Antipsikotik Atipikal

Anthony Christian Darmawan

0706258731

Antipsikotik atipikal merupakan psikofarmaka untuk gejala psikotik dengan efek

samping ekstrapiramidal yang minimal. Efek samping ekstrapiramidal yang biasa
muncul pada pengobatan dengan psikofarmaka konvensional antara lain berupa:
parkinsonism, akatisia, distonia akut, dan tardive diskinesia. Antipsikotik atipikal
yang akan dibahas antara lain: klozapin, risperidon, olanzapin, dan quetiapin.

KLOZAPIN
Farmakodinamik
Klozapin merupakan obat antipsikotik atipikal yang pertama ditemukan. Klozapin
bekerja sebagai antagonis kuat reseptor 5-HT2, adrenergik dan . Selain itu,
klozapin juga memiliki affinitas yang baik pada reseptor H1 dan reseptor muskarinik.
Klozapin juga bekerja sebagai antagonis reseptor D2, tetapi memiliki affinitas
yang rendah. Rendahnya affinitas terhadap reseptor D2 berhubungan dengan
jarangnya gejala ekstrapiramidal pada pengobatan dengan menggunakan klozapin.
Dibandingkan dengan antipsikotik atipikal lainnya dan antipsikotik konvensional,
klozapin memiliki affinitas yang paling rendah terhadap reseptor D2.

Gambar 1. Perbandingan affinitas obat antipsikotik terhadap reseptor D2.

Farmakokinetik
Pemberian klozapin dilakukan melalui preparat oral. Klozapin mencapai kadar
tertinggi di dalam plasma dalam waktu 2 jam. Klozapin memiliki waktu paruh 12 jam.
Pemberian klozapin dengan dosis 2 kali sehari akan menjaga kadar klozapin di dalam
darah dalam waktu kurang dari 1 minggu. Klozapin di metabolisme di hati dan
saluran pencernaan.
Kadar klozapin di dalam darah bervariasi tergantung dari tingkat absorpsi dan
metabolisme klozapin. Akibatnya, kadar yang bervariasi tersebut akan berpengaruh
terhadap respon klinik.

Efektivitas
Berdasarkan penelitian yang membandingkan klozapin dengan obat antipsikotik
lainnya, 79% menunjukkan bahwa klozapin lebih superior dibandingkan antipsikotik
lainnya. Dalam uji perbandingan dengan klorpromazin dan haloperidol, klozapin lebih
unggul dan memiliki efek yang lebih baik untuk pasien yang mengalami gangguan
jiwa berat dan pasien yang mengalami refrakter dari pengobatannya. Jika
dibandingkan dengan risperidon, klozapin memiliki respon klinis yang sama dalam 6
bulan, tetapi gejala ekstrapiramidal lebih terlihat pada pengobatan dengan risperidon.
Menurut Putten TV, terdapat 3 populasi yang menjadi indikasi terapeutik
untuk pengobatan dengan klozapin:
1. pasien dengan gejala skizofrenia berat yang memiliki respon yang buruk
terhadap terapi antipsikotik konvensional.
2. pasien dengan diskinesia tardif yang berat.
3. pasien yang mengalami gejala ekstrapiramidal berat tetapi sedang
membutuhkan dosis yang optimal untuk menyembuhkan gejala psikotiknya.

Efek samping
1. Agranulositosis
Risiko agranulositosis akibat pemberrian klozapin sebesar 0,73% pada tahun
pertama pengobatan, dan menjadi 0,07% pada tahun ke-2. Risiko ini [aling
besar pada 3 bulan pertama pengobatan. Pada pasien dengan agranulositosis
karena klozapin, ditemukan hasil laboratorium berupa jumlah netrofil
absolut<500sel/mm2 atau leukosit <1000 sel/mm2.

2. sialorrhea
passien dengan efek samping sialorrhea akan mengalami hipersalivasi pada
saat tidur. Efek samping ini hanya berlangsung saat awal pengobatan.

3. sistem kardiovaskular
efek samping kardiovaskular pada pemberian klozapin yang paling sering
adalah takikardia, hipotensi postural dan aritmia. Takikardia kemingkinan
disebabkan karena efek vagolitik dari klozapin. Klozapin dapat menyebabkan
perubahan pada gambaran EKG, berupa pemanjangan QT interval yang dapat
mengakibatkan aritmia ventrikular. Posturalhipotensi terjadi ketika dosis
pemberian klozapin > 75mg/hari.

4. efek samping perifer antikolinergik

efek samping perifer antikolinergik pada pemberian klozapin berupa: mulut
kering, pandangan kabur, konstipasi, dan retensi urin.

5. gangguan pengaturan temperatur tubuh

hipertermia terjadi pada awal pengobatan. Namun, perlu dievaluasi untuk
keberadaan penyebab hipertermia lainnya, seperti infeksi, heat stroke,
dehidrasi, dan lain-lain.

6. peningkatan berat badan

penihnngkatan berat badan terjadi sebanyak 4,45 kg dalam 10 minggu.
Menurut penelitian, berat badan pasienakan terus naik dalam jangka waktu 5
tahun.

7. diabetes mellitus
peningkatan berat badan dapat memicu terjadinya resistensi insulin.
Akibatnya, risiko diabetes mellitus tipe 2 akan meningkat. Kasus diabets
biasanya muncul setelah 6 bulan terapi klozapin.

8. gangguan gastrointestinal
konstipasi kemungkinan terjadi karena efek antimuskarinik klozapin dan dapat
berujung pada obstruksi saluran cerna.

9. efek pada urogenital

 efek samping urogenital akibat pemberian klozapin berupa gangguan
berkemih.

10. efek ekstrapiramidal

efek samping ekstrapiramidal klozapin merupakan yang paling rendah di
antara antipsikotik lainnya. Akatisia sebanyak 6%, tremor 6%, rigiditas 5%.
Tidak ditemukan adanya distonia akut dan diskinesia tardif.

11. sindrom neuroleptik maligna

Sindrom ini hanya muncul ketika klozapin dikombinasikan dengan litium.
Karena efek samping klozapin mirip dengan sindrom ini, tenaga medik perlu
waspada munculnya sindrom ini di tengah pengobatan dengan klozapin.

12. kejang
klozapin menurunkan ambang batas kejang dan meningkatkan risikonya
seiring dengan meningkatnya dosis.

RISPERIDON
Risperidon merupakan antipsikotik yang memiliki profil efek samping yang ringan.
Hal ini terjadi karena untuk mencapai efek terapeutik hanya perlu risperidon dalam
dosis kecil, sehingga dosis efek samping jarang tercapai. Risperidon bekerja sebagai
antagonis reseptor 5HT2 dan D2. Risperidon memiliki affinitas yang kuat terhadap
reseptor 1 dan ,
tetapi lemah pada reseptor b adrenergik dan reseptor muskarinik.
Risperidon memiliki potensi yang lebih rendah untuk menimbulkan katalepsi
dibandingkan dengan haloperidol. Walaupun risperidon juga menimbulkan efek
samping ekstrapiramidal, efek samping tersebut tidak seberat pada antipsikotik
konvensional. Risperridon baik untuk mengobati gejala negatif skizofrenia, kurang
memiliki efek sedasi dan antikolinergik.

Efektivitas
Berdasarkan studi, efektivitas pengobatan skizofrenia refrakter dengan risperidon mau
pun haloperidol memiliki efektivitas yang kurang lebih sama, walaupun risperidon
masih sedikit lebih baik. Hal yang sama ditemukan pada uji perbandingan dengan
dosis tetap. Risperidon pada dosis 6 mg menunjukkan sedikit perbaikan pada PANNS
(positive and negative symptom scale) dibandingkan haloperidol pada dosis 20 mg.

Risperidon vs. klozapin

Pasien dengan gejala akut 4mg/8mg risperidon = 400mg klozapin
Treatment refractory 4,6,8 mg/hr risperidon = 300 mg/400 mg klozapin
schizophrenia
8 minggu Risperidon 6,4 mg/hari = 291,2 mg/hari klozapin,
risperidon lebih cepat kerjanya
10 minggu Risperidon 10 mg/hari = klozapin 600 mg/hari

Indikasi terapi
1. psikosis akut
risperidone efektif untuk mengobati gejala skizofrenia dan skizoafektif dengan
gejala positif dan negatif dari psikosis.
2. memelihara pengobatan pada skizofrenia dan skizoafektif
3. mencegah relaps
pada studi prospektif untuk membandingkan efek risperidon oral dan
haloperidol oral terhadap pasien skizofrenia dan skizoafekti yang secara klinis
stabil, ditemukan bahwa effikasinya lebih baik dan risiko relaps lebih rendah
 pada pasien yang dirawat dengan haloperidol (2-8 mg/hari) dengan kepatuhan
yang sama baiknya.
4. diskinesia tardif
pada studi dengan memakai risperidon dengan dosis 0,25 mg 1 mg/hari pada
lansia, ditemukan bahwa risperidon aman dan memiliki effikasi yang bagus
serta insidensi tardive diskinesia yang rendah.
5. pasien yang rentan gejala ekstrapiramidal
risperidon dapat dipakai untuk pasien dengan gejala ekstrapiramidal akibat
pengobatan antipsikosis dengan memakai dosis risperidon tanpa gejala
ekstrapiramidal.

Efek samping
1. efek ekstrapiramidal bergantung dosis
efek ekstrapiramidal pada risperidon bergantung pada dosisnya. Dosis batas
aman risperidon dari efek samping ekstrapiramidal adalah 6 mg/hari. Namun,
terkadang dengan rentang dosis 4 mg 16 mg/hari masih muncul akatisia.
Dosis terbaik untuk mencegah munculnya efek samping ini adalah 2 4 mg.
2. peningkatan prolactin plasma
karena risperidon memiliki affinitas yang lumayan kuat terhadap reseptor D2,
salah satu efek yang mncul adalah hiperprolaktinemia, yang dapat berujung
pada galaktorrhea, gangguan menstruasi pada perempuan dan disfungsi
seksual pada laki-laki.
3. sindrom neuroleptik maligna
risperidon dapat menginduksi munculnya sindrom neuroleptik maligna, tetapi
dengan risiko yang rendah.

OLANZAPIN
Olanzapin merupakan obat yang aman dan efektif untuk gejala skizofrenia baik gejala
ositif maupun negatif dengan profil efek samping yang aman. Dapat diberikan dalam
dosis tunggal dimulai dari 10 mg. Profil efek samping meliputi peningkatan berat
badan, somnolence, hipotensi ortostatik, dan konstipasi.kemungkinan terjadinya efek
samping ekstrapiramidal dan kejang sangat kecil. Sejauh ini belum ada efek
hematologik yang muncul.
Studi preeliminari menunjukkan perbaikan pada kualitas hidup dan
mengurangi tingkat rehospitalisasi. Olanzapin merupakan obat antipsikotik lini
pertama, tetapi efikasi terhadap yang resisten pengobatan belum diketahui.

Farmakokinetik
Olanzapin mencapai kadar puncaknya dalam plasma dalam waktu 5 jam. Waktu paruh
olanzapin 31 jam, sehingga cukup dengan pemberian dosis tunggal.olanzapin
memiliki affinitas yang lemah dengan sitokrom P450.

Farmakodinamik
Olanzapin memblokade reseptor 5HT2a dan D2 dengan spesifik. Sebagai tambahan
olanzapin juga memblokade reseptor muskarinik, H1, 5HT2c, 5HT3, 5HT6, , D1,
dan D4. Blokade reseptor 5HT jauh lebih kuat dibandingkan blokade pada reseptor
dopamin. Struktur biokimia olanzapin mirip dengan klozapin, tetapi tidak memiliki
efek samping yang tipikal dimiliki oleh klozapin. Blokade reseptor dopamin di area
mesolombik sangat lemah, sehingga efek ekstrapiramidal hanya terjadi pada individu
yang rentan. Efek blokade D2 olanzapin lebih tinggi dibandingkan klozapin, tetapi
setara dengan risperidon. Artinya, olanzappin juga memiliki efek hiperprolaktinemia
dan efek samping ekstrapiramidal yang sama dengan risperidon. Olanzapin juga
memiliki efek agonis 5HT1a. Dengan kata lain, olanzapin juga memiliki efek
antiansietas dan antidepresan. Olanzapin memblokade fenisiklidin yang menginduksi
perbaikan gejala positif dan negatif.
Efektivitas
Dibandingkan dengan haloperidol, olanzapin lebih superior untuk mengobati
psikopatologi dan gejala positif psikosis, serta respon gejala negatif psikosis. Efek
ekstrapiramidal akut lebih minimal dibandingkan dengan haloperidol. Olanzapin juga
lebih baik untuk mengobati skizofrenia episode pertama dengan profil risk-benefit
yang lebih baik. Pada skizofrenia kronik dan resisten, 15-25 mg/hari olanzapin
memiliki efek terapeutik yang sama dengan 200 600 mg klozapin.
Olanzapin baik untuk mengobati pasien yang refrakter dari pengobatannya
karena profil biokimia olanzapin sama dengan klozapin.

Indikasi
1. psikosis akut
2. melanjutkan pengobatan
3. diskinesia tardif
4. pasien yang rentan dengan efek samping ekstrapiramidal.
5. skizoafektif

Efek samping
1. peningkatan berat badan
Olanzapin meningkatkan berat badan dan kadar trigliserid serum pada dosis
2,8 mg/hari. Penggunaan olanzapin berhubungan dengan penngkatan 5 kali
lipat risiko munculnya hiperlipidemia.

2. Diabetes mellitus
Hiperglikemia dan diabetes mellitus berhubunagn dengan efek samping
potensial penggunaan olanzapine. Pada studi, terdapat 237 pasien yang
mengalami hiperglikemia dan diabetes terkait olanzapin. Ketika pemberian
olanzapin dihentikan, 78% pasein mencapai kontrol glikemik yang baik. Di
Jepang, olanzapine dikontraindikasikan bagi pasien dengan riwayat diabetes.

QUETIAPIN
Farmakokinetik
Quetiapin memiliki waktu paruh yang stabil, yaitu sekitar 6,9 jam. Konsentrasi
maksimum dicapai dalam waktu kurang dari 2 jam. Setelah 8 dan 12 jam,
kedudukannya pada reseptor tidak berubah walaupun konsentrasi di dalam darah
turun.

Farmakodinamik
Quetiapin memiliki affinitas yang tinggi terhadap 5HT2, H1, 5HT6, , dan
reseptor, dan affinitas yang rendah terhadap reseptor D1. pendudukan sementara
reseptor D2 memungkinkan untuk terjadinya efek terapeutik dengan efek samping
minimal.pada pemeriksaan dengan menggunakan hewan, quetiapin memiliki
antipsikotik dan anti gejala negatif yang potensial, tanpa efek ekstrapiramidal yang
signifikan, dan peningkatan prolaktin sementara.

Efektivitas
Pada penelitian menggunakan quetiapin (300 600 mg/hari) degan haloperidol pada
minggu ke-6 dan ke-8 menunjukkan penurunan gejala psikotik. Quetiapin dan
haloperidol sama-sama menunjukkan penurunan nilai PANNS, tetapi pasien yang
diobati dengan quetiapin menunjukkan respon klinik yang lebih baik.

Indikasi
Quetiapin baik untuk pasien dengan skizofrenia dengan eksserbasi akut dan
skizoafektif. Data preeliminari menunjukkan bahwa quetiapin effektif untuk
pengobatan psikosis fungsional dan organik pada lansia.
Efek samping
Efek samping yang paling sering dari penggunaan quetiapin adalah somnolence,
hipotensi postural, dan pusing. Namun, biasanya, toleransi timbul secara cepat
terhadap efek samping ini. Efek samping serius dari quetiapin berupa peningkatan
kadar gula darah, koma diabetikum, dan ketoasidosis. Sama seperti olanzapin, di
Jepang pada tahun 2002, quetiapin dikontraindikasikan bagi penderita diabetes.
Efek samping lainnya adalah mulut keringg dan konstipsai tanpa adanya efek
antikolinerrgik dari quetiapin. Prolaktin tidak meningkat setelah dosis inisial.
Ditemukan adanya peningkatan kecil dari frekuensi nadi. Selain itu, efek hormonal
dair quetiapin adalha penurunan hormon tiroid tanpa disertai dengan penurunan TSH.
Selain itu terdapat peningkatan sementara aktivitas ALT selama 2 minggu pertama.
Berat badan juga meningkat, tetapi tidak berlanjut secara signifikan. Pada mata,
quetiapin meningkatkan risiko katarak.

Referensi:
Kammen DPv, Marder SR. Biological therapies: Serotonin-dopamine antagonist
(atypical or secong generation antipsychotics). Dalam: Kaplan & Sadocks
Comprehensive textbook of psychiatry, 8th ed. USA: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005.