalam fibroblas NIH-3T3 yang dikultur dengan adanya eksosom
yang dilepaskan oleh sel HL-1 tidak dapat secara langsung
diterjemahkan ke eksosom turunan CM dewasa dan fibroblas jantung.
Studi lain oleh kelompok yang sama menganalisis file pro mRNA
dari eksosom yang dilepaskan dari sel HL-1, di bawah kondisi awal
dan terstimulasi [36]. Kehadiran faktor pertumbuhan transformasi-
(TGF-) 2 atau faktor pertumbuhan turunan platelet- (PDGF- ) BB
dalam media kultur sel mengubah profil transkrip eksosom. Transkrip
umum (217) ditemukan di ketiga kelompok. Jumlah transkrip yang
terdeteksi pada kelompok perlakuan TGF-2 dan kelompok perlakuan
PDGF-BB masing-masing adalah 562 dan 300, dibandingkan dengan
505 pada kelompok kontrol.
Yu dkk. [37] melaporkan bahwa hipoksia yang berkepanjangan
meningkatkan kadar tumor necrosis factor- (TNF-) dalam
yang
eksosom
disekresikan oleh CM neonatal yang dikultur. Mereka memberikan
bukti yang menunjukkan bahwa, di bawah hipoksia, faktor yang
, oleh
diinduksi hipoksia- (HIF-) 1 memulai ekspresi TNF- yang dimediasi
eksosom dalam CM. Zhang dkk. [38] menunjukkan bahwa Hsp20
(HspB6), protein kejutan panas kecil yang meningkat dalam darah
dari hamster kardiomiopati, disekresikan oleh CM yang dikultur melalui
eksosom dan mendorong angiogenesis. Temuan ini menunjukkan
bahwa rangsangan eksternal dapat memodifikasi kandungan molekul
eksosom yang disekresikan oleh CM.
3
Bukti terbaru menunjukkan CM dapat berinteraksi dengan EC
jantung melalui eksosom. Wang dkk. [39] melaporkan bahwa eksosom
yang disekresikan oleh CM dari tikus Goto-Kakizaki dewasa, model
hewan yang biasa digunakan untuk diabetes tipe 2, menghambat
proliferasi, migrasi, dan pembentukan seperti tabung pada EC jantung
tikus yang dikokultur, sedangkan eksosom disekresikan oleh CM dari
kontrol. Tikus Wistar menginduksi efek sebaliknya. Exo somes dari
CMs dari tikus Goto-Kakizaki mengandung tingkat miR-320 yang lebih
tinggi tetapi tingkat miR-126 yang lebih rendah, dibandingkan dengan
tikus kontrol, dan perbedaan ini menjelaskan sebagian besar efek
yang diamati pada EC jantung. Memang, transfer miR 320 ke EC
jantung menggunakan eksosom CM dari tikus Goto Kakizaki
menurunkan regulasi gen target miR-320, seperti faktor pertumbuhan
seperti insulin- (IGF-) 1, Hsp20, dan Ets2. Secara timbal balik,
merobohkan miR-320 menghapus efek antiangiogenik dari eksosom.
Data ini menunjukkan transfer miR-320 yang dimediasi exosome dari
CM ke EC jantung dapat menghambat angiogenesis. Mekanisme ini
koroner diabetik.
4. Eksosom Dilepaskan dari EC
Mengatur Fungsi VSMC, BPK, EC, dan Sel B
Di jantung, EC dan CM berinteraksi untuk mencocokkan permintaan
dan pasokan oksigen dan nutrisi. Bertindak bersama dengan sel
progenitor endotel lial (EPC) dan sel stroma, EC berpartisipasi dalam
pemeliharaan integritas vaskular. Telah ditunjukkan bahwa EC
melepaskan EV termasuk eksosom dan bahwa TNF- meningkatkan
protein adhesi antar sel-1 (ICAM-1) dan ekspresi mRNA dalam
eksosom ini [40]. Pengamatan ini menunjukkan bahwa stres seluler
dapat memengaruhi profil protein dan RNA dari eksosom yang
disekresikan oleh EC, yang menyiratkan peran eksosom dalam
penyebaran stres antara sel vaskular, dan bahwa analisis profil protein
dan RNA dari eksosom yang diturunkan dari EC dapat memberikan
informasi mengenai stres vaskular. Studi lain oleh van Balkom et al.
[41] menunjukkan bahwa eksosom yang diturunkan EC merangsang
migrasi dan angiogenesis pada EC target dengan cara yang
bergantung pada miR-214. Selain itu, Hergenreider et al. [42]
menggambarkan komunikasi ateroprotektif yang dimediasi EV antara
EC dan VSMC yang melibatkan transfer miRNA.
Ong dkk. [43] baru-baru ini menunjukkan bahwa eksosom yang
dilepaskan oleh EC jantung secara aktif diinternalisasi oleh BPK in vitro.
EC ditransfeksi dengan eksosom yang disekresikan gen HIF-1 yang
diperkaya untuk miR-210 dan miR-126. BPK yang dikultur di hadapan
eksosom dari EC yang ditransfusikan HIF-1 mengaktifkan kinase
prosurvival dan menunjukkan sakelar glikolitik. Dalam model tikus
NOD/SCID dari MI, transplantasi CPC dan injeksi intramyocardial dari
microcircle plasmid nonviral yang membawa gen HIF-1 menginduksi
efek menguntungkan sinergis yang dimediasi oleh miR-210 dan
miR-126. Temuan ini konsisten dengan gagasan bahwa eksosom
yang diturunkan EC dapat memberikan efek fungsional pada BPK.
Baru-baru ini, Halkein et al. [44] melaporkan bahwa fragmen
prolaktin terminal 16-kDa N, dibelah dari hormon prolaktin menyusui
penuh oleh cathepsin D, tidak hanya menginduksi ekspresi miR-146a
di EC, yang menyebabkan penghambatan angiogenesis, tetapi juga
meningkatkan pelepasan miR-146a memperkaya eksosom dari EC.
Eksosom turunan EC ini
Machine Translated by Google
4 Sel Punca Internasional
dapat diambil oleh CM, menghasilkan peningkatan kadar miR-146a
dan penurunan ekspresi Erbb4, Notch1, dan Irak1 (target miR-146a)
dalam CM, mengakibatkan gangguan aktivitas metabolisme dan
fungsi kontraktil. Temuan ini mengkonfirmasi sistem komunikasi
antar sel berbasis miRNA antara EC dan CM melalui eksosom,
sambil menyarankan peran eksosom dalam kardiomiopati
peripartum.
Terakhir, Song et al. [45] melaporkan bahwa eksosom yang
dilepaskan dari EC jantung murine membawa integrin v 6 yang
mengubah TGF- laten yang diekspresikan oleh sel B setelah
stimulasi lipopolisakarida (LPS) menjadi bentuk aktif, TGF-. Dengan
demikian, sel B melepaskan TGF- sebagai respons terhadap
paparan ulang eksosom turunan EC jantung dalam kultur,
menginduksi lebih sedikit proliferasi sel T efektor. Temuan ini
menunjukkan bahwa eksosom yang diturunkan dari EC dapat
mendukung pembentukan sel B dengan fungsi penekan kekebalan.
5. Eksosom Dilepaskan dari Jantung
Fibroblas Mengatur Fungsi CM
Fibroblas jantung mengatur fungsi miokard melalui mediator
terlarut secara parakrin [46, 47]. Pengatur utama interaksi seluler
antara fibroblas dan CM adalah TGF- [48]. Bang dkk. [49] baru-
baru ini menunjukkan bahwa eksosom yang berasal dari fibroblas
jantung mengandung tingkat yang relatif tinggi dari banyak untaian
penumpang miRNA ("bintang" miRNAs) yang biasanya mengalami
degradasi intraseluler, seperti miR-21-3p (miR-21* ) . Mereka juga
menunjukkan bahwa miR-21* adalah stimulator poten hipertrofi
CM melalui regulasi gen targetnya sorbin dan protein 2 yang
mengandung domain SH3 (SORBS2) serta domain PDZ dan LIM
5 (PDLIM5). Membungkam SORBS2 atau PDLIM5 pada CM
menginduksi hipertrofi, sedangkan blokade phar makologi miR-21*
melemahkan patologi pada model tikus hipertrofi jantung yang
diinduksi angiotensin-II.
Temuan ini menunjukkan peran eksosom yang dilepaskan dari
fibroblas jantung dalam perkembangan hipertrofi CM.
6. Exosomes Dilepaskan dari Mesenchymal Stem Cells
(MSCs) dan Bone Marrow Sel CD34+ Mengatur Fungsi
CM dan EC
Timmers et al. [50] melaporkan bahwa media yang dikondisikan
MSC diberikan secara intravena tepat sebelum reperfusi miokard
setelah iskemia mengurangi ukuran infark pada babi dan tikus.
Exosomes dari MSC embrio yang disuntikkan secara sistemik
sebelum reperfusi setelah ligasi koroner juga mengurangi ukuran
infark pada tikus [51]. Dengan menggunakan pendekatan terapi
gen, eksosom yang disekresikan dari GATA-4 overexpressing
MSC berfungsi sebagai reservoir miRNA antiapoptosis untuk proteksi jantung [52].karena itu, CDC dan BPK yang digunakan dalam dua
Sel punca CD34+ sumsum tulang menunjukkan aktivitas
parakrin angiogenik. Sahoo et al. [53] mengidentifikasi eksosom
sebagai komponen aktif dari aktivitas ini. Eksosom turunan sel
induk CD34 + yang disuntikkan ke dalam jantung tikus iskemik
secara selektif diinternalisasi oleh EC dan CM tetapi tidak oleh
fibroblas. Eksosom ini meningkatkan fungsi jantung dan kepadatan
kapiler sekaligus mengurangi fibrosis in vivo. Singkatnya, bukti
yang berkembang menunjukkan bahwa eksosom berasal dari
berbagai jenis sel punca seperti MSC dan sumsum tulang
Sel CD34+ mungkin memiliki aktivitas kardioprotektif dan
proangiogenik.
7. Exosomes Dirilis dari BPK Apakah
Kardioprotektif dan Proangiogenik dan
Meningkatkan Fungsi Jantung
Baru-baru ini, Sahoo dan Losordo [16] memberikan bukti
ultrastruktural dari vesikel seperti eksosom yang dikemas dalam
MVB dari BPK, ditandai dengan nukleus besar dan sitoplasma
tipis, di jantung tikus yang sehat, serta di sitoplasma CM dari kiri.
ventrikel manusia yang sehat dan dari pasien dengan penyakit
jantung iskemik. Dengan menggunakan mikroskop elektron, kami
juga memberikan bukti ultrastruktural dari vesikel seperti eksosom
yang dilepaskan oleh kardiosfer manusia in vitro (yaitu, agregat
seluler yang dibentuk oleh BPK yang dikultur dalam media
pembentuk kardiosfer di bawah kondisi adhesi rendah [54, 55])
dan oleh sel di jantung tikus . in vivo [56]. Kami juga
mendemonstrasikan internalisasi eksosom turunan BPK manusia
oleh CM HL-1 in vitro (Gambar 2). Eksosom ini diperkaya untuk
beberapa miRNA kardioprotektif dan proangiogenik, seperti
miR-210, miR-132, dan miR-146 dibandingkan dengan eksosom
yang disekresikan oleh fibroblast kulit manusia normal (NHDFs) [57] .
Sel-sel HL-1 yang dikultur di hadapan eksosom turunan BPK
menunjukkan peningkatan yang tergantung waktu dalam
konsentrasi intraseluler miR-210 dan miR-132 yang menunjukkan
penyerapan eksosom BPK oleh sel-sel ini. Di sisi lain, Gray et al.
[58] melaporkan bahwa eksosom turunan BPK tikus diinternalisasi
secara efisien oleh fibroblas jantung tetapi buruk oleh CM.
Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh perbedaan spesifik spesies
dalam BPK yang digunakan sebagai donor eksosom serta CM
target. Eksosom yang disekresikan oleh BPK tikus sebagai respons
terhadap hipoksia meningkatkan pembentukan tabung EC sambil
mengurangi ekspresi gen profibrotik dalam fibroblas yang
distimulasi TGF-. Vrijsen et al. [59] menunjukkan bahwa eksosom
turunan BPK merangsang migrasi EC, sebagian karena kandungan
matriks metalloproteinase (MMP).
Chen dkk. [60] melaporkan bahwa eksosom yang berasal dari
BPK tikus melemahkan apoptosis CM pada hati tikus yang
direperfusi iskemik. Laporan terbaru oleh Ibrahim et al. [61] dan
oleh kelompok kami sendiri [57] menunjukkan bahwa eksosom
dari BPK manusia dewasa melindungi miokardium iskemik dan
meregenerasi jantung setelah cedera miokard. Ibrahim dkk. [61]
menggunakan sel turunan kardiosfer (CDC). BPK diperoleh dari
biopsi endomiokardial dari aspek ventrikel kanan septum
interventrikular dari jantung sehat donor jaringan yang telah
meninggal membentuk kardiosfer [54, 55], dari mana CDC berasal.
Sebaliknya, kami memperoleh BPK dari spesimen pelengkap
atrium kanan dari pasien yang menjalani operasi katup jantung
[57]. Oleh
penelitian tersebut adalah populasi yang terkait namun berbeda
[57, 61]. EV yang diisolasi dari CPC mengekspresikan penanda
exosome TSG101. Analisis pelacakan nanopartikel mengungkapkan
bahwa mereka bukan populasi eksosomal murni tetapi juga
mengandung komponen kecil dari mikrovesikel yang lebih besar (130–300 nm)
(Gambar 3). Eksosom turunan BPK menghambat apoptosis pada
sel HL-1 yang diinduksi oleh kekurangan serum. Selain itu mereka
merangsang pembentukan tabung EC vena umbilikalis manusia
(HUVECs). Ketika disuntikkan ke dalam hati tikus pada saat
Machine Translated by Google
Sel Punca Internasional
Dil-eksosom Menggabungkan
(A)
Bidang terang
(B)
(A)
Gambar 2: serapan eksosom BPK oleh CM HL-1. ( A ) Fotomikrograf fluoresensi confocal laser menunjukkan sel HL-1 yang dikultur dengan
eksosom BPK manusia berlabel Dil (biru). (B) Fotomikrograf cerah yang sesuai. (b) Merge (pembesaran tinggi).
MI, eksosom turunan CPC mengurangi apoptosis CM dan ukuran
bekas luka, meningkatkan massa yang layak dan jumlah pembuluh
darah yang baru terbentuk, dan meningkatkan fungsi jantung in vivo.
Eksosom dari NHDFs, tipe sel inert terapeutik dalam model ini, tidak
memiliki manfaat ini. Eksosom turunan CDC manusia juga
mengurangi apoptosis CMs di bawah kondisi stres sambil
mempromosikan proliferasi CMs dan angiogenesis in vitro [61].
Ketika disuntikkan ke dalam zona perbatasan infark tikus
imunodefisiensi pada saat MI, eksosom CDC meningkatkan fungsi
jantung global, mengurangi ukuran bekas luka, dan meningkatkan
massa yang layak dan ketebalan dinding yang mengalami infark
dibandingkan dengan eksosom NHDF. Dalam model yang berbeda,
eksosom CDC disuntikkan pada 21 hari pascainfark, titik waktu di
mana bekas luka miokard terbentuk dengan baik [62], masih
mengurangi apoptosis CM dan ukuran bekas luka sambil
meningkatkan massa yang layak, kepadatan pembuluh mikro, dan
fungsi jantung. Temuan ini menggunakan model pemberian eksosom
akhir setelah cedera konsisten dengan regenerasi jantung asli.
8. miRNA Adalah Mediator Kunci Efek
Kardioprotektif dan Proangiogenik dari Eksosom CPC atau
CDC
Eksosom yang disekresikan oleh tipe sel berbeda berbeda dalam
konten miRNA mereka. Dengan profil miRNA diferensial, kami dan
Ibrahim et al. [61] mengidentifikasi miR-146a sebagai salah satu
miRNA yang paling diperkaya dalam eksosom CPC dan CDC
dibandingkan dengan eksosom NHDF [57, 61]. Selain itu, tingkat
jaringan miR-146a meningkat pada jantung yang disuntik dengan
exosome CDC [61]. miR-146a memberikan efek kardioprotektif pada
5
(B)
vitro. tikus knockout (KO) miR-146a menunjukkan gangguan fungsi
jantung, peningkatan massa bekas luka, penurunan ketebalan
dinding infark, dan remodeling pascainfark yang lebih buruk
dibandingkan dengan tikus tipe liar dari strain yang sama. Injeksi
meniru miR-146a pada saat infark "menyelamatkan" tikus miR-146a
KO sehubungan dengan perubahan ini. Selain itu, kekurangan
eksosom miR-146a, yang dihasilkan dengan mentransfeksi CDC
dengan penghambat jepit rambut miR-146a diikuti dengan isolasi
eksosom, menunjukkan gangguan kemampuan untuk melindungi
CM terhadap tekanan oksidan [61]. Eksosom turunan BPK atau
CDC manusia [57, 61], serta eksosom BPK tikus prakondisi hipoksia
[58], diperkaya untuk miR-210, miRNA yang telah terlibat dalam
kelangsungan hidup CM dan stimulasi angiogenesis [57, 63].
Eksosom CPC juga diperkaya untuk miR-132, yang juga berpartisipasi
dalam angiogenesis dan remodeling vaskular [57, 64].
Bersama-sama, hasil ini menunjukkan peran kunci untuk transfer
miRNA dalam aktivitas kardioprotektif dari eksosom turunan CPC
atau CDC. Sebagai catatan, telah dibuktikan bahwa miRNA dapat
memediasi manfaat jangka panjang dan perubahan mendasar dalam
lingkungan mikro jaringan yang terluka [65].
9. Eksosom yang Disekresikan oleh Sel Kekebalan Tubuh
Sel imun termasuk sel dendritik, makrofag, dan sel T mengeluarkan
eksosom yang aktif secara imunologis yang memengaruhi proses
fisiologis dan patologis. Aktivitas imunologi eksosom memengaruhi
imunitas bawaan dan adaptif dan termasuk presentasi antigen,
aktivasi sel T, polarisasi sel T ke sel T regulator, penekanan
kekebalan, dan efek anti-inflamasi [66, 67 ] . Sementara mayoritas
Machine Translated by Google

6 Sel Punca Internasional

Media yang dikondisikan 151 Eksosom terisolasi

119

287

12
48

0 100 200 300 400 500 600 0 100 200 300 400 500 600

Ukuran (nm) Ukuran (nm)

(A) (B)

(A)
24 jam 48 jam 72 jam 5 hari 7 hari

TSG101

Tubulin

(B)

Gambar 3: (a) Analisis pelacakan nanopartikel dari media terkondisi BPK (A) dan eksosom BPK terisolasi (B) menggunakan sistem Nanosight. Puncak kecil
pada 287 nm yang terlihat pada media terkondisi tidak terlihat pada eksosom yang dimurnikan. ( B ) Analisis Western blot dari penanda eksosom TSG101
dalam eksosom yang diisolasi pada titik waktu yang ditunjukkan dari kultur BPK.

EV darah tepi berasal dari trombosit, mononu clear phagocytes,
termasuk makrofag, adalah populasi terbanyak kedua [68]. Molekul
RNA yang terkandung dalam EV yang diturunkan makrofag diangkut
ke sel target, termasuk EC, fibroblas, dan monosit, dan mereka
menginduksi diferensiasi monosit naif menjadi makrofag. miR-223
yang diangkut oleh EV yang diturunkan makrofag ke sel target aktif
secara fungsional [68] dan mempromosikan apoptosis EC dengan
produk akhir glikasi lanjut dengan menargetkan reseptor IGF 1 [69].
Eksosom cairan tubuh dapat meningkatkan sekresi sitokin inflamasi
dalam sel monositik melalui Toll like receptor signaling [70]. EV
yang mengandung miRNA memainkan peran penting dalam
peradangan vaskular dan aterosklerosis, yang dibahas di tempat
lain [71].
Dalam pengaturan MI akut, keseimbangan subtipe makrofag
(makrofag terpolarisasi M1 versus M2) bermigrasi ke daerah infark
mempengaruhi penyembuhan miokard [72-74].
Dalam konteks lain, eksosom dari sel kanker ditunjukkan untuk
memodulasi infiltrasi makrofag dan polarisasi M1/M2 [75]. Oleh
karena itu, eksosom yang dilepaskan oleh makrofag yang bermigrasi
ke jantung yang terluka dapat mempengaruhi penyembuhan infark
dengan mendorong diferensiasi monosit menjadi makrofag dan
dengan mempengaruhi polarisasi makrofag. .
10. Eksosom dan Jarak Jauh
Prekondisi Iskemik
Prekondisi iskemik jarak jauh yang diinduksi oleh siklus iskemia
ekstremitas transien dan reperfusi adalah strategi dioprotektif mobil
yang kuat. Mekanisme yang mendasarinya tidak diketahui secara
pasti. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa pengkondisian iskemik
jarak jauh melemahkan remodeling LV dan fibrosis interstitial di
daerah batas MI melalui komunikasi antar sel yang dimediasi
exosome [76]. Efek ini dikaitkan dengan peningkatan ekspresi miR
29a, pengatur utama fibrosis jaringan, pada eksosom dan area
marginal MI. Reseptor IGF-1, yang memberi sinyal dalam jalur
pensinyalan IGF-1 kardioprotektif, sangat diekspresikan baik dalam
eksosom maupun dalam miokardium noninfark jarak jauh setelah
pengkondisian iskemik jarak jauh. Studi lain [77] menunjukkan
bahwa pengkondisian iskemik jarak jauh, tidak seperti iskemia/
reperfusi, meningkatkan kadar miR-144 pada miokardium tikus dan
prekursor miR-144 pada pelet eksosom.
Perawatan sistemik dengan miR-144 meningkatkan P-Akt, P- ,
GSK3 dan P-p44/42 MAPK, menginduksi perlindungan kardio dini
dan tertunda dengan pemulihan fungsional yang lebih baik dan
penurunan ukuran infark serupa dengan yang dicapai oleh iskemik jarak jauh
Machine Translated by Google
Sel Punca Internasional
pengkondisian awal. Sebaliknya, pemberian sistemik oligonukleotida
antisense spesifik mengurangi tingkat miokard miR-144 dan membatalkan
proteksi jantung dengan prakondisi iskemik jarak jauh. Hasil ini menunjukkan
peran kardioprotektif miR-144 yang diangkut oleh eksosom.
11. Eksosom sebagai Biomarker Penyakit Jantung
Seperti yang ditunjukkan di atas, EV termasuk eksosom mungkin berguna
secara klinis sebagai biomarker penyakit kardiovaskular [6, 7, 78-80]. Diskusi
komprehensif tentang masalah ini berada di luar cakupan ulasan ini.
Sebagai contoh, Matsumoto et al. [81] melaporkan hubungan yang signifikan
antara kadar serum miR-192, khususnya pada eksosom, pada pasien yang
mengalami perkembangan gagal jantung dalam waktu 1 tahun setelah MI,
dibandingkan dengan kontrol yang cocok tanpa kejadian kardiovaskular
berikutnya setelah keluar. miR-192 adalah miRNA yang responsif p53.
Menariknya, kadar serum dari dua miRNA responsif p53 lainnya, miR-194
dan miR-34a, juga meningkat secara terkoordinasi dengan miR-192,
menunjukkan bahwa miRNA ini dapat berfungsi sebagai pengatur sirkulasi
perkembangan gagal jantung melalui jalur p53. miR-133 dan miR 328
meningkat dalam plasma pada pasien setelah MI dan karena itu merupakan
biomarker baru dari MI akut [82]. Dalam hal ini, harus ditekankan bahwa
mayoritas miRNA plasma dan darah berjalan dengan EV.
12. Pendekatan Terapi Berbasis Eksosom
Potensial untuk Penyakit Jantung
Eksosom telah dievaluasi dalam beberapa uji klinis vaksinasi terapeutik
untuk kanker [83, 84]. Eksosom yang digunakan dalam uji coba ini diisolasi
dari media terkondisi sel dendritik yang telah dimuat dengan antigen tumor
ex vivo.
Mereka diberikan secara autologous untuk menginduksi kekebalan antitumor.
Pada beberapa pasien, mereka menimbulkan respons inflamasi minor di
tempat injeksi dan demam ringan. Namun, pemberian eksosom berulang
kali aman. Secara kolektif, uji klinis awal telah menunjukkan bahwa terapi
eksosom layak dan aman pada manusia.
Studi pembuktian prinsip pada model hewan telah menunjukkan
manfaat eksosom turunan CPC atau CDC yang disuntikkan secara
intramyocardial [57, 58, 61], sebagaimana disebutkan di atas. Meskipun
BPK tetap menjadi kandidat sel yang baik, jenis sel yang paling efektif
sebagai penghasil eksosom kardioprotektif masih harus diidentifikasi.
Manipulasi sel yang bertujuan untuk meningkatkan sifat menguntungkan
dari eksosom dapat mencakup prakondisi hipoksia dan stres [58], modifikasi
genetik [84], dan pemrograman ulang epigenetik dari sel penghasil eksosom
[85].
Sebagai kandidat terapeutik bebas sel, eksosom menawarkan beberapa
keuntungan potensial dibandingkan terapi sel. Sebuah pertanyaan penting
adalah apakah eksosom alogenik dapat digunakan dengan aman pada manusia. dengan pengiriman sel penghasil EV yang sesuai, serta memastikan
Eksosom membawa MHC I dan/atau II, bergantung pada pola ekspresi
molekul-molekul ini dalam sel asalnya. Sementara CDC alogenik dapat
digunakan pada penerima mana pun tanpa efek keamanan yang merugikan
pada model hewan, beberapa penerima mengembangkan respons imun
tingkat rendah yang dapat merusak kemanjuran pemberian berikutnya dari
biomaterial identik. Dalam sebuah studi baru-baru ini yang bertujuan untuk
membandingkan imunogenisitas
7
dosis berulang CDC xenogeneik (manusia) dan alogenik dan EV turunan
CDC, injeksi subkutan CDC dan EV turunan CDC diberikan pada tikus
setiap 2 minggu hingga 3 kali pengulangan [86] . Seperti yang diharapkan,
manusia berulang (xenogeneik)
Suntikan CDC menghasilkan respons imun humoral dan seluler yang cepat,
sedangkan pengiriman EV yang diturunkan dari CDC manusia tidak
menimbulkan respons apa pun setelah dosis pertama. Dosis berulang
menyebabkan peningkatan imunogenisitas secara progresif; namun,
responsnya berkurang dibandingkan dengan yang diamati dengan CDC
manusia. Yang penting, pengiriman tikus (alogenik)
EV yang diturunkan dari CDC tidak menimbulkan respons imun yang
signifikan bahkan setelah dosis berulang. Hasil ini menunjukkan bahwa
pengiriman EV turunan CDC alogenik tanpa penekanan imun tidak
menimbulkan imunogenisitas terbuka setelah dosis berulang.
13. Kesimpulan
Kami telah secara singkat membahas bukti terkini bahwa eksosom
memainkan peran sentral dalam pertukaran informasi biologis antar sel,
dengan fokus pada pembicaraan silang antara jenis sel utama yang ada di
jantung. Kami telah merangkum data terbaru tentang aktivitas kardioprotektif
dan proangiogenik dari eksosom yang disekresikan oleh BPK dan CDC
dewasa manusia. Eksosom ini kaya akan miRNA yang memiliki potensi
kardioprotektif dan regeneratif. Meskipun kita sering memikirkan terapi sel
punca yang bertindak untuk meregenerasi jaringan melalui replikasi sel dan
kemudian diferensiasi, bukti yang berkembang menunjukkan bahwa sel
punca dewasa dapat memberikan efek dramatis dalam perbaikan berbagai
jaringan melalui faktor yang disekresikan termasuk eksosom dan EV dan
tidak hanya melalui diferensiasi [ 87]. Memang, hingga 80% aktivitas
terapeutik sel punca dewasa pada jantung yang mengalami infark telah
terbukti melalui efek yang dimediasi parakrin [88], memunculkan gagasan
baru tentang terapi sel punca tanpa sel [87].
Fitur menarik dari eksosom sebagai kandidat terapeutik nonseluler
termasuk fakta bahwa mereka adalah permeant sel dan bahwa membran
mereka melindungi muatan molekuler mereka dari degradasi di ruang
ekstraseluler. Telah ditunjukkan bahwa manfaat eksosom turunan CDC
yang disuntikkan ke dalam jantung iskemik sebanding dengan sel induknya
[61].
Data terbaru mendukung penggunaan strategi pengobatan dosis berulang
dengan EV turunan CDC alogenik. Ini memberikan fleksibilitas yang besar
dalam pengembangan lebih lanjut dari terapi regeneratif bebas sel baru ini
[86]. Kurangnya respons imun yang kuat dapat memungkinkan dosis
berulang yang aman dan efektif dari EV turunan CDC, fitur yang diinginkan
dalam pengobatan penyakit kronis. Dengan demikian, terapi berbasis EV
berpotensi menghindari beberapa keterbatasan yang terkait dengan
transplantasi sel termasuk kekhawatiran atas sensitisasi imun dengan dosis
berulang dan penggunaan sel alogenik [86, 89, 90]. Studi selanjutnya perlu
membandingkan lebih lanjut manfaat terapi berbasis EV dengan yang terkait
keamanan terapi berbasis EV alogenik. Kondisi penyakit dapat memengaruhi
kandungan molekul EV dan karenanya potensi terapeutiknya. EV yang
berasal dari donor alogenik muda yang sehat dapat mewakili produk
terapeutik yang unggul dalam hal ini. Selain itu, sel mungkin
Machine Translated by Google
8 Sel Punca Internasional
dimodifikasi secara in vitro untuk menghasilkan EV dengan aktivitas
bermanfaat yang ditingkatkan. Akhirnya, eksosom mungkin sangat
berguna sebagai sistem penghantaran obat [91-93]. Untuk semua
alasan ini, eksosom dapat membantu merampingkan aplikasi
translasi di banyak bidang kedokteran.
Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan
mengenai penerbitan makalah ini.
Terima kasih
Karya ini didukung oleh Swiss Heart Foundation, Swiss National
Science Foundation, dan Cecilia-Augusta Foundation, Lugano, Swiss.
Referensi
[1] P. Anversa, G. Olivetti, M. Melissari, dan AV Loud, “Pengukuran stereologis
hipertrofi dan hiperplasia seluler dan subseluler pada otot papiler tikus
dewasa,” Jurnal Kardiologi Molekuler dan Seluler, vol. 12, tidak. 8, hlm. 781–
795, 1980.
[2] MA Laflamme dan CE Murry, “Regenerasi jantung,” Alam,
penerbangan. 473, tidak. 7347, hal. 326–335, 2011.
[3] L. Barile, E. Messina, A. Giacomello, dan E. Marban, “Sel induk jantung
endogen,” Kemajuan dalam Penyakit Kardiovaskular, vol. 50, tidak. 1, hal.
31–48,
´
[4] C. Thery, “Exosomes: secreted vesicles and intercellular communication,”
F1000 Biology Reports, vol. 3, pasal 15, 2011.
[5] PJ Quesenberry, LR Goldberg, JM Aliotta et al., "Fenotipe seluler dan vesikel
ekstraseluler: pertimbangan dasar dan klinis," Stem Cells and Development,
vol. 23, tidak. 13, hlm. 1429– 1436, 2014.
[6] JPG Sluijter, V. Verhage, JC Deddens, F. van den Akker, dan PA Doevendans,
“Microvesicles and exosomes for intracardiac communication,” Penelitian
Kardiovaskular, vol. 102, no.2, hal. 302–311, 2014.
[7] A. Khalyfa dan D. Gozal, “MiRNA eksosomal sebagai penanda bio potensial
risiko kardiovaskular pada anak-anak,” Acta Veterinaria Scandinavica, vol.
12, pasal 162, 2014.
[8] M. Simons dan G. Raposo, "Exosomes—pembawa vesikuler untuk komunikasi
antar sel," Opini Saat Ini dalam Biologi Sel, vol. 21, tidak. 4, hlm. 575–581,
2009.
[9] K. Denzer, MJ Kleijmeer, HFG Heijnen, W. Stoorvogel, dan HJ Geuze,
“Exosome: from internal vesicle of the multivesicular body to intercellular
signaling device,” Journal of Cell Science, vol. 113, tidak. 19, hlm. 3365–
3374, 2000.
[10] T. Tian, Y. Wang, H. Wang, Z. Zhu, dan Z. Xiao, “Memvisualisasikan serapan
seluler dan perdagangan eksosom intraseluler dengan mikroskop sel hidup,”
Journal of Cellular Biochemistry, vol. 111, tidak. 2, hlm. 488–496, 2010.
[11] G. Camussi, MC Deregibus, S. Bruno, C. Grange, V. Fon sato, dan C.
Tetta, “Pemrograman ulang epigenetik sel yang dimediasi exosome/
microvesicle,” American Journal of Cancer Research, vol. 1, hlm. 98–110,
2011.
[12] A. Zernecke, K. Bidzhekov, H. Noels et al., “Pengiriman microRNA-126 oleh
badan apoptosis menginduksi perlindungan vaskular yang bergantung pada
CXCL12,” Science Signaling, vol. 2, tidak. 100, hal. ra81, 2009.
[13] RM Johnstone, “Meninjau kembali jalan menuju penemuan exosomes,” Sel
Darah, Molekul, dan Penyakit, vol. 34, tidak. 3, hlm. 214–219, 2005.
[14] S. Mathivanan, H. Ji, dan RJ Simpson, “Eksosom: organel ekstra seluler
penting dalam komunikasi antar sel,”
Jurnal Proteomik, vol. 73, tidak. 10, hlm. 1907–1920, 2010.
¨
[15] A. Waldenstrom dan G. Ronquist, “Peran eksosom dalam remodeling
miokard,” Penelitian Sirkulasi, vol. 114, tidak. 2, hlm. 315–324, 2014.
[16] S. Sahoo dan DW Losordo, “Exosomes and cardiac repair after myocardial
infarction,” Circulation Research, vol. 114, tidak. 2, hlm. 333–344, 2014.
[17] A. Clayton, “Sel kanker menggunakan eksosom sebagai alat untuk
memanipulasi imunitas dan lingkungan mikro,” OncoImunologi, vol. 1, tidak.
1, hlm. 78–80, 2012.
[18] LM Epple, SG Griffiths, AM Dechkovskaia et al., “Proteomik eksosom
loblastoma medullary menghasilkan peran fungsional untuk vesikel seluler
ekstra,” PLoS ONE, vol. 7, tidak. 7, ID Artikel e42064, 2012.
[19] DD Taylor dan C. Gercel-Taylor, “Exosomes/microvesicles: mediators of
cancer-related immunosuppressive microen environment,” Seminars in
Immunopathology, vol. 33, tidak. 5, hlm. 441–454, 2011.
[20] AM Marleau, C.-S. Chen, JA Joyce, dan RH Tullis, “Penghapusan exosome
sebagai adjuvan terapi pada kanker,” Journal of Translational Medicine, vol.
10, tidak. 1, pasal 134,
[21] DG Meckes Jr. dan N. Raab-Traub, “Mikrovesikel dan infeksi virus,” Journal
of Virology, vol. 85, tidak. 24, hlm. 12844–12854,
2011.
[22] E. Hirsch, D. Hilfiker-Kleiner, J.-L. Balligand et al., "Interaksi jantung dan
tetangga dekat dan jauhnya: laporan Pertemuan Kelompok Kerja ESC
Fungsi Miokard dan Biologi Seluler," Penelitian Kardiovaskular, vol. 99,
tidak. 4, hlm. 595–599, 2013.
[23] L. Lugini, S. Cecchetti, V. Huber et al., “Sifat pengawasan kekebalan dari
eksosom yang diturunkan sel NK manusia,” The Journal of Immunology, vol.
189, tidak. 6, hal. Pdt. 2833–2842.
[24] H. Zhu dan GC Fan, “MikroRNA ekstraseluler/sirkulasi dan peran potensialnya
dalam penyakit kardiovaskular,” American Journal of Cardiovascular
Disease, vol. 1, tidak. 2, hlm. 138–149, 2011.
[25] A. Eulalio, M. Mano, MD Ferro et al., “Skrining fungsional mengidentifikasi
miRNA yang menginduksi regenerasi jantung,” Nature, vol. 492, tidak. 7429,
hlm. 101-1 376–381 ,
¨ ¨
[26] H. Valadi, K. Ekstrom, A. Bossios, M. Sj ostrand, JJ Lee, dan JO Lotvall,
¨
“Transfer mRNA dan mikroRNA yang dimediasi exosome adalah mekanisme
baru pertukaran genetik antar sel,” Nature Cell Biology , vol. 9, tidak. 6, hlm.
654–659, 2007.
[27] A. Montecalvo, AT Larregina, WJ Shufesky et al., “Mekanisme transfer
mikroRNA fungsional antara sel dendritik tikus melalui eksosom,” Darah,
vol. 119, tidak. 3, hlm. 756–766, 2012.
´
[28] M. Mittelbrunn dan F. Sanchez-Madrid, “Komunikasi antarsel: beragam
struktur untuk pertukaran informasi genetik,” Ulasan Alam Biologi Sel
Molekuler, vol. 13, tidak. 5, hlm. 328–335, 2012.
´
[29] M. Colombo, G. Raposo, dan C. Thery, “Biogenesis, sekresi, dan interaksi
antar sel eksosom dan ekstrasel lainnya
vesikel lar,” Tinjauan Tahunan Sel dan Perkembangan Biologi, vol. 30,
tidak. 1, hlm. 255–289, 2014.
[30] M. Colombo, C. Moita, G. van Niel et al., “Analisis fungsi ESCRT dalam
biogenesis eksosom, komposisi dan sekresi
Machine Translated by Google
Sel Punca Internasional
menyoroti heterogenitas vesikel ekstraseluler, ”Journal of Cell Science,
vol. 126, bagian 24, hlm. 5553–5565, 2013.
[31] RJ Simpson, H. Kalra, dan S. Mathivanan, "ExoMap sebagai sumber
untuk penelitian exosomal," Journal of Extracellular Vesicles, vol. 1, ID
Artikel 18374,
[32] S. Gupta dan AA Knowlton, “Perdagangan HSP60 pada miosit jantung
dewasa: peran jalur eksosomal,” The American Journal of Physiology—
Fisiologi Jantung dan Peredaran Darah, vol. 292, tidak. 6, hlm. H3052–
H3056, 2007.
[33] ZA Malik, KS Kott, AJ Poe et al., "Exo somes miosit jantung: Stabilitas,
HSP60, dan proteomik," American Journal of Physiology—Fisiologi
Jantung dan Peredaran Darah, vol. 304, tidak. 7, hlm. H954–H965, 2013.
[34] R. Kakkar dan RT Lee, "Komunikasi miosit fibroblast intramyocardial,"
Penelitian Sirkulasi, vol. 106, tidak. 1, hlm. 47–57, 2010.
¨ ¨
[35] A. Waldenstrom, N. Genneb ack, U. Hellman, dan G. Ronquist,
“Mikrovesikel kardiomiosit mengandung DNA/RNA dan menyampaikan
pesan biologis ke sel target,” PLoS ONE, vol. 7, tidak. 4, ID Artikel
e34653, 2012.
¨
[36] N. Genneback, U. Hellman, L. Malm et al., "Stimulasi faktor pertumbuhan
kardiomiosit menginduksi perubahan dalam isi transkripsi eksosom yang
disekresikan," Journal of Extracellular Vesicles, vol. 2, 2013.
[37] X. Yu, L. Deng, D. Wang et al., “Mekanisme efek autokrin TNF- pada
kardiomiosit hipoksia: diprakarsai oleh faktor yang diinduksi hipoksia 1,
disajikan oleh eksosom,” Jurnal
tidak. Kardiologi
6, hlm. Molekuler
848–857, 2012. dan Seluler, vol. 53,
[38] X. Zhang, X. Wang, H. Zhu et al., “Hsp20 berfungsi sebagai kardiokin baru
dalam mempromosikan angiogenesis melalui aktivasi VEGFR2,” PLoS
ONE, vol. 7, tidak. 3, ID Artikel e32765, 2012.
[39] X. Wang, W. Huang, G. Liu et al., “Kardiomiosit memediasi anti-
angiogenesis pada tikus diabetes tipe 2 melalui transfer eksosom
miR-320 ke dalam sel endotel,” Journal of Molecular and Cellular
Cardiology, vol . 74, hlm. 139–150, 2014.
[40] OG de Jong, MC Verhaar, Y. Chen et al., "Kondisi stres seluler tercermin
dalam kandungan protein dan RNA dari eksosom turunan sel endotel,"
Journal of Extracellular Vesicles, vol. 1, 2012.
[41] BWM van Balkom, OG de Jong, M. Smits et al., “Sel endotel lial
membutuhkan miR-214 untuk mengeluarkan eksosom yang menekan
penuaan dan menginduksi angiogenesis pada sel endotel manusia dan
tikus.” Darah, vol. 121, suplemen 1, hlm. 3997–4006, 2013.
´
[42] E. Hergenreider, S. Heydt, K. Treguer et al., “Komunikasi ateroprotektif
antara sel endotel dan otot polos
sel melalui miRNAs,” Nature Cell Biology, vol. 14, tidak. 3, hlm. 249–256,
2012.
[43] S. Ong, WH Lee, M. Huang et al., "Pembicaraan silang gen gabungan dan
terapi sel pada penyakit jantung iskemik: peran transfer microRNA
eksosomal," Sirkulasi, vol. 130, hlm. S60–S69, 2014.
[44] J. Halkein, SP Tabruyn, M. Ricke-Hoch et al., "MicroRNA 146a adalah
target terapi dan biomarker untuk kardiomiopati peripartum," The Journal
of Clinical Investigation, vol. 123, tidak. 5, hlm. 2143–2154, 2013.
[45] J. Song, X. Chen, M. Wang, Y. Xing, Z. Zheng, dan S. Hu, "Eksosom
turunan sel endotel mobil diac menginduksi sel B pengatur spesifik,"
Laporan Ilmiah, vol. 4, pasal 7583, 2014.
[46] DM Pedrotty, RY Klinger, RD Kirkton, dan N. Bursac, "Faktor parakrin
fibroblast diac mobil mengubah konduksi impuls dan ekspresi saluran ion
kardiomiosit tikus neonatal," Penelitian diovaskular mobil, vol. 83, tidak.
4, hlm. 688–697, 2009.
9
[47] K. Nakazato, W. Naganuma, K. Ogawa et al., “Pelemahan cedera miokard
iskemik dan disfungsi oleh faktor turunan ledakan fibro jantung,”
Fukushima Journal of Medical Science, vol. 56, tidak. 1, hal. 1–16,
[48] JE Cartledge, C. Kane, P. Dias et al., "Percakapan silang fungsional antara
fibroblas jantung dan kardiomiosit dewasa oleh mediator terlarut,"
Penelitian Kardiovaskular, vol. 105, tidak. 3, hlm. 260– 270, 2015.
[49] C. Bang, S. Batkai, S. Dangwal et al., “Exosom yang diperkaya untaian
penumpang mikroRNA yang diturunkan fibroblast jantung memediasi
hipertrofi diomiosit mobil,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 124,
tidak. 5, hlm. 2136–2146, 2014.
[50] L. Timmers, SK Lim, F. Arslan et al., “Pengurangan ukuran infark miokard
oleh media terkondisikan sel punca mesenkimal manusia,” Penelitian Sel
Punca, vol. 1, tidak. 2, hlm. 129–137, 2008.
[51] F. Arslan, RC Lai, MB Smeets et al., “Mesenchymal stem cell turunan
eksosom meningkatkan kadar ATP, menurunkan stres oksidatif dan
mengaktifkan jalur PI3K/Akt untuk meningkatkan miokard melalui
kemampuan dan mencegah remodeling yang merugikan setelah miokard
ische mia/reperfusi cedera,” Stem Cell Research, vol. 10, tidak. 3, hlm.
301–312, 2013.
[52] B. Yu, M. Gong, Z. He et al., “Peningkatan kelangsungan hidup sel punca
mesenkimal yang diinduksi oleh ekspresi berlebihan GATA-4 sebagian
dimediasi oleh regulasi keluarga miR-15,” Jurnal Internasional Biokimia
dan Biologi Sel , vol. 45, tidak. 12, hlm. 2724–2735, 2013.
[53] S. Sahoo, E. Klychko, T. Thorne et al., “Eksosom dari sel punca CD34(+)
manusia memediasi aktivitas parakrin proangiogenik mereka,” Penelitian
Sirkulasi, vol. 109, tidak. 7, hlm. 724–728, 2011.
[54] E. Messina, L. De Angelis, G. Frati et al., “Isolasi dan perluasan sel punca
jantung dewasa dari jantung manusia dan murine,” Penelitian Sirkulasi,
vol. 95, tidak. 9, hlm. 911–921, 2004.
[55] L. Barile, M. Gherghiceanu, LM Popescu, T. Moccetti, and G.
Vassalli, “Kardiosfer manusia sebagai sumber sel punca dan progenitor
multipoten,” Stem Cells International, vol. 2013, ID Artikel 916837, 10
halaman, 2013.
[56] L. Barile, M. Gherghiceanu, LM Popescu, T. Moccetti, dan G. Vassalli,
“Bukti ultrastruktur sekresi eksosom oleh sel progenitor pada miokardium
tikus dewasa dan kardiosfer manusia dewasa,” Journal of Biomedicine
and Biotechnology, vol.
2012, ID Artikel 354605, 10 halaman, 2012.
[57] L. Barile, V. Lionetti, E. Cervio et al., “Vesikel ekstraseluler dari sel
progenitor jantung manusia menghambat apoptosis kardiomiosit dan
meningkatkan fungsi jantung setelah infark miokard,”
Penelitian Kardiovaskular, vol. 103, tidak. 4, hlm. 530–541, 2014.
[58] WD Gray, KM French, S. Ghosh-Choudhary et al., “Identifikasi kluster
mikroRNA kovarian terapeutik dalam eksosom sel progenitor jantung
yang diobati dengan hipoksia menggunakan sistem biologi,”
Penelitian Sirkulasi, vol. 116, tidak. 2, hlm. 255–263, 2015.
[59] KR Vrijsen, JPG Sluijter, MWL Schuchardt et al., “Eksosom turunan sel
progenitor kardiomiosit menstimulasi migrasi sel endotel,” Journal of
Cellular and Molecular Medicine, vol. 14, tidak. 5, hlm. 1064–1070, 2010.
[60] L. Chen, Y. Wang, Y. Pan et al., “Eksosom yang berasal dari progenitor
jantung melindungi miokardium iskemik dari cedera iskemia/reperfusi
akut,” Komunikasi Penelitian Biokimia dan Biofisik, vol. 431, tidak. 3, hlm.
566–571, 2013.
´
[61] AG-E. “Exosomes sebagai agen kritis regenerasi jantung yang dipicu oleh
terapi sel,” Ibrahim, K. Cheng, dan E. Marban.
Laporan Stem Cell, vol. 2, tidak. 5, hlm. 606–619, 2014.
[62] JI Virag dan CE Murry, “Myofibroblast dan proliferasi sel endotel selama
perbaikan infark miokard murine,”
Machine Translated by Google
10
Jurnal Patologi Amerika, vol. 163, tidak. 6, hlm. 2433–2440, 2003.
[63] S. Hu, M. Huang, Z. Li et al., "MicroRNA-210 sebagai terapi baru untuk
pengobatan penyakit jantung iskemik," Sirkulasi, vol. 122, tidak. 11, hlm.
S124–S131, 2010.
[64] R. Katare, F. Riu, K. Mitchell dkk., “Transplantasi sel progenitor pericyte
manusia meningkatkan perbaikan jantung yang mengalami infark melalui
aktivasi program angiogenik yang melibatkan mikro RNA-132,” Penelitian
Sirkulasi, vol. 109, tidak. 8, hlm. 894–906,
2011.
[65] A. Osman, "MikroRNA dalam kesehatan dan penyakit—ilmu dasar dan
aplikasi klinis," Laboratorium Klinis, vol. 58, tidak. 5-6, hlm. 393–402, 2012.
[66] B. Zhang, Y. Yin, RC Lai, dan SK Lim, "Potensi imunoterapi dari vesikel
ekstraseluler," Frontiers in Immunology, vol. 5, pasal 518, 2014.
[67] IS Okoye, SM Coomes, VS Pelly et al., “Eksosom yang diturunkan sel-T
yang mengandung mikroRNA menekan sel T helper 1 patogenik,” Imunitas,
vol. 41, tidak. 1, hlm. 89–103, 2014.
[68] N. Ismail, Y. Wang, D. Dakhlallah et al., “Vesikel mikro makrofag menginduksi
diferensiasi makrofag dan transfer miR-223,” Blood, vol. 121, tidak. 6, hlm.
984–995, 2013.
[69] Y. Pan, H. Liang, H. Liu et al., "MicroRNA 223 yang disekresikan-platelet
mempromosikan apoptosis sel endotel yang diinduksi oleh produk akhir
glikasi lanjut melalui penargetan reseptor faktor pertumbuhan 1 seperti
insulin," The Journal of Immunology , vol. 192, tidak. 1, hlm. 437–446, 2014.
[70] NP Bretz, J. Ridinger, A.-K. Rupp et al., "Eksosom cairan tubuh meningkatkan
sekresi sitokin inflamasi dalam sel monositik melalui pensinyalan reseptor
Toll-Like," The Journal of Biological Chemistry, vol. 288, tidak. 51, hlm.
36691–36702, 2013.
[71] M. Hulsmans dan P. Holvoet, "vesikel mikro yang mengandung mikroRNA
yang mengatur peradangan sehubungan dengan penyakit rotik aterosklear,"
Penelitian Kardiovaskular, vol. 100, tidak. 1, hlm. 7–18, 2013.
[72] G. Courties, T. Heidt, M. Sebas et al., “Pembungkaman in vivo faktor
transkripsi IRF5 memprogram ulang tipe feno makrofag dan meningkatkan
penyembuhan infark,” Journal of American College of Cardiology, vol. 63,
tidak. 15, hlm. 1556–1566, 2014.
[73] J. Weirather, U. Hofmann, N. Beyersdorf et al., “Sel T Foxp3+CD4+
meningkatkan penyembuhan setelah infark miokard dengan memodulasi
diferensiasi monosit/makrofag,” Penelitian Sirkulasi, vol. 115, tidak. 1, hlm.
55–67, 2014.
[74] T. Ben-Mordechai, D. Palevski, Y. Glucksam-Galnoy, I. Elron Gross, R.
Margalit, dan J. Leor, “Menargetkan himpunan bagian makrofag untuk
perbaikan infark,” Jurnal Farmakologi Kardiovaskular dan Terapi, vol . . . .
20, tidak. 1, hal. 36–51,
[75] J.-Y. Jang, J.-K. Lee, Y.-K. Jeon, dan C.-W. Kim, “Exosome yang berasal dari
sel kanker payudara yang diobati dengan epigallocatechin gallate menekan
pertumbuhan tumor dengan menghambat infiltrasi makrofag terkait tumor
dan polarisasi M2,” BMC Cancer, vol. 13, pasal 421, 2013.
[76] T. Yamaguchi, Y. Izumi, Y. Nakamura et al., “Pengkondisian iskemik jarak
jauh yang berulang melemahkan remodeling ventrikel kiri melalui komunikasi
antar sel yang dimediasi eksosom pada penyakit kronis.
gagal jantung setelah infark miokard,” International Journal of Cardiology,
vol. 178, hlm. 239–246, 2015.
[77] J. Li, S. Rohailla, N. Gelber et al., “MicroRNA-144 adalah efektor sirkulasi dari
prakondisi iskemik jarak jauh,” Riset Dasar dalam Kardiologi, vol. 109, tidak.
5, pasal 423, 2014.
Sel Punca Internasional
[78] KM Danielson dan S. Das, “Vesikel ekstraseluler pada penyakit jantung:
semangat untuk masa depan?” Eksosom dan Mikrovesikel, vol. 2, tidak. 1,
2014.
[79] J. Cosme, PP Liu, dan AO Gramolini, "Exosome kardiovaskular: perspektif
dan potensi saat ini," Proteomik, vol. 13, tidak. 10-11, hlm. 1654–1659, 2013.
[80] A. Agouni, R. Andriantsitohaina, dan M. Martinez, “Partikel mikro sebagai
biomarker disfungsi vaskular pada sindrom metabolik dan komponen
individualnya,” Farmakologi Vaskular Saat Ini, vol. 12, tidak. 3, hlm. 483–
492, 2014.
[81] S. Matsumoto, Y. Sakata, S. Suna et al., “MikroRNA responsif p53 yang
bersirkulasi adalah indikator prediktif gagal jantung setelah infark miokard
akut,” Penelitian Sirkulasi, vol. 113, tidak. 3, hlm. 322–326, 2013.
[82] R. Wang, N. Li, Y. Zhang, Y. Ran, dan J. Pu, "RNA mikro yang beredar
adalah biomarker baru yang menjanjikan untuk infark miokard akut," Obat
Penyakit Dalam, vol. 50, tidak. 17, hlm. 1789–1795, 2011.
´
[83] S. Viaud, C. Thery, S. Ploix et al., “Eksosom turunan sel dendritik untuk
imunoterapi kanker: apa selanjutnya?” Penelitian Kanker, vol. 70, tidak. 4,
hlm. 1281–1285, 2010.
[84] GG Romagnoli, BB Zelante, PA Toniolo, IK Migliori, dan JA Barbuto, “Eksosom
turunan sel dendritik dapat menjadi alat untuk imunoterapi kanker dengan
mengubah sel tumor menjadi target imunogenik,” Frontiers in Immunology,
vol. 5, pasal 692, 2015.
[85] S. Ailawadi, X. Wang, H. Gu, dan GC Fan, “Fungsi patologis dan potensi
terapeutik eksosom pada penyakit kardiovaskular,” Biochimica et Biophysica
Acta (BBA)—Molecular Basis of Disease, vol. 1852, no. 1, hlm. 1–11, 2015.
[86] M. Mirotsou, A. Blusztanj, I. Tremmel et al., “Dosis berulang dari vesikel
ekstraselular sel yang berasal dari kardiosfer bersifat hipo-imun,” dalam
Prosiding Abstrak dari Pertemuan Internasional ke-4 ISEV (ISEV '15),
Journal of Extracellu lar Vesicles, Abstrak Nomor O-8C-4, Washington, DC,
USA, April 2015, http://www.journalofextracellularvesicles.net/ index.php/jev/
article/view/27783.
[87] G. Maguire, "Terapi sel punca tanpa sel," Biologi Komunikatif dan Integratif,
vol. 6, tidak. 6, ID Artikel e26631, 2013.
[88] I. Chimenti, RR Smith, T.-S. Li et al., “Peran relatif dari regenerasi langsung
versus efek parakrin dari sel turunan kardiosfer manusia yang
ditransplantasikan ke tikus yang mengalami infark,” Penelitian Sirkulasi, vol.
106, tidak. 5, hlm. 971–980, 2010.
[89] KM Danielson dan S. Das, “Vesikel ekstraseluler pada penyakit jantung:
semangat untuk masa depan?” Eksosom Mikrovesikel, vol. 2, tidak. 1, 2014.
[90] DM Yellon dan SM Davidson, “Eksosom: nanopartikel terlibat dalam proteksi
jantung?” Penelitian Sirkulasi, vol. 114, tidak. 2, hlm. 325–332, 2014.
[91] R. van der Meel, MH Fens, P. Vader, WW van Solinge, O.
Eniola-Adefeso, dan RM Schifelers, "Vesikel ekstraseluler sebagai sistem
penghantaran obat: pelajaran dari bidang liposom," Journal of Controlled
Release, vol. 195, hlm. 72–85, 2014.
[92] A. Aryani dan B. Denecke, "Exosomes sebagai sistem nanodelivery: kunci
masa depan neuromedicine?" Neurobiologi Molekuler,
2014.
[93] MJ Haney, NL Klyachko, Y. Zhao et al., “Exosomes as drug delivery vehicles
for Parkinson's disease therapy,” Journal of Controlled Release, vol. 207,
hlm. 18–30, 2015.
Machine Translated by Google

Jurnal Internasional dari

Peptida

Kemajuan dalam

BioMed Sel Punca Jurnal Internasional dari

Riset Internasional Internasional ahli virus dan Genomik
Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Jurnal dari
Asam nukleat

Jurnal Internasional dari

Ilmu hewan
Perusahaan Penerbitan Hindawi Perusahaan Penerbitan Hindawi
Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014
http://www.hindawi.com

Kirimkan naskah Anda di

http://www.hindawi.com

Jurnal dari Ilmiah

Transduksi Sinyal
Perusahaan Penerbitan Hindawi
Jurnal Dunia
Perusahaan Penerbitan Hindawi
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Genetika Ilmu urai Jurnal Internasional dari

Biokimia Kemajuan dalam

Riset Internasional Riset Internasional Mikrobiologi Riset Internasional Bioinformatika

Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Enzim Jurnal Internasional dari Biologi Molekuler Jurnal dari

Archaea Riset Biologi Evolusi Internasional Biologi kelautan
Perusahaan Penerbitan Hindawi Perusahaan Penerbitan Hindawi Perusahaan Penerbitan Hindawi Perusahaan Penerbitan Hindawi Perusahaan Penerbitan Hindawi
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014