Referat

CEDERA KEPALA

Perceptor:
dr. Roezwir Azhary, Sp.S

Oleh:
Indah Iswara, S.Ked
Ria Arisandi, S.Ked
Tiffany Alamanda, S.Ked

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG
RSUD Dr. H. ABDUL MOELOEK PROVINSI LAMPUNG
2018
 KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena

atas rahmat dan karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan journal reading
dengan judul “Migrain” sebagai rangkaian kegiatan Kepaniteraan Klinik di
SMF Mata RSUD Dr. Abdoel Moeloek Bandar Lampung.
Dengan ketulusan hati penulis juga ingin menyampaikan rasa terima
kasih dr. Roezwir Azhary,Sp.S selaku dosen pembimbing di bagian Saraf,
atas semua bantuan dan kesabarannya membimbing penulis sehingga
penulis dapat menjalani kepaniteraan klinik di bagian Saraf RSUD Dr.
Abdoel Moeloek Bandar Lampung.
Penulis menyadari bahwa jurnal reading ini tentu tidak terlepas dari
kekurangan karena keterbatasan waktu, tenaga, dan pengetahuan penulis.
Maka sangat diperlukan masukan dan saran yang membangun. Semoga
journal reading ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua.

Bandar Lampung, Maret 2018

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

Halaman
KATA PENGANTAR ............................................................................ ii
DAFTAR ISI........................................................................................... iii
BAB I PENDAHULUAN ..................................................................... 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA .......................................................... 2
2.1 Definisi .............................................................................. 2
2.2 Klasifikasi ........................................................................... 2
2.3 Mekanisme Cedera ............................................................... 4
2.4 Patofisologi ......................................................................... 6
2.5 Penegakan Diagnostik ......................................................... 15
2.6 Tatalaksana .......................................................................... 16
2.7 Prognosis ........................................................................... 19
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................... 21

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

Migrain adalah kelainan neurovaskular yang umum dan melumpuhkan, dengan

perkiraan heritabilitas setinggi 50% dan dengan kemungkinan pewarisan
multifaktorial poligenik. Migrain menempati urutan pertama di antara kelainan
neurologis dan ketujuh diantara penyakit tidak menular (S Benemei et al. 2014).
Migrain merupakan penyakit ke-8 yang paling memberatkan di dunia dan penyakit
ke-4 paling memberatkan pada wanita menurut Beban Penyakit Global tahun 2012
(Gasparini et al. 2017). Penelitian terakhir dari Organisasi Kesehatan Dunia, Beban
Penyakit Global menyatakan bahwa migrain sendiri bertanggung jawab atas hampir
3% dari cacat yang disebabkan oleh penyakit tertentu di seluruh dunia.

Migrain adalah gangguan neurovaskular yang melumpuhkan yang ditandai dengan

sakit kepala berdenyut unilateral dan sejumlah gejala neurologis termasuk
hipersensitivitas terhadap cahaya, suara dan bau, mual, dan berbagai gangguan
otonom, kognitif, emosional dan motorik (Noseda and Burstein, 2013). Migrain
diklasifikasikan ke dalam dua tipe utama yaitu migrain dengan aura (MA) atau
migrain tanpa aura (MO) yang dibedakan dengan hadirnya berbagai gangguan
sensorik (disebut aura) yang dapat terjadi pada tahap awal sakit kepala. Gejala aura,
yang umumnya meliputi gangguan penglihatan, bertahan hingga satu jam tapi
terkadang bisa bertahan beberapa hari (Gasparini et al. 2017).

Migrain adalah kelainan yang kompleks yang berkembang karena kombinasi

beberapa gen dan faktor eksternal seperti gen-environment, genenutrient, interaksi
gen-gen dan epigenetik yang dihasilkan dalam banyak bentuk gangguan sehingga
menyulitkan untuk menunjukkan fakta genomik yang sesuai. Meskipun inisiasi
serangan migrain sering dikaitkan secara luas dengan berbagai pemicu internal dan
eksternal seperti stres, fluktuasi hormonal, gangguan tidur, melewatkan makan atau
kelebihan rangsang sensorik, saraf dan pembuluh darah, mekanisme yang

1
mendasari perkembangan kondisi migrain ini tetap harus dijelaskan (Noseda and
Burstein, 2013).

Literatur tentang patofisiologi migrain terus berkembang untuk menentukan

kelainan asal neurovaskular yang ditunjukkan oleh keterlibatan neurovaskular
struktur anatomis kranial. Keterlibatan neurovaskular ini mencakup tiga domain
utama: domain saraf (yaitu,hyperexcitability dan Cortical Spreading Depress),
domain pembuluh darah (penyempitan intrakranial dan vasodilatasi) dan domain
nociceptive (aktivasi struktur trigeminal, jaringan neuron yang merasakan sinyal
rasa sakit dan pelepasan beberapa 'mediator migrain', neuropeptida, seperti CGRP)
(Gasparini et al. 2017)..

Secara umum, migrain memiliki efek dalam kesejahteraan dan fungsi umum, tidak
hanya selama serangan namun juga dalam hal kinerja kerja, keluarga dan hubungan
sosial, dan prestasi sekolah. Menurut WHO, Migrain termasuk kelainan kronis yang
paling mematikan, dan mahal. Meskipun demikian, umumnya diperkirakan bahwa
sekitar 30% orang yang terkena dampak tidak menerima diagnosis yang benar dan
cenderung untuk tetap tidak diperlakukan secara memadai, atau bahkan salah
didiagnosis sepanjang hidup mereka. Setelah migrain didiagnosis, pengobatan
farmakologisnya bisa jadi abortif atau profilaksis. (S Banemei et al. 2014).Obat
profilaksis untuk pengobatan migrain harus dipertimbangkan dalam rangkaian
situasi: kapan kualitas hidup, komitmen kerja, atau kehadiran di sekolah sangat
terganggu; kapan frekuensi serangan per bulan dua atau lebih tinggi; kapan
serangan migrain tidak merespon pengobatan akut; dan bila pasien sering
mengalami, sangat panjang, atau tidak nyaman aura. Kurangnya pemahaman akan
mekanisme migrain yang mendasari berkontribusi pada arus pengobatan
farmakologis profilaksis yang tidak memuaskan terapi migrain dan terutama
migrain kronis (Lorenzo et al, 2012).

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Migrain adalah gangguan neurologis yang merupakan hasil dari interaksi

faktor lingkungan dan genetik yang ditandai dengan sakit kepala menusuk
yang mempengaruhi satu sisi kepala, terutama terletak di daerah tempurung
kepala dan di daerah sekitar mata (Gasparini et al., 2017). Migrain ditandai
dengan serangan sering berdenyut dan sering sakit kepala sepihak, yang
biasanya berhubungan dengan mual, muntah, dan / atau kepekaan terhadap
cahaya (fotofobia), suara (fonofobia), atau bau (osmophobia), dan diperparah
oleh gerakan. Jika tidak diobati, serangan biasanya berlangsung 4-72 jam.
Sekitar 30% dari pasien, serangan migrain didahului atau didampingi gejala
neurologis fokal sementara, yang biasanya visual, tetapi dapat pula terdiri dari
parestesia atau gangguan bahasa, umumnya dikenal dengan 'aura' (Burstein et
al, 2015).

Migrain bersifat rekuren yang ditandai dengan serangan sakit kepala yang
berhubungan dengan mual, muntah, hipersensitivitas terhadap cahaya, suara,
dan bau (migrain tanpa aura, MO), dan, sekitar 25% kasus, gejala aura
neurologis (migrain dengan aura, MA). Gejala aura, yang umumnya meliputi
gangguan penglihatan, bertahan hingga satu jam tetapi terkadang dapat
bertahan beberapa hari. Tidak jarang pula kejang motorik fokal dapat menjadi
bagian dari spektrum aura. Pasien dengan setidaknya satu serangan MA per
bulan menunjukkan risiko lebih tinggi untuk lesi otak. Mekanisme
neurobiologis yang mendasari migrain aura adalah depresi penyebaran
kortikal (Benemei et al, 2014).

Migrain biasanya menyerang beberapa kali per tahun di masa kanak-kanak

dan kemudian berlanjut sampai beberapa kali per minggu di masa dewasa,

3
 terutama pada wanita. Serangan sering dimulai dengan tanda peringatan
(prodromes) dan aura (gejala neurologis fokal sementara) yang asalnya
diperkirakan melibatkan hipotalamus, batang otak, dan korteks. Begitu sakit
kepala berkembang, biasanya denyut nadi meningkat dengan meningkatnya
tekanan intrakranial, dan keberadaanya berhubungan dengan mual, muntah,
dan kepekaan abnormal terhadap cahaya, kebisingan, dan bau. Migrain dapat
pula disertai sensitivitas kulit abnormal (allodynia) dan nyeri otot. Secara
kolektif, gejala yang menyertai migrain dari stadium prodromal melalui fase
sakit kepala menunjukkan bahwa beberapa fungsi sistem saraf abnormal (Al-
Kharagoli et al, 2017).

2.2 Epidemiologi

Migrain mempengaruhi sekitar 15% populasi umum, dan wanita tiga kali
lebih sering daripada pria. Menarche, menstruasi, kehamilan, dan menopause,
dan juga penggunaan kontrasepsi hormonal dan pengobatan hormon
pengganti dapat mempengaruhi kejadian migrain. Migrain biasanya dimulai
setelah menarche, terjadi lebih sering pada hari-hari sebelum atau selama
menstruasi, dan bertambah selama kehamilan dan menopause (Sacco et al.,
2012). Migrain adalah kelainan multifaktorial akibat kompleks interaksi
antara beberapa gen predisposisi dan faktor lingkungan (Pellacani et al,
2016). Hal ini cenderung berjalan dalam keluarga dan, karena itu, dianggap
sebagai kelainan genetic (Ferrari et al., 2015). Migrain adalah penyebab
utama penyakit cacat non-fatal, diperkirakan mempengaruhi sekitar 12% dari
populasi barat. Penyakit ini lebih sering terjadi pada wanita (rasio wanita
terhadap laki-laki 3: 1) dan memiliki prevalensi puncaknya antara usia 22 dan
55 tahun. Secara keseluruhan, prevalensi migrain aura adalah 1-4% pada
populasi laki-laki dan 3–10% pada populasi wanita. Awitan penyakit dapat
terjadi pada masa kanak-kanak atau bahkan bayi, dan menurut pedoman
internasional, lebih dari 30% penderita migrain adalah kandidat untuk terapi
pencegahan. Secara umum, migrain memiliki efek mendalam terhadap
kesejahteraan dan fungsi umum, tidak hanya selama serangan, namun juga

4
 dalam hal kinerja pekerja, keluarga dan hubungan social, dan prestasi
sekolah. Tingkatan WHO ini termasuk kelainan kronis yang paling
mematikan, dan mahal. Meskipun demikian, diperkirakan secara umum
bahwa sekitar 30% gejala termasuk serangan migrain khas dan episode parah
dengan aura berkepanjangan dan gangguan kesadaran, mulai dari
kebingungan hingga koma yang mendalam. Dalam beberapa kasus, serangan
dapat dipicu oleh trauma kepala ringan, dalam beberapa kasus lainnya,
epilepsi mungkin merupakan kondisi atau kondisi yang tidak wajar selama
serangan hemiplegia. Dalam 20% keluarga, pasien juga telah memperbaiki
gejala dan tanda serebelum, seperti nistagmus dan ataksia progresif.
Pembaruan terakhir dari WHO menyatakan bahwa migrain saja bertanggung
jawab untuk hampir 3% dari cacat yang disebabkan oleh penyakit tertentu di
seluruh dunia. Migrain menduduki peringkat pertama di antara gangguan
neurologis, ketujuh di antara penyakit tidak menular dan kedelapan di antara
penyakit yang paling memberatkan (Murray dan Lopez, 2013). Prevalensi
migrain satu tahun terdaftar di Amerika Serikat dan Eropa Barat adalah
keseluruhan 11%: 6% di antara laki-laki dan 15–18% di antara wanita
(Rasmussen dan Olesen, 1992; Stewart et al., 1992). Migrain kronis, yang
didiagnosis saat pasien mempresentasikan 15 serangan sakit kepala atau lebih
per bulan selama paling sedikit 3 bulan berturut-turut, mempengaruhi sekitar
1-2% dari populasi umum (Lipton, 2011). Selain terhadap penderita, migrain
memberikan penderitaan besar pada keluarga, terutama karena migrain lebih
sering terjadi tiga kali lebih banyak pada wanita daripada pria dan paling
umum pada usia produktif yaitu 25-45 tahun. Migrain biasanya terjadi pada
individu dengan predisposisi genetik dan diperparah oleh pemicu lingkungan
yang spesifik (Gasparini et al., 2017).

2.3 Etiologi dan Faktor Resiko

a. Etiologi
Penyebab terjadinya migraine masih belum diketahui secara pasti, namun ada
beberapa faktor atau pemicu yang dapat menyebabkan terjadinya migraine.

5
1. Riwayat penyakit migren dalam keluarga. 70-80% penderita migraine
memiliki anggota keluarga dekat dengan riwayat migraine.
2. Perubahan hormone (esterogen dan progesterone) pada wanita, khususnya
pada fase luteal siklus menstruasi.
3. Makanan yang bersifat vasodilator (anggur merah, natrium nitrat)
vasokonstriktor (keju, coklat) serta zat tambahan pada makanan.
4. Stress
5. Faktor fisik, tidur tidak teratur
6. Rangsang sensorik (cahaya silau dan bau menyengat)
7. Alkohol dan Merokok

b. Faktor resiko migrain

1. Jenis kelamin
khususnya migrain,pada wanita. Migrain terjadi pada saat: (1) sebelum/
selama periode menstruasi (di mana terjadi penurunan besar hormon
estrogen) (2) selama kehamilan atau menopause (3) jika mengonsumsi obat
hormonal, seperti obat kontrasepsi oral dan terapi penggantian hormon
(hormone replacement therapy). Estrogen dan progesteron dapat
mempengaruhi rasa nyeri dan pembuluh darah yang terlibat dalam
patofisiologi migrain. Hubungan timbal balik antara estrogen dan
neurotransmiter termasuk serotonin, norepinefrin, dopamin, dan endorfin.
Secara khusus, estrogen memiliki efek kuat pada sistem serotonergik,
meningkatkan irama serotonergik dan prostaglandin. Secara khusus,
masuknya prostaglandin ke dalam sirkulasi sistemik dapat memicu sakit
kepala berdenyut, mual, dan muntah.(Sacco, S et al, 2012)
2. Umur
kelompok umur yang paling sering adalah umur 35–44 tahun (25,2%) dan
15–34 tahun (25,0%). Puncak umur penderita migrain ini tidak jauh berbeda
dengan penelitian di Taiwan (20–40 tahun) (Yu S , et al, 2012)
3. Tingkat pendidikan

6
 menunjukkan hubungan yang bermakna dengan migrain. Responden dengan
tingkat pendidikan lebih rendah (tamat SD) cenderung menderita migrain
dibandingkan subjek yang tamat Perguruan Tinggi.
4. Kebiasaan merokok
Tidak menunjukkan hubungan bermakna dengan migrain, pada penelitian
ini banyak ditemukan kasus migrain pada perokok ringan dan bukan
perokok. merokok dengan migrain masih belum diketahui dengan pasti.
Beberapa kemungkinan penyebab, yaitu: merokok dapat mengaktivasi
monoamin di otak, menurunkan produksi nitric oxide, ketergantungan
nikotin, migrain berkomorbiditas dengan gangguan psikiatri, seperti depresi,
di mana prevalensi merokok meningkat pada beberapa penelitian terkait,
nikotin dalam rokok diketahui dapat menyempitkan pembuluh darah di otak
dalam jangka pendek, hal inilah yang menyebabkan merokok memiliki efek
langsung terhadap terjadinya migrain (Maleki N, 2012).

5. Stress
Subjek yang mengalami distres memiliki risiko 2,70 kali untuk menderita
migrain dibandingkan subjek normal.Ketika seorang individu mengalami
stress, maka akan melibatkan aktivasi dari sistem saraf simpatis dan
hypothalamic pituitary adrenal axis, di mana keduanya berhubungan dengan
perasaan subjektif seseorang terhadap ancaman dari internal dan eksterna
(Hedborg et al., 2011)

6. Penyakit jantung koroner.

penderita jantung koroner dengan migrain dengan peluang 1,77 kali lebih
besar dibandingkan bukan penderita (Chen et al, 2012)

2.4 Fisiologi Nyeri

Nyeri adalah mekanisme protektif untuk menimbulkan kesadaran akan

kenyataan bahwa sedang atau akan terjadi kerusakan jaringan. Selain itu,
simpanan pengalaman yang menimbulkan nyeri dalam ingatan membantu kita
menghindari kejadian-kejadian yang berpotensi membahayakn di masa

7
mendatang. Tidak seperti modalitas somatosensorik lain, sensasi nyeri
disertai oleh respons perilaku termotivasi (misalnya menarik diri atau
bertahan) serta reaksi emosional (misalnya menangis atau takut). Juga, tidak
seperti sensasi lain, persepsi subyektif nyeri dapat dipengaruhi oleh
pengalaman lalu atau sekarang (misalnya, meningkatnya persepsi nyeri yang
menyertai rasa takut akan dokter gigi atau berkurangnya persepsi nyeri pada
seorang atlet yang cedera ketika sedang bertanding) (Sherwood, L. 2012).

a. Kategori Reseptor Nyeri

Terdapat tiga kategori reseptor nyeri, atau nosiseptor. Nosiseptor mekanis

berespons terhadap kerusakan mekanis misalnya tersayat, terpukul, atau
cubitan; nosiseptor suhu berespons terhadap suhu ekstrim, terutama panas;
dan nosiseptor polimodal yang berespons sama kuat terhadap semua jenis
rangsangan yang merusak, termasuk bahan kimia iritan yang dikeluarkan
oleh jaringan yang cedera. Karena manfaatnya untuk kelangsungan hidup
maka nosiseptor juga tidak beradaptasi terhadap rangsangan yang menetap
atau berulang. (Sherwood, L. 2012).

Semua nosiseptor yang ditingkatkan kepekaannya oleh adanya

prostaglandin, yang sangat meningkatkan respons reseptor terhadap
rangsangan yang menggangu (yaitu, terasa lebih sakit jika ada
prostaglandin). Prostaglandin adalah kelompok khusus turunan asam
lemak yang berasal dari lapis ganda lemak membran plasma dan bekerja
lokal setelah dibebaskan. Cedera jaringan, antara lain dapat menyebabkan
pelepasan lokal prostaglandin. Bahan-bahan kiia ini bekerja pada ujung
perifer nosiseptor untuk menurunkan ambang pengaktifan reseptor. Obat-
obatan sejenis aspirin menghambat pembentukan prostaglandin, yang
minimal ikut berperan dalam menentukan sifat analgetik (penghilang
nyeri) obat-obat ini. (Sherwood, L. 2012).

b. Pemrosesan Masukan Nyeri di Tingkat yang Lebih Tinggi

8
Banyak struktur yang berperan dalam pemrosesan sensasi nyeri. Serat-
serat nyeri aferen primer bersinaps dengan antar neuron ordo kedua
spesifik ditanduk dorsal medulla spinalis. Sebagai respons terhadap
potensial aksi yang dipicu oleh serangan, serat-serat nyeri aferen
mngeluarkan neurotransmitter yang mempengaruhi neuron-neuron
berikutnya. Dua neurotransmitter yang paling banyak diketahui adalah
substansi P dan glutamate. Substansi P mengaktifkan jalur-jalur asendens
yang menyalurkan sinyal nosiseptif ke tingkat yang lebih tinggi untuk
pemrosesan lebih lanjut. Jalur-jalur nyeri asendens memiliki tujuan yang
berbeda-beda di korteks, thalamus, dan formasio retikularis. Daerah
pemrosesan somatosensorik dikorteks menentukan lokasi nyeri, sementara
daerah-daerah korteks lain ikut serta dalam komponen sadar pengalaman
nyeri lainnya, misalnya refleksi tentang kejadian penyebab. Nyeri tetap
dapat dirasakan tanpa adanya korteks, mungkin ditingkat thalamus.
Formasio retikularis meningkatkan derajat kewaspadaan yang berkaitan
dengan rangsangan yang mengganggu. Interkoneksi dari thalamus dan
formasio retikularis ke hipotalamus dan sistem limbic memicu respons
perilaku dan emosi yang menyertai pengalaman yang menimbulkan nyeri.
Sistem limbic tampaknya sangat penting dalam mempersepsikan aspek
yang tidak menyenangkan dari nyeri (Sherwood, L. 2012).

Glutamate, neurotransmitter lain yang dikeluarkan dari terminal nyeri

aferen primer, adalah neurotrasmiter eksitatorik utama. Glutamat bekerja
pada dua reseptor membrane plasma berbeda di neuron-neuron tanduk
dorsal, dengan dua efek berbeda. Pertama, pengikatan glutamate dengan
reseptor AMPA-nya menyebabkan perubahan permeabilitas yang akhirnya
menyebabkan pembentukan potensial aksi disel tanduk dorsal. Potensial
aksi ini menyalurkan pesan nyeri ke pusat-pusat yang lebih tinggi. Kedua,
pengikatan glutamate denganreseptor NMDA-nya menyebabkan
masuknya Ca2+ ke dalam sel tanduk dorsal. Jalur ini tidak terlibat dalam
transmisi pesan nyeri. Ca2+ malah memicu sistem pembawa pesan kedua

9
yang membuat neuron tanduk dorsal lebih peka dari pada biasanya.
Hipereksitabilitas ini ikut berperan meningkatkan sensitivitas daerah yang
cedera terhadap pajanan berikutnya rangsangan nyeri atau bahkan
rangsangan normal yang tak nyeri, misalnya sentuhan ringan.
Bayangkanlah betapa peka-nya kulit anda yang mengalami luka bakar,
bahkan terhadap pakaian. Mekanisme lain diluar hipereksitabilitas neuron
tanduk dorsal yang ditimbulkan oleh glutamate juga berperan
menyebabkan supersensitivitas suatu daerah yang cedera. Sebagai contoh,
responsivitas reseptor perifer pendeteksi nyeri dapat ditingkatkan
sehingga reseptor tersebut bereaksi lebih kuat terhadap rangsangan
berikutnya. Kepekaan yang berlebihan ini mungkin bertujuan untuk
mengurangi aktivitas yang dapat semakin merusak atau mengganggu
penyembuhan daerah yang cedera. Hipersensitivitas ini biasanya mereda
setelah cedera sembuh. (Sherwood, L. 2012)

Nyeri kronik, yang kadang-kadang sangat mengganggu, kadang terjadi

tanpa disertai kerusakan jaringan. Berbeda dari nyeri yang menyertai
cedera jaringan perifer, yang berfungsi sebagai mekanisme protektif
normal untuk memberi tahu tubuh akan kerusakan yang terjadi atau akan
terjadi, keadaan nyeri kronik abnormal terjadi akibat kerusakan jalur-jalur
nyeri di saraf perifer atau SSP. Nyeri dirasakan karena terbentuknya
sinyal abnormal di dalam jalur-jalur nyeri tanpa adanya cedera dijaringan
perifer atau rangsangan nyeri khas. Sebagai contoh, stroke yang merusak
jalur-jalur asendens dapat menyebabkan sensasi nyeri yang menetap dan
abnormal. Nyeri kronik abnormal kadang-kadang digolongkan sebagai
nyeri neuropatik. (Sherwood, L. 2012).

Selain rangkaian neuron yang menghubungkan nosiseptor perifer dengan

struktur-struktur SSP yang lebih tinggi untuk persepsi nyeri, SSP juga
mengandung sistem analgetik penekan nyeri inheren yang menekan

10
 penyaluran impuls dijalur nyeri sewaktu impuls tersebut masuk ke
medulla spinali. Dua region diketahui menjadi bagian dari jalur analgesic
asendens ini. Rangsangan listrik pada substansia grisea periakuaduktus
(substansia grisea yang mengelilingi akuafuktus serebral, suatu saluran
sempit yang menghubungkan rongga ventrikel ketga dan keempat)
menghasilkan analgesia kuat, demikian juga stimulasi formasio retikularis
didalam batang otak. Sistem analgesik ini menekan nyeri dengan
menghambat pelepasan substansi P dari ujung serat nyeri aferen.(
Sherwood, L. 2012).

Sensasi somatic dideteksi oleh reseptor yang tersebar luas yang member
informasi tentang interaksi tubuh dengan lingkungan secara umum. Di
lain pihak, masing-masing dari indera khusus memiliki reseptor yang
sangat spesialistik dan terlokalisasi yang berespons terhadap rangsangan
lingungan tertentu. Indera khusus mencakup penglihatan, pendengaran,
pengecapan, dan penciuman. (Sherwood, L. 2012)

Tabe. 1. Karakteristik nyeri (Sherwood, L. 2012)

Nyeri Cepat Nyeri Lambat

 Terjadi pada stimulasi nosiseptor  Terjadi pada stimulasi nosiseptor

mekanis dan suhu
 Disalurkan oleh serat A-delta halus
bermielin
 Menimbulkan sensasi tajam menusuk
 Mudah diketahui lokalisasinya
 Muncul pertama kali
polimodal
 Disalurkan oleh serat C halus tak
bermielin
 Menimbulkan sensai tumpul, panas,
pegal
 Lokalisasinya tidak jelas
 Muncul berikutnya; menetap lebih
lama; lebih tidak menyenangkan

11
Gambar . Perbandingan kemampuan diskriminatif daerah dengan medan
reseptif kecil versus besar.

Ketajaman taktil relatif suatu bagian dapat ditentukan denganuji ambang

diskriminasi dua titik. Jika dua ujung dari sebuah jangka ditempelkan ke
permukaan kulit merangsang dua medan reseptif yang berbeda, maka akan
dirasakan adanya dua titik terpisah. Jika kedua ujung mnyentuh medan
reseptif yang sama, maka keduanya dirasakan sebagai satu titik. Dengan
menyesuaikan jarak antara kedua ujung jangka, kita dapat menentukan
jarak minimal dimana dua titik tetap dapat dibedakan sebagai dua titik
bukan satu, yang mencerminkan ukuran medan reseptif di bagian tersebut.
Denganteknik ini, kita dapat menentukan kemampuan diskriminatif

12
permukaan tubuh. Ambang dua titik berkisar dari 2 mm diujung jari
tangan (memungkinkan seseorang membaca huruf Braille, dimana titik-
titik menonjol terpisah 2,5 mm satu sama lain) hingga 48 mm dikulit betis
yang diskriminasinya palig rendah. (a) Regio dengan medan reseptif
sempit. (b) Regio dengan medan reseptif luas (Sherwood, L. 2012)

Gambar 2. Inhibisi lateral.

13
(a) Resptor di tempat stimulasi paling kuat diaktifkan hingga maksimal.
Reseptor-resptor disekitar juga terangsang tetapi dengan derajat yang
lebih rendah. (b) Jalur reseptor yang paling teraktifkan tersebut
menghambat transmisi impuls dijalur-jalur yang stimulasinya kurang
melalui inhibisi lateral. Proses ini mempermudah lokalisasi tempat
rangsangan

Gambar 3. Jalur nyeri substansi P dan jalur analgesik.

(a) Jalur nyeri substansi P. Ketika diaktifkan oleh rangsangan yang

menganggu, sebagian jalur nyeri aferen mengeluarkan substansi P, yang
mengaktifkan jalur-jalur nyeri asendens yang member masukan kepada
berbagai bagian otak untuk pemrosesan beragam aspek dari pengalaman

14
 nyeri tersebut. (b) Jalur analgesik. Opiat endogen yang dibebaskan dari
jalur-jalur analgesik (pereda nyeri) desendens berikatan dengan reseptor
opiate di synaptic knob serat nyeri aferen. Pengikatan ini mengahambat
pelepasan substansi P sehingga transmisi impuls nyeri sepanjang jalur
nyeri asendens terhambat (Sherwood, L. 2012).

2.5 Patofisiologi
a. Anatomi jalur nyeri trigeminovaskular

Fase sakit kepala akibat serangan migrain diperkirakan berasal dari aktivasi
nociceptors yang menginervasi pembuluh darah pial, arachnoid dan dural,
serta arteri serebral dan sinus. Aktivasi struktur ini distimulasi secara
mekanis, elektrik atau kimiawi (molekul proinflamatory, darah atau infeksi)
yang menimbulkan sakit kepala yang sangat mirip dengan rasa sakit migrain
dan gejala yang paling umum terjadi: mual, nyeri berdenyut, fotofobia, dan
fonofobia. Pelepasan nociceptive pembuluh darah intrakranial dan meninges
terdiri dari serabut tidak bermielin (serabut C) dan akson tipis bermielin (Ad
fiber) yang mengandung neuropeptida vasoaktif seperti zat P (SP) dan
peptida terkait gen kalsitonin (CGRP). Mereka berasal dari ganglion
trigeminal dan mencapai dura terutama melalui cabang oftalmik saraf
trigeminal (V1) dan pada tingkat yang lebih rendah melalui divisi maksila
(V2) dan mandibular (V3) (NIH, 2013).

Jalur trigeminovaskular menyampaikan informasi nociceptive dari meninges

ke otak. Proses Sentral aferens sensoris meningeal memasuki batang otak
melalui traktus trigeminal secara caudal dengan melepaskan informasi
nociceptive kolateral yang berakhir di spinal trigeminal nucleus (SpVC) dan
sumsum tulang belakang leher atas ( C1-3). Nociceptors meningeal ini
berkumpul pada neuron SpVC trigeminovascular yang menerima input
tambahan dari kulit dan otot yang berdekatan. Hasil konvergensi dari aferen
primer intrakranial (visceral) dan ekstrakranial (somatik) ke neuron SpVC

15
kemungkinan berkontribusi pada persepsi nyeri yang dirujuk di daerah
periorbital dan oksipital (NIH, 2013).

Berbagai macam gejala yang berhubungan dengan sakit kepala migrain

seperti iritabilitas, kelelahan, mengantuk, respons emosional berlebihan,
mual, dan kehilangan nafsu makan mungkin muncul sebelum atau setelah
onset sakit kepala. Kemungkinan besar, gejala yang muncul sebelum
timbulnya migrain (yaitu, prodromes) terkait dengan aktivitas neuronal yang
abnormal dalam struktur kortikal, diencephalic dan / atau batang otak.
Sebaliknya, penjelasan yang paling mungkin untuk gejala yang muncul
setelah timbulnya migrain (lebih umum dan lebih konsisten) adalah
abnormalitas struktur otak supramedulla yang terlibat dalam fungsi
sensorik, afektif, endokrin, dan otonom oleh sinyal nyeri intrakranial yang
berasal dari meninges. Informasi nociceptive ditransmisikan ke neuron
trigeminovaskular urutan kedua di SpVC. Proyeksi neuron
trigeminovaskular yang diidentifikasi secara fungsional dari SpVC ke
daerah parabrachial (PB), anterior (AH), lateral (LH) dan perforitis (PeF)
hipotalamus, lateral preoptic nucleus (LPO), zona incerta, dan ventral
posteromedial (VPM), posterior (Po) dan parafascicular (Pf) thalamic
nuclei. Sebagai tambahan, area ventrolateral dari tanduk dahan bagian atas
servikal dan medula - area yang mengandung mayoritas neuron
trigeminovaskular orde kedua.

Sesuai dengan studi pencitraan fungsional manusia yang menunjukkan

aktivasi daerah thalamic posterior / dorsal pada migrain spontan, penelitian
pada hewan telah mengidentifikasi neuron trigeminovaskular di inti talamus
posterior (Po) lateral posterior / dorsal (LP / LD) dan ventral posteromedial
(VPM) thalamic nuclei. Sebuah studi neuroanatomis baru-baru ini
menunjukkan bahwa lintasan axonal dan proyeksi kortikal neuron tersebut
didefinisikan oleh nukleus talamus asal mereka. Sebagai contoh, neuron
sensitive VPM pada proyek VPM ke daerah trigeminal korteks primer dan

16
 sekunder somatosensori (S1 / S2), serta insula, menunjukkan adanya peran
komponen migrain sensorik diskriminatif seperti lokasi, intensitas, dan
kualitas rasa sakit. Sebaliknya, neuron yang sensitif terhadap dura di proyek
Po, LP dan LD ke beberapa area korteks seperti asosiasi motor, parietal,
korteks retrosplenial, somatosensori, pendengaran, visual dan olfactory,
menunjukkan peran dalam kecanggungan motorik, sulit fokus, amnesia
transien, allodynia, phonophobia, fotofobia dan osmofobia (NIH, 2013).

Gambar. Jalur Trigeminovascular

Skema representasi jalur neuron yang meningkat di sistem trigeminovaskular

terlibat dalam berbagai aspek migrain. Trigeminal Ganglion (TG); Spinal
Trigeminal Nucleus ( SpV), Superior salivatory nucleus(SSN), Parabrachial
area(PB), Ventral posteromedial (VPM), posterior (Po), lateral posterior / dorsal

17
(LP / LD). Motorik primer dan Sekunder Cotex (M1/M2), Insula (Ins),
Somatosensorik primer dan sekunder (S1 dan S2), Auditori (Au), Visual primer dan
sekunder cortex (V1 dan V2), ectorhinal cortex (Ect), retrospenial cortex (RS).

b. Activasi and sensitasi jalur trigeminovascular

Sejumlah besar mediator inflamasi endogen yang dilepaskan selama migrain

mampu mengaktifkan dan meningkatkan kepekaan trigeminovaskular perifer dan
sentral neuron.

Aktivasi

Sekitar sepertiga migrain didahului oleh gejala visual, motor atau somatosensori
yang dikenal sebagai aura. Jenis aura yang paling sering ditandai oleh persepsi
visual tentang kilatan cahaya yang bergerak di bidang visual, dan telah dikaitkan
dengan peristiwa korteks sementara yang reversibel yang disebut depresi
penyebaran kortikal (CSD). Studi pada hewan menunjukkan bahwa inisiasi CSD
menunda aktivasi dan mempercepat aktivasi neuron trigeminovaskular perifer dan
pusat. CSD adalah gelombang propagasi lambat (2-6 mm / menit) depolarisasi
neuronal dan glial diikuti oleh penghambatan aktivitas kortikal yang
berkepanjangan (15-30 min). Pada tingkat seluler dan molekuler, CSD telah
terbukti melibatkan pelepasan ATP, glutamat, kalium dan ion hidrogen oleh
neuron, glia atau sel vaskular, dan CGRP dan oksida nitrat melalui saraf
perivaskular yang diaktifkan. Molekul-molekul ini diperkirakan menyebar ke
permukaan korteks di mana mereka bersentuhan dan mengaktifkan nociceptors pial,
memicu peradangan neurogenik konsekuensial (vasodilatasi, ekstravasasi protein
plasma dan degranulasi sel mast) dan aktivasi nociceptors dural secara terus-
menerus. Konfirmasi elektrofisiologis langsung aktivasi nociceptic meningeal oleh
CSD, serta aktivasi neuron trigeminovaskular sentral di SpVC telah muncul. Selain
itu, penjelasan mekanistik potensial tentang bagaimana aktivasi nociceptors
meningeal dimulai setelah CSD baru saja diusulkan. Meskipun tidak jelas

18
bagaimana CSD dimulai di otak manusia, faktor genetik cenderung berperan dalam
kerentanan CSD individu. Pemahaman terkini tentang faktor genetik yang
mendasari migrain dan CSD berasal dari penelitian tentang mutasi monogenik
langka pada pasien yang didiagnosis dengan bentuk umum migrain hemiplegia
migrain (FHM). Sesuai dengan data manusia, tikus yang membawa mutasi FHM
menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap CSD dan mengubah transmisi
sinaptik (Noseda dan Burstein, 2013).

Gambar . Sensitisasi neuron trigeminovaskular sentral di SpV

19
 Gambar. Sensitisasi thalamic

Sensitasi

Ketika diaktifkan dalam lingkungan molekular yang telah dijelaskan di atas, neuron
trigeminovaskular perifer menjadi peka (respons ambang batas menurun dan
peningkatan respon ambang batas) terhadap rangsangan dura yang minimal. Ketika
neuron trigeminovascular pusat di lamina I dan V dari SpV dan di thalamic PO /
VPM nuclei menjadi peka, aktivitas spontan mereka meningkat, bidang reseptif
mereka berkembang, dan mereka mulai menanggapi rangsangan mekanis dan
termal yang tidak berbahaya dari daerah sefalika dan extracephalic area sekitar kulit
menjadi sinyal berbahaya. Manifestasi klinis sensitisasi perifer selama migrain,
yang membutuhkan waktu 10 menit untuk berkembang, mencakup persepsi sakit
kepala yang berdenyut dan intensifikasi sementara sakit kepala saat membungkuk
atau batuk, aktivitas yang meningkatkan tekanan intrakranial. Manifestasi klinis
sensitisasi neuron trigeminovaskular sentral di SpV, membutuhkan waktu 30-60
menit untuk mengembangkan dan 120 menit untuk mencapai tingkat penuh,
mencakup pengembangan tanda-tanda allodynia sefalometrik seperti nyeri tekan
dan hipersensitif kulit kepala dan otot terhadap sentuhan. Tanda-tanda ini sering
dikenali pada pasien yang melaporkan bahwa mereka menghindari memakai
kacamata, anting, topi, atau Ada lagi benda lain yang bersentuhan dengan kulit
wajah saat terkena migrain. Manifestasi klinis dari sensitisasi thalamic selama

20
migrain, yang membutuhkan waktu 2-4 jam untuk berkembang, juga mencakup
tanda-tanda allodynia extracephalic yang menyebabkan pasien melepaskan pakaian
ketata dan perhiasan ketat, dan menghindari disentuh, dipijat, atau dipeluk (Noseda
dan Burstein, 2013).

21
 Gambar. Mekanisme Fotofobia

2.6 Penegakan Diagnostik

Migrain merupakan jenis sakit kepala primer dan bisa terjadi dengan atau
tanpa aura. Aura dapat terjadi sebelum atau selama sakit kepala, tanpa sakit
kepala, atau berhubungan dengan jenis sakit kepala yang lain. Kata migrain
berasal dari bahasa Yunani, hemi dan kranion, dan migrain tidak hanya
bersifat hemikranial, migrain juga dapat bersiat bilateral pada sekitar 40%
orang dewasa dan 60% anak-anak. Migrain merupakan suatu kelainan yang
sifatnya berulang dan sering berhubungan dengan gejala sensorik (fotofobia,
fonofobia, dan osmofobia), mual atau muntah, dan disabilitas. Migrain dapat
bersifat episodik (terjadi kurang dari 15 hari dalam sebulan) atau kronik
(terjadi lebih dari 15 hari sebulan). Secara klinis, pasien dengan migrain dapat
kelihatan normal di antara serangan. Walaupun kelihatan demikian, pasien
dengan migrain mempunyai fungsi otak abnormal yang dapat terlihat dengan
contingent negative variation tes dan transcranial magnetic stimulation.
Pasien dengan migrain mempunyai otak yang hipereksitasi dan tidak terbiasa
dengan stimulus nomal (ICHD-III, 2018).

22
a. Migrain Tanpa Aura

Merupakan gangguan sakit kepala berulang yang bermanifestasi sebagai

serangan yang berlangsung 4-72 jam. Karakteristik khas dari sakit kepala
pada migrain adalah lokasi unilateral, kualitas berdenyut, intensitas
sedang atau berat, kejengkelan oleh rutinitas aktivitas fisik dan hubungan
dengan mual dan / atau fotofobia dan fonofobia. Kriteria Diagnosis
(ICHD-III, 2018):
A. Sedikitnya lima serangan memenuhi kriteria B – D
B. Serangan sakit kepala berlangsung 4-72 jam (ketika tidak diobati atau
tidak hilang dengan obat-obatan)
C. Sakit kepala setidaknya memiliki dua dari empat hal karakteristik
berikut:

1. lokasi sepihak
2. kualitas berdenyut
3. Intensitas nyeri sedang atau berat
4. Kejengkelan atau menyebabkan penghindaran aktivitas fisik rutin
(misalnya berjalan atau memanjat tangga)
D. Selama sakit kepala setidaknya salah satu dari yang berikut:
1. mual dan / atau muntah
2. fotofobia dan fonofobia
E. Tidak termasuk dalam diagnosa ICHD-3 yang lain.

Satu atau beberapa serangan migrain mungkin sulit dibedakan dari

serangan simtomatik yang menyerupai migrain. Selanjutnya, sifat dari
satu atau beberapa serangan mungkin sulit dimengerti. Oleh karena itu,
setidaknya diperlukan lima serangan. Individu yang sebaliknya memenuhi
kriteria Migrain tanpa aura tetapi memiliki lebih sedikit dari lima
serangan dikodekan sebagai Kemungkinan migrain tanpa aura. Saat
pasien tertidur selama serangan migrain dan bangun tanpa serangan,
durasi serangan diperhitungkan hingga saat terbangun. Pada anak-anak

23
dan remaja (berusia di bawah 18 tahun), serangan dapat berlangsung 2-72
jam (durasi yang tidak diobati kurang dari dua jam pada anak-anak belum
terbukti) (ICHD-III, 2018).

b. Migrain dengan Aura

Merupakan serangan berulang, yang berlangsung beberapa menit,
sepenuhnya unilateral, gejala sistem saraf pengelihatan, sensorik atau
pusat lainnya yang reversible yang biasanya berkembang bertahap dan
diikuti oleh sakit kepala dan berhubungan gejala migrain. Kriteria
Diagnosis (ICHD-III, 2018):
A. Setidaknya dua serangan memenuhi kriteria B dan C
B. Satu atau lebih dari aura sepenuhnya reversibel dengan gejala
berikut:
1. visual
2. sensorik
3. bicara dan / atau bahasa
4. motor
5. batang otak
6. retina
C. Setidaknya tiga dari enam karakteristik berikut:
1. setidaknya satu gejala aura menyebar secara bertahap lebih
dari 5 menit
2. Dua atau lebih gejala aura terjadi berturut-turut
3. masing-masing gejala aura berlangsung 5-60 menit
4. setidaknya satu gejala aura adalah unilateral
5. setidaknya satu gejala aura positif
6. aura disertai, atau diikuti di dalam 60 menit, dengan sakit
kepala
D. Tidak termasuk dalam diagnosa ICHD-3 yang lain.

Ketika, misalnya, tiga gejala terjadi selama aura, durasi maksimal yang
dapat diterima adalah 3x60 menit. Gejala motor dapat bertahan hingga 72

24
jam. Afasia selalu dianggap sebagai gejala unilateral; dysarthria mungkin
ada atau tidak. Kilauan cahaya dan pin dan jarum adalah gejala aura
positif (ICHD-III, 2018).

Migrain dengan aura hanya terjadi pada sekitar 20% pasien yang
mengalami migrain. Manifestasi klinis yang umum tejadi adalah gejala
visual, seringnya berupa pelebaran lapangan penglihatan dengan tepi yang
berkilau (fortification spectra atau teichopsia). Pasien juga dapat melihat
bintang, bintik-bintik, garis bergelombang, pola yang tidak beraturan,
bentuk bangun tertentu, atau distorsi visual. Paling jarang terjadi adalah
aura sensorik, seperti cheiro-oral aura. Pada aura aura jenis tersebut,
parestesia dimulai dari tangan dan terjadi secara perlahan, dalam hitungan
menit akan menjalar ke bahu dan kemudian dapat menyebar wajah
ipsilateral dan juga kedalam mulut dan lidah. Yang juga jarang terjadi
adalah aura yang meyebabkan hemiparese atau hemiplegia, dan jika
secara dominan mengenai lobus frontal atau lobus temporal, aura dapat
bermanifestasi sebagai gangguan berbicara. Pada tahun 1941, Lashley
mengamati progresivitas aura visual yang dialaminya sendiri dan
menyimpulkan bahwa fenomena tersebut pasti mengenai korteks oksipital
otaknya sekitar 3 mm/menit. Setelah itu, di Harvard, Leao melaporkan
fenomena cortical spreading drepession (CSD) pada kelinci.
Sebagaimana nantinya akan didiskusikan, CSD berhubungan dengan
fenomenologi migrain dan membantu menjelaskan beberapa manifestasi
klinis dari kondisi ini (ICHD-III, 2018).

c. Migrain Kronis
Merupakan sakit kepala terjadi pada ≥ 15 hari atau lebih dalam satu
bulan selama lebih dari tiga bulan, yang setidaknya delapan hari
dalam satu bulan, memiliki fitur sakit kepala migrain. Kriteria
diagnostic (ICHD-III, 2018):
A. Sakit kepala (seperti migrain atau seperti tension type) ≥ 15 hari
dalam satu bulan selama > 3 bulan, dan memenuhi kriteria B dan C.

25
 B. Terjadi pada pasien yang memiliki setidaknya lima serangan
memenuhi kriteria B-D untuk Migrain tanpa aura dan / atau kriteria B
dan C untuk Migrain dengan aura
C. Pada ≥ 8 hari dalam satu bulan selama > 3 bulan, yang memenuhi
kriteria berikut ini:
1. kriteria C dan D untuk Migrain tanpa aura
2. kriteria B dan C untuk Migrain dengan aura
3. Dipercaya oleh pasien untuk menjadi migrain saat onset dan lega
dengan triptan atau derivate ergot
D. Tidak termasuk dalam diagnose ICHD-3 yang lain.

2.7 Tatalaksana

Terapi migrain memiliki dua tujuan yaitu, untuk mengakhiri serangan akut
(abortif) dan untuk mencegah serangan berikutnya yang berpotensi
berkembang dari episodik ke keadaan kronis (preventif). Obat pilihan
pertama yang digunakan sebagai terapi abortif migren adalah golongan
triptan. Triptan direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk serangan
moderat / berat. Triptans merupakan kelompok agonis reseptor 5HT-1 (5-
hydroxytryptamine) selektif serotonin, dan secara luas dianggap sebagai
pengobatan akut yang paling efektif untuk migren. Migren dengan derajat
serangan ringan/sedang, dapat direkomendasikan menggunakan obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan atau analgesik sederhana sebagai
pengobatan awal. Triptans diberikan jika respon terhadap obat nonspesifik
tersebut dianggap tidak memadai (Alais dan Benedito, 2016).

Terapi untuk mencegah migrain menghadapi tantangan yang jauh lebih besar,
mengingat bahwa migrain bisa berasal dari berbagai area otak dan
berhubungan dengan fungsi umum dan kelainan structural otak. Obat yang

26
dapat bertindak sebagai profilaksis (misalnya, propranolol, topiramate)
umumnya tidak terlalu efektif dan jauh dari ideal karena banyak efek samping
yang tidak diinginkan Baru-baru ini, toksin botulinum juga telah disetujui
sebagai pencegahan migren kronis. Obat paling menarik saat ini yang masih
dikembangkan adalah antibodi monoklonal manusia terhadap CGRP (NIH,
2014). Algoritma pengobatan untuk migrain terbaru dapat dilihat pada
gambar dibawah ini.

a. Triptan

Triptans saat ini adalah obat yang paling efektif dalam mengobati
migrain. Triptan generasi pertama yang bisa ditemukan adalah
sumatriptan dan diikuti sejumlah triptan generasi kedua yang
dikembangkan. Tripan generasi kedua terdiri atas frovatripan,
rizatriptan, zolmitriptan,dan almotriptan. Triptans memperkuat sinyal

27
 serotonin dengan merangsang reseptor serotonin yang terletak pada
pembuluh darah kranial dan ujung saraf serta mengurangi rasa sakit
dengan cara vasokonstriksi pembuluh darah dan menghambat
pelepasan peptida, termasuk CGRP dan substansi P serta dengan cara
lain belum diketahui (NIH, 2014).

Triptan dianggap bertindak vasokonstriktor pembuluh darah serebral

paling kuat melalui reseptor 5-HT1B yang diekspresikan di lapisan
tengah sel otot polos, medial meningens manusia dan arteri serebral.
Selain itu, triptan mengikat presynaptic reseptor 5-HT1B / 1D pada
aferen trigeminal untuk menghambat aktivitas saraf dengan
mengurangi pelepasan CGRP. Reseptor 5-HT1B / 1D ditemukan pada
serat sensor trigeminal, ganglion trigeminal sel dan di sistem
trigemino-serebrovaskular. Aktivasi reseptor 5-HT1B / 1D pada
tingkat SSP (trigeminal nucleus caudalis) dapat mengganggu aspek
sentral dari proses sakit kepala (Andrea et al, 2008).
Pemberian sumatriptan lebih efektif secara subcutan daripada oral.
Perbedaan efikasi kemungkinan besar disebabkan oleh peningkatan
awal yang cepat dalam tingkat plasma melalui administrasi subkutan.
Triptans menyebabkan efek samping kardiovaskular karena bertindak
sebagai vasoconstrictor di arteri koroner. Triptans dianggap sebagai
vasokonstriktor yang lebih kuat di arteri otak manusia daripada di
arteri koroner. Namun, kontraksi kecil bagaimanapun juga bisa
memberikan dampak yang lebih besar pada arteri luminal yang
sempit. Sehingga, Triptans dikontraindikasikan pada pasien dengan
penyakit kardiovaskular (Andrea et al 2008).

b. CGRP

CGRP adalah neuropeptida yang terdiri dari 37 asam amino dan

sebagian besar diekspresikan dalam sistem saraf. Studi histokimia
menunjukan serabut saraf serebral perivaskular dan ganglia trigeminal

28
menunjukkan bahwa hampir setengah dari sel tubuh mengandung
CGRP. Meskipun banyak molekul sinyal lain terletak di ganglion
trigeminal, CGRP adalah yang paling banyak ditemukan pada manusia
dan dapat dilihat sebagai penanda untuk aktivitas trigeminal. Lebih
jauh lagi, ini adalah satu-satunya transmitter yang dapat dilepaskan
pada serangan migrain akut. Reseptor CGRP terletak di beberapa area
yang memainkan peran penting selama migrain, termasuk
serebrovaskulatur, kompleks trigeminocervical dalam batang otak dan
ganglion trigeminal (Andrea et al 2008).

CGRP memainkan peran penting baik di sistem saraf perifer maupun

CNS. Di perifer, CGRP dilepaskan dari ujung neuron sensorik aferen
yang terutama menginervasi pembuluh darah di hampir setiap sistem
organ. Meskipun sering diabaikan, CGRP juga diekspresikan dalam
sistem saraf enterik, terutama sebagai ß-CGRP, di mana ia membantu
mengatur motilitas dan sekresi gastrointestinal. Hal ini berkontribusi
pada gastroparesis dan masalah gastrointestinal lainnya yang terkait
dengan migrain, meskipun hal ini masih harus dilihat. Trigeminal
CGRP memiliki peranan dalam vasodilatasi, peradangan neurogenik,
dan sensitisasi perifer cenderung memiliki peranan dalam aktivitas
perifer yang paling relevan dalam migrain. Dalam CNS, baik CGRP
dan reseptornya terlokalisir area yang luas. Pola distribusi yang relatif
luas menyediakan banyak kemungkinan target CGRP di mana ia dapat
bertindak sebagai neuromodulator penghindaran cahaya, sensitisasi
sentral, dan CSD (NIH, 2014).

Efek menonjol dari CGRP di perifer adalah pelebaran dinding

vaskular. CGRP adalah peptida vasodilator paling kuat yang dikenal
sangat kuat di arteri intrakranial. Penelitian menunjukkan bahwa
CGRP menginduksi pelebaran arteri serebral medial dan arteri
meningeal medial pada migraine, bertepatan dengan induksi migrain.
CGRP menyebabkan vasodilatasi endotelium dan NO-independen

29
melalui aksi langsung pada sel otot polos. CGRP juga dapat
merangsang endotel untuk memproduksi NO, sehingga berkontribusi
terhadap vasodilatasi di pembuluh tertentu. CGRP berkontribusi
terhadap inflamasi neurogenik dan sensitisasi perifer dari neuron
nociceptive, dan ia melakukannya pada berbagai level. Peranan perifer
yang paling penting dari CGRP adalah dapat memicu degranulasi sel
mast, suatu peristiwa yang melepaskan senyawa proinflamasi dan
inflamasi. Peranan langsung CGRP dalam degranulasi didukung oleh
identifikasi reseptor CGRP pada sel mast dural. Aktivitas umum dari
CGRP mempengaruhi peningkatan sinyal dari input sensorik.
Aktivitas CGRP di sistem saraf perifer dan SSP berada pada posisi
yang baik untuk berkontribusi terhadap gejala migrain (NIH, 2014).

Petunjuk bahwa CGRP mungkin berperan dalam migrain mendorong

beberapa perusahaan farmasi untuk mulai mengembangkan antagonis
reseptor CGRP. Sampai saat ini, enam antagonis reseptor CGRP telah
diuji secara klinis, dan yang lainnya dalam tahap awal pengembangan.
Yang pertama adalah olcegepant, diikuti oleh telcagepant, MK-3207,
BI 44370 TA, BMS-927711, dan BMS-927711. Pada dosis intravena
2,5-mg, olcegepant lebih unggul daripada plasebo berkenaan dengan
tingkat nyeri setelah 2-jam serta fotofobia, fonofobia, dan mual yang
berkurang. Namun, perkembangan lebih lanjut terbatas karena obatnya
tidak bisa dikonsumsi secara oral. Pereda nyeri dari telcagepant (600
mg) pada 2 jam adalah 68% relatif terhadap 70% untuk rizatriptan
(triptan oral) dan 46% untuk plasebo. Sayangnya, pengembangan
telcagepant lebih lanjut dihentikan pada tahun 2011 setelah penemuan
bahwa hal itu menyebabkan peningkatan transaminase hati. MK-3207
(200 mg, oral), juga efektif menghilangkan rasa sakit pada 69% pasien
dibandingkan dengan 36% dengan plasebo, dan memiliki tolerabilitas
yang sangat baik. Namun, seperti halnya telcagepant, pengembangan
dihentikan karena kekhawatiran tentang toksisitas hati. BI 44370 TA
(400 mg, oral) dan BMS-927711 (75 - 300 mg, oral) juga dilakukan

30
percobaan pada Tahap II dengan baik, namun status perkembangannya
tidak jelas. Akhirnya, antagonis keenam, MK-1602, telah diuji coba
dalam dua uji coba Tahap II, namun hasilnya belum dilaporkan.
Setidaknya dua antagonis reseptor lainnya telah dikembangkan namun
tidak diuji secara klinis. Meskipun demikian, dari perspektif ilmiah,
uji klinis telah membuktikan bahwa CGRP adalah target terapeutik
yang valid untuk migrain dan membenarkan studi lebih lanjut yang
menargetkan CGRP (NIH, 2014).

Strategi lain yang menjanjikan untuk antagonis reseptor CGRP adalah

penggunaan antibodi monoklonal (mAbs) sebagai obat biologis yang
ditujukan terhadap CGRP atau reseptornya. Kemajuan terapeutik yang
penting adalah pengembangan mAb manusia yang bisa menghindari
respons imun host dan memiliki waktu paruh yang lama. Karena
waktu paruh panjang mereka, mAbs manusia memiliki potensi yang
luar biasa sebagai obat profilaksis untuk mencegah migrain. Saat ini,
empat mAbs sedang dikembangkan untuk mencegah migrain
diantaranya antibodi CGRP ALD403, CGRP LY2951742, LBR-101,
dan AMG. Hasil dari percobaan Tahap I ALD403 menunjukan
keberhasilan sebagai pengobatan profilaksis untuk migrain episodik
sering (4-14 serangan per bulan). Saat ini, LBR-101 satu-satunya
percobaan yang menargetkan migrain kronis. Dalam uji coba
terkontrol plasebo fase II yang baru-baru ini, antibodi monoklonal
yang menetralisir manusia terhadap CGRP yang diberikan melalui
injeksi untuk pencegahan migrain episodik menunjukkan hasil yang
menjanjikan. Hebatnya, injeksi tunggal dapat mencegah atau
mengurangi secara signifikan serangan migrain selama 3 bulan (NIH,
2014).

Antagonis reseptor CGRP efektif dalam pengobatan migrain serangan

sedang dan berat. Mereka tidak hanya memberikan penghilang rasa
sakit setelah 2 jam, tetapi juga menunjukkan keampuhan mengenai

31
 nilai akhir sekunder seperti kebebasan nyeri, peningkatan gejala dan
cacat fungsional. CGRP menunjukkan efek aksi yang berkepanjangan
dibandingkan dengan triptan. Sehingga, CGRP tidak hanya
menghasilkan sedikit rebound sakit kepala tapi dapat berperan sebagai
profilaksis (Andrea et al 2008).

2.8 Prognosis

Prognosis migren dapat sembuh sempurna dengan menghindari faktor

pencetus, diagnosis yang tepat serta tindak lanjut yang cepat dan meminum
obat yang teraturBeberapa prognosis remisi yang relatif (parsial remisi).
Dalam beberapa, migrain tetap ada dan pada beberapa orang berlanjut tanpa
perbaikan. Sebuah studi populasi baru-baru ini menunjukkan bahwa, selama
periode 1 tahun, 84% pasien dengan migrain tetap bertahan dengan diagnosis
ini (persisten migrain); sekitar 10% memiliki remisi klinis 1 tahun yang
lengkap, dan 3% mendapat remisi parsial; 3% lainnya mengalami migrain
kronis. Studi jangka panjang mendukung konsep bahwa remisi meningkat
seiring bertambahnya usia dan juga bahwa faktor risiko untuk pengembangan
telah diidentifikasi (misalnya penggunaan obat berlebihan, obesitas, dll.).
dengan mengidentifikasi faktor pencetus migraine dapat menignkatkan angka
remisi migren (C Kienbacher, 2006).

32
 DAFTAR PUSTAKA

Sacco, S et al, 2012. Migraine in women the role of hormones and their
impacton vascular diseases. J Headache Pain 13:177–189

Yu, S (et al), 2012. Body Mass Index and Migraine: A Survey of the
Chinese Adult Population. J Headache Pain. 13(7) p. 531-6

Maleki, N, Linnman, C, Brawn, J, Burstein, R, Becerra, L, Borsook, D.

2012. Her versus his migraine: multiple sex differences in brain function
and structure. Brain.135(Pt 8), p. 2546-59

Chen, YC, Tang, CH, Ng K, Wang, SJ. 2012. Comorbidity profiles of

chronic migraine sufferers in a national database in Taiwan. J Headache
Pain. 13(4), p. 311-9

C Kienbacher, dkk. 2006. Clinical features, classification and prognosis of

migraine and tension-type headache in children and adolescents: a long-
term follow-up study. Blackwell Publishing Ltd26: 820–830.

33
Headache Classification Committee of the International Headache Society
(IHS). (2018). The International Classification of Headache Disorders, 3rd
edition. Cephalalgia 38(1): 18–34. DOI10.1177/0333102417738202

Gasparini et al. (2017). Genetic and biochemical changes of the serotonergic

system in migraine Pathobiology. The Journal of Headache and Pain 18
(20): 1-24. DOI 10.1186/s10194-016-0711-0

Sacco et al. (2012). Migraine in women: the role of hormones and their
impact on vascular diseases. The Journal of Headache and Pain 13: 177-
189. DOI 10.1007/s10194-012-0424-y

Pellacani et al. (2016). The Revolution in Migraine Genetics: From Aching

Channels Disorders to a Next-Generation Medicine. Frontiers in Cellular
Neuroscience 10 (156): 1-9. DOI 10.3389/fncel.2016.00156

Burstein et al. (2015). Migraine: Multiple Processes, Complex

Pathophysiology. The Journal of Neuroscience 35 (17): 6619-6629. DOI
10.1523/jneurosci.0373-15.2015
Al-Karagholi et al. (2017). The K channel in migraine pathophysiology: a
novel therapeutic target for migraine ATP. The Journal of Headache and
Pain 18 (90): 1-9. DOI 10.1186/s10194-017-0800-8

Benemei et al. (2014). The TRPA1 channel in migraine mechanism and

treatment. British Journal of Pharmacology 171: 2552–2567. DOI
10.1111/bph.12512

Lorenzo et al. (2012). Migraine headache: a review of the molecular

genetics of a common disorder. The Journal of Headache and Pain 13: 571-
590. DOI 10.1007/s10194-012-0478-x

34
 Sherwood, L. 2012. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Edisi
6.Jakarta;EGC. Hal 207-11

NIH, 2013

Noseda and Burstein, 2013

NIH, 2014

Andrea et al, 2008

(Alais dan Benedito, 2016).

35