Syok septik adalah akibat dari infeksi sistemik yang ditandai dengan hipotensi yang

tidak responsif terhadap resusitasi cairan. Ini adalah masalah perawatan kesehatan
utama yang menimpa jutaan orang setiap tahun di seluruh dunia.1 Manajemen awal
pasien dengan syok septik adalah untuk mempertahankan tekanan arteri rerata (MAP)
dan curah jantung saat menangani infeksi dengan terapi antimikroba dan kontrol
sumber (bila berlaku ). Pasien yang gagal merespon resusitasi cairan agresif adalah
kandidat untuk vasopressor atau terapi inotropik untuk mempertahankan parameter
hemodinamik. Sejumlah penelitian dan artikel ulasan telah mengevaluasi peran
vasopresor (norepinefrin, dopamin, epinefrin, vasopresin, fenilefrin) dan inotrop
(dobutamin, milrinone) dalam pengelolaan syok septik. Baru-baru ini, Surviving
Sepsis Campaign (SSC) mengeluarkan rekomendasi yang direvisi dalam iterasi ketiga
pedoman untuk mengobati sepsis berat dan syok septik. Ulasan ini adalah penilaian
kritis literatur yang ada tentang penggunaan vasopresor dan inotrop dalam
pengelolaan syok septik.

Tujuan agen vasoaktif dalam syok septik adalah untuk meningkatkan tekanan arteri
sambil menghindari efek samping yang tidak diinginkan. Secara tradisional, dopamin
dan norepinefrin telah menjadi agen yang paling umum digunakan dalam praktik
klinis. Farmakologi dan efek klinis dari obat ini serupa pada pasien dengan syok
septik. Kedua agen merangsang α-adrenergik dan β-adrenergik reseptor tetapi untuk
tingkat yang berbeda, meningkatkan vasokonstriksi, kontraktilitas jantung, dan denyut
jantung, masing-masing, ke berbagai tingkat (Tabel 1) . Dopamin juga merangsang
reseptor dopaminergik, menghasilkan peningkatan splanchnic dan perfusi ginjal.4
Namun, efek ini belum terbukti mencegah kegagalan organ pada pasien yang sakit
kritis.

Respons vasopressor terhadap norepinefrin lebih kuat dan lebih konsisten daripada
respons terhadap dopamin.6Hasilnya
adalah peningkatan yang lebih dapat diandalkan dalam parameter hemodinamik,
terutama MAP dan output urin, ketika norepinefrin diberikan dibandingkan dengan
dopamin untuk pasien dengan syok septik. Meskipun demikian, penggunaan
norepinefrin atau dopamin sebagai agen vasopresor lini pertama untuk pengobatan
syok septik, sampai saat ini, menjadi bahan perdebatan yang sedang berlangsung.
Sebagai hasil dari potensinya, norepinefrin secara historis dianggap merusak karena
kekhawatiran tentang vasokonstriksi berlebihan yang meningkatkan hipoperfusi organ
akhir dan berkontribusi terhadap peningkatan mortalitas. Seiring waktu, asumsi ini
ditantang karena beberapa studi pengamatan menyarankan bahwa penggunaan
norepinefrin mungkin dikaitkan dengan tingkat kematian yang lebih rendah daripada
penggunaan dopamin. Pada tahun 2004, meta-analisis Cochrane dari tiga studi
membandingkan norepinefrin (n = 31) dengan dopamin (n = 31) untuk pengobatan
syok septik yang disorot ini. kontroversi dengan mengakui bahwa data yang tersedia
tidak memadai untuk menentukan apakah satu agen lebih unggul dari yang lain untuk
hasil mortalitas (risiko relatif [RR], 0,88; interval kepercayaan 95% [CI], 0,57-
1,36) .Selanjutnya, para ahli merekomendasikan baik norepinefrin atau dopamin
sebagai agen vasoaktif lini pertama untuk pasien dengan syok septik dalam pedoman
SSC pertama dan iterasi berikutnya. Sementara itu, di clini praktek cal, penggunaan
norepinefrin menjadi lebih lazim karena studi yang mulai mulai menunjukkan hasil
yang lebih baik dan lebih sedikit efek samping dengan penggunaannya dibandingkan
dengan dopamin.
Yang terbesar dari penelitian ini adalah multicenter, percobaan acak yang dilakukan
oleh peneliti Sepsis Occurence pada Pasien dengan Penyakit Akut II (SOAP II).
Pasien dengan syok (septik, kardiogenik, atau hipovolemik) secara acak menerima
dopamin atau norepinefrin untuk dipulihkan dan menjaga tekanan darah. Titik akhir
primer adalah tingkat kematian dari penyebab apa pun pada 28 hari setelah
pengacakan. Titik akhir sekunder termasuk terjadinya efek samping, terutama aritmia.
Secara acak, pasien menerima dopamin atau norepinefrin dititrasi hingga dosis
maksimum yang telah ditentukan (20 mcg / kg per menit untuk dopamin dan 0,19
mcg / kg per menit untuk norepinefrin — dosis yang ditunjukkan memiliki efek yang
sama pada MAP). norepinefrin ditambahkan jika tekanan darah yang diinginkan tidak
tercapai setelah dosis maksimum obat yang diteliti tercapai. Penggunaan epinefrin
atau vasopresin diizinkan sebagai terapi penyelamatan.
Sebanyak 1.679 pasien dengan syok dilibatkan dalam penelitian ini (dopamin, n =
858; norepinefrin, n = 821). Sepsis adalah penyebab syok untuk 1.044 pasien
(62,2%); 502 menerima norepinefrin dan 542 menerima dopamin. Secara
keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kematian pada 28 hari
antara kelompok perlakuan: 52,5% pada kelompok dopamin dibandingkan 48,5%
pada kelompok norepinefrin (P = 0,10). Namun, ada lebih banyak peristiwa aritmia,
terutama atrial fibrilasi, di antara pasien yang menerima dopamin (24,1%)
dibandingkan dengan mereka yang menerima norepinefrin (12,4%), P <0,001.
Dosis dopamin dan norepinefrin serupa pada kedua kelompok selama persidangan.
Namun, lebih banyak pasien dalam kelompok dopamin (26%) daripada kelompok
norepinefrin (20%) yang membutuhkan norepinefrin label terbuka (P <0,001),
terutama karena penghentian awal dopamin dan beralih ke label terbuka norepinefrin
untuk mengatasi yang tidak terkontrol aritmia. Perbedaan-perbedaan ini kecil dan
tidak mungkin mempengaruhi hasil atau membatasi kemampuan untuk menentukan
perbedaan antara kedua obat yang diteliti. Penggunaan label terbuka epinefrin (P =
0,10) dan vasopresin (P = 0,67) serupa pada kedua kelompok. Publikasi data baru ini
mendorong De Backer et al. untuk melakukan meta-analisis dari semua penelitian
yang menyediakan data hasil untuk pasien syok septik yang diberi norepinefrin
dibandingkan dengan dopamin. 21 Ada 11 penelitian yang diterbitkan: lima
pengamatan (1.360 pasien) dan enam acak (1.408 pasien) berjumlah 2.768 pasien.
Dalam studi observasional, ada heterogenitas yang signifikan (P <0,001) dan tidak ada
perbedaan yang diamati dalam mortalitas (P = 0,72). Namun, setelah pengecualian
dari percobaan yang bertanggung jawab untuk heterogenitas22 (n = 458), penggunaan
dopamin dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian dibandingkan dengan
penggunaan norepinefrin (P <0,01). Dalam uji coba secara acak, tidak ada
heterogenitas yang terdeteksi dan penggunaan dopamin dikaitkan dengan peningkatan
risiko kematian (P <0,035). Data hasil untuk kejadian aritmik dilaporkan dalam dua
percobaan acak (1.296 pasien) tetapi tidak ada penelitian observasional. Dalam kedua
percobaan, penggunaan dopamin dikaitkan dengan peningkatan risiko berbagai jenis
kejadian aritmia (P = 0,001). Ada beberapa keterbatasan dalam analisis; terutama,
studi yang ditinjau melaporkan berbagai titik akhir primer (mortalitas versus variabel
hemodinamik), waktu di mana hasil diukur, waktu terpapar obat yang diteliti, dan efek
samping. Meskipun membutuhkan penyesuaian untuk mengatasi keterbatasan ini,
tinjauan sistemik memberikan analisis yang komprehensif dan menyeluruh dari data
yang tersedia dan secara meyakinkan menunjukkan bahwa penggunaan dopamin pada
pasien dengan syok septik dikaitkan dengan kematian yang lebih besar dan kejadian
aritmia dibandingkan dengan penggunaan norepinefrin.
Akibatnya, para ahli sekarang merekomendasikan norepinefrin sebagai agen vasoaktif
pilihan pertama untuk pasien dengan syok septik dan menyarankan dopamin sebagai
alternatif untuk norepinefrin untuk pasien tertentu dengan risiko takiaritmia dan / atau
bradikardia yang rendah.1 Menurut pengetahuan kami, saran bahwa dopamin
mungkin adalah digunakan untuk populasi pasien ini didasarkan pada farmakologi
obat daripada bukti spesifik dari uji klinis. Oleh karena itu, lebih dari dua dekade
setelah pertanyaan pertama kali diselidiki, ada data yang meyakinkan untuk
menyarankan bahwa norepinefrin lebih disukai daripada dopamin untuk digunakan
pada pasien dengan syok septik. Studi tambahan diperlukan untuk mengevaluasi
penggunaan norepinefrin dibandingkan dengan agen vasopresor selain dopamin.
Epinephrine
Epinefrin adalah katekolamin dengan aktivitas kuat pada reseptor α-adrenergik dan β-
adrenergik. Epinefrin meningkatkan MAP dengan meningkatkan curah jantung dan
tonus pembuluh darah; 23 telah terbukti mempengaruhi aliran darah splanknik dan
meningkatkan kadar laktat.24,25 Namun, menurut pedoman SSC, penelitian belum
menunjukkan hasil yang lebih buruk dengan epinefrin, dan karenanya dianggap
sebagai alternatif pertama untuk norepinefrin.1 Empat penelitian yang dievaluasi
dalam pedoman SSC menunjukkan tidak ada perbedaan dalam risiko kematian (RR,
0,96; 95% CI, 0,77-1,21) antara norepinefrin dan epinefrin.25–28 Pada kenyataannya,
hanya satu dari empat penelitian adalah perbandingan antara norepinefrin dan
epinefrin, 28 lainnya adalah perbandingan antara epinefrin dan kombinasi
norepinefrin dan dobutamin.
Tiga studi yang dikutip oleh pedoman SSC sebagai perbandingan antara epinefrin dan
norepinefrin mengungkapkan proporsi yang signifikan dari pasien yang menerima
dobutamin dalam kelompok norepinefrin.25-27 Sebanyak 155 dari 195 pasien
(79,5%) menerima dobutamin. Dalam studi Annane, 26 dobutamine digunakan jika
diperlukan (129 dari 169 pasien), sedangkan itu digunakan pada awal dalam dua studi
yang tersisa (26 dari 26 pasien). Annane et al. melakukan multicenter, acak, studi
double-blind pada 330 pasien (norepinefrin / dobutamin, n = 169; epinefrin, n = 161)
dengan syok septik. Hasil utama adalah 28 hari semua penyebab kematian. Pada hari
ke 28, tidak ada perbedaan mortalitas antara kedua kohort (epinefrin, 64 kematian
[40%] dibandingkan norepinefrin / dobutamin, 58 kematian [34%];
P = 0,31). Tidak ada perbedaan antara kohort sehubungan dengan efek samping yang
parah (aritmia, serebrovaskular atau miokard, atau kejadian terkait katekolamin
lainnya). Evaluasi pH arteri dan laktat menunjukkan epinefrin berhubungan dengan
pH yang secara signifikan lebih rendah melalui hari ke-3 terapi dan konsentrasi laktat
yang lebih tinggi pada hari ke 1.26. Efek metabolik ini dianggap sekunder glikolisis
aerobik dalam otot rangka, daripada penurunan perfusi organ. Efek pH dan laktat dari
epinefrin tidak memiliki dampak pada pemulihan atau kelangsungan hidup organ.
Studi-studi ini menunjukkan bahwa epinefrin akan menjadi alternatif yang cocok
untuk terapi kombinasi norepinefrin dan dobutamin.

Sementara pedoman SSC menganjurkan penambahan epinefrin ke norepinefrin bila

diperlukan, beberapa data telah mengevaluasi terapi kombinasi agen ini. Sebuah studi
prospektif, acak, double-blind baru-baru ini membandingkan penambahan epinefrin
atau dobutamin ke norepinefrin dalam pengelolaan syok septik.30 Pasien diinisiasi
dengan norepinefrin dan, jika MAP kurang dari 70 mm Hg setelah mencapai dosis 0,1
mcg / kg per menit, kemudian epinefrin atau dobutamin dimulai. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa penggunaan epinefrin dikaitkan dengan peningkatan signifikan
dalam parameter hemodinamik (denyut jantung, MAP, indeks jantung), pengiriman
oksigen, dan output urin, sedangkan pH arteri dan laktat serum secara signifikan lebih
buruk. Tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara kedua kelompok. Para peneliti
berkomentar bahwa sementara epinefrin dan dobutamin memiliki efek inotropik (β1),
epinefrin memiliki efek vasokonstriktor (α) untuk menambah respon hemodinamik,
sedangkan dobutamin memiliki efek vasodilatasi (β2), sehingga mengurangi
manfaatnya. Penambahan satu katekolamin pada pasien yang sudah menerima
katekolamin yang berbeda menyoroti pentingnya inisiasi dan titrasi dosis. Pada titik
apa masuk akal atau perlu untuk menambahkan agen kedua? Seguin et al. mencatat
bahwa dalam mengevaluasi penelitian yang membandingkan epinefrin versus
kombinasi norepinefrin dan dobutamin, dosis katekolamin yang diberikan sama
pentingnya dengan pilihan katekolamin.27 Mahmoud et al.30 mengomentari
peningkatan signifikan dalam resistensi vaskular sistemik (SVR) pada pasien yang
berada dalam kelompok norepinefrin-epinefrin dan mencatat bahwa ini mungkin
merupakan akibat dari titrasi epinefrin hingga 0,3 mcg / kg per menit, sedangkan
penelitian lain tidak melihat perubahan SVR pada dosis epinefrin 0,1 mcg / kg per
menit. 31 Martin et al. berhasil menggunakan norepinefrin monoterapi pada 15 dari
16 pasien yang menerima dosis rata-rata 1,5 mcg / kg per menit.32 Dengan demikian,
telah disarankan bahwa dosis norepinefrin harus ditentukan di mana agen kedua harus
ditambahkan. Namun, meskipun variasi dalam strategi dosis norepinefrin dalam
literatur, SSC menyatakan bahwa tidak realistis untuk menentukan dosis maksimal
norepinefrin yang dapat digunakan untuk semua pasien; sebaliknya, keputusan untuk
menambahkan agen kedua harus dibuat atas dasar klinis (yaitu, kegagalan pengobatan
atau intolerabilitas) .34 Namun demikian, seperti yang dibahas di bawah ini, paparan
katekolamin yang berlebihan dapat merugikan pasien, dan tampaknya masuk akal
bahwa perhatian yang cermat terhadap dosis digunakan dan hasil terkait dapat
mengungkapkan dosis norepinefrin di mana vasopressor kedua dapat ditambahkan.
Evolusi Epinefrin dalam pengelolaan syok septik untuk menjadi alternatif pertama
norepinefrin menyoroti kemanjurannya sebagai inotrop dan vasopresor. Data
mendukung penggunaan epinefrin sebagai alternatif kombinasi norepinefrin dan
dobutamin. Kekhawatiran awal tentang asidosis laktat tampaknya tidak berdasar.
Studi tambahan mengevaluasi kombinasi epinefrin dengan norepinefrin akan
membantu dalam menentukan manfaat relatif kombinasi ini dibandingkan dengan
kombinasi norepinefrin dan dobutamin.

Vasopressin
Vasopresin (hormon antidiuretik) adalah hormon neurohypophyseal dengan berbagai
aksi. Tindakan vasopresin yang dimediasi reseptor termasuk vasokonstriksi
(argininevasopresin-reseptor 1a [AVPR1a]), pelepasan hormon adrenokortikotropin
(AVPR1b), dan retensi air (AVPR2). pasien dengan syok septik; Namun, mereka
menurun tajam ke level rendah tujuh hari setelah timbulnya syok.36,37 Kadar
vasopresin yang tertekan dianggap sekunder akibat gangguan sintesis. Defisiensi
vasopresin dapat diperburuk pada pasien yang juga menerima kortikosteroid, yang
diketahui menghambat sekresi vasopresin. Pada level rendah (kurang dari 10 pmol /
L), aksi antidiuretik vasopresin mendominasi, dengan peningkatan level yang
mengarah pada dominasi progresif dari
efek vasokonstriktor.35 Beberapa penelitian kecil telah mendokumentasikan potensi
manfaat terapi vasopresin pada syok septik. Infus vasopresin berhubungan dengan
penurunan persyaratan dosis norepinefrin serta peningkatan pembersihan kreatinin
dan output urin. Studi-studi ini mendukung gagasan bahwa vasopresin mungkin
memberikan manfaat yang signifikan dalam pengelolaan syok septik, tetapi mereka
tidak diberdayakan untuk menentukan manfaat kematian. Vasopresin dan Percobaan
Syok Septik (VASST) 37 adalah uji coba acak ganda yang membandingkan
vasopresin dengan norepinefrin dalam pengelolaan syok septik. Hasil utama adalah
semua penyebab kematian pada 28 hari. Pasien yang menerima setidaknya 5 mcg per
menit norepinefrin secara acak menerima vasopresin dosis rendah (0,01-0,03 unit per
menit) atau norepinefrin (5–15 mcg per menit). Terapi vasopresor label terbuka
diizinkan ketika obat studi mencapai dosis protokol maksimum. Sebanyak 778 pasien
dilibatkan dalam penelitian ini (vasopresin, n = 396; norepinefrin, n = 382). Tingkat
kematian 28-hari adalah 35,4% dan 39,3% untuk kohort norepinefrin dan vasopresin,
masing-masing (P = 0,26). Dalam sub kelompok yang diidentifikasi dari syok septik
yang kurang parah (dosis norepinefrin kurang dari 15 mcg per menit), kelompok
vasopresin memiliki mortalitas yang lebih rendah daripada kelompok norepinefrin
pada 28 hari (26,5% berbanding 35,7%, P = 0,05). Namun, tes untuk heterogenitas
berdasarkan keparahan shock subkelompok tidak signifikan (P = 0,10). Dengan
demikian, manfaat potensial yang terlihat pada kelompok septik-syok yang kurang
parah hanya dapat dipandang sebagai penghasil hipotesis. Insiden efek samping serius
serupa antara kedua kelompok (vasopresin, 10,3%; norepinefrin, 10,5%). Iskemia
digital terjadi pada 2% pasien vasopresin dibandingkan dengan 0,5% pasien
norepinefrin (P = 0,11) .
VASST dirancang untuk mendeteksi perbedaan 10% dalam mortalitas dengan asumsi
tingkat mortalitas 60% pada kohort norepinefrin.
Tingkat kematian yang lebih rendah dari 39,3% terlihat pada kelompok norepinefrin
membuat penelitian ini kurang kuat untuk mendeteksi perbedaan mortalitas yang lebih
kecil namun signifikan secara klinis. Untuk mewujudkan perbedaan angka kematian
yang signifikan secara statistik 4% (39% berbanding 35%), ukuran sampel 2.286
pasien per kelompok akan diperlukan. Telah dicatat bahwa rata-rata lamanya waktu
yang berlalu dari memenuhi kriteria inklusi penelitian untuk infus obat adalah 12
jam.35 Untuk pasien yang menerima vasopresin dalam 12 jam pengacakan, ada
kecenderungan penurunan mortalitas dibandingkan dengan kelompok norepinefrin
( 32,2% berbanding 40,5%, P = 0,12). Analisis post-hoc VASST menunjukkan
interaksi vasopresin-kortikosteroid yang menarik.42 Untuk pasien yang menerima
kortikosteroid, penggunaan vasopresin dikaitkan dengan penurunan mortalitas yang
signifikan dibandingkan dengan norepinefrin plus kortikosteroid (35,9% berbanding
44,7%, P = 0,03). Sebaliknya, untuk kelompok yang tidak menerima kortikosteroid,
vasopresin dikaitkan dengan kecenderungan peningkatan mortalitas (33,7%
berbanding 21,3%, P = 0,06). Pada pasien yang menerima kortikosteroid dan
vasopresin, konsentrasi vasopresin serum meningkat secara signifikan pada enam jam
(sebesar 33%) dan 24 jam (sebesar 67%) dibandingkan dengan mereka yang tidak
menerima kortikosteroid. Para peneliti berteori bahwa salah satu manfaat potensial
kortikosteroid dapat berupa peningkatan konsentrasi vasopresin. Sebuah studi baru-
baru ini meneliti interaksi vasopresin dan hidrokortison pada 61 pasien dengan syok
septik. Tidak seperti percobaan VASST, penambahan hidrokortison ke infus
vasopresin tidak menyebabkan peningkatan konsentrasi vasopresin. Perbedaan
penting antara temuan dalam VASST dan temuan oleh Gordon et al. adalah: 1)
VASST mengukur konsentrasi vasopresin pada 107 pasien dibandingkan dengan 61
dalam studi Gordon; 2) VASST membatasi infus vasopresin hingga 0,03 unit per
menit sementara Gordon et al. dosis titrasi bekas hingga 0,06 unit per menit; 3) Skor
APACHE II kemungkinan lebih rendah pada Gordon et al. (median kohort steroid, 19)
dibandingkan dengan VASST (rata-rata semua pasien steroid, 27,4); dan 4) kadar
vasopresin awal jauh lebih tinggi pada Gordon et al. (rata-rata kohort steroid, 302
pmol / L) dibandingkan dengan VASST (median kohort steroid, kurang dari 10 pmol /
L). Dengan demikian, perbedaan pasien pada awal antara studi mungkin telah
memperhitungkan variasi dalam efek steroid pada konsentrasi serum vasopresin. Data
dari VASST menunjukkan bahwa konsentrasi serum vasopresin lebih rendah karena
indeks massa tubuh (BMI) meningkat (walaupun mortalitas menurun ketika BMI
meningkat) .44 Memang, data yang muncul menunjukkan bahwa dosis vasopresin
dalam VASST terlalu rendah.45,46 Dalam membandingkan dua rejimen dosis
vasopresin (0,033 unit per menit versus 0,067 unit per menit), ditunjukkan bahwa
semakin tinggi dosis memulihkan fungsi kardiovaskular lebih efektif pada pasien
dengan syok vasodilator. Penelitian lain menunjukkan penurunan respons terhadap
vasopresin pada pasien yang menerima dosis lebih rendah pada basis per kilogram.45
Pedoman SSC merekomendasikan dosis vasopresin maksimum 0,03 unit per menit.
Namun, data yang menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin bermanfaat
telah menyebabkan rekomendasi bahwa percobaan besar, acak dilakukan untuk
mengeksplorasi vasopresin dosis tinggi dalam mengelola syok septik. Penggunaan
monoterapi vasopresin dalam pengelolaan syok septik telah menjalani penyelidikan
awal. Satu studi retrospektif membandingkan monoterapi vasopresin dengan
norepinefrin dalam pengelolaan 130 pasien dewasa (65 pada setiap kelompok
pengobatan) dengan syok septik. Titik akhir utama penelitian ini adalah pencapaian
MAP tujuan setelah enam jam terapi. Hasil menunjukkan tidak ada perbedaan antara
dua agen dalam proporsi pasien yang mencapai tujuan MAP (vasopresin, 63%;
norepinefrin, 67,7%; P = 0,69). Studi yang dibahas sebelumnya oleh Gordon et al.
ditunjukkan dalam label terbuka, cara prospektif yang menggunakan monoterapi
vasopresin dapat dipelajari dalam format acak, double-blind, sebuah studi yang saat
ini sedang berjalan (http://www.controlled-trials.com/ ISRCTN20759191). Pedoman
SSC tidak merekomendasikan vasopresin sebagai agen tunggal untuk pengelolaan
syok septik dan sebagai gantinya menyarankan bahwa itu dapat ditambahkan ke
monoterapi norepinefrin dengan maksud meningkatkan MAP atau mengurangi dosis
norepinefrin. Selain itu, pedoman menyatakan bahwa data gabungan dari tujuh
percobaan yang membandingkan norepinefrin dengan vasopresin (atau terlipressin)
tidak mendukung penggunaan rutin vasopresin (RR mortalitas, 1,12; 95% CI, 0,96-
1,3; efek tetap; I2 = 0%). Sebuah meta-analisis baru-baru ini mengevaluasi sembilan
uji komparatif yang melibatkan vasopresin atau terlipresin dalam pengelolaan syok
vasodilatasi. Penggunaan vasopresin dikaitkan dengan penurunan mortalitas untuk
pasien dengan syok septik (42,5% berbanding 49,2%; RR, 0,87; 95% CI, 0,75-1,0; P
= 0,05). Para penulis menemukan jumlah yang diperlukan untuk mengobati adalah
satu hingga 15. Vasopresin juga dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam
persyaratan dosis dan frekuensi jantung norepinefrin sementara tidak mengurangi
curah jantung. Dosis rata-rata vasopresin yang digunakan dalam percobaan adalah
0,055 ± 0,027 unit per menit. Tidak ada perbedaan dalam efek samping antara
kelompok perlakuan (RR, 0,98; P = 0,92). Para peneliti menyimpulkan bahwa
vasopresin aman, berguna dalam menyapih pasien dari katekolamin, dan dikaitkan
dengan penurunan mortalitas. Potensi manfaat yang terkait dengan penggunaan
vasopresin termasuk penurunan denyut jantung tanpa mengurangi curah jantung,
sehingga mungkin mencegah disfungsi miokard atau kardiomiopati yang dikurangi
takikardiain. Selanjutnya, pengurangan persyaratan katekolamin dapat mengurangi
efek buruk pada fungsi kekebalan tubuh, koagulasi, efisiensi metabolisme, dan
stimulasi pertumbuhan bakteri. Selain itu, evaluasi cedera ginjal dalam percobaan
VASST menunjukkan bahwa untuk pasien dalam kategori risiko di bawah kriteria
RIFLE (Risiko, Cidera, Kegagalan, Kehilangan, dan Penyakit Ginjal Stadium Akhir),
vasopresin dikaitkan dengan kecenderungan ke arah tingkat pengembangan menjadi
gagal ginjal yang lebih rendah (20,8% berbanding 39,6%, P = 0,03) dan tingkat yang
lebih rendah dari terapi penggantian ginjal (17,0% berbanding 37,7%, P = 0,02) .51
Sementara VASST tidak dapat menunjukkan manfaat yang jelas. untuk penambahan
vasopresin ke norepinefrin, data yang muncul menunjukkan bahwa vasopresin
mungkin merupakan agen lini kedua yang wajar pada pasien yang dianggap memiliki
insuf respons icient terhadap norepinefrin.
Phenylephrine
Fenilefrin adalah agonis reseptor α-1 dengan aktivitas utama di arteriol besar dan
sedikit efek pada arteriol terminal.52 Tanpa efek jantung, fenilefrin tidak mungkin
menyebabkan takikardia. Namun, karena potensi untuk mengurangi volume stroke,
pedoman SSC tidak merekomendasikan fenilefrin untuk pengobatan syok septik
kecuali pasien mengalami aritmia serius dengan norepinefrin, memiliki curah jantung
yang tinggi, atau memerlukan terapi penyelamatan.1 Sebuah studi pada 32 pasien
dengan septik syok mengevaluasi 12-jam efek hemodinamik sistemik dan regional
fenilefrin dibandingkan dengan norepinefrin.52 Hasil menunjukkan bahwa setiap obat
dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam indeks resistensi pembuluh
darah sistemik dan indeks kerja stroke ventrikel kiri, dengan penurunan denyut
jantung yang signifikan. Indeks resistensi pembuluh darah paru hanya meningkat
dengan fenilefrin (293 ± 253 dyne • s / cm5 / m2 dibandingkan 348 ± 296 dyne • s /
cm5 / m2, P <0,05). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok
sehubungan dengan variabel transportasi oksigen global atau keseimbangan asam
basa. Goal MAP (65-75 mm Hg) tercapai pada semua pasien; Namun, MAP secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok norepinefrin (P = 0,011) meskipun penggunaan
dosis fenilefrin yang lebih besar secara signifikan dibandingkan dengan norepinefrin
(P <0,001). Para peneliti mencatat bahwa sementara fenilefrin memiliki efek
hemodinamik sistemik yang sebanding dengan norepinefrin, fenilefrin kurang efektif
dalam memperbaiki hipotensi arteri. Tidak ada hasil perbandingan yang dievaluasi
oleh khasiat fenilefrin. Dengan demikian, masuk akal bahwa penggunaan fenilefrin
diturunkan ke situasi di mana norepinefrin tidak ditoleransi. Perannya sebagai terapi
penyelamatan lebih sulit dibenarkan. Sebagai agonis-a murni, tidak mungkin
memberikan manfaat tambahan untuk infus norepinefrin yang ada. Perlunya respons
vasopresor tambahan pada pasien yang menerima terapi inotrop kombinasi,
norepinefrin, dan vasopresin akan menyarankan untuk terus meningkatkan dosis
norepinefrin (dosis hingga 3,3 mcg / kg per menit telah dipelajari) 53 atau mungkin
meningkatkan dosis vasopresin .

Inotropic agent
Depresi jantung dengan gangguan fungsi ventrikel kiri adalah manifestasi syok septik
yang diakui dengan baik, dilaporkan hingga 60% dari pasien.54 Kadar katekolamin
yang meningkat sebagai respons terhadap penurunan aliran balik vena pada sepsis
awal memudahkan respons adrenergik untuk meningkatkan kontraktilitas jantung dan
denyut jantung. . Ketika sepsis berkembang, disfungsi mitokondria dan hipoksia
jaringan menyebabkan berkurangnya pembentukan adenosin trifosfat.
Ketidakcocokan antara pasokan oksigen miokard dan permintaan menyebabkan
kematian miosit jantung.55,56 Presentasi disfungsi jantung pada syok septik dapat
bermanifestasi sebagai peningkatan kadar troponin, penurunan kontraktilitas,
gangguan respons ventrikel terhadap cairan, atau dilatasi ventrikel. Terlepas dari
manifestasi, penting untuk mengenali bahwa disfungsi miokard yang diinduksi sepsis
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan
kardiovaskular.57 Pedoman SSC terbaru merekomendasikan bahwa uji coba infus
dobutamin (hingga 20 mcg / kg per menit) diberikan atau ditambahkan ke terapi
vasopresor yang sudah ada dengan adanya disfungsi miokard, didefinisikan sebagai
tekanan pengisian jantung yang meningkat dan curah jantung yang rendah. Terapi
inotropik dengan dobutamin juga direkomendasikan untuk pasien dengan tanda-tanda
hipoperfusi yang sedang berlangsung meskipun pencapaian volume intravaskular dan
MAP yang memadai. Namun, rekomendasi pedoman ini, didasarkan pada kurangnya
data hasil dari uji coba terkontrol secara acak.
Bundel perawatan yang dimasukkan ke dalam pedoman SSC terbaru
merekomendasikan pengukuran saturasi oksigen vena sentral (ScvO2) dalam enam
jam pertama pada pasien dengan hipotensi arteri persisten meskipun resusitasi cairan
yang memadai atau serum awal laktat lebih besar dari 4 mmol / L.1 nilai ScvO2
kurang dari 70% dalam pengaturan volume darah yang memadai merupakan indikasi
gangguan pengiriman oksigen, menjamin terapi inotropik dalam kasus output jantung
yang rendah untuk mencapai perfusi yang memadai.58 Saat ini tersedia inotrop untuk
disfungsi jantung yang diinduksi sepsis termasuk dobutamin dan milrinone.
Dobutamine mencapai peningkatan curah jantung melalui stimulasi adenilat siklase
adenenerate-β, menghasilkan peningkatan kadar siklik adenilat monofosfat (cAMP),
yang menambah pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma dan meningkatkan
kekuatan kontraksi jantung. Milrinone meningkatkan curah jantung dengan mencegah
pemecahan cAMP melalui penghambatan selektif enzim phosphodiesterase 3.59
Beberapa faktor harus dimasukkan ke dalam pengambilan keputusan klinis ketika
memilih agen inotropik. Meskipun berbagai mekanisme, dobutamin dan milrinon
memiliki kemanjuran yang sama berkaitan dengan peningkatan curah jantung dan
penurunan tekanan pengisian jantung. Milrinone, bagaimanapun, menyebabkan
vasodilatasi yang lebih signifikan, yang mengarah ke pengurangan tekanan darah dan
SVR yang lebih besar bila dibandingkan dengan dobutamin. Karena dobutamin
memberikan stimulasi langsung dari reseptor adrenergik β-1, maka dobutamin diakui
lebih bermasalah terkait dengan takikardia dan aritmia. Dobutamine meningkatkan
kebutuhan oksigen miokard hingga tingkat yang lebih besar daripada milrinon, yang
dapat menimbulkan masalah dalam kasus iskemia miokard baru atau baru-baru ini.
Gangguan ginjal secara signifikan meningkatkan paruh milinon, menjamin
penyesuaian dalam populasi ini untuk mencegah akumulasi obat dan efek samping
jantung. Penting untuk mengetahui bahwa karena milrinone mengerahkan aktivitas
farmakodinamiknya di luar reseptor β-1, obat mempertahankan aktivitas inotropik
dalam pengaturan blokade-β baru atau bersamaan.59 Tidak ada uji komparatif yang
mengevaluasi dobutamin dan milrinone pada pasien dengan syok septik . Milrinone
cenderung diindikasikan lebih sedikit pada pasien dengan hipotensi atau gangguan
ginjal dibandingkan dengan dobutamin, yang keduanya lazim pada pasien dengan
syok septik. Dobutamine adalah inotrop yang didukung oleh pedoman sepsis yang
sebagian besar berdasarkan uji coba yang membandingkan terapi diarahkan pada
tujuan awal (EGDT) versus perawatan standar pada sepsis.1 Rivers et al.
menunjukkan bahwa pendekatan protokol terhadap resusitasi dini dapat secara
signifikan mengurangi mortalitas 28 hari pada pasien dengan sepsis berat atau syok
septik. Setelah optimalisasi tekanan vena sentral, MAP, dan hematokrit, dobutamin
ditambahkan untuk pasien dengan ScvO2 yang terus-menerus rendah. Dalam
percobaan EGDT, terapi dobutamine dimulai pada 2,5 mcg / kg per menit dan
meningkat 2,5 mcg / kg per menit setiap 30 menit jika ScvO2 70% atau kurang hingga
dosis maksimum 20 mcg / kg per menit. Jika terjadi hipotensi (MAP kurang dari 65
mm Hg) atau takikardia (denyut jantung lebih besar dari 120 denyut per menit), dosis
dobutamin dihentikan atau dikurangi. Pada akhir periode resusitasi enam jam, 13,7%
pasien EGDT memerlukan pengobatan dengan dobutamin dibandingkan dengan 0,8%
pasien yang menerima terapi standar (P <0,001) .60
Hasil uji coba EGDT baru-baru ini ditantang oleh uji coba ProCESS (Protokoled Care
for Early Septic Shock), yang dirancang untuk mengevaluasi apakah semua
komponen EGDT masih dijamin dalam era kontemporer manajemen sepsis.
Kelompok protokol terapi standar memerlukan pemberian cairan dan agen vasoaktif
untuk mencapai tujuan tekanan darah sistolik dan indeks syok, yang dibandingkan
dengan pasien yang dikelola oleh protokol EGDT atau perawatan biasa. Inotrop tidak
dimasukkan dalam kelompok protokol terapi standar. Tidak ada perbedaan dalam
mortalitas pada 60 hari, 90 hari, atau satu tahun yang tercatat di antara kelompok.
Insiden gagal ginjal akut yang memerlukan inisiasi terapi penggantian ginjal,
bagaimanapun, lebih tinggi pada kelompok terapi standar dibandingkan dengan dua
kelompok lain (P = 0,04) walaupun pasien tersebut menerima resusitasi cairan yang
lebih banyak secara signifikan (P <0,001). Hasil penelitian ini harus diterapkan
dengan hati-hati, karena pasien dalam uji coba EGDT memiliki tingkat penyakit
jantung yang sudah ada sebelumnya yang lebih tinggi dan tingkat serum laktat yang
lebih tinggi pada presentasi.61 Selanjutnya, uji coba ARISE (Australasian
Resuscitation in Sepsis Evaluation) adalah yang terbaru. mempelajari tantangan
dampak EGDT yang dilakukan dengan cara yang mirip dengan ProCESS. Pasien yang
menerima EGDT lebih mungkin menerima dobutamin (15,2% berbanding 2,6%, P
<0,001) dibandingkan dengan pasien dalam kelompok perawatan biasa. Meskipun
MAP lebih tinggi pada kelompok EGDT pada akhir periode intervensi enam jam (P =
0,04), tidak ada perbedaan dalam mortalitas pada 90 hari yang dicatat antara
kelompok (P = 0,90) .62
Dokter mungkin mempertanyakan apakah peran untuk inotrop terus ada pada pasien
dengan syok septik mengingat tantangan baru-baru ini untuk EGDT. Meskipun peran
inotrop selama fase resusitasi awal pasien syok septik dapat dikurangi, pernyataan
konsensus baru-baru ini tentang syok peredaran darah dan pemantauan hemodinamik
yang diterbitkan oleh Masyarakat Obat Perawatan Intensif Eropa menunjukkan
inisiasi inotrop ketika perubahan fungsi jantung disertai dengan tidak adekuatnya
curah jantung dan tanda-tanda hipoperfusi jaringan yang menetap setelah optimalisasi
preload. Pertanyaan yang belum terjawab tetap mengenai terapi inotrop dalam
pengaturan syok septik. Adakah pemicu objektif yang tepat untuk memulai terapi?
Penelitian bervariasi, mulai terapi berdasarkan indeks jantung, pemantauan ScvO2,
dan persyaratan vasopressor. Peran pemantauan noninvasif dan inisiasi terapi
inotropik harus dieksplorasi lebih lanjut. Bagaimana seharusnya efek samping
ditangani untuk pasien yang menggunakan terapi inotropik? Manajemen pasien yang
mengalami efek samping saat menerima agen inotropik tidak didefinisikan dengan
baik. Pasien dalam uji EGDT mengalami pengurangan dosis dobutamin atau
dihentikan jika hipotensi atau takikardia terjadi. Untuk pasien yang mengalami
hipotensi pada saat inisiasi dobutamin, peran epinefrin harus diselidiki lebih lanjut.
Adakah peran milrinone pada pasien dengan syok septik? Sebuah studi percontohan
pasien dengan sindrom respons inflamasi sistemik atau sepsis pada berbagai
kombinasi vasopresor dan inotrop mencatat bahwa inisiasi milrinon 0,5 mcg / kg per
menit tanpa bolus awal meningkatkan indeks jantung dan indeks kerja stroke ventrikel
kiri. Bahkan setelah penghilangan milrinone bolus, tercatat penurunan indeks
resistensi vaskular sistemik yang substansial.64 Penyelidikan lebih lanjut diperlukan
untuk menentukan apakah obat ini bermanfaat bagi pasien dengan sepsis, mungkin
sebagai terapi alternatif untuk pasien yang gagal dobutamine akibat tachyarrhythmia.

Kesimpulan
Ada data yang meyakinkan untuk mendukung norepinefrin sebagai agen vasopresor
lini pertama yang disukai untuk pasien dengan syok septik. Data yang tersedia
menunjukkan bahwa penggunaan dopamin dapat dikaitkan dengan insiden kematian
dan kejadian aritmia yang lebih tinggi dibandingkan dengan pemberian norepinefrin;
Namun, farmakologi dan pendapat ahli menunjukkan bahwa itu mungkin menjadi
alternatif yang berguna untuk norepinefrin untuk pasien tertentu dengan syok septik
dan risiko tachyarrhythmias yang rendah dan / atau bradikardia. Data yang muncul
mendukung vasopresin sebagai agen lini kedua yang masuk akal pada pasien yang
merespon norepinefrin dengan tidak adekuat. Fenilefrin harus dicadangkan untuk
pasien yang tidak dapat mentoleransi norepinefrin karena aritmia; penggunaannya
sebagai agen penyelamatan sulit untuk dibenarkan menggunakan literatur saat ini.
Penelitian tambahan diperlukan untuk menggambarkan peran epinefrin dan inotrop
lebih lanjut pada pasien dengan disfungsi jantung akibat sepsis.