PENGGUNAAN RETINOID PADA PERAWATAN

LEUKOPLAKIA ORAL: tinjauan

JOURNAL READING

Oleh:
Siti Eva Latifah
Regina
Sylviana H.
Anisa N.
Meidi

Pembimbing:
Erna Herawati, drg., M. Kes.

UNIVERSITAS PADJADJARAN
FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI
BANDUNG
2012
 PENGGUNAAN RETINOID PADA PERAWATAN
LEUKOPLAKIA ORAL: tinjauan

Juliana Seo, Estevam Rubens Utumi, Camila Eduarda Zambon,

Irineu Gregnanin Pedron, Marcelo Minharro Ceccheti

Abstrak
Tujuan: Tujuan dari artikel ini adalah untuk meninjau pustaka mengenai penggunaan
topikal retinoid pada perawatan leukoplakia oral, membahas mengenai mekanisme
kerja, indikasi, efektivitas, dan efek merugikan dari retinoid. Diskusi: Leukoplakia
didefinisikan sebagai lesi putih pada membran mukosa oral yang tidak dapat dimasukan
ke dalam kategori lesi lainnya dan memiliki potensi ke arah keganasan. Lesi tersebut
tidak memiliki pola gambaran histologis yang spesifik. Oleh karena memiliki potensi ke
arah keganasan dan prevalensi yang tinggi dokter gigi perlu mengetahui bagaimana
mendiagnosa dan melakukan perawatan yang tepat. Retinoid adalah agen kemopreventif
yang berasal dari vitamin A. Dapat berbentuk alami maupun sintetik dan peran
utamanya adalah untuk menekan mitosis seluler. Derivat retinoid telah digunakan
sebagai agen kemopreventif pada transformasi keganasan leukoplakia oleh karena efek
potensialnya dalam mengontrol diferensiasi dan proliferasi sel-sel epitel, selain juga
menginduksi apoptosis. Kesimpulan: Penggunaan topikal retinoid untuk perawatan
leukoplakia oral bersifat aman, nyaman, dan efektif, dengan efek samping minimal
dibandingkan pemberian secara sistemik.

Kata kunci: Leukoplakia. Kemopreventif. Vitamin A. Tretinoin.

PENDAHULUAN
Leukoplakia oral (LO) didefinisikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia sebagai
”lesi putih yang tidak dapat dikategorikan sebagai akibat dari penyakit spesifik lain pada
mukosa oral”. Etiologi dan fisiopatologi dari lesi tersebut masih belum jelas (1-3)
namun kebiasaan merokok telah dipertimbangkan sebagai salah satu faktor resiko utama
(1,2,4-7). Konsumsi alkohol, infeksi human papillomavirus (HPV), Candida sp., trauma,
defisiensi vitamin dan radiasi ultraviolet merupakan faktor lain yang dapat dihubungkan
dengan penyakit tersebut (1,4,7,8).
LO dipertimbangkan sebagai lesi pre-malignant tanpa pola histologis spesifik (1-
11). Ciri histologis dapat bervariasi mulai dari penebalan lapisan keratin hingga
displasia epitel berat atau bahkan karsinoma sel squamous (1,5,9,11). Lesi ini lebih
umum ditemukan pada pria berusia di atas 50 tahun dan prevalensinya meningkat
seiring usia (2,7). Lesi tunggal maupun multipel dapat ditemukan dan lokasi yang paling
umum termasuk bibir dan gusi (7).
Beberapa cara pengobatan yang ada seperti eksisi dikombinasi dengan kontrol
berbagai faktor resiko (1,3,6,8,12,13). Bedah merupakan pilihan hanya pada lesi yang
jelas dan memiliki akses yang mudah. Prosedur bedah dibatasi pada kasus leukoplakia
yang luas yang dapat mengenai struktur penting seperti duktus salivarius dan sulkus
lingual atau pada kasus-kasus lesi rekuren setelah dilakukan beberapa kali prosedur
bedah yang terjadi pada 10 hingga 35% dalam satu waktu (1,3,6,8,13). Kontrol terhadap
berbagai faktor resiko juga dilakukan untuk keberhasilan perawatan (3,8,10). Pada
kasus lesi yang besar atau multiple atau pada lesi yang menunjukkan displasia epitel
yang aktif, pilihan terapeutik alternatif mencakup cryosurgery, bedah laser, dan
kemopreventif dengan retinoid (3,8,13).
Kemopreventif secara teori dapat menghambat proses karsinogenesis
menghindari berkembangnya tumor yang invasif atau onset dari lesi sekunder (8).
Retinoid merupakan agen kemopreventif alami maupun sintetik yang berasal dari
vitamin A. Fungsinya adalah untuk menekan mitosis seluler menjaga keseimbangan
yang adekuat pada pertumbuhan selular, diferensiasi, dan kematian selular, dan
mengembalikan homeostasis (1,6) yang mungkin hilang selama terjadinya penyakit
(10).
 Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menjelaskan mengenai aplikasi asam
retinoic pada perawatan leukoplakia oral, membahas mengenai mekanisme kerja,
indikasi dan efek samping.

TINJAUAN PUSTAKA
Leukoplakia dapat ditemukan dengan tampilan klinis yang berbeda dan
cenderung berubah seiring waktu (2,9). Leukoplakia homogenous umumnya lesi putih
tipis dan merata. Permukaannya dapat halus atau berkerut, dengan fisur superfisial dan
tekstur yang sesuai dengan perluasannya. Tipe non-homogenous tampak sebagai sebuah
lesi yang didominasi warna putih atau putih kemerahan seperti erosif leukoplakia atau
eritroplakia dengan nodul permukaan ireguler (2). Diagnosis banding mencakup lichen
planus, hiperkeratosis, stomatitis nikotina, leukodema, dan white sponge nevus (2).
Untuk itu, biopsi harus dilakukan untuk menegakkan diagnosis yang tepat.
Secara histologis, leukoplakia telah diklasifikasikan sebagai orthokeratosis
sederhana; parakeratosis dengan hiperplasia epitel dan inflamasi minimal; dan
hiperkeratosis dengan tingkat displasia yang berbeda (16% kasus). Displasia epitel
dikategorikan sebagai ringan, sedang, dan berat; berikutnya dikenal sebagai karsinoma
in situ berdasarkan lokasi dalam lapisan sel epitelial (1,10,12).
Leukoplakia oral memiliki kecenderungan ke arah keganasan. Meskipun begitu,
hanya 10% leukoplakia yang berkembang menjadi lesi displastik dan 17,5% menjadi
karsinoma, tergantung pada tingkat keparahan displasia (1). Pada lesi non-homogenous,
keganasan terjadi pada 15% hingga 40% kasus. Di sisi lain, lesi yang bebas dari sel-sel
atipik dapat sembuh secara spontan walaupun sulit untuk menentukan lesi mana yang
dapat sembuh dan mana yang berkembang menjadi keganasan. Untuk itu, seluruh
individu dengan lesi seperti telah disebutkan sebaiknya dipantau untuk mendeteksi
berbagai perubahan awal (4,8,14).
Pengobatan untuk Oral Leukoplakia diindikasikan sesuai dengan perluasan
jaringan dan subtipe histologinya. Operasi pengangkatan telah diindikasikan untuk lesi
yang terlokalisasi dan mudah diakses. Penggunaannya telah terbatas dalam kasus
leukoplakia yang luas yang dapat melibatkan struktur kunci atau dalam kasus lesi
berulang setelah operasi sebelumnya (10 – 35% dari waktu). Pengendalian faktor resiko
seperti konsumsi rokok dan alkohol merupakan hal penting dalam menunjang
keberhasilan perawatan. Pada lesi dengan epitel displasia aktif, terapi alternatif pilihan
meliputi cryosurgery, operasi laser, dan penggunaan retinoid.
Chemoprevention adalah jalur dari satu atau lebih agen untuk menekan atau
menghambat karsinogenesis sebelum mencapai tahap invasif. Bagaimanapun,
chemoprevention dapat menjadi efektif setelah onset dari karsinogenesis dalam
mencegah berkembangnya tumor sekunder. Agen kemoteurapeutik dapat
diklasifikasikan sebagai agen penghambat atau penekan. Yang pertama bertindak
sebagai penghambat terhadap karsinogen, mencegahnya dari pencapaian dan interaksi
dengan target organ atau jaringan dan yang terakhir menurunkan kerentanan organ dan
jaringan untuk aksi dari karsinogen.
Retinoid, pengobatan kelas baru yang berasal dari vitamin A, termasuk kedalam
terapi jenis ini dengan toksisitas yang lebih rendah dan efek terapeutik yang lebih
spesifik. Vitamin A dibutuhkan untuk pertumbuhan seluler dan diferensiasi sel epitel,
modulasi ekspresi sel gen. Vitamin ini dapat ditemukan dari carotene dan hasil dari
hewan seperti daging, telur, dan susu. Retinoid merupakan senyawa antioksidan yang
bertanggungjawab dalam mempertahankan keseimbangan diantara pertumbuhan,
diferensiasi, serta kematian sel. Keseimbangan homeostasis sel telah menunjukkan
keefektifan dalam pencegahan lesi oral leukolpakia primer dan sekunder, tumor
sekunder, dan regresi lesi yang berpotensi untuk keganasan. Retinoid menginduksi
apoptosis, penekanan pertumbuhan sel dan karsinogenesis.
Diantara lebih dari 1500 sintetis vitamin A serupa, 13-cis retinoic acid
(isotretinoin) sangat menarik disebabkan oleh aksi potensial dalam pencegahan
perkembangan tumor sekunder.
Literatur menunjukkan bahwa retinoid dapat diberikan secara sistemik atau
topikal pada pengobatan dari Oral Leukoplakia. Selain itu, retinoid juga bisa menjadi
digunakan untuk pengobatan acne vulgaris, folikulitis, dan psoriasis (5).
Pemberian vitamin A secara sistemik dapat mengurangi lesi oral secara
menyeluruh atau sebagian, tetapi ini mungkin dapat kambuh kembali setelah
penggunaan dihentikan (1, 6, 8, 10, 18). Pada beberapa pasien, efek merugikan dapat
menyebabkan gangguan lebih dari penyakit itu sendiri. Penggunaan retinoid berpotensi
menimbulkan komplikasi meliputi perubahan kulit dan mukosa (kekeringan, mucositis,
dan epistaksis), gangguan otot-tulang, dyslipidemia, disfungsi hati, dan teratogenisitas
dimana penggunaannya dalam dosis tinggi harus dibatasi (1, 2, 10).
Pemberian retinoid topikal memungkinkan penggunaan dosis yang lebih tinggi
dengan efek merugikan yang minimal (1, 5). Sebuah penelitian melaporkan bahwa 26
pasien menggunakan topikal tretinoin gel 0,05% empat kali sehari selama 3,5 tahun
menunjukkan tanda-tanda perbaikan klinis. Namun, 27% menunjukkan remisi total dan
40% dari pasien memiliki kekambuhan penyakit setelah pengobatan dihentikan (10).
Lesi ini kemudian dibandingkan secara histologis sebelum dan setelah pengobatan.
Tidak ada lesi yang diklasifikasikan sebagai lesi “moderate" tetapi penurunan dalam
keganasan yang telah diamati dari lesi-lesi tersebut digolongkan sebagai lesi ganas
(severe) sebelum pengobatan (10). Dalam studi lain, 0,1% 13-cis retinoic gel asam
diaplikasikan 3 kali sehari pada 10 pasien untuk empat bulan. Hanya satu pasien yang
lesinya bekurang secara total dan yang lainnya hanya berkurang sebagian. Tidak ada
efek samping yang diamati (18). Studi menunjukkan yang dosis rendah 13-cis retinoic
acid (0,5 mg / kg / hari) diberikan untuk waktu yang lama toksisitasnya rendah dan
terkait dengan tingkat kekambuhannya lebih rendah setelah perawatan dihentikan (1).
Penggunaan topikal membutuhkan kepatuhan pasien yang tinggi untuk
mengaplikasikan pengobatan di tempat yang sama, karena selain kesulitan dalam
mencapai lokasi yang tepat dan lunturnya agen oleh air liur (1).

DISKUSI
Aspek klinis Oral Leukoplakia dapat bervariasi dan, Oleh karena itu, hubungan antara
informasi klinis dan histopatologisi penting untuk diagnosa akhir. Karakteristik
molekuler lesi dapat menprediksi perkembangan ke arah karsinoma yang
memungkinkan deteksi dini dan pengobatan termasuk chemoprevention.
Chemoprevention diindikasikan untuk pasien dengan leukoplakia disertai lesi
malignansi epitel yang tidak dapat dihilangkan dengan pembedahan, atau untuk lesi
yang baru berkembang selama periode post-operatory.
Penggunaan retinoid sistemik dapat menyebabkan efek samping yang parah,
terutama pada individu yang memerlukan dosis obat yang tinggi atau pengobatan jangka
panjang. Toksisitas tampaknya tergantung pada dosis dan rekurensi umum terjadi
setelah penghentian penggunaan obat tersebut (1, 2, 10). Oleh karena itu, tindak lanjut
pasien ini wajib dilakukan. Di sisi lain, pemberian topikal retinoid memungkinkan
penerapan konsentrasi yang lebih tinggi dari obat tersebut secara langsung pada lesi
namun dengan efek samping yang minimal (1, 5). Penting untuk dicatat bahwa
rekurensi dapat terjadi bahkan dengan penggunaan secara topikal dan hasil dapat
bervariasi (1, 5, 10, 18).
Rekurensi sering terjadi setelah eksisi bedah dan satu pilihan akan penggunaan
topikal retinoic acid dengan atau tanpa bleomycin (10).
Dari semua studi terakhir, tidak ada laporan reversal dysplasia (3, 10) dan hanya
satu yang dilaporkan mengalami penurunan tingkat keparahan displasia yang
diklasifikasikan sebagai "severe" sebelum pengobatan (10). Tidak ada konsensus
mengenai dosis retinoid untuk pengobatan OL.
Konsentrasi rendah retinoid dikombinasikan dengan agen antioksidan lainnya
bisa menjadi alternatif dengan efek samping yang minimal tetapi memberikan aksi
chemopreventive yang sama (16).

Gambar 1 menunjukkan satu kasus leukoplakia dengan aplikasi harian 0,05%

13-cis retinoic acid selama 3 bulan dengan perbaikan klinis yang signifikan (Gambar 2).
Pasien ini masih dievaluasi secara berlanjut.

Gambar 1 - leukoplakia verrucous ekstensif di palatina dan mukosa labial, dan

edentulous alveolar ridge
 Gambar 2 - Penurunan hiperkeratosis leukoplastic setelah aplikasi (3 bulan)
retinoic acid

KESIMPULAN
Pedoman terapi penggunaani retinoid dan vitamin A derivat lainnya belum
ditemukan. Penggunaan agen ini telah dijelaskan dalam case report atau small case
series. Penggunaannya masih kontroversial karena tidak menurunkan risiko kanker
mulut. Penggunaan topikal retinoid memiliki keuntungan jika dibandingkan dengan
pemberian sistemik meskipun kekambuhan dapat terjadi dalam kedua kasus tersebut.
Uji klinis terkontrol diperlukan untuk menentukan keamanan dan efektivitas retinoic
acid dalam pengobatan oral leukoplakia.