ANTIKANKER PADA SIKLUS SEL

1. A. DEFINISI

Kanker merupakan penyakit sel yang dicirikan dengan perubahan mekanisme yang mengatur
proliferasi (pembelahan) dan diferensiasi sel, sehingga sel tersebut mengalami kelainan
kromosom (mutasi) yang menyebabkan siklus sel berlangsung terus menerus (sel terus
berproliferasi namun tidak berdiferensiasi).
Siklus sel adalah suatu proses pertumbuhan sel yang teratur untuk berduplikasi
(menggandakan diri) dan menurunkan informasi genetik dari satu generasi sel ke generasi sel
yang berikutnya. Selama proses ini berjalan, DNA harus digandakan secara tepat dan salinan
kromosom harus dibagikan tepat sama jumlah pada kedua sel anak yang terbentuk.
Fase-fase dalam siklus sel meliputi:

1. Fase G1 (Gap 1)

Fase Gap 1 memiliki ciri-ciri :

 Sel berbentuk diploid

 Terjadi sintesis RNA dan protein
 Ukuran sel meningkat (sel tumbuh)
 Pada akhir fase ini terbentuk molekul-molekul untuk pembuatan DNA
 Terdapat checkpoint yang memeriksa ukuran sel apakah sudah cukup besar dan
adakah kerusakan DNA

1. Fase S (Sintesis)

Fase sintesis ini ditandai dengan terjadinya sintesis DNA baru atau replikasi DNA .

1. Fase G2 (Gap 2)

Fase Gap 2 memiliki ciri-ciri :

☼       Sel berbentuk tetraploid
☼       Terjadi pembentukan protein sitoplasma, histon, dan protein lain yang berhubungan
dengan DNA dan sel membrane
☼       Terdapat checkpoint yang memeriksa apakah DNA sudah direplikasi

1. Fase Mitosis

Fase mitosis terdiri dari 4 tahap yaitu profase, metafase, anafase dan telofase dengan ciri-ciri
sebagai berikut:

 Terjadi pembelahan sel

 Sintesis protein dan RNA berkurang secara tiba-tiba
 Terdapat metafase checkpoint yang memeriksa apakah kromosom sudah sejajar (oleh
benang-benang spindel)

B. PATOGENESIS
Kanker dapat timbul karena terjadi mutasi pada sel normal yang disebabkan oleh pengaruh
radiasi, virus, hormon dan bahan kimia karsinogen. Satu kali proses mutasi yang terjadi pada
DNA belum dapat menimbulkan kanker. Tetapi dibutuhkan ribuan mutasi lagi yang terletak
pada gen yang tidak sama. Apabila terjadi banyak mutasi pada DNA, maka sel mulai
mengalami perubahan sifat secara perlahan-lahan. Sel yang bermutasi tersebut mulai
membelah diri (proliferasi) dan membentuk grup tertentu (klonal) di lokasi tertentu dalam
tubuh yang dapat membahayakan jaringan sehat. Tahap dimana sel kanker membentuk klonal
inilah yang dinamakan tahap promosi kanker.
Promosi ini akan diikuti proliferasi (pembelahan diri sel kanker menjadi banyak) yang
kemudian satu atau lebih sel bisa memisahkan diri dari kelompok utamanya untuk berpindah
ke tempat lain (metastasis). Untuk memenuhi kebutuhan kelompok sel tersebut, dibentuklah
pembuluh darah baru (neoangiogenesis) yang sebenarnya tidak diperlukan oleh jaringan
sehat. Sehingga, terbentuklah kanker sebagai jaringan baru dalam tubuh.
Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri bila badan membutuhkan, misalnya
ada sel-sel yang perlu diganti karena mati atau rusak. Sedangkan sel kanker akan membelah
diri meskipun tidak diperlukan, sehingga terjadi sel-sel baru yang berlebihan yang tidak
memiliki daya atur. Jika berhenti membelah, sel kanker melakukannya pada sembarang titik
dalam siklusnya, bukan pada checkpoint normal saja. Di samping itu, sel kanker dapat terus
membelah secara tidak terbatas jika sel tersebut diberi pasokan nutrient secara terus-menerus.
Sel kanker memiliki beberapa ciri khusus yang membedakannya dengan sel normal. Sel
kanker tidak mempunyai control pertumbuhan dan daya lekat sel kanker berkurang atau
bahkan tidak ada. Ketidak normalan sel kanker tersebut disebabkan oleh hilangnya
mekanisme DNA repair dalam sel. Dengan tidak adanya kemampuan koreksi DNA sebelum
sel tersebut membelah, sel menganggap dirinya layak untuk direplikasi. Checkpoint yang
merupakan titik pengontrolan yang kritis dimana siklus berhenti dan sinyal terus dapat
mengatur siklus sel, sudah tidak memiliki peranan lagi. Sehingga, walaupun sel membawa
abnormalitas di dalamnya, tetapi sel tetap akan melewati fase-fase dalam siklus sel secara
keseluruhan kemudian membelah. Sifat sel kanker berbeda dari sel tubuh normal karena
mitosis sel kanker lebih cepat, tidak normal dan tidak terkendali. Sel itu kemungkinan
membuat faktor pertumbuhannya sendiri atau memiliki abnormalitas pada jalur persinyalan
yang menghantarkan sinyal faktor pertumbuhan ke system pengontrolan siklus sel tersebut.
Dengan regulasi sel seperti itu, proliferasi akan terjadi tak terkendali hingga sel kanker
berhasil membentuk klonal (kelompok). Dari klonal tersebut, terdapat kemungkinan akan ada
sel yang lepas dari induknya dan mencoba hidup di jaringan lain. Sehingga dapat terbentuk
kanker sekunder yang dalam bahasa sehari-hari sering disebut kanker anakan.
Penyakit kanker dapat menyerang berbagai macam sel, sel hati, sel kulit, sel jantung, sel
darah, sel otak, sel-sel pada saluran pencernaan seperti sel lambung dan usus, sel saluran
urine, sel-sel paru-paru, dan sel-sel lainnya. Dikenal beberapa jenis kanker seperti karsinoma,
sarkoma, limfoma dan leukemia.
C. OBAT-OBAT ANTIKANKER
Obat-obat antikanker yang berperan sebagai antipertumbuhan dibagi menjadi beberapa
kelompok berdasarkan targetnya.
Obat-obat antikanker yang berkaitan dengan siklus sel dibagi menjadi 2 macam, yaitu:

 Sitostatika yang mempengaruhi siklus sel spesifik

Kerja dari obat golongan ini hanya membunuh atau menghambat terjadinya siklus sel tertentu
dan pada fase tertentu saja. Obat-obat yang termausk golongan ini adalah: antimetabolit,
alkaloid, dan miscellaneous agents
  Sitostatika yang mempengaruhi siklus sel non-spesifik

Obat golongan ini tidak hanya bekerja pada satu fase saja. Kerjanya adalah membunuh sel
yang terlibat dalam siklus sel juga sel-sel di luar siklus sel dengan cara mengikat DNA dan
merusaknya. Obat yang termasuk golongan ini adalah : alkilating agents, antibiotik
Kerja Obat Antikanker :

Secara umum pembagian obat-obat antikanker adalah sebagai berikut:

1.   Golongan alkilator.
Mekanisme penghambatan pertumbuhan sel kanker oleh golongan alkilator secara umum
adalah membentuk ion karbonium (alkil) yang sangat reaktif, kemudian gugus alkil ini akan
berikatan kovalen silang pada konstituen sel yang nukleofilik. N7 dari guanin adalah
nukleofilik kuat sehingga guanin merupakan basa purin utama yang teralkilasi. Guanin
biasanya terdapat dalam tautomer keto dan dapat berikatan dengan sitosin, namun karena
posisi N7 pada guanine teralkilasi, maka akan terbentuk tautomer enol. Sehingga
menyebabkan terjadinya pasangan basa yang abnormal yaitu basa guanine berpasangan
dengan basa Timin, dan terjadi miscoding.
Alkilasi juga menyebabkan labilnya cincin imidazo sehingga cincin tersebut dapat terbuka
ketika masih merupakan bagian DNA ataupun keluarnya residu guanin dari rantai DNA. Hal
ini menyebabkan ketidakstabilan dan pemecahan DNA. Pada akhirnya akan terjadi cross
link/ikatan silang (terjadi perubahan konformasi DNA), misalnya dapat terjadi ikatan antara
dua guanin sehingga menghambat pemisahan rantai komplemen DNA dan replikasi DNA
tidak terjadi, sehingga sintesis RNA dan protein tidak terjadi sehingga dapat mengakibatkan
matinya sel kanker. Cara kerja ini mirip dengan radiasi sehingga disebut radiomimetik.
Alkilator sebagai antikanker pada siklus sel dibagi ke dalam beberapa sub golongan, yaitu :

1. Nitrogen Mustard

Nitrogen mustard berikatan dengan residu guanin dari DNA sehingga terjadilah perubahan
afinitas gugus pada DNA (dari sitosin ke timin), depurinasi akibat kerusakan DNA mungkin
juga terjadi. Senyawa pengalkil yang bifungsional dapat berikatan secara kovalen dengan 2
gugus (residu guanin) asam nukleat pada untaian yang berbeda, terjadilah ikatan silang (cross
linking) sehingga terjadi kerusakan pada fungsi DNA. Contohnya :
1)   Siklofosfamid
Merupakan pro drug dengan metabolit berupa 4-hidroksisiklofosfamid dan aldofosfamid
yang merupakan obat aktif. Aldofosfamid selanjutnya mengalami perubahan non enzimatik
menjadi fosfaramid, akrolein, sitoksilamin, dan sitoksil alcohol. Mekanisme aksi agen
sitotoksik mengadakan alkilasi terhadap rantai DNA yang menyebabkan cross linkdan
putusnya rantai.
2)   Klorambusil
Mekanisme aksi mengalkilasi rantai DNA sehingga terjadi cross link DNA. Obat ini
merupakan mustar nitrogen yang paling rendah toksisitasnya dan paling lambat aksinya.
3)   Melfalan
Merupakan  mustar nitrogen dari fenilananin, dikenal juga sebagai L-sarkolisina.. Mekanisme
aksi: mengalkilasi pada sekuen 5’-GGC yang menyebabkan cross link DNA.
4)      Mustine
Mekanisme aksi mengalkilasi rantai DNA sehingga terjadi cross link DNA.
5)  Kloretilamin
Dapat membentuk ion imonium yang bereaksi dengan bagian aktif asam nukleat, dapat juga
terbentuk ion karbonium yang bereaksi dengan bagian aktif asam nukleat (DNA).
6)   Epoksid
Membentuk ion karbonium dengan bagian nukleofilik pada asam ribonukleat (A-) akan
membentuk ikatan kovalen.

1. Etilenimin

Etilenimin memiliki mekanisme aksi seperti mustard nitrogen. Contoh dari obat kelompok ini
adalah trietilenatiofosforamida (tiotepa). dan trietilenamelamina (TEM/tretamine).

1. Alkil Sulfonat

Mekanisme kerja dari ester asam sulfonat berlangsung disebabkan oleh hidrolisis yang
mengalami terjadi pemisahan O-R dan gugus alkil (R’  ditransfer ke substrat. Yang
termasuk kelompok ini adalah busulfan (myleran) dan dimetil myleran.

1. Nitrosourea

Lipofilitas tinggi, dapat menembus Blood Brain Barrier, biasa digunakan untuk tumor otak.
Mekanisme aksi membentuk ikatan silang (cross link) pada DNA.
Contohnya: Karmustin dan Lomustin

1. Metilhidrazin

 Prokarbazin

Merupakan turunan metilhidrazin yang bekerja sebagai antikanker non-spesifik pada siklus
sel.
Mekanisme aksi belum jelas diketahui, tetapi diduga mengalkilasi asam nukleat, namun obat
ini dapat menghambat sintesis DNA, RNA, dan protein, memperlama interfase, dan
menyebabkan kromosom rusak. Metabolisme oksidatif dari obat ini oleh enzim mikrosomal
menghasilkan azokarbazine dan H2O2 yang menyebabkan terputusnya rantai DNA.
  Dakarbazin

Diaktifkan dahulu oleh metabolisme oleh enzim mikrosomal hati menjadi diazomethane yang
memiliki metal karbonium yang bersifat sitotoksik. Mekanisme aksinya dengan memetilasi
sel kanker. Dakarbazin dapat membunuh sel pada semua fase.

1. Platinum

 Sisplatin

Merupakan metal inorganic yang mampu membunuh sel pada semua siklus pertumbuhannya.
Mekanisme aksi : menghambat biosintesis DNA dan berikatan dengan DNA membentuk
ikatan silang (crosslink)

 Karboplatin

Merupakan analog platinum generasi kedua. Mekanisme aksi : menghambat bosintesis DNA
dan berikatan dengan DNA membentuk ikatan silang (crosslink)

 Oksaliplatin

Merupakan analog platinum generasi ketiga. Mekanisme aksi : mengikat DNA sehinga DNA
berubah bentuk

1. Golongan antimetabolit

Mekanisme kerjanya adalah dengan menghambat sintesis DNA dan RNA melalui
penghambatan pembentukan asam nukleat dan nukleotida. Antipurin dan antipirimidin
mengambil tempat purin dan pirimidin dalam pembentukan nukleosida, sehingga
mengganggu berbagai reaksi penting dalam sel kanker. Penggunaannya sebagai obat
antikanker didasarkan pada metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker
daripada sel normal. Dengan demikian penghambatan sintesis DNA lebih tinggi daripada
terhadap sel kanker. Antimetabolit untuk antikanker pada siklus sel dibagi menjadi tiga sub
antimetabolit, yaitu :

1. Analog Purin

1.   Merkaptopurin
Menghambat sejumlah enzim interkonversi purin. Merkaptopurin merupakan inhibitor
kompetitif dari enzim yang menggunakan senyawa purin sebagai substrat. Suatu alternative
lain dari mekanisme kerjanya ialah dengan pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR)
yang menghambat biosintesis purin, sehingga sintesis RNA, CoA, ATP, dan DNA dihambat.
6-metil merkaptopurin (6-MP, puritenol) merupakan substrat dari hipoxanthin guanine
fosforibosil transferase (HGPRT). Di dalam tubuh akan mengalami konversi menjadi 6-
tioguanin-5-monofosfat (6-tionosin-5-monofosfat (T-IMP). T-IMP menghambat sintesis basa
purin. Pembentukan ribosil-5-monofosfat dan konversi IMP menjadi adenine juga dihambat
2.   Tioguanin.
Menghambat interkonversi nukleotida purin, penurunan sintesis guanine intraselular,
mengganggu pembentukan sintesis DNA dan RNA. 6-tioguanin merupakan substrat dari
hipoxanthin guanine fosforibosil transferase (HGPRT). Di dalam tubuh akan mengalami
konversi menjadi 6-tioguanin-5-monofosfat (6-tionosin-5-monofosfat (T-IMP). T-IMP
menghambat sintesis basa purin. Pembentukan ribosil-5-monofosfat dan konversi IMP
menjadi adenine juga dihambat..

1. Fludarabin fosfat

Mengganggu sintesis DNA dengan menghambat DNA polymerase dan ribonukleotida

reduktase

1. Kladibrin

Menyebabkan perbaikan DNA terganggu, sehingga DNA pecah

b.   Analog pirimidin

 Flourourasil

Merupakan pengganti urasil, dikonversi menjadi metabolit aktif, yaitu 5-flourodeoksiuridin-

5-monofosfat (FdUMP) yang merupakan substrat palsu bagi enzim timidilat sintetase.
Penghambatan timidilat sintetase tersebut juga mengakibatkan penghambatan sintesis basa
timin yang dapat bergabung dengan DNA. Selain itu, flourourasil juga diubah menjadi
floururidin monofosfat (FUMP) yang dapat langsung mengganggu sintesis RNA.

 Sitarabin

Sitarabin adalah suatu nukleosid sintetik yang merupakan analog pirimidin (2-deoksisitidin).
Mekanismenya adalah menghambat DNA polymerase sehingga sintesis DNA diblok.
Sitarabin diubah menjadi nukleosida yang berkompetisi dengan metabolit normal untuk
dikorporasikan ke dalam DNA. Sehingga akan terjadi ketidakseimbangan sterik yang
berakibat penghambatan peletakan basa pada rantai nukleotida. Obat ini bersifat cell cycle
specific untuk fase S dan tidak berefek pada sel yang tidak berproliferasi.

 Gemsitabin

Gemsitabin merupakan analog nukleosida, biasanya berperan sebagai flourourasil dan analog
lain dari pirimidin. Bekerja dengan mengganti salah satu blok yang membangun asam
nukleat, yaitu sistidin selama proses replikasi DNA. Gemsitabin difosforilasi agar aktif oleh
enxim deoksisitidin kinase lalu oleh nukleotida kinase diubah menjadi nukleotida difosfat dan
trifosfat yag dapat menghambat sintesis DNA. Gemsitabin difosfat menghambat
ribonukleotida reduktase sehingga menurunkan kadar doksiribosnukleotidatrifosfat yang
penting dalam sintesis DNA. Gemsitabin trifosfat secara langsung dapat berkorporasi  ke
dalam DNA dan menyebabkan terminasi pembentukan rantai DNA.

 Azacitidine

Azacitidine menhambat orotidilat sintetase sehinga produksi pirimidin dihambat.

c.   Analog asam folat*
Metotreksat ialah analog 4-amino,N10-metil asam folat. Metotreksat menghambat dihidrofolat
reduktase tergantung-NADH yaitu enzim yang mengkatalisis dihidrofolat (FH2) menjadi
tetrahidrofolat (FH4) yang merupakan metabolit aktif dari asam folat yang berperan sebagai
kofaktor penting dalam berbagai reaksi transfer satu atom karbon pada sintesis protein dan
asam nukleat. Selain itu, metotreksat dapat mencegah regenerasi asam tetrahidrofolat,
koenzimnya dan metilentetrahidrofolat, yang penting untuk perubahan asam deoksiuridilat
menjadi asam timidilat. Karena sel-sel yang membelah dengan cepat membutuhkan banyak
sekali asupan deoksi timidilat untuk sintesis DNA maka metotreksat dapat mencegah
pembelahan sel. Analog folat membasmi sel ke dalam fase S, terutama pada fase
pertumbuhan yang pesat. Namun dengan efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan
protein, metotreksat hanya menghambat sel fase S sehingga bersifat self-limiting terhadap
efek farmakologinya.

1. Golongan antibiotik

Senyawa antibiotik mampu mengikat rantai DNA sehingga DNA tidak berfungsi sebagai
template pada sintesis RNA dan protein.

1. Antrasiklin (doxorubicin dan daunorubicin)

Mekanisme aksi :

1. berinterkalasi kuat dengan DNA sehingga memblok sintesis DNA, RNA, dan protein
2. Berikatan dengan membran sehingga mengubah fluiditas membrane dan transport ion
3. Menghasilkan radikal bebas semiquinone dan radikal oksigen melalui proses reduksi
oleh enzim sitokrom P-450. Radikal oksigen tersebut menyebabkan toksisitas yang
menyebabkan kerusakan pada membran
1. Daktinomisin

Mekanisme aksi : berikatan kuat dengan DNA untai ganda dengan cara berinterkalasi antara
pasangan basa guanine-sitosin yang berdekatan. Akibatnya terjadi hambatan sintesis RNA
yang dependent DNA. Daktinomisin juga dapat menghambat sinresis mRNA.

1. Aktinomisin

Mekanisme aksi : berikatan dengan DNA membentuk kompleks yang sangat stabil, namun
RNA Polimerase  tidak dapat beraktivitas pada kompleks DNA-aktinomisin tersebut,
sehingga replikasi DNA tidak terjadi.Aktinomisin juga menyebabkan transkripsi terhambat.
Pada konsentrasi rendah, rRNA secara selektif dapat dihambat karena adanya degenerasi
nucleolus.

1. Bleomisin

Mekanisme aksi: mengikat DNA dan menyebabkan satu atau kedua rantai pecah setelah
pembentukan radikal bebas dan penghambatan sintesis DNA. Termasuk CCS karena
bleomisin menyebabkan sel terhenti pada fase G2

1. Plikamisin

Mekanisme aksi: mengikat DNA dalam bentuk kompleks antibiotic-Mg2+, interaksi ini
menyebabkan sintesis RNA terhenti.

1. Mitomisin
Mekanisme aksi : obat ini akan teraktivasi melalui enzim sitokrom P-450 akan menghasilkan
suatu alkilator yang dapat melakukan ikatan silang dengan DNA. Termasuk CCNS

1. Rifamisin

Menghambat aktivitas RNA polimerase

1. Alkaloid

a.   Alkaloid vinka

Mekanisme : menghancurkan benang spindle sehingga pembelahan sel terhenti pada metafase
(benang spindel terbentuk dari mikrotubul pada metaphase). Perhentian pada metafase
menyebabkan kematian sel. Selain itu juga dapat mengganggu inkorporasi uridin menjadi
mRNA. Contoh :
1.  Vinkristin dan vinblastin
Merupakan senyawa antimitotik dengan mengadakan depolimerisasi mikrotubul yang
merupakan bagian penting dari sitoskeleton dan benang spindel. Dapat berikatan secara
spesifik dengan mikrotubular protein tubulin dalam bentuk dimmer, bentuk dimmer inilah
yang menyebabkan terminasi mikrotubul sehingga depolimerisasi terjadi. Hal ini
menyebabkan proses mitosis tertahan di metafase.
2.  Vinorelbin
Dapat mengakibatkan hambatan mitosis.

1. Alkaloid Podofilin

Bekerja dengan menghambat topoisomerase II, sehingga terjadi kerusakan DNA (DNA
terdegradasi), penghambatan transport nukleotida, dan penghambatan transport elektron di
mitokondrial.. Contoh: Etoposida dan Teniposida. Kedua senyawa ini memblok sel pada fase
akhir S-G2

1. Alkaloid Taksan

Bekerja dengan mekanisme yang sama sengan alkaloid vinka, merupakan spindle

poison.Contohnya adalah paklitaksel dan dosetaksel.

1. Golongan hormonal agents

Pemberian inhibitor hormon menimbulkan ketidakseimbangan hormon-hormon dalam badan.

Ternyata hal ini dapat mempengaruhi pertumbuhan sel-sel kanker dalam jaringan-jaringan
yang peka terhadap hormon. Mekanisme kerja inhibitor hormon ini adalah hormon akan
berikatan dengan reseptor protein (estrogen, progesteron, kortikosteroid, androgen) pada sel
kanker

1. Inhibitor androgen dan estrogen

Mekanisme aksi bekerja sebagai agonis parsial inhibitor estrogen yang kompetitif dan terikat
pada estrogen reseptor dari jaringan atau tumor yang sensitif pada estrogen. Contoh :
Tamoxifen, Raloxifen, dan Faslodex.
Tamoxifen merupakan modulator reseptor estrogen selektif, akan berikatan dengan reseptor
dan menyebabkan perubahan konformasi sehingga estrogen tidak dapat berkatan dengan
reseptornya, dan respons terhadap estrogen menurun.

1. Agonis Gondotropin Releasing Hormon

Mekanisme aksi obat ini adalah dengan menghambat Follicle Stimulating Hormone (FSH)
dan Luteinzing Hormone (LH) yang selanjutnya berefek pada turunnya androgen testis.
Contohnya adalah: Leuprolide asetat

1. Inhibitor aromatase

Mekanisme aksi menghambat aromatase yang merupakan enzim yang berfungsi pada
konversi androstenedion menjadi estrone. Aromatisasi dari prekursor androgenk menjadi
estrogen dapat terjadi pada jaringan lemak. Karena estrogen mempercepat terjadinya
pertumbuhan kanker payudara, sehingga dengan penghambatan pembentukan estrogen, sel
kanker dapat tertahan di metafase (metastatik). Contohnya adalah Aminoglutethimide

1. Golongan miscellaneous agents

1. Hidroksiurea

Merupakan analog urea yang dapat menghambat sintesis DNA. Mekanismenya menghambat
ribonuklease reduktase pada fase S, sehingga menyebabkan deplesi (berkurang)
deoksiribonuklease trifosfat, dan menghambat sintesis DNA. Efek letalnya pada S phase.

1. Mitotane

Menyebabkan regresi (kemunduran) pertumbuhan tumor dan menghilangkan sekresi steroid

adrenal yang berlebihan.

1. Asparaginase

Asparaginase beraksi secara tidak langsung dengan mengkatabolik asparagin menjadi asam
aspartat dan ammonia, juga menurunkan level glutamine dalam darah. Hal ini menyebabkan
penghambatan sintesis protein karena sel neoplastik membutuhkan asparagin, sehingga
proliferasi sel terhenti.

1. Amsacrine

Menginterkalasi antara pasangan basa DNA, mengubah DNA double helix, dan
memproduksi single dan double strands break pada DNA dan DNA cross-link. DNA strand
break muncul dengan terikatnya kompleks DNA-topoisomerase dengan amsacrine pada saat
enzim topoisomerase memutus DNA.

1. Mitoxantrone

Berikatan dengan DNA sehingga rantai DNA putus dan sintesis DNA dan RNA terhambat.

1. Golongan Immunomodullating agents

Mengatur system imun untuk membantu dalam proses penghilangan sel tumor, yaitu dengan
meningkatkan fungsi T-sel. Hal ini dapat dilakukan dengan pemberian antibodi monoklonal,
sitokinase immunodilator (interferon), sel immunokompeten, dan vaksin.

1. Golongan cellular growth factors

Efek menguntungkan antitumor tergantung pada sel-sel sumsum tulang yang lebih cepat
pulih daripada sel-sel tumor setelah pemberian obat. Setelah pemulihan sumsum, dapat
diberikan lebih banak obat dan karena sel tumor dengan proporsi tetap dihancurkan selama
setiap pemberian obat, tumor pada suatu saat bisa dieradikasi. Mekanisme : menstimulasi
stem cell di sumsum tulang untuk mempercepat kesembuhan dari obat-obat sitotoksik. Obat
golongan ini merupakan tambahan untuk untuk obat-obat antikankernya.

1. Filgrastim (faktor stimulasi koloni granulosit)

Digunakan untuk mempercepat recovery neurofil

1. Sargramastim (faktor stimulasi makrofag-granulosit)

Digunakan untuk mengakselerasi repopulasi sumsum tulang setelah kemoterapi , radiasi, dan
transplantasi sumsum tulang.

1. Lenograstim (faktor stimulasi koloni granulosit rekombinan)

Mengurangi durasi neutropenia yang diinduksi obat.

DAFTAR PUSTAKA
Bowman, W. and Rand, M., 2000, Textbook of Pharmacology, Second Edition, Blackwell
Scientific Publications, London.
Katzung, Bertram, 2002, Pharmacology, EGC, Jakarta.
Stringer, Janet, 2001, Basic Concept of Pharmacology, Second Edition, Singapore, McGraw-
Hill Book Co.
Anonim, www.cancerquest.com, diakses tanggal 5 Desember 2008.
Anonim, www.cancer.gov, 6 Desember 2008.
Anonim, www.rumahkanker.com, 6 Desember 2008.

Cara kerja sitostatika dan efek sampingnya.

Adanya perbedaan kecepatan pertumbuhan (growth) dan pembelahan (division) antara sel
kanker dan sel normal yang disebut siklus sel (cell cycle) merupakan titik tolak dari cara
kerja sitostatika. Hampir semua sitostatika mempengaruhi proses yang berhubungan dengan
sel aktif seperti mitosis dan duplikasi DNA. Sel yang sedang dalam keadaan membelah pada
umumnya lebih sensitif daripada sel dalam keadaan istirahat.

Berdasar siklus sel kemoterapi ada yang bekerja pada semua siklus ( Cell Cycle non
Spesific ) artinya bisa pada sel yang dalam siklus pertumbuhan sel bahkan dalam keadaan
istirahat. Ada juga kemoterapi yang hanya bisa bekerja pada siklus pertumbuhan tertentu
( Cell Cycle phase spesific ).

Obat yang dapat menghambat replikasi sel pada fase tertentu pada siklus sel disebut cell cycle
specific. Sedangkan obat yang dapat menghambat pembelahan sel pada semua fase termasuk
fase G0 disebut cell cycle nonspecific. Obat-obat yang tergolong cell cycle specific antara
lain Metotrexate dan 5-FU, obat-obat ini merupakan anti metabolit yang bekerja dengan cara
menghambat sintesa DNA pada fase S. Obat antikanker yang tergolong cell cycle nonspecific
antara lain Cisplatin (obat ini memiliki mekanisme cross-linking terhadap DNA sehingga
mencegah replikasi, bekerja pada fase G1 dan G2), Doxorubicin (fase S1, G2, M), Bleomycin
(fase G2, M), Vincristine (fase S, M).
Dapat dimengerti bahwa zat dengan aksi multipel bisa mencegah timbulnya klonus tumor
yang resisten, karena obat-obat ini cara kerjanya tidak sama. Apabila  resiten terhadap agen
tertentu kemungkinan sensitif terhadap agen lain yang diberikan, dikarenakan sasaran kerja
pada siklus sel berbeda.

Mekanisme Cara Kerja Kemoterapi

Kebanyakan obat anti neoplasma yang secara klinis bermanfaat, agaknya bekerja dengan
menghambat sintesis enzim maupun bahan esensial untuk sintesis dan atau fungsi asam
nukleat. Berdasarkan mekanisme cara kerja obat , zat yang berguna pada tumor kepala leher
dibagi sebagai berikut :

1. Antimetabolit,  Obat ini menghambat biosintesis purin atau pirimidin. Sebagai contoh
MTX, menghambat pembentukan folat tereduksi, yang dibutuhkan   untuk sintesis timidin.

2. Obat yang mengganggu struktur atau fungsi molekul DNA. Zat pengalkil seperti CTX
( Cyclophosphamide) mengubah struktur DNA, dengan demikian menahan replikasi sel. Di
lain pihak, antibiotika seperti dactinomycin dan doxorubicin mengikat dan menyelip diantara
rangkaian nukleotid molekul DNA dan dengan demikian menghambat produksi mRNA.

3. Inhibitor mitosis seperti alkaloid vinka contohnya vincristine dan vinblastine, menahan
pembelahan sel dengan mengganggu filamen mikro pada kumparan mitosis.
Cara Pemberian Kemoterapi

Secara umum kemoterapi bisa digunakan dengan 4 cara kerja yaitu :

1. Sebagai neoadjuvan yaitu pemberian kemoterapi mendahului pembedahan dan radiasi.
2. Sebagai terapi kombinasi yaitu kemoterapi diberikan bersamaan dengan radiasi pada kasus
karsinoma stadium lanjut.
3. Sebagai terapi adjuvan yaitu sebagai terapi tambahan paska pembedahan dan atau radiasi
4. Sebagai terapi utama yaitu digunakan tanpa radiasi dan pembedahan terutama pada kasus
kasus stadium lanjut dan pada kasus kanker jenis hematologi (leukemia dan limfoma).

Menurut prioritas indikasinya terapi   terapi kanker dapat dibagi menjadi dua yaitu terapi
utama dan terapi adjuvan (tambahan/ komplementer/ profilaksis).
Terapi utama dapat diberikan secara mandiri, namun terapi adjuvan tidak dapat mandiri,
artinya terapi adjuvan tersebut harus meyertai terapi utamanya. Tujuannya adalah membantu
terapi utama agar hasilnya lebih sempurna.

Terapi adjuvan tidak dapat diberikan begitu saja tetapi memiliki indikasi yaitu bila setelah
mendapat terapi utamanya yang maksimal ternyata :
- kankernya masih ada, dimana biopsi masih positif
- kemungkinan besar kankernya masih ada, meskipun tidak ada bukti secara makroskopis.
- pada tumor dengan derajat keganasan tinggi ( oleh karena tingginya resiko kekambuhan dan
metastasis jauh).

Berdasarkan saat pemberiannya kemoterapi adjuvan pada tumor ganas dibagi menjadi :
1. neoadjuvant atau induction chemotherapy
2. concurrent, simultaneous atau concomitant chemoradiotherapy
3. post definitive chemotherapy.
Efek Samping Kemoterapi

Agen kemoterapi tidak hanya menyerang sel tumor tapi juga sel normal yang membelah
secara cepat seperti sel rambut, sumsum tulang dan Sel pada traktus gastro intestinal. Akibat
yang timbul bisa berupa perdarahan, depresi sum-sum tulang yang memudahkan terjadinya
infeksi. Pada traktus gastro intestinal bisa terjadi mual, muntah anoreksia dan ulserasi saluran
cerna. Sedangkan pada sel rambut mengakibatkan kerontokan  rambut.
Jaringan tubuh normal yang cepat proliferasi misalnya sum-sum tulang, folikel rambut,
mukosa saluran pencernaan mudah terkena efek obat sitostatika. Untungnya sel kanker
menjalani siklus lebih lama dari sel normal, sehingga dapat lebih lama dipengaruhi oleh
sitostatika dan sel normal lebih cepat pulih dari pada sel kanker.

Efek samping yang muncul pada jangka panjang adalah toksisitas terhadap jantung, yang
dapat dievaluasi dengan EKG dan toksisitas pada paru berupa kronik fibrosis pada paru.
Toksisitas pada hepar dan  ginjal lebih sering terjadi dan sebaiknya dievalusi fungsi faal
hepar dan faal ginjalnya. Kelainan neurologi juga merupakan salah satu efek samping
pemberian kemoterapi.

Untuk menghindari efek samping intolerable, dimana penderita menjadi tambah sakit
sebaiknya dosis obat dihitung secara cermat berdasarkan luas permukaan tubuh (m2) atau
kadang-kadang menggunakan ukuran berat badan (kg). Selain itu faktor yang perlu
diperhatikan adalah keadaan biologik penderita. Untuk menentukan keadaan biologik yang
perlu diperhatikan adalah keadaan umum (kurus sekali, tampak kesakitan, lemah sadar baik,
koma, asites, sesak, dll), status penampilan (skala karnofsky, skala ECOG), status gizi, status
hematologis, faal ginjal, faal hati, kondisi jantung, paru dan lain sebagainya.

Penderita yang tergolong good risk dapat diberikan dosis yang relatif tinggi, pada poor risk
(apabila didapatkan gangguan berat pada faal organ penting) maka dosis obat harus
dikurangi, atau diberikan obat lain yang efek samping terhadap organ tersebut lebih minimal.

Efek samping kemoterapi dipengaruhi oleh :

1. Masing-masing agen memiliki toksisitas yang spesifik terhadap organ tubuh tertentu.
2. Dosis.
3. Jadwal pemberian.
4. Cara pemberian (iv, im, peroral, per drip infus).
5. Faktor individual pasien yang memiliki kecenderungan efek toksisitas pada organ tertentu.

Persyaratan Pasien yang Layak diberi Kemoterapi

Pasien dengan keganasan memiki kondisi dan kelemahan kelemahan, yang apabila diberikan
kemoterapi dapat terjadi untolerable side effect. Sebelum memberikan kemoterapi perlu
pertimbangan sbb :
1. Menggunakan kriteria Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) yaitu status
penampilan <= 2
2. Jumlah lekosit >=3000/ml
3. Jumlah trombosit>=120.0000/ul
4. Cadangan sumsum tulang masih adekuat misal Hb > 10
5. Creatinin Clearence diatas 60 ml/menit  (dalam 24 jam) ( Tes Faal Ginjal )
6. Bilirubin <2 mg/dl. , SGOT dan SGPT dalam batas normal ( Tes Faal Hepar ).
7. Elektrolit dalam batas normal.
8. Mengingat toksisitas obat-obat sitostatika sebaiknya tidak diberikan pada usia diatas 70
tahun.

Status Penampilan Penderita Ca ( Performance Status )

Status penampilan ini mengambil indikator kemampuan pasien, dimana penyait kanker
semakin berat pasti akan mempengaruhi penampilan pasien. Hal ini juga menjadi faktor
prognostik dan faktor yang menentukan pilihan terapi yang tepat pada pasien dengan sesuai
status penampilannya.

Skala status penampilan menurut ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group) adalah sbb :
- Grade 0     : masih sepenuhnya aktif, tanpa hambatan untuk mengerjakan tugas kerja dan
pekerjaan sehari-hari.
- Grade 1    : hambatan pada perkerjaan berat, namun masih mampu bekerja kantor ataupun
pekerjaan rumah yang ringan.
- Grade 2    : hambatan melakukan banyak pekerjaan, 50 % waktunya untuk tiduran dan
hanya bisa mengurus perawatan dirinya sendiri, tidak dapat
melakukan pekerjaan lain.
- Grade 3    :  Hanya mampu melakukan perawatan diri tertentu, lebih dari 50% waktunya
untuk tiduran.
- Grade 4    : Sepenuhnya tidak bisa melakukan aktifitas apapun, betul-betul hanya di kursi
atau tiduran terus.
Siklus Sel
Siklus sel adalah proses duplikasi secara akurat untuk menghasilkan jumlah DNA kromosom yang
cukup banyak dan mendukung segregasi untuk menghasilkan dua sel anakan yang identik secara
genetik. Proses ini berlangsung terus-menerus dan berulang (siklik)

Pertumbuhan dan perkembangan sel tidak lepas dari siklus kehidupan yang dialami sel untuk tetap
bertahan hidup. Siklus ini mengatur pertumbuhan sel dengan meregulasi waktu pembelahan dan
mengatur perkembangan sel dengan mengatur jumlah ekspresi atau translasi gen pada masing-
masing sel yang menentukan diferensiasinya.

Fase pada siklus sel

1. Fasa S (sintesis): Tahap terjadinya replikasi DNA

2. Fasa M (mitosis): Tahap terjadinya pembelahan sel (baik pembelahan biner atau
pembentukan tunas)
3. Fasa G (gap): Tahap pertumbuhan bagi sel.
1. Fasa G0, sel yang baru saja mengalami pembelahan berada dalam keadaan diam atau
sel tidak melakukan pertumbuhan maupun perkembangan. Kondisi ini sangat bergantung pada
sinyal atau rangsangan baik dari luar atau dalam sel. Umum terjadi dan beberapa tidak melanjutkan
pertumbuhan (dorman) dan mati.
2. Fasa G1, sel eukariot mendapatkan sinyal untuk tumbuh, antara sitokinesis dan
sintesis.
3. Fasa G2, pertumbuhan sel eukariot antara sintesis dan mitosis.
Fasa tersebut berlangsung dengan urutan S > G 2 > M > G0 > G1 > kembali ke S. Dalam konteks Mitosis,
fase G dan S disebut sebagai Interfase.
Dalam masa sepuluh tahun terakhir, pengobatan kanker memasuki era baru dengan munculnya terapi target
(targeted therapy). Inilah jawaban selama lebih dari 100 tahun penelitian. Harapan sekaligus tantangan.

Perang terhadap kanker sudah dilakukan sejak penyakit ini ditemukan. Bagitu panjang perjalanan manusia
menaklukkan kanker. Hasilnya? Tidak terlalu memuaskan. Setiap hari dan menit, masih ada manusia di muka
bumi yang terenggut nyawa karena kanker.

Selama bertahun-tahun, terapi untuk membunuh sel ganas yang merampas hak hidup sel-sel normal dalam
tubuh manusia, hanya mengandalkan agen sitotoksik yang dikenal dengan kemoterapi. Dampak kemoterapi
terkadang lebih dahsyat dibandingkan kemoterapi itu sendiri. Bahkan di awal tahun 50-an, kemoterapi
menggunakan nitrogen mustrad yang notabene merupakan bahan baku pembuat senjata perang. Bayangkan
saja efek sampingnya!
Perlahan, agen-agen kemoterapi yang lebih "bersahabat" mulai dikembangkan. Mulai era sikofosfamide di tahun
60-an hingga taxane di era 90-an. Angka harapan hidup penderita kanker mulai merangkak naik. Tetapi, efek
samping obat-obat kemoterapi tersebut masih tetap saja membebani pasien. Berawal dari "niat" untuk nencari
obat terbaik dalam hak efikasi dan efek samping minimal, akhirnya terapi target dikembangkan.

Targeted Therapy atau terapi target merupakan buah dari penelitian selama lebih dari 100 tahun. Inti dari terapi
target adalah memahami karakter sel kanker yang sebenarnya, dan yang membuatnya berbeda dengan sel-sel
normal. Harapannya, agar terapi terhadap kanker lebih fokus, langsung membidik sasaran. Mengingat
pertumbuhan sel kanker amat cepat, maka untuk menghambatnya pun dibutuhkan senjata yang juga bisa
membunuh dengan cepat. Agen sitotoksik pun sebenarnya mampu melakukan peran sebagai pembunuh cepat.
Tetapi sayangnya, ada sel-sel normal yang memiliki karakter mirip sel kanker yang terkena dampaknya. Terapi
target menjawab semua kelemahan tersebut.

Terapi target pada prinsipnya adalah mengidentifikasi fitur-fitur sel kanker. Ilmuwan penemu terapi target bekerja
keras mencari perbedaan-perbedaan yang spesifik antara sel kanker dan sel normal. Informasi yang didapatkan
lantas digunakan untuk mengembangkan sebuah obat yang bisa membidik sasaran dengan tepat, yakni sel
kanker, tanpa mengganggu sel-sel normal. Dampaknya tentu saja seperti yang diharapkan semua orang, sel
kanker bisa dilumpuhkan dan lebih sedikit efek samping.

Masing-masing terapi target memiliki perbedaan cara kerja meskipun tidak banyak. Tetapi semua memiliki tujuan
yakni mencegah atau menghambat kemampuan kanker untuk tumbuh, membelah, memperbaiki diri, atau
berkomunikasi dengan sel-sel lain. Perbedaan jenis terapi target diklasifikasikan menjadi tiga kategori. Beberapa
terapi target lebih fokus pada komponen di dalam sel kanker. Terapi target jenis ini menggunanan molekul-
molekul kecil yang bisa masuk ke dalam sel dan merusak fungsi-fungsi sel dari dalam sampai sel kemudian mati.
Ada lagi jenis terapi target yang bekerja pada bagian luar sel, yakni pada reseptor-reseptor di permukaan sel.
Tipe ini disebut antibodi monoklonal. Satu lagi terapi target lebih fokus pada proses angiogenesis sel kanker,
dengan cara "mematikan" pembuluh darah yang menyuplai oksigen ke sel kanker sebagai sumber kehidupan
sel.

Penemuan terapi target ini adalah sebuah terobosan sekaligus harapan bagi penderita kanker. Tetapi sampai
saat ini, terapi target dikembangkan bukan untuk menggantikan terapi konvensional. Karena terapi dengan
antibodi monoklonal atau anti-angiogenesis akan menunjukkan hasil baik bila digunakan dalam jangka pendek
dikombinasikan dengan terapi konvensional. Ini hanya awal dari era terapi target. Masih dibutuhkan penelitian
lebih lanjut untuk mengidentifikasi kanker mana yang lebih baik diterapi dengan antibodi monoklonal atau
dengan anti-angiogenesis. Masih banyak pula target-target yang bisa dijadikan sasaran. Masih banyak lagi jenis
kanker yang belum mendapat sentuhan. Masih..dan masih banyak lagi tantangan