Microbleeds, Mortality, and Stroke in Alzheimer Disease

The MISTRAL Study

Marije R. Benedictus, MSc; Niels D. Prins, PhD; Jeroen D. C. Goos, PhD; Philip Scheltens, PhD; Frederik
Barkhof, PhD; Wiesje M. van der Flier, PhD

Kepentingan: Microbleeds lebih sering terjadi pada pasien dengan penyakit Alzheimer (AD)
dibandingkan dengan populasi lansia umum. Selain itu, microbleeds telah ditemukan dapat
memprediksi kematian pada AD.
Tujuan: Untuk menginvestigasi apakah microbleed pada AD meningkatkan risiko mortalitas,
stroke (termasuk perdarahan intraserebral), dan kejadian kardiovaskular lainnya.
Desain, Metode, dan Sampel: Studi MISTRAL (do Microbleeds predict STRoke in Alzheimer’s
disease) adalah studi kohort longitudinal dalam memory clinic-based Amsterdam Dementia
Cohort. Kami memilih semua pasien dengan AD dengan kunjungan awal antara 2 Januari 2002,
dan 16 Desember 2009, dan microbleeds (n = 111) dan mencocokkan mereka (1: 2) untuk usia,
jenis kelamin, dan pemindaian menggunakan magnetic resonance imaging kepada 222 pasien
dengan AD tanpa microbleed. Setelah tindak lanjut minimal 3 tahun, informasi tentang semua
penyebab kematian, mortalitas terkait stroke, dan mortalitas kardiovaskular diperoleh antara 1
November 2012, dan 1 Mei 2014. Selain itu, kami memperoleh informasi tentang terjadinya
insiden stroke atau transient ischemic attack, kejadian kardiovaskular, dan tanggal masuk ke panti
jompo.
Hasil Utama dan Tolak Ukur: Kematian yang berhubungan dengan stroke, insiden stroke, dan
perdarahan intraserebral.
Hasil: Pasien memiliki rata-rata (SD) usia 71,2 (7,8) tahun dan 127 (42%) adalah perempuan.
Dibandingkan dengan yang tidak mengalami microbleeds, microbleeds di lokasi lobar dikaitkan
dengan peningkatan risiko untuk kematian terkait stroke (hazard ratio [HR], 33,9; 95% CI, 2,5-
461,7), sedangkan microbleeds non-lobar dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian oleh
kejadian kardiovaskular (HR, 12.0; 95% CI, 3.2-44.7). Selain itu, microbleeds lobar dikaitkan
dengan peningkatan risiko untuk stroke insiden (HR, 3,8; 95% CI, 1,5-10,1) dan microbleeds
nonlobar dengan peningkatan risiko untuk kejadian kardiovaskular (HR, 6.2; 95% CI, 1.5-25.0).
Bahkan risiko yang lebih tinggi untuk kejadian stroke dan kejadian kardiovaskular ditemukan pada
pasien yang menggunakan obat antitrombotik. Semua 5 pasien dengan perdarahan intracerebral
memiliki microbleeds lobar pada awal; 4 dari mereka menggunakan antitrombotik.
Kesimpulan: Pada pasien dengan AD, kejadian microbleeds non-lobar dikaitakan dengan
peningkatan kejadian kardiovaskular dan kematian yang disebabkan oleh kardiovaskular. Pasien
dengan microbleeds lobar, meningkatkan risioko terjadinya stroke dan kematian yang disebabkan
oleh stroke, menunjukkan bahwa pasien tersebut harus diobati sepenuhnya.
Microbleed dianggap indikasi kebocoran pembuluh darah kecil1 dan telah lebih sering diamati
pada pasien dengan penyakit Alzheimer (AD) dibandingkan dengan populasi lansia pada
umumnya.2 Pada pasien dengan AD, microbleeds sebagian besar terlihat pada lobus.3,4 Data
epidemiologi menunjukkan bahwa microbleeds lobar mencerminkan cerebral amyloid angiopathy
(CAA), sedangkan microbleeds nonlobar berhubungan dengan vasculopathy hipertensi.5,6

Telah ditemukan dari penelitian yang dilakukan sebelumnya bahwa microbleed yang multipel
dapat memprediksi mortalitas pada pasien dengan AD.7 Pada populasi dengan penyakit vaskular,
ditemukan microbleed lobar meningkatkan mortalitas yang disebabkan karena stroke8 dan lebih
spesifiknya kematian disebabkan oleh perdarahan intraserebral (ICH).9 Sangat menggoda untuk
mengasumsikan bahwa peningkatan kejadian ICH untuk peningkatan mortalitas pada pasien
dengan AD dengan microbleeds, tetapi data longitudinal sangat kurang.

Kami mendesain studi MISTRAL (do MIcrobleeds predict STRoke in ALzheimer’s disease) untuk
menginvestigasi apakah microbleed pada AD berhubungan dengan mortalitas, stroke atau TIA,
kejadian kardiovaskular, dan pemasukkan pasien ke panti jompo. Karena terapi antitrombotik
dapat memperbesar risiko terjadinya perdarahan yang disebabkan oleh microbleed,10,11 kami juga
terobsesi untuk mencari apakah pengobatan antitrombotik mempengaruhi hubungan antara
microbleed dan kejadian yang akan datang.

Metode

Pasien

Pada studi longitudinal ini, kami menginklusikan pasien dari memory clinic-based Amsterdam
Dementia Cohort.12 Pasien diambil pada tanggal kunjungan antara 2 Januari 2002 dan 16
Desember 2009; terdiagnosis AD; dan tersedia T2*-weighted magnetic resonance imaging (MRI).
Kami menginklusikan semua pasien dengan microbleed, dan dipatkan data dengan total 111 pasien
dengan microbleed. Kami kemudian mencocokan mereka untuk usia, jenis kelamin, dan hasil MRI
dan didapatkan 222 pasien AD tanpa microbleed. Pada awal, semua pasien menjalani skrining
demensia standar, termasuk pemeriksaan fisik dan neurologis, tes laboratorium,
electroencephalography, dan MRI otak. Penilaian kognitif termasuk Mini-Mental State
Examination13 dan pengujian neuropsikologis yang ekstensif. Semua hasil dibahas dalam
pertemuan multidisiplin, setelah itu diagnosis kemungkinan AD dibuat sesuai dengan kriteria
National Institute of Neurological dan Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease
and Related Gorders Association14 dan semua pasien memenuhi kriteria inti dari National Institute
on Aging-Alzheimer Association15 (rincian dapat ditemukan dalam penelitian ini oleh van der Flier
et al12). Pennggunaan obat antitrombotik (anti-platelet dan anti-koagulan) juga dicatat. Kejadian
hipertensi, hiperkolesterol, dan diabetes melitus ditentukan berdasarkan riwayat pengobatan.
Merokok didefinisikan sebagai merokok pada saat ini dan indeks masa tubuh dihitung dengan
membagi berat dalam kilogram dengan pangkat dua dari tinggi tubuh dalam meter. Pemeriksaan
lab termasuk apolipoprotein ε4 genotyping dengan menggunakan QIAxcel DNA Fast Analysis kit
(Qiagen); pasien dikategorikan sebagai karier (heterozigot atau homozigot) atau sebagai non-
karier. Cairan serebrospinal β-amyloid 1-42 (Aβ42), total tau (tau), dan hyperphosphorylated tau-
181 (pTau) ditentukan dengan Innotest sandwich encyme-linked immunosorbent assay, seperti
yang telah dijelaskan sebelumnya.12

Komite etik medis VU University Medical Center telah menerima studi ini. Pada awal penelitian,
seluruh pasien diminta persetujuan tertulis untuk penggunaan data klinis pasien dengan tujuan
penelitian.

Magnetic Resonance Imaging

Magnetic resonance imaging didapatkan pada 1-T (n = 171), 1,5-T (n = 57), atau 3-T (n = 105).
Protokol pemindaian termasuk T1-weighted, T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery,
dan gradient echo T2*-berat gambar dan pada dasarnya tidak berubah selama bertahun-tahun. Para
penilai dibutakan (blind) pada data klinis pasien. Microbleed didefinisikan sebagai pusat kecil dari
sinyal hypointense, yang berukuran hingga 10 mm pada parenkim otak pada gambar T2*-
weighted. Jumlah total microbleed dihitung dan kejadian microbleed didefinisikan sebagai ada
setidaknya satu microbleed. Microbleed juga dikategorikan menurut lokasinya: tidak ada
microbleed; microbleeds nonlobar; dan setiap microbleed lobar (termasuk microbleed pada lokasi
campuran). Pada fluid-attenuated inversion recovery sequence, hiperintensisitas pada white matter
dinilai menggunakan skala Fazekas et al16 (0 = none; 1 = punctuate; 2 = early confluent; dan 3 =
confluent) dan dibedakan menjadi ‘absen’ (0-1) atau ‘ada’ (2-3). Lakuna didefinisikan sebagai lesi
yang dalam (3-15 mm) dengan sinyal mirip cairan serebrospinal pada semua urutan; lakuna dinilai
‘absen’ (0) atau ‘ada’ (≥1).

Follow-up
Informasi tindak lanjut (follow-up) diambil antara 1 November 2012, dan 1 Mei 2014,
memungkinkan durasi untuk tindak lanjut minimal 3 tahun. Sebagai langkah pertama, kami
memperoleh informasi tentang kematian (meninggal: ya atau tidak) dari Dutch Municipal
Population Register. Selanjutnya, informasi ini digunakan untuk mendapatkan penyebab kematian
dari daftar nasional, Statistics Netherlands. Dalam daftar nasional yang dianonimkan ini, hingga 4
penyebab kematian (1 primer dan 3 sekunder opsional) terdaftar menurut International Statistical
Classification of Diseases, Tenth Revision.17 Dalam analisis, kami hanya memeriksa penyebab
utama kematian. Kami mempertimbangkan semua penyebab kematian, mortalitas terkait stroke
(kode I60-I69, termasuk mortalitas terkait ICH), dan mortalitas kardiovaskular (kode I10-I15, I20-
I25, I30-I52, dan I70- I79). Untuk penyebab kematian spesifik, pasien ditindaklanjuti sejak tanggal
kunjungan awal sampai tanggal kematian atau 1 November 2012, mana yang lebih dulu.

Sebagai tambahan untuk kematian dan penyebab kematian, kami juga mengumpulkan informasi
terkait insiden stroke atau TIA, kejadian kardiovakular, masuk ke panti jompo, dan pengobatan
antitrombotik (anti-platelet atau anti-koagulan) menggunakan kuesioner yang disebarkan kepada
seluruh pasien dokter umum. Insidensi terkait stroke termasuk ICH, stroke iskemik, dan stroke
yang tidak terspesifikasi. Kejadian kardiovaskular meliputi infark miokard, gagal jantung, aritmia
jantung, dan aneurisma aorta. Apabila informasi tambahan diperlukan, rumah sakit dan
farmakologis telah ditujukan untuk hal tersebut. Untuk data mengenai kejadian yang terjadi pada
pasien, pasien diikuti dari tanggal kunjungan pertama hingga tanggal kejadian, tanggal kemarian,
atau tanggal terakhir untuk bertahan hidup. Informasi mengenai follow-up dalam kejadian
insidensi tidak tersedia pada semua pasien (Gambar 1). Pasien yang gagal diikuti lebih banyak
karena kematian (81% vs 47%; P<0,01) tetapi kelompok tidak berbeda perihal aspek lainnya (data
tidak ditunjukkan).
Analisis Data
Kami menggunakan SPSS version 20.0 (IBM) untuk melakukan Analisa statistikal. Set data
tentang penyebab kematian dan kejadian insiden dianalisis secara terpisah, dan data set yang
dianonimkan dari registrasi nasional dilarang untuk menggabungkan kedua set data. Karakteristik
dasar dari pasien dengan dan tanpa microbleed dibandingkan dengan uji X2 untuk variabel
kategorik dan t test untuk variable kontinu.

Incidence rates ditetapkan setiap 1000 orang pada tahun follow-up. Faktor eror dihitung dengan
rumus: e^(1,96 x √[n kejadian]) dan digunakan dalam menghitung batas bawah (insidensi/faktor
eror) dan batas atas (insidensi x faktor eror) dari 95% CI.

Cox proportional hazard analyses digunakan untuk menghitung hazard ratio (HR) dari kejadian
microbleed (iya atau tidak) dan lokasi microbleed (tidak, nonlobar, atau lobar) untuk seluruh
penyebb mortalitas, mortalitas yang disebabkan oleh stroke, dan mortalitas yang disebabkan oleh
kejadian kardiovaskular. Pasien tanpa microbleed berada pada kategori referensi. Hal yang sama,
kami menghitung HR untuk insiden stroke atau TIA, kejadian kardiovakular, dan perawatan di
panti jompo. Penggunaan obat antitrombotik (iya atau tidak) didefinisikan apakah ada
pengkonsumsian obat-obatan antiplatelet atau antikoagulan pada awal atau pada saat follow-up
sebelum adanya kejadian. Kami membangun variabel prediktor baru yang menggabungkan
pengobatan antitrombotik dengan lokasi microbleed (6 level): (1) tidak ada microbleed tanpa
antitrombotik (referensi); (2) tidak ada microbleed dengan antitrombotik; (3) microbleed nonlobar
tanpa antitrombotik; (4) microbleed nonlobar dengan antitrombotik; (5) microbleed lobar tanpa
antitrombotik; (6) microbleed lobar dengan antitrombotik. Seluruh analisis disesuaikan untuk
umur, jenis kelamin, skor Mini-Mental State Examination, faktor risiko vaskular, dan adanya
hiperintensitas pada white matter dan lacuna.

Hasil

Deskripsi Hasil Cohort

Kami memasukkan 111 pasien dengan AD dengan satu atau lebih microbleed (mean [SD] usia,
71,6 [7,8] tahun; 36% wanita) dan 222 pasien dengan AD tanpa microbleed (mean [SD] usia, 71,1
(7,8) tahun; 45% wanita) (Gambar 1) Pasien dengan microbleed mempunyai skor Mini-Mental
State Examination yang lebih rendah (p<0,05), memiliki hiperintensitas pada white matter
(p<0,01) dan lacuna (p<0,05) lebih sering terjadi, dan memiliki level Aβ42 pada cairan
serebrospinal (p<0,01) dibandingkan dengan pasien tanpa microbleed (Tabel 1). Selain itu pasien
dengan microbleed cenderung memiliki tekanan darah sistolik yang lebih tinggi dan cenderung
mempunyai riwayat hipertensi (keduanya p<0,07). Pasien tidak berbeda sehubungan dengan aspek
lainnya.

Risiko Mortalitas
Pada kelompok tanpa microbleed, 85 pasien meninggal selama follow-up (38%; 76 kasus per 1000
orang-tahun) sedangkan didapatkan 62 pasien meninggal pada kelompok dengan microbleed
(65%; 134 kasus per 1000 orang-tahun) (Tabel 2). Cox proportional hazard models yang telah
disesuaikan menunjukkan bahwa adanya microbleed, terutama pada lobar, memiliki hubungan
dengan peningkatan risiko untuk semua penyebab mortalitas (HR untuk microbleed lobar, 1,7;
95% CI, 1,2-2,5).

Stroke merupakan penyebab mortalitas pada 1 pasien tanpa microbleed (0,5%, 1 kasus per 1000
orang-tahun) dan pada 6 pasien dengan microbleed (5%; 13 kasus per 1000 orang-tahun).
Microbleed berhubungan erat dengan peningkatan risiko mortalitas yang berhubungan dengan
stroke (HR, 14,6; 95%, 1,6-134,7). Peningkatan risiko ini tampaknya sepenuhnya disebabkan oleh
microbleed lobar (HR, 33,9; 95% CI, 2,5-461,7), karena didapatkan tidak adanya pasien yang
meninggal dengan microbleed nonlobar akibat stroke.

Mortalitas yang berhubungan dengan stroke tidak spesifik pada beberapa kasus (n = 4); namun
sebanyak 3 pasien meninggal karena ICH dan mereka mengalami microbleed lobar dari awal
penelitian (3%; 8 kasus [95% CI, 2-24] per 1000 orang-tahun). Mortalitas yang berhubungan
dengan stroke tidak pernah diklasifikasikan sebagai stroke iskemik. Rendahnya tingkat kejadian
membuat peneliti tidak bisa menghitung HR untuk setiap kejadian.

Kejadian kardiovaskular menjadi penyebab mortalitas pada 11 pasien tanpa microbleed (5%; 10
kasus per 1000 orang-tahun) dan pada 8 pasien dengan microbleed (7%; 17 kasus per 1000 orang-
tahun). Biarpun risiko untuk mortalitas yang disebabkan oleh kardiovaskular tidak meningkat
dengan adanya microbleed (HR, 2,1; 95% CI, 0,8-5,7), adanya microbleed nonlobar dihubungkan
dengan peningkatan risiko mortalitas yang disebabkan oleh kardiovaskular (HR, 12,0; 95% CI,
3,2-44,7).

Risiko untuk Stroke atau Transient Ischemic Attack

Informasi mengenai risiko untuk stroke atau TIA, kejadian kardiovaskular, dan perawatan pada
panti jompo tersedia pada 200 pasien tanpa microbleed dan 101 pasien dengan microbleed
(Gambar 1). Insiden stroke terjadi pada 9 pasien tanpa microbleed (5%; 9 kasus per 1000 orang-
tahun) dan pada 14 pasien dengan microbleed (14%; 33 kasus per 1000 orang-tahun) (Tabel 3).
Kejadian microbleed berhubungan dengan peningkatan risiko insiden stroke (HR, 3,3; 95% CI,
1,3-8,4). Dibandingkan dengan tidak adanya microbleed, risiko untuk insiden stroke meningkat
hanya pada microbleed lobar (HR, 3,8; 95% CI, 0,2-11,5) (Gambar 2A).

Insiden stroke tidak dijelaskan pada seluruh kasus namun eTable pada Supplement menunjukkan
kejadian yang diketahui ICH (n = 5) dan stroke iskemik (n = 12) berdasarkan kejadian microbleed
dan lokasinya. Sebagai tambahan, stroke iskemik lebih sering terjadi dibandingkan ICH pada total
kelompok dan pada pasien tanpa microbleed, ICH lebih sering diobservasi pada pasien dengan
microbleed lobar. Penghitungan HR untuk subtype stroke tidak dapat dilakukan karena rendahnya
tingkat kejadian.

Transient ischemic attack terjadi pada 14 pasien tanpa microbleed (7%; 14 kasus [95% CI, 8-24]
per 1000 orang-tahun) dan pada 6 pasien dengan microbleed (6%; 14 kasus [96% CI, 6-31] per
1000 orang-tahun). Microbleed tidak berhubungan dengan peningkatan risiko TIA (data tidak
disajikan).

Risiko untuk Kejadian Kardiovaskular

Kejadian kardiovaskular terjadi pada 12 pasien tanpa microbleed (6%; 12 kasus per 1000 orang-
tahun) dan pada 9 pasien dengan microbleed (9%; 21 kasus per 1000 orang-tahun) (Tabel 3).
Adanya microbleed dan microbleed tidak berhubungan dengan peningkatan risiko untuk kejadian
kardiovaskular. Namun, terjadinya microbleed nonlobar berhubungan dengan peningkatan
kejadian kardiovaskular (HR untuk microbleed nonlobar, 6,2; 95% CI, 1,5-25,0) (Gambar 2B).
Risiko untuk Perawatan di Panti Jompo
Diantara pasien tanpa microbleed, 119 diantaranya masuk ke panti jompo (60%; 153 kasus [95%
CI, 128-183] per 1000 orang-tahun) sedangkan pasien dengan microbleed, 56 pasien dimasukkan
ke panti jompo (55%; 164 kasus [95% CI, 127-214] per 1000 orang-tahun). Microbleed tidak
berhubungan dengan peningkatan risiko untuk perawatan pada panti jompo (data tidak disajikan).

Pengaruh Pengobatan Antitrombotik

Sebanyak 122 pasien mengonsumsi obat antitrombotik (93 antiplatelet, 16 antikoagulan, dan 13
keduanya). Ketika kami menggabungkan pengobatan antitrombotik dengan lokasi microbleed
(Tabel 3), stroke terjadi pada 5 pasien tanpa microbleed dan pengobatan antitrombotik (4%; 9
kasus per 1000 orang-tahun) dan pada 10 pasien dengan microbleed lobar dan penggunaan obat
antitrombotik (27%; 67 kasus per 1000 orang-tahun). Didapatkan hanya pasien dengan microbleed
lobar dan penggunaan obat antitrombotik memiliki peningkatan risiko terjadinya stroke (HR, 6,7;
95% CI, 1,9-23,8). Ketika kami mengulang analisis ini pada pasien yang menggunakan obat
antiplatlet, hasilnya tidak berubah (data tidak disajikan). Kelompok pasien yang menggunakan
antikoagulan jumlahnya sangat kecil sehingga tidak bisa dianalisa.

Kejadian kardiovaskular terjadi pada 6 pasien tanpa microbleed dan tidak mengonsumsi obat
antitrombotik (5%; 10 kasus per 1000 orang-tahun) dan pada 2 pasien dengan microbleed nonlobar
dengan pengonsumsian obat antitrombotik (33%; 94 kasus per 1000 orang-tahun). Hanya pasien
dengan microbleed nonlobar dan penggunaan obat antitrombotik yang memiliki peningkatan risiko
untuk kejadian kardiovaskular (HR, 13,1; 95% CI, 2,2-78,9).

Insidensi dari ICH dan stroke iskemik pada pasien diklasifikasikan berdasarkan lokasi microbleed
dan penggunaan antritrombotik yang dapat dilihat pada eTable di Supplement. Dari 5 pasien
dengan microbleed lobar memiliki ICH, 4 diantaranya mengonsumsi antitrombotik (1
antikoagulan, 2 antiplatelet, dan 1 keduanya). Hanya pasien dengan microbleed lobar dan
mengonsumsi antitrombotik yang mengalami ICH dan lebih sering diobservasi dibandingkan
stroke iskemik.
Diskusi

Kami menemukan bahwa microbleed pada lobar meningkatkan risiko untuk insiden stroke dan
mortalitas yang berhubungan dengan stroke, sedangkan microbleed nonlobar berhubungan dengan
peningkatan risiko untuk kejadian kardiovaskular dan mortalitas yang berhubungan dengan
kardiovaskular. Pada pasien dengan agen antitrombotik, risiko yang berhubungan dengan
microbleed lobar dan nonlobar lebih kuat.

Kelebihan dari studi ini adalah kami secara rutin melakukan T2*-weighted MRI pada semua pasien
yang datang ke memory clinic kami sejak tahun 2002. Ciri khas unik dari Amsterdam Dementia
Cohort memungkinkan studi yang sistematis tentang relevansi klimis dan nilai prognostic dari
microbleed pada AD. Selain itu, kami memilih pasien yang memiliki minimal follor-up selama 3
tahun, yang memungkinkan untuk mendapat berbagai kejadian klinis lainnya. Kelebihan dari
penelitian ini adalah kami tidak hanya melihat penyebab dari mortalitas, tetapi juga mengambil
kejadian klinis selama hidup dan dimasukkan ke dalam data.

Kekurangan dari penelitian ini adalah kami melakukan studi longitudinal pada keadaan klinikal
daripada studi berbasis populasi epidemiologi. Biarpun penemuan kami relevan untuk pasien
dengan AD, pilihan pasien tidak menghalangi generalisasi hasil. Meskipun sejumlah besar pasien
dalam kelompok kami, angka kejadian agak rendah. Hal ini menghasilkan interval kepercayaan
yang luas dan insiden stroke yang rendah. Selain itu, stroke tidak diketahui dalam banyak kasus,
yang terutama disebabkan oleh populasi (pasien usia lanjut yang sering dirawat di panti jompo).
Ini mungkin telah menghasilkan estimasi risiko yang kurang untuk ICH atau stroke iskemik.
Meskipun kami mengumpulkan informasi tentang keberadaan dan riwayat faktor risiko vaskular,
informasi tentang pengendalian faktor risiko vaskular tidak tersedia. Meskipun jumlah pasien yang
cukup besar kelompok penelitian ini, angka kejadian sedikit rendah. Hal ini menghasilkan interval
kepercayaan (CI) yang luas dan insiden stroke yang rendah. Selain itu, stroke tidak diketahui dalam
banyak kasus, yang terutama disebabkan oleh populasi (pasien usia lanjut yang sering dirawat di
panti jompo). Hal ini mungkin telah menghasilkan estimasi risiko yang kurang untuk ICH atau
stroke iskemik. Meskipun kami mengumpulkan informasi tentang keberadaan dan riwayat faktor
risiko vaskular, informasi tentang pengendalian faktor risiko vaskular tidak tersedia. Dikarenakan
jumlahnya yang sedikit, kami menggabungkan penggunaan agen-agen antiplatelet dan
antikoagulan sebagai satu kategori yaitu medikasi antitrombotik; hal ini dapat dipertimbangkan
sebagai salah satu kelemahan.

Sejalan dengan temuan kami sebelumnya,7 microbleeds dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk
semua penyebab mortalitas pada pasien dengan AD. Selain itu, kami menemukan bahwa
keberadaan microbleeds lobar sangat berhubungan dengan kematian terkait stroke dan insiden
stroke. Sebelumnya, microbleeds lobar telah ditemukan untuk memprediksi stroke,18 mortalitas
terkait stroke,8 dan mortalitas terkait ICH9 dalam populasi yang berisiko tinggi mengalami
penyakit vaskular. Namun, pada populasi umum, nonlobar, tetapi tidak lobar, microbleeds telah
dikaitkan dengan mortalitas terkait stroke.19 Perbedaan dalam temuan dapat dijelaskan oleh
populasi (pasien) yang berbeda: sebagian besar microbleeds pada pasien dengan AD terletak pada
otak regio lobaris (terkait CAA),4 menunjukkan beban amiloid yang lebih tinggi di otak. Cerebral
amyloid angiopathy secara klinik ditandai dengan ICH lobaris. Biarpun kami tidak mampu untuk
menspesifikasikan seluruh suptipe stroke, seluruh pasien dengan ICH mengalami microbleed pada
daerah lobar. Risiko untuk ICH tidak dapat secara formal dihitung; namun penemuan ini dapat
mendukung pendapat pahwa pasien dengan AD, microbleed lobar mencerminkan adanya CAA,
yang meningkatkan risiko untuk ICH.

Kejadian microbleed pada umumnya tidak berhubungan dengan peningkatan risiko mortalitas
yang disebebakan oleh kardiovaskular; namun observasi spesifik pada microbleed nonlobar
menunjukan peningkatan kematian dan kejadian kardiovaskular. Hal ini sejalan dengan penemuan
pada populasi dengan penyakit vaskular dan pada populasi tua umumnya.8,19 Microbleed nonlobar
menunjukkan kejadian vaskulpati hipertensi. Penemuan kami juga sejalan dengan literatur yang
mendukung konsep bahwa vaskulopati seperti itu tidak terbatas pada otak20 dan mungkin memiliki
peran dalam peningkatan risiko pada kematian dan kejadian kardiovaskular.

Kami menemukan tidak ada hubungan antar microbleed dan kejadian TIA pada masa depan.
Kemungkinan hubungan antar microbleed dan TIA sejauh ini tidak menyita banyak perhatian;
namun Warring et al21 menunjukkan bahwa microbleed terjadi jarang sekali pada pasien dengan
TIA. Microbleed juga tidak berhubungan dengan peningkatan risiko untuk institusionalisasi. Hal
ini dapat dijelaskan dengan predictive value yang kuat dari microbleed lobar untuk kematian yang
berhubungan dengan stroke. Sejalan dengan penemuan sebelumnya,22 hasil pada penelitian ini
mengindikasikan bahwa pasien denganAD dengan microbleed sangat rentan untuk terjadi kejadian
klinisnya pada masa depan dibandingkan dengan kejadian penurunan kognitif atau fungsional yang
bertahap yang cepat.

Kami juga menemukan bahwa risiko terjadinya stroke dan kejadian kardiovaskular tinggi pada
pasien dengan microbleed yang mengonsumsi obat antitrombotik. Penyakit vaskular yang lebih
parah yang menjadi hal yang mendasari dalam menjelaskan tingginya risiko kejadian
kardiovaskular pada pengguna obat antitrombotik dengan microbleed nonlobar. Pada pasien
tersebut, pengobatan untuk penyakit vaskular harus dilanjutkan karena risiko tinggi untuk terjadi
kejadian kardiovaskular lain bukan merupakan sebuah komplikasi dari pengobatan melainkan
sebuah konsekuensi dari penyakit vaskular yang mendasari. Sebaliknya, penggunaan obat
antitrombotik, terutama pada pasien dengan microbleed lobar, dapat meningkatkan risiko
terjadinya stroke.10,11,23-24 Bukti tidak langsung untuk gagasan ini berasal dari temuan kami bahwa
ICH lebih sering terjadi dibandingkan stroke iskemik pada pasien ini. Apabila antitrombotik
memang memperbesar risiko perdarahan pada pasien dengan microbleed lobar, peresepan obat
antitrombotik pada pasien ini bergantung pada keseimbangan yang rumit yang membebani
manfaat dari penurunan risiko stroke iskemik atau kejadian kardiovaskular terhadap peningkatan
risiko untuk ICH. Saat ini, beberapa skor risiko tersedia untuk mengestimasi risiko terjadinya
stroke iskemik (CHA2DS2-VASc [congestive heart failure, hypertension, age 65-74 years, age
≥75 years, diabetes mellitus, or transient ischemic attack, female sex, vascular disease]25) or ICH
(HAS-BLED [hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or
predisposition, labile international normalized ratio, elderly, drugs/alcohol concomitantly]26)
pada pasien dengan atrial fibrilasi. Hasil pada penelitian ini mengindikasikan bahwa kejadian
microbleed dapat menjadi faktor yang relevan yang berkontribusi dalam risiko terjadinya stroke.27
Beberapa ucoba yang sedang berlangsung (seperti Clinical Relevance of Microbleeds in Stroke
210) diekspektasikan dapat membantu pengobatan pada penyakit vaskular dengan microbleed.
Sementara itu, dianjurkan untuk memprediksi risiko individual yang menggabungkan skor risiko
yang ada dengan temuan neuroimaging dan faktor genetik.
Kesimpulan

Penelitian ini menunjukkan pasien dengan AD, dengan microbleed lobar meningkatkan risiko
terjadinya stroke, sedangkan microbleed nonlobar berhubungan dengan peningkatan risiko untuk
kejadian kardiovaskular. Kejadian microbleed lobar mengindikasi kelompok yang rentan terhadap
stroke, pasien dalam kelompok ini harus dirawat dengan hati-hati dan sepenuhnya, tidak hanya
pengobatan yang berhubungan dengan penyakit vaskular, namun juga dalam uji imunoterapi β-
amyloid.