Histamin atau ß-imidazolylethylamine disintesis dari L-histidin oleh histidin dekarboksilase,

enzim yang diekspresikan dalam banyak jaringan mamalia termasuk sel parietal gastricmucosa,
sel mast, dan basofil dan sistem saraf pusat (SSP)

Histamin, yang secara trivial dikenal sebagai 4 (5 -) (2-aminoetil) imidazol, secara struktural
tersusun dari rantai samping heterocycle dan etilamin imidazol. Grup metilen dari rantai
samping aminoetil ditetapkan a dan ß. Rantai samping terpasang, melalui kelompok ß-CH2, ke
posisi 4 cincin imidazol. Imidazol N pada posisi 3 ditetapkan sebagai pro (v) N, sedangkan N
pada posisi 1 disebut tele (t) N.

Rantai samping N dibedakan sebagai Na Studi hubungan struktur-aktivitas menunjukkan

bahwa monokasi NH3 + penting untuk aktivitas agonis di reseptor hina mine dan bahwa
keberadaan sementara spesies histamin yang lebih bermuatan lipofilik dapat berkontribusi
terhadap difusi melintasi membran sel. Studi lain mendukung proposal bahwa tautomer Nt-H
dari monokasi histamin adalah spesies farmakoforik pada reseptor H1, sedangkan sistem 1,3-
tautomerik penting untuk agonis H2 selektif. Pemodelan molekuler dan studi hubungan
aktivitas-sterik dari pengaruh isomerisme konformasi menunjukkan pentingnya struktur
rotamerik trans-gauche dalam pengikatan reseptor histamin Pengetahuan tentang biodisposisi
histamin penting dalam memahami keterlibatan zat ini dalam berbagai patofisiologi serta
tindakan berbagai ligan yang meningkatkan atau memblokir aksinya. Setiap langkah dalam
"siklus hidup" histamin merupakan titik potensial untuk intervensi farmakologis. Histamin
disintesis dalam peralatan Golgi dari sel-sel penyimpanan utamanya, sel mast, dan
basofil.Histamin terbentuk dari asam amino L -hisitidne (S-histidin) yang terjadi secara alami
melalui katalisis dari enzim pyridoxal yang bergantung pada fosfat bergantung enzim histidin
dekarboksilase (HDC, EC 4.1.1.22) atau L-asam amino dekarboksilase (l -AAAD) (Gbr. 23.4).
Spesifisitas substrat lebih tinggi untuk HDC dibandingkan l -AAAD. HDC inhibitor (HDCI)
termasuk a-fluoromethylhistidine (FMH), inhibitor berbasis mekanisme, dan flavonoid
tertentu. Meskipun berguna sebagai probe farmologis, HDCI belum terbukti bermanfaat secara
klinis

Kebanyakan histamin ter biosintesis dan disimpan sebagai kompleks protein dalam sel mast
(dikomplekskan dengan heparin) dan granulosit basofilik (dikomplekskan dengan kondroitin)
Protein kompleks histamin disimpan dalam butiran sekretori dan dilepaskan oleh eksositosis
sebagai respons terhadap berbagai macam kekebalan (antigen dan antibodi) dan rangsangan
nonimun (produk bakteri, xenobiotik, efek fisik, dan efek kolinergik). Pelepasan histamin
sebagai salah satu mediator dari reaksi hipersensitivitas diprakarsai oleh interaksi kompleks
antigen-IgE dengan membran sel penyimpanan histamin. Efek fisiologis histamin dimediasi
oleh reseptor permukaan sel tertentu. Penelitian biologi farmakologis dan molekuler yang luas
telah mengungkapkan adanya setidaknya empat subtipe reseptor histamin yang berbeda dalam
sistem mamalia yang ditunjuk sebagai H1, H2, H3, dan H4. Reseptor-reseptor ini memiliki
aktivitas pensinyalan protein-reseptor konstitutif yang tidak tergantung pada pengikatan
histamin agonis. Jadi, mereka ada dalam dua konformasi yang berada dalam kesetimbangan —
keadaan aktif (konstitutif) dan tidak aktif. Keempat subtipe reseptor histamin berbeda dalam
ekspresi, lokasi, struktur primer, proses transduksi sinyal yang tepat, dan fungsi fisiologis.

Histamin dilepaskan dari butiran sel mast dan basofil (juga dikenal sebagai sel FceRI +)
bersama dengan tryptase dan mediator preformed lainnya, serta leukotrien, prostaglandin, dan
mediator baru lainnya. Rilis ini sebagai tanggapan terhadap ikatan silang IgE permukaan oleh
alergen atau melalui mekanisme yang tidak tergantung IgE. Sementara sebagian besar efek
histamin pada penyakit alergi dimediasi melalui reseptor H1, hipotensi, takikardia, pembilasan,
dan sakit kepala terjadi sebagai akibat dari tindakan histamin pada reseptor H1 dan H2 dalam
pembuluh darah. Juga, gatal kulit dan hidung tersumbat dapat terjadi melalui reseptor H1- dan
H3. Selain perannya dalam respons alergi awal terhadap antigen, histamin bertindak sebagai
sinyal stimulasi untuk produksi sitokin dan ekspresi molekul adhesi sel dan antigen kelas II,
sehingga berkontribusi terhadap respons alergi yang terlambat. Histamin memberikan efek
imunomodulatori penting dan variabel lainnya melalui subtipe reseptornya.Pertama, ekspresi
reseptor berubah sesuai dengan tahap diferensiasi sel dan pengaruh jaringan lokal. Kedua,
tergantung pada predominansi jenis reseptor, histamin mungkin memiliki efek proinflamasi
atau anti-inflamasi. Melalui reseptor H1, histamin memiliki aktivitas proinflamasi dan terlibat
dalam pengembangan beberapa aspek respon imun spesifik antigen, termasuk pematangan sel
dendritik dan modulasi keseimbangan sel T helper (Th1) helper tipe 1 dan helper tipe 2 (Th2)
sel T. Histamin dapat menginduksi peningkatan proliferasi sel Th1 dan dalam produksi
interferon dan dapat memblokir respons imun humoral melalui mekanisme ini. Ini juga
menginduksi pelepasan sitokin dan enzim lisosom proinflamasi dari makrofag manusia dan
memiliki kapasitas untuk mempengaruhi aktivitas basofil, eosinofil, dan fibroblas. Akhirnya,
histamin dapat berperan dalam autoimunitas dan penyakit ganas melalui reseptor H1.

Ada tiga cara utama untuk menghentikan efek fisiologis histamin: • Serapan sel: Penelitian
pada hewan telah mendokumentasikan serapan histamin oleh banyak sel. Secara khusus,
penyerapan adalah proses yang bergantung pada suhu dan sebagian Na + pada kelenjar
lambung kelinci dan histamin dimetabolisme satu kali di dalam sel.

• Desensitisasi sel: Beberapa jaringan yang mengandung reseptor H1 menunjukkan hilangnya

sensitivitas homogen terhadap aksi histamin, mungkin sebagai akibat dari modifikasi reseptor.

• Metabolisme: Jalur paling umum untuk menghentikan tindakan histamin melibatkan

inaktivasi enzimatik, seperti yang dibahas lebih rinci di sini Tindakan histamin yang menarik
dari sudut pandang farmakologis dan terapeutik meliputi

(a) perannya yang penting, tetapi terbatas, sebagai mediator kimia hipersensitivitas dan reaksi
inflamasi alergi,

(b) peran utama dalam regulasi lambung sekresi asam, dan

(c) peran yang muncul sebagai neurotransmitter di SSP.

Istilah antihistamin secara historis merujuk pada obat yang menghambat aksi histamin pada
reseptor H1 daripada subtipe reseptor histamin lainnya. Antihistamin ini, yang sekarang
disebut sebagai antihistamin generasi pertama atau klasik, terkait secara struktural dan
mencakup beberapa eter aminoalkil, etilenadiamina, piperazin, propilamin, fenotiazin, dan
dibenzoklikloheptena. Selain aksi antihistamin H1, senyawa ini menampilkan serangkaian
aktivitas farmakologis lainnya yang berkontribusi baik terhadap aplikasi terapi tambahan, atau
membatasi penggunaan sebagai reaksi merugikan. Baru-baru ini, beberapa antihistamin
generasi kedua atau "nonsedasi" telah dikembangkan dan diperkenalkan.

H1-antihistamin bertindak sebagai agonis terbalik yang bergabung dengan dan menstabilkan
bentuk reseptor H1 yang tidak aktif, menggeser kesetimbangan ke keadaan tidak aktif.Dengan
demikian, mereka secara efektif memusuhi tindakan histamin pada reseptor H1. Secara historis,
H1-antihistamin telah dievaluasi in vitro dalam hal kemampuan mereka untuk menghambat
kejang yang diinduksi histamin dalam strip terisolasi guinea pig ileum Untuk membedakan
antagonisme histamin dari mode aksi lain, indeks pA diterapkan dalam uji in vitro. Indeks pA2
didefinisikan sebagai kebalikan dari logaritma konsentrasi molar antagonis yang mengurangi
respons dosis ganda agonis terhadap yang tunggal. Antihistamin H1 yang lebih kuat
menunjukkan nilai pA2 secara signifikan lebih tinggi dari 6. Meskipun ada banyak perangkap
yang harus dihindari dalam interpretasi studi hubungan struktur-aktivitas (SAR) menggunakan
nilai pA2, contoh berikut menggambarkan perbedaan antagonisme kompetitif.
Kebanyakan histamin di biosintesis dan disimpan sebagai kompleks protein dalam sel mast
(kompleks dengan heparin) dan basofilik granulosit (dikomplekskan dengan
kondroitin).Histamin yang tidak mengandung protein disimpan dalam granula sekretori dan
dilepaskan oleh eksositosis sebagai respons terhadap berbagai macam kekebalan
tubuh.(Antigen dan antibodi) dan nonimun (produk bakteri,xenobiotik, efek fisik, dan efek
kolinergik) rangsangan.

Pelepasan histamin sebagai salah satu mediator dari reaksi hipersensitivitas dimulai oleh
interaksi kompleks antigen-IgE dengan membran sel penyimpanan histamin. Interaksi ini
memicu aktivasi intraselular fosfokinase C (PKC), yang mengarah pada akumulasi inositol
fosfat, diasilgliserol, dan kalsium. Pelepasan histamin eksotis mengikuti degranulasi sel
penyimpanan histamin.Degranulasi juga menghasilkan pelepasan mediator peradangan lainnya
termasuk prostaglandin, leukotrien, faktor pengaktif trombosit, kinin, dll.Pelepasan mediator
sel mast dapat dihambat oleh beberapa agen seperti yang dijelaskan di bagian selanjutnya.
Histamin dilepaskan dari sel mast di mukosa lambung oleh gastrin dan asetilkolin. Studi
neokimia juga menunjukkan bahwa histamin disimpan dan dilepaskan dari saluran neuronal
yang dipilih di SSP.

Setelah dilepaskan, efek fisiologis histamin dimediasi oleh reseptor permukaan sel tertentu.
Penelitian farmakologis dan biologi molekuler yang luas telah mengungkapkan adanya
setidaknya empat subtipe reseptor histamin yang berbeda dalam sistem mamalia yang ditunjuk
sebagai H1, H2, H3, dan H4 (Tabel 23.1) Semua subtipe reseptor histamin adalah molekul
transmembran heptahelikal (TM1-TM7) yang mentransduksi sinyal ekstraseluler melalui G-
protein ke intraseluler

sistem messenger kedua. Reseptor-reseptor ini memiliki aktivitas pensinyalan protein-reseptor

konstitutif yang tidak tergantung pada pengikatan histamin agonis. Jadi, mereka ada dalam dua
konformasi yang berada dalam kesetimbangan — keadaan aktif (konstitutif) dan tidak aktif.
Keempat subtipe reseptor histamin berbeda dalam ekspresi, lokasi, struktur primer, proses
transduksi sinyal yang tepat, dan fungsi fisiologis seperti ditunjukkan pada Tabel 23.1 dan
dirinci di sini. Secara umum, reseptor H1- dan H2 tampaknya lebih banyak diekspresikan
daripada reseptor H3- dan H4

Ekspresi reseptor Histamin H1 tersebar luas termasuk neuron SSP, otot polos pernapasan,
gastrointestinal (GI), jaringan rahim, sel epitel dan endotel, neutrofil, eosinofil, monosit, sel
dendritik, sel T, sel B, hepatosit, dan kondrosit. 10 Reseptor ini terdiri dari 487 asam amino
dan memiliki massa molekul 56 kd. Tujuh domain transmembrannya terdiri dari ekor terminal-
C intraseluler pendek (17 asam amino), situs glikosilasi terminal-N, situs fosforilasi untuk
protein kinase A dan C, dan loop intraseluler besar (212 asam amino, TM3) .12,13 Berdasarkan
data dari studi mutagenesis diarahkan-situs, domain transmembran ketiga (TM3) dan kelima
(TM5) bertanggung jawab untuk mengikat ligan reseptor H1. Residu aspartat asam dalam TM3
(posisi 107) tampaknya bertanggung jawab untuk mengikat gugus amino terproton dari rantai
sisi etilamin histamin melalui interaksi ionik. Asparagin (posisi 207) dari domain TM5
tampaknya berinteraksi dengan atom NT-nitrogen dari cincin imidazol histamin dan lisin (200)
berinteraksi dengan n'''''inti nukleofilik - nitrogen dari ligan alami

Transduksi sinyal pada reseptor H1 melibatkan aktivasi Gaq11 yang merangsang intraseluler
fosfolipase C (PLC) untuk menghidrolisis fosfatidlinositida menjadi inositol-1,4,5-trifosfat
(IP3) dan 1,2-diasilgliserol (DAG). IP3 mempromosikan pelepasan kalsium intraseluler,
sedangkan DAG dapat merangsang berbagai jalur biokimia termasuk fosfolipase A2 dan D,
transkripsi gen yang dimediasi NFtfB, serta produksi siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan
nitrat oksida sintase (NOS). 10-13 reseptor H1 manusia memiliki sekitar 45% homologi dengan
muscarinic M1- dan M2-reseptor, mungkin bertanggung jawab atas beberapa tumpang tindih
dalam ligan yang terikat oleh masing-masing subtipe reseptor. Polimorfisme reseptor H1 telah
dijelaskan, meskipun belum jelas bagaimana mereka mempengaruhi pengikatan histamin atau
respon klinis terhadap obat antihistamin H1.14

Sebagai akibat dari meluasnya jaringan lokal dan beragamnya fungsi jaringan ini, reseptor H1
memediasi sejumlah proses fisiologis termasuk pruritus, nyeri, vasodilatasi, permeabilitas
pembuluh darah, hipotensi, pembilasan, sakit kepala, takikardia, bronkokonstriksi, stimulasi
jalan nafas vagal saraf aferen dan reseptor batuk, dan penurunan waktu konduksi
atrioventrikular-simpul. Sehubungan dengan sel-sel yang terlibat dalam respon imun,
pelepasan histamin yang bekerja pada reseptor-Hi menyebabkan peningkatan adhesi seluler -
ekspresi molekul dan kemotaksis eosinofil dan neutrofil, peningkatan kapasitas sel yang
mempresentasikan antigen, aktivitas kostimulatori pada sel B, menghalangi imunitas humoral
dan produksi IgE, induksi imunitas seluler (Th1), dan peningkatan autoimunitas interferon-
gamma (IFN-y). Proses-proses ini berkontribusi pada peradangan alergi yang terkait dengan
pelepasan histamin dan merupakan dasar terapi obat antihistamin untuk pengobatan alergi.
Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa mediator lain yang dilepaskan dengan histamin juga
berkontribusi terhadap tindakan imunologis dan alergenik ini.Dalam aktivasi reseptor H1 SSP
mempengaruhi siklus tidur dan bangun, asupan makanan, pengaturan termal, emosi dan
perilaku agresif, penggerak, ingatan, dan pembelajaran.

Reseptor H2 diekspresikan dalam berbagai jaringan di mana mereka memediasi sekresi asam
lambung, permeabilitas pembuluh darah, hipotensi, pembilasan, sakit kepala, takikardia,
aktivitas kronotropik dan inotropik, bronkodilatasi, dan produksi lendir pernapasan. Reseptor
ini terdiri dari 359 asam amino dan memiliki massa molekul 40 kd. Seperti reseptor H1,
reseptor ini memiliki situs glikosilasi N-terminal dan situs fosforilasi dalam terminal-C.Ini juga
memiliki residu aspartat dalam TM3 dan residu threonine / aspartate dan tyrosine / aspirate di
TM5, yang mengikat agonis. Perbedaan yang paling menonjol antara struktur kloning H1 - dan
H2-reseptor adalah loop intraseluler ketiga yang jauh lebih pendek dan loop C-terminal yang
lebih panjang dari protein reseptor H2.

Di sebagian besar jaringan, transduksi sinyal reseptor H2 melibatkan aktivasi Gas, yang
menstimulasi adenilat siklase yang mendorong sintesis cAMP. Dalam beberapa jaringan,
reseptor H2 dapat dihubungkan dengan protein Gq yang merangsang PLC untuk membentuk
IP3 dan DAG, yang mengatur kadar kalsium intraseluler dan proses lainnya termasuk protein
kinase.Diskusi yang lebih rinci tentang peran reseptor H2 dalam sekresi asam lambung
dimasukkan di bawah "Histamin H2-Antagonist" nanti dalam bab ini.

Selain regulasi sekresi asam lambung dan fungsi kardiovaskular yang terdaftar sebelumnya,
reseptor H2 memodulasi fungsi imun dengan menurunkan eosinofil dan neutrofil kemotaxis,
menginduksi interleukin-10, menekan interleukin-12 oleh sel dendritik, mengembangkan Th2
atau toleransi terhadap sel dendritik, menginduksi imunitas humoral, menekan imunitas seluler,
dan menekan sel Th2 dan sitokin. Jadi, reseptor ini juga memainkan peran tidak langsung
dalam alergi, otoimun, penyakit ganas, dan penolakan cangkok. Mungkin juga memiliki peran
neuroendokrin dalam SSP

Kepadatan reseptor H3 tertinggi terjadi di SSP, terutama di striatum, substantia nigra, dan
korteks. Di SSP, subtipe reseptor ini mungkin merupakan heteroreseptor presinaptik dan
mengatur histamin, dopamin, serotonin, noradrenalin, dan pelepasan asetilkolin. Reseptor H3
juga memainkan peran yang lebih rendah dalam saraf perifer dan jaringan di mana mereka
muncul untuk mencegah bronkokonstriksi yang berlebihan; memediasi pruritus (tidak ada
keterlibatan sel mast) dan mungkin terlibat dalam kontrol peradangan neurogenik melalui loop
umpan balik sel neuron-mast lokal. Reseptor H3 terdiri dari 445 asam amino dan memiliki
massa 70 kd. Ini digabungkan dengan protein Gi / o, yang menghambat aksi adenilat siklase
dan mengatur kadar kinase MAP dan kalsium intraseluler. Ada sedikit homologi urutan antara
reseptor H3 - dan H1 - dan H2 (hanya 20% per subtipe reseptor).

Reseptor H4 tampaknya terlibat dalam diferensiasi sel hematopoietik (myeloblas dan

promyelosit) dan untuk memodulasi fungsi kekebalan dengan meningkatkan kalsium sitosol
dalam eosinofil, meningkatkan kemotaksis eosinofil dan meningkatkan produksi interleukin-
16.Jadi, subtipe reseptor ini juga mungkin terlibat dalam respon inflamasi alergi. Peran subtipe
reseptor ini dalam SSP masih harus didefinisikan. Reseptor H4 terdiri dari 390 asam amino dan
digabungkan ke protein Gi / o, yang mentransmisikan sinyal intraseluler yang mirip dengan
reseptor H3.

Peran histamin dalam peradangan alergi perlu diskusi tambahan, karena begitu banyak produk
terapi berbasis histamin menargetkan proses ini. Peradangan timbul dari serangkaian peristiwa
seluler yang kompleks yang melibatkan mediator dan sinyal yang berlebihan. Histamin
dilepaskan dari butiran sel mast dan basofil (juga dikenal sebagai sel FceRI +) bersama dengan
tryptase dan mediator preformed lainnya, serta leukotrien, prostaglandin, dan mediator baru
lainnya. Rilis ini sebagai tanggapan terhadap ikatan silang IgE permukaan oleh alergen atau
melalui mekanisme yang tidak tergantung IgE. Sementara sebagian besar efek histamin pada
penyakit alergi dimediasi melalui reseptor H1, hipotensi, takikardia, pembilasan, dan sakit
kepala terjadi sebagai akibat dari tindakan histamin pada reseptor H1 dan H2 dalam pembuluh
darah. Juga, gatal kulit dan hidung tersumbat dapat terjadi melalui reseptor H1- dan H3. Selain
perannya dalam respons alergi awal terhadap antigen, histamin bertindak sebagai sinyal
stimulasi untuk produksi sitokin dan ekspresi molekul adhesi sel dan antigen kelas II, sehingga
berkontribusi terhadap respons alergi yang terlambat.

Selain tindakan tersebut, histamin memberikan efek imunomodulator penting dan variabel
lainnya melalui subtipe reseptornya.Pertama, ekspresi reseptor berubah sesuai dengan tahap
diferensiasi sel dan pengaruh jaringan lokal. Kedua, tergantung pada dominasi jenis reseptor,
histamin mungkin memiliki efek proinflamasi atau anti-inflamasi. Melalui reseptor H1,
histamin memiliki aktivitas proinflamasi dan terlibat dalam pengembangan beberapa aspek
respon imun spesifik antigens, termasuk pematangan sel dendritik dan modulasi keseimbangan
sel T helper 1 (Th1) dan sel 2 Th2) sel T. Histamin dapat menginduksi peningkatan proliferasi
sel Th1 dan dalam produksi interferon dan dapat memblokir respons imun humoral melalui
mekanisme ini. Ini juga menginduksi pelepasan sitokin dan enzim lisosom proinflamasi dari
makrofag manusia dan memiliki kapasitas untuk mempengaruhi aktivitas basofil, eosinofil,
dan fibroblas. Akhirnya, histamin dapat berperan dalam autoimunitas dan penyakit ganas
melalui reseptor H1

Ada tiga cara utama untuk menghentikan efek fisiologis histamin:

• Serapan sel: Penelitian pada hewan telah mendokumentasikan serapan histamin oleh banyak
sel. Secara khusus, pengambilan adalah proses bergantung suhu dan sebagian Na + dalam
kelenjar lambung kelinci dan histamin dimetabolisme satu kali di dalam sel.

• Desensitisasi sel: Beberapa jaringan yang mengandung reseptor H1 menunjukkan hilangnya

sensitivitas homogen terhadap aksi histamin, mungkin sebagai akibat dari modifikasi reseptor.

• Metabolisme: Jalur paling umum untuk menghentikan tindakan histamin melibatkan

inaktivasi enzimatik, seperti yang dibahas lebih rinci di sini.

Histamin yang dilepaskan dengan cepat dinonaktifkan oleh metabolisme melalui dua jalur
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 23.5. Satu jalur melibatkan NT-metilasi melalui enzim
histamin N-methyltransferase (HMT; EC 2.1.1.8). Enzim ini didistribusikan secara luas dalam
jaringan mamalia dan mengkatalisis transfer gugus metil dari S-adenosyl-L-metionin (SAM)
ke cincin te / e-nitrogen histamin, menghasilkan N7-methylhistamine dan S-adenosyl-L -
homocysteine (Gbr. 23.5). Jalur katabolisme lain melibatkan deaminasi oksidatif oleh diamine
oksidase (DAO; EC 1.4.3.6), menghasilkan imidazole asetaldehida, yang selanjutnya
dioksidasi menjadi asam asetat imidazol oleh aldehyde dehydrogenases (ALD-DH). Demikian
pula, N7-metiltistamin dikonversi oleh DAO dan monoamine oksidase (MAO), diikuti oleh
ALD-DH menjadi asam asetat Nmethyl imidazole (Gbr. 23.5). Semua metabolit ini tidak
memiliki aktivitas agonis reseptor histamin

Histamin menunjukkan beragam fungsi fisiologis dan patologis pada jaringan dan sel yang
berbeda. Tindakan histamin yang menarik dari sudut pandang farmakologis dan terapeutik
meliputi

(a) perannya yang penting, tetapi terbatas, sebagai mediator kimia hipersensitivitas dan reaksi
inflamasi alergi,

(b) peran utama dalam regulasi lambung sekresi asam, dan

(c) peran yang muncul sebagai neurotransmitter di SSP

Istilah antihistamin secara historis merujuk pada obat yang menghambat aksi histamin pada
reseptor H1 daripada subtipe reseptor histamin lainnya. Pengembangan obat antihistamin
dimulai beberapa dekade yang lalu dengan penemuan oleh Fourneau dan Bovet22 bahwa
piperoxan dapat melindungi hewan dari kejang bronkial yang disebabkan oleh histamin.
Temuan ini diikuti oleh sintesis beberapa N-phenylethylenediamines dengan aktivitas
antihistaminin yang lebih unggul dari piperoxan. Penelitian lebih lanjut tentang aktivitas-
aktivitas tradisional dalam seri ini, sebagian besar didasarkan pada prinsip-prinsip isosterisme
dan modifikasi kelompok fungsional, yang mengarah pada pengenalan di 1940-an hingga
1970-an dari berbagai antihistamin-H1 yang mengandung kerangka kerja
diarylalkylamine.Antihistamin ini, yang sekarang disebut sebagai antihistamin generasi
pertama, terkait secara struktural dan mencakup beberapa eter aminoalkil, etilenadiamin,
pipylinder, propilamin, fenotiazin, dan dibenzoklohena . Selain aksi antihistaminik H1,
senyawa ini menampilkan serangkaian aktivitas farmakologis lainnya yang berkontribusi baik
terhadap aplikasi terapi tambahan, atau membatasi penggunaan sebagai reaksi merugikan.
Baru-baru ini, beberapa antihistamin generasi kedua atau "nonsedasi" telah dikembangkan dan
diperkenalkan.Agen generasi kedua adalah turunan dari beberapa agen generasi pertama, tetapi
telah dimodifikasi menjadi lebih spesifik dalam tindakan farmakologis dan terbatas pada
mereka. profil distribusi atau akumulasi jaringan.

Sekarang diketahui bahwa antihistamin H1 bertindak sebagai agonis terbalik yang bergabung
dengan dan menstabilkan bentuk reseptor-H1 yang tidak aktif, menggeser kesetimbangan ke
keadaan tidak aktif.Dengan demikian, mereka secara efektif memusuhi tindakan histamin pada
reseptor H1. Secara historis, H1-antihistamin telah dievaluasi in vitro dalam hal kemampuan
mereka untuk menghambat kejang yang diinduksi histamin dalam strip terisolasi guinea pig
ileum. Antihistamin dapat dievaluasi in vivo dalam hal kemampuan mereka untuk melindungi
hewan terhadap efek mematikan histamin yang diberikan secara intravena atau aerosol.

Untuk membedakan antagonisme histamin dari mode aksi lain, indeks pA diterapkan dalam uji
in vitro. Indeks pA2 didefinisikan sebagai kebalikan dari logaritma konsentrasi molar antagonis
yang mengurangi respons dosis ganda agonis terhadap yang tunggal. Antihistamin H1 yang
lebih kuat menunjukkan nilai pA2 secara signifikan lebih tinggi dari 6. Meskipun ada banyak
perangkap yang harus dihindari dalam interpretasi studi hubungan struktur-aktivitas (SAR)
menggunakan nilai pA2, contoh berikut menggambarkan perbedaan antagonisme kompetitif.
nilai pA2 untuk antagonisme pyrilamine (mepyramine) berkisar antara 9,1 hingga 9,4 dengan
bronki manusia dan ileum kelinci percobaan.Sebaliknya, nilai pA2 pada kelinci percobaan
(reseptor H2) adalah 5,3. Dengan demikian, orang dapat menyimpulkan bahwa pyrilamine
adalah inhibitor histamin yang lemah dan tidak kompetitif pada reseptor H2 dan inhibitor
kompetitif pada reseptor H1. Fitur struktural yang diperlukan untuk interaksi yang efektif dari
reseptor ini dibahas selanjutnya. Beberapa antihistamin H1 juga dapat memblokir pelepasan
histamin. Konsentrasi, bagaimanapun, jauh lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk
menghasilkan blokade reseptor histamin yang signifikan. Namun, H1-antihistamin tidak
menghalangi produksi antibodi atau interaksi antigen-antibodi