See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/325283753

Polimorf Bahan Aktif Farmasi

Book · May 2018

CITATIONS READS
0 6,072

2 authors:

Dwi Setyawan Erizal Zaini

Airlangga University Universitas Andalas
62 PUBLICATIONS   105 CITATIONS    71 PUBLICATIONS   111 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Lichen from Singgalang Mountain View project

Drug Delivery Development of Pharmaceutical Compounds View project

All content following this page was uploaded by Dwi Setyawan on 22 May 2018.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

Pasal 113 Undang-undang Nomor 28 Tahun 2014 tentang Hak Cipta:

(1) Setiap Orang yang dengan tanpa hak melakukan pelanggaran hak ekonomi
sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf i untuk Penggunaan
Secara Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 1 (satu) tahun
dan/atau pidana denda paling banyak Rp100.000.000 (seratus juta rupiah).

(2) Setiap Orang yang dengan tanpa hak dan/atau tanpa izin Pencipta atau
pemegang Hak Cipta melakukan pelanggaran hak ekonomi Pencipta
sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf c, huruf d, huruf f, dan/
atau huruf h untuk Penggunaan Secara Komersial dipidana dengan pidana
penjara paling lama 3 (tiga) tahun dan/atau pidana denda paling banyak
Rp500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).

(3) Setiap Orang yang dengan tanpa hak dan/atau tanpa izin Pencipta atau
pemegang Hak Cipta melakukan pelanggaran hak ekonomi Pencipta
sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf a, huruf b, huruf e, dan/
atau huruf g untuk Penggunaan Secara Komersial dipidana dengan pidana
penjara paling lama 4 (empat) tahun dan/atau pidana denda paling banyak
Rp1.000.000.000,00 (satu miliar rupiah).

(4) Setiap Orang yang memenuhi unsur sebagaimana dimaksud pada ayat
(3) yang dilakukan dalam bentuk pembajakan, dipidana dengan pidana
penjara paling lama 10 (sepuluh) tahun dan/atau pidana denda paling banyak
Rp4.000.000.000,00 (empat miliar rupiah).
POLIMORF
Bahan Aktif Farmasi

DWI SETYAWAN
ERIZAL ZAINI

Airlangga University Press

Pusat Penerbitan dan Percetakan UNAIR
Polimorf Bahan Aktif Farmasi
Dwi Setyawan dan Erizal Zaini

Perpustakaan Nasional RI. Data Katalog Dalam Terbitan (KDT)

Setyawan, D.
Polimorf Bahan Aktif Farmasi/Dwi Setyawan,
Erizal Zaini. --Surabaya: Airlangga University
Press, 2018.
xii, 73 hlm. ; 23 cm

ISBN 978-602-473-007-9

1. Polimorf. I. Judul.

548.3

Penerbit
Kampus C Unair, Mulyorejo Surabaya 60115
AIRLANGGA UNIVERSITY PRESS Telp. (031) 5992246, 5992247
No. IKAPI: 001/JTI/95 Fax. (031) 5992248
No. APPTI: 001/KTA/APPTI/X/2012 E-mail: adm@aup.unair.ac.id
AUP 746.4/04.18 (0.1)
Cover: Erie; Layout: Sarah

Dicetak oleh:
Pusat Penerbitan dan Percetakan Universitas Airlangga (AUP)
(OC 160/02.18/AUP-B1E)

Cetakan pertama — 2018

Dilarang mengutip dan/atau memperbanyak tanpa izin tertulis dari

Penerbit sebagian atau seluruhnya dalam bentuk apa pun.
 PRAKATA

Alhamdulillah, puji syukur Penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT, atas

segala rahmat dan hidayah-Nya sehingga buku dengan judul Polimorf Bahan
Aktif Farmasi dapat terwujud. Buku ini dipersembahkan untuk masyarakat
umum, terutama apoteker yang bekerja di industri farmasi dalam memahami
sifat-sifat bahan aktif farmasi (BAF) yang hampir 80% mempunyai bentuk
polimorf.
Pemahaman tentang polimorf akan membantu apoteker di industri
dalam melakukan formulasi dan manufaktur sediaan farmasi. Sifat polimorf
bahan aktif farmasi dapat dikarakterisasi menggunakan metode mikroskopi,
analisis termal, maupun menggunakan difraksi sinar-X serbuk, spektroskopi
IR, serta solid-state NMR. Bagi calon apoteker, buku ini akan menambah
wawasan dan pengetahuan sebagai bekal terjun di bidang industri farmasi.
Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada
sejawat Prof. Dr. Widji Soeratri, DEA, Apt. atas peran beliau dalam memberikan
saran dan kritikan membangun baik isi maupun metode penulisan buku
ini. Semoga buku ini bermanfaat bagi sejawat apoteker industri farmasi,
pendidikan tinggi farmasi, maupun masyarakat luas.

Surabaya, April 2018

Penulis

v
 DAFTAR ISI

BAB 1. PENDAHULUAN ........................................................................................ 1

BAB 2. TINJAUAN POLIMORF............................................................................. 3

Definisi Polimorf ..................................................................................... 3
Klasifikasi Polimorf ................................................................................ 4
Hidrat .................................................................................................. 6
Solvat ................................................................................................ 16
Sistem Kristal ........................................................................................... 21
Hubungan Termodinamika Polimorf .................................................. 23
Stabilitas Bentuk Polimorf ..................................................................... 24
Faktor Pembentuk Polimorf .................................................................. 25
Aturan Ostwald ................................................................................. 25
Teori Kinetika Nukleasi ................................................................... 25
Nukleasi Silang (Cross Nucleation) ................................................ 26
Nukleasi Dua Dimensi Heterogen: Chemotaxy, Ledge-Directed
Epitaxial Growth, dan Penyesuaian Kisi Dua Dimensi .............. 27
Pembentukan Polimorf Terinduksi Senyawa Aditif
(Additive-Induced Polymorph Selection) ...................................... 27
Metode Preparasi Polimorf.................................................................... 28
Kristalisasi dari Pelarut Tunggal atau Campuran ....................... 28
Aktivasi Termal Substrat Padat ...................................................... 28
Kristalisasi Leburan.......................................................................... 29
Desolvasi/Dehidrasi Solvat/Hidrat Melalui Pemanasan
atau Lumpuran (Slurry).................................................................... 29
Kristalisasi dalam Struktur Nano-Terbatasi (Nano-Confined) . 30
Pembenihan (Seeding) ...................................................................... 30
Transformasi Polimorfik yang Dimediasi Larutan/
Metode Konversi Lumpuran ........................................................... 31
Metode Penggilingan ....................................................................... 32

BAB 3. PENGARUH PROSES MANUFAKTUR TERHADAP TRANSFORMASI

POLIMORFIK............................................................................................................. 27
Pengecilan Ukuran Partikel .................................................................. 27
Granulasi ................................................................................................. 38
Pengaruh Proses Kompresi pada Tabletasi.......................................... 40

vii
BAB 4. PENGARUH POLIMORFISME TERHADAP BAHAN AKTIF DAN
PRODUK OBAT ........................................................................................ 43
Kelarutan, Disolusi, Bioavailabilitas, dan
Bioekivalensi (BA/BE) ............................................................................ 43
Pengaruh Polimorf terhadap Manufaktur Produk Farmasi ............ 45
Pengaruh Polimorf terhadap Stabilitas ................................................ 45

BAB 5. METODE KARAKTERISASI POLIMORF ......................................... 47

Difraksi Sinar-X....................................................................................... 47
Mikroskopi ............................................................................................... 50
Analisis Termal ........................................................................................ 53
Hot-stage microscopy (HSM) .......................................................... 53
Differential Scanning Calorimetry (DSC) ..................................... 55
Thermogravimetry Analysis (TGA) ............................................... 56
Spektroskopi............................................................................................. 57
Spektroskopi infrared (IR) ............................................................... 57
Spektroskopi Raman ........................................................................ 59
Spektroskopi solid-state Nuclear Magnetic Resonance (ss-NMR) . 59
Kalorimetri Larutan (Solution Calorimetry)................................. 60
Isothermal Microcalorimetry ........................................................... 60

BAB 6. STUDI KASUS POLIMORFISME BAHAN AKTIF FARMASI ..... 63

Kalsium Atorvastatin ............................................................................. 63
Otilonium Bromida ................................................................................ 64
Imatinib Mesilat ...................................................................................... 64
Febuxostat ................................................................................................ 65
Asetaminofen ........................................................................................... 65
Artesunat .................................................................................................. 66
Tolbutamid ............................................................................................... 66

BAB 7. PENUTUP ................................................................................................... 69

viii
 DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Daftar kristal hidrat yang ditemukan sepanjang tahun 2009–2010 .... 8
Tabel 2.2 Daftar kristal solvat yang dilaporkan sepanjang tahun 2009–2010 .... 17
Tabel 5.1 Data kristalografi polimorf parasetamol .................................................. 48

ix
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Polimorfisme yang ditunjukkan oleh karbamazepin:

diagram penyusunan kisi dua polimorf anhidrat
(bentuk III dan II) dan polimorf semu dihidrat (molekul air
digambarkan sebagai dua titik merah per molekul) .................... 4
Gambar 2.2 Sketsa susunan molekul (a) polimorf β dan (b) polimorf α
p-nitrofenol, menunjukkan 50% kemungkinan
pergantian tempat elipsoid ............................................................... 5
Gambar 2.3 Susunan dimer mizolastin di dalam modifikasi
struktur monohidrat yang disangga ikatan hidrogen
(garis putus-putus) dan interaksi π–π (simbol π) ......................... 6
Gambar 2.4 Interaksi padatan-air ......................................................................... 7
Gambar 2.5 Profil kelarutan terhadap waktu teofilin bentuk hidrat
dan anhidrat pada media dapar fosfat (pH 6,0) ............................ 13
Gambar 2.6 Profil laju disolusi teofilin bentuk anhidrat (Δ) dan
bentuk monohidrat (Ο) pada suhu 23°C ........................................ 13
Gambar 2.7 Profil kadar serum darah pada subyek manusia setelah
pemberian suspensi oral dengan dosis 250 mg untuk
ampisilin bentuk anhidrat (Ο) dan bentuk trihidrat (Δ) ............. 14
Gambar 2.8 Struktur kristal polimorf telmisartan bentuk C solvat
(rekristalisasi bentuk A dari pelarut asam format 33%)
dengan proyeksi sepanjang sumbu C .............................................. 16
Gambar 2.9 Kurva kadar vs suhu untuk sistem hipotetik
di mana kondisi lewat jenuh tercapai melalui pendinginan. ...... 20
Gambar 2.10 Tujuh sistem kristal primitif ............................................................ 22
Gambar 2.11 Keterkaitan suhu entalpi (H) dan energi bebas (G)
untuk dua polimorf monotropik dan fasa cair (leburan) ............ 23
Gambar 2.12 Keterkaitan suhu entalpi (H) dan energi bebas (G)
untuk dua polimorf enantiotropik dan fasa cair (leburan) ......... 24
Gambar 2.13 Diagram hipotesis tingkat energi polimorf
yang menjabarkan aturan Ostwald ................................................. 25
Gambar 2.14 Laju nukleasi antara dua polimorf sebagai
fungsi kondisi lewat jenuh ................................................................ 26
Gambar 5.1 Profil Difraksi Sinar-X Serbuk Polimorf Febuxostat
Bentuk I, II, dan III ............................................................................ 49

x
Gambar 5.2 Foto mikroskop polarisasi yang menunjukkan
perbedaan ukuran dan bentuk kristal solvat natrium naproxen
dari pelarut (a) etanol, (b) propanol, (c) 2-propanol,
(d) butanol, dan (e) isobutanol ......................................................... 50
Gambar 5.3 Morfologi dari (a) kristal tunggal karbamazepin anhidrat
dengan indeks miller tiga bidang kristal dan (b) kumpulan kristal
karbamazepin dihidrat berbentuk jarum ...................................... 51
Gambar 5.4 Foto SEM proses hidrasi kristal tunggal karbamazepin anhidrat:
setelah dibenamkan di dalam air selama (a) kurang dari 1 jam,
(b) 3 jam, (c) 6 jam, (d) 12 jam, dan (e) 18 jam .............................. 52
Gambar 5.5 Mikrofoto HSM picryltoluidene solvat toluen pada
suhu (A) 25; (B) 35, desolvasi dimulai dari tepi kristal;
(C) 45; (D) 55; (E) 65; (F) 80, bentuk yang sepenuhnya
terdesolvasi; (G) 162,5, titik lebur bentuk terdesolvasi;
|dan (H) 163°C, kristal bentuk terdesolvasi yang tersisa
di dalam leburan ................................................................................ 53
Gambar 5.6 Mikrofoto HSM norfloksasin dihidrat di dalam
minyak mineral pada suhu (A) ruang dan (B) 100°C .................. 54
Gambar 5.7 Profil DSC polimorf cinacalcet hidroklorida ................................ 56
Gambar 5.8 Dehidrasi bertahap karbamazepin dihidrat
yang diawali dengan pelepasan air teradsorpsi
dan diikuti dengan pelepasan air dari kisi kristal ........................ 57
Gambar 5.9 Spektra IR padatan polimorf telmisartan (a) bentuk A,
(b) bentuk B, dan (c) bentuk C tersolvasi ....................................... 58
Gambar 5.10 Spektra Raman frekuensi rendah karbamazepin yang
diukur pada suhu ruang, (a) bentuk III, (b) bentuk polimorf
semu dihidrat, dan (c) bentuk II (spektra dipotong
pada bilangan gelombang spesifik) ................................................. 59

xi
 BAB 1

PENDAHULUAN

Produk farmasi diformulasikan dari bahan aktif farmasi (BAF) dengan

sejumlah bahan tambahan dan sebagian besar berupa sediaan padatan.(1)
Sediaan padatan lebih banyak dikembangkan karena lebih stabil dan mudah
dalam pembuatannya. Hal ini merujuk pada sifat molekul obat yang umumnya
lebih stabil dalam keadaan padat dibandingkan dalam bentuk cair yang
mudah dan cepat terdegradasi. Oleh karena itu, sudah menjadi tugas seorang
formulator untuk membuat formula produk farmasi yang stabil secara fisik
dan kimiawi, mudah diproduksi, dan bioacceptable.(2)
Bahan aktif farmasi dan bahan-bahan tambahan tersedia dalam beberapa
bentuk kristal yang berbeda, atau yang disebut polimorf.(3) Polimorf adalah
fasa kristal suatu senyawa sebagai hasil kemungkinan dari dua atau lebih
susunan molekul yang berbeda dalam kisi kristalnya sehingga suatu senyawa
dapat berada pada satu atau beberapa bentuk sistem kristal. Sifat suatu senyawa
yang memiliki lebih dari satu bentuk kristal disebut polimorfisme.(4, 5)
Senyawa polimorf umumnya memiliki perbedaan signifikan pada sifat
farmasetiknya seperti kelarutan, laju disolusi, dan sifat termal (misalnya
titik lebur) meskipun secara kimiawi identik.(4) Bentuk polimorf hanya dapat
dibedakan dalam keadaan padat, salah satunya dengan metode difraksi
sinar-X, sedangkan dalam bentuk larutan maupun uap mempunyai sifat
fisikokimia yang identik.
Suatu senyawa menunjukkan fenomena polimorfisme apabila senyawa
tersebut dapat membentuk sistem kristal yang berbeda ketika dikristalkan pada

1
kondisi yang berbeda (pengaruh suhu, tekanan, dan kondisi penyimpanan).(2)
Tiap bentuk polimorf suatu senyawa stabil pada suhu dan tekanan tertentu.
Perubahan dari satu bentuk ke bentuk lain pada tekanan dan suhu tertentu
terjadi pada suatu titik yang disebut suhu transisi atau titik transisi. Perubahan
tersebut dapat bersifat reversibel maupun sebaliknya. Pada satu kondisi
tertentu, hanya ada satu bentuk polimorf yang stabil, sedangkan lainnya
metastabil atau tidak stabil yang cenderung untuk terus berubah menuju
bentuk yang stabil secara tak reversibel.(6)
Oleh karena itu, penting untuk mempelajari sifat dan karakteristik
polimorf bahan aktif farmasi, identifikasi, serta karakterisasi secara
menyeluruh bentukan polimorf sebagai wawasan dalam memilih bahan aktif
farmasi yang nantinya akan memperlihatkan sifat yang tepat untuk produk
farmasi.

PUSTAKA
1. Setyawan D, Widjaja B, Sari R. Study on crystallinity and compatibility of binary
mixture of analgesic substances with microcrystalline cellulose. Int. J. Pharm.
Pharm. Sci. 2013;5(3):784–789.
2. Saifee M, Inamdar N, Dhamecha DL, Rathi AA. Drug Polymorphism: A Review.
Int. J. Health Res. 2009;2(4): 291–306.
3. Censi R, Martino PD. Polymorph impact on the bioavailability and stability of
poorly soluble drugs. Molecules. 2015;20:18759–18776.
4. Gozali D, Putra AFC, Sopyan I. Pengaruh Modifikasi Kristal Kalsium
Atorvastatin terhadap Laju Disolusi. Bionatura-Jurnal Ilmu-Ilmu Hayati dan
Fisik. 2014;16(2):83–88.
5. Patel J, Jagia M, Bansal AK, Patel S. Characterization and Thermodynamic
Relationship of Three Polymorphs of a Xanthine Oxidase Inhibitor, Febuxostat.
J. Pharm. Sci. 2015;104:3722–3730.
6. Brittain HG. Theory and Principles of Polymorphic Systems. In: Brittain HG,
editor. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. 2nd Ed. New York: Informa
Healthcare Inc.; 2009. p. 1–23.

2 POLIMORF: BAHAN AKTIF FARMASI

 BAB 7

PENUTUP

Polimorf merupakan senyawa yang memiliki komposisi kimia yang

sama, tetapi dengan struktur kristal yang berbeda. Perbedaan tersebut dapat
menyebabkan perbedaan sifat fisikokimia, bioavailabilitas, bioekivalensi, serta
dapat menyebabkan perbedaan pada produk farmasi yang dihasilkan. Bentuk
polimorf yang banyak dipilih dalam pembuatan sediaan farmasi adalah
bentuk yang paling stabil karena lebih mudah mengendalikan bentuk kristal
dan segala sifat yang terkait selama proses manufaktur. Sedangkan bentuk
metastabil meskipun kelarutannya lebih baik dibandingkan bentuk stabil,
stabilitasnya kurang terjamin. Hal tersebut dapat dikaitkan kembali dengan
teori dasar di mana suatu sistem akan bergerak atau mengubah kondisinya
ke kondisi termodinamika yang lebih stabil.
Beberapa studi menunjukkan korelasi polimorfisme terhadap kelarutan
obat serta khasiat terapetik yang terkait dengan laju disolusi, di mana laju
disolusi merupakan tahap penentu laju absorpsi dalam saluran cerna dan
berkenaan dengan dampak klinis yang akan ditimbulkan. Oleh karena itu,
keberadaan polimorf berpotensi menjadi sumber penting dari berbagai
sifat farmasetik yang berbeda, seperti stabilitas dan kelarutan serta dapat
menyebabkan permasalahan, memengaruhi khasiat, dan bioavailabilitas
produk farmasi.

69
 TENTANG PENULIS

Dr. Dwi Setyawan, M.Si., Apt., lahir di

Jombang pada tanggal 30 November 1971.
Beliau menyelesaikan sekolah dasar dan
sekolah menengah pertama di Kabupaten
Lamongan, selanjutnya sekolah menengah
atas ditempuh di Jombang. Tahun 1990-
1995 sebagai mahasiswa di Fakultas Farmasi
Universitas Airlangga dan dilanjutkan dengan
program profesi apoteker tahun 1995–1996.
Karier sebagai Dosen Fakultas Farmasi
Universitas Airlangga dimulai tahun 1996
sebagai Asisten Dosen dan tahun 1997 sebagai
Calon Pegawai Negeri Sipil di Fakultas Farmasi pada universitas yang sama.
Program magister ditempuh tahun 2000-2002 di Sekolah Farmasi Institut
Teknologi Bandung dan dilanjutkan dengan program doktor tahun 2008-2012
yang lulus dengan predikat cum laude.
Keilmuan farmasetika dibangun sejak diterima sebagai dosen dan
ditempatkan di departemen farmasetika sampai sekarang. Mata kuliah
yang diampu adalah Farmasi Fisik, Farmasetika Sediaan Solida, Sistem
Penghantaran Obat, dan Kristalografi Farmasi.
Di samping sebagai Dosen, penulis juga menjadi Konsultan Formulasi di
industri farmasi PMDN dan BUMN. Sejak November 2015 sampai sekarang,
penulis mendapat amanat sebagai Wakil Dekan II di Fakultas Farmasi
Universitas Airlangga.
 TENTANG PENULIS

Dr. Erizal Zaini, M.Si., Apt., lahir di

Padang pada tanggal 10 April 1973. Gelar
sarjana diperoleh di Jurusan Farmasi
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan
Alam Universitas Andalas pada tahun
1997. Pendidikan profesi apoteker diraih
di tempat yang sama pada tahun 1998
dengan predikat lulusan terbaik. Penulis
menyelesaikan program magister farmasi
bidang minat Teknologi Farmasi di Institut
Teknologi Bandung (ITB) pada tahun 2002
dan dilanjutkan dengan program doktor
pada tahun 2006-2010 yang lulus dengan predikat cum laude. Pada tahun
2008, penulis mendapat kesempatan kunjungan riset (visiting research) ke
Department Chemistry and Material Sciences, Tokyo Institute of Technology,
Japan melalui program Sandwich dari DIKTI.
Penulis bertugas sebagai Dosen pada almamaternya mulai dari tahun
1998 sampai sekarang. Mata kuliah yang diampu antara lain, Farmasi Fisika
Padatan (S-1), Teknologi Farmasi Sediaan Padat (S-1), Teknologi Farmasi
Sediaan Steril (S-1), Quality Assurance Dan Gmp (S-1), Teknologi Formulasi,
dan Kimia Fisika Padatan pada program magister. Minat utama risetnya
adalah sifat fisika padatan farmasi serta modifikasi sifat kelarutan dan laju
disolusi senyawa padatan obat. Hasil risetnya telah dipublikasikan dalam
beberapa jurnal ilmiah nasional terakreditasi dan jurnal internasional
bereputasi. Sejak Juli tahun 2014 sampai sekarang, penulis mendapat amanat
sebagai Wakil Dekan III di Fakultas Farmasi Universitas Andalas.
View publication stats