Patofisiologi Iskemia Serebral Tertunda

Ringkasan :

Perdarahan subarachnoid (SAH) mempengaruhi 30.000 orang di Amerika setiap tahunnya.

Iskemia serebral tertunda (DCI) terjadi beberapa hari setelah pendarahan subarachnoid dan

merupakan penyebab yang dapat diobati karena morbiditas sekitar sepertiga dari mereka yang

bertahan di awal terjadinya perdarahan. Sementara vasospasme secara tradisional terkait dengan

perkembangan dari iskemia serebral, beberapa hari setelah perdarahan subarachnoid. Bukti yang

muncul menunjukkan bahwa merupakan bagian yang banyak berperan pada sindrom hemoragi

post-subarachnoid yang lebih rumit. Perkembangan dari iskemia serebral tertunda melibatkan

vasospasme arteriolar awal dengan adanya microthrombosis, perfusi mismatch dan neurovascular

uncoupling, depolarisasi yang menyebar, dan respon inflamasi yang dimulai pada saat perdarahan

dan berkembang seiring berjalannya waktu, yang berpuncak pada infark kortikal. Vasospasme

pembuluh darah besar kemungkinan merupakan kontributor akhir untuk cedera yang sedang

berlangsung, dan untuk pengobatan DCI yang efektif akan memerlukan deteksi yang lebih baik

pada saat terjadinya perubahan patofisiologi serta pilihan terapeutik yang sesuai dengan target

yang berhubungan dengan perjalanan terjadinya DCI.

Kata Kunci: Perdarahan Subarachnoid, Perawatan Kritis Neuro, Tertunda

Iskemia serebral, Stroke, Penyebaran Depolarisasi.

(J Clin Neurophysiol 2016; 33: 174-182)\

1
Setiap tahun, sekitar 30.000 orang di Amerika Serikat mengembangkan perdarahan subarachnoid

(SAH) (Bederson et al., 2009; Labovitz et al., 2006). Tingkat kematian kasus adalah 25% sampai

35% (Feigin et al.,2009). Cacat yang signifikan terjadi pada satu dari setiap lima orang yang

selamat (Nieuwkamp et al., 2009), dan kecacatan yang terjadi 1 tahun setelah SAH lebih dari 20%

(Springer et al., 2009). Umumnya faktor risiko untuk morbiditas dan mortalitas meliputi usia,

tingkat keparahan klinis, subarachnoid bekuan , dan ukuran aneurisma. Salah satu yang paling

konsisten bisa diobati dari hasil yang buruk akibat DCI, yang didefinisikan sebagai pengembangan

kerusakan neurologis atau bukti radiografi dari infark iskemik setelah terjadinya SAH di awal

(Frontera et al., 2009). Meski DCI tidak lagi jelas terkait dengan kematian (Lantigua dkk., 2015),

kehadiran DCI memainkan peran sentral pada gangguan kognitif, sosial, emosional, dan

morbiditas fungsional yang menetap dari mereka yang bertahan (Connolly et al., 2012; Etminan

et al., 2013; Rosengart et al., 2007; Schmidt et al., 2008; Springer et al., 2009).

APA ITU ISKEMIA SEREBRAL TERTUNDA (DCI)?

Pengamatan bahwa penderita SAH mengalami perburukan neurologis memburuk pada

hari-hari setelah perdarahan awal mereka pertama kali dilakukan terjadi lebih dari 150 tahun yang

lalu (MacDonald, 2016). Sejak awal, studi otopsi dan pengamatan dari angiografi serebral

menyatakan bahwa infark iskemik dan penyempitan pembuluh darah serebral berkembang dalam

beberapa hari atau minggu setelah SAH terjadi. Pada 1970-an, waktu dari munculnya defisit

neurologis yang tertunda (Fisher et al., 1977) dan serebral vasospasme (Weir et al., 1978) kejadian

keduanya dari sekitar 3 sampai 12 hari setelah SAH (Gambar 1). Bobot asosiasi ini menyebabkan

asumsi rasional terhadap penyebabnya.

Hal ini telah menjadi semakin jelas selama 15 tahun terakhir dimana dulu pemahaman kita

tentang apa yang terjadi setelah SAH tidaklah sempurna. Vasospasme arteri serebral

2
mempengaruhi antara 50% dan 67% pasien dengan SAH; 30% pasien dengan SAH mengalami

penurunan neurologis atau infark diam (Dorsch, 2011). Vasospasme arteri serebral muncul dan

berkorelasi dengan perkembangan terjadinya iskemia (Crowley et al., 2011); Lebih dari separuh

pasien dengan vasospasme moderat hingga berat tidak menimbulkan infark. Saat hipoperfusi dan

infark terjadi , pola yang nampak menyebar dan kortikal, dan sering di daerah yang tidak

terpengaruh oleh vasospasme (Dhar et al., 2012; Neil-Dwyer et al., 1994; Rabinstein dkk., 2005).

Uji klinis telah menunjukkan kurangnya peningkatan hasil ketika vasospasme terjadi, hal ini

menyebabkan pergeseran dalam pemikiran tentang sindrom pasca-SAH (Etminan et al., 2013;

Pluta et al., 2009)

Pada tahun 2010, sebuah pernyataan konsensus dibuat berdasarkan standar definisi yang

digariskan (Tabel 1) (Vergouwen et al., 2010). Konsep vasospasme, khususnya perubahan terukur

dalam pembuluh darah utama intrakranial, dibedakan dari konsep defisit neurologis tertunda yang

terkait dengan iskemia (diagnosis eksklusi) dan infark serebral berdasarkan bukti radiografi. Dua

hal yang terakhir ini sering disebut Bersama sebagai DCI (Frontera et l., 2009). Berikut ulasannya

secara luas mencakup pemahaman kita tentang patofisiologi kompleks yang beradada dalam

naungan DCI (Gambar 2).

FAKTOR RISIKO KLINIS

Sebelum SAH terjadi, predisposisi faktor risiko meningkatkan kemungkinan terjadinya

DCI. Merokok adalah pre-hemorrhage terkuat dan faktor risiko untuk pengembangan DCI,

mungkin dengan membuat keadaan peradangan yang memang sudah ada sebelumnya (de Rooij et

al., 2013). Genetika juga berperan: pembawa polimorfisme dalam pengkodean gen sintasease

nitrat oksida endotel dan hemoglobin-kliring haptoglobin telah terlibat sebagai faktor risiko untuk

3
pengembangan baik vasospasme maupun DCI. Berbagai polimorfisme genetik tambahan mungkin

juga berperan dalam pengembangan DCI (Ducruetet al., 2010; Rosalind Lai dan Du, 2015)

ICTAL INJURY

Pada permulaan SAH, pompa darah dari tekanan tinggi sistem vaskular arteri ke tekanan

yang relatif rendah, terkungkung di ruang subarachnoid. Tekanan perfusi serebral dan aliran darah

terjadi dengan cepat, menyebabkan cedera iskemik awal yaitu Transient global iskemik (Bederson

et al., 1995; Sehba et al., 2012). Tahanan pada peredaran darah otak ini bermanifestasi secara klinis

sebagai kehilangan kesadaran di ictus. Darah subarachnoid kemudian mengendap di dalam basal

dan tumpah ke ventrikel, di mana ia menghambat resorpsi dan sirkulasi serebrospinal fluid (CSF).

Dikombinasikan dengan efek massa langsung (darah) pada otak tengah dan struktur kortikal,

meningkatkan tekanan intrakranial, dan mengurangi aliran darah serebral. Edema serebral dapat

terlihat pada 8% pasien sebagai akibat dari cedera otak awal dan berhubungan dengan hasil

fungsional dan kognitif yang buruk (Claassen et al., 2002).

4
Gambar 1. Contoh perdarahan subarachnoid (SAH) dengan iskemia serebral tertunda yang berhubungan dengan vasospasme serebral.. Wanita

berusia 49 tahun dengan aneurisma arteri serebral tengah kanan, SAH. Presentasi klinisnya meliputi hemiparesis kanan (Hunt-Hess 3) dan dia

menunjukkan bekuan tebal pada kepala T di batang Sylvian kanan (Fisher diubah 3). Sumbu grafik y-sumbu menunjukkan mean. Kecepatan aliran

darah diukur dengan ultrasound Doppler transkranial (TCD). Sumbu x mewakili hari setelah SAH. Panah merah menunjuk waktu di mana setiap

gambar diperoleh. A, CT Pendaftaran dan angiogram preclipping ditunjukkan. TCD awal ditinggikan di sisi kiri, yang berhubungan dengan gejala

klinis awal (B) CT dan angiogram pada hari pasca SAH 7. Hemiparesis kiri baru dikembangkan; pada angiogram, proksimal (panah hitam) dan

distal (kepala panah putih) dicatat dan verapamil intraarterial sebelumnya disampaikan. C, CT dan angiogram pada hari pasca SAH 10. Hemiparesis

kiri bertahan dan heminegging kiri baru berkembang. CT menunjukkan infark subkortikal yang berkembang, yang sebagian besar melibatkan materi

putih subkortikal. Dari catatan, TCD mulai meningkat pada hari ke 3 Setelah SAH, tapi kecepatan arteri serebral kanan kanan tetap ada, 120 cm /

detik sampai hari ke 10 setelah SAH, saat gejala klinis. dari iskemia serebral yang tertunda dan bukti radiografi untuk infark sudah ada. LACA,

Left anterior cerebral artery; LMCA, Left middle cerebral artery; RACA, Right anterior cerebral artery; RMCA, Right middle cerebral artery.

Akibat perubahan tekanan perfusi mendadak ini, sebuah gelombang adrenergik yang

dimediasi hipotalamus terjadi (Naredi et al.,2000), yang pada beberapa pasien mungkin terkait

dengan cedera paru-paru, disebut edema paru neurogenik (Friedman et al., 2003), jantung cedera

5
(Naidech, 2005), atau nekrosis kontraksi-band (Lee et al.,2006), dan / atau respon inflamasi

sistemik (Tam et al., 2010). Cedera sistemik ini menyebabkan beberapa dari sekitar 12% pasien

yang meninggal seketika setelah SAH (Connolly et al., 2012). Bagi mereka yang bertahan, cedera

sistemik mungkin secara sinergis memburuk yaitu hipoperfusi dan cedera otak terkait hipoksia.

ICTUS MELALUI HARI 4: PERIODE AWAL INJURY OTAK

Aliran darah arteri serebral dipulihkan segera setelah hemostasis dari defek aneurisma.

Meskipun demikian, tidak ada fenomena reflow yang terjadi dimana vasokonstriksi arteriolar

persisten dan trombosis kapiler berikutnya terjadi pada menit setelah SAH (Bederson et al., 1995;

Hill et al., 2015). Penanda iskemia otak meningkat seiring dengan konsentrasi neurotransmitter

glutamat (Rostami et al., 2014; Sarrafzadeh et al., 2002). Hipoksia jaringan otak terjadi (Helbok

et al., 2015), mungkin sebagai akibat perfusi distal yang tidak adekuat. Jalur yang terkait dengan

kerusakan menjadi diaktifkan sepadan dengan durasi aliran darah serebral yang hilang pada ictus

(Iadecola dan Anrather, 2011; Povlsen et al., 2013). Jalur kematian sel juga mengaktifkan jalur

mitokondria dan jalur caspase-dependent dan independent yang berpuncak pada kematian sel

neuronal, endothelial, dan glial, mengakibatkan kerusakan penghalang darah-otak (Cahill et al.,

2006).

Arteriopati dan Perfusi Mismatch

Aliran darah serebral diatur secara hati-hati oleh neurovascular unit, yang terdiri dari neuron,

astrosit, dan endothelial sel, untuk mencapai keseimbangan yang tepat antara penawaran dan

permintaan dalam sebuah proses yang disebut kopling neurovaskular (Attwell et al., 2010) .Nada

vasomotor dimediasi oleh molekul kontraktil seperti endothelin-1 (ET-1) dan asam 20-

hydroxyeicosatetraenoic, sedangkan peningkatan metabolisme tergantung pada aliran darah

6
bergantung pada endothelialoksida nitrat (NO) dan asam epoxyeicosatrienoic. Neuron adalah

dirangsang dan memberikan NO melalui sintetase NO neuronal.Astrosit dirangsang dan

memberikan asam epoxyeicosatrienoic,prostaglandin, dan K1. Endothelial NO synthetase

dirangsang oleh aliran dan inhibisi umpan balik. Saat kebutuhan energi telah melebihi pasokan,

laktat mempotensiasi prostaglandin E2 dan Adenosin terbentuk, meningkatkan aliran darah lokal

sebagai respon terhadap kebutuhan metabolik.

Awal setelah SAH, kopling neurovaskular rusak mendukung penyempitan mikrovaskular

tambal sulam. Pertama, bentuk microvilli di dalam endotelium, mengurangi permukaan molekul

penting seperti endothelial NO synthetase, sedangkan ET-1 dan adhesi molekul seperti

Intercellular Adhesion Molecule 1 yang diregulasi (MacDonald, 2013; Sehba et al., 2012).

Neutrofil bermigrasi sebagai hasil dari kedua molekul adhesi dan mobilisasi pselectin thrombin

(Vergouwen et al., 2008). Neutrofil melepaskan glutamate (Collard, 2002), yang menyebabkan

hipereksitabilitas kortikal dan peningkatan dalam permintaan neuronal. Bekuan subarachnoid

mulai lepas dan hemoglobin pun bebas, yang menghasilkan radikal superoksida, peroksidasi

membran lipid, mengoksidasi bilirubin, dan penangkapan NO (Pluta et al., 2009; Pyne-Geithman

et al., 2013). Timbulnya hemoglobin stres oksidatif menyebabkan nekrosis nampak pada sel otot

polos di dalam arteriol, yang selanjutnya disusupi oleh inflamasi sel sebagai hasilnya (Pluta et al.,

2009; Wan et al., 2014).

7
Tabel 1. Definisi DCI, infark dan vasospasme

TERM DEFINISI NOTES

Kemunduran klinis Kerusakan neurologis fokal Mungkin termasuk

disebabkan oleh baru  Hemiparesis

iskemia serebral tertunda  Aphasia

(kadang kala disebut sebagai  Apraxia

ischemic neurologis defisit  Hemianopia

tertunda)  Neglect

 Tidak muncul segera

setelah oklusi

aneurisma

Infark Serebral Penurunan GCS ≥ 2 poin  Tidak dapat dikaitkan

berlangsung >1 jam; atau dengan penyebab

beberapa menggunakan lainnya berdasarkan

kenaikan ≥2 poin pada NIHSS penilaian klinis, studi

atau gunakan durasi waktu >6 laboratorium, atau

jam evaluasi radiologis

Infark serebral pada CT atau  Tidak ditemukan di

MRI <6 minggu setelah SAH CT atau MRI 24-48

atau terbukti di otopsi jam setelah awal

oklusi aneurisma

8
  Tidak dapat dikaitkan

dengan kliping bedah,

perawatan

endovaskular, kateter

ventrikel, atau

perkembangan

hematoma

intraparenchymal

Vasospasme Penyempitan arteri otak  Tidak boleh dianggap

secara fokal atau umum sebagai pengukuran

divisualisasikan pada hasil klinis

pengurangan digital

angiografi,

CT angiogram kontras, atau

berdasarkan pengukuran rata-

rata kecepatan aliran darah

serebral dengan ambang batas

yang diperoleh dari

transkranial Doppler

ultrasonografi

9
 Dibuat oleh Frontera et al., 2009; Vergouwen dkk., 2010. Adaptasi dari mereka sendiri dan dilindungi oleh hak

cipta. Jadi untuk mempublikasikan adaptasi ini, otorisasi pastilah diperoleh baik dari pemilik hak cipta dalam karya

asli maupun dari pemilik hak cipta dalam terjemahan atau adaptasi. CT, computed tomography; MRI, pencitraan

resonansi magnetik; SAH, perdarahan subarachnoid; GCS, Glasgow Coma Scale score; NIHSS, National Institutes

of Health Stroke, Skor skala

Cascade ini menyebabkan peningkatan ekspresi ET-1 dan 5-reseptor hidroksibinamin

(serotonin) pada arteriol distal, dan sebuah perubahan keseimbangan prostaglandin terhadap

vasokonstriksi (Budohoski et al., 2014; Pluta et al., 2009; Povlsen et al., 2013; Østergaard et al.,

2013). Asam 20-Hydroxyeicosatetraenoic ditemukan di CSF pada konsentrasi yang lebih tinggi

pada mereka yang memiliki DCI dan hasil yang buruk (Donnelly et al., 2015). Asam

epoxyeicosatrienoic di CSF juga ditemukan di tingkat tinggi, menunjukkan peran pelindung

komplementer (Siler et al., 2015). Tanggapan terhadap adenosin dan asetilkolin adalah

tumpul (Sasaki dan Kikkawa, 2013). A1 adrenoreseptor diregulasi, menciptakan respons

kontraktil yang meningkat terhadap yang agonis murni seperti phenylephrine (Kikkawa et al.,

2010). Protein kinase C dan Rho kinase diaktifkan, sebagian oleh oksihemoglobin, menyebabkan

peningkatan aktivitas rantai kinase miosin, yang memfosforilasi rantai cahaya myosin,

memfasilitasi pengikatan myosin untuk bertindak dan kontraksi otot polos (Pluta et al., 2009).

Tirosin Jalur kinase juga menurunkan voltase kanal K1 yang dilapisi voltase miosit arteriolar,

memfasilitasi peningkatan masuknya Ca21 dan kelancaran kontraksi otot. Ekspresi R tipe CA21

saluran isoform yang berbeda pada membran otot polos setelah SAH lebih lanjut meningkatkan

membran konduktansi Ca21 dan membuat antagonisme Ca21 yang ditujukan untuk saluran tipe-L

kurang efektif (Pluta et al., 2009). Akhirnya, umpan balik yang membantu mengembalikan

arteriolar kembal normal menjadi terganggu oleh stres oksidatif, menciptakan vasokonstriksi

10
berkelanjutan setelah SAH (Kikkawa et al., 2010; Sasaki dan Kikkawa, 2013). Hyperoxia dapat

mengabadikan respons ini, karena paparan PaO2 yang meningkat secara iatrogenik dikaitkan

dengan tiga kali peluang untuk DCI (Jeon et al., 2014).

Kejang pada mikrovaskular telah diamati selama awal masa cedera otak pada manusia

(Pennings et al., 2009; Sehba dan Friedrich, 2013; Uhl et al., 2003). Sebagian terkait dengan

aktivasi pericytes atau sel otot polos arteriolar, aliran kapiler juga bias menunjukkan perubahan

tambal sulam yang digambarkan sebagai "shunting" sebagai akibat dari ketidakmampuan eritrosit

untuk melewati kapiler (Østergaard et al., 2013). Larutan bypasses kapiler yang ringan pada

jaringan, menghambat kemampuan otak untuk meningkatkan ekstraksi oksigen, dan menyebabkan

peningkatan pada darah serebral, atau hiperemia. Akhirnya, ekstraksi oksigen dimaksimalkan dan

aliran darah serebral berkurang untuk memaksimalkan waktu transit kapiler. Setelah SAH, baik

hipoperfusi dan hipoksia terjadi sebagai cadangan oksigen di dalamnya dan disfungsional dari

bantalan kapiler (Østergaard et al., 2013).

Gambar. 2. Patofisiologi iskemia serebral tertunda. CBF, aliran darah serebral; CSD, penyebaran kortikal

depolarisasi; CPP, tekanan perfusi serebral; ICP, tekanan intrakranial; SIADH, sindrom hormon antidiuretik yang

tidak tepat; SIRS,sindrom respon inflamasi sistemik.

11
 Dalam studi PET, lebih dari setengah daerah dengan perfusi buruk terjadi tanpa adanya

bukti penyempitan pembuluh darah besar (Dhar et al., 2012; Minhas et al., 2003). Studi pencitraan

resonansi magnetic menunjukkan infark laminar kortikal tanpa bukti signifikan vasospasme

angiografi (Weidauer et al., 2007). Defisit perfoma tomografi dikaitkan dengan peningkatan

kemungkinan DCI lebih dari 20 kali lipat (Mir et al., 2014). Yang mendasari ketidakcocokan

perfusi terjadi setelah SAH, kompromi yang normal hubungan supply-demand sangat penting

untuk fungsi neuronal dan bertahan hidup.

Koagulopati

Microthrombi mulai terbentuk segera setelah SAH, saat platelet beragregat terlihat dilacak

melalui microvessels intraparenchymal dan di dalam arterioleial pial (Friedrich et al., 2010; Sabri

et al., 2012; Sehba et al., 2005). Bentuk agregat trombosit ini terbentuk pada awal cascade cedera

otak, karena mikrovaskular distal terbatas dan aliran terbatas.Pada saat yang sama, pada luka

endotel muncul kolagen, faktor von Willebrand dan trombin, mengakibatkan trombosit aktivasi

dan menciptakan keadaan procoagulable (Sabri et al., 2012;Vergouwen et al., 2008). Penghambat

aktivator plasminogen-1 meningkat pada CSF pada penderita DCI (Vergouwen et al., 2008),

menunjukkan bahwa keseimbangan antara fibrinolisis dan pembentukan fibrin digeser ke arah

pembentukan dari bekuan. Platelet agregat juga dilepaskan tromboksan, yang berhubungan

dengan vasokonstriksi (Dorhout Mees et al., 2007). Periode puncak pembentukan microthrombi

adalah sekitar 48 jam pada parenkim dan vaskulatur pial (Naraoka et al., 2014), dan jumlah

mikraksirom telah terbukti berkorelasi dengan neuron apoptotik terdekat (Sabri et al., 2012).

12
Peradangan dan Kerusakan Sawar Darah Otak

Akibat apoptosis astrosit dan luka pada basal lamina arteriol (MacDonald, 2013), matriks

metallopeptidase-9 dilepaskan dan sawar darah-otak menjadi permeabel (Helbok et al., 2015;

Maddahi et al., 2012; McGirt et al., 2002; Sarrafzadeh et al., 2012). Meskipun tidak jelas bahwa

kerusakan sawar darah otak pada kerusakan otak awal dikaitkan khususnya dengan DCI (Murphy

et al., 2015), ini berperan penting dalam membawa sel-sel inflamasi ke dinding arteri dan masuk

ke otak (Budohoski et al., 2014) dan puncaknya sekitar 48 jam setelahnya SAH (Germano et al.,

2000). Leukosit mensekresikan ET-1 selanjutnya dan menciptakan radikal bebas oksigen selain

memicu pelepasan sitokin (Pradilla et al., 2010). Jalur inflamasi, seperti jalur mitogenaktivasi

protein kinase, menyebabkan produksi dari sitokin inflamasi, diaktifkan dalam 24 jam pertama,

dan tetap sangat aktif sampai 3 hari (Maddahi et al., 2012). Sitokin inflamasi seperti interleukin 6

(IL-6), IL-1b, MMP- 9, dan faktor nekrosis tumor yang menunjukkan peningkatan konsentrasi

selama masa cedera otak awal yang mengikuti terjadinya SAH dan telah terjadi terkait dengan

perkembangan demam, vasospasme, dan DCI atau hasil yang buruk (Dumont et al., 2003; Lad et

al., 2012). Tumor Faktor nekrosis a telah terlibat dalam aktivator plasminogen inhibitor-1

upregulation dan jalur kematian sel (Cahill et al., 2006; Wan et al., 2014). IL-6 yang diturunkan

dari otak meningkat pada cairan ekstraselular pada pasien SAH kelas rendah dengan DCI

dibandingkan dengan orang-orang tanpa DCI (Helbok et al., 2015; Sarrafzadeh et al., 2010).

Peradangan responsif sistemik, peningkatan jumlah sel darah putih, takikardia, atau tachypneadis

diamati pada 87% pasien, kebanyakan dalam 4 hari pertama, dan beban respon inflamasi ini

meningkatkan kemungkinan DCI (Dhar dan Diringer, 2008). Respon inflamasi sistemik juga dapat

mempredeksi pasien yang akan terus mengalami kejang selama periode cedera yang tertunda

(Claassen et al., 2014).

13
Penyebaran Kortikal Iskemia

Adanya keberadaan hemoglobin, K1, dan ET-1 dapat mengendapkan penyebaran

depolarisasi kortikal (SD). SD adalah ombak yang hampir lengkap dari depolarisasi neuron yang

bertahan, biasanya dicatat sebagai sebuah perubahan potensial yang lambat di DC atau

electroencephalogram di dekat-DC,dan dikaitkan dengan pemecahan gradien ionik melintasi

neuronal membran, shunting atau "hubungan arus pendek" dari tahanan membran,dan hilangnya

potensial postsynaptic berikutnya yang dihasilkan sinyal frekuensi elektromagnetik frekuensi

tinggi (Dreier, 2011).SD sering terlihat setelah SAH dengan frekuensi bimodal distribusi,

memuncak pertama pada masa awal masa cedera otak dan selama periode injury yang tertunda

(Bosche et al., 2010; Dreier et al., 2009; Untuk COSBID Study Group et al., 2013). Dalam seri

pasien terbesar, 84% (21/25) memiliki SD. 44% (25/11) mengembangkan DCI, dan tidak ada

korelasi dengan tingkat vasospasme (Dreier et al., 2012). Dalam seri lain, 77% (13/10) pasien

memiliki SD yang memiliki 5 hubungan sementara DCI dengan kelompok SD (Woitzik et al.,

2012). Secara histologis, hilangnya gradien ionik yang terkait dengan SD menyebabkan

pembengkakan neuron, yaitu air dan Na1 masuk ke sel depolarisasi (Dreier, 2011), duri dendritik

kehilangan bentuknya, dan ada aktivasi MMP-9 dan pemecahan sawar darah otak (Gursoy-

Ozdemir et al., 2004). Regenerasi gradien ionik, dan restorasi fungsi neuronal, adalah proses yang

sangat bergantung pada energi, dan biasanya memerlukan respon neurovaskular vasodilator yang

berlebihan (Dreier, 2011). Namun, setelah SAH, respon neurovaskular menjadi terbalik, ditandai

dengan vasokonstriksi arteriolar dan kehilangan aliran darah serebral yang krusial (untuk COSBID

Study Group et al.,2013). Hal ini kemungkinan disebabkan oleh penurunan NO (Dreier, 2011) dan

mungkin adanya sinyal Ca21 ber-amplitudo tinggi yang unik dari retikulum endoplasma astrositik

yang dimulai 2 sampai 4 hari setelah SAH (Pappas et al., 2015). SD setelah SAH dimodifikasi

14
menjadi penyebaran depolarisasi iskemik, yang menciptakan edema serebral dan cedera kortikal

iskemik kolateral (Dreier et al., 2000, 2009).

HARI 5 KE 10: PERIODE CEDERA YANG TERTUNDA

Hemoglobin teroksidasi merupakan kontributor utama patofisiologi dari DCI. Hemoglobin

dari lisis gumpalan subarachnoid perlahan mencapai puncak antara hari ke 7 dan 10 (MacDonald

dan Weir, 1991). Ini mungkin sebagian karena ketidakmampuan sistem saraf pusat untuk

membersihkan gumpalan hematoma secara efektif, dengan mengandalkan pembersihan

mekanisme sitemik, dan meninggalkan hemoglobin bebas untuk menciptakan kerusakan kolateral

(Galea et al., 2012) bahkan berhari-hari setelah SAH. Mungkin banyak kaskade patofisiologis yang

dimulai selama periode awal otak cedera. Misalnya, endogen NO inhibitor, asimetris

dimetilarginin, dilepaskan oleh eritrosit kerusakan dan akumulasi antara hari ke 3 dan 5,

memuncak pada hari ke 7 sampai 9. Peningkatan asimetris dimethylarginine ganda kemungkinan

berasal dari hasil jangka panjang yang buruk (Li et al., 2014). Lipid puncak peroksidasi antara hari

ke 6 dan 8 (Asaeda et al., 2005). Produk pemecahan hemoglobin tambahan, disebut produk

oksidasi bilirubin (BOXes), tidak hanya mempengaruhi kaliber pembuluh darah, tapi juga fungsi

metabolik dan sinyal neuronal (Pyne-Geithman et al., 2013). Pada puncak yang terjadi antara hari

ke 3 dan 8, terjadi peningkatan di CSF pada pasien dengan DCI dibandingkan dengan mereka yang

tidak (Pyne- Geithman et al., 2005). Sebagai perubahan fisiologis yang terkait dengan vasospasme

pembuluh darah kecil, pembuluh darah yang lebih besar bisa menjadi semakin terpengaruh

memasuki periode cedera yang tertunda.

Microemboli telah dikaitkan dengan DCI. Sampai 70% dari mereka yang memiliki SAH,

microemboli dapat diamati dengan menggunakan transkranial USG Doppler (Romano et al.,

2002); Namun, pengamatan ini tidak terikat pada induk dari aneurisma yang pecah atau

15
vasospasme pembuluh darah. Microthrombi terlihat dalam otopsi juga, meski hanya setengah dari

pasien yang telah berkembang menuju tanda-tanda DCI selama di rumah sakit (Stein et al., 2006).

Microthrombi mengikuti distribusi biphasic, dengan mereka yang meninggal dalam waktu 4 hari

dan yang meninggal antara 7 -14 hari memiliki beban tertinggi. Cedera selama periode awal otak

cedera, termasuk microthrombi, mungkin menyebabkan penyakit tromboemboli di kemudian hari

karena pembuluh darah terlibat lebih besar : faktor aktivasi platelet endothelial dan faktor von

Willebrand naik antara hari ke 5 dan 9 di dalam plasma, faktor jaringan meningkat antara hari ke

5 dan 9 di CSF, dan peningkatan yang tertunda di D-dimer terlihat setelah hari ke-11 di plasma

pada mereka yang mengalami DCI (Boluijt et al., 2015; Vergouwen et al., 2008).

Imunitas bawaan yang lama dan tidak teratur mungkin bertanggung jawab untuk respon

inflamasi yang sedang berlangsung terkait dengan DCI (Provencio, 2013). Konsentrasi CSF

antagonis reseptor IL-1 dan tumor faktor nekrosis meningkat antara hari ke 4 dan 10 setelah SAH

dan telah dikaitkan dengan hasil yang memburuk (Mathiesen et al., 1997). Di serum, elevasi IL-6

bertahan sampai hari ke 3 dan 7 pada mereka yang mengembangkan DCI, menunjukkan kurangnya

pemeriksaan terhadap respon peradangan awal terhadap cedera otak dini (McMahon et al., 2013),

dan meningkatkan peluang untuk hasil yang buruk (Muroi et al., 2013). Konsumi oksigen sistemik

dan keseimbangan nitrat negatif diamati pada konjungsi bersama dengan respon inflamasi yang

sedang berlangsung, dan memiliki dampak yang signifikan terhadap hasilnya (Badjatia et al., 2011,

2015). Konsumsi oksigen dan sensitivitas tinggi protein C-reaktif meningkat sejajar, memuncak

antara hari ke 4 dan 7 dan berhubungan dengan keparahan penyakit dan DCI (Badjatia et al., 2011).

Sensitivitas tinggi C-reaktif protein dan receptor-1 tumor necrosis factor secara independen terkait

dengan perkembangan terjadinya kejang, yang rata-rata (11%) terjadi sekitar 8 hari dari SAH

16
(Claassen et al., 2014; Dreier et al., 2012). Baik kejang maupun peradangan masing-masing secara

terpisah memberikan dampak.

Biasanya, fungsi autoregulasi serebral berfungsi konsisten mengantarkan aliran darah pada

berbagai tekanan yang masuk (Budohoski et al., 2013). Dengan demikian, autoregulasi serebral

berbeda dari neurovaskular kopel. Setelah cedera otak, autoregulasi serebral bisa jadi terganggu

sebagai akibat kemampuannya yang semakin terbatas (Lam et al., 2000) atau trombosis arteriol

(Vergouwen et al., 2008), yang menghambat respon perubahan tekanan darah. Kegagalan

autoregulator terjadi antara 5 dan 6 hari setelah SAH (Jaeger et al., 2006) dan dalam sebuah

penelitian prospektif, 61% dari mereka yang mengalami kegagalan autoregulatori mengalami

perkembangan DCI dibandingkan dengan hanya 11% dari mereka yang memiliki autoregulasi

yang utuh (Budohoski et al., 2012). Di sebuah studi lanjutan, kombinasi antara kegagalan

autoregulator dan vasospasme pembuluh darah besar memprediksi terjadinya DCI, menunjukkan

bahwa saling mempengaruhi antara kedua patologi ini (Calviere et al., 2015). Keduanya dapat

menciptakan kejadian iskemik arteri utama yang secara klasik disebut "simtomatik vasospasme "

yang terlihat pada minoritas pasien dengan DCI.

17
18
19
20
 MEMAHAMI PATOFISIOLOGI MELALUI PERANGKAT KLINIK

TERAPEUTIK

Patofisiologi yang mendasari DCI setelah SAH telah ditargetkan melalui berbagai agen

terapeutik yang dievaluasi di konteks uji klinis dan meta-analisis. Definisi titik akhir baik primer

dan sekunder telah bervariasi secara luas. Hasil fungsional merupakan peringkat tertinggi,

biasanya diukur dengan Glasgow Outcome Scale atau Skala Rankin yang dimodifikasi. Pada tabel

2 terdapat daftar agen terapeutik yang dipilih dan dampaknya pada berbagai titik akhir.

Penyempitan arteri besar telah menjadi sasaran secara mekanis dan farmakologis

menunjukkan tanpa adanya efek yang jelas terhadap hasilnya, meski ada meta-analisis clazosentan

antagonis endothelin-1 menemukan adanya perbaikan baik pada vasospasme maupun DCI (Guo

et al., 2012). Fasudil rho-kinase juga bekerja sama mengurangi vasospasme dan infark serebral

dalam meta-analisis, tapi memang begitu tidak memperbaiki hasilnya (Liu et al., 2012).

Angioplasti profilaksis mengurangi kebutuhan akan angioplasti terapeutik pada single-blind

randomized controlled trial (RCT),namun tidak memperbaiki hasilnya (Zwienenberg-Lee et al.,

2008). Tidak ada donor seperti sodium nitrat (Oldfield et al., 2013) dan molsidomine (Ehlert et al.,

2016) yang dieksplorasi untuk menargetkan arteriopati distal dan perfusi mismatch.

Bekuan subarachnoid telah ditargetkan untuk mengurangi oksitosin dan produk pemecahan

lainnya. RCT drainase lumbal menyarankan perbaikan pada primer titik akhir DCI (Al-Tamimi et

al., 2012); Namun, meta-analisis dari terapi fibrinolitik intratekal tidak menunjukkan perbaikan

pada hasil (Kramer dan Fletcher, 2011). Analisis radiografi kuantitatif menunjukkan bahwa jumlah

darah yang dibersihkan sendiri tidak berbeda antara mereka dengan atau tanpa DCI (Ko et al.,

2015). Beberapa antioksidan juga pernah diteliti, bahwa yang paling menonjol adalah tirilazad,

21
yaitu aminosteroid 21 yang bertindak melawan peroksidasi lipid. Dalam meta-analisis, tirilazad

mengurangi terjadinya DCI namun tidak berdampak pada hasilnya (Zhang et al., 2010).

Agen terapeutik dengan bebagai mekanisme secara logis menarik. Namun, statin (HMG-

CoA reduktase inhibitor) dan magnesium telah dievaluasi sebagai hasil aktivitas pleiotropik yang

menangani beberapa aspek patofisiologis DCI. Tidak ada dampak pada hasil yang terlihat baik

setelah percobaan acak dan terkontrol terhadap fase III y(Golan et al., 2013; Kirkpatrick et al.,

2014). Sebuah meta-analisis dari cilostazol menunjukkan sebuah peningkatan hasil bersama

dengan DCI dan infark serebral (Niu et al., 2014). Cilostazol menggabungkan penghambat

phosphodiesterase yang memberi efek pada vasomotor dengan antioksidan dan antiplatelet dan

mungkin memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Satu-satunya kelas I, Level of Evidence grade agen terapeutik yang direkomendasikan oleh

American Heart Association / American Stroke Asosiasi untuk pengobatan profilaksis setelah

SAH adalah nimodipin, Penghambat saluran kalsium tipe dihydropyridine (Connolly et al., 2012).

Sebuah meta-analisis menemukan penurunan hasil lebih dari sepertiga saat nimodipin diberikan.

Tindakan lain seperti DCI dan infark serebral juga diperbaiki; Namun, vasospasme tidak

berpengaruh secara jelas (Jian Liu dkk., 2011). Nicardipine, antagonis saluran kalsium serupa,

tidak memberi efek pada hasil dalam percobaan klinis yang lemah (Haley et al.,1993), yang

mengarah ke spekulasi bahwa efek pleiotropik dari nimodipin, khususnya peningkatan fibrinolisis

intravaskular (Roos et al., 2001), mungkin telah memainkan peran. Seri penting dari percobaan

mikropartikel nimodipin yang diinfuskan secara lokal saat ini sedang dilakukan (pengenal

Clinicaltrials.gov: NCT01893190).

22
 KESIMPULAN

Patofisiologi DCI dimulai pada ictus. Iskemia serebral tertunda yang berkembang

mencerminkan puncak dari berbagai proses kompleks termasuk vasospasme arteriolar, perfusi

mismatch dengan pembedahan neurovaskular, pembentukan microthrombus , penyebaran

depolarisasi serebrai, dan respon inflamasi yang menyebabkannya cedera neuron dan akhirnya

daerah iskemia kortikal. Vasospasme pembuluh darah besar yang secara tradisional berhubungan

dengan iskemia sesudah terjadinya SAH tetap merupakan gejala post-SAH, namun hanya terlihat

pada sebagian kecil dari mereka yang mengalami DCI. Kemungkinan vasospasme pembuluh darah

besar adalah kontributor yang terlambat untuk pola cedera yang terus berlanjut yang dimulai jauh

lebih awal. Teknologi masa depan memungkinkan deteksi perubahan patofisiologis lebih awal dan

terapi yang sekaligus menargetkan beberapa jalur yang memberi kepastian untuk memperbaiki

kondisi akhir pasien.

23