Peran Lemak Coklat Sebagai Agen Antiobesitas Pada Manusia

Takeshi Yoneshiro, 1 Sayuri Aita, 2 Mami Matsushita, 2 Takashi Kayahara, 3

Toshimitsu Kameya, 4 Yuko Kawai, 4 Toshihiko Iwanaga, 1 and Masayuki Saito 2

1 Department of Anatomy, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan.

2 Department of Nutrition, School of Nursing and Nutrition, Tenshi College, Sapporo, Japan.

3 Wellness Business R&D Planning Department, Ajinomoto Co. Inc., Tokyo, Japan. 4 LSI Sapporo
Clinic, Sapporo, Japan.

Lemak cokelat (BAT) membakar lemak untuk menghasilkan panas ketika tubuh terkena dingin dan juga berperan
dalam metabolisme energi. Dengan menggunakan fluorodeoxyglucose-positron emission tomography dan computed
tomography, kami melaporkan bahwa BAT menurun seiring dengan bertambahnya usia dan dengan demikian
akumulasi lemak tubuh berkaitan dengan usia manusia. Dengan demikian, peran BAT mungkin efektif untuk
pengurangan lemak tubuh. Penelitian ini, kami menguji efek pengulangan stimulasi dingin dan capsinoids (analog
capsaicin nonpungent) pada manusia yang sehat dengan aktivitas BAT rendah. Paparan dingin akut 19 C selama 2
jam meningkatkan energi expenditure (EE). Peningktana EE atas paparan dingin (CIT) berkorelasi kuat dengan
aktivitas BAT sesuai usia dan massa lemak bebas. Paparan dingin di 17 C selama 2 jam per hari selama 6 minggu
menghasilkan peningkatan aktivitas BAT dan CIT dan diikuti dengan penurunan massa lemak tubuh. Perubahan
aktivitas BAT dan massa lemak tubuh berkorelasi negatif. Demikian pula, konsumsi harian capsinoids selama 6
minggu meningkat CIT. Hasil ini menunjukkan bahwa BAT manusia dapat diberikan bahkan pada individu dengan
aktivitas BAT menurun, sehingga berkontribusi untuk pengurangan lemak tubuh.

PENDAHULUAN
BAT, salah satu nonshivering thermogenesis, menunjukkan harapan dalam menurunkan obesitas, sejak BAT
berkontribusi dalam regulasi body energy expenditure (BEE) dan kadar lemak tubuh pada hewan pengerat kecil (1).
Penelitian terbaru menggunakan fluorodeoxyglucose-PET (FDG-PET) dalam kombinasi dengan CT
mengungkapkan bahwa manusia dewasa memiliki jumlah BAT yang cukup. Prevalensi dan aktivitas BAT manusia,
sebagaimana dinilai oleh FDG-PET / CT, berbanding terbalik dengan kandungan lemak tubuh dan menurun dengan
usia (2-4). Kami melaporkan sebelumnya bahwa kandungan lemak tubuh subyek dengan aktivitas yang tidak
terdeteksi BAT meningkat dengan usia, sedangkan subjek penelitian yang dapat dideteksi aktivitasnya BAT tetap
tidak berubah dari 20-an ke 40-an (6), yang menunjukkan bahwa penurunan terkait usia dalam aktivitas BAT. Oleh
karena itu diharapkan bahwa reaktivasi dan / atau pemberian BAT dapat melindungi terhadap timbulnya obesitas
dan terkait gangguan metabolisme pada manusia. Vijgen dkk. (7) melaporkan peningkatan aktivitas BAT setelah
penurunan berat badan pada pasien obesitas yang diberikan melalui bedah lambung, menunjukkan efektivitas
pemberian BAT dalam pengurangan lemak tubuh pada manusia.

Paparan dingin adalah stimulus yang paling kuat dan fisiologis untuk aktivasi BAT, baik pada hewan pengerat kecil
dan pada manusia (2, 8-11). Hal ini diketahui bahwa efek stimulasi dari dingin pada BAT diperantarai melalui
aktivasi sistem saraf simpatik, diinisiasi oleh stimulasi perifer oleh potensial reseptor (TRP) saluran dalam neuron
sensorik (8, 12). Jalur ini juga diaktifkan oleh beberapa bahan makanan, seperti capsaicin dan capsinoids, analog
capsaicin nonpungent (13, 14). Stimulasi channel TRP oleh capsinoids efektif untuk peningkatan thermogenesis
BAT dan peningkatan regulasi uncoupling protein 1 (UCP1), molekul kunci thermogenesis BAT, pada tikus (14).

Penelitian ini mengeksplorasi bagaimana untuk mengaktifkan dan merekrut BAT manusia dengan memeriksa efek
stimulasi kronis dingin dan capsinoids di BAT pada orang dewasa sehat dengan aktivitas BAT rendah atau tidak
terdeteksi. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa BAT manusia bisa diberikan bahkan pada individu yang telah
kehilangan BAT, sebagai contributor pengurangan lemak tubuh. Ini adalah laporan pertama yang sukses perekrutan
BAT menyebabkan berkurangnya lemak tubuh pada manusia.

Hasil dan Diskusi

Efek akut dari paparan dingin di BAT thermogenesis. Aktivitas metabolik BAT manusia, sebagaimana dinilai oleh
FDG-PET / CT, sulit dideteksi sangat rendah pada kondisi yang lebih hangat, tetapi meningkat dalam beberapa jam
setelah paparan dingin (2). Untuk memeriksa efek akut dingin di BAT secara detail, kami mengumpulkan 51 sampel
laki-laki muda yang sehat, untuk meminimalkan kemungkinan efek bias dari usia dan jenis kelamin pada aktivitas
BAT (2, 4). Pertama, subyek menjalani FDG-PET / CT setelah 2 jam paparan dingin 19 C untuk menilai aktivitas
BAT. Dari 51, 27 sampel (52,9%) menunjukkan aktivitas BAT (BAT-positif subyek; Gambar 1A), dan 24 tidak
(BAT-negatif subjects; Gambar 1B). Ini adalah erat konsisten dengan hasil sebelumnya yang menunjukkan bahwa
BAT ding yang aktif dapat dideteksi di sekitar 50% dari sampel muda (2, 6, 9). Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara subyek BAT-positif dan -negatif sehubungan dengan usia, berat badan, massa lemak tubuh, atau massa bebas
lemak (Gambar 1E). Aktivitas BAT, dinilai oleh FDG serapan ke dalam depot lemak supraklavikula, adalah
signifikan lebih tinggi di BAT + daripada BAT - (5,5 0,6 vs 1,2 0,1 nilai serapan standar [SUV], P <0,0001;
Gambar 1I).

Untuk mengukur kontribusi BAT untuk EE seluruh tubuh di manusia, kami mengukur EE seluruh tubuh dalam
kondisi hangat pada 27 C dan setelah 2 jam paparan dingin di 19 C menggunakan respirator gas analisa
(Supplemental Gambar 1;-bahan tambahan rial tersedia secara online dengan artikel ini; doi: 10,1172 /
JCI67803DS1). EE pada 27 C hampir sama antara BAT-positif dan sampel BAT-negatif (Gambar 1C). Setelah
paparan dingin 2 jam, EE meningkat secara signifikan di kedua BAT-positif dan sampel BAT negative.
Thermogenesis induksi dingin (CIT), terhitung berbeda antara nilai-nilai EE pada 27 C dan 19 C, secara
signifikan sampel pada BAT-positif yang lebih tinggi dari pada BAT-negatif (252,0 41,1 vs 78,4 23,8 kkal / d, P
<0,01; Gambar 1D). Hal ini diketahui bahwa komposisi tubuh, terutama massa bebas lemak, Oleh karena itu kami
menganalisis hubungan massa bebas lemak dan aktivitas BAT dengan EE menggunakan analisis regresi. Massa
bebas lemak erat kaitannya dengan EE pada 27 C dan 19 C, tetapi tidak untuk CIT (Gambar 1, F-H). Kegiatan
BAT secara signifikan berhubungan dengan EE pada 19 C dan CIT, tetapi tidak untuk EE pada 27 C (Gambar 1,
J-L). Regresi multivariat mengungkapkan hubungan independen dari aktivitas BAT dengan EE pada suhu 19 C
dan dengan CIT (P <0,001 dan P <0,0001, masing-masing; Tambahan Tabel 1).

Komponen aktif metabolik massa bebas lemak terutama otot rangka (15). Hal ini juga diketahui bahwa menggigil
menjadi salah satu komponen dominan EE pada kondisi sangat dingin, seperti pada 5 C-10 (16) C. Orava dkk.
(10) melaporkan bahwa peningkatan serapan FDG setelah paparan dingin di 17 C terjadi pada BAT, tetapi di
jaringan lain, termasuk skeletal otot. Ini berarti bahwa otot menggigil dalam 19 C mungkin dapat diabaikan.
Bahkan, kami tidak menemukan korelasi yang signifikan tion antara massa bebas lemak dan CIT. Hasil ini
menunjukkan bahwa kegiatan BAT menjadi komponen dominan CIT pada 19 C, independen dari massa bebas
lemak (Gambar 1 L), yang menunjukkan bahwa CIT pada 19 C adalah indeks aktivitas BAT.

Efek kronis dari paparan dingin pada kegiatan BAT / thermogenesis dan lemak tubuh. Dalam tikus kecil, paparan
dingin berkepanjangan menginduksi BAT hiperplasia (1). Untuk menguji apakah ini juga terjadi di manusia, 22
subjek dengan kegiatan rendah atau tidak terdeteksi dari BAT secara acak dibagi menjadi 2 kelompok: satu terkena
dingin di 17 C selama 2 jam setiap hari (kelompok dingin; n = 12), sementara yang lain dipelihara gaya hidup
normal mereka tanpa paparan apapun (kontrol kelompok; n = 10) (Tambahan Gambar 1). Sebelum dan setelah 6
minggu periode, EE, komposisi tubuh, dan aktivitas BAT diukur.

Aktivitas BAT yang terdeteksi ditemukan di 3 dari 8 subjek di minggu 0 (subjek 3, 6, dan 7) dan pada 6 mata
pelajaran pada minggu 6 (subjects 1, 2, 3, 6, 7, dan 8; Gambar 2A). Kegiatan BAT meningkat setelah 6-minggu
paparan dingin dari 2,46 0,40-3,89 0,64 SUV (P = 0,001; Gambar 2B). Individu dengan aktivitas BAT yang
tidak dapat diamati pada minggu 0 (subjek 1, 2, dan 8) menunjukkan BAT aktif pada minggu 6. Pada tikus kecil,
paparan kronis dingin yang di induksi UCP1, hiperplasia dari BAT, dan peningkatan tant di 2-deoxy- d -glucose (2-
DG) serapan ke BAT (1). Selain itu, sebelumnya menunjukkan pada tikus yang 2-DG aktivitas BAT sebagian besar
tergantung pada kehadiran UCP1 (17). Dengan demikian, sangat mungkin bahwa aktivitas BAT meningkat (dinilai
oleh FDG serapan) disebabkan perekrutan BAT dan / atau induksi UCP1. Ini kompatibel dengan laporan oleh Lee et
al., yang menunjukkan ekspresi UCP1 lebih tinggi pada subyek manusia dengan kegiatan BAT lebih tinggi,
sebagaimana dinilai oleh FDG-PET / CT (18). EE pada 27 C tidak berubah selama periode 6 minggu baik di
kelompok dingin dan kelompok kontrol. Namun, EE setelah 2 jam dingin paparan dari kelompok dingin meningkat
secara signifikan setelah 6 minggu, sedangkan itu tidak berubah dalam kelompok kontrol (Supplemental Gambar-
ure 2A). Bahkan, CIT kelompok dingin di minggu 6 (289,0 70,0 kkal / d) secara signifikan lebih tinggi daripada
kelompok dingin pada minggu 0 (108,4 22,8 kkal / d, P <0,05) dan kelompok kontrol pada minggu ke 6 (108,2
31,1 kkal / d, P <0,05; Gambar 3D). Perubahan CIT selama periode 6 minggu untuk kelompok dingin secara
signifikan lebih tinggi dari itu untuk kelompok kontrol (180,6 69,5 vs 5,0 39,5 kkal / d, P <0,05), dan berkorelasi
positif dengan perubahan aktivitas BAT (r = 0,43, P <0,05; Gambar 3G). Hasil ini, bersama-sama dengan tinggi
yang berkorelasi positif antara CIT dan aktivitas BAT (Gambar 1 L), menunjukkan bahwa direkrut BAT sebenarnya
menyumbang untuk CIT. Massa lemak tubuh dari kelompok dingin secara signifikan menurun pada minggu 6
dibandingkan dengan minggu 0 (-5,2% perubahan 1,9%, P <0,05), sedangkan tubuh berat badan dan massa bebas
lemak tidak berubah secara signifikan (Gambar 3A). Di Sebaliknya, pada kelompok kontrol, tidak ada perubahan
yang signifikan dalam ini parameter. Selama periode 6 minggu, massa lemak tubuh menurun lebih dalam kelompok
dingin dibandingkan pada kelompok kontrol (-0,70 0,23 vs 0,03 0,21 kg, P <0,05; Gambar 3C). Perubahan
massa lemak tubuh adalah berbanding terbalik cor terkait dengan aktivitas BAT (r = -0,62, P <0,01; Gambar 3F) dan
tidak signifikan dengan yang di CIT (r = -0,43, P = 0,08; Gambar 3H), yang menunjukkan bahwa peningkatan BAT
mengarah ke pengurangan lemak tubuh.

Efek kronis capsinoids aktivitas BAT / thermogenesis dan tubuh lemak. Meskipun hasil kami adalah demonstrasi
pertama dari rekrutmen yang efektif BAT manusia, tampaknya sulit untuk meningkatkan paparan dingin di
kehidupan sehari-hari. Untuk mengeksplorasi lebih praktis metode untuk perekrutan BAT, kami fokus pada chemi-
yang stimulan cal saluran TRP, terutama capsinoids. Karena capsinoids mengaktifkan TRPV1 dan TRPA1 (13) dan
meningkatkan BAT thermogenesis (14, 19), kita beralasan bahwa capsinoid jangka panjang pengobatan mungkin
bisa merekrut BAT pada manusia, sebagai dingin kronis paparan tidak.

Untuk menguji ide ini, kami memilih 10 subyek dengan aktivitas BAT rendah dan meneliti efek dari konsumsi
harian dari capsinoids pada BAT (Tambahan Gambar 1). Dalam percobaan ini, kami mengukur CIT sebelum dan 6
minggu setelah konsumsi sebagai prediktif Indeks aktivitas BAT, bukan diulang FDG-PET / CT. Resting EE pada
27 C hampir sama sebelum dan setelah pengobatan dengan capsinoids atau plasebo. Sebuah peningkatan yang
signifikan dalam EE oleh 2 jam dingin eksposur hanya ditemukan setelah pengobatan capsinoid (Supplemental
Gambar 2B). CIT setelah pengobatan capsinoid (200,0 33,9 kkal / d) lebih tinggi dari itu sebelum pengobatan
capsinoid (20,6 43,0 kkal / d, P <0,01) dan setelah plasebo pengobatan (81,0 32,5 kkal / d, P <0,01 Gambar 3E).
Sebagai CIT adalah sebanding dengan aktivitas BAT, sebagaimana dinilai oleh FDG-PET / CT, peningkatan
capsinoid diinduksi di CIT tampaknya mencerminkan peningkatan kapasitas termogenik dan aktivitas BAT. Ono et
al. melaporkan bahwa pengobatan jangka panjang dari tikus dengan capsinoids mengakibatkan peningkatan ekspresi
UCP1 dan penurunan tubuh lemak (14). Tubuh pengurangan lemak dan peningkatan EE juga ditampilkan setelah
pengobatan capsinoid selama 12 minggu pada subyek manusia agak gemuk (20). Dalam penelitian ini dalam sampel
nonobese, dengan pengobatan 6-minggu capsinoid terbukti meningkatnya EE, meskipun hanya disebabkan sedikit
dan pengurangan signifikan dari lemak tubuh (pengurangan 2%; Gambar 3B). Semua hasil ini menunjukkan bahwa
efek antiobesity dari capsinoids didasarkan pada aktivitas termogenik direkrut BAT. Dengan demikian, konsumsi
berulang capsinoids dapat meniru efek kronis paparan dingin pada BAT dan lemak tubuh pada manusia.
Apakah BAT direkrut oleh dingin dan capsinoids terdiri dari adiposit coklat atau sel beige? Bukti saat ini
menunjukkan bahwa tikus memiliki 2 jenis adiposit UCP1-positif yang timbul dari pembangunan yang berbeda dari
genetik: "adiposit coklat klasik," berasal dari Myf5- sel positif myoblastic, dan "sel beige," yang berada di jaringan
adiposa putih dan diinduksi dalam menanggapi beberapa lingkungan seperti paparan dingin dan reseptor 3-
adrenergik agonis (21). BAT di wilayah supraklavikula dari manusia dilaporkan mayoritas terdiri dari sel-sel beige
(22, 23). Lee et al. juga menunjukkan bahwa preadipocytes diisolasi dari lemak supraklavikula sampel dengan BAT
tidak terdeteksi memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi UCP1-mengekspresikan adiposit in vitro (24).
Oleh karena itu muncul kemungkinan bahwa BAT yang direkrut oleh dingin dan capsinoids dalam penelitian kami
ini terdiri dari sel-sel beige.

Kesimpulannya, kami menunjukkan di sini bahwa BAT manusia bisa direkrut oleh paparan dingin kronis dan cuka
garam capsinoid tion bahkan pada individu yang telah kehilangan BAT aktif. Temuan kami bisa berkontribusi untuk
mengembangkan rejimen antiobesity yang praktis, mudah, dan efektif.

METODE
Informasi lebih lanjut dapat ditemukan di Suplemental Methods.

Subyek. 51 sukarelawan sehat laki-laki (usia, 24,4 0,5 tahun; BMI, 22,0 0,4 kg / m 2; tubuh massa lemak, 11,7
0,7 kg; bebas lemak massa, 54,0 0,7 kg) berpartisipasi dalam penelitian ini.

FDG-PET / CT. Semua subjek menjalani FDG-PET / CT setelah 2 jam paparan dingin 19 C di musim dingin
seperti yang dijelaskan sebelumnya (2, 6, 9, 19).

Kalorimetri tidak langsung. EE diukur dengan menggunakan gas analyzer pernapasan dalam 27 C dan 2 jam
setelah paparan dingin di 19 C seperti yang dijelaskan sebelumnya (6).

Paparan dingin berulang. 22 subjek menunjukkan aktivitas BAT yang rendah atau BAT tidak terdeteksi dibagi
secara acak dibagi menjadi 2 kelompok: satu subjek terpapar dingin dengan 17 C selama 2 jam setiap hari selama 6
minggu (kelompok dingin; n = 12); yang main- lainnya tained gaya hidup mereka biasa tanpa paparan dingin selama
periode yang sama (kelompok kontrol; n = 10). Tubuh kandungan lemak dan EE pada 27 C dan setelah 2 jam
paparan dingin di 19 C diukur sebelum dan setelah periode 6 minggu (Tambahan Gambar 1). 8 dari 12 subyek dari
kelompok dingin menjalani FDG-PET / CT pemeriksaan lagi setelah 6 minggu paparan dingin.

Konsumsi harian capsinoids. Capsinoids diekstraksi dari CH-19 Manis (Capsicum annuum L.), dimurnikan, dan
dikemas (19). 10 subyek dengan kegiatan rendah atau tidak terdeteksi dari BAT berpartisipasi dalam random ini
terwujud, single-blind, terkontrol plasebo. Mereka menelan kapsul berisi 9 atau 0 mg (plasebo) capsinoids setiap
hari selama 6 minggu. Sebelum dan setelah 6 minggu periode, tubuh kandungan lemak dan EE di
27 C dan setelah 2 jam paparan dingin di 19 C diukur
.
Statistik. Data dinyatakan sebagai mean SEM. Perbandingan antara kelompok dianalisis menggunakan uji t atau
uji nonparametrik; Nilai P 2-sided diberi. Korelasi dinilai dengan menggunakan regresi univariat dan multivariat.
Nilai AP kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

Persetujuan studi. Protokol telah disetujui oleh Penelitian Etika Dewan Tenshi College Institutional (Sapporo,
Jepang). Uji coba yang terdaftar di http://www.umin.ac.jp/ctr/ (trial IDUMIN000009005 dan UMIN000006810).
Semua peserta dengan hati-hatimenginstruksikan mengenai penelitian dan memberikan persetujuan mereka.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penelitian ini didukung oleh Grant- in- Aid untuk Penelitian Ilmiah dari Kementerian Pendidikan , Kebudayaan ,
Olahraga, Ilmu , dan Teknologi Jepang ( memberikan no . 22590227 ) . Diterima untuk publikasi November 12,
2012 , dan diterima di bentuk direvisi tanggal 15 Mei 2013 .
Alamat korespondensi : Takeshi Yoneshiro , Departemen Anatomi , Hokkaido University Graduate School of
Medicine , SAP- Poro 060-8638 , Jepang . Telepon : 81.11.706.5895 ; Fax : 81.11.706.5033 ;
E -mail : yoneshiro@med.hokudai.ac.jp .