JURNAL KIMIA KOMPUTASI

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH

JAKARTA

ANALISIS HKSA SENYAWA ANTI-MALARIA TURUNAN

KLOROQUINA

Abstrak

Hubungan kuantitatif struktur aktivitas (HKSA) analisis dilakukan untuk serangkaian baru sisi jaringan modified 4-
amino-7-chloroquinolines untuk studi persyaratan struktural kegiatan mereka obat melawan klorokuin sensitif (HB3)
dan tahan(Dd2) Plasmo-dium falciparum regangan. Statistik significant 2D HKSA model terbaik untuk Dd2, memiliki
correla-tion coefficient (r2) = 0.9188 dan salib coefficient divalidasi korelasi kuadrat (q2) = 0.8349 dengan kemampuan
prediksi eksternal (pred_r2) = 0.7258 dan HB3, memiliki r2 = 0.9024, q2 = 0.8089 dan pred_r2 = 0.7463 dikembangkan
oleh multiple regresi linear yang digabungkan dengan algoritma genetik(GA-MLR) dan bertahap (SW-MLR) maju
algoritma, masing-masing. Hasil penelitianini mungkin berguna pada desain lebih ampuh Analoginya sebagai agen obat.

1. Pendahuluan
Malaria merupakan salah satu penyakit yang paling luas di dunia. Menurut WHO memperkirakan 40% dari
populasi dunia saat ini hidup di bawah ancaman malaria (WHO, 2000). Sekitar 300 dan 500 juta kasus malaria terjadi
setiap tahun, yang mengarah ke 1-3000000 kematian. kontrol secara global tugas prioritas tinggi. Meskipun agen
antimalaria yang efektif telah dikenal untuk waktu yang lama, penyebaran mengkhawatirkan strain yang resistan
terhadap obat dari Plasmodium falciparum, yang merupakan parasit yang paling mematikan spesies badan, mengalami
urgensi dan kebutuhan yang terus menerus untuk discivery terapi baru. Inisiatif utama dalam arah ini adalah untuk fi
target enzim nd yang sangat penting untuk proses kemudahan atau penting untuk kelangsungan hidup parasit.
Identifikasi dan desain dari entitas kimia baru secara khusus mempengaruhi target tersebut dapat menyebabkan obat
yang lebih baik untuk pengobatan malaria (Sahu et al., 2008). Di antara target obat lama dan baru malaria, molekul
tuan heme tetap menjadi salah satu target dan 7-chloroquinoline senyawa yang paling menarik yang sangat selektif
terhadap binding heme (Vippagunta et al., 1999). Jadi, daripada mengidentifikasi molekul baru untuk efficacy,
memodi- fi ed 7-chloroquinolines memiliki banyak keuntungan dan efisiensi sekarang dalam prioritas untuk
kemoterapi antimalaria.
Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA) pendekatan membantu untuk mengkorelasikan spesifisitas c
kegiatan biologis atau sifat fisik dari serangkaian senyawa dengan sifat molekul diukur atau dihitung dari senyawa,
dalam hal deskripsi (Hänsch et al., 2001) . HKSA methodologies menghemat sumber daya dan mempercepat proses
pembangunan molekul baru dan obat-obatan. Ada banyak penelitian HKSA yang berhubungan dengan desain obat
anti-malaria sejauh (Bhattacharjee et al, 2004;. Dascombe et al, 2005;. Katritzky et al, 2006;. Adane dan Bharatam,
2008; Deshpande et al, 2009. ) tetapi studi HKSA sistematis belum dilakukan untuk seri baru 4-amino-7-
chloroquinolines membawa bercabang atau rantai samping linear dengan dua atau tiga fungsi amino.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperoleh beberapa ni fi model HKSA tidak bisa statistik sig- untuk
rantai samping dimodifikasi 7 roquinolines 4 amino untuk kegiatan antimalaria dan berhubungan aktivitas antimalaria
sifat fisikokimia. Hasil yang diperoleh dapat berkontribusi untuk lebih merancang agen antimalaria baru.

2. Percobaan
Satu set data 18 senyawa dari rantai samping dimodifikasi 4-amino-7- chloroquinolines untuk kegiatan
antimalaria terhadap klorokuin sensitif (HB3) dan tahan strain falciparum (DD2) P. digunakan untuk studi 2D HKSA
ini (Yearick et al., 2008 ). Ada keanekaragaman struktural yang tinggi dan berbagai sien suf fi dari aktivitas biologis
dalam seri yang dipilih dari derivatif ini (Tabel 1). Ini menegaskan untuk memilih seri ini senyawa untuk studi HKSA
kami. Aktivitas biologis nilai [IC50 (nM)] dilaporkan dalam literatur dikonversi ke unit molar dan kemudian lebih
lanjut untuk skala logaritmik negatif (pIC50) dan kemudian dijadikan digunakan sebagai variabel dependen untuk
analisis HKSA. Semua 18 senyawa dibangun di ruang kerja dari molekul software modeling VLife MDS 3.5 (Vlife
Ilmu-teknologi strategi-Pvt. Ltd Pune, India) dan kemudian struktur itu con verted ke ruang tiga dimensi untuk analisa
lebih lanjut. Semua molekul yang bets dioptimalkan untuk meminimalkan gies ener- menggunakan Merck kekuatan
molekul lapangan (mmff) diikuti dengan mempertimbangkan jarak bergantung konstanta dielektrik 1,0, kriteria con-
Vergence atau akar-mean-square (RMS) gradien di0,01 kkal / mol A dan batas iterasi ke 10.000 (Halgren,1996).
Geometri-diminimalkan energi digunakan untuk kalkulasi dari berbagai deskriptor 2D (Individual, Chi, Chiv, jumlah
 Path, ChiChain, ChiVChain, Chainpathcount, Cluster, Pathcluster, Kapa, Element Hitung, jumlah Estate, Estate con-
tribution, Semi-impirical, Hydophillic-hydophobic dan luas permukaan kutub). Berbagai keselarasan-independen (AI)
tor deskripsi juga dihitung. Untuk perhitungan keselarasan, deskriptor independen ditugaskan maksimal tiga butes
attri-. Atribut pertama adalah T untuk mengkarakterisasi topologi molekul. Atribut kedua adalah jenis atom, dan
atribut ketiga ditugaskan untuk atom mengambil bagian dalam ikatan dua atau tiga. Preprocessing dari variabel
independen (yaitu, deskriptor 2D) dilakukan dengan menghapus berubah-ubah (konstan kolom), yang mengakibatkan
total 153 deskriptor yang akan digunakan untuk analisis HKSA. Selain deskriptor VLife, 50 deskriptor juga dihitung
dengan menggunakan Win Cache versi 6.1 modeling software (Fujitsu swasta terbatas, Jepang).Lingkup pengecualian
(SE) metode (Hudson et al., 1996;Zheng dan Tropsha, 2000; Golbraikh dan Tropsha, 2003; Coi et al., 2009) diadopsi
untuk divisi pelatihan dan uji Tabel 3 Unicolumn statistik dari pelatihan dan uji set untuk model HKSA. Data set
terdiri dari 14 dan 4 molekul, masing-masing, dengan Data mengatur rata Max. Min. SD Jumlah nilai ketidaksamaan
2,3 dimana nilai ketidaksamaan memberikan DD2 radius bola pengecualian. Pengecualian bola Metode Pelatihan
6,847 7,551 5,594 0,530 95,854
mempekerjakan algoritma berikut: (i) pilih titik dan mencakup Uji 7,208 7,363 7,097 0,123 28,830
dalam training set; (Ii) membangun sebuah bola dengan jari-jari R dengan HB3 sebuah
pusat di titik ini; (Iii) mencakup semua poin dalam bola, Pelatihan 4,172 4,674 2,881 0,558 58,410
kecuali untuk pusat, dalam tes set; (Iv) membuang semua titik di Uji 4,613 4,804 4,505 0,131 18,452
lingkup dari set awal; (V) jika tidak ada poin yang tersisa, berhenti,
jika tidak pergi ke langkah (i). Senyawa yang paling aktif dalam data- Max, maksimum.; min, m inimum.; SD, standar
deviasi.
Set dipilih sebagai titik awal untuk membangun sebuah bola (Busa dan Fernandes, 2009). Empat senyawa, yaitu, 4b,
5d, 16a dan 17b digunakan sebagai uji mengatur sedangkan molekul yang tersisa digunakan sebagai pelatihan set
(Tabel 2). tics yang unicolumn statistik yang pelatihan dan uji set dilaporkan dalam

2.2. Temukan fitur dan pengembangan model

Temukan fitur merupakan langkah kunci dalam analisis HKSA. Aspek integral dari setiap latihan model
bangunan adalah pemilihan set yang sesuai dari fitur dengan kompleksitas rendah dan akurasi predictive baik. Proses
ini membentuk dasar dari teknik yang dikenal sebagai seleksi fitur atau variabel pilihan (Guyon dan Elisseeff, 2003).
Di antara beberapa algoritma pencarian, tahap demi tahap (SW) maju-mundur metode seleksi variabel (Darlington,
1990), algoritma genetika (GA) (Hasegawa et al., 1999) dan simulasi annealing (SA) (Zheng dan Tropsha, 2000)
berdasarkan prosedur seleksi fitur yang paling populer untuk membangun model HKSA dan dapat menjelaskan
mengenai situasi lebih efektif.
Dalam persamaan yang dipilih, batas korelasi silang ditetapkan pada 0,5, jumlah variabel di 10, dan istilah
selektif kriteria tion di q2. Nilai F adalah dispesifikasikan untuk mengevaluasi fi signifikansi dari variabel. Varians
cutoff yang ditetapkan sebesar 0, dengan autoscaling di mana jumlah iterasi acak ditetapkan pada 100.
Dalam SW maju-mundur algoritma pemilihan variabel, model ini berulang kali diubah dari yang sebelumnya
dengan menambahkan atau menghapus variabel prediktor sesuai dengan 'melangkah kriteria' (dalam hal ini F = 4
untuk dimasukkan; F = 3,99 untuk eksklusi untuk metode seleksi maju-mundur). Dalam GA metode, populasi dan
jumlah generasi yang ditetapkan sebagai 10 dan 1000, masing-masing dan kecepatan 9999. Dalam metode SA, suhu
maksimum dan minimum yang ditetapkan sebagai 100 K dan 0,01 K, masing-masing dan suhu menurun sebesar 5 unit
dengan 100 iterasi pada suhu tertentu.
Analisis regresi linier (MLR) adalah metode standar untuk analisis data multivariat (Darlington, 1990). Ini
memperkirakan nilai dari koefisien fi koefisien regresi dengan menerapkan kotak kurva metode paling fi tting. Untuk
mendapatkan hasil yang dapat diandalkan, dataset memiliki biasanya lima kali lebih banyak titik data (molekul SP)
sebagai variabel independen (deskriptor) diperlukan.

2.3. kualitas Model dan validasi

Model HKSA yang dikembangkan dievaluasi menggunakan ing ukuran statistik: n, (jumlah senyawa dalam
regresi); k, (jumlah variabel); DF, (derajat kebebasan); komponen optimal, (jumlah komponen PLS optimum dalam
model); r2, (kuadrat korelasi koefisien); r2se,(Standard error dari kuadrat korelasi koefisien); uji F, (nilai Fischer) untuk
statistik signifikansi; q2, (cross-divalidasi korelasi koefisien); q2_se, (standard error cross-divalidasi persegi korelasi co-
yang efisien); pred_r2, (r2 untuk set tes eksternal); pred_r2se, (standard error dari regresi kuadrat diprediksi); Z skor, (Z
skor dihitung dengan tes pengacakan); best_ran_q2, (nilai q2 tertinggi dalam tes pengacakan); best_ran_r2, (nilai r2
tertinggi dalam tes pengacakan). The koefisien regresi fi sien r2 adalah ukuran relatif dari fi t dengan persamaan regresi.
Ini merupakan bagian dari variasi dalam data yang diamati yang dijelaskan oleh regresi. Namun, model HKSA dianggap
prediktif, jika kondisi berikut ini puas: r2> 0,6, q2> 0,6 dan pred_r2> 0,5 (Golbraikh dan Tropsha, 2002). F-test ulang
proyek-fl rasio varians dijelaskan oleh model dan varian karena kesalahan dalam regresi. nilai-nilai yang tinggi dari F-test
menunjukkan bahwa model secara statistik signifikan. Rendahnya standar error r2 (r2_se), q2 (q2_se) dan pred_r2
(Pred_r2se) menunjukkan kualitas mutlak fi fitness model. validasi internal dilakukan dengan menggunakan
'meninggalkan satu-out' (q2, LOO) metode (Cramer et al., 1988). Salib-divalidasi koefisien, q2.
3. Hasil dan Pembahasan
HKSA studi dari 18 baru rantai samping dimodifikasi 7-Chloro-4- derivatif aminoquinoline untuk kegiatan
antimalaria (Tabel 1) melalui metodologi MLR, berdasarkan metode tion berbagai fitur selektif yaitu. SW, GA dan SA
menggunakan VLife MDS 3,5 peranti lunak mengakibatkan berikut statistik signifikan fi model tidak bisa (Tabel 4),
mengingat kriteria seleksi jangka sebagai r2, q2 dan pred_r2. Pelatihan dan uji set dipilih oleh metode bola
pengecualian dan model yang divalidasi oleh kedua prosedur validasi nal dan eksternal antar. Untuk memastikan
parison com- adil, pelatihan dan pengujian yang sama set digunakan untuk pengembangan masing-masing model
(Tabel 2). Sebuah statistik Uni-kolom untuk set pelatihan dan test set dihasilkan untuk memeriksa kebenaran dari
kriteria seleksi untuk pelatihan dan molekul test set.
Nilai maksimum dan minimum dalam pelatihan dan menetapkan dibandingkan dengan cara yang:
1. Nilai maksimum pIC50 uji set harus kurang dari atau sama dengan nilai maksimum pIC50 dari training set.

q2 ¼ 1 -
P DYI - y ^ dengan 2

2. Nilai minimum dari pIC50 uji set harus lebih tinggi

dari atau sama dengan nilai minimal pIC50 dari training set.

P DYI – ymeanÞ
di mana yi, dan y ^ i adalah aktivitas aktual dan prediksi molekul engan pada training set, masing-masing, dan ymean
adalah kegiatan usia rata- semua molekul dalam training set. Namun, nilai q2 tinggi tidak selalu memberikan suit
mampu representasi dari kekuatan prediksi nyata dari model untuk ligan antimalaria. Jadi, validasi eksternal juga
dilakukan dalam penelitian ini. Kekuatan prediksi eksternal dari model dinilai dengan memprediksi nilai pIC50 dari
sembilan molekul tes set, yang tidak termasuk dalam pengembangan model HKSA. Kemampuan prediksi dari model
yang dipilih juga con fi rmed oleh pred_r2.
Pengamatan ini menunjukkan bahwa test set itu interpolative dan berasal dalam kisaran minimum-maksimum training
set. Mean dan deviasi standar nilai pIC50 set pelatihan dan uji memberikan wawasan ke perbedaan relatif dari mean
dan titik distribusi kepadatan dua set. Mean dari set tes lebih tinggi dari set pelatihan yang menunjukkan Keberadaan
molekul relatif lebih aktif dibandingkan dengan yang tidak aktif. Untuk memastikan perbandingan yang adil, pelatihan
dan pengujian yang sama set digunakan untuk pengembangan masing-masing model.Beberapa statistik signifikan
model 2D HKSA dipilih untuk diskusi (Model 1 untuk HB3 dan Model 2-4 untuk DD2 strain). Model statistik terbaik
(Model 1) untuk aktivitas antimalaria terhadap HB3 dengan koefisien determinasi (r2) = 0,9024 dianggap, sebagai
model yang menunjukkan kekuatan prediksi internal yang (q2 = 0,8089) dari 80% dan predictivity untuk set tes
eksternal (pred_r2 = 0,7463) sekitar 74%. Model ini menunjukkan kontribusi positif Energi HOMO (48,22%).
Deskriptor T_N_N_5 mendefinisikan hitungan jumlah atom Nitrogen dipisahkan dari setiap atom Nitrogen lain
dengan lima obligasi dan memberikan kontribusi negatif (-31,30%) aktivitas (seperti dalam senyawa). Yang terakhir
descriptor kappa3 dalam model merupakan indeks bentuk kappa ketiga. descriptor yang negatif berkorelasi (-20,49%)
dengan aktivitas biologis dalam model HKSA yang menunjukkan bahwa penurunan kappa3 senyawa akan
menyebabkan peningkatan aktivitas. Deskriptor dipilih untuk model ini diringkas dalam dan matriks korelasi antara
parameter ical fisiko-chem- dan aktivitas biologis untuk modelSW-MLR, GA-MLR dan SA-MLR model memprediksi
data pelatihan dengan r2 dari 0,8462, 0,9188 dan 0,8634 bersama-sama dengan root mean square error (RMSE)
memperkirakan ke 0,2372, 0,1723 dan 0,2235, masing-masing. Namun, hasil prediksi untuk tes set yang 0,7536,
0,7258 dan 0,7577 dengan nilai-RMSE-nilai 0,2156, 0,2257 dan 0,2138, yang mengindikasikan bahwa model MLR
cukup mampu memperkirakan fi t untuk dataset dari rantai samping baru dimodifikasi 7-kloro- 4-aminoquinolines.The
signi fi Model tidak bisa statistik terbaik (Model 3) diperoleh dengan GA-MLR menunjukkan 91,88% varians dalam
nilai-nilai aktivitas yang diamati. The r2_se rendah = 0,1723 menunjukkan akurasi model. Nilai uji F, 37,7243
menunjukkan station tistical tingkat fi signifikansi keseluruhan menjadi 99,99% dari model, yang berarti bahwa
probabilitas kegagalan untuk model adalah 1 dari 10.000. Lintas divalidasi q2 model ini, 0,8349, menunjukkan daya
prediksi internal yang baik dari model. Parameter lain untuk predictivity senyawa uji set tinggi (pred_r2 = 0,7258),
yang menunjukkan kekuatan prediksi eksternal baik dari model. Dalam Model HKSA ini 3, positif koefisien (29,27%)
dari T_N_N_4 (hitungan jumlah atom Nitrogen dipisahkan dari setiap atom Nitrogen lainnya oleh empat obligasi)
menunjukkan bahwa peningkatan nilai-nilai deskriptor ini manfaat resmi untuk aktivitas antimalaria (Seperti di
senyawa 5a). Negatif koefisien Elektron Af fi nity (-27,81%) dan polarisabilitas AHC (-42,93%) menunjukkan bahwa
peningkatan nilai-nilai tersebut tor deskripsi merugikan untuk aktivitas antimalaria (Seperti dalam pound com- 7a, 7b).
Deskriptor yang dipilih untuk model HKSA terbaik 3 dirangkum pada Tabel 2 dan korelasi matriks antara parameter
fisika-kimia dan aktivitas biologis untuk model ini disajikan pada Tabel 6. The HKSA Model 2 menunjukkan korelasi
negatif dengan deskriptor XY polarisabilitas (-34,82%), Radius girasi (-36,28%) dan T_2_C_4 (ini adalah hitungan
jumlah ble Pendobelan dibatasi atom dipisahkan dari atom karbon dengan empat ikatan) ( -28,89%). Demikian pula,
HKSA Model 4 menunjukkan korelasi negative dengan deskriptor Radius girasi (-13,13%), T_C_N_4 (hitungan
jumlah atom karbon sep- arated dari setiap atom Nitrogen menurut jarak empat bond) (-26,52%) dan T_2_C_3
 (hitungan jumlah atom dibatasi ganda dipisahkan dari atom karbon oleh tiga obligasi) (-41,35%). Plot vs diamati nilai
yang dihitung dari pIC50 untuk Model terbaik 1 dan 3 ditunjukkan pada Gambar. 1. diprediksi (LOO) Aktivitas dari
senyawa dengan model terbaik di atas

4. Kesimpulan
Karya ini menunjukkan bagaimana serangkaian kegiatan antimalaria berbagai 4-quinolylhydrazones dapat diobati
secara statistik untuk Korelasi matriks menunjukkan inter-korelasi antara deskriptor dan aktivitas antimalaria terhadap
DD2 (Model 3).pIC50 Elektron sebuah FFI nity T_N_N_4 polarisabilitas AHC pIC50 1 mengungkap karakteristik
molekuler yang penting untuk aktivitas yang tinggi. Model yang dihasilkan dianalisis dan divalidasi karena adanya
statistik signifikansi dan daya prediksi eksternal. Kesadaran dan pemahaman tentang deskriptor yang terlibat dalam
aktivitas antimalaria senyawa ini dapat memberikan kesempatan besar untuk desain struktur ligan dengan fitur yang
sesuai, dan untuk penjelasan cara di mana fitur ini mempengaruhi data biologis pada mengikat target reseptor masing .
Hasil yang diperoleh mungkin berguna dalam lebih lanjut merancang lebih agen antimalaria baru dalam seri.
 JURNAL KIMIA KOMPUTASI

ANALISIS HKSA SENYAWA ANTI-MALARIA TURUNAN

KLOROQUINA

Disusun Oleh Kelompok 4

Nama Kelompok:

Balqis Hanifah (1115096000060)

Fahmi Hamdani Bakrie (11150960000061)

Sofia Ade Putri (1115096000065)

Muhammad Fatih Asror (1115096000066)

Alissya Rafiani (1115096000069)

Violita Shadillah (1115096000075)