1. Jalur dopamine nigrostriatal dan efek samping obat ?

 Ada 4 jalur utama dopamine.

a) Jalur mesolimbik memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel didaerah

ventral tegmental batang otak terminal akson daerah limbic seperti nucleus

acumben. Jalur ini di duga sangat berperan terhadap perilaku emosional,

khususnya halusinasi audiotorik dan delusi. Hiperaktivitas dari jalur ini

secara hipotesis diduga berperan penting terhadap timbulnya gejala positif

psikosis.

b) Jalur mesokortikal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel ke

daerah ventral tegmental batang otak (berdekatan dengan badan sel

mesolimnbic) kedaerah korteks cerebri. Gangguan pada jalur ini di duga

berperan terhadap timbulnya gangguan kognitif dan timbulnya gangguan

gejala negative psikosis.

c) Jalur nigrostriatal memproyeksikan jalur dopamine dari badan sel

substansia nigra batang otak yang menuju ke ganglia basal atau striatum.

Jalur ini merupakan bagian dari ekstrapiramidal yang berfungsi

mengontrol gerakan motorik. Gangguan ini menyebabkan pergerakan

seperti penyakit Parkinson.

d) Jalur taberoinfindibular menghubungkan nucleus arkuatus dab neuron

preifentikuler ke hipotalamus dan pituitary posterior. Dopamine yang

dirilis oleh neuron-neuron ini secara fisiologis menghambat sekresi

prolactin.
  Nigrostriatal dopamin pathways.

o Jalur yang bertanggung jawab dalam gerakan motorik. Diblokir oleh

neuroleptik, menyebabkan efek samping ekstrapiramidal.

o Penurunan dopamin pada nigrostriatal dopamine pathways dapat

menyebabkan gangguan pergerakan seprti yang ditemukan pada penyakit

Parkinson, yaitu rigiditas, akinesia, atau bradikinesia (pergerakan berkurang

atau pergerakan melambat) dan tremor.

o Penurunan dopamine di daerah basal ganglia dapat menyebabkan akatisia ( a

tipe of restlessness) dan distonia (twisting movement/pergerakan kaku)

khususnya pada bagian wajah dan leher.

o Gangguan pergerakan dapat juga diakibat oleh blockade reseptor D2 oleh

obat yang bekerja pada reseptor tersebut, seperti halnya pada obat-obat

antipsikotik generasi pertama contohnya antara lain haloperidol.

o Hiperaktivitas atau peningkatan dopamin pada nigrostriatal dopamine

pathways mendasari terjadinya gangguan pergerakan hiperkinetik seperti

chorea, dyskinesia dan tics.

o Terjadinya blockade yang lama pada reseptor D2 di nigrostriatal dopamine

pathways menyebabkan timbulnya gangguan pergerakan seperti tardive

dyskinesia.

2. Hubungan depresi dengan gangguan tidur ?

A. Peranan neurotransmitter terhadap gangguan tidur

Keadaan jaga atau bangun sangat dipengaruhi oleh sistim ARAS (Ascending

Reticulary Activity System). Bila aktifitas ARAS ini meningkat orang tersebut
dalam keadaan tidur. Aktifitas ARAS menurun, orang tersebut akan dalam

keadaan tidur. Aktifitas ARAS ini sangat dipengaruhi oleh aktifitas

neurotransmiter seperti sistem serotoninergik, noradrenergik, kholonergik,

histaminergik.

· Sistem serotonergik

Hasil serotonergik sangat dipengaruhi oleh hasil metabolisma asam amino

trypthopan. Dengan bertambahnya jumlah tryptopan, maka jumlah serotonin

yang terbentuk juga meningkat akan menyebabkan keadaan mengantuk/tidur.

Bila serotonin dari tryptopan terhambat pembentukannya, maka terjadi

keadaan tidak bisa tidur/jaga. Menurut beberapa peneliti lokasi yang

terbanyak sistem serotogenik ini terletak pada nukleus raphe dorsalis di

batang otak, yang mana terdapat hubungan aktifitas serotonis dinukleus raphe

dorsalis dengan tidur REM.

· Sistem Adrenergik

Neuron-neuron yang terbanyak mengandung norepineprin terletak di

badan sel nukleus cereleus di batang otak. Kerusakan sel neuron pada lokus

cereleus sangat mempengaruhi penurunan atau hilangnya REM tidur. Obat-

obatan yang mempengaruhi peningkatan aktifitas neuron noradrenergik akan

menyebabkan penurunan yang jelas pada tidur REM dan peningkatan

keadaan jaga.

· Sistem Kholinergik

Sitaram et al (1976) membuktikan dengan pemberian prostigimin intra

vena dapat mempengaruhi episode tidur REM. Stimulasi jalur kholihergik ini,
 mengakibatkan aktifitas gambaran EEG seperti dalam keadaan jaga.

Gangguan aktifitas kholinergik sentral yang berhubungan dengan perubahan

tidur ini terlihat pada orang depresi, sehingga terjadi pemendekan latensi tidur

REM. Pada obat antikolinergik (scopolamine) yang menghambat pengeluaran

kholinergik dari lokus sereleus maka tamapk gangguan pada fase awal dan

penurunan REM.

· Sistem histaminergik

Pengaruh histamin sangat sedikit mempengaruhi tidur

· Sistem hormon

Pengaruh hormon terhadap siklus tidur dipengaruhi oleh beberapa

hormon seperti ACTH, GH, TSH, dan LH. Hormon hormon ini masing-

masing disekresi secara teratur oleh kelenjar pituitary anterior melalui

hipotalamus patway. Sistem ini secara teratur mempengaruhi pengeluaran

neurotransmiter norepinefrin, dopamin, serotonin yang bertugas mengatur

mekanisme tidur dan bangun.

B. Gangguan tidur pada pasien depresi disebabkan oleh Serotonin dan

Norepinefrin

 Serotonin

 Neuron serotonergik berproyeksi dari nukleus rafe dorsalis batang otak ke

korteks serebri, hipotalamus, talamus, ganglia basalis, septum, dan

hipokampus. Proyeksi ke tempat-tempat ini mendasari keterlibatannya

 dalam gangguan-gangguan psikiatrik. Ada sekitar 14 reseptor serotonin, 5-

HT1A dst yang terletak di lokasi yang berbeda di susunan syaraf pusat.

 Serotonin berfungsi sebagai pengatur tidur, selera makan, dan libido.

Sistem serotonin yang berproyeksi ke nukleus suprakiasma hipotalamus

berfungsi mengatur ritmik sirkadian (siklus tidur-bangun, temperatur

tubuh, dan fungsi axis HPA). Serotonin bersama-sama dengan

norepinefrin dan dopamin memfasilitasi gerak motorik yang terarah dan

bertujuan. Serotonin menghambat perilaku agresif pada mamalia dan

reptilia.

 Kelainan Serotonin (5HT) berimplikasi terhadap beberapa jenis gangguan

jiwa yang mencakup ansietas, depresi, psikosis, migren, gangguan fungsi

seksual, tidur, kognitif, dan gangguan makan.

 Fungsi Utama dari Serotonin (5HT) adalah dalam pengaturan tidur,

persepsi nyeri, mengatur status mood dan temperatur tubuh serta berperan

dalam perilaku aggresi atau marah dan libido.

 Gejala Defisit : Irritabilitas & Agresif, Depresi & Ansietas, Psikosis,

Migren, Gangguan fungsi seksual, Gangguan tidur & Gangguan kognitif,

Gangguan makan. Obsessive compulsive disorder (OCD)

 Triptofan merupakan prekursor serotonin. Triptofan juga menurun pada

pasien depresi. Penurunan kadar triptofan juga dapat menurunkan mood

pada pasien depresi yang remisi dan individu yang mempunyai riwayat

keluarga menderita depresi. Memori, atensi, dan fungsi eksekutif juga

dipengaruhi oleh kekurangan triptofan. Neurotisisme dikaitkan dengan

 gangguan mood, tapi tidak melalui serotonin. Ia dikaitkan dengan fungsi

kognitif yang terjadi sekunder akibat berkurangnya triptofan.

 Penurunan serotonin pada depresi juga dilihat dari penelitian EEG tidur

dan HPA aksis. Hipofontalitas aliran darah otak dan penurunan

metabolisme glukosa otak sesuai dengan penurunan serotonin. Pada

penderita depresi mayor didapatkan penumpulan respon serotonin

prefrontal dan temporoparietal. Ini menunjukkan bahwa adanya gangguan

serotonin pada depresi.

 Noradrenergik atau Norepinefrin

 Norepinephrine memiliki konsentrasi tinggi di dalam locus ceruleus serta

dalam konsentrasi sekunder dalam hippocampus, amygdala, dan kortex

cerebral. Selain itu ditemukan juga dalam konsentrasi tinggi di saraf

simpatis.

 Norepinephrine dipindahkan dari celah synaptic dan kembali ke

penyimpanan melalui proses reuptake aktif.

 Badan sel neuron adrenergik yang menghasilkan norepinefrin terletak di

locus ceruleus(LC) batang otak dan berproyeksi ke korteks serebri, sistem

limbik, basal ganglia, hipotalamus dan talamus. Ia berperan dalam mulai

dan mempertahankan keterjagaan (proyeksi ke limbiks dan korteks).

Proyeksi noradrenergik ke hipokampus terlibat dalam sensitisasi perilaku

terhadap stressor dan pemanjangan aktivasi locus ceruleus dan juga

berkontribusi terhadap rasa ketidakberdayaan yang dipelajari. Locus

 ceruleus juga tempat neuron-neuron yang berproyeksi ke medula adrenal

dan sumber utama sekresi norepinefrin ke dalam sirkulasi darah perifer.

 Stresor akut dapat meningkatkan aktivitas LC. Selama terjadi aktivasi

fungsi LC, fungsi vegetatif seperti makan dan tidur menurun. Persepsi

terhadap stressor ditangkap oleh korteks yang sesuai dan melalui talamus

diteruskan ke LC, selanjutnya ke komponen simpatoadrenal sebagai

respon terhadap stressor akut tsb. Porses kognitif dapat memperbesar atau

memperkecil respon simpatoadrenal terhadap stressor akut tersebut.

 Rangsangan terhadap bundel forebrain (jaras norepinefrin penting di otak)

meningkat pada perilaku yang mencari rasa senang dan perilaku yang

bertujuan. Stressor yang menetap dapat menurunkan kadar norepinefrin di

forbrain medial. Penurunan ini dapat menyebabkan anergia, anhedonia,

dan penurunan libido pada depresi.