Pendekatan Rasional Terapi Cairan dalam Sepsis

P. Marik1,* and R. Bellomo1

1
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Eastern Virginia Medical School, 825
Fairfax Av, Suite 410, Norfolk, VA 23507, USA, and 2Intensive Care Unit, Austin Health,
Heidelberg, Victoria, Australia

Abstrak
Resusitasi cairan secara agresif dengan tujuan mencapai tekanan vena sentral (CVP) lebih besar
dari 8 mmHg diajukan sebagai standar perawatan dalam pengelolaan pasien dengan sepsis
berat dan syok septik. Hasil uji klinis terbaru menunjukkan bahwa pendekatan ini tidak
memperbaiki kondisi pasien dengan sepsis berat dan syok septik. Patofisiologis sepsis ditandai
dengan terjadinya vasoplegia yang menyebabkan hilangnya tonus arteri dan terjadinya
venodilasi yang menyebabkan perubahan tekanan di kompartemen pembuluh darah dan
perubahan fungsi ventrikel sehingga mengurangi volume preload secara responsif. Data ini
menunjukkan penyebab utama sepsis bukan disebabkan oleh berkurangnya volume darah dan
bukti baru menunjukkan sebagian besar pasien syok septik kurang responsif terhadap terapi
cairan. Hampir semua cairan yang diberikan akan didistribusikan ke dalam jaringan yang
mengakibatkan terjadinya edema berat pada organ vital sehingga meningkatkan risiko
terjadinya disfungsi organ. Data ini mengajurkan terapi cairan secara fisiologis dan sesuai
hemodinamik pada pasien dengan sepsis akan lebih bermanfaat sehingga mengurangi
morbiditas dan memperbaiki prognosis penyakit.
Kata kunci: tekanan vena sentral, terapi cairan, edema pulmoner, sepsis, syok septik

Kata kunci editor:

Penulis meninjau secara rinci mengenai fisiologi terjadinya hipovolemia dan hipervolemia
dan efek terhadap terjadinya venodilatasi dan arteriodilatasi.
Penulis berpendapat pemberian cairan yang agresif dalam syok septik menyebabkan risiko
yang cukup besar. Pemberian cairan sesuai dengan pendekatan konservatif hemodinamik
memberikan hasil yang lebih baik.
Penulis berpendapat pemberian norepinephrin secara dini memberikan hasil akhir yang
lebih baik.

1
 Pada abad ke-19, penderita kolera koma akibat terjadinya syok hipovolemik dan
membaik dengan dilakukan venaseksi dan pemberian darah.1,2 Tindakan ini dijadikan sebagai
standar terapi pada keadaan ini. Pada periode awal abad ke-21 pasien dengan syok septik
diberikan cairan kristaloid sebanyak 17 liter selama 72 jam pertama perawatan di rumah
sakit.3,4 Tindakan ini dijadikan standar terapi pasien syok septik dan dijadikan standar pedoman
internasional.5,6,7 Terapi ini gagal untuk mengatasi perubahan patofisiologis kedua kelainan
tersebut dan ternyata prinsip terapi yang dilakukan membahayakan pasien. Kolera adalah
penyakit yang mengakibatkan kehilangan volume cairan yang banyak sehingga dibutuhkan
penggantian cairan secara intravena.1,2 Bagaimanapun, sepsis dan syok septik tidak
berhubungan dengan hilangnya cairan tubuh. Sepsis ditandai dengan terjadinnya arteriodilatasi
dan venodilatasi bersamaan dengan terjadinya kegagalan mikrosirkulasi dan disfungsi otot
miokard sehingga kurang responsif terhadap pemberian cairan. Namun, resusitasi cairan secara
agresif dengan tujuan mencapai tekanan vena sentral (CVP) lebih besar dari 8 mmHg (Early
Goal Directed Therapy-EGDT) dianggap sebagai standar managemen terapi pasien dengan
sepsis berat dan syok septik.5,6,7 Uji klinis multicenter terbaru (ProCESS, ARISE, dan
PROMISE) dan meta-analisis dari EGDT menunjukkan bahwa terapi ini tidak memperbaiki
pasien dengan sepsis berat dan syok septik berat.8,9,10,11 Artikel ini membahas perubahan
hemodinamik pasien sepsis dan hubungannya terhadap managemen pemberian terapi cairan
secara rasional untuk mengatasi kelainan yang kompleks.

Fisiologi Normal Kardiovaskuler

Jumlah darah yang dipompa keluar dari jantung (curah jantung) setara dengan kembalinya
darah ke vena cava (total darah yang masuk atrium kanan).12 Menurut Guyton, aliran vena balik
ditentukan oleh perbedaan tekanan antara pembuluh darah perifer dan atrium kanan (CVP).13
Sistem vena dibagi menjadi dua teori kompartemen, kompartemen yang tidak mempunyai
tekanan dan yang mempunyai tekanan.14 Volume intravaskular mengisi sistem vena ke suatu
batas dimana tekanan intravaskular mulai meningkat yang disebut volume tanpa tekanan,
sedangkan volume yang mengisi pembuluh darah dan menyebabkan peningkatan tekanan
intravaskular disebut stres volume. Tekanan pengisian peredaran darah rata-rata (The mean
circulatory filling pressure-MCFP) diartikan sebagai tekanan yang melebarkan pembuluh
darah, saat aliran jantung berhenti (zero flow) dan tekanan di semua segmen sama
kedudukan.14,15 Kompartemen vena yang mempunyai tekanan merupakan penentu dari
MCFP.14,15 MCFP pada manusia biasanya berada dalam kisaran 8-l0 mmHg.14,15 MCFP adalah
penentu utama aliran balik vena.

2
 Sistem vena memiliki kapasitas vaskular yang besar dan peningkatan volume darah
dikaitkan dengan perubahan MCFP walaupun relatif kecil.14 Efek tahanan dari perikardium dan
serabut otot jantung akan mempengaruhi penurunan diastolik pada jantung normal (ventrikel
kanan dan kiri) yang menyebabkan peningkatan volume darah. Hasilnya dengan resusitasi
cairan volume besar tekanan pengisian terutama di sisi kanan, yaitu CVP akan meningkat lebih
cepat dari MCFP sehingga menurunkan gradien aliran balik vena.16,17,18 Aliran darah ke organ
ditentukan oleh perbedaan tekanan arteri dan vena sirkulasi. Tekanan arteri rata-rata (MAP)
dikurangi CVP menentukan aliran darah ke organ. CVP yang tinggi akan menurunkan aliran
balik vena dan disaat yang sama aliran darah ke organ akan berkurang. Tekanan vena memiliki
efek yang jauh lebih besar pada mikrosirkulasi dibandingkan dengan MAP. CVP menjadi
penentu utama dalam aliran darah kapiler.19,20
Menurut prinsip Frank-Starling volume akhir diastolik ventrikel kiri (yaitu preload)
akan meningkat mencapai optimal pada titik dimana stroke volume menjadi konstan.21
Volume preload yang optimal berhubungan dengan aksi aktin myosin myofibril otot jantung.
Pemberian cairan akan meningkatan stroke volume jika dua kondisi terpenuhi, yaitu: i)
Pemberian cairan secara bolus meningkatkan MCFP lebih dari peningkatan CVP, sehingga
meningkatkan aliran balik vena, dan ii) Kedua ventrikel berfungsi pada kurva naik Frank-
Starling.22,23
Dinding endotelium vaskular dilapisi jaringan glikoprotein pada sisi luminal yang
terikat oleh membran dan proteoglikan yang dikenal sebagai glycocalyx endothelial.24,25,26
Glycocalyx memainkan peran utama sebagai barier vaskular, mencegah molekul besar
berpindah melewati endotelium, mencegah terbentuknya leukosit dan agregasi trombosit dan
membatasi terjadinya edema. Endothelial yang utuh berfungsi sebagai barier utama vaskuler.27
Peningkatan tekanan pengisian jantung setelah dilakukannya resusitasi terapi cairan secara
agresif akan menyebakan peningkatan pelepasan natriuretik.28,29 Natriuretik peptida adalah
protein yang terikat membran dan glikoprotein (terutama sindecan-1 dan asam hyaluronic) dari
endotel glikosida.30,31,32 Kerusakan pada glikokaliks akan meningkatkan permeabilitas endotel.
Sebagai tambahan, peningkatan pengeluran natriuretik peptida akan menghambat gerakan
aktivitas motorik limfatik sehingga mengurangi drainase limfatik.33,34,35

Disfungsi Vaskuler pada Sepsis

Syok septik adalah penyebab utama terjadinya vasoplegic yang menyebakan arteriodilatasi dan
venodilatasi yang memberikan hasil akhir kegagalan otot dinding vaskuler untuk berkonstriksi.
Syok vasoplegic dipercaya menjadi penyebab peningkatan ekpresi induksi nitric oxide (NO),

3
aktivasi channel KATP dengan hasil akhir hiperpolarisasi membran sel otot, peningkatan
produksi natriuretik peptida (sinergi dengan NO) dan menyebabkan relatif defisiensi
vasopresin.36 Dilatasi arteri menyebabkan hipotensi sistemik. Lebih penting, venodilatasi pada
splanchnic dan jaringan kutaneus meningkatkan volume vena yang tidak bertekanan, sehingga
menurukan aliran balik vena dan kardiak output.14,15 Sekitar 70 % volume darah yang ada di
dalam sistem vena memainkan peran utama dalam perubahan aliran balik vena.15
Sepsis dikarateristikan dengan peningkatan ekspresi dan aktivasi dari tahanan molekul
endotelial dan tahanan dari aktivasi platelet, leukosit dan sel mononuklear dan aktivasi dari
37
kaskade koagulasi. Hal ini akan menyebabkan cedera endotelial secara difuse, trombosis
mikrovaskuler, jarak antara sel endotelial (kebocoran paraseluler) dan penumpukan endotelial
glikokaliks meningkat.38,39 Kombinasi dari beberapa mekanisme ini menyebabkan penurunan
fungsi densitas kapiler, kelainan pada aliran darah mikrosirkuler, dan peningkatan
permeabilitas kapiler.40,41

Perubahan Kardiovaskuler pada Sepsis

Depresi miokardial pada pasien dengan syok sepsis pertama kali didokumentasikan oleh Parker
dan Institusinya pada tahun 1984 menggunakan radionuclide cineangiography. Pada laporan
kasus dengan 20 pasien, peneliti melaporkan 50% insiden dari disfungsi ventrikel kiri.
Khususnya, pada penelitian ini, fraksi ejeksi awal dan volume ventrikel normal pada pasien
yang tidak selamat tidak berubah selama penelitian, kemungkinan pasien tersebut memiliki
disfungsi diastolik. Studi awal mengevaluasi fungsi jantung pada pasien sepsis khususnya pada
fungsi ventrikel kiri. Disfungsi diastolik ventrikel kiri akan ditemukan pada pasien yang
mengalami syok sepsis dan syok septik.43 Pengisian darah yang adekuat pada saat diastol
merupakan komponen penting agar fungsi pompa ventrikel bekerja secara efektif. Disfungsi
diastolik mengacu pada abnormal distensibilitas ventrikel kiri, pengisian atau relaksasi,
kelainan fraksi ejeksi ventrikel kiri. Disfungsi diastolik adalah hal paling yang dominan
muncul, setidaknya dua kali lebih sering terjadi pada pasien dengan sepsis.43 Dalam studi
terbesar (n = 262), Landesberg dan rekannya 44 melaporkan disfungsi diastolik pada 54% pasien
dengan sepsis sedangkan 23% pasien mengalami disfungsi sistolik. Brown dan rekannya
melakukan serial echocardiogram pada 78 pasien dengan sepsis berat atau syok septik. Dalam
penelitian ini 62% pasien mengalami disfungsi diastolik setidaknya pada satu ekokardiogram.
Tidak seperti disfungsi sistolik ventrikel kiri, disfungsi diastolik merupakan penanda
prognostik penting pada pasien dengan sepsis.43,44,45 Disfungsi diastolik menjadi semakin
diketahui terutama pada penderita hipertensi, diabetes, obesitas dan dengan orang dengan usia

4
lanjut.46,47,48 Kondisi ini berhubungan dengan peningkatan risiko sepsis dan meningkatkan
prevalensi dan keparahan disfungsi diastolik pada pasien dengan sepsis Pasien dengan
disfungsi diastolik merespon sangat buruk terhadap terapi cairan.44 Hal ini dibuktikan dalam
studi yang diterbitkan oleh Ognibene dan rekannya pada tahun 1988, yang melaporkan
peningkatan indeks kerja stroke ventrikel kiri yang tidak signifikan dan indeks volume akhir
ventrikel kiri diastolik pada pasien septik yang mendapat terapi cairan. Pada pasien ini, cairan
akan meningkatkan tekanan pengisian jantung, meningkatkan aliran vena dan tekanan
hidrostatik pulmonal dengan pelepasan yang natriuretik peptida yang akan meningkatkan
stroke volume minimal. Seperti yang telah dibahas, resusitasi cairan yang agresif dengan
sendirinya akan memperberat disfungsi diastolik yang sudah ada dan memperberat sepsis atau
syok septik.