JURNAL

November 2019

Serum Vitamin D Is a Biomolecular Biomarker For Proliferative Diabetic

Retinopathy

Oleh :
Ara Baysari G1A218031
Robiatul Adawiyah G1A218032

Pembimbing :
dr. Puji Lestari, Sp.M

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN SMF MATA RSUD RADEN MATTAHER
TAHUN 2019
 HALAMAN PENGESAHAN

JURNAL

Serum Vitamin D Is A Biomolecular Biomarker For Proliferative Diabetic

Retinopathy

Oleh :
Ara Baysari G1A218031
Robiatul Adawiyah G1A218032

Kepaniteraan Klinik Senior

Bagian/SMF Ilmu Mata RSUD Raden Mattaher Provinsi Jambi
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Jambi

Laporan ini telah diterima dan dipresentasikan

Pada November 2019

Pembimbing

dr. Puji Lestari, Sp.M

2
 KATA PENGANTAR

Bismillah, Alhamdulillahi Rabbil ‘alamin, puji syukur penulis panjatkan

kehadiratAllah SWT, karena dengan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan
tugas JURNAL pada Kepaniteraan Klinik Senior di Bagian/SMF Mata Fakultas
Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Jambi yang berjudul Serum vitamin
D is a biomolecular biomarker for proliferative diabetic retinopathy.
Tugas ini bertujuan agar penulis dapat memahami lebih dalam mengenai
teori-teori yang diberikan selama menjalani Kepaniteraan Klinik Senior di
Bagian/SMF Mata RSUD Raden Mattaher Jambi dan melihat penerapannya
secara langsung di lapangan.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Puji
Lestari, Sp.M selaku preseptor yang telah meluangkan waktunya untuk
membimbing penulis pada karya yang penulis susun.
Penulis menyadari keterbatasan dan kekurangan dalam penulisan, sehingga
diharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun dari semua pihak yang
membacanya. Semoga tugas ini dapat memberikan manfaat bagi semua pihak
yang membutuhkan.

Jambi, November 2019

Penulis

3
Artikel Penelitian
Serum Vitamin D Merupakan Biomarker Biomolekuler Untuk Retinopati
Diabetik Proliferatif

Gauhar Nadri, Sandeep Saxena, Abbas Ali Mahdi, Apjit Kaur, Md. Kaleem
Ahmad, Pragati Garg dan Carsten H. Meyer

Abstrak
Latar Belakang:
Vitamin D adalah metabolit larut lemak multi-fungsional yang penting untuk
sebagian besar proses fisiologis. Fungsi non-klasik mendapat perhatian karena
hubungan erat antara kekurangan vitamin D dengan diabetes, dan komplikasinya.
Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi peran vitamin D sebagai biomarker
untuk retinopati diabetik proliferatif.

Metode:
Dilakukan secear tersier di sebuah perwatan pusat dengan studi cross-sectional.
72 kasus diabetes mellitus tipe 2 dimasukkan. Diagnosis diabetes mellitus dibuat
menggunakan pedoman American Diabetes Association.

Subjek studi :
Diabetes mellitus tanpa retinopati (n = 24); retinopati diabetik non-proliferatif
(n=24); dan retinopati diabetik proliferatif (n = 24) dan kontrol kesehatan (n =
24). Semua subjek penelitian menjalani evaluasi oftalmologis lengkap. Best
Corrected Visual Acuity (BCVA) diukur dengan logarithm of the minimum angle
of resolution (logMAR). Serum 25-OH Uji vitamin D dilakukan dengan
menggunakan teknologi chemiluminescent microparticle immunoassay. Akurasi
diagnostik vitamin D dinilai menggunakan karakteristik analisis kurva
(characteristics curve analysis) dan area di bawah kurva (AUC=area under
curve) ditentukan dahulu.

4
Hasil:
ANOVA mendapatkan penurunan signifikan kadar serum vitamin D yang parah
(sever) pada retinopati diabetik (F = 8.95, p <0.001). LogMAR BCVA didapatkan
meningkat secara signifikan dengan tingkat parah (sever) pada DR (F = 112.64, p
<0.001). Pada analisis AUC, nilai cut off 18,6 ng/mL untuk Vitamin D ditemukan
secara signifikan terkait dengan retinopati diabetik proliferatif [sensitivitas =
86.36% (95% CI 65.1-96.9); spesifisitas = 81.82% (CI 95% 59.7-94.7); AUC =
0.91 (sangat baik); dan nilai Z = 8,17].

Kesimpulan: Kadar serum vitamin D ≤ 18.6 ng / mL berfungsi sebagai indikator

sensitif dan spesifik untuk penyakit proliferatif, pada pasien retinopati diabetik.

Kata kunci: Vitamin D, Retinopati diabetik proliferatif, Kurva karakteristik

penerima operasi, Area under curve

Pendahuluan
Diabetes mellitus akan menjadi penyebab kematian nomor tujuh pada
2030. Prevalensi retinopati diabetik (DR) berkaitan erat dengan peningkatan
prevalensi diabetes mellitus. Sebuah analisis yang dikumpulkan baru-baru ini dari
35 studi berbasis populasi memproyeksikan bahwa 93 juta orang di seluruh dunia
memiliki retinopati diabetik, di antaranya 17 juta (̴18%) memiliki retinopati
diabetik proliferatif. Vitamin D adalah hormon multifungsi. Aktifnya metabolit,
1.25-dihidroksi vitamin D3, memiliki fungsi biologis yang beragam. Insufisiensi
vitamin D telah mencapai sebagian pandemi, lebih dari setengah populasi dunia
berisiko. Konversi enzimatik (hidroksilasi) terjadi di hati dan ginjal. Ini
diperlukan untuk aktivasi pro-hormon vitamin D menjadi bentuk aktif, calcitriol,
yang memberikan efek melalui reseptor nuklir di beberapa lokasi. Vitamin D
adalah regulator penting yang mengatur beberapa gen merupakan suatu kunci
proses biologis. Kontrol glikemik yang buruk meningkatkan risiko untuk
perkembangan dan progresi dari retinopati diabetik. Pada hewan, kadar vitamin D
yang rendah telah terbukti merusak sintesis dan sekresi insulin. Oleh karena itu,

5
konsentrasi optimal vitamin D sangat penting untuk sekresi dan fungsi insulin
yang efisien. Juga, Vitamin D memiliki sifat anti-inflamasi dan anti-angiogenik.
Kadar serum vitamin D yang rendah telah dikaitkan dengan peningkatan
keparahan retinopati diabetik. Kami mengevaluasi serum vitamin D sebagai
biomarker biomolekuler untuk retinopati diabetik proliferatif (PDR), untuk
pertama kalinya.

Metode:
Studi cross sectional pusat perawatan tersier dilakukan setelah persetujuan
dari dewan peninjau institusional sesuai dengan prinsip Deklarasi Helsinki.
Ukuran sampel dihitung menggunakan interval kepercayaan 95%. Persetujuan
sukarela yang diinformasikan diperoleh dari semua subjek penelitian. Diagnosis
diabetes mellitus tipe 2 dibuat sesuai dengan pedoman American Diabetes
Association (ADA) yang mencakup kadar glukosa plasma puasa ≥ 126 mg / dl,
kadar glukosa plasma 2 jam ≥ 200 mg / dl selama tes toleransi glukosa oral. Tujuh
puluh dua kasus diabetes mellitus berturut-turut pada kelompok usia 40-70 tahun
dimasukkan. Durasi rata-rata diabetes mellitus dalam beberapa tahun adalah 7,25
± 5,63 pada No DR, 9,82 ± 5,33 pada NPDR, dan 10,75 ± 4,63 pada masing-
masing kelompok PDR. Menurut klasifikasi ETDRS Retinopati diabetik dinilai
oleh dua pengamat berpengalaman yang berstatus retinopati diabetik pada kasus
tersebut pasien diabetes tanpa retinopati (n = 24), retinopati diabetes non-
proliferasi (n = 24), dan proliferasi retinopati diabetik (n = 24). Dua puluh empat
sehat yang kontrol juga dimasukkan. Perjanjian intergrader tinggi dengan Kappa
Cohen 0,85.
Tak satu pun dari subjek penelitian yang terbatas pada aktivitas dalam
ruangan karena kesehatan yang buruk dan memiliki paparan luar yang cukup.
Pasien dengan penyakit mata atau sistemik lainnya dapat memengaruhi pembuluh
darah retina, penyakit sistemik seperti penyakit kardiovaskular, gagal ginjal,
neuropati diabetik, dan komplikasi makrovaskular DM lainnya, tuberkulosis,
penyakit hati kronis, kanker, semua penyakit sebelumnya yang menyarankan
perubahan awal pada vitamin D dan metabolisme kalsium, seperti
hiperparatiroidisme atau hipoparatiroidisme, atau nefrolitiasis baru-baru ini

6
dikeluarkan. Pasien dengan suplemen vitamin, antioksidan, atau obat apa pun
yang menyebabkan perubahan metabolisme Vitamin D seperti Rifampin,
Phenobarbital, dan Phenytoin juga dikeluarkan. Ketajaman visual yang paling
baik dikoreksi (BCVA) didokumentasikan pada skala logMAR.
Semua subjek penelitian menjalani evaluasi fundus terperinci
menggunakan stereiccopic slit lamp biomicroscopy dan ophthalmoscopy tidak
langsung. Fotografi fundus digital dan angiografi fluorescein telah dilakukan.
Sampel darah dari subyek penelitian diambil dengan tusukan vena aseptik dan
dipindahkan ke dalam tabung yang mengandung 3,89% trisodium sitrat (dalam
perbandingan 9:1) untuk pemisahan plasma. Glycated hemoglobin diukur pada
auto analyzer menggunakan protokol standar. Konsentrasi serum 25 (OH) D
diukur dengan uji chemiluminescence tertunda, satu langkah pada penganalisa
Abbott Architect i-1000SR (Abbott Diagnostics, Wiesbaden, Jerman).

Data Stastik:
Data Statistik diringkas sebagai Mean ± SE (standard error of the mean).
Dua kelompok independen yang berkesinambungan dibandingkan dengan uji t
Student. Kontinu lebih dari 2 kelompok independen dibandingkan dengan analisis
varians satu arah (ANOVA) dan signifikansi perbedaan rata-rata antara kelompok
dilakukan oleh Newman-Keuls post hoc test setelah memastikan normalitas
dengan uji Shapiro-Wilk dan homogenitas varians antara kelompok dengan Tes
Levene. Kelompok kategori (diskrit) dibandingkan dengan uji Chi square (χ2).
Analisis penilaian Pearson dilakukan untuk menilai hubungan antara
variabel. Prediktor independen untuk keparahan retinopati didukung oleh analisis
menggunakan regresi logistik ordinal univariat. Analisis kurva Receiver
Operating Characteristic (ROC) dilakukan untuk mengukur keakuratan vitamin
D sebagai biomarker biomolekul untuk tingkat keparahan retinopati diabetik.
Akurasi ROC dihitung dengan area under curve (AUC). Area 1 dianggap
mewakili tes sempurna. Sistem poin akademik tradisional yang digunakan sebagai
panduan untuk mengklasifikasikan keakuratan tes pembaca: 0,90-1= sangat baik;
0,8-0,9 = baik dan 0,7-0,8 = adil. Dua-bagian akhir (α=2) p <0,05 dinilai

7
signifikan oleh statistik. Analisis dilakukan pada perangkat lunak SPSS (Windows
versi 17.0).

Hasil
Tabel 1 menunjukkan Demografi, parameter laboratorium dan ketajaman
visual LogMAR dalam Kontrol, No Diabetic Retinopathy (NO DR), Retinopati
Diabetik Non Proliferatif (NPDR), Retinopati Diabetik Proliferatif (PDR).
Membandingkan usia rata-rata dan jenis kelamin dari empat kelompok, ANOVA
menunjukkan usia yang sama di antara kelompok (F = 0,03, p = 0,9) dan uji χ2
menunjukkan frekuensi jenis kelamin yang sama di antara kelompok (χ2 = 4,9, p
= 0,2). Uji Newman-Keuls menunjukkan nilai HbA1c, gula darah, dan PP, VA
yang berbeda secara signifikan dan lebih tinggi dalam kasus dibandingkan dengan
kontrol (p <0,05 atau p <0,01 atau p <0,001). Analisis regresi logistik ordinal
univariat menemukan vitamin D sebagai prediktor signifikan keparahan retinopati
diabetik {OR (95% CI) = 1,11 (1,06-1,16) (p <0,01 atau p <0,001)}.
Analisis kurva ROC menunjukkan nilai cut off vitamin D sebesar 18,6 ng /
mL secara signifikan terkait dengan NPDR dan PDR (Tabel 2, Gambar. 1, 2).
Namun, AUC yang sangat baik sebesar 0,91 dengan sensitivitas dan spesifisitas
tinggi diamati untuk PDR.

Tabel 1 Demografis, parameter laboratorium dan ketajaman visual LogMAR

dalam kontrol, tidak ada retinopati diabetik (NO DR), retinopati diabetik non-
proliferatif (NPDR), retinopati diabetik proliferatif (PDR)
Kontrol No DR NPDR PDR
Nilai Nilai
Variabel (n=22) (n=22) (n=22) (n=22)
F/X2 p
(%) (%) (%) (%)
53.24 ± 53.72 ± 53.61 ±
Usia (tahun) 53.50 ± 1.6 0.03 0.99
1.20 1.40 1.70
Jenis
kelamin
PR 8 (36.4) 13 (59.0) 6 (27.0) 9 (41.0) 4.90 0.20
LK 14 (64.1) 9 (41.0) 16 (73.0) 13 (59.0)
12.10 ± 12.0 ± 11.0 ± 11.40 ±
Hb (mg/dL) 0.84 0.50
0.32 0.30 0.50 0.40
8.0 ± 8.20 ± 8.80 ±
HbA1C (%) 5.35 ± 0.11 13.10 <0.001
0.50 0.43 0.60

8
Gula Darah 83.10 ± 142 ± 161.50 ± 180.90 ±
23.05 <0.001
F (mg/dL) 2.10 10.12 11.12 10.0
Gula darah 217.15 ± 251.0 ± 261.0 ±
105 ± 2.00 36.20 <0.001
pp (mg/dL) 15.20 13.4 12.28
Vitamin D 23.30 ± 18.10 ± 14.10 ±
25.9 ± 1.60 9.05 <0.001
(ng/mL) 2.01 1.90 1.20
S. urea 33.14 ± 33.26 ± 44.16 ± 48.12 ±
10.42 <0.01
(mg/dL) 0.88 2.14 3.44 2.66
S. kreatinin 0.96 ± 1.31 ± 1.57 ±
0.71 ± 0.02 4.10 <0.01
(mg/dL) 0.05 0.27 0.08
VA 0.40 ± 0.71 ± 1.2 ±
0.10 ± 0.02 113.14 <0.001
(logMAR) 0.04 0.07 0.02

Tabel 2 Keakuratan diagnostik vitamin D (ng/mL) untuk membedakan tidak ada

retinopati diabetik (NO DR), retinopati diabetik non-proliferatif (NPDR),
retinopati diabetik proliferatif (PDR) menggunakan analisis kurva ROC
Nilai Nilai
Grup Sensitivitas Spesifisitas +TPV -PV AUC
Z P
No 40.91 81.82 (59.7-
69.2 58.1 0.581 0.93 0.352
DR (20.7-63.6) 94.7)
68.18 86.36 (65.1-
NPDR 83.3 73.1 0.757 3.51 <0.001
(45.1-86.1) 96.9)
86.36 81.82 (59.7-
PDR 82.6 85.7 0.91 8.17 <0.001
(65.1-96.9) 94.7)
+PV = positive predictive value, -PV = negative predictive value, AUC area under
the curve

Sensitivitas dan spesifisitas vitamin D serum untuk membedakan yang

kontrol dan kasus retinopati diabetik proliferatif (PDR) menggunakan analisis
kurva ROC

9
Diskusi
Kadar vitamin D yang rendah telah berkaitan dengan peningkatan
keparahan retinopati diabetik. Sebuah meta-analisis terbaru dari lima belas studi
yang melibatkan 17.664 subjek, menetapkan defisiensi vitamin D dengan kadar
serum vitamin D <20 ng/mL, dan insufisiensi vitamin D dengan kadar serum
vitamin D 21-29 ng/mL. Meta-analisis ini mengungkapkan bahwa subyek dengan
kadar serum vitamin D <20 ng/mL mengalami peningkatan risiko retinopati
diabetik yang signifikan. Meta-analisis lain menunjukkan bahwa pasien dengan
retinopati diabetik proloferatif memiliki tingkat serum vitamin D rata-rata lebih
rendah daripada yang memiliki retinopati diabetik non-proliferatif.
Dalam penelitian ini, kami menemukan kadar serum vitamin D rendah
berkaitan dengan retinopati diabetik proliferatif (14,10±1,20 ng/mL) dan
retinopati diabetik non-proliferatif (18,10±1,90 ng/mL). Namun kadar serum
vitamin D lebih tinggi diamati pada yang tidak retinopati diabetik (23,3 ±2,01
ng/mL) dan kontrol (25,9±1,60 ng/mL). Analisis dengan Area Under Curve,
menunjukkan 18,6 ng/mL secara signifikan berkaitan dengan terjadinya NPDR
dan PDR. AUC yang sangat baik sebesar 0,91 untuk PDR diamati dibandingkan
dengan AUC yang adil sebesar 0,75 untuk NPDR. Hasil penelitian menunjukkan

10
bahwa kadar serum vitamin D level cut off sebesar 18,6 ng/mL secara bermakna
dikaitkan dengan PDR dan penurunan kadar serum Vitamin D berperan sebagai
biomarker potensial untuk PDR.
Peradangan dan VEGF memainkan peran penting dalam patogenesis
edema makula dan neovaskularisasi pada PDR. Hipoksia menginduksi produksi
VEGF. Juga, stres oksidatif dan peradangan yang bertanggung jawab untuk
disfungsi RPE dapat menyebabkan angiogenesis abnormal karena VEGF
dikeluarkan oleh RPE. Penelitian kami sebelumnya menyoroti bahwa peningkatan
stres oksidatif, dan peningkatan serum VEGF dan level ICAM-1 dikaitkan dengan
peningkatan keparahan retinopati diabetik yang menghasilkan peningkatan
ketebalan makula dan peningkatan kadar perubahan RPE.
Vitamin D memiliki peran supresif dalam patogenesis retinopati diabetik
melalui efek anti-angiogenik dan antiinflamasinya yang dikenal baik. Mantel et al.
dalam model retinopati iskemik tikus yang diinduksi oksigen menunjukkan bahwa
metabolit aktif vitamin D, kalsitriol, adalah inhibitor ampuh neovaskularisasi
retina. Vitamin D menghambat pertumbuhan sel endotel, pemanjangan dan
proliferasi sel endotel yang diinduksi VEGF. Juga, Albert et al. model tikus,
mengusulkan bahwa vitamin D menginduksi apoptosis sel endotel, dan menyela
jalur pensinyalan angiogenesis. Dalam sel kanker manusia, vitamin D telah
terbukti memediasi aktivitas antiangiogeniknya dengan menghambat transkripsi
faktor yang diinduksi hipoksia (HIF-1).
Peradangan kronis menghasilkan kerusakan protein, agregasi dan
degenerasi RPE. Vitamin D memberikan efek anti-inflamasi dengan menghambat
proliferasi sel-sel pembunuh alami, limfosit dan beberapa sitokin pro inflamasi.
Vitamin D juga menghambat produksi metalloproteinase, MMP-9, yang
dilepaskan oleh sel-sel inflamasi.
Keterbatasan penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil dan desain
cross sectional, karena kausalitas tidak dapat ditentukan. Kesimpulannya,
penelitian ini menunjukkan bahwa pasien dengan PDR, memiliki kadar vitamin D
yang lebih rendah. AUC menyarankan vitamin D sebagai indikator investigasi
laboratorium sederhana, sensitif dan spesifik untuk retinopati diabetik proliferatif,

11
di antara kasus DR. Studi dengan ukuran sampel yang lebih besar disarankan
untuk evaluasi lebih lanjut.

12
 Telaah Jurnal
Serum Vitamin D Is a Biomolecular Biomarker For Proliferative Diabetic
Retinopathy
Patient Or Problem
Diabetes mellitus akan menjadi penyebab kematian nomor tujuh pada
2030. Prevalensi retinopati diabetik (DR) berkaitan erat dengan peningkatan
prevalensi diabetes mellitus. Sebuah analisis yang dikumpulkan baru-baru ini dari
35 studi berbasis populasi memproyeksikan bahwa 93 juta orang di seluruh dunia
memiliki retinopati diabetik, di antaranya 17 juta (̴18%) memiliki retinopati
diabetik proliferatif. Kadar serum vitamin D yang rendah telah dikaitkan dengan
peningkatan keparahan retinopati diabetik.
Intervension
Kriteria inklusi :
- Pasien DM, dengan diagnosis diabetes mellitus tipe 2 dibuat sesuai dengan
pedoman American Diabetes Association (ADA) :
Kadar glukosa plasma puasa ≥ 126 mg / dl,
Kadar glukosa plasma 2 jam ≥ 200 mg / dl selama tes toleransi glukosa
oral.
- Kelompok usia 40-70 tahun
- Durasi rata-rata diabetes mellitus dalam beberapa tahun

Kriteria ekslusi :
- Penyakit sistemik seperti penyakit kardiovaskular, gagal ginjal, neuropati
diabetik,
- Komplikasi makrovaskular DM lainnya, tuberkulosis, penyakit hati kronis,
kanker,
- Semua penyakit sebelumnya yang menyarankan perubahan awal pada
vitamin D dan metabolisme kalsium, seperti hiperparatiroidisme atau
hipoparatiroidisme, atau nefrolitiasis yang baru terdiagnosa.
- Pasien dengan suplemen vitamin, antioksidan, atau obat apa pun yang
menyebabkan perubahan metabolisme Vitamin D seperti Rifampin,
Phenobarbital, dan Phenytoin.

13
Comparison
Untuk mengevaluasi peran vitamin D sebagai biomarker untuk retinopati
diabetik proliferatif.
Outcome
Kadar serum vitamin D rendah pada pasien retinopati diabetik
dibandingkan pasien yang sehat kontrol dan pasien tanpa retinopati diabetik.
Demografis, parameter laboratorium dan ketajaman visual LogMAR pada
pasien kontrol, tidak ada retinopati diabetik (NO DR), retinopati diabetik non-
proliferatif (NPDR), retinopati diabetik proliferatif (PDR)
Kontrol No DR NPDR PDR
Nilai Nilai
Variabel (n=22) (n=22) (n=22) (n=22)
F/X2 p
(%) (%) (%) (%)
53.24 ± 53.72 ± 53.61 ±
Usia (tahun) 53.50 ± 1.6 0.03 0.99
1.20 1.40 1.70
Jenis
kelamin
PR 8 (36.4) 13 (59.0) 6 (27.0) 9 (41.0) 4.90 0.20
LK 14 (64.1) 9 (41.0) 16 (73.0) 13 (59.0)
12.10 ± 12.0 ± 11.0 ± 11.40 ±
Hb (mg/dL) 0.84 0.50
0.32 0.30 0.50 0.40
8.0 ± 8.20 ± 8.80 ±
HbA1C (%) 5.35 ± 0.11 13.10 <0.001
0.50 0.43 0.60
Gula Darah 83.10 ± 142 ± 161.50 ± 180.90 ±
23.05 <0.001
F (mg/dL) 2.10 10.12 11.12 10.0
Gula darah 217.15 ± 251.0 ± 261.0 ±
105 ± 2.00 36.20 <0.001
pp (mg/dL) 15.20 13.4 12.28
Vitamin D 23.30 ± 18.10 ± 14.10 ±
25.9 ± 1.60 9.05 <0.001
(ng/mL) 2.01 1.90 1.20
S. urea 33.14 ± 33.26 ± 44.16 ± 48.12 ±
10.42 <0.01
(mg/dL) 0.88 2.14 3.44 2.66
S. kreatinin 0.96 ± 1.31 ± 1.57 ±
0.71 ± 0.02 4.10 <0.01
(mg/dL) 0.05 0.27 0.08
VA 0.40 ± 0.71 ± 1.2 ±
0.10 ± 0.02 113.14 <0.001
(logMAR) 0.04 0.07 0.02

14
 Keakuratan diagnostik vitamin D (ng/mL) untuk membedakan tidak ada
retinopati diabetik (NO DR), retinopati diabetik non-proliferatif (NPDR),
retinopati diabetik proliferatif (PDR) menggunakan analisis kurva ROC
Nilai Nilai
Grup Sensitivitas Spesifisitas +TPV -PV AUC
Z P
No 40.91 81.82 (59.7-
69.2 58.1 0.581 0.93 0.352
DR (20.7-63.6) 94.7)
68.18 86.36 (65.1-
NPDR 83.3 73.1 0.757 3.51 <0.001
(45.1-86.1) 96.9)
86.36 81.82 (59.7-
PDR 82.6 85.7 0.91 8.17 <0.001
(65.1-96.9) 94.7)

Validity

a. Kualitas data
Terjamin melalui
 Department of Ophthalmology, King George’s Medical University,
Lucknow, U.P 226003, India.

15
  Department of Biochemistry, King George’s Medical University,
Lucknow, U.P 226003, India.
 Department of Ophthalmology, Era’s Lucknow Medical College And
Hospital, Lucknow, India.
 Department of Ophthalmology, Pallas Klinik, Aarau, Switzerland.
Diterima : 19 September 2018
Disetujui : 10 Juli 2019
Diterbeitkan onlline : 05 November 2019
b. Sampel penelitian
Semua pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
c. Metode Penelitian
Data yang dikumpulkan diberikan kode, diedit, dan dimasukkan ke dalam
komputer serta dianalisis menggunakan perangkat lunak statistik.
Karakteristik demografi pasien dicatat seperti nama, usia, jenis kelamin,
Hb, HbA1C, gula darah f dan gula darah pp, serum vitamin d, serum urea,
serum kreatinin. Analisis penilaian dilakukan untuk menilai hubungan
antara variabel. Prediktor independen untuk keparahan retinopati didukung
oleh analisis menggunakan regresi logistik ordinal univariat. Analisis
kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) dilakukan untuk
mengukur keakuratan vitamin D sebagai biomarker biomolekul untuk
tingkat keparahan retinopati diabetik. Akurasi ROC dihitung dengan area
under curve (AUC). Area 1 dianggap mewakili tes sempurna. Sistem poin
akademik tradisional yang digunakan sebagai panduan untuk
mengklasifikasikan keakuratan tes pembaca: 0,90-1= sangat baik; 0,8-0,9
= baik dan 0,7-0,8 = adil. Dua-bagian akhir (α=2) p <0,05 dinilai
signifikan oleh statistik. Analisis dilakukan pada perangkat lunak SPSS
(Windows versi 17.0).
Important
Vitamin D bisa digunakan sebagai indikator investigasi laboratorium
sederhana, sensitif dan spesifik untuk retinopati diabetik proliferatif, di antara
kasus retinopati diabetik.

16
Applicability
Kadar vitamin D yang rendah telah berkaitan dengan peningkatan
keparahan retinopati diabetik. Sebuah meta-analisis terbaru dari lima belas studi
yang melibatkan 17.664 subjek, menetapkan defisiensi vitamin D dengan kadar
serum vitamin D <20 ng/mL, dan insufisiensi vitamin D dengan kadar serum
vitamin D 21-29 ng/mL. Meta-analisis ini mengungkapkan bahwa subyek dengan
kadar serum vitamin D <20 ng/mL mengalami peningkatan risiko retinopati
diabetik yang signifikan. Meta-analisis lain menunjukkan bahwa pasien dengan
retinopati diabetik proloferatif memiliki tingkat serum vitamin D rata-rata lebih
rendah daripada yang memiliki retinopati diabetik non-proliferatif. Ini juga bisa
diterapkan di Indonesia digunakan sebagai salah satu indikator pemeriksaan
laboratorium pada pasien diabetes melitus.

17
Referensi

1. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002
to 2030. PLoS Med. 2006;3:e442.

2. Kempen JH, O’Colmain BJ, Leske MC, Haffner SM, Klein R, Moss SE, et al. The
prevalence of diabetic retinopathy among adults in the United States. Arch Ophthalmol.
2004;122:552–63.

3. Wang D, Ding X, He M, Yan L, Kuang J, Geng Q, et al. Use of eye care services among
diabetic patients in urban and rural China. Ophthalmology. 2010;117:1755–62.

4. Adriono G, Wang D, Octavianus C, Congdon N. Use of eye care services among diabetic
patients in urban Indonesia. Arch Ophthalmol. 2011;129:930–5.

5. Yang W, Lu J, Weng J, Jia W, Ji L, Xiao J, et al. Prevalence of diabetes among men and
women in China. N Engl J Med. 2010;362:1090–101.

6. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T, et al. Global
prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35(3):556–
64.

7. Van Schoor NM, Lips P. Worldwide vitamin D status. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab. 2011;25:671–80.

8. Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, Burckhardt P, Dawson-Hughes B, Eisman JA, El-Hajj
Fuleihan G, Josse RG, Lips P, Morales-Torres J, et al. Global vitamin D status and
determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int. 2009;20:1807–20.

9. Van der Meer IM, Middelkoop BJ, Boeke AJ, Lips P. Prevalence of vitamin D deficiency
among Turkish, Moroccan, Indian and sub-Sahara African populations in Europe and
their countries of origin: an overview. Osteoporos Int. 2011;22:1009–21.

10. Norman AW. From vitamin D tohormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine
system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):491S–9S.

11. Mathieu C, Gysemans C, Giulietti A, Bouillon R. Vitamin D and diabetes. Diabetologia.

2005;48:1247–57.

12. Michos ED. Vitamin D deficiency and the risk of incident Type 2 diabetes. Fut Cardiol.
2009;5:15–8.

13. Danescu LG, Levy S, Levy J. Vitamin D and diabetes mellitus. Endocrine. 2009;35:11–7.

14. Cavalier E, Delanaye P, Souberbielle JC, Radermecker RP. Vitamin D and type 2
diabetes mellitus: where do we stand? Diabetes Metab. 2011;37:265–72.

15. Ben-Shoshan M, Amir S, Dang DT, Dang LH, Weisman Y, Mabjeesh NJ. 1alpha,25-
dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) inhibits hypoxia-inducible factor-1/vascular endothelial
growth factor pathway in human cancer cells. Mol Cancer Ther. 2007;6:1433–9.

16. Chung I, Han G, Seshadri M, Gillard BM, Yu WD, Foster BA, Trump DL, Johnson CS.
Role of vitamin D receptor in the anti-proliferative effects of calcitriol in tumor-derived
endothelial cells and tumor angiogenesis in vivo. Cancer Res. 2009;69:967–75.

17. Bao BY, Yao J, Lee YF. 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 suppresses interleukin-8-
mediated prostate cancer cell angiogenesis. Carcinogenesis. 2006;27:1883–93.

18
18. Hoe E, Nathanielsz J, Toh ZQ, et al. Anti-Inflammatory effects of vitamin D on human
immune cells in the context of bacterial infection. Nutrients. 2016;8(12):806.

19. Majewski S, Skopinska M, Marczak M, Szmurlo A, Bollag W, Jablonska S. Vitamin D3

is a potent inhibitor of tumor cell-induced angiogenesis. J Investig Dermatol Symp Proc.
1996;1:97–101.

20. Payne JF, Ray R, Watson DG, et al. Vitamin D insufficiency in diabetic retinopathy.
Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol. 2012;18(2):185–93.

21. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: classification and
diagnosis of diabetes. Diabetes Care. 2015;38(Suppl 1):S8–16.

22. ETDRS Research Group Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus
photographs—an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report
number 10. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.
Ophthalmology. 1991;98:786–806.

23. Luo B-A, Gao F, Qin L-L. The Association between vitamin D deficiency and diabetic
retinopathy in type 2 diabetes: a meta-analysis of observational studies. Nutrients.
2017;9(3):307.

24. Zhang J, Upala S, Sanguankeo A. Relationship between vitamin D deficiency and

diabetic retinopathy: a meta-analysis. Can J Ophthalmol. 2017;52(2):219–24.

25. Krock BL, Skuli N, Simon MC. Hypoxia-induced angiogenesis: good and evil. Genes
Cancer. 2011;2(12):1117–33.

26. Strauss O. The retinal pigment epithelium in visual function. Physiol Rev. 2005;85:845–
81.

27. Zhang K, Zhang L, Weinreb RN. Ophthalmic drug discovery: novel targets and
mechanisms for retinal diseases and glaucoma. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:541–59.

28. Sharma S, Saxena S, Srivastav K, Shukla R, Mishra N, Meyer C, et al. Nitric oxide levels
in diabetic retinopathy and its association with disruption of photoreceptor IS-OS
junction and topographic alterations in retinal pigment epithelium. Clin Exp Ophthalmol.
2015;43:429–36.

29. Jain A, Saxena S, Khanna VK, Shukla RK, Meyer CH. Status of serum VEGF and
ICAM-1 and its association with external limiting membrane and inner segment-outer
segment junction disruption in type 2 diabetes mellitus. Mol Vis. 2013;19:1760–8.

30. Sinha S, Saxena S, Prasad S, Mahdi AA, Bhasker SK, Das S, Krasnik V, Caprnda M,
Opatrilova R, Kruzliak P. Association of serum levels of antimyeloperoxidase antibody
with retinal photoreceptor ellipsoid zone disruption in diabetic retinopathy. J Diabetes
Complicat. 2017;31(5):864–8.

31. Mishra N, Saxena S, Shukla RK, Singh V, Meyer CH, Kruzliak P, et al. Association of
serum N ε-carboxy methyl lysine with severity of diabetic retinopathy. J Diabetes
Complicat. 2016;30(30):511–7.

32. Khatri M, Saxena S, Kumar M, Chabbra AK, Bhasker S, et al. resistive index of
ophthalmic artery as a bioimaging biomarker for the severity of diabetic retinopathy.
Biomark J. 2017;3:16.

19
33. Mantell DJ, Owens PE, Bundred NJ, Mawer EB, Canfield AE. 1 alpha, 25
dihydroxyvitamin D(3) inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Circ Res. 2000;87:214–
20.

34. Albert DM, Scheef EA, Wang S, Mehraein F, Darjatmoko SR, Sorenson CM, Sheibani N.
Calcitriol is a potent inhibitor of retinal neovascularization. Investig Ophthalmol Vis Sci.
2007;48:2327–34.

35. Bahar-Shany K, Ravid A, Koren R. Upregulation of MMP-9 production by TNF alpha in

keratinocytes and its attenuation by vitamin D. J Cell Physiol. 2010;22:729–37.

20