.
r 'r
nrn &'Alkaloid'
-. l. .,i: - :. ::
.r,',.;u{,ii,,.'1',.
'. -I -
Katzung, MD, PhD
Histamin dan serotonin (5-hidroksitriptamin) merupakan
amin yang aktif secara biologis, berfungsi sebagai neu-
rotransmiter dan dijumpai cli berbagai jaringan bukan-
syaraf (non-neural), nempunyai efek fisiologik dan patolo-
gik yang rumit melalui berbagai subtipe reseptor rnultipel,
dan sering dilepaskan setenpat (lokal). Bersama dengan
peptida endogen (lihat Bab 1f, prostaglandin dan leu-
kotrien (lihat Bab 18), serta sitokin (lihat Bab 56), histamin
dan serotonin terkadang disebut sebagai autokoid (nutocoid,
Yunani, " pengobatan -sendiri / self-rentedy") atau hormon
lokal, sesuai dengan sifat-sifatnya tersebut.
Karena luas dan banyaknya efek merugikan histamin
dan serotonin, keduanya tidak digunakan secara klinis
sebagai suatu bentuk pengobatan. Akan tetapi, senyawa-
senyawa yang secdra selcktif mengaktifkan beberapa sub-
tipe reseptor histamin dan serotonin tertentu atau secara
selektif menjadi antagonis kerja kedua amin ini tampak-
nya bermanfaat secara klinis. Dengan denrikian, bab ini
menekankan farmakologi dasar berbagai amin agonis dan
farmakologi klinis agonis dan antagonis yang lebih selek-
tif. Alkaloid ergot, senyawa yarlg memiliki aktivitas agonis
parsial terhadap serotonin dan beberapa reseptor lainnya,
dibahas di akhir bab ini.
r. HrsrAylN
Histamin disintesis pada tahun 1907 dan kemudian diiso-
lasi dari berbagai jaringan mamalia. Hipotesis awal tentang
2s9
kemungkinan peran fisiologik histamin jaringan didasar-
kan pada kesamaan antara efek pernberian histamin intra-
vena dan gejala syok anafilaktik serta perusakan jaringarr.
Terdapat variasi antar spesies yang mencolok, tetapi pada
nrarrusia, histarnin rnerupakan mediator reaksi alergi dan
reaksi peradangan cepat yang penting, walaupun hanya
sedikit berperan pada anafilaksis. Histamin sangat ber-
peran dalan.r sekresi asam lambung (lihat Bab 63) dan
berfungsi sebagai neurotransmiter dan neuromodulator
(lihat Bab 6, 21). Bukti-bukti terbaru menunjukkan bahwa
histamin juga berperarr dalarn proses kemotaksis sel darah
purih.
FARMAKOLOGI DASAR HISTAMIN
Kimia & Farmakokinetik
Histamin terdapat di tumbuhan dan juga di jaringan
hewan, serta merupakan komponen beberapa sekresi bisa
ktenont) dan sengatan.
Histanrin dibentuk dari dekarboksilasi asam amino l-
histidin, suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim histidin
dekarboksilase di jaringarr hewan. Setelah terbentuk, his-
tamin lalu disirnpan atau langsung dinonaktifkan. Sangat
sedikit histamin yang diekskresi dalam bentuk aslinya
(tidak mengalami pengubahan). Jalur metabolik utama
histamin meliputi konversinya menjadi N-metilhistamiry
asanr metilimidazolasetat, dan asam inridazolasetat (inida-
zolencetic acid, IAA). Beberapa neoplasma (mastositosis sis-
temik, urtikaria pignrentosa, karsinoid lambung, dan ter-
kadang leukemia mielogenosa) terkait dengan peningkatan
 260 / BAB 15
jumlah sel mast dan peningkatan ekskresi histamin dan
metabolitnya.
51cttz-cH2-NH2
HN zzN
Histamin
Kebanyakan histamin di jaringan tersimpan dan terikat
dalam bentuk granul (vesikel) dalam sel mast atau basofil;
kandungan histamin dalam berbagai jaringan terkait
langsung dengan kandungan sel mast-nya. Benfuk terikat-
histamin secara biologik tidak aktif, tetapi, seperti akan
dijelaskan di bawah, berbagai rarlgsangarl dapat memicu
pelepasan histamin sel mast sehingga arnirr yang bebas
itu dapat bekerja pada jaringan sekitarnya. Sel mast teruta-
ma banyak terdapat di sekitar jaringan 1,ang berpotensi
mudah mengalarni kerusakan, seperti di hidung, mulut,
kaki, permukaan dalam alat tubuh, dan pernbuluh darah,
terutama pada bagian yarrg mendapat tekanan atau pacla
bifurkasio.
Histarnin lainnya (bukan histarnin sel mast) terdapat
dalam berbagai jaringan, termasuk otak, tempatnya ber-
fungsi sebagai neurotransmiter. Neurotransmiter histamin
endogen mungkin berperan dalam berbagai fungsi otak,
seperti kontrol neuroendokrirrologi, regulasi kardiovas-
kuler, regulasi suhu dan berat badan, kewaspadaan (lihat
Bab21).
Tempat penyimparran histanrin nolt-neuronAl kedua
terpenting adalah di sel enterocltronuffin-like (ECL) fundus
lambung. Sel ECL melepaskan histamin, salah satu pe-
rangsang utama sekresi asam lambung (secrcfngogue), untuk
mengaktifkan sel parietal mukosa, 1'ang rrrenghasilkan
asam (lihat Bab 63).
Penyimpanan & Pelepasan Histamin
Penyimpanan histamin di sel mast dapat dikeluarkan
melalui beberapa mekanisrne.
A. PeupnsaN lMuNoLoGtK
Mekanisme patofisiologi pelepasan histarl.rin sel mast dan
basofil terutana terjadi melalui proses-proses imunologik.
Sel-sel ini, jika tersensitisasi oleh ar-rtibodi IgE yang rnele-
kat pada membran permukaan, akan mengalami clegranu-
lasi masif jika terpajan antigen yang sesuai (Lihat Gambar
56-5, fase efektor). Jenis pelepasan ini memerlukar-r energi
dan kalsium. Degranulasi menyebabkan pelepasan secara
serentak histamin, adenosin trifosfat (ATp), dan mediator
lainnya yang tersimpan dalarn granul. Histamin yang
dilepaskan melalui rnekanisme ini n.rerupakan perantara
tipe alergi cepat (Iipe I). Zat hasil pelepasan reaksi imun-
diperantarai IgG atau IgM yang rnengaktifkan kaskade
komplernen juga melepaskan histamin yang terkandung
dalam sel mast dan basofil.
Melalui mekanisr.ne kontrol umpan-balik negatif-clipe_
rantarai reseptor Hr, histamirr tanrpaknya menrodulasi
pelepasannya sendiri serta perantara-perantara lainnya
dari sel mast yang tersensitisasi pada beberapa jaringan.
Pada manusia, sel mast di kulit clan basofil menuniukkan
mekanisme umpan-balik negatif ini; sel mast paru tidak
demikian. Jadi, histarnirr daprat menrbatasi reaksi alergi cli
kulit dan darah.
Histaniin endogen berperan sebagai moclulator dalarn
berbagai respons inflamasi/peradangan dan imun. pacla
kerusakar-r suatu jaringan, histamin yang keluar mellye-
babkan vasodilatasi lokal darr kebocorarr plasrna, yar"rg me_
ngandung mediator inflarnasi akut (komplemen, protein
reaktif-C) dan antibodi. Histar"nin dapat rnenarik sel_sel
inflamasi (neutrofil, eosinofil, basofil, ntonosit, clan limfo_
sit) secara kemotaktik. Histarnin menghambat pelepasan
kandungan lisosor"n serta beberapa fungsi lir.nfosit T dan
B. Sebagiarr besar fungsi histarrin ini diperantarai oleh
reseptor H, atau Hn. Pelepasan peptida dari saraf sebagai
resporls terhadap peradangaru mungkin juga dinroclulasi
olel-r histarnin, dalam kasus ini tnelalui reseptor presinap_
tik reseptor H,.
B. Pelepnsnru Krrurewl DAN MEKANIs
Amirr tertentu, tennasuk obat-obat seperti morfin dan
hrbokurarin, dapat rnenggeser histarnin dari kompleks
l'reparin-protein clalaln sel. Jenis peiepasan ir.ri tidak mem_
butuhkan energi dan tidak terkait derrgan kerusakan atau
degranulasi sel n-rast. Pelel-rasan granul clari sel mast juga
akan melepaskan histar-r.rin, karena ion natriunr clalam
cairan ekstrasel akarr segera llten"lindahkarr amin dari
kornpleks tersebut. Kerusakan sel urast secara kimiawi
clan mekanis menyetrabkarr degranulasi clan pelepasan
histamin. Senyawa 48/80, suatu obat yang masih cliteliti,
secara selektif melepaskarr histamitr dari sel mast jaringan
melalui proses degranulasi eksositotik yang r.nenggunakan
energi dan kalsium.
Farmakodinamik
A. Mrrnnrsrvre Kenrn
Histamin melaksanakan kerja biologiknya melalui peng_
gabungatr dengan reseptor sel spesifik yang terclapat di
perrnukaan ruembran. Empat reseptor l-ristamin berlainan
yang hirrgga saat ini sudah berhasil dikenali aclalah H,o,
keempatnya dijelaskarr dalam Tabel j6-1. Ticlak ,"p"rii
reseptor transmiter ar.nin lairr yang telah dibahas sebelum_
rr1,a, keempat tipe reseptor histamin irri ticlak memiliki
subfamili-subfamili, walaupur.r telah ditemukan beberapa
varian splice untuk beberapa tipe reseptor.
Keempat tipe reseptor tersebut telah berhasil cliklon
clarr temrasuk dalar"n satu suPerfamili besar reseptor yang
tersebal di tujul-r daerah membran (nLcnrbrttnc_sTturutitrg
rcgiort) dan tergabung dengan protein G (GPCR). Struktur

Tabel 16-1. Subtipe reseptor Histamin.
5ubtipe Mekanisme
Reseptor Penyebaran Pascareseptor
f.,.
._o.l:l qgLg::.-".19_-..1-"_!..9_1*_.._.._..._9.-.1.lLr
H2 Mukosa lambung, otot G,, I cAMP
jantung, sel mast, otak
H3 Prasinaptik: otak, pleksus G, J cAMP
mienterik, saraf lainnya
H4 Eosinofil, neutrofil, CD4 sel T G,, J cAMP
rAgonis balikan.
reseptor H, dan H, salirrg berbec'la satu sama lain, dan
tampaknya, masing-r.nasirrg reseptor ini lebih mirip dengan
reseptor muskarinik dan reseptor S-FIT, dibandingkan
dengan sesama reseptor H. Reseptor I{o memiliki kemiripan
(homologi) sekitar 40% derrgan reseptor H, tapi taml.raknya
tidak memiliki kenriripan dengan reseptor histamin lain-
nya. Keempat reseptor histamin terbukti r.nemiliki aktivi-
tas konstitutif (membangun) di beberapa sistenr; dengan
, yang dulu dianggap
den-rikian, beberapa "antihistamir'r"
suatu antagonis farmakoiogik, sekarang mungkirr l'rarus
dianggap sebagai suatu agonis balikan (inucrse ngonist,
Iilrat Bab 2). Bahkan, banyak penyekat (blocker) IJ, generasi-
pertama dan -kedua r-nungkin merupakan agonis balikan.
Lebih jauh lagi, suatu molekul tunggal dapat menjadi
agonis di satu reseptor histamin dan antagonis cli reseptor
lainnya. Sebagai contoh, klolrenprobit, suatu agonis resep-
tor Hn, urerupakan antagonis atau agonis balikan reseptor
H. (Tabel l6-1).
Di otak, reseptor H, clan TJ, terletak di nrenrbran
casinaptik, sedangkan reseptor FI, banl'ak terciapat di
mernbran plasirraptik. Aktivasi reseptor 11,, r'ang terclapal
di endotel,sel otot polos, darr ujung-ujung saraf, biasanl'a
menyebabkarr peningkatan hidrolisis fosfoirrositol dan
peningkatan kadar kalsium intrasel. Aktivasi reseptor H,,
vang terdapat di mukosa larnbung, sel otot jarrtung, darr
belrerapa sel irlun, nrer-ringkatkan kadar cyclic ttdttnosirtc
ntonopltospnte (cAMP) intrasel melalui G,. Seperti adre-
noseptor 0,, pada beberapa keadaan, reseptor H, dapat
bergabung dengan Go, rrengaktifkan kaskade IP.-DAG
(inositol 1,4,5-trifosfat-diasilgliserol). Aktivasi reseptor H,
menurunkan pelepasan transmiter dari histaminergik dan
neurorl lainnya, kernungkinan diperantarai oleh adanya
penurunar-r influks kalsiunr r.nelalui kanal kalsium tipe-
N di ujung-ujung saraf. Reseptor Hn terutama ditemukan
dalam leukosit di sunrsum tulang belakang dan peredaran
darah. Reseptor Hn tampaknya rnemiliki efek kenrotaktik
)/ang sangat penting cii eosinofil dan sel mast. Melalui pe-
ranan ini, reseptor I{o sangat Lrerperan dalam terjadinya
peradangar"r dar-r alergi. Reseptor ini juga rnemodulasi pro-
duksi sel-sel inflar.nasi dan alergi, serta murrgkirl l.nempe-
rantarai efek histamin terhadap procluksi sitokin.
HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT / 261
?.19
1:l?f.t9qf9.l Mepiramin, triprolidin
Amthamin Ranitidin, tiotidin
R-rr-Metilh istamin, imetit, Tioperamid, iodofenpropit,
immepip klobenpropitl
Klobenpropit, imetit, klozapin Tioperamid
B. Erex Hrsrnrrarru pADA SlsrEM Jenlruceru DAN ORGAN
Histamin mempunyai efek yang kuat terhadap otot polos
dan otot janbung, terhadap sel endotel tertentu dan sel
saraf, dan terhadap sel-sel sekretorik larr'rbung. Akan te-
tapi, sensitivitas terhadap histamirr sangat berbeda pada
tiap spesies. Nlamrot saltgat sensitif terhadap histan'rin.
Manusia, anjing, dan kucing sedikit kurang serrsitif bila di-
bandingkan dengan marmot, sementara tikus dan mencit
sangat kurang serrsitif.
1. Sistem sar#-Histanrin adalah stimulan ujung saraf
sensoris yang kr.rat, terutarna ujung saraf yang rnenghan-
tarkan rasa n1'eri dan gatal. Efek yang diperantarai H, ini
merupakan komponen penting respol"ls urtikaria dan reaksi
terlradap sengatan serangga dan jelatang (nettle, sejenis
tumbuhan genus Urfica-ed.) Beberapa bukti menunjukkan
bahwa konsentrasi tinggi lokal juga dapat mendepolari-
sasi ujung saraf (aksorral) eferen (lihat paragraf 8, cli
ban,ah). Pacla mencit, juga rnungkin pada manusia, neuron-
pas-
rleuroll respiratoris vang rllenvampaikan sinyal inspirasi
tlan ekspirasi ciinrodulasi oleh reseptor H,. Reseptor H,
prasinaptik berperan penting ntemodulasi pelepasan trans-
miter cli sister-r'r saraf. Agonis H. rnenurunkan pelepasan
transmiter asetilkolin, arnin, dan peptida di berbagai
daerah otak dan di saraf-saraf tepi.
2. Sistem kardiovaskular-Pada manusia, suntikan atau
infus histamin akan rnenurunkan tekanan darah sistolik
dan diastolik serta lnenirrgkatkarr frekuensi denyut
jarrtur-rg. Perubahan tekanan darah tersebut disebabkan
oleh efek vasodilator langsung histarnin pada arteriola
dan sfingter prakapilar; peningkatan frekuensi denyut
janturrg disebabkan oleh rangsangan histarnin pada
jarrturrg dan refleks takikardia. Kemerahan (flusling), rasa
hangat, dan nygri kepala dapat terjadi pada pemberian
histanrin, sesuai dengan adanya vasodilatasi. Vasodilatasi
akibat pemberian histamin closis-kecil disebabkan oleh
aktivasi reseptor H, dan terutama diperantarai oleh pele-
pasan nitrik oksida dari endotel (lihat Bab 19). Penu-
rurran tekanan darah biasanya diikuti dengan adanya
refleks takikardia. Dosis histamirr yang lebih tinggi
mengaktifkan proses vasodilatasi dan stimulasi jantung
262 i BAB 16
langsung oleh cAMP yang diperantarai H,. Pada rnarrusia,
efek kardiovaskuler histamin dosis-kecil biasanya dapat
dilawan / diantagonisasi cukup menggunakan antagonis
reseptor H,.
Edema terinduksi-histamin (ltis t an ine-induce tl) diaki-
batkan oleh kerja histamin pada rese;rtor H, dalatn pem-
buluh mikrosirkulasi, terutama pembuluh pascakapiler.
Efek ini ierkait dengan petnisahan/separasi sel endotel
sehingga menimbulkan transudasi cairan dan molekul se-
ukuran protein kecil ke dalam jaringan perivaskular. Efek
ini menimbulkan urtikaria (biduran) yang menandakan
pelepasan histamin pada kulit..Penelitian sel endotel
menunjukkan bahwa aktin dan rniosin dalam sel ini ber-
kontraksi, mengakibatkan pemisahan sel endotel dan pe-
ningkatan permeabilitas.
Efek langsung histamin pada jantung rneliputi pe-
ningkatan kontraktilitas dan kecepatan pacu janhrng. Efek
ini diperantarai terutanra oleh reseptor H". Pada otot atriun.r
manusia, histamin juga dapat menurunkan kontraktilitas;
efek ini diperantarai oleh reseptor H,. Arti fisiologik kerla
jantung ini tidak jelas. Beberapa tan'-la dan gejala anafilaksis
pada kardiovaskular diakibatkan oleh pelepasarr histamin,
walaupun perantara lairr juga ikut terlibat dan tarnpak-
nya berperan lebih penting pada mar-rusia dibandingkalr
histamin.
3. Otot polos bronkioli-Pada manusia dan marmot, his-
tamin menyebabkan bronkokonstriksi yang diperantarai
oleh reseptor H,. Pada marrnot, efek ini menvebabkan
kematian akibat toksisitas histanrin, tetapi pada manusia
yang saluran napasllya normal, bronkokonstriksi pasca-
pemberian histamin dosis-kecil tidak begitu nyata. Akan
tetapi, pasierl asma sangat sensitif terl'raclap histarnin.
Bronkokonstriksi pada pasien asma tersebut nrungkin me-
rupakan respons hiperaktif saraf, kareua pasierr tersebut
juga sensitif terhadap rangsangan lainnl'a, dau respons
histamin dapat diblokade oleh obat penyekat otor1on1,
seperti obat penyekat ganglion dan antagonis reseptor
H, (lihat Bab 20). Walaupun tes provokasi menggunakan
metakolin lebih banyak digunakan, tes menggunakan
histamin hisap dosis-bertingkat telah digunakan untuk
mendiagnosis l'riper-reaktivitas bronkus pada pasien-
pasien yang dicurigai menderita asma atau fibrosis kistik.
Pasien-pasien ini lebih sensitif 100 sampai 1000 kali lipat
terhadap histamin (dan metakolin) dibandingkan orang
sehat. Menariknya, beberapa spesies (contohnya, kelinci)
mengeluarkan respons bronkodiltttnsl terhadap histamin,
mencerminkan dominansi reseptor H, di dalam saluran
napas mereka
4. Otot polos saluran gastrointestinal-Histamin menye-
babkan kontraksi otot polos usus, clan kontraksi ileum
marmot terinduksi-histamin merupakan bioasstty baku
untuk histarnin. Usus rnanusia tidak sesensitif usus
marmot, tetapi histarnin dosis-besar dapat rnenyebabkatr
diare, sebagian karena efek korrtraksi otot polos usus ini.
Kerja lristamin tersebut diperantarai oleh reseptor H,.
5. Organ otot polos lainnya-Pada manusia, histamin
urnumnya mempunyai efek kurang penting pada otot
polos mata dan saluran genitourinaria. Akan tetapi, wanita
hamil yang menderita reaksi anafilaksis dapat mengalami
keguguran akibat kontraksi terinduksi-histamin, dan
pada beberapa spesies, sensitivitas uterus itu cukup baik
digunakan sebagai dasar bioassny.
6. jaringan sekretorik-Histarnin suclah lama diketahui
sebagai stin'rulan kuat sekresi asam lambung dar-r, pada
tingkat yang lebih rendah, produksi pepsin lambung dan
faktor intrinsik. Efek ini disebabkan oleh aktivasi reseptor
H" pada sel parietal larnbung dan terkait dengan pening-
katan aktivitas adenilil siklase, konsentrasi cAMP, dan
konsentrasi Ca:* intrasel. Stirnulan sekresi asarn lambung
lainnya, seperti asetilkolin dar.r gastrin, tidak menirrgkatkarr
cAMP, walaupun efek maksimalnya dalam pengeluaran
asam dapat clikurangi-bukan dihilangkan-olel-r anta-
gonis reseptor H,. Kerja histamin ini dibahas lebih dalarn
pada Bab 63. Histamirr juga rnerangsarrg sekresi dalarn
usus halus dan usus besar. Sebaliknya, agonis histamin
selektif llrnrcngltanthnf sekresi asan'l yang dirangsang oleh
t-uakanan atau pentagastrin pada beberapa spesies.
Histamin lnemiliki efek yang lebih kecil terhadap ak-
tivitas jaringan kelerrjar lainnl'a pada konsentrasi normal.
Histar.nin konsentrasi-sangat tinggi dapat menvebabkan
perangsangan terhadap medula adrerral.
7. Efek metabolik-Penelitiarr terbaru pada mencit yang
reseptor H.-tr1,a dirusak (knockor.tt) tnepuljukkal bahwa
tidak adanya reseptor ini mengakibatkan peningkatan
asupall rlakanan, penurunan pengeluaran energi, dan
obesitas. Mencit tersebut juga rnenunjukkan resistensi ir-r-
sulin serta peningkatan kadar leptin dan insulin darah.
Belum diketahui apakah reseptor H. manusia juga ber-
peran seperti dernikian.
S. "Respons tripel"-Suntikan histamin intraclermal me-
nirnbulkan berbagai respor-rs, seperti bintik-bintik nerah,
edema, eritema difus pada kulit, yang dideskripsikan per-
tarna kali 60 tahun lalu. Efek-efek tersebut rnelibatkan tiga
jenis sel yang berbeda: otot polos pacla mikrosirkulasi,
endotel kapiler atau vena, dan ujung-ujung saraf sensoris.
Pada ternpat suntikan, tirnbul eritema akibat dilatasi pen-r-
buluh kecil, yang segera diikuti dengan timbulnya plak
edematosa dan eritema difus di sekitar plak. Eritema difus
ini mungkin disebabkan oleh suatu refleks akson. Sensasi
gatal dapat terjadi bersamaan dengan efek tersebut.
Efek lokal yang serupa dapat dihasilkan dari penyun-
tikan liberator histarnin (senyawa 48/80, morfin, dll.) intra-

dermal atau dari pemberian antigen yang sesuai pada kulit
orang yang sensitif. Walaupun sebagian besar efek lokal
ini dapat diharnbat dengan memberikan obat pengharnbat
reseptor H, sebelumnya, reseptor H, dan H, tampaknya
juga ikut berperan.
9. Efek lainnya yang kemungkinan diperantarai reseptor
histamin-Selain stimulasi lokal ujung saraf tepi peng-
hantar sensasi nyeri melalui reseptor H, dan H,, histamin
mungkin berperan dalarn nosisepsi sistern saraf pusat.
Burimamid, kandidat awal obat penyekat H,, dan analog
terbaru yang tidak rnemiliki efek terhadap reseptor Hr, H,,
ataupun H' terbukti rnemiliki efek analgesik signifikan
pada golongan hewan pengerat (Rodentia) jika diberikan
ke dalam sistem saraf pusat. Efek analgesia ini dikatakan
serupa dengan efek analgesia opioid, tapi belum dilapor-
kan adanya toleransi, depresi pernapasan, dan konstipasi.
Walaupun mekanisme kerja ini belum diketahui, senyawa
ini dapat menjadi calon analgesik terbaru.
Agonis Histamin Lain
Substitusi kecil pada cincin imidazol histamin sangat
mengubah selektivitas senyawa tersebut mencolok terha-
dap berbagai subtipe reseptor histamin. Beberapa agonis
histamin ini tercantum dalam Tabel 16-1 .
FARMAKOLOGI KLINIS HISTAMIN
Penggunaan Klinis
Di laboratoriurn fungsi paru, histamin aerosol telah digu-
nakan sebagai tes provokatif hiper-reaktivitas bronkus.
Histarnin tidak memiliki kegunaan klinis lainnya.
Toksisitas & Kontraindikasi
Efek simpang pelepasan histarnin, seperti halnya pasca
pemberian l-ristamin, bergantung pada besarnya dosis.
Berbagai tanda, seperLi eritema (llushntg), hipotensi, taki-
kardia, nyeri kepala, plak bronkokonstriksi, dan gang-
guan gastrointestinal, dapat terjadi. Tanda-tanda tersebut
juga terlihat setelah makan ikan busuk (peracunan ikan
scombroid), dan terdapat bukti bahwa histamin yang diha-
silkan kerja bakteri dalam daging ikan sebagai penyebab
utanlanya.
Histamin fidak boleh ditrerikan pada pasien asma
(kecuali digunakan secara hati-hati dalam tes fungsi paru)
atau pada pasien tukak lambung aktif atau perdarahan
saluran cerna.
ANTAGONIS HISTAMIN
Pengaruh histamin yang dihasilkan tubuh dapat dikurangi
melalui berbagai cara. Antagonis fisiologik, terutama
epinefrin, mempunyai kerja yang berlawanan dengan his-
HI5TAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT I 263
tamin pada otot polos, tetapi antagonis ini bekerja pada re-
septor yang berbeda. Hal ini memiliki arti klinis penting
karena sunbikan epinefrin dapat menghindarkan kematian
akibat anafilaksis sistemik dan keadaan lain yang diaki-
batkan oleh pengeluaran histamin-dan perantara lain-
nya-secara masif.
Pelepasan inhibitor menurunkan degranulasi sel mast
akibat cetusan imunologik oleh interaksi antigen-lgE.
Kromolin dan nedokromil tampaknya mempunyai efek
demikian (lihat Bab 20) dan digunakan dalam terapi asma,
meskipun mekanisme molekular yang' mendasari kerja
obat tersebut rnasih belum diketahui. Agonis adrenosep-
tor beta, tanrpaknya juga dapat mengurangi pelepasan
histamin.
Antagonis reseptor histarnin rnerupakan pendekatan
ketiga terhadap penurunarl respons berperantara-hista-
rnin. Selama lebih dari 60 tahun, telah ditemukan senyawa
antagonis kornpetihf histamin terhadap otot polos. Akan
tetapi, antagonisasi aktivitas histamin yang merangsang
asam lambung baru dapat dilakukan setelah ditemukan-
nya antagonis reseptor H, burimamid pada tahun 1972.
Perkernbangan berbagai antagonis reseptor H" selektif
telah membuat terapi penyakit peptik yang lebih efektif
(lihat Bab 63). Antagonis H. dan Hn selektif belum tersedia
untuk penggunaan klinis. Akan tetapi, thioperamid dan
klobenpriopit, dua antagonis reseptor.H. selektif dan poten
yang masih diteliti, telah dikernbangkan.
:.1':....!,::i ::..,r::ti.-:,'.r,j"'..,{::,:-..1f;:::j:r,:;.:.:'f:il:;i;i.i::,!n:,.i:::1iy,:j*-ji:f,*,1g1{
' ,ll. ANTAGONIS RESEPTOR Hl
Senyawa vang secara kompetitif memblokade histamin
pada reseptor Hr telah digunakan sebagai terapi kondisi
alergik sejak dulu, dan sekarang, banyak antagonis H' di-
pasarkan cli Arnerika. Banyzft di antaranya dijual sebagai
obat bebas, baik sendiri rrlaupun dalam bentuk formulasi
kornbinasi "pil flu" dan obat tidur (lihat Bab 64).
FARMAKOTOGI DASAR ANTAGONIS
RESEPTOR Hr
Kimiawi & Farmakokinetik
Antagonis H' dapat dibagi menjadi obat generasi-pertama
dan generasi-kedua. Kelompok ini dibedakan melalui
adanya efek sec{atif kuat pada kebanyakan obat generasi-
pertama. Obat generasi pertama juga lebih cenderung
mernblokade reseptor otonom. Ciri efek sedatif yang lebih
ringan pada penyekat H, generasi-kedua sebagian diaki-
batkan karena distribusinya yang kurang komplit pada
susunan saraf pusat. Semua antagonis H, merupakan amin
yang stabil, struktur urnumnya disajikan dalam Gambar
16-1. Dalam garnbar tersebut, juga disajikan beberapa
264 / BAB 16

a /

o
X
-Y-C-C-N \
X adalah: C atau N
Y adalah: C, 0, atau dihilangkan

STRUKTUR UMUM

TURUNAN ETER ATAU ETANOLAMIN TURUNAN ETILENDIAMIN

\r: AcH-o-cH,-cH"-N /c" /1_^"

\ F'n',.- N- CH2-CH2
/-v
/cHt
N\
\CHg
-r:N
1
- -
CHS
\-/ \_/
Difenhidramin atau dimenhidrinat Tripelennamin

TURUNAN PIPERAZIN TURUNAN ALKILAMIN

cr\ A /""
cH-cH2-cH2-N.
=

Siklizin Klorfeniramin

TURUNAN FENOTIAZIN TURUNAN PIPERIDIN

a
SN
/"t l\i1-\
OH

5
-cH2-cH-N\
it, cHs
tl \N/ oH
Terfenadin

cHr
Prometazin
ll
cH2-cH2-cH2-cH-R -'e*{-'oo'
cHs

Fexofenadin
Gambar 16-1. Struktur umum obat antagonis H, dan contoh berbagai subgrup besar.

subgrup kimia dan struktur senyawa yang mewakili sub-
grup yang berlainan. Dosis obat-obat ini disajikan dalam
Tabel1.G2.
Antagonis reseptor H, mudah diabsorpsi sesudah pem-
berian oral, puncak konsentrasinya dalam darah terjadi
setelah 7-2 jam. Obat-obat ini mudah didistribusikan ke
seluruh tubuh, dan obat generasi-pertama dengan cepat
masuk ke susunan saraf pusat. Beberapa dimetabolisasi
secara luas, terutama oleh sistem mikrosomal hati. Bebera-
pa obat generasi-kedua dimetabolisasi oleh sistem CYP3A4
sehingga jika ada interaksi obat lain (seperti ketokonazol)
yang menghambat enzim P450 subtipe ini, obat generasi-
kedua tersebut dapat ikut terpengaruh. Sebagian besar obat
memiliki durasi kerja efektif 4-6 jam setelah pemberian satu
dosis tunggal, tetapi meklizin dan beberapa obat generasi-
kedua bekerja lebih lama, durasi kerjanya'1.2-24jam. Obat-
 HISTAMIN, 5EROTONIN & ALKALOID ERGOT / 265
Tabel 16-2. Beberapa obat antihistamin H, dalam penggunaan klinis.

Etanolamin
Karbinoksamin (Clistin) 4-8mg +++ Sedasi ringan sampaiiedang
Dimenhidrinat (garam 50 mg +++ 5edasi nyata; aktivitas anti-mabuk gerak
difenhidramin) (Dramamine) (motion sickness)
Difenhidramin (Benadryl, dll.) 25-50 mg +++ Sedasi nyata; aktivitas ;;il;ilk;;;t
Etilendiamin
Tripelenamin (PBZ, dll.) 25-50 mg + Sedasi sedang
Derivat piperazin
Hidroksizin (Atarax, dll.) 15-100 mg tad Sedasi nyata
5iklizine (Marezine) 25-50 mg Sedasi ringan; aktivitas anti-mabuk gerak
Meklizin (Bonine, dll.) 25-50 mg Sedasi ringan; aktivitas anti-mabuk gerak
Alkilamin
Bromfeniramin (Dimetane, dll.) 4-8 mg + Sedasi ringan
Klorfeniramin (Chlor-Trimeton, dll.) 4-8 mg + Sedasi ringan; komponen umum obat "flu" .\
bebas
Derivat fenotiazin
Prometazin (Phenergan, dll.) 10-25 mg +++ Sedasi nyata; antiemetik, blokade o
Lain-lain
Siproheptadin (Periactin, dll.) 4 mg Sedase sedang, juga memiliki aktivitas
antiseroton in
ANTIHISTAMIN GENERASI-KEDUA
Piperidin
Fexofenadin (Allegra) 60 mg
Lain-lain
Loratadin (Claritin) l0 mg kerja yang lebih lama
Cetirizin (Zyrtec) 5-10 mg
tad, tidak ada data.

obat yang lebih baru kurang larut lemak dibandingkan
obat generasi-pertarna, dan menjadi substrat transporter
glikoprotein-P dalam sawar darah-otak; sebagai akibatnva,
obat-obat baru ini kesuliran, arau malah tidak dapat
Ke susunan sarar pusat. banvaK antagonls Flr mempunval
metabolit akhif. Metabolit aktif hidroksizin, terfenadin, dan
loratadin, yakni masing-masing cetirizin, fexofenadin, dan
desloratadin, tersedia sebagai obat.
Farmakodinamik
A. Blornoe ReseproR Hrstnurru
Antagonis reseptor H, memblokade kerja histamin mela-
lui antagonisme kornpetitif reversibel pacla reseptor H,.
Potensinya clapat diabaikan pada reseptor H, aar', tecil
pada reseptor Hr. Sebagai contoh, kontraksi bronkioli
dan otot polos pencernaan yang diinduksi histamin dapat
diblokade sepenuhnya oleh antagorris reseptor H,, tetapi
efek histarnin pada sekresi asam lambung dan jantung
tetap tidak terpengaruh.
Tlo* Drseenerrrl oLEH BLoKADE
-u*L Resepron
l_tlll Ily
Hrsrnnnrn
Antagonis reseptor H, generasi pertama memiliki banyak
kerja lainnya yang tidak semata-mata disebabkan oleh blo-
kade kerja histamin. Sebagian besar kerja tersebut mung-
kin disebabkan oleh kesamaan sfruktur umun antagonis
reseptor H, (Gambar 16-1) dengar-r struktur obat yang
mempunyai efek pada kolinoseptor rnuskarinik, cr adre-
noseptor, reseptor serotonin dan arrestetik lokal. Beberapa
kerja ini Inempunyai nilai terapeutik dan beberapa tidak
diharapkan kerjanya'
l.Sedasi-EfekarrtagonisH, yangterseringadalahsedasi,
tetapi intensitasnya berbeda untuk tiap subgrup kimiawi
(Tabel 16-2) dan juga tiap pasien. Efek ini jelas terlihatpada
266 / BAB 16
pengunaan bersama beberapa obat yang membuatnya
bermanfaat sebagai "obat tidur" (lihat Bab 64) dan tidak
cocok digunakan siang hari. Efeknya mirip dengan obat
antimuskarinik dan dianggap sangat berbeda dengan se-
dasi di inhibisi yang dihasilkan oleh obat hipnotik-seda-
tif. Penggunaannya secara berlebihan/kompulsif belum
pernah dilaporkan. Pada dosis biasa, anak-anak terkadang
(jarang pada dewasa) memperlihatkan eksitasi, bukan
sedasi. Pada kadar dosis toksik yang sangat tinggi, dapat
terjadi stimulasi nyata, agitasi, dan bahkan konvulsi se-
belum koma. Antagonis H, generasi-kedua sedikit, atau
sama sekali tidak, mempunyai kerja sedatif atau stimulan.
Obat ini (atau metabolit aktifnya) juga memiliki efek oto-
nom yang lebih sedikit dibandingkan dengan antihistamin
generasi-pertama.
2. Efek antimual dan antimuntah-Beberapa antagonis
H, generasi-pertama mempunyai aktivitas yang menon-
jol dalam mencegah mabuk-gerak (Tabel 16-2). Antagonis
reseptor H' kurang efektif terhadap episode mabuk-gerak
yang sudah ada sebelumnya. Antagonis H, tertentu, ter-
utama doksilamin (dalam Bendectin), dulu digunakan se-
cara luas pengobatan mual dan muntah akibat kehamilan
(lihat bawah).
3. Efek antiparkinsonisme-Beberapa antagnois H,, ter-
utama difenhidramin, memiliki efek supresan akut yang
signifikan terhadap gejala ekstrapiramidal akibat peng-
gunaan obat antipsikotik tertentu. Obat ini diberikan se-
cara parenteral untuk reaksi distonik akut terhadap anti-
psikotik.
4.Kerja antikolinoseptor-Banyak antagonis H, generasi-
pertama, terutama yang termasuk dalam subgrup etanola-
min dan etilendiamin, mernpunyai efek mirip-atropin yang
signifikan terhadap reseptor muskarinik perifer. Kerja ini
mungkin (belum pasti) menguntungkan pada kasus ri-
norea nonalergik tetapi juga dapat menyebabkan retensi
urine dan penglihatan kabur.
5. Blokade adrenoseptor-Efek blokade reseptor alfa
banyak dimiliki antagonis Hr, terutama yang termasuk
dalam subgrup fenotiazin, contohnya prometazin. Kerja
ini dapat menyebabkan hipotensi ortostatik pada individu
yang rentan. Tidak didapatkan adanya blokade reseptor
beta.
6. Blokade serotonin-Efek blokade kuat reseptor seroto-
nin dimiliki oleh beberapa antagonis H', terutama cypro-
heptadin. Obat ini dipasarkan sebagai obat antiserotonin
dan dibicarakan dalam kelompok obat tersebut. Dengan
demikian, obat tersebut mempunyai struktur kimia yang
menyerupai antihistamin fenotiazin dan merupakan obat
penghambat H, yang kuat. t (seperti klorfenirarnin) memperlihatkan manfaat terapi
7, Anestesi lokal-Beberapa antagonis H, generasi per-
tama merupakan anestesi lokal kuat. Antagonis H,, seperti
prokain dan'lidokain, memblokade kanal natrium pada
membran yang mampu tereksitasi. Difenhidramin dan pro-
rnetazin sebenamya merupakan anestesi lokal yang lebih
kuat dibandingkan prokain. Obat-obat tersebut terkadang
digunakan untuk menghasilkan anestesi lokal pada pasien
yang alergi terhadap obat-obat anestesi yang konvensio-
nal. Sebagian kecil antagonis H, juga menghambat kanal
kalium; kerja ini dibahas di bawah (tihat Toksisitas).
8. Kerja lainnya-Antagonis H, tertentu, seperti cetirizin,
menghambat pelepasan histamin dari sel mast dan bebe-
rapa mediator inflamasi lainnya. Kerja ini tidak disebab-
kan oleh blokade reseptor H.,. Mekanismenya masih belum
dipahami, tampaknya berperan menguntungkan dalam
terapi alergi, seperti rinitis. Sedikit antagonis H'' (contoh,
terfenadin, akrivastin) terbukti menghambat transporter
glikoprotein-P yang terdapat pada sel kanker, epitel usus,
dan kapiler otak. Maksud efek ini masih belum diketahui.
FARMAKOLOGI KTINIS ANTAGONIS
RESEPTOR Hl
Penggunaan klinis
A. Renrsr Alrncr
Obat antihistamin H, seringkali menjadi obat pertama
untuk mencegah atau mengobati gejala reaksi alergi. Pada
rinitis alergik dan urtikaria, dengan histamin sebagai
perantara utama, antagonis H, merupakan obat pilihan
yang sangat efektif. Namun, pada asma bronkial, yang
disebabkan berbagai perantara, antagonis H, umurnnya
lidak efektif.
Angioedema dapat ditimbulkan oleh pelepasarl hista-
min tetapi tampaknya dipertahankan oleh peptida kinin,
yang tidak dipengaruhi oleh obat-obat antihistamin. Pada
dermatitis atopik, obat antihistamin, seperti difenhidra-
min, banyak digunakan untuk efek sedatifnya, yang menu-
runkan kesadaran terhadap rasa gatal.
Antihistamin H, yang digunakan untuk rnengobati
kondisi alergi, seperti hay feoer, biasanya dipilih dengan
tujuan meminimalkan efek sedatifnya; di AS, obat yang
banyak dipakai adalah alkilamin dan obat nonsedasi
generasi-kedua. Akan tetapi, efek sedatif dan efektivitas
terapi obat-obat yang berlainan bervariasi secara luas
antar individu. Selain itu, efektivitas klinis satu kelompok
obat dapat berkurang akibat penggunaannya yang terus-
menerus, dan berganti dengan kelompok obat lainnya
dapat mengembalikan efektivitas obat tersebut. Alasan
terjadinya hal ini masih belum dapat dijelaskan.
Antagonis H, generasi-kedua terutama digunakan
untuk pengobatan rinitis alergik dan urtikaria kronik.
Beberapa perbandingan tersamar-ganda dengan obat lama
yang sama. Akan tetapi, sedasi dan gangguan terhadap
keamanan penggunaan mesin, yang terjadi pada kurang
lebih 50% orang-orang yang menggunakan antihistamin

generasi-pertama, te4adi hanya kira-kira 7% orang-orang
yang menggunakan obat generasi-kedua. Obat-obat baru
ini jauh lebih mahal.
B. Mneur-GERAK DAN Geruccuaru VesngulAn
Skopolamin (Bab 8) dan antagonis H, generasi-pertama
tertentu merupakan obat yang paling efektif untuk rnence-
gah mabuk gerak. Obat antihistamin yang paling efektif
untuk keadaan ini adalah difenhidramin dan prometa-
zin. Dimenhidrinat, yang dipasarkan hampir hanya seba-
gai terapi mabuk-gerak, merupaan garam difenhidramin.
Golongan piperazin (silizine dan meklizin) juga efektif
mencegah mabuk-gerak dan kurang sedatif dibandingkan
difenhidramin pada kebanyakan pasien. Dosisnya sama
dengan untuk gangguan alergi (Tabel 16-2). Skopolamin
dan antagonis H, lebih efektif mencegah mabuk-gerak jika
dikombinasi dengar-r efedrin atau amfetamin.
Obat antihistamin yang efektif untuk profilaksis
mabuk-gerak juga dikatakan berguna pada sindrorn Me-
niere, tetapi efektivitasnya masih belum jelas.
C. Munl olru Murunr Arrenr KrHnururu
Beberapa obat antagonis H' telah diteliti untuk kemung-
kinan pengobatan "ntorning sickness". Turunan piperazin
ditarik penggunaannya karena terbukti mempunyai efek
teratogenik pada tikus. Doksilamin, suatu etanolarnin an-
tagonis H,, dipasarkan untuk penggunaan ini sebagai
komponen Bendectin, obat yang juga mengandung piri-
doksin. Kemungkinan efek teratogenik doksilamin secara
luas dipublikasikan dalam rnedia massa setelah tahun 1978
akibat laporan kasus malformasi janin terkait penggunaan
Bendectin oleh ibu. Akan tetapi, beberapa penelitian pros-
pektif yang melibatkan lebih dari 60.000 kehamilan, lebih
dari 3.000 ibu di antaranya menggunakan Bendectin,
membuktikan tidak adanya peningkatan cacat lahir pada
janin. Namun, karena terus terjadi kontroversi, publikasi
yang salah, dan tuntutan hukum, perusahaan pembuat
Bendectin menarik obar tersebut dari peredaran.
Toksisitas
Spektrum efek samping antihistamin H, yang luas sudah
dijelaskan di atas. Beberapa efek tersebut (sedasi, kerja
antimuskarinik) telah digunakan untuk tujuan terapi,
terutama dalam obat-obat bebas (lihat Bab 64). Meskipun
demikian, kedua efek ini merupakan kerja yang paling
tidak diharapkan timbul jika obat digunakan sebagai
penyekat reseptor histamin.
Efek toksik penggunaan sistemik yang lebih ringan
meliputi eksitasi dan konvulsi pada anak-anak, hipotensi
postural, dan respons alergi. Alergi obat relatif sering ter-
jadi pada penggunaan antigonis H, topikal. Efek overdosis
sistemik berat obat antihistamin H, terdahulu menyerupai
HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT I 267
reaksi overdosis atropin dan diobati dengan cara yang
sama (lihat Bab 8 dan 59). Overdosis astemizol atau ter-
fenadin dapat menyebabkan aritmia jantung, tapi obat-
obat ini tidak lagi dipasarkan di AS; efek yang sama dapat
disebabkan oleh interaksi dengan inhibitor enzim (lihat
Interaksi Obat, di bawah).
lnteraksi Obat
Aritmia ventrikular yang mematikan terjadi pada bebe-
rapa pasien pengguna antagonis H, generasi-kedua, ter-
fenadin atau astemizol, dikombinasi dengan ketokonazol,
itrakonazol, atau antibiotik rnakrolida, seperti eritromisin.
Obat-obat antirnikroba tersebut mengharnbat metabolisme
banyak obat oleh CYP3A4 dan menyebabkan peningkatan
signifikan konsetrasi antihistarnin dalam darah. Meka-
nisrne toksisitas ini rnelibatkan blokade kanal kalium HERG
(I*,) jantung yang berperan penting dalam repolarisasi po-
tensial aksi. (Lihat Bab 14). Hasilnya, terjadi perpanjangan
potensial aksi, dan perpanjangan yang berlebihan dapat
menyebabkan aritmia. Terfenadin dan astemizol ditarik
dari pasaran Amerika Serikat karena masalah ini. Jika
masih tersedia, terfenadin dan astemizol harus dikontra-
indikasikan pada pasien pengguna ketokonazol, itrako-
nazol atau makrolida pada pasien penyakit hati. Jus jeruk
bali (grapefruif) juga mengharnbat CYP3A4 dan terbukti
meningkatkan kadar terfenadin dalam darah secara sig-
nifikan.
Untuk antagonis H, yang menyebabkan sedasi hebat,
penggunaan bersama obat-obatan pendepresi susunan
saraf pusat akan menghasilkan efek aditif dan dikontra-
indikasikan selama rnenyetir atau menggunakan mesin-
mesin. Penggunaan obat antihistamin larna sebagai penye-
kat otonom, bersama obat penyekat-a dan muskarinik,
juga rnenghasilkan efek aditif yang serupa.
irl!'':llt:.:;i:i,,iiil.l.:,,*:;l.i;i;;i$):;?!ilj:::*5",i;:glii,:ff.'j:..ri. j-'Jt;-: -i:.:
t r.i.:r,:,1,:,!;:i.i!:].::
;,r!r. ANIAGoNfS REsErIo_l Hr
Pengemhangan antagonis reseptor H, didasarkan pada
observasi bahwa antagonis reseptor H, tidak berefek
pada sekresi asam lambung yang di-induksi histamin.
Manipulasi molekular molekul histamin menghasilkan
obat yang rnemblokade sekresi asam dan tidak merniliki
efek antagonis maupun agonis H,. Tingginya kejadian
penyakit ulkus peptikum dan keluhan gastrointestinal
terkait menyebabkan besamya perhatian pada potensi
terapeutik antagonis reseptor H,. Karena kemampuannya
menurunkan sekresi asam lambung dan toksisitasnya yang
rendah, antagonis reseptor H, menjadi obat yang paling
banyak digunakan di AS dan telah menjadi obat bebas.
Obat ini dibahas dalam Bab 63.
 268 / BAB 16

:ii_*1*rr:,i:i*:-iG;nlit?1l:.cliniij...{',i!ii}ri"..'ii-r::,r:n*;1j...::.:;;iitlt.:i:',",1i;;,9i,:::t :i7:l:l::;.j cH2- cH2- NH2

iiii 1Y. ANTAGONIS RESEPTOR H3

DAN H4
Walaupun saat ini ligan selektif H, dan Ho belum tersedia
unfuk penggunaan klinis, ada perhatian besar terhadap
potensi terapeutik rnereka. Ligan selektif H, mungkin
bermanfaat untuk gangguan tidur, obesitas, dan gangguan
kognitif serta psikiatrik. Penyekat Hn rnerniliki potensi pada
Z-a/\r-cH2-cH2-N"'-\ o /\
kondisi inflarnasi kronik, seperti asrna. Pada keadaan ini,
eosinofil dan sel mast memegang peranan pentirrg. UL--i-uF'z-uF'?-l v
I !(-I'
'. --r:
..- :
. ' :' :i:a -l . :: .:.; ;.:
.
...: ..r::il
Ketanserin
:;.i, \;. 5g*oToNlN
(5-Hl DROKStTRt PTAMT N)
un2 l\ -----l
-
Sebelurn 5-hidroksitriptarnin (5-HT) dikenal, telah di-
ketahui bahwa jika darah dibiarkan mernbeku, suatu zat '.rAr)
vasokonstriktor akan dilepaskan dari bekuan tersebut
N
ke dalam serum; zat ini disebut serotonin. Penelitian I

independen rnembuktikan adanya stimulan otot polos cli cHr

mukosa usus; zat ini disebut enteramin. Melalui sintesis Ondansetron

5-HT pada tahun 1951, ditemukan bahwa serotonin dan
enteramin ternyata san"la-sama merupakan rnetabolit 5-
hidroksitriptofan.
Serotonin adalah suaLu neurotransmiter yang penting,
hormon setempat di usus, komponen proses pembekuan
oleh trombosit, dan diperkirakan berperan dalam nyeri
kepala migren. Serotonin juga salah satu rnediator tanda
dan gejala sindrom karsinoid, suatu manifestasi tidak biasa
tumor karsinoid, yakni neoplasma sel enterokromafin. Pada
pasien yang tumornya tidak dapat dioperasi, antagonis
serotonin dapat digunakan sebagai pengobatan.
FARMAKOLOGI DASAR SEROTONIN
Kimiawi & Farmakokinetik
Seperhi halnya histamin, serotonin tersebar luas
terdapat di jaringan tanaman dan hewan, bisa, dan se-
ngatan. Serotonin merupakan suatu indoletilarnin yang
terbentuk dalam sistem biologik dari asam amino L-tripto-
fan rnelalui hidroksilasi cincin indol, diikuti dekarbok-
silasi asam amino (Gambar 1.6-2). Hidroksilasi pada C5
merupakan tahapan pembatas-kecepatan (rttte-Iimiting) dan
dapat disekat oleh p-klorofenilalanin (PCPA; fenklonin)
dan oleh p-kloramfetamin. Zat-zat ini telah digunakan
dalam percobaan untuk menurunkan sintesis serotonin
dalan.r sindrom karsinoid, tetapi terlalu toksik untuk
penggunaan klinis.
Sesudah sintesis, amin bebas disirnpan atau segera
dinonaktifkan, biasanya melalui oksidasi yang dikatali-
sasi oleh enzim monoarnin oksidase. Pada kelenjar pineal,
Gambar 16-2. Struktur serotonin dan dua penghambat
reseptor 5-HT.
serotonin rnerupakan prekursor melatonin, yaitu horrnon
stimulator melanosit. Pada nrarnalia (termasuk rnanusia),
lebih dari 90?6 serotonin tubul"r terdapat dalam sel-sel en-
terokromafin pada saluran gastrointestinal. Dalarn darah,
serotonin diternukan dalarn trornbosit, yang malnpu me-
ngumpulkan serotonin melalui mekanisme transporter
serotonin aktif (nctit,e serotortirL trnnsporter, SERT), seperti
yang terdapat di membran ujung saraf serotorrergik.
Setelah clitranspor ke dalam frornbosit atau ujung saraf,
di alarn, 5-HT dikurnpulkan di dalam vesikel-vesikel oleh uesicle-
associated transporter (VAT) yang diblokade oleh reserpin.
Serotonin juga ditemukan di nuclei raphes batang otak,
yang mengandung badan sel neuron serotonergik yang
mensintesis, menyimpan, dan melepaskan serotonin seba-
gai transrniter. Neuron serotonergik otak terlibat dalarn
berbagai fungsi difus, seperbi ntood, tidur, nafsu makan, dan
regulasi suhu, seperti juga persepsi nyeri, regulasi tekanan
darah, dan muntah (lihat Bab 21). Serotonin tampaknya
terlibat dalarn berbagai keadaan klinis, seperti depresi,
ansietas, dan migren. Neuron serotorrergik dijumpai juga
dalam sistern saraf enterik saluran gastrointestinal dan di
sekitar pembuluh darah. Pacla golongan hewan pengerat
(tetapi tidak pada manusia), serotonin terdapat dalam sel
mast.
 HISTAMIN, 5EROTONIN & ALKALOID ERGOT I 269
Fungsi serotonin dalam sel enterokromafin belunl Farmakodinamik
sepenuhnya dipahami. Sel-sel ini mensintesis serotonin, A. MexnrursnaE KERJA
rnenyirnpan amin dalan satu kompleks dengan ATP dan
Serotonin mempunyai banyak fungsi dan, seperti hista-
substansi lain berbenfuk granul, dan melepaskan serotonin
min, fungsinya beraneka ragam pada berbagai spesies
sebagai respor-ls terhadap rangsangan mekauis dan saraf'
sehingga generalisasinya sulit dilakukan. Kerja serotonin
Beberapa serotonin yang dilepaskan berdifusi ke dalam
diperantarai melalui berbagai reseptor tnetnbran sel yang
darah, lalu diarnbil dan disirnpan dalam tron-rbosit'
jun-rlahnya sangat banyak. Reseptor-reseptor serotonin
Simpanan serotonin dapat dihabiskan oleh reserpin
yang telah dikenal hingga saat ini disajikan dalam Tabel
melalui cara yang serupa dengan cara obat ini rnerrgha-
16-3. Tujuh famili subtipe reseptor 5-HT telah dikenal,
biskan katekolamin dari vesikel saraf adrenergik (lihat
enam di antaranya terkait reseptor tergabung-protein C
Bab 6).
(G pr o t cin- coup e d r e cc p t o r) tip e 7 - t r an s n e ntb r Lute s e rp e t t itte,
I t t

Serotonin dimetabolisasi oleh monoamin oksidase, dan

hasif antarany a, SJty tlroxyindolnce tal dehyde, selanjutnya di-
oksidasi olel-r aldehid dehidrogenase rnenjadi SJrydroxyin-
dolacetic acld (S-HIAA). Pada orang yang tnengotrsutnsi
diet normal, ekskresi 5-HIAA dapat merupakan ukuran
sintesis serotonin. Oleh karena itu, ekskresi 24 jam S-HIAA
dapat digunakan sebagai tes diagnostik tunlor-tumor yang
mensintesis serotouiu dalam jurnlah berlebihan, terutalna
tumor karsiuoid. Beberapa tuakanan (seperti
banyak mengandung serotouiu atau prekursornya dan
harus dilarang selama tes diagrostik dilakukan.
sementara safu subtipe reseptor lairurya merupakan kanal
ion bergerbarrg-ligan (Iigantl-gttted). Di antara berbagai sub-
tipe reseptor itu, beberapa belum diketahui menrpunyai
fungsi fisiologik yang jelas. Pengenalan fungsi-fungsi
tersebut rnenunggu perkembangan obat-obat yag lebih
selektif terhadap subtipe atau mutasi knockout gen yang
mengkode reseptor-reseptor ini dari genom tikus.
B. Erex pADA JARTNGAN DAN SrsrEM ORcnnt
pisarrg)
1. Sistem saraf-Serotorrin terdapat cli beberapa tempat
dalam otak. Perannya sebagai neurotransmiter dan

Tabel 16-3. Berbagai subtipe reseptor serotonin. Lihat juga Bab 21.

Mekanisme
Pascareseptor Agonis Selektif Parsial Antagonis Selektif Parsial
5-HT,o Nuclei raphes, hippocamPus G, .1. cAMP 8-OH-DPAT wAY100635

5-HT18 Substantia nigra, globus pallidus, G,, I cAMP

ganglia basalis Sumatriptan, CP93129
5-HT- Ota k G,, J cAMP Sumatriptan

;-iii,, Korteks, putamen G,, J cAMP

5-HT1F G. J cAMP 1Y334370

[.:l].*::I r e e ::.1 rP -' :
5-HTlP Sistem saraf enterik G", EPSP lambat g Renzapride
..... ".. -s" "Ir9r ni r 9lle.ll-:
5-HT2a Trombosit, otot polos, cortex Gq, 1 lP3 cr-Metil-5-HT Ketanserin
cerebri

l-HT^ Fundus lambung G.1IP

q1 a-Metil-5-HT s82047 41

5-HT2c Koroid, hippocampus, substantia Gq, t lP3 a-Metil-5-HT Mesulergine

nigra
5-HT3 Area postrema, saraf sensorik Reseptornya adalah 2-Metil-5-HT, Granisetron,
dan enterik kanal ion Na--K. m-chlorophenylbiguanide ondansetron, tropisetron
5-HT4 SSP dan saraf mienterikus, otot G,, 1 CAMP 5-Methoxytryptamine,
polos renzapride,
metoklorpropamid

s-HT- _ Otak G,, t cAMP Clozapine (S-HT')

Kunci: 8-OH-DPAT = 8-Hydroxy-2-(di-n-propylamine)tetralin

CP93 1 29 = 5-Hydroxy-3(4-1,2,5,6-tetrahydropyridil)-4-azaindole
1Y334370 = 5-(4-fl uorobenzoyl)ami no-3-( 1 -methyl p i perid i n-4-yl)- 1 H-i ndol e fu ma rate
SB2O47 41 = N-(1 -methyl-5-indolyl)-N'-(3-methyl-5-isothiazolyl)urea
WAY100635 = N-tert-Butyl 3-4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl-2-phenylpropanamide
270 / BAB 16
Melatonin adalah N-acetyl-5-methoxytryptamine, suatu
produk serotonin yang termetoksilasi secara sederhana dan
ter-N-asetilasi, ditemukan di kelenjar pineal. Melatonin ter-
utama dihasilkan dan dilepas pada malam hari, dan telah
lama dicurigai berperan dalam siklus diurnal pada hewan
dan perilaku tidur-terjaga pada manusia.
Reseptor melatonin ditemukan dalam susunan saraf
pusat dan beberapa jaringan tepi. Di otak, reseptor MTr
dan MT, ditemukan pada membran saraf nukleus supra-
kiasmatikum hipotalamus, area yang-menurut pene-
litian-mengurus irama sirkadian. MT, dan MT, adalah
seven-transmembrane G, protein-coupled receptor. Hasil
pengikatan reseptor adalah inhibisi adenilil siklase. Resep-
tor ketiga, MTy merupakan suatu enzim; peran fisiologik
pengikatan reseptor ini masih belum jelas, kemungkinan
terkait dengan tekanan intraokular. Aktivasi reseptor MTI
menyebabkan rasa kantuk, sementara reseptor MT, mung-
hubungannya dengan kerja obat-obat pada susunalt saraf
pusat dibahas dalan, Bab 27 dan 30. Serotonin juga me-
rupakan prekursor melatorlirl di kelenjar pineal (lihat
Kotak: Farmakologi Melatonin, dan Bab 65).
Reseptor 5-HT3 di saluran gastrointestirral dan di pusat
muntal"r nedula oblongata berperan dalam timbulnya
refleks muntah (lihat Bab 63). Reseptor ini kl-rususnya
penting pada kejadian mulltah yang dipicu bahan kinriawi,
seperti obat kernoterapi karrker. Reseptor 5-HT,odan 5-HTo
juga berperan dalam fungsi sistem saraf enterik.
Seperli histamin, serotonin adalah stir.nulan kuat ujung
saraf sensoris penghantar sensasi nyeri dan gatal, serta
juga berperan dalam beberapa gejala akibat sengatan
serallgga dan turnbuhan. Selain itu, serotonirr juga n'reru-
pakan aktivator kuat ujung ken-rosensitif yang terletak di
lapisan vaskular pernbuluh koroner. Akhvasi reseptor
5-HT. pada ujung saraf aferen vagal ini terrnasuk dalam
refleks kemoreseptor fiuga dikenal sebagai refleks Bezold-
Jarisch). Respons refleks terdiri atas adanya bradikardia
dan hipotensi nyata. Bradikardia diperantarai oleh in'rpuls
vagal rnenuju jantung dan dapat diblokade olel-r atropin.
Hipotensi terjadi karena adanya penurunan curah jantung
akibat bradikardia. Berbagai obat lainuya dapat meng-
aktifkan refleks kemoreseptor. Termasuk dalam obat-obat
ini yaitu agonis kolinoseptor nikotinik dan beberapa gli-
kosida jantur-rg, seperti ouabain.
2, Sistem pernapasan-Serotonin mempunyai efek pe-
rangsang langsung lemah pada otot polos brorrkioli orang
normal. Serotonin tarnpaknya rnernfasilitasi pelepasan
asetilkolin dari ujur-rg saraf vagal brorrkus. Pada pasien
sindrom karsinoid, episode bronkokonstriksi ini terjadi
sebagai respons terhadap peningkatan kadar amin atau
kin terkait dengan penyesuaian terang-gelap jam biologik
sirkad ian.
Melatonin sendiri dipasarkan sebagai obat tidur oleh
industri suplemen makanan (lihat Bab 65). Ramelteon
adalah agonis selektif MT, dan MT, yang baru-baru ini
disetujui penggunaannya sebagai terapi medis insomnia.
Obat ini tidak memiliki kecenderungan menyebabkan ke-
tergantungan (obat ini bukan merupakan suatu substansi
terkontrol), dan ramelteon tampaknya lebih efektif di-
bandingkan melatonin (tapi kurang efektif dibandingkan
benzodiazepin) sebagai hipnotik. Ramelteon dimetaboli-
sasi oleh enzim P450 dantidak boleh digunakan pada in-
dividu yang menggunakan penghambat CYP1A2. Obat
ini memiliki waktu paruh 1-3 jam dan metabolit aktifnya
memiliki waktu paruh sampai 5 jam. Toksisitas ramelteon
masih belum dapat dijelaskan sepenuhnya, tapi kadar
prolaktin tampaknya meningkat pada satu uji klinis.
peptida yang dilepaskan oleh tumor. Serotonin juga dapat
menyebabkan hiperverrtilasi akibat refleks kemoreseptor
atau rangsangan ujung saraf sensoris bronkus.
3. Sistem kardiovaskular-Serotonin secara langsung
menyebabkan kontraksi otot polos pembuluh darah, ter-
utama rnelalui reseptor 5-HT,. Pada manusia, serotonin
merupakarr vasokonstriktor kuat, kecuali pada otot rar-rgka
dan janturrg. Pada kedua otot ini, serotonin melebarkan
peurbuluh darah. Setidakrrva, r,asodilatasi akibat 5-HT
ini juga memerlukan adanya sel-sel enclotel vaskular. Jika
endotel rusak, pembuluh koroner akan rnenyempit. Seperti
dituliskan sebelumnva, serotonirr juga dapat meruberikan
efek bradikardia melalui aktivasi reseptor 5-HT. pada
ujung saraf ker-noreseptor. Suatu respolls tekanan darah
trifasik serirrg terjadi setelah perryuntikan serotonin pada
binatang percobaan. Pada awalnya, terdapat pellurunan
frekuensi denyut jantung, curah janhrng, dan tekanan
darah akibat respol-rs kemoreseptor. Sesudah penurunan
ini, tekanan darah r.neningkat akibat vasokonstriksi. I%da
fase ketiga, terjadi lagi penurultarl tekanan darah oleh ka-
rena vasodilatasi per"nbuluh 1'31'tt menuju otot-otot skelet.
Pembuluh darah paru dan ginjal tarnpaknya sangat sensitif
terhadap kerja vasokonstriksi serotonin.
Serotonin juga rnenyernpitkan vena, dan venokon-
striksi yang mengakibatkan terjadinya peningkatan peng-
isian kapiler tampaknya berperan utarna dalarn menimbul-
kan Jluslr (kemerahan seluruh tubuh) yang terlihat setelal-r
pemberian serotonin atau pelepasau serotonin dari turnor
karsinoid. Serotonin mempunyai efek kronotropik positif
langsung lemah dan efek inotropik pada jantung, yang
n'rungkin tidak memilii arti klinis. Nar.nun, peningkatan
kadar serotoniu darah l,ang berpanjangan (seperti yang

terjadi pada sindrom karsinoid) menyebabkan perubahan
patologik pada endokardium (fibroplasia subendokardial),
yang dapat mengakibatkan malfungsi katup atau listrik
jantung.
Serotonin menyebabkan agregasi trombosit karena
mengaktifkan reseptor 5-HT2 pada permukaan. Respons
ini, berbeda dengan agregasi yang terjadi pada pemben-
fukan bekuan, tidak disertai lepasnya simpanan serotonin
dalam trombosit. Peranan fisiologik dari efek tersebut
tidak jelas.
4, Saluran gastrointestinal-Serotonin merupakan stirnu-
lan kuat otot polos gastrointestinal, rneningkatkan tonus
dan memacu peristaltis. Kerja ini disebabkan oleh kerja
langsung serotonin pada reseptor otot polos 5-HT" ditarn-
bah adanya rangsangan pada sel ganglion sistem saraf en-
terik (lihat Bab 6). Aktivasi reseptor 5-HT4 di sistem saraf
enterik menyebabkan peningkatan pelepasan asetilkolin
dan, oleh karenanya, memperantarai efek penguat-rnoti-
litas atau "prokinetik" agonis serotonin selekfif, seperti
cisapride. Obat-obat ini bermanfaat dalam beberapa gang-
guan gastrointestinal (lihat Bab 63). Produksi serotonin
(dan substansi lainnya) yang berlebihan dalam tumor
karsinoid menyebabkan diare berat. Serotonin sedikit ber-
pengaruh terhadap sekresi, dan efek serotonin un'lumnya
berseifat menghambat.
5. Otot rangka-Reseptor 5-HT. terdapat pada membran
otot rangka, tapi arbi fisiologiknya belum dapat dipahami. "biasa (conmton)" tidak diawali oleh aura, tapi sifat nyeri
Sindrom serotonin adalah suatu kondisi yang timbul .kepalanya sama. Walaupun pola gejala bervariasi untuk
akibat pemberian pengharnbat MAO bersarna dengan ' tiap pasien, keparahan nyeri kepala migren pada banyak
agonis serotonin, terutama antidepresan kelas selectitrc
serotonin reuptake inhihitor (SSRI; lihat Bab 30). Walaupun
menyebabkan kontraksi otot rangka dan hipertermia aki-
bat kontraksi otot berlebihan, sindrom serotonin mungkirr
diakibatkan oleh efek obat-obat tersebut terhadap susunan
HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT I 271
saraf pusat (lihat Tabel 1.6-4 dan Kotak: Sindrom Serotonin
dan Berbagai Sindrom yang Serupa).
rniunroloct KLrNrs sERoroNtN
Agonis Serotonin
Serotonin tidak digunakan secara klinis sebagai obat. Akan
tetapi, beberapa agonis selektif-subtipe reseptor terbukti
bemilai klinis. Buspiron, agonis s-HTr", banyak digunakan
sebagai ansiolitik nonbenzodiazepin yang efektif (lihat
Bab 22). Dexfenfluramin, agonis 5-HT selektif lainnya,
banyak digunakan sebagai obet penekan nafsu makan
tapi sudah ditarik dari peredaran karena toksisitasnya.
Obat penekan nafsu makan tampaknya disebabkan oleh
kerja agonis pada reseptor 5-HT,. di susunan saraf pusat.
Sumatriptan dan kongenernya adalah agonis yang efektif
dalam pengobatan n'rigren akut dan serangan nyeri kepala
setempat (lihat bawah).
Agonis 5-HT1D/18 & Nyeri Kepala Migren
Agonis 5-HTrD/rB (triptan) harnpir hanya digunakan se-
bagai pengobatan nyeri kepala migren. Bentuk migren
"klasik" memiliki ciri-ciri yaitu adanya aura, seperti mual,
muntah, dan skotoma visual, bahkan hemianopsia dan
gangguall berbicara, dalam berbagai durasi; aura ini di-
ikuti oleh nyeri kepala unilateral berat yang berdenyut,
bertahan mulai dari beberapa jarn hingga 1-2 hari. Migren
kasus rnengharuskan dilakukannya terapi yang agresif.
Migren melibatkan penyebaran saraf trigeminus ke
berbagai arteri intrakranial (dar-r mungkin juga eksra-
kranial). Saraf-saraf ini melepaskan neurotransmiter pep-
tida, terutan-ra calcitorritt gctte-related peptirle (CGRP;

Tabel 16-4. Ciri-ciri sindrom serotonin dan sindrom hipertermik lainnya.

5indrom antidepresan generasi-kedua, Hipertensi, hiperrefleksia, tremor, Sedasi (benzodiazepin).

55R1,
serotonin MAOI, linezolid, tramadol, meperidin, klonus, hipertermia, bising usus paralisis. intubasi dan ventilasi;
fentanyl,ondansetron,sumatriptan, hiperaktif,diare,midriasis, pertimbangkan blokade 5-HT,
MDMA. LSD,5t John'swort (tanaman agitasi, koma; awitannya dalam menggunakan cyproheptadine

Sindrom Antipsikotik penyekat D, Parkinsonisme akut berat; Difenhidramin (parenteral),

neuroleptik hipertensi, hipertermia, bising penurunan panas jika suhu
maligna usus normal atau berkurang, tubuh sangat tinggi, sedasi
awitan sekitar 1-3 hari menggunakan benzodiazepin
Hipertermia Anestetik volatil, suksinilkolin Hipertermia, kekakuan otot, Dantrolene, penurunan panas
maligna hipertensi, takikardia; awitan
dalam hitungan menit
robat pencetus harus dihentikan penggunaannya sesegera mungkin. Terapi lini-pertama ditulis dalam huruf tebal.
MAOI, monoamine oxidase inhibitor; MDMA, methylenedioxy-methamphetamine (ekstasi); 5SRl, se/ective serotonin reuptake inhibitor
272 / BAB 16
: SINDROM SEROTONIN DAN BERBAGAI SINDROM YANG SERUPA LAINNYA
..;;..'.;--;.-;..-;...-;;.-;...-..;.;i;..'.--..-..
Serotonin sinaptik berlebihan menyebabkan suatu sindrom
berat, berpotensi fatal, yang didiagnosis berdasarkan ada-
nya rirvayat penggunaan obat serotonergik dalam bebe-
rapa minggu yang lalu serta melalui temuan pemeriksaan
fisik (Tabel 16-4). Beberapa ciri sindrom ini serupa dengan
sindrom neuroleptik maligna (NM5) dan hipertermia ma-
ligna (MH), namun patofiologi dan penatalaksanaan sin-
drom-sindrom inijauh berbeda satu dengan yang lainnya.
Merujuk pada obatyang mencetuskan sindrom, sindrom
serotonin terjadi jika overdosis satu obat, atau penggunaan
beberapa obat secara bersamaan, menyebabkan aktivitas
serotonergik berlebihan pada susunan saraf pusat. Sindrom
ini dapat diperkirakan dan.bukanlah suatu reaksi idio-
sinkrasi, tetapi bentuk sindrom yang lebih ringan dapat
lihat Bab 17), suatu vasodilator yang sangat kuat. Sub-
stansi P dan neurokinin A rnungkin juga ikut berperan.
Ekstravasasi plasrna dan protein plasrna ke dalam ruang
perivaskular tampaknya merupakan temuan yallg ulnunl
dijumpai pada rnodel migren binatar-rg dan spesiuren
biopsi dari pasien migren. Temuan ini n'rungkin menggam-
barkan efek neuropeptida pada pembuluh darah. Pere-
gangan mekanis akibat ederna perivaskular ini murrgkin
merupakan penyebab aktivasi ujung saraf nyeri di clura.
Awitan nyeri kepala terkadang terkait dengan perring-
katan nyata amplitud denyut arteri temporal, dan redanya
nyeri akibat terapi efektif terkadang diikuti dengan berku-
rangnya amplituclo denyut arteri.
Mekanisme kerja obat yarrg digunakan dalaur migrerr
masih belun'r begitu dirnengerti, sebagian karena mekanis-
me ini melibatkan berbagai kelompok obat dan kerjanya.
Selain triptan, terapi migrerr juga meliputi alkaloicl ergot,
analgesik anti-inflamasi rron steroid, penl'ekat adrerro-
septor p, penyekat kanal kalsium, antidepresan trisiklik
dan SSRI, dan beberapa obat antikejang. Lebih jaul-r lagi,
beberapa kelompok obat ini hanya efektif sebagai profi-
laksis dan tidak sebagai terapi dalam serarlgan akut.
Dua hipotesis utama telah diajukan untuk menjelaskan
kerja obat-obat ini. Pertarna, triptan, alkaloid ergot, dan
antidepresan dapat rnengaktifkan reseptor 5-HT,or,, pada
ujung saraf trigeminus prasinaptik untuk mengharnbat
pelepasan peptida vasodilator, dan obat antikejang dapat
rnenekan cetusan impuls berlebil'rar-r oleh ujung-ujung
saraf tersebut. Kedua, efek vasokonsbriksi agonis 5-HT
langsung (triptan dan ergot) dapat mencegah vaodilatasi
dan peregangan ujung saraf nyeri. Kedua mekanisrne ini
mungkin sama-sama berperan pada kerja obat-obat ter-
tentu. Surnatriptan dan konger-rernya saat ini rnenjadi te-
salah didiagnosis. Pada model hewan percobaan, banyak
tanda sindrom ini dapat dihilangkan melalui pemberian
antagonis 5-HTr; akan tetapi, reseptor 5-HT lainnya mung-
kin juga memegang peranan. Dantrolene tidak digunakan
untuk terapi sindrom ini, tapi digunakan dalam terapi MH.
NMS merupakan reaksi idiosinkrasi dan sulit diperkirakan,
tampaknya disebabkan adanya hipersensitivitas terhadap
efek antipsikotik penyekat D2 yang mencetuskan parkin-
sonisme pada beberapa individu. MH disebabkan oleh
adanya defek genetik pada kanal kalsium RyRl retikulum
sarkoplasma otot rangka, yang memungkinkan adanya
pelepasan kalsium yang tak terkontrol dari retikulum sar-
koplasma jika obat pencetus diberikan (Bab 27).
rapi lini-pertama untuk serarlgall migren akut berat 1.rada
sebagiar-r besar pasien.Akan tetapi, obat-obat ini tidak boleh
digunakan pada pasien berisiko penyakit arteri koronaria.
Analgesik anti-inflamasi, seperti aspirin dan ibuprofen,
sering berguna unbuk mengendalikan nyeri migren. Pada
keadaan yang jarang, opioid parer.rteral mungkir-r diperlu-
kan r.rntuk kasus migren yang refrakter. Pada pasien t-nual
dan rnuntah yang sangat berat, r-netoklopramid parenteral
mungkin dapat berguna.
Propranolol, amitriptilin, dan beberapa penyekat kanal
kalsium ternyata efektif sebagai profilaksis migren pada
beberapa pasien. Obat-obat ini tidak dapat digunakan se-
bagai terapi migren akut. Antikonvulsarr asam valproat
clan topiramate (lihat Bab 24) baru-baru ini terbukti efektif
sebagai plofiiaksis pada banyak pasien migren. Flunariziry
pent'ekat kanal kalsium l,ang digunakan cli Eropa, mela-
lui berbagai uji klinis, dilaporkan efektif menurunkan ke-
parahan serangan urigrerr akut clan mencegah rekurensi.
Verapamil taml.raknys menriliki efektivitas yang cukup
baik sebagai profilaksis rnigren.
,CH"
N
cH3- so,-.r,CSH2-cH2- \at,
NH
-
Sumatriptan
Sumatriptan dan golongan triptan lainnya merupakan
agonis selektif untuk reseptor 5-HT,,. dan S-HT,'; kesa-
maarr struktur triptan dengan 5-HT dapat dilihat pada
struktur di bawah ini. Jenis-jenis reseptor ini ditemukarr di
pen'rbuluh darah serebraI dan merringeal, memperantarai
vasokonstriksi. Reseptor ini juga ditemukan di neuron-

Tabel 1 6-5. Farmakokinetik triptan.
E letriptan Oral
Naratriptan Oral
Rizatriptan Oral 1-2,5
Sumatriptan Oral, nasal, subkutan 1,5 (0,2 untuk
Zolmitriptan Oral, nasal 1 ,5-3
neuron dan rnungkin berfungsi sebagai reseptor inhibito-
rik prasinaptik.
Efektivitas agonis 5-HT, dalam migren sama atau lebih
besar dari efektivitas terapi obat akut lainnya, seperti
alkaloid ergot parenteral, oral atau rektal. Farmakokine-
tik triptan disajikan dalan-r Tabel 16-5. Kebanyakar-r efek
simpangnya ringan dan meliputi berbagai perubahan
sensasi (kesemutan, panas, dll.), pusing, kelemahan otot,
nyeri leher, dan pada surnatriptan parenteral, terdapat
reaksi pada tempat penyurltikan. Terdapat rasa tidak
nyaman di dada pada'l-5% pasien, dan juga terdapat nyeri
dada, mungkin disebabkarr oleh ker.narnpuan obat-obat
ini menyebabkan vasospasme koronaria. Oleh karena ifu,
agonis 5HT, dikontraindikasikan pada pasien perryakit
arteri koronaria dan pasien angina. Kerugian lainnya
adalah durasi efeknya (terutan'ra durasi almotriptan,
sumatriptan, rizatriptan, dan zolrrritriptan, Tabel 16-5)
sering lebih singkat dibandingkan durasi n1'eri kepala.
Oleh karena itu, rnungkin diperlukan beberapa dosis pada
serangan migren berkepanjangan, tapi efek simpangnya
membatasi dosis harian maksimum yang aman. Selain
itu, harga obat-obat ini sangat mahal. Naratriptan dan
eletriptan dikontraindikasikan pada pasien gangguan
fungsi ginjal atau hati berat atau pasien sindrom vaskural
perifer; frovatriptan dikontraindikasikan pada pasien pe-
nyakit vaskular perifer, sernentara zohnitriptan dikontra-
indikasikan pada pasien sindrom Wolff-Parkinson-White.
Penggunaan Klinis Agonis Serotonin Lainnya
Cisapride, agonis 5-HTn, digunakan dalarn terapi refluks
gastroesofagus dan gangguan motilitas. Karena toksisitas-
nya, obat ini sangat sedikit digunakan di Ar.nerika Serikat.
Tegaserod, agonis parsial 5-HT4 terbaru, digunakan dalan'r
terapi irritable boutel syndronre disertai konstipasi. Obat-obat
ini dibahas dalan'r Bab 63.
HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT / 273
)2
20-40 80
2l
1-2,5
.---?.:1".
5-10 30 2
subkutan) 25-100 (PO) 200
1,25-2,5 10 2,8
Senyawa seperti fluoksetin dan SSRI lainnya, yang
memodulasi transmisi serotonergik dengan cara memblo-
kade arnbilan-ulang serotonin, menjadi obat yang paling
banyak diresepkan untuk penatalaksanaan depresi dan
garlgguan serupa lainnya. Obat-obat ini dibahas dalam Bab
30.
ANTAGONIS SEROTONIN
Kerja serotonin, seperti histarnin, dapat dihambat dalam
berbagai cara. Antagonisme ini sangat bermanfaat pada
pasier-r fumor karsinoid dan dapat juga berguna untuk
kondisi lain.
Seperti dijelaskan di atas, sintesis serotonirr dapat di-
l-rambat oleh p-klorofenilalanin dar-r p-kloroamfetamin.
Akan tetapi, obat-obat ini terlalu toksik untuk penggunaan
biasa. Penvin-rpanan serotouiu dihambat oleh reserpin, te-
tapi oleh karena efek simpatolitiknya (lihat Bab 11) dan
tingginya kadar serotonin yang dilepaskan olehnya, reser-
pin tidak digunakan dalam karsinoid. Dengan demikian,
blokade reseptor rnerupakan pembatas utama efek tera-
peutik serotonin.
ANTAGONIS RESEPTOR SEROTONIN
Berbagai obat yang bekerja pada reseptor lain (adrenosep-
tor o., reseptor histamin q, dll.) juga merupakan obat blo-
kade reseptor serotonin. Fenoksibenzamin (lihat Bab 10)
rnemiliki efek blokade yang bertahan lama pada reseptor
5-HT' Selain itu, alkaloid ergot, dibahas pada bagian akhir
bab ini, merupakan agonis parsial reseptor serotonin.
Siproheptadin merniliki struktur kirnia yang rnirip
dengan obat antihistamin fenotiazin dan rnernpunyai
efek blokade kuat reseptor H, dan efek blokade 5-HTr.
Kerja cyproheptadine dapat diperkirakan dari afinitasnya
terhadap reseptor histarnin H, dan reseptor serotonin.
Hal ini mencegah efek otot polos kedua amin tersebut
274 / BAB 16
tetapi tidak mempunyai efek pada sekresi lambung yang
dirangsang histamin. Obat ini juga men'rpunyai efek anti-
muskarinik yang signifikan dan rnenyebabkan sedasi.
Penggunaan klinis siproheptadin terutama sebagai
pengobatan manifestasi otot polos turnor karsinoid dan
urtikaria akibat dingin. Dosis biasa dewasa adalah l2-16
mg/hari dibagi dalam tiga atau empat dosis. Cyprohepta-
dine dapat digunakan dalam terapi sindrom serotonin, tapi
oleh karena hanya tersedia dalarn bentuk tablet, obat ini
harus dihancurkan terlebih dulu dan diberikan melalui
pipa nasogastrik pada pasien kesadaran menurul-I.
Ketanserin (Gambar 16-2) men'rblokade reseptor 5-
HT,. dan 5-HT, serta sedikit atau Lidak mempunyai akti-
vitas antagonis pada reseptor 5-HT atau H, lairrnya. Akan
tetapi, obat ini secara kuat r-nemblokade adrenoseptor or
vaskular. Ketanserin rnemblokade reseptor 5-HT, pada
trombosit dan menghambat agregasi tronrbosit yang dipicu
serotonin. Mekanisme yang terlibat dalan-r efek hiprotensif
ketanserin tidak jelas, tapi kemurrgkinan lebih melibatkan
blokade adrenoseptor a, dibandingkan blokade reseptor
5-HT". Ketanserin digunakan di Eropa sebagai terapi hiper-
tensi dan kondisi vasospastik tetapi belum disetujui peng-
gunaarulya di Amerika Serikat.
Ritanserin, antagonis 5-HT, lainnya, sedikit atau tidak
mempunyai efek menyekat cr. Ritanserin dilaporkan dapat
rnengubah waktu perdarahan dan merrgurangi pemben-
tukan tromboksan, diperkirakan melalui mekanisnre peng-
ubahan fungsi trombosit.
Ondansetron (Gambar 16-2) adalah suatu prototipikal
antagonis S-HT,. Obat ini dan ar.ralognya sangat penting
digunakan untuk mencegah mual dan r-nuntah sesudah
operasi dan kemoterapi kanker. Ondansetrorr drbahas
dalarn Bab 63.
Mernpertimbangkan efek simpang terkait serotonin dau
sifat heterogen 5-HT, antagonis 5-HT selektif lain mungkiu
juga berguna secara klinis.
*;:::;:KERACUNAN
Ii':i:r'!rb' r.-lY
ii$;P?da:':j,1i:l::rili r!nr ! ERGOT: BUKAN HANYA PENYAKIT ZAMAN DULU
Seperti yang tercantum pada teks, epidemi ergotisme, atau
keracunan gabah yang terkontaminasi ergot, diketahui
terjadi secara sporadis pada zaman dulu dan selama Abad
Pertengahan. Mudah untuk dibayangkan kekacauan so-
sial yang terjadi jika nyeri terbakar, gangren, halusinasi,
kejang, dan aborsi muncul secara bersamaan ditengah-
tengah masyarakat yang semua atau hampir kebanyakan
anggotanya percaya pada ilmu sihir, kerasukan setan, dan
kutukan pada manusia akibat dosa. Kepercayaan tersebut
sudah jarang ditemui pada kebanyakan kebudayaan se-
karang. Akan tetapi, ergotisme belum menghilang. Suatu
kejadian ergotisme yang paling meyakinkan terjadi pada
. .VI. ALKALOID ERGOT
Alkaloid ergot dihasilkan oleh Cltnicaps ptu'purcn, jantur
yang menginfeksi ganduur, terutalna n7c (gar.rdurn hitan'r),
yang tumbuh atau disin'rpan dalam kondisi lembap. Jamur
ini juga mensintesis histamin, asetilkolin, tiramin, dan zat
aktif biologik lair-rn1'3, selain tlensintesis ball'ak alkaloid
ergot khusus. Alkaloid-alkaloid ini rnempengaruhi adre-
noseptor cx, reseptor dopamin, reseLrtor 5-HT, dan rnungkin
beberapa tipe reseptor lain-rrya. Alkaloid serupa juga di-
produksi oleh jamur parasit pada beberapa tumbuhan
rumput.
Peristiwa keracunan alkaloic-l ergot dalam gandum
yang terkontaminasi sudah terjadi sejak lebih dari 2000
tahun lalu dari deskripsi t-rrengeuai epidemi keracuuan
ergot (ergotisme). Efek keracurran I'ang paling dramalis
adalah demensia disertai halusinasi aneh (berburrga-bunga,
floritfi; vasospasme berkel.rar.rjangan sehirrgga menimbul-
kan gangren; dan stinrulasi otot polos uterus sehingga
dapat merrintbulkarr aLrorsi pada kehanrilan. Pada abad
perterrgalrar-r, keracunan ergot clisel-rut St. Atrtlrotrl's fire,
dinar-nakan sesuai dengan nanla sallto )'al1g menolong
meredakan nyeri terbakar akitrat iskeruia vasospastik. Ber-
bagai epidenrik 116pg dikenal terjacli secara sporadis hilg-
ga zanlalr moclem (lilrat Kotak: Keracurran Elgot: Bukan
Harrl'a Penyakit Zamarr Dulu) sehingga ciiperlukarl pellg-
awasan terus-menerus pada semua gabah yang digunakan
urrtuk nrakanan. Keracunan p6{3 hevvarr pemakan rumput
sering te{adi cli beberapa daerah karena kelonrpok jamur
tersebut clapat tumbuh cli paclang rur.r.rput.
Selain efek sanrpirrg cli atas, alktrloicl ergot juga nrenri-
liki berbagai efek terl-raclap susunan saraf pus31 dan saraf
tepi. Analisis aktivitas struktur r,ang cletail serta modifikasi
semisirrtetik I'ar.rg tepat telah urenghasilkan banyak obat
t,ar-rg r-r-remiliki atau berpoterrsi mentiliki rrilai klirris.
satu pedesaan kecil Pont-Saint-Esprit di Perancis tahun
1951. Peristiwa ini dijelaskan dalam British Medical Journal
tahun 1951 (Gabbai et al, 1951) dan selanjutnya dalam satu
buku narasi (Fuller, 1968). Beberapa ratus orang menderita
gejala halusinasi, kejang, dan iskemia-dan beberapa me-
ninggal dunia-setelah makan roti yang dibuat dari tepung
yang terkontaminasi. Beberapa kejadian serupa telah ter-
jadi baru-baru ini pada masyarakat miskin, kelaparan,
atau tidak mampu, yang, oleh karena keadaan, terpaksa
mengonsumsi gabah yang terkontaminasi. Toksisitas ergot
akibat penggunaan preparat obat ergot secara berlebihan
pada pengobatan sendiri terkadang masih dilaporkan.

FARMAKOLOGI DASAR ALKALOID ERGOT
Kimiawi & Farmakokinetik
Terdapat dua farnili utama senyawa yang mengandung
inti ergolin tetrasiklik, yakni alkaloid amin dan alkaloid
peptida (Tabel 16-6). Obat-obat bernilai terapeutik dan
toksikologik dapat ditemukan pada kedua kelompok ini.
Alkaloid ergot diabsorpsi secara beragam dari saluran
pencernaan. Dosis oral ergotarnin kira-kira 10 kali lebih
besar dibandingkan dosis intramuskularnya, tetapi kece-
patan absorpsi dan kadar puncak darah sesudah pern-
berian oral dapat ditingkdtkan melalui pemberian kafein
(lihat di bawah). Alkaloid amin juga diabsorpsi dari
rektum dan rongga bukal serta sesudah pemberian in-
haler aerosol. Absorpsi sesudah suntikan intramuskular
berlangsung lambat tetapi biasanya dapat diandalkau.
Bromokriptin dan derivat amin cabergoline diabsorpsi
dengan baik dari saluran pencernaan.
HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT I 275
Alkaloid ergot dimetabolisasi secara luas di dalam
lubuh. Metabolit primer mengalami hidroksilasi pada
cincin A, dan alkaloid peptida juga diubah dalam bentuk
peptida tersebut.
Farmakodinamik
A. MernrursnaE KERJA
Sebagairnar-ra dijelaskan di atas, alkaloid ergot bekerja
pada berbagai tipe reseptor. Efeknya berupa agonis, agonis
parsial, dan antagonis pada adrenoseptor cr dan resep-
tor serotonin (terutama S-HTrA dar-r S-HT,'; kurang pada
5-HT1c, S-HT, dan S-HT,); serta agonis atau agonis par-
sial pada reseptor doparnin di susunan saraf pusat (Tabel
1.6-7).Lebihjauh lagi, beberapa anggota farnili ergot me-
miliki afinitas tinggi terhadap reseptor prasinaptik, se-
mentara lainnya lebih selektif terhadap reseptor pascataut
(postjunctional). Terdapat efek perangsangan kuat pada

Tabel l6-6. Derivat ergolin utama (alkaloid ergot).

Alkaloid Amin Alkaloid Peptida

/ rz\-
r'13
IA
t14
t, 15./,

Rl R8 R2 R2'

6-Metilergolin _H

Lysergic acid

Lysergic acid
_H

_H
-H
- cooH

0
Ergotamin
- H -CHr -*ro
diethylamide (LSD) il
cr-Ergokri ptin
-c- N(cH2-cH3)2 - H -CH(CH3)2 -CH2- CH(CH3)2

Ergonovin o cH,oH
(ergometrin) ltt'
c NHCHCH3
Bromokriptin
- Br -CH(CH3)2 -CH2- CH(CH3)2
- -
Metisergid2

-c- NH-CH-CH2-CH3
cH2oH

rDihidroergotamin tidak memiliki ikatan ganda di antara karbon 9 dan 10.

2Metisergid ditarik dari peredaran di Amerika Serikat.
276 / BAB 16
Tabel 16-7. Efek alkaloid ergot pada beberapa reseptorl
Ergonovin
Irq:1_qlL_._._._....... . ._ll_11
Lysergic acid 0 +++
!r:Y!y!:r!!s ii.:?l
Metisergid +10 +10
rEfek agonis ditandai dengan +, antagonis dengan -, tidak ada efek dengan 0. Afinitas reseptor relatif ditandai
artinya agonis parsial (terdapat efek agonis dan antagonis).
uterus yang tampaknya terkait erat dengan efek agonis
atau agonis parsial pada reseptor 5-HT,. Variasi struktural
meningkatkan selektifitas beberapa anggota famili ergot
tertentu terhadap beberapa tipe reseptor spesifik.
B. Erex pror ORcnnr
1.. Sistim saraf pusat-Seperti yang terdapat dalarn pen,
jelasan turun-tenlurun mengenai ergotisme, beberapa
alkaloid alarniah tertentu merupakan l-ralusinogen kuat.
Asanr lisergik dietilamid (LSD, "acid") adalah senyawa
ergot sintetik yang jelas merniliki efek tersebut. Obat ini
digunakan dalarn laboratoriurn sebagai antagonis 5-HT,
perifer yang kuat, tetapi bukti-bukti menunjukkan bahwa
efek tersebut diperantarai efek ngonis pada reseptor 5-HT.
prasinaptik (prejunctionnl) atau pascasinaptik (postjurtc-
fionrrl) dalarn susunan saraf pusat. lValaupun telah diteiiti
secara luas, nilai klirris efek LSD yang drarnatis terhadap
SSP ini belum ditemukan. Pen)'alahgunaan obat jni telah
mengalarri pasang-surut tapi rnasih ditemukan di berbagai
tempat. Hal ini dibahas pada Bab 32.
Reseptor dopamin dalarn susunan saraf Lrusat berperan
penting dalarn pengaturan motorik ekstrapirarnidal dan
regulasi pelepasan prolaklin hipofisis. Kerja peptida er-
golin bromokriptin pada sistem ekstrapiramidal dibahas
dalanl Bab 28. Dari semua derivat ergot yang tersedia saat
ini, brornokriptin, cabergoline, dan pergolid memiliki se-
lektivitas tertinggi terhadap reseptor doparnin hipofisis.
Obat-obat ini secara langsung menekan sekresi prolaktin
dari sel hipofisis r.nelalui aktivasi reseptor dopamin yang
bersifat mengatur (Bab 37). Obat-obat ini berkompetisi
dengan doparnin dan agonis dopamin lainnya, seperti
apornorfin, unluk berikatan pada reseptor dopamin.
2. Otot polos vaskular-Kerja alkaloid ergot pada otot
polos vaskular bergantung pada jenis obat, spesies, dan
jenis per.nbuluh sehingga tidak mungkin digeneralisasi. Er-
gotar-nin dan senyawa terkait secara kuat menyernpitkan
sebagian besar pernbuluh darah r-nanusia melalui cara yang
(PA)
+ (PA) +++
++ di SSP
--(PA) +/0
dengan jumlah tanda + atau -. pA
berkepanjangan dan dapat diperkirakan (Gambar 16-3).
Respons ini sebagian dihambat oleh obat penyekat a kon-
vensional. Akan tetapi, efek ergotarnin juga terkait dengan
"pernbalikan epinefrin (epinepliln reuersnl)" (lihat Bab 10)
dan dengan bloknde respons terhadap agonis a lainr-rya.
Efek ganda ini mewakili kerja agonis parsial (Tabel"16-7).
Karena ergotamin mengalarni disosiasi sangat lambat dari
reseptor cr, efeknya terhadap reseptor ini, baik sebagai
agonis atau antagonis, berlangsung sangat lama. Efeknya
tidak ada atau kecil sekali pada adreseptor B.
Meskipun sebagian besar vasokonstriksi akibat alka-
loid ergot dapat dijelaskan sebagai efek agonis parsial
pada adrenoseptor cr, sebagian efek itu dapat diakibatkan
oleh efek pada reseptor 5-HT. Ergotar.nin, ergonovin, dan
metisergid adalal-r agonis parsial pada reseptor vaskular
5-HT,. Efek antir.nigren spesifik derivat ergot yang sangat
baik alr'alnt'a dipikirkan terkait derrgan kerjar.rya pada
reseptor serotonin vaskular. Akan tetapi, hipotesis terbaru
menekankan bahn,a derivat ergot bekerja pada reseptor 5-
HT rreuronal prasinaptik.
Setelah overdosis ergotar-nin atau obat serupa, terjadi
vasospasnle berat dan berkepanjangan (lihat Toksisitas,
di bawah). Vasospasrue ini tidak rnudah clihilangkan oleh
antagonis a, antagonis serotonin, ataupun kornbinasi ke-
duanya.
Ergotamin merupakan jenis khas alkaloid ergot yang
memiliki spektrum efek vasokonstriktor kuat. Hidrogenasi
alkaloid ergot pada posisi 9 dan 10 (Tabel 16-6) rnenghasil-
kan derivat dihidro yang rnenpunyai efek agonis parsial
serotonin yang lebih lemah dan efek blokade selektif
reseptor o' yang lebih kuat.
3, Otot polos uterus-Kerja alkaloid ergot dalam nerang-
sang uterus, seperti pada otot polos vaskular, tampaknya
rnerirpakan kombinasi efek agonis cr, serotonin, dan efek
lainnya. Lebih jauh lagi, sensitivitas uterus terhadap efek
rangsangan ergot rneningkat secara dramatis selama keha-
milan, rnungkin karena peningkatan dominansi reseptor crr
 HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT / 277

\
.E
tzo

*o roo
E
F
+80
r.c)
,6
6
E60
0)
o
c
-9
o)
40
o
o
E20
o
g,

(!o
o

-10 -9 -8 -7 -6 -5 4
Konsentrasi (log M)
Gambar 16-3. Efek berbagai derivat ergot pada kontraksi potongan
arteri basilaris manusia yang diambil pada waktu operasi bedah. Semua
derivat ergot merupakan agonis parsial, dan semuanya lebih poten
dibandingkan dengan agonis penuh, yakni norepinefrin dan serotonin.
(NE, norepinefrin; 5-HT, serotonin; ERG, ergotamin; MT, metilergometrin;
DHE, dihidroergotamin; M5, metisergid.) (Dimodifikasi dan direproduksi,
atas izin, dari Muller-Schweinitzer E. Dalam: 5-Hydroxytriptamine
Mechanisms in Primary Headaches. OIeson J, Saxena PR [editor]. Raven
Press,1992.)

seiring berlanjutnya kehamilan. Akibafnya, uterus aterm
lebih sensitif terhadap ergot dibandingkan uterus pada
awal kehamilan dan lebih sensitif lagi dibandingkan ute-
rus pada perempuan yang tidak hamil.
Pada dosis sangat kecil, preparat ergot dapat mence-
tuskan kontraksi dan relaksasi uterus ritmik. Pada kon-
sentrasi lebih tinggi, obat ini menirnbulkan kontraktur
yang kuat dan berkepanjangan. Ergonovin lebih selektif
dibandingkan alkaloid ergot lain terhadap uterus dan
merupakan obat pilihan pada bidang obstetrik.
4. Organ-organ otot polos lainnya-Pada sebagian besar
penderita, alkaloid ergot tidak atau sedikit memiliki efek
signifikan pada otot polos bronkiolus atau saluran kenih.
Di lain pihak, saluran pencernaan cukup sensitif pada se-
bagian besar pasien. Mual, muntah, dan diare dapat timbul
pada beberapa pasien, bahkan pada pernberian alkaloid
ergot dosis kecil. Efek ini konsisten dengan kerja ergot
pada pusat muntah susunan saraf pusat dan pada reseptor
serotonin gashointestinal.
FARMAKOLOGI KLINIS ALKALOID ERGOT
Penggunaan Klinis
A. Mrcnrru
Berbagai derivat ergot sangat spesifik untuk nyeri migren;
mereka bukanlah analgesik pada keadaan lain. Walaupun
obat golongan triptan yang telah dibahas di atas lebih di-
anjurkan oleh kebanyakan klinisi dan pasien, terapi tra-
disional menggunakan ergotamin dapat juga efektif jika
diberikan di awal serangan; ergotarnin menjadi kurang
efektif jika terlambat diberikan. Ergotamin tartrat tersedia
untuk penggunaan oral, sublingual, supositoria rektal,
dan inhaler. Ergotamin sering dikombinasi dengan kafein
(100 mg kafein untuk tiap 1 mg ergotamin tartrat) untuk
rnemudahkan absorpsinya.
Vasokonstriksi akibat ergotamin dapat bertahan lama
dan sifahrya kumulatif bila obat diberikan berulang, se-
perhi pada serangan migren hebat. Oleh karena itu, pasien
harus diberitahu agar jangan meminum lebih dari 6 mg
ergotamin oral untuk tiap serangan dan tidak boleh lebih
dari 10 rng tiap minggu. Pada serangan migren sangat
berat, 0,25-0,5 mg ergotamin tartrat dapat diberikan me-
lalui intravena atau intramuskular. Dihidroergotamin,
0,5-1 mg intravena, lebih disukai oleh beberapa dokter
untuk mengobati migren hebat. Dihidroergotamin intra-
nasal dapat juga efektif.
B. HtpenpRouKTrNEMlA
Peningkatan kadar serum hormon prolaktin hipofisis ante-
rior terkait dengan timbulnya tumor-tumor pensekresi dari
kelenjar tersebut dan juga dengan penggunaan antagonis
dopamin yang bekerja sentral, terutama obat-obat antipsi-
kotik penyekat D". Karena efek urnpan-balik negatif, hiper-
prolakhinemia rnenimbulkan anlenore dan infertilitas pada
perempuan serta galaktore pada kedua jenis kelamin.
Bromokriptin sangat efektif menurunkan kadar pro-
laktin yang tinggi akibat turnor hipofisis dan bahkan
dapat memperkecil tumor pada beberapa kasus. Dosis
278 / BAB 16
normal bromokriptin adalah 2,5 mg, diberikan 2 atau 3 kali
sehari. Cabergoline memiliki efek serupa tapi lebih poten.
Bromokriptin dalam dosis serupa juga digunakan untuk
menekan laktasi fisiologik. Akan tetapi, toksisitas berat
kardiovaskular pascapersalinan dilaporkan terkait dengan
penggunaan bromokriptin atau pergolid dalam menekan
laktasi sehingga penggunaannya untuk menimbulkan efek
tersebut tidak disarankan (Bab 37).
C. PenonnexAN PAsGAPERSALTNAN
Uterus aterm sangat sensitif terhadap perangsangan ergot,
dan bahkan dosis sedang dapat menghasilkan spasme otot
yang kuat dan bertahan lama, yang tidak sama dengan
persalinan alamiah. Oleh karena itu, derivat ergot harus
digunakan hanya untuk mengatasi perdarahan uterus
lambat dan tidak boleh digunakan sebelum kelahiran. Oksi-
tosin lebih dianjurkan untuk mengatasi perdarahan pasca-
persalinan, tapi jika peptida ini tidak efektii ergonovin
maleat 0,2 mg, biasanya diberikan intramuskular, dapat
dicoba. Ergonovin maleat biasanya efektif dalam 1-5 menit
dan kurang toksik dibandingkan derivat ergot lainnya.
Ergonovin maleat diberikan pada waktu pelahiran pla-
senta atau segera setelah timbul perdarahan yang mem-
bahayakan.
D. Drncruosrs Arucrrun Vnnrnru
Ergonovin intravena menghasilkan vasokonstriksi cepat
selama pemeriksaan angiografi koroner untuk mendiag-
nosis angina varian jika terdapat segmen reaktif pada
koroner.
E. lusunsrrrusr SEREBRAL pADA MANULA
Dihidroergotoksin, campuran dihidro-a-ergokriptin dan
tiga alkaloid ergot peptida terdihidrogenasi yang mirip
(ergoloid mesilat), telah diperkenalkan selama bertahun-
tahun sebagai terapi untuk mencegah penuaan dan akhir-
akhir ini digunakan untuk pengobatan demensia Alzhei-
mer. Tidak ada bukti bahwa obat ini memiliki keuntungan
yang signifikan.
Toksisitas & Kontraindikasi
Efek toksik umum derivat ergot yang sering ditemui
adalah gangguan gastrointestinal, termasuk diare, mual,
dan muntah. Aktivasi pusat rnuntah rnedula oblongata dan
aktivasi reseptor serotonin gastrointestinal ikut terlibat.
Karena serangan migren sering terkait dengan gejala-gejala
ini sebelum terapi dirnulai, efek sirnpang tersebut jarang
merupakan kontraindikasi untuk penggunaan ergot.
Efek toksik overdosis ergotamin dan ergonovin yang
lebih berbahaya adalah vasospasme berkepanjangan. Se-
perti dijelaskandi atas, tanda-tanda perangsangan otot
polos vaskular dapat rnenimbulkan gangren hingga me-
merlukan amputasi. Infark kolon juga telah dilaporkan
dan memerlukan tindakan reseksi. Vasospasme vaskular
perifer akibat ergot biasanya kebal/refrakter terhadap
sebagian besar vasodilator, tetapi pada beberapa kasus,
infus nitroprusid dosis besar atau nitrogliserin berhasil
mengatasi hal ini.
Terapi jangka panjang metisergid terkait dengan pro-
liferasi jaringan ikat pada ruang retroperitoneal, kavum
pleura dan jaringan endokardial jantung. Perubahan ini
terjadi perlahan-lahan selama berbulan-bulan dan berrna-
nifestasi sebagai hidronefrosis (akibat obstruksi ureter)
atau murmur janlung (akibat gangguan katup jantung).
Pada beberapa kasus, kerusakan katup memerlukan peng-
gantian melalui tindakan bedah. Akibatnya, rnetisergid
ditarik dari peredaran. Perubahan fibrotik serupa juga di-
hasilkan dari penggunaan agonis 5-HT berkepanjarrgan,
yang dulu diperkenalkan sebagai obat penurun berat
badan (fenfl uramin, desfenfluran'rin).
Efek toksik alkaloid ergot lainnya adalah mengantuk
dan, pada penggunaan metisergik, terkadang terjadi pe-
rangsangan pusat dan halusinasi. Bahkan, metisergid ter-
kadang digunakan sebagai per-rgganti LSD oleh anggota
"kelompok obat" tersebut.
Kontraindikasi penggunaan derivat ergot rneliputi pe-
nyakit vaskular obstrukrif dan penyakit kolagen.
Tidak terdapat bukti bahwa penggurlaan ergot untuk
migren berbahaya selama kehamilan. Akan tetapi, sebagi-
an besar dokter menyarankan untuk tidak menggunakan
derivat ergot pada pasien hamil.
 HISTAMIN, SEROTONIN & ALKALOID ERGOT I 279

PREPARAT YANG TERSEDIA

AHrrHrsrlurr'r (Prruvrxlr Hr)- Ketotifen (Zaditor)

Azelastin Oftal mi k: sol usio 0,025o/o
Nasal (Astelin): semprotan nasal 137 mcg/puff Levocabastine (Livosti n)
Oftalmik (Optivar): solusio 0,5 mg/mL Ofta mi k: solusio 0,05o/o
I

Bromfeniramin (generik, Brovex) Loratadin (generik, Claritin, Tavist)

Oral: tablet extended-release 6, 12 mg; tablet Oral: tablet 10 mg; tablet terdisintegrasi cepat
kunyah 12 mg; suspensi 8, 12 mg/5 ml 10 mg; sirup 1 mg/ml
Buclizine (Bucladin-5 Softabs) Meklizin (generik, Antivert)
Oral: tablet 50 mg Oral: tablet 12,5;25;50 mg; kapsul 25 mg;
Carbinoxamine(H istex, Pediatex) tablet kunyah 25 mg
Oral: tablet 4 mg; tablet timed-release 8 mg; Olopatadine (Patanol)
kapsul extended-release 10 mg; cairan 1,5; Oftalmik: solusio 0, 1%
4 mg/5 mL, suspensi oral 3,6 mg/5 mL Phenindamine (Nolahist)
Cetirizin (Zyrtec) Oral: tablet 25 mg
Oral: tablet 5, 10 mg; tablet kunyah 5, 10 mg; Prometazin (generik, Phenergan)
sirup 5 mg/5 mL Oral: tablet 25, 50 mg; sirup 6,25 mg/5 mL
Klorfeniramin (generik, Chlor-Trimeton) Parenteral: 25, 50 mg/mL untuk suntikan
Oral: tablet kunyah 2 mg; tablet 4 mg; sirup 2 Rektal: supositoria 12,5; 25; 50 mg
mg/5 mL Triprolidin (Zymine)
Oralsustained release: tablet 8, 12, 16 mg; Oral: cairan 1,25 mg/5 mL
kapsul 8, 12 mg
Peruvernr H,
Clemastine (generi k, Tavist)
Oral:tablet 1,34;2,68 mg, sirup 0.67 mgi5 mL Lihat Bab 63.
Cyclizine (Marezine)
Oral: tablet 50 mg
Acous 5-HT
Cyproheptadine (generi k) Almotriptan (Axert)
Oral: tablet 4 mg; sirup 2 mg/5 mL Oral: tablet 6,25; 12,5 mg
Desloratadine (Cla ri nex) Eletriptan (Relpax)
Oral: tablet terdisintegrasi biasa atau cepat 5
Oral: tablet 24,2; 48,5 mg (setara dengan 20, 40
mg; sirup 2,5 mg/5 mL mg kandungan dasar)
Deksklorfeniramin (generi k) Frovatriptan (Frova)
Oral: tablet extended-release 4,6 mg; sirup Oral:tablet 2,5 mg
2 mg/5 mL Naratriptan (Amerge)
Dimenhidrinat* (Dramamine, lainnya) Oral: tablet 1;2,5 mg
Oral: tablet 50 mg; tablet kunyah 50 mg; cairan Rizatriptan
12,5 mg/5 mL; 12,5 mg/4 mL; 15,62 mg/5 mL Oral: tablet 5, 10 mg (Maxalt); tabel
Difenhidramin (generik, Benadryl) terdisintegrasi 5, 10 mg (Maxalt MLT)
Oral: tablet kunyah 12,5 mg; kapsul, tablet 25, Sumatriptan (lmitrex)
50 mg; eliksir dan sirup 12,5 mg/5 mL Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan Nasal: alat penyemprot dosis unit 5, 20 mg
Emedastine (Emadine) Parenteral: 6 mg/0,5 mL dalam unit SELFdose
Oftalmik: solusio 0,05o/o autoinjection untuk suntikan subkutan
Epinastine (Elestat) Zolmitriptan (Zomig)
Oftalmik: solusio 0,05 % Oral: tablet 2,5; 5 mg
Fexofenadine (Al leg ra) Nasal: 5 mg
Oral:tablet 30, 60, 180 mg; kapsul 60 mg
Arurncous 5-HT
Hidroksizin (generik, Vistaril)
Oral: tablet 10,25,50 mg; kapsul 25, 50, 100 Lihat Bab 63.
mg; sirup 10 mg/5 mL; suspensi 25 mg/5 mL
Acorurs Resepron Mruromnr
Parenteral: 25, 50 mg/mL untuk suntikan
Ramelteon (Rozarem)
Oral:tablet 8 mg
*Beberapa antihistamin lainnya tersedia hanya dalam kombinasi
dengan produk lain, contohnya dengan fenile{rin.
'Dimenhidrinat adalah garam kloroteo{ilin dari di{enhidramin. (berlanjut)
280 / BAB 15
Ar-xlloro Encor
Dihidroergotamin
Nasal (Migranal): semprotan nasal 4 mg/mL
Parenteral (D.H.E. 45): 1 mg/mL untuk suntikan
Ergonovin (Ergotrate)
Parenteral: 0,2 mg/mL untuk suntikan
Oral: tablet 0,2 mg
Ergotamin campuran (generik, Cafergot)
Oral:tablet 1 mg ergotamin/l00 mg kafein
REFERENSI
Histamine
Bakker RA: Histamine H.-receptor isoform. Inflamm Res
200453:509.
Bames PJ: Histamine and serotonin. Pulm Pharmacol Ther
2001,;14:329.
lzzo AA et al: The role of histamine 4, Ho and H. receptors on
enteric ascending synaptic transmission in the guinea pig
ileum. J Pharmacol Exp Ther 1,998;287:952.
Leurs R et al: Therapeutic potentoal of histamine H.-receptor
agonists and antagonists. Trends Pharmacol Sci 1998;1.9:177.
Lieberman P: Anaphylaxis. Med Clin North Am 2006;90:77.
Schneider E et al: Trends in histamine research: New functions
during immune responses and hematopoiesis. Trends Im-
munol 2002;23:255.
Shin N et al: Molecular modeling and site-specffic mutagenesis of
the histamine-binding site of the histamine H. receptor. Mol
Pharmacol 2002;62:38.
Simons FE: Advances in Fl-antihistamines. N Engl I Med
20M;351:2203.
Takahashi K et al: Targeted disruption of H3 receptors results in
changes in brain histamine tone leading to an obese pheno-
type. J Clin Invest 2002;110:1791.
Serotonin
Boyer EW, Shannon M: the serotonin syndrome. N Engl J Med
2005;352:111,2.
Durham PL, Russo AF: New insights into the molecular actions of
serotonergic antimigraine drugs. PharmacolThet 2002;94:77.
Egermayer P: Epidernics of vascular toxicity and pulmonary
hypertension: What can be leamed? | Intem Med 2000;247:11.
Rektal: supositoria 2 mg ergotamin/1 00 mg
kafein
Ergotamin tartrat (Ergomar)
Sublingual: tablet sublingual 2 mg
Meti lergonovin (Metergi ne)
Oral: tablet 0,2 mg
Parenteral: 0,2 mg/mL untuk suntikan
Michel K et al: Subpopulation of gashic myenteric neurons are
differentially activated via distinct serotonin receptors: Pro-
jection, neurochemical coding, and functional implications. J
Neurosci 1997 ;17 :8009.
Raymond JR et al: Multiplicity of mechanisms of serotonin receptor
signal hansduction. Pharmacol Therap 2C01;92:179.
Ergot Alkaloids: Historical
Fuller JG: Tlu Day of St. Anthony's Fire. Macmillan, 1968; Signet,
1969.
Gabbai Dr, Lisbonne Dr, Pourquieibr: Ergot poisoning at Pont St.
Esprit. Br Med J 1951;Sept. 15:650.
Ergot Alkaloids: Pharmacology
DeGroot ANJA et al: Ergot alkaloids. Current status and review
of clinicalpharmacology and therapeutic use compared
with other oxytocics in obstetrics and gynaecology. Drugs
7998;56:5'2j.
Dierckx RA et al: Intraarterial sodium nihoprusside infusion
in the treatment of severe ergotism. Clin Neuropharmacol
1986;9:542.
Dildy GA: Postpartum hemorrhage: New management options,
Clin Obstet Gynecol 200?45:330.
Lake AE, Saper JR: Chronic headache. New advances in heatment
shategies. Neurology 2002;59:38
Mantegani S, Brambilla E, Varasi M: Ergoline derivatives: receptor
affinity and selectivi ty. Farmaco 1 999;54: 288.
Porter JK, Thornpson FN Jr: Effects of fescue toxicosis on re-
production in livestock. J Animal Sci 199270:'1594.
Snow V et al: Pharmacologic management of acute attacks of
migraine and prevention,of migraine headache. Ann Intern
Med2002;137:840.
 lan A. Reid, PhD
Peptida-peptida digunakan oleh sebagian besar jaringan
untuk komunikasi antar sel. Sebagaimana dibicarakan
dalam bab 6 dan 2'1, peptida berperan penting dalam
sistem saraf otonom dan saraf pusat. Sejumlah peptida
menimbulkan efek langsung yang penting pada otot
polos vaskular dan otot polos lainnya. Peptida-peptida
ini meliputi vasokonstriktor (angiotensin II, vasopresiry
endotelin, neuropeptida Y dan urotensin) dan vasodilator
(bradikinin dan kinin-kinin lainnya, peptida natriuretik,
peptida intestinal vasoaktif, substansi P, neurotensin,
calcitonin gene-related peptide dan adrenomedulin). Bab
ini mememfokuskan pada kerja otot polos peptida-peptida
tersebut.
W ANGIOTENSIN
BIOSINTESIS ANGIOTENSI N
Jalur pembentukan dan rnetabolisme angiotensin II di-
ringkas dalam Gambar 17-'1. Langkah-langkah utamanya
terdiri dari penguraian enzimatik angiotensinogen men-
jadi angiotensin I oleh renin, konversi angiotensin I men-
jadi angiotensin II oleh conoerting enzynrc, dan degradasi
angiotensin II oleh beberapa peptidase.
Renin & Faktor-Faktor yang Mengatur
Sekresi Renin
Renin adalah suatu aspartil protease yang secara spesifik
mengkatalisis pelepasan hidrolitik dekapeptida angioten-
sin I dari angiotensinogen. Peptida ini disintesis sebagai
suatu preprohormon yang diproses menjadi prorenin, yang
tidak aktif, dan kemudian menjadi renin aktii yaitu suatu
glikoprotein yang terdiri atas 340 asam amino.
Renin yang terdapat di sirkulasi berasal dari ginjal.
Enzim-enzim dengan aktivitas mirip-renin terdapat di be-
berapa jaringan selain ginjal, termasuk pembuluh darah,
uterus, kelenjar ludah, dan korteks adrenal, tetapi fungsi
fisiologik enzim-enzim ini "belum diketahui dengan pasti.
281
Di dalam ginjal, renin disintesis dan disirnpan di apara-
tus jukstaglomerular nefron. Sel-sel granula khusus yang
disebut sel jukstaglornerular merupakan tempat sintesis,
penyimpanan, dan pelepasan renin. Makula densa ada-
lah bagian khusus dari nefron yang berhubungan erat
dengan komponen vaskular aparatus jukstaglomerular.
Komponen-komponen vaskular dan fubulus di aparatus
jukstaglomerular, termasuk sel-sel jukstaglomerular, di-
persarafi oleh neuron-neuron adrenergik.
Kecepatan sekresi renin oleh ginjal adalah faktor pe-
nentu utama aktivitas sistem renin-angiotensin. Renin
aktif dilepaskan segera setelah aparatus jukstaglomeru-
lar dirangsang. Prorenin dilepaskan ke dalarn tubuh dan,
untuk alasan yang belum diketahui, dapat bersirkulasi
dengan kadar yang jauh lebih tinggi daripada kadar renin
aktif. Sekresi renin aktif diatur oleh sejumlah faktor, me-
liputi reseptor vaskular ginjal, makula densa, sistem saraf
simpatis, dan angiotensin II.
A. Resepron VlsxuuR Glrurnl
Reseptor vaskular ginjal berfungsi sebagai suatu reseptor
regang (stretch receptor), yang dengan penurunan regangan
akan menyebabkan peningkatan pelepasan renin dan se-
baliknya peningkatan regangan akan mengurangi sekresi
renin. Reseptor tersebut terletak di arteriol-arteriol aferery
mungkin di dalam sel-sel jukstaglomerular. Berubahnya
sekresi renin akibat regangan tersebut diperantarai oleh
perubahan kadar Ca2. di sel-sel jukstaglomerular.
B. Mnxuu Druse
Makula ddrua mengandung jenis reseptor yang berbeda,
yang sensitif terhadap perubahan kecepatan- pengiriman
natrium dan klorida ke tubulus distal. Berkurangnya pengi-
riman ke distal akan menyebabkan perangsangan sekresi
renin dan sebaliknya peningkatan pengiriman natriurn dan
klorida akan mengurangi sekresi renin tersebut. Kandidat
potensial unfuk transmisi sinyal antara makula densa dan
sel-sel jukstaglomerular adalah adenosin, prostaglandiry
dan nitrik oksida.
282 I BABI7
1 2 345 6 7 I 9 10 111213
Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-R
Angiotensinogen
Asp-Arg-Val-Tyr-lle-H is-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensin I
I Converttng enrymel
Y
Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe
Angiotensin ll
Amlnopeptldase
I I
t an renin dibicarakan di bawah pada bagian tentang anta-
Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe
Angiotensin lll
I Angiotensinase
Y sinogen disintesis di hati dan pada manusia rnerupakan
Fragmen-fragmen peptida
Gambar 17-1. Proses kimiawi sistem renin-angiotensin.
Tampak rangkaian asam amino dari ujung amino
angiotensinogen manusia. R menunjukkan sisa molekul
protein yang ada. Lihat teks untuk langkah-langkah
tambahan dalam pembentukan dan metabolisme peptida-
peptida angiotensin.
C. Srsrsru Sener Srrupens
Kejadian-kejadian yang meningkatkan aktivitas saraf
ginjal menyebabkan rangsangan sekresi renin, sedangkan
denervasi ginjal menyebabkan penekanan sekresi renin.
Norepinefrin merangsang sekresi renin melalui kerja
langsung pada sel-sel jukstaglomerular. Pada manusia,
reseptor-reseptor beta ini diperantarai oleh adrenoseptor
p,.
Epinefrin dan norepinefrin yang berada di sirkulasi
dapat bekerja melalui mekanisme yang sama dengan me-
kanisme norepinefrin yang dilepas secara lokal dari saraf
simpatis ginjal. Akan tetapi, terdapat bukti bahwa kom-
ponen utama terjadinya pelepasan renin sebagai respons
dari katekolamin yang bersirkulasi tersebut diperantarai
oleh reseptor betd ekstrarenal
14 D. Arucrorerusrru
Angiotensin II rnenghambat sekresi renin. Harnbatan ter-
sebut, yang dihasilkan dari kerja langsung peptida pada
sel-sel jukstaglornerular, member-rtuk dasar mekanisme
umpan balik negatif short-Ioop yang mengontrol sekresi
renin. Pemutusan rnekanisme umpan balik ini oleh peng-
hambat sistem renin-angiotensin (lihat di bawah) akan
menghasilkan rangsangan sekresi renin.
E. PenusnxAN FARMAKoLoclx Pelepnsnru Rerulu
Pelepasan renin dipengaruhi oleh banyak obat farmako-
logik. Pelepasan renin dirangsang oleh obat-obat vasodi-
lator (hidralazin, minoksidil, nitroprusid), agonis adre-
noseptor-p (isoproterenol), antagonis adrenoseptor-cx,
penghambat fosfodiesterase (teofilin, rnilrinon, rolipram),
serta sebagian besar diuretik dan anestetik. Rangsangan
ini dapat dijelaskan dengan mekanisme koutrol yang telah
diterangkan di atas. Obat-obat yaug menghambat pelepas-
gonis sistem renin-angiotensin.
Angiotensinogen
I
Angiotensinogen adalah substrat protein yang bersir-
kulasi, tempat renin rnernutus angiotensin I. Angioten-
suatu glikoprotein dengan berat urolekul kira-kira 57.000.
Keernpat belas asarn amino pacla ujung amino nolekul
tersebut ditunjukkan pada Gambar '17-1.. Pada manusia,
konsentrasi angiotensinogen dalam sirkulasi adalah kurang
dari K,,, (konsentrasi supaya kecepatannya 50% kecepatan
reaksi maksimurn) reaksi renin-angiotensinogen sehing-
ga merupakan deterrninan yang penting bagi kecepatan
pembentukarr angiotensin.
Produksi angiotensinogen ditingkatkan oleh kortikos-
teroid, estrogen, hormon tiroid, dan angiotensin II. Pro-
duksinya juga rneningkat selama keharnilan dan pada
wanita yang menggunakan konfrasepsi oral yang me-
ngandung estrogen. Penir-rgkatan kadar angiotensinogen
plasma dipikirkan dapat memberi kontribusi terjadinya
hipertensi pada kasus-kasus tersebut.
Angiotensin I
Walaupun angiotensin I rnengandung rangkaian peptida
yang diperlukan oleh selnua kerja sisten-r renin-angio-
tensin, angiotensin I kurang atau tidak memiliki aktivitas
biologik. Bahkan, angiotensin I harus dikonversikan men-
jadi angiotensin II oleh conzterting enzynrc (Garnbar 17-1).
Angiotensin I bisa juga diaktifkan oleh aminopeptidase
plasma atau jaringan untuk rnembentuk [des-Asprlangio-
 PEPTIDA VASOAKTIF I 283
tensin I; untuk selanjuhrya dikonversikan menjadi [des- KERJA ANGIOTENSIN II
Aspl)angiotensin II (biasanya dikenal sebagai angiotensin
Angiotensin II menunjukkan aksi penting pada otot polos
III) oleh conaerting enzynte.
vaskular, korteks adrer-ral, ginjal, jantung, dan otak. Me-
lalui aktvitas ini, sistern renin-angiotensin rnenregang pe-
Converting enzyme (ACE, Peptidil
ranan penting dalam pengaturan keseimbangan cairan dan
Dipeptidase, Kininase ll)
elektrolit serta tekanan darah arteri. Aktivitas berlebihan
Conaerting enzynle adalah suatu dipeptidil karboksipep- sistem renin-angiotensin dapat menyebabkan hipertensi
tidase yang rnengkatalisis pemotongan dipeptida dari dan gangguan homeostasis cairan dan elektrolit.
ujung karboksil peptida-peptida tertentu. Substratnya
yang terpenting adalah angiotensin I, yang dikonversi- Tekanan Darah
kan olehnya menjadi angiotensin II; dan bradikinin, yang
Angiotensin II adalah agen peningkat tekanan darah yang
dibuatrrya fidak aktif (lihat di bawah). Conaerting enzynrc
sangat poten---berdasarkan molar, kira-kira 40 kali lebih
juga menguraikan enkefalin dan substansi P, tetapi
kuat dari norepinefrin. Respons presor (peningkat tekanan
tnakna fisiologik efek ini belun'r diketahui. Kerja conzterthrg
darah) angioter-sin II intravena rnerniliki onset cepat (10-15
enzyme tersebut dibatasi oleh suatu residu prolil penultimat
detik) dan bertahan selama infus dipertahankan. Kompo-
sehingga angiotensin II tidak dihidrolisis olel:l conaerting
nen utama respolls ir-ri disebabkan oleh konLraksi otot
enzynrc. Conuerting enzynrc ini tersebar luas di dalam tubuh.
polos vaskular secara langsung, terutama arteriol. Namun
Pada kebar-ryakan jaringan, conuerting enzyme terletak pada
sebagai tarnbahan, angiotensin II dapat juga rneningkat-
perrnukaan lurninal sel-sel endotelial vaskular sehingga
kan tekanan darah rnelalui aktivitas pada otak dan sistem
dapat berkontak erat dengan sirkulasi.
saraf otonom. Respons presor angiotensin biasanya disertai
Suatu lromolo g cottzterthtg enzynxe yang dikenal sebagai
dengan sedikit atau tar"rpa refleks bradikardia karena pep-
ACE2 telah ditemukan baru-baru ini. ACE2 sangat ba-
tida tersebut bekerja pada otak untuk mengatur kernbali
nyak diekspresikan di sel-sel endotelial vaskular di ginyal,
jantung, dan testis. Tidak seperti conuerting enzynre, ACE2 kontrol refleks baroreseptor terhadap frekuensi jantung
pada tekanan yar-rg lebih tinggi.
hanya memiliki satu tempat aktif dan lebih berfungsi
Angiotensin II juga berinteraksi dengar-r sistern saraf
sebagai suafu karboksipeplidase dibandingkan suatu di-
otonom. Angiotensin II rnerangsang ganglia otonorn, rne-
peptidil karboksipeptidase. Er-rzirn ini rnelepaskan sebuah
ningkatkan pelepasan norepinefrin dan epinefrin dari
asam arnino dari ujung-C angiotensin I dan II, memben-
medula adrenal, dan yang terpenting adalah mefflu-
tuk angiotensin (1-9), yang tidak memiliki fur-rgsi yang di-
dahkan transmisi simpatis melalui kerja pada ujung-ujung
ketahui, dan angiotensnr (1-7) yang mempunyai akLivitas
saraf adrenergik. Efek yang terakhir disebut rnelibatkan
vasodilator dan dapat mernbantu menetralkan aktivitas
peningkatan pelepasan norepinefrin dan penurunan arn-
vasokonslriktor angiotensin II. ACE2 juga berbeda dari
bilan kernbali (reuptake) norepinefrin. Angiotensin II juga
conuerting enzynrc karena ACE2 tidak rnenghidrolisis bra-
merniliki efek lain yang kurang per"rting yaitu efek inotro-
dikinin dan tidak dihambat oleh penghanrbat conoerting
pik positif langsung pada jantung.
enzynrc (lihat di bawah). Olell karena ibu, enzim tersebut
lebih baik dinyatakan sebagai suatu angiotensinase diban-
dingkan sebagai conuerting erLzynxe. (Penemuan baru yang
Korteks Adrenal
menarik menyatakan bahwa ACE2 merupakan suafu re-. Angiotensin II bekerja secara langsung pada zona glo-
septor yang fungsional bagi coronavirus termasuk virus merulosa korteks adrenal unfuk merangsang biosintesis
yang menyebabkan seaere acute respiratory syndronte.) aldosteron. Pada dosis yang lebih tinggi, angiotensin II
juga merangsang biosintesis glukokorlikoid.
Angiotensinase
Angiotensin II, yang memiliki waktu parul'r dalarn plasrna
Ginjal
15-60 ttetik, disingkirkan dengan cepat dari sirkulasi oleh Angiotensin II bekerja di ginjal dan menimbulkan vaso-
bermacarn-macam peptidase yang secara kolektif disebut konstriksi ginjal, meningkatkan reabsorpsi natriurn di tu-
sebagai ar-rgiotensinase. Angiotensin II dimetabolisme se- bulus proksimal, dan menghambat sekresi renin.
waktu nrelewati sebagian besar ztascular bed (pengecualian
pada paru). Kebanyakan metabolit angiotensin II tidak Sistem Saraf Pusat
aktif secara biologis, tetapi produk hasil kerja aminopepti- Selain dari efek-efek sentralnya terl'radap tekanan darah,
dase - [des-Asp1]angiotensin II - nyata-nya ta merniliki ak- angiotensin II juga bekerja pada sistem saraf pusat
tivitas biologis. untuk merangsang proses rninum (efek dipsogenik) serta
284 I .BAB17
meningkatkan sekresi vasopresin dan hormon adrenokor-
tikotropik (ACTH). Makna fisiologik efek angiotensin II
pada proses minurn dan sekresi hormon hipofisis tersebut
tidak diketahui.
Pertumbuhan sel
Angiotensin II bersifat mitogenik terhadap sel-sel otot
vaskular dan otot jantung, dan mungkin berperan pada
hipertrofi kardiovaskular. Angiotensin II juga mempu-
nyai berbagai efek penting pada endotel vaskular. Saat ini,
bukti yang sahih menunjukkan bahwa penghambat ACE
dan antagonis reseptor angiotensin II (lihat di bawah) akan
memperlambat atau mencegah perubahan-perubahan
morfologik (rentodelling) pasca infark miokard, yang tanpa
pemberian preparat tersebut akan menimbulkan gagal
jantung.
RESEPTOR-RESEPTOR ANG IOTENSI N &
MEKANISME KERJANYA
II
Reseptor-reseptor angiotensin tersebar luas di dalam
tubuh. Seperti reseptor untuk hormon-hormon peptida
lainnya, reseptor angiotensin II terletak pada membran
plasma sel target sehingga memungkink an nrula kerja yang
cepat dari berbagai aksi angiotensin II.
Dua suptipe reseptor angiotensin II yang dinamakan
AT, dan AT, telah diidentifikasi berdasarkan perbedaan
afinitasnya terhadap antagonis dan sensitivitasnya terha-
dap obat yang mereduksi sulflridril. Reseptor AT, merniliki
afinitas yang tinggi terhadap losartan dan rendah terha-
dap PD 123177 (suatu antagonis nonpeptida eksperimen-
tal), sedangkan reseptor AT, mempunyai afinitas yang
tinggi terlradapPD "123777 dan rendah terhadap losartan.
Angiotensin II dan saralasin (lihat di bawah) berikatan
secara setara dengan kedua subtipe reseptor tersebut. Pro-
porsi relatif kedua subtipe ini bervariasi pada berbagai
jaringan: reseptor AT, lebih dominan pada otot polos vas-
kular.
Sebagian besar kerja angiotensin II yang telah diketahui
diperantarai oleh reseptor AT,, suafu reseptor Grprotein-
coupled. Pengikatan angiotensin II ke reseptor AT., pada
otot polos vaskular menyebabkan aktivasi fosfolipase C
serta pembentukan inositol trifosfat (IPr) dan diasilgliserol
(lihat Bab 2). Kedua kejadian yang terjadi dalam hitungan
detik ini akan menghasilkan kontraksi otot polos.
Rangsangan Angiotensin II terhadap pertumbuhan
jantung dan pembuluh darah diperantarai oleh jalur-jalur
lain, kemungkinan besar oleh reseptor dan bukan reseptor
tirosin kinase, seperti Janus tirosin kinase Jak2, serta pe-
ningkatan transkripsi beberapa gen spesifik (lihat Bab 2).
Reseptor AT, memiliki struktur dan afinitas terhadap
angiotensin II yang mirip dengan yang dimiliki oleh re-
septor AT,. Namun, rangsangan pada reseptor AT, me-
nyebabkan vasodilatasi yang akan melrbantu melawan
efek vasokontriksi yang ditimbulkan oleh rangsangan pada
reseptor AT,,. Vasodilatasi yang diperantarai oleh reseptor
AT" tampaknya bersifat nltric oxide (NO)-dependent dan
mungkin terlibat dalam jalur hradykinin 82 receptor-NO-
cGMP.
Reseptor AT, berada dalam densitas yang tinggi pada
seluruh jaringan selama perkembangan janin, tetapi re-
septor tersebut jauh lebih sedikit pada usia dewasa, dan
terdapat dalam kadar tinggi hanya pada medula adrenal,
jaringan reproduktif, endotel vaskuler, serta sebagian dari
otak. Reseptor AT, ditingkatkan pada keadaan patologis
termasuk gagal jantung dan infark miokard. Fungsi-fungsi
reseptor AT, tampaknya meliputi perkembangan jaringan
janin, hambatan perturnbuhan dan proliferasi, diferensiasi
sel, apoptosis, dan vasodilatasi.
PENGHAMBAT SISTEM RENIN.
ANGIOTENSIN
Saat ini, tersedia bermacarn-macarn obat yang dapat meng-
hambat pembentukan atau kerja angiotensin II. Obat-obat
ini rnemblok sekresi renin, reaksi enzimatik renin, konversi
angiotensin I menjadi angiotensin II, atau reseptor-reseptor
angiotensin IL
Obat-obat yang Menghambat Sekresi Renin
Beberapa obat yang berpengaruh terhadap sistem. saraf
sirnpatis menghambat sekresi renin. Contohnya adalah
klonidin dan propranolol. Klonidin menghambat sekresi
renin dengan menimbulkan pengurangan akLivitas saraf
simpatis ginjal yang diperantarai oleh sentral. Selain itu,
klonidin dapat pula memicu suatu kerja intrarenallang-
sung. Propranolol dan obat-obat penyekat-adrenoseptor-
beta lain bekerja melalui penghambatan reseptor-reseptor
B intra- danextrarenal yang terlibat dalam pengafuran saraf
unfuk sekresi renin.
Penghambat Renin
Obat-obat penghambat renin telah tersedia selama ber-
tahun-tahun, tetapi terbatas oleh potensinya yang rendah,
bioavaibilitas, serta durasi kerjanya. Walaupun demikian,
baru-baru ini telah dikembangkan golongan nonpeptida
baru dengan berat molekul yang rendah dan aktif per oral.
Aliskiren adalah obat yang paling maju dari golongan
ini. Pada individu-individu yang sehaf aliskiren mengha-
silkan penurunan aktivitas renin plasma, angiotensinogen I
dan II, serta kadar aldosteron, yang sifahrya dose-dependent.
Pada pasien dengan hipertensi esensial, aliskiren mene-
kan aktivitas renin plasma dan menyebabkan penurunan
tekanan darah yang dose-dependenf, serupa dengan yang
disebabkan oleh antagonis angiotensin II (Gambar 17-2).
Keamanan dan lingkat toleransi aliskiren tampaknya dapat
 PEPTIDA VASOAKTIF I 285
2
CH, 11
;'0 l' \ /
E
E
HS
-CH2-CH -CO- NJ COOH

E-z Captopril
E

n
G
E_4
(!
c
tE^
Y-o

Y
{t)
c
€-a
o
-o
o-b
t\t at\ /
=
b-ro cH2cH2
o. -cH-NH-CH-CO-N
I
COOH

coocH2ctt
-12
0 50 100 150 200 250 300
Enalapril
Dosis (mg)
Gam-bar 17-3. Dua penghambat converting enzyme yang
Gambar 17-2. Efek penghambat renin, aliskiren, pada aktif per oral. Enalapril adalah prodrug etil ester yang
tekanan darah pasien dengan hipertensi esensial. (Data dihidrolisis dalam tubuh.
dari Stanton et al: Blood pressure lowering in essential
hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren.
Hype rte nsi on 2003 ;42:1 137 .) di samping perubahan-perubahan pada tingkat angiotensin
II dan bradikinin.
dibandingkan dengan antagonis angiotensin dan placebo.
Antagonis Reseptor Angiotensin
Oleh karena itu, pengl-rarnbat renin terlihat menjanjikan
untuk pengobatan hipertensi serta penyakit kardiovas- Antagonis peptida yang poten terhadap kerja angiotensin II
kular dan ginjal lainnya. telah dikernbangkan. Antagonis terbaik yang diketahui clari
golongan ini adalah saralasin, si agonis parsial. Saralasirr
Penghamb at Ang i oe nsi n-Converti ng Enzyme menurunkan tekanan darah pasien hipertensi tetapi dapat
rnemicu respolls presor, khususnya saat kaclar angioteusi-n
Suatu golongan obat yaug penting dari penghambat ACE
II rendal-r. Karena obat ini harus cliberikan secara intravena,
yang aktif per oral, yang ditujukan terhaclap sisi aktif ACE,
saralasin hanya digunakarr untuk perryelidikan hipertensi
sekarallg telah banyak digunakan. Captopril dan enalap-
y ang renit-dependent dan kondisi hipereninemia lain.
ril (Garnbar 17-3) mertipakan contoh dari sekian banyak
Nonpeptida antagonis angiotensin II jauh lebih banyak
penghambat ACE poten yang tersedia. Obat-obat ini ber-
dinrinati. Losartan (Gambar 77..4), valsartan, eprosartan,
beda satu sama lain dalarn hal stuktur dan farrnakokinetik-
nya, tetapi pada penggunaan klinis, rnereka dapat saling
menggantikan. Penghaurbat ACE rnenurunkan tahanan
vaskuler sisternik tanpa meningkatkan frekuensi jantung,
serta rneningkatkan natriuresis. Seperti disebutkan dalam
Bab 11 dan 13, pengharnbat ACE efektifdalam pengobatan
hipertensi, menurunkan morbiditas dan mortalitas gagal
jantur'rg darr disfungsi ventrikel kiri pasca-infark miokard,
serta rnenghambat progresivitas r-refropati diabetik.
Penghambat ACE tidak hanya meucegah konversi
angiotensin I menjadi angiotensiu ll tetapi juga mengharn-
bat degradasi substansi-substansi lairr, ternrasuk bradiki-
nin, substansi P dan enkefalin. Kerja penghambat ACE
dalam menghambat rnetabolisme bradikir-rir-r berkontri-
busi terhadap efek hipotensinya (lihat Gambar 11-5) dan
tampaknya berperan terhadap sejumlah efek samping,
seperti batuk dan angioederna.
Bukti baru menurrjukkan bahwa beberapa efek rner-rg- Losartan
untungkan dari inhibitor ACE dapat dikaitkan dengan Gambar 17-4. Struktur suatu antagonis reseptor AT,
a ngiotensin.
aktivasi suatu kaskade perngiriman sinyal-ACE tersendiri,
2a6 I BAB 17
irbesartan, kandesartan, olmesartan, dan telmesartan
adalah nonpeptida-nonpeptida yang aktif per oral, poten,
dan antagonis angiotensin yang kompetitif spesifik terha-
dap reseptor AT,. Efikasi obat-obat ini pada hipertensi
serupa dengan yang dimiliki oleh penghambat ACE,
namun antagonis reseptor angiotensin lebih jarang me-
nyebabkan batuk. Seperti penghambat ACE, nonpeptida
antagonis angiotensin II memperlambat progresivitas ne-
fropati diabetik. Obat ini juga efektif untuk pengobatan
gagal jantung dan merupakan alternatif yang bermanfaat
bila penghambat ACE kurang dapat diterima. Seperti
penghambat ACE, mereka ditoleransi dengan baik tetapi
sebaiknya tidak digunakan pada pasien dengan penyakit
ginjal nondiabetik athu pada kehamilan.
Antagonis reseptor angiotensin II yang terbaru bersifat
selektif terhadap reseptor AT,. Karena pernakaian jangka
panjang obat ini akan mengurangi harnbatan terhadap
sekresi renin dan meningkatkan kadar angiotensin II di
sirkulasi, mungkin akan ditemukan peningkatan rang-
sangan terhadap reseptor AT, Peningkatan ini mungkin
cukup bermakna, terlihat dari efek vasodilatasi dan efek
menguntungkan lain, yang terjadi pasca pengaktifan re-
septor AT.. Antagonis-antagonis receptor ATr, termasuk
PD 123"177 tersedia untuk penelitian tetapi tidak memiliki
kegunaan klinis pada saat ini. ! enzirn yang berlainan. Bradikinin dilepaskan oleh plasma
Manfaat klinis antagonis reseptor hT, serupa dengan
penghambat ACE, dan rnasih belum jelas apakah kelom-
pok obat yang satu mempunyai kelebihan dibandingkan
yang lain. Terapi kombinasi suatu penghambat ACE de-
ngan suatu antagonis reseptor angiotensin memiliki se-
jumlah keuntungan berarti dan sedang diteliti saat ini.
Slis4ii;Sid:j$x*t"jF
fti KININ
BIOSINTESIS KININ
Kinin adalah sekelompok peptida vasodilator kuat yang
terbentuk secara enzimatik akibat kerja enzim yang dike-
nal sebagai kalikrein atau kininogenase yang bekerja pada
kininogen, suatu substrat protein. Sistem kalikrein-kinin
tersebut mempunyai beberapa gambaran yang serupa de-
ngan sistem renin-angiotensin.
Kalikrein
Kalikrein terdapat dalam plasma dan beberapa jaringan,
termasuk ginjal, pankreas, usus, kelenjar keringat, dan ke-
Ienjar liur. Prekalikrein plasma dapat diaktifkan menjadi
kalikrein oleh tripsin, faktor Hageman, dan kemungkinan
besar oleh kalikrein sendiri. Secara umum, sifat-sifat bio-
kirria kalikrein-jaringan berbeda dengan sifat kalikrein-
plasma. Kalikrein dapat mengubah prorenin menjadi
renin yang aktif, tetapi makna fisiologik dari aksi ini belum
diketahui.
Kininogen
Kininogen - suatu prekursor kinin dan substrat kalikre.in -
terdapat dalam plasma, limfe, dan cairan usus. Diketahui
bahwa di dalam plasma terdapat dua kininogen: suatu ki-
ninogen yang berat molekulnya rendah (kininogen LMW)
dan yang berat molekulnya tinggi (kininogen HMW).
Kira-kira "15-20% dari kininogen plasma total adalah dalam
bentuk HMW. Diperkirakan bahwa kininogen LMW me-
nembus dinding kapiler dan bertindak sebagai substrat
bagi kalikrein jaringan, sedangkan kininogen HMW ter-
batas dalam aliran darah dan bertindak sebagai substrat
bagi kalikrein plasma.
PEMBENTUKAN KININ DALAM PLASMA
DAN JARINGAN
Skema pembentukan dan metabolisme kinin ditunjukkan
dalam Gambar 17-5. Tiga kinin telah dikenal pada ma-
malia: bradikiniry lisil-bradikinin (uga dikenal sebagai
kalidin), dan metionillisilbradikinin. Masing-masing me-
ngandung bradikinin dalam strukturnya.
Setiap kinin dibentuk dari kininogen dengan kerja
kalikrein, lisilbradikinin oleh jaringar-r kalikrein, serta me-
tionillisilbradikinin oleh pepsin dan enzim-enzim mirip
pepsin. Ketiga kinin tersebut telah ditemukan di dalam
plasma dan urin. Kinin terbanyak di plasma adalah bra-
dikinin sedangkan di urin adalah lisilbradikinin.
KERJA KININ
Efek pada Sistem Kardiovaskular
Kinin menghasilkan vasodilatasi yang hebat pada bebera-
pa ttascular beds termasuk jantung, ginjal, usus, otot rangka,
dan hati. Berdasarkan molar, kinin kira-kira sepuluh kali
lebih kuat daripada histamin. Vasodilatasi bisa dihasilkan
dari suatu efek hambatan langsung kinin terhadap otot
polos arteriol atau bisa dengan perantaraan pelepasan
nitric oxide atau prostaglandin vasodilator seperti PgE, dan
PgIr. Sebaliknya, efek predominan kinin pada vena ada-
lah kontraksi; lagi-lagi hal ini mungkin disebabkan oleh
rangsangan langsung pada otot polos vena atau akibat
pelepasan prostaglandin venokonstriktor seperti PGF',..
Kinin juga menyebabkan kontraksi pada kebanyakan otot
polos viseral.
Bila disuntikkan secara intravena, kinin menyebabkan
penurunan tekanan darah yang cepat narnun singkat aki-
bat kerja vasodilator arteriolnya. Infus intravena peptida
ini tidak dapeit rnenghasilkan penurunan tekanan darah
yang bertahan lama; hipotensi yang larna hanya dapat

Gambar 17-5. Sistem kalikrein-kinin. Kininase ll identik
dengan converti ng e nzyme peptid i I d ipeptidase.
dihasilkan dengan meningkatkan kecepatan infus secara
progresif. Reversibilitas respons hipotensi kinin yang cepat
tersebut terutama disebabkan oleh refleks peningkatan
frekuensi jantung, curah jantung, dan kontrakbilitas mio-
kardium. Pada beberapa spesies, bradikinin menyebab-
kan perubahan tekanan darah yang bifasik-mula-mula
terjadi respons hipotensi yang diikuti oleh suatu kenaikan
tekanan darah di atas tekanan prainjeksinya. Peningkatan
tersebut nungkin disebabkar-r oleh suatu aktivasi refleks
terhadap sistem saraf simpatis, narlun pada beberapa ke-
adaary bradikinin dapat melepaskan katekolamin dari me-
dula adrenalis secara langsung dan merangsang ganglion
simpatis. Bradikinin juga meningkatkan tekanan darah
bila disuntikkan ke dalam sistem saraf pusat, tetapi makna
fisiologik efek ini belum jelas karena tidak mungkin bra-
dikinin dapat menernbus sawar darah otak (blood-brain
barrier). Kinin tidak mernpunyai efek yang konsisten pada
ujung-ujung saraf sin'rpatis atau parasimpatis.
Pelebaran arteriol yang dihasilkan oleh kinin menye-
babkan suatu peningkatan tekanan dan aliran dalam
anyaman kapiler, jadi memudahkan efluks cairan dari
darah ke jaringan-jaringan. Efek ini mungkin dipermudah
oleh peningkatan perrneabilitas kapiler yang disebabkan
oleh kontraksi sel-sel endotel dan pelebaran sambungan
interselular. dan oleh peningkatan tekanan vena sekunder
akibat konstriksi vena-vena. Sebagai hasil dari perubahan-
perubahan ini, air dan zat terlarut berpindah dari darah
ke cairan ekstraselular, aliran lirnfe meningkat, dan dapat
terjadi edema.
Efek-efek pada Kelenjar Endokrin & Eksokrin
Sebagaimana telah dinyatakan sebelumnya, prekalikrein
dan kalikrein terdapat di dalarn beberapa kelenjar, termdsuk
PEPTIDA VASOAKTIF I 287
pankreas, ginjal, usus, kelenjar liur, dan kelenjar keringat
serta dapat dilepas ke dalam cairan sekresi kelenjar-kelenjar
ini. Fungsi setiap enzim di dalam jaringan-jaringan tersebut
tidak diketahui. Enzim-enzim ini (atau kinin-kinin yang aktif)
bisa berdifusi dari organ-organ tersebut ke darah dan bekerja
sebagai modulator iokal aliran darah. Karena para kinin
memiliki efek yang hebat pada otot polos, mereka mungkin
juga mengatur tonus duktus air liur dan duktus pankreas
serta membantu mengatur motilitas gastrointestinal. Kinin
juga mempengaruhi transpor transepitelium air, elektrolit,
glukosa,. dan asam amino serta mungkin juga mengatur
transport zat-zat ini di dalarn traktus gastrointestinal dan
ginjal. Akhimya, kalikrein rnungkin berperan dalam akti-
vasi fisiologik berbagai prehormory termasuk proinsulin
dan prorenin.
Peran dalam Peradangan
Kinin berperan penting dalam proses radang. Kalikrein dan
kinin dapat menimbulkan kernerahan, peningkatan suhu
lokal, pembengkakan, dan nyeri. Selain itu produksi kinin
rneningkat pada lesi-lesi radang yang dihasilkan dengan
berbagai cara.
Efek-efek pada Saraf Sensoris
Kinin merupakan substansi penghasil rasa sakit yang
poten bila diberikan pada suatu blister brtse atau disuntik-
kan secara intradermal. Mereka menyebabkan rasa sakit
dengan merangsang saraf-saraf aferen nosiseptif di kulit
dan alat dalam.
RESEPTOR.RESEPTOR KININ &
MEKANISME KERJA
Ke4a biologik kinin diperantarai oleh reseptor-reseptor
spesifik yang terletak pada rnembran jaringan target. Dua
tipe reseptor kinin telah ditemukan, yaitu B, dan 8., pe-
namaan berdasarkanlrutan kekuatan agonisnya. (Ingat-
lah bahwa B di sini mewakili bradikinin, bukan untuk
adrenoseptor beta.) Bradikinin menunjukkan afinitas ter-
tinggi pada reseptor B,, diikuti oleh Lys-bradikinin dan
kemudian oleh Met-Lys-bradikinin. Satu pengecualian
yaitu reseptor B" yang memperantarai kontraksi otot polos
vena; ini
tampaknya paling sensitif terhadap Lys-bradi-
kinin. Bukti terbaru menyatakan keberadaan dua subtipe
reseptor B, yang telah dinamai B"o dan Brr.
Tampaknya, reseptor B, memiliki distribusi yang
sangat terbatas pada jaringan-jaringan mamalia dan
hanya sedikit fungsinya yang diketahui. Penelitian pada
mencit yang kekurangan reseptor 8,, yang dibuat tidak
sadar, menggambarkan bahwa reseptor-reseptor ini ber-
partisipasi dalam respons inflamasi dan mungkin juga
penting pada efek kinin yang bertahan-lama, seperti sin-
tesis kolagen dan rnultiplikasi sel. Sebaliknya, reseptor
288 I BAB 17
B, memiliki distribusi yang luas yang konsisten dengan
beragam efek biologik yang diperantarainya. Reseptor
B, merupakan suafu G protein-coupled dan tempat agonis
terikat, yang berperan dalam penghantaran berbagai
transduksi sinyal, termasuk mobilisasi kalsium, transpor-
tasi klorida, pembentukan nitrik oksida, serta pengaktifan
fosfolipase C, fosfolipase A' dan adenilil siklase.
METABOLTSME KININ
Kinin dimetabolisme secara cepat (waktu paruh <15 detik)
oleh ekso- atau endopeptidase nonspesifik, yang biasa-
nya disebut sebagai kininase. Dua plasma kininase telah
digolongkan dengan baik. Kininase I, disintesis di hati,
adalah suatu karboksipeptidase yang melepaskan ujung
karboksil residu arginin. Kininase II terdapat dalam
plasma dan sel-sel endotel vaskular di seluruh tubuh. Ki-
ninase II identik dengan angiotensin-conoerting enzynxe
(ACE, peptidil dipeptidase) yang dibicarakan di atas.
Kininase II menonaktifkan kinin dengan memutus ujung
karboksil dipeptida fenilalanil-arginin. Seperti angioten-
sin I, bradikinin hampir seluruhnya terhidrolisis pada saat
melewati oascular bed diparu.
OBAEOBAT YANG MEMPENGARUHI
SISTEM KALIKREIN-KININ
Obat-obat yang mengubah aktivitas sistem kalikrein-kinin
sudah tersedia, namun belum satupun yang digunakan
secara luas dalam klinik. Upaya penuh telah diarahkan
terhadap pengembangan antagonis reseptor kinin karena
obat-obat tersebut mempunyai potensi terapi sebagai agen
anti-inflamasi dan antinosiseptif yang sangat bermakna.
Tersedia pula antagonis kompetitif terhadap reseptor-
reseptor B., dan B, untuk kepentingan penelitian. Contoh
antagonis reseptor B, adalah peptida-peptida [LeuE-des-
Arg')bradikinin dan Lys [Leu8-des Arge]bradikinin. Anta-
gonis reseptor B, nonpeptida belum tersedia. Antagonis
reseptor B, yang pertama ditemukan juga merupakan de-
rivat peptida dari bradikin. Antagonis-antagonis generasi
pertama ini telah digunakan secara luas dalam penelitian
farmakologi reseptor kinin pada hewan. Namun, waktu
paruh obat ini pendek, dan obat-obat ini hampir tidak aktif
pada reseptor B, manusia.
Ikatibant adalah generasi-kedua antagonis reseptor 82.
Ikatibant bersifat aktif per oral, antagonis yang kuat dan
selektif, mempunyai waktu kerja yang lama (>60 menit),
serta menunjukkan afinitas yang tinggi terhadap reseptor-
Brmanusia dan semua spesies lain yang pernah diujicoba
dengan obat ini. Ikatibant telah digunakan secara luas
pada penelitian terhadap hewan untuk rnemblok bradiki-
nin eksogen dan endogen, serta pada penelitian terhadap
manusia unfuk mengevaluasi peran kinin terhadap nyeri,
hiperalgesia, dan inflamasi.
Baru-baru ini, generasi-ketiga antagonis reseptor-B,
telah dikembangkan; contohnya adalah FR 173652, FR
172357, NPC 18884. Antagonis-antagonis ini memblok baik
reseptor B, manusia maupun hewan dan bersifat aklif per
oral. Obat-obat ini telat dilaporkan dapat menghambat
bronkokonstriksi-yang-diinduksi-bradikinin pada hewan
percobaan, respons- inflamasi-yang-diinduksi-karaginin
pada tikus, dan nosiseptif-yang-diinduksi-kapsaisin pada
mencit. Antagonis-antagonis ini tampaknya rnenjanjikan
bagi pengobatan nyeri inflamasi pada manusia.
SSR240612 adalah antagonis baru, kuat, dan aktif per
oral, yang selektif terhadap reseptor B, pada manusia dan
beberapa spesies hewan. Obat ini menunjukkan aktivitas
analgesik dan anti-inflamasi pada mencit dan tikus, dan
pada saat ini sedang dalam pengembangan praklinis
untuk pengobatan nyeri inflarnasi dan nyeri neurogenik.
Sintesis kinin dapat dihambat oleh suatu penghambat
kalikrein, aprotinin. Kerja kinin yang diperantarai oleh
generasi prostaglandin dapat di blok secara nonspesifik
dengan inhibitor sintesis prostaglandin seperti aspirin.
Sebaliknya, kerja kinin dapat diperkuat dengan peng-
hambat ACE, yang memblok degradasi peptida-peptida.
Sesungguhnya, seperti dijelaskan di atas, hambatan ter-
hadap metabolisme bradikinin oleh pengharnbat ACE me-
nyumbang peran penting bagi kerja antihipertensinya.
Terdapat bukti yang menyatakan bahwa dengan beker-
ia pada reseptor-reseptor 8". bradikinin akan bermanfaat
untuk memberi perlindungan terhadap penyakit kardio-
vaskular. Agonis B, selektif telah tersedia dan efekfif pada
beberapa hewan percobaan dalam penelitian penyakit kar-
diovaskuler manusia. Obat-obat ini mungkin berpotensi
untuk terapi hipertensi dan hipertrofi miokard.
$ffi S;g&Wi!48&3{'F*XSffi Sgf$l*ESrt$ffi
ffi VASOPRESIN
Vasopresin (hormon antidiuretik, ADH) mernpunyai pe-
ranan penting dalarn pengendalian tekanan darah jangka
panjang melalui kerja meningkatkan reabsorpsi air di
ginjal. Aktivitas ini dan aspek fisiologi vasopresin lain-
nya dibicarakan dalam bab 15 dan 37 dan tidak akan di-
bicarakan di sini.
Vasopresin juga berperan penting dalam regulasi
tekanan arteri jangka pendek melalui kerja vasokonstrik-
tornya. Obat ini meningkatkan tahanan perifer total
ketika diinfuskan dalam dosis yang lebih kecil daripada
dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan konsentrasi
urin yang maksimal. Dosis yang dernikian biasanya tidak
meningkatkan tekanan arteri karena aktivitas vasopresor
dari peptida tersebut secara efektif dinetralkan oleh
suatu refleks penurunan curah jantung. Ketika pengaruh
refleks ini dihilangkan, misalnya, dalam keadaan syok,
 PEPTIDA VASOAKTIF I 289
sensitivitas terhadap vasopresin sangat meningkat. Sen- terdiri dari atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic
sitivitas peningkat tekanan darah terhadap vasopresin peptide (BNP), dan C-type natriuretic peptide (CNP). Struktur
juga diperkuat pada penderita dengan hipotensi ortos- ketiga peptida tersebut serupa (Gambar 17-6), tetapi ter-
tatik idiopatik. Dosis vasopresin yang lebih tinggi akan dapat perbedaan di dalam efek-efek biologiknya. ANP
meningkatkan tekanan darah bahkan saat refleks baro- diturunkan dari ujung terminal karboksil dari suatu pre-
reseptor masih utuh. kursor yang dinama i preproANP. ANP terutama disintesis
di sel-sel atrium jantung, namun sebagian kecil disintesis
RESEPTOR.RESEPTOR VASOPRESIN & di sel-sel ventrikel. Peptida ini juga disintesis oleh neu-
ron di sistem saraf pusat dan perifer serta di paru. ANP
ANTAGONTS
bersirkulasi sebagai 28-amino-acid peptide dengan jembatan
Telah dikenal tiga subtipe reseptor vasopresin. Reseptor- disulfida tunggal yang membentuk suatu 17-residue ring.
reseptor Vr. memperantarai kerja vasokonstriktor vasopre- Beberapa faktor dapat meningkatkan pelepasan ANP
sin; reseptor-reseptor Vro meningkatkan pelepasan ACTH dari jantung, tetapi yang tampaknya paling penting ada-
dari kortikotrop hipofisis; dan reseptor-reseptor V, mem- lah distensi atrium melalui kanal ion yang mekanosensitif.
perantarai kerja antidiuretik. Efek-efek V," diperantarai Pelepasan ANP juga ditingkatkan oleh ekspansi volume,
oleh aktivasi fosfolipase C, pembentukan inositol trifosfat, posisi terendam air dengan kepala di atas permukaan,
dan peningkatan konsentrasi kalsium intrasel. Efek-efek V, perubahan dari posisi berdiri ke posisi berbaring, dan
diperantarai oleh pengaktifan adenilil siklase. latihan fisik. Pelepasan ANP bisa juga ditingkatkan oleh
Peptida-peptida mirip vasopresin yang selektif untuk stimulasi simpatis melalui adrenoseptor cr'o, endotelin
aktivitas vasokonstriktor atau antidiuretik telah dapat di- (lihat di bawah) melalui subtipe reseptor ETA, dan
sintesis. Agonis vasokonstriktor V, yang paling spesifik vasopresin. Akhirnya, konsentrasi ANP dalam plasma
saat ini adalah (Phe2, Ile3, Orn8]vasotosin. Analog antidiu- meningkat pada berbagai keadaan patologik, termasuk
retik V, yang selektif meliputi l-deamino [D-Arg8] arginin gagal jantung, aldosteronisme primer, gagal ginjal kronik,
vasopresin (dDAVP) dan 1-deamino[Vala, D-Arg8]arginin dan sindrom sekresi ADH yang abnormal.
vasopresin (dVDAVP).
Antagonis-antagonis spesifik terhadap kerja vasokon-
striktor vasopresin juga telah tersedia. Peptida antagonis
[1-(0-mercapto-p, p-cyclopentamethylenepropionic acid)-
2-(O-rnethyl)tyrosinel arginin vasopresin juga memiliki
aktivitas antioksitosik tetapi tidak mengantagonis kerja
antidiuretik vasopresin. Akhir-akhir ini, suatu nonpeptida,
antagonis reseptor V,u vasopresin yang aktif per oral telah
ditemukan, contohnya berupa OPC-21,268 dan SR49059.
Antagonis vasopresor vasopresin terutama bermanfaat
unfuk mengungkapkan peran penting vasopresin dalam
pengaturan tekanan darah pada situasi-situasi seperti de-
hidrasi dan perdarahan. Obat-obat ini mempunyai potensi
dalam pengobatan hipertensi dan gagal jantung. Hingga
saat ini, kebanyakan penelitian telah memfokuskan pada
gagal jantun! yang dengan pemberian anatagonis V2 men-
dapat hasil yang menjanjikan. Namun, antagonis V,u juga
memiliki potensi, dan conivaptan (YM087)-suatu obat
dengan efek antagonis terhadap V,u dan Vr, telah disetujui
untuk pengobatan hiponatremia (lihat Bab 15).

f"#i !':*g,*{:;tl'S:}}::r.i.$ieiSi,it,L!..''';*1jr'idiil;j:1i,:::iirili{'n*{ijii;it*:,*
*.* PEPTIDA NATRIURETIK
Sintesis & Struktur
Atrium dan jaringan-jaringan lain mamalia rnengandung Gambar 17-5. Struktur-struktur dari atrial natriuretic peptide
(ANP), brain natriuretic peptide (BNP), dan C-type natriuretic
sebuah famili peptida yang mempunyai aktivitas natriu- peptide (CNP). Rangkaian yang umum pada peptida ditandai
retik, diuretik, vasorelaksan, dan sifat-sifat lain. Famili ini dengan warna abu-abu.
290 I BAB 17
Pemberian ANP menghasilkan peningkatan ekskresi
natrium dan aliran urin yang cepat dan jelas. Kecepatan
filtrasi glomerulus rneningkat, dengan sedikit atau tanpa
perubahan dalarn aliran darah ginjal, sehingga fraksi filtrasi
meningkat. Natriuresis yang diinduksi ANP tersebut tam-
paknya disebabkan oleh peningkatan kecepatan filtrasi
glornerulus dan juga oleh suatu penurunan reabsorpsi nat-
rium di tubulus proksimal. ANP juga menghambat sekresi
renin, aldosteron, dan vasopresin; perubahan-perubahan
ini mungkin juga rneningkatkan ekskresi natrium dan air.
Pada akhirnya, ANP menurunkan tekanan darah arteri.
Efek hipotensi ini disebabkan oleh vasodilatasi, aktivitas
partikulat guanilil siklase yang terstirnulasi, peningkatan
kadar cGMP, dan penurunan konsentrasi kalsiurn bebas
di sitosol. ANP juga menurunkan tonus sirnpatis pada
vaskulatur perifer dan mengar-rta gonis kerja vasokonstriktor
dari angiotensin II dan vasokonstriktor lainnya. Kerja-kerja
ini mungkin berkontribusi bagi efek hipotensi peptida
tersebut.
Terdapat bukti bahwa ANP turut ser.ta dalam peng-
aturan fisiologik ekskresi natrium dan tekanan darah.
Misalnya, penekanan produksi ANP atau har.r.rbatan pada
proses kerjanya akan mengganggu respons natriuretik
akibat ekspansi volume, dan meningkatkan tekanan
darah.
BNP awalnya diisolasi secara alami dari otak babi,
tetapi seperti halnya ANP, peptida ini terutama disintesis
di jantung. BNP terdapat dalam dua bentuk, mempunyai
26 atau 32 asam amino (Garnbar 17-6). Seperti ANP, pele-
pasan BNP tampaknya berhubungan dengan volume;
bahkan kedua peptida tersebut dapat disekresikan bersa-
maan. BNP rnenunjukkan aktivitas natiuretik, diuretik, dan
hipoteruif yang serupa dengan aktivitas yang ditimbulkan
oleh ANP, tetapi kadarnya lebih sedikit di dalam sirkulasi.
CNP terdiri dari22asam amino (Gambar "17-6).Peptida
ini paling banyak terdapat pada sistem saraf pusat, tetapi
terdapat juga di beberapa jaringan lain termasuk endotel
vaskuler, ginjal, dan usus. CNP belum diternukan dalam
kadar yang bermakna dalan-r sirkulasi. CNP merniliki ak-
tivitas natriuretik dan diuretik yang lebih kecil daripada
ANP dan BNP tetapi meruphkan vasodilator yang kuat.
Peran fisiologiknya rnasih belum jelas.
Farmakodinamik & Farmakokinetik
Aksi biologis peptida-peptida natriuretik diperantarai rne-
lalui asosiasi dengan reseptor-reseptor spesifik dan bera-
finitas kuat yang terdapat pada permukaan sel-sel target.
Ketiga subtipe reseptor yang dinamai ANPA, ANP', dan
ANPC telah ditemukan. Reseptor ANP^ terdiri dari pro-
tein dengan berat molekul 120kDa; ligan-ligan primernya
adalah ANP dan BNP. Reseptor ANP, secara struktur se-
rupa dengan reseptor ANPA, tetapi tampaknya ligan pri-
mernya adalall CNP. Reseptor ANP^ ar-rd ANP' berpasang-
an dengan guanilil siklase. tetapi reseptor ANp. tidak.
Peptida-peptida natriuretik merniliki waktu paruh
yang pendek di dalam sirkulasi. Peptida-peptida ini di-
rnetabolisme di ginjal, hati, dan paru oleh neutral endo-
peptidasc NEP 24.11. Hambatan pada enclopeptidase ini
menyebabkan peningkatan kadar peptida natriuretik yang
bersirkulasi serta peningkatan natriuresis dan diuresis.
Peptida-peptida ini juga disingkirkan dari sirkulasi de-
ngan berikatan pada reseptor-reseptor ANp. di endotel
vaskular. Reseptor ANP. ini berikatan derlgan ketiga pep-
tida natriuretik dengan afinitas yang sama kuat. Reseptor
dan peptida yang berikatan diinternalisasi, peptidanya di-
degradasi secara enzirnatis, dan reseptornya dikenrbalikan
ke permukaan sel.
Pemberian BNP sebagai nesiritide (lihat Bab 13) pada
pasien dengan gagal janfung berat akan meningkatkan
ekskresi natriurn dan memperbaiki hemodinanik. Walau-
pun demikian, peptida harus diberikan secara korrstan me-
lalui infus intravena dar-r dapat nrerryebabkan kerusakan
ginjal yang fatal. Pendekatan yang lebih meryairjikan
mungkin berupa penggunaan obat-obat yang menghambat
neutral endopeptidase yang penting untuk merusak ANp.
Hal ini didiskusikan di bawah pada Pengharnbat Vaso-
peptidase. Pasien-pasien dengan gagal jantung rnerniliki
kadar ANP dan BNP yang tinggi di dalam plasrna; BNp
telah digunakan sebagai penanda diagnostik dan prog-
nostik pada keadaan ini.
:* HAM BAT.PE NG HAMBAT
PE NG
VASOPEPTIDASE
Penghambat-penghambat vasopeptidase adalah obat-obat
kardiovaskular golongan baru yang rnengl-rambat dua
enzim metaloprotease, NEP 24.11 dan ACE. Oleh karena
itu, obat-obat ini meningkatkan kadar peptida natriuretik
dan mengurangi pembentukan angiotensin II. Sebagai ha-
silnya, mereka rneningkatkan vasodilatasi, rnengurangi
vasokonstriksi, dan rneningkatkan ekskresi natriurn, dan
pada akhirnya menurunkan tahanan vaskular perifer dan
tekanan darah.
Penghambat vasopeptidase yang baru dikembangkan
mencakup omapatrilat, sampatrilat, dan fasidotrilat.
Omapatrilat, yang mendapat perhatian terbanyak, filenu-
runkan tekanan darah pada hewan yaug rnenjadi model
hipertensi juga pada pasien hipertensi, dan mer.nperbaiki
fungsi jantung pada pasien dengan gagal jantung. Sayang-
uya, ornapratilat menyebabkan insidens angioedema yang
cukup tinggi selain batuk dan pusing, dan belurn disetujui
untuk penggunaan klinis.

::;-::j.i,,i,i;..;t*!,.i;,j:.i*r.-::ji',.il,i i..""':i.,':r:f
i;;I ENDOTELIN
Endoteliurn merupakan sumber berbagai substansi yang
mempunyai aktivitas vasodilator (PGI, dan nitrik oksida)
dan vasokonstriktor. Yang disebut terakhir rneliputi farnili
endotelin, suatu peptida vasokonstriktor yang pertarna kali
diisolasi dari biakan sel-sel endotel aorta.
Biosintesis, Struktur, & Bersihan
Tiga isoform endotelin telah diternukan: yaitu endotelin
(ET-1) dan dua peptida yarlg serupa, ET-2 dan ET- 3. Setiap
isoform merupakan hasil dari gen-gen yang berlainan,
disir,tesis dalarn bentuk prepro yang diproses menjadi
propeptida kemudian menjadi peptida yang natur. Proses
menuju peptida matur terjadi melalui kerja endotlrcIut-
conoerting enzyt11. Setiap endotelin adalah sualu peptida
dengan 21 asam arnino yang rnengandung dua jernbatan
d isu I fida (Gambar 17 -7).
Endotelin tersebar luas Endotelin
terbanyak adalah ET-1 yang disekresikan oleh endoteliurn
vaskular. ET-1 juga dil-rasilkan oleh neuron dan astrosit
di sistern saraf pusat, sel-sel endornetrium, sel n'resangial
ginjal, sel Sertoli, sel-sel epitel payudara, dan sel-sel lain-
nya. ET-2 paling banyak diproduksi di ginjal dan usus.
ET-3 dalam kadar tertinggi ditemukan di otak, tetapi endo-
telin juga terdapat di saluran cen1a, paru, dan ginjal. Se-
Ser
Ser
cvsYserYcys)
Ast
Glu I cys I Val I Tyr lPhel cysl His I LeulAspl lle
Gambar 17-7. Struktul peptida-peptida endotelin, endotelin-
1, endotelin-2, dan endotelin-3. Rangkaian-rangkaian asam
amino yang berbeda pada ketiga peptida ditunjukkan dengan
warna biru.
1.:.':!it.i:.li.lii:.i'i j':l':+::'ii: j:
di dalam tubuh.
N Endotelin-2 (man usia)
I lle
PEPTIDA VASOAKTIF I 291
!i
i...:-,'l luruh endotelin terdapat dalan'r aliran darah namun hanya
dalam jumlah sedikit; tarnpaknya mereka bekerja secara
lokal, lebih seperti parakrin atau otokrin dibandingkan
seperti hormon yang bersirkulasi.
Ekspresi gen untuk ET-1 ditingkatkan oleh grozotl't
factors dan sitokin-sitokin, mencakup transforuting grotuth
fnctor-B (TGF-B) dan interleukin 1 (IL-1), substansi vaso-
aktif termasuk angiotensin II dan vasopresin, serta stres
mekanik. Sebaliknya, ekspresi gen dihambat oleh nitrik
oksida, p rostasiklin, dan a tri al na triur e ti c p ep ti de.
Proses bersihan endotelin dari sirkulasi dilakukan
dengan cepat dan rnelibatkan proses degradasi secara
enzinratik oleh NEP 24.1'1, dan proses bersil-ran oleh resep-
tor ETr.
Mekanisme Keria
Kerja endotelin tersebar luas di dalarn tubuh. Kerja yang
paling utama yaitu rnenirnbulkan vasokonstriksi yang
bersifat dose-dependenf di sebagian besar ttitscular hed. Pem-
berian ET-1 secara intravena menyebabkan suafu penumn-
an tekanan darah arteri yang cepat namun singkat, yang
diikuti oleh peningkatan tekanan darah yang berlangsung
lama. Respons penurun tekanan darch (deprcssor response)
ditimbulkan oleh pelepasan prostasiklin dan r-ritrik oksida
dari endotelium vaskular, sedangkan respons peningkat
tekanan daralt (pressor response) disebabkan oleh kontrak-
si langsung otot polos pembuluh darah. Endotelin juga
menimbulkan efek inotropik dan kronotropik positif pada
jantung serta merupakan vasokonstriktor koroner yang
kuat. Di ginjal, endotelin rnenyebabkan vasokonstriksi,
penurunan kecepatan filtrasi glomerular, dan sekresi
natrium dan air. Pada sistem respirasi, endotelin tneuim-
bulkan kontraksi yang kuat pada otot polos trakea dan
bronkus. Endotelin berinteraksi dengan beberapa sistem
endokrin, meningkatkan sekresi rerrin, aldosteron, vaso-
presin, dan atrinl natriuretic peptide. Mereka menimbulkan
berbagai aksi pada sistem saraf pusat dan perifer, sistern
saluran cerna, hati, saluran kernih, sistern reproduktif pria
dan wanita, mata, sistem rangka tubuh, dan kulit. Akhir-
nya, ET-1 merupakan zat rnitogen kuat bagi sel-sel otot
polos vaskular, miosit jantung, dan sel-sel mesangial glo-
I Trp
merular.
Reseptor-reseptor endotelin tersebar luas di dalarn
tubuh. Dua subtipe reseptor endotelin disebut: ETo dan
ETu, telah diklon dan disusun rangkaiannya. Reseptor-re-
septor ETo mempunyai afinitas tinggi terhadap ET, dan
afinitas rendah terhadap ET. serta terletak pada sel-sel
otot polos, tempat rnereka memperantarai vasokonstriksi.
Reseptor-reseptor ET, rnerniliki afinitas yang kurang
lebih sama terhadap ET, dan ET, serta terletak pada sel-
sel endotel vaskular, tempat mereka memperantarai pe-
lepasan PGI, dan nitrik oksida. Kedua subtipe reseptor
292 I BAB 17
ini termasuk dalam farnili reseptor G-protein-coupled seaen-
tr ansntembr ane dom ain.
Mekanisme transduksi sinyal yang dicetuskan oleh
pengikatan ET-1 pada reseptornya mencakup perang-
sangan fosfolipase C, pembentukan inositol trifosfat, dan
pelepasan kalsium dari retikulurn endoplasmik, yang
akan menimbulkan vasokonstriksi. Perangsangan pGI,
dan sintesis nitrik oksida menyebabkan penurunan kadar
kalsium intrasel dan vasodilatasi.
PENG HAMBAT.PENG HAMBAT ENDOTELI N
SINTESIS & KERJANYA
Sistem endotelin dapat dihambat oleh antagonis-anta-
gonis reseptor dan obat-obatan yang memblok endothelin-
conoerting enzyme, Reseptor-reseptor endotelin ETo atau
ETu dapat diblok secara selektii ataupun diblok keduanya
oleh antagonis-anatgonis ETA-ETB nonselektif.
Bosentan adalah suatu antagonis nonselektif. Obat ini
aktif per intravena dan per oral, dan memblok baik respons
depresor awal yang singkat (ET) maupun respons presor
yang lebih lama (ETo) yang ditimbulkan oleh pemberian
endotelin intravena. Banyak antagonis reseptor endotelir-r
yang aktif per oral dengan peningkatan selektivitas telah
dikembangkan dan tersedia untuk penggunaan penelitian.
ff'
o-t-\,'oH
Bosentan
Pembentukan endotelin dapat diblok dengan meng-
hambat endothelin-conoerting enz1nle oleh fosforamidon.
Fosforamidon tidak spesifik untuk endothelin-conaerting
enzynxe,nalnun saat ini telah tersedia beberapa pengham-
bat selektif yang lebih poten. Poterui terapeutik obat-obat
ini mungkin serupa dengan potensi antagonis-antagonis
reseptor endotelin (lihat di bawah).
PERAN FISIOTOGIK & PATOLOGIK
ENDOTEIIN: EFEK-EFEK ANTAGONTS
ENDOTELIN
Pemberian antagonis reseptor endotelin atau penghambat
endothelin-conaerting enzynrc secara sistemik menimbulkan
vasodilatasi dan penurunan tekanan arteri pada rnanu-
sia dan hewan-hewan percobaan. Pemberian obat intra-
arterial juga menyebabkan vasodilatasi onset larnbat cli
lengan bawah manusia. Pengamatan-pengamatan ini me-
nunjukkan bukti bahwa sistem endotelin berperan dalam
pengaturan tonus vaskular, bahkan pada keadaan isti-
rahat.
Bukti yang semakin kuat rnenyatakan bahwa endote-
lin berperan dalam berbagai penyakit kardiovaskular,
termasuk hipertensi, hipertrofi jantung, gagal jantung, ate-
rosklerosis, penyakit arteri koroner, dan infark miokard.
Endotelin juga terlibat dalam penyakit-penyakit pulmoner,
ternasuk asma dan hipertensi pulmouer, serta beberapa
penyakit ginjal.
Antagonis-antagonis endotelin rnemiliki potensi yang
kuat untuk pengobatan penyakit-penyakit tersebut. pada
sejumlah uji klinis, bosentan dan antagonis-antagonis
nonselektif lain serta antagonis selektif ETo (sitaksentan,
arnbrisentan) menunjukkan efek-efek yang menguntung-
kan terhadap hernodinamik dan gejala-gejala lain pada
gagal jantung, hipertensi pulmoner, dan hipertensi esen-
sial. Bosentan saat ini telah disetujui penggunaanllya
untuk hipertensi pulmoner (lihat Bab 11), dan antagonis
terkait, tezosentan, sedang dalam penyelidikan untuk
pengobatan gagal jantung akut.
Antagonis endotelin adakalanya menyebabkan hipo-
tensi sistemik, meningkatkan frekuensi jantung, nrenim-
bulkan flushing atau edema di muka, dan sakit kepala.
Efek gastrointestinal yang rnungkin ditirnbulkan menca-
kup rnual-mual, muntah, dan konstipasi. Karena .efek
teratogeniknya, ET dikontraindikasikan pada kehamilan.
Bosentan dapat menyebabkan hepatotoksiktas yang fatal
sehingga pasien yang menerima obat ini fungsi hatinya
harus diperiksa setiap bulan. Wanita dalam usia repro-
duktif yang menerirna obat ini, tes kehamilannya harus
dipastikan negatif terlebih dulu.
r:i':,::iiirji)::i.r:.l:i*i1i; :,,::::,::i:.r.t:::,:::i::.1,::::i:i:::i,r':i.i:]]i:::i:.,:i:,:,t:t:,r-i.,..1.
I},S PEPTIDA INTESTINAL
vAsoAKTtF (VtP)
Peptida ir-rtestinal vasoaktif (VIP) adalah suatu peptida
dengan 28 asam amino yang strukfurnya sangat mirip
dengan sekretin dan glukagon. VIP tersebar luas pada
sistem saraf pusat dan saraf tepi tempahrya berfungsi
sebagai suatu neurotransrniter atau neuromodulator. VIp
juga terdapat di saluran cerna, jantung, parut ginjal, dan
kelenjar tiroid. Banyak pembuluh darah diinervasi oleh
saraf-saraf VIP. VIP terdapat di dalam darah namun tam-
paknya tidak berfur-rgsi sebagai honnon.
VIP mempunyai efek yang bermakna pada sistern
kardiovaskuler. VIP rnenghasilkan vasodilatasi yang kuat
pada sebagian besar uaskular bed, dan berdasarkan molar,
tampaknya lebih kuat daripada asetilkolin. pada jantung,

VIP menyebabkan vasodilatasi koroner dan menimbulkan
efek ir"rotropik dan kronotropik positif. Oleh karena itu, VIP
rnungkin berperan dalam pengaturan aliran darah koro-
ner, kontraksi dan frekuensi jantung.
Efek-efek VIP diperantarai oleh reseptor-reseptor G
protein-coupled; dua subtipe, VPAC' dan VPACT, telah
diklon dari jaringan rnanusia. Kedua subtipe tersebut
tersebar luas di sistem saraf pusat, jantung, pembuluh
daralL dan jaringan-jaringan lain. Pengikatan VIP pada
reseptornya menyebabkan aktivasi adenilil siklase dan
pembentukan cAMP, yang mer-rimbulkan vasodilatasi
dan banyak efek lainnya. Kerja VIP yang lain mungkin
diperantarai oleh nitrik oksida dan cGMP. Agonis dan
antagonis reseptor VIP yang spesifik telah tersedia untuk
penggunaan penelitian.
i*xf*stj*ffi;ias*E:,xif.:*jg:$;i";,*&tri{,};ltd,.1trst}..*s*.x#iiis{;'-*.i&€
i}I SUBSTANSI P
Substansi P rnerupakan anggota famili peptida takiki-
nin, yang semuanya memiliki rar-rgkaian ujung karboksil
yang umum, Phe-X-Gly-Leu-Met. Anggota lain dari famili
ini adalah neurokinin A dan neurokinin B. Substansi P
adalah suatu undekapeptida, sedangkan neurokinin A dan
B adalah dekapeptida.
Substansi P terdapat dalarn sistem saraf pusat, tem-
patnya berperan sebagai suatu neurotransmiter (lihat Bab
21); dan dalarn saluran gastrointestinal, sebagai suatu
transmiter sistern saraf enterik dan suafu horrnon lokal
(lihat Bab 6).
Substansi P menunjukkan berbagai macam kerja sentral
yang belum sepenuhnya dimengerti, yang menghubung-
kan peptida tersebut dengan perilaku, kecemasan, depresi,
nTual, dan muntah. Peptida ini rnerupakan sualu vasodi-
lator arteiol yang kuat, yang menyebabkan hipotensi yang
nyata pada manusia dan beberapa spesies hewan. Vaso-
dilatasi ini diperantarai oleh pelepasan nitrik oksida dari
endotelium. Sebaliknya, substansi P merangsang kontraksi
otot-otot polos vena, usus, dan bronkus. Substansi P juga
menstimulasi sekresi kelenjar liur, menyebabkan diuresis
dan natriuresis di ginjal.
Kerja substansi P dan neurokinin A dan B diperantarai
oleh tiga reseptor takikinin G protein-coupled, yartu NK.
NK' dan NKr. Substansi P adalah ligan terpilih bagi
reseptor NK,, yang merupakan reseptor terbanyak di
otak manusia. Walaupun demikian, neurokinin A dan B
juga memiliki afinitas yang cukup kuat terhadap reseptor
ini. Pada manusia, kebanyakan efek sentral dan perifer
substansi P diperantarai oleh reseptor-reseptor NK'.
Telah dikembangkan beberapa antagonis reseptor N\
yang nonpeptida. Senyawa-senyawa ini bersifat sangat
selektif dan aktif per oral, serta dapat memasuki otak.
PEPTIDA VASOAKTIF I 293
Uji klinis baru-baru ini nenunjukkan bahwa antagonis-
antagonis ini mungkin berrnanfaat untuk pengobatan
depresi dan kelainan lain, juga tlntuk mencegah terjadinya
muntah akibat kemoterapi. Obat pertama yang disetujui
untuk pencegahan mual dan muntah pasca-kernoterapi
adalah aprepitant (Bab 63).
{,'*;&;-iiit-:+*,n€-1{*ji;rij;:#:*i1**.i|tj*}}i'r11i::;,ij:*.*i**:.'*',;}J*xliiii,"::j:tir:.1'"#*
ffi N:uRo_TIslN
Neurotensin adalah suatu tridekapeptida yang mulanya
diisolasi dari sistem saraf pusat tetapi kemudian diternukan
juga pada saluran gastrointestinal dan dalam sirkulasi.
Neurotensin disintesis sebagai bagian dari prekursor yang
lebih besar yang juga mengandung neuromedin N, suatu
peptida mirip neurotensin yang mengandung 6 asam
amino.
Di dalam otak, pemrosesan prekursor terutama akan
merangsang pembentukan neurotensin dan neuromedin
N; keduanya dilepaskan bersamaan dari ujung-ujung
saraf. Di dalam usus, pemrosesan terutama memicu pern-
bentukan neurotensin dan peptida yang lebih besar yang
mengandung rangkaian neurornedin N pada ujung kar-
boksil. Kedua peptida tersebut disekresikan ke dalam sir-
kulasi setelah makanan diingesti.
Seperti banyak neuropeptida lain, neurotensin memi-
liki dua fungsi yaitu sebagai neurotransmiter atau neuro-
modulator di sistem saraf pusat dan sebagai suatu hormon
lokal di perifer. Ketika diberikan secara sentral, neuro-
tensin menunjukkan efek yang kuat yang mencakup hi-
potermia, antinosiseptif, dan modulasi neurotransmisi
dopamin. Ketika diberikan ke dalam sirkulasi perifer, neu-
rotensin menirnbulkan vasodilatasi, hipotensi, peningkat-
an permeabilitas vaskular, peningkatan sekresi beberapa
horrnon hipofisis anterior, hiperglikernia, penghambatan
sekresi asam lambung dan pepsin, dan penghambatan
motilitas lambung.
Pada sistem saraf pusat, terdapat hubungan yang
sangat kuat antara neurotensin dan sistem dopamin, dan
neurotensin mungkin terlibat dalam kelainan-kelainan
klinis yang berhubungan dengan jalur-jalur dopamin,
seperti skizofrenia, penyakit Parkinson, dan penyalahgu-
naan obat. Sejalan dengan hipotesis tersebut, pemberian
neurotensin melalui sentral mer-rghasilkan efek-efek pada
tikus yang sertipa dengan efek-efek yang dilimbulkan oleh
obat-obat antipsikotik.
Ketiga subtipe reseptor neurotensin, dikenal sebagai
NT1,NT2, dan NTr, telah diklon. Reseptor-reseptor NT, dan
NT, termasuk dalam superfamili G protein-coupled derlgan
seoen transmembran dontains; reseptor NT. adalah suatu
protein sbtgle trannnembran dontain yang termasuk famili
protein pemilah (sor ting pro tein).
294 I BAB 17
Telah dikembangkan agonis neurotensin yang melewati
sawar daral-r-otak dan rnur,gkin memiliki potensi sebagai
agerl terapeutik penyakit-penyakit seperti skizofrenia dan
penyakit Parkinson.
Reseptor-reseptor neurotensin dapat dihambat oleh
antagonis-antagonis nonpeptida, SR142948A dan SR48692.
SR142948A adalah suatu antagonis hipoterrnia yang kuat
dan suatu analgesia yang dihasilkan pasca pernberian
neurotensin secara sentral. SR142948A juga rnernblok efek
kardiovaskular dari neurotensin sistemik.
i_i!:i:"r-r:)':'::',)r:).i:iii:,:ji:ra;.:ii:i';r:.:r-i,r.:rl,'..'-.:fi',;'-:::j:.:,::;.:':,.:.:;',,,..:,..'rl','r',-
i:i:'i Q41g1TO N I N G EN
PEPTIDE
Calcitortin gene-relnted peptide (CGRP) adalah anggota
peptida-peptida farnili calcitonin, yang juga rneliputi kal-
sitonin, adrenon"redulin dan amilin. CGRP terdiri atas 37
asam amino dan rnenunjukkan kesamaan struktur kurarrg
lebih sebesar 30% dengan kalsitonin salmon.
Seperti kalsitonin, CGRP terdapat dalar.n jumlah besar
di dalarn sel-sel C kelenjar tiroid. Selain itu, CGRP juga
tersebar luas di dalam sistem saraf pusat dan perifer,
dalam sistem kardiovaskular, saluran gastrointestinal, dan
sistem urogenital. CGRP ditemukan bersarna Substansi
P (lihat di atas) pada beberapa tenpat ini, dan bersarna
dengan asetilkolin pada beberapa tempat lainnya.
Ketika CGRP disuntikkan ke dalam sistern saraf pusat,
CGRP menghasilkan berbagai rlacam efek, meliputi pe-
nekartan nafsu makan dan hipertensi. Pada perryuntikan
ke dalam sirkulasi sistemik, CGRP akan menyebabkan hi-
potensi dan takikardia. Kerja hipoterrsif CGRP dihasilkan
oleh kerja vasodilator yang kuat dari peptida tersebut; se-
sungguhnya, CGRP adalah vasodilator paling kuat yang
pernah ditemukan. Peptida ini mendilatasi banyak uasutlnr
beds, namun terutama sensitif terhadap sirkulasi koroner.
Kerja CGRP diperantarai oleh dua reseptor yaitu
CGRP' dan CGRP,. Antagonis peptida dan nonpetida dari
reseptor-reseptor ini telah diket.nbangkan. Dari seluruh
antagonis nonpeptida yang tersedia saat ini, yang dikenal
paling baik adalah BIBN4096BS, yang mernpurryai afini-
tas dan spesifisitas yang tinggi terhadap reseptor CGRP
manusia.
Saat ini sedang dikumpulkan bukti yang menyatakarr
bahwa pelepasan CGRP dari saraf-saraf trigeminus ber-
peran sentral pada patofisiologi rnigrain. Peptida tersebut
dilepaskan selama serangan migrain, dan pengobatan
migrain yang sukses dengan agonis serotonin selektif
menormalkan kadar CGRP kranial. BIBN4096BS akhir-
akhir ini telah rnenunjukkan efektivitasnya sebagai peng-
obatan rnigrain yang ditoleransi baik.
.:..-;;.:'1:';.''::..:'..,:''-:'.-l.
i. ADRENOMEDULIN
Adrerromedulin pertarna kali ditenrukan di jarirrgan
feokrornositona tnedula adrenal manusia. Aclrenome-
dulin adalah peptida dari 52 asam arnino dengan sebuah
cincin 6-asarn amino darr suatu rangkaian derrgan ujung
C teralridasi. Seperti CGRP, adrenomedulin nrerupakan
anggota peptida-peptida fan-rili calcitonin.
Adrenonredulin terdistribusi luas di dalarrr tulrul.r.
Konsentrasi tertinggi ditemukan di kelenjar adrenal, hipo-
talamus, dan hipofisis anterior, ltalt"lull konsentrasi yang
'..
tinggi juga ditemukan di ginjal, paru, sistem kardiovasku-
E-RELATE D ler, dan salurarr gastrointestinal. Adrenonredulin plasr-na
tampak jelas berasal dari jantung dan vaskulatur.
Pada hewan-hewan, adrenontedulin rnendilatasi pern-
buluh-per.nbuluh darah resistan di ginjal, otak, paru,
fungkai bawah, dan rnesenterika, meninrbulkan hipotensi
yang nyata dan bertahan larna. Selanjubrya hipotensi me-
micu refleks yang menirrgkatkan frekuerrsi dan curah
jantung. Respons-respons ini juga terjadi selanra pem-
berian peptida melalui infus irrtraverra pada ir.rdividu
l,ang
sehat. Adrenomedulin juga bekerja pada ginjal untuk me-
ningkatkan ekskresi natrium, serta meuricu sejuurlah efek
errdokrin di arrtaranl,a penghatnbatall aldosteron dan
sekresi insr-rlin. Akhirnya, adromedulin bekerja pula pada
sistern saraf pusat, merringkatkan aliran simpatis.
Kerja adrenomedulin yang bervariasi diperantarai oleh
reseptor CGRP dan oleh reseptor yang spesifik terhadap
adrenonredulin yang dinanrakan AM, dan AM.. Secontl
nlessenger lrang utama bagi kedua reseptor terselrut adalal.r
cAMP.
Kadar adrenomedulir-r dalam sirkulasi akan menitrgkat
pada latiharr fisik yang berat. Mereka juga meningkat pada
sejunrlah keadaan patologik, terrnasuk hipertensi esensial,
gagal janturrg dan gagal ginjal, serta syok septik. peran
adrenomedulin pada keadaan-keadaan irri belum dapat
diterangkan, namurl saat ini dipikirkan bahwa pepticla
tersebut berfungsi sebagai antagonis fisiologik dari kerja
vasokonstriktor termasuk endotelin 1 dan angiotensirr
II. Dengan adanya aksi-aksi tersebut, adrenomedulin
dapat n'rencegah terjadinya ouerlond dan kerusakan karclio-
vasku Iar.
:'. NEUROPEPTIDA Y
Neuropeptida Y adalah anggota famili yang juga nre-
ngandung peptida YY clan polipeptida pankreas. Setiap
peptida terdiri dari 36 asaur anrino.
Neuropeptida Y nrerupakarl neuropeptida yang terba-
nyak baik di sistem saraf pusat maupur.r perifer. Di dalam

sistem saraf simpatis, neuropeptida Y sering terlokalisasi di
dalarn saraf-saraf noradrenergik dan tarnpaknya berfung-
si sebagai vasokonstriktor dan sebagai kotransmiter ber-
sarna norepinefrin. Pepbida YY dan polipeptida pankreas
keduanya merupakan peptida-peptida endokrin usus.
Neuropeptida Y menghasilkan berbagai efek sistern
saraf pusat, termasuk peningkatan nafsu makan (zat ini
merupakan salah satu molekul oreksigenik di otak), hi-
potensi, hipotennia, dar"r depresi pernapasan. Efek-efek
lain meliputi vasokonstriksi pembuluh darah otak, efek
kronotropik dan inotropik positif pada jantung, dan hi-
pertensi. Peptida ini rnerupakarl suatu vasokonstriktor
ginjal yang kuat, menekan sekresi renin, tetapi dapat me-
nyebabkan diuresis dan natriuresis. Kerya saraf prejunctional
meliputi hambatan pelepasar-r transmiter dari serat-serat
saraf simpatis dan parasirnpatis. Kerja vaskular termasuk
vasokonstriksi langsung, potensiasi kerja vasokonstriktor,
dan hambatan kerja vasodilator.
Berbagai macarn efek tersebut diperantarai oleh sejum-
Iah reseptor yang disebut Y, hingga Yu. Seluruh reseptor
kecuali Yr telah berhasil diklon dan ditunjukkan sebagai
reseptor-reseptor G protein-cotLple d y ang berhubungan de-
ngan mobilisasi Ca2. dan hambatan terhadap adenilil si-
klase. Reseptor Y, dan Y, penting bagi efek kardiovaskular
dan efek-efek perifer lain dari peptida yang bersangkut-
an. Reseptor Yn memiliki afinitas yang kuat terhadap po-
Iipeptida pankreas dan lebih mungkin menjadi reseptor
bagi polipeptida pankreas dibandingkan bagi neuropep-
tida Y. Reseptor Y5 terutama diternukan di sistem saraf
pusat dan mungkin terlibat dalam perrgaturan asupan ma-
kanan. Reseptor Yu tarnpaknl'a tidak rnemberi kontribusi
'yang berr.nakna bagi efek fisiologik neuropeptida Y pada
manusia.
Antagonis reseptor neuropeptida Y nonpeptida yang
selektif telah tersedia untuk peneliLian. Antagonis reseptor
Y, nonpeptida yang pertama, BIBP3226, adalah antagonis
yang paling banyak diteliti. BIBP3226 merniliki waktu
paruh in vivo yang pendek. Pada hewan percobaan, se-
nyawa ini memblok vasokonstriktor dan respolls presor
akibat neuropeptida Y. Antagonis-antagonis Y, yar-rg struk-
tumya nririp mencakup BIB03304, danH4o9/22, yang telah
diujicobakan pada rnanusia. SR1201074 dan SR120819A
adalal'r antagonis Y, yang aktif per oral dan memiliki masa
kerja yang panjang. BIIE0246 adalah antagonis nonpep-
tida pertama yang selektif terhadap reseptor Y,.
Arrtagonis ini telah digunakan untuk rnenganalisis
peran rleuropeptida dalam regulasi kardiovaskular. Saat
ini, tarnpaknya peptida tersebut tidak penting untuk regu-
lasi hernodinamik pada keadaan istirahat, tetapi mungkin
memegang peranan penting pada kelainan kardiovaskular
termasuk hipertensi dan gagal jantung. Penelitian-pene-
PEPTIDA VASOAKTIF I 295
litian lain telah melibatkan neuropeptida Y dengan gang-
guan makan, kejang, kecernasan, dan diabetes. Antagonis
reseptor Y, dan Y, disebutkan memiliki potensi sebagai
agen antiobesitas.
:.:1...i:.:iirtltt ;li;i.':i,.,a::.'l.i'';.:rl:r..-r: .t , '.: ,:,. .. ., :.,. _ : - . i. i.i,t;:i
UROTENSIN
Urotensin II awalnya ditemukan pada ikan, tetapi sekarar-rg
isoform-isofonnnya diketahui terdapat dalam spesies nra-
malia, tennasuk rnanusia, mencit, tikus, dan babi. Uro-
tensin II manusia adalah suatu peptida dengan 11 asam
amino. Tempat pengekspresian urotensin II yang utarna
pada manusia aclalah di otak, medula spinalis, dan ginjal.
Urotensin II juga terdapat di clalam plasma. dan ginjal
tarnpaknya merupakan sumber utama peptida yang ber-
sirkulasi irri.
Pada kondisi in vitro, urotensin II adalah konstriktor
otot polos vaskular yang kuat; aktivitasrrya tergantung
dari jenis pembuluh darah dan spesies tempatnya berasal.
Vasokonstriksi terutama terjadi di pembuluh-pembuluh
arteri, tempat urotensin Il bersifat lebih poten daripada
endotelin 1, men'rbuatnya menjadi vasokonstriktor paling
kuat yang pernah dikenal. Walaupun demikian, pada
beberapa keadaan, urotensin II dapat menimbulkan vaso-
dilatasi. Pada kondisi in vivo, urotensin II memiliki efek-
efek hernodinamik yang kompleks, yang paling merronjol
yaitu vasokonstriksi regional dan depresi jantung. Dalam
beberapa hal, efek-efek ini mirip dengan yang clihasilkan
oleh endotelin 1. Nanrun, luasnya keterlibatar-r peptida ir-ri
dalar-rr regulasi torrus vaskular dan tekanan darah pada
manusia masih belum jelas; hasil penelitian baru-baru ini
masih banyak diperdebatkan.
Kerja urotensin II diperantarai oleh suatu reseptor G
protein-coupled, disebut sebagai reseptor UT. Reseptor-
reseptor UT tersebar luas di otak, medula spinalis, jantung,
otot polos vaskular, otot skelet, dan pankreas. Sebagian
efek peptida tersebut termasuk vasokonstriksi, diperan-
tarai oleh fosfolipase C, jalur transduksi sinyal IP,-DAG.
Modifikasi pada jembatan disulfida urotensin II telah
n-renghasilkan antagonis reseptor-UT. Suatu antagonis
nonpeptida, palosuran, juga telah dikembangkan.
Bukti-bukti yang terkumpul n'renyatakan bahwa uro-
tensin II terlibat dalarn penyakit kardiovaskular dan
penyakit-penyakit lainnya. Kadar urotensin II di dalarn
plasma khususnya meningkat pada hipertensi, gagal
jantung, diabetes mellitus, dan gagal ginjal. Antagonis
reseptor-UT akan sangat bernilai bagi penelitian-penelih-
an n'rengenai peran peptida ini dalam proses patofisiologi
penyakit-penyakit tersebut.
296 I BAB17
Aprepitant (Emend)
Oral: kapsul 80, 125 mg
Bosentan (Tracleer)
Oral: tablet 62,5;125 mg
rPreparat-preparat penghambat angiotensin-converting
enzyme
dan antagonis reseptor angiotensin terdapat dalam Bab 1 1; pre-
parat vasopresin terdapat dalam Bab 37.
REFERENSI
Angiotensin
Batenburg WW et al: Angiotensin II type 2 receptor-mec'liated
vasodilation. Focus on bradykinin, NO and endothelium-
derived hyperpolarizing factor(s). Vascul Pharmacol
2005;42:709.
Danser AH, Deinum J: renin, prorenin and the putative (pro)renin
receptor. Hypertension 2005;46:7069.
Dinh DT et al: Angiotensin receptors: Dishibution, signalling ancl
function. Clin Sco 2001;100:481.
Fleming I, Kohlstedt K, Busse R: New fACEs to the renin-
angiotensin system. Physiology (Be thesda) 2005 ;20:91..
Gradman AH et al: Aliskiren, a novel orally effective renin inhibi-
tor, provides dose-dependent antihypertersive efficary and
placeboJike tolerability in hypertensive patients. Circulation
2005;11 1:1012.
Kelly DJ, Wilkinson-Berka JL, Gilbert RE: Renin inhibition: New
potential for an old therapeutic target. Hypertension 2005;
46:47"1.
McMurray JJ et al: Wrich inhibitor of the renin-angiotensin system
should be used in chronic heart failure and acute myocardial
infarction? Circulation 2OC4;1"1O:3281.
Sica DA:Combination angiotensin-converting enzyme inhibitor
and angiotensin receptor blocker therapy: Its role in clinical
practice. J Clin Hypertens (Greenwich) 2003;5:41,4.
Watanabe T, Barker TA, Berk BC: Angiotensin II and the
endothelium: Diverse signals and effects. Hypertension
2005;45:163.
Yan AT, Yan RT, Liu PP: Narrative review:Pharmacotherapy for
chronic heart failure: Evidence from recent clinical hials. Ann
Intem Med 2005 ;1 42:732.
Kinin
Couture R et al: Kinin receptors in pain and inflammation. Eur J
Pharnracol 2001, t429 161.
Ferreira J et al:The use of kinins 81 and 82 receptor knockout
mice and selective antagonists to characterize the
nociceptive responses caused by kinins at the spinal level.
Neuropharmacology 2002;43:1 1 88.
Leeb-Lundberg LM et al: Intemational union of pharmacology.
XLV. Classification of the kinin receptor family: From
molecular mechanisms to pathophysiological consequences.
Pharmacol Rev 2005;57 :27.
Vasopresin
Goldsmith Sl! Gheorghiacie M: Vasopressin antagonism in heart
failure. J Am Coll Carcliol 2005;16:'1785.
Thibonnier M et al: The basic ancl clinical pharmacology of non-
peptide vasopressin receptor antagonists. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2007;47:175.
Pe pti d a - pepti d a N atri u reti k
Boomsma F, van den Meiracker AH: Plasrna A-and B-type
natriuretic peptides: Physiology, methodology and clinical
use. Cardiovasc Res 2001;51:442.
Munagala VK, BurnettJC, Jr, Redfield MM: The nahiuretic peptides
in cardiovascular rnedicine. Curr Probl Cardiol 2004;29:707.
Peng ha mbat- pe ng ha mbat Va sopeptidase
Campbell DJ: Vasopeptidase inhibition: A double-edged sword?
Hypertension 2003;41 :383.
Packer M et al: Cor:rparison of omapah.ilat ancl enalapril in patients
with chronic heart failure: The Ornapatrilat Versus Enalapril
Ranciomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE).
Circula tion 2002;106:920.
Worthley MI, Corti R, Worthley SG:Vasopepticlurb inllibitots,
Wiil they have a role in ciinical practice? Br J Clin pharmacol
2004;57:27.
Endotelin
Channick RN et al: Endothelin receptor antagonists in pulmonary
arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43.625'.
Ertl G, Bauersachs J: Enclothelin receptor antagonists in
heart farlure: Current status and future direcions. Drugs
2004;64:L029.
Galie N, Manes A, Branzi A: The entlothelin systern in pulmonary
arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004;67:227.
Peptida I ntesti n a I Va soa ktif
Henning RJ, Sawnriller DR:Vasoactive intestinal peptide: Cardio-
vascular effects. Cardiovasc Res 2007;49:27.
Substansi P
Aprepitant (emend) for prevention of nausea ancl vomiting due to
ca:rcer chernotherapy. Med Let Drug Ther 2003;45:620.
Hokfelt T, Pernow B, Wahren J: Substance P: A pioneer amongst
neuropepticies. J Intem Med 2001;249:27.
Neurotensin
Kinkead B, Nemeroff CB: Neurotensin, schizophrenia, and anti-
psychotic drug action. Int Rev Neurobiol2004;59:227.
Calcitonin Gene-Re/ate d Peptide
Olesen J et al: Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist
BIBN 4096 BS for the acute treahnent of migraine. N Engl J
Med 2004;350:1104.
Poyner DR et al: International Union of Pharmacology. XXXII. The
mamrnalian calcitonin gene-related peptides,
adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol Rev
2002;54:233.
 PEPTIDA VASOAKTIF I 297
Adrenomedullin Malmshom RE: Pharmacology of neuropeptide Y receptor anta-
gonists: Focus on cardiovascular functions. Eur J pharmacol
Hamid SA, Baxter GF: Adrenomedullin: Regulator of systemic and
2N2;447:17.
cardiac homeostasis in acute myocardial infarction. Pharmacol
Ther 2005;105:95. Urotensin
Smith DM et al: Adrenomedullin: Receptor and signal hansduc-
tion. Biodrem Soc Trans 2002;30:432. Douglas SA, Dhanak D Johns DG:From'gills to pills,: Urotensin-
II as a regulator of mammalian cardiorenal function. T.rends
Neuropeptida Y Pharrnacol Sco 2OC4;?5 :7 6.
Ong KL, Lam KS, Cheung BM: Urotensin II: Its function in health
DiBona GF:Neuropeptide Y. Am J Physiol 2002;282:R635. and its role in disease. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:65.
 ikosanoid:
$,gsl
.rkotrien, & Senyawa yang
lilomboksan,
i:i'1,:,..'
Sii::*l.l.til,:ii:::::;t,' :..i..'.: :

en;$.":'1,
Emer M Smyth, PhD, & Garret A FitzGerald, MD*

ASAM ARAKIDONAT & PREKURSOR TAK

SINGKATAN JENUH GANDA LAINNYA
COX Siklooksigenase Asarn arakidonat, yakni prekursor eikosanoicl yang paling
DHET Asam dihidroeikosatrienoat penting dan terbanyak, merupakan asarn lemak 20-karbon
EET Asam epoksieikosatrienoat (C20) yang mengarrdung empat ikatan ganda yang dirnulai
HETE Asam hidroksieikosatetraenoat pada posisi omega-6 untuk mengl-rasilkan asam 5,8,"11,,"14-
HPETE Asam hidroksiperokieikosatetraenoat eikosatetraenoat (dinyatakan dengan C2O: 4-6). Agar sin-
LTB, LTC Leukotrien B, C, dll. tesis eikosanoid dapat terjadi, mula-mula asam arakido-
LOX Lipoksigenase nat harus dilepaskan atau dimobilisasi dari fosfolipid
LXA, LXB Lipoksin A, B
r.nernbran oleh satu atau lebih lipase dari tipe fosfolipase
NSAID Obat-obat anti-inflamasi
A, (PLA") (Gambar 18-1). Setidakr-rya tiga fosfolipase mem-
nonsteroid
PGE, PGF Prostaglandin E, F, dll. perantarai pelepasan arakidonat dari lipid membran: pLA,
PLA, PLC Fosfolipase A, C, dll. sitosol (c), PLA, sekretori (s). dan PLA, yang tak bergan-
TXA, TXB Tromboksan A, B, dll. tung pada kalsium (i). Selanr itu, arakidon at juga dilepas-
kan oleh kon"rbinasi fosfolipase C dan lipase digliserida.
Setelah terjadinya rnobilisasi, asam arakidonat dioksi-
genasi melalui ernpat jalur terpisah: jalur siklooksigenase
Eikosanoid adalah hasil produk oksigenasi asam lemak (COX), lipoksigenase, epoksigenase P450, dan juga iso-
rantai panjang tak jenuh ganda. Eikosanoid banyak dite- prostan (Gambar 1B-1). Sejunrlah faktor menentukan jenis
mukan pada hewan dan juga ditemukan-bersama de- eikosanoid yang disintesis: (1) spesies, (2) jer-ris sel, dan (3)
ngan prekursornya-pada berbagai jeuis turnbuhan. Zat fer-rotipe tertentu sel. Pola eikosanoid yar-rg disintesis juga
ini membentuk suatu keluarga besar senyawa yang sangat menggambarkan (4) mekanisme perangsangan sel. Akhir-
poten dan memperlihatkan sejurnlah besar aktivitas bio- nya, faktor penting yang nenentukan pola pelepasan eiko-
logis. Karena aktivitas biologis yang dirnilikirrya, eikosa- sanoid adalah (5) sifat alami prekursor asam lemak tak
noid, antagonis reseptor beserta inhibitor enzirnnya, dan jenuh ganda vang teresterifikasi pada fosfolipid membran
prekursornya pada minyak ikan dan turnbuhan, merniliki terten tu. Con tohnya, a sarn homo-y-linolea t (C20:3-6), y ang
potensi terapeutik yang besar. Karena waktu parulnya merupakan trienoat, mer-rghasilkan produk yang berbeda
yang pendek, yakni dari beberapa detik sampai meni! dari produk yang dihasilkarr dari arakidonat (C20:a-e,
sistem pengangkutan yang khusus atau sintesis ar-ralog- y,rng memiliki ernpat ikatan ganda. Dernikian halnya,
nya yang stabil menjadi suatu keharusan agar zat ini bisa produk yarrg dihasilkan dari asam eikosapentaenoat
digunakan secara klinis. (C20:5-3), yang memiliki lima ikatan ganda, juga berbeda
secara kuantitatif. Hal tersebut menjadi dasar penggunaan
*Penulis mengucapkan terima kasih untuk
konh'ibusi porulis selrelumnya, asarn lemak yang secara struktural berbeda dan diperoleh
yaitu Drs. Marie L. Foegh and Peter W. Ramu'ell. dari ikan air dingin (cold ruatu fslr) darr tumbuhan sebagai

298
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN. & SENYAWA YANG SEJENIS / 299

nsf,$*g'$muWffffffWl
ff nf m ff ff
til'r;':ii:':T:T:ri,
iil llil fil xl illi $ll lljl llfi ft1 ul ll
,sr
"r".r "*' "J cJ,"l ,y J,',r *t J J.{c-tJ*l&*},*}',t\
Radikal bebas
Berbagai stimulus mitogenik,
inflamatorik, dan kimiawi Fosfolipase A2

Epoxyeicosatrienoic acids lsoprostan

(EETs)

AA (20:4 cis D5,8,11,14)

HETE
Gambar 18-1. Jalur pelepasan dan metabolisme Leukotrien
Lipoksin
asam arakidonat (AA).

suplemen makanan pada manusia. Contoh arti penting
prekursor asarn lemak tak jenuh ganda sangat jelas bila
kita rnempertirnbangkan trornboksan A (TXA) yang ber-
asal dari jalur COX. TXA, disintesis dari arakidonat, suatu
asam tetraenoat, dan merupakan vasokonstriktor dan
aggregator trornbosit,vang sangat kuat. Akan tetapi, asam
5,8,11,"14,17 -eikosapentaenoat menghasilkarr TXA,, r'ang
relatif inaktif. Secara teoretis, substitusi eikosaperrtaerroat
untuk rnenggar-rti arakidonat dalam makanan dapat memi-
nimalkan proses trombosis akibat penggantian arakidonat
tetraenoat oleh asam pentaenoat pada membran sel.
SINTESIS EIKOSANOID
Produk Sintesis Endoperoksida
Prostaglandin (Siklooksi genase)
Dua isozim COX yang unik n'rengubah asam arakidonat
menjadi endoperoksida prostaglar-rdin. Sintase PGH-1
(COX-1) diekspresikan secara konstan pada kebarlyakan
sel tanpa adanya rangsangan dari luar. Sebaliknya, sintase
PGH-2 (COX-2) dapat dirarrgsang; ekspresinya sangat
bervariasi bergantung pada stimulus. COX-2 merupakan
produk gen respons-dini yang teratlgsang secara bennakna
oleh shear sfress, faktor pertur-nbul"ran, pronlotor furnor,
dan sitokin. COX-1 menghasilkan prostanoid urrtuk "pen-
jagaan rumah" seperti sitoproteksi epitel lamburlg, se-
dangkan COX-2 rnerupakan sur.nber utarna prostanoid
pada inflarnasi dan kanker. Akan tetapi, pembedaan ter-
sebut terlahr sederhana; terdapat proses fisiologis dan pa-
tofisiologis yaug melibatkan masing-masing enzim secara
urrik dan ada keadaan lain ke.tika keduanya berfurrgsi seca-
ra sinergis. Contohnva, COX-2 epitel merupakan surnber
utama prostasiklin vaskular, sedangkan prostanoid yang
berasal dari COX-2 ginjal penting untuk perkembangan
ginjal r'ang normal dan pemeliharaan fuugsinya. Varian
COX-I tar.rrbaharr yang disebut COX-3 telah diternukan
1.rada anjing, r1an1ur1 kelihatamrya tidak berhubungan se-
cara fungsional dengan spesies laimlya.
Sintase sangat penting karena pada tahap inilah, obat
antiinflarnasi nonsteroid menimbulkan efek terapeutiknya
(lihat Bab 36). Indon-retasin dan sulindac bersifat sedikit
selektif untuk COX-1. Meklofenamat dan ibuprofen kira-
kira sama kuahrya untuk COX-1 dan COX-2, sedangkan
celecoxib, dikiofenak, rofecoxib, lur.niracoxib, dan etorico-
xib mengirambat COX-2 dengan selektivitas yang mening-
kat. Aspirin mengasetilasi dan menghambat kedua enzim
secara kovalen. Dosis rendah (< 100 mg/hari) mengharnbat
khususny'a, r-ramun tidak secara eksklusif u.tuk COX-I,
sedangkan pada dosis yarrg lebih tinggi, mengharnbat
COX-1 dan COX-2.
Baik COX-1 maupur-r COX-2 meningkatkan ambilan
dua molekul oksigen r.nelalui siklisasi asarn arakidonat
untuk rrremlrenluk C,;C,, erttloperoxitle C.,- lrydroperoxide
(Gambar 18-2). Procluk tersebut adalah PGG,, yang
300 / BAB 18

Asam arakidonat

-
siktooksioenas" I aor',,
cox.2
I
_2.--'\---.2\-/\
O
\J v
i ( l' -cooH
oWr=:-------.r
i lPGG2l
o0H

peroksidase
::*
f
9---f.-.''\.:-r-.-.,^-- ggqH

#cooH-/'%"\dH
f"=@ /
o '
,/ pcF
|
l-\ Ho \
tr;
oH oH

Cl.''\:.^=/^\cooH
;vYY-.-,z",.,,HOJoi- Ho oI \_\^_,^_,,__-,,
^\."'\=-'\-'^--cooH
YV ,-*
Ho { ioH r^*r
eGDz
oH @ t I
6-r'\:,'\A.cooH
I

--vra-..t---.-- \
Ho
[Fcr, r
on
4,1.--\:,^_,,-._coon
)/},^.1<\
o I i5.deoksl-L12,141
| -ecrz I

Gambar 18-2. Biosintesis prostanoid. Nama senyawa terdapat dalam kotak

kemudian dimodifikasi secara cepat menjadi gugus pe-
roksidase enzim COX untuk menambahkan gugus 15-
hidroksil yang penting untuk aktivitas biologis. Produk
tersebut kini adalah PGH'. Kedua endoperoksida tersebut
sangat tidak stabil. Famili yang analog-PGH, dan PGH,
dan produk-produk berikutnya-dihasilkaru
masing, dari asam homo-y-linoleat dan asam eikosapen-
taenoat.
Prostaglandin, tromboksan, dan prostasiklin, yang se-
cara keseluruhan disebut sebagai prostanoid, dibentuk
dari PGH, melalui kerja isomerase dan sintase. Enzim ter-
minal ini diekspresikan dengan mekanisme yang relatif
spesifik untuk sel, sehingga kebanyakan sel menghasil-
kan satu atau dua prostanoid yang dominan. Prostaglan-
din berbeda satu dengan yang lain karena dua hal: (1)
substituen cincin pentana (yang dinyatakan dengan huruf
terakhir, misal, E dan F pada PGE dan PGF) dan (2) jumlah
ikatan ganda pada rantai samping (dinyatakan dengan
subsuipt, misal PGE, dan PGE"). Beberapa produk dari seri
arakidonat memiliki arti klinis penting saat ini. Alprostadil
(PGE,) dapat digunakan karena efek relaksasi otot polos-
nya untuk mempertahankan duktus arteriosus paten pada
beberapa neonatus sebelurn dilakukan bedah jantung
masing- dan pada pengobatan impotensi. Misoprostol, suatu tu-
runan PGE,, merupakan prostaglandin sitoprotektif yang
digunakan pada pencegahan ulkus peptikum dan, dalam
bentuk kombinasi dengan mifepriston (RU486) untuk
mengakhiri kehamilan awal. PGE, dan PGF'. digunakan
pada kebidanan untuk menginduksi persalinan. Latano-
prost dan sejumlah senyawa serupa merupakan turunan
PGF'. topikal aktif yang digunakan pada oftalmologi untuk
mengobati glaukoma sudut terbuka. Prostasiklin (pGI,
epoprostenol) disintesis terutama oleh endotel vaskular
dan merupakan suatu vasodilator kuat dan inhibitor agre-
gasi trombosit. Zatiru digunakan secara klinis untuk meng-
obati hipertensi pulmonal dan hipertensi portopulmonal.
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN. & SENYAWA YANG SEJENIS I 3O1

Sebaliknya, tromboksan (TXAr) memiliki sifat yang tak Produk Lipoksigenase

diharapkan (agregasi trombosit, vasokonstriksi). Oleh
Metabolisme asam arakidonat oleh 5-,12-, dan l5Jipok-
sebab itu, antagonis reseptor TXA, dan inhibitor sintesis-
sigenase (LOX) berakibat produksi asam hidroperok-
nya telah dikembangkan untuk indikasi kardiovaskular,
sieikosatetraenoat (HPETE), yang diubah secara cePat
meskipun penggunaan klinis obat-obat ini (kecuali aspirin)
menjadi derivat hidroksi (HETE) dan leukotrien (gambar
masih harus dipastikan.
18-3). Leukotrien yang paling sering diteliti adalah leu-
Semua produk alami COX mengalami metabolisme
kotrien yang dihasilkan oleh SJipoksigenase yang ter-
cepat baik melalui hidrasi menjadi produk inaktif, yang
dapat pada sel-sel inflamasi (leukosit polimorfonuklear
kemudian dimetabolisme (PGI', TXAr), maupun melalui
oksidasi gugus kunci 15-hidroksil menjadi keton yang sesuai [PMN], basofil, sel mast, eosinofil, makrofag). Jalur ini
sangat menarik karena dihubungkan dengan asma, syok
oleh dehidrogenase 15-OH prostaglandin. Metabolisme
p, dan anaflaktik dan penyakit kardiovaskular. Perangsangan sel-
lebih lanjut terjadi melalui reduksi Ar3, oksidasi
sel ini meningkatkan kadar Ca2* intrasel dan melepaskan
oksidasi ol. Metabolit inaktif dapat dideteksi dalam darah
arakidona! penggabungan molekul oksigen oleh S-LOX,
dan urin dengan immunoassay dan spektrometri massa
disertai dengan protein pengaktivasi 5-LOX (FLAP), ke-
sebagai pengukuran sintesis senyawa induknya secara in
mudian menghasilkan epoksida leukotrien An @TA) yang
vivo.

Asam arakidonat
I
FLAP I s.LOX
*
00H

Sintase

,:7
i-cys -Gty
I
Glu

I *ot
I rGL
*
Leukotrien
sisteinil
(GysLTs)

I oipeptioase
E ,

Gambar 18-3, Biosintesis leukotrien (LT). LTC4, LTD., dan LTE. secara keseluruhan dikenal sebagai
leukotrien sisteinil (CysLTs). GT, glutamil transpeptidase; GL, glutamil leukotrienase.
302 / BAB 18
tak stabil. Zat antara ini dapat berubal-r nrenjadi dihidroksi
leukotrien 84 GTB4) atau berkonjugasi dengar-r glutation
untuk menghasilkar-r leukotrien C4 GTCJ, yang mengalanri
degradasi bertahap pada gugus glutatiorr oleh peptidase
untuk membentuk LTD' dan LTE.. Ketiga produk irri di-
kenal sebagai leukotrien sisteinil atau peptidoleukotrien.
LTC' dan LTD, merupakan bronkokonstriktor yang
kuat dan dikenal sebagai komponen utama dari substansi
bereaksi-lambat anafilaksis (SRS-A) yang disekresikan
pada asma dan anafilaksis. Terdapat empat pendekatan
terkini untuk mengernbangkan obat anti-leukotrien: inhi-
bitor enzim 5-lipoksigerrase, antagonis reseptor leukotrien,
inhibitor FLAP, dan inhibitor fosfolipase A,. Antagonis re-
septor leukotrien yang selektif (zafirlukast, montelukast,
dar-r pranlukast) saat ini digunakan atau dicoba untuk
mengobati asrna.
LTA., yakni produk utanra 5-LOX, dapat diut.rah nrerr-
jadi lipoksin LXA., darr LXB, melalui 12-LOX di dalam
trombosit. Meeliator-mediator ini juga dapat dihasilkan
melalui metabolisme 15-HETE oleh S-LOX, dan 1S-HETE
ini merupakan produk metabolisme asanr arakic-lorrat
oleh 15-LOX-2. 15-LOX-1 lebih rnerryukai asam linoleat
sebagai substrat yang menrberrtuk asam .lSS-hiclroksi-
oktadekadierloat. Isomer stereokimiarr)'a, )'aitr.r 1 5R-HETE,
dapat dihasilkan melalui kerja aspirin yang terasetilasi
COX-2 dau kemudian diubah cli dalam leukosit oleh 5-
LOX rnenjadi 1S-epi-LXAo atau 1S-epi-LXB*, vang disebut
sebagai aspirin-triggcretl lipoxirts.12-HETE juga dapat meng-
alami pengaturan ulang n.rolekul terkatalisasi nrerrjadi
asarn epoksi-hidroksieikosatrienoat yang disebut hepok-
silin. Peran biologis mediator ir-ri r.nasih belum jelas.
LOX yang berada di sel epiderrnis berbeda dari enzim
"konvensional"-asam arakicionat dan asam linoleat ter-
nyata bukanlah substrat alami urrtuk LOX epidermis. Aku-
mulasi 12R-HETE di epidemris merupakan suatu gar.nbar-
an psoriasis dan iktiosis, dan inhibitor 12R-LOX sedarrg
diteliti untuk keper11i1g3t-t pengobatan kedr,ra penyakit
proliferatif kulit tersebu t.
Produk Epoksigenase
Isozirn spesifik dari monooksigenase sitokrom P450 mik-
rosorn mengubah asam arakidonat t"net-rjadi enlpat asal-n
epoksieikosatrienoat (EET) (Gambar 18--l). Keempat asam
tersebut adalah produk 5,6-, 6,9-, 11,12-, dan 14,15-ok-
sido. Setiap EET memiliki dua stereoisomer (R c-lan 5).
Biosintesisnya dapat diubah olel'r faktor farar.nakologis,
makanan dar-r genetik yang n"remperngaruhi ekspresi P450.
Epoksid-epoksid tersebut tidak stabil dan segera mern-
bentuk asam del-ridroeikosatrienoat (DHET) yang sesuai,
misalnya, 5,6-DHET. Tidak seperti prostaglandin, EET
dan DHET dapat bergabung dengan fosfolipid, yarrg ke-
rnudian bertindak sebagai tempat penf imparran. Pr.oteiu
pengikat-asam lernak intrasel dapat nrengikat EET dan
DHET derrgan cara yang berbeda sehirrgga memodulasi
rnetabolisn're, aktivitas dan penentuan targehlya. produk
epoksigenase disir-rtesis di sel endotel, dan rnenyebabkan
vasodilatasi pada sejumlah pembuluh darah dengan
mengaktifkarr kanal K- yang teraktifkan oleh konduktansi
Car- pada otot polos. Hal ini berakibat hiperpolarisasi sel
otot polos dan vasodilatasi, yang tnenyebabkan penurunar.r
tekanan darah. Bukti mendasar rnenunjukkan bahwa EET
dapat berfungsi sebagai faktor hiperpolarisasi yang berasal
dari endotel, terutama pada sirkulasi pernbuluh koroner.
lsoprostan
Pembentukan isoprostan dari asaru arakidonat merupakan
jalur lairr yang per-rting. Isoprostan merupakan stereoiso-
mer prosta glandin. Karena prostaglandirr merniliki banyak
pusat asinletris, zat ini menriliki banyak stereoisorner
yang potensial. COX ticlak dibutuhkan untuk n.rembentuk
isoprostan, dan irrhibisi COX dengar-r aspirirr atau NSAID
lairnya seharusltl,a tidak mer-npengaruhi jalur isoprostan.
Mekanisnte epinrerisasi utama adalah peroksidasi araki-
donat oleh radikal bebas. Peroksidasi terjacli sementara
asam arakidonat masih diesterifikasi pada fosfolipid
menrbran. Jadi, tidak seperti prostaglandin, stereoisomer
irr i " ters
inrpan " seba gai ba gia n da ri r.nembran. Zat-zat terce-
but kemudian diuraikan, kernungkinan oleh fosfolipase,
bersirkulasi clan dieksresikan ke dalam urin. lsoprostan
terdapat dalam jumlah yarrg relatif besar (sepuluh kali
lebih bany'ak dalam darah dan urin ketimbarrg prostag-
lar-rdin 1,ang berasal ctari COX). Ster.eoisor.ner tersebut me-
rniliki efek vasokonstriktor varlg kuat bila dimasukkan
ke dalam girrjal darr pembr,rluh darah lairrnya clan clapat
rnerrgaktifkarr reseptor Prostalloid. Diduga bahwa zat-zat
ini dapat ikut berperan pada patofisiologi respon inflamasi
dengan cara varlg tak sensitif terhadap inhibitor COX.
.
I. FARMAKOLOGI DASAR
EIKOSANOID
MEKANISME & EFEK EIKOSANOID
Mekanisme Reseptor
Akibat waktu paruluya yang perrdek, eikosanoid bekerja
dengan cara autokrin dan parakrin, yaifu dekat derrgan
tempat sintesisnya. Ligan-ligan tersebut berikatan dengan
reseptor pada perr-nukaan sel dan spesifitas farrnakolo-
gisnya ditentukan oleh jerris dan densitas reseptor pada
pemrukaan sel. Suatu produk gen telah diidentifikasi pada
reseptor PGI. (reseptor lP), PGF",, (FP), dan TXA," (Tp),
senentara empat reseptor PGE" yang berbeda (EpI_) dan
dua reseptor PGD" (DPr dan DP,) telah diklon. Isoform
 cOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN, & SENYAWA YANG SEJENIS I 3O3

TP reseptor tambahan (cr dan B), FP (A dan B), clan EP.
(A-D) dapat terbentuk melalui penyambungan ruRNA
diferensial. Terdapat dua reseptor untuk LTB' (BLT, dar-r
BLT") dan sisteinil-leukotrien (cysl-T, dan cyslT.). Suatu
reseptor lipoksin yang disebut ALX ternyata satra deugan
reseptor formil-peptida (fN'lPL)-l. Semua reseptor ini te-
rangkai dengan proteir-r-G; sifat reseptor-reseptor yang
paling sering dipelajari tercantum pada tabel 1B-1.
Reseptor EP", EP4, IP dan DP, mengaktifkan aclenilil
siklase melalui G,. Hal ini r.uenyebabkan peningkatan
kadar AMP-siklik irrtrasel, )/ang kenludiarr mengaktifkan
protein kinase yang spesifik (lihat Bab 2). Kinase-kinase
ini menyebabkan fosforilasi protein-proteirr pel11o111Pa
kalsiurn di dalam sel, suatu kerja yarrg mengurangi kon-
sentrasi kalsium bebas di dalam sel. Sebaliknl'a, reseptor
EPr, FP, dan TP megaktifkan n"retabolisure fosfatidilinositol,
yarrg membentuk hrsP. (lP.), dengan mobilisasi cadangan
Car- selanjuhrya dan peningkatan kalsium bebas di dalam
sel. Aktivasi isoform reseptor TP dapat rnengaktifkan
atau mengharnbat adenilil siklase, masing-masing melalui
G, (TP.) atau G, (TPB), dar-r uremberi sinyal rnelalui Go
dan protein terkait kepada jalur penjalaran sinyal kinase
protein terkait-membran (N{AP). Reseptor EP, dapat
terangkai dengan peningkatarr kalsium intrasel dan pe-
nurunan cAMP. Reseplel DP,, yang tak berhubungan
dengan reseptor prostanoid laiuu1,a, urerupakan anggota
superfarnili reseptor flvlLP. Reseptor ini terangkai rnelalui
protein G tipe G, dan menvebabkan inhibisi sintesis cAMP
dan meningkatkan kadar kalsiuur intrasel pada berbagai
jenis sel.

Tabel 18-1. Reseptor eikosanoid.

, , I Ligan Ligan Protein G, Second

DP, PGD,

lllllr r:l:.s1.:r"?r.r1p.9.: 91.:t"eil:

!1,.
EP,
l9!.,---... . l9l'
PGE, G,, ICAMP
.l.Karsinogenesis kolon

Gangguan ovulasi dan fertilisasi

Hipertensi yang sensitif terhadap garam
EPro o PGE, G , JcAMP Resistensi terhadap pirogen
G,, IcAMP Jlnflamasi kulit akut

EP, PGE, G, tcAMP Duktus arteriosus paten

tDensitas/massa tulang pada mencit tua
lRespons imun/inflamasi usus
tKarsinogenesis kolon
FP, ^ PGF,,. isoPs T PLC Gagal partus
9.,:-
i; PGI, PGE, G,, IcAMP lRespons trombotik
lRespons terhadap cedera vaskular
'lAterosklerosis
lFibrosis jantung
Hipertensi yang sensitif terhadap garam
.LRadang sendi

TXA, isoPs Go,G,,G,r,r,G15, IPLC tWaktu perdarahan

IRespons terhadap cedera vasku lar
lAteroskl erosis
tKetahanan hidup setelah pencangkokan jantung
a llog raf

.PlL--..--..-..-
LTB4 G,u,G,
L:i.vr!11.i.-".1:llL:.1.L::t-:.1:-?.:t9.q-9I9-9-!
BLT? LTB4 125-HETE Mirip Go, mirip G,, miriP G.
1 2R-H ETE

CysLT, LTD4 LTC4/LTE4 Gq, l PLC JRespons permeablitas vaskular imun adaptif dan
alami
tRespons fibrotik dan inflamatorik paru
CysLT, LTC,/LTD, LTEd G,,, l PLC tRespons {ibrotik dan inflamatorik paru

Splice variant untuk reseptor eikosanoid ditandai di tempat yang sesual.

Car.,, kalsium intrasel; cAMP, adenosin 3',5'-monofos{at; PLC, fosfolipase C; isoPs, isoprostan;15d'PGJ,, 15-deoksi-A'}r4-PGJ,
304 / BAB 18
LTB. juga menimbulkan pelepasan InsP, melalui re-
septor BLT,, yang menyebabkan aktivasi, degranulasi,
pembentukan anion superoksida di dalam PMN. Reseptor
BLT' yaitu reseptor berafinitas rendah untuk LTB',
terikat dengan afinitas yang cukup tinggi oleh 12S- dan
12R-HETE, .meskipun relevansi biologis dari observasi
ini tidak jelas. Reseptor CysLT, terangkai pada Go, yang
menyebabkan peningkatan Ca2. intrasel.
Efek kontraktil eikosanoid pada otot polos diperanta-
rai oleh pelepasan kalsium, sedangkan efek relaksasinya
diperantarai oleh pembentukan AMP-siklik. Efek-efek
eikosanoid pada banyak sistem targe! termasuk sistem
imun, dapat diterangkan dengan cara yang serupa (lihat
di bawah). Banyak efek kontraktil eikosanoid pada otot
polos dapat dihambat dengan menurunkan kalsium eks-
trasel atau dengan menggunakan obat penyekat kanal
kalsium.
Meskipun prostanoid dapat mengaktifkan peroxisome
proliferator-actiaated receptor (PPAR) jika ditambahkan
dengan konsentrasi yang cukup secara in vitro, senyawa
ini masih diragukan dapat mencapai konsentrasi yang
cukup untuk berfungsi sebagai ligan reseptor-inti endogen
secara in vivo.
Efek-Efek Prostaglandin & Tromboksan
Prostaglandin dan tromboksan mempunyai'efek utama
pada empat tipe otot polos: vaskular, saluran cerna, salur-
an napas, dan organ reproduksi. Target penting lainnya
mencakup trombosit dan monosi! ginjal, sistem saraf
pusat ujung saraf presinaps otonom, ujung saraf sensorik,
organ endokrin, jaringan adiposa, dan mata (efeknya ter-
hadap mata dapat melibatkan otot polos).
A. Oror Polos
L. Vaskular-TXA, adalah vasokonstriktor yang poten.
Zat ini juga merupakan suatu mitogen sel otot polos dan
merupakan satu-safunya eikosanoid yang terbukti kuat me-
miliki efek tersebut. Efek mitogeniknya diperkuat dengan
pemaparan sel otot polos terhadap testosterory yang me-
ningkatkan jumlah reseptor TP sel otot polos. PGF,,, juga
merupakan suatu vasokonstriktor namun bukan suatu mi-
togen bagi sel otot polos. Vasokonstriktor lainnya adalah
isoprostan 8-iso-PGFr*, yang juga dikenal sebagai iPFr,,III,
yang dapat bekerja melalui reseptor TP. Pada pasien de-
ngan sirosis, zat tersebut dalam jumlah besar di hati dan
dianggap memainkan peran patofisiologis sebagai zatva-
sokonstriktor penting pada sindrom hepatorenal.
Prostaglandin vasodilator, terutama PGI, dan PGE',
meningkatkan vasodilatasi dengan meningkatkan kadar
AMP-siklik dan mengurangi kalsium infrasel otot polos,
terutama melalui reseptor IP dan E{. Prostasiklin vas-
kular disintesis oleh sel otot polos dan sel endotel. Sel
endotel merupakan kontributor utama proses tersebut. Di
mirosirkulasi, PGE2 merupakan suatu vasodilator yang
dihasilkan oleh sel endotel.
2. Saluran cerna-Kebanyakan prostaglandin dan trom-
boksan mengaktifkan otot polos gastrointestinal. Otot lo-
ngitudinal akan berkontraksi dengan adanya pGE, (via
EPr) dan PGFr,, (via reseptor FP) sedangkan otot sirkular
berkontraksi kuat dengan PGF',. dan berkontraksi lemah
dengan PGI, dan berelaksasi dengan adanya PGE'(melalui
reseptor EP), Pemberian PGE, atau PGFr,, menyebabkan
kejang kolik (lihat Farmakologi Klinik Eikosanoid, di ba-
wah). Leukotrien juga memiliki efek kontraktil yang kuat.
3. Saluran napas-Otot polos pernapasan direlaksasi oleh
PGE2, PGI2, dan berkontraksi dengan PGDr, TXA, dan
PGFr". Sfudi pada mencit dengan DP, yang sudah dihi-
langkan (DP., knockout mice) mengisyaratkan peran penting
reseptor ini pada asma. Leukotrien sisteinil merupakan
zat bronkokonstriktor. Zat-zat ini terutama bekerja pada
otot polos di saluran napas perifer dan seribu kali lebih
poten ketimbang histamin baik secara in vitro maupun
in vivo. Zat ini juga merangsang sekresi mukus bronkus
dan menyebabkan edema mukosa. Bronkospasme terjadi
pada sekitar 10% orang yang mengkonsumsi NSAID,
kemungkinan akibat pergeseran metabolisme arakidonat
dari metabolisme COX-1 menuju pembentukan leukotrien.
4. Organ Reproduksi-kerja prostaglandin pada otot
polos organ reproduksi dibahas kemudian dalam bagian
D. Organ Reproduksi.
B. Tnortaeos[
Agregasi trombosit sangat dipengaruhi oleh eikosanoid.
PGE, dalam konsentrasi rendah berefek merangsang, se-
dangkan pada konsentrasi tinggi, bersifat menghambat
agregasi trombosit. Baik PGD, dan PGI, menghambat agre-
gasi. TXA" adalah produk utama COX-1 trombosit, suatu
agregator trombosit, dan menguatkan efek agonis trom-
bosit poten lainnya seperti trombin. Kerja TXA, trombosit
dibatasi secara in vivo oleh PGI,, yang menghambat
agregasi trombosit dengan semua agonis yang diketahui.
Trombosit melepaskan TXA, selama proses aktivasi dan
agregasi. Metabolit TXA, dalam urin meningkat pada
pasien yang mengalami infark miokard; peningkatan ini
ditekan secara bermakna oleh aspirin dalam dosis rendah,
namun dengan kontribusi yang bervariasi, yang mungkin
berasal dari COX-2 makrofag, dapat ridak sensitil terhadap
pemberian regimen obat tersebut. Uji komparatif menge-
nai efek kardioprotektif aspirin berdosis rendah dan
berdosis tinggi belum pernah dilakukan. Akan tetapi,
pembandingan dengan plasebo pada uji terkontrol tidak
mengindikasikan adanya penambahan keuntungan de-
ngan dosis; bahkan, uji ini menunjukkan hubungan yang
terbalik antara dosis dengan respons pengobatan, yang
mungkin mencerminkan peningkatan inhibisi sintesis
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN, & SENYAWA YANG SEJENIS
PGI, oleh aspirin dalam dosis yang lebih besar. Sintesis
tromboksan yang berasal dari COX-1 pada trombosit di-
hambat secara ireversibel pada penggunaan aspirin ber-
dosis rendah dalam jangka waktu lama. COX-2 makrofag
tampaknya ikut berperan pada 1,0% peningkatan biosin-
tesis TX yang dijumpai pada perokok, sedangkan sisanya
berasal dari trombosit.
C. Grrurnl
Baik medula dan korteks ginjal menyintesis prostaglandiry
dan medula, pada dasarnya lebih berkontribusi ketim-
bang korteks. Ginjal juga menyintesis sejumlah asam hi-
droksieikosatetraenoat, leukotrien, produk sitokrom P450,
dan epoksida. Senyawa-senyawa tersebut memainkan pe-
ranan penting autoregulasi pada fungsi ginjal dengan me-
modifikasi hemodinamik ginjal beserta fungsi glomerulus
dan tubulus ginjal. Peran regulasi ini terutama penting
pada ginjal dengan fungsi yang terbatas, seperti pada pe-
nurunan fungsi ginjal akibat inhibitor COX pada pasien
lansia dan orang dengan penyakit ginjal.
Produk eikosanoid utama dari korteks ginjal adalah
PGE, dan PGI,. Kedua senyawa meningkatkan pelepasan
renin; namun pada keadaan normal, pelepasan renin lebih
dipengaruhi pengaturan adrenoseptor-B,.
PGE, dan PGI, meningkatkan filtrasi glomerulus me-
lalui efek vasodilatasinya. Prostaglandin ini juga mening-
katkan ekskresi air dan lg.tfium. Peningkatan bersihan air
kemungkinan terjadi akibat pengurangan kerja hormon
antidiuretik (ADH) pada adenilil siklase. Masih belum
pasti apakah efek natriuretik disebabkan oleh inhibisi lang-
sung reabsorbsi natrium di tubulus distal atau oleh pening-
katan aliran darah medula. Diuretik yang bekerja pada
ansa Henle, misal, furosemid, menimbulkan efek dengan
merangsang aktivitas COX. Pada ginjal yang norrnal, hal
tersebut meningkatkan sintesis prostaglandin vasodilator.
Oleh sebab itu, respon pasien terhadap diuretik kuat ber-
kurang jika inhibitor COX diberikan secara bersamaan
(lihat Bab 15).
TXA, menyebabkan vasokonstriksi intrarenal (dan
kemungkian efek yang menyerupai ADH), yang berakibat
penurunan fungsi ginjal. Ginjal normal menyintesis hanya
sejumlah kecil TXA,. Akan tetapi, pada keadaan ginjal
yang melibatkan infiltrasi sel-sel radang (seperti glorne-
rulonefritis dan reaksi penolakan cangkok ginjal), sel-sel
radang (monosit-makrofag) melepaskan sejumlah TXA".
Secara teoretis, antagonis reseptor atau inhibitor sintase
TXA, dapat memperbaiki fungsi ginjal pada pasien-pasien
ini, namun obat semacam ini belum tersedia.
Hipertensi terkait dengan peningkatan TXA, dan pe-
nurunan sintesis PGE, dan PGI, pada beberapa model
hewan, seperti model ginjal Goldblatt. Tak diketahui
apakah perubahan tersebut merupakan faktor kontribusi
utama atau merupakan respon sekunder. Demikian hal-
/ 305
nya, peningkatan pembentukan TXA, telah dilaporkan
pada nefrotoksisitas yang diinduksi siklosporin, namun
hubungan sebab-akibatnya tak dijumpai.
D. Oncnn Rspnoouxsr
L. Organ reproduksi wanita-Otot rahim berkontraksi
dengan adanya PGFr,,, TXA2, dan sejumlah kecil konsen-
trasi PGE'; PGI" dan PGE, berkonsentrasi tinggi menye-
babkan relaksasi. PGFr,,, bersama-sama dengan oksitosin,
sangat penting untuk onset kelahiran. Efekprostaglandin
terhadap fungsi uterus dibahas kemudian. (Lihat Farma-
kologi KIinis Eikosanoid.)
2. Organ reproduksi laki-laki-Peranan prostaglandin
dalam semen masih berupa terkaan. Sumber utama pros-
taglandin ini adalah vesikula seminalis; prostat-tak ada
hubungannya dengan nama "prostaglandin"-dan testis
hanya menyintesis sejumlah kecil. Faktor-faktor yang
mengatur konsentrasi prostaglandin dalam semen manu-
sia tidak diketahui secara terperinci, narnun testosteron
meningkatkan produksi prostaglandin. Trornboksan dan
leukotrien belum ditemukan di dalam plasma semen. Pria
dengan prostaglandin berkonsentrasi rendah dalam cairan
semennya relatif infertil.
Prostaglandin perelaksasi otot polos seperti PGE,
memperkuat ereksi penis dengan merelaksasi otot polos
korpora kavernosa. (Lihat Farmokologi Klinis Eikosanoid.)
E. Srsreu Snnnr Puslr DAN PERTFER
1. Demam-PCE, meningkatkan suhu tubuh, kemungkin-
an melalui reseptor EP., terutama bila diberikan secara
langsung ke dalam ventrikel otak. PGF,,, dan PGI, eksogen
rnenginduksi tirnbulnya demam, sedangkan PGD, dan
TXA, tidak demikian, namun tak satupun dari zat-zat
ini yang ikut berperan pada tirnbulnya respons demam
alami. Alih-alih, pirogen melepaskan interleukin-1, yang
selanjutnya meningkatkan sintesis dan pelepasan PGE".
Sintesis ini dihambat oleh aspirin dan senyawa-senyawa
antipiretik lainnya.
2.Tidur-Bila dirnasukkan ke dalam ventrikel otak, PGD"
menginduksi tidur alarniah (seperti yang terdeteksi oleh
analisa elektroensefalografi) melalui aktivasi reseptor DP,
dan pelepasan sekunder adenosin.
3. Neurotransmisi-Senyawa PGE menghambat pelepas-
an norepinefrin dari ujung-ujung saraf simpatis pasca-
ganglion. Selain itu, obat-obat anti-inflamasi nonsteroid
meningkatkan pelepasan norepinefrin in vivo, yang meng-
isyaratkan bahwa prostaglandin memegang peranan fi-
siologis pada proses ini. Jadi, vasokonstriksi yang terjadi
selama pengobatan dengan inhibitor COX mungkin di-
sebabkan, sebagian oleh peningkatan pelepasan norepi-
nefrin serta oleh inhibisi sintesis vasodilator PGE. dan
PGI, dari endotel. PGE, dan PGI, mensensitisasi ujung
306 / BAB 18
saraf perifer terhadap stimulus nyeri dengan menurunkan
ambang nosiseptor. Di sentral, PGE, dapat meningkatkan
eksitabilitas pada jalur transmisi nyeri neuronal di medu-
la spinalis. Hiperalgesia juga ditimbulkan oleh LTB'. Pele-
pasan eikosanoid ini selama proses peradangan selanjut-
nya memperkuat persepsi nyeri (nosisepsi).
F. Onceru Neunoeroornrru
Percobaan-percobaan in vitro dan in vivo telah menunjuk-
kan bahwa beberapa eikosanoid mempengaruhi sekresi
horrnon dari hipofisis anterior. PGE, memacu pelepasan
hormon pertumbuhan, prolaktin, TSH, ACTH, FSH, dan
LH. Tetapi, perubahan-perubahan endokrin yang mencer-
minkan pelepasan signifikan hormon-horrnon ini belurn
dilaporkan pada pasien yang mengkonsumsi senyawa
PGE. Pada saat kelahiran, PGF2,, menginduksi suatu penu-
runan kadar progesteron yang bergantung pada oksitosin.
Metabolit LOX juga memiliki efek endokrin. LTC, dan
LTD* merangsang sekresi LHRH dan LH (lihat di bawah).
12-HETE merangsang pelepasan aldosteron dari korteks
adrenal dan memperantarai sebagian pelepasar-r aldoste-
ron yang dirangsang oleh angiotensin II namun bukan
pelepasan yang dirangsang ACTH.
G. MerasolrsME TULANG
Prostaglandin banyak ditemukan di otot rangka dan
diproduksi oleh osteoblas dan sel hematopoietik yang
berdekatan. Efek utama prostaglandin (terutama PGEr,
yang bekerja pada reseptor EP) in vivo adalah mening-
katkan pergantian tulang, yaitu merangsang resorpsi dan
pembenfukan tulang. Peghancuran reseptor EPn pada
tikus berakibat ketidakseimbangan antara resorpsi dan
pembentukan tulang, yang menyebabkan keseimbangan
negatif massa dan densitas tulang pada hewan yang lebil-r
tua. Prostaglandin dapat memperantarai efek daya meka-
nik terhadap tulang dan perubahan pada tulang selama
peradangan. Penghancuran reseptor EPn dan inhibisi bio-
sintesis prostaglandin telah menyebabkan gangguan pe-
nyembuhan fraktur pada model hewan. Inhibitor COX
juga dapat memperlarnbat penyembuhan otot rangka de-
ngan mengganggu efek prostaglandin terhadap proliferasi,
diferensiasi miosit, dan fibrosis sebagai respons terhadap
cedera. Prostaglandin dapat berkontribusi pada hilangnya
jaringan tulang, yang terjadi pada saat menopause; di-
duga bahwa NSAID dapat memiliki nilai terapeutik pada
osteoporosis dan pencegahan kehilangan jaringan tulang
pada wanita tua. Akan tetapi, evalusi terkontrol mengenai
intervensi terapeutik tersebut harus dilaksanakan.
H. Marn
Turunan PGE dan PGF menurunkan tekanan intraokular.
Mekanisme ke4a zat tersebut belum jelas namun kemung-
kinan melibatkan peningkatan aliran keluar aqueous ltumor
dari bilik anterior rnelalui jalur uveosklera (Lihat Aplikasi
Klinis).
Efek-efek Metabolit yang Berasal dari
Lipoksigenase & Sitokrom P450
Kerja lipoksigenase menghasilkan senyawa-senyawa yang
dapat mengatur respons sel spesifik yang penting pada
peradangan dan kekebalan. Metabolit yang berasal dari si-
tokrom P-450 memengaruhi fungsi transpor nefron baik se-
cara langsung maupun via metabolisme menjadi senyawa
aktif (lihat di bawah). Fungsi-fungsi biologis dari berbagai
benfuk asam hidroksieikosaenoat dan asam hidroperok-
sieikosaenoat kebanyakan tidak diketahui, namun potensi
farmakologisnya sangat mengesankan.
A. Sel-sel Danex DAN INFLAMAsT
LTB* adalah suatu kemoatraktan yang kuat untuk PMN,
eosinofil, dan monosiU LTC* dan LTD. adalah kemoatraktan
yang kuat untuk eosinofil. Pada konsentrasi yang lebih
tinggi, leukotrien-leukotrien ini juga rneningkatkan per-
lekatan, degranulasi, dan pembentukan radikal oksigen
pada eosinofil.
Leukolrien diyakini berperan pada patogenesis pera-
dangan terutama pada penyakit-penyakit kronik seperti
asma dan irritable bozoel disease. Di pihak lain, prostaglan-
din umumnya menghambat proliferasi dan fungsi limfosit,
yang akan menekan resporl imunologis. PGE, mengham-
bat diferensiasi limfosit B menjadi sel plasma penyekresi
antibodi dan menekan respons antibodi humoral. Zat
tersebut juga menghan'rbat proliferasi limfosit T yang te-
rangsang-mitogen dan pelepasan limfokin dari lirnfosit T
yang tersensitisasi. PGE, dan TXA, juga dapat memainkan
peranan pada perkembangan limfosit T dengan mengatur
apoptosis timosit imatur. PGD,, yakni suafu produk utama
sel mast, merupakan suatu kemoatraktan yang poten
untuk eosinofil dan mer-rginduksi kernotaksis dan migrasi
limfosit TH2. Produk degradasinya, yaitu 15d-PGJ,, pada
konsentrasi yang terbentuk secara in vivo, juga dapat
mengaktifkan eosinofil melalui reseptor DP, (CRTH2).
Lipoksin memiliki berbagai efek terhadap leukosit,
termasuk aktivasi monosit dan makrofag dan inhibisi
aktivasi neutrofil, eosinofil, dan limfosit. Baik lipoksin A
maupun B menghambat sitotoksisitas sel pembunuh alami
(natural killer cell).
B. Jarururc DAN Oror Polos
1.Kardiovaskular -1.2 (S)-HETE adalah suatu kemoatrak-
tan yang poten untuk sel otot polos, yang menyebabkan
migrasi pada nilai konsentrasi ynag rendah; zat ini dapat
berperan pada proliferasi miointima yang terjadi setelah
cedera vaskular, sepeti yang terjadi akibat angioplasti.
Stereoisomernya, yaitu 12(R)-HETE, bukanlah suatu ke-
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN, & SENYAWA YANG SEJENIS
moatraktan, namun rnerupakan suafu inhibitor poten
untuk Na./K. ATPase di kornea. LTC* dan LTD* mengu-
rangi konLraktilitas miokardium dan aliran darah koroner,
yang rnenyebabkan penekanan jantung. Lipoksin A dan B
menimbulkan efek vasokonstriktor koroner secara in vitro.
2. Saluran Cerna-Sel epitel kolon manusia menyintesis
LTB*, suatu kemoatraktan untuk netrofil. Mukosa kolon
pasien dengan inflanmntory borttel disease rnengandung LTB'
yang bertarnbah dalarn jumlah bermakna.
3. Saluran Napas-Leukotrien sisteinil, terutama LTC*
dan LTD., merupakan bronkokonstriktor yang poten dan
menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular,
eksudasi plasma, dan sekresi rnukus di saluran napas.
Timbul kontroversi mengenai ada tidaknya perbedaan
pola dan spesifitas reseptor leukotrien antara model hewan
dan manusia. Reseptor yang spesifik untuk LTC. tidak
ditemukan di jaringan paru-paru rnanusia, sedangkan
reseptor LTD* berafinitas tinggi dan rendah diternukan.
C. Srsreru Grrurnl
Peran leukotrien dan produk sitokrom P450 pada ginjal
manusia saat ini masih berupa terkaan, nan"lun 5,6-epok-
sida telah terbukti berfungsi sebagai suaLu vasodilator
yang kuat pada percobaan hewan.
D. Knruren
Terdapat ketertarikan yang besar pada peran prostaglatr-
din dan COX-2 pada perkernbangan terjadinya keganasan.
Angiogenesis, yang diperlukan untuk karsinogenesis ber-
tahap, dipicu oleh TXA, yang berasal dari COX-2, serta
PGE, dan PGI'. Inhibitor COX mengurangi pernbentukan
tumor kolon pada hewan percobaan. Pada studi epidemio-
logis berskala besar, insidens penggunaan NSAID dihu-
bungkan dengan penururlan resiko relatif terbentuknya
kanker kolon. Lebih lanjut, pada pasien dengan poliposis
kolon familial, inhibitor COX secara bermakna mellgu-
rangi pernbentukan polip. Suatu polimorfisme pada
COX-2 telah dihubungkan dengan peningkatan resiko
kanker kolon. Sejumlah penelitian n-rengisyaratkan
bahwa ekspresi COX-2 berkaitan dengan penanda (nnrker)
progresi tumor pada kanker payudara. Pada jaringan
payudara tikus, COX-2 bersifat pro-onkogenik sedangkan
penggnnaan aspirin dikaitkan dengan penurunan resiko
kanker payudara pada wanita, terutama untuk honnone
re ceptor-positiae tumor.
E. Lrrru-Lnrnr
Efek produk ini terhadap organ-organ reproduksi lainnya
masih belum jelas. Dernikian halnya, kerjarrya pada sistern
saraf masih berupa dugaan, nalrlun belurn dipastikan.
12-HETE merangsang pelepasan aldosteron dari korteks
adrenal dan memperantarai sebagian pelepasan aldo-
steron yang dirangsang oleh angiotensin II namun bukan
I 3O7
pelepasan yang dirangsang oleh ACTH. LTC., dalam
kor-rsentrasi yang sangat rendah meningkatkan dan kon-
sentrasi arakidonat yang berasal dari epoksida dalarn nilai
yang lebih tinggi n-remperkuat pelepasan LH dan LHRH
dari sel hipofisis anterior tikus yang diisolasi.
INHIBISI SINTESIS EIKOSANOID
Kortikosteroid menghambat semua sintesis eikosanoid,
kemungkinan dengan merangsang sintesis beberapa pro-
tein penghambat, yang secara kolektif disebut anneksin
atau lipokortin. Zat-zat ini rnengl-rambat aktivitas fosfoli-
pase A", kemungkiuan dengan mengganggu pengikatan
fosfolipid dan dengan demikian mencegah pelepasan asam
arakidonat.
NSAID (misalnya indometasin, ibuprofen) mengham-
bat pembentukan prostaglandin dan tromboksan dengan
mengharnbat aktivitas COX secara reversibel. NSAID
yang lama tidak selektif unhrk COX-1 atau COX-2. Inhibi-
tor COX-2 selektif, yang baru saja dikembangkan, memi-
liki selekhivitas yang bervariasi. Aspirin adalah inhibitor
COX yang ireversibel. Di trornbosit, yang tak rnemiliki inti,
COX tak dapat dibuat kembali melalui biosintesis protein,
yang berakibat mernanjangnya inhibisi biosintesis TXA..
Agonis dan antagonis reseptor EP sedang dievaluasi
pada pengobatan fraktur tulang dan osteoporosis, sedang-
kan antagonis reseptor TP sedang diselidiki mengenai ke-
gunaarurya pada pengobatan sindrorn kardiovaskular.
Inl-ribitor selektif jalur lipoksigenase juga rnasih dalam
penyelidikar-r. Dengan beberapa pengecualian, NSAID
tidak menghambat aktivitas lipoksigenase pada konsen-
trasi yang sallgat rnengharnbat aktivitas COX. Bahkan,
dengan mencegah konversi asarn arakidonat rnelalui jalur
COX, NSAID bisa menyebabkan lebih banyak substrat
yang dimetabolisme melalui jalur lipoksigenase, yang rne-
ningkatkan pernbentukan leukotrien peradangan. Bahkan
di antara jalur-jalur yang bergantung pada COX, peng-
harnbatan sintesis salah safu derivat dapat r.neningkatkan
sintesis produk yang secara enzimatik terkait. Oleh sebab
itu, obat-obatan yang menghambat COX dan lipoksigenase
sedang dikernbangkan.
,.. II. FARMAKOLOGI KLINIK
EIKOSANOID
Beberapa pendekatan telah digunakan pada aplikasi
klinis eikosanoid. Pertama, analog prostaglandin alamiah
dengan masa kerja lama yang diberikan secara per oral
dan parenteral serta bersifat stabil telah dikernbangkan.
Sejumlah senyawa demikian telah disetujui untuk peng-
gunaarl klinis di luar negeri dan sedang diperkenalkan
di Amerika Serikat (Gan-rbar 18-4). Kedua, inhibitor
308 / BAB 18
Alprostadil
(prostaglandin E1)
coocH3
OH
Misoprostol
(analog prostaglandln E1)
OH
Dinoproston
(prostaglandin E2, PGE2)
Gambar 18-4. Struktur kimia sejumlah prostagalndin dan
digunakan secara klinis.
enzim dan antagonis reseptor telah dikembangkan untuk
menghambat sintesis atau efek eikosanoid. Penemuan
COX-2 sebagai suatu sumber utama prostanoid inflamato-
rik menyebabkan dikembangkannya inhibitor COX-2 yang
selektif sebagai usaha untuk menjaga fungsi ginjal dan
saluran cerna yang diarahkan melalui COX-I, sehingga
dapat mengurangi toksisitas. Ketiga, manipulasi diet-
untuk mengubah prekursor asam lemak tak jenuh ganda
di fosfolipid membran sel dan karenanya, mengubah sin-
tesis eikosanoid-di gunakan secara luas pada produk-
produk yang dijual bebas dan pada diet yang menekankan
peningkatan konsumsi ikan air dingin.
Sistem Reproduksi Wanita
Penelitian dengan mencit knockout telah memastikan peran
prostaglandin pada proses reproduksi dan kelahiran.
PGFr. yang berasal dari COX-1 tampaknya penting untuk
proses luteolisis, yang konsisten dengan penundaan proses
kelahiran pada mencit dengan defisiensi COX-1. Suatu
interaksi kompleks antara PGFr, dan oksitosin sangat
Prostaglandin F2o
(PGF2o)
Carboprost tromethamine
(analog prostaglandin F2o)
penting untuk onset persalinan. Mencit dengan defisiensi
reseptor EP, memperlihatkan defek pra-implantasi, yang
mendasari timbulnya gangguan pada proses kelahiran
yang dijurnpai pada mencit COX-2 knockout.
A. Aeonsr
PGE, dan PGF,, memiliki kerja oksitoksik yang kuat.
Kemampuan prostaglandin E dan F dan analognya untuk
mengakhiri kehamilan pada setiap stadium dengan me-
nimbulkan kontraksi uterus telah rutin digunakan secara
klinis. Banyak penelitian di seluruh dunia telah memasti-
kan bahwa pemberian prostaglandin dapat mengakhiri
kehamilan secara efisien. Obat-obat tersebut digunakan
untuk kepentingan aborsi pada trimester pertama dan
kedua serta mematangkan serviks sebelum aborsi. pros-
taglandin ini tampaknya melunakkan serviks dengan me-
ningkatkan kandungan proteoglikan dan mengubah sifat
biofisika kolagen.
Dinoproston, suatu sediaan sintetik PGE, diberikan
melalui vagina untuk memperoleh efek oksitoksik. Di
Amerika Serikat, obat ini telah disetujui untuk mengin-
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN, & SENYAWA YANG SEJENIS
duksi aborsi pada trimester kedua kehamilary untukmissed
abortion, untuk mola hidatidiformis yang jinak, dan untuk
mematangkan serviks menjelang atau pada saat persa-
linan.
Dinoproston merangsang kontraksi uterus selama
kehamilan. Seiring dengan menuanya kehamilan, uterus
meningkatkan respons kontraktilnya, dan efek kontraktil
oksitosin juga menguat. Dinoproston secara langsung
mempengaruhi kolagenase serviks, yang menimbulkan
pelunakan jaringan. Obat ini dalam dosis vaginal mema-
suki sirkulasi matemal, dan sejumlah kecil diabsorbsi se-
cara langsung oleh uterus melalui serviks dan sistem limfe.
Dinoproston dimetabolisme di jaringan setempat dan
pada perjalanan pertamanya melalui paru-pam (95%). Me-
tabolitnya terutama diekskresikan ke dalam urin. Waktu
paruh plasmanya 2,5-5 menit.
Untuk menginduksi persalinan, dinoproston bisa di-
gunakan sebagai gel (0,5 mg PGE') atau sebagai sediaan
lepas-terkontrol (10 mg PGE,) yang melepaskan PGE, se-
cara in vivo dengan kecepatan sekitar 0,3 mg/jam selama
1.2 jam. Keuntungan dari sediaan lepas-terkontrol adalah
rendahnya insidens efek samping pada saluran cerna
(.1%).
Untuk kepentingan aborsi buatan, dosis yang direko-
mendasikan adalah 20 mg dinoproston dalam sediaan su-
positoria vaginal, yang dapat diulang setiap interval 3-5
jam bergantung pada respons uterus. Waktu rerata untuk
terjadinya aborsi dengan cara ini adalah 17 jam, namun
lebih dari 25% kasus, aborsi yang te4adi tidak komplet dan
membutuhkan intervensi tambahan.
Untuk melunakkan serviks pada saat persalinan
(aterm), sediaan yang dapat digunakan dapat berupa se-
buah keping tablet vaginal yang berisi 10 mg PGE, atau
gel vagina yang mengandung 0,5 mg PGE' yang diberikan
setiap 6 jam. Perlunakan serviks untuk menginduksi per-
salinan pada dasamya memperpendek waktu onset per-
salinan dan kelahiran.
Penggunaan analog PGE untuk "pengaturan mens-
truasi" atau aborsi yang sangat dini-dalam waktu 1-2
minggu setelah periode haid terakhir-telah ditelusuri se-
cara mendalam. Terdapat dua masalah: perdarahan vagina
yang memanjang dan kram menstruasi yang hebat.
Antiprogestin (misalnya, mifepriston, RU486) telah
dikombinasikan dengan prostaglandin oksitoksik oral
(misal, misoprostol) untuk melakukan aborsi dini. Regi'
men obat-obat ini tersedia di Amerika Serikat dan Eropa
(lihat Bab 39). Kemudahan dalam penggunaannya dan
keefektifan kombinasi kedua obat ini mengundang sejum-
lah penolakan di beberapa belahan dunia. Toksisitas yang
utama adalah nyeri kram dan diare. Rute pemberian miso-
prostol melalui vagina dan mulut sama efektifnya, namun
rute pemberian melalui vagina dihubungkan dengan pe-
ningkatan insidens sepsis, sehingga rute pemberian me-
I 3Og
lalui mulut kini direkomendasikan oleh semua instansi
kesehatan.
PGF,, tersedia untuk digunakan secara klinis pada
bidang ginekologi. Obat ini, yaitu carboprost trometha-
mine (15-metil-PGF-; gugus 15-metil memperpanjang
masa kerjanya) digunakan untuk menginduksi aborsi
pada trimester kedua dan untuk mengendalikan perda-
rahan postpartum yang tak memberikan respons dengan
metode penanganan biasa. Angka keberhasilnnya sekitar
80%. Obat ini diberikan sebagai suntikan intramuskular
dalam dosis tunggal sebesar 250 mcg, yang dapat diulang
jika diperlukan. Muntah dan diare umumnya terjadi, ke-
mungkinan akibat stimulasi otot polos saluran cema. Pe-
ningkatan suhu yang berlangsung sementara dijumpai
kira-kira pada seperdelapan pasien.
B. PenccurunnN PADA Pnnrus
Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa PGE' PGF2,,,
dan analognya secara efektif merangsang dan memulai
persalinan, namun potensi PGF,, hanya sepersepuluh po-
tensi PGEr. Tampaknya tidak ada perbedaan dalam efikasi
bila kedua obat tersebut diberikan secara intravena; tetapi
kedua obat ini lebih cenderung digunakan secara lokal
untuk memicu persalinan melalui pematangan serviks.
Obat-obat ini dan oksitosin mempunyai angka keberha-
silan yang serupa dan interval induksi-ke-partus yang se-
banding. Efek simpang prostaglandin ini berderajat sedang
dengan sedikit peningkatan insidens mual, muntah, dan
diare ketimbang insidens efek samping yang ditimbulkan
oleh oksitosin. PGF,,, memiliki toksisitas gastrointestinal
yang lebih dibandingkan toksisitas PGE'. Kedua obat tidak
menyebabkan toksisitas kardiovaskular yang berarti, bila
diberikan dalam dosis anjuran. Bahkan, PGE, harus diinfus
dengan kecepatan 20 kali lebih tinggi daripada kecepat-
an yang digunakan untuk menginduksi persalinan unfuk
menurunkan tekanan darah dan meningkatkan frekuensi
jantung. PGF- merupakan suatu bronkokonstriktor dan
sebaiknya digunakan secara hati-hati pada wanita dengan
asma; tetapi, serangan asma maupun bronkokonstriksi
belum pemah ditemukan selama proses induksi persa-
linan. Walaupun PGEr. dan PGF',, melewati sawar fetopla-
senta, toksisitas pada fetus jarang terjadi.
Efek-efek pemberian PGE, per oral (0,5-1.,5 mg/jam)
telah dibandingkan dengan efek-efek oksitosin intravena
dan demoksitosin oral, suatu derivat oksitosin, pada in-
duksi persalinan. PGE, oral lebih unggul daripada derivat
oksitosin oral dan pada kebanyakan penelitian, PGE, oral
sama efisiennya dengan oksitosin intravena. PGFr, oral
menyebabkan terlalu banyak toksisitas pada saluran cerna
agar dapat menimbulkan kegunaannya melalui rute ini.
Secara teoretis, PGE, dan PGF,, seharusnya lebih
unggul daripada oksitosin untuk menginduksi persalinan
pada wanita dengan preeklampsia-eklamsia atau penyakit
310 / BAB 18
jantung dan ginjal karena, tidak seperti oksitosin, kedua
obat tersebut tidak memiliki efek antidiuretik. Selain itu,
PGE, memiliki efek natriuretik. Akan tetapi, keuntungan
klinis dari efek-efek ini belum terdokumentasi. Pada
kasus kernatian janin intrauterus, prostaglandin sendiri
atau bersama dengan oksitosin tampaknya menyebabkan
pelahiran secara efektif.
C. Drsnaeruone
Dismenore primer disebabkan oleh peningkatan sintesis
PGE" dan PGFr,. di endornetrium selama menstruasi, de-
ngan kontraksi uterus yang menyebabkan nyeri akibat
iskemia. Obat NSAID (anti-inflamasi nonsteroid) berhasil
menghambat pembentukan kedua prostaglandin ini (lihat
Bab 36) dan karenanya, mengurangi dismenore pada
75-85% kasus. Beberapa dari obat-obat ini terjual secara
bebas. Aspirin juga efektif pada dismenore, namun karena
potensinya yang kecil dan cepat terhidrolisis, dosis tinggi
dan pemberian yang berulang diperlukan. Selain itu, ase-
tilasi COX trombosit, yang menghambat sintesis TXA,
secara ireversibel, dapat meningkatkan jumlah perdarahan
menstruasi.
Sistem Reproduksi Pria
Injeksi ke dalam korpus kavernosurn atau pemberian
supositoria uretra dengan alprostadil (PGEI) merupakan
pengobatan lini kedua untuk disfungsi ereksi. Dosis yang
digunakan sebesar 2,5-25 mcg. Nyeri penis merupakan
efek samping yang sering terjadi, yang mungkin berhu-
bungan dengan efek algesik turunan PGE; namun, hanya
sejumlah kecil pasien yang menghentikan pengobatan
akibat rasa nyeri ini. Ereksi yang memanjang dan pria-
pismus merupakan efek samping vang lebih jarang dan
terjadi pada kurang dari 4ok pasien serta dapat diminimal-
kan melalui titrasi secara hati-hati hingga mencapai dosis
minimum yang efektif. Jika diberikan melalui penyunti-
kan, alprostadil dapat digunakan sebagai monoterapi atau
dikombinasikan dengan papaverin atau fentolamin.
Sistem Ginjal
Peningkatan biosintesis prostaglandin telah dikaitkan de-
ngan sindrom Bartter. Sindrom ini merupakan penyakit
langka yang ditandai dengan tekanan darah yang rendah
sampai normal, penurunan sensitivitas terhadap angio-
tensin, hiperreninemia, hiperaldosteronisme, dan kehi-
langan Kt dalam jumlah berlebih. Terdapat juga pening-
katan ekskresi prostaglandin, terutama PGE, ke dalam
urin. Setelah pemberian inhibitor COX dalarn jangka
wakfu lama, sensitivitas terhadap angiotensin, kadar renin
plasma, konsentrasi aldosteron dalam plasma kembali
normal. Meskipun K. plasma bertarnbah, namun secara
keseluruhan jumlahnya tetap rendah, dan pengeluaran K*
ke dalam urin tetap terjadi. Apakah peningkatan biosin-
tesis prostaglandin merupakan penyebab sindrom Bartter
atau merupakan cerminan dari gangguan fisiologi yang
Iebih mendasar masih belum diketahui.
Sistem Kardiovaskular
Efek-efek vasodilator senyawa PGE telah dipelajari secara
luas pada pasien hipertensi. Senyawa-senyawa ini juga
meningkatkan diuresis natrium. Agar bisa digunakan de-
ngan praktis, dibutuhkan adanya derivat senyawa yang
memiliki aktivitas di mulut, waktu paruh yang lebih lama,
dan efek simpang yang lebih sedikit.
A. Hrprnrerusr PULMoNAL
Prostasiklin nenurunkan tahanan pembuluh darah koro-
ner, pulmonal dan perifer. Zat ini telah digunakan untuk
mengobati hiperterrsi pulmonal primer dan sekunder,
yang kadang-kadang terjadi setelah pembedahan katup
mitral. Selain itu, prostasiklin telah sukses digunakan
untuk mengobati hipertensi porto-pulmonal, yang timbul
akibat penyakit hati. Sediaan prostasiklin komersial (epo-
prostenol) telah disetujui untuk digunakan pada peng-
obatan hipertensi pulmonal primer, yang tampaknya
mengurangi gejala, memperpanjang harapan hidup, dan
menunda atau mencegah dilakukannya transplantasi paru
atau jantung-paru. Akan tetapi, karena waktu paruhnya
dalam plasma yang sangat singkat, obat ini harus terus
diberikan melalui infus intravena melalui jalur sentral.
Sejum;ah analog prostasiklin dengan waktu paruh yang
lebih lama telah dikernbangkan, dan treprostinil men-
dapat persetujuan untuk digunakan pada hipertensi pul-
monal. Obat ini diberikan secara kontinu melalui infus
subkutan.
B. Prruvnrrr VnsxulaR PenrrrR
Sejumlah penelitian telah menelaah penggunaan senyawa-
senyawa PGE dan PGI" pada fenomena Raynaud dan
aterosklerosis perifer. Pada kasus aterosklerosis perifer,
pemberian infus yang lama telah digunakan untuk me-
mungkinkan terjadinya "remodeling" pada dinding pem-
buluh darah dan unfuk menambah penyembuhan ulkus
iskemik.
C. Durrus ARrenrosus Pareru
Terbentuknya duktus arteriosus paten pada bayi bergan-
tung pada PGE, yang berasal dari COX-2, yang bekerja
pada reseptor EPn. Pada saat kelahiran, penurunan kadar
PGE, sebagai akibat peningkatan metabolisme PGE,
memungkinkan terjadinya penutupan duktus arteriosus.
Pada tipe-tipe penyakit jantung bawaan tertentu (misal-
nya, transposisi arteri besar, atresia pulmonal, stenosis
arteri pulmonalis), keberadaan duktus arteriosus paten
neonafus perlu dipertahankan sebelum operasi korektif
dilakukan. Hal tersebut dikerjakan dengan alprostadil,
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN. TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN, & SENYAWA YANG SEjENIS
yaitu PGE,. Seperti PGE2. PGq merupakan vasodilator
dan penghambat agregasi trombosit, dan menimbulkan
kontraksi otot polos uterus dan usus. Efek simpangnya
meliputi apneu, bradikardia, hipotensi, dan hiperpireksia.
Karena bersihan obat ini yang cepat di paru-paru, obat
tersebut harus diinfus secara kontinu dengan kecepatan
dosis permulaan 0,05-0,1 mcg/kg/menif yang dapat
ditingkatkan menjadi 0,4 mcg/kg/menit. Pengobatan
dalam jangka lama dapat mengakibatkan fragilitas dan
ruptur duktus.
Pada penutupan duktus arteriosus yang terlambat,
inhibitor COX seringkali digunakan untuk menghambat
sintesis PGE, dan dengan begitu, akan menutup duktus
tersebut. Bayi-bayi prematur yang mengalami distress
pernapasan akibat kegagalan penutupan duktus dapat
diobati dengan indometasin dengan derajat keberhasilan
yang tinggi. Pengobatan ini seringkali mencegah dilaku-
kannya pembedahan untuk menutup duktus tersebut.
Darah
Seperti uraian sebelumnya, eikosanoid terlibat pada proses
trombosis karena TXA, meningkatkan agregasi trombosit
dan PGI, menghambatnya. Aspirin dalam dosis rendah
menghambat COX-1 trombosit secara selektif. Selain meng-
aktifkan trombosit, TXA, memperkuat respons terhadap
agonis trombosit lain; oleh sebab itu, inhibisi sintesisnya
menghambat agregasi sekunder trombosit yang diinduksi
oleh ADP, dengan konsentrasi kolagen dan trombin yang
rendah, dan dengan epinefrin.
Analisis keseluruhan menunjukkan bahwa aspirin
berdosis rendah mengurangi insidens serangan janfung
dan stroke secara tak langsung sebesar 25%. Aspirin me-
ningkatkan resiko terjadinya perdarahan saluran cerna
sebesar dua kali lipat dibandingkan plasebo. Aspirin ber-
dosis rendah juga mengurangi insidens infark miokard
pertama. Akan tetapi, pada kasus ini, rasio keuntungan
versus resiko terjadinya perdarahan saluran cerna masih
belum jelas. Efek aspirin terhadap fungsi trombosit dibahas
lebih mendalam di Bab 34.
Sistem Pernapasan
PGE, merupakan bronkodilator yang kuat bila diberi-
kan dalam bentuk aerosol. Sayangnya, obat ini juga me-
nyebabkan batuk, dan sulit untuk membuat analognya
yang hanya mempunyai efek bronkodilator saja.
PGF'* dan TXA, merupakan bronkokonstriktor yang
kuat dan dulu pemah dianggap sebagai mediator utama
pada asma. Polimorfisme pada gen sintase PGD, dan TP
telah dihubung-hubungkan dengan asma pada manusia,
dan delesi DP' sangat mengurangi infiltrasi limfosit dan
eosinofil yang terinduksi-alergen dan hiperreaktivitas sa-
I 311
luran napas. Akan tetapi, leukotrien sisteinil-LTC 4,1:1D4,
dan LTE.-kemungkinan mendominasi terjadinya kons-
triksi saluran napas pada asma. Seperti yang diuraikan
di Bab 20, inhibitor reseptor leukotrien (misal zafirlukast,
montelukast) sangat efektif pada asma. Suatu inhibitor
lipoksigenase (zileuton) telah digunakan pada asma
namun tidak sepopuler inhibitor reseptor. Masih belum
jelas apakah leukotrien berperan sebagian pada aqtte res-
piratory distress syndrome.
Kortikosteroid dan kromolin juga berguna pada asma.
Kortikosteroid menghambat sintesis eikosanoid dan ka-
renanya, membatasi jumlah mediator eikosanoid yang
akan dilepaskan. Kromolin tampaknya menghambat pele-
pasan eikosanoid dan mediator lainnya seperti histamin
dan platelet-actiuating factor dari sel mast.
Sistem Gastrointestinal
Kata "sitoproteksi" dipakai untuk menyatakan efek pro-
tektif yang luar biasa dari prostaglandin E terhadap ulkus
peptikum pada hewan-hewan dengan dosis-dosis yang
tidak mengurangi sekresi asam. Sejak saat itu, banyak pe-
nyelidikan klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa
senyawa PGE dan analognya melindungi agar tidak
terjadi ulkus peptikum yang timbul akibat steroid atau
obat-obat NSAID. Misoprostol adalah analog PGE, sin-
tetik yang aktif per oral. Indikasi yang disetujui oleh FDA
adalah untuk pencegahan ulkus peptikum yang diinduksi
oleh obat NSAID. Obat ini diberikan dengan dosis sebesar
200 mcg empat kali sehari. Obat ini dan analog PGE lain
(misalnya enprostil) bersifat sitoprotektif pada dosis
rendah dan rnenghambat sekresi asam lambung pada
dosis yang lebih tinggi. Efek simpangnya adalah rasa tak
enak di perut dan kadang-kadang diare; kedua efek ini
berhubungan dengan dosis. Akhir-akhir ini, nyeri tulang
dan hiperostosis yang bergantung pada dosis ditemukan
pada pasien dengan penyakit hati yang diobati dengan
PGE dalam waktu lama.
Inhibitor COX-2 selektif telah dikembangkan sebagai
upaya untuk tidak memengaruhi COX-1 sehingga tidak
mengganggu proses sitoproteksi alamiah oleh PGI, dan
PGE, yang disintesis secara lokal (lihat Bab 36). Akan te-
tapi, keuntungan tersebut hanya terdapat pada inhibitor
yang sangat selektif dan dapat berkurang karena mening-
katnya toksisitas pada sistem kardiovaskular.
Sistem lmun
Pada dasamya, sel sistem imun ikut berperan pada bio-
sintesis eikosanoid selama reaksi imun berlangsung. Lim-
fosit B dan T bukanlah sumber sintesis yang utama; na-
mun, kedua sel tersebut dapat menyuplai asam arakidonat
kepada makrofag-monosit untuk biosintesis eikosanoid.
 312 / BAB 18
Selain itu, terdapat bukti adanya interaksi antar sel yang
diperantarai oleh eikosanoid pada trombosit, eritrosit, sel
PMN (polimorfonuklear), dan sel endotel.
Eikosanoid mengatur efek sistem imury seperti yang
digambarkan oleh respons imun yang diperantarai sel.
PGE, dan PGI, membatasi proliferasi sel T secara in vitro
seperti halnya kortikosteroid. Ekspansi klonal sel T di-
kurangi melalui inhibisi interleukin-l dan interleukin-2,
dan ekspresi antigen kelas II oleh makrofag atau sel penyaji
antigen lainnya. Leukotrien, TXA', dan platelet-actioating
factor merangsang ekspansi klonal sel T. Senyawa-senyawa
ini merangsang pembentukan interleukin-l dan interleu-
kin-2 serta ekspresi reseptor interleukin-2. Leukotrien juga
memacu pelepasan interferon-y dan dapat menggantikan
interleukin-2 sebagai suatu perangsang interferon-y. Efek-
efek in vitro eikosanoid ini cocok dengan temuan in vivo
pada hewan dengan penolakan transplan organ akut, se-
perti uraian berikut.
A. PeruonxaN CANGKoK Onceru yANG DIpERANTARAI SEr
Penolakan transplan organ akut adalah suafu respons
imun selular (Bab 56). Pemberian pGI, kepada pasien
transplantasi ginjal telah menghilangkan proses penolakan
pada beberapa kasus. Data percobaan in vitro dan in vivo
menunjukkan bahwa PGE, dan PGI, dapat mengurangi
proliferasi sel T dan penolakan, iang dapat dijumpai pada
obat-obat yang menghambat pembentukan TXA, dan leu-
kotrien. Pada pasien cangkok ginjal, ekskresi metabolit
TXA, di dalam urin bertambah selama terjadinya reaksi
penolakan akut. Kortikosteroid, yaitu obat lini pertama
yang digunakan untuk menangani reaksi penolakan akut
karena efek limfotoksiknya, menghambat aktivitas fosfo-
lipase dan COX-2.
B. Pennonrucnru
Aspirin telah digunakan untuk mengobali radang sendi
kira-kira selama seratus tahun, namun mekanisme kerja-
inhibisi aktivitas COX baru ditemukan pada tahun
1971. Aspirin dan obat-obat anti-inflamasi lairurya yang
menghambat COX dibahas di Bab 96. COX-} tampaknya
merupakan benfuk enzim yang sangat berkaitan dengan sel
yang terlibat pada proses peradangan. Dengan pengecua-
lian untuk PGD', prostanoid bukan merupakan kemoa-
traktan, namun leukotrien dan beberapa HETE (misal, 12-
HETE) merupakan kemoatraktan yang kuat. pGE, meng-
hambat proliferasi limfosit-B yang terinduksi-mitogen &
terpicu-antigen dan diferensiasinya menjadi sel plasma,
yang menimbulkan inhibisi sintesis IgM. peninggian IgE
serum dan sintesis PGE, monosit secara serentak yang
terlihat pada pasien dengan trauma berat dan penyakit
Hodgkin, disebabkan oleh kemampuan pGE, dalam
memperkuat terjadinya perubahan kelas imunoglobulin
menjadi IgE.
C. Anrnlns REuMAToID
Pada artritis reumatoid, komplek irnun ditimbun di s'endi
yang terkena, dan menyebabkan respons peradangan yang
diperkuat oleh eikosanoid. Limfosit dan makrofag ber-
kumpul di dalam sinovial, sedangkan sel pMN terlokalisir
terutama di dalam cairan sinovial. Eikosanoid utama yang
dihasilkan oleh sel PMN adalah leukotrien, yang rnem-
fasilitasi proliferasi sel T dan bertindak sebagai kemoa-
traktan. Makrofag manusia menyintesis produk COX pGE"
dan TXA, serta sejumlah besar leukotrien.
D. lrurerst
Hubungan eikosanoid dengan infeksi masih belum jelas.
Hubungan antara penggunaan steroid anti-inflamatorik
dengan peningkatan resiko terjadinya infeksi sudah
sangat jelas. Akan tetapi, obat-obat NSAID kelihatannya
tidak mengubah respons pasien terhadap infeksi.
Glaukoma
Latanoprost, suatu derivat PGF,, yang stabil dengan masa
kerja larna, merupakan prostanoid pertama yang digu-
nakan untuk glaukoma. Keberhasilan latanoprost telah
memacu pembuatan prostanoid-prostanoid serupa dengan
efek hipotensifdi mata, dan bimatoprost, travaprost,
dan unoproston kini tersedia. Obat-obat tersebut bekerja
pada reseptor FP dan diberikan dalam bentuk tetes ke
dalam sakus konjungtiva satu atair dua kali sehari. Efek
simpangnya meliputi pigmentasi berwarna coklat yang
ireversibel pada iris dan bulu mata, kekeringan pada mata,
dan konjungtivitis.
MANIPULASI DIET PADA METABOLISME
ASAM ARAKIDONAT
Karena asam arakidonat berasal dari asam-asam linoleat
dan c-linolenat, yang merupakan asam lemak esensial
dalam makanan, maka efek-efek manipulasi cliet terhadap
metabolisme asam arakidonat telah dipelajari secara luas.
Dua cara pendekatan telah digunakan. yang pertama,
dengan menambahkan jagung, safflotuer, dan rninyak
bunga matahari, yang mengandung asam linoleat (C1g:2)
ke dalam makanan. Cara kedua adalah menambahkan
minyak yang mengandung asam eikosapentaenoat (C20:5)
dan asam dokosaheksaenoat (C22:6), yur,g disebut asam
lemak omega-3, dari minyak ikan air dingin. Kedua jenis
diet tersebut mengubah komposisi fosfolipid membran
sel dengan menggantikan asam arakidonat dengan asam
Iernak dari diet tersebut. Sintesis TXA, dan pG1. diyakini
berkurang dan diikuti oleh perubahan pada agregasi
trombosit, spasme vasomotor, dan metabolisme kolesterol.
Seperti uraian sebelurnnya, terdapat banyak kemung-
kinan produk oksidasi dari berbagai asam polienoat.
 GOLONGAN EIKOSANOID: PROSTAGLANDIN, TROMBOKSAN, LEUKOTRIEN, & SENYAWA YANG SEJENIS
Barangkali terlalu dini untuk r.neyakini hubungan sebab-
akibat antara efek-efek yang dilaporkan dengan metabolit
yang terkait. Akan tetapi, subjek penelitian dengan maka-
nan yang rnengandung asam lemak yang sangat jenuh,
mernperlihatkan peningkatan agregasi trombosit diban-
Osnr-oenr Aunrrurur'aas! N oNsrERorD DIcANTuMKAN
or Bns 35.
Alprostadil
lnjeksi penis (Caverject, Edex): bubuk steril 5,
10,20,40 mca untuk rekonstitusi
Penile pellet (Muse) : 125, 250, 500, 1000 mcg
Parenteral (Prostin VR Pediatric): ampul 500
mca/mL
Bimatoprost (Lumigan)
Tetes mata: larutan 0,03o/o
Carboprost tromethamine (Hemabate)
Parenteral: 250 mca karbopros dan 83 mcg
trometamin per mL ampul
Dinoprostone Iprostaglandin ErJ (Prostin E2,
Prepidil, Cervidil)
Vaginal: supositoria 20 mg, gel 0,5 mg, sediaan
lepas-terkontrol 10 mg
Epoprostenol [prostasiklin] (Flolan)
lntavena: bubuk 0,5 mg dan 1,5 mg untuk
untuk rekonstitusi
KEPUSTAKAAN
Berger J, Moller DE: The rnechanisms of action of PPARS. Annu
Rev Mecl 2002;53:.109.
Breyer RM et al: Prostanoirl receptors: Subtypes and signaling.
Annu Rcv Pharmacol Toxicol 2001;41:66'1.
Brink C ct al: International Union of Pharrnacology XXXVII.
Nornenclature for leukotriene and lipoxin receptors. Pharmacol
Rev 2003;55:195.
Cheng HF, Harris RC: Cyclooxygenases, the kidney, and hy-
pertension. Hypertension 2004;43:525.
Chrislin-Maitre S, Bouchard P, Spitz lM: Medical ternrination of
pregnancy. N Engl J Med 2000;342:9i16.
Grosser T, Fries S, Fitzgerald CA: Biological basis for the car-
diovascular consequences of COX-2 inhibition: Therapeutic
challenges and opportunities. J Clin Invest 2006;116:4.
Leonhardt A et al: Expression of prostanoid receptors in human
ductus artenosus. Br J Phannacol 2003;138:655.
Martel-Pelletier J et a1: Therapeutic role of tlual inhibitors of 5-LOX
ancl COX, selective antl non-selective steroidal anti-inflarnatory
drugs. Am Rheum Dis 2003;62:501.
Maxey KM: Eicosanbicls actirrg via nuclear receptors: The 15-cleoxy
PGJ compountls anrl congeners. Prostaglanrlins Other Lipid
Nlediat 2000;62: L
I 313
dingkan dengan kelompok penelibian lainnya. Diet se-
macarn itu (rnisalnya di Finlandia dan di Amerika Serikat)
berkaitan dengan angka ir-rfark miokard yang lebih tirrggi
ketimbang diet yang lebih banyak mengandung asam
lenrak tak jenuh ganda (polyunsaturated) (misal, di ltalia).
Latanoprost (Xalatan)
Topikal: larutan mata 0,005%
Misoprostol (generik, Cytotec)
Oral: tablet 100, 200 mcg
Monteleukast (Singulai r)
Oral: tablet kunyah 4, 5 mg, tablet 10 mg,
granul4 mg
Travaprost (Travatan)
Larutan mata: 0,004%
Trepostinil (Remodul in)
Parenteral: 1;2,5;5;10 mg/mL untuk pemberian
infus subkutan secara kontinu
Unoprostone (Rescula)
Larutan mata 0,15%
Zafirleukast (Accol ate)
Oral: tablet 10, 20 mg
Zileuton (zyflo)
Oral: tablet 600 mg
N'lcAclam BF et al: Systemic biosynthesis of prostacyclin by
cyclooxygcnasc (COX)-2: The human pharmacology of
a sclechve inhibitor of COX-2. Proc Natl Acacl Sci U S A
1aaa.aA.)7)
Narunriya S, FitzGeralci GA: Genetic and pharmacological analysis
of prostanoicl receptor function. J Clin Invest 2001;108:25.
Olschewski H et al: Inhalecl Iloprost for severe pulmonary
lrypertension. N Engl J Mecl 2002;347 :322.
Rocca B, FitzGerald GA: Cyclooxygenases and prostaglanclins:
shaping up the immune response. lnt lmmunopharrnacol
2002;2:603.
Smith WL, Dewitt DL, Garavito MR: Cyclooxygenases: Structu-
ral, cellular, and molecular biology. Aruru Rev Biochem
2000;69:145.
Srnyth EM, FitzGeralcl GA: Prostaglandin mediators: In: Braclshaw
RD, Dennis EA (editors): Handbook of Cell Signaling. Aca-
clemic Press, 2003; 265.
Tilley SL, Coffman TM, Koller BH: Mixecl messages: Moclulation of
inflan'unahon and irnmune responses by prostaglandrns ancl
thromboxanes. J Clin Invest 2001;108:15.
Wang D, Dubois RN: Prostaglandurs ancl canccr. Gut 2006;55:115.
Wang D, Marur JR, Dubois RN: The role of prostaglantlurs anrl
other eicosanoirls in thc gastrointestinal tract. Gastroentero-
logy 2005;128:1'145.
 MOnoksida.
Samie R. Jaffrev MD, PhD
Nitrogen morroksida (NO) merupakan suatu nrolekul
penyampaian sinyal berbentuk gas yang dengan cepat
berdifusi di sepanjang rnembran sel dan mengatur ber-
bagai proses fisiologik dan patofisiologik, temrasuk fungsi
kardiovaskular, inflarnasi, imun, dan saraf. Nitrogen r.no-
noksida harus dibedakan derrgarr dinitrogen rnonoksida
(nitrous oxlda N,O), yakni suatu gas anestetik.
tnr,iati;i:ifi.::i:i:i:.!:it.;,il:,,,i,.:.''...'.:::'.:,,.,-':.,..:,: ...1
iT PENEMUAN NITROGEN
MONOKSIDA YANG
DIHASILKAN SECARA
ENDOGEN
Pengamatan pertama mengerrai peran biologik NO yang
dihasilkan secara endogen dilakukan pada makrofag dan
neutrofil hewan pengerat: Pemajanan in vitro sel-sel ini
terhadap endotoksin lipopolisakarida menghasilkan aku-
mulasi nitrit dan nitrat dalam jumlah ),ang signifikan di
medium kultur sel. Lebih jauh lagi, penl'untikan endotok-
sin pada binatang merringkatkan kandungan nitrat dan
nitrit, dua produk oksidasi NO, dalar.rr urine.
Pengamatan kedua yang dilakukar-r oleh para peneliti
pada tahun 1980 memperlihatkan bahwa kemampuan
asetilkolin untuk rnerelaksasi potongan terisolasi aorta
kelinci sepenuhnya bergantung pada keberadaan endotel.
Jika endotel diangkat, aorta kelinci urasih meuunjukkan
respons relaksasi normal terhadap nitrogliserin, tapi tidak
terhadap asetilkolin atau karbakol. Para peneliti tersebut
menemukan bahwa setelah perangsangan oleh asetilkolin
atau karbakol, endotel melepaskan suatu nrolekul bermasa
lridup-singka t (shor t-liued) yang menghasilkan relaksasi dan
dilatasi otot polos vaskular di sekitarnya. Sintesis faktor
ini tidak dipengaruhi oleh pengharnbat siklooksigenase/
menandakan faktor ini berbeda dengan prostasiklin yang
berasal dari endotel. Para peneliti menarnakan vasodilator
*Penulis mengucapkan terima kasih atas kontribusi para penulis terclahulu
untuk bab ini, George Thomas, PhD, & Peter Ramu,ell, PhlJ.
ini endotheliwn-deriued relaxing factor (EDRF), karena
faktor ini nrer-rricu relaksasi sediaan otot polos yang se-
belurnnya telah dikontraksikan. Pada tahun 1987, de-
ngan memperbandingkan sifat farmakologik darr bioki-
miawi molekul-molekul yang dicurigai, tiga kelompok
irrdependen melaporkan bahwa EDRF dan NO adalah dua
molekul yang sama. Ker.nudian dilaporkan bahwa molekul
vasodilator lainnya nrungkin merupakan bagian EDRF,
.',::.. tapi sudah jelas bahwa NO rnenyumbang sebagian besar
aktivitas EDRF. Penelitian selanjuhrya mengungkapkan
bahwa NO dihasilkan oleh banyak sel dan, seperti eiko-
sanoid (lihat Bab 18), ditemukan di hampir seluruh ja-
ringan. Temuan bahwa NO dihasilkall secara errdogen
dan rnerniliki beberapa efek biologik spesifik menjelaskan
mengapa reagen famrakologik yang melepaskan NO (go-
longan nitrat, nitrit, nitroprusida; lihat Bab 1-l dan 12)
merupakan vasodilator kuat.
, SINTESIS NITROGEN
MONOKSIDA, MEKANISME
PENYAMPAIAN SINYAL, DAN
INAKTIVASI
Sintesis
NO, ditulis NO' untuk menandakan suatu elektron tak
berpasangan dalam strukfur kir-niawinya, atau cukup
difulis NO, adalal-r molekul penyarnpaian sirryal yang
sangat reaktif, dihasilkarr di dalam berbagai jenis sel,
terutama di dalam sel saraf, otot rangka, errdotel, dan
beberapa sel sistem imun tertentu. Dalar.n sel-sel ini, NO
disintesis oleh satu atau lebih dari tiga isoenzim NO
sintase (NOS, EC 1.14.73.49) yang saling terkait erat. Tiap
NO sintase disandi oleh gen yang berbeda dan dinarnakan
rnenurut tipe sel inisial tempat NO sintase diisolasi (Tabel
19-1). Enzirn-enzirn ini, NOS rreuronal (nNOS atau NOS-1),
NOS rnakrofag atau inducible (iNOS atau NOS-2), dan
NOS endotelial (eNOS atau NOS-3), walaupun namanya
dernikian, masing-masing diekspresi di berbagai tipe sel,
314
 r
NITROGEN MONOKSIDA / 315
Tabell9-1. Berbagai sifat tiga isoform nitrogen monoksida sintase (NOS)

Nama lain nNOS (neuronal N05) iNOS (tnducible NOS) eNOS (ednothe/ral NOS)

Ekspresi Konstitutif tnduksi transkripsional K."stit;;--'--

Regulasi kalsium Tidak Ya
Kromosom 12 17 7
Perkiraan massa 150-160 kDa 125-135 kDa 133 kDa

dan penyebarannya sering tumpang-tindih. Isoform-iso-
form ini menghasilkan NO dari asam amino L-arginin
pada suatu reaksi bergantung Or- dan NADPH (Gambar
19-1). Reaksi enzimatik ini melibatkan berbagai kofaktor
terikat-enzim, termasuk hem, tetrahidrobiopterin, dan
flavin adenin dinukleotida. Untuk nNOS dan eNOS, sin-
tesis NO dicetuskan oleh berbagai obat dan proses yang
meningkatkan konsentrasi kalsium sitosol. Pengikatan
kompleks kalsium-kalmodulin dengan eNOS dan nNOS
menghasilkan aktivasi enzim. Di lain pihak, iNOS tidak
diregulasi oleh kalsium, tairi dapat terinduksi olehnya.
Pada makrofag dan beberapa jenis sel lairy mediator
in-flamasi memicu aktivasi transkripsional gen INOS,
menyebabkan terjadinya akumulasi iNOS dan peningkatan
jumlahNO.
Mekanisme Penyampaian Sinyal
NO memperantarai efek-efeknya melalui modifikasi ko-
valen berbagai protein. Terdapat tiga target efektor utama
NO (Gambar 19-1):
1. Metalloprotein-NO berinteraksi dengan berbagai
logam, terutama dengan besi dalam hem. Guanilil siklase

,ZO
N
Arginine Citrulline I

HzN. ('|l."*';:"'ll?;l
tsnn*
HzN -

tso
t*l
-z "r*A aoo--
tt.
NADPH. o, 02, metals
:
\@\ *No / foz
,urr-A.oo- A ,rr.A / \sup:oxioe
Y
a\"
L.NMMA
I [T-r-o.in"l
h NHr*Acoo- | nitraton I

GTP cGMP

I
Protein kinase G
Gambar 19-1. Pembentukan nitrogen oksida dari L-arginin dan donor nitrogen monoksida dan
pembentukan cGMP. L-NMMA Menghambat nitrogen monoksida seperti sintase. Beberapa. donor
nitrogen oksida seperti furoxan dan nitrit serta nitrat organik memerlukan kofaktor thiol .seperti
sistein atau glutation untuk membentuk nitrogen morioksida.
316 / BAB 19
mudah-larut (soluble guanylyl cyclase, sGC), suatu enzim
yang menghasilkan GMP siklik dari guanosin trifosfat
(GTP), mengandung hem, yang cepat berikatan dengan
NO. Ikatan NO dengan hern rnenghasilkan aktivasi sGC,
yang kemudian meningkatkan kadar cGMP intrasel. cGMP
mengaktifkan protein kinase G (PKG), yang mernfosforilasi
beberapa protein spesifik. NO mernpunyai efek vasodi-
lator (Bab "12), yang sebagian besar diperantarai oleh
peningkatan aktivitas cGMP dan PKG yang bergantung-
NO. Beberapa metalloprotein lain juga rnerupakan target
NO. Afinitas NO terhadap besi juga berperan atas efek
inl-ribitorik NO pada enzim yang mengandung gugus
besi-sulfur, seperti tricarboxylic acid cycle enzynrc aconitnse.
NO menghambat respirasi mitokondria melalui inhibisi si-
tokrorn oksidase. Inhibisi NO pada enzim sitokrom P450
yang mengandung hem merupakan mekanisme patogenik
utama dalam penyakit inJlamasi hati.
2.Tiol-NO bereaksi dengan tiol (senyawa yang mengall-
dung g-ugus -SH) untuk membentuk nitrosohol. .Dalam
protein, gugus tiol ditemukan dalam asam amino sistein.
Setelah terpajan NO, beberapa protein tampaknya meng-
akumulasi nitrosotiol, yang dapat mengaktifkan atau
menghambat aktivitas protein-protein ini. Modifikasi pas-
catranslasional ini, istilahr-rya S-nifrosilasi, dihilangkan
melalui reduksi kirniawi oleh agen pereduksi intrasel. Pem-
bentukan nitrosotiol tidak diperantarai oleh reaksi lang-
sung NO dengan tiol, tapi lebih cenderung n'remerlukan
logam atau oksigen unfuk merrgatalisasi pembentukan
produk adisi ini. Memang, NO menjalani reaksi oksidasi
dan reduksi, menghasilkan pembentukan berbagai rnacam
oksida nitrogen yang dapat me-nitrosilasi tiol, tirosin nitrat
(di bawah), atau apapun yang merupakan produk oksidasi
stabil flabel 1,9-2).H-ras, regulator proliferasi sel, diaktifkan
oleh S-nitrosilasi, sernentara enzirn metabolik gly ccrLtldeltyde-
3-phosplute-dehy drogenttse dihambat oleh S-nitrosilasi. Gluta-
tion, suafu senyawa intrasel utama yang rnengandung sul-
fhidril, juga berinteraksi dengan NO pada kondisi fisiologik
Tabel 19-2. Berbagai oksida nitrogen.
Nama.:a"':' Simbol
Nitrogen monoksida (Nitric oxide) NO'
Nitroksil anion NO
.P.iljy.:.9":.1.1919f.:i99_.{ryi1f.9 y.:.9_:i!") ______I.,.o_
Dinitrogen trioksida Nro,
Di nitrogen tetraoksida Nroo
N itrit Nor-
N itrat NO--
untuk rnenghasilkan S-nitrosoglutation, yakni suatu ben-
tuk NO yang lebih stabil. Nitrosoglutation dapat berperan
sebagai produk adisi yang bermasa-hidup larna atau sebagai
pembawa NO. Glutation vaskular menurun pada keadaan
diabetes mellifus dan aterosklerosis, dan penurunan glu-
tation vaskular ir-ri dapat berperan dalam rneningkatkan
insidens komplikasi kardiovaskular pada keadaan-keadaan
tersebut.
3. Nitrasi tirosin-NO sangat efisien bereaksi dengan
superoksida, menghasilkan peroksinitrit (ONOO ), suatu
oksidan kuat yang menyebabkan kerusakan DNA, menye-
babkan nitrasi tirosin ireversibel, dan oksidasi sistein
pada disulfida atau berbagai oksida (SO,). Pada beberapa
penvakit, degenerasi sel akibat mekanisme apoptotik atau
iskernia menyebabkan produksi superoksida berlebihan,
yang berujung pada peningkatan kadar peroksinitrit. Ber-
bagai protein ternyata mengandung nitrotirosin, dan mo-
difikasi ini mengaktivasi atau rnenginhibisi fungsi protein.
Akan tetapi, belum jelas apakah nitrasi tirosin berperan
penbing dalam penyampaian sinyal fisiologik nraupun
dalam patologi berbagai penyakit. Nitrasi protein tirosin
juga digunakan sebagai marker adanya stres oksidatif dan
nitrosatif. Modifikasi protein berperantara-peroksinitrit
ini diregulasi oleh gluJation dalam sel, yang dapat melin-
dungi jaringan dari berbagai kerusakan akibat perok-
sinitrit. Faktor-faktor yang meregulasi biosir-rtesis dan
dekomposisi glutation mungkin rnemiliki konsekuensi
penting pada toksisitas NO.
lnaktivasi
Kelabilan NO terkait dengan reaksinya yang cepat de-
ngan loganr dan spesies oksigen reaktif (rettctioc oxgen
species). Dengan demikian, NO bereaksi dengan hem dan
hemoprotein, termasuk oksihernoglobin, yar-rg mengata-
lisasi oksidasi NO pada nitrat. Reaksi NO dengan hemo-
globin dapat juga rnengakibatkan hernoglobin mengalami
S-nitrosilasi parsial, mengakibatkan terjadinya transpor
Fungsi yang Diketahui
Vasod il ator, pen gham bat trom bosit, regu lator imun,
neurotransm iter
Pelemas otot polos
Anestetik
Agen pe-nitrosasi
Agen pe-nitrosasi
Menghasilkan NO'pada pH asam
Produk oksidasi NO' stabil

NO di seluruh susunan pernbuluh darah. NO juga di-
inaktivasi oleh superoksida, dan penyapu (scaztenger)
anion superoksida, seperti superoksida dismutase, dapat
rnelindungi NO, meningkatkan potensinya dan memper-
panjang durasi kerjanya.
'I]J
MANIPULASI FARMAKOLOGIK
NTIROGEN MONOKSTDA
tnhibitor sintesis t"""n',o.
";;;;.;
Sfrategi utama untuk menghambat pembentukan NO
dalam sel adalah dengan menggunakan penghambat NOS.
Sebagian besar inhibitor ini adalah analog arginin yang
terikat pada situs ikatan-arginin di NOS. Oleh karena tiap
isoform NOS merniliki kerniripan sekuens yang tinggi,
kebanyakan inhibitor tidak memiliki selektivitas terhadap
satu bentuk isoform NOS. Pada berbagai kelainan, se-
perti inflamasi dan sepsis (lihat di bawah), diperlukan
inhibisi iNOS, sementara pada keadaan neurodegeneratif,
diperlukan inhibitor spesifik nNOS. Akan tetapi, pembe-
rian inhibitor NOS nonselektif juga menyebabkan inhi-
bisi eNOS, yang mengganggu penyampaian sinyal home-
ostatik eNOS dan juga menyebabkan vasokonstriksi dan
kemungkinan kerusakan iskernik. Jadi, sedang dikem-
bangkan inhibitor selektif isoform NO yang lebih baru,
yang dapat memanfaatkan perbedaan yang sangat kecil
dalam sifus ikatan-substrat di antara berbagai isoform,
seperti juga pengembangan inhibitor baru yang mencegah
dimerisasi NOS, konformasi yang diperlukan dalam ak-
tivitas enzimatik. Efektivitas inhibitor selektif isoform NO
dalam berbagai keadaan medis masih dalam penelitian.
Donor Nitrogen Monoksida
Donor NO, yang melepaskan NO atau spesies NO ter-
kait, digunakan untuk menghasilkan relaksasi otot polos.
Berbagai kelas donor NO yang berbeda memiliki sifat
biologik yang berlainan pula, terkait dengan sifat dasar
spesies NO yang dilepaskan dan mekanisme yang menye-
babkan pelepasannya.
1. Nitrat organik-Nitrogliserin, yang mendilatasi vena
dan arteri koroner, dimetabolisasi menjadi NO oleh alde-
hid reduktase mitokondria, suatu enzim yang banyak
terdapat di otot polos vena. Hal ini menyebabkan nitro-
gliserin memiliki efek vasodilatasi kuat. Nitrat organik
lainya, seperti isosorbid dinitrat, dimetabolisasi menjadi
suatu spesies pelepas-NO oleh suatu enzim yang hingga
saat ini masih belum diketahui. Nitrat organik memiliki
efek yang kurang signifikan pada agregasi trornbosit,
yang tarnpaknya kurang memiliki jalur enzimatik yang
diperlukan untuk aktivasi metabolik cepat. Nitrat organik
NITROGEN MONOKSIDA / 317
dibatasi oleh hilangnya efek terapeutik selama pemberian
yang terus-menerus. Toleransi nitrat ini dapat berasal dari
inhibisi aldehid reduktase mitokondria yang diperantarai
NO.
2. Nitrit organik-Nitrit organik, seperti obat antiangina
isoamilnitrit yang bersifat volatil, juga mernerlukan akti-
vasi metabolik untuk menghasilkan vasorelaksasi, walau-
pun enzim yang berperan dalam hal ini masih belum
diketahui. Nitrit merupakan vasodilator arteri dan tidak
menunjukkan toleransi cepat seperhi yang terlihat pada
nitrat.
3. Natrium nitroprusid-Natrium nitroprusid, yang di-
gunakan untuk menurunkan tekanan secara cepat pada
keadaan hipertensi arterial, rnenghasilkan NO sebagai
respons terhadap sinar dan juga terhadap mekanisme
kimiawi atau enzimatik pada membran sel. Lihat Bab 11
untuk perrjelasan lebih lanjut.
4. Donor NO hibrid-Strategi pengobatan baru meliputi
penggabungan gugus-gugus pend cnor NO ke dalam obat-
obat kardiovaskular yang saat ini tersedia. pendekatan
ini sedang diujikan pada obat-obat seperti aspirin dan
penghambat ACE captopril. SI.JOCap, yang mengandung
gabungan gugus nitrosotiol dengan captopril, saat ini
sedangditeliti efektivitasnya dalam mengobati kelainan-
kela irran kardiovasku la r.
5. Inhalasi gas NO-NO sendiri dapat digunakan sebagai
terapi. Inhalasi NO menghasilkan penurunan tekanan
arteri pulmonar dan peningkatan perfusi area ventilasi
paru. Inhalasi NO telah digunakan dalam terapi sinclrom
distres pernapasan akut, hipoksernia akut, dan resusitasi
kardiopulmonar disertai bukti adanya perbaikan fungsi
pulmonar jangka-pendek.
6. Strategi lainnya-Mekanisrne lain untuk meningkatkan
aktivitas NO adalah meningkatkan dozonstreanr jalur pe-
nyampaian sinyal NO. Sildenafil, suatu penghambat fos-
fodiesterase tipe 5, menghasillkan pemanjangan durasi
peningkatan cGMP yang diinduksi NO pada berbagai
jaringan (lihat Bab 12).
.': l.. l'. .l: ' - ,. .'.. ':: ,'.'. ., :. ..':. .'1: .,:,,:,'.i. ::ir'i.]. .i::.r::i..
.'. PERANAN NITROGEN
MONOKSIDA PADA BERBAGAI
PENYAKIT
EFEK PADA VASKUTAR
NO n'renriliki efek signifikan pada tonus otot polos vasku-
lar dan tekanan darah. Berbagai vasodilator bergantung-
endotel, seperti asetilkolin dan bradikinin, meningkatkan
kadar kalsium intrasel, yang memicu sintesis NO. Mencit
dengan mutasi knockout pada gen eNOS menunjukkan
318 / BAB 19

peningkatan tonus vaskular dan peningkatan tekanan SYOK SEPTIK

arteri rerata, menandakan bahwa eNOS rnerupakan regu-
Seperti telah clisebutkan sebelumnya, peningkatan ekskr.e-
lator tekanan darah yang penLing. Efek obat vasopresor
si nitrat, suatu produk oksidasi NO, dalam urine rnerupa-
ditingkatkan melalui pengharnbatan NOS.
kan salah satu ciri infeksi bakteri grarn-negatif. Komporren
Selain rnenjadi suatu vasodilator, NO rnelindungi dari
lipopolisakarida dari dinding bakteri memicu sintesis
trotnbosis dan ateroger-resis melalui beberapa mekanisrne.
iNOS, menghasilkan hipoterrsi berlebihan, syok, dan,
Mekanisme utamanya meliputi pengharnbatan proliferasi
pada beberapa keadaan, kematian. Hipotensi ini dapat di-
dan migrasi otot polos vaskular. Pada model hewan,
hilangkan oleh penghanlbat NOS, seperti r"-NMMA (Tabel
proliferasi miointirna setelah arlgioplasti dapat diblokade
19-3) pada manusia, seperti pada model hewan. Terapi
oleh donor NO, oleh transfer gen NO, dan oleh inhalasi
hipotensi serupa dihasilkarr oleh senyawa-senyawa yang
NO.
rnencegah kerja NO (seperti biru metilen) dan juga oleh
Efek antitrombotik NO juga diperantarai oleh peng-
penyapu NO (seperti hemoglobin). Lebih jaul-r lagi, nrencit
hambatan agregasi trombosit yang bergar-rhrng-NO. Sel
krtot'kotLt vang kurang mer.rriliki gen INOS fungsional
endotel dan trombosit r.nengarrdung eNOS, yang nlere-
lebih resisten terhadap endotoksiu dibarrdingkan de-
gulasi pernbentukan trombus. Jadi, clisfungsi endotel dan
ngan mencit liar. Akan tetapi, sampai saat ini, belum
penurunan NO dapat nrenyebabkan gangguan fungsi
ada korelasi antara efek her.rlodinarlik penghambat NOS
trornbosit. Seperti pada otot polos vaskular, cGMP mern-
nonselektif dan tingkat kesintasan (strruiual rnte) pada
perantarai efek NO pada trombosit. NO mungkin memi-
sepsis gram-negatif. Tidak munculnya efek menguntung-
liki efek inhibitorik tarnbahan pada koagulasi darah de-
kan penghambat NOS ini muugkin menggar"nbarkan ke-
ngan meningkatkan fibrirrolisis rnelalui efeknya terhadap
hdakmampuan penghanrbat NOS untuk rnembeclakan
plasrninogen.
berbagai isoform NOS atau mungkin menggambarkan ter-
NO juga menurunkan adesi n.ronosit dan leukosit pada
jadinya inhibisi terhadap aspek menguntungkan perlyam-
endotel, yang merupakan ciri utama pada perkeilbar-rgan
paian sinyal iNOS.
awal plak ateromatosa. Efek ini disebabkan oleh efek in-
hibitorik NO terhadap ekspresi rnolekul adesi pada per-
INFLAMASI
rnukaan endotel. Selain itu, NO dapat bekerja sebagai
suatu antioksidan, yang r.nemblokade oksidasi lipoprotein Respons pejamu terhadap infeksi atau luka melibatkan
densitas-rendah sehirrgga mencegah atau menururrkan perekrutan leukosit dan pelepasan mediator irLflarnasi,
pernbentukan sel busa di dindirrg vaskular. Pembentukan termasuk NO. Berbagai sitokin, seperti faktor nekrosis
plak juga dipengarul-ri oleh penurunan permeabilitas tur-nor dan interleukirr-l, serta berbagai mediator yang
sel endotel terl-radap lipoprotein 1'ang bergantung-NO. berasal dari bakteri, memicu transkripsi iNOS dalam leu-
Pentingnya eNOS dalarn penyakit kardiovaskular ini di- kosit, fibroblas, dan dan jenis sel lairmya, meuyebabkan
dukung oleh bertragai percobaarr yang mer-nbuktikan ter- peningkatan kaclar NO. NO adalah mikrobisida penting
jadinya peningkatan aterosklerosis pada hen'anhen'an dan mungkin berperan penting dalam penyesuaian ja-
yang kandungan eNOS-nya dikurangi melalui irriribisi far- ringan terhadap peradangan. Akan tetapi, produksi NO
rnakologik. Faktor risiko aterosklerosis, seperti merokok, yang berlebihan dapat mengeksaserbasi cedera jaringan
hiperlipiclernia, diabetes, dan hipertensi, terkait dengar.r pada kondisi peradangan akut dan kronik. NO yang di-
penurunan produksi NO endotel, dan, dengan demikian, hasilkan pada waktu inflamasi berperan dalam terjadinya
rnenirrgkatkan a terogerresis. vasodilatasi pada inflamasi akut dan dapat berinteraksi

Tabel 19-3. Beberapa inhibitor sintesis atau kerja nitrogen monoksida.

lnhibitor Mekanisme Ulasan

NG-Monometil-L-arginin (L-N MMA) lnhibisi NOS Dapat bekerja sebagai substrat pada
bebeiapa jaringan
lnhibisi NO5 lnhibitor NOS yang kurang selektif

7-Nitroindazol lnhibisi NOS Secara nyata selektif untuk NOS-1 in

vivo
5-Metiltiositru lin lnhibisi NOS Secara parsial selektif untuk NOS-1
Hem Penyapu nitrogen monoksida
NOS, nitrogen monoksida sintase

dengan superoksida untuk menghasilkan peroksinitrit
dan memodifikasi protein, lipid, dan nukleotida. Pada
model inflamasi akut eksperimental, per"rghambat iNOS
memiliki efek protektif yang bergantung pada dosisnya,
yang rnungkin menandakan bahwa NO menyebabkan
edema dan permeabilitas vaskular. NO rnerniliki efek me-
rusak pada rnodel artritis kronik; suplemen diet r--arginin
mengeksaserbasi artritis, sedangkan penghambat iNOS
merniliki efek protektif. Lesi psoriasis, epitel jalan napas
pada penyakit asma, darr lesi peradangan pada kolon
rnanusia rnemperlihatkan peningkatan kadar NO dan
iNOS. Cairan sinovial dari pasien artritis mengandung
peningkatan produk oksiclasi NO, terutarna peroksinitrit.
Penelitian terbaru merlunjukkan bahwa NO merangsang
sintesis prostaglandin inflamatoris dengan mengaktifkan
cyclooxygentrse isoenzynte 11 (COX-2). Jadi, inhibisi jalur NO
rnungkin menguntungkan pada berbagai penyakit radang,
tennasuk penyakit pada sendi.
Akan tetapi, NO tampaknya juga berperan penting
melindungi tubuh melalui fungsi sel imun. Saat dihadap-
kan dengan antigen asing, sel TH1 (lihat Bab 56) berespons
dengan rnensintesis NO. Inhibisi NOS dan knockout gen
/NOS dapat mengganggu respons protektif terhadap pa-
rasit yang disuntikkan pada r.rlodel hewan.
SUSUNAN SARAF PUSAT
NO dikatakan rnemiliki peran utama dalam susunan
saraf pusat- sebagai neurotransmiter, rnodulator reseptor
bergerbarrg-ligan, atau keduanya. Sintesis NO terpicu pada
situs pascasinaptik saraf oleh aktivasi reseptor glutanrat
subtipe NN'IDA, yang r.rrenghasilkan influks kalsium dan
aktivasi nNOS. Pada beberapa subtipe rreuronal, eNOS
juga terciapat dan cliaktifkarr oleh jalur neurotransmiter
yang menyebabkan influks kalsium. NO yang disintesis
di pascasir-raptik ini dapat berfungsi sebagai perantara
retrograd dan rnenyebar ke ujung prasinaptik untuk me-
ningkatkan efisiensi pelepasan lleurotransmiter melalui
mekanisrne bergantung-cGMP atau -S-nitrosilasi. NO
narnpaknya berperan dalarn regulasi plastisitas sinaptik,
proses molekular yang mendasari pembelajaran dan pe-
rilaku.
SISTEM SARAF TEPI
Neuron nonadrenergik, r-ronkolinergik (NANC) tersebar
luas di berbagai jaringan tepi, terutama di saluran pen-
cernaan dan reproduksi (lihat Bab 6). Berbagai bukti
penting rnenunjukkan bahwa NO terlibat sebagai media-
NITROGEN MONOKSIDA I 319
tor dalam beberapa kerJa NANC, dan beberapa neuron
NANC tarnpaknya melepas NO. Ereksi penis diperkirakan
terjadi akibat pelepasan NO dari neuron NANC; terbukti
bahwa NO rnenyebabkan relaksasi otot polos pada corpus
caverllosum-faktor inisiasi dalam ereksi penis-dan
pengharnbat NOS n-rencegah ereksi akibat stimulasi nervi
splanchnici pelvici pada tikus. Jadi, impotensi dapat me-
rupakan indikasi klinis penggunaan donor NO, dan ber-
bagai uji telah dilakukan pada salep nihogliserin dan
nitrogliserin tempel (patclt). Mekanisrne yang penting
adalah untuk mengharnbat pemecahan cGMP oleh fosfo-
diesterase (PDE isofonn 5) yang terdapat pada otot polos
carpus cavernosull menggunakan obat-obat, seperti sil-
denafil (lihat Bab 12).
KELAINAN PERNAPASAN
NO terbukti mer-ringkatkan fungsi kardiopuhnonar pada
pasien dewasa penderita hipertensi arteri pulmonar dan
disetujui untuk digunakan pada keadaan ini (lihat Pre-
parat yang Tersedia). NO diberikan rnelalui inhalasi.
NO juga telah diberikan melalui inhalasi pada neonatus
yang menderita hipertensi pulmonar dan sindrorn distres
pernapasan akut. Pengobatan terkini untuk gangguan
pertukaran gas yang berat pada neonatus adalah dengan
oksigenasi membran ekstrakorpor eal (extrttcorporeal nrctn-
brane oxygenttfloiz, ECMO), yang tidak secara langsung
nempengaruhi tekanan vaskular pulmonar. Inhalasi NO
menurunkar-r tekanan arteri pulmonar dan rneningkatkan
oksigenasi darah. Jadi, ketika tal-ranarr pulmonar mening-
kat, efek vasodilator NO dapat dimanfaatkan dengan mem-
berikannva lewat iuhalasi beberapa ppm (prrrts per ntilliott).
Orang dewasa \.ang merrderita sinclrom distres pema-
pasan juga tampaknya-pada uji terbuka-diuntungkan
oleh inhalasi NO. NO mungkin memiliki peran tambahan
dalam rnelemaskan otot polos jalan napas dan, dengan
demikian, bekerja sebagi bronkodilator. Untuk alasan ini,
terapi inhalasi NO sedang diuji secara luas pada anak dan
orang dewasa penderita sindrom distres pernapasan akut.
Efek sin'rpang penggunaan NO ini saat ini sedang dikaji.
\
PREPARAT YANG TERSEDIA
Nitrogen Monoksida (l NOmax)
lnhalasi: gas 100, 800 ppm
320 / BAB 19
REFERENSI
Blum A et al: Oral Larginine in patients with coronary artery
disease on medical management. Circulation 2000;101:2j.60.
C}rcnZ et al: An essential role for mitochondrial aldehyde dehy-
drogenase in nihoglycerin bioactivation. Proc Natl Acad Sci-U
S A 2005;102:L2159.
Davis KL et al: Novel effects on nitric oxide. Annu Rev pharmacol
Toxicol 2001;41:203.
Derry F et al: Efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) in
men with erectile dysfunction and spinal cord injury A review.
Utology 20f,2;20(2 Suppl 2):49.
Furchgott RF: Endothelium-derived relaxing factor: Discovery,
early studies, and identification as NO. Biosci Rep
t9!);1,9:235.
Hofseth LJ et al Nitric oxide-induced cellular shess and p53
activation in chronic inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A
2003;1.00:143.
Napoli C, Ignarro LJ: Nihic oxide-releasing drugs. Annu Rev
Pharmacol Tox icol 2003;43 :97 .
Toda N, Okamura T: The pharmacology of nitric oxide in the
peripheral nervous system of blood vessels. pharmacol Rev
2003;55:271..
 Obat"yang'.Diguhakah
pada Asma
Homer A. Boushey, MD
Secara klinis, asma ditarrdai oleh adanya episode batuk
rekuren, napas pendek, rasa sesak di dada, dan mengi
(zoheezhg); secara fisiologis, ditandai oleh adanya penyenl-
pitan saluran napas bronkus yang reversibel dan meluas,
dan adanya penir-rgkatan nyata responsivitas bronkus ter-
hadap stirnulan yang terhirup; dan secara patologis, di-
tandai oleh remodeling mukosa bronkus, disertai perlunl-
pukan kolagen di bawah lamina retikularis epitel bronkus
dan hiperplasia sel seluruh struktur paru-pembuluh
darah, otot polos, serta sel kelenjar sekretorik dan goblet.
Pada asma ringan, gejala hanya tirnbul pada saat-saat
tertenhr, seperti pada saat terpajan alergen atau polutan
tertentu, melakukan aktivitas fisik, atau setelah infeksi
virus pada saluran pernapasan atas. Berbagai bentuk
asma yang lebih berat ditandai dengan seringnya serang-
an dispneu disertai mengi, terutama pada malarn hari,
dan dapat juga ditandai oleh adanya penyernpitan saluran
napas kronik, menyebabkan gangguan pernapasan kronik.
Konsekuensi asma ini sebagian besar dapat dicegah, kare-
na terapi efektif untuk meredakan bronkokonstriksi akut
("pereda jangka-pendek") dan untuk menurunkan gejala
serta nencegah serangan ("konbroler jangka-panjang")
sudah tersedia (tapi jarang digunakan secara optimal).
Penyebab terjadinya penyempitan saluran napas pada
serangan asma akut rneliputi kontraksi otot polos saluran
napas, pengentalan sumbat mukus yang viskosa dan
tebal pada lumen saluran napas, dan penebalan mukosa
bronkus akibat edema, infiltrasi sel, dan hiperplasia sel
otot polos, vaskular, dan sekretorik. Dari berbagai penye-
bab obstruksi saluran napas ini, kontraksi otot polos ada-
lah yang paling rnudah ditangani menggunakan terapi
terkini; penanganan edema dan infiltrasi sel mernbutuh-
kan terapi berkepanjangan menggunakan agen anti-infla-
masi.
Dengan demikian, gejala asma jangka-pendek paling
efektif diredakan oleh agen-agen pelemas otot polos
saluran napas. Perangsang adrenoseptor-B (lihat Bab 9)
merupakan agen yang paling efektif dan paling banyak
cligunakan. Teofilin, suatu obat rnetilxantil, dan obat anti-
321
muskarinik (lihat Bab 8) juga digunakan untuk memulih-
kan konstriksi saluran napas.
Kontrol asma jangka-panjang paling efektif dicapai
menggunakan agen-agen anti-inflamasi, seperti kortikos-
teroid irrhalasi. Kontrol asma jangka-panjang juga dapat
dicapai, walaupun kurang efektif, r.nenggunakan anta-
gonis jalur leukotrien atau pengharnbat degranulasi sel
rnast, seperti kromolin atau nedokrornil. Akhirnya, uji-
uji klinis telah menetapkan efektivitas pengobatan asma
menggunakan ar-rtibodi monoklonal terhumanisasi, omali-
zumab, yang merniliki sasaran spesifik IgE, antibodi yang
bertanggung jawab untuk sensitisasi alergik.
Perbedaan antara "pereda jangka-pendek" dan "kon-
troler jangka-panjang" telah menjadi kabur. Teofilin, yang
dianggap sebagai suatu bronkodilator, dapat mengharn-
bat beberapa fungsi limfosit dan cukup menurunkan in-
flamasi mukosa saluran napas. Kortikosteroid inhalasi,
yang dianggap sebagai suatu kontroler jangka-panjang,
mernpunyai efek bronkodilatasi cepat yang cukup baik.
Dua perangsang adrenoseptor-p yang baru-baru ini dipa-
sarkan, salmeterol dan formoterol, tar.npaknya efektif me-
ningkatkan kualitas kontrol asma jika ditambahkan pada
pengobatan kortikosteroid inhalasi.
Bab ini menyajikan fannakologi dasar metilxantin,
kromolin, penghambat jalur leukotrien, dan antibodi
anti-lgE rnonoklonal-agen-agen yang hampir selalu
digunakan secara medis untuk berbagai penyakit paru.
Kelornpok-kelompok obat lainnya yang tercantum di atas
dibahas dalar-n hubungannya dengan terapi asma.
PATOGENESIS ASMA
Model irnunologi klasik menarnpilkan asma sebagai pe-
nyakit yang diperantarai oleh imunoglobulin reaginik
(lgE). Bahan-bahan asing yang memicu produksi IgE
dideskripsikan sebagai "alergen"; alergen yang paling
umum adalah protein dari fungau debu rumah, kecoa,
sisik kulit kucing, lumut, dan serbuk sari. Kecenderungan
untuk rnemproduksi IgE ditentukan secara genetik; ke-
jadian asma dan penyakit alergi lainnya berbeda-beda
322 / BAB 20

pada tiap keluarga. Setelah diproduksi, antibodi IgE ber-
ikatan dengan sel rnast dalarn mukosa saluran
(Gambar 20-1). Pada pemajanan ulang terhadap alergen
spesifik, interaksi antigen-antibodi pada permukaan sel
mast memicu pelepasan mediator yang tersimpan dalam
granul sel disertai sintesis dan pelepasan mediator lain-
nya. Ketika dilepaskan, histamin, triptase, Ieukotrien Co
dan Dn, serta prostagladin D, berdifusi melewati mukosa
saluran napas, memicu kontraksi otot dan kebocoran
vaskular yang bertanggung jawab terhadap terjadinya
bronkokonstriksi akut pada "resporls asma cepat". Dalam
napas 4-6 jam, respons ini sering diikuti oleh fase bronkokonstriksi
kedua yang bertahan lebih lama, yakni "respons asma
lambat", yang disertai dengan adanya influks sel inflamasi
ke dalarn mukosa bronkus dan peningkatan responsivitas
bronkus yang dapat bertahan untuk beberapa minggu
setelah inhalasi alergen tunggal. Diperkirakan, mediator
yang bertanggung jawab atas respons lambat ini adalah
sitokin, yang khas diproduksi oleh limfosit TH2, terutama
interleukin 5, 9, dan 13. Sitokin tersebut tampaknya me-

\ 7 Reaksi cepat f \, /, Reaksi lambat

V
\
\

Waktu (l) ------->

Dinding
saluran
napas
t:\
f

lG-:
Otot polos Pembuluh darah "

ILa :: ln{iltrasi sel

1t
U

Histamin I PGD2 ECP Prolease

Triptase I LTC4 -----+ MBP PAF
PAF

I I
@ Eosinofil
@ Neutrofil

Gambar20-1. Model konsep imunopatogenesis asma. Pemajanan terhadap alergen menyebabkan sintesis
lgE, yang berikatan dengan sel mast pada mukosa saluran napas. Pada pemajanan ulang terhadap alergen,
interaksi antigen-antibodi pada permukaan sel mast memicu pelepasan mediator anafilaksis: histamin,
triptase, prostaglandin D, (PGDr), leukotrien Co, dan p/ate/et-activating factor (PAF). Agen-agen ini memicu
kontraksi otot polos saluran napas, menyebabkan penurunan FEV, dengan cepat. Pemajanan ulang terhadap
alergen juga menyebabkan sintesis dan pelepasan berbagai macam sitokin: interleukin 4 dan 5, granulocyte-
macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), tumor necrosis factor (TNF), dan tissue growth factor (TGF)
dari sel T dan sel mast. Pada gilirannya, sitokin-sitokin ini akan menarik dan mengaktifkan eosinofil dan
neutrofil, yang produknya meliputi eosinophil cationic protein (ECP), major basic protein (MBP), protease,
dan p/ate/et-activating factor. Berbagai mediator ini menyebabkan edema, hipersekresi mukus, kontraksi
otot polos, dan peningkatan reaktivitas bronkus pada respons asma lambat, ditandai dengan penurunan FEV,
dalam 2-8 jam setelah pemajanan.

narik dan rnengaktifkan eosinofil, meratlgsang produksi
IgE oleh lirnfosit B, dan secara langsung merangsang pro-
duksi mukus oleh sel epitel bronkus. Tidak jelas apakah
limfosit atau sel n'rast pada mukosa saluran napas yang
menjadi sumber utarna mediator yang bertanggung jawab
atas respons inflamasi lambat, tapi efek menguntungkan
terapi kortikosteroid disebabkan oleh kemampuan mereka
menghambat produksi sitokin pada saluran napas.
Model paparan terhadap alergen tidak mernproduksi
ulang semua karakteristik asma. Kebanyakan serangan
asma tidak dipicu oleh inhalasi alergen, tapi dipicu oleh
infeksi virus pada pernapasan. Beberapa pasien asma
dewasa tidak menunjukkan ser-rsitivitas alergik terhadap
alergen, dan bahkan pada orang-orang yang memiliki
sensitivitas alergik, derajat keparahan gejala hanya sedikit
berkorelasi dengan kadar alergen di atmosfer. Lebih jauh
lagi, bronkospasme dapat dipicu oleh rangsangan non-
alergenik, seperti akuades, olahraga, udara dingin, sulfur
dioksida, dan gerakan pernapasan yang cepat.
Kecenderungan munculnya bronkospasme setelah
pemajanan stimuli yang tidak mempengaruhi saluran
napas orang sehat merupakan ciri khas pada asma, dan
terkadang disebut "hiper-reaktivitas bronkus nonspesifik"
untuk membedakannya dengan responsivitas bronkus ter-
hadap antigen spesifik. Reaktivitas bronkus dinilai dengan
mengukur penurunan volume ekspirasi paksa dalam 1
detik (forced expiratory oolunrc in 1 second, FEV,) yang dipicu
oleh inhalasi metakolin aerosol dengan konsentrasi yang
ditingkatkan secara bertahap. Reaktivitas saluran napas
yang berlebihan ini tampaknya penting dalam patoge-
nesis asma, karena dapat ditemukan pada harnpir semua
pasien asma dan derajatnya berkorelasi dengan derajat
keparahan klinis asma.
Mekanisme yang mendasari hiper-reaktivitas bronkus
tampaknya terkait dengan inflamasi mukosa saluran
napas. Agen-agen yang meningkatkan reaktivitas bronkus,
seperli pemajanan ozon, inhalasi alergen, dan infeksi virus
pernapasan, juga menyebabkan inJlamasi saluran napas.
Peningkatan reaktivitas akibat inhalasi alergen ditandai
oleh adanya peningkatan eosinofil dan leukosit polimor-
fonuklear pada cairan bilas bronkus. Peningkatan reak-
tivitas yang terkait dengan resPons asma larnbat akibat
inhalasi alergen ini (Gambar 20-1) sifatnya bertahan lama
dan, karena peningkatan reaktivitas ini dicegah oleh
kortikosteroid inhalasi, diperkirakan disebabkan oleh
inJlamasi saluran napas.
Apapun mekanisme yang bertanggung jawab atas
hipereaktivitas bronkus, bronkokonstriksi sendiri tam-
paknya tidak hanya diakibatkan oleh efek langsung me-
diator yang dilepas tapi juga oleh aktivasi jalur neural
atau humoral. Bukti pentingnya jalur neural ini sebagian
besar berasal dari penelitian laboratorium pada hewan
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA I 323
percobaan. Bronkospasure yang dipicu inhalasi histamin
pada anjing diredakan oleh praterapi menggunakan in-
halasi agen anestetik topikal, oleh pemotongan nervus
vagus, dan oleh praterapi menggunakan alropin. Akan te-
tapi, penelitian pada penderita asma menunjukkan bahwa
penggunaar"r atropin hatrya menyebabkan penurunan
pada-bukan penghilangan-respons bronkospastik ter-
hadap antigen dan terhadap rangsangan nonalergenik.
Aktivitas pada jalur neural lainnya, seperti sistem non-
adrenergik, nonkolinergik, mungkin berkontribusi pada
respons bronkomotor terhadap stimuli (Garnbar 20-2).
Hipotesis yang dihasilkan dari penelitian-penelitian
ini-bahwa bronkospasrne pada asma disebabkan oleh
kombinasi pelepasan mediator dan responsivitas berle-
bihan terhadap efek mediator tersebut-memperkirakan
bahwa asma dapat secara efektif diobati menggunakan
obat-obat yang memiliki kerla yang berlainan. Bronkos-
pasme pada asma dapat dipulihkan atau dicegah, sebagai
contoh, menggunakan obat-obat yang bekerja menurun-
kan jumlah IgE yang berikatan dengan sel mast (antibodi
anti-lgE), rnencegah degranulasi sel mast (kromolin atau
nedokromil, agen simpatomin-retik, penyekat kanal kal-
sium), menghalangi kerja mediator yang dilepaskan (anti-
histamin dan antagonis reseptor leukotrien), mengharnbat
efek asetilkolin yang dilepaskan oleh saraf vagal motorik
(antagonis muskarinik), atau secara langsung melemaskan
otot polos saluran napas (agen simpatomirnetik, teofilin).
Pendekatan kedua pada pengobatan asma dituiukan
tidak hanya untuk mencegah atau mernulihkan bronkos-
pasme akut tapi juga untuk menuruukan tingkat respon-
sivitas brorrkus. Karena peningkatan responsivitas tam-
paknya terkait dengan inflamasi saluran napas dan karena
inflamasi saluran napas merupakan salah safu ciri respons
asma lambat, strategi pengobatan asma dilakukan dengan
menurunkan pemajanan terhadap alergen yang memicu
inflamasi dan dengan terapi kontinu menggunakan agen
anti-infl amasi, terutarna kortikosteroid inhalasi.
':::,r.)i
r.:":r;;-.i:.';:r,:;ii:i:ii:t. l:.,-i.:i.:. :'"jj;r,'j.-i::::i -ri ;::,r';'r:l:,.::ir::,:tiil;:";;:-;i,.i:';:
I. FARMAKOLOGI DASAR
OBAT.OBAT YANG DIGUNAKAN
DALAM PENGOBATAN ASMA
Obat-obat yang paling banyak digunakan dalam pena-
talaksanaan asma adalah agonis adrenoseptor, atau agen
simpatomirnetik (digunakan sebagai "pereda" atau bron-
kodilator) dan kortikosteroid inhalasi (digunakan sebagai
"kontroler" atau agen anti-inflamasi). Farmakologi dasar
obat-obat tersebut disajikan dalarn bab lain (lihat Bab 9 dan
39). Dalam bab ini, kita mengulas farmakologi obat-obat
tersebut yang terkait dengan asma.
324 / BAB 20

Saluran napas

Gambar 20-2. Mekanisme respons

terhadap iritan inhalan. Saluran napas
digambarkan secara mikroskopis oleh
penampang melintang dinding saluran
napas yang mengandung percabangan
Eferen ujung saraf vagal yang terletak berbatasan
vagal dengan lumen. Jaras aferen dalam nervus
vagus berjalan menuju susunan saraf
pusat; jaras eferen dari susunan saraf pusat
berjalan menuju ganglia eferen. Serabut
pascaganglionik melepaskan asetilkolin
(ACh), yang berikatan dengan reseptor
Sel respons jaringan Reseptor sensoris
(sel mast atau eosinofil) muskarinik pada otot polos saluran
napas. Bahan-bahan yang terhirup dapat
lritan inhalasi
Mediator sel memicu bronkokonstriksi melalui beberapa
respons Mukosa mekanisme. Pertama, bahan-bahan tersebut
dapat memicu pelepasan mediator kimiawi
Serabut
praganglionik 7-- Lumen dari sel mast. Kedua, bahan-bahan tersebut
dapat merangsang reseptor aferen untuk
memulai refleks bronkokonstriksi atau
Transmiter (ACh)
melepaskan tachykinin (contoh, substansi p)
yang secara langsung merangsang kontraksi
Neuron pascaganglionik Sel otot polos
otot polos.

OBAT.OBAT S I M PATOM I M ETI K Obat-obat simpatornimetik yang telal-r banyak diguna-

Agonis adrenoseptor memiliki beberapa efek farrnakologik
penting dalam pengobatan asma, yaitu melenaskan otot
polos saluran napas dan mengharnbat pelepasan mediator
bronkokonstriksi dari sel-sel mast. Agonis adrenoseptor
juga menghambat kebocoran mikrovaskular dan mening-
katkan transpor mukosiliar melalui peningkatan aktivitas
silia. Seperti pada jaringan lain, agonis p merangsang
adenilil siklase dan meningkatkan pembentukan cAMP
intrasel (Gambar 20-3).
Ciri efek agonis adrenoseptor yang paling khas pada
saluran napas adalah relaksasi otot polos saluran napas.
Meskipun tidak terdapat bukti mengenai adanya persa-
rafan simpatik yang nyata pada otot polos saluran napas
manusia, terdapat banyak bukti yang menyatakan bahwa
terdapat adrenoseptor pada otot polos saluran napas. Pada
umumnya, perangsangan reseptor 0, melemaskan otot
polos saluran napas, menghambat pelepasan mediator, dan
menyebabkan takikardia serta tremor otot rangka sebagai
suatu efek samping.
kan dalam pengobatan asma meliputi epinefrin, efedrin,
isoproterenol, dan albuterol serta agen-agen selektif-B,
lainnya (Gambar 20-4). Karena epinefrin dan isoproterenol
meningkatkan laju dan kekuatan kontraksi jantung (dipe-
rantarai terutama oleh reseptor 0,), obat-obat ini hanya
digunakan untuk keadaan-keadaan khusus (lihat bawah)
Pada umumnya, agonis adrenoseptor paling baik di-
berikan melalui inhalasi karena cara ini rnenghasilkan efek
lokal yang paling hebat pada otot polos saluran napas dan
mempunyai toksisitas sistemik terkecil. Deposisi aerosol
bergantung pada ukuran partikel, pola pernapasan (vo-
lurne tidal dan laju aliran udara), dan geometri saluran
napas. Bahkan pada partikel berukuran optimal sekitar
2-5 rnm, 80-90% total dosis aerosol rnenumpuk di dalam
mulut atau faring. Partikel berukuran di bawah 1-2 prn
tetap tersuspensi dan dapat dihernbuskan ke luar. Depo-
sisi dapat ditingkatkan dengan menahan napas pada saat
inspirasi.
Epinefrin merupakan bronkodilator kerja-cepat yang
efektif bila disuntikkan subkutan (0,4 ml larutan 1:1000)

Gambar20-3. Bronkodilatasi dipicu oleh cAMP.
Kadar cAMP intrasel dapat ditingkatkan oleh
agonis adrenoseptor-p, yang meningkatkan laju
sintesis cAMP oleh adenilil siklase (AC); atau
oleh penghambat fosfodiesterase (PDE), seperti
teofilin, yang menurunkan laju degradasi cAMP
Bronkokonstriksi dapat dihambat oleh antagonis
muskarinik dan kemungkinan oleh antagonis
adenosin.
atau dihirup dalam bentuk mikroaerosol dari tabung yang
bertekanan (320 mcg per puffl. Bronkodilatasi maksirnal
dicapai dalam 15 rnenit setelah inhalasi dan berlangsung
selama 60-90 menit. Karena epinefrin merangsang resep-
tor-reseptor o, dan B, sarna kuatnya dengan reseptor 8,,
takikardia, aritmia dan perburukan angina pektoris meru-
pakan efek-efek simpang yang mengganggu. Efek kardio-
vaskular epinefrin berguna untuk mengobati vasodilatasi
akut dan syok serta bronkospasme pada anafilaksis, tapi
penggunaannya pada asma telah digantikan oleh agen-
agen yang lebih selektif terhadap p,
Efedrin digunakan di Cina selama lebih dari 2000
tahun sebelurn diperkenalkan ke dalam kedokteran Barat
pada tahun 1924. Dibandingkan dengan epinefrin, efedrin
mempunyai durasi kerja dan aktivitas yang lebih lama
pada pemberian per oral, efek-efek sentral yang lebil'r
menonjol, dan potensi yang jauh lebih lemah. Karena per-
kembangan obat-obat agonis yang lebil-r selektif terhadap
0, dan lebih efektif, efedrin sekarang jarang digunakan
dalam pengobatan asma.
Isoproterenol adalah suatu bronkodilator kuat; bila
dihirup dalam bentuk mikroaerosol dari tabung berte-
kanary isoproterenol dosis 80-120 mcg akan menghasilkan
bronkodilatasi maksimal dalam 5 menit. Isoproterenol
memiliki masa kerja 60 sampai 90 menit. Peningkatan laju
mortalitas asma di Inggris pada pertengahau tahun 1960an
disebabkan oleh aritmia jantung akibat pemakaian isopro-
terenol inhalasi dosis tinggi. Isoproterenol saat ini jarang
digunakan untuk mengobati asma.
Obat-obat Selektif-Beta,
Saat ini, obat-obat agonis adrenoseptor selektif B, merupa-
kan simpatomimetik yang paling banyak digunakan
dalam pengobatan asma (Garnbar 20-4). Struktur agen-agen
ini berbeda dengan epinefrin karena rnempunyai substi-
tusi yang lebih besar pada gugus amino dan dalam posisi
gugus hidroksil pada cincin aromatik. Agonis adrenosep-
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA I 325
Bronkodilatasi
+fL\7\ cltr,lp
onkus I \
tIs!*-O-{--iru--J
\..----
o""
Bronkokonstriksi
tor selektif p, efektif setelah dihirup atau diberikan secara
oral dan merniliki masa kerja yang lama.
Albuterol, terbutaliry metaproterenol, dan pirbuterol
tersedia dalam bentuk inhaler dosis-terukur (metered-
dose inhaler). Jika diberikan per inhalasi, obat-obat ini
menyebabkan bronkodilatasi yang setara dengan yang
dihasilkan oleh isoproterenol. Bronkodilatasi maksimum
tercapai dalam wakfu 15-30 menit dan menetap selama
3-4 jam. Semua obat ini dapat diencerkan dalam saline
unluk diberikan melalui nebulizer tangan. Karena partikel
yang dihasilkan melalui nebulizer lebih besar dibanding-
kan dengan yang dihasilkan rnelalui inhaler dosis-terukur,
harus diberikan dosis yang lebih besar (2,5-5,0 mg vs
100-400 mcg) tapi dosis ini tidaklah lebih efektif. Dengan
demikian, terapi nebulisasi hanya boleh digunakan oleh
pasien yang tidak rnampu mengoordinasi inhalasi pada
penggunaan inhaler dosis-terukur.
Albuterol dan terbutalin juga tersedia dalam bentuk
tablet. Dosis biasanya adalah 1 tablet, diberikan 2 sampai
3 kali sehari: efek simpang utamanya, yakni tremor otot
rangka, gelisah, dan kelernahan pada saat-saat tertentu,
dapat dikurangi dengarr memberikan dosis awal separuh
dosis biasa untuk terapi 2 minggu pertarna, tapi jalur
pemberian ini tidak lebih baik dibandingkan dengan terapi
inhalasi.
Di antara berbagai obat tersebut, hanya terbutalin
yang tersedia dalam bentuk suntikan subkutan (0,25 mg).
Indikasi pemberian terbutalin subkutan ini sama dengan
indikasi pemberian epinefrin subkutau-asma berat yang
memerlukan terapi darurat ketika terapi aerosol tidak
tersedia atau tidak efektif-namun, harus diingat bahwa
terbutalin memiliki masa kerja yang panjang sehingga
pemberian terbutalin berulang dapat nrenirnbulkan efek-
efek kumulatif yang baru terlihat belakangan.
Generasi terbaru agonis selektif-B, kerja-panjang me-
liputi salmeterol dan formoterol. Kedua obat ini meru-
pakan agonis selektif 0, kuat yang memiliki durasi kerja
326 / BAB 20

HO

cH"
/ ?"
CH_CH"- NH_CH cH
t\
oH CHs OH
- cH2
- NH
-C -CH3
cHs

lsoproterenol Terbutalin

cH" cHs
/ I

cH-cH2-NH-C-CH3
rt
CH NH
lt-CH_
oH
-CH
czHs cHs oH CHI

lsoetarine Albuterol (salbutamol)

HO .tot
(r.
\\
/>CH-CH2- NH- cH
I
// oH
/"t
\
,o1 V.,-.,
rrv
\- [\"-r'rl2-NH-cH2
CHs oH (cHz)r
HO
Metaproterenol Salmeterol cH.
t'
o
I

CHz
I

'ix,1\
Gambar 20-4. Struktur isoproterenol dan beberapa analog selektif-B,
\_/

yang lama (12 jam atau lebih) akibat kelarutannya yang
tinggi dalam lemak. Hal ini memungkinkan obat-obat
tersebut larut di membran sel otot polos dalam konsen-
trasi yang tinggi atau, mungkin, terikat pada molekul
yang "bertambat" di dekat adrenoseptor. Obat-obat ini
tampaknya berinteraksi dengan kortikosteroid inhalasi
untuk meningkatkan kontrol asma. Obat-obat ini tidak di-
rekomendasikan sebagai terapi tunggal untuk asma.
Toksisitas
Inhalasi obat-obat simpatomimetik pada mulanya me-
nimbulkan kekhawatiran akan kemungkinan timbulnya
aritmia jantung dan hipoksemia pada penggunaan akut
dan takifilaksis atau toleransi jika diberikan berulang.
Kerja vasodilatasi agonis B, memang dapat meningkatkan
perfusi bagian paru yang tidak terventilasi dengan baik
dan menurunkan tekanan oksigen arteri (PaO,) untuk
sementara wakfu. Namun, efek ini biasanya kecil dan
dapat ditimbulkan oleh obat bronkodilator apapun; pen-
tingrlya efek ini bergantung pada PaO, awal pasien.
Pemberian oksigen tarnbahan yang rutin diberikan pada
terapi serangan asma akut berat dapat menghilangkan
kekhawatiran yang ditimbulkan efek ini. Kekhawatiran
lain, bahwa terapi agonis B dapat menyebabkan aritmia
jantung letal, tampaknya tidak berdasar. Pada pasien yang
memerlukan terapi darurat asma berat, ketidakteraturan
iranra jantung membaik akibat terapi bronkodilator, yang
memperbaiki pertukaran gas.
Konsep yang menyatakan bahwa obat-obat agonis-B
memperburuk gejala klinis asma dengan menginduksi
takifilaksis terhadap kerjanya sendiri masih tetap belum
terbukti. Kebanyakan penelitian telah memperlihatkan
bahwa hanya terjadi sedikit perubahan respolls terhadap
stimulasi B setelah pengobatan obat-obat agonis B jangka
panjang, tapi beberapa penelitian menunjukkan hilangnya
kemampuan terapi agonis-B untuk menghambat respons
terhadap olahraga, metakolin, atau tantangan antigen
(disebut sebagai hilangnya kerja bronkoprotektif).
 OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA I 327

Kekhawatiran bahwa penggunaan inhaler agonis-B

f"
N
HN
secara intens dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas
belurn diselidiki melalui penelitian epidemiologik. Peng-
gunaan inhaler secara intens sering mengindikasikan
.J-.-,,, N

bahwa pasien harus mendapat terapi profilaktik yang lebih I

cHr
efektif dengan menggunakan kortikosteroid.
Xanthine Theobromino
Walaupun betul bahwa agonis adrenoseptor-p, tam-
paknya merupakan bronkodilator yang aman dan efektif
bagi sebagian besar pasien, terdapat beberapa bukti yang o CHe o
menyatakan bahwa risiko efek simpang yang ditimbulkan ill H,c-
ilH
Hoc.-
n.,,r/\-.r.--
H.
r
r,^--r.- N,
akibat terapi kronik agonis B kerja-lama dapat lebih besar
pada beberapa pasien, kemungkinan karena variasi geue-
tik reseptor p. Dua penelitian retrospektif dan satu studi .J--_A/ .j.-_A/
prospektif telah menunjukkan perbedaan antara pasien I I

homozigot glisin versus homozigot arginin pada lokus
8-16 reseptor B. Di antara pasien hornozigot arginin, suatu
genotip yang ditemukan pada 16% populasi Kaukasian
di AS tapi lebih sering ditemukan pada orang Afrika
Amerika, kontrol asma memburuk dengan Penggunaan
terafur albuterol atau salmeterol, sedangkan kontrol
asma membaik dengan terapi obat-obat ini pada pasien
homozigot glisin pada lokus yang sama. Temuan-temuan
ini perlu diulang dengan melakukan penelitian yang lebih
besar, tapi tampaknya menarik untuk berspekulasi bahwa
rnelalui penelitian pada pasien dalam jumlah besar ini,
varian geneLiklah yang menjadi dasar adanya peningkatan
mortalitas asma pada penggunaan terafur agonis B kerja-
lama.
OBAT.OBAT METILXANTIN
Tiga metilxantin yang penting adalah teofilin, teobromin,
dan kafein. Zat-zat tersebut terutama berasal dari mi-
numan (masing-masing teh, kokoa, dan kopi). Arti penting
teofilin sebagai agen terapeutik pada terapi asma telah
memudar karena telah ditemukannya obat yang lebih
efektil yakni agen adrenoseptor inhalasi untuk asma akut
dan agen anti-inflamasi inhalasi untuk asma kronik' Akan
tetapi, harga teofilin yang lebih murah menjadikannya
obat yang lebih menguntungkan untuk digunakan pada
pasien golongan ekonomi lemah yang tinggal di ling-
kungan dengan pelayanan kesehatan yang terbatas.
Kimiawi
Seperti diperlihatkan di bawah, teofilin adalah 1,3-dime-
tilxantin; teobromin adalah 3,7-dimetilxantin; dan kafein
adalah 1,3,7-trimetilxantin. Preparat teofilin yang sering
digunakan untuk pengobatan adalah aminofilin, suatu
kompleks teofilin-etilendiamin. Farmakokinetik teofilin
dibahas di bawah (lihat Penggunaan Klinis Metilxantin)'
Produk metabolik, yakni xantin (bukan asam urat) yang
ter-demetilasi parsial, diekskresi dalam urine.
cHr
cHe
Caffeine Theophylline
Mekanisme Kerja
Beberapa mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan
kerja metilxantin, tapi tidak ada yang ditetapkan sebagai
mekanisme kerja pasti metilxantin. Secara in vitro, kon-
sentrasi tinggi berbagai metilxantin tersebut dapat meng-
harnbat famili enzim fosfodiesterase (Gambar 20-3). Ka-
rena fosfodiesterase menghidrolisis siklik nukleotida,
penghambatan ini menghasilkan konsentrasi cAMP, dan
pada beberapa jaringan, konsentrasi cGMP, intrasel yang
lebih tinggi. CAMP bertanggung jawab untuk berbagai
fungsi sel, seperti perangsangan fungsi jantung, relaksasi
otot polos, penurunan aktivitas imun dan inflamasi sel-sel
tertentu, dan lainnya.
Dari berbagai isoform fosfodiesterase yang berhasil
dikenali, PDE4 tampaknya n-rerupakan isoform fosfodies-
terase yang paling berperan langsung dalam kerja rnetil-
xantin pada otot polos saluran napas dan pada sel-sel
inflamasi. Inhibisi PDE4 dalarn sel-sel inflamasi menu-
runkan pelepasan sitokin dan kernokin dari sel-sel tersebut,
yang pada gilirannya menyebabkan penumnan migrasi
dan aktivasi sel imun.
Dalam usaha menurunkan toksisitas sarnbil tetap
mempertahankan efektivitas terapeutiknya, telah dikem-
bangkan penghambat berbagai isoform PDE4 yang lebih
selektii terutana untuk terapi penyakit paru obstruktif
kronik (PPOK). Beberapa agen penghambat telah sampai
pada tahap lanjut pengembangan klinis (seperti, roflumi-
last, cilomilast, tofimilast), tapi hngga saat lulisan ini
dibuat, belum ada yang disetujui oleh FDA. Walaupun
beberapa obat tarnpaknya menjanjikan, tidak ada yang
sepenuhnya bebas dari efek simpang utama kelompok obat
ini, yakni mual dan muntah.
Mekanisrne lain yang diajukan adalah inhibisi resep-
tor pemrukaan sel terhadap adenosin. Reseptor-reseptor
328 / BAB 20
ini rnemodulasi aktivitas adenilil siklase, dan adenosin
terbukti memicu kontraksi otot polos saluran napas yang
diisolasi dan pelepasan histamin dari sel mast saluran
napas. Akan tetapi, derivat xanlin yang tidak merniliki sifat
antagonisme adenosin (mis, enprofylline) mungkin cukup
kuat menghambat bronkokonstriksi pada pasien asma.
Farmakodinamik Metilxantin
Seperli pada otot polos, metilxantin juga mempunyai
efek pada sistem saraf pusat, ginjal, otot jantung, dan otot
rangka. Dari ketiga metilxantih, teofilin merupakan obat
yang efeknya paling selektif pada otot polos, sedangkan
kafein paling jelas rnempengaruhi sistem saraf pusat.
A. Errx PADA SrsrEM Snn* Pusnr
Dalam dosis rendah dan sedang, metilxantin, khususnya
kafein, menyebabkan rangsangan ringan pada korteks
dengan peningkatan kewaspadaan dan mernperlambat
kelelahan. Kafein yang terkandung dalam minuman, mi-
salnya 100 mg kafein dalam secangkir kopi, cukup untuk
menimbulkan kegelisahan dan insomnia pada pasien
yang sensitif dan bronkodilatasi ringan pada pasien asma.
Dosis lebih besar yang diperlukan untuk menimbulkan
bronkodilatasi yang lebih efektif sering menyebabkan
kegelisahan dan tremor pada beberapa pasien. Dosis yang
sangat finggi, akibat overdosis karena ketidaksengajaan
atau karena ir-rgin bunuh diri, menyebabkan stimulasi
medular dan kejang, yang clapat berujung pacla kernatian.
B. Erex KnnorovasruuR
Metilxantin mempunyai efek kronotropik dan inotropik
positif pada jantung. Pada konsentrasi rendah, efek-efek
ini tampaknya dihasilkan dari peningkatar-r pelepasan ka-
tekolamin pada ujung saraf, yang disebabkan oleh peng-
hambatan reseptor adenosin prasinaptik. Pada konsentrasi
yang lebih tinggi (> 10 trrmol/I, 2 ng/L), influks kalsium
mungkin meningkat secara langsung melalui peningkatan
cAMP yang dihasilkan dari penghambatan fosfodieste-
rase. Pada konsentrasi yang lebih tinggi (> 100 pmol/L),
sekuestrasi (penyimpanan) kalsiurn oleh retikulum sarko-
plasmik terganggu.
Manifestasi klinis efek-efek ini pada fungsi kardio-
vaskular berlainan di antara individu. Konsumsi normal
kopi dan rninuman lain yang mengandung metilxantirt
biasanya menghasilkan takikardia ringan, peningkatan
curah jantung, dan peningkatan tahanan tepi sehingga
sedikit meningkatkan tekanan darah. Pada orang-orang
yang sensitif, konsurnsi beberapa cangkir kopi dapat me-
nyebabkan aritmia. Pada dosis besar, agen-agerr ini juga
rnelemaskan otot polos vaskular kecuali pada pembuluh
darah otak, tempat mereka menyebabkan kontraksi otot
polos vaskular.
Dalam keadaan-keadaan, tertentu, metilxantin menu-
runkan viskositas darah dan dapat memperbaiki aliran
darah. Mekanisrne yang menyebabkan efek ini belum
sepenuhnya dipahami, tetapi efek ini dimanfaatkan dalam
pengobatan klaudikasio interrniten menggunakan pento-
xifylline, suatu obat dirnetilxantin. Walaupun demikian,
tidak terdapat bukti yang menunjukkan bahwa terapi ini
Iebih baik dibandingkan pendekatan-pendekatan lain.
C. Erex PADA SALuRAN PENcERNAAN
Metilxantin merangsang sekresi asam lambung dan enzim-
enzim pencernaan. Walaupun dernikian, kopi dekafein pun
mempunyai efek stimulasi kuat pada sekresi, yang berarti
bahwa sekretagogue utarna dalam kopi bukanlah kafeiir.
D. Erex PADA GINJAT
Metilxantin, khususnya teofilin, mempunyai efek diuretik
lemah. Efek ini terjadi karena meningkatnya filtrasi glo-
merulus dan berkurangnya absorbsi natrium pada tubulus.
Efek diuresis ini tidak cukup kuat untuk dimanfaatkan
dalam terapi.
E. Erer pADA Oror Polos
Efek utama metilxantin pada asma adalah bronkodilatasi.
Penggunaan metilxantin tidak rnenirnbulkan toleransi, tapi
efek-efek simpang, terutama terhadap sistem saraf pusat,
dapat mernbatasi dosisnya (lihat di bawah). Selain efek-
nya pada otot polos saluran napas, obat-obat ini-pada
konsentrasi cukup - nrenghambat pelepasan histamin dari
jaringan paru yang diinduksi oleh antigen. Efeknya pada
transpor mukosiliar belurn diketahui.
F. Eper PADA Oror Rnrucrn
Kerja metilxantin pada pernapasan mungkin tidak hanya
terbatas pada saluran napas saja, karena metilxantin juga
memperkuat kontraksi otot rangka dalam preparat ter-
pisah in vitro dan rnemperbaiki kontraktilitas dan mernu-
lil-rkan kelelahar-r diafragma pada pasien-pasien PPOK.
Efek teofilin pada kerja diafragrna ini-dibandingkan efek
pada pusat pernapasan-berperan dalam kernampuannya
rneningkatkan respotls ventilasi terhadap hipoksia dan
rnengurangi sesak napas, bahkarr pada pasien-pasien obs-
truksi saluran napas ireversibel.
Penggunaan Klinis Metilxantin
Di antara xantin-xantin, teofilin merupakan bronkodilator
yang paling efektif dan telah terbukti dapat meredakan
obstruksi saluran napas pada asma akut serta mengurangi
derajat keparahan gejala dan kehilangan waktu untuk
bekerja atau sekolah pada penderita asma kronis. Teofilin
dasar hanya sedikit larut dalar.n air sehingga diberikan
dalam bentuk garar.n yang berisi teofilin dasar dalam

jumlah yang bervariasi. Kebanyakan preparat teofilin di-
absorpsi dengan baik melalui saluran pencernaan, tapi
absorpsi supositoria rektal tidak dapat diandalkan.
Peningkatan kerja preparat teofilin lebih banyak di-
hasilkan dari perubahan fisik obat ketimbang formulasi
kimiawi baru. Sebagai contoh, pada pemberian oral, pe-
ningkatan permukaan teofilin anhidrosa dalam bentuk
mikrokristalin memfasilitasi pelarutannya untuk meng-
hasilkan absorpsi teofilin yang cepat dan sempurna. Ber-
bagai preparat lepasJambat (lihat Preparat yang Tersedia)
tersedia dan menghasilkan kadar darah terapeutik teofilin
yang dapat bertahan selama 1,2 jam atau lebih. Preparat-
preparat obat ini menguntungkan karena pemberiannya
lebih jarang, kurangnya fluktuasi kadar teofilin dalam
darah, dan, pada banyak kasus, lebih efektif untuk meng-
obati bronkospasme nokturnal.
Teofilin hanya boleh digunakan jika tersedia metode
untuk mengukur kadar teofilin dalam darah karena teo-
filin memiliki jendela terapeuLik yang sempit, dan efek
terapeutik dan toksiknya terkait dengan kadarnya dalam
darah. Perbaikan fungsi paru berkaitan erat dengan kadar
teofilin dalam plasma yang berkisar antara 5-20 mg/L.
Anoreksia, mual, muntah, rasa tidak enak dalarn abdomen,
sakit kepala, dan ansietas terjadi pada kadar 15 mg/Lpada
beberapa pasien dan menjadi sering pada kadar lebih
besar dari 20 mg/L. Kadar teofilin yang lebih tinggi (>40
mC/L) dapat menimbulkan kejang atau aritmia; kedua hal
ini mungkin tidak didahului oleh gejala awal pada saluran
cerna atau gejala neurologik.
Bersihan plasma teofilin bervariasi secara luas. Kare-
na teofilin dimetabolisrne oleh hati, teofilin dosis normal
yang diberikan pada pasien yang memiliki penyakit hati
dapat menyebabkan penumpukan toksik obat. Sebaliknya,
bersihan plasma teofilin dapat ditingkatkan melalui in-
duksi enzim hati dengan merokok sigaret atau perubahan
dalam diet. Pada orang dewasa normal, bersihan plasma
rata-rata adalah 0,69 mL/kg/menit. Bersihan teofilin pada
anak-anak ternyata lebih cepat dibandingkan pada orang
dewasa (1-1,5 mL/kg/menit). Neonatus dan bayi muda
mempunyai bersihan yang paling lambat (lihat Bab 60).
Kalaupun dosis rumatan diubah untuk mengoreksi faktor-
faktor di atas, kadar plasma bervariasi sangat luas.
Teofilin meningkatkan kontrol asma jangka-panjang
jika digunakan sebagai terapi rumatan tunggal atau jika
ditambahkan ke inhalasi korikosteroid. Teofilin tidaklah
mahal dan dapat digunakan per oral. Akan tetapi, peng-
gunaannya juga membutuhkan pengukuran kadar plasma
pada waktu-waktu tertentu; teofilin sering menyebabkan
efek samping rninor yang tidak mengenakkan (terutama
insomnia); dan overdosis, baik karena ketidaksengajaan
maupun kesengajaan, dapat rnenyebabkan toksisitas berat
atau kematian. Untuk terapi oral dengan formulasi lepas-
seketika (prompt-release), dosis teofilin biasanya adalah 3-4
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA I 329
mg/kC tiap 6 jam. Perubahan dalarn dosis menyebabkan
timbulnya konsentrasi baru teofilin yang stabil dalam 1-2
hari sehingga dosis dapat ditingkatkan pada jarak waktu
2-3 hari sampai konsentrasi plasma terapeutik tercapai (10-
20 mg/L) atau sampai timbul efek simpang.
AGEN ANTIMUSKARINIK
Pengarnatan pada penggunaan daun Dtttura strantoniunr
untuk terapi asma di India telah berujung pada penemuan
atropin, yakni suatu inhibitor kompetitif asetilkolin yang
kuat pada reseptor "muskarinik" pascaganglion, sebagai
bronkodilator. Ketertarikan pada potensi manfaat agen-
agen antimuskarinik meningkat akibat terbuktinya peran
nervus vagus dalam respons bronkospastik hewan per-
cobaan. Ketertarikan ini juga meningkat rnelalui pengem-
bangan analog atropin poten yang tidak diserap dengan
baik setelah pemberian aerosol dan, dengan demikian,
relatif bebas dari efek sistemik mirip-atropin.
Mekanisme Keria
Antagonis muskarinik menghambat efek asetilkolin pada
reseptor-reseptor muskarinik secara kompetitif (lil-rat
Bab 8). Dalam saluran napas, asetilkolin dibebaskan dari
ujung-ujung eferen saraf vagus, dan antagonis muskari-
nik secara efektif dapat memblokade kontraksi otot polos
saluran napas serta memblokade peningkatan sekresi
mukus yang terjadi sebagai respons terhadap aktivitas
vagus (Gambar 20-2)). Diperlukan konsentrasi antagonis
rnuskarinik yang sangat tinggi (bahkan lebih tinggi dari
yang dapat dicapai menggunakan terapi maksimal) untuk
dapat menghambat respons otot polos saluran napas ter-
hadap perangsangan nonmuskarinik. Selektivitas antago-
nis muskarinik ini menjadikan obat ini digunakan dalam
penelitian untuk memeriksa peranan jalur parasimpatik
dalam respons bronkomotor, tetapi membatasi manfaat-
nya dalam pencegahan bronkospasme. Dalam dosis yang
diberikan, obat-obat antimuskarinik hanya menghambat
bagian respons yang diperantarai oleh reseptor-reseptor
muskarinik, yang bervariasi sesuai stimulus, dan lebih
Ianjut ternyata bervariasi di antara individu-individu da-
lam rnemberikan respons terhadap stimulus yang sama.
Penggunaan Klinis Antagonis Muskarinik
Obat-obat antimuskarinik merupakan bronkodilator yang
efektif. Atropin, yang merupakan prototipe antagonis mus-
karinik, menyebabkan bronkodilatasi bila diberikan intra-
vena dalam dosis yang lebih rendah dari yang diperlukan
untuk meningkatkan frekuensi denyut jantung. Selekti-
vitas efek atropin dapat lebih ditingkatkan melalui pem-
berian obat secara inhalasi atau melalui penggunaan de-
rivat amonium kuartener atropin yang lebih selektif, yakni
ipratropium bromida. Ipratropium dapat diberikan dalam
330 / BAB 20
dosis besar melalui jalur ini karena tidak diabsorpsi de-
ngar-r baik ke dalam sirkulasi dan tidak dengan cepat
memasuki susunan saraf pusat. Penelitian obat ini me-
nunjukkan bahwa derajat keterlibatan jaras parasimpatik
dalam respons bronkomotor bervariasi di antara individu-
individu. Pada beberapa orang, bronkokonstriksi diham-
bat secara efektif; pada lainnya, bronkokonstriksi hanya
sedikit dihambat. Kegagalan antagonis muskarinik dosis
besar untuk menghambat respons bronkokonstriksi lebih
jauh menandakan bahwa terdapat mekanisme lain yang
berperan dalarn respons bronkokonstriksi selain jalur
refleks parasimpatik.
Akan tetapi, pun pada pasien yang hanya sedikit
memperoleh manfaat dari agen antimuskarinik ini, bronko-
dilatasi dan inhibisi parsial bronkokonstriksi tetap memiliki
potensi manfaat klinis, dan agen antirnuskarinik bennanfaat
pada pasien yang tidak dapat menggunakan agen agonis-B
inhalasi. Walaupun obat antimuskarinik tampaknya ku-
rang efektif jika dibandingkan dengan agen agonis-B dalam
memulihkan bronkospasme pada asma, penambahan ipra-
tropium meningkatkan bronkodilatasi yang dihasilkan oleh
nebulisasi albuterol pada asma akut berat.
Ipratropium tampaknya juga efektif untuk pasien
PPOK yang memiliki komponen parsial reversibel. Agen
anti-muskarinik selektif jangka-panjang, tiotropium, di-
setujui sebagai pengobatan PPOK. Obat ini juga diberikan
melalui inhalasi, dan dosis tunggal 18 mcg memiliki du-
rasi kerja selama 24 jalr.. Inhalasi tiotropium harian ter-
bukti tidak hanya meningkatkan kapasitas fungsional pa-
sien PPOK, tapi juga menurunkan frekuensi eksaserbasi
penyakit tersebut.
KORTIKOSTEROID
Mekanisme Kerja
Kortikosteroid telah digunakan untuk mengobati asma
sejak tahun 1950 dan diasurnsikan bekerja melalui efek
anti-inflamasinya yang luas, diperantarai sebagian melalui
inhibisi produksi sitokin (lihat Bab 39). Kortikosteroid
tidak secara langsung melemaskan otot polos saluran
napas tapi menurunkan reaktivitas bronkus dan menu-
runkan frekuensi eksaserbasi asma jika digunakan secara
teratur. Efek kortikosteroid pada obstruksi saluran napas
sebagian disebabkan oleh efek kontraksinya pada pem-
buluh darah yang bengkak di mukosa bronkus dan po-
tensiasinya terhadap efek agonis reseptor-B, tapi kerjanya
yang paling penting adalah menghambat inflamasi mukosa
eosinofilik dan lirnfositik pada saluran napas pasien asma.
Penggunaan Klinis Kortikosteroid
Berbagai penelitian klinis mengenai kortikosteroid seca-
ra konsisten menunjukkan bahwa kortikosteroid efektif
meningkatkan semua parameter dalam kontrol asma-
derajat keparahan gejala, uji kaliber saluran napas dan
reaktivitas bronkus, frekuensi eksaserbasi, dan kualitas
hidup. Karena efek sampingnya yang berat bila diberikan
secara kronis, kortikosteroid per oral dan parenteral
hanya boleh digunakan untuk pasien yang memerlukan
segera/ mis, yang tidak mengalami perbaikan secara ade-
kuat dengan bronkodilator, atau yang mengalami per-
burukan gejala meskipun telah diobati dengan bronko-
dilator dosis rumatan. Terapi teratur atau "kontroler" di-
laksanakan menggunakan kortikosteroid aerosol.
Pengobatan darurat sering diawali menggunakan pred-
nison oral dosis 30-60 mg per hari atau metilprednisolon
intravena dosis 1 mg/kg setiap 6 jam; dosis harian ditu-
runkan setelah obstruksi saluran napas membaik. Pada
kebanyakan pasien, terapi kortikosteroid dapat dihentikan
setelah satu minggu atau 10 hari, tetapi pada pasien-pasien
lain, gejala dapat mernburuk sewaktu dosis diturunkan
ke tingkat dosis yang lebih rendah. Karena supresi adre-
nal oleh kortikosteroid bergantung pada besarnya dosis
kortikosteroid yang digunakan dan karena sekresi korti-
kosteroid mernpunyai variasi diurnal, kortikosteroid biasa
diberikan pada pagi hari setelah sekresi ACTH endogen
telah mencapai puncaknya. Namun, untuk mencegah asma
noktumal, kortikosteroid inhalasi atau oral paling efektif
jika diberikan pada malam hari.
Terapi aerosol merupakan cara yang paling efektif
untuk menghindari efek simpang sistemik terapi korti-
kosteroid. Munculnya kortikosteroid seperti beklome-
tason, budesonid, flunisolid, flutikason, mometason, dan
triamsinolon telah memungkinkan pemberian kortiko-
steroid melalui saluran napas, yang memiliki tingkat ab-
sorbsi sisternik yang minimum. Dosis harian beklometason
rata-rata 4 semprot, diberikan dua kali sehari (400 mcg/
hari), setara dengan prednison oral sekitar 10-15 mg/hari
dalam mengontrol asma, dengan efek sistemik yang jauh
lebih sedikit. Memang, satu hal yang perlu diperhatikan
dalam mengubah terapi pasien dari kortikosteroid oral
ke inhalasi adalah harus dilakukannya penurunan dosis
oral secara bertahap untuk menghindari presipitasi insu-
fisiensi adrenal. Walaupun sudah menerima terapi inha-
lasi kortikosteroid aerosol dosis standar, pada pasien yang
membutuhkan terapi prednison kontinu, dosis inhalasi
yang lebih tinggi tampaknya lebih efektif; dosis inha-
lasi flutikason hingga mencapai 2000 mcg/hari efektif
untuk mencegah pemanjangan terapi prednison pada
pasien. Walaupun inhalasi steroid dosis tinggi ini dapat
menyebabkan supresi adrenal, risiko toksisitas sistemik
akibat penggunaan kionik inhalasi ini tampaknya sangat
kecil jika dibandingkan dengan risiko toksisitas sistemik
akibat terapi kortikosteroid oral yang digantikan.
Masalah khusus yang ditimbulkan oleh kortikosteroid
topikal inhalasi adalah timbulnya kandidiasis orofaring.
Risiko ini dapat dikurangi dengan cara berkumur-kumur

dengan air dan meludahkannya setiap kali habis inhalasi.
Suara serak juga dapat disebabkan dari efek lokal lang-
sung kortikosteroid inhalasi pada pita suara. Agen-agen
ini tidak memiliki komplikasi jangka-pendek lainnya pada
orang dewasa tapi dapat meningkatkan risiko jangka-
panjang osteoporosis dan katarak. Pada anak-anak, te-
rapi kortikosteroid inhalasi terbukti mernperlambat laju
pertumbuhan, tapi efek ini tampaknya hanya berlangsung
singkat: Asma sendiri memperlambat pubertas, dan tidak
ada bukti yang menyatakan bahwa terapi kortikosteroid
inhalasi pada masa kanak-kanak mempengaruhi tingginya
pada waktu dewasa nanti.
Suatu pendekatan baru untuk memperkecil risiko toksisi-
tas dari absorpsi sistemik kortikosteroid inhalasi menjadi da-
sar dikembangkannya ciclesonide. Kortikosteroid yang masih
diteliti ini di-inhalasi sebagai prekursor obal yang menjadi
aktif melalui pembelahan oleh esterase pada sel epitel bronkus.
Ketika diabsorbsi ke dalam sirkulasi, produk aktifnya terikat
erat pada protein serum sehingga sulit mencapai reseptor
glukokortikoid di kulit, mata, dan tulang, memperkecil risiko-
nya untuk menyebabkan penipisan kulit, katarak, osteoporo-
sis, atau perlambatan perhrmbuhan sementara.
Penggunaan kronik kortikosteroid inhalasi efektif me-
ngurangi gejala-gejala dan memperbaiki fungsi paru pada
pasien asma ringan. Penggunaan ini juga mengurangi atau
menghilangkan kebutuhan akan kortikosteroid oral pada
pasien-pasien asma yang lebih berat. Berbeda dengan
obat-obat perangsang-B dan teofilin, penggunaan kronik
kortikosteroid inhalasi dapat mengurangi reaktivitas
bronkus. Karena efektivitas dan keamanan kortikosteroid
inhalasi, obat ini sekarang rutin diresepkan untuk pasien
yang membutuhkan lebih dari sekedar inhalasi agonis
p pada waktu-waktu tertentu untuk meredakan gejala.
Terapi ini diteruskan selama 10-12 bulan dan kemudian
dihentikan untuk menentukan apakah terapi jangka
panjang masih perlu. dilanjutkan. Kortikosteroid inhalasi
tidak bersifat kuratif. Pada kebanyakan pasien, manifestasi
asma muncul lagi dalam beberapa minggu setelah terapi
dihentikary meskipun mereka telah menggunakan inhalasi
dosis tinggi selama 2 tahun atau lebih.
KROMOLIN & NEDOKROMIL
Kromolin natrium (dinatrium kromoglikat) dan nedokro-
mil natrium merupakan garam yang stabil tapi sangat tidak
larut (lihat struktur di bawah). Bila digunakan sebagai
aerosol (menggunakan nebulizer atau inhaler dosis-ter-
ukur), obat ini efektif mengharnbat asma yang diinduksi
oleh antigen dan asma akibat aktivitas fisik, dan pemakaian
kronik obat-obat ini (4 kali sehari) sedikit mengurangi
derajat reaktivitas bronkus keseluruhan. Akan tetapi, obat-
obat ini tidak berefek pada tonus otot polos saluran napas
dan tidak efektif memulihkan bronkospasme pada asma;
obat-obat ini hanya bermanfaat sebagai profilaksis.
OBAT YANG DIGUNAKAN PADAASMA I
'31
o o
il il
0 ocH2cHcH2o o
Cromolyn sodium
oo
Nedocromil sodium
Krornolin sangat sukar diabsorpsi dari saluran pen-
cerr-raan dan harus di-inhalasi sebagai bubuk yang sangat
halus (n i u ofine) atau la rutan ter-aeros olisas i. Nedokromil
juga mempunyai bioavailabilitas yang sangat rendah dan
tersedia hanya dalarn benfuk aerosol dosis-terukur.
Mekanisme Keria
Kromolin dan nedokromil merniliki struktur yang berbeda
tapi tarnpaknya memiliki mekanisme kerja yang serupa:
pengubahan fungsi kanal klorida lambat (delayed chloride
channel) pada membran sel sehingga menghambat aktivasi
sel. Mekanisme kerja ini pada saluran napas tampaknya
yar-rg menjadi mekanisme kerja nedokromil dalam rneng-
hambat batuk; pada sel rnast, rnengharnbat respons cepat
terhadap tantangan antigen, dan pada eosinofil, nreng-
hambat respons inllalnasi akibat inhalasi alergen. Efek
inhibisi pada sel mast tampaknya spesifik untuk tipe sel
tertentu, karena kromolin n'remiliki efek inhibisi yang kecil
pada mediator yang dilepaskan oleh basofil manusia. Efek
ini juga tampaknya spesifik untuk tiap organ yang ber-
beda, karena kromolin menghambat degranulasi sel mast
pada manusia dan paru-paru primata tapi tidak pada kulit.
Hal ini pada gilirannya dapat mencerminkan perbedaan-
perbedaan pada sel mast yang ditemukan di berbagai
tempat yang berbeda, seperti juga perbedaan-perbedaan
pada kandungan protease netral sel mast tersebut.
Hingga akhir-akhir ini, gagasan bahwa kromolin meng-
harnbat degranulasi sel rnast cliterima dengan sangat baik
sel'ringga inhibisi suatu respons oleh kromolin dianggap
menandakan keterlibatan sel mast dalam respons terse-
but. Gagasan sederhana ini telah dipatahkan sebagian oleh
penemuan bahwa kromolin dan nedokromil menghambat
fungsi sel selain sel mast dan sebagian lagi oleh penemu-
an bahwa nedokromil menghambat munculnya respons
lambat, bahkan jika diberikan setelah respons dini terha-
dap tantangan antigen, yi, setelah terjadi degranulasi sel
mast.
 332 / BAB 20
Penggunaan Klinis Kromolin dan Nedokromit
Pada uji-uji klinis jangka-pendek, praterapi menggunakan
kromolin atau nedokromil memblokade bronkokonstriksi
yang disebabkan oleh inhalasi alergen, oleh aklivitas fisik,
oleh sulfur dioksida, dan oleh berbagai penyebab asma
akibat kerja/okupasional. Efek protektif akut yang dibe-
rikan oleh terapi kromolin dalam dosis tunggal ini mem-
buatnya berguna untuk diberikan sesaat sebelum aktivitas
fisik atau sebelum paparan terhadap alergen yang tidak
mungkin dihindari.
Jika digunakan secara teratur (dua sampai empat sem-
protan, dua sampai ernpat kali sehari) oleh pasien penderita
asma tahunan (bukan musiman), kromolin dan nedokromil
cukup nyata menurunkan keparahan gejala dan kebu-
tuhan akan pengobatan menggunakan bronkodilator.
Obat-obat ini tidak sekuat atau seefektif kortikosteroid
inhalasi. Pada umumnya, pasien-pasien usia rnuda pen-
derita asma ekstrinsik tampaknya menunjukkan respons
yang paling baik. Saat ini, satu-satunya cara untuk me-
nentukan apakah pasien akan berespons adalah melalui
uji terapeutik selama 4 minggu. Penambahan nedokromil
ke dalam kortikosteroid inhalasi dosis standar tampaknya
meningkatkan kontrol asma.
Larutan kromolin juga bermanfaat mengurangi gejala-
gejala rinokonjungtivitis alergik. pemakaian larutan kro-
molin melalui semprot hidung atau tetes mata beberapa
kali sehari efektif pada kira-kira 75% penderita, walaupun
pada puncak musim pollen.
Karena sukar cliabsorpsi, kromolin dan nedokromil
memiliki efek-efek simpang yang kecil dan hanya terjadi
pada lokasi penumpukan. Efek-efek simpang ini berupa
gejala-gejala ringan, seperti iritasi tenggorokan, batuk,
mulut kering, dan efek-efek yang jarang terjadi, seperti
sesak dada dan mengi. Beberapa di antara gejala-gejala
dapat dicegah dengan inhalasi agonis adrenoseptor-p, se-
ini
belum terapi kromolin atau nedokromil. Jarang terjadi efek
samping yang berat. Efek simpang yang telah dilaporkan
adalah dermatitis, miositis, atau gastroenteritis reversibel
yang ditemukan pada kurang dari2% pasien, dan telah di-
laporkan pula beberapa kasus infiltrasi pulmonar disertai
eosinofilia atau anafilaksis, yang jumlahnya sangat sedikit.
Kejadian toksisitas yang sedikit ini menyebabkan kromolin
digunakan secara luas pada anak-anak, terutama mereka
yang sedang dalam masa pertumbuhan cepat. Untuk anak
yang mengalami kesulitan dalam menggunakan inhaler,
kromolin dapat diberikan melalui aerosol solusio 1%.
PENGHAMBAT JALUR LEUKOTRIEN
Karena keterlibatan leukotrien dalam berbagai penyakit
inflamasi (lihat Bab 18) dan dalam anafilaksis, berbagai
usaha telah dilakukan untuk rnengembangkan obat yang
memblokade sintesis atau reseptor furunan asam arakidonat
ini. Leukotrien dihasilkan dari kerja S-lipoksigenase pada
asam arakidonat dan disintesis oleh berbagai sel inflamasi
dalam saluran napas, termasuk eosinofil, sel masf makrofag,
dan basofil. Leukotrien 84 GTBJ merupakan kemoatraktan
neutrofil yang poten, dan LTC, dan LTD' memiliki banyak
efek yang muncul pada keadaan asma, meliputi bron-
kokonstriksi, peningkatan reaktivitas bronkus, edema mu-
kosa, dan hipersekresi mukus, penelitian-penelitian ter-
dahulu menetapkan bahwa pemaparan anligen terhadap
jaringan paru manusia yang tersensitisasi menyebabkan
pembentukan leukotrien, sedangkan penelitian lain pada
manusia menunjukkan bahwa inhalasi leukotrien tidak
hanya menyebabkan bronkokonstriksi tapi juga pening-
katan reaktivitas bronkus terhadap histamin yang bertahan
selama beberapa hari.
Telah dipikirkan dua cara untuk memutus jalur leu-
kotrien: penghambatan S-lipoksigenase, dengan demikian
mencegah sintesis leukotrien; dan inhibisi ikatan LTD.
pada reseptornya di jaringan target, sehingga mencegah
kerja leukotrien. Efektivitas dalam memblokade respons
saluran napas terhadap aktivitas fisik dan terhadap pa-
paran antigen telah terbukti dimiliki oleh obat-obat ini:
zileuton, suatu penghambat SJipoksigenase, dan zahr-
lukast dan montelukast, antagonis reseptor LTD.. Semua
obat ini terbukti meningkatkan kontrol asma dan menu-
runkan frekuensi eksaserbasi asma pada uji klinis pasien
rawat jalan. Efek obat-obat ini pada berbagai gejala, dia-
meter saluran napas, reaktivitas bronkus, dan inflamasi sa_
luran napas kurang nyata jika dibandingkan dengan efek
kortikosteroid inhalasi, tapi keduanya hampir seimbang
dalam menurunkan frekuensi eksaserbasi. Keunfungan
..j)
.S_NH
d.,, cHr
Zafirlukast
Montolukasl
Gri,;u-,*

utama penghambat jalur leukotrien adalah bahwa obat-
obat ini digunakan secara oral; beberapa pasien-terutama
anak-anak-memiliki angka ketaatan yang buruk bila
menggunakan terapi inhalasi. Montelukast disetujui peng-
gunaannya untuk anak berusia minimal 6 tahun.
Beberapa pasien tampaknya memiliki respons tertentu
yang menguntungkary tapi tidak ada perangkat klinis yang
memungkinkan diketahuinya "unsur yang berespons" ini
sebelum suatu uji coba terapi dilakukan. Di AS, zileuton
disetujui penggunaannya dalam dosis oral 400-800 mg, di-
berikan 2-4 kali sehari; zafirlukast, 20 mg, dua kali sehari;
dan montelukast, 10 mg (unfuk dewasa) atau 4 mg (pada
anak), sekali sehari.
Berbagai uji penghambat leukotrien telah menunjuk-
kan peran penting leukotrien dalam terjadinya asma yang
diinduksi aspirin. Sudah sejak lama diketahui ballwa
5-10% penderita asma sangat sensitif terhadap aspirin se-
hingga ingesti aspirin dalarn dosis yang sangat kecil pun
menyebabkan bronkokonstriksi hebat dan menimbulkan
gejala-gejala akibat pelepasan histamin secara sistemik,
seperti kemerahan dan kram perut. Karena reaksi terliadap
aspirin ini tidak ada kaitannya dengan adanya sensitisasi
alergik terhadap aspirin atau metabolitnya dan karena
reaksi ini dapat dihasilkan oleh semua jenis obat anti-
inflamasi non steroid, tampaknya reaksi ini dihasilkan
dari penghambatan prostaglandin sintetase (siklo-oksige-
nase), yng mengubah metabolisme asam arakidonat dari
jalur prostaglandin ke jalur leukotrien. Gagasan ini juga
didukung oleh penemuan bahwa penggunaan harian
penghambat jalur leukotrien menurunkan respons terha-
dap pajanan antigen dan meningkatkan kontrol asma se-
cara keseluruhan.
Dari berbagai agen ini, zileuton merupakan obat yang
paling jarang diresepkan, karena obat ini dahulu harus
diminum dalam dosis empat kali sehari (saat ini telah
dikembangkan dosis zileuton dua kali sehari) dan karena
obat ini dahulu menirnbulkan toksisitas hati. Antagonis
reseptor leukotrien tampaknya aman untuk digunakan.
Laporan mengenai timbulnya sindrom Churg-Strauss (vas-
kulitis sistemik disertai perburukan asma, infiltrat paru,
dan eosinofilia) tampaknya hanya merupakan suatu kebe-
tulan, yang timbul akibat menurunnya dosis prednison
yang digunakan. Penurunan dosis prednison ini timbul
akibat penambahan zafirlukast atau montelukast.
OBAT-OBAT LAIN DALAM PENGOBATAN
ASMA
Antibodi Monoklonal Anti-lgE
Suatu pendekatan dalam terapi asma yang sepenuhnya
baru memanfaatkan kemajuan dalam bidang biologi mo-
lekular untuk menjadikan antibodi-IgE sebagai target
terapi. Dari sekumpulan anhibodi monoklonal terhadap
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA / 333
antibodi IgE yang dimunculkan dalam mencit, dipilih satu
antibodi monoklonal yang merniliki sasaran pada bagian
IgE yang berikatan dengan reseptor IgE (reseptor FCe-R1
dan FCe-R2) di sel mast dan berbagai sel inflamasi lainnya.
Omalizumab (suatu antibodi monoklonal IgE) mengham-
bat ikatan IgE pada sel mast tapi tidak mengaktifkan IgE
yang sudah terlebih dulu terikat pada sel ini sehingga
tidak memicu degranulasi sel mast. Omalizumab juga
dapat menghambat sintesis IgE oleh limfosit B. Antibodi
tikus murine secara genetik telah disesuaikan untuk ma-
nusia melalui mekanisme penggantian seluruh asam ami-
nonya, kecuali satu fraksi kecil, dengan asam amino yang
ditemukan dalarn protein manusia. Omalizurnab tampak-
nya tidak menyebabkan sensitisasi ketika diberikan pada
manusia.
Penelitian mengenai omalizumab pada sukarelawan
penderita asma menunjukkan bahwa pemberiannya mele-
bihi 10 rninggu menurunkan kadar IgE plasma hingga
ke tingkat yang sangat kecil dan secara signifikan menu-
runkan derajat keparahan respons bronkospastik cepat
dan lambat terhadap pajanan antigen. Uji-uji klinis telah
menunjukkan bahwa pemberian anti-lgE MAb secara in-
travena atau injeksi subkutan berulang dapat meringan-
kan derajat keparahan asma dan menurunkan kebutuhan
akan kortikosteroid pada pasien penderita asma sedang
dan berat, terutama pasien yang jelas-jelas memiliki faktor
presipitasi antigen di lingkungan, dan meringankan gejala
nasal dan konjungtiva pada pasien penderita rinitis aler-
gi tahunan atau musiman. Efek ouralizurnab yang paling
penting adalah menurunkan frekuensi dan derajat kepa-
rahan eksaserbasi asma, pun sambil menurunkan kebu-
tuhan pasien akan kortikosteroid. Analisis gabungan be-
berapa uji klinis menunjukkarr bahwa pasien yang paling
berespons terhadap omalizurnab adalah, unfungnya,
pasien yang paling rnembutuhkan terapi ini, contohnya
pasien yang memiliki riwayat eksaserbasi berulang, pasien
dalam terapi kortikosteroid dosis tinggi, dan pasien yang
fungsi parunya buruk. Analisis ini juga menunjukkan
bahwa eksaserbasi yang paling banyak dicegah adalah
eksaserbasi yang paling penting untuk dicegah: terapi
Omalizumab menurunkan eksaserbasi yang memerlukan
tindakan rawat inap sebesar 88%. Biaya terapi olizumab
yang mahal setara dengan besarnya keuntungan terapi ini
bagi pasien asma berat yang ditandai dengan seringnya
eksaserbasi.
Kemungkinan Terapi Mendatang
Kemajuan yang cepat dalam penjelasan ilmiah rnengenai
imunopatogenesis asma telah memacu perkembangan ba-
nyak terapi baru yang menjadikan berbagai tempat pada
proses kaskade imun sebagai sasarannya. Terapiterapi
baru ini mencakup antibodi monoklonal terhadap sitokin
334 / BAB 20
(IL-4, IL-5, IL-13), arltagonis molekul adhesi sel, peng-
hambat protease, dan imunomodulator yang bertugas
mengubah limfosit CD4 dari fenotip TH2 ke TH1 atau se-
cara selektif menghambat bagian limfosit TH2 yang mela-
wan antigen tertentu. Ada bukti yang menyatakan bahwa
asma dapat diperburuk-atau bahkan disebabkan-olel-r
infeksi saluran napas kronik Chlamydia pneunnnirte atau
Mycoplasnta pneunoniae. Hal ini dapat menjelaskan berba-
gai laporan yang menyatakan bahwa antibiotik makrolida
bermanfaat dalarn terapi asma dan, jika memang benar,
dapat rnerangsang pengembangan metode diagnostik
asma dan terapi antimikroba terbaru untuk asrna.
.,r*if
il. FARMAKOLOGI KLINIS OBAT.
OBAT YANG DIGUNAKAN
DALAM PENGOBATAN ASMA
Asma merupakan jenis penyakit yang memiliki dua
ranah waktu. Pada ranah waktu masa kini, asma menjadi
penting karena gangguan yang ditimbulkamya, seperti
batuk, terbangun di malarn hari, dan sesak napas, rneng-
ganggu kemarnpuan seseorang untuk berolal-rraga atau
melakukan aktivitas apapun yang diinginkannya. Untuk
asma ringan, rnungkin hanya dibutuhkan sesekali inhalasi
bronkodilator. Untuk asma yang lebih berat, diperlukarr
terapi kontroler jangka-panjang, seperti kortikosteroid
inhalasi, untuk meredakan gejala atau memulihkan fungsi.
Ranah waktu asma yang kedua adalah risikonya di masa
mendatang, seperti eksaserbasi, atau risiko penurunan
fungsi paru progresif. Kepuasan seorang pasien terhadap
kemampuannya mengendalikan gejala dan rnempertahan-
kan fungsi melalui penggunaan intensif agonis B, inhalasi
tidak berarti bahwa risiko asma di masa mendatang juga
ikut terkendali. Pada kenyataannya, penggunaan dua atau
lebih tabung agonis p, tiap bulannya merupakan penanda
mer-ringkatnya risiko fatalitas asma.
Tantangan unfuk rnenilai keparahan dan menyesuaikarl
terapi pada kedua ranah waktu asma ini saling berbeda.
Untuk meredakan gangguan yang ditirnbulkan asrna pada
ranah masa kini, dapat ditanyakan informasi-informasi
penting, seperti frekuensi dan keparahan gejala, frekuensi
penggunaan agonis B, inhalasi untuk meredakan gejala,
frekuensi terbangun di malam hari, dan kemampuan ber-
olahraga. Lebih sulit lagi untuk memperkirakan risiko ter-
jadinya eksaserbasi di masa mendatang. Pada umumnya,
pasien yang memiliki gejala yang tidak terkontrol dengan
baik pada masa kini memiliki risiko eksaserbasi yang
lebih tinggi di masa mendatang, tapi beberapa pasien
tampaknya tidak sadar akan keparahan obstruksi saluran
napas yang mereka alarni (terkadarrg disebut sebagai"poor
perceirters") dan hanya dapat diketahui dari pengukuran
fungsi paru, seperti spirornetri. Penurunan FEV, berko-
relasi dengan peningkatan risiko serangan asna di masa
mendatang. Penanda lainnya terjadinya peningkatan ri-
siko serangan asma adalah fungsi paru yang tidak stabil
(adanya variasi FEV'' yang besar dalam tiap kunjungan,
perubahan yang besar rnenggunakan terapi bronkodi-
lator), reaktivitas bronkus yang ekslrem, atau banyaknya
eosinofil dalam sputum atau banyaknya nitrogen diok-
sida dalarn udara ekspirasi. Penilaian berbagai parameter
ini dapat mengenali pasien aslna yang membutuhkan pe-
ningkatan terapi untuk mencegah eksaserbasi.
BRONKODILATOR
Bronkodilator, seperti albuterol inhalasi, sangat efektil
aman, dan tidak mahal. Pasien yang gejala asmar-rya hanya
timbul sewaktu-waktu umumnya hanya mernerlukan
agonis reseptor-8, inhalasi, yang hanya digunakan bila
perlu. Bila gejala-gejala asma mernbutuhkan petlggunaan
terapi "penyelarnat" ini lebih dari dua minggu, jika gejala
terbangun di rnalam l-rari terjadi lebih dari dua kali se-
bulan, atau jika FEV, kurang dari 80%, diperlukan peng-
obatan tambahan. Pengobatan tambahan pertama yang
disarankan adalah kortikosteroid inhalasi dosis rendah,
walaupun terapi menggunakan antagonis reseptor leuko-
trien atau kromolin dapat juga digunakan. Teofilin saat
ini dicadangkarr untuk pasien yang gejala-gejalanya tetap
sulit dikontrol meskipur-r telah diobati secara teratur meng-
gunakan kombinasi obat anti-inflamasi inhalasi dan hgo-
nis-B, sewaktu. Jika penambahan teofilin masih gagal
untuk mernperbaiki gejala-gejala asma atau jika efek
simpangnya mengganggu, kadar teofilin plasma perlu di-
periksa untuk memastikarr bahwa kadar tersebut masih
dalam kisaran terapi (10-20 rng/L).
Peringatan penting untuk pasien asma ringan adalah,
walaupun risiko serangan berat dan rnengancam nyawa
pada pasien asma ringan lebih rendah dibandingkan
pasien asma berat, bukan berarti tidak ada risiko sama se-
kali. Sernua pasien asma harus diberitahu mengenai satu
tindakan sederhana yang harus dilakukan pada serang-
an asma yang berat dan menakutkan: gunakan hingga
empat puff albuterol tiap 20 rnenit sampai 1 jam. Jika tidak
membaik setelah empat puff dalanl 1 jam, mereka harus
menggunakan pengobatarr tambahan selarna di perjalan-
an menuju hrstalasi Gawat Darurat atau sarana pelayanan
kesehatan yang tingkatannya lebih tinggi.
ANTAGONIS MUSKARINIK
Peranan antagonis muskarinik inhalasi dalam pengobat-
an asrna masih terbatas. Bila diberikan dalam dosis yang
cukup, efeknya pada tahanan saluran napas dasar n'lenye-
rupai besamya efek obat-obat sirnpatomimehk. Efek obat-
obat antimuskarinik dan sirnpatornimetik yaug diberikan

dalam dosis penuh pada saluran napas terbukti har-rya
bersifat aditif pada pasien penderita obstruksi saluran
napas berat yang datang ke instalasi gar,r'at darurat. Obat-
obat antimuskarinik tampaknya lebil-r bermanfaat untuk
keadaan penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) diban-
dingkan untuk asma. Obat ini berguna sebagai terapi al-
tematif untuk pasien yang tidak toleran terhadap agonis
adrenoseptor-p,.
Walaupun diperkirakan bahwa antagonis muskari-
nik dapat mengeringkan sekresi saluran napas dan meng-
ganggu bersihan mukosiliar, pengukuran langsung volume
cairan sekresi dari satu kelenjar submukosa saluran napas
pada binatang percobaan memperlihatkan bahwa atropin
hanya sedikit mengurangi laju sekresi dasar. Akan tetapi,
obat ini menghambat peningkatan sekresi rnukus akibat
stimulasi vagus. Pada pernakaian obat-obat ini, tidak di-
temukan adanya laporan kasus pengentalan mukus.
KORTIKOSTEROID
Jika gejala asrna sering muncul atau jika obstruksi salur-
an napas rnasih tetap berat meskipun telah diobati meng-
gunakan bronkodilator, kortikosteroid inhalasi dapat
mulai digunakan. Untuk pasien yang menderita gejala
asma berat atau obstruksi saluran napas berat (contoh,
perkiraan FEV' < 50%), terapi inisial rnenggunakan kom-
binasi kortikosteroid inhalasi dan oral (contoh, 30 mg/
hari prednison selarna 3 minggu) tepat untuk dilakukan.
Setelah gejala klinis rnernbaik, biasanya setelah T-"10 hari,
dosis oral harus dihentikan atau diturunkan l-ringga men-
capai dosis terkecil untuk mengendalikan gejala.
Satu masalah yang timbul dalam penggunaan terapi
kortikosteroid inhalasi adalah ketaatan pasien. Analisis
pada resep-resep baru menunjukkan bahwa kortikosteroid
hanya digunakan secara teratur oleh sebagian kecil
pasien. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya "fobia
steroid" akibat penekanan di media massa mengenai
bahaya penggunaan kortikosteroid oral jangka-panjang
dan adanya kesalahan dalam menyamakan kortikosteroid
dengan steroid anabolik, yang digunakan para atlet untuk
meningkatkan kekuatan otot mereka. Ketakutan terhadap
toksisitas kortikosteroid membuat pendekatan pada pasien
yang gejalanya membaik setelah terapi korbikosteroid
untuk melanjutkan penggunaan demi mencegah serangan
menjadi sulit untuk dilakukan. Konteks ini menyebabkan
timbulnya perhatian pada laporan-laporan terbaru yang
menyatakan bahwa menginstruksikan pasien asma persis-
ten ringan untuk memulai terapi kortikosteroid inhalasi
hanya jika gejala memburuk sama efektifnya dengan
menggunakan terapi kortikosteroid inhalasi dua kali
sehari untuk mempertahankan fungsi paru dan mencegah
serangan asma.
Pada pasien penderita asura yang lebih berat, yang
gejalanya tidak cukup dikontrol menggunakan kortikos-
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA / 335
teroid inhalasi dosis standar, dapat dipikirkan dua pi-
lihan: menggandakan dosis kortikosteroid inhalasi atau
menambah agonis reseptor-p" kerj tr-Innta (salmeterol atau
forrnoterol) Banyak penelilian yang menunjukkan bahwa
terapi kombinasiini lebih efektif dibandingkan dengan
penggandaan dosis kortiokosteroid inhalasi, tapi FDA te-
lah mengeluarkan peringatan bahwa penggunaan agonis
B kerjalama terkait dengan peningkatan signifikan secara
statistik risiko kematian atau sekarat akibat serangan asma
terutama pada bangsa Afrika Arnerika, walaupun pening-
katan ini sangat kecil jumlahnya. Peringatan FDA ini
belum terlalu mempengaruhi jumlah peresepan kombinasi
flutikason inhalasi (kortikosteroid) dan sahneterol (agonis
B kerja-lama) dosis tetap, kemungkinan karena kor.nbinasi
obat-obat ini dalam inhaler tunggal memberikan banyak
keuntungan. Inhaler kombinasi ini memang tepat untuk
digur-rakan; inhaler kornbinasi ini rnemastikan bahwa ago-
nis B kerja-larna tidak akan digunakan sebagai suatu tera-
pi tunggal (yang diketahui tidak akan melindungi dari
serangan); dan inhaler ini rnenghasilkan perbaikan gejala
klinis dan fur-rgsi paru yang segera dan bertahan lama serta
menurunkan frekuensi eksaserbasi yang rnernbufuhkan
terapi kortikosteroid oral. Pasien yang diresepkan terapi
kombinasi tersebut l-rarus diberi instruksi yang jelas me-
ngenai obat tersebut, bahwa agonis 0, inhalasi kerja-
pendek standar, seperti albuterol, hanya digunakan unfuk
meredakan gejala akut.
KROMOLIN DAN NEDOKROMIL;
ANTAGONIS LEUKOTRIEN
Inhalasi krornolin atau nedokromil, atau tablet oral anta-
gonis reseptor leukotrien, dapat dipertimbangkan sebagai
alternatif terapi kortikosteroid inhalasi pada pasien asma
yang gejalanya muncul lebih dari dua kali dalam se-
rninggu atau yang terbangun akibat asma lebih dari dua
kali dalarn satu bulan. Kedua terapi ini bal'rkan tidak se-
efektif inhalasi kortikosteroid dosis kecil, tapi keduanya
dapat nrengatasi masalah "fobia steroid" yang dijelaskan
di atas.
Kromolin dan nedokromil dapat juga digunakan pada
pasien yang gejalarya muncul sesuai musim atau setelah
terpajan stimulan yarrg jelas-jelas rnemicu serangan, seperti
olahraga atau pajanan terhadap sisik hewan atau iritan.
Pada pasien yang gejalanya berlangsung terus-menerus
atau timbul tanpa pemicu yang jelas, manfaat obat-obat
ini baru dapat ditetapkan setelah dilakukannya suatu uji
terapeutik obat inhalasi melalui pemberian sebanyak
empat kali sel-rari dalam 4 rnirrggu. Jika pasien berespons
terhadap terapi ini, dosis kernudian dapat dioptimalkan.
Terapi menggunakan antagonis reseptor leukotrien,
terutama montelukast, banyak diresepkan secara luas, ter-
utama oleh penyedia layanan kesehatan primer. Antagonis
336 / BAB 20
reseptor leukotrien, yang digunakan secara oral ini,
mudah digunakan dan tampaknya dapat digunakan
lebih teratur dibandingkan kortikosteroid inhalasi. Obat
ini jarang menyebabkan berbagai efek samping yang
mengganggu. Terapi rumatan menggunakan antagonis
leukotrien atau kromolin atau nedokromil tampaknya se-
efektif terapi rumatan menggunakan teofilin. Karena ke-
khawatiran terhadap kemungkinan timbulnya toksisitas
jangka-panjang akibat absorpsi sistemik kortikosteroid in-
halasi, terapi rumatan menggunakan antagonis leukotrien
ini telah digunakan secara luas untuk mengobati anak di
AS.
ANTIBODI MONOKLONAL ANTI-|9E
Terapi menggunakan omalizumab, antibodi monoklonal
anti-lgE yang sudah disesuaikan untuk manusia, hanya
boleh digunakan oleh pasien asma berat kronik yang tidak
dapat dikontrol oleh terapi kombinasi agonis-B kerja lama
ditambah dengan inhalasi kortikosteroid dosis-tinggi
(contoh, flutikason 500 mcg ditambah dengan salmeterol
50 mcg, dihirup dua kali-sehari). Terapi ini mengurangi
inflamasi bronkus eosinofilik, Iirnfositik dan efektif me-
ngurangi frekuensi dan keparahan eksaserbasi. Omalizu-
mab hanya boleh digunakan oleh pasien yang memiliki
sensitivitas diperantarai-IgE (terlihat dari uji kulit posi-
tif atau radioallergosorbent test (RAST) terhadap alergen
umum) dan memiliki tingkat IgE dalam kisaran yang
cukup cliturunkan melalui penyuntikan subkutan dua kali
dalam seminggu.
TERAPI ANTI.INFLAMASI TAINNYA
Beberapa laporan menunjukkan bahwa obat-obat yang
umum digunakan dalam terapi artritis reurnatoid dapat
juga digunakan untuk rnengobati pasien asma kronis yang
bergantung pada steroid. Pengembangan terapi alternatif
lain penting dilakukan karena terapi kortikosteroid oral
yang berkepanjangan dapat menimbulkan osteoporosis,
katarak, intoleransi glukosa, perburukan hipertensi, dan
perubahan cushingoid pada penampilan. Penelitian-pene-
litian awal menunjukkan bahwa methotrexate oral atau
injeksi garam emas bermanfaat bagi pasien asma yang
bergantung pada prednison, tapi penelitian-penelitian
berikutnya tidak menyetujui hal ini. Sebaliknya, terapi
menggunakan cyclosporine tarnpaknya benar-benar ber-
manfaat. Akan tetapi, toksisitas cyclosporine yang besar
membuat penemuan ini sekedar menjadi sumber harapan,
bahwa pada akhirnya, akan dikembangkan terapi imuno-
nodulator lain bagi sedikit pasien yang asmanya hanya
dapat ditatalaksana menggunakan prednison dosis tinggi.
Injeksi etanercept, suatu antagonis TNF-a yang digunakan
dalam terapi spondilitis ankilosa dan artrilis reumatoid
berat, merupakan terapi imunomodulator yang baru-baru
ini dilaporkan dapat memperbaiki asma.
PENAIALAKSANAAN ASMA AKUT
Pengobatan serangan asrna akut pada pasien yang datang
ke rumah sakit rnemerlukan penilaian klinis yang ketat
dan kontinu serta pengukuran fungsi paru-paru secara
objektif dan dilakukan berulang kali. Untuk pasien yang
menderita serangall ringan, inhalasi agonis reseptor-p,
sama efektifnya dengan suntikan epinefrin subkutan. Ke-
dua macam pengobatan ini lebih efektif dibandingkan
pemberian aminofilin intravena (garam teofilin mudah
larut). Serangan asma yar-rg berat memerlukan terapi ok-
sigen, pemberian albuterol aerosol yang sering atau kon-
tinu, dan terapi sistemik rnenggunakan prednison atau
rnetilpredr-risolon (0,5 mg/kg tiap 6 jarn). Terapi agresif
ini pun tidak selalu efektif sehingga pasien harus cermat
rnernperhatikan tanda-tanda penurunan efektivitas obat.
Anestesi umum, intubasi, dan ventilasi mekanis pada pa-
sien asma tidak dapat dianggap mudah untuk dilakukan
tapi mungkin dapat menyelarnatkan jiwa pasien jika terjadi
gagal rrapas.
PROSPEK PENCEGAHAN
Prevalensi asna yang tinggi di negara maju dan pening-
katan kejadian asrla yang cepat di negara berkembang
rnernbutuhkar-r strategi pencegahan primer. Tindakan
menghindari antigen secara ketat selama masa kanak-
kanak, dulunya dianggap efektit telah terbukti tidak efek-
tif. Pada kenyataannya, tumbuh di lingkungan yang memi-
liki hewan peliharaan anjing dan kucing dapat ntelindungi
dari asma. Harapan yag paling baik nampaknya terletak
pada pemahaman akan arti penting pajanan rnikroba se-
lama masa kanak-kanak dalam rnembentuk respons imun
yang seimbang, dan satu penelitian rnenunjukkan bahwa
pemberian Lactobacillus caseii pada anak-anak yang lahir
dari orang tua alergik rnenurunkan angka dermatitis aler-
gik pada usia 2 tahun. Hal ini memberi harapan baru akan
pencegahar-r asma di masa mendatang.

Slmpatomlugnr( vANG Dtcuuxnn DALAM AsMA
Albuterol (generik, Proventil, Ventolin)
lnhalan: 90 mca/semprotan aerosol; larutan
0,083; 0,5;0,53% untuk nebulisasi
Oral: tablet 2,4 mg; sirup 2 mg/5 mL
Oral lepas lambat: tablet 4,8 mg
Albuterol/lpratropium (Combivent, DuoNeb)
lnhalan: larutan 103 mcg albuterol + 18 mcg
ipratropium/semprotan; 3 mg albuterol +
0,5 ipratropium/3 mL untuk nebulisasi
Bitolterol (Torna late)
lnhalan: larutan 0,2% untuk nebulisasi
Ephedrine (generik)
Oral: kapsul 25 mg
Parenteral: 50 mg/ml untuk suntikan.
Epinephrine (generik, Adrenalin)
lnhalan: 1; 1, 10 mg/mL untuk nebulisasi; 0,22
mg/semprotan aerosol basa epinefrin
Parenteral: 1: 10000 (0,1 mg/mL), 1:1000 (1 mg/
mL)
Formoterol (Foradil)
lnhalan: bubuk inhalan 12 mcA/unit
lsoetharine (generik)
lnhalan: larutan 1% untuk nebulisasi
lsoproterenol (generik, lsuprel)
lnhalan: 0,5; 1Vo untuk nebulisasi; 80, 131 mcg/
semprotan aerosol
Parenteral: 0,02; O,2 mg/mL untuk suntikan
Leval buterol (Xenopex)
lnhalan: larutan 0,31; 0,63; 1,25 mg/3 mL
Metaproterenol (Alupent, generik)
lnhalan: aerosol 0,65 mg/semprotan aerosol
dalam tabung 7, 14 g; 0,4; 0,5; 5% untuk
nebulisasi
Pirbuterol (Maxair)
lnhalan: aerosol 0.2 mg/semprot aerosol dalam
tabung berisi 80, 300 dosis
Salmeterol (Serevent)
Aerosol inhalan: 25 mca salmeterol basa/
semprot dalam tabung berisi 60, 120 dosis
Bubuk inhalan: 50 mcA/unit
Salmeterol/Fluticasone (Advair Diskus)
lnhalan: 100, 250, 500 mcA fluticasone + 50 mcA
salmeterol/unit
Terbutaline (generik, Brethine)
Oral: tablet 2,5; 5 mg
Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan
KonnrosrenorD AERosor (uurr tucl Bns 39.)
Beclomethasone (QVAR)
Aerosol: 40, 80 mcA/semprot dalam tabung
berisi 100 dosis
OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA I 337
i l:1 i.ifii
t{ffi
Budesonide (Pulmicort)
Bubuk aerosol (Turbuhaler): 160 mca/aktivasi
Suspensi inhalasi (Respules): 0,25; 0,5 mg/2 mL
Flunisolide (AeroBid, Aerospan)
Aerosol: 80, 250 mcg/semprot dalam tabung
berisi 80, 100, dan 120 dosis
Fluticasone (Flovent)
Aerosol: 44, 110, dan 220 mcg/semprot dalam
tabung berisi 120 dosis; bubuk, 50, 100, 250
mca/aktivasi
Fluticasone/Salmeterol (Advair Diskus)
lnhalan: 100, 250, 500 mca fluticasone + 50 mcg
salmeterol/unit
Mometasone (Asmanex Twisthaler)
lnhalan: 220 mcA/aktuasi dalam 14, 30,60, 120
unit dosis
Triamcinolone (Azmacort)
Aerosol: 100 mca/semprot dalam tabung berisi
240 dosis
PrNcHnManr LeuxornrEH
Montelukast (Si ngulai r)
Oral: tablet 10 mg; tablet kunyah 4, 5 mg; 4 mgl
granul paket
Zafi rl ukast (Acco ate)
I
Oral: tablet 10, 20 mg
Zileuton (Zyflo)
Oral:tablet 600 mg
Knouor-vn Nnrnlum DAN NEDoKRoMIT NATRIuM
Cromolyn sodium
Aerosol paru (generik, lntal): 800 mcg/semprot
dalam tabung berisi 200 dosis; 20 mgl2 mL
untuk nebulisasi (untuk asma)
Aerosol hidung (Nasalcrom): 5,2 mg/semprot
(untuk hay fever)
Oral (Gastrocrom): konsentrat 100 mg/5 mL
(untuk alergi saluran pencernaan)
Nedocromil sodium (Tilade)
Aerosol paru: 1,75 mg/semprot dalam tempat
berisi 1 04 dosis-terukur
Mrnununru: Tronul DAN DERNAT
Aminophylline (theophyl line ethylenediamine,
79% theophylline) (generik)
Oral: cairan 105 mg/5 ml; tablet 100, 200 mg
Rektal: suppositoria 250,500 mg
Parepteral: 250 mg/i0 ml untuk suntikan
Theophylline (generik, Elixophyllin, 5lo-Phyllin,
Uniphyl, Theo-Dur, Theo-24, dan lain-lain)
(berlanjut)
338 / BAB 20
Oral:tablet 100, 125, 200, 250, 300 mg; kapsul
100, 200 mg; eliksir, !;irup dan larutan 25,7
dan 50 mg/5 mL
Oral sustained-release,8-12 jam: kapsul 50, 60,
75, 100, 125,250,300 mg
Oral sustained-release, 8-24 jam: tablet 100,
200,300,450 mg
Oral timed-release, 12 jam: kapsul 125,13O,250,
260, 300 mg
Oral timed-release, 12-24 jam: tablet 100, 200,
300 mg
Oral timed-release, 24 jam: tablet dan kapsul
100, 200, 300 mg;tablet 400, 600 mg
Parenteral: tabung berisi 200,400, 800 mg,
theophylline dan 5% dekstrosa untuk
suntikan
Menunnnr Lltt'tuvn
Dyphylline (generik)
Oral: tablet 200, 400 mg; eliksir 33,3 mg/5 mL
Oxtriphylline (9enerik, Choledyl)
REFERENSI
Patofisiologi Penyakit Jalan Napas
Mazzone SB, Canning BJ: Central nervous system control of the
airways: Pharmacological implications. Curr Opin Pharmacol
2002;2:220.
Spina D, Page CP: Pharmacology of airway irritability. Curr Opin
Pharmacol 200?;2:264.
Methylxanthine
Nakano J et al: Aminophilline supresses the release of chemical
mediators in treatrnent of acute asthma. Respir Med
2006;'100:542.
Page CP: Recent advances in our understanding of the use of
theophylline in the heatment of astluna. J Clin Pharrnacol
7999;39:237.
Cromolyn & Nedocromil
Guevara J et al: Inhaled corticosteroids versus sodium cromogly-
cate in children and adults with asthma. Cochrane Database
Syst Rev 2006;2:CD003558.
Yoshihara S et al: Effects of early intervention with inhaled sodium
cromoglycate in childhood asthma. Lung 2006;184:63.
Kortikosteroit
Boushey HA et al: Daily versus as-needed corticosteroids for milcl
persistent asthma. N Engl J Med 2005;352:1519.
Suissa S et al: Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention
of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:322.
Oral: ekuivalen dengan tablet theophylline 64,
127,254,382 mg; sirup 32, 64 mg/5 mL
Pentoxifylline (generik, Trental)
Oral: tablet dan tablet lepas-terkontrol 400 mg
Perhatian: Pentoxifylline, pada labelnya, hanya
digunakan untuk klaudikasio intermiten.
Osnr-osnr AunuusxanrrurK vANG Drcuunrnn olurvr
Asnrtn
lpratropium (generik, Atrovent)
Aerosol: 17 (bebas-freon), 18 mca/semprot
dalam inhaler berisi 200 dosis-terukur;
0,02% (500 mcA/vial) untuk nebulisasi
Semprotan nasal: 21, 42 mcg/semprotan
Tiotropium (Spiriva)
Aerosol: 18 mcg/semprot dalam 6 pak
ANflsoor
Omalizumab (Xolair)
Bubuk untuk suntik subkutan, 202,5 mg
Wilson AM et al: Anti-inflammatory effects of once claily low dose
inhaled ciclesonide in mild to moderate asthmatic patients.
Allergy 2006;61:537.
Agonis Beta
Kelly HW, Harkins MS, Boushey M: The role of inhaled long-
acting bets-2 agonists in the management of asthma. J Natl
Med Assoc 2006;98:8.
Maneechotesuwan K et al: Formoterol attenuates neuhophilic
airway inflarnrnation in asthrna. Chest 2005;1.28:1936.
Obat-Obat Anti muskari nik
Lee AM, Jacoby DB, Fryer AD: Selective muscarinic reseptor
antagonists for airway diseases. Curr Opin Pharmacol
2007;7:223.
In hi bito r Ja Iu r Leu kotrien
Biernacki WA et al: Effect of montelukast on exhaled leukotrienes
and qualig of life in asthmatic patients. Chest 2005;128:1958.
Calhoun WJ: Anti-leukolrienes for asthma. Curr Opin Pharmacol
200].;-i.:230.
Krawiec ME, Wenzel SE: Leukohiene inhibitors and non-steroidal
therapies in the treatment of asthma. Exp Opin Invest Drugs
200-1,;2:47.
Obat-Obat Asma Lain
Bames J: Novel signal hansduction modulators for the treatment
of airway diseases. Pharmacol Ther 2006;109:238.
Bryan SA et al: Novel therapy for asthma. Exp Opin Invest Drugs
?n00;9:25.
 OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ASMA / 339
Leckie M| et al: Effects of an interleukin-S blocking monoclonal Walker S et at Anti-IgE for chronic asthma in adults and children.
antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and Cocfuane Database Syst Rev 2006;2:CD003559.
the late asthmatic response. Lancet 2C[0;456:AM.
Lock SH et al Double-blin4 placebo<ontrolled study of cyclosp- Penaialaksanaan Klinis Penyakit talan Napas
orin A'as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid- Bames PJ: Drugs for asthma. Br J Pharmacol 2006;147(Suppl 1):
dependent asthma. AmJ Respir Crit Care Med 1996;153:509.
s297.
Patacchini & Maggi CA: Peripheral tachykinin receptors as targets
Tattersfield AE et al: Asthma. Lancet 2002;360:1313.
for new drugs. Eur J Phatmacol2007;429:13.
340