JOURNAL READING

Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm

Preeclampsia

Disusun Oleh :

Fadhil Mayudha ( 2015730041 )

Pembimbing :

dr. H. Sukardi, Sp.OG

KEPANITERAAN KLINIK
BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH SAYANG CIANJUR
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2019
 TELAAH KRITIS JURNAL

1. Judul Artikel Jurnal

Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampisa
2. Penulis
Daniel L. Rolnik, M.D., David Wright, Ph.D., Liona C. Poon, M.D., Neil O’Gorman, M.D., Argyro
Syngelaki, Ph.D., Catalina de Paco Matallana, M.D., Ranjit Akolekar, M.D., Simona Cicero, M.D.,
Deepa Janga, M.D., Mandeep Singh, M.D., Francisca S. Molina, M.D., Nicola Persico, M.D.,
Jacques C. Jani, M.D., Walter Plasencia, M.D., George Papaioannou, M.D., Kinneret Tenenbaum-
Gavish, M.D., Hamutal Meiri, Ph.D., Sveinbjorn Gizurarson, Ph.D., Kate Maclagan, Ph.D., and
Kypros H. Nicolaides, M.D
3. Penerbit
Massachusetts Medical Society, America
4. Tahun Terbit
28 Juni 2017
5. Abstrak
Latar belakang: Preeklampsia prematur merupakan penyebab penting kematian dan komplikasi
maternal dan perinatal. Tidak pasti apakah asupan aspirin dosis rendah selama kehamilan
mengurangi risiko preeklampsia prematur.
Metode: Dalam percobaan multisenter, acak, uji coba terkontrol plasebo ini, kami secara acak
menetapkan 1.776 perempuan dengan kehamilan tunggal yang berisiko tinggi untuk preeklamsia
prematur untuk menerima aspirin, dengan dosis 150 mg per hari, atau plasebo dari 11 hingga 14
minggu. kehamilan sampai 36 minggu kehamilan. Hasil utama beruppa persalinan dengan
preeklampsia sebelum usia kehamilan 37 minggu. Analisis dilakukan sesuai dengan prinsip niat
untuk mengobati.
Hasil: Sebanyak 152 perempuan mengundurkan diri selama percobaan, dan 4 hilang untuk
ditindaklanjuti, yang meninggalkan 798 peserta dalam kelompok aspirin dan 822 pada kelompok
plasebo. Preeklampsia prematur terjadi pada 13 peserta (1,6%) pada kelompok aspirin,
dibandingkan dengan 35 (4,3%) pada kelompok plasebo (rasio odds pada kelompok aspirin, 0,38;
interval kepercayaan 95%, 0,20-0,74; P = 0,004). Hasilnya tidak berubah secara material dalam
analisis sensitivitas yang memperhitungkan peserta yang telah mengundurkan diri atau mangkir.
Kepatuhan baik, dengan asupan yang dilaporkan 85% atau lebih dari jumlah tablet yang dibutuhkan
 di 79,9% dari peserta. Tidak ada perbedaan signifikan antara kelompok dalam kejadian efek
samping neonatal atau kejadian buruk lainnya.
Kesimpulan: Pengobatan dengan aspirin dosis rendah pada perempuan berisiko tinggi untuk
preeklampsia prematur mengakibatkan insiden yang lebih rendah dari diagnosis ini daripada
plasebo.
Kata kunci: -

6. Gambaran Umum

A. Pendahuluan
Preeklampsia merupakan penyebab penting kematian dan komplikasi untuk ibu dan bayi.
Risiko komplikasi seperti itu jauh lebih tinggi ketika penyakit ini berat dan dengan onset dini, yang
menyebabkan kelahiran prematur pada usia kehamilan kurang dari 37 minggu. Tantangan utama
dalam kebidanan modern adalah identifikasi perempuan yang berisiko tinggi untuk preeklampsia
prematur di awal kehamilan dan intervensi untuk mengurangi prevalensi penyakit tersebut.
Pada tahun 1979, sebuah penelitian menunjukkan bahwa perempuan yang mengonsumsi
aspirin secara teratur selama kehamilan cenderung tidak mengalami preeklamsia dibandingkan
perempuan yang tidak. Dalam dekade berikutnya, lebih dari 30 percobaan telah meneliti manfaat
aspirin dosis rendah (dengan dosis 50 hingga 150 mg per hari) untuk pencegahan preeklampsia;
meta-analisis dari penelitian ini menunjukkan bahwa terapi tersebut menghasilkan 10% insiden
preeklampsia yang lebih rendah. Meta-analisis dengan data peserta dari uji coba, efek aspirin tidak
dipengaruhi oleh usia kehamilan pada awal terapi. Sebaliknya, meta-analisis lainnya menunjukkan
bahwa aspirin yang dimulai pada atau sebelum usia kehamilan 16 minggu mengurangi separuh
tingkat preeklampsia, restriksi pertumbuhan janin, dan kematian perinatal, sedangkan aspirin yang
dimulai setelah usia kehamilan 16 minggu tidak memiliki manfaat yang signifikan. Selain itu, efek
menguntungkan aspirin yang dimulai pada atau sebelum 16 minggu kehamilan tergantung dosis,
dengan penurunan lebih besar dalam kejadian preeklamsia dikaitkan dengan dosis harian aspirin
100 mg atau lebih.
Lembaga profesional sekarang merekomendasikan penggunaan profilaksis aspirin dosis
rendah (60 hingga 80 mg per hari) pada perempuan yang dianggap berisiko tinggi untuk
preeklampsia. Di Inggris, National Institute for Health and Clinical Excellence merekomendasikan
identifikasi kelompok berisiko tinggi berdasarkan 10 faktor, termasuk karakteristik ibu dan fitur
dari riwayat medis dan obstetrik. Bagaimanapun kinerja skrining seperti itu lemah, dengan deteksi
sekitar 40% kasus preeklampsia prematur dan 33% kasus preeklamsia, pada tingkat positif layar
 sebesar 11%. Di Amerika Serikat, American College of Obstetricians and Gynecologists
merekomendasikan penggunaan aspirin pada perempuan dengan riwayat preeklampsia pada lebih
dari satu kehamilan atau riwayat preeklamsia yang menyebabkan persalinan sebelum 34 minggu
kehamilan. Namun, subkelompok ini hanya mencakup sekitar 0,3% dari semua kehamilan dan
hanya mencakup 5% perempuan yang mengalami preeklampsia prematur dan 2% dari mereka yang
mengalami preeklamsia.
Percobaan dengan The Combined Multimarker Screening and Randomized Patient
Treatment with Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention (ASPRE) dirancang untuk
menguji hipotesis bahwa, di antara perempuan yang diidentifikasi sebagai berisiko tinggi untuk
preeklampsia prematur atas dasar faktor yang disebutkan di atas, aspirin dengan dosis 150 mg per
hari, diambil dari 11 hingga 14 minggu kehamilan sampai 36 minggu kehamilan, akan
menghasilkan insidensi preeklamsia prematur yang setengah dari kejadian yang diamati dengan
plasebo.

B. Metode
Desain Uji Coba dan Peserta

Dalam percobaan uji coba terkontrol plasebo, kami membandingkan aspirin dengan dosis 150
mg/hari dengan plasebo yang diberikan dari 11 hingga 14 minggu kehamilan sampai 36 minggu
kehamilan pada perempuan dengan kehamilan tunggal yang berisiko tinggi untuk preeklampsia
prematur. Kami melakukan uji coba di 13 rumah sakit bersalin di Inggris, Spanyol, Italia, Belgia,
Yunani, dan Israel.
Semua perempuan yang memiliki kunjungan prenatal rutin pada 11 minggu 0 hari kehamilan
hingga 13 minggu 6 hari kehamilan di rumah sakit yang berpartisipasi ditawarkan skrining untuk
preeklamsia dengan menggunakan algoritma yang menggabungkan faktor ibu, tekanan arteri rata-
rata, indeks pulsasi uterus-arteri, dan serum protein plasma A ibu terkait kehamilan dan faktor
pertumbuhan plasenta. Usia kehamilan ditentukan dari pengukuran panjang crown rump length
janin.
Karakteristik ibu dan riwayat medis dan obstetris dicatat, dan berat badan ibu dan tinggi badan
diukur. Tekanan arteri rata-rata diukur oleh perangkat otomatis yang divalidasi dengan
menggunakan protokol standar. Ultrasonografi Doppler warna transabdominal digunakan untuk
mengukur indeks pulsasi uterus-arteri kiri dan kanan, dan nilai rata-rata dicatat. Konsentrasi serum
protein plasma A terkait kehamilan dan faktor pertumbuhan plasenta diukur dengan perangkat
otomatis (APP-A dan PlGF 1-2-3 kits dan DELFIA Xpress random access platform, Perkin Elmer).
Kualitas kontrol diterapkan untuk mencapai konsistensi pengukuran biomarker di pusat percobaan.
Kualitas kontrol skrining dan verifikasi kepatuhan terhadap protokol dilakukan oleh University
College London Comprehensive Clinical Trials Unit.
Kriteria inklusi untuk uji coba adalah sebagai berikut: usia 18 tahun atau lebih, kehamilan tunggal,
janin hidup pada saat pemindaian dilakukan pada 11 hingga 13 minggu kehamilan, dan risiko tinggi
(> 1 dalam 100) untuk preeklamsia prematur sesuai dengan algoritma skrining. Kriteria eksklusi
adalah sebagai berikut: status tidak sadarkan diri atau sakit parah, kesulitan belajar atau penyakit
mental serius, kelainan janin utama yang diidentifikasi pada saat pemindaian dilakukan pada usia
kehamilan 11 hingga 13 minggu, perawatan teratur dengan aspirin dalam 28 hari sebelum skrining,
gangguan perdarahan seperti penyakit von Willebrand, ulkus peptikum, hipersensitivitas terhadap
aspirin, penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid jangka panjang, dan partisipasi dalam uji coba
obat lain dalam 28 hari sebelum skrining. Calon peserta uji coba diberi informasi tertulis tentang
penelitian ini, dan mereka yang setuju untuk berpartisipasi memberikan persetujuan tertulis.
Perempuan yang memenuhi syarat secara acak, dalam rasio 1: 1, dengan menggunakan sistem
berbasis Web, untuk menerima aspirin atau plasebo, dan dalam generasi urutan acak dengan
stratifikasi menurut pusat yang berpartisipasi. Tablet aspirin dan plasebo diproduksi oleh Actavis
UK dan dikemas, diberi label, disimpan, dan didistribusikan oleh Mawdsley-Brooks. Tablet
plasebo identik dengan tablet aspirin sehubungan dengan variabel seperti ukuran, ketebalan, sifat
fisik, dan penampilan. Setelah pengacakan, peserta diresepkan produk percobaan yang ditugaskan
dan menerima instruksi untuk mengambil satu tablet setiap malam selama uji coba dan berhenti
menggunakan tablet pada usia kehamilan 36 minggu atau, dalam hal persalinan dini, pada awal
persalinan.

Hasil Pengukuran

Hasil pengukuran pertama berupa persalinan dengan preeklamsia sebelum usia kehamilan 37
minggu. Preeklampsia didefinisikan menurut International Society for the Study of Hypertension
in Pregnancy. Hasil sekunder berupa hasil buruk kehamilan sebelum 34 minggu kehamilan,
sebelum 37 minggu kehamilan, dan pada atau setelah 37 minggu kehamilan; kelahiran mati atau
kematian neonatal; kematian dan komplikasi neonatal; terapi neonatal; dan pertumbuhan janin yang
buruk (berat lahir di bawah persentil ke-3, ke-5, atau ke-10).
Efek samping dan kepatuhan

Efek samping dan kepatuhan dinilai dan dicatat pada kunjungan klinis tindak lanjut pada usia
kehamilan 19 hingga 24 minggu, usia gestasi 32 hingga 34 minggu, dan usia kehamilan 36 minggu
dan selama tiga wawancara telepon, yang terjadi pada usia kehamilan 16 minggu dan 28 minggu
usia kehamilan dan 30 hari setelah tablet terakhir diambil. Peserta didorong untuk mencatat efek
samping atau kejadian buruk dalam buku harian yang ditinjau pada setiap kunjungan uji coba, dan
mereka secara khusus ditanya tentang peristiwa seperti itu selama setiap wawancara telepon.
Kami menilai kepatuhan dengan menghitung tablet yang dikembalikan oleh peserta pada setiap
kunjungan dan oleh laporan jumlah tablet peserta selama setiap wawancara telepon. Jumlah total
tablet yang diambil dihitung dengan mengurangi jumlah tablet yang dikembalikan dari jumlah
tablet yang ditentukan.
Kepatuhan dianggap baik jika asupan tablet yang dilaporkan adalah 85% atau lebih dari jumlah
total yang diharapkan peserta antara tanggal pengacakan dan tanggal kunjungan pada 36 minggu
kehamilan atau tanggal persalinan jika persalinan terjadi sebelum 36 minggu kehamilan. Kepatuhan
dianggap moderat jika asupan antara 50% dan 84,9% dan dianggap buruk jika kurang dari 50%.

Analisis Statistik

Estimasi ukuran sampel didasarkan pada asumsi bahwa skrining trimester pertama akan mendeteksi
76% dari kasus preeklampsia prematur pada layar tingkat positif 10%. Itu dihipotesiskan bahwa
aspirin dosis rendah akan menghasilkan tingkat preeklampsia prematur yang 50% lebih rendah dari
tingkat dengan plasebo, untuk tingkat perkiraan 7,6% pada kelompok plasebo dan 3,8% pada
kelompok aspirin. Kami menghitung bahwa pendaftaran 1600 peserta akan memberikan daya
percobaan 90% untuk menunjukkan efek pengobatan pada dua sisi alfa 5%. Jumlah target
perekrutan ditingkatkan menjadi 1776 untuk memperhitungkan pengurangan.
Analisis statistik dilakukan atas dasar niat untuk mengobati, dan tidak ada analisis sementara yang
dilakukan. Analisis regresi logistik digunakan untuk menentukan signifikansi antara perbedaan
kelompok dalam kejadian preeklampsia prematur, dengan penyesuaian untuk efek perkiraan risiko
preeklampsia saat skrining dan pusat yang berpartisipasi. Efek pengobatan dikuantifikasi sebagai
odds ratio dengan interval kepercayaan 95% pada kelompok aspirin. Efek pengobatan untuk hasil
sekunder dikuantifikasi sebagai odds ratio dengan interval kepercayaan 99% pada kelompok
 aspirin, dengan penyesuaian untuk efek risiko diperkirakan untuk preeklampsia saat skrining dan
pusat yang berpartisipasi, dan tidak ada koreksi yang dilakukan untuk beberapa perbandingan .

C. Hasil
Peserta Uji Coba

Percobaan dimulai di King's College Hospital, di Inggris, pada April 2014 tetapi dihentikan pada
Juni 2014 setelah perekrutan 56 peserta karena masalah administrasi dengan pasokan produk uji
coba. Pembuatan dan komposisi produk adalah sama selama percobaan, dan perempuan yang
terdaftar selama periode ini termasuk dalam populasi percobaan. Percobaan dimulai kembali pada
Juli 2015, dan perekrutan selesai pada April 2016.
Sebanyak 26.941 perempuan dengan kehamilan tunggal menjalani skrining, dan 2971 (11,0%)
ditemukan berisiko tinggi untuk preeklamsia prematur. Namun, 332 perempuan ini (11,2%)
dikeluarkan dari perekrutan ke percobaan karena mereka tidak memenuhi kriteria kelayakan
(Gambar 1). Dari 2641 perempuan yang memenuhi syarat, 1776 (67,2%) setuju untuk berpartisipasi
dalam percobaan. Setelah pengacakan, 152 perempuan (8,6%) mengundurkan diri. Di antara
perempuan yang berpartisipasi dalam percobaan, 4 orang hilang untuk ditindaklanjuti.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok aspirin dan kelompok plasebo berkaitan
dengan karakteristik peserta pada awal (Tabel 1). Pada kelompok aspirin, ada 11 keguguran
sebelum 24 minggu kehamilan, 2 terminasi kehamilan untuk kelainan janin pada atau sebelum 24
minggu kehamilan, 1 terminasi kehamilan untuk restriksi pertumbuhan janin yang berat dan
preeklamsia pada usia kehamilan 24 minggu, 7 bayi lahir mati pada atau setelah masa gestasi 24
minggu, 1 kematian neonatal dalam 28 hari setelah lahir, dan 776 kelahiran hidup bayi yang
bertahan hidup hingga keluar dari rumah sakit. Pada kelompok plasebo, ada 12 keguguran sebelum
24 minggu kehamilan, 4 terminasi kehamilan untuk kelainan janin pada atau sebelum usia
kehamilan 24 minggu, tidak ada terminasi kehamilan untuk restriksi pertumbuhan janin yang berat
24 minggu kehamilan, 2 kematian neonatal dalam 28 hari setelah kelahiran, dan 792 kelahiran
hidup bayi yang selamat untuk keluar dari rumah sakit.
Hasil pertama

Preeklamsia prematur terjadi pada 13 dari 798 peserta (1,6%) pada kelompok aspirin, dibandingkan
dengan 35 dari 822 (4,3%) pada kelompok plasebo (rasio odds yang disesuaikan pada kelompok
aspirin, 0,38; interval kepercayaan 95%, 0,20 hingga 0,74 ; P = 0,004).
Ukuran efek pengobatan konsisten di seluruh kelompok risiko yang diperkirakan pada saat
skrining, di seluruh kelompok didefinisikan sesuai dengan riwayat kandungan, dan di seluruh
negara dari pusat yang berpartisipasi.

Dari 152 perempuan yang mengundurkan diri, 74 tidak ingin data mereka dilaporkan dan 78
diizinkan melaporkan data skrining mereka; Karakteristik dasar dari perempuan yang
mengundurkan diri adalah serupa antara mereka yang ditugaskan untuk menerima aspirin dan
mereka yang ditugaskan untuk menerima plasebo.
Hasil Sekunder

Efek pengobatan untuk hasil sekunder, dihitung sebagai odds ratio dalam kelompok aspirin dengan
interval kepercayaan 99%, ditunjukkan pada Tabel 2 dan 3. Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kelompok dalam insiden hasil sekunder, tetapi percobaan tidak didukung untuk hasil ini.

Efek Samping

Pada kelompok aspirin, setidaknya satu efek samping serius terjadi pada 13 peserta (1,6%) dan
setidaknya satu efek samping terjadi pada 207 peserta (25,9%); pada kelompok plasebo, setidaknya
satu efek samping serius terjadi pada 26 peserta (3,2%) dan setidaknya satu efek samping terjadi
pada 210 peserta (25,5%). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam kejadian
ini.
 Kepatuhan

Kepatuhan yang baik dalam 1294 dari 1620 peserta (79,9%), sedang dalam 241 (14,9%), dan
rendah dalam 85 (5,2%). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara tingkat kepatuhan.

D. Diskusi
Dalam multisenter, acak, uji coba terkontrol plasebo yang melibatkan perempuan dengan
kehamilan tunggal yang diidentifikasi dengan cara skrining trimester pertama sebagai berisiko
tinggi untuk preeklampsia prematur, pemberian aspirin dengan dosis 150 mg per hari dari 11 hingga
14 minggu kehamilan sampai 36 minggu kehamilan dikaitkan dengan kejadian preeklampsia
prematur yang secara signifikan lebih rendah daripada plasebo. Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara insidens komplikasi kehamilan lain atau hasil yang merugikan janin atau neonatal.
Namun, uji coba tidak cukup didukung untuk hasil sekunder.
Tidak seperti uji coba strategi sebelumnya untuk mengurangi risiko preeklampsia di antara
perempuan berisiko tinggi, kami mengidentifikasi perempuan yang berisiko tinggi untuk
preeklampsia prematur dengan cara skrining gabungan dengan karakteristik demografi ibu dan
faktor historis dan biomarker - strategi yang telah terbukti lebih unggul dari metode lain yang
digunakan saat ini. Keputusan mengenai rentang usia kehamilan pada awal pengobatan (11 hingga
14 minggu kehamilan) dan ukuran hasil primer (preeklampsia prematur daripada preeklamsia total)
diinformasikan oleh hasil meta analisis yang menunjukkan bahwa aspirin memberikan manfaat
yang lebih besar jika dimulai pada atau sebelum 16 minggu kehamilan dan pencegahan yang
terbatas pada preeklampsia prematur. Dosis dari 150 mg aspirin per hari dipilih berdasarkan bukti
sebelumnya dari manfaat dosis dependen terapi; Selain itu, dosis yang biasa digunakan dari 81 mg
aspirin per hari tidak memiliki efek yang berarti pada fungsi trombosit pada hingga sepertiga
perempuan hamil. Rekomendasi bahwa para peserta minum aspirin pada malam hari, daripada pada
siang hari, didasarkan pada pengamatan dari uji coba secara acak bahwa pengobatan saat ini
mungkin lebih baik dalam mengurangi tingkat preeklamsia. Insiden preeklampsia prematur pada
kelompok plasebo lebih rendah daripada yang diantisipasi (4,3%, vs nilai yang diharapkan 7,6%),
dan temuan ini kemungkinan akan menjadi konsekuensi dari perbedaan antara karakteristik
demografi populasi yang diskrining dan populasi yang digunakan untuk pengembangan algoritma.
Screening pada 11 hingga 13 minggu usia kehamilan telah terbukti mengidentifikasi kurang dari
40% kasus preeklampsia. Dalam percobaan kami, aspirin tidak mengurangi kejadian preeklamsia.
E. Kesimpulan
Kesimpulannya, uji coba secara acak ini menunjukkan bahwa di antara perempuan dengan
kehamilan tunggal yang diidentifikasi dengan cara skrining trimester pertama sebagai berisiko
tinggi untuk preeklampsia prematur, pemberian aspirin dengan dosis 150 mg per hari dari 11 hingga
14 minggu kehamilan sampai 36 minggu kehamilan menghasilkan insiden preeklampsia prematur
yang lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan plasebo.

F. Referensi
1) Duley L. The global impact of preeclampsia and eclampsia. Semin Perinatol 2009; 33: 130-
7.
2) Lisonkova S, Joseph KS. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated
with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol 2013; 209(6): 544.e1-544.e12.
3) Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers
after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ 2001; 323: 1213-7.
4) Yu CK, Khouri O, Onwudiwe N, Spiliopoulos Y, Nicolaides KH. Prediction of pre-
eclampsia by uterine artery Doppler imaging: relationship to gestational age at delivery
and small-for-gestational age. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 310-3.
5) Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979;
1: 1356.
6) Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA. Antiplatelet agents for prevention
of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2007; 369: 1791-8.
7) Meher S, Duley L, Hunter K, Askie L. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks’
gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis. Am J
Obstet Gynecol 2017; 216(2): 121-128.e2.
8) Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth
restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;
116: 402-14.
9) Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and
adverse perinatal outcome using low-dose aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet
Gynecol 2013; 41: 491-9.
10) Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose
on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-
analysis. Am J Obstet Gynecol 2017; 216(2): 110-120.e6.
11) National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). Hypertension in
pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy. London: RCOG
Press, 2010.
12) Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. Competing risks model in
screening for preeclampsia by maternal characteristics and medical history. Am J Obstet
Gynecol 2015; 213(1): 62.e1-62.e10.
13) Hypertension in pregnancy: report of the American College of Obstetricians and
Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:
1122-31.
14) O’Gorman N, Wright D, Poon LC, et al. Multicenter screening for preeclampsia by
maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation: comparison to NICE guidelines
and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 49: 75660.
15) Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks model in
early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn
Ther 2013; 33: 8-15.
16) Robinson HP, Fleming JE. A critical evaluation of sonar “crown-rump length”
measurements. Br J Obstet Gynaecol 1975; 82: 702-10.
17) Poon LC, Zymeri NA, Zamprakou A, Syngelaki A, Nicolaides KH. Protocol for
measurement of mean arterial pressure at 11-13 weeks’ gestation. Fetal Diagn Ther 2012;
31: 42-8.
18) Plasencia W, Maiz N, Bonino S, Kaihura C, Nicolaides KH. Uterine artery Doppler at 11
+ 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;
30: 742-9.
19) Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, Van Assche A, Moutquin JM. The classification
and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International
Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy 2001;
20(1): IX-XIV.
20) Poon LC, Tan MY, Yerlikaya G, Syngelaki A, Nicolaides KH. Birth weight in live births
and stillbirths. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 602-6.
21) R Development Core Team. R: a language and environment for statistical computing.
Vienna: R Foundation for Statistical Computing, 2011 (http://www .R-project .org/ ).
22) Van Buuren S, Groothuis-Oudshoorn K. Multivariate imputation by chained equations in
R. J Stat Softw 2011; 45: 1-67.
23) O’Gorman N, Wright D, Syngelaki A, et al. Competing risks model in screening for
preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet
Gynecol 2016; 214(1): 103.e1103.e12.
24) Roberge S, Villa P, Nicolaides K, et al. Early administration of low-dose aspirin for the
prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Fetal
Diagn Ther 2012; 31: 141-6.
25) Caron N, Rivard GE, Michon N, et al. Low-dose ASA response using the PFA100 in
women with high-risk pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2009; 31: 1022-7.
26) Ayala DE, Ucieda R, Hermida RC. Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of
complications in pregnancy. Chronobiol Int 2013; 30: 260-79.