Robert K.
Murray, MD, PhD
PERAN EIOMEDIS
Protein harus berpindah dari poliribosom ke banyak tempat
berbeda di dalam sel untuk melakukan fungsi khususnya.
Sebagian protein dipersiapkan untuk menjadi komponen
organel tertentu, sedangkan yang lain diarahkan ke sitosol
atau untuk diekspor, dan sebagian lagi akan ditempatkan
di berbagai membran sel. Jadi, terdapat lalu-lintas protein
intrasel. Banyak penelitian telah membuktikan bahwa
aparatus Golgi berperan besar dalam menyortir protein
untuk menentukan tujuannya yang tepat. Hal penting yrng
perlu dipahami adalah bahwa agar dapat mencapai lokasinya
yang tepat, protein umumnya mengandung inforrnasi
(sinyal atau sekuens penyandi) yang mengarahkan protein
tersebut ke tempat yang tepat. Setelah sejumlah sinyal
tersebut diketahui, menjadi jelas bahwa penyakit tertentu
terjadi akibat mutasi yang memengaruhi sinyal-sinyal ini.
Di bab ini kita memL,ahas laiu lintas intrasel protein dan
p€nyort;rannya serta secara singkat mendiskusikan sebagian
penyakit yang ditimbulkan oleh adanya kelainan dalam
proses ini.
BANYAK PROTEIN DIARAHKAN KE
TEMPATNYA YANG TEPAT OLEH SEKUENS
SINYAT
Jalur-jalur biosintesis protein di sel dapat dianggap sebagai
satu sistem penyortiran yang besar. Banyak protein
membawa sinyal (biasanya, tetapi tidak selalu, berupa
sekuens spesifik asam amino) yang mengarahkan protein ini
ke tempat tujuan untuk menjamin bahwa protein tersebur
akan sampai di membran atau kompartemen sel yang tepat;
sinyal-sinyal ini merupakan komponen mendasar bagi sistem
penyortiran. Sekuens sinyal biasanya dikenali dan berinteraksi
dengan bagian-bagian komplementer protein vang berlungsi
sebagai reseptor untuk protein yang mengandungnya.
Keputusan penting tentang penyortiran sudah dilakukan
secara dini pada biosintesis protein, saat pro[ein spesifik
disintesis di poliribosom (bebas maupun terkait-membr:rn).
s22
Ha1 ini menghasilkan dua cabang penyortiran yang disebut
cabang sitosolik dan cabang retikulum endoplasma kasar
(REK) (Gambar 45-1). Penyortiran ini terjadi karena protein
yang disintesis di poliribosom terkait-membran mengandung
suatu peptida sinyal (signal peptide) y"ng memerantarai
perlekatan poliribosom pada membran RE. Rincian lebih
jauh tentang peptida sinyal disajikan kemudian. Protein
yang disintesis di poliribosom bebas tidak memiliki
peptida sinyal k|usus ini dan disalurkan ke dalam sitosol.
Di sitosol, protein ini diarahkan ke mitokondria, nukleus,
dan peroksisom oieh sinyal spesifik-atau tetap berada di
sitosol jika protein tersebut tidak memiliki sinyal. Setiap
protein yang mengandung sekuens bertarget yang kemudian
dikeluarkan disebut praprotein. Pada sebagian kasus. juga
terjadi pengeluaran peptida kedua, dan dalam hal ini protein
awal dinamai sebagai prapropotein (mis. praproalbumin;
Bab 49).
Protein yang disintesis dan disortir di cabang RE kasar
(Gambar 45-2) mencakup banyak protein yang diarahkan
ke berbagai membran (mis. membran RE, aparatus Golgi,
Iisosom, dan membran plasma) dan untuk disekresikan.
Enzim lisosom juga termasuk. Oleh karena itu, protein
semacam ini dapat berada di membran atau lumen RE
atau mengikuti rute transpor utama protein intrasel ke
aparatus Golgi. Penyortiran lebih lanjut protein tertentu
(yang diperantarai sinyal) berlangsung di aparatus Golgi
sehingga menyebabkan protein tersebut disalurkan ke
lisosom, membran aparatus Golgi, dan tempat lain. Protein
yang ditetapkan untuk disalurkan ke membran plasma
atiu lnt'uk disekresikan melalui aparatus Golgi, tetapi
umumnya dianggap tidak membawa sinyal penyortiran
spesifik; protein-protein ini diyakini mencapai tujuannya
dengan defaub.
. Keseluruhan jalur RE + aparatus Golgi ---+ membran
plasma sering disebut jalur sekretorik atau eksositotik.
Proses-proses yang berlangsung di rute ini akan mendapat
perhatian khusus. Sebagian besar protein yang mencapai
aparatus Golgi atau membran plasma diangkut dalam
vesikel transpor; penjeiasan singkat mengenai pembentukan
 BAB
Protein
Mitokondria
Nukleus
(1) Sitosolik
Peroksisom
Sitosolik
Poliribosom
Membran RE
Membran AG
(2) RE kasar Membran plasma
Sekretorik
Enzim lisosom
Gambar 45-1. Diagftm dua cabang penyortiran protein yang
berlangsung melalui sintesis di (1) poliribosom sitosol dan (2)
poliribosom terbungkus-membran. Protein mitokondria yang
tercantum dikode oleh gen-gen nukleus. Sebagian sinyal yang
digunakan dalam penyortiran lebih lanjut protein-protein ini
dicantumkan di Tabel 45-4 (RE, retikulum endoplasma; AC,
aparatus Colgi).
partikel penting ir.ri akan diberikan kemudian. Protein lain
yang ditetapkan untuk disekresikan diangkut dalam vesikel
sekretorik (Gambar 45-2). Vesikel ini mencolok di pankreas
dan kelenjar tertenru lainnya. Mobilisasi dan pengeluaran
ini diatur dan sering disebur "regulated secretion",
vesikel
sementara jalur sekretorik yang melibatkan vesikel transpor
dinamai "konstitutif '.
Pendekatan-pendekatan eksperimental yang memberi-
kan pengertian besar tentang proses yang dijelaskan di bab
ini mencakup (1) pemakaian mutan ragi; (2) penerapan
teknik DNA rekombinan (mis. menyebabkan mutasi atau
eliminasi sekuens tertentu pada protein, atau penyisipan
sekuens baru ke protein); dan (3) pengembangan sisrem in
vitro (mis. untuk meneliti translokasi di RE dan mekanisme
pembentukan vesikel).
Penyortiran protein yang termasuk dalam cabang sitosol
di atas akan dijelaskan berikut ini yang dimulai dengan
protein mitokondria.
MITOKONDRIA MENGITUPOR & dalam translokasi, penyortiran, pelipatan, penJ'usunan, dan
MENYINTESIS PROTEIN
Mitokon&ia mengandung banyak protein. Tiga belas
protein (terutama komponen membran pada rantai transpor
elektron) disandi oleh genom mitokondria dan disintesis
di organel tersebut dengan menggunakan sistem pembentuk
protein miliknya sendiri. Namun, sebagian besar (paling
tidak beberapa ratus) dikode oleh gen nukleus, disintesis
di luar membran mitokondria pada poliribosom sitosol,
dan harus diimpor. Sel ragi terbukti merupakan sistem
yang sangat bermanfaat untuk menganalisis mekanisme
impor protein mitokondria, sebagian karena kita dapat
45: LALU tINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL / 523
menciptakan berbagai mutan yang berhasil memperjeias
proses-proses mendasar yang terlibat. Sebagian besar
kemajuan dibuat dalam studi tentang protein yang rerdapar
di matriks mitokondria, misalnya subunit F, AIPase. Hanya
jalur impor protein matriks yang akan dibahas secara rinci
di sini.
Dari poliribosom di sitosol, protein matrils harus
melewati membran dalam dan luar mitokondria untuk
mencapai tujuannya. Perjalanan melewati kedua membran
ini disebut translokasi. Protein-protein ini memiliki suatu
sekuens leader terminaJamino (prasekuens) dengan panjang
sekitar 20-50 asam amino, yang tidak terlalu terkonservasi,
tetapi amfipatik dan mengandung banyak asam amino
yang hidrofobik dan berrnuatan positif (mis. Lys atau Arg).
Prasekuens tersebut setara dengan suaru peprida sinyal yang
memerantarai perlekatan poliribosom pada rnembran R-E
(lihat bawah), tetapi dalam hal ini mengara-hkan protein ke
matriks; jika sekuens leader diporons, prorein tersebut tidak
akan mencapai tujuannya di matriks.
Tianslokasi diyakini terjadi secara pascatranslasi,
setelah protein matriks dibebaskan dari polirisobom sitosol.
Sebelum translokasi, terjadi interaksi dengan sejumlah
protein sitosol yang berfungsi sebagai cbaperones (molekul
pengantar/pendamping; lihat bawah) dan sebagai faktor
pengarah.
Terdapat dua kompleks translokasi yang jelas terletak
di membran luar dan dalam mitokondria, masing-masing
disebut TOM (translocase-of-the-outer membrane) dan
TIM (trans lo case-of-th e- inner mem b rane). Masing-masing
kompleks telah dianalisis dan terbukti keduanya terdiri
dari sejumlah protein yang sebagian di antaranya berfungsi
sebagai reseptor bagi protein yang datang dan protein yang
lain sebagai komponen (mis. Tom40) pori transmembran
yang harus dilewati oleh protein-protein ini. Protein harus
berada dalam keadaan tidak terlipat agar dapat melewaii
kompleks, dan hal ini mungkin terjadi karena pengikatan
(dependen-ATP) pada beberapa protein pengantar.
Peran protein pengantar dalam pelipatan protein dibahas
kemudian di bab ini. Di mitokondria, protein ini berperan
penguraian protein yang diimpor. Untuk impor diperlukan
srlatv proton motiae force (daya gerak proton) melintasi
membran bagian dalam; gaya ini terbenruk dari potensial
listrik di antara kedua sisi membran (bagian dalam negatif)
dan grafien pH (lihat Bab l3). Sekuens leader yang
bermuatan positif dapat dibantu menembus membran
oleh muatan negatif di matriks. Prasekuens dipotong di
matriks oleh ruatrix-Ttrocessing peqttidase (MPP). Kontak
dengan molekul pengantar lein yang terdapat di matriks
merupakan hal yang esensial agar keseluruhan proses impor
berlangsung tuntas. Interaksi dengan mt-Hsp7O (H.p =
heat shoch protein) memasnkan impor yang tepat ke dalam
524 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS

e5 t I
U. '> I
"4/.Enoosom
/--,/
u, awal
I

Vesikel
,^ Granula
( W ) penyimpanan

li
,r-.-1-l\ PraIisosom
{lv transpor
konstitutif
(ekskretorik) /
v sekretorik

I
f .(/,qt^u
endosom akhir)

ffi io \
Lisosom
^

0'
I
@
/
@

- \r
/o
Aparatus
Golgi
On Ot
:-/
\-U \
r@ ffi
v
o\; \
@
\-
@
Retikulum
endoplasma

Gambar 45-2. Diagram cabang retikulum endoplasma kasar pada penyortiran

protein. Protein yang baru disintesis disisipkan ke dalam membran atau lumen RE
dari poliribosom terkait-membran (lingkaran-lingkaran hitam kecil yang menepel
pada sitosolik RE). Protein-protein yang diangkut keluar RE (ditunjukkan oleh tanda
panah hitam solid) melakukannya dari elemen transisional yang tak mengandung
riboro.. Protein ini kemudian mengalir melalui berbagai subkompartemen Colgi
sampai mencapai TCN, pintu keluar Colgi. Di TCN, protein dipisah-pisahkan dan
disoitir. protein yang disekresikan berkumpul di granula penyimpanan sekretorik
untuk kemudian dikeluarkan, seperti diperlihatkan di sisi kanan gambar. Protein
yang ditetapkan untuk membran plasma atau yang disekresikan secara konstitutif
diangkut ke permukaan sel dalam vesikel transpor, seperti ditunjukkan di bagian
atas lengah gambar. Sebagian protein dapat mencapai permukaan sel melalui
endosom awal dan akhir. Protein lain memasuki pralisosom (endosom akhir) dan
secara selektif dipindahkan ke lisosom. Jalur endositik yang diperlihatkan di bagian
kiri atas gambar dibahas di bagian lain bab ini. Pemindahan dari aparatus colgi
ke RE tidak diperlihatkan pada skema ini (CcN, cis-Colgi network; TGN, trans-Colgr
network) (Sumbangan E. Degen).
 BAB
matriks dan mencegah kesalahan pelipatan atau agregasi,
sementara interaksi dengan sistem mt-Hsp60-Hsp i 0
memastikan pelipatan yang tePat. Protein-protein terakhir
ini mirip dengan chaperonin GroEL bakteri, suatu subkelas
molekul pengantar yang membentuk susunan kompleks
mirip-sangkar yang terdiri dari struktur cincin heptamerik.
Agar interaksi protein impor dengan pengantar di atas dapat
berlangsung, hidrolisis ATP diperlukan.
Rincian bagaimana praprotein mengalami translokasi
belum sepenuhnya diketahui. Terdapat kemungkinan
bahwa potensial listrik yang berkaitan dengan membran
mitokondria bagian dalam menyebabkan Perubahan
konformasi di praprotein-tidak terlipat (unfold preprotein)
yang sedang ditranslokasikan. Hal ini membantu menarik
protein tersebut masuk. Selain itu, kenyataan bahwa matriks
lebih negatif daripada ruang antarmembran dapat "menarik"
terminal amino praprotein yang bermuatan positif untuk
masuk ke dalam matriks. Diperlukan kontrak erat antara
bagian-bagian membran di membran dalam dan luar yang
rerlibat dalam rranslokasi.
Keterangan di atas menjelaskan jalur utama protein
yang ditujukan untuk matriks mitokondria. Namun,
protein-protein tertentu tersisip ke dalam membran luar
mitokondria yang difasilitasi oleh kompleks TOM. Protein
lain berhenti di ruang antarmembran, dan sebagian terselip
di membran dalam. Sementara sebagian lainnya berlanjut
ke matriks dan kemudian kembali ke membran dalam atau
ruang antarmembran. Sejumlah protein mengandung dua
sekuens sinyal-satu untuk memasuki matriks mitokondria
dan yang lain untuk memerantarai relokasi selanjutnya (mis.
ke membran dalam). Protein mitokondria tertentu tidak
mengandung prasekuens (mis. sitokrom c, yang terletak di
ruang antarmembran), dan protein lainnya mengandung
prasekuens internd. Secara keseluruhan, pr-otein
menggunakan mekanisme dan rute untuk mencapai tujuan
akhir protein tersebut di mitokondria.
Gambaran umum yang berlaku untuk impor protein ke
dalam organel, termasuk mitokondria dan beberapa organel
lain yang akan dibahas di bawah, diringkaskan di Thbel 45- 1 .
IMPORTIN & EKSPORTIN BERPERAN
DAIAM PENGANGKUTAN
MAKROMOTEKUL MASUK & KETUAR
NUKTEUS
Pada sebuah sel eukariot yang aktil diperkirakan terdapat
lebih dari satu juta makromolekul per menit yang diangkut
antara nukleus dan sitoplasma. Berbagai makromolekul ini
mencakup histon, protein ribosom dan subunit ribosom,
faktor transkripsi, dan molekul mRNA. Tianspor ini
berlangsung dua arrh dan terjadi melalui kompleks pori
nukleus (nuclearpore completc,NPc). NPC adalah struktur
45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL / 525
Tarbel4S-1. Sebagian gambaran umum impor protein
ke organell
rData dari McNew JA, Coodman JM. Ihe targeting and assembly of
peroxisomal proteins: some old rules do not apply. Trends Biochem Sci
1998;21:151. Dicetak ulang dengan izin dari Elsevier
kompleks dengan massa sekitar 30 kali massa ribosom dan
terdiri dari sekitar i00 protein berbeda. Garis tengah sebuah
NPC adalah sekitar 9 nm, tetapi dapat bertambah hingga
sekitar 28 nm. Molekul yang lebih kecil daripada sekitar 40
kDa dapat melewati kanal NPC melalui difusi, tetapi untuk
molekul yang lebih besar tersedia mekanisme translokasi
khusus. Mekanisme-mekanisme ini sedang diteliti secara
mendalam, tetapi beberapa fitur penting telah berhasil
terungkap.
Di sini kita terutama akan membahas impor
makromolekul tertentu ke dalam nukleus. Gambaran umum
yang muncul adalah bahwa protein yang akan dipindahkan
(molekul kargo) membawa suatu nuclear localization
szgzal (NLS). Salah satu contoh NLS adalah sekuens asam
amino (Pro),-(Lys)<-Ala-Lys-Val yang jelas mengandung
banyak residu Lisin basa. Moiekul kargo akan berinteraksi
dengan salah satu famili protein iarut yang disebut importin,
bergantung pada NLS yang dikandungnya' Kompleks ini
kemudian bersandar (docks) di NPC. Famili protein lainnya
yang disebut Ran memiliki fungsi regulatorik penting dalam
interaksi kompleks dengan NPC dan dalam translokasinya
menembus NPC. Protein-protein Ran adalah GTPase
monomerik kecil di nukleus, dan seperti GTPase lainnya,
berada dalam bentuk terikat-GTP atau terikat-GDP Protein
ini sendiri diatur oleh guanine nucleotide exchange factor
(GEF; mis. protein RCC1 pada eukariot), yang terletak di
nukleus, dan guanine-actiuating protein (GLP) Ran, yang
terutama terdapat di sitoplasma. Konformasi dan aktivitas
molekul Ran bervariasi bergantung pada apakah GTP atau
526 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS

Gambar 45-3. Cambaran skematis yang menunjukkan kemungkinan peran Ran dalam impor kargo yang
membawa sinyal NLS. (.1 ) Terbentuk kompleks sasaran ( ketika reseptor NLS (cr, suatu importin) berikatan
dengan kargo NLS dan faktor penambat (F). (2)Terjadi penambatan di bagian filamentosa yang menonjol
dari NPC. Ran-CDP tertambat secara independen. (3) Pemindahan ke kanal translokasi terpicu ketika
RanCEF mengubah Ran-CDP menjadi Ran-CTP. (4) NPC mengatalisis translokasi kornpleks sasaran.
(5) Ran-CTP didaur ulang menjadi Ran-CDP oleh RanCAP yang tertambat. (6) Ran-CTP mengganSSu
kompleks sasaran dengan berikatan ke bagian di p vang tumpang tindih dengan tempat pengikatan.
(7) Kargo NLS terlepas dari cr, dan Ran-CTP dapat terlepas dari B. (B) Faktor cr dan B didaur ulang ke
sitoplasma. lnset: Tombol translokasi Ran padam (oil) di sitoplasma dan berfungsi (on) di nukleus. Ran-
CTP mendorong translokasi yang diarahkan oleh Nt-S dan NES. Namun, Ran sitoplasma diperkaya dalarn
Ran-CDP (OFF) oleh suatu RanCAP aktii dan Ran nukleus diperkaya dalam Ran-CTP (ON) oleh CEF
aktif. RanBPl nrendorong aktivitas yang berlawanan dari kedua faktor tersebut. Hubungan langsung Ran
sitoplasma dan nukleus terjadi melalui NPC oleh suatu mekanisme ulang-alik yang belum diketahui. Pi,
fosfat anorganik; NLS, nuclear localization srgnal; NPC, kompleks pori nukleus; CEF, guanine nucleotide
exchange factor; CAP, guanine-activating protein; NES, nuclear export signa|. BP, protein pengikat
(Dicetak ulang dengan izin dari Coldfarb DS. Whose finger is on the switch? Science 1997;276:1814. I-lak cipta O
i 99l AAAS. Dicetak ulang dengan izin).
 BAB
GDP yang terikat padanya (keadaan terikat pada GTP
bersifat aktif; iihat pembahasan tentang protein G di Bab 42).
Asimetri antara nukleus dan sitoplasma-dalam kaitannya
dengan salah satu dari kedua molekul ini yang terikat ke
Ran-diperkirakan sangat penting untuk memahami peran
Ran dalam memindahkan komplei<s ke satu arah menembus
NPC. Jika molekul kargo dibebaskan di da,lam nukleus,
importin mengalir balik ke sitoplasma untuk digunakan
kembali. Gambar 43-5 meringkaskan sebagian hal pokok
proses-proses tersebut.
GTPase monomer kecil lainnya (mis. ARF, ILab, Ras,
dan Rho) penting dalam berbagai proses sel, misalnya
pembentukan dan pemindahan vesikel (ARF dan Rab; lihat
bawah), proses pertumbuhan dan diferensiasi tertentu (Ras),
dan pembentukan sitoskeleton aktin. Proses yang melibatkan
GTP dan GDP juga sangat penting dalam pemindahan
protein menembus membran RE (lihat bawah).
Protein yang serupa dengan importin, disebut
sebagai eftsportin, berperan dalam ekspor sejumlah besar
makromolekul dari nukleus. Molekul kargo untuk diekspor
membawa nuclear ex?ort sigzal (NESs). Protein-protein
Ran terlibat dalam proses ini, dan kini dipastikan bahwa
proses impor dan ekspor memiliki sejumlah kesamaan.
SEBAGIAN BESAR KASUS SINDROM
ZETLWEGER DISEBABKAN OIEH MUTASI
DI GEN YANG BERPERAN DAIAM
BIOGENESIS PEROKSISOM
Peroksisom adalah organel penting yang berperan dalam
aspek-aspek metabolisme banyak molekul, termasuk asam
lemak dan lipid lain (mis. plasmalogen, kolesterol, asam
empedu), purin, asam amino, dan hidrogen peroksida.
Peroksisom dibungkus oleh satu membran dan mengandung
lebih dari 50 enzim; katalase dan urat olaidase adalah
enzim penanda bagi organel ini. Protein-protein organel ini
disintesis di poliribosom sitosol dan mengalami pelipatan
sebelum diimpor. Ja-trur impor dari sejumlah protein dan
enzimnya telah diteliti, dan sebagian merupakan komponen
matril<s dan yang lain adalah komponeri membran. Paling
sediktt dua perorisomal-ma*i^tc targeting sequence (PTS)
telah berhasil diungkapkan. Salah satunya, PTSI, adalah
suatu tripeptida (yi., Ser-Lys-Leu [SKL], tetapi variasi dari
rangkaian ini sudah terdeteksi) yang terletak di terminal
karboksil sejumlah protein matriks, terrnasuk katalase. Yang
lain, PTS2, terdiri dari sekitar 26*36 asam amino, yang
ditemukan pada paling sedikit empat protein matriks (mis.
tiolase) dan, tidak seperti PTSI, mengalami pemotongan
setelah masuk ke dalam matriks. Protein yang mengandung
sekuens PTSI membentuk kompleks dengan protein
reseptor larut (PTSIR) dan prptein yang mengandung
kompleks sekuens PTS2 berikatan dengan yang lain, yaitu
45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL I 527
PTS2R. Komplels, yang terbentuk kemudian berinteraksi
dengan suatu reseptor membran, Pexl4p. Terdapat juga
protein-protein yang terlibat dalam pemindahan lebih lanjut
protein ke dalam matriks. Sebagian besar protein membran
perolsisom terbukti tidak mengandung kedua sekuens sasaran
tersebut, tetapi tampaknya mengandung sekuens pengarah
yang lain. Sistem impor dapat menangani oligomer utuh
(mis. katalase tetramerik). Impor protein matriks memerlukan
ATII sementara impor protein membran tidak demikian.
Ketertarikan mengenai impor protein ke dalam peroksi-
som didorong oleh studistudi tentang sindrom Tnllweger.
Keadaan ini muncul sejak lahir dan ditandai oleh gangguan
saraf berat dan pasien seringkali meninggal dalam waktu
setahun. Jumlah peroksisom dapat bervariasi dari hampir
normal hingga sama sekali tidak ada pada sebagian pasien.
Temuan biokimiawi mencakup akumulasi asam lemak
rantai yang sangat panjang, kelainan sintesis asam empedu,
dan penurunan plasmalogen yang mencolok. Penyakit ini
dipercayai disebabkan oleh mutasi di gen-gen yang menyandi
protein tertentu-apa yang disebut sebagai peroksin-yang
berperan dalam berbagai tahap biogenesis peroksisom
(misalnya impor protein yang dijelaskan sebelumnya), atau
di gen-gen yang menyandi enzim peroksisom itu sendiri. Dua
adrenoleukofisrofi
keadaan lainnya yang terkait erat adalah
neonatus dan penyakit Refsum infantilis. Sindrom
Zellweger dan kedua keadaan ini mencerminkan suatu
spektrum dengan gambaran yang tumpang-tindih, dengan
sindrom Zellweger adalah jenis yang paling parah (banyak
protein yang terkena) dan penyakit Refsum infandlis yang
paling ringan (hanya satu atau beberapa protein yang
terkena). Tabel 45-2 mencantumkan sebagian gambaran
penyakit ini dan penyakit-penyakit terkait.
HIPOTESIS SINYAI MENJELASKAN
BAGAIMANA POTIRIBOSOM BERIKATAN
DENGAN RETIKULUM ENDOPTASMA
Seperti ditunjukkan sebelumnya, cabang RE kasar adalah
cabang kedua yang terlibat dalam sintpsis dan penyortiran
protein. Di cabang ini, protein disintesis di poliribosom
terkait-membran dan dipindahkan ke lumen RE kasar
sebelum disortir lebih lanjut (Gambar 45-2).
Hipotesis sinyal diajukan oleh Blobel dan Sabatini,
sebagian untuk menjelaskan perbedaan antara poliribosom
bebas dan poliribosom terkait-membran. Mereka
mendapatkan bahwa protein yang disintesis di poliribosom
terkait-membran mengandung suatu perpanjangan pepdda
(peptida sinyal) di terminal amino yang memerantarai
perlekatan protein dengan membran RE. Seperti disebutkan
sebelumnya, protein yang keseluruhan sintesisnya
berlangsung di poliribosom bebas tidak memiliki sinyal
peptida ini. Suatu aspek penting pada hipotesis sinyal
528 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Tabel 45-2. Gangguan akibat kelainan peroksisomr
rDiproduksi ulang dengan izin, dari Seashore MR, Wappner R5
Primary Carc and Clinical Mediclne. Appleton & Lange, 1996
')MlM = N4endelian lnheritance ln Man. Setiap angka menunjukkan suatu
referensi, tempat informas; mengenai masing-masing dari penyakit di atas
dapat ditemukan.
adalah bahwa hipotesis ini menyatakan-yang kemudian
terbukti-bahwa semua ribosom memiliki struktur yang
sama dan bahwa perbedaan antara ribosom yang terikat-
membran dan ribosom bebas semata-mata karena protein
pembawa pada ribosom terikat-membran memiliki pePdda
sinyal. Banyak penelitian yang membuktikan hiporesis ini.
Karena banyak protein membran disintesis di poliribosom
terkait-membran, hipotesis sinyal berperan penting dalam
konsep pembentukan membran. Sebagian karakteristik
peptida sinyal diringkaskan pada Tabel 45-3.
Gambar 45-4 menggambarkan hal-hal pokok yang
berkaitan dengan aliran protein yang disekresikan melalui
membran RE. Gambar ini menggabungkan pokok-pokok
dari hipotesis sinyal yang asli dan penelitian selanjutnya.
mRNA untuk protein semacam ini menyanc{i suatu pePtida
sinyal di terminal amino (dinamai juga leader sequence,
sinyal insersi transien, sekuens sinyal, atau prasekuens).
Hipotesis sinyal mengajukan bahwa protein disisipkan ke
dalam membran RE pada saat yang sama sewaktu mRNAnya
sedang ditranslasikan di poliribosom, apa yang disebut
sebagai insersi kotranslasional. Sewaktu muncul dari
subunit besar ribosom, peptida sinyal dikenalt oleh signal
recognition particle (SRP, partikel pengenal sinyal) yang
menghambat translasi lebih lanjut setelah sekitar 70 asam
amino telah terpolimerisasi (40 asam amino terbenam dalam
subunit ribosom besar dan 30 asam amino telah terpajan).
Penghambatan ini disebut sebagai elongation d'nest
(penghentian proses pemanjangan rantai polipeptida). SRP
mengandung enam protein dan berkaitan dengan sebuah
RNA 75 yang berhubungan erat dengan famili Alu sekuens
DNA berulang (Bab 35). Blok yang ditimbulkan oleh SRP
tidak dilepaskan sampai kompleks SRP-peptida sinyal-
poliribosom melekat pada protein yang disebut docbing
protein (protein penambat; SRP-R, resePtor untuk SRP) di
membran RE; oleh karena itu, SRP menuntun peptida sinyal
ke SPR-R dan mencegah peiipatan prematur dan ekspulsi
protein yang sedang disintesis ke dalam sitosol.
SRP-R adalah protein membran integral yang terdiri
dari subunit ct dan B. Subunit cr mengikat GDP dan subunit
p menembus membran. Ketika kompleks peptida sinyal-
SRP berinteraksi dengan reseptot pertukaran GDP untuk
GTP akan terstimulasi. Bentuk reseptor ini (yang berikatan
dengan GTP) memiliki afinitas tinggi terhadap SRP dan
karenanya membebaskan peptida sinyal, yang berikatan
dengan perangkat translokasi (translokon) yang juga terdapat
di membran RE. Subunit o kemudian menghidrolisis
GTPnya, memulihkan GDP dan menuntaskan siklus GTP-
GDP Sifat satu arah (unidirectionali4t) dari siklus ini
membantu merangsang interaksi poliribosom dan peptida
sinyalnya dengan membran RE dalam satu arah maju.
Tiranslokon terdiri dari tiga protein membran (komplelis
Sec6l) yang membentuk kanal penghantar protein di
membran R-E yang dapat dilewati oleh protein yang baru
dibentuk. Kanal ini tampaknya membuka hanya jika
terdapat peptida sinyal dan mempertahankan konduktans
melalui membran RE ketika menutup. Sifat hantaran kanal
in! telah diukur secara eksperimental.
Penyisipan peptida sinyal ke dalam kanal penghantar,
sementara ujung yang lain dari protein induk masih
melekat pada ribosom, yang disebut "penyisipan (insersi)
kotranslasional". Proses pemanjangan bagian lain protein
mungkin mempermudah lewatnya protein yang baru
dibentuk menembus lapisan-ganda lipid karena ribosom
tetap melekat pada membran RE. Oleh karena itu, terbentuk
RE kasar (atau bertabur ribosom). Protein penting dijaga
agar tetap berada dalam keadaan tidak-terlipat sebelum
masuk ke kanal penghantar-jika tidak, protein tersebut
mungkin tidak dapat memiliki akses ke kanal tersebut.
Selama sintesis protein yang mengandung peptida sinyal,
ribosom tetap melekat pada RE, tetapi kemudian dilepaskan
dan terurai menjadi kedua tipe subunitnya .iika proses
selesai. Peptida sinyal dihidrolisis oleh peptidase sinyal,
yang terietak di sisi luminal membran RE (Gambar 45-4),
dan kemudian tampaknya cepat diuraikan oleh protease.
 BAB 45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL I s29

-dE
cl D fl t fi{D ur
sRP ------> wll
i ,h*J-H_ffi
Peptidase sinyal

Reseptor ribosom Reseptor sinyal

Gambar 45-4. Diagram hipotesis sinyal untuk transpor protein yang disekresikan menembus membran RE. Sekuens
asam amino protein ditentukan oleh ribosom yang menyintesis suatu protein bergerak di sepanjang mRNA.(mRNA
diwakili oleh garis antara 5'dan 3'). Kodon AUC menandai permulaan pesan untuk protein; garis berarsir yang
terdapat setelah AUC mewakili kodon untuk sekuens sinyal. Sewaktu protein tumbuh keluar dari subunit ribosom
yang leb ih besar, sekuens s inya I menjad i terpajan dan d iikat oleh signal recogn ition pafticle (S RP). Translasi dihambat
sampai kompteks berikatan dengan "protein penambat" (docking protein), yang juga disebut SRP-R (diwakili oleh
batang hitam) di membran RE. Terdapat juga reseptor (batang abu-abu) untuk ribosom itu sendiri. lnteraksi ribosom
dan rantai peptida yang sedang tumbuh dengan membran RE menyebabkan terbukanya kanal melalui tempat protein
tersebut dipindahkan ke ruang interior RE. Selama translokasi, sekuens sinyal sebagian besar protein dikeluarkan
oleh suatu enzim yang disebut "peptidase sinyal", yang terletak di permukaan luminal membran RE. Protein lengkap
kemuclian dibebaskan oleh ribosom yang kemudian terurai menjadi kedua komponennya, yaitu subunit ribosom
besar dan kecil. Protein berakhir di dalam RE. Lihat teks untuk rincian lebih lanjut. (Sedikit dimodifikasi dan diproduksi
ulangdenganizindari MarxJL. Newlymadeproteinszipthroughthecell.sciencelgSO;207:164. HakciptaOl9S0olehAmerican
Association for the Advancement of Science).

Sitokrom P450 (Bab 52), suatu protein integral
membran RE, tidak menembus membran secara sempurna.
Protein ini berada di membran dengan peptida sinyalnya
yang masih utuh. Sitokrom dicegah menembus membran
oleh suatu sekuens asam amino yang disebut hah- atat stop'
nansfer signal (sinyal berhenti/stop).
Protein sekretorik dan protein yang ditentukan berada
di membran sebelah distal RE akan menembus lapisan
ganda membran secara sempurna dan dikeluarkan ke
dalam lumen RE. Rantai N-glikan, jlka ada, ditambahkan
(Bab 46) sewaktu protein ini melintasi bagian dalam
membran ffi proses yang disebut "glikosilasi
-5ux1u
kotranslasional". Kemudian, protein berada di lumen
aparatus Golgi, tempat terjadinya perubahan-perubahan
lebih lanjut pada rantai glikan (Gambar 45-9) sebelum
protein didistribusikan di dalam sel atau disekresikan.
Terdapat bukti kuat bahwa peptida sinyal berperan dalam
proses penyisipan protein ke dalam membran RE. Protein
mutan yang mengandung pepdda sinyal yang berubah,
yaitu asam amino hidrofobik diganti oleh asam amino
hidrofilik, tidak disisipkan ke dalam membran RE. Protein
nonmembran (mis., o-globin), yaitu tempat peptida sinyal
dilekatkan oleh rekayasa genetik dapat disisipkan ke dalam
lumen RE atau bahkan disekresikan.
Terdapat bukti bahwa transposon di membran RE
berperan dalam transpor retrograd berbagai molekul
dari lumen RE ke sitosol. Molekul-molekul ini mencakup
glikopeptida, oligosakarida, dan glikoprotein yang tidak
terlipat atau salah terlipat. Sebagian molekul ini diuraikan
di proteasom (lihat bawah). Oleh karena itu, terdapat lalu-
lintas dua-arah melalui membran RE.
PROTEIN MENGIKUTI BEBERAPA
RUTE UNTUK DISISIPKAN KE DATAM
ATAU DITEKATKAN PADA MEMBRAN
RETIKUTUM ENDOPTASMA
Rute yang diikuti oleh protein agar dapat tersisip ke dalam
membran RE adalah sebagai berikut:
A. INSERSI KOTRANSLASIONAL
Gambar 45-5 memperlihatkan berbagai cara bagaimana
protein didistribusikan dalam membran plasma. Secara
khusus, tetminal amino protein tertentu (mis. reseptor
LDL) dapat ditemukan pada permukaan ekstrasitoplasma,
sementara untuk protein y^ng lain (mis. resePtor
asialoglikoprotein), terminal karboksil yang terdapat pada
53O / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

PERMUKAAN
N TRASITOPLASMA

).-
tp

F $;:a;"
1' N

I
hl
Berbagai pengangkut (mis glukosa)

N
"#s"kff
Reseptor IGF-l
Neuramidase influenza Reseptor terkait-protein G
dan insulin
Reseptor asialglikoprotein
Reseptor transferrin
Rantai HLA-DR yang tidak berubah

Reseptor LDL
Rantai berat HLA-A
Hemaglutinin influenza

Gambar 45-5. Variasi cara protein disisipkan ke dalarn menrbran. Skema ini, yang menggambarkan sejumlah
orientasi yang clapat terjadi, mcn-rperlihatkai-i segmen-segmen protein di dalam membran sebagai n-heliks dan
segmen lain sebagai garis. Reseptor LDL yang hanya sekali menembus membran dan terminal aminonya terdapat di
bagian eksterior, disebut prolein transmenrbran tipe L Reseptor asialoglikoprotein yang.luga menembus membran
satu kali tetapi dengan terminal karboksildi sehelah eksterior, disebut protein transmembran tipe ll. Sitokrom P450
(tidak diperlihatkan) adalah contoh protein transmembran tipe lll; peletakannya serupa dengan protein tipe l, protein
tipe ini tidak memiliki sekr,rens sinyal yang dapat dipotong. Berbagai pengangkut yang diperlihatkan (mis, glukosa)
menembus membran beberapa kali dan disebut proteirr transmembran tipe lV; protein ini juga disebut protein
membran politopik. (N, terminal amino; C, terminal karboksil). (Diadaptasi, dengan izin, dari Wickner WT, Lodish HF-
.1985
Multiple mechanisms of protein insertion into and acioss memL:ranes. Science 19t15;230:400. Hak cipta O oleh the American
Association for the Advancement of Science).

permukaan ini. Proses-proses biosintesis awal pada membran
RE harus diketahui untuk me njelaskan hal ini. Reseptor LDL
memasuki membran RE dengan cara yang serupa dengan yang
dilakukan oleh protein sekretorik (Cambar 45-4); sebagian
reseptor ini menyeberangi membran RE, peptida sinyalnya
dipotong, dan terminal aminonya menonjol ke
lumen. Namun, reseptor ini dipertahankan di membran
karena mengandung suatu segmen yang sangat hidrofobik,
hah/stop nansfer signal. Sekuens ini membentuk segmen
transmembran protein dan merupakan domain pengikat
rnembrannya. Bagian kecil membran RE, tempat beradanya
reseptor LDL yang baru disintesis, kemudian membentuk
tonjolan {buds ffi berupa komponen suatu vesikel transpor,
mungkin dari elemen translasional RE (Gambar 45-2).
Seperti dijelaskan selanjutnya daiam pembahasan tentang
asimetri protein dan lipid dalam pembentukan membran,
letak reseptor di membran R.E dipertahankan di vesikel, yang
akhirnya menyatu dengan membran plasma. Sebaliknya,
reseptor asialoglikoprotein memiliki sebuah seknens
insersi internal yang masuk ke dalam membran, tetapi
tidak dipotong. Sekuens ini
berfungsi sebagai jangkar,
dan terminal karboksilnya dikeluarkan melalui membran.
Peletakan pengangkut (mis. untuk glukosa) yang lebih rumit
dapat dijelaskan oleh kenyataan bahwa a-heliks transmembran
dapat berfungsi sebagai sekuens insersi yang tidak terpotong
dan sebagai hah-nansfer signal secan bertuiut-turut. Masing-
masing pasangan segmen heliks disisipkan sebagai suatu jepit
daiam rambut'. Sekuens yang menentukan struktur suatu protein
di membran disebut sekuens topogenik Seperti dijelaskan
di Gambar 45-5, trga protein di atas adalah contoh protein
transmembran tipe l, tipe II, dan tipe IV.
B. SINTESIS PoLIRIBosoM BEBAS &
PERI. EKATANNYA PADA MEMBRAN
RETIKuLUM ENDoPLASMA
Salah satu contoh adalah sitokrom br, yang memasuki
membran R-E secara spontan.
C. RETENSI DI ASPEK LUMINAL RETIKULUM
ENDoPL,A.SMA oLEH SEKUENS ASAM AMINO
SPESIFIK
Sejumlah protein memiliki sekuens asam amino KDEL
(Lys-Asp-Glu-Leu) di terminai karboksilnya. Sekuens ini
menentukan bahwa protein akan melekat pada perm.'Laan
 BAB 45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL / sst

Lisosom

'r-

Permukaan

<,
Vesikel
penyimpanan sekreiorik

Gamhar 45-6. Aliran protein membran dari retikulum endoplasma (RE) ke

permukaan sel. Tanda panah horizontal menandai tahaptahap yang diperkirakan
tidak bergantung pada sinyal sehingga mencerminkan aliran besar (bulk flow).
Tanda panah vertikal terbuka di kotak menandakan retens; protein y.rng menetap
di membran organel yang bersangkutan. Tanda panah vertikal terbuka di luar
kotak menunjukkan transpor yang diperantarai sinyal menuju lisosom dar-r granula
penyimpanan sekretorik (Diproduksi ulang dengan izin dari Pfeffer SR, Rothman
lE. Biosynthetic protein transport and sorting by the endoplasmic reticulum and
Colgl. Annu Rev Biochem 1987;56:829. Hak cipta O oleh Annual Reviews. www.
annualreviews.org. Dicetak ulang dengan izin).

dalam RE secara longgar. BiP pengawall Chaperone (lihar
bawah) adalah salah saru dari prorein ini. Protein yang
mengandung KDEL mula-mula bergerak ke Golgi,
berinteraksi di sana dengan protein reseptor KDEL spesifik,
dan kemudian kembali dalam vesikel transpor menuju RE,
tempat protein ini terlepas dari reseptor.
D. TRANSPoR RETRoGR,AD DARI APARATUS
Goler
Beberapa protein tanpa-KDEL lain yang ditetapkan
untuk membran RE juga bergerak ke Golgi dan kemudian
kembali, meialui transpor vesikular retrograd, ke RL untuk
disisipkan di sana (lihat bawah).
Alinea berikut akan memperlihatkan bahwa berbagai
rute berperan dalam penyusunan protein-protein membran
RE; situasi serupa mungkin berlaku untuk membran lain
(mis. membran mitokondria dan membran plasma). Pada
beberapa kasus sudah diketahui adanya sekuens pengarah
yang pasti (mis. sekuens KDEL).
Topik biogenesis membran dibahas lebih lanjut di
ini.
bergantung pada sinyal pengarah, sementara tanda panah
vertikal terbuka mencerminkan tahap-tahap yang bergantung
pada sinyal spesifik. Oleh karena itu, aliran protein tertentu
(termasuk protein membran) dari RE ke membran plasma
(disebut' bulh flma' karena tidak selektif) mungkin terjadi
tanpa melibatkan sekuens pengarah apapun, yi. melalui
default. Di pihak lain, penyisipan protein residen ke
membran Golgi dan RE bergantung pada sinyal spesifik
(mis. KDEL atau sekuens hab-transfer tntuk RE). Demikian
juga, pemindahan banyak enzim ke lisosom bergantung pada
sinyal Man 6-P (Bab 46), dan masuknya protein ke dalam
granula sekretorik mungkin melibatkan suatu sinyal. Thbel
45-4 mertngkaskan informasi mengenai sekuens-sekuens
Tabel 45-4. Beberapa senyawa atau sekuens yang
mengarahkan protein ke organel spesifik
bab

PROTEIN BERJATAN MEIAIUI BERBAGAI

KOMPARTEMEN SEt UNTUK MENCAPAI
TUJUAN SPESIFIKNYA
Gambar 45-6 memperlihatkan suatu skema yang mewakili
kemungkinan aliran protein sepanjang rute RE + aparatus
Golgi - membran plasma. Tanda panah horizontal
menanda-kan tahap-tahap transpor yang mungkin tidak N LS, nuclear /oca Iization signal; PIS, peroxisomal-matrix targeting sequence
532 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
yang diketahui teriibat dalam mengarahkan berbagai protein
ke tempat yang tepat di dalam sel.
PENDAMPTNG (CHAPERONEI ADATAH
SUATU PROTEIN YANG MENCEGAH
KESALAHAN PETIPATAN & INTERAKSI
NONPRODUKTIF PROTEIN LAIN
Dalam jalur sekretorik, tahap keluar dari RE mungkin
merupakan tahap penentu/pembatas laju reaksi. Dalam
konteks ini, ditemukan bahwa protein tertentu berperan
dalam peny'usunan atau pelipatan protein lain tanpa protein
itu sendiri menjadi komponen protein yang terlibat. Protein
semacam ini dinamai cbaperone (pendamping) molekular;
sejumlah sifat penting protein ini dicantumkan di Thbel 45-
5, dan nama-nama beberapa prorein yang penting dalam
RE dicantumkan di Tabe| 45-6. Pada hakikatnya' protein
ini menstabilk^n zat antata yang tidak terlipat atau setengah
terlipat, memberi waktu pada zat antara untuk melipat dengan
benar, dan mencegah interalai yang ddak tepat sehingga
pembentukan struktur nonfungsional dapat dicegah. Sebagian
besar moiekul pendamping memperlihatkan aktivitas
AIPase dan mengikat ADP serta AIP Aktivitas ini penting
untuk efek molekul pendamping dalam pelipatan. Kompleks
pendamping-ADP sering memiliki afinitas tinggi terhadap
protein yang ddak-terlipat, yang jika terikat, merangsang
pembebasan ADP untuk digantikan oleh AIII Selanjutnva,
kompleks pendamping-AlB membebaskan segmen-segmen
protein yang telah melipat dengan bena! dan siklus yang
melibatkan pengikatan ADP dan AIP ini diulangi sampai
terjadi pembebasan protein yang telah teriipat sempurna.
Dalam pembahasan tentang penyorriran protein
mitokondria telah diperkenalkan beberapa contoh molekul
pengawal. Protein pengikat rantai berat imunoglobulin
Tabel 45-5. Beberapa sifat protein pendampinS.
Tabel45-6. Sebagian molekul pendamping dan enzim
yang terlibat dalam pelipatan. Keduanya terletak
di retikulum endoplasma kasar
(immunoglobulin heaay chain binding protein, BiP)
terletak di lumen RE. Protein ini akan mengikat rantai
berat imunoglobulin yang salah-lipat (abnormal) dan
protein tertentu lainnya serta mencegah protein tersebut
dari RE sehingga dapat diuraikan. Molekul pendamping
penting lainnya adalah kalneksin, suatu protein pengikat
kalsium yang terletak di membran RE. Protein ini mengikat
beragam protein, termasuk antigen histokompatibilitas
campuran (MHC) dan bermacam-macam protein serum.
Seperti disebutkan pada Bab 46, kalneksin mengikat
spesies glikoprotein ter-monogiikosilasi yang terjadi selama
pemrosesan glikoprotein, yang akan daiam RE sampai
glikoprotein terlipat dengan benar. Kalretikulin yang juga
merupakan protein pengikat kalsium memiliki sifat serupa
dengan kalneksin; protein ini tidak terikat-membran.
Moiekul pengawal tidak saja berupa protein di lumen RE
yang berkaitan dengan pelipatan protein yang tepat. TerdaPat
dua enzim yang berperan aktif dalam pelipatan. Protein
disulfida isomerase (PDI) menyebabkan penggantian cepat
ikatan-ikatan disulfida sampai diperoleh susunan yang tePat.
Peptidil prolil isomerase (PPI) mempercePat pelipatan
protein yang mengandung prolin dengan mengkatalisis
isomerisasi cis-trans ikatan-ikatan X-Pro, dan X adalah
residu asam amino apapun.
PENIMBUNAN PROTEIN YANG SAIAH.
LIPAT DI RETIKULUM ENDOPTASMA
DAPAT MENYEBABKAN RESPONS
PROTEIN YANG TIDAK TERLIPAT
Homeostasis di RE penting agar sel berfungsi normal. Jika
pelipatan protein di RE dipengaruhi oieh berbagai faktor
(mis. kadar Ci- yang abnormal, perubahan status redoks,
mutasi, berbagai penyakit), RE dapat mendeteksi hal ini.
Terjadi pengaktivan mekanisme-mekanisme pembentuk
sinyal di RE yang mencakup peningkatan kapasitas pelipatan
(mis. peningkatan sintesis molekul pengawal dan protein
yang berperan dalam pelipatan yang disebutkan di atas), dan
respons lain untuk memulihkan terjadi pengaktivan ialur
kematian sel (apoptosis). Proses keseluruhan ini disebut
 BAB
respons protein yang tidak terlipat (unfolded protein
response). Hal ini memiliki cakupan berbeda dibandingkan
topi\ yang akan dibahas berikut ini.
PROTEIN YANG SAIAH.IIPAT
MENGALAMI PENGURAIAN
TERKAIT RETIKULUM ENDOPTASMA
(ENDOP AS MrC RET,CU LU M- ASSOCTATED
DEGRADATION, ERAD)
Protein yang salahJipat di.jumpai pada banyak penyakit
genetik (mis. CFTR pada fibrosis kistik; lihat Bab 39).
Protein yang salahJipat di I{E secara selektifakan diangkut
kembali menembus RE untuk memasuki proteasom yang
ada di sitosol. Thanspor retrograd menembus membran
RE mungkin berlangsung melalui translokon (kompleks Sec
5l) yang dijelaskan di atas. Tianspor ini dapat dijalankan
oleh AIPase yang ada di proteasom karena struktur-struktur
ini dapat ditemukan berada saling berdekatan dengan RE.
Molekul pengawal yang terdapat di lumen RE dan di sitosol
mengarahkan protein salah-lipat ini ke proteasom. Sebelum
memasuki proteasom, sebagian besar protein mengalami
ubikutinasi dan dibawa ke proteasom oleh protein pengikat
poliubikuitin. Proses di atas disebut sebagai ERAD dan
diringkaskan di Gambar 45-7.
Peptida
A Ubikuitin dapat dipotong dari protein sasaran oleh enzim-
t5-Proteasom
te Poliubikuitin
{ Protein sasaran yang telah mengalami ubikuitinisasi
Gambar 45-7. Diagram skematis proses-proses pada ERAD. Suatu
protein sasaran (yang mungkin salah-lipat atau terlipat normal)
mengalami transpor retrograd melalui translokon ke dalam sitosol,
tempat protein ini mengalami poliubikuitinasi. Setelah mengalami
poliubikuitinasi, protein memasuki proteasom untuk mengalami
penguraian di dalamnya menjadi peptida-peptida kecil yang akan
keluar dan mungkin menjalani beberapa nasib. Molekul ubikuitin
yang terlepas kemudian didaur ulang.
45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL / 533
UBIKUITIN APATAH MOI.EKUI KUNCI
DALAM PENGURAIAN PROTEIN
Grdapat dua jalur utama penguraian protein dalam
eukariot. Satu jalur melibatkan protease lisosom dan tidak
memerlukan ATP Jalur lain melibatkan ubikuitin dan
dependen ATP. Jalur ini berperan besar dalam penguraian
protein, dan terutama berkaitan dengan pembuangan
protein salah-iipat dan enzim regulatorik dengan waktu-
paruh yang singkat. Penelitian tentang ubikuitin telah
berkembang pesat, dan ubikuitin diketahui terlibat dalam
regulasi siklus sel (penguraian siklin), perbaikan DNA,
pengaktifan NFrcB (lihat Bab 49), penciutan otot, infeksi
virus, dan banyak proses fisiologis dan patologis lainnya.
Ubikuitin adalah protein kecil (V5 asam amino), sangat
terkonservasi, dan berperan kunci dalam menandai berbagai
protein yang selanjutnya akan diuraikan di proteasom.
Mekanisme perlekatan ubikuitin pada protein sasaran (mis.
bentuk CFTR yang salahJipat, protein yang berperan dalam
timbulnya fibrosis kistik; lihat Bab 40) diperlihatkan di
Gambar 45-8 dan melibatkan tiga enzim: enzim pengaktii
enzim pengkonjugat, dan ligase. Terdapat sejumlah tipe enzim
pengkonjugat, dan yang mengejutkan, terdapat sekitar 500
Iigase yang berbeda. Enzim yang terakhir yang menentukan
spesifisitas substrat. Jika molekul ubikuitin telah melekat
pada protein, sejumiah molekul lain juga melekat sehingga
protein sasaran mengaiami poliubikuitinisasi. Diperkirakan
bahwa paling sedikit empat molekul ubikuitin harus melekat
agar molekul sasaran mengalami penguraian di proteasom.
enzim deubikuitinisasi dan ubikuitin yang telah bebas dapat
digunakan kembali.
PROTEIN YANG TETAH MENGALAMI
UBIKUITINISASI DIURAIKAN
DI PROTEASOM
memasuki proteasom yang terletak di sitosol. Proteasom
adalah suatu struktur besar yang relatif silindris dan
terdiri dari sekitar 28 subunit yang tersusun dalam empat
tumpukan cincin yang masing-masing terdiri dari 7 subunit.
Struktur ini memiliki rongga di bagian tengah yang dilapisi
oleh sedikitnya tiga protease berbeda. Protein sasaran harus
melewati bagian tengah ini agar dapat diuraikan menjadi
peptida-peptida kecil yang kemudian keluar: dari proteasom
(Gambar 45-7). Protein terlipat dengan normal atau
abnormal adalah substrat bagi proteasom. Molekul ubikuitin
yang teiah dibebaskan dapat didaur ulang. Proteasom
berperan penting dalam menyajikan peptida-peptida kecil
yang dihasilkan oieh degradasi berbagai virus dan molekul
lain kepada molekul histokompatibilitas mayor kelas I,
534 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

kebanyakan protein yang ditetapkan untuk membran plasma

atau untuk disekresikan tampaknya tidak mengandung
'o sinyal spesifik, dan mencapai tujuannya dengan defaah.
ATP
HS
AMP + PPi
€' Aporotus Golgi Terlibot dolqm Glikosilosi &
r- I /--\
Penyortiron Protein
Lq"fc-'-€! Aparatus Golgi memiliki dua peran penting dalam sintesis
i ." . *s-G) membran. Pertama. struktur ini berperan dalam pemrosesan
)"-*
,$' o
,.-6)
\-'l
rantai oligosakarida membran dan glikoprotein terkait-N
lainnya serta juga mengandungenzirn yang berperan dalam O-
r-: -r
glikosilasi (lihat Bab 46). Kedua, struktur ini berperan dalam
I

t uql-. - "- G, /v\A penyortiran berbagai protein sebelum protein disalurkan ke

" HZN
-
LYS Pr
tujuannya di dalam sel. Semua bagian aparatus Golgi ikut
(E3)
\_/ tr
F.." ,F,
HS_(E2) ser-ta dalam peran pertama, sementara trans-Golgi terutama
,ilov
terlibat dalam peran kedua dan sangat banyak mengandung
ffi+[-*n-LYS^ Pr vesikel. Karena peran utamanya dalam transpor protein'
i_
,i Polrubrkurtrnrsasr selama tahun-tahun terakhir ini telah banyak diiakukan riset
i
tentang pembentukan dan nasib vesikel transpor.
1io tl
irl:iHi,$$'.1-[ji.rr C-NH-LyS^'a zrPr
Suqtu Model Vesikel yong Tidok
Berselubung-Klotrin Melibofkqn SNARE &
Gambar 45-8. Rangkaian reaksi dalam penambahan ubikuitin ke Foktor Loin
protein sasaran (Ub, ubikuitin; Fl, enzim pengaktif; E2, enzim
pengkonjugat; E3, ligase; LYS azvrzt Pr, protein sasaran). Dalam Vesikel terletak di jantung transpor intrasel banyak protein.
reaksi yang dikatalisis oleh E1, gugus COO terminal karboksil Baru-baru ini dicapai kemajuan dalam pemahaman ten-
pada ubikuitin dihubungkan rr-relalui ikatan tioester dengan gugus
rang proses-proses yang berperan dalam pembentukan dan
SH pada Ei. Dalam reaksi yang dikatalisis oleh E2, ubikuitin yang
telah aktif dipindahkan ke gugus SH pada E2. Dalam reaksi vang transpor vesikel. Hal ini dapat terjadi karena diterapkannya
dikatalisis oleh E3, ubikuitin dipindahkan dari E2 ke gugus c-amin,r sejumiah pendekatan. Kemajuan-kemajuan ini mencakup
Lisin pada protein sasaran. Proses ubikuitinisasi ini kemudiart diciptakannya sistem bebas-sel untuk mempeiajari pem-
diulang sehingga terbentuk rantai pol iubikuitin. bentukan vesikel. Contohnya, dengan mikroskop elektron,

yakni suatu langkah utama dalam penyajian antigen kepada

Tabel 45-7. Faktor yang berperan dalam
limfositT.
pembentukan vesikel yang tidak berselubung-klatrin
dan pengangkutannya
VESIKET TRANSPOR ADALAH PEMAIN
KUNCI DAIAM LALU.LINTAS PROTEIN t
a
INTRASET
Sebagian besar protein yang disintesis di poliribosom terkait-
membran dan ditetapkan untuk menuju aparatus Golgi
atau membran plasma mencapai tempat-tempar ini daiam
vesikel transpor. Mekanisme pasti bagaimana protein 1'ang
dibentuk di RE kasar dimasukkan ke dalam vesikel ini tidak
diketahui. Vesikel yang terlibat dalam pengangkutan dari
RE ke aparatus Goigi dan sebaliknya-dan dari Golgi ke
menbran piasma-umumnya bebas-klatrin, tidak seperti
vesikel berselubung yang berperan dalarn endositosis (lihat
pembahasan tentang reseptor LDL di Bab 25 dan 26).
Agar lebih jelas, vesikel yang tidak berselutrung-klatrin
dalam buku ini disebut vesikel transpor. Terdapat bukti
bahwa protein yang ditetapkan untuk membran aparatus
Golgi rnengandung sekuens sinyal spesifik. Di pihak lain,
 BAB 45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEt / 535

pembentukan tunas vesikel dari preparat Golgi yang diinku- Tabap 4: Penguraian selubung (melibatkan
basi bersama sitosol dan AIP dapat diamati. Pengembangan disosiasi ARF dan lapisan koatomer) setelah GTP
pendekatan genetik untuk mempelajari vesikel pada ragi terhidrolisis; pelepasan selubung diperiukan agar
juga berperan krusial. Gambarannya komplei<s dan memiiiki Fusi dapat terjadi.
tata-namanya sendiri (Tabel 45-7) serta melibatkan berbagai Thhap 5: Perlekatan vesikel dicapai melalui anggora suaru
protein membran dan sitosol, GTB AIB dan faktor-faktor famili protein integral yang disebut v-SNARE, yang
tambahan. menempelkan vesikel sewaktu pembentukan tunas
Tianspor vesikel anterograd dapat dianggap terjadi dalam berlangsung. v-SNARE berpasangan dengan r-SNARE
delapan tahap, terutama berdasarkan proposal yang diajukan di membran sasaran untuk menambatkan vesikel.
oleh Rothman dan rekan-rekan (Gambar 45-9). Konsep
Diperkirakan bahwa tahap 4 dan 5 berkaitan erat dan
dasarnya adalah bahwa seriap vesikel transpor memiliki
bahwa tahap 4 mengikuti tahap 5, dengan ARF dan lapisan
penanda alamat khas yang terdiri dari satu atau lebih protein
koatomer secara cepat terlepas setelah penambatan.
v-SNARE,, sementara masing-masing membran sasaran
mengandung satu atau lebih protein I-SNARE padanannya, Tahap 6: Padakompleks SNARE berpasangan kemudian
yaitu protein yang berinteraksi dengan protein v-SNARE. terbentuk perangkat fusi umum; perangkat ini
mencakup ATPase (NSF; NIM-sensitiue factor) dan
Thhap 1: Pembentukan selubung dimulai ketika ARF protein SNAP (soluble I'ISF attachmentfactor). SNAP
diaktifkan oleh pengikatan pada GTB dan ditukar mengikat kompleks SNARE (reseptor SNAP), yang
dengan GDP Hal ini menyebabkan terikatnya ARF memungkinkan NSF berikatan.
terkait-GTP dengan reseptor puratifnya (berarsir di Thhap 7 Hidrolisis ATP oleh NSF penting untuk fusi,
Gambar 45-9) di membran donor. suatu proses yang dapat dihambat oleh NEM (,4/-
Tahap 2: ARF terkait-membran merekrut protein etilmaleimida). Protein dan kalsium rertentu lainnya
selubung yang terdiri dari lapisan koatomer (coa- yang dibutuhkan.
tomer) dari sitosol, yang membenruk suatu tunas Thhap 8: Grjadi transpor retrograd unruk memu-
berselubung. lai kembali siklus. Thhap terakhir ini dapat meng-
Tabap 3: Pelepasan tunas dalam suatu proses yang gunakan protein tertentu atau mendaur-ulang v-
melibatkan asil-KoA-dan mungkin ATP-untuk SNARE. Nokodazol, yakni suatu agen pengganggu
menuntaskan pembentukan vesikel berselubung.
- mikrotubulus, menghambat tahap ini.

Vesikel
o bersel ubu ng

&,ESS

'@

trffi-@..]l
Mcmbran Membran
donor $asaran
(mis. RE) (mis. CGN)

Gambar 45-9. Model tahap{ahap dalam satu siklus transpor vesikel anterograd. Siklus berawal di
sisi kiri bawah gambar, tempat dua molekul ARF diwakili oleh bentuk oval kecil yang mengandung
CDP. Tahaptahap dalam siklus dijelaskan dalam teks. Sebagian besar singkatan yang digunakan di
sini dijelaskan pada Tabel 45-7. Peran protein Rab dan Secl (lihat teks) dalam proses keseluruhan
tidak dijelaskan di gambar ini (CCN, cis-Colgi network; BFA, Brefeldin A) (Diadaptasi dari RothmanJE.
Mechanisms ol intracellular protein transpott. Nature 1 994;322:255) (sumbangan E Degen).
536 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Brefeldin A Menghombqt Proses
Pembentukon Selubung
Uraian-uraian berikut ini akan memperluas dan memperjelas
hal sebelumnya.
(a) Untuk ikut serta dalam tahap 1, ARF mula-mula
harus dimodifikasi dengan penambahan asatn miristat
(C14:0), dengan menggunakan miristil-KoA sebagai donor
asil. Miristoilasi adalah salah satu dari sejumlah modifikasi
pascatranslasi yang dikataiisis oleh enzim, yang melibatkan
penambahan lipid tertentu ke residu spesifik protein,
dan mempermudah pengikatan protein pada permukaan
sitosolik membran atau vesikel. Modifikasi yang lain adalah
penambahan pdmitat, farnesil, dan geranilgeranil; dua
molekul terakhir adalah poliisoprenoid yang masing-masing
mengandung 15 dan 20 atom karbon.
(b) Terdapat setidaknya tiga jenis vesikel berselubung yang
telah diketahui: COPI, COPil, dan vesikel berselubung-
klatrin; dua vesikel Pertama di sini disebut vesikel tftursPor.
Tidak diragukan lagi bahwa banyak jenis vesikel lain yang
belum ditemukan. Vesikel COPI berperan dalam uanspor
dua-arah dad RE ke Golgi dan sebaliknya' sementara vesikel
COPU terutarna terlibat dalam transpor pada arah yang
pertama. Vesikel-vesikel berselubung-klatrin masing-masing
terlibat dalam transpor dari jaringan trans-Golgi ke prdisosom
dan dari membran plasma ke endosom, Selelisi molekul kargo
oleh vesikel tampaknya merupakan fungsi protein selubung.
Molekul katgo dapat berinteraksi dengan protein selubung
baik secara langsung atau melalui protein perantara yang melekat
pada protein selubung, dan molekul-molekul ini kemudian
menjadi terbungkus di dalam vesikel masing-masing'
(c) Metabolit jamur brefeldin A mencegah GTP
berikatan dengan ATP pada tahap I sehingga menghambat
seluruh proses pembentukan selubung. Dengan adanya
metabolit ini, aparatus Golgi tampak mengalami disintegrasi
disertai lenyapnya fragmen-fragmen. Brefeldin menyebabkan
hal ini, mungkin dengan menghambat pertukaran nukleotida
gunain yang terjadi pada tahap 1'
(d) GTP-y-S (suatu analog GTP yang tidak dapat
dihidrolisis dan sering digunakan dalam penelitian tentang
peran GTP dalam proses biokimia) menghambat pelepasan
selubung dari vesikel sehingga terjadi penimbunan vesikel
berselubung.
(e) Suatu famili protein mirip-Ras yang disebut famili
protein Rab diperlukan pada beberapa tahap transpor protein
intrasel, sekresi, dan endositosis. Protein-protein ini adalah
GTPase monomerik kecil yang melekat pada permukaan
sitosolik membran melalui rantai geraniigeranil. Protein ini
berikatan dengan tunas vesikel dalam keadaan terikat-GTP
(tidak diperlihatkan di Gambar 45-9). Famili protein lainnya
(Secl) berikatan dengan I-SNARE dan mencegah interaksi
dengan I-SNARE dan v-SNARE komplementernya. Jika
sebuah vesikel berinteraksi dengan membran sasarannya'
protein Rab menggeser protein Secl dan interaksi v-SNARE
dengan I-SNARE mudah terjadi. Tampaknya famili protein
Rab dan Secl mengatur kecepatan pembentukan vesikel
dan saling berlawanan. Protein Rab diibaratkan sebagai pedal
gas (throttle) dan protein Secl sebagai pedal rem (dampers)
dalam keseluruhan proses pembentukan vesikel.
(0 Penelitian-penelitian dengan menggunakan protein v-
dan I-SNARE yang diubah bentuknya menjadi vesikel lapis
ganda terpisah menunjukkan bahwa keduanya membentuk
SNAREpin, yi. kompleks SNARE yang menghubungkan
dua membran (vesikel). Diperlukan SNAP dan NSF untuk
membentuk SNAREpin, tetapi jika telah terbentuk SNAREpin
tampaknya dapat menyebabkan fusi sPontan membran pada
suhu fisiologis, yang mengisyaratkan bahwa SNAREpin adalah
perangkat minimal yang diperlukan untuk fusi membran.
(g) Fusi vesikel-vesikel sinaps dengan membran plasma
neuron melibatkan serangkaian kejadian yang seruPa
dengan yang dijelaskan sebelumnya. Contohnya, satu v-
SNARE disebut sinaptobrevin dan dua I-SNARE disebut
sintalsin dan SNAP 25 (synaptosome-asociated protein 25
kDa). Toksin botulinum B adalah salah satu toksin yang
paling mematikan yang diketahui dan penyebab keracunan
makanan yang paling serius. Salah satu komponen dari toksin
ini adalah protease yang tampaknya hanya memutuskan
sinaptobrevin sehingga menghambat pembebasan asetilkolin
di taut neuromuskular dan dapat mematikan, bergantung
pada dosis toksin yang tertelan.
(h) Meskipun model di atas menjelaskan vesikel yang
tidak berselubung-klatrin, namun banyak dari proses yang
diurakan sebelumnya berlaku, paling tidak secara prinsip,
bagi vesikel berselubung-klatrin.
PEMBENTUKAN MEMBRAN ADATAH
PROSES YANG RUMIT
Grdapat banyak membran sel, dan masing-masing memiliki
gambaran spesifik. Tidak ada skema yang dapat menjelaskan
,.."t" ,n.-uaskan mengenai pembentukan salah satu dari
berbagai membran ini. Mekanisme penyisipan awal berbagai
protein ke dalam membran RE telah dibahas sebelumnya.
tanspor protein, termasuk protein membran, ke berbagai
bagian sel di dalam vesikel juga telah diuraikan' Beberapa
hal umum mengenai pembentukan membran masih perlu
dibahas.
Sewoktu Pembentukqn Membrqn
Berlongsung, Asimetri Protein &
Lipid Tetop Dipertohonkon
Vesikel yang terbentuk dari membran RE dan aparatus
Golgi, baik secara alami mauPun dengan homogenisasi,
 BAB 45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL / 537

memperlihatkan asimetri trarisversus baik pada protein

maupun lipidnya. Asimetri ini dipertahankan seiama fusi
vesikel transpor dengan membran plasma. Bagian dalam
vesikel setelah fusi menjadi bagian luar membran plasma, dan Permukaan eksterior
Protein membran
sisi sitoplasma vesikel tetap menjadi sisi sitoplasma membran
(Gambar 45-10). Karena asimetri rransversus membran
telah terdapat di vesikel RE jauh sebelum vesikel menyatu
dengan membran plasma, masalah besar pada pembentukan
membran adalah memahami bagaimana protein-protein
integral disisipkan ke dalam lapisan ganda lipid RE. Masalah I trg gp$
ini telah dibahas sebelumnya. 8tt'll
Lumen
Fosfolipid adalah kelas utama lipid di membran. \-"dp
*
Enzim yang berperan dalam sintesis fosfolipid terletak di N' F
tu Sitoplasma
Protein
permukaan sitoplasmik sisterna RE. Sewaktu disintesis
di tempat tersebut, fosfolipid mungkin menyusun dirinya
integral ;s$
menjadi lapisan bimolekular yang secara termodinamis stabil Membran -Yt,ri'drir
sehingga memperbesar membran dan mungkin mendorong
terlepasnya vesikel lipid darinya. Diperkirakan bahwa
vesikel-vesikel ini bergerak ke sisi yang lain, dan memberikan
vesikel
I
lipid vesikel tersebut ke membran lain; namun, tidak banyak
yang diketahui tentang hal ini. Seperti diindikasikan di atas,
protein sitosol yang menyerap fosfolipid dari satu membran
dan melepaskannya ke membran lain (yi. pboEholipid
exchange proteins; protein penukar fosfolipid) dibuktikan
ada; protein tersebut mungkin ikut berperan menentukan
komposisi lipid spesifik di berbagai membran.

Lipid & Protein Mengolomi Pergontion

dengon Kecepoton Berbedq di Membrqn
yong Berbedq
Telah dibuktikan bahwa waktu-paruh lipid membran RE
hati tikus umumnya lebih singkat daripada waktu-paruh
proteinnya sehingga laju pergantian lipid dan protein
tidak bergantung satu sama lain. Memang, Iipid yang
berbeda terbukti memiliki waktu-paruh yang berbeda.
Selain itu, waktu-paruh protein dari berbagai membran
ini sangat bervariasi, dan sebagian protein memperlihatkan
waktu-paruh yang singkat (bilangan jam) dan yang lain
edngan waktu paruh lama (bilangan hari). Oleh karena itu,
masing-masing lipid dan protein membran RE tampaknya
disisipkan relatif secara independen; hal ini juga berlaku
untuk banyak membran.
Oleh karena itu, biogenesis membran adalah suatu Camhar 45-10, Fusi sebuah vesikel dengan membran plasma
mempertahankan orientasi setiap protein integral yang terbenam
proses rumit yang masih perlu dipelajari lebih jauh. Salah
di lapisan-ganda vesikel. Pada awalnya, terminal amino protein
satu indikasi kerumitan ini adalah jumlah modifikasi menghadap ke lumen atau rongga dalam dari sebuah vesikel.
pascatranslasi yang mungkin dialami oleh protein membran Setelah fusi, terminal amino terletak pada permukaan eksterior
sebelum mencapai tahap matang. Modifikasi-modifikasi ini membran plasma. Orientasi bahwa protein belum dibalik dapat
mencakup proteolisis, pembentukan multimer, glikosilasi, dirasakan dengan melihat bahwa ujung yang lain dari molekul,
terminal karboksil, selalu terendam dalam sitoplasma. Lumen
penambahan jangkar glikofosfatidilinositol (GPI), suifasi
vesikel dan bagian luar sel setara satu dengan yan Iain secara
pada gugus tirosin atau karbohidrat, fosforilasi, asilasi, topologis. (Digambar ulang dan dimodifikasi dengan izin dari Lodish HF,
dan prenilasi-suatu daftar yang jelas belum lengkap. Rothman JE. The assembly of cell membranes. Sci Am 1979;240:43).
538 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS
Bagaimanapun, telah banyak kemajuan yang telah dicapai;
Tabel 45-8 meringkaskan sebagian hal penting
pembentukan membran yang telah diketahui hingga
ini.
Berbogoi Gongguon yqng Teriodi Akibot
Mufosi di Gen yong Menyondi Protein
yong Berperon dqlom Tronspor lntrosel
Sebagian penyakitini dicantumkan di Tabel 45-9; penyal<:t
kelompok ini
umumnya memengaruhi fungsi lisosom.
Sejumlah mutasi lain yang memengaruhi transpor protein
intrasel juga pernah dilaporkan tetapi tidak disertakan di sini.
RINGKASAN
Banyak protein diarahkan ke tujuannya oleh sekuens
sinyal. Penyortiran telah dilakukan ketika protein
dipisahkan antara poliribosom sitosol dan poliribosom
terkait-membran berdasarkan ada-tidaknya
peptida sinyal.
Telah dijelaskan jalur-jalur impor protein ke dalam
mitokondria, nukleus, peroksisom, dan retikulum
endoplasma
Banyak protein yang disintesis di polirobosom terkait-
membran dibawa ke aparatus Golgi dan membran
plasma dalam vesikel transpor
Sejumlah reaksi glikosilasi terjadi di kompartemen-
kompartemen Golgi, dan protein disortir lebih lanjut di
jaringan trans-Golgi.
Kebanyakan protein yang dituiukan untuk membran
plasma dan untuk disekresikan tampaknya tidak
memiliki sinyal spesifik-suatu mekani sme defaub.
Tabel4S-8. Gambaran utama pada pembentukan
membran
Tahel 45-9. Beberapa 8an88uan akibat mutasi di gen
pada yang menyandi protein yang terlibat dalam transpor
saat membran intrasell
suatu
lDimodifikasi dari Olkonnen VM, lkonen E. Cenetic clefects of intracellular
membrane tansport. N Engl J Med 2000;343:1 095. Penyakit terkait tertentu
lainnya yang tidak tercantum di sini juga disertakan dalam jurnal ini Penl'akit
sel I cliuraikan di Bab 46. Sebagian besar penyakit yang tercantum di atas
mengenai fungsi Iisosom; pembaca dipersilakan melihat buku teks kedokteran
untuk memperoleh informasi mengenai manifestasi klinis penyakilpenyakit
in i.
penyakit adalah nomor oMlM'
':Angka setelah masing-masing
. Telah diuraikan tentang peran protein pengawal dalam
pelipatan protein serta unfolded protein response-
. Telah diuraikan tentang Penguraian protein di retikulum
endoplasma dan peran kunci ubikuitin dalam penguraian
protein.
. Telah dibahas secara singkat model yang menjelaskan
pembentukan dan perlekatan vesikel transpor pada
membran sasaran
. Telah dibahas pembentukan membran yang terbukti
merupakan suatu proses kompleks. Asimetri lipid dan
protein dipertahankan selama pembentukan membran'
' Sejumlah penyakit terbukti disebabkan oleh mutasi di
gen-gen yang menyandi protein yang terlibat dalam
berbagai aspek lalu-lintas dan penyortiran protein'
REFERENSI
Alder NN, Johnson AE. Cotranslational membrane protein
biogenesis at the endoplasmic reticulum' J Biol Chem
2004;279:22787.
Dalbey RE, von Heijne G (ed). Protein Targeting, Ttansport, and
7lanslocation. Academic Press, 2002.
i
i.lfi Ellgaard L, Helenius A. Qualiry control in the endoplasmic
reticulum. Nat Rev Mol Cell Biol 2003;4:181.
 BAB 45: LALU LINTAS & PENYORTIRAN PROTEIN INTRASEL / 539

Koehler CM. New developments in mitochondrial assembly. Ann Tiombetta ES, Parodi*AJ. Q"dity control and protein folding in
Rev Cell Dev Biol 2004;20:309. the secretory pathway. Ann Rev Celi Dev Biol2O03;19:649.
Lee MCS, et al. Bi-directional protein uansport berween the ER Van Meer G, Sprong H. Membrane lipids and vesicular traffic.
and Golgi. Ann Rev Cell Dev Btol2004;20:87 .
Curr Opin Cell Biol 2004;16:373.
Lodish H, et aL. Molecular Cell Biology, ed ke-5. 'WlI Freeman &
Vance DE, Vance J. Biochemisny of Lipids, Lipoproteins, and
Co.,2004.
Membranes, ed ke-4. Elsevier, 2002.
Owen DJ, Collins BM, Evans PR. Adaptors for clathrin coats:
\Wiedemann N, Frazier A-E, Pfanner N. The protein import
structure and function. Ann Rev Cell Dev Biol2004;20:153.
Romisch K. Endoplasmic-reticulum-associated degradation. Ann machinery of mitochondria. J Biol Chem 2004;279:14473.
Rev Cell Dev Biol 2005;21:435. Zaidiu SK et al. Intranuclear trafficking: organization and assembly
Schroder M, Kaufman RJ. The mammalian unfolded protein of regulatory machinery for combinatorial biologicd control. J
response. Ann Rev Biochem 2005;7 4:7 39. Biol Chem 2004;279 :43363.