BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Postdate pregnancy merupakan kehamilan yang terjadi lebih lama
jika dibandingkan perkiraan persalinan (Alexander, 2000). Postdate
pregnancy dinyatakan apabila kehamilan terjadi antara >40 minggu-42
minggu (Berkowitz, 2008). Kehamilan > 41 minggu dan tidak
menunjukkan tanda-tanda persalinan, nantinya akan berlanjut sampAai
menjadi kehamilan lewat bulan (posterm). Kehamilan postterm adalaha
kehamilan yang terjadi ≥ 42 minggu, dihitung dari awal menstruasi.
Menurut Cunningham (2014), Angka kejadian kejadian kehamilan
posterm yang dilaporkan bervariasi antara 4–14% dari semua kehamilan
dengan rata–rata 10% (Cunningham et al, 2014).
Pada tahun 2016, ACOG (The American College of Obstetricians
and Gynecologists) menyebutkan di Amerika terdapat 6% bayi lahir
dengan usia kehamilan ≥42 minggu (ACOG, 2006). Menurut WHO (World
Health Organization), di seluruh dunia kejadian kehamilan postdate
adalah 4-19 % (WHO, 2012). Pada tahun 2010, di Indonesia berdasarkan
Riskesdas (Riset Kesehatan Dasar), angka kehamilan postdate yaitu
10,4–12 % pada kehamilan 42 minggu dan 3,4–4% pada kehamilan 43
minggu (Riskesdas, 2010).
Kehamilan postdate sering dihubungkan dengan peningkatan risiko
morbiditas dan mortalitas perinatal. Cotzias et al, menghitung risiko
kelahiran mati dalam kehamilan yang sedang berlangsung untuk setiap
usia kehamilan dari 35-43 minggu. Risiko lahir mati adalah 1 dari 926
kehamilan yang sedang berlangsung pada usia kehamilan 40 minggu, 1
dari 826 pada 41 minggu, 1 dari 769 pada 42 minggu, dan 1 dari 633 pada
43 minggu (Vadakaluru, 2014). Sedangkan menurut penelitian Smith
GCS, angka kematian janin di usia kehamilan 40 minggu berkisar 2–3

1
janin setiap 1000 kelahiran, dan di usia kehamilan 42 minggu akan
meningkat 2 kali lipat, dan dapat mencapai 4–6 kali lipat di usia kehamilan
44 minggu (Smith GCS, 2001). Hal ini terjadi karena pada kehamilan
postdate terdapat penurunan fungsi pendukung kesejahteraan janin yaitu
plasenta sehingga mempunyai resiko lebih tinggi terhadap kematian
perinatal berhubungan dengan kejadian aspirasi mekonium dan asfiksia
janin sehingga kehamilan postdate akan berpengaruh kepada hasil
keluaran dari janin (Steer PJ, 2010). Insufisiensi uteroplasenta, asfiksia
(dengan dan tanpa mekonium), infeksi intrauterin, dan anencephaly
semua berkontribusi terhadap peningkatan angka kematian perinatal
(Wang, 2014; Mengesha et al, 2016; Caughey, 2016).
Melihat komplikasi-komplikasi yang muncul pada kehamilan
postdate, maka diperlukan cara untuk mencegah terjadinya kehamilan
postdate. Salah satu cara yang dapat dilakukan dengan menemukan
faktor yang berpengaruh terhadap kejadian kehamilan postdate walaupun
sampai sekarang kemungkinan penyebab terjadinya kehamilan postdate
belum diketahui dengan pasti (Norwitz, 2002). Banyak teori yang
menyebutkan bahwa kehamilan postdate terjadi karena diakibatkan
adanya gangguan pada proses munculnya persalinan, namun proses
munculnya persalinan sampai saat ini masih belum diketahui secara
pasti. Berbagai macam teori telah dikemukan dalam menjelaskan proses
munculnya persalinan yaitu teori mengenai oksitosin, teori progesterone
withdrawal, teori pengaruh arkortisol janin, teori prostaglandin, perubahan
struktur uterus, nutrisi ibu, sirkulasi dan syaraf, proses turunnya kepala
janin (Cunningham et al, 2014).
Salah satu teori yang dianggap menjadi dasar munculnya inisiai
persalinan adalah teori progesterone withdrawal. Berdasarkan teori ini
dinyatakan bahwa munculnya proses persalinan akan dimulai pada terjadi
progesterone withdrawal. Progesteron withdrawal ini, akan menimbulkan
terlepasnya nitrit oksida (NO) di endometrium dan juga serviks serta akan

2
terjadi aktifasi sitokin. Proses aktifasi sitokin terjadi melalui aktivasi jalur
cyclo-oxygenase (COX) II yang akan menyebabkan terjadinya
peningkatan kadar prostaglandin E2 (PGE2). Terlepasnya NO serta
terjadinya peningkatan PGE2 nantinya akan menimbulkan degenerasi
dari kolagen di serviks serta proses remodelling jaringan pada serviks
sehingga akan memicu terjadinya proses pematangan pada serviks
(Dhyana, 2007).
Pematangan serviks merupakan proses aktif yang terjadi secara
independen terhadap kontraksi uterus. Pada manusia pematangan
serviks mirip dengan suatu reaksi inflamasi yang diikuti oleh infiltrasi
lekosit kedalam jaringan serviks, edema yang nyata dan pengaturan
kembali (rearrangement) jaringan kolagen (Drapier JC, 1996).
Proses pematangan serviks merupakan proses yang multifaktor dan
multilevel yang bisa dimulai dalam jalur yang berbeda. Dalam hal ini, Nitrit
Oksida (NO) merupakan mediator metabolik akhir pada proses
pematangan serviks yang bekerja pada kaskade terakhir proses
pematangan. NO mengaktifkan tahap lanjutan pematangan serviks, juga
bekerja sama dengan pathway prostaglandin dengan cara menginduksi
COX-II. Interaksi ini akan memperkuat efek pro-inflamasi NO. NO
memegang peranan multi-fungsional dalam proses inflamasi dan
berbagai efek pro-inflamasi berupa peningkatan permeabilitas vaskuler,
sitotoksisitas, kerusakan jaringan, perubahan sintesa glikosaminoglikans
dan apoptosis. Berbagai metalloprotein juga diketahui merupakan target
potensial NO (Drapier JC, 1996).
Penemuan bahwa sistem generasi NO pada serviks serta berperan
penting dalam proses pematangan serviks, sepertinya bisa menjawab
hal-hal yang belum dapat dijelaskan melalui peranan prostaglandin
sebagai mediator akhir proses pematangan serviks. Selama kehamilan
miometrium dan plasenta merupakan sumber utama NO, sedangkan sel-
sel inflamasi baik yang bermigrasi maupun yang berada diserviks

3
bertanggungjawab terhadap peningkatan NO. Sementara itu sudah
diketahui jika proses pematangan serviks adalah proses inflamasi yang
melibatkan NO (Chwalisz K, 1996).
Penelitian terbaru telah memfokuskan pada sistem nitric oxide
synthase (NOS)/ nitric oxide (NO). Sistem NOS/NO telah dipostulasi
memiliki peranan regulatori pada miometrium dan serviks selama
kehamilan dan parturisi. NO dan peningkatan aktifitas NOS berhubungan
dengan uterine quiescence. Aktifitas NOS lebih tinggi menjelang
persalinan dan menurun selama persalinan. Kadar NO dan aktifitas NOS
berlawanan pada serviks. Menjelang pematangan serviks, aktifitas NOS
rendah dan kemudian meningkat pada saat persalinan. Aktifitas NOS
menimbulkan produksi NO yang merupakan pathway akhir yang
menginduksi perubahan kimia yang berhubungan dengan pematangan
serviks NO juga memegang peranan pada proses ini dengan peningkatan
aktifitas metalloproteinase, apoptosis seluler pada serviks, dan sintesa
glikosaminoglikan. Semua perubahan-perubahan ini berhubungan
dengan proses pematangan serviks (Drapier JC, 1996). Berkurangnya
kadar NO pada serviks akan menyebabkan terhambatnya proses
pematangan serviks sehingga proses persalinan tidak akan terjadi dan
pada akhirnya akan terjadi kehamilan lewat bulan (Chwalisz K, 1998).
Penelitian yang dilakukan di Finlandia pada tahun 2004
mengemukakan bahwa kadar Nitrit Oksida pada serviks kehamilan
postdate didapatkan lebih rendah (19,4 μmol/L) dibandingkan pada
kehamilan aterm yang sudah inpartu (106 μmol/L). Rendahnya kadar Nitri
Oksida pada serviks akan menyebabkan terhambatnya proses
pematangan serviks sehingga proses persalinan tidak akan terjadi dan
pada akhirnya akan terjadi kehamilan postdate (Tommiska, 2004).
Kehamilan aterm dengan kadar Nitrit Oksida pada serviks yang
rendah dapat diprediksi akan menjadi kehamilan postdate dan harusnya
dapat diberikan tindakan untuk mencegah terjadinya komplikasi-

4
 komplikasi pada kehamilan lewat bulan seperti dengan pemberian obat-
obatan donor Nitrit Oksida serta melakukan terminasi kehamilan pada
umur kehamilan postdate. Dengan dapat dilakukannya pengukuran kadar
Nitrit Oksida pada akhir kehamilan, diperkirakan dapat memprediksi
keberhasilan persalinan, sehingga dapat dilakukan usaha-usaha yang
tepat dalam pengelolaan kehamilan postdate sehingga dapat
menurunkan angka morbiditas serta mortalitas pada ibu dan juga bayi
akibat kehamilan postdate (Troncoso, 2005).
Tommiska (2006) juga melakukan penelitian mengenai pemakaian
obat-obatan donor NO pada usia kehamilan trimester 3 sebagai obat
pematangan serviks dan penelitian ini dilakukan mulai tahun 2000-2005.
Dari penelitiian ini didapatkan obat-obatan donor NO tidak menyebabkan
terjadi stimulasi berlebihan pada uterus sehingga obat ini sangat aman
digunakan dan tidak memiliki efek samping baik pada janin maupun ibu
(Tommiska, 2006). Hal ini membuktikan seberapa pentingnya
keberadaan NO pada proses persalinan, sehingga perlu diketahui berapa
kadar NO yang dapat mencetusnya proses parturisi.
Pada penelitian akan dilakukan pengukuran kadar Nitrit Oksida pada
serviks di kehamilan postdate yang sudah mengalami proses inpartu dan
yang belum inpartu. Diharapkan dengan mendapatkan kadar Nitrit Oksida
pada kehamilan postdate yang inpartu dan yang belum inpartu, kita dapat
memprediksi proses munculnya kehamilan postdate, sehingga dengan
usaha-usaha pengelolaan yang tepat akan dapat menurunkan angka
morbiditas serta mortalitas pada ibu maupun bayi oleh kehamilan
postdate.

B. Rumusan Masalah

5
 Rumusan masalah pada penelitian ini yaitu apakah terdapat
perbedaan kadar Nitrit Oksida serviks pada kehamilan postdate belum
inpartu dibandingkan dengan postdate inpartu?

C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum
Penelitian ini memiliki tujuan untuk membuktikan apakah ada
perbedaan kadar Nitrit Oksida serviks pada kehamilan postdate
yang belum inpartu dengan postdate yang inpartu.

2. Tujuan Khusus
a. Untuk mengetahui kadar NO serviks pada kehamilan postdate
yang belum inpartu.
b. Untuk mengetahui kadar NO serviks pada kehamilan postdate
inpartu.
c. Untuk mengetahui perbedaan kadar Nitrit Oksida serviks pada
kehamilan postdate belum inpartu dan inpartu

D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat Klinis
Merupakan upaya bagi klinisi dalam memprediksi kehamilan lewat
bulan dengan cara pengukuran kadar NO pada kehamilan postdate,
sehingga dapat dilakukan pengelolaan yang tepat yang berdampak
pada menurunnya angka morbiditas dan mortalitas ibu dan bayi
akibat kehamilan lewat bulan.

2. Manfaat Pendidikan
Hasil penelitian ini dapat memberi informasi ilmiah mengenai
perbedaan kadar Nitrit Oksida serviks pada kehamilan postdate
belum inpartu dan inpartu

6
BAB II

7
 TINJAUAN PUSTAKA

A. Kehamilan Postdate
Kehamilan lewat tanggal atau postdate pregnancy adalah
kehamilan yang berlangsung selama >40 minggu - 42 minggu. Kehamilan
> 41 minggu dan belum muncul tanda persalinan akan menjadi kehamilan
lewat bulan (Cunningham et al, 2014). Menurut WHO (World Health
Organization) pada tahun 1977 dan dikutip FIGO (International Federation
of Obstetric and Gynecology) pada tahun 1986 serta oleh ACOG (American
College of Obstetrician and Gynecologists) pada tahun 1997, kehamilan
postdate dikatakan sebagai usia kehamilan 42 minggu / 294 hari (Sanchez,
2003).
Penelitian tahun 1999 di Kanada, dinyatakan adanya penurunan angka
kelahiran mati pada persalinan di usia kehamilan 41 minggu setelah
munculnya kebijakan terminasi kehamilan melalui proses induksi
persalinan pada usia kehamilan 41 minggu (Schreiber, 2002). Penelitian di
Skotlandia tahun 2001 melakukan penelitian yang menyetujui penelitian
sebelumnya dengan menggunakan life-table analysis (Gambar 2.1).
Parameter yang digunakan dalam penelitian ini adalah indeks risiko
kematian pada perinatal dan angka kematian perinatal (jumlah neonatus
yang meninggal setiap 1000 kelahiran). Berdasarkan penelitian didapatkan
pada persalinan di usia kehamilan 38 minggu mempunyai indeks risiko
kematian perinatal paling rendah, sedangkan pada usia kehamilan 41
minggu didapatkan angka kematian perinatal paling rendah (Smith GCS,
2001).
Penyebab terjadinya kehamilan postdate biasanya sering terjadi akibat
salahnya perhitungan usia kehamilan. Selain itu, penyebab lain kehamilan
postdate adalah multifaktorial baik dari faktor ibu maupun janin, serta
genetik yang menghambat proses inisiasi persalinan. Multifaktorial tersebut
antara lain dikarenakan lupanya hari pertama haid terakhir (HPHT), tidak

8
 teraturnya ovulasi, variasi dari lamanya fase folikuler, berbagai macam
kelainan kongenital seperti anensefal, hipoplasia adrenal (insufisiensi
hipofise janin), kelainan letak janin, kehamilan intraabdomen, riwayat
kehamilan postdate sebelumnya (kehamilan postdate pada kehamilan
terdahulu memiliki risiko kejadian kehamilan postdate sebesar 4-15%),
penurunan kadar prostaglandin (PG), rendahnya kortisol pada darah janin,
insufisiensi plasenta, oligohidramnion, lilitan tali pusat, perubahan produksi
serta metabolisme estrogen dan progesteron, kadar Nitrit Oksida serviks
yang rendah (Chan PD, 2002)

Gambar 2.1 Life-Table Analysis

(Am J Obstet Gynecol, 2001)

B. Anatomi dan fisiologi serviks

9
1. Anatomi Serviks
Serviks adalah sebuah organ yang kompleks serta dapat mengalami
perubahan baik pada saat kehamilan maupun persalinan. Serviks
merupakan katup yang bekerja menjaga janin selalu berada didalam
uterus sampai akhir kehamilan serta berfungsi juga sebagai tempat
jalan lahir pada proses persalinan (Tenore, 2003). Komponen utama
pada serviks yaitu kolagen, otot polos, serta jaringan ikat. Bagian dari
serviks yang mengalami perubahan pada saat persalinan adalah
matriks ekstraselluler, substansi dasar, glikosaminoglikan, serta
determatan sulfat dan asam hialuronat (Cunningham et al, 2014). Rasio
dari antara jaringan ikat dengan otot polos memiliki distribusi yang tidak
sama di serviks. Pada bagian distal serviks, mempunyai rasio antara
jaringan ikat yang lebih besar daripada otot polos. Sedangkan pada
serviks bagian proksimal dan dekat dengan miometrium terjadi
sebaliknya. Perubahan serviks terjadi sejak awal kehamilan sampai
periode postpartum (Tenore, 2003).
Meskipun korpus uteri dan serviks merupakan organ yang sama,
namun keduanya berespon cukup berbeda selama kehamilan dan
persalinan. Di masa kehamilan, miometrium dapat mengembang
namun tetap relaks, sedang pada serviks tidak ada respons dan kaku.
Namun dengan terjadinya proses persalinan, serviks berubah menjadi
lunak dan melebar. Fundus juga berubah dari relative relaks dan tidak
respons, menjadi organ yang menimbulkan kontraksi yang efektif
sehingga dapat mendorong janin melewati serviks dengan mudah
(Cunningham et al, 2014).

2. Struktur serviks

10
a. Matriks Ekstraseluler / Extracellular Matrix (ECM)
Kolagen merupakan komponen ECM yang paling dominan.
Kolagen serviks terdiri dari type I (70%) dan type III (30%). Dalam
keadaan alami protein-protein ini bersifat kaku dan non-ekstensibel.
Sintesa kolagen stabil tripel heliks membutuhkan modifikasi ko-
translasional dan post-translasional yang ekstensif. Pada saat
pengaturan sebagai tripel heliks, kolagen dapat dihubungkan (cross-
link) dengan fibril, fiber dan bundle. Panjang serat kolagen minimal
untuk mempertahankan kekuatan tegangan (tensile strenght) adalah
20 m dan proses crosslink selanjutnya akan memperkuat kekuatan
tegangan kolagen (Ludmir J, 2000).
Peptidil lisin oksidase adalah enzim yang meng-cross-link
kolagen. Tembaga merupakan ko-faktor peptidil lisin oksidase dan
kekurangan tembaga akan meyebabkan kurang kuatnya
jaringan ikat. Vitamin C merupakan ko-faktor lain yang
memiliki peranan penting dalam pembentukan kolagen. Jika
dicross-link, kolagen menjadi kurang dapat diakses oleh kolagenase
dan protease yang dapat memecah (break down) serat kolagen
(Ludmir J, 2000).
Molekul penting lain yang terlibat dalam struktur kolagen dalam
uterus manusia adalah proteoglikan dengan berat molekul
rendah yaitu decorin. Decorin adalah proteoglikan dermatan sulfat
yang memiliki ukuran yang kecil dan bekerja melapisi fibril pada
kolagen. Sel-sel serviks menghasilkan decorin selama kehamilan.
Kadarnya meningkat pada akhir kehamilan dan persalinan. Jika
rasio decorin terhadap kolagen meningkat ini disebabkan oleh
penghancuran fibril kolagen akibat proses disorganisasi serat
kolagen (Rechberger T, 1996).
Pada serviks yang tidak hamil semua kolagen terbungkus rapat
dan irreguler. Pada saat kehamilan, kolagen disintesa secara aktif

11
 dan secara kontinu di-remodelling oleh enzim kolagenase, yang
disekresikan oleh sel serviks dan netrofil. Kolagen kemudian
didegradasi oleh kolagenase, sehingga akan menyingkirkan struktur
pro-kolagen yang tak sempurna dan mencegah terbentuknya
kolagen yang lemah serta secara lambat melemahkan matriks
kolagen agar proses persalinan dapat terjadi (Uldbjerg N, 1993).
Di akhir trimester pertama dari kehamilan, berkas kolagen
menjadi tidak kuat terbungkus yang diakibatkan oleh penurunan
kadar kolagen secara menyeluruh. Kemudian sel otot polos dan
jaringan elastis serta serabut kolagen akanbersatu dengan arah
paralel terhadap sesamanya. Sehingga serviks akan berubah
menjadi lunak, apabila dibandingkan dengan kondisi tidak hamil
namun akan tetap mampu mempertahankan hasil kehamilan
(Ludmir J, 2000).
Di saat usia kehamilan mendekati cukup bulan maka akan terjadi proses
penurunan kadar kolagen. Kadar kolagen akan menurun dari yang
relatif dilusi kedalam keadaan yang menyebar (terdispersi) dan ter-
remodelling menjadi serat kolagen. Dispersi ini akan ditingkatkan
oleh peningkatan rasio antara decorin dengan kolagen (Rechberger
T, 1996). Karena adanya proses dispersi serabut maka konsentrasi
dari air akan meningkat dan juga asam hyaluronat serta
glikosaminoglikan. Asam hyaluronat akan disekresikan oleh
fibroblast dan akan mempunyai afinitas tinggi terhadap molekul air.
Penurunan kadar kolagen akan terbukti secara klinis melalui proses
melunaknya serviks. Perubahan ini sangat berhubungan keadaan
serviks inkompeten dimana adanya proses terdispersinya kolagen
yang terjadi lebih awal pada kehamilan dan mengakibatkan
terjadinya perlunakan serviks (Ludmir J, 2000).
Selama terdispersi, kolagen juga mengalami peningkatan metabolisme
akibat peningkatan jumlah kolagenase. Terjadi infiltrasi seviks oleh

12
 netrofil dan makrofag. Sel-sel ini merupakan sumber utama
protease, kolagenase dan elastase. Fibroblast serta sel otot polos
juga menyebabkan terjadinya peningkatan enzim degradasi melalui
proses stimulasi oleh asam hyaluronik. Saat proses persalinan
dimulai maka akan terjadi perubahan signifikan pada konsentrasi
asam hyaluronik, sitokin (IL-1β dan IL-8) dan kolagenase, kemudian
akan terjadi proses degradasi kolagen serviks. Proses ini akan
menyebabkan serviks akan melunak dan siap untuk berdilatasi
(Watari M, 1999).

b. Komponen Elastik
Elastin merupakan komponen penting lain ECM serviks manusia.
Serabut elastin diatur paralel terhadap dan diantara serabut
kolagen. Terkumpul dalam kelompok setebal 20-30 m. Lapisan
yang tipis ini mampu diregang kesegala arah. Elastin,
menyebabkan uterus tetap mampu mempertahankan kehamilan.
Dengan stress mekanik, komponen elastin dapat memanjang dua
kali lipat sehingga serviks mampu berdilatasi untuk persalinan. Hal
ini memperkuat bukti bahwa elastin memiliki peranan penting dalam
mempertahankan kehamilan dengan menjaga serviks tetap tertutup
(Ludmir J, 2000).

c. Komponen seluler
Komponen seluler serviks terdiri dari fibroblast dan sel-sel otot polos.
Pada awal kehamilan dimulai perubahan fibroblast dan sel otot
polos. Serviks mengalami hiperplasia karena proliferasi sel-sel ini.
Pada saat kehamilan terus berlanjut, terjadi proses kematian sel
secara fisiologis, disini decorin mulai di up-regulasi. Decorin serta
proses kematian sel selanjutnya membantu mendispersi serabut
kolagen. Proses disorganisasi kolagen kemudian membantu

13
 masuknya air serta membantu peningkatan kemampuan serviks
berdilatasi. Pemeriksaan dengan mikoroskop elektron menunjukkan
kolagen yang berdekatan dengan sel-sel yang mengalami kematian
secara fisiologis, mengalami disorganisasi (Leppert PC, 1995).
Regulasi kematian sel dapat dipengaruhi oleh berbagai cara,
diantaranya hormon dan cytokine. Proses kematian sel fisiologis
dikontrol secara akurat selama berbagai fase remodelling serviks.
Kematian sel fisiologis (Physiologic Cell Death =PCD) menimbulkan
invasi stroma serviks oleh netropil dan makrofag. Sel-sel ini
mempengaruhi lepasnya kolagenase dan elastase yang
berinteraksi dengan kolagenase dan etalase dari sel-sel stroma
serviks sehingga memungkinkan remodelling serviks
(Ludmir J, 2000).

C. Pematangan Servik
1. Proses Pematangan Servik
Dalam masa kehamilan, servik memiliki dua fungsi utama yaitu
untuk mempertahankan integritas uterus pada saat kehamilan
terutama pada saat terjadi proses pembesaran dari uterus. Integritas
uterus ini sangat diperlukan sehingga perkembangan janin selalu
terjaga sampai saat melahirkan. Selama kehamilan, servik harus
tetap terjaga konsistensinya yang kaku dan tetap tertutup sehingga
hasil konsepsi tidak keluar. Kemudian fungsi servik berikutnya
adalah untuk proses persiapan persalinan, pada saat itu servik akan
menjadi lunak dan elastisitasnya meningkat dan hal ini disebut
dengan proses pematangan servik Dengan dimulainya onset
pematangan servik, maka servik akan diubah menjadi lebih lunak
dan mudah berdilatasi sehingga dengan adanya kontraksi uterus
maka janin dapat dilahirkan. Proses pematangan servik ini
merupakan proses awal dari adanya kontraksi uterus. (Rai 2008).

14
 Proses persalinan terjadi dalam tiga tahap proses fisiologis yaitu
proses remodelling dari serviks, yang diikuti dengan proses
pematangan serta dilatasi serviks sehingga bayi akan lahir melewati
jalan lahir, kemudian proses lemah dan pecahnya selaput ketuban,
dan lalu diikuti dengan proses inisiasi persalinan dimulai dari
kontraksi yang ritmik dan peningkatan dari amplitudo serta frekuensi
dari kontraksi. Proses perubahan ini dapat dibagi menjadi empat
tahapan yang saling berkesinambungan yaitu: perlunakan,
pematangan, dilatasi dan kembalinya konsistensi serviks pasca
persalinan (Rai 2008).
Proses pematangan serviks dimulai dengan adanya perubahan
dari konsistensi serviks, kemudian terjadi proses pendataran dan
dilatasi dari serviks. Semua proses pematangan serviks dapat
dievaluasi dengan menggunakan Bishop score. Proses ini kemudian
dibagi menjadi dua fase. Fase pertama merupakan fase
pematangan yang lambat (slow ripening) atau tahap persiapan.
Pada saat tahapan ini akan terjadi perubahan dari konsentrasi
kolagen. Fase ini akan berlangsung kurang lebih mulai dari usia
kehamilan 32 minggu, atau paling awal pada usia 16-24 minggu.
Sedangkan fase kedua adalah fase pematangan cepat (rapid
ripening) yang akan terjadi sesaat sebelum mulainya proses inisiasi
persalinan (Rai 2008).
Pematangan serviks sangat berhubungan dengan perubahan
dari kolagen serviks, serta peningkatan kadar glikosaminoglikan dan
munculnya edem pada stroma serviks. Semua proses pematangan
serviks akan mengakibatkan terjadinya peningkatan kadar air dan
berkurangnya kadar kolagen. Peningkatan aktivitas dari enzim
kolagenase akan mengakibatkan kadar kolagen menurun serta
menimbulkan peningkatan proses pemecahan dan pelarutan sisa
kolagen. Asam hialuronat dihubungankan dengan kapasitas jaringan

15
dalam menyimpan air. Mendekati hamil cukup bulan, akan terjadi
proses peningkatan matriks intraseluller yang mengandung kadar
glikosaminoglikans yang tinggi dan komposisinya lebih didominasi
oleh asam hyaluronik hidrofilik dan disertai penurunan dermatan
sulfat yang berakibat terjadinya kenaikan kadar air dalam serviks
(Cunningham et al, 2014). PGE2 sangat berperan penting didalam
proses pematangan serviks, dimana berpengaruh dalam
peningkatan enzim MMP 3, MMP 8 dan MMP 13 yang menimbulkan
peningkatan degradasi struktur kolagen melalui proses aktivitas
enzim kolagenase serta proses kenaikan kadar air dan pelarutan
sisa kolagen pada serviks sehingga terjadi proses pematangans
serviks (Dhyana 2007).
Proses pematangan serviks juga dikuti oleh perubahan
komposisi pada jaringan ikat serviks. Selama fase slow ripening
akan terjadi proses penurunan kadar kolagen sebesat 30% dan
proteoglikan sebesar 50%, apabila dibandingkan dengan ibu tidak
hamil. Proses akhir dari proses pematangan serviks adalah
melunaknya dan dilatasi serviks. Mekanisme yang terjadi dalam
proses pematangan serviks ini belum diketahui secara pasti. Proses
perlunakan dari servik merupakan hasil dari peningkatan
vaskularitasnya, stroma yang mengalami hipertrofi, hipertrofi serta
hiperplasia dari glandular serta proses perubahan di matriks
ekstraseluler. Selain itu pula terjadi proses perubahan pada kolagen
yaitu perubahan jumlah ikatan silang kovalen diantara tripel helik
kolagen yang secara normal dibutuhkan untuk stabilitas fibril
kolagen (Rai 2008).
Matriks ekstraseluler di serviks berjumlah 85% dan serat otot
sekitar 6-10%. Matriks ekstraseluler serviks banyak mengandung
komponen fibril, proteoglikan, hyaluronat serta glikoprotein. Kolagen
dan elastin merupakan komponen fibril. Pada serviks kolagen

16
memiliki jumlah terbanyak sebanyak 80%, yang terdiri dari kolagen
tipe I dan tipe III. Kolagen yang berikatan akan membentuk serviks
menjadi kaku dan kemudian dapat mengalami perubahan secara
cepat oleh enzim kolagenase (Rai 2008).
Berbagai macam penelitian banyak dilakukan untuk menyelidiki
peranan Nitrit Oksida pada proses pematangan serviks. Serviks
pada wanita dapat menghasilkan Nitrit Oksida yaitu suatu gas
radikal bebas dengan waktu paruh yang sangat pendek. Pada
wanita hamil pelepasan Nitrit Oksida dapat dirangsang selama
pematangan serviks baik secara fisiologis maupun farmakologis.
Kadar Nitrit Oksida metabolit (NOx) pada sekresi vagina wanita
hamil, didapatkan mengalami peningkatan kadar NO sebelum
persalinan. Nitrit Oksida dapat melakukan aktivasi MMPs dan
menrangsang proses apoptosis sel yang merupakan proses
pematangan serviks. Semakin matang serviks maka akan semakin
tinggi kadar NO yang terlepas. Kehamilan postdate dengan kadar
NO rendah akan lebih sering mengalami kegagalan dalam proses
persalinan dan durasi proses persalinan akan menjadi lebih lama
dibandingkan dengan kehamilan postdate dengan kadar NO yang
lebih tinggi. Penurunan NO akan menyebabkan kehamilan postdate.
Prostaglandin akan menginduksi pelepasan NO dan pada akhirnya
akan terjadi pematangan serviks (Tommiska 2006).
Progesteron juga berpengaruh dalam proses pematangan
serviks (Bullarbo 2007). Proses ini merupakan proses yang
kompleks diantara mediator inflamasi didalam serviks yang
berhubungan dengan proses invasi neutrophil keluar di jaringan
serviks. Mediator yang berhubungan dengan proses pematangan
serviks adalah Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), Interleukin 1 β
(IL-1 β), Interleukin 8 (IL-8), serta Nitrit Oksida (NO). Peningkatan
TNF α dan IL-1 β akan merangsang peningkatan neutrophil yang

17
 keluar dari stroma serviks, sehingga akan terjadi degradasi Extra
Cellular Matrix (ECM). IL-8 berkaitan dengan aktivasi kolagenase
sehingga terjadi remodelling matriks ekstraselluler serviks dan
pembukaan serviks. Nitrit Oksida akan langsung mengatur aktivitas
serta produksi dari MMPs (Tommiska 2006, Dwijanto 2003).

2. Elemen yang Mempengaruhi Pematangan Serviks

Elemen yang terlibat dalam proses pematangan serviks adalah
decorin, asam hyaluronat, hormon, sitokin dan enzim protease.
Semuanya akan menyebabkan terjadinya peningkatan kandungan
air pada serviks serta kolagen akan mengalami penurunan
konsentrasi dan restrukturasi (Ludmir J, 2000).
Decorin adalah proteoglikan dermatan sulfat dengan ukuran
yang kecil dan berikatan dengan fibril kolagen di bagian permukaan.
Decorin akan membuat ikatan fibril kolagen menjadi kuat dan akan
juga akan menyebabkan terbalinya rasio decorin terhadap kolagen
pada saat proses pematangan serviks. Sel pada serviks juga akan
mengalami Program Cell Death (PCD), rasio decorin – kolagen
meningkat, dan peningkatan ini mengacaukan organisasi kolagen,
sehingga berdispersi dan berdisorganisasi (Rechberger T, 1996).
Mekanisme kedua yang berperan dalam proses pematangan
serviks melalui proses melembutnya dan dilatasi serviks adalah
degradasi enzimatik ECM. Enzim yang berpengaruh dalam proses
tersebut adalah kolagenase, MMP dan etalase. Sel-sel stroma
serviks dan netrofil menghasilkan kolagenase yang berbeda, MMP-
1 dari serviks dan MMP-8 dari netrofil serta etalase. Pada saat
kehamilan mendekati aterm, kadar metalloproteinase dan etalase
jaringan serviks meningkat akibat sekresi seluler (melalui proses
PCD, peningkatan asam hyaluronat dan perubahan hormon).
Metallo-proteinase sel stroma serviks dan netrofil diinhibisi baik oleh

18
 inhibitor metalloproteinase jaringan maupun 2-makroglobulin.
Inhibitor jaringan ini ditemukan pada serviks selama kehamilan dan
remodelling kolagen sebagian ditentukan keseimbangan antara
enzim degradatif dan inhibitornya (Ludmir J, 2000).
Sitokin seperti IL-1β dan IL-8 akan meningkatkan aktifitas enzim
kolagenase. Dalam proses inflamasi, IL-1β akan merangsang MMP,
down-regulasi inhibitor ekspresi MMP dan akan menghambat proses
sintesa matriks. Pada serviks di kehamilan cukup bulan, kadar IL-1β
serta IL-8 akan meningkat sampai pembukaan serviks mencapai 6
cm. IL-1β menstimulasi baik produksi IL-8 dan lepasnya enzim
seperti kolagenase dan elastase dari fibroblast. Sel otot polos
serviks juga dirangsang oleh sitokin inflamasi sehingga
mengeluarkan protease (Watari M 1999) Pada hewan percobaan
pemakaian IL-1β pervaginam, akan meningkatkan konsentrasi IL-8.
Sedangkan pemakaian Il-1β dan IL-8 akan menimbulkan persalinan
preterm (Chwalisz K, 1994).
Asam hyaluronat juga mampu menstimulasi sintesa enzim
proteolitik oleh fibroblast serviks. Kadar asam hyaluronat pada
serviks rendah selama kehamilan dan akan meningkat pada saat
pematangan serviks serta saat persalinan. Kadarnya menurun
drastis sama seperti keadaan non-hamil, segera setelah persalinan.
Asam hyaluronat diproduksi oleh fibroblast dan distimulasi oleh
beberapa unsur seperti IL-1 dan prostaglandin. Asam hyaluronat
memiliki peran penting dalam meningkatkan kadar air serviks
sehingga menjadi longgar dan serat terdispersi (Ludmir J, 2000).

D. Nitrit Oksida
Nitrit oksida merupakan molekul gas, tidak berwarna dan sangat
reaktif serta memiliki waktu paruh yang pendek dan dapat mengatur
segala proses fisiologik maupun patofisiologik tubuh. Nitrit Oksida

19
dibentuk di semua tipe sel. Meski waktu paruh Nitrit Oksida secara in
vivo sangat pendek yaitu sekitar empat detik, namun NO dapat masuk
ke jaringan sekitarnya dan mengaktifkan berbagai macam jalur aktivasi
sel. NO mudah larut baik didalam air maupun didalam lemak. Molekul
NO dapat dibentuk hampir di semua sel dan berguna sebagai pengatur
kondisi tubuh manusia baik secara fisiologis maupun patologis. Secara
umum, NO memiliki 3 macam (gambar 2.2), yaitu efek sebagai
regulator, protektif, dan deleterious atau efek merugikan (Tommiska,
2006).

Gambar 2.2 Cara Kerja Nitri Oksida secara Biologis

(Tommiska, 2006)

1. Sintesis NO
Nitrit oksida terbentuk dari L-arginin melalui proses Nitric Oxide
Synthase (NOS). NOS merupakan enzim yang secara struktural
mirip dengan sitokrom P-450 reduktase. Biosintesis dari Nitrit Oksida
berawal dari L-arginin serta oksigen molekuler yang menggunakan
nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP) sebagai donor elektron
dan heme, tetrahidrobiopterin, kalmodulin, dan flavin adenin mono-

20
 dinukleotida sebagai kofaktor melalui sebuah proses kimiawi yang
menghabiskan lima elektron (Gambar 2.3) (Tommiska, 2004).

Gambar 2.3 Proses Sintesis NO (Tommiska, 2006)

Proses sintesis Nitrit Oksida terdiri dari konversi dua langkah

oksidatif yaitu proses L-arginin menjadi NO dan proses L-sitrullin
melalui NW-hidroksi-L-arginin (Tommiska, 2004). NOS terdiri dari 3
isoenzim, yaitu NOS neuronal (tipe I / nNOS / bNOS), NOS inducible
(tipe II / iNOS), dan endothelial NOS (tipe III / eNOS). Sintesis semua
isoenzim tersebut diatur oleh gen pada kromosom 12, 17 dan 7.
Persamaan asam amino antar isoenzim NOS manusia adalah
sekitar 50%. nNOS ataupun eNOS diekspresikan oleh tubuh secara
bawaan, dan aktivitasnya tergantung pada kalsium / kalmodulin,
sedangkan ekspresi iNOS teraktivasi oleh lipopolisakarida (LPS)
bakteri dan sitokin, tanpa bergantung dengan kalsium (Tabel 2.1)
(Tommiska, 2006).

Tabel 2.1 Perbandingan NOS bawaan dan inducible (Tommiska 2006)

21
 eNOS banyak ditemukan pada endotel vascular, sel parabasal di
permukaan epithelium serta pada sel epithelial glandular serviks di
awal kehamilan. nNOS banyak ditemukan di serebelum dan otot
dengan serat lintang. NOS inducible juga ditemukan di endotel
vaskular serta fibroblast wanita dengan kehamilan yang viable. iNOS
pertama kali dikloning dari makrofag mencit, dan sesudahnya
ditemukan di berbagai macam sel pada manusia, termasuk
makrofag (Tommiska, 2006; Tommiska, 2004)
NO mempunyai peran sebagai messenger yang sangat mudah
berdifusi dan dapat mempengaruhi sel secara langsung maupun
tidak langsung. Efek langsung NO melalui molekul NO itu sendiri,
sedangkan efek tidak langsung melalui nitrogen reaktif yang
diproduksi oleh interaksi NO dengan oksigen ataupun dengan
radikal superoksida (O2-). Pada kadar yang rendah maka NO akan
diproduksi melalui eNOS dan nNOS dan efek langsung akan
mendominasi, sedangkan pada konsentrasi tinggi maka NO akan
diproduksi melalui iNOS, dan efek tidak langsung akan lebih
mendominasi (Troconso, 2005; Tommiska, 2006).
Siklik guanosin 3’,5’-monofosfat (cGMP) mempunyai peranan
sebagai efek fisiologik langsung dari Nitrit oksida. NO juga

22
berinteraksi dengan protein yang mengandung zinc dan protein yang
mengandung besi nonheme dan membentuk S-Nitrosotiol melalui
Nitrosilasi (Tommiska, 2006).
Efek tidak langsung dari Nitrit Oksida terdiri dari proses oksidasi,
nitrosasi dan nitrasi. Produksi Nitrit Oksida yang dipicu oleh sitokin,
akan memperantarai sitotoksisitas pada sel target makrofag. Melalui
reaksi dengan O2 (Otooksidasi), NO akan membentuk Dinitrogen
trioksida (N2O3), yang dapat menimbulkan deaminasi
Deoxyribonucleic Acid (DNA) dan Nitrosilasi. Melalui reaksi dengan
Superoksida maka Nitrit Oksida akan memproduksi Peroksinitrit
(ONOO-) yang merupakan zat nitrasi toksik dan oksidan yang sangat
kuat yang dapat mengubah protein, lemak, tirosin serta asam
nukleat (Tommiska, 2006).
Untuk mendeteksi Nitrit Oksida endogen didalam sistem biologik
merupakan hal yang sulit, dikarenakan waktu paruh NO yang relatif
sangat pendek. NO pertama kali dikuantifikasi melalui pemeriksaan
Kemiluminesens melalui interaksi NO dengan ozon yang
menghasilkan cahaya. Secara in vitro, mikroelektroda spesifik Nitrit
Oksida telah digunakan untuk mendeteksi kadar NO. Disamping itu,
sebuah analyzer kemiluminesens respon cepat telah digunakan juga
untuk deteksi keberadaan NO (Tommiska, 2006).
Pengukuran perubahan L-arginin berlabel radioaktif menjadi
Sitrullin dapat digunakan untuk mengukur kadar Nitrit Oksida. Selain
itu pembentukan messenger kedua cGMP juga dapat digunakan
sebagai pengukuran. Namun, metode pemeriksaan ini dapat
memberikan hasil negatif palsu, dikarenakan kadar hemoglobin
dapat menangkap Nitrit Oksida sebelum muncul reaksi dengan
guanilat siklase. Produksi Nitrit Oksida juga dapat dideteksi melalui
aktivitas Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADP)
diaforase yang positif (Tommiska, 2006).

23
 Pengukuran Nitrit Oksida secara in vivo lebih sulit lagi. Fungsi
vasomotor endotel dapat mengambarkan pelepasan NO secara in
vivo dan hal ini dapat diukur melalui pletismografi oklusi vena lengan
atas serta melalui analisis gelombang denyut. Aktivasi NOS yang
menyebakan produksi Nitrit Oksida telah dihitung diberbagai sel
melalui Western-blot method dan imunohistokimia serta hasilnya
dihubungkan dengan penlepasan Nitrit Oksida. Namun untuk
pengukuran pelepasan NO secara tidak langsung mengunakan
pengumpulan sampel biopsi jaringan secara in vivo dipandang tidak
etis dan akan menimbulkan trauma (Tommiska, 2006).
NO diubah secara cepat menjadi hasil metabolit NO yang stabil
yaitu nitrat dan nitrit (Nox) yang dapat diukur secara in vitro maupun
in vivo melalui reaksi Griess pada cairan fisiologis, misalnya plasma,
urin, cairan peritoneum serta folikel. Cairan vagina juga dapat diukur
untuk mendeteksi adanya NOx. Reagen Griess akan membentuk
suatu zat warna azo dengan nitrit dan dapat diukur menggunakan
aklat spektrofotometri. Nitrat didalam sampel harus direduksi terlebih
dahulu menjadi nitrit sebelum diukur, dan sampel plasma harus
dimurnikan dari protein terlebih dulu. Makanan yang kaya akan nitrat
seperti daging merah, sayuran, teh, bir dan anggur akan
meningkatkan kadar nitrat didalam plasma. Asupan makanan
dengan kadar NO yang tinggi harus dihindari selama 48 jam
sebelum pengambilan sampel plasma untuk pengukuran kadar NO
didalam plasma (Tommiska, 2006). Kadar Nitrit Oksida serviks
tidak dipengaruhi oleh faktor diet serta kadar Nitrit Oksida didalam
plasma (Troconso, 2005).

2. Peran NO
Nitrit oksida merupakn molekul yang memodulasi proses intra
dan ekstrasel dan terlibat dalam proses fisiologik maupun

24
 patofisiologik pada sistem kardiovaskuler, sistem saraf, sistem
imunologik, sistem reproduksi dan kehamilan. Nitrit oksida akan
menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah, menghambat
agregasi trombosit, merangsang proses angiogenesis, dan
menurunkan tekanan darah serta menghantarkan impuls kepada
neuron (Tommiska, 2006).
Nitrit oksida juga mengaktivasi makrofag, sehingga mensintesis
oksidan perusak mikroorganisme melalui proses iNOS. Nitrit oksida
juga berperan sebagai zat sitotoksik pada proses inflamasi. Nitrit
oksida juga berperan pada penyakit asma dan pada pasien asma
yang memiliki fungsi paru normal terdapat peningkatan kadar NO di
alveolus serta bronkus. Sehingga dapat disimpulkan NO terlibat
pada semua proses fisiologi dan patologis pada manusia
(Tommiska, 2006).

3. Peran NO pada Sistem Reproduksi Wanita

Nitrit oksida merupakan komponen penting dalam proses
reproduksi dan kehamilan. Nitrit Oksida berperan pada berbagai
proses reproduksi wanita (Gambar 2.4) (Tommiska, 2006).

25
Gambar 2.4 NO pada sistem reproduksi wanita (Tomiska , 2006).

NO akan meningkat didalam sirkulasi pada saat pembentukan

folikel dan akan menurun setelah ovulasi. NOS bawaan maupun
inducible NOS dapat ditemukan pada sel tuba fallopi yang berfungsi
sebagai sitotoksik bagi mikroba yang menginvasi tuba, sehingga
dapat terlindung dari infeksi asenden ke panggul. Defisiensi Nitrit
Oksida dapat menimbulkan preeklampsia sehingga dapat
disimpulkan seberapa pentingnya peranan defisiensi NO pada
kondisi preeklampsia (Tamanini, 2003).
Nitrit oksida juga mengatur endometrium pada saat implantasi
dan menstruasi. Nitrit oksida juga memperantarai perubahan arteri
spiralis pada saat proses desidualisasi dan juga membantu proses
implantasi embrio. Produksi Nitrit Oksida sangat penting dalam
mempertahankan kehamilan, dimana pada preimplantasi awal
embrionik, NO bekerja mengatur proses pembelahan mitotik
(Tamanini, 2003). Pada wanita dengan missed abortion atau
blighted ovum, maka kadar NO serviks terdeteksi lebih tinggi yaitu
59,4 μmol/L pada missed abortion dan 25,6 μmol/L pada blighted

26
ovum dibandingkan dengan wanita hamil pada awal kehamilan yaitu
4,3 μmol/L (Norman, 2003). Kadar NO serviks dalam keadaan
berbanding terbalik dengan kadar progesteron uterus. Pelepasan
NO serviks akan mengalami penurunan pada kehamilan postdate.
Pada kehamilan postdate dengan kadar NO serviks rendah, akan
sangat kecil kemungkinan untuk mencapai persalinan spontan dan
diperkirakan kemajuan persalinannya akan lebih lambat, jika
dibandingkan dengan kehamilan postdate dengan kadar NO yang
lebih tinggi. Semakin matang serviks, maka akan semakin tinggi
pelepasan NO di serviks. Wanita multipara akan memiliki kadar Nitrit
Oksida serviks yang lebih tinggi, jika dibandingkan dengan nulipara
(Tommiska, 2006).
Sampai sekarang, proses mekanisme perbedaan kadar Nitrit
Oksida pada multipara dan nullipara ini, tidak pernah disebutkan
secara jelas diberbagai kepustakaan dan penelitian. Pelepasan NO
pada serviks dapat dipengaruhi oleh kontraksi uterus serta proses
manipulasi serviks yaitu sebesar 6,6 kali. Perfusi di jaringan plasenta
sebagian besar juga dikendalikan oleh Nitrit Oksida. Donor Nitrit
Oksida secara transdermal, dikatakan dapat menurunkan indeks
pulsatile dari uterus serta indeks resistensi uterus. Membran dari
janin juga mengandung NO dalam kadar yang tinggi. Oksitosin juga
menginduksi pelepasan NO pada membran janin saat kehamilan
aterm. Nitrit Oksida yang diproduksi oleh trofoblas serta plasenta,
sangat berperan penting dalam mempertahankan homeostasis dan
juga sirkulasi darah pada uterus di saat kehamilan (Norman, 2003;
Tommiska, 2006).
Disfungsi endotel merupakan bagian penting dalam patofisiologi
preeklampsia. Biasanya fungsi endotel akan berubah sebelum
munculnya gejala klinis preeklampsia. Menurut penelitian terbaru,
terdapat polimorfisme NOS pada wanita hamil yang berisiko

27
 menderita preeklampsia, sehingga dapat disimpulkan pentingnya
peran defisiensi Nitrit Oksida pada kondisi preeklampsia (Mandach,
2003).

4. Peran NO dalam Pematangan Serviks

Serviks terdiri dari sel otot polos sebanyak 10-15% dan jaringan
ikat sebanyak 85-90% (Gambar 2.5). Lapisan dari epitel kolumner
pada kanalis endoserviks, mengandung banyak kelenjar yang
bercabang-cabang. Stroma pada serviks sebagian besar juga
tersusun dari jaringan ikat ekstrasel yaitu terutama serabut kolagen
tipe I dan III. Kolagen tipe IV juga dapat ditemukan di sel otot polos
serta dinding pembuluh darah. Serabut kolagen juga membuat
rigiditas / kekakuan, yang dapat dihancurkan oleh kolagenase.
Sumber dari kolagenase serta proses pengendaliannya sampai saat
ini masih belum diketahui (Tommiska, 2006).

Gambar 2.5 Proses pematangan serviks di ostium internal serviks

Matriks pada serviks terdiri dari air, glikosaminoglikan,

proteoglikan, dermatan sulfat dan asam hialuronat serta heparin
sulfat. Serabut elastik dan elastin fungsional juga terletak pada
serabut kolagen dalam bentuk yang pita tipis berada di bawah epitel.

28
Rasio elastin dan kolagen didapatkan paling tinggi pada ostium
internal (Tommiska, 2006; Schreiber, 2002).
Serviks dapat mengalami perubahan dalam dua fase yaitu fase
pematangan yang meliputi pengaturan ulang serabut kolagen dan
fase dilatasi. Pematangan serviks adalah bagian yang tidak dapat
dipisahkan dari proses parturisi dan dapat terjadi tanpa kontraksi
uterus. Pematangan serviks merupakan suatu reaksi inflamasi
melalui kaskade kompleks dari enzim degradative, yang disertai
dengan remodelling protein dan glikoprotein matriks ekstrasel.
Perubahan fisiologik yang terjadi pada masa kehamilan, meliputi
terjadinya proses hiperplasia dan hipertrofi pada fibroblas serviks
serta sel otot polos dan juga terjadi peningkatan hidrasi jaringan
(Tommiska, 2016; Becher, 2003).
Pematangan serviks merupakan hasil pemecahan kolagen
serviks yang diikuti proses hidrasi. Saat serviks menjadi lunak,
makan bagian atas / ostium internal akan berdilatasi dan sulit
dibedakan dari segmen bawah miometrium. Selain itu, pada ostium
internal serviks juga terjadi pematangan maksimal. Pematangan
serviks yang terletak pada jaringan stroma, berkorelasi erat dengan
MMP-2, MMP-8 dan MMP-9. MMP-1 dan MMP-3 juga mungkin
terlibat, namun penghambatan MMP-1 dan MMP-3 pada penelitian
tidak menyebabkan perubahan pada pematangan serviks yang
dipicu oleh misoprostol (Tommiska, 2016; Becher, 2003).
Prostaglandin juga disintesis oleh sel, apabila mendapat
ransangan dari molekul ekstraseluler seperti thrombin, hormon,
serta kerusakan sel. Kemudian sinyal tersebut, dapat menggerakkan
fosfolipase A2 sitoplasma untuk berikatan dengan retikulum
endoplasma atau membran inti sel. Selanjutnya akan terjadi
pelepasan asam arakidonat atau asam lemak lain, yang berantai
karbon 20. Senyawa ini juga akan mengalami berbagai reaksi

29
enzimatik untuk berubah menjadi prostaglandin. Enzim yang penting
dalam biosintesis prostanoid adalah COX II, dimana saat reaksi
tersebut berlangsung maka akan terjadi perubahan asam arakidonat
menjadi prostaglandin E2 (PGE2) (Tommiska, 2016; Becher, 2003).
Banyak berbagai macam penelitian yang mempelajari mengenai
peranan Nitrit Oksida pada proses pematangan serviks. Serviks
dapat menghasilkan Nitrit Oksida, yang merupakan zat radikal
bebas dengan waktu paruh yang cepat. Dari hasil studi didapatkan
NO terdapat pada serviks, baik pada wanita hamil maupun tidak
dengan kadar yang berbeda-beda. NO pada cairan serviks wanita
yang tidak hamil ditemukan paling tinggi pada saat fase folikular
siklus menstruasi (93%), dibandingkan dengan fase luteal (46%).
Selain itu NO pada cairan serviks biasanya didapatkan lebih tinggi
pada kasus blighted ovum (87%) dan missed abortion (90%),
dibandingkan dengan kehamilan normal pada trimester I (55-68%).
Pada kehamilan ektopik konsentrasi dari NO tidak ditemukan
meningkat. Pada kehamilan yang non-viable, apabila jumlah
progesterone yang bersirkulasi sedikit maka semakin tinggi NO yang
dilepaskan oleh serviks. Peningkatan NO serviks pada kehamilan
yang non-viable sangat berpengaruh dalam terjadinya abortus
secara klinis (Tommiska, 2006).
Pada wanita dengan kehamilan lewat bulan yang memiliki kadar
NO serviks yang rendah, akan lebih sering terjadi memanjangnya
durasi dari persalinan sampai terjadinya kegagalan proses
persalinan dibandingkan pada wanita dengan jumlah NO serviks
yang tinggi (Tommiska, 2006).
Semakin matang serviks, maka kadar NO yang dilepaskan
semakin tinggi. Pada wanita multipara, kadar NO serviks yang
dilepaskan lebih tinggi dibandingkan nulipara. NO serviks dilepaskan
dikarenakan adanya kontraksi uterus spontan dan manipulasi pada

30
serviks. Produksi NO dapat dirangsang untuk pematangan serviks
melalui proses fisiologis dan farmakologis. Prostaglandin juga dapat
merangsang pelepasan NO, serta secara bersamaan akan
membuat proses pematangan serviks (Tommiska, 2006).
Konsentrasi NO metabolit (NOx) pada sekresi vagina wanita
hamil, dilaporkan mengalami peningkatan sebelum persalinan. NO
juga dapat mengaktivasi MMPs dan merangsang proses apoptosis
sel yang merupakan salah satu proses pematangan serviks. Nitrit
Oksida juga secara langsung, mengatur aktivitas atau produksi dari
MMPs (Tommiska, 2006).
Pada serviks manusia ditemukan isoenzim NO dalam bentuk
Nnos, Inos, dan eNOS (Bao et al, 2001). Neuronal NOS berlokasi
pada stroma dan sel epithelia (Tschugguel et al, 2009), dan eNOS
pada pembuluh darah endothelial. Pada studi yang dilakukan pada
manusia, Inos menjadi senyawa yang menstimulasi seviks selama
kelahiran pervaginam (Ledingham et al, 2000). Pada sebuah
penelitian didapatkan bahwa pada wanita yang mengalami kelahiran
prematur didapatkan kadar NO yang tinggi pada sekret vagina
(Nakatsuka et al, 2000). Karena NO dapat mengaktivasi MMPs dan
mengindukasi kematian sel secara apoptosis (Biondi et al, 2005).
Produksi yang berlebihan dari NO dapat mengakibatkan
pematangan serviks, kerapuhan membran dan kelahiran prematur
(Tommiska, 2006).
NO dapat merangsang dan juga menghambat pelepasan COX-
II. Selain itu, prostaglandin mempunyai efek induksi ataupun
menghambat iNOS. Hal ini tergantung dengan tipe sel dan kofaktor
yang tersedia. Misoprostol yang dikenal sebagai analog
prostaglandin akan menginduksi pelepasan NO serviks pada wanita
hamil dan kemudian respon pelepasan NO terhadap prostaglandin
akan semakin meningkat sesuai dengan usia kehamilan. Nitrit

31
 Oksida, prostaglandin dan COX-II adalah unsur yang penting dan
saling berhubungan dalam proses pematangan serviks (Gambar
2.6) (Tommiska, 2006).

Gambar 2.6 Proses pematangan serviks melalui NO (Tommiska, 2006)

Progesteron merupakan salah satu zat yang berpengaruh dalam

pengendalian proses pematangan serviks (Gambar 2.7), dan
antiprogestin adalah zat yang efektif dalam merangsang proses

32
pematangan serviks meskipun mekanisme aksi progesteron dalam
proses tersebut masih kurang jelas. Konsentrasi progesteron pada
serum didapatkan turun pada kejadian abortus. Namun,
berdasarkan penelitian terapi menggunakan antiprogestin berhasil
digunakan untuk menginduksi persalinan pada kehamilan aterm
(Stygar, 2002; Seyffarth, 2004) .
Beberapa penelitian mengemukakan, bahwa progesteron
mempunyai efek yang berlawanan dengan Nitrit Oksida pada
endometrium dan serviks yaitu efek pertama, semakin rendah kadar
progesteron pada uterus maka akan semakin tinggi kadar NO
serviks pada wanita tidak hamil. Efek kedua yaitu pelepasan NO
serviks berhubungan terbalik dengan konsentrasi progesteron di
sirkulasi pada awal kehamilan. Insufisiensi dari kadar progesteron,
dapat menstimulasi pelepasan Nitrit Oksida serviks yang dapat
menyebabkan proses pematangan serviks dan kejadian abortus
(Tommiska, 2016; Stygar, 2002; Seyffarth, 2004).
Efek ketiga adalah NO serviks akan berespon terhadap
antiprogestin, seperti mifepristone, dengan didapatkannya kenaikan
kadar NO serviks hingga 17 kali pada awal kehamilan. Nitrit oksida
juga bekerja mematangkan serviks melalui peningkatan
permeabilitas vaskuler, peningkatan regulasi MMP, dan aktifasi atau
sekresi sitokin serta peningkatan proses apoptosis jaringan serviks.
Sehingga pada akhirnya akan terjadi degenerasi kolagen dan akan
menyebabkan remodelling jaringan serviks (Tommiska, 2016).

33
Gambar 2.7 Progesteron pada miometrium dan serviks pada kehamilan dan
proses persalinan (Troconso, 2005)
Proses pematangan serviks juga melibatkan berbagai macam
mediator inflamasi, termasuk Prostaglandin dan IL-8. Zat uterotonin
seperti oksitosin dan endotelin-1 merupakan zat yang tidak
dipengaruhi oleh progesteron. Salah satu mediator inflamasi yang
berperan adalah secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) yang
dapat ditemukan pada cairan serviks. SLPI merupakan inhibitor
yang sangat poten terhadap netrofil, melawan aksi IL-8, dan
berperan pada proses pematangan serviks. Faktor pengaktivasi
platelet / Platelet Activating Factor (PAF) juga termasuk sitokin
proinflamasi, dimana dia bekerja dengan mempercepat proses
kolagenolisis melalui induksi monocyte chemoattractant protein 1
(MCP1). Sejumlah neuropeptide seperti substansi P, kapsaisin,
neurokinin A, peptida terkait gen kalsitonin, dan sekretoneurin
adalah zat yang juga mungkin berperan dalam proses pematangan
serviks (Troconso, 2005).

5. NO dalam Proses Persalinan

34
 Kehamilan dipertahankan tubuh melalui mekanisme yang sangat
kompleks. Dalam keadaan normal, kondisi kehamilan akan selalu
dipertahankan sampai kehamilan mencapai aterm. Sampai
sekarang, kapan mekanisme proses persalinan dimulai belum
diketahui pasti sehingga timbul beberapa teori yang diduga sebagai
dasar terjadinya proses inisiai persalinan yaitu (Cunningham
et al, 2014):
a. Teori oksitosin.
b. Teori progesterone withdrawal.
c. Teori kortisol janin.
d. Teori prostaglandin.
b. Perubahan struktur uterus, nutrisi, sirkulasi darah dan saraf.
c. Mekanisme turunnya kepala janin.
Salah satu hipotesis yang diduga mendasari proses inisiasi
persalinan adalah teori progesteron withdrawal. Berdasarkan teori
ini didapatkan bahwa proses persalinan akan dimulai saat terjadi
progesteron withdrawal (Cunningham et al, 2014). Reseptor
progesteron pada manusia didapatkan dalam tiga isoform yaitu
Progesterone Receptor (PR)-A, PR-B dan PR-C. Progesteron
withdrawal fungsional berlangsung melalui berbagai mekanisme
yaitu melalui proses perubahan afinitas reseptor PR, konsentrasi PR
serta efek pasca reseptor yang dapat terjadi pada miometrium dan
serviks (Lindstorm TM, 2005). Secara teori didapatkan data awal
yang dapat mendukung hipotesis, yaitu proses progesteron
withdrawal dapat terjadi di miometrium melalui perubahan pada
ekspresi PR dan melalui perbedaan ekspresi isoform PR. Penelitian
terbaru juga menunjukkan, bahwa perubahan isoform PR juga
terjadi pada pemeriksaan biopsi serviks dari wanita-wanita sebelum
dan sesudah persalinan aterm. Hal ini juga mendukung teori, bahwa
progesterone withdrawal dapat terjadi pada tingkat reseptor di

35
serviks saat proses persalinan. Sampai saat ini, isoform PR-A masih
belum diketahui dengan pasti fungsinya. PR-A diduga mempunyai
efek dominan dalam menekan transkripsi gen yang sensitif terhadap
progesteron di sel miometrium. Selama proses kehamilan ekspresi
PR-B meningkat dan menyebabkan tidak adanya kontraksi
miometrium sampai kehamilan cukup bulan. Dalam proses
persalinan, progesterone withdrawal tidak terjadi karena penurunan
kadar progesteron plasma, namun terjadi akibat perubahan respon
miometrium terhadap progesteron melalui perubahan ekspresi PR.
Pada kehamilan cukup bulan, ekspresi PR-A akan meningkat serta
akan menekan fungsi PR-B, sehingga terjadi akan progesteron
withdrawal fungsional (Pieber, 2001). Surfactan protein A (SP-A),
yang disekresi oleh paru janin ke dalam cairan amnion selama
kehamilan akan meningkatkan aktivitas migrasi makrofag cairan
amnion ke dinding uterus, sehingga akan mengaktifkan suatu faktor
transkripsi yang berhubungan dengan reaksi inflamasi yaitu nuclear
factor-kappa B (NF-kB). Pada kehamilan cukup bulan akan terjadi
peningkatan NF-kB, sehingga akan meningkatkan COX II yang
nantinya berperngaruh dalam kontraksi uterus dan proses
pematangan serviks. Selain itu, peningkatan NF-kB juga akan
meningkatkan ekspresi PR-C sehingga peningkatan PR-C ini akan
memblok kapasitas PRB dalam menjaga ketenangan uterus
(Lindstorm TM, 2005).
Durasi dari persalinan juga berhubungan dengan infiltrasi IL-8
kedalam membrane desidua dan serviks. IL-8 akan mengaktivasi
ekspresi NF-kB, yang pada akhirnya akan mengaktivasi MMP-8 dan
MMP-9 (Lindstorm TM, 2005).

36
Gambar 2.8 NF-kB dalam proses persalinan (Lindstorm TM, 2005)

Penurunan konsentrasi progesteron juga akan menyebabkan

pelepasan NO pada endometrium dan serviks, serta aktifasi sitokin.
Aktifasi sitokin melalui jalur COX-II, akan menyebabkan peningkatan
PGE2. Pelepasan NO dan PGE2 akan menyebabkan degenerasi
kolagen serviks dan terjadinya proses remodelling jaringan servik,
sehingga terjadi proses pematangan servik. Pengaturan aktifitas
uterus selama kehamilan dan proses persalinan juga dapat
dibedakan menjadi 4 fase fisiologis yaitu (Cunningham et al,
2014):
1. Fase 0 proses persalinan
Selama kehamilan uterus akan dipertahankan pada keadaan
diam, melalui beberapa unsur inhibitor yaitu progesteron dan
NO.
2. Fase 1 proses persalinan
Sebelum hamil cukup bulan, uterus akan memasuki proses
pematangan serviks, munculnya kontraksi uterus,

37
 miometrium lebih peka untuk berkontraksi, serta proses
pembentukan segmen bawah rahim (SBR).
3. Fase 2 proses persalinan
Adalah fase aktif persalinan yang terdiri dari proses dilatasi
serviks, turunnya kepala janin serta kelahiran janin. Pada saat
terjadi dilatasi serviks, maka enzim katabolik akan
menyebabkan degradasi kolagen, perubahan struktur
kolagen, dan degradasi protein matriks struktural lainnya.
Peningkatan produksi TNF-α dan IL-1β akan memicu adhesi
endotel dan netrofil yang berekstravasasi ke stroma serviks.
Peningkatan konsentrasi dari asam hialuronat dianggap
sebagai pemicu yang poten bagi IL-1β dan TNF-α
(Cunningham et al, 2014, Crane, 2006).

4. Fase 3 proses persalinan

Terjadi involusi uterus setelah proses persalinan.

Nitrit Oksida bekerja paling banyak pada fase 0 dan 1 dari proses
persalinan. Pada saat proses persalinan, akan terjadi peningkatan
ekspresi mRNA IL-1β dan IL-6 pada serviks, ekspresi messenger
Ribonucleic acid (mRNA) IL-6 dan IL-8 pada koriodesidua dan
ekspresi mRNA IL-1β dan IL-8 pada amnion. IL-8 dapat ditemukan
pada sel stroma, makrofag dan granulosit serviks manusia. Kadar
IL-8 serviks berkorelasi dengan pelepasan kolagenase dan
mengatur proses remodelling ECM (Allport, 2001).
Kadar IL-8 serviks akan meningkat pada persalinan pervaginam
aterm dan berhubungan dengan dilatasi serviks dan kadar MMP-8.
Pada penelitian terbaru, tidak didapatkan hubungan antara IL-8 dan
proses pematangan serviks tetapi IL-8 diduga terlibat pada proses
dilatasi serviks (Tommiska, 2006).

38
 Sintesis IL yang meningkat akan merangsang produksi
prostaglandi dan leukotrien, sehingga akan terjadi dilatasi pembuluh
darah serviks dan memicu ekstravasasi leukosit. Granulosit
Polymorphonuclear (PMN) akan teraktivasi dan mengalami
degranulasi, disertai degradasi ECM. Protease dilepaskan setelah
degranulasi netrofil, akan bertemu dengan serabut kolagen yang
mengalami destabilisasi. Protease juga dapat menyebabkan
kerusakan jaringan yang hebat dan aksinya memiliki jangka waktu
yang sangat terbatas serta dikontrol oleh peningkatan konsentrasi
inhibitor protease di jaringan (Tommiska, 2006; Mesiano, 2002).
isoform nNOS, iNOS, dan eNOS juga ditemukan di serviks dan
jaringan miometrium uterus (gambar 2.9). NOS neuronal terletak
pada stroma dan sel epitel, sedangkan iNOS pada sel epitel dan sel
spindel stroma dan eNOS pada endotel pembuluh darah. Nitrit
Oksida akan menghambat kontraksi uterus selama kehamilan
melalui aktivasi jalur cGMP, tetapi relaksasi akibat Nitrit Oksida tidak
dipengaruhi oleh cGMP. Penurunan kadar NO dan penurunan
sensitivitas NO pada kehamilan aterm akan dapat memicu inisiasi
persalinan (Tommiska, 2006).

39
Gambar 2.9 Perubahan yang terjadi selama kehamilan (Tommiska, 2006)

NOS inducible akan terangsang pada serviks saat persalinan

pervaginam. Namun, tidak ada data yang sama mengenai
perubahan ekspresi nNOS dan eNOS pada serviks saat persalinan
pervaginam aterm. Sebagian penelitian tidak didapatkan perubahan,
sedangkan pada beberapa penelitian lainnya terdapat peningkatan
ekspresi nNOS pada serviks (Tommiska, 2006).
Konsentrasi NOx pada cairan vagina, didapatkan meningkat
sebelum persalinan prematur. Namun asal NOx ini belum diketahui
secara pasti dan kemungkinan disebabkan oleh sel inflamasi yang
menginfiltrasi serviks. Nitrit Oksida juga dapat mengaktivasi MMP
dan menginduksi proses apoptotik. Produksi Nitrit Oksida yang
berlebihan juga menyebabkan adanya pematangan serviks,
kerapuhan ketuban pada persalinan prematur. Pada proses infeksi,
akan terjadi proses pelepasan sitokin dan prostaglandin yang akan
menstimulasi kaskade kompleks dari enzim degradatif, disertai
remodelling protein dan glikoprotein matriks ekstrasel (ECM) dan

40
berakhir dengan proses pematangan serviks dan persalinan
(Tommiska, 2006)
Beberapa penelitian juga menemukan, bahwa NO akan memicu
pematangan serviks dan pelepasan NO serviks pada saat proses
persalinan. Nitrit oksida dan TNF-α memiliki fungsi memicu maupun
menghambat proses apoptosis. Hal ini tergantung pada berbagai
macam variable, yang sampai saat ini masih belum diketahui. Nitrit
Oksida merupakan zat antiapoptotik dan juga proapoptotik, dimana
dapat menghentikan proses pergantian sel dan juge proses
restrukturisasi kolagen. Nitrit oksida juga bekerja bersama PGE2
dalam memicu vasodilatasi local, serta meningkatkan permeabilitas
vaskuler maupun infiltrasi leukosit. NO juga secara langsung
mengatur aktivitas produksi MMP, sehingga sebagian besar aksi NO
pada uterus maupun serviks diperantarai oleh MMP. NO serviks juga
mengalami penurunan aktivitas saat kehamilan, namun akan terpicu
pada saat waktu persalinan semakin dekat. Sampai sekarang,
proses regulasi NO di uterus dan serviks masih belum sepenuhnya
diketahui dan masih dalam proses penelitian (Tommiska, 2006;
Becher, 2003; Sennstrom, 2000).

41
40
Gambar 2.10 Patofisiologi Peran NO pada Pematangan Serviks

41
E. Penelitian-Penelitian tentang Peran Nitrit Oksida pada Pematangan Serviks

Tabel 2.2 Penelitian tentang Nitrit Oksida dan Pematangan Serviks

Jumlah Hasil
Peneliti Tempat Tahun Metode
sampel
Kadar Nitrit Oksida serviks pada
Kehamilan Lewat Bulan (19,4
Tommiska,
Finlandia 2004 RCT 208 μmol/L) lebih rendah 4.5 kali
et al
dibanding kehamilan cukup bulan
yang sudah inpartu (106 μmol/L)
Penggunaan 80 mg Isosorbid Dinitrat
Intracervical pada wanita yang
Artega,T. mengalami missed abortions sang
Mexico 2005 RCT 60
et al efektif untuk pematangan serviks
sebelum dilakukan evakuasi dengan
kuretase.
Nitrit Oksida berperan pada
Tommiska Finlandia 2006 RCT 300
pematangan serviks
Penggunaan 40 mg Isosorbid
Mononitrat pada terminasi kehamilan
Thomson,
Inggris 2007 RCT 48 pada trimester I efektif untuk
et al
pematangan serviks, dibandingkan
dengan placebo.
Penggunaan Sodium Nitroprusid
Fachinetti,
Italia 2010 RCT 36 5mg efektif untuk pematangan
et al
serviks pada kehamilan trimester I
Mohamad Kairo 2010 RCT 290 Penggunaan kombinasi Isosorbid
S.,et al Mononitrat dan Misoprostol lebih
efektif dalam ,mempercepat
pematangan serviks dan
mempersingkat durasi dari
persalinan.
Alani.,et al Kairo 2010 RCT 46 Isosorbid Mononitrat dianggap
efektif, aman dan ditoleransi secar
baik untuk pematangan serviks.
Donor NO sebuah agen yang reaktif
untuk pematangan serviks dengan
tidak ada efek samping pada
maternal dan janin

42
 BAB III
KERANGKA KONSEPTUAL & HIPOTESIS

A. Kerangka Konseptual

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual Penelitan

43
B. Hipotesis

Kadar nitrit oksida serviks pada kehamilan postdate yang belum inpartu
didapatkan lebih rendah, jika dibandingkan dengan postdate yang sudah
inpartu.

41
 BAB IV
METODE PENELITIAN

A. Jenis dan Rancangan Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian kuantitatif, dengan jenis penelitian
berupa studi analitik. Cross sectional comparative study merupakan
desain penelitian yang digunakan, dimana membandingkan dua
kelompok penelitian yang variabel dependen dan independennya diukur
pada waktu yang bersamaan yaitu untuk mengetahui kadar nitrit oksida
serviks pada kehamilan postdate inpartu dengan belum inpartu

B. Waktu dan Lokasi Penelitian

Penelitian dimulai dari bulan Mei 2018, sampai jumlah sampel dapat
terpenuhi dan dilakukan di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Dr.M.
Djamil Padang dan Rumah Sakit Jejaring (RSUD Solok, RSUD M. Zein
Painan, RSAM Bukit Tinggi, RSUD Pariaman, RSUD Suliki, RSUD
Padang Panjang, RSUD Dhamasraya, RSUD Payakumbuh, RST
Reksodiwiryo), dan di Laboratorium Biomedik FK UNAND.
RSUP Dr M. Djamil dan Rumah Sakit jejaring dimana residen
obstetrik dan ginekologi ditempatkan karena merupakan fasilitas
kesehatan yang bekerjasama dengan PPDS FK UNAND sehingga
memudahkan dalam pengumpulan sampel.

C. Populasi, Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel

1. Populasi Penelitian
Populasi sampel pada penelitian ini adalah pasien dengan kehamilan
postdate inpartu dan belum inpartu di kamar bersalin atau kontrol di
poliklinik Kebidanan dan Kandungan RSUP Dr.M.Djamil Padang dan juga
di Rumah Sakit Jejaring, dimulai dari bulan Mei 2018 sampai jumlah
sampel dapat terpenuhi dan sesuai dengan syarat kriteria inklusi, serta

42
telah menyatakan persetujuan untuk ikut dalam penelitian setelah
mendapat penjelasan mengenai penelitian.

Kriteria inklusi :
1) Ibu hamil dengan kehamilan postdate (usia kehamilan > 40

minggu) dalam keadaan inpartu dan belum inpartu (Dihitung

dengan Rumus Naegle).

2) Hari pertama haid terakhir jelas.

3) Pasien setuju ikut serta dalam penelitian

Kriteria eksklusi :
1) Janin anencephal (USG).

2) Ketuban pecah dini (anamnesa dan nitrazin tes).

3) Kehamilan dengan infeksi (leukosit darah).

4) Perdarahan ante partum (anamnesa dan inspekulo).

5) Ibu hamil dengan hipertensi dalam kehamilan (TD ≥140/90 mmHg

tanpa kelainan organ target) dan Preeklamsi berat (TD ≥140/90

mmHg disertai kelainan organ target).

2. Besar Sampel
Jumlah minimal sampel yang diteliti dalam penelitian ini ditentukan
berdasarkan rumus sampel analitis tidak berpasangan (Dahlan,
2010), yaitu :
2
 ( Z  Z  ) S 
n1 = n2 = 2  
 X1  X 2 

43
Keterangan :
n1 = n2 : Besar sampel
Zα : Deviat baku alfa (tingkat kemaknaan = 1,96)
Zβ : Deviat baku beta (0,842)
X1-X2 :Perbedaan Klinis yang diinginkan (clinical Judgement)
(Tommiska, 2006) (106-14 micromol/L = 92 micromol/L)
S/ Sg : Simpangan baku gabungan

Simpangan baku kedua kelompok diperoleh berdasarkan

perhitungan sebagai berikut.

S12 x(n1  1)  S 22 x(n 2  1)

(Sg)2 =
n1  n 2  2

Keterangan :
Sgab = simpangan baku gabungan
S1 = simpangan baku kelompok 1 (23,5 micromol/L)
n1 = Besar sampel kelompok 1 (108)
S2 = simpangan baku kelompk 2 (106 micromol/L)
n2 = besar sampel kelompok 2 (100)

Berdasarkan perhitungan simpangan baku gabungan, maka

didapatkan perhitungan sampel sebagai berikut.

n1 = n2 =

n1 = n2 =

n1 = n2 =

44
 n1 = n2 =

n1 = n2 = 10,4 = 10

Untuk mengantisipasi hilangnya sampel penelitian maka dilakukan

koreksi besar sampel dengan menggunakan rumus:

n’ = n/(1-f)

Keterangan:
n’ = Koreksi besar sampel
n = Besar sampel
f = Proporsi sampel drop out (10%)
n = 10/(1-0,1)
= 11,8 = 12

Dari hasil penghitungan menggunakan rumus sampel diatas,

ditetapkan besar sampel untuk tiap kelompok, sebesar 12. Sehingga
total besar sampel yang digunakan untuk kedua kelompok adalah 24
orang.

3. Teknik Pengambilan Sampel

Consecutive sampling merupakan teknik pengambilan sampel
yang digunakan. Setiap pasien dengan kehamilan postdate inpartu
dan belum inpartu di kamar bersalin atau kontrol di poliklinik
Kebidanan dan Kandungan RSUP M. Djamil Padang dan Rumah
Sakit Jejaring serta memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi akan
dijadikan sampel. Setiap sampel akan dijelaskan informasi tentang
penelitian (Information for Consent) yang meliputi maksud penelitian,

45
 cara dilakukan penelitian, manfaat, hak dan kewajiban serta risiko
sebagai sampel. Sampel akan menandatangani informed consent
sebagai tanda setuju untuk dijadikan sampel penelitian dan adanya
saksi dari keluarga sampel.

D. Variabel Penelitian
1. Variabel tergantung (dependen) : kehamilan postdate inpartu dan
belum inpartu.
2. Variabel bebas (independen) : nitrit oksida serviks.

E. Definisi Operasional Variabel

1. Kehamilan Postdate
Definisi : Usia kehamilan >40 minggu 0 hari pada saat sampel
diambil.
Cara ukur : Usia kehamilan didapatkan dari HPHT dan dihitung
sampai dengan saat penelitian serta dinyatakan dengan
minggu.
Alat ukur : Rumus Naegle.
Hasil ukur : Usia kehamilan dalam minggu
Skala ukur : Numerik

2. Inpartu / tidak inpartu

Definisi : Kondisi saat ibu hamil dalam keadaan proses persalinan
atau belum.
Cara ukur : Kontraksi uterus minimal 2 kali, dalam 10 menit, selama
30 detik.
Alat ukur : CTG
Hasil ukur : Inpartu / tidak inpartu
Skala ukur : Nominal
3. Kadar NO

46
 Definisi : Kadar NO yang didapatkan dari hasil pengukuran NO
melalui cairan serviks.
Cara Ukur : Metode Enzyme-Linked Immunosorbent Assays
(ELISA)
Alat Ukur : Nitric Oxide Colorimetric Assay Kit (R&D Systems,
USA)
Hasil Ukur : micromol/L
Skala Ukur : Rasio

F. Alat dan Bahan

1. Lembaran Informed consent.
2. Lembaran pengumpulan data sampel.
3. Spekulum.
4. Duk.
5. Kapas cebok.
6. Larutan saline yang disimpan dalam tabung reaksi pada suhu 21◦C
7. Dacron polyester swab.
8. Larutan NaCL
9. Tabung penyimpanan
10. Cool box.
11. Freezer.

G. Proses Pengambilan Sampel

a. Ibu hamil yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, dan sudah
diberikan penjelasan mengenai tindakan yang akan dilakukan dan ibu
hamil menandatangani persetujuan jika telah bersedia pada lembaran
informed consent.
b. Setelah ibu hamil menandatangani lembaran informed consent, maka
akan dilakukan anamnesis dengan lembaran pengumpulan data sampel
yang telah disiapkan sebelumnya, untuk mendapatkan data mengenai

47
 ibu hamil.
c. Dilakukan pengukuran kontraksi uterus dengan menggunakan CTG dan
kemudian dievaluasi selama 2 jam, untuk menentukan apakah ibu hamil
akan dimasukkan kedalam populasi sampel dengan kehamilan postdate
inpartu ataupun belum inpartu.
d. Ibu hamil tidur dalam posisi litotomi di meja ginekologi.
e. Kemudian dilakukan proses aseptik dan antiseptik pada daerah vulva
dan sekitarnya dengan kapas cebok.
f. Kemudian dilakukan pemasangan duk steril.
g. Dilakukan pemasangan spekulum.
h. Kemudian cairan serviks diambil, dengan menggunakan dacron
polyester swab ke dalam canalis servikalis ibu hamil. Lalu didiamkan
selama selama 20 detik pada serviks, setelah itu swab dibilas
menggunakan larutan NaCl 1,5 ml selama 2 menit dalam tabung reaksi.
Kemudian sampel dimasukkan ke dalam tabung penyimpanan dan
diberi label identitas.
i. Tabung di disimpan dalam freezer dengan suhu -21◦C.
j. Sampel penelitian dibawa ke laboratorium menggunakan cool box yang
berisi dry ice, agar menjaga sampel tetap beku.
k. Sampel dikirim ke laboratorium Biomedik FK UNAND Padang dan
kemudian dilakukan analisis kadar metabolit NO.
l. Pengukuran kadar NO dilakukan menggunakan Nitric Oxide
Colorimetric Assay Kit dari R&D Systems, USA.
m. Prinsip dasar pemeriksaan adalah konversi enzimatik nitrat menjadi
nitrit oleh nitrat reduktase. Reaksi ini akan dideteksi secara kolorimetrik,
dengan adanya nitrit sebagai zat warna azo oleh reaksi Griess
enzymatic conversion of nitrate to nitrite by nitrate reductase.
Pemeriksaan dilakukan menggunakan microplate reader pada panjang
gelombang 540 - 570 nm.
n. Pemeriksaan dilakukan oleh residen yang telah dilatih sebelumnya.

48
H. Kerangka Operasional Penelitian

Ibu hamil postdate / >40 minggu/ (dari HPHT) yang datang ke

Poliklinik, Unit Gawat Darurat, dan Kamar bersalin Rumah Sakit
penelitian.

Kriteria eksklusi, inklusi

Kriteria Terpenuhi

Subjek Penelitian

Informed Consent

Setuju

CTG

Ibu hamil dengan kehamilan Ibu hamil dengan kehamilan

postdate inpartu postdate belum inpartu

Pengambilan sampel NO serviks

Pemeriksaam Kadar NO

GambarAnalisis
4.1 Skema Alur Penelitian
dan penyusunan data

Gambar 4.1 Skema Alur Penelitian

49
I. Analisis Data
1. Analisis Univariat
Penyajian data numerik kadar nitrit oksida disajikan dalam bentuk
rerata, nilai simpang baku, minimum dan maksimum.

2. Analisis Bivariat
Nilai perbedaan kadar nitrit oksida pada kadar nitrit oksida pada
kehamilan postdate inpartu dengan belum inpartu, dilakukan dengan
menggunakan independent t test pada data yang berdistribusi normal,
sedangkan pada data yang berdistribusi tidak normal digunakan mann-
whitney test. Pengujian dilakukan dengan confident interval (CI) 95%
dan α = 0,05. Kesimpulan dari hasil uji, apabila nilai p ≤ 0,05 maka H0
ditolak, maka terdapat perbedaan kadar nitrit oksida pada kehamilan
postdate inpartu dengan belum inpartu disajikan dalam bentuk rerata,
nilai simpang baku, minimum dan maksimum.

50
 BAB V
HASIL PENELITIAN

A. Data Penelitian
Telah dilakukan penelitian untuk mengetahui perbedaan kadar NO
servik, pada kehamilan postdate yang belum inpartu dan postdate yang
inpartu. Penelitian dilakukan terhadap 24 orang pasien dengan
menggunakan rancangan penelitian cross sectional comparative study.
Subjek penelitian didapatkan di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP
Dr.M.Djamil dan Rumah Sakit Jejaring (RSUD Solok, RSUD M. Zein
Painan, RSAM Bukittinggi, RSUD Pariaman, RSUD Suliki, RSUD Padang
Panjang, RSUD Dharmasraya, RSUD Payakumbuh, RST Reksodiwiryo),
dan di Laboratorium Biomedik FK UNAND.

B. Karakteristik Subjek pada Kehamilan Postdate Inpartu dan Belum

Inpartu
Karakteristik subjek penelitian pada pasien inpartu dan belum inpartu
ditampilkan pada Tabel dibawah ini:

Tabel 5.1. Karakteristik Subjek Penelitian

Karakteristik Postdate Inpartu Postdate Belum p-value
(n=12) Inpartu
(n=12)
Usia Ibu 27,5 ± 7 31,3 ± 6,3 0,2
IMT 27,1 ± 3,1 26,1 ± 1,9 0,4
Paritas
- Multipara 7 (41,2%) 10 (58,8%) 0,4
- Primipara 5 (71,4%) 2 (28,6%)
Leukosit (mm3) 11260,3 ± 2162,7 10739,2 ± 1974,5 0,5

51
 Melalui Tabel 5.1 didapatkan kesimpulan bahwa rerata usia sampel
adalah 27,5 ± 7tahun pada kelompok dengan kehamilan postdate inpartu
dan 31,3 ± 6,3 tahun pada kelompok kehamilan postdate belum inpartu.
Hasil uji statistik diketahui tidak terdapat perbedaan rata-rata usia antara
responden dengan kehamilan postdate inpartu dan kehamilan postdate
belum inpartu dimana p=0,2 (p > 0,05).
Rerata IMT pada kelompok dengan kehamilan postdate inpartu
adalah 27,1 ± 3,1 dan kelompok dengan kehamilan postdate belum
inpartu 26,1 ± 1,9. Berdasarkan hasil uji statistik, dapat disimpulkan tidak
terdapat perbedaan rata-rata IMT antara sampel, dengan kehamilan
postdate inpartu dan kehamilan postdate belum inpartu dimana p=0,4 (p
> 0,05).
Sebagian besar responden postdate belum inpartu adalah multipara
(58,8%) sedangkan primipara lebih banyak pada kelompok inpartu
(71,%). . Berdasarkan hasil uji statistik, dapat disimpulkan tidak terdapat
perbedaan proporsi paritas antara sampel, dengan kehamilan postdate
inpartu dan kehamilan postdate belum inpartu dimana p=0,4 (p > 0,05).
Rerata leukosit pada kelompok dengan kehamilan postdate inpartu
adalah 11260,3 ± 2162,7 dan kelompok dengan kehamilan postdate
belum inpartu 10739,2 ± 1974,5. . Berdasarkan hasil uji statistik, dapat
disimpulkan tidak terdapat perbedaan rata-rata kadar leukosit antara
sampel, dengan kehamilan postdate inpartu dan kehamilan postdate
belum inpartu dimana p=0,5 (p > 0,05).

C. Perbedaan Kadar Nitrit Oksida Servik pada Kehamilan Postdate

yang Inpartu dan yang Belum Inpartu.

Perbedaan kadar Nitrit Oksida servik pada kehamilan postdate yang

inpartu dan yang belum inpartu ditampilkan pada Tabel 5.2 berikut:

52
 Tabel 5.2 Perbedaan Kadar Nitrit Oksida Servik pada Kehamilan
Postdate yang Inpartu dan yang Belum Inpartu
Variabel Kelompok p-value
Postdate inpartu Postdate Belum Inpartu
(Mean ± SD) (Mean ± SD)
Kadar Nitrit Oksida 75,1 ± 26,6 8,7 ± 5,7 0,0001
(µmol/L)

Menurut Tabel 5.2 dapat disimpulkan bahwa rerata kadar nitrit oksida
serviks pada kehamilan postdate belum inpartu lebih rendah yaitu 8,7 ±
5,7 µmol/L dibandingkan kehamilan postdate inpartu 75,1 ± 26,6 µmol/L.
Berdasarkan hasil uji statistik, diperoleh nilai p=0,0001 (p<0,05), sehingga
dapat disimpulkan terdapat perbedaan signifikan kadar nitrit oksida
serviks antara kelompok dengan kehamilan postdate inpartu dan
kehamilan postdate belum inpartu.

53
 BAB VI
PEMBAHASAN

A. Karakteristik Responden
Hasil penelitian menunjukkan rerata usia responden pada kehamilan
postdate inpartu dan belum inpartu adalah 27 dan 31 tahun. Rerata IMT
pada kelompok kehamilan postdate inpartu lebih tinggi yaitu 27,1
sedangkan belum inpartu 26,1. Sebagian besar responden postdate
belum inpartu adalah multipara (58,8%). Kelompok kehamilan postdate
inpartu memiliki rata-rata kadar leukosit lebih tinggi yaitu 11260,3 mm 3.
Hasil uji statistik menunjukkan tidak terdapat perbedaan karakteristik
responden (usia ibu, IMT, paritas, dan kadar leukosit) antara kehamilan
postdate inpartu dan belum inpartu.
Hasil penelitian ini hampir sama dengan penelitian Mochtar (2008)
dimana tidak terdapat perbedaan usia antara pasien inpartu dan belum
inpartu namun berdasarkan karakteristik paritas menunjukkan
perbedaan yang signifikan (Mochtar, 2008). Stotland et al (2006)
menyatakan bahwa obesitas merupakan faktor risiko kehamilan
postterm berdasarkan hasil penelitian mereka, tetapi didalam penelitian
ini tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara IMT dengan
kejadian kehamilan postdate. Mogren et al (1999) mengungkapkan
bahwa faktor risiko kehamilan postterm pada umumnya adalah paritas
(cenderung lebih banyak pada primipara) dan riwayat kehamilan
postterm, sedangkan dalam penelitian ini lebih dari separuh subjek
postdate belum inpartu adalah multipara (Mogren et al., 1999).
Resiko kejadian kematian perinatal pada postdate, semakin
meningkat seiring dengan semakin tuanya usia kehamilan ibu.
Kehamilan postdate menyebabkan terjadinya penurunan kesejahteraan
janin intra uteri. Proses terjadinya persalinan postdate belum diketahui

54
secara pasti, namun faktor-faktor yang dianggap bisa menyebabkan
terjadinya kehamilan postdate adalah faktor usia ibu dan paritas ibu
(Mochtar, 2008).
Kehamilan postdate dihubungkan dengan belum terbentuknya dan
belum matangnya secara sempurna alat reproduksi, pada ibu dengan
usia <19 tahun, serta menurunnya fungsi organ reproduksi ibu pada usia
>30 tahun (Manuaba, 2010). Menurut Endjun, usia paling terbaik untuk
menjalani kehamilan dan proses melahirkan, adalah pada usia 20-30
tahun. Hal ini dikarenakan, pada usia tersebut wanita dianggap secara
psikologis dan biologis telah siap serta mampu dalam menjalani
kehamilan dan proses persalinan (Endjun, 2009). Sama dengan
penelitian yang dilakukan oleh Pinontoan dan Qudsiah, didapatkan
bahwa distribusi usia terbanyak dalam penelitiannya yang tidak berisiko
adalah usia 20-35 tahun (Qudsiah, 2013; Pinontoan, 2015). Berdasarkan
teori Cunningham, pada kelompok usia 20-35 tahun adalah kelompok
usia dengan reproduksi sehat dan kemungkinan sebagian besar
kehamilan akan terjadi pada kelompok usia ini (Cunningham et al.,
2014). Simkin menyatakan, bahwa usia 20-35 tahun adalah usia yang
paling menguntungkan bagi wanita (Simkin, 2008). Hal ini sesuai
dengan penelitian ini dimana, usia ibu baik pada postdate inpartu dan
belum inpartu diantara usia 27-33 tahun.
Kehamilan postdate sangat jarang dijumpai pada wanita multipara,
hal ini dikarenakan wanita dengan paritas >3 sudah memiliki uterus yang
sering meregang (Varney, 2007). Kejadia kehamilan postdate terjadinya
sebanyak 95%, pada wanita primipara (Cunningham et al.,
2014). Sloane juga sependapat dengan hal tersebut, dimana dikatakan
bahwa kategori rawan untuk kehamilan adalah hamil anak pertama.
Selain itu, salah satu hal yang sering dijumpai pada penanganan
kehamilan postdate adalah sulitnya dalam menentukan usia kehamilan,
dikarenakan tidak selalu dapat ditentukan dengan tepat. Sehingga janin

55
bisa saja belum matang, sesuai dengan yang diperkirakan (Sloane,
2009; Shodiqoh,2014). Berdasarkan hasil penelitian sebelumnya,
sulitnya menentukan usia kehamilan dapat menyebabkan peningkatan
angka kejadian kehamilan postdate. Hal ini sering terjadi pada kehamilan
primipara, yang belum memiliki pengalaman dalam menentukan hari
pertama haid terakhir (Sloane, 2009)
Menurut Manuaba angka kehamilan postdate, akan meningkat
seiring dengan meningkatnya usia ibu ketika hamil, serta peningkatan
indeks massa tubuh (Manuaba, 2010). Sesuai dengan penelitian oleh
Fibrila, didapatkan selain faktor usia ibu, juga didapatkan faktor
pengetahuan ibu yang masih kurang, mengenai cara menentukan usia
kehamilan. Disamping itu, pada wanita dengan grandemultipara terdapat
perhatian yang telah berkurang terhadap kehamilan yang sedang
dialami, dan dianggap merupakan hal biasa sehingga menghilangkan
rasa khawatir (Fibrila, 2014).
Pada penelitian ini tidak membedakan antara multipara dan primipara
secara karakteristik, sehingga tidak dapat menunjukkan perbedaan
bermakna diantara kadar NO serviks yang didapat pada ibu hamil
primipara dengan multipara. Hal ini cukup berbeda dengan hasil
penelitian yang dilakukan Tommiska di Finlandia, dimana didapatkan
bahwa kadar Nitrit Oksida serviks lebih tinggi ditemukan pada multipara,
dibandingkan pada primipara. Walaupun begitu, belum ada penelitian
lebih lanjut yang memberikan penjelasan mengenai, perbedaan
mekanisme sekresi Nitrit Oksida pada ibu hamil primipara dan multipara.
Hal ini diduga terjadi karenam adanya perbedaan proses dan durasi
perubahan serviks pada primipara dan multipara (Tommiska et al.,
2004).
Hal ini menjadi keterbatasan penelitian ini karena tidak dapat
mengetahui bahwa kadar NO serviks sangat dipengaruhi oleh paritas.
Berdasarkan penelitian Mochtar pengaruh status persalinan terhadap

56
 kadar Nitrit Oksida, juga dipastikan menggunakan hasil analisis
multivariate, yang menjelaskan bahwa status persalinan adalah faktor
yang berpengaruh secara signifikan terhadap kadar Nitrit Oksida. Namun
pengaruh paritas terhadap kadar Nitrit Oksida, belum dapat disimpulkan
secara pasti. Hal ini terjadi dikarenakan, adanya faktor-faktor lain yang
mungkin turut berkontribusi dalam sekresi Nitrit Oksida pada kelompok
multipara (Mochtar, 2008).

B. NO Serviks pada Kehamilan Postdate Inpartu dan Belum Inpartu

Hasil analisis menunjukkan terdapat perbedaan rerata kadar NO
serviks yang signifikan dimana, rata-rata kadar Nitrit Oksida servik pada
kehamilan postdate inpartu didapatkan lebih tinggi yaitu 75,1 µmol/L
sedangkan belum inpartu 8,7 µmol/L. Penelitian ini sesuai dengan
penelitian Mochtar (2008) di Semarang, dengan menunjukkan adanya
perbedaan kadar NO yang signifikan dan rerata kadar Nitrit Oksida servik
pada kehamilan postdate yang sudah inpartu didapatkan lebih tinggi
yaitu 120,5 µmol/L dan belum inpartu yaitu 45,1 µmol/L (Mochtar, 2008).
Begitu juga dengan penelitian Tommiska et al (2004) di Finlandia dimana
diperoleh kadar Nitiri Oksida servik kehamilan postdate didapatkan lebih
rendah yaitu 19,4 µmol/L, jika dibandingkan dengan kehamilan aterm
yang sudah inpartu yaitu 106 µmol/L (Tommiska et al., 2004).
Berdasarkan penelitian ini, kadar NO serviks lebih tinggi secara
signifikan pada kehamilan postdate inpartu dan ini dukung oleh dua
penelitian sebelumnya yaitu dengan penelitian Mochtar (2008) dan
Tommiska et al (2004). Hal ini menunjukkan bahwa NO memiliki peranan
penting dalam proses persalinan, dimana kadar NO yang berkorelasi
positif dengan proses persalinan. Penelitian sesuai dengan penelitian
Chiossi et al (2006) yang menemukan bahwa konsentrasi NO berkorelasi
positif dengan penipisan serviks dan peningkatan skor bishop pada
pasien inpartu (Chiossi et al., 2006). Kadar NO serviks yang rendah

57
dapat menghambat proses pematangan serviks sehingga persalinan
tidak terjadi dan dapat menyebabkan postdate.
Mediator kimia inflamasi yang berpengaruh dalam proses
pematangan serviks adalah prostaglandin, yang dihasilkan melalui
proses enzim COX. Prostaglandin ini disintesa melalui sebuah reaksi
oksidasi asam arakhidonat, melalui bantuan enzim COX II. Nitrit Oksida
juga berperan dalam merangsang COX II, sehingga pada akhirnya akan
terbentuk prostaglandin. Prostaglandin akan merangsang pelepasan
Nitrit Oksida pada serviks wanita hamil dan respon pelepasan NO
terhadap prostaglandin ini, akan semakin meningkat sesuai dengan usia
kehamilan. Nitrit Oksida, prostaglandin serta COX-2 adalah hal yang
saling berhubunagn dan penting dalam proses pematangan servik
(Tommiska, 2006).
Prostaglandin sendiri mempunyai efek stimulasi terhadap iNOS yang
akan memicu pembentukan NO lebih besar, sehingga semakin matang
serviks maka akan semakin tinggi kadar NO. Hal tersebut di atas dapat
menjelaskan lebih tingginya kadar NO pada kehamilan inpartu
dibandingkan kehamilan belum inpartu (Tommiska, 2006).
Beberapa studi eksperimen yang dilakukan terhadap hewan
menunjukkan bahwa NO merupakan mediator penting dalam
pematangan serviks dan penggunaan NO dalam induksi pematangan
serviks hingga saat ini masih diperdebatkan (Ekerhovd et al., 1998).
Pada studi yang dilakukan pada manusia, iNOS menjadi senyawa yang
menstimulasi serviks selama kelahiran pervaginam (Ledingham et al.,
2000). Produksi yang berlebihan dari NO dapat mengakibatkan
pematangan serviks, kerapuhan membran dan kelahiran prematur
(Tommiska, 2006).
Kadar Nitrit Oksida serviks yang tinggi adalah faktor utama dalam
proses pematangan serviks. Proses pematangan serviks, terjadi dimulai
dengan adanya proses Progesterone withdrawal. Progesterone

58
withdrawal pada sel miometrium, akan merangsang iNOS sehingga
mensintesis NO sehingga proses pematangan serviks berlangsung. Nitrit
Oksida mematangkan serviks, dengan cara meningkatkan permeabilitas
dari vaskuler, peningkatan regulasi MMP, peningkatan sekresi sitokin
serta aktivasi apoptosis jaringan serviks. Pada proses pematangan
serviks, sering terjadi pemecahan kolagen serta peningkatan kandungan
air pada serviks, sehingga jaringan serviks akan menjadi lunak dan
ostium akan terbuka. Proses pematangan serviks merupakan proses
yang multifaktor dan multilevel yang bisa dimulai dalam jalur yang
berbeda. Dalam hal ini, NO merupakan mediator metabolik akhir pada
proses pematangan serviks yang bekerja pada kaskade terakhir proses
pematangan. NO mengaktifkan tahap lanjutan pematangan serviks, juga
bekerja sama dengan pathway prostaglandin dengan cara menginduksi
COX-II. Interaksi ini akan memperkuat efek pro-inflamasi NO. NO
memegang peranan multi-fungsional dalam proses inflamasi dan
berbagai efek pro-inflamasi berupa peningkatan permeabilitas vaskuler,
sitotoksisitas, kerusakan jaringan, perubahan sintesa glikosaminoglikans
dan apoptosis. Berbagai metalloprotein juga diketahui merupakan target
potensial NO (Drapier, 1996).
Pada wanita dengan kehamilan lewat bulan yang memiliki kadar NO
yang rendah, akan lebih sering terjadi memanjangnya durasi dari
persalinan sampai terjadinya kegagalan proses persalinan dibandingkan
pada wanita dengan jumlah NO yang tinggi. Semakin matang serviks,
maka kadar NO yang dilepaskan semakin tinggi (Tommiska, 2006).
Pada wanita multipara, kadar NO yang dilepaskan lebih tinggi
dibandingkan nulipara. Pelepasan Nitrit Oksida pada serviks, dapat
dirangsang oleh kontraksi dari uterus, serta manipulasi pada serviks.
Oksitosin merangsang pelepasan Nitrit Oksida, pada membran janin
yang kaya akan NO saat kehamilan aterm. Pelepasan Nitrit Oksida dapat

59
 dirangsang untuk proses pematangan serviks, melalui proses fisiologis
dan farmakologis (Tommiska, 2006).
Keterbatasan dari penelitian ini adalah pemeriksaan kadar Nitrit
Oksida, dilakukan pada semua ibu hamil primipara dan multipara, baik
pada kehamilan inpartu maupun belum inpatu, sedangkan secara teori
didapatkan pengaruh paritas terhadap kadar nitrit oksida. Sehingga pada
penelitian ini, pengaruh paritas dapat dijadikan sebagai salah satu faktor,
yang dapat mempengaruhi hasil penelitian nitrit oksida pada kehamilan
inpartu maupun belum inpartu.

BAB VII
KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan
Berdasarkan penelitian ini dapat disimpulkan bahwa:
1. Rerata kadar NO serviks pada kehamilan postdate yang belum inpartu

60
 adalah 8,7 ± 5,7 µmol/L.
2. Rerata kadar NO serviks pada kehamilan postdate yang inpartu
adalah 75,1 ± 26,6 µmol/L.
3. Terdapat perbedaan rerata kadar NO serviks antara kehamilan
postdate inpartu dan belum inpartu.

B. Saran
1. Perlu dilakukannya penelitian yang lebih lanjut mengenai kadar NO
serviks dengan membedakan antara primipara dan multipara,
sehingga faktor multiparitas tindak berpengaruh pada hasil penelitian.
2. Perlu dilakukannya penelitian yang lebih lanjut mengenai kadar NO
serviks, agar didapatkan nilai cut off point kadar NO serviks sebagai
faktor prediktor terjadinya proses inisiasi persalinan.

61