Pencegahan Aktivasi Sel Imun pada Jaringan Lemak

Di bawah kondisi kurus, jaringan adiposa posisinya digantikan oleh beberapa sel
imun (gambar 1). Sel-sel lemak dapat mencegah aktivasi sel-sel imun ataupun memacu
respon sel Th tipe 2, ditandai dengan produksi sitokin-sitokin seperti IL-4, IL-5, dan IL-13.
Pada jaringan yang kurus/ sedikit lemak, makrofag berperan sebagai sel-sel imun dominan
dan mayoritas sel tersebut memiliki fenotipe M2 (gambar 1). Makrofag-makrofag pada
jaringan lemak yang tipis (ATMs) mengekspresikan Arginase-1 yang mana akan menginhibisi
aktivasi INOS dan memproduksi molekul-molekul anti-inflamasi seperti IL-10 dan IL-1Ra.
Yang penting juga, dibawah keadaan non-obese , makrofag memegang peranan penting
dalam menginhibisi aktivasi sel-sel imun pada lemak tikus murin. Pada model tikus dimana
ATMs gagal merespon stimuli polarisasi-M2, telah diamati bahwa terjadi peningkatan
sitokin-sitokin pro-inflamatorik, seperti TNF dan IL-1β. Fenotip M2 dari ATMs diatur oleh
beberapa sel imun, selayaknya diatur oleh adiposit-adiposit. IL-4 sering dikenal sebagai salah
satu sitokin yang berperan dalam menggerakkan polarisasi M2. Pada jaringan adiposa,
eosinofil adalah sumber terbesar dari IL-4. Defisiensi dari sel-sel ini pada mencit db1GATA
atau hipereosinofilia pada binatang transgenik IL-5 menunjukkan hasil berupa penurunan
atau peningkatan jumlah makrofag M2. Eosinofil-eosinofil VAT bertahan dengan bergantung
pada IL-5 yang mana lebih utama dihasilkan oleh sel limfoid innate tipe 2 (ILC2s) pada organ
ini. Eliminasi pada komponen manapun dari aksis ILC2/eosinofil/M2-ATM telah
menunjukkan hasil berupa peningkatan sitokin-sitokin pro-inflamasi pada VAT dan
peningkatan sensitivitas perkembangan terjadinya resistensi insulin yang dipicu oleh
obesitas, menyebabkan axis partikular ini sebagai mekanisme dominan yang mengatur
homeostasis jaringan lemak.

Sel Invariant-chain natural killer T (INKT) menampilkan populasi sel imun kedua yang
mempertahankan M2 ATMs pada VAT (gambar 1). Sel-sel ini hadir pada frekuensi tinggi
lemak yang tipis dan mengenali antigen lemak dalam konteks CD1d. Kekurangan sel-sel INKT
sebagai hasil dari defisiensi Vα18 atau CD1d pada mencit menyebabkan penurunan level IL-
4 dan IL-13 jaringan lemak, sebagaimana meningkatkank jumlah ATM-pro inflamatorik.
Peran sel-sel INKT mungkin berubah sebagai respons terhadap kondisi obesitas,
sebagaimana telah dilaporkan bahwa sel-sel ini memicu resistensi insulin mengikuti DIO.
Mekanisme pasti yang melalui sel-sel INKT dalam menginhibisi inflamasi jaringan lemak
dibawah homeostasis, namun memprosikannya dalam model DIO, masih belum
terpecahkan.

Sel T (Treg) regulator mewakili subset sel T kedua yang secara langsung terlibat
dalam penghambatan inflamasi jaringan adiposa. Sel T CD4 + adalah sel T yang paling
dominan dalam jaringan adiposa jika dibandingkan dengan jaringan yang lain, sebagian
besar fraksinya adalah Foxp3-positif, yang bergantung pada sitokin IL-33 dan reseptor nuklir
PPAR-γ. Sel T regulatori dalam VAT menekan aktivasi sel imun melalui produksi sitokin anti-
inflamasi IL-10. Ablasi eksperimental sel Treg dengan injeksi toksin difteri pada tikus yang
mengekspresikan reseptor toksin difteri di bawah promotor Foxp3 terbukti menghasilkan
peningkatan sitokin pro-inflamasi seperti TNF, IL-6, dan RANTES dalam lemak. Yang penting,
eliminasi sel Treg secara akut mengurangi sensitivitas insulin pada hewan-hewan ini,
sedangkan transfer sel Treg ke hewan yang kekurangan sel T meningkatkan sensitivitas
insulin pada DIO.
Selain sel-sel imun, adiposit dan stroma adiposa berkontribusi terhadap homeostasis
jaringan. Jaringan adiposa mengeluarkan sejumlah faktor, umumnya disebut sebagai
adipokin, yang memainkan peran penting dalam regulasi metabolisme sistemik. Banyak dari
faktor-faktor ini berbagi homologi dengan sitokin dan memiliki dampak mendalam pada
perilaku sel imun tubuh. Salah satu adipokin yang paling berkharakter adalah adiponektin
(Gambar 1). Molekul ini berbagi homologi fungsional dengan insulin, dan telah terbukti
merusak glukoneogenesis di hati dan meningkatkan penyerapan glukosa. Selain itu,
adiponektin memiliki efek antiinflamasi yang kuat. Stimulasi in vitro menunjukkan bahwa
reseptor adinopektin diekspresikan relatif tinggi pada makrofag M2, sedangkan polarisasi
M1 menghasilkan proses penurunan regulasi, ini menjelaskan efek yang lebih kuat dari
adiponektin pada ATM sebelumnya. Adiponectin menghambat aktivasi NF-κB dan
meningkatkan produksi IL-10 dan IL-1Ra oleh makrofag. Terlebih lagi, adiponektin menekan
jalur sinyal TLR4, yang telah terbukti penting untuk resistensi insulin yang diinduksi oleh
makanan.

Kontrol imunologikal dari struktur jaringan adiposa

Berbagai subset sel imun telah terlibat dalam kontrol remodeling jaringan adiposa.
Mencit KitW-sh, yang tidak memiliki sel mast matang, telah terbukti memiliki massa jaringan
adiposa yang lebih sedikit daripada hewan tipe liar. Selain itu, mencit KitW-sh menunjukkan
pengurangan ekspansi jaringan adiposa setelah makan dengan makanan tinggi lemak, jika
dibandingkan dengan kontrol tipe liar. Sel mast meningkatkan pertumbuhan pembuluh
mikro dengan mengekskresikan IL-6 dan IFN-γ, yang tampaknya sangat penting untuk
pembentukan dan perluasan jaringan adiposa yang sehat. Sebaliknya, defisiensi IL-17
menunjukkan peningkatan massa jaringan adiposa sebagai respons terhadap HFD. Diet
normal dan rendah lemak tidak menyebabkan perubahan pada jaringan adiposa pada
hewan, ini menunjukkan bahwa adipogenesis yang diinduksi oleh zat gizi yang berlebihan
berbeda-beda pada ontogenesis umum organ adiposa. Stimuli dari sel-sel imun juga mampu
untuk menghambat adipogenesis. Hewan transgenik IL-5, yang menderita eosinofilia, telah
terbukti mengalami pengurangan massa jaringan adiposa, sedangkan tikus dblGATA, yang
kekurangan eosinofil, memiliki bantalan lemak yang lebih besar daripada hewan tipe liar,
baik dalam kondisi kurus dan obesitas. Penghapusan sel iNKT, sebagai akibat dari defisiensi
genetik untuk CD1d atau Jα18, menghasilkan peningkatan massa jaringan adiposa hanya
setelah pemberian makan tinggi lemak. Mekanisme yang mana melalui sel-sel yang
mengontrol proliferasi jaringan adiposa putih saat ini masih belum jelas.
Sitokin yang tertarik terhadap homeostasis jaringan adiposa, dan mempengaruhi
perilaku sel imun dan remodeling jaringan adiposa, adalah IL-33. IL-33 adalah anggota
superfamili IL-1 dan berikatan dengan reseptor ST2, yang sangat diekspresikan pada sel
mast, sel T CD4 + Th2, dan ILC2s. Dibawah kondisi homeostatis, IL-33 terutama
diekspresikan oleh sel epitel dan stroma jaringan. Setelah infeksi, ekspresi IL-33 sangat
diinduksi di banyak jaringan dan akhirnya diklasifikasikan sebagai mediator pro-inflamasi
yang mendorong respon imun anti-cacing. Di bawah kondisi non-inflamasi, IL-33 menopang
sel-sel imun tipe 2, termasuk ILC2s dan M2 makrofag, untuk mempertahankan homeostasis
jaringan. Dalam VAT, IL-33 banyak diekspresikan dalam stroma jaringan adiposa, terutama
oleh sel-sel endotel dan sel-sel retikuler seperti fibroblas. Jaringan adiposa Sel Treg
mengekspresikan ST2 dengan level yang tinggi dan defisiensi dari reseptor ini menghasilkan
hilangnya sel Treg dalam lemak secara spesifik, tetapi tidak pada organ lain. IL-33 juga
memainkan peran dalam pemeliharaan eosinofil jaringan adiposa, karena pemblokiran ST2
terbukti menghasilkan pengurangan yang signifikan dalam jumlah sel-sel ini, terlepas dari
ILC2s.
 Yang menarik adalah efek IL-33 pada ILC2s. Pemberian IL-33 secara eksogen
meningkatkan jumlah ILC2s dalam VAT, dengan peningkatan IL-5 level dan jumlah sel
eosinofil secara bersamaan. Secara mengejutkan, sebagai respons terhadap IL-33, ILC2s
mengatur fenotipe dan fungsi adiposit. Misalnya, defisiensi IL-33 menghasilkan peningkatan
masa tubuh dan peningkatan pembentukan intoleransi glukosa dalam menanggapi makan
berlemak tinggi, karena kurangnya ILC Tipe 2. Selain itu, nomor sel 'Brite' (brown in white),
yang merupakan adiposit pengekspres UCP1 dalam lemak putih dengan fenotip adiposit
coklat, terbukti menurun pada hewan ini. Dua penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa
IL-33 mengaktifkan ILC2 untuk menghasilkan IL-13 dan opioid endogen Metenkephalin, yang
mendorong prekursor adiposit untuk berdiferensiasi menjadi sel Brite, suatu proses yang
juga dikenal sebagai 'beiging'. Penelitian di masa depan diperlukan untuk menunjukkan
apakah sel-sel lain yang menghasilkan IL-13 dalam lemak, seperti sel iNKT, juga mampu
mengubah diferensiasi pre-adiposit. Namun demikian, karena peran IL-33 dalam ‘beiging’
paling menonjol dalam lemak subkutan, kemungkinan besar akan ada mekanisme biologis
yang berbeda dari efek anti-diabetes dan anti-adipogenik pada VAT. Selain itu, signifikansi
biologis dari ‘beiging’ memerlukan penelitian lebih lanjut, karena saat ini tidak jelas apakah
itu melindungi terhadap pengembangan resistensi insulin setelah DIO.

Mencapai massa kritis: akumulasi sel imun berbasis obesitas dalam PPN

Fase awal dari DIO pada lemak adiposa viseral ditandai oleh peningkatan jumlah
lemak per adiposit dan oleh akumulasi sel-sel imun yang awalnya memiliki kapasitas
inflamasi terbatas. Model hewan yang paling umum digunakan untuk induksi insulin dan
resistensi insulin yang diinduksi obesitas adalah hewan menyusui, biasanya mencit, dengan
diet tinggi lemak (HFD). Dalam minggu-minggu pertama setelah dimulainya menyusui,
mencit mengakumulasi neutrofil, makrofag, dan sel NK dalam VAT. Data yang menunjukkan
relevansi biologis sel-sel ini dalam VAT akan dibahas di bawah ini.

Neutrofil

Sudah di hari-hari pertama setelah inisiasi menyusui pada mencit, neutrofil dapat dengan
cepat meningkat dalam jaringan adipsa dan menghasilkan enzim proteolitik elastase. Bahkan setelah
jangka panjang (> 3 bulan) menyusui, bagaimanapun, neutrofil tetap merupakan fraksi kecil dari
leukosit jaringan lemak. Namun demikian, efisiensi yang lebih tinggi dari bahan kimiawi yang
dihambat dari pengawetan yang diamati menyebabkan peningkatan sensitivitas insulin dibandingkan
dengan tikus tipe liar pada 12 minggu menyusui. Pemberian in vivo elastase eksogen menghasilkan
pengurangan akut sensitivitas insulin pada hepatosit. Eksperimen ini menunjukkan pentingnya
elastase dalam penyakit metabolisme, meskipun saat ini tidak jelas bagaimana enzim ini
berkontribusi pada peradangan jaringan adiposa. Pemicu langsung untuk infiltrasi neutrofil ke dalam
VAT setelah DIO juga tidak diketahui. Telah ditunjukkan pada manusia bahwa kelebihan lipid akut
menginduksi peningkatan peradangan, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan MCP1 dan protein
C-reaktif yang beredar. Atau, menyusui diperkirakan menginduksi perubahan akut dalam lingkungan
mikro jaringan adiposa, seperti perubahan dalam konsumsi oksigen, mengikuti lonjakan singkat
dalam proliferasi prekursor adiposit. Stres akut ini mungkin terlibat dalam merekrut neutrofil ke situs
ini pada hari-hari pertama setelah inisiasi pemberian makanan tinggi lemak.