Kimia Farmasi Komprehensif PDF
Kimia Farmasi Komprehensif PDF
Pengembang desain
Instruksional : Ariyanti Hartari, S.Tp., M.Si.
DAFTAR ISI
Topik 1.
Definisi, Ruang Lingkup, dan Keterkaitan Kimia Farmasi dengan Bidang Ilmu Lain 3
Latihan ………………………………………………………………………………………………………………… 10
Ringkasan …………………………………………………………………………………………………………….. 11
Tes 1 ……………………………………..……................................................................................ 11
Topik 2.
Teknik Analisis Obat secara Kualitatif………........................................................... 14
Latihan ………………………………………………………………………………………………………………… 23
Ringkasan .................................................................................................................. 23
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 24
Topik 3.
Analisis Kuantitatif Obat……………………………………………………………………………………. 27
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 39
Ringkasan …………………………………................................................................................. 40
Tes 3 ……………………….…………………..……......................................................................... 41
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Antibiotika…………………………………………… 46
Latihan ……….………………………………………....................................................................... 69
Ringkasan …..…………………………………........................................................................... 69
Tes 1 .……………………….…………………..……......................................................................... 70
iii
Kimia Farmasi
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika.............................. 76
Latihan ………………………………………….............................................................................. 89
Ringkasan ………………………………….................................................................................. 89
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 90
Topik 2.
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika…………………………… 92
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 106
Ringkasan ………………………………….................................................................................. 106
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 107
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Diuretika……………………………………………… .. 113
Latihan ………………………………………………....................................................................... 127
Ringkasan ……..………………………………….......................................................................... 127
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 128
Topik 2.
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obatan Kardiovaskuler................................... 130
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 149
Ringkasan …………………………………................................................................................. 149
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 150
iv
Kimia Farmasi
Topik 1.
Antihistamin........................................................................................................ 156
Latihan ………………………………………………....................................................................... 168
Ringkasan ……………..………………………........................................................................... 168
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 169
Topik 2.
Vitamin................................................................................................................ 171
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 182
Ringkasan …………………………………................................................................................... 182
Tes 2 ……………………….…………………..…….......................................................................... 183
Topik 1.
Hubungan Struktur Aktivitas Hormon Adrenokortikoid……………………………………… 187
Latihan ……….………………………………………....................................................................... 195
Ringkasan ………………………………………........................................................................... 195
Tes 1 ……………………….…………………..……......................................................................... 196
Topik 2.
Hubungan Struktur-Aktivitas Hormon Steroid Kelamin………………………………………. 198
Latihan ……………………………………..............................................……............................... 215
Ringkasan ………………………………….................................................................................. 216
Tes 2 ……………………….…………………..……......................................................................... 216
v
Kimia Farmasi
BAB I
Kimia Farmasi dan Teknik Analisis Obat
Dra Harpolia Cartika, M.Farm Apt
DR. Hj. Nurisyah, M.Si, Apt
PENDAHULUAN
Kimia farmasi merupakan suatu disiplin ilmu gabungan kimia dan farmasi yang terlibat
dalam desain, isolasi sintesis, analisis , identifikasi, pengembangan bahan-bahan alam dan
sintetis yang digunakan sebagai obat-obat farmasetika, yang dapat digunakan untuk terapi.
Bidang ini juga melakukan kajian terhadap obat yang sudah ada, berupa sifat kimiafisika,
struktur, serta hubungan struktur dan aktivitas (HSA).
Kimia farmasi bertujuan untuk mengetahui sifat-sifat kimia dan fisika dari bahan obat
maupun obat jadi. Khusus untuk bahan obat/obat jadi yang berasal dari alam dipelajari
dalam ilmu farmakognosi dan fitokimia, sehingga dalam ilmu kimia farmasi umumnya
dipelajari bahan obat/obat yang berasal dari bahan sintetik.
Kimia farmasi sangat berkaitan dengan bidang farmakologi dan kimia organik
disamping ilmu lain seperti biologi, mikrobiologi, biokimia dan farmasetika. Ilmu farmakologi
mempelajari pengetahuan seluruh aspek mengenai obat seperti sifat kimiawi dan fisikanya,
farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat), serta farmakodinamik
terutama interaksi obat dengan reseptor, cara dan mekanisme kerja obat. Kaitan kimia
farmasi dengan ilmu kimia organik dikarenakan sebagian besar senyawa yang berkhasiat
sebagai obat merupakan senyawa organik atau senyawa yang mengandung atom karbon C
seperti golongan antibakteri (alkohol, asam karboksilat dll), dan golongan antibiotik
(penisilin, tetrasiklin, dll). Ilmu kimia farmasi dalam bidang kedokteran berguna untuk
membantu penyembuhan pasien yang mengidap penyakit, cara interaksi obat terhadap
penyakit yang menggunakan obat-obatan yang dibuat berdasarkan riset terhadap proses dan
reaksi kimia bahan yang berkhasiat.
Sifat fisika dan sifat kimia obat dapat mempengaruhi aktivitas terapetiknya. Kedua sifat
ini ditentukan oleh struktur kimianya, sehingga struktur kimia suatu obat mempengaruhi
aktivitasnya dan perubahan struktur kimia dapat mempengaruhi perubahan aktivitas biologis
obat. Hubungan antara stuktur kimia dan aktivitas biologis dilakukan dengan mengaitkan
gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu pula. Disamping itu, sifat-sifat
kimia fisika merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat.
Proses mengenal sifat-sifat kimia fisika bahan obat disebut dengan identifikasi atau
sering juga disebut analisa. Teknik analisis obat adalah suatu kegiatan yang diperlukan untuk
melakukan pengujian kualitas bahan obat maupun obat jadi. Materi analisis dalam Bab I ini
adalah analisis kualitatif (identifikasi) bahan baku obat dan analisis kuantitatif (penetapan
1
Kimia Farmasi
kadar) bahan baku obat maupun sediaan obat dengan kandungan zat aktif tunggal. Metode
analisis obat yang diuraikan merupakan metode konvensional yang dapat dilakukan di
laboratorium sederhana dengan alat-alat yang sederhana pula. Secara umum pengertian
analisis kualitatif dan kuantitatif adalah :
Analisis kualitatif merupakan analisis untuk melakukan identifikasi elemen, spesies,
dan/atau senyawa-senyawa yang ada di dalam sampel. Dengan kata lain, analisis
kualitatif berkaitan dengan cara untuk mengetahui ada atau tidaknya suatu analit yang
dituju dalam suatu sampel.
Analisis kuantitatif adalah analisis untuk menentukan jumlah (kadar) dari suatu elemen
atau spesies yang ada di dalam sampel. Dalam bidang farmasi terutama pada industri
farmasi, analisis kimia digunakan secara rutin untuk menentukan suatu bahan baku
yang akan digunakan, produk setengah jadi dan produk jadi. Hasilnya dibandingkan
dengan spesifikasi yang ditetapkan.
Bab I akan membahas tentang hakikat kimia farmasi dan teknik analisis obat.
Pembahasan dibagi menjadi tiga Topik, yaitu:
1. Definisi, ruang lingkup dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu lain.
2. Teknik analisis obat secara kualitatif (identifikasi obat)
3. Analisis kuantitatif obat
Setelah mempelajari Bab 1 ini Anda diharapkan mampu menjelaskan tentang definisi
kimia farmasi, ruang lingkup kimia farmasi dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang ilmu
lain serta teknik analisis obat baik identifikasi secara kualitatif maupun kuantitatif.
2
Kimia Farmasi
Topik 1
Definisi, Ruang Lingkup,
dan Keterkaitan Kimia Farmasi dengan Bidang Ilmu Lain
PENDAHULUAN
Kimia Farmasi adalah ilmu kimia yang mempelajari bahan-bahan yang digunakan
sebagai obat mencakup struktur, modifikasi struktur, sifat kimia fisika obat yang dapat
digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Selain itu ilmu kimia
farmasi juga menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis, menghubungkan
perilaku biodinamik melalui sifat fisika dan reaktivitas kimia senyawa obat, serta
mempelajari identifikasi dan analisis obat-obatan baik secara kualitatif maupun kuantitatif.
Nama lain dari kimia farmasi adalah kimia medisinal (Medicinal Chemistry),
farmakokimia (Pharmacochemistry), dan kimia terapi (Therapeutique Chemistry). Studi
kimiawi suatu senyawa obat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan
yang melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta
mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis dalam usaha mendapatkan efek
pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan.
Lingkup pengembangan kimia farmasi mencakup segala masalah meliputi :
1. Senyawa aktif : Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara
empiris telah digunakan untuk pengobatan.
2. Struktur :
a. sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas
pengobatan potensial.
b. Mencari stuktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan
ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.
c. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya
3. Mengembangkan rancangan obat.
4. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia
fisika dengan bantuan fisik.
5. Analisis obat dan uji biologis.
Kimia Farmasi merupakan ilmu yang berkaitan dengan beberapa bidang ilmu lain,
diantaranya:
1. Kimia Organik mempelajari tentang sifat, struktur, mekanisme dan reaksi senyawa
organik. Salah satu bagian dari kimia organik yang sangat penting yaitu bahasan
mengenai gugus fungsi senyawa karbon. Gugus fungsi adalah atom atau gugus atom
yang merupakan ciri khas penentu sifat dari suatu golongan. Contoh sediaan farmasi
dari senyawa organik yang memiliki gugus fungsi antara lain asam karboksilat (asam
3
Kimia Farmasi
asetil salisilat, asam salisilat), gugus fenol (paracetamol, antalgin), alkaloid xanthin
(coffein, aminophyllin) dll.
2. Biokimia
Biokimia adalah cabang ilmu kimia yang mempelajari struktur kimia, zat-zat kimia,
reaksi kimia dan interaksi zat-zat yang terdapat di dalam makhluk hidup. Misalnya;
denaturasi protein, reaksi enzimatik.
3. Ilmu farmakologi mempelajari pengetahuan seluruh aspek mengenai obat seperti sifat
kimiawi dan fisikanya, farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi
obat), serta farmakodinamik terutama cara dan mekanisme kerja obat.
A. OBAT
Obat adalah zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam dosis layak dapat
meringankan, mencegah, dan menyembuhkan, penyakit atau gejala-gejalanya.
Berdasarkan sumbernya obat yang ada dewasa ini digolongkan menjadi tiga yaitu:
Obat yang masuk kedalam tubuh melalui berbagai cara pemberian pada umumnya
mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai ditempat kerja dan
menimbulkan efek, dengan atau tanpa metabolisme/biotransformasi, terutama di hati
berupa tranformasi enzimatik, kemudian obat tersebut diekskresikan dari dalam tubuh.
Aktivitas biologis obat didalam tubuh dipengaruhi oleh fase-fase yang dilalui obat
tersebut didalam tubuh. Dikenal tiga fase perjalanan obat didalam tubuh yaitu:
1. Fase Biofarmasetika adalah waktu mulai penggunaan sediaan obat hingga pelepasan
zat aktifnya kedalam tubuh dan siap untuk diabsorpsi;
2. Fase farmakokinetik adalah fase atau tahapan yang dilalui obat setelah dilepas dari
bentuk sediaan. Fase farmakokinetik obat diawali dengan tahap absorpsi di usus,
dilanjutkan dengan tahap transportasi dalam darah, hingga tahap distribusi obat
kejaringan-jaringan dalam tubuh. Didalam darah, obat mengikat protein darah dan
obat akan dimetabolisme, terutama ketika obat melewati hepar (hati) hingga pada
akhirnya obat diekskresikan dari tubuh.
Faktor-faktor penentu proses farmakokinetik adalah :
a. Sistem kompartemen cairan dalam tubuh;
4
Kimia Farmasi
b. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin
dapat mengikat obat;
c. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen;
d. Dosis dan sediaan obat, transport antar kompartemen seperti proses absorpsi,
bioaktivasi, dan ekskresi yang akan menentukan lama obat dalam tubuh.
3. Fase farmakodinamik adalah fase atau tahapan terjadinya interaksi obat dengan
reseptor tubuh.
B. METABOLISME OBAT
Pada proses metabolisme obat terjadi perubahan struktur kimia obat didalam tubuh
dan proses ini dikatalisis enzim. Metabolisme dapat menghasilkan metabolit yang tidak aktif
(bioinaktivasi) atau metabolit yang mempunyai efek terapeutik (bioaktivasi), bahkan dapat
membentuk metabolit yang bersifat toksin atau beracun. Metabolisme obat bertujuan
mengubah obat menjadi metabolit yang tidak aktif, tidak beracun/tidak bersifat toksin,
mudah larut dalam air (hidrofil), dan mudah diekskresikan dari tubuh. Kecepatan
biotransformasi obat dipengaruhi oleh konsentrasi obat, fungsi hati, usia, genetic, dan
pemakaian obat lain. Metabolisme obat terdiri dari dua fase yaitu fase perombakan dan fase
konjugasi.
a. Fase Perombakan
Adalah fase untuk membuat senyawa obat menjadi lebih polar dan mudah
diekskresikan dengan cara memasukan gugus baru kedalam molekul obat atau gugus
fungsional yang ada. Fase perombakan dapat berupa proses oksidasi, reduksi, atau
hidrolisis.
Contoh reaksi oksidasi : reaksi oksidasi asetanilid menjadi asetaminofen
5
Kimia Farmasi
b. Fase Konjugasi
Adalah fase untuk melindungi gugus fungsi suatu obat atau metabolit obat dengan
gugus baru seperti glukuronat, sulfat, dan asam amino yang diperoleh dari fase
perombakan. Konjugasi dapat juga terjadi melalui reaksi metilasi, seperti N-metilasi, O-
metilasi, dan S-metilasi.
Contoh reaksi-reaksi pada fase konjugasi :
Reaksi konjugasi glukoronat
Mekanisme kerja obat yang paling umum adalah terikat pada tempat reseptor.
Reseptor melokalisasi efek obat. Tempat reseptor berinteraksi dengan obat karena memiliki
bentuk kimia yang sama. Obat dan reseptor saling berikatan seperti gembok dan kuncinya
untuk menimbulkan efek terapeutiknya. Setiap sel dalam tubuh memiliki kelompok
reseptor yang unik.
Reseptor obat adalah suatu makromolekul dapat berupa lipoprotein, atau asam
nukleat yang jelas dan spesifik terdapat dalam jaringan sel hidup, mengandung gugus
fungsional atau atom-atom yang terorganisasi, berinteraksi secara reversible dengan molekul
obat membentuk suatu kompleks sehingga pada akhirnya menimbulkan respon biologis yang
spesifik. Suatu senyawa yang dapat mengaktivasi sehingga menimbulkan respon
6
Kimia Farmasi
disebut agonis. Selain itu senyawa yang dapat membentuk kompleks dengan reseptor tapi
tidak dapat menimbulkan respon dinamakan antagonis. Sedangkan senyawa yang
mempunyai aktivitas diantara dua kelompok tersebut dinamakan antagonis
parsial. Sebagian besar dari reseptor terdapat pada membran sel misalnya reseptor
asetilkolin, reseptor insulin, dan sebagian kecil terdapat dalam sel atau inti sel misalnya
reseptor hormon steroid.
Interaksi antara obat dengan sisi ikatan pada reseptornya tergantung dari
kesesuaian/keterpaduan dari dua molekul tersebut. Molekul yang paling sesuai denga
reseptor dan mempunyai jumlah ikatan yang banyak (biasanya non-kovalen), yang terkuat
akan mengalahkan senyawa yang lain dalam berinteraksi dengan sisi aktif reseptornya. Oleh
karenanya, senyawa tersebut mempunya afinitas terbesar terhadap reseptornya.
Sifat fisika dan kimia suatu obat dapat mempengaruhi aktivitas biologi. Kedua sifat ini
ditentukan oleh struktur kimianya, dengan demikian aktivitas obat dapat dipengaruhi oleh
kekhususan/kespesifikan struktur suatu obat. Kekhususan/kespesifikan struktur suatu obat
terbagi menjadi 2 jenis, yaitu:
1. Obat yang berstruktur tidak spesifik adalah obat yang bekerja secara langsung dan
tidak tergantung struktur kimianya, kecuali bahwa struktur kimia mempengaruhi sifat
fisikokimianya. Obat yang berstruktur tidak spesifik mempunyai struktur kimia
bervariasi dan tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktivitas biologi obat
dengan struktur tidak spesifik banyak disebabkan oleh sifat fisika molekul obat seperti
kelarutan, derajat ionisasi, aktivitas permukaan dan termodinamika. Contoh obat
berstruktur tidak spesifik adalah obat-obat anastetik sistemik seperti eter, kloroform,
nitrogen oksida, dan obat-obat yang mengandung senyawa bakterisidal seperti fenol,
0-kresol, resorsinol, dll.
2. Obat yang berstruktur spesifik adalah obat-obat yang aktivitas biologinya disebabkan
oleh sifat kimianya dan kerja obat ditentukan oleh interaksi langsung antara obat
dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologi dihasilkan dari struktur kimia
yang beradaptasi dengan struktur reseptor membentuk kompleks. Sedikit modifikasi
pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi yang
signifikan sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari
anatgonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk. Sebagian besar molekul obat
masuk dalam kelompok ini. Contoh obat-obat diuretik.
Struktur kimia suatu obat umumnya terdiri dari struktur inti dan rantai samping.
Struktur inti dapat berbentuk cincin siklik, heterosiklik, atau polisiklik. Rantai samping (R)
berupa alifatik, siklik, atau heterosiklik. Rantai samping (R) bertindak sebagai gugus minor
atau radikal bebas, menentukan aktivitas biologi dan sifat kimia fisika obat.
Contoh beberapa struktur inti yang terdapat pada senyawa obat.
7
Kimia Farmasi
Hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis dapat dilakukan dengan
mengaitkan gugus fungsional tertentu dengan respon biologis tertentu. Senyawa dengan
gugus fungsional yang sama akan mempunyai aktivitas sama, contoh fenol, kresol, eugenol
mengandung gugus fungsi hidroksil fenol dan berkhasiat sebagai antibakteri.
Beberapa senyawa memiliki struktur kimia yang berbeda namun aktivitas biologisnya
sama. Contoh senyawa dengan struktur berbeda namun memililki aktivitas biologi sama
adalah obat anastesi sistematik seperti eter, siklopropan, halotan.
CH3-CH2-O-CH2CH3
(a) (b) (c)
Ada pula senyawa dengan unit struktur sama tetapi memiliki aktivitas biologis
bermacam-macam. Contoh senyawa dengan struktur berbeda dan aktivitas biologis berbeda
adalah obat turunan sulfonamide yang dapat berkhasiat sebagai antibakteri (sulfanilamide),
8
Kimia Farmasi
Gambar 1.8. Senyawa dengan struktur berbeda dan aktivitas biologis berbeda
Aktivitas biologis obat juga dipengaruhi oleh sifat kimia fisika molekul obat seperti
pada proses distribusi obat dan interaksi obat dengan reseptor. Proses distribusi obat
dengan penembusan membran biologis dipengaruhi oleh sifat lipofil molekul obat,
kelarutan, derajat ionisasi, dan pH. Proses interaksi obat dengan reseptor khas dipengaruhi
ikatan kimia, seperti ikatan-ikatan kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals, ukuran
molekul obat dan efek stereokimia. Oleh sebab itu sifat-sifat lipofil, elektonik dan sterik
sangat menunjang molekul obat dalam memperoleh aktivitas.
9
Kimia Farmasi
e. senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi
berbeda mekanisme aksinya;
f. pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas, seperti ukuran partikel dan bentuk
kristal obat dalam sediaan farmasi;
g. obat bersifat multipoten, struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan
aktivitas biologis yang berbeda kemungkinan serupa atau tumpang tindih;
h. perbedaan spesies. perbedaan terjadi pada obat yang bersifat lipofilik dapat
disebabkan oleh perbedaan proses metabolik dihati dan ekskresi obat di ginjal.
2. Faktor-faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas, yaitu:
a. Hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya insidental (incidental). Hukum
empiris untuk terjadinya aktivitas biologi pada tipe obat tertentu dapat
digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan;
b. Struktur obat simetrik. Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua
gugus fungsi simetrik yang berhubungan dan menimbulkan aktivitas.
3. Hubungan struktur aktivitas yang sebenarnya.
Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga
hubungan struktur aktivitas memiliki hukum tertentu.
Contoh : seri homolog sederhana R(CH2)nCH3 dan R(CH2)nR’ lipofilitas atau
kemampuan untuk membuat ikatan hidrofob berubah secara teratur sesuai jumlah n.
F. MODIFIKASI STRUKTUR
Modifikasi struktur molekul obat bertujuan mendapatkan obat baru dengan aktivitas
yang lebih baik. Variasi dalam struktur akan mempengaruhi aktivitas biologi obat yang
ditentukan oleh sifat kimia fisika, distribusi ke sel dan jaringan, penembusan ke enzim dan
reseptor, cara bereaksi ke target dan ekskresi.
Salah satu tujuan modifikasi struktur adalah merubah masa kerja obat. Masa kerja obat
dapat diperpanjang atau diperpendek sesuai dengan efek terapi yang diharapkan misalnya
ada antibiotika golongan tertentu diperlukan untuk memperoleh konsentrasi tinggi dan
dipertahankan dalam darah. Salah satu cara untuk memperpanjang masa kerja obat
dilakukan dengan cara pembentukan garam asam, senyawa ester dari senyawa obat misal
prokain penisilin, esterifikasi pada steroid (estrogen, progesteron, androgen), dan antibiotika
tertentu (eritromisin, kloramfenikol). Cara untuk memperpendek masa kerja obat dapat
dilakukan dengan mengganti gugus kimia yang stabil dengan gugus yang labil misalnya
klorpropamid dengan masa kerja 5,7 jam menjadi tolbutamid dengan masa kerja 3,3 jam.
Latihan
10
Kimia Farmasi
4) Jelaskan fase perjalanan obat dalam tubuh yang mempengaruhi aktivitas biologi obat !
5) Jelaskan perbedaan obat berstruktur spesifik dan obat berstruktur tidak spesifik !
6) Jelaskan tujuan modifikasi struktur suatu obat !
7) Jelaskan hubungan antara struktur kimia suatu obat dengan aktivitas biologi obat !
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Definisi Kimia Farmasi, Ruang lingkup, dan keterkaitan kimia farmasi dengan bidang
ilmu lain.
Ringkasan
1. Kimia Farmasi merupakan Ilmu kimia yang mempelajari bahan-bahan yang digunakan
sebagai obat untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat,
mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia
fisika, interaksi obat-reseptor, struktur kimia, dan kaitannya dengan gugus fungsi.
Selain itu bidang kimia farmasi mempelajari identifikasi serta analisis obat-obatan baik
secara kualitatif maupun kuantitatif.
2. Perubahan struktur kimia senyawa obat dapat menyebabkan terjadinya perubahan
aktivitas biologi yang di pelajari dalam hubungan struktur dan aktivitas (HSA). HSA
didukung oleh banyak factor seperti perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia,
fisika, biologis, farmakodinamika (proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan
ekskresi), bentuk sediaan obat, dan sebagainya.
3. Modifikasi struktur bertujuan mendapatkan obat baru dengan aktivitas obat yang lebih
baik seperti memperpanjang atau memperpendek masa kerja obat sesuai dengan efek
terapi yang diharapkan.
Tes 1
11
Kimia Farmasi
2) Ikatan obat dengan reseptor memberikan aktivitas biologis terjadi pada fase ......
A. biofarmakodinamik
B. biofarmasetika
C. biofarmakokinetik
D. farmasetika
E. biofarmasi
3) Proses pembuatan senyawa obat yang berasal dari hasil antaranya atau dari obat yang
sudah ada disebut proses ......
A. biosintesa
B. semisintesa
C. fermentasi
D. isolasi
E. sintesa murni
7) Proses metabolisme obat yang termasuk dalam fase perombakan adalah .......
A. proses oksidasi, reduksi, atau hidrolisis
B. N-metilasi, O-metilasi, dan S-metilasi
C. asetilasi
D. pembentukan asam merkapturat
E. konjugasi sulfat, glukoronat
12
Kimia Farmasi
13
Kimia Farmasi
Topik 2
Teknik Analisis Obat secara Kualitatif
PENDAHULUAN
Topik 2 ini menguraikan tentang teknik analisis obat secara kualitatif (identifikasi obat)
menggunakan pereaksi-pereaksi kimia, dengan memperhatikan reaksi warna yang terjadi
dari hasil-hasil uji tersebut. Oleh karena ilmu farmasi merupakan bidang yang terkait dengan
kajian berbagai aspek obat, sehingga kemampuan dalam mengidentifikasi dan menganalisis
senyawa obat sangat penting dimiliki oleh seorang ahli farmasi (pharmacyst).
Analisis kualitatif obat diarahkan pada pengenalan senyawa obat, meliputi semua
pengetahuan tentang analisis yang hingga kini telah dikenal. Dalam melakukan analisis kita
mempergunakan sifat-sifat zat atau bahan, baik sifat-sifat fisik maupun sifat-sifat kimianya.
Teknik analisis obat secara kualitatif didasarkan pada golongan obat menurut jenis
senyawanya secara kimia, dan bukan berdasarkan efek farmakologinya. Hal ini disebabkan
karena kadang-kadang suatu obat dengan struktur kimia yang sama, mempunyai efek
farmakologi/daya terapeutis yang jauh berbeda. Misalnya asam hidroksi benzoat dan
turunannya sebagai berikut :
asam salisilat (asam orto-hidroksi benzoat) digunakan sebagai obat luar (keratolitikum)
asetosal (asam asetil salisilat) digunakan sebagai obat analgetikum dan antipiretikum
nipagin (metil-p-hidroksibenzoat) digunakan sebagai zat pengawet.
(a (b
) ) (c)
14
Kimia Farmasi
15
Kimia Farmasi
1. Uji Pendahuluan
a. Penginderaan/penyandraan (organoleptik) adalah uji identifikasi sifat fisik obat
meliputi bentuk, warna, bau, dan rasa obat menggunakan indera.
Uji organoleptik merupakan pengamatan sifat fisik obat secara langsung dan hasil
pengamatannya merupakan informasi awal yang berguna untuk analisis selanjutnya.
Pada umumnya bahan baku obat tidak berwarna atau berwarna putih, oleh karena itu
adanya pewarnaan lain dari bahan dapat menjadi titik awal untuk identifikasi lanjutan.
Berikut ini warna spesifik beberapa bahan obat :
Dipiridamol : kuning
Etakridin : kuning
Etaverin : kuning terang
Menadion : kuning terang
Niklosamida : kuning pucat
Nitrazepam : kuning muda
Riboflavin : kuning sampai kuning-jingga
Tetrasiklin : kuning
b. Tes kelarutan
Kelarutan zat dalam pelarut tertentu merupakan sifat kimia fisik yang dapat digunakan
untuk identifikasi obat. Zat mempunyai kelarutan yang berbeda-beda terhadap beberapa
pelarut (air, alkohol, atau pelarut lainnya). Tes kelarutan dilakukan dengan memasukan
sedikit zat ke dalam tabung reaksi kemudian di dalamnya ditambahkan pelarut kemudian
digoyang-goyang dan diamati apakah zat tersebut dapat larut.
Apabila tidak ditentukan lain untuk menyatakan kelarutan zat, istilah kelarutan dalam
pengertian umum kadang-kadang perlu digunakan tanpa mengindahkan perubahan-
perubahan kimia yang mungkin terjadi pada pelarutan tersebut. Pernyataan kelarutan zat
dalam bagian tertentu menunjukkan bahwa satu bagian bobot zat larut dalam volume
tertentu pelarut. Kelarutannya dapat ditunjukkan dengan istilah kelarutan berikut :
Tabel 1… Istilah kelarutan pada uji pendahuluan identifikasi obat secara konvensional
16
Kimia Farmasi
c. Uji keasaman
Pada saat menguji kelarutan obat, perlu diuji pula keasaman larutan atau pH larutan
obat/zat. Uji keasaman larutan obat/zat secara sederhana dilakukan menggunakan kertas
lakmus merah atau biru. Larutan yang bersifat asam akan mengubah warna kertas lakmus
biru menjadi merah dan larutan yang bersifat basa akan mengubah warna kertas lakmus
merah menjadi biru.
Hasil uji keasaman ini dapat digunakan pula untuk mengetahui jenis senyawa yang
dianalisis. Larutan senyawa-senyawa golongan asam, misalnya asam benzoat, asam sitrat,
asam askorbat, dan lain-lain, didalam air sudah pasti mengubah lakmus biru menjadi merah.
Hasil uji ini dapat pula membedakan antara alkaloid basa dan alkaloid asam (garamnya).
Alkaloid basa, misalnya efedrin, akan mengubah lakmus merah jadi biru , tetapi karena sifat
kebasaannya yang sangat lemah maka perubahan lakmus merah menjadi biru hampir tidak
jelas. Sedangkan alkaloid asam, misalnya efedrin HCl, akan mengubah lakmus biru menjadi
merah dan perubahannya sangat jelas.
d. Penentuan unsur-unsur
Penentuan unsur dalam identifikasi senyawa obat adalah tahap untuk menentukan
keberadaan/kehadiran unsur selain karbon (C), hidrogen (H), dan oksigen (O) pada obat yang
diidentifikasi. Unsur-unsur lain yang diperiksa tersebut adalah nitrogen (N), sulfur (S), fosfor
(P), dan halogen (Cl, Br, dan I). Keberadaan unsur-unsur tersebut sangat berpengaruh
terhadap langkah pengujian senyawa obat tersebut.
Untuk melakukan pengujian unsur, maka zat uji sebelumnya didestruksi/dipijarkan
bersama dengan logam natrium. Kemudian sisa destruksi/residu dilarutkan dalam air untuk
selanjutnya dilakukan pengujian unsur. Keberadaan unsur N, S, P, dan halogen dapat
disesuaikan dengan unsur-unsur penyusun senyawa obat yang dapat dilihat pada rumus
kimia obat yang tertera pada monografi masing-masing dalam Farmakope Indonesia. Adanya
unsur-unsur tersebut dapat digunakan sebagai pengarah pada langkah uji selanjutnya,
sebagai contoh yaitu :
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N pada rumus kimianya, seperti benzokain (C9H11NO2),
parasetamol (C8H9NO2), salisilamid (C7H7NO2), dan lain-lain;
jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N dan Cl, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N dan CL dalam rumus kimianya, seperti efedrin hidroklorida
(C10H16NOCl), difenhidramin hidroklorida (C17H22NOCl), kloramfenikol
(C11H12Cl2N2O5), dan lain-lain;
Jika hasil pengujian penentuan unsur diperoleh adanya keberadaan/kehadiran
unsur N dan Br, maka pengujian selanjutnya diarahkan kepada senyawa yang
mengandung unsur N dan Br dalam rumus kimianya, seperti bromheksin
(C14H20Br2N2), bromisoval (C6H11BrN2O2), skopolamin-N-butilbromida
(C21H30NO4Br), dan lain-lain;
17
Kimia Farmasi
Gugus nitro aromatik terlebih dahulu direduksi menjadi gugus amin dengan melarutkan zat
uji dalam etanol, kemudian diasamkan dengan HCl encer dan ditambah serbuk Zn. Campuran
dipanaskan di atas penangas air selama 10 menit kemudian disaring. Filtrat diuji sebagai
gugus amin aromatik primer menggunakan pereaksi Diazo (lihat pemeriksaan senyawa amin
aromatik primer).
18
Kimia Farmasi
Pemeriksaan dilakukan dengan cara melarutkan zat uji dalam HCl encer, kemudian
direaksikan dengan pereaksi Diazo. Adanya senyawa dengan gugus amin aromatis primer
ditandai dengan terbentuknya warna merah jingga atau endapan.
19
Kimia Farmasi
garam hidroklorida dari golongan senyawa alkaloid, misalnya efedrin hidroklorida, tiamin
hidroklorida, dan lain-lain. Uji pendahuluan garam hidroklorida dari golongan senyawa
alkaloid ini memiliki rasa yang pahit dan tidak asam.
20
Kimia Farmasi
pahit. Senyawa yang termasuk dalam golongan senyawa barbiturat antara lain adalah
fenobarbital, heksobarbital, dan lain-lain.
3. Uji Penentuan Jenis Zat (Uji Penegasan) dan Pengamatan Bentuk Kristal
Penentuan jenis zat/uji penegasan merupakan pengujian untuk memastikan senyawa
yang diidentifikasi/diperiksa. Penentuan jenis zat ini dilakukan secara konvensional
menggunakan pereaksi-pereaksi tertentu dan pengamatan bentuk kristal zat yang diperiksa
menggunakan mikroskop. Uji penegasan ini dilakukan untuk membedakan antara satu
senyawa dengan senyawa lainnya yang segolongan.
21
Kimia Farmasi
22
Kimia Farmasi
Tabel 1.3. Hasil pengamatan mikroskopik Efedrin HCl, Papaverin HCl, dan Piridoksin HCl
Keterangan
No. Senyawa Obat Hasil Pengamatan
(bentuk kristal)
Kristal berbentuk
1. Efedrin HCl bulat dengan lingkaran di
bagian tengahnya
Latihan
1) Jelaskan mengapa identifikasi obat didasarkan pada golongan obat menurut jenis
senyawanya secara kimia (bukan berdasarkan efek farmakologinya) !
2) Tuliskan tahap-tahap untuk mengidentifikasi obat secara lengkap!
3) Jelaskan mengapa uji unsur dapat dijadikan sebagai pengarah dalam identifikasi obat!
Ringkasan
Kadang-kadang suatu obat dengan struktur kimia yang sama, mempunyai efek
farmakologis yang jauh berbeda. Oleh karena itu, analisis kualitatif obat didasarkan pada
golongan obat menurut jenis senyawanya secara kimia (bukan berdasarkan efek
farmakologinya). Berbeda dengan analisis kuantitatif, untuk memudahkan mahasiswa
mempelajari bagaimana menentukan kadar obat dengan efek farmakologis yang sama, maka
beberapa literatur mengelompokkan analisis kuantitatif/kadar berdasarkan efek
farmakologis tersebut.
23
Kimia Farmasi
Tes 2
3) Untuk mengidentifikasi kandungan unsur N dan Cl dalam zat uji Kloramfenikol, maka
zat uji tersebut terlebih dahulu harus ......
A. direduksi dengan logam Zn
B. didestruksi dengan logam Na
C. dilakukan penyandraan/uji organoleptik
D. dilakukan uji spesifik terhadap gugus tertentu
E. dilarutkan dalam air
24
Kimia Farmasi
5) Golongan senyawa yang jika diuji dengan batang korek api memberi warna jingga
adalah ......
A. alkaloid
B. barbiturat
C. fenol
D. sulfonamide
E. karbohidrat
6) Golongan senyawa yang jika diuji dengan larutan pereaksi besi (III) klorida memberi
warna merah sampai ungu adalah ......
A. alkaloid
B. barbiturat
C. fenol
D. sulfonamida
E. karbohidrat
25
Kimia Farmasi
10) Berdasarkan hasil uji Identifikas zat X, didapatkan data pengamatan bahwa pada uji
pendahuluan memberikan rasa agak pahit, hasil uji unsur positif mengandung unsur N,
sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali (NaOH). Pengujian
menggunakan pereaksi Zwikker memberikan larutan berwarna ungu. Maka zat X
tersebut merupakan
A. alkaloid
B. barbiturat
C. fenol
D. sulfonamida
E. karbohidrat
26
Kimia Farmasi
Topik 3
Analisis Kuantitatif Obat
PENDAHULUAN
Materi belajar ini merupakan pengantar untuk mempelajari dasar analisis kuantitatif
obat secara klasik (metode volumetri/titrimetri). Dengan mempelajari isi materi ini,
diharapkan mahasiswa dapat mengaplikasikan pada analisis obat dilaboratorium. Isi materi
ini disajikan secara sederhana disertai contoh-contoh untuk menentukan kadar obat secara
volumetri.
Teknik analisis obat secara kuantitatif, dalam beberapa literatur didasarkan pada
golongan obat menurut jenis efek farmakologisnya. Hal ini dilakukan untuk memudahkan
mahasiswa mempelajari bagaimana menentukan kadar obat masing-masing yang memiliki
efek sama. Misalnya analisis obat golongan analgetika-antipiretika, yaitu :
asetosal dapat ditentukan dengan metode alkalimetri menggunakan prinsip reaksi
netralisasi;
parasetamol dapat ditentukan kadarnya dengan metode nitrimetri menggunakan
prinsip reaksi diazotasi;
asam mefenamat dapat ditentukan dengan metode titrasi bebas air menggunakan
prinsip reaksi netralisasi.
(a) (b)
Gambar 1.12. Struktur molekul (a) parasetamol dan (b) asam mefenamat
Analisis kuantitatif adalah analisis untuk menentukan jumlah atau kadar dari suatu
elemen atau spesies yang ada di dalam sampel. Analisis kuantitatif dalam kimia farmasi
secara spesifik bertujuan untuk mengetahui kadar suatu senyawa obat dalam sampel,
misalnya dalam sediaan tablet, atau untuk mengetahui tingkat kemurnian suatu bahan obat.
A. ANALISIS VOLUMETRI
Masih ingatkan Anda materi tentang analisis kuantitatif secara volumetri pada mata
kuliah Kimia Dasar? Untuk memperdalam materi analisis secara volumetri, dalam uraian
berikut akan dijelaskan hal-hal praktis terkait dengan metode volumetri.
27
Kimia Farmasi
Analisis volumetri adalah suatu cara analisis kuantitatif dengan mengukur secara teliti
volume larutan yang diketahui konsentrasinya yang dapat bereaksi sempurna dengan zat
yang akan ditentukan kadarnya. Berikut adalah hal-hal yang diperlukan dalam analisis secara
volumetri :
1. Alat pengukur volume seperti buret, pipet volum, dan labu ukur.
2. Neraca analitik untuk menimbang bahan yang akan diselidiki atau senyawa baku untuk
membuat larutan baku.
3. Senyawa yang digunakan sebagai larutan baku atau untuk pembakuan harus senyawa
dengan kemurnian yang tinggi.
Istilah-istilah berikut merupakan istilah yang sering dijumpai dalam analisis volumetri :
1. Titrasi adalah suatu proses penambahan larutan baku yang diketahui konsentrasinya
menggunakan buret ke dalam larutan yang akan ditentukan kadarnya sampai reaksi
tepat selesai secara sempurna;
2. Titrasi kembali adalah cara titrasi dengan penambahan zat yang diketahui
konsentrasinya berlebihan ke dalam larutan yang akan ditentukan kadarnya. Kemudian
kelebihannya ditentukan dengan cara titrasi dengan pereaksi ke dua yang diketahui
konsentrasinya;
3. Titrasi blanko adalah titrasi yang dilakukan dengan cara sama dengan titrasi
menggunakan larutan zat uji (pereaksi dan proses sama), tetapi tanpa menggunakan
zat uji (hanya menggunakan pelarut yang digunakan untuk melarutkan zat uji);
4. Larutan standar atau larutan baku adalah larutan pereaksi yang konsentrasinya
diketahui dengan seksama dan umumnya konsentrasi larutan standar/baku dituliskan
sampai 4 desimal, serta larutan standar/baku berfungsi sebagai larutan titer (titran);
5. Baku primer adalah zat-zat pereaksi yang mempunyai kemurnian yang tinggi dan
digunakan sebagai zat untuk menentukan konsentrasi larutan titer pada proses
pembakuan;
6. Titik ekivalen adalah titik yang menunjukkan kondisi/keadaan jumlah larutan
baku/larutan titer yang ditambahkan ekivalen dengan jumlah zat yang ditentukan
didalam Erlenmeyer;
7. Titik akhir titrasi adalah titik yang menunjukkan bahwa indikator yang digunakan
sebagai penunjuk telah mengalami perubahan warna. Perbedaan volume titik ekivalen
dan titik akhir titrasi harus sekecil mungkin, umunya hanya sebanyak 1-2 tetes larutan
titer saja;
8. Penimbangan seksama adalah penimbangan dengan deviasi yang diperkenankan, tidak
lebih dari 0,1% dari jumlah yang ditimbang. Farmakope Indonesia edisi IV menyatakan
bahwa penimbangan harus dilakukan menggunakan alat timbangan yang
ketidakpastian pengukurannya tidak lebih dari 0,1% pembacaan. Penimbangan ini
harus dilakukan menggunakan neraca analitik; (Lihat Farmakope Indonesia Edisi IV
pada bagian Lampiran 41);
9. Pengukuran seksama adalah pengukuran yang harus dilakukan menggunakan alat ukur
volumetrik (pipet volum/buret) yang mempunyai ketelitian hingga 0,1%. Farmakope
Indonesia Edisi IV mensyaratkan untuk suatu pengukuran volumetrik dan pengukuran
28
Kimia Farmasi
harus “diukur dengan seksama” artinya alat harus dipilih sehingga ukuran buret yang
digunakan harus sedemikian hingga volume titran tidak kurang dari 30% volume
nominal. Pengukuran seksama juga berarti pengukuran volume harus menggunakan
pipet volum (Lihat Farmakope Indonesia Edisi IV pada bagian Lampiran 21).
Syarat-syarat berikut ini harus dipenuhi untuk mendapatkan hasil analisis secara volumetri
yang shahih:
1. Reaksi harus sederhana dan dapat dinyatakan dalam persamaan reaksi;
2. Reaksi harus berlangsung cepat;
3. Pada titik ekivalen, reaksi harus dapat diketahui titik akhirnya dengan tajam atau
terlihat jelas perubahannya;
4. Harus ada indikator.
Tahap pertama yang harus dilakukan sebelum melakukan titrasi adalah pembuatan
larutan standar (larutan baku). Suatu larutan dapat digunakan sebagai larutan standar bila
memenuhi persyaratan berikut :
mempunyai kemurnian yang tinggi;
mempunyai rumus molekul yang pasti;
tidak bersifat higroskopis dan mudah ditimbang;
larutannya harus bersifat stabil;
mempunyai berat ekivalen (BE) yang tinggi.
Suatu larutan yang memenuhi persyaratan di atas disebut larutan standar primer.
Sedangkan larutan standar sekunder adalah larutan standar yang bila akan digunakan untuk
standarisasi harus distandarisasi lebih dahulu dengan larutan standar/baku primer.
Baku primer yang digunakan untuk menentukan konsentrasi larutan titer pada proses
pembakuan yang tertera pada Farmakope Indonesia Edisi III dan IV adalah :
1. Larutan titer asam (asam klorida/asam sulfat) digunakan natrium karbonat anhidrat P
2. Larutan titer dinatrium edetat digunakan kalsium karbonat P
3. Larutan titer iodium digunakan arsentrioksida P
4. Larutan titer kalium permanganat digunakan natrium oksalat P
5. Larutan titer natrium hidroksida digunakan kalium biftalat P
6. Larutan titer natrium tiosulfat digunakan kalium bikromat P
7. Larutan titer perak nitrat (argenti nitrat) digunakan natrium klorida P
8. Larutan titer ammonium tiosianat/kalium tiosianat digunakan larutan perak nitrat yang
telah dibakukan dengan natrium klorida
Analisis kuantitatif dengan metode volumetri didasarkan pada reaksi kimia antara zat
uji dengan larutan titer, baik reaksinya langsung maupun tidak langsung. Berdasarkan cara
titrasi, metode volumetri dikelompokkan menjadi 2 yaitu:
29
Kimia Farmasi
1. Titrasi langsung
Cara ini dilakukan dengan menitrasi langsung zat yang akan ditetapkan kadarnya.
Perhitungan didasarkan pada kesetaraan langsung larutan titer dengan zat uji. Contoh
pada metode Iodimetri (lihat uraian metode iodimetri)
2. Titrasi tidak langsung / titrasikembali
Dilakukan dengan cara penambahan titran dalam jumlah berlebih, kemudian kelebihan
titran dititrasi dengan larutan titran lain. Dengan cara ini umumnya dilakukan titrasi
blanko (tanpa zat uji), perhitungan didasarkan pada kesetaraan tidak langsung larutan
titer dengan zat uji. Contoh pada metode iodometri (lihat uraian metode iodometri).
Berdasarkan jenis reaksinya, titrasi dikelompokkan menjadi empat macam yaitu:
a. Titrasi asam basa
b. Titrasi pengendapan
c. Titrasi kompleksometri
d. Titrasi oksidasi reduksi
30
Kimia Farmasi
Titik ekivalen pada titrasi basa lemah dengan asam kuat adalah < 7 (asam). Jenis basa
lemah yang digunakan pada titrasi basa lemah dengan asam kuat (asam klorida/asam sulfat)
pada penetapan kadar senyawa obat dalam Farmakope adalah:
natrium karbonat;
natrium bikarbonat;
boraks.
Perbedaan pH pada titik ekivalen titrasi asam basa ini mempengaruhi jenis indikator
yang digunakan untuk menentukan titik akhir titrasi. Pemilihan jenis indikator harus
memperhatikan pH indikator. Sedapat mungkin, pH indikator sama dengan pH titik ekivalen
netralisasi. Karakteristik indikator yang paling banyak dipilih pada titrasi asam basa adalah
indikator yang mampu menunjukkan perubahan warna yang nyata pada pH yang dekat
dengan titik ekivalen. Contoh-contoh indikator yang biasa digunakan pada titrasi asam basa
adalah :
a. Fenolftalein (pp), termasuk indikator basa
Interval pH : 8,0 – 10,0; perubahan warna : tidak berwarna – merah jambu
Dipakai pada titrasi asam lemah dengan basa kuat (pH titik ekivalen > 7)
b. Jingga metil/methyl orange (mo) = metil jingga, termasuk indikator asam
Interval pH : 3,2 – 4,4; perubahan warna : merah – kuning
Dipakai pada titrasi basa lemah dengan asam kuat (pH titik ekivalen < 7)
c. Merah metil (mm), termasuk indikator asam
Interval pH : 4,2 – 6,2; perubahan warna : merah – kuning
Dipakai pada titrasi basa lemah atau kuat dengan asam kuat (pH titik ekivalen <
7)
Untuk lebih jelasnya lihat daftar indikator pada Farmakope Indonesia Edisi IV.
2. Titrasi pengendapan
Metode titrasi endapan merupakan analisis volumetri yang berdasarkan pada reaksi
pembentukan endapan. Metode titrasi pengendapan yang paling banyak digunakan adalah
metode argentometric. Titrasi pengendapan dengan metode argentometri merupakan
metode umum untuk menetapkan kadar senyawa halogenida (Cl-, Br-, dan I-) dan senyawa-
senyawa lain (SCN-) yang membentuk endapan dengan perak nitrat (AgNO3).
Berdasarkan jenis indikator dan teknik titrasi yang digunakan, maka titrasi
argentometri dapat dibedakan atas 3 yaitu :
(a) Metode Mohr, yaitu :
Titrasi argentometri dengan metode Mohr dilakukan berdasarkan pada pembentukan
endapan berwarna pada titik akhir titrasi antara ion Ag+ sebagai larutan titer dengan
ion CrO42- sebagai indikator.
Reaksi yang terjadi pada titik akhir titrasi :
2 Ag+ + CrO42- → Ag2CrO4 ↙ (merah bata)
Cara ini dilakukan dalam suasana netral yaitu sekitar pH 6,5 – 10. Pada pH >10 akan
terbentuk endapan AgOH yang akan terurai menjadi Ag2O, sedangkan apabila pH<6,5
31
Kimia Farmasi
(asam), ion kromat akan bereaksi dengan H+ menjadi Cr2O72- dengan persamaan
reaksi:
2 CrO42- + 2 H+ → 2 HCrO4- → Cr2O72- + H2O
Penurunan konsentrasi CrO42- menyebabkan diperlukannya penambahan AgNO3 yang
lebih banyak untuk membentuk endapan Ag2CrO4, sehingga kesalahan titrasi makin
besar.
(b) Metode Volhard, yaitu:
Titrasi argentometri dengan metode Volhard dilakukan berdasarkan pembentukan
senyawa yang larut dan berwarna sebagai hasil reaksi antara ion Fe3+ sebagai larutan
titer dengan ion SCN- sebagai indikator.
Reaksi yang terjadi pada titik akhir titrasi :
Fe3+ + SCN- → Fe(SCN)2+ (larutan merah)
Berbeda dengan metode Mohr, metode Volhard ini merupakan reaksi tidak langsung
antara larutan titer dengan zat uji. Larutan titer yang digunakan adalah larutan kalium
tiosianat (KSCN) atau ammonium tiosianat (NH4SCN). Dalam hal ini sampel direaksikan
dengan larutan perak nitrat berlebih dalam suasana asam, sisa perak nitrat direaksikan
dengan larutan baku tiosianat. Suasana asam diperlukan untuk mencegah terjadinya
hidrolisis ion Fe3+.
(c) Metode Fayans, yaitu :
Titrasi argentometri dengan metode Fayans dilakukan dengan menggunakan indikator
adsorpsi. Indikator adsorpsi bekerja dengan cara : endapan mengadsorpsi indikator
pada titik ekivalen dan dalam proses penyerapan tersebut terjadi perubahan warna
indikator. Senyawa organik yang sering digunakan sebagai indikator adsorpsi adalah
fluoresein (HFl). Pada kondisi ion klorida berlebih, anion Fl- tidak diserap oleh perak
klorida koloidal, tetapi dalam keadaan ion perak berlebih, ion Fl- dapat ditarik
kepermukaan sehingga partikel bermuatan positif.
Penetapan kadar dengan titrasi pengendapan argentometri metode Fayans yang
terdapat dalam Farmakope Indonesia antara lain adalah penetapan kadar:
Tiamin HCl
Teofilin
kloramfenikol
3. Titrasi kompleksometri
Titrasi kompleksometri merupakan metode volumetri yang berdasarkan pada reaksi
pembentukan kompleks antara ion logam dengan senyawa pengkompleks atau ligan.
Senyawa pengompleks yang paling umum digunakan dalam volumetrik adalah asam
etilendiamin tetraasetat atau sering disingkat EDTA (H 4Y) dalam bentuk garam dinatrium
(Na2H2Y).
Kelebihan EDTA sebagai ligan adalah kemampuannya untuk membentuk kompleks 1 : 1
dengan ion logam, baik logam valensi 1, 2 atau 3. Contoh : untuk logam divalent,
misalnya Ca2+ reaksi dapat dituliskan sebagai berikut :
Ca2+ + H2Y2- → CaY2- + 2 H+
32
Kimia Farmasi
Karena selama titrasi terjadi reaksi pelepasan ion H+ maka larutan yang akan dititrasi
perlu ditambah larutan bufer. Untuk menentukan titik akhir titrasi ini digunakan indikator,
diantaranya Calmagite, biru hidroksi naftol (BHN), Eriochrome Black T (EBT). Titik akhir
ditandai dengan terjadinya perubahan warna merah/ungu menjadi biru.
Penetapan kadar dengan metode kompleksometri yang terdapat dalam Farmakope
Indonesia antara lain adalah penetapan kadar:
Aluminii hydroxydum colloidale
Zinci undcylenas
Magnesia trisilicas
33
Kimia Farmasi
Larutan titer yang digunakan pada metode Iodimetri adalah larutan Iodium (I2).
Iodium merupakan suatu oksidator, sehingga zat yang dianalisis merupakan
reduktor.
Contoh : Penetapan kadar vitamin C (asam askorbat) yang tertera dalam
Farmakope Indonesia, reaksi yang terjadi :
Iodometri,
Larutan titer yang digunakan pada metode Iodometri adalah larutan natrium
tiosulfat (Na2S2O3). Natrium tiosulfat merupakan reduktor, namun reaksi dalam
metode ini didasarkan pada reaksi iodium (oksidator) dengan larutan titer
(natrium tiosulfat). Dimana Iodium merupakan hasil reaksi suatu oksidator (zat
uji) dengan kalium iodida (KI). Iodometri juga bisa dilakukan dengan mereaksikan
zat uji reduktor dengan larutan iodium berlebih, sisa iodium yang tidak bereaksi
dititrasi dengan larutan natrium tiosulfat (titrasi berlebih).
Contoh :
Penetapan kadar vitamin C, dapat dimodifikasi dengan menambahkan larutan
iodium berlebih. Sisa larutan Iodium selanjutnya dititrasi dengan larutan natrium
tiosulfat, untuk mengetahui jumlah iodium yang bereaksi dengan zat uji (vitamin
C), maka dilakukan titrasi blanko (titrasi tanpa zat uji). Reaksi yang terjadi pada
titrasi lanjutan :
2 Na2S2O3 + I2 → 2 NaI + Na2S4O6
Materi selanjutnya yang akan dibahas untuk melengkapi materi analisis kuantitatif
senyawa obat menggunakan analisis voluetri adalah dasar-dasar perhitungan pada
volumetri. Hal utama yang harus diperhatikan dalam perhitungan pada volumetri adalah
satuan konsentrasi dari larutan yang digunakan untuk analisis dan kesetaraan dalam
penentuan Berat Ekivalen (BE). Berikut penjelasan dari hal utama tersebut.
1. Konsentrasi larutan titer biasanya ditentukan dengan satuan konsentrasi normalitas
(N) atau molaritas (M).
34
Kimia Farmasi
a. Normalitas (N), adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah gram
ekuivalen (grek) zat terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. N dihitung dengan rumus :
N = grek/liter
Keterangan :
BE adalah berat ekuivalen molekul zat uji, yang didapatkan dari :
Valensi ditentukan berdasarkan jumlah ekuivalen ion H+/OH- asam/basa pada titrasi
asam-basa atau jumlah elektron yang etrlibat dalam reaksi redoks.
b. Molaritas (M), adalah satuan konsentrasi larutan yang menyatakan jumlah mol zat
terlarut dalam 1 liter (1.000 ml) larutan. M dihitung dengan rumus :
M = mol/liter
=
= = grek atau
Demikian juga :
ml x M = mmol
liter x M = mol
1 mol = 1.000 mmol
VxM = liter x M = mol, atau
= ml x M = mmol
Pada pengenceran larutan berlaku rumus :
V1 x N1 = V2 x N2
V1 x M1 = V2 x M2
35
Kimia Farmasi
INGAT : terdapat 2 cara untuk mendapatkan nilai mgrek, tergantung pada data yang tersedia
atau yang akan ditentukan, yaitu :
Mgrek = ml x N atau
=
36
Kimia Farmasi
Pada reaksi :
MnO4- + 8 H+ + 5 e → Mn2+ + 4 H2O
Maka, 1mol KmnO4 setara dengan 5 mol elektron. Jadi 1 mol KmnO4 = 5 grek (BE
= 1/5 BM)
2 S2O32- S4O62- + 2 e
Maka, 2 mol Na2S2O3 setara dengan 2 mol elektron. Jadi 2 mol Na2S2O3 = 2 grek
atau 1 mol Na2S2O3 = 1 grek (BE = BM)
37
Kimia Farmasi
Jawab :
Persamaan reaksi : C6H5COOH + NaOH C6H5COONa +
H2O
1 mol C6H5COOH 1 mol NaOH
Maka, 1 mol C6H5COOH = 1 grek
BE = BM = 122,12
Mgrek asam benzoat = mgrek NaOH
Mgrek asam benzoat = volumeNaOH x NNaOH
= 20,4 ml x 0,1 N
= 2,04 mgrek
Asam benzoat murni dalam zat uji = mgrek x BE
= 2,04 x 122,12
= 249,1 mg
Jadi kadar contoh asam benzoate = x 100% = 99,65%
4. Berapa normalitas larutan yang diperoleh jika 1,58 g kalium permanganat (KMnO 4)
dilarutkan dalam air hingga volumenya tepat 500 ml.
Jawab :
KMnO4 adalah suatu oksidator yang digunakan sebagai larutan titer pada metode
permanganometri, reaksi reduksi yang KMnO4 dalam ½ reaksi redoks adalah :
MnO4- + 8 H+ + 5 e Mn2+ + 4 H2O
1 mol MnO4- 5 e
Maka, 1 mol KMnO4 = 5 grek
BE = BM/5 = 158/5 = 31,6
Gunakan rumus : N =
=
= 0,1 grek /liter
= 0,1 N
5. Untuk pembakuan larutan KMnO4, tertimbang asam oksalat sebanyak 0,1535 g. setelah
dilarutkan dengan 15 ml air suling, ditambahkan 15 ml larutan asam sulfat 2 N.
dipanaskan sampai suhu 70 oC, lalu dititrasi dengan larutan KMnO4 yang hendak
dibakukan, volume larutan titer KMnO4 yang dibutuhkan adalah 24,9 ml. larutan baku
KMnO4 ini digunakan untuk menentukan kadar besi (II) sulfat dalam suatu zat uji. Berat
zat uji yang tertimbang adalah 0,5560 gram, larutan titer KMnO4 yang dibutuhkan pada
titrasi zat uji ini adalah20,1 ml. Hitunglah a) normalitas larutan baku KMnO 4 tersebut,
b) kadar besi (II) sulfat dalam zat uji.
Jawab :
a. Pada pembakuan: reaksi oksidasi asam oksalat pada ½ reaksi redoks antara asam
oksalat dengan KMnO4 adalah :
H2C2O4 2 CO2 + 2 H+ + 2 e
1 mol H2C2O4 2 mol elektron
38
Kimia Farmasi
= 53,74%
Latihan
1) Untuk pembakuan larutan titer EDTA, ditimbang kalsium karbonat (BM = 100) dan
tertimbang sebanyak 0,0955 g. Setelah dilarutkan dengan asam klorida encer dan
ditambahkan buffer amonia, larutan ini dititrasi dengan larutan EDTA yang hendak
dibakukan menggunakan indikator biru hidroksi naftol. Volume larutan titer yang
dibutuhkan pada saat titrasi adalah 19,3 ml yang ditandai dengan terbentuknya warna
biru. Hitunglah molaritas (M) larutan EDTA tersebut.
2) 0,3 gram contoh asam sitrat (struktur dan BM lihat FI ed. IV) dilarutkan dengan 100 ml
air. Dititrasi dengan larutan baku NaOH 0,0997 N menggunakan indikator yang sesuai.
Volume titrasi yang dibutuhkan adalah 42,2 ml.
39
Kimia Farmasi
a. Tuliskan indikator yang sesuai tersebut, dan perubahan warna indikator yang
terjadi pada titik akhir titrasi.
b. Hitung kadar kemurnian contoh asam sitrat tersebut
Ringkasan
40
Kimia Farmasi
Tes 3
3) Untuk membuat 250 ml larutan iodium 0,1N dari larutan iodium 2N, maka larutan
iodium 2N yang dibutuhkan adalah ....
A. 3,125 ml
B. 6,25 ml
C. 12,5 ml
D. 25,0 ml
E. 37,5 ml
4) Hitunglah normalitas larutan KMnO4, jika ditimbang kristal KMnO4 (BM = 158) sebanyak
1,58 g dan dilarutkan hingga volumenya tepat 250 ml.
A. 0,1 N
B. 0,2 N
C. 0,08 N
D. 1N
E. 2N
41
Kimia Farmasi
6) Jika larutan asam klorida dibakukan dengan natrium karbonat, maka indikator yang
tepat digunakan adalah ....
A. Amilum/kanji
B. Metil jingga
C. Fenolftalein
D. Kalium kromat
E. Biru hidroksinaftol
7) Senyawa obat yang mengandung klorida seperti tiamin hidroklorida, dapat ditentukan
kadarnya dengan metode titrasi yang didasarkan pada prinsip reaksi ...
A. Netralisasi
B. Diazotasi
C. Pengendapan
D. Pembentukan kompleks
E. Redoks
10) Senyawa yang dapat ditentukan kadarnya dengan metode alkalimetri adalah...
A. Asetosal
B. Tiamin HCl
C. Parasetamol
D. Kloramfenikol
E. Natrium karbonat
42
Kimia Farmasi
43
Kimia Farmasi
Daftar Pustaka
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organik Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Dirjen POM. (1979). Farmakope Indonesia edisi III. Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Dirjen POM. (1995). Farmakope Indonesia edisi IV. Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Gandjar, dan Rohman (2007), Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar, Yogyakarta
Harmita, Harahap Y, Hayun (2007), Kimia Medicinal, Departemen Farmasi FMIPA, UI, Cipta
Kreasi Bersama, Jakarta.
Siswandono. Soekarjo,B. (2015) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
44
Kimia Farmasi
BAB II
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
OBAT-OBAT ANTIBIOTIKA
Bab II ini kita akan membahas mengenai antibiotika. Tahukah anda apa itu antibiotika?
Antibiotika adalah senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki
kemampuan menghambat pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme. Pada awalnya
antibiotika diisolasi dari mikroorganisme, dan dalam perkembangannya antibiotik kemudian
diproduksi massal melalui sintesa kimia.
Dalam dunia farmasi, sediaan antibiotika banyak digunakan sebagai terapi untuk
berbagai penyakit infeksi, baik yang disebabkan oleh bakteri gram positif maupun bakteri
gram negatif. Meski demikian, beberapa turunan antibiotika juga dapat digunakan sebagai
antikanker karena bersifat pancidal.
Adapun struktur kimia dari antibiotika sangatlah bervariasi. Antibiotika dikelompokkan
ke dalam beberapa kelompok sebagaimana yang akan dibahas pada Topik 1 dari Bab II ini. Di
dalam Bab II ini, kita akan membahas sejarah dan definisi antibiotika, penggolongan
antibiotika dan hubungan struktur aktivitas antibiotika.
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab Il ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan mampu :
a. menjelaskan sejarah dan definisi antibiotika;
b. menjelaskan penggolongan antibiotika;
c. menjelaskan hubungan struktur aktivitas antibiotika.
45
Kimia Farmasi
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Antibiotika
A. PENDAHULUAN
Pada pembelajaran kali ini kita akan membahas mengenai antibiotika. Masih ingatkah
anda sejarah penemuan antibiotika? Pada tahun 1929 Alexander Fleming secara tidak
sengaja menemukan sifat antibakteria dari penisilin. Penemuan ini kemudian dianggap
sebagai tonggak kelahiran era antibiotika modern. Meski demikian, penisilin baru
dipergunakan dalam terapi infeksi pada tahun 1939 oleh Florey dan Chain, dan sejak saat
itulah eksploitasi terhadap penemuan ini baru benar-benar terealisasi. Berabad-abad yang
lalu, manusia telah mempelajari berbagai macam ramuan yang digunakan untuk mengobati
penyakit infeksi topical, yang saat ini diasumsikan bahwa ramuan tersebut efektif mengobati
infeksi karena adanya bahan-bahan antibiotika dalam ramuan tersebut.
Istilah antibiotika berasal dari kata antibiosis yang berarti ‘melawan hidup’. Istilah ini
digagas oleh Ied Vuillemin yang mendefinisikan antibiosis sebagai konsep biologis
kelangsungan hidup, dimana suatu organisme menghancurkan organisme lainnya demi
bertahan hidup. Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai bahan kimia
yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat pertumbuhan
atau mematikan mikroorganisme. Definisi inilah yang kemudian digunakan hingga saat ini.
Meski demikian dengan berkembang pesatnya antibiotika, maka dibuatlah batasan-batasan
pengertian mengenai antibiotika. Sehingga suatu bahan kimia digolongkan ke dalam
antibiotika bilamana bahan kimia tersebut :
1. merupakan produk metabolisme, meskipun dalam produksinya dilakukan melalui
sintesa kimia;
2. merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur analog dari antibiotika
alamiah;
3. dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih mikroorganisme;
4. efektif pada konsentrasi rendah.
Kita telah mempelajari mengenai sejarah dan definisi antibiotika. Bahasan selanjutnya
adalah mengenai penggolongan antibiotika. Antibiotika dapat diklasifikasikan berdasarkan
spektrum aktivitasnya maupun mekanisme kerja dan struktur kimianya. Mari kita bahas satu
per satu mengenai penggolongan antibiotika ini pada bahasan selanjutnya.
46
Kimia Farmasi
B. PENGGOLONGAN ANTIBIOTIKA
47
Kimia Farmasi
(Sumber : https://online.science.psu.edu/micrb106_wd/node/6053)
48
Kimia Farmasi
a. Antibiotika β laktam
Antibiotika β laktam terdiri atas 2 sub kelompok yaitu (1) antibiotika turunan penisilin
dan (2) antibiotoka turunan sefalosporin.
49
Kimia Farmasi
Tabel 2.1. Penamaan turunan Penisilin berdasarkan rantai samping yang terikat pada 6-APA
50
Kimia Farmasi
b) Aminopenisilin
Ciri atau karakteristik Aminopenisilin adalah:
1. memiliki spektrum aktivitas yang luas melawan bakteri gram negatif
dan gram positif;
2. tidak efektif terhadap pseudomonas aeruginosa.
51
Kimia Farmasi
52
Kimia Farmasi
d) Ureidopenisilin
Contoh-contoh antibiotik turunan Penisilin yang merupakan kelompok
Ureidopenisilin ditampilkan pada Tabel 2.5. berikut.
53
Kimia Farmasi
Tabel 2.6. Antibiotik turunan Penisilin yang termasuk kelompok turunan penisilin
54
Kimia Farmasi
d. Penisilin yang aktif terhadap bakteri gram negatif dan Pseudomonas aeruginosa
disebabkan adanya gugus asidik pada rantai samping seperti COOH, SO3H, dan –
NHCO-.
e. Penisilin yang bekerja sebagai prodrug (pra-obat), didapatkan melalui cara-cara
berikut ini :
dibuat dalam bentuk garamnya, contoh: prokain penisilin G, dan benzatin
penisilin G;
menutupi gugus amino bebas, missal yang terdapat pada struktur ampisilin,
dengan membentuk garam amida yang akan diurai kembali pada in vivo
contoh : piperasilin, azlosilin, mezlosilin dan apalsilin;
membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat pada atom C3, contoh :
bakampisilin, pivampisilin, dan talampisilin.
2) Turunan Sefalosporin
Sefalosporin pertama kali diekstraksi dari jamur Cephalosporium acremonium pada
tahun 1948 oleh Pro Tzu, Newton dan Abraham (1953). Produk utama adalah sefalosporin C,
dari molekul inilah berbagai modifikasi dilakukan untuk mendapatkan berbagai turunan
sefalosporin yang digunakan hingga sekarang. Adapun struktur kimia dari sefalosporin C
ditampilkan pada Gambar 2.3. berikut.
Penggolongan Sefalosporin
Turunan sefalosporin dapat dikelompokkan berdasarkan struktur kimia, penggunaan
klinis, spektrum antibakteri dan ketahanan terhadap penisilinase, yakni :
1. Sefalosporin yang diberikan secara oral : sefalexin, sefradin, dan sefaklor;
2. Sefalosporin yang diberikan secara parenteral : sefalotin, sefasetril, sefazedon.
Turunan ini sensitive terhadap β-laktamase;
3. Sefalosporin yang resisten terhadap β-laktamase dan diberikan secara parenteral
: sefuroksim, sefamandol, sefoksitin;
4. Sefalosporin yang tidak stabil secara metabolis : sefalotin dan sefapirin.
55
Kimia Farmasi
56
Kimia Farmasi
b. Sefalosporin Generasi II
Turunan Sefalosporin Generasi II ini lebih aktif terhadap bakteri gram
negatif dan tidak terlalu aktif terhadap bakteri gram positif bila
dibandingkan dengan Sefalosporin Generasi I. Obat-obat yang masuk dalam
Sefalosporin Generasi II ditampilkan pada Tabel 2.8. berikut.
57
Kimia Farmasi
d. Sefalosporin Generasi IV
Obat-obat dalam kelompok Sefalosporin Generasi IV ini memiliki spektrum
yang lebih luas dalam melawan bakteri dibandingkan turunan sefalosporin
sebelumnya. Obat-obat yang termasuk dalam Sefalosporin Generasi IV
ditampilkan pada Tabel 2.10.
58
Kimia Farmasi
Uraian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan sefalosporin adalah sebagai
berikut:
a. Turunan sefalosporin memiliki struktur inti yang sama, kecuali pada rantai
samping pada posisi C7 dan C3. Modifikasi substituen pada C-3 dilakukan
untuk mendapatkan sifat fisika kimia yang lebih baik, dan modifikasi
substituent pada posisi C7 untuk mengubah spektrum aktivitasnya.
b. Adanya gugus pendorong electron pada posisi C3 dapat meningkatkan
aktivitas antibakteri.
c. Aktivitas biologis sangat bergantung pada rantai samping yang terikat pada
posisi C7. Substitusi gugus metoksi pada posisi C7 seperti pada sefamisin
dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase.
d. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan atom O
menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem, menunjukkan spektrum
antibakteri yang lebih luas.
b. Aminoglikosida
Aminoglikosida merupakan antibiotika yang memiliki satu atau lebih gula amino yang
terhubung pada cincin aminosititol melalui ikatan glikosida. Antibiotika golongan ini
umumnya merupakan antibiotika spektrum luas dengan aktivitas yang lebih tinggi dalam
melawan bakteri gram negatif dibandingkan gram positif. Streptomycin merupakan
antibiotika aminoglikosida pertama yang diisolasi dari Streptomyces griseus oleh Waksman
dkk pada tahun 1944. Adapun antibiotika aminoglikosida lainnya dan mikroorganisme
penghasilnya dapat dilihat pada Tabel 2.11. berikut.
59
Kimia Farmasi
Neomisin S. fradiae
Kanamisin S. kanamyeleticus
Gentamisin Micromonospora
purpura
Netilmisin Micromonospora
species
Tobramisin S. tenebrarius
(Nebramisin)
Framisetin S.decaris
60
Kimia Farmasi
Amikasin 1-L-(-)4-amino-
2hydroxy butyryl
kanamicin
Gambar 2.5. Gugus gula amino pada struktur utama turunan aminoglikosida
Posisi C6 dan C2 merupakan target dari penginaktifan enzim bakteri. Ada sustitusi
metil pada C6 dapat meningkatkan resistensi enzim.
Hilangnya gugus 3-OH atau 4-OH atau keduanya tidak mempengaruhi aktivitas
enzim.
61
Kimia Farmasi
2. Cincin aminosiklisitol
c. Tetrasiklin
Antibiotika turunan tetrasiklin merupakan turunan oktahidronaftasen yang terbentuk
oleh gabungan 4 buah cincin, serta memiliki 5 atau 6 pusat atom C asimetrik. Turunan
tetrasiklin merupakan antibiotika poten yang memiliki aktivitas berspektrum luas baik
terhadap bakteri gram negatif maupun bakteri gram positif. Oleh karena itu tetrasiklin
merupakan obat pilihan untuk berbagai macam penyakit infeksi.
Penggolongan Tetrasiklin
Tetrasiklin dapat dikelompok ke dalam tetrasiklin alami, tetrasiklin semi-sintetis, dan
protetrasiklin. Adapun obat-obat serta struktur kimia ketiga kelompok turunan tetrasiklin
tersebut yakni :
62
Kimia Farmasi
1. Tetrasiklin alami
2. Tetrasiklin semi-sintetis
63
Kimia Farmasi
3. Protetrasiklin
64
Kimia Farmasi
2. Limesiklin
3. Klomosiklin
4. Apisiklin
5. Pipasiklin
6. Guamesiklin
7. Meglusiklin
65
Kimia Farmasi
d. Polipeptida
Antibiotika turunan polipeptida memiliki struktur polipeptida yang kompleks, yang
resisten terhadap protease hewan dan tumbuhan. Antibiotika ini juga memiliki gugus lipid
selain gugus amino yang tidak dimiliki oleh hewan dan tumbuhan. Obat-obat golongan ini
adalah basitrasin (Gambar 2.11.(a)), polimiksin (Gambar 2.11.(b)), ampomisin, tirotrisin, dan
vankomisin.
(a) (b)
e. Makrolida
Antibiotika turunan makrolida merupakan antibiotika yang sangat bermanfaat
khususnya untuk terapi penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri gram positif baik
dalam bentuk coccus maupun basilus. Antibiotika ini juga efektif melawan bakteri gram
negatif coccus, khusunya Neisseria spp. Antibiotika turunan makrolida ini pada umumnya
dihasilkan oleh Streptomyces sp dan mempunyai 5 bagian struktur dengan karakteristik
sebagai berikut:
1. Cincin lakton yang besar, biasanya mengandung 12-17 atom
2. Gugus keton
3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin lakton
4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton.
5. Gugus dimetilamino pada residu gula yang menyebabkan sifat basa dari senyawa
dan memungkinkan untuk dibuat bentuk garamnya.
Obat-obat ynag termasuk golongan turunan makrolida adalah erythromisin,
oleandomisin, klaritromisin, fluritromisin, diritromisin, dan azitromisin. Struktur kimia dari
obat-obat tersebut ditampilkan pada Gambar 2.12. berikut.
Nama, Gugus R dan R1 dari beberapa obat golongan turunan makrolida ditampilkan pada
Tabel 2.14.
66
Kimia Farmasi
Tabel 2.14. Nama, Gugus R dan R1 dari beberapa obat golongan turunan makrolida
Nama R R1
Eritromisin =O -H
Roksitromisin CH3OCH2CH2OCH2O- -H
Klaritromisin =O -CH3
f. Linkomisin
Turunan linkomisin merupakan senyawa bakteriostatika, yang pada kadar tinggi dapat
bersifat bakterisid. Senyawa ini dapat diisolasi dari Actinomycetes, Streptomyces dan
(Azithromisin)
67
Kimia Farmasi
g. Lain-lain
Antibiotika yang termasuk dalam kelompok ini adalah kloramfenikol, rifampisin dan
mupirosin. Masing-masing antibiotik dari golongan lain-lain ini dijelaskan sebagai berikut:
1) Kloramfenikol
Kloramfenikol merupakan antibiotika spektrum luas yang bersifat bakteriostatik. Obat
ini merupakan obat pilihan untuk pengobatan demam tifoid akut yang disebabkan oleh
Salmonella sp. Kloramfenikol diisolasi dari Streptomyces venezuele oleh Ehrlich et al pada
tahun 1947. Kemampuan kloramfenikol menembus system saraf pusat menjadikannya
alternative untuk pengobatan meningitis dan sebagai anti riketsia. Struktur kloramfenikol
dapat dilihat pada Gambar 2.14 dibawah ini.
68
Kimia Farmasi
2) Rifampisin
Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia mediterranea dan merupakan
antibiotika dengan spektrum aktivitas yang luas. Pada umumnya rifampisin digunakan
sebagai obat antituberkulosis. Adapun struktur kimia dari rifampisin dapat dilihat pada
Gambar 2.15 di bawah ini :
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antibiotika.
Ringkasan
1. Istilah antibiotika berasal dari kata antibiosis yang berarti ‘melawan hidup’. Istilah ini
digagas oleh Ied Vuillemin yang mendefinisikan antibiosis sebagai konsep biologis
kelangsungan hidup, dimana suatu organisme menghancurkan organisme lainnya demi
bertahan hidup. Pada tahun 1942, Waksman mendefinisikan antibiotika sebagai bahan
kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat
pertumbuhan atau mematikan mikroorganisme.
69
Kimia Farmasi
Tes
70
Kimia Farmasi
6) Pada penisilin, adanya gugus hidrofil seperti NH2 pada rantai samping dapat
memperluas aktivitas antibakteri karena ….
A. menambah kelarutan turunan penisilin
B. memperbesar penembusan obat melalui pori saluran protein
C. mempengaruhi sifat fisikokimia turunan penisilin
D. salah semua
71
Kimia Farmasi
1. B
2. D
3. A
4. A
5. A
6. B
7. D
8. C
9. A
10. C
72
Kimia Farmasi
Daftar Pustaka
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media
Komputindo
73
Kimia Farmasi
BAB III
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT
GOLONGAN ANALGETIKA DAN ANESTETIKA
Ida Adhayanti,Msc, Apt
Dra Harpolia Cartika, MFarm, Apt
PENDAHULUAN
Nyeri merupakan perasaan sensoris dan emosional yang tidak nyaman yang berkaitan
dengan adanya kerusakan jaringan. Rasa nyeri itu sendiri merupakan suatu gejala yang
berfungsi sebagai isyarat bahaya tentang adanya gangguan di jaringan seperti peradangan,
infeksi ataupun kejang otot. Nyeri dapat timbul akibat dari rangsangan mekanis, kimiawi
ataupun fisik (kalor, listrik) sehingga menyebabkan kerusakan pada jaringan. Rangsangan
tersebut memicu pelepasan zat-zat tertentu yang disebut sebagai mediator nyeri antara lain
histamin, bradikinin, leukotrien dan prostaglandin. Selanjutnya mediator nyeri ini akan
merangsang reseptor nyeri (nociceptor) dan rangsangan ini akan diteruskan hingga ke pusat
nyeri di otak besar dimana impuls dirasakan sebagai nyeri.
Analgetika atau obat penghalang nyeri merupakan obat yang mengurangi rasa nyeri
tanpa menghilangkan kesadaran. Sementara anestetika merupakan obat yang dapat
menimbulkan anesthesia atau depresi di susunan saraf pusat (SSP) yang reversible dimana
seluruh perasaan dan kesadaran ditiadakan sehingga mirip dengan pingsan. Dalam
kehidupan sehari-hari analgetika umumnya digunakan untuk mengobati nyeri ringan seperti
sakit kepala hingga nyeri berat. Sementara anestetika digunakan untuk menghilangkan rasa
nyeri utamanya pada saat operasi. Dalam pembahasan selanjutnya modul ini akan
menjelaskan mengenai hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan analgetika dan
anestetika.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam
membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas
dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Dalam modul ini ada enam sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan
analgetika berdasarkan jenis terapinya, hubungan struktur aktivitas analgetika narkotika,
hubungan struktur aktivitas analgetika non narkotika atau yang biasa disebut sebagai
analgetika perifer, penggolongan anestetika, hubungan struktur aktivitas anestetika lokal,
hubungan struktur aktivitas anestetika umum.
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam modul ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
Menjelaskan penggolongan analgetika berdasarkan jenis terapi
74
Kimia Farmasi
Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam modul ini dikemas ke
dalam dua topik yaitu :
1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan analgetika
2. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan anestetika
75
Kimia Farmasi
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Golongan Analgetika
A. ANALGETIKA NARKOTIK
Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara
selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker,
serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik sering
pula digunakan untuk pramedikasi anastesi, bersama-sama dengan atropine, untuk
mengontrol sekresi.
Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas analgetika non
narkotik sehingga disebut juga analgetika kuat. Golongan ini pada umumnya menimbulkan
euforia sehingga banyak disalahgunakan.
Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental
atau kecanduan, dan efek ini terjadi secara cepat. Penghentian secara tiba-tiba dapat
menyebabkan sindrom abstinence atau gejala withdrawl. Kelebihan dosis dapat
menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan.
Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada
sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan
rasa mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat
penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :
1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der
Waals.
2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari
proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin
aromatik dan pusat dasar.
76
Kimia Farmasi
Gambar 3.1. Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan
molekul obat (Siswandono dan Bambang Soekardjo, 2008)
1. Turunan Morfin
Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium
mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin,
papaverin, tebain dan narsein. Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan
euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol
secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang
terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang masih mempunyai efek
analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah.
77
Kimia Farmasi
a. Gugus Fenolik OH
Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas
analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.
b. Gugus Alkohol
Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek
analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan.
Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan
afinitasnya dengan reseptor analgesik. Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa
banyak obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat dengan reseptor.
Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien
dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Reseptor analgesik terletak di otak, untuk mencapai
otak maka obat harus terlebih dahului melewati sawar darah otak. Umumnya senyawa yang
bersifat polar akan kesulitan menembus membran sawar darah otak. Morfin memiliki tiga
gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar
alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan
lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih
besar sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar.
78
Kimia Farmasi
d. Gugus N-Metil
Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor.
Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak
menghilangkannnya. Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier
sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan
aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan
untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya
aktivitas.
Tabel 3.1. Perbandingan aktifitas analgesik dibanding morfin setelah substitusi pada gugus
N-metil
Aktifitas analgesik
X
dibanding morfin
NH Normorphine 25%
N-Oxydemorphine 0%
Quatemary Salt 0 %
e. Cincin Aromatik
Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin
aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen
merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin
Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk μ agonis, akan
tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan
aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin
aromatik juga akan mengurangi aktivitas analgesik.
79
Kimia Farmasi
f. Jembatan Eter
Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas.
g. Stereokimia
Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara
alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai
sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya
dipisahkan dan “Unnatural” morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak
menunjukkan aktivitas.
Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi
bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida
pada morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian
rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga gugus tadi. Sedangkan pada “Unnatural”
morfin hanya dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekali waktu.
Epimerisasi pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena
perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk
yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik.
80
Kimia Farmasi
Gambar 3.7. Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor
h. Penghilangan Cincin E
Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini
menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik.
81
Kimia Farmasi
82
Kimia Farmasi
2. Turunan Meperidin
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih
menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-
tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.
3. Turunan Metadon
Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl.
Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin,
tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini
disebabkan karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus
karboksil.
Contoh:
a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon
adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan
sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.
b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer
α(-) dan β-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai
efek antibatuk yang cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama
dengan kodein, dengan efek samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk
menekan efek gejala withdrawal morfin dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda
dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+) propoksifen tidak mempunyai efek
antidiare, antibatuk dan antipiretik.
Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai
moderat sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada
keadaan panas badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik.
Analgetika non narkotik bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat. Berdasarkan
struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetik-
83
Kimia Farmasi
antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID)
(Siswandono dan Soekardjo, 2008).
1. Analgetik-Antipiretika
Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan
gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit Berdasarkan
struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua kelompok yaitu turunan
anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon.
84
Kimia Farmasi
ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan hepatotoksik. Struktur umum molekul
anilin dan p-aminofenol ditampilkan pada Gambar 3.12.
85
Kimia Farmasi
3. Turunan 5-Pirazolon
Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin, amidopirin, dan metampiron mempunyai
aktifitas analgesik-antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan
untuk mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal,
saluran empedu dan usus, neuralgia, migraine, dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik.
Efek sampinga yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis yang dalam
beberapa kasus dapat berakibat fatal. Struktur umum molekul 5-Pirazolon ditampilkan pada
Gambar 3.13.
86
Kimia Farmasi
6. Turunan 5-Pirazolidindion
Turunan 5-Pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang
non steroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan
rematik, penyakit pirai pada sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping
87
Kimia Farmasi
agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung. Struktur umum molekul 2-
Pirizolidindion ditampilkan pada Gambar 3.15.
Hubungan struktur aktivitas dari senyawa obat yang merupakan turunan N-aritantranilat
diuraikan sebagai berikut :
1. Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin
benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada posisi 2,3, dan 6
2. Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa
senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril berada
di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan
tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-metil pada
asam mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas
analgesik
3. Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O,S,
dan CH2 dapat menurunkan aktivitas.
88
Kimia Farmasi
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali materi
Topik 1 tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Analgetika.
Ringkasan
1. Analgetika merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem sistem saraf pusat
secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri tanpa mempengaruhi
kesadaran.
2. Berdasarkan mekanisme kerjanya analgetika dibagi ke dalam analgetika narkotika dan
analgetika non narkotika. Analgetika narkotika merupakan senyawa yang dapat
menekan sistem saraf pusat secara selektif dan digunakan untuk mengurangi rasa nyeri
yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut, nyeri sesudah operasi
dan kolik usus atau ginjal. Sementara analgetika non narkotik digunakan untuk
mengurangi rasa sakit yang ringan hingga sedang, menurunkan suhu badan pada
keadaan demam dan sebagai antiradang.
3. Reseptor analgetika narkotika memiliki tiga sisi yang penting untuk timbulnya efek
analgesik, yaitu; (1) struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik melalui ikatan
van der waals, (2) tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan
obat, (3) lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang - CH2-CH2-
dari proyeksi cincin piperidin.
4. Analgetika non narkotika dikelompokkan menjadi analgetika-antipiretika dan
antiradang non steroid.
89
Kimia Farmasi
Tes 1
4) Berikut ini adalah bagian dari struktur kimia turunan morfin yang penting bagi efek
analgesik ....
A. cincin B
B. cincin B dan C
C. cincin B,C dan D
D. cincin E
90
Kimia Farmasi
C. asam salisilat
D. N-arilantranilat
7) Methemoglobin merupakan salah satu efek samping dari turunan aniline dan p-
aminofenol, modifikasi yang memungkinkan menurunkan toksisitas yakni ....
A. eterifikasi gugus hidroksil dengan gugus metil
B. eterifkasi gugus hidroksil dengan gugus etil
C. asetilasi gugus amino
D. semuanya benar
8) Modifikasi pada analgetika non narkotika turunan asam salisilat yang dapat
meningkatkan aktivitas analgesik, kecuali ....
A. substitusi pada gugus hidroksil
B. modifikasi pada gugus karboksil dan hidroksil
C. memasukkan gugus hidroksi pada cincin aromatik
D. esterifikasi gugus hidroksil
10) Modifikasi berikut ini dapat memperpanjang masa kerja obat turunan asam salisilat ....
A. adanya gugus aril pada posisi 5
B. pemasukan gugus metil pada posisi 3
C. adanya gugus amino pada posisi 4
D. adanya gugus diflourofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat
91
Kimia Farmasi
Topik 2
Hubungan Struktur-Aktivitas Obat-obat Golongan
Anestetika
A. ANESTETIKA UMUM
Anestetika umum adalah obat yang dapat menimbulkan anesthesia atau narkosa, yakni
suatu keadaan depresi umum di susunan saraf pusat yang bersifat reversible, dimana seluruh
perasaan dan kesadaran ditiadakan, sehingga agak mirip keadaan pingsan. Anestetika umum
dapat menekan SSP secara bertahap, yakni :
1. Analgesia : kesadaran berkurang, rasa nyeri hilang dan terjadi euphoria (rasa nyaman)
yang disertai impian yang mirip halusinasi.
2. Eksitasi : kesadaran hilang dan timbul kegelisahan, hingga tahap ini disebut juga taraf
induksi.
3. Anesthesia : pernapasan menjadi dangkal dan teratur, seperti pada keadaan tidur
(pernapasan perut), gerakan mata dan reflex mata hilang, sedangkan otot menjadi
lemas.
4. Kelumpuhan sumsum tulang : kegiatan jantung dan pernapasan terhenti. Tahap ini
sedapat mungkin dihindari.
Berdasarkan penggunaannya anestetika umum ini dibagi ke dalam dua kelompok yakni
anestetika inhalasi dan anestetika intravena yang akan dijelaskan berikut ini.
1. Anestetika Inhalasi
Anestetik inhalasi yang umum digunakan saat ini adalah dinitrogen oksida (N2O),
halotan, isofluran, desfluran, dan sevofluran. Rumus kimia dari senyawa-senyawa tersebut
dapat dilihat pada gambar di bawah. Anestetika umum tidak memiliki gugus farmakofor,
meski demikian struktur kimianya memiliki hubungan dengan aktivitas dari molekul obat.
92
Kimia Farmasi
a. Alkana/Sikloalkana
Penelitian pertama mengenai hubungan struktur aktivitas anestetika umum dilakukan
oleh Meyer dan Overton pada tahun 1880an. Penelitian ini menemukan adanya hubungan
yang positif antara potensi anestetik dengan kelarutannya di dalam minyak zaitun. Potensi
anestetik alkana, sikloalkana dan hidrokarbon aromatik meningkat berbanding lurus dengan
jumlah atom karbon dalam strukturnya hingga batas tertentu. Pada n-alkana batas tersebut
adalah 10, dimana n-dekana memiliki potensi anestetik yang minimal. Pada sikloalkana,
batasannya adalah delapan (8) dimana siklooktana tidak menunjukkan adanya potensi
anestetik pada tikus. Berkurangnya aktivitas anestetik hingga batas atom karbon tertentu
bisa saja disebabkan oleh sulitnya mencapai organ target (karena berkurangnya tekanan
penguapan atau sukar larut dalam darah) atau ketidakmampuan terikat pada tempat kerja
(site of action).
Sikloalkana dengan jumlah atom C yang sama banyak dengan n-alkana memiliki
aktivitas anestetik yang lebih poten dibanding hidrokarbon rantai lurus. Contohnya nilai MAC
(minimum alveolar concentration) dari siklopropan pada tikus adalah seperlima dari nilai
MAC n-propana. Semakin kecil nilai MAC semakin besar aktivitas anestetiknya.
93
Kimia Farmasi
b. Alkanol
Potensi yang serupa juga terlihat pada meningkatnya jumlah rantai karbon pada
alkanol. Alkanol dengan jumlah atom karbon yang sama dengan alkana memiliki aktivitas
yang lebih baik.
94
Kimia Farmasi
sebagai ‘gas ketawa’. Untuk operasi, N2O digunakan bersama dengan anestetika
lainnya.
(2) Halotan
Halotan merupakan etana terhalogenasi (F, Cl dan Br) yang berbentuk cairan, tidak
mudah terbakar, tidak berbau tajam dan mudah menguap yang diperkenalkan pada
tahun 1956. Halotan dapat meningkatkan denyut jantung, menyebabkan aritmia
jantung, meningkatkan aliran darah otak dan tekanan intracranial. Halotan sangat
mudah teroksidasi bila terpapar sinar matahari menjadi HCl, HBr, Cl-, Br- dan fosgen
(COCl2), sehingga untuk mencegah oksidasi maka halotan sebaiknya ditempatkan pada
wadah botol coklat dengan menambahkan timol 0,01% sebagai penstabil. Halotan
memiliki potensi anestetika yang tinggi (MAC 0,75%),koefisien partisi darah:gas adalah
2,4.
(3) Metoksifluran
Metoksifluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=105oC), memiliki koefisien
partisi darah: gas yang tinggi sehingga masa induksi lama begitupula dengan masa
recovery (sadar kembali). Sekitar 75% obat termetabolisme menjadi dikloroasetat,
difluorometoksiasetat, oksalat dan ion flourida (F-). Metoksifluran bersifat nefrotoksik,
sehingga pada tahun 2000 izin edarnya telah dicabut di AS dengan alasan keamanan.
(4) Enfluran
Enfluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=56,5oC), koefisien partisi darah:
gas adalah 1,8 dan MAC 1,68%. Sekitar 2-8% obat ini termetabolisme utamanya
menjadi kloroflorometil karbon. Enfluran kemungkinan meningkatkan denyut jantung,
menyebabkan aritmia jantung, meningkatkan aliran darah otak dan meningkatkan
tekanan intracranial, namun efeknya lebih ringan dibandingkan halotan. Enfluran dapat
menyebabkan konvulsi klonik-tonik bila digunakan pada konsentrasi tinggi sehingga
tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit kejang.
(5) Isofluran
Isofluran merupakan cairan yang mudah menguap (bp=48,5oC), koefisien partisi darah:
gas adalah 1,43, MAC 1,15% dan memiliki kelarutan yang tinggi dalam lemak. Isofluran
merupakan struktur isomer dari enfluran. Isofluran dapat mengiritasi pernafasan
namun efeknya lebih ringan dibandingkan desfluran. Sekitar 0,2% obat akan
termetabolisme dan sisanya akan dikeluarkan lewat pernafasan tanpa diubah. Resiko
hepatoksisitas dan nefrotoksisitasnya jauh lebih rendah dibandingkan metoksifluran.
Belum ada laporan terjadinya kejang pada penggunaan isofluran.
(6) Desfluran
Desfluran merupakan cairan yang sangat mudah menguap (bp=22,8 oC), tidak
berwarna, koefisien partisi darah:gas 0,42 dan MAC 7,3%. Rendahnya koefisien partisi
darah:gas menyebabkan waktu induksi yang lebih singkat begitupun dengan masa
recovery. Desfluran tidak dianjurkan untuk digunakan pada anak-anak karena
meningkatkan insiden laringospasm (50%), batuk (72%), dan meningkatnya sekresi
(21%). Hanya sekitar 0,02% desfluran yang termetabolisme , dan sisanya dikeluarkan
melalui urin. Desfluran melepaskan sedikit ion flour dan sangat sedikit asam
95
Kimia Farmasi
trifloroasetat. Fakta ini sejalan dengan tidak adanya laporan desfluran menyebabkan
kerusakan hati dan ginjal.
(7) Sevofluran
Sevofluran merupakan cairan yang mudah menguap, tidak berbau tajam, tidak mudah
terbakar, dan tidak mudah meledak (bp=58,6oC). Koefisien partisi darah: gas 0,65 ,
koefisien partisi minyak:gas 50 dan MAC 2,1%. Sekitar 5-8% obat termetabolisme
menjadi heksafloroisopropanol, CO2, dan ion florida yang dapat menyebabkan
nefrotoksik. Sevofluran telah dilaporkan menyebabkan epilepsy, kejang saat operasi
khususnya pada anak-anak.
(8) Xenon
Xenon merupakan gas inert yang tidak mudah terbakar dan tidak mudah meledak.
Memiliki koefisien partisi darah:gas yang rendah (0,12) sehingga onset dan recovery-
nya cepat, namun potensi anestetiknya lemah dengan nilai MAC 71%. Gas xenon
diproduksi dalam jumlah sedikit sehingga harganya sangat mahal. Rendahnya
kemungkinan efek samping dan ramah lingkungan (tidak menyebabkan kerusakan
pada lapisan ozon) menempatkan xenon sebagai anestetika yang menarik untuk
dikembangkan.
B. ANESTETIKA INTRAVENA
1. Propofol
Propofol merupakan injeksi hipnotik-sedatif yang digunakan untuk menginduksi
anesthesia dan sedasi. Propofol agak sukar larut dalam air, sehingga diformulasi dalam
emulsi tipe minyak dalam air. Meski tidak memiliki struktur kimia yang sama dengan
anestetika inhalasi propofol juga merupakan modulator positif reseptor GABAA- Propofol
memiliki onset yang cepat serta masa recovery yang singkat. Struktur kimia propofol
ditampilkan pada Gambar 3.20.
2. Etomidat
Etomidat merupakan imidazol terkarboksilasi yang digunakan untuk menginduksi
anesthesia umum. Etomidat terdistribusi dengan cepat setelah pemberian secara intravena
ke seluruh tubuh, dan konsentrasi pada jaringan biasanya sama atau melebihi konsentrasi
plasma. Kelarutan dalam lemak yang tinggi, sehingga obat dapat dengan mudah menembus
sawar darah otak, dimana konsentrasi tertinggi dalam otak tercapai hanya dalam 1 menit
96
Kimia Farmasi
setelah administrasi. Mekanisme kerja etomidat diduga berasal dari modulasi positif
reseptor GABAA. Struktur kimia etomidat ditampilkan pada Gambar 3.21.
3. Ketamin
Ketamin merupakan obat yang beraksi cepat yang dapat digunakan untuk induksi
anesthesia baik digunakan secara tunggal maupun kombinasi dengan obat lainnya. Berbeda
dengan anestetika umum lainnya, ketamin tidak beraksi pada reseptor GABAA. Ketamin
beraksi sebagai antagonis non-kompetitif terhadap reseptor glutamay yakni N-methyl-D-
aspartate (NMDA) yang terletak di otak. Struktur kimia ketamin ditampilkan pada Gambar
3.22.
Anestetika lokal adalah obat yang menghasilkan keadaan anesthesia setempat dengan
cara memblok penghantaran saraf secara reversible. Anesthesia setempat merupakan
hilangnya rasa atau fungsi gerak pada bagian tubuh tertentu. Anestetika setempat digunakan
secara setempat/lokal pada jaringan saraf dalam kadar yang cukup. Efeknya dihasilkan dari
kemampuan memblok impuls saraf dari saraf aferen kulit, permukaan mukosa dan otot ke
sistem saraf pusat.
Sifat-sifat ideal yang diinginkan dari anestetika lokal yakni :
1. Tidak mengiritasi jaringan dan tidak menyebabkan kerusakan permanen
2. Toksisitas sistemik rendah
3. Efektif jika disuntikkan ke dalam jaringan atau digunakan secara setempat di kulit atau
membran mukosa.
4. Awal kerja anesthesia cepat dengan masa kerja yang pendek.
97
Kimia Farmasi
Penjelasan dari masing-masing bagian pada strukur umum anestetika lokal diuraikan sebagai
berikut:
(1) Cincin aromatik
Cincin aromatik merupakan bagian lipofilik dari anestetika lokal yang membantu dalam
penetrasi ke dalam membran biologis. Adanya substituent pada cincin aromatik dapat
meningkatkan sifat lipofilik dari cincin sehingga meningkatkan aktivitas. Substituent lipofilik
dapat meningkatkan kemampuan molekul untuk berpenetrasi ke dalam membran saraf dan
meningkatkan afinitasnya pada reseptor.
98
Kimia Farmasi
ukuran, bentuk dan struktur elektroniknya. Kemiripan dalam struktur kimia ini menandakan
bahwa ester dan amida memiliki sifat ikatan yang sama dan biasanya berbeda hanya pada
stabilitasnya in vitro dan in vivo. Molekul yang memiliki rantai antara berupa amida lebih
stabil dibandingkan dengan ester serta memiliki t ½ yang lebih panjang dibanding ester.
Ketiga kelompok konstituen dapat digantikan oleh gugus isosterik. Sebagai contoh:
gugus -COO- dapat digantikan oleh gugus -CONH-. Untuk aktivitas anestetik, adanya
keseimbangan antara bagian lipofilik dan hidrofilik dari molekul sangat penting. Berikut
penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan asam benzoat.
Gugus Aril
1. Radikal aril terikat secara langsung ke gugus karbonil atau terikat melalui gugus vinil.
Jika sistem terkonjugasi ikatan rangkap diputus melalui pemasukan gugus -CH2- atau -
CH2-CH2- (alkilen) antara cincin aromatik dan gugus karbonil, aktivitas akan turun atau
hilang.
2. Ester-ester asam karboksilat alisiklik dan aril alifatik bersifat aktif, konjugasi gugus
aromatik dengan karbonil akan meningkatkan aktivitas anestetik setempat.
99
Kimia Farmasi
Jembatan X
1. Susbtituen X dapat berupa atom karbon, oksigen, nitrogen atau sulfur. Modifikasi ini
sangat menentukan kelompok kimia tiap turunan senyawa dan juga mempengaruhi
masa kerja dan toksisitas relatif. Pada umumnya, amida (X=N) lebih resisten terhadap
hidrolisis metabolic daripada ester (X=O). Tioester (X=S) dapat menyebabkan
dermatitis.
2. Resistensi turunan amida terhadap hidrolisis ditingkatkan oleh efek sterik gugus metil
pada posisi orto gugus amida yang memberikan halangan sterik terhadap serangan
pada karbonil.
Gugus Aminoalkil
1. Gugus aminoalkil tidak penting untuk aktivitas anestetik setempat, tetapi digunakan
untuk membentuk garam yang larut air.
2. Gugus amino dianggap bagian hidrofilik molekul anestetika setempat. Amina tersier
menghasilkan obat yang lebih bermanfaat; amina sekunder bekerja lebih lama tetapi
lebih mengiritasi; amina primer tidak terlalu aktif dan menyebabkan iritasi.
3. Gugus alkil yang merupakan rantai penghubung terikat ke X terutama mempengaruhi
kelarutan relatif dalam lemak (koefisien distribusi)
100
Kimia Farmasi
Substituen X
X dapat berupa atom karbon (isogramin), oksigen (lidokain), atau nitrogen (fenakain).
Turunan lidokain (X=O) lebih bermanfaat secara klinik.
Gugus Aminoalkil
Pengaruhnya serupa dengan turunan asam benzoat.
a. Turunan Ester
1. Turunan Ester Asam Benzoat
Contoh anestetika lokal yang merupakan golongan turunan ester asam benzoat
adalah kokain, meprilkain, isobukain, siklometilkain, piperokain, dan masing-
masing dijelaskan sebagai berikut.
a. Kokain, merupakan alkaloida yang diperoleh dari daun Erythroxylon coca L dan
spesies Erythroxylon lainnya. Molekul kokain mengandung bagian ekgonin yang
mempunyai empat atom karbon asimetris. Atom C-1 dan C-5 berhubungan
intramolekuler sehingga hanya terdapat delapan isomer aktif optic (empat
rasemat). Pada kokain, gugus benziloksi (C-3) dan metoksikarbonil (C-2) adalah
cis terhadap jembatan nitrogen. Pada (+)-pseudokokain yang juga aktif, gugus
metoksikarbonil pada posisi trans. Kokain bersifat memutar bidang polarisasi ke
kiri. Toksisitas kokain menghalangi pemakaian untuk selain anesthesia topical,
dan bahkan untuk anesthesia topical penggunaannya dibatasi karena
dikhawatirkan menyebabkan reaksi sistemik dan adiksi. Struktur kimia kokain
ditampilkan pada Gambar 3.26.
101
Kimia Farmasi
102
Kimia Farmasi
Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan ester asam aminobenzoat dapat dilihat
pada Tabel 3.2. dibawah ini.
Tabel 3.2. Hubungan Struktur dan Sifat Kimia Fisika Turunan Ester Asam Aminobenzoat
% LAMA
R1 R2 R3 NAMA OBAT P PENGIKATAN PKA KERJA
PROTEIN (MENIT)
H H H BENZOKAIN - - - -
H N(C2H5)2 H PROKAIN 0,6 5,8 8,9 50
H N(C2H5)2 CL KLORPROKAIN 0,14 - 8,7 15
N-
N(CH3)2 H TETRAKAIN 80 75 8,4 175
C4H9
Penjelasan dari masing-masing turunan ester asam aminobenzoat diuraikan sebagai berikut:
a) Benzokain adalah ester-etil p-aminobenzoat. Benzokain dan homolognya tidak
mempunyai gugus amino alifatis untuk membentuk garam. Elektron bebas pada
nitrogen aromatik terdelokalisasi oleh cincin dan protonasi pada posisi ini
berlangsung lambat sehingga pembentukan garam yang larut air tidak
memungkinkan. Oleh karena itu benzokain dan turunannya tidak dapat dibuat
untuk sediaan injeksi. Benzokain dapat diabsorpsi melalui permukaan luka dan
membrane mukosa untuk meredakan nyeri yang berhubungan dengan luka
bernanah, luka tergores dan permukaan mukosa yang meradang. Kerjanya
berlangsung hanya selama kontak dengan kulit atau permukaan mukosa.
Benzokain digunakan dalam bentuk krim dan salep pada kadar 1-20%, bersifat
tidak mengiritasi dan tidak toksik.
b) Prokain Hidroklorida, merupakan prototip amina aromatik primer sasaran
dekomposisi oksidatif. Disamping itu gugus aromatik primer dpat bereaksi
dengan glukosa membentuk prokain N-glukosida, tetapi tidak mengubah efek
103
Kimia Farmasi
klinik secara bermakna. Prokain HCl tidak efektif pada kulit utuh atau membrane
mukosa, tetapi cepat bekerja jika digunakan secara infiltrasi.
c) Klorprokain, analog prokain yang mempunyai substituent klor pada posisi 2 cincin
aromatik. Atom klor yang menarik elektron menurunkan kestabilan gugus ester
terhadap hidrolisis sehingga klorprokain terhidrolisis dalam plasma empat kali
lebih cepat dibanding prokain.
d) Tetrakain merupakan senyawa yang paling mudah diabsorpsi diantara analog
prokain. Kecepatan absorpsi oleh membrane mukosa hampir sama dengan injeksi
intavena, sedangkan prokain diabsorpsi lebih lambat. Perbedaan absorpsi ini
karena perbedaan kelarutan dalam lemak. Adanya gugus n-butil yang nonpolar
pada atom nitrogen aromatik meningkatkan kelarutan tetrakain dalam lemak.
Tetrakain sepuluhkali lebih poten dan lebih toksik daripada prokain.
b. Turunan Amida
Contoh obat dari golongan turunan aminda adalah: bupivakain, butanilikain, dibukain,
etidokain, lidokain, mepivakain, oksetazain, prilokain, tolikain dan trimekain. Struktur
molekul secara umum dari anestetika lokal turunan amida ditampilkan pada Gambar 3.30.
Gambar 3.30. Struktur molekul anestetika lokal turunan amida (secara umum)
Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida ditampikan pada Tabel 3.3 berikut.
Tabel 3.3. Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida
% LAMA
R1 R2 NAMA OBAT P PENGIKATAN PKA KERJA
PROTEIN (MENIT)
CH3 -CH2-N(C2H5)2 LIDOKAIN 2,9 64 7,86 100
CH3 MEVIPAKAIN 0,8 77 7,69 60
-CH(CH3)-NH-
H PRILOKAIN 0,9 50 7,90 60-70
CH2CH2CH3
CH3 BUPIVAKAIN 28 95 8,10 175
-CH(C2H5)-
CH3 ETIDOKAIN 141 95 7,74 200
N(C2H5)2
104
Kimia Farmasi
turunan asam benzoate. Bentuk basa dan garam HCl-nya efektif sebagai
anestetik setempat topical. Lidokain HCl digunakan untuk anesthesia infiltrasi,
pemblokan saraf perifer, dan anesthesia epidural. Dosis pemakaian setempat
adalah 3-5%.
b) Mepivakain HCl, digunakan sebagai campuran rasemat karena kedua isomer
optiknya mempunyai toksisitas dan potensi yang sama; potensi dan toksisitasnya
sebanding dengan lidokain. Masa kerjanya lebih besar daripada lidokain,
walaupun tanpa vasokonstriktor. Tidak digunakan sebagai anestetika setempat
topical.
c) Prilokain HCl, senyawa mempunyai stabilitas, potensi, toksisitas dan masa kerja
seperti anilida lainnya, masa kerjanya di antara lidokain dan mepivakain. Efek
sampingnya serupa anilida lainnya kecuali methemoglobinemia. Metabolit utama
prilokain adalah o-toluidin yang menyebabkan methemoglobinemia. Sedangkan
hasil metabolit lidokain dan anilida lainnya tidak menyebabkan
methemoglobinemia.
d) Bupivakain HCl, strukturnya berhubungan dengan mepivakain dan sifatnya
sangat mirip. Masa kerjanya 2-3 kali lidokain dan mepivakain, 20-30% lebih lama
daripada tetrakain. Potensinya sebanding dengan tetrakain tetapi sekitar 4 kali
mepivakain dan lidokain.
e) Etidokain HCl, strukturnya berhubungan erat dengan lidokain. Sifat kimia fisika
serta aktivitas farmakologisnya sangat menyerupai lidokain tetapi mempunyai
potensi anestetik lebih besar dan masa kerja lebih panjang.
c. Turunan Lain-lain
Obat-obat golongan ini tidak berhubungan secara struktur. Contoh anestetika lokal
dari golongan turunan lain-lain adalah fenakain, dimetisokuin, diperodon, pramoksin,
diklonin, dibukain, dan zolamin. Penjelasan dari masing-masing turunan lai-lain diuraikan
sebagai berikut:
1. Fenakain HCl, strukturnya berhubungan dengan anilida; cincin aromatiknya
terikat karbon sp2 melalui jembatan nitrogen. Fenakain sedikit mengiritasi, lebih
toksik daripada kokain dan tidak dapat digunakan untuk injeksi, tetapi bekerja
cepat dan sangat efektif pada membran mukosa. Karena toksisitasnya, terutama
hanya digunakan pada oftalmologi sebagai larutan 1% atau salep 1-2 %.
2. Diperodon HCl, strukturnya seperti anilida sehingga hasil hidrolisisnya adalah
aniline dan mempunyai efek samping toksis methemoglobinemia. Setelah injeksi
intravena, diperodon HCl mempunyai toksisitas sebanding dengan kokain.
Senyawa ini digunakan untuk meredakan nyeri dan iritasi pada abrasi kulit dan
membrane mukosa, terutama hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat : 1%.
3. Dimetisokuin HCl, strukturnya dianggap berhubungan dengan turunan asam
benzoate : cincin fenil terikat langsung pada karbon sp2 dan rantai samping basa
terikat oleh jembatan oksigen. Senyawa ini aman dan efektif untuk pemakaian
umum sebagai anestetika topical. Dosis untuk pemakaian setempat : 0,5%.
105
Kimia Farmasi
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Anestetika.
Ringkasan
106
Kimia Farmasi
5. Anestetika lokal umumnya terdiri atas tiga bagian yakni bagian lipofilik (cincin
aromatik), rantai antara (linker), dan bagian hidrofilik (gugus amin), dimana ketiga
bagian ini sangat penting dalam menentukan aktivitas anesthesia.
Tes 2
3) Semakin panjang atom karbon pada anestetika inhalasi semakin poten senyawa
tersebut hingga batas tertentu. Batas panjang atom karbon pada senyawa sikloalkana
sebagai anestetika inhalasi adalah ...
A. 6
B. 8
C. 10
D. 12
4) Hal-hal berikut ini dapat meningkatkan aktivitas anestetika inhalasi kecuali ....
A. menambahkan ikatan rangkap dua
B. menambahkan ikatan rangkap tiga
C. menambah jumlah atom karbon hingga lebih dari 10
D. menghalogenasi eter
107
Kimia Farmasi
6) Anestetika lokal memiliki tiga bagian penting yang menentukan aktivitas anestesianya,
kecuali....
A. cincin aromatik
B. rantai antara/linker
C. gugus amin
D. atom karbon
7) Modifikasi yang dapat menurunkan aktivitas anestetika lokal turunan asam benzoate
adalah ....
A. konjugasi gugus aromatik dengan karbonil
B. substitusi gugus aril dengan substituent akseptor elektron
C. sunstitusi gugus aril dengan substituent donor elektron
D. substitusi gugus aril dengan gugus alkoksi
10) Turunan ester asam aminobenzoat dengan masa kerja paling lama adalah ....
A. benzokain
B. prokain
C. klorprokain
D. tetrakain
108
Kimia Farmasi
Tes 1 Tes 2
1. B 1. D
2. A 2. A
3. C 3. B
4. D 4. C
5. A 5. A
6. A 6. D
7. C 7. B
8. D 8. A
9. C 9. A
10. B 10. D
109
Kimia Farmasi
Daftar Pustaka
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organik Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
110
Kimia Farmasi
BAB IV
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT
GOLONGAN DIURETIKA DAN KARDIOVASKULAR
Dra. Harpolia Cartika, M.Farm, Apt
Ida Adhayanti,Msc, Apt
PENDAHULUAN
Pada Bab IV ini, kita akan membahas mengenai hubungan struktur aktivitas obat-obat
golongan diuretika dan kardiovaskular. Tahukah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan
senyawa kimia yang dapat meningkatkan pengeluaran kemih atau diuresis melalui kerja
langsung terhadap ginjal. Adapun obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan
mempengaruhi ginjal secara tak langsung tidak termasuk dalam definisi ini, misalnya zat-zat
yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin, teofilin), memperbesar volume darah
(dekstran) atau merintangi sekresi hormon antidiuretik ADH (air, alkohol). Adapun yang
dimaksud dengan obat-obat kardiovaskular adalah obat-obat yang digunakan untuk
mencegah dan atau mengobati penyakit jantung/kardiovaskular.
Dalam dunia kedokteran diuretika umumnya digunakan untuk mengobati penyakit
hipertensi, melalui kerjanya dalam menurunkan penumpukan cairan. Dengan meningkatkan
pengeluaran cairan diharapkan tekanan darah dapat turun karena berkurangnya volume
cairan tubuh. Sehingga tidak jarang, obat golongan diuretika diresepkan bersama dengan
obat-obat kardiovaskuler untuk mengobati penyakit jantung.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam
membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas
dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Dalam Bab IV ini ada empat Topik yang akan dibahas yakni penggolongan diuretika
berdasarkan jenis terapinya, hubungan struktur aktivitas diuretika, penggolongan obat
kardiovaskular, hubungan struktur obat kardiovaskular.
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab IV ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
menjelaskan penggolongan diuretika berdasarkan jenis terapi;
menjelaskan efek terapi obat diuretika berdasarkan perbedaan gugus fungsi;
menjelaskan hubungan struktur aktivitas (hsa) obat diuretika;
menjelaskan penggolongan obat kardiovaskular berdasarkan jenis terapi;
menjelaskan hubungan struktur aktivitas obat kardiovaskular.
111
Kimia Farmasi
Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam Bab IV ini dibagi menjadi 2
Topik yaitu:
Topik 1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan diuretika
Topik 2. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan kardiovaskular.
112
Kimia Farmasi
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Obat-obat Diuretika
Masih ingatkah anda apa itu diuretika? Diuretika merupakan zat-zat yang dapat
memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal.
Diuretika merupakan obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah
diuretik mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume
urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan ) zat-zat
terlarut dan air. Cairan. Diuretika bekerja terutama dengan meningkatkan ekskresi ion-ion
Na+ , Cl- , atau HCO3-, yang merupakan elektrolit utama dalam cairan luar sel. Diuretika juga
menurunkan absorpsi kembali elektrolit di tubulus renalis dengan melibatkan proses
pengangkutan aktif. Fungsi utama diuretika adalah untuk memobilisasi cairan edema, yang
berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel
kembali menjadi normal.
Sebelum membahas lebih lanjut mengenai diuretika, terlebih dahulu kita harus
memahami bagaimana proses pembentukan urin di ginjal. Ginjal berfungsi memelihara
kemurnian darah dengan cara mengeluarkan semua zat asing dan sisa pertukaran zat. Selain
itu ginjal juga berfungsi meregulasi kadar garam dalam cairan tubuh. Unit fungsional dari
ginjal adalah nefron yang terdiri dari glomerulus, tubulus proksimal dan distalis, loop of henle
dan saluran pengumpul. Adapun proses pembentukan urin terdiri atas 3 langkah yaitu:
1. Filtrasi
Filtrasi merupakan proses penyaringan darah yang mengandung zat-zat sisa
metabolisme. Proses ini terjadi di glomerulus. Hasil filtrasi glomerulus kemudian akan
menuju kapsula bowman dan dihasilkan urin primer. Urin primer terdiri atas air, gula,
asam amino, garam/ion anorganik, urea.
2. Reabsorpsi
Proses reabsorpsi terjadi di tubulus proksimal yang nantinya akan menghasilkan urin
sekunder. Urin primer yang terkumpul di kapsula bowman masuk ke tubulus proksimal
dan terjadi reabsorpsi. Pada proses ini, terjadi proses penyerapan kembali zat-zat yang
masih berguna bagi tubuh oleh dinding tubulus lalu masuk ke pembuluh darah yang
mengelilingi tubulus. Zat-zat yang diserap kembali antara lain glukosa, asam amino,
ion-ion anorganik. Hasil dari reabsoprsi urin primer adalah urin sekunder yang
mengandung sisa limbah nitrogen dan urea. Urin sekunder kemudian masuk ke loop of
henle (lengkungan henle). Pada tahap ini, terjadi osmosis air di lengkungan henle
desenden sehingga volume urin sekunder berkurang dan menjadi pekat. Ketika urin
sekunder mencapai lengkungen henle asenden, garam Na+ dipompa keluar dari tubulus
sehingga urin menjadi lebih pekat.
113
Kimia Farmasi
3. Augmentasi
Urin sekunder dari lengkungan henle kemudian akan masuk ke tubulus distalis untuk
masuk tahap augmentasi (pengumpulan zat-zat yang tidak dibutuhkan lagi oleh tubuh).
Zat sisa yang dikeluarkan oleh pembuluh kapiler adalah ion hydrogen (H+), ion kalium
(K+), NH3 dan kreatinin. Setelah melewati tubulus distalis, urin banyak kehilangan air
sehingga urin makin pekat. Proses augmentasi ini menghasilkan urin yang
sesungguhnya. Urin sesungguhnya ini mengandung urea, asam urine, ammonia, sisa-
sisa pembongkaran protein dan zat-zat yang berlebih dalam darah seperti vitamin,
obat-obatan, hormon serta garam mineral. Urin sesungguhnya ini kemudian menuju ke
saluran pengumpul untuk dibawa ke perlvis yang kemudian menuju kandung kemih.
Urin inilah yang akan keluar melalui uretra.
Proses pembentukan urin ditampilkan secara skematik pada Gambar 4.1. berikut
beserta bagian-bagian nefron.
A. PENGGOLONGAN DIURETIKA
Berdasarkan efek yang dihasilkan diuretika dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu:
1. Diuretika yang hanya meningkatkan ekskresi air dan tidak mempengaruhi kadar
elektrolit tubuh.
2. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ (Natriuretik).
3. Diuretika yang dapat meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (saluretik).
Secara umum diuretika dibagi menjadi tujuh kelompok yakni diuretika osmotik,
diuretika pembentuk asam, diuretika merkuri organik, diuretika penghambat karbonik
anhidrase, diuretika turunan tiazida, diuretika hemat kalium dan diuretika loop. Berikut
penjelasan dari masing-masing kelompok diuretika.
114
Kimia Farmasi
1. Diuretika Osmotik
Diuretika osmotik adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan
mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosis. Umumnya diuretika osmotik
mempunyai berat molekul rendah, dalam tubuh tidak mengalami metabolisme, secara pasif
disaring melalui kapsula Bowman ginjal, dan tidak diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis.
Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke
tubulus renalis, yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa, sehingga terjadi
diuresis.
Diuretika osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air.
Efek samping diuretika osmotik antara lain adalah gangguan keseimbangan elektrolit,
dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia. Contoh: manitol, glukosa, sukrosa, dan
urea.
Manitol adalah diuresis osmotik yang digunakan untuk mengatasi berbagai keadaan
sembab, bila turunan tiazida sudah tidak efektif lagi. Manitol juga digunakan sebagai bahan
diagnostic untuk mengukur kecepatan filtrasi glomerulus. Dosis diuretik : 50-200 g/hari,
diberikan melalui infuse I.V.200 mg/kg bb dengan kadar 15-25%.
115
Kimia Farmasi
NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena
dapat meningkatkan sekresi cairan saluran napas sehingga mudah dikeluarkan.
Diuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu atom
Hg pada salah satu ujung rantai, yang mengikat gugus hidrofil X. Struktur umum diuretika
merkuri organik sebagaimana terlihat pada Gambar 4.5. di bawah :
116
Kimia Farmasi
Contoh senyawa diuretika merkuri organik dapat dilihat pada Gambar 4.6 – 4.8 berikut ini :
117
Kimia Farmasi
Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun, sehingga
jumlah ion H+ sebagai pengganti ion Na+ juga menurun. Akibatnya jumlah ion Na+ yang
diabsorpsi kembali akan menurun dan ion Na+ yang tertinggal, bersama-sama dengan ion
HCO3- dan air, akan meningkatkan volume urin, yang kemudian dikeluarkan dan
menyebabkan efek diuresis.
118
Kimia Farmasi
Contoh :
a. Asetazolamid, diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui urin
dalam bentuk tidak berubah ± 70%. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam ± 2 jam
setelah pemberian oral, dengan waktu paruh ± 5 jam. Asetazolamid juga digunakan
untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit
mal, dikombinasikan dengan obat antikejang, seperti fenitoin. Dosis sebagai diuretik
dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2 – 4 dd.
b. Metozolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik.
Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek
puncak dalam 6 – 8 jam.
119
Kimia Farmasi
Berikut penjelasan hubungan struktur dan aktivitas diuretika turunan Tiazida yang secara
skematis ditampilkan pada Gambar 4.11. :
1. Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2. Gugus SO2 mempunyai
aktivitas yang lebih besar.
2. Pada posisi 2 ada subsituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil.
3. Pada posisi 3 ada subsituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-
C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.
4. Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan
aktivitas diuretik ± 10 kali.
5. Subtitusi langsung pada posisi 4, 5, atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan
aktivitas diuretik.
6. Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF3.
Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian
gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga
memperpanjang masa kerja obat.
7. Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan
disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik
8. Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegatif
lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (thiazide-
like diuretics) seperti turunan salisilanilid, turunan benzhidrazid dan turunan
ptalimidin.
Adapun senyawa yang termasuk dalam turunan tiazida adalah senyawa turunan
klorotiazid dan hidroklorotiazid, sebagaimana yang tersaji dalam tabel di bawah ini
1. Turunan klorotiazida
120
Kimia Farmasi
Contoh senyawa obat diuretika turunan klorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.1 berikut ini.
2. Turunan hidroklorotiazida
Contoh senyawa obat diuretika turunan hidroklorotiazida ditampilkan pada Tabel 4.2 berikut
ini.
Tabel 4.2. Contoh Senyawa Obat Diuretik Turunan Hidroklorotiazida
Penggunaan diuretik turunan tianisida memberikan efek negatif yang sangat mudah
diprediksi karena komposisi kimianya atau tempat kerjanya disepanjang nefron. Efek negatif
dari penggunaan diuretik turunan tianisida adalah :
121
Kimia Farmasi
122
Kimia Farmasi
123
Kimia Farmasi
7. Diuretika LOOP
Diuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktifitasnya jauh lebih
besar dibanding turunan tiasida dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok
pengangkutan aktif NaCl pada loop Henle sehingga menurunkan absorbsi kembali NaCl dan
meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25% .
Model kerja diuretika loop pada tingkat molekul belum diketahui secara pasti, tetapi
ada 3 hipotesis yang kemungkinan dapat digunakan untuk menjelaskan model kerja tersebut
yaitu:
1. Penghambatan enzim Na+, K+, ATP-ase;
2. Penghambatan atau pemindahan siklik-AMP;
3. Penghambatan glikolisis.
Diuretika loop menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti hiperurisemi,
hiperglikemi, hipotensi, hipokalemi, hipokloremik alkalosis, kelainan hematologis, dan
dehidrasi. Biasanya diuretika loop digunakan untuk pengobatan sembab paru yang akut,
sembab arena kelainan jantung, ginjal atau hati, sembab karena keracunan kehamilan,
sembab otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Diuretik loop dapat digunakan
berkombinasi dengan obat antihipertensi, seperti L-α-metildopa untuk pengobatan
hipertensi yang cukup berat dan berat.
Struktur kimia golongan ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua
kelompok, yaitu :
124
Kimia Farmasi
Hubungan struktur dan aktivitas pada asam etakrinat sebagai diuretik dijelaskan
sebagai berikut:
a. Reduksi gugus α,β-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas, karena
senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim;
b. Substitusi H pada atom Cα dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas;
c. Adanya gugus etil pada atom Cβ membuat senyawa mempunyai aktivitas
maksimal. Makin besar jumlah atom C, aktivitasnya makin menurun;
d. Substitusi pada cincin aromatik. Adanya gugus Cl pada posisi orto c incin
aromatik, dapat meningkatkan aktivitas lebih besar dibandingkan substitusi pada
posisi meta, karena efek induktif gugus penarik elektron tersebut dapat
menunjang serangan nukleofil terhadap gugus SH. Disubstitusi gugus Cl atau
metil pada posisi orto dan meta akan lebih meningkatkan aktivitas. Adanya gugus
pendorong elektron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi,
akan menurunkan aktivitas secara drastis;
e. Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas, letak
gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas.
125
Kimia Farmasi
Contoh senyawa obat diuretika LOOP yang merupakan turunan sulfamoil benzoat
adalah :
a. Furosemid, merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8 – 10 kali diuretika
tiazida. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5 – 1 jam setelah pemberian oral, dengan masa
kerja yang relatif pendek ± 6 – 8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat,
ketersediaanhayatinya 60 – 69% pada subyek normal, dan ± 91 – 99% obat terikat oleh
plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai 0,5 – 2 jam setelah pemberian secara
oral, dengan waktu paro biologis ± 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan
hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah.
b. Bumetanid, merupakan diuretic yang kuat dengan masa kerja pendek (±4 jam).
Pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3 dapat meningkatkan aktivitas diuretic
sampai ±50 kali, tetapi masa kerjanya pendek.
126
Kimia Farmasi
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Diuretika.
Ringkasan
127
Kimia Farmasi
Tes 1
5) Pada diuretika penghambat karbonil anhidrase, gugus yang berperan adalah ....
A. gugus hidroksil
B. gugus sulfamoil
C. gugus amina
D. gugus keton
6) modifikasi struktur berikut ini yang dapat meningkatkan aktivitas diuretika golongan
adalah....
A. substitusi alkil pada C4
B. substitusi alkil pada C5
C. substitusi alkil pada C6
D. hilangnya ikatan rangkap pada C3-C4
128
Kimia Farmasi
129
Kimia Farmasi
Topik 2
Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obatan Kardiovaskuler
Obat kardiovaskuler adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah atau mengobati
penyakit kardiovaskuler (jantung). Penyakit ini menempati urutan pertama sebagai
penyebab kematian dibanyak negara. Di Amerika Serikat, 51% kematian disebabkan oleh
penyakit kardiovaskuler. Untuk pengobatan penyakit buluh jantung dapat digunakan
kardiotonik, obat antiaritmia, obat anthihipertensi atau diuretika.
Untuk pengobatan beberapa penyakit buluh darah dapat dilakukan dengan cara
pembedahan dan diberikan vasodilator, obat antihipertensi, obat untuk anterosklerosis atau
antilipemik, obat antiangina dan antikoagulan.
Berdasarkan efek farmakologisnya obat kardiovaskular dibagi menjadi enam kelompok
yaitu kardiotonik, obat antiaritmia, obat antihipertensi, obat antiangina, vasodilator dan
antilipemik.
A. KARDIOTONIK
Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan
menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung.
Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif, fibrilasi dan
denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksismal.
Pada pengobatan takiaritmia atau kegagalan ventrikular akut, sebagai obat pilihan
adalah ouabain dan deslanatosid C karena mempunyai awal kerja cepat dan dapat diberikan
secara intravena. Untuk keadaan yang kurang akut atau kronik diberikan daun digitalis atau
digitoksin secara oral karena mempunyai masa kerja yang panjang. Digoksin mempunyai
awal kerja dan masa kerja yang moderat.
Indeks terapetik obat kardiotonik relatif sama, mempunyai batas keamanan yang
sempit, dosis pengobatan ± 50 - 60 % dosis toksik. Penggunaan jangka panjang glikosida
jantung menimbulkan intoksikasi digitalis dengan gejala awal penurunan nafsu makan,
salivasi, mual, muntah dan diare. Efek samping umum adalah timbulnya hipokalemi.
Setelah mengetahui definisi kardiotonik, selanjutnya pembahasan akan kita lanjutkan
tentang mekanisme kerja senyawa obat glikosida jantung.
130
Kimia Farmasi
3. Senyawa obat meningkatkan kadar ion Ca dalam sel dengan melepaskan kation
tersebut dari tempat ikatannya dan meningkatkan pemasukan ion melalui membran
sel.
Glikosida kardiotonik dapat menghambat Na+, K+-ATP-ase, suatu enzim yang
bertanggungjawab untuk memelihara ketidakseimbangan distribusi ion Na dan K dalam
melewati membran sel. Kadar ion Na lebih besar di luar sel sedang kadar ion K lebih besar di
dalam sel. Perubahan depolarisasi permeabilitas membran sel miokardial diikuti pergerakan
secara cepat ion Na ke dalam sel melalui difusi sel dan pergerakan ion K ke luar sel.
Pergerakan ini bersifat terpulihkan dan disebutproses “pompa sodium” yang dikatalisisoleh
enzim Na+, K+-ATP-ase dan membutuhkan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP menjadi
ADP. Penghambatan enzim Na+, K+-ATP-Ase menyebabkan efek inotropik positif sehingga
kadar aktivator ion Ca meningkat.
Struktur glikosida jantung terdiri dari komponen karbohidrat (gula) yang mengandung
tiga atau empat monosakarida dan steroid (genin atau aglikon) yang mengandung cincin
lakton dan terikat pada C-17. Gula yang terdapat pada glikosa jantung antara lain adalah β-
D-digitoksosa, β-D-glukosa, β-L-ramnosa dan β-D-simarosa.
Sebagai aglikon antara lain adalah kardenolida, seperti digitoksigenin, digoksigenin,
gitoksigenin, ouabagenin atau strofantidin, dan bufadienolida, seperti bufalin. Struktur
molekul digitoksin, digoksigenin, gitoksigenin, oubagenin, strofantidin, dan bufadenolida
ditampilkan pada Gambar 4.19.
Untuk aktivitas kardiotonik, bagian struktur glikosida jantung yang berperan adalah :
1. α,β-lakton tidak jenuh pada posisi 17β;
2. gugus 14β-hidroksi;
3. konfigurasi cis diantara cincin A dan B serta C dan D.
131
Kimia Farmasi
Gugus gula meskipun kurang penting tetapi berperan dalam mengatur aktivitas glikosida
jantung.
Setelah mengetahui tentang mekanisme kerja dan struktur molekul glikosida jantung,
selanjutnya pembahasan kita lanjutkan tentang pengelompokan obat kardiotonik.
2. Perangsang β-adrenoseptor
Contoh senyawa obat glikosida jantung yang termasuk dalam kelompok perangsang β-
adrenoseptor adalah salbutamol, dobutamin HCl, dopamin HCl, oksifedrin, dan
terbutalin sulfat.
Oksifedrin, merupakan agonis parsial β-adrenergik, dapat menimbulkan efek
vasodilatasi koroner dan inotropik positif. Senyawa ini mempunyai modal kerja yang
132
Kimia Farmasi
b. Salmazol, mempunyai efek inotropik positif dan vasodilator. Salmazol sangat baik
untuk pengobatan payah jantung kongestif karena reaksi sampingnya lebih
ringan. Struktur molekul Salmazol ditampilkan pada Gambar 4.23.
133
Kimia Farmasi
Setelah mempelajari obat kardiovaskular dari kelompok kardiotomik. Selanjutnya kita akan
membahas obat kardiovaskular dari kelompok antiartimia.
B. OBAT ANTIARITMIA
Berdasarkan tipe kerjanya obat antiaritmia dibagi menjadi dua kelompok yaitu :
1. Obat yang berstruktur khas, yaitu obat yang bekerja dengan membentuk kompleks
dengan reseptor, contoh : β-bloker.
2. Obat yang berstruktur tidak khas, yaitu obat yang bekerja dengan cara berkumpul
pada daerah tertentu membran sel miokardial, menyebabkan peningkatan tekanan
permukaan dalam membran dan menghambat fungsi biologis komponen membran
normal, contoh : kuinidin dan prokainamid.
Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung, obat aritmia dibagi menjadi 4
kelompok, yaitu:
1. Obat yang menstabilkan membran
Obat yang menstabilkan membran adalah senyawa yang berstruktur tidak khas,
bekerja dengan cara berkumpul pada daerah tertentu membran sel miokardial,
menyebabkan peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat
fungsi biologis komponen membran normal.
134
Kimia Farmasi
Contoh : glikosida digitalis, disopiramid fosfat, prokainamid HCl, kuinidin sulfat (Lihat
Gambar 4.24).
Gambar 4.24. Struktur molekul Prokainamid, Lidokain, Disopiramid, Kuinidin, dan Prajmalium
135
Kimia Farmasi
C. OBAT ANTIHIPERTENSI
136
Kimia Farmasi
Hipertensi renal adalah penyebab umum dari hipertensi sekunder. Renin, suatu enzim
proteolitik ginjal, sesudah dikeluarkan dari tempat penyimpanan bekerja pada globulin darah
yaitu angiotensinogen, menghasilkan angiotensin I, suatu dekapeptida yang tidak
mempunyai efek presor, dan oleh angiotensin converting enzyme ( ACE ) diubah menjadi
angiotensin II, suatu oktapeptida dengan efek vasopresor yang kuat. Peredaran angiotensin II
menyebabkan secara langsung kontriksi arteriola, menghasilkan secara cepat kenaikan
tekanan darah. Angiotensin II melepaskan asam aspartat menghasilkan heptapeptida
angoitensin III, yang dapat merangsang pengeluaran aldosteron, suatu hormon yang
menyebabkan retensi Na, sehingga volume cairan luar sel meningkat dan terjadi kenaikan
tekanan darah.
Hipertensi neurogenik disebabkan oleh kerusakan pusat vasomotor sehingga terjadi
peningkatan tekanan cairan serebrospinal.
Hipertensi endokrin disebabkan oleh kerusakan kelenjar endokrin.
Hipertensi kardiovaskular disebabkan oleh penyempitan aorta dan pengobatan
biasanya dengan pembedahan.
Beberapa obat telah tersedia untuk pengobatan hipertensi, terutama tipe esensial,
dengan maksud untuk menurunkan tekanan darah sampai menjadi normal kembali atau
kalau tidak memungkinkan sampai pada tingkat yang dapat ditoleransi oleh penderita. Efek
samping obat antihipertensi antara lain kelesuan, kelemahan dan hipotensi.
Secara garis besar obat antihipertensi dibagi menjadi lima kelompok sebagai berikut :
1. Senyawa penekan simpatetik
a. Senyawa dengan efek sentral, contoh : klonidin HCl, guanfasin HCl
b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer, contoh : serbuk Rauwolfia serpentina,
reserpin
c. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor, contoh : bretilium toksilat, guanetidin
monosulfat
d. Senyawa pemblok β-adrenergik, contoh : asebutolol, atenolo, metropolol tartrat
e. Senyawa pemblok α-adrenergik, contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCl
f. Senyawa penghambat monoamin oksidase, contoh : pargilin HCl
2. Vasodilator dengan efek langsung
a. Vasodilator arteri, contoh : hidralazin, dihidralazin sulfat dan minoksidil
b. vasodilator vena dan aeteriola, contoh : natrium nitroprusida
3. Antagonis angiotensin (penghambat angiotensin-converting enzyme = penghambat
ACE)
4. Contoh : kaptopril, enalapril maleat, lisinopril dihidrat
5. Antagonis kalsium selektif
137
Kimia Farmasi
138
Kimia Farmasi
139
Kimia Farmasi
Struktur beberapa senyawa turunan kuinazolin yakni Bunazosin, Terazosin, Prazosin, dan
Doksazosin ditampilkan pada Tabel 4.3.
Terazosin 1-2 mg
Prazosin 1-3 mg
140
Kimia Farmasi
Doksazosin 1-2 mg
c. Vasodilator arteri
Mekanisme kerjanya adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos
arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang menyebabkan
penurunan tekanan darah.
Contoh : hidralazin HCl, dihidralazin sulfat
d. Vasodilator vena dan arteriola
Mekanisme kerjanya adalah secara langsung mengadakan relaksasi otot polos
vena dan arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh vena dan arteri perifer
yang menyebabkan penurunan tekanan darah.
Contoh : natrium nitroprusida
e. Antagonis kalsium selektif
Bekerja secara selektif pada otot polos vaskular, yaitu menurunkan tonus otot
polos arteriola sehingga terjadi vasodilatasi buluh arteri perifer yang
menyebabkan penurunan tekanan darah.
Contoh : diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil.
141
Kimia Farmasi
142
Kimia Farmasi
D. OBAT ANTIANGINA
Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan utnuk pencegahan dan pengobatan
gejala angina pektoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang disebabkan
ketidakseimbangan antara persediaan dan permintaan oksigen pada miokardial.
Ada dua tipe obat angina yaitu :
1. Angina kalsik, biasanya terjadi pada waktu olahraga dan emosi, sangat serupa dengan
keadaan yang ditimbulkan oleh iskemia miokardial sementara.
2. Angina varian, biasanya terjadi pada waktu istirahat, disebabkan oleh pengurangaan
episodik pemasokan oksigen miokardial karena spasma arteri koroner.
Selain pengobatan dengan obat antiangina, untuk mengurangi faktor resiko penyakit jantung
koroner pada penderita dianjurkan untuk :
1. Tidak merokok, dengan demikian menghindari efek samping dari nikotin dan karbon
monoksida, selain menghilangkan salah satu faktor yang dapat mempercepat
timbulnya ateroskleorosis;
2. Mengurangi berat badan, pada kasus penderita yang kegemukan;
3. Melakukan olahraga fisik secara teratur;
4. Menghindari aktivitas fisik atau kejadian tgang yang dapat mempercepat serangan
angina, misal : olahraga verat sesudah makan, mengangkat terlalu berat dan ledakan
emosi.
Untuk mencegah atau meringankan serangan akut angina digunakan turunan nitrat
(sublingual), sedang untuk pencegahan jangka panjang digunakan turunan nitrat (oaral dan
setempat), β-bloker dan antagonis kalsium. Obat di atas dapat mengurangi kebutuhan
oksigen jantung dan meningkatan pemasokan oksigen miokardial. Obat antiangina dibagi
menjadi tiga kelompok yaitu turunan nitrat dan nitrit, β-bloker dan antagonis kalsium
membran.
Obat antiangina dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu:
1. Turunan Nitrat dan Nitrit
Digunakan terutama untuk mencegah dan meringankan serangan angina, baik tipe
klasik maupun varian. Sebagai vasodilator umum turunan ini dapat menurunkan
kebutuhan oksigen mikardial dan menunjukkan efek pada peredaran sistemik. Turunan
ini juga digunakan pada payah jantung kongestif dan untuk pengobatan syok. Efek
samping antara alin lesu, sakit kepala dan hipotensi.
2. Senyawa Pemblok β-Adrenergik
Obat pemblok β-adrenergik (β-bloker) dapat mengikat secara terpulihkan β-reseptor
yang terdapat pada jantung, arteri dan arteriola otot rangka, bronki, hati, ginjal dan
lain-lain jaringan.
Yang berhubungan dengan aktivitas terhadap jantung adalah reseptor β1. Pemblokan
reseptor β1 dapat menurunkan kecepatan jantung, kontraksi miokardial, keluaran dan
143
Kimia Farmasi
tekanan darah, sehingga kebutuhan oksigen miokardial berkurang dan nyeri iskemik
dapat dihilangkan.
Β-bloker efektif untuk meringankan angina klasik, sedang terhadap angina varian
efeknya tidak teratur. Pada pengobatan jangka panjang, β-bloker dapat menurunkan
kematian akibat serangan jantung akut
Efek samping yang ditimbulkan oleh β-bloker antara lain mual, diare, kelesuan dan
kelelahan. Efek samping pada kardiovaskular antara lain adalah payah jantung
kongestif, bradikardia, hipotensi, pemblokan jantung dan parestesia.
Berdasarkan keselektifan terhadap jantung β-bloker dibagi menjadi dua kelompok,
yaitu
a. Selektif memblok reseptor β1, contoh : asebutolol, atenolol, dan metoprolol
tartrat
b. Bekerja memblok reseptor β1 dan β2, contoh : alprenolol, karteolol, propanolol,
nadolol.
3. Antagonis Kalsium Membran
Menghambat secara selektif pemasukan ion kalsium luar sel ke dalam membran sel
miokardial, melalui saluran membran. Golongan ini efektif untuk pengobatan angina pektoris
karena stress dan angina varian. Beberapa diantaranya juga digunakan untuk pengobatan
aritmia jantung tertentu dan hipertensi. Pada angina klasik golongan ini dapat mengurangi
kebutuhan oksigen miokardial, meskipun demikian turunan nitrat dan β-bloker tetap
merupakan obat pilihan utama. Pada angina varian, obat golongan ini dapat meringankan
gejala dengan memperbesar pasokan oksigen miokardial dan efeknya lebih baik
dibandingkan β-bloker..
Efek samping yang ditimbulkan antara lain takikardia atau bradikardia, sakit kepala,
lesu, lelah, mual, pusing, hipotensi, kram kaki, gangguan lambung dan reaksi dermatologis.
Mekanisme kerja antagonis kalsium
Antagonis kalsium membran dapat menimbulkan efek oleh interaksinya dengan
reseptor khas. Kerja utamanya adalah menghambat pemasukan ion kalsium luar sel, melalui
saluran membran kalsium ke dalam sel. Karena ion kalsium mempunyai peran penting dalam
memelihara fungsi jantung dan jaringan otot polos vaskular. Pengurangan kadar kalsium
dalam sel jantung dan sel otot polos vaskular koroner akan menyebabkan vasodilatasi
jaringan tersebut. Akibatnya terjadi penurunan kecepatan jantung, penurunan kontraksi
miokardial dan melambatnya konduksi atrioventrikuler. Mekanisme kerja yang lain adalah
menghalangi secara selektif penyebab vasokonstriksi, dengan merangsang postsinaptik
reseptor β2 dalam buluh vaskular atau secara langsung menunjukkan efeknya pada jaringan
miokardial.
Berdasarkan struktur kimianya, antagonis kalsium membran dibagi menjadi 4
kelompok, yaitu :
a. Turunan alkilarilamin
Contoh : diltiazem HCl dan bensiklan hidrogen fumarat
b. Turunan Fenildihidropiridin
Contoh : felodipin, nikardipin, nifedipin
144
Kimia Farmasi
Hubungan struktur-aktivitas
1) Bagian struktur yang penting untuk aktivitas dari turunan verapamil adalah kedua
cincin benzen, meskipun dapat diganti dengan cincin heteroaromatik, seperti
pada faliamil, dan gugus amino tersier yang bermuatan pada pH fisiologis.
2) Gugus isopropil dan substituen pada cincin aromatik kurang penting untuk
aktivitas, meskipun posisi pada cincin dapat mempengaruhi potensi. Posisi
subsituen pada cincin kiri mempengaruhi potensi secara bermakna, sedangkan
pada cincin kanan tidak berpengaruh. Pada cincin kiri, substituen pada posisi
meta memberikan aktivitas terbaik, sedang substituen pada posisi para akan
menurunkan aktivitas karena memberikan pengaruh halangan ruang pada proses
interaksi obat-reseptor.
3) Bentuk isomer optik levo lebih aktif dibandingkan isomer dekstro
E. VASODILATOR
145
Kimia Farmasi
Contoh vasodilator perifer dan serebral yang lain adalah bensiklan hidrogen fumarat,
buflomedil HCl, kaptopril, sinarizin, flunarizin, reserpin.
Berdasarkan penggunaannya dapat dibedakan 3 kelompok vasodilator yaitu :
1. Obat obat hipertensi : ((di)hidralasin dan minoksidil)
2. Vasodilator koroner ( obat angina pectoris) : nitrat dan nitrit
3. Vasodilator perifer (obat gangguan sirkulasi) : buflomedil pentoxifilin, extrac ginko
bilabo, siklandelat, isoksuprin, dan turunan nikotinat.
Semua vasodilator menimulkan efek samping yang bertalian dengan vasodilatasi yakni:
1. Turunnya tekanan darah (hipotensi), pusing dan nyeri kepala berdenyut denyut. Efek
hipotensi dari obat obat hipertensi dapat diperkuat.
2. Tachycardia reflektoris (frekuensi jantung naik akibat aksi balasan) dengan gejala debar
jantung (palpitasi), perasaan panas dimuka (flushing) dan gatal gatal
3. Gangguan lambung usus seperti mual dan muntah muntah. Guna mengurangi efek
yang tak diinginkan ini vasodilator sebaiknya diminum pada waktu sesudah makan.
146
Kimia Farmasi
F. OBAT ANTILIPEMIK
Kelebihan chylomicrons, VLDL, IDL dan LDI dapat menimbulkan beberapa tipe
hiperlipoproteinemia, sebagai dasar timbulnya ateroklerosis.
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia, ada lima klasifikasi (tipe) hiperlipoproteinemia, yaitu:
Tipe I : hyperchylomicronemia, ditandai dengan adanya chylomicron dengan kadar VLDL
normal atau sedikit meningkat.
Tipe IIa : hiper β-lipoproteinemia, ditandai dengan meningkatnya kadar LDL.
Tipe IIb : ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL.
Tipe III : pola Floating/Broad β, ditandai dengan adanya VLDL dan peningkatan kadar
kolesterol floating β atau β- VLDL secara tidak normal.
Tipe IV : hiper pra-β-lipoproteinemia, ditandai dengan meningkatnya kadar VLDL dan
tidak adanya chylomicron.
Tipe V : hiper pra-β-lipoproteinemia dan hyperchylomicronemia, ditandai dengan
meningkatkan kadar VLDL dan adanya clylomicron.
Pengobatan hiperlipoproteinemia lebih baik ditekankan pada diet yang rendah lemak
dan kolesterol, karena pada banyak kasus diet tersebut akan menurunkan berat badan dan
dapat mengontrol semua tipe hiperlipoproteinemia. Disini obat antilipemik diberikan hanya
sebagai penunjang pengobatan, dan yang perlu diperhatikan bahwa efek diet dan obat
adalah saling menambah adiktif.
Mekanisme kerja obat antilipemik
Secara teoritis obat antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau lebih dari mekanisme
kerja berikut ini :
147
Kimia Farmasi
Berdasarkan perbedaaan struktur kimia obat antilipemik dibagi menjadi lima kelompok,
yaitu:
1. Turunan Asam Klofibrat
Turunan asam klofibrat terutama menimbulkan efek hipotrigliseridemia. Mekanisme
kerjanya belum begitu jelas, kemungkinannya adalah menghambat sintesis trigliserida
hepatik sehingga menurunkan produksi trigliserida atau meningkatkan aktivitas enzim
lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoprotein serum
yang kaya trigliserida.
Contoh : klofibrat, bezafibrat, simfibrat, fenofibrat, gemfibrozil
2. Asam Nikotinat dan turunannya
Turunan asam nikotinat dapat menghambat lipolisis jaringan adiposa sehingga
menurunkan aliran asam lemak bebas ke hati, kecepatan biosintesis trigliserida dan
menurunkan sintesis serta sekresi VLDL. Mekanisme yang lain adalah secara langsung
menghambat biosintesis VLDL hati, menghambat biosintesis kolesterol hati,
meningkatkan katabolisme kolesterol atau VLDL sehingga meningkatkan pembebasan
chylomicron dan VLDL.
Contoh : niasin, asipimoks dan DL-α-tokoferilnikotinat
3. Kopolimer
Kopolimer tidak diabsorpsi dalam saluran cerna, dapat mengikat asam empedu dalama
usus kecil dan mencegah absorpsi kembali asam tersebut dari peredaran
enterohepatik, akibatnya kecepatan biosintesis hepatik asam empedu dari kolesterol
meningkat sehingga kadar lemak sterol (kolesterol) menjadi turun.
Contoh : resin kolestiramin, kolestipol
4. Serat
Serat adalah senyawa dengan berat molekul tinggi, digunakan sebagai
antihiperlipidemia karena mempunyai sifat melarutkan asam empedu dan sterol netral
pada saluran usus.
Contoh : selulosa, dekstran, pektin dan lesitin kedelai
5. Penghambat HMG-CoA Reduktase
Lovastatin dan senyawa analognya seperti simvastatin dan mevastatin adalah pra-obat,
dalam tubuh segera terhidrolisis menghasilkan senyawa aktif yang dapat menghambat
secara bersaing HMG-CoA (hidroksimetilglutaril-CoA) reduktase, enzim yang
148
Kimia Farmasi
mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi asam mevalonat, salah satu tahap penting
dalam jalur sintesis kolesterol (gambar 25). Hambatan enzim menyebabkan
peningkatan densitas reseptor LDL dalam sel hati sehingga terjadi penurunan kadar
kolesterol, jumlah LDL-kolesterol, dan trigliserida.
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Kardioavaskular
Ringkasan
1. Obat kardiovaskuler adalah senyawa yang digunakan untuk mencegah atau mengobati
penyakit kardiovaskuler (jantung).
2. Berdasarkan efek farmakologisnya obat kardiovaskular dibagi menjadi enam kelompok
yaitu kardiotonik, obat antiaritmia, obat antihipertensi, obat antiangina, vasodilator
dan antilipemik.
3. Kardiotonik adalah obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan
menunjukkan efek penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi
jantung. Kardiotonik terutama digunakan untuk pengobatan payah jantung kongestif,
fibrilasi dan denyut atrial serta pengobatan takikardia atrial paroksismal.
4. Obat antiaritmia adalah senyawa yang digunakan untuk memperbaiki atau
memodifikasi irama jantung sehingga menjadi normal. Aritmia jantung di sebabkan
oleh kelainan pembentukan rangsangan elektrik dan gangguan konduksi rangsangan
melalui miokardium. Kerja obat antiaritmia adalah dengan memodifikasi secara
langsung ataupun tidak langsung makromolekul yang mengontrol aliran ion
transmembran miokardial.
5. Obat antihipertensi adalah senyawa yang digunakan untuk pengobatan hipertensi,
suatu kondisi dimana tekanan sistol lebih besar dari 160 mm Hg atau tekanan diastol
lebih besar dari 95 mm Hg.
6. Obat antiangina adalah senyawa yang digunakan utnuk pencegahan dan pengobatan
gejala angina pektoris, suatu keadaan dengan rasa nyeri hebat di dada, yang
149
Kimia Farmasi
Tes 2
2) Obat yang dapat meningkatan kekuatan kontraksi jantung dan menunjukkan efek
penting pada eksitabilitas, automatisitas dan kecepatan konduksi jantung disebut....
A. kardiotonik
B. antiaritmia
C. vasodilator
D. antiangina
150
Kimia Farmasi
151
Kimia Farmasi
152
Kimia Farmasi
Daftar Pustaka
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
153
Kimia Farmasi
BAB V
ANTIHISTAMIN DAN VITAMIN
Ida Adhayanti,Msc, Apt
Dra Harpolia cartika, MFarm, Apt
PENDAHULUAN
Alergi merupakan suatu gangguan pada system imunitas atau kekebalan tubuh. Pada
orang yang sehat, system imunitas berada dalam keadaan setimbang sehingga memberikan
perlindungan yang maksimal terhadap gangguan benda asing serta meminimalkan reaksi
tubuh yang berbahaya terhadap gangguan tersebut. Sementara pada orang yang alergi,
terjadi ketidakseimbangan sehingga tubuh bereaksi secara berlebihan atau hipersensitif.
Allergen (penyebab alergi) yang masuk ke dalam tubuh akan memicu tubuh membuat
Immunoglobulin E (IgE) yang kemudian akan terikat pada sel mast yang banyak tersebar
dibagian tubuh, utamanya pada tempat-tempat yang sering kontak dengan lingkungan
seperti selaput lender hidung, saluran nafas/bronkus, kulit, mata, mukosa usus, dan lain-lain.
Sel mast ini kemudian akan melepaskan histamin
Antihistamin merupakan zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek
histamin dalam tubuh. Oleh karena itu pengobatan terhadap alergi umumnya menggunakan
obat-obat antihistamin, meski demikian penyebab utama alergi harus terlebih dahulu
dihindari. Pembahasan lebih rinci mengenai antihistamin akan dilanjutkan pada kegiatan
belajar 1.
Vitamin merupakan sekelompok senyawa organik amina berbobot molekul kecil yang
memiliki fungsi vital dalam metabolisme setiap organisme, yang tidak dapat dihasilkan oleh
tubuh. Vitamin memiliki peranan spesifik di dalam tubuh dan dapat pula memberikan
manfaat kesehatan. Bila kadar senyawa ini tidak mencukupi, tubuh dapat mengalami suatu
penyakit. Tubuh hanya memerlukan vitamin dalam jumlah sedikit, tetapi jika kebutuhan ini
diabaikan maka metabolisme di dalam tubuh kita akan terganggu karena fungsinya tidak
dapat digantikan oleh senyawa lain. Gangguan kesehatan ini dikenal dengan istilah
avitaminosis.
Mempelajari mengenai hubungan struktur aktivitas suatu obat dapat membantu dalam
memahami mekanisme kerja suatu obat. Lebih penting lagi, ilmu ini sangat berguna dalam
membuat rancangan obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, lebih selektif, toksisitas
dan efek samping lebih rendah, kenyaman yang lebih besar serta lebih ekonomis.
Dalam Bab V, ini ada empat sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan
antihistamin, hubungan struktur aktivitas antihistamin, penggolongan vitamin, hubungan
struktur aktivitas vitamin.
154
Kimia Farmasi
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab V ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
Menjelaskan penggolongan antihistamin
Menjelaskan hubungan struktur aktivitas (HSA) obat antihistamin
Menjelaskan penggolongan vitamin
Menjelaskan hubungan struktur aktivitas vitamin
Untuk membantu proses belajar mandiri Anda, materi dalam Bab V ini dikemas ke
dalam dua topik yaitu :
1. Hubungan struktur aktivitas obat-obat golongan antihistamin
2. Hubungan struktur aktivitas vitamin
155
Kimia Farmasi
Topik 1
Antihistamin
Sebelum mempelajari tentang obat-obat antihistamin, ada baiknya terlebih dahulu kita
membahas mengenai histamin. Histamin atau β-imidazoletilamin merupakan senyawa
normal yang ada dalam jaringan tubuh, disintesis dari L-histidin oleh enzim histidin
dekarboksilase (lihat gambar 4.1). Enzim histidin dekarboksilase merupakan suatu enzim
yang banyak terdapat di sel-sel parietal mukosa lambung, sel mast, basofil dan susunan saraf
pusat. Histamin berperan pada berbagai proses fisiologis penting seperti regulasi system
kardiovaskular, otot halus, kelenjar eksokrin, system imun dan fungsi system saraf pusat.
Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-protein dalam sel
mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa
alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra violet, cuaca, racun, tripsin dan ezim
proteolitik lainnya, detergent, zat warna, obat, makanan dan beberapa turunan amin.
Histamin memegang peranan utama pada proses peradangan dan sistem daya tahan
tubuh. Efek histamin bagi tubuh yakni :
Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan rahim;
Vasodilatasi semua pembuluh sehingga menurunkan tekanan darah;
Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat edema dan pengembangan
mukosa;
Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung;
Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga menyebabkan eritema dan gatal-gatal.
Efek di atas pada umumnya merupakan fenomena alergi dan pada keadaan tertentu
kadang-kadang menyebabkan syok anafilaksis yang dapat berakibat fatal. Syok anafilaksis
terjadi karena histamin yang dilepaskan sedemikian banyak sehingga menyebabkan
terjadinya vasodilatasi (pelebaran pembuluh darah), sehingga terjadi penurunan tekanan
darah yang drastis dan menyebabkan pingsan (syok).
156
Kimia Farmasi
Histamin dapat menimbulkan efek bila beinteraksi dengan reseptor histaminrgik yakni
reseptor H1, H2, H3 dan H4. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi
otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vascular dan meningkatkan sekresi
mucus. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga
menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini diblok oleh antagonis H1.
Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan
kecepatan kerja jantung. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak
lambung. Efek ini diblok oleh antagonis-H2. Reseptor H3 adalah reseptor histamin yang baru
ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dkk, yang terletak pada ujung saraf jaringan otak
dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain
dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3.
Reseptor H4 paling banyak ditemukan pada sel basofil dan sumsum tulang. Reseptor ini
juga ditemukan di kelenjar timus, usus halus, limfa dan usus besar. Perannya hingga saat ini
belum banyak diketahui. Reseptor ini tampaknya terlibat dalam differensiasi sel hematopetic
(myeloblast dan promyelocytes) dan memodulasi fungsi system imun.
C. ANTIHISTAMIN
Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin
dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3.
Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan
atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat
mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara
kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor histaminrgik.
Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi
tiga kelompok yakni:
1. Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi
2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan
penderita tukak lambung
3. Antagonis H3 belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih
lanjut.
Untuk pembahasan selanjutnya dalam modul ini mengenai hubungan struktur aktivitas
hanya akan membahas mengenai antagonis H1 dan antagonis H2.
1. Antagonis H1
Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar
rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung
reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk,
sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.
Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1
157
Kimia Farmasi
Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :
a. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan
reseptor H1. Monosubstitusi gugus yang mempunyai efek induktif (-), seperti Cl atau
Br, pada posisi para gugus Ar atau Ar’ akan meningatkan aktivitas, kemungkinan karena
dapat memperkuat ikatan hidrofob dengan reseptor. Disubstitusi pada posisi para akan
menurunkan aktivitas. Substitusi pada posisi orto atau meta juga menurunkan
aktivitas.
b. Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom N pada ujung adalah amin
tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga dapat mengikat reseptor H1
melalui ikatan ion.
c. Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang
kurang efektif.
d. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah
atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A
e. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1
f. Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.
Secara umum antagonis H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat,
fosfat, suksinat, tartrat dan maleat untuk meningkatkan kelarutan dalam air.
Berdasarkan struktur kimianya antagonis H1 dibagi ke dalam enam kelompok yakni (1)
turunan eter aminoalkil, (2) turunan etilendiamin, (3) turunan alkilamin, (4) turunan
piperazin, (5) turunan fenotiazin, dan (6) turunan lain-lain. Adapula antagonis H1 generasi
kedua yang dikembangkan untuk mengurangi efek sedasi dan efek kolinergik dan adrenergic
yang tidak diinginkan dari antagonis H1 generasi pertama (anhistamin klasik).
158
Kimia Farmasi
159
Kimia Farmasi
2. Turunan etilendiamin
Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan
system saraf dan iritasi lambung cukup besar.
Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :
a. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin
dengan efek samping lebih rendah.
b. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan
etilendiamin lain.
c. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil
dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.
Fenbenzamin
160
Kimia Farmasi
Bamipin 50 mg 3-4 dd
Mebhidrolin 50 mg 3 dd
161
Kimia Farmasi
Dimetinden 2,5 mg 2 dd
4. Turunan piperazin
Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa
kerjanya relatif panjang. Rumus umum senyawa AH1 turunan piperazin (Gambar 4.3).
Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin dijelaskan sebagai berikut :
a) Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang
kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a
b) Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.
c) Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi
alerhi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast,
sehingga dapat menghambat efeknya.
162
Kimia Farmasi
H -CH2OCH2CH2OH Hidroksizin 25 mg 3 dd
H Oksatomid 30 mg 2 dd
5. Turunan fenotiazin
Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas
tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.
Prometazin 25 mg 3 dd
2 % (krim)
Mekuitazin 5 mg 2 dd
163
Kimia Farmasi
Metdilazin 8 mg 3 dd
Isotipendil 12 mg 2-3 dd
1% (jeli)
Oksomemazin 10 mg 1-4 dd
164
Kimia Farmasi
Karakteristik dari senyawa AH1 generasi kedua tersebut diuraikan sebagai berikut.
1. Terfenadin merupakan AH1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan
antikolinergik. Senyawa tidak berinteraksi dengan reseptor α dan β adrenergik, karena
tidak mampu menembus sawar darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi
rhinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Metabolit utama terfenadin adalah
feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan AH1 yang poten. Struktur molekul
terfenadin dan feksonadin ditampilkan pada Gambar 4.4.
R=H : Terfenadin
R = OH : Feksofenadin
3. Astemizol, merupakan AH1 selektif yang kuat dan relative tidak menimbulkan efek
penekan system saraf pusat (sedasi) karena tidak mampu menembus sawar darah
otak. Astemizol efektif untuk menekan gejala alergi rhinitis, alergi konjungtivitis dan
urtikaria kronik. Struktur molekul Astemizol ditampilkan pada Gambar 4.6.
165
Kimia Farmasi
4. Loratadin, memiliki masa kerja panjang dengan efek sedasi dan efek antikolinergik
yang rendah. Loratadin digunakan untuk meringankan gelaja alergi rhinitis, urtikaria
kronik dan lain-lain. Struktur molekul Loratadin ditampilkan pada Gambar 4.7.
2. Antagonis H2
Adalah senyawa yang secara bersaing menghambat interaksi histamin dengan reseptor
H2 sehingga dapat menghambat asam lambung.
Senyawa Antagonis H2 mempunyai struktur serupa dengan histamin yaitu mengandung
cincin imidazol, tetapi yang membedakan adalah panjang gugus rantai sampingnya. Sekresi
asam lambung dipengaruhi oleh histamin, gastrin, dan asetilkolin. Antagonis H 2 menghambat
166
Kimia Farmasi
secara langsung kerja histamin pada sekresi asam lambung dan menghambat kerja potensial
histamin pada sekresi asam yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin, sehingga histamin
mempunyai efikasi intrinsik dan efikasi potensial, sedang gastrin dan asetilkolin hanya
mempunyai efikasi potensial.
167
Kimia Farmasi
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antihistamin.
Ringkasan
1. Histamin merupakan senyawa yang normal berada dalam tubuh, yang akan
dikeluarkan dari sel mast bila terjadi rangsangan senyawa alergen. Reaksi antara
histamin dan reseptornya akan menimbulkan gejala yang dikenal sebagai alergi.
Antihistamin merupakan senyawa yang dapat memblok reseptor histaminrgik sehingga
reaksi alergi dapat diminimalisir.
2. Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin
dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan
H3. Efek antihistamin bukanlah suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat
menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada
umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama
dengan menghambat secara kompetitif (bersaing) interaksi histamin dengan reseptor
histaminrgik.
3. Berdasarkan hambatan pada reseptor khas histaminrgik, antihistamin dibagi menjadi
tiga kelompok yakni: Antagonis H1 terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala
akibat reaksi alergi; Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung
pada pengobatan penderita tukak lambung; Antagonis H3 belum digunakan untuk
pengobatan, masih dalam proses penelitian lebih lanjutAnalgetika non narkotika
dikelompokkan menjadi analgetika-antipiretika dan antiradang non steroid.
168
Kimia Farmasi
Tes 1
2) Berikut ini merupakan efek yang dapat ditimbulkan akibat interaksi histamin dan
reseptornya kecuali ....
A. vasokonstriksi
B. vasodilatasi
C. merangsang sekresi asam lambung
D. meningkatkan kontraksi uterus
4) Obat di bawah ini yang merupakan AH1 turunan eter aminoalkil adalah....
A. Mebhidrolin
B. Difenhidramin
C. Klorfeniramin
D. Siklizin
5) Obat dibawah ini yang merupakan AH1 turunan alkilamin adalah ....
A. Mebhidrolin
B. Difenhidramin
C. Klorfeniramin
D. Siklizin
6) Antihistamin yang juga memiliki efek tranzquilizer dan antiemetic adalah turunan….
A. eter aminoalkil
B. alkilamin
C. piperazin
D. fenotiazin
169
Kimia Farmasi
7) AH1 generasi kedua dikembangkan dengan alasan sebagai berikut kecuali ....
A. menurunkan efek sedasi
B. menurunkan efek antikolinergis
C. meningkatkan waktu paruh
D. mempersingkat masa kerja
9) Hal-hal berikut ini yang dapat menurunkan aktivitas dari AH2 adalah ....
A. modifikasi pada cincin imidazol
B. pemendekan rantai samping
C. modifikasi gugus N
D. semuanya benar
10) Obat dibawah ini yang merupakan antihistamin AH2 adalah ....
A. difenhidramin
B. setirizin
C. ranitidin
D. loratadin
170
Kimia Farmasi
Topik 2
Vitamin
Vitamin merupakan gabungan kata vita yang berarti hidup dan amina yang berarti
gugus organic yang mengandung unsur N. Pada awalnya vitamin pasti mengandung gugus N
nanum pada perkembangannya hal tersebut tidak berlaku lagi. Vitamin adalah molekul
organik bermassa molekul kecil yang umumnya harus diperoleh melalui diet, diperlukan dan
esensial dalam jumlah relatif kecil. Vitamin merupakan senyawa essensial karena senyawa-
senyawa ini tidak dapat diproduksi dalam tubuh manusia sama sekali atau dalam jumlah
yang tidak mencukupi pada kondisi normal.
Umumnya tumbuhan adalah sumber vitamin dalam diet makanan kita, karena vitamin
disintesa, baik langsung maupun tidak langsung, pada tumbuhan. Pengecualian adalah
vitamin D yang dapat diproduksi oleh tubuh dalam jumlah cukup dengan bantuan sinar
matahari dan vitamin B12 yang merupakan produk dari fungi dan actinomycetes
(mikroorganisme tanah).
A. FUNGSI VITAMIN
B. PENGELOMPOKAN VITAMIN
171
Kimia Farmasi
Vitamin ini yang masuk ke dalam tubuh menuju ke dan menempati cairan intra dan
ekstraselular dan kemudian keluar dari tubuh dengan mudah melalui urine. Hal ini
menyebabkan vitamin-vitamin larut dalam air relatif non-toksik bagi tubuh. Namun
demikian, tidak dapat dipungkiri bahwa penggunaan jangka panjang dalam dosis tinggi,
vitamin-vitamin ini mungkin secara tidak langsung dapat menyebabkan ketidaknormalan
metabolisme tubuh.
Vitamin-vitamin ini umumnya berperan sebagai koenzim atau prekursor koenzim
dalam metabolisme karbohidrat, lemak, asam/protein, dan asam nukleat. Prekursor adalah
senyawa yang terlibat dalam suatu reaksi kimia yang menghasilkan senyawa lain.
Pada bagian selanjutnya akan dijelaskan/diuraikan contoh-contoh vitamin larut air.
Penjelasan akan diawali dengan Vitamin B1.
a. Vitamin B1
Vitamin B1 atau Tiamin terutama terkandung dalam kulit luar gandum/beras. Didalam
tubuh, tiamin akan diubah menjadi tiamin pirofosfat yang aktif secara biologi. Struktur kimia
Tiamin dan Tiamin Pirofosfat ditampilkan pada Gambar 4.10 dan Gambar 4.11. Struktur
kimia tiamin terdiri atas dua cincin yaitu cincin tiazol dan cincin pirimidin, yang dihubungkan
oleh jembatan metilen.
172
Kimia Farmasi
Setelah mempelajari struktur dan fungsi Vitamin B1, selanjutnya kita akan mempelajari
Vitamin B2.
b. Vitamin B2
Riboflavin banyak terkandung di dalam makanan seperti susu, daging, organ, telur,
sayur-sayuran, ragi, padi-padian dan kacang kedelai. Struktur kimia Riboflavin ditampilkan
pada Gambar 4.12. Struktur kimia riboflavin terdiri atas cincin trisiklik isoaloksazin yang
berikatan dengan derivatif alkohol ribitol. Riboflavin berfungsi sebagai koenzim dalam
banyak flavoprotein yang memegang peranan penting dalam metabolism asam-asam amino.
c. Asam Nikotinat
Asam nikotinat (niasin) terkandung dalam berbagai makanan seperti unggas, ikan, ragi,
hati, ginjal, gandum, kentang manis dan kopi. Di dalam hati asam nikotinat akan diubah
menjadi niasinamida dan zat aktifnya niasin-adenin-dinukleotida (NAD). Zat ini merupakan
koenzim pada banyak proses redoks. Vitamin ini berperan penting dalam metabolism
karbohidrat untuk menghasilkan energi, serta metabolism lemak dan protein. Defisiensi dari
vitamin ini akan menyebabkan tubuh mengalami kekejangan, kram otot, sulit tidur, pellagra,
diare, demensia, dan dermatitis.
Asam nikotinat memiliki struktur kimia berupa derivate piridin yang mengandung
gugus karboksilat. Struktur molekul Asam Nikotinat ditampilkan pada Gambar 4.13. Senyawa
organik derivat piridin lainnya adalah nikotinamida. Kedua senyawa ini mengandung alkohol
nikotin, tetapi gugus OH karboksil pada asam nikotinat diganti dengan gugus amida (NH 2)
yang kemudian disebut sebagai vitamin B3.
173
Kimia Farmasi
Piridoksal
Selanjutnya kita akan mempelajari struktu dan fungsi Vitamin B5 dan Vitamin B6.
d. Vitamin B5
Vitamin B5 atau asam pantotenat dapat diperoleh dari daging, susu, hati, sayuran hijau
dan kacang hijau. Selain itu, asam pantotenat juga dapat diperoleh di seluruh tubuh dan
dapat disintesis oleh flora usus. Bentuk aktif dari asam pantotenat adalah isomer D dan
terlibat dalam berbagai reaksi enzimatik dan metabolism. Defisiensi vitamin ini dapat
menyebabkan kulit pecah-pecah dan bersisik. Struktur molekul Asam Pantotenat ditampilkan
pada Gambar 4.15.
e. Vitamin B6
Vitamin B6 terkandung dalam hati, daging, ginjal, gandum, kedelai, biji-biji gandum,
telur, pisang, bayam, kentang, biji bunga matahari dan wortel. Ada tiga macam bentuk
vitamin B6 yang telah dikenal yakni piridoksin, piridoksal dan piridoksamin yang masing-
masing merupakan suatu alcohol, aldehida dan amin. Zat-zat ini dalam hati akan diubah
menjadi bentuk aktif, yaitu piridoksal fosfat yang berperan sebagai koenzim yang terlibat
pada metabolism protein dan asam amino. Struktur molekul Vitamin B 6 ditampilkan pada
Gambar 4.16.
174
Kimia Farmasi
Piridoksamin Piridoksal
Piridoksin
Piridoksin
Piridoksal fosfat
f. Vitamin B7
Sumber utama dari vitamin B7 (biotin) adalah kuning telur, kacang-kacangan, ragi,
daging, pisang dan molase. Vitamin ini mempunyai peranan besar pada reaksi biokimia di
dalam tubuh, seperti transfer karbon dioksida, metabolism karbohidrat dan metabolism
lemak. Peran utama biotin adalah membantu metabolism lemak, protein dan karbohidrat
untuk membentuk molekul-molekul gula sederhana (glukosa), asam lemak, dan asam amino.
Defisiensi dapat mengakibatkan dermatitis, depresi, anemia, nausea dan kerontokan rambut.
g. Asam Folat
Asam folat banyak terdapat dalam sayuran hijau, biji bunga matahari, lobak cina,
kacang polong, hati, ragi, buncis, kacang tanah, kelapa dan daging tanpa lemak. Bentuk aktif
dari asam folat adalah asam tetrahidrofolat (tetrahydrofolic acid, THFA). THFA berperan
penting dalam sintesis senyawa purin guanine, dan adenine serta pirimidin timin. Senyawa-
175
Kimia Farmasi
senyawa ini penting dalam pembentukan asam deoksiribonukleat (DNA) dan asam
ribonukleat (RNA).
h. Vitamin B12
Vitamin B12 (kobalamin) merupakan vitamin yang memiliki struktur paling kompleks
dan mengandung unsur kobalt. Bentuk semisintetik vitamin B12 yang umum ditemui adalah
sianokobalamin. Di dalam tubuh, sianokobalamin diubah menjadi bentuk fisiologisnya, yaitu
metilkobalamin dan adenosilkobalamin dengan membuang gugus sianidanya. Struktur
vitamin B12 mirip dengan porfirin dengan 8 cincin yang saling terikat. Di pusat struktur
terdapat atom kobalt dan terikat gugusan R-Co-CN (sianokobalamin); R-Co-OH
(hidroksikobalamin); dan R-Co-CH3 (metilkobalamin).
Sumber vitamin B12 adalah daging, telur dan susu dalam bentuk kompleks-protein dan
tidak ditemukan di dalam tanaman. Vitamin B12 sangat penting dalam proses pembentukan
DNA dan RNA serta pembelahan sel.
176
Kimia Farmasi
i. Vitamin B13
Vitamin B13 merupakan derivat diketopirimidin yang dapat diperoleh dari air susu sapi,
kambing dan domba. Asam oritat banyak digunakan dalam suplemen sebagai litium orotat.
Struktur molekul Vitamin B13 ditampilkan pada Gambar 4.20.
j. Vitamin B15
Vitamin B15 (asam pangamat) merupakan senyawa ester asam d-glukonat dan
dimetilglisin. Vitamin ini dapat diperoleh dalam dedak beras, gandum, ragi bir, havermout,
jagung, bekatul, dan biji abrikos. Struktur molekul Vitamin B15 atau asam pangamat
ditampilkan pada Gambar 4.21.
177
Kimia Farmasi
l. Vitamin C
Vitamin C (asam askorbat) banyak terkandung dalam sayur-sayuran (seperti kol,
paprika, peterseli, dan kentang), dalam buah-buahan (seperti jeruk dan arbei). Kandungan
vitamin C daging dan susu hanya sedikit. Vitamin C diresorpsi dengan cepat dan mudah
dioksidasi dalam darah secara reversible menjadi dehidroaskorbat yang sama aktifnya.
Sifat reduksi kuat yang dimiliki vitamin C berasal dari system enediol yang membentuk
gugus 1,2-dion pada asam askorbat setelah oksidasi. Vitamin C termasuk vitamin antioksidan
yang mampu menangkal berbagai radikal bebas ekstraseluler dan sangat mudah teroksidasi
oleh panas, cahaya dan logam. Sifat antioksidan ini berasal dari gugus OH nomor 2 dan 3
yang mendonorkan ion hydrogen menuju ke berbagai senyawa oksidan seperti radikal bebas
dengan gugus O2 dan peroksidanya.
Vitamin C sebagai pereduksi kuat mudah kehilangan dua atom hidrogennya menjadi
dehidroaskorbat yang mempunyai aktivitas yang sama. Namun jika mengalami hidrolisis
terbentuk diketoglukonat yang tidak mempunyai aktivitas. Mekanisme hidrolisis Vitamin C
ditampilkan pada Gambar 4.23.
178
Kimia Farmasi
b. Vitamin D
Kelompok vitamin D mencakup ergokalsiferol (Vitamin D2), kolekalsiferol (vitamin D3)
dan sejumlah derivate lainnya yang memiliki struktur steroid. Vitamin D dapat diproduksi
oleh tubuh, bila tubuh terpajan sinar matahari, senyawa precursor 7-dehidrokolesterol akan
diubah menjadi kolekalsiferol yang kemudian diubah menjadi kalsitriol yang merupakan
bentuk aktif dari vitamin D. Kalsitriol berperan dalam penyerapan kalsium ke dalam tulang.
179
Kimia Farmasi
Nama senyawa R
Kalsiferol =CH2
Dihidrotakisterol ----CH3
Nama Senyawa R1 R2
Vitamin D3 H H
Alfakalsidol ----OH H
180
Kimia Farmasi
Kalsitriol ----OH OH
c. Vitamin E
Vitamin E atau alfatokoferol banyak terkandung dalam minyak nabati (seperti minyak
jagung, kedelai, bunga matahari dan minyak biji gandum), ragi, hati, kuning telur dan sayur-
sayuran. Vitamin E terdapat dalam bentuk alfa, beta dan gamma; bentuk d-alfatokoferol
mempunyai efektifitas terbesar.
Nama Senyawa R1 R2 R3
α-tokoferol CH3 CH3 CH3
β-tokoferol CH3 H CH3
γ-tokoferol H CH3 CH3
d. Vitamin K
Vitamin K terdiri atas vitamin K1 (filokuinon) yang dibutuhkan dalam system
pembekuan darah, vitamin K2 (menakuinon; menatetrenon) yang berperan penting dalam
metabolism tulang dan vitamin K3 (menadion) yang merupakan bentuk vitamin K sintetik
yang larut dalam air.
181
Kimia Farmasi
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Vitamin.
Ringkasan
1. Vitamin adalah molekul organik bermassa molekul kecil yang umumnya harus
diperoleh melalui diet, diperlukan dan esensial dalam jumlah relatif kecil. Vitamin
merupakan senyawa essensial karena senyawa-senyawa ini tidak dapat diproduksi
dalam tubuh manusia sama sekali atau dalam jumlah yang tidak mencukupi pada
kondisi normal
2. Berdasarkan kelarutannya vitamin digolongkan ke dalam dua kelompok yakni vitamin
yang larut dalam air dan vitamin yang tidak larut dalam air atau larut dalam lemak.
3. Vitamin yang larut dalam air yakni kelompok vitamin B dan vitamin C, sementara
kelompok yang larut dalam lemak yakni vitamin A, D, E dan K
182
Kimia Farmasi
Tes 2
2) Vitamin yang memegang peranan penting bagi regulasi kadar Ca dan P adalah ....
A. Vitamin A
B. Vitamin B
C. Vitamin C
D. Vitamin D
3) Vitamin yang berperan pada banyak reaksi redoks di dalam tubuh adalah ….
A. Vitamin A
B. Vitamin B
C. Vitamin C
D. Vitamin D
183
Kimia Farmasi
10) Vitamin K yang dibutuhkan dalam system pembekuan darah adalah ....
A. menakuinon
B. filokuinon
C. menadion
D. menatetrenon
184
Kimia Farmasi
BAB VI
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-OBAT
GOLONGAN HORMON
Dra. Harpolia Cartika, M.Farm, Apt
Ida Adhayanti,Msc, Apt
PENDAHULUAN
Kali ini kita akan membahas mengenai hormon. Tahukah Anda apa itu hormon?
Hormon merupakan zat-zat kimiawi yang disekresikan oleh kelenjar endokrin dan langsung
masuk ke dalam aliran darah. Karena langsung masuk ke dalam aliran darah maka setelah
dilepaskan hormon akan segera bekerja pada organ tertentu agar dapat menjalankan
fungsinya secara normal. Kelenjar yang mensekresi hormon disebut kelenjar endokrin. Apa
itu kelenjar endokrin? Kelenjar endokrin merupakan kelenjar yang berada di otak yang
berguna sebagai pengatur hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar lainnya. Di dalam
tubuh kelenjar endokrin membentuk suatu system yang disebut system endokrin. Kelenjar
endokrin terdiri atas kelenjar hipofisis, hipotalamus dan epifisis di otak, kelenjar kelamin
(ovaria dan testes), anak-ginjal, pankreas, tiroid, paratiroid dan timus.
Dalam dunia farmasi, sediaan hormon banyak digunakan sebagai terapi substitusi
untuk menggantikan kekurangan yang terjadi akibat hipofungsi suatu kelenjar endoktrin,
misalnya insulin pada diabetes dan estrogen pada masa setelah menopause. Tetapi jumlah
terbanyak digunakan sebagai obat pada gangguan yang tidak bersifat endokrin, tetapi
berdasarkan kegiatannya yang khas. Misalnya penggunaan kortikosteroida pada, antara lain
gangguan yang berkaitan dengan peradangan dan hormon kelamin wanita dalam pil
antihamil. Dalam pembahasan selanjutnya modul ini akan membahas mengenai hubungan
struktur aktivitas sediaan hormon.
Adapun struktur kimia dari hormon sangatlah bervariasi seperti steroid, peptide,
turunan asam amino aromatic dan asam lemak. Dalam modul ini hanya akan membahas
mengenai hormon yang memiliki struktur kimia inti steroid. Karena memiliki inti yang sama,
golongan hormon ini juga memiliki aspek stereokimia dan tatanama yang sama. Adanya
modifikasi pada struktur inti steroid seperti perubahan ataupun pemasukan gugus fungsional
pada inti steroid akan menyebabkan perubahan pada aktivitas biologis steroid.
Dalam Bab VI ini ada dua sub pokok bahasan yang akan dibahas yakni penggolongan
hormon dan hubungan struktur aktivitas hormon. Adapun dalam penyajiaannya, modul ini
dibagi ke dalam dua topik yakni :
1. Hormon Adrenokortikoid (Mineralkortikoid dan Glukokortikoid)
2. Hormon Steroid Kelamin
185
Kimia Farmasi
Setelah Anda mempelajari materi yang disajikan dalam Bab VI ini dengan sungguh-
sungguh, maka di akhir proses pembelajaran Anda diharapkan akan dapat :
menjelaskan penggolongan hormon
menjelaskan hubungan struktur aktivitas hormon golongan adrenokortikoid dan
steroid kelamin.
186
Kimia Farmasi
Topik 1
Hubungan Struktur Aktivitas
Hormon Adrenokortikoid
Bila dilihat dari struktur kimia hormon, hormon memiliki struktur kimia yang bervariasi
seperti steroid, peptide, asam lemak dan turunan asam amino aromatic. Pada pembahasan
berikutnya, modul ini hanya akan membahas mengenai hormon yang memiliki struktur kimia
inti steroid. Karena memiliki inti yang sama, golongan hormon ini juga memiliki aspek
stereokimia dan tatanama yang juga sama. Adanya modifikasi pada struktur inti steroid
seperti perubahan ataupun pemasukan gugus fungsional pada inti steroid akan
menyebabkan perubahan pada aktivitas biologis steroid.
Gambar 6.1. Contoh nama umum dan nama sistematis hormon steroid
187
Kimia Farmasi
Seperti yang terlihat pada gambar di atas, hampir semua steroid dinamakan
berdasarkan rumus inti turunannya seperti cholestane, androstane, pregnane atau estrane.
Sistem penomoran standar untuk steroid ditunjukkan pada gambar 5α-cholestane.
Hormon dengan inti steroid dikelompokkan menjadi dua golongan yakni hormon
adrenokortikoid dan hormon steroid kelamin. Adapun pembahasan mengenai hormon
steroid kelamin dapat anda baca pada kegiatan belajar 2. Pada kegiatan belajar 1 ini akan
dibahas mengenai hormon adrenokortikoid.
A. HORMON ADRENOKORTIKOID
188
Kimia Farmasi
189
Kimia Farmasi
Prednisolone Acetate : R
= Coch3
190
Kimia Farmasi
R = COCH2CH2CO2-NA+
191
Kimia Farmasi
192
Kimia Farmasi
193
Kimia Farmasi
Adapun contoh obat serta rumus stukturnya dapat dilihat pada gambar di bawah ini :
194
Kimia Farmasi
Gambar 6.6. Glukokortikoid yang digunakan pada asma dan alergi rhinitis
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 1
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Antihistamin.
Ringkasan
1. Hormon merupakan zat-zat kimiawi yang disekresikan oleh kelenjar endokrin dan
langsung masuk ke dalam aliran darah. Karena langsung masuk ke dalam aliran darah
maka setelah dilepaskan hormon akan segera bekerja pada organ tertentu agar dapat
menjalankan fungsinya secara normal.
2. Kelenjar endokrin merupakan kelenjar yang berada di otak yang berguna sebagai
pengatur hormon-hormon yang dihasilkan oleh kelenjar lainnya. Di dalam tubuh
kelenjar endokrin membentuk suatu system yang disebut system endokrin. Kelenjar
endokrin terdiri atas kelenjar hipofisis, hipotalamus dan epifisis di otak, kelenjar
kelamin (ovaria dan testes), anak-ginjal, pankreas, tiroid, paratiroid dan timus.
195
Kimia Farmasi
3. Struktur kimia dari hormon bervariasi seperti steroid, peptide, turunan asam amino
aromatic dan asam lemak.
4. Hormon steroid yang dihasilkan oleh kelenjar korteks adrenal terdiri atas hormon
steroid kelamin dan adrekortikosteroid.
5. Hormon adrenokortikosteroid terdiri atas minerakortikoid yang berfungsi mengatur
keseimbangan elektrolit di dalam tubuh dan volume darah, dan glukokortikoid yang
memegang peranan penting dalam metabolism karbohidrat, protein dan lemak.
6. Modifikasi terhadap struktur kortikosteroid telah banyak dilakukan untuk
mendapatkan obat-obat yang lebih bermanfaat. Adanya subtitusi 21-OH dengan F
dapat meningkatkan aktivitas, sementara bila disubstitusi dengan Cl atau Br justru akan
menurunkan aktivitasnya.
Tes 1
3) hormon yang berfungsi mengatur keseimbangan elektrolit dan volume darah adalah ….
A. mineralkortikoid
B. glukokortikoid
C. hidrokortison
D. prednisone
4) Hormon yang memegang peranan penting dalam metabolism lipid, protein dan
karbohidrat adalah ....
A. mineralkortikoid
B. glukokortikoid
C. aldosteron
D. deoksialdosteron
196
Kimia Farmasi
9) Bila dilihat dari struktur umum kortikosteroid, cincin yang penting untuk interaksi
dengan steroid adalah ....
A. cincin A
B. cincin B
C. cincin A dan B
D. cincin C dan D
197
Kimia Farmasi
Topik 2
Hubungan Struktur-Aktivitas Hormon Steroid Kelamin
Pada kegiatan belajar 2 ini kita akan membahas mengenai hormon steroid kelamin
utamanya estrogen, progesterone, dan testosterone. Estrogen dan progesterone umumnya
disebut sebagai hormon wanita, sementara testosterone disebut sebagai hormon pria, meski
demikian testosterone juga di produksi oleh wanita namun dalam jumlah yang lebih sedikit.
Bila dilihat dari proses biosintesis hormon sebagaimana yang ditunjukkan pada gambar di
bawah ini, progesterone merupakan precursor dalam biosintesis aldosteron dan secara tidak
langsung testosterone. Sementara testosterone merupakan precursor dari estrogen.
Progesterone dan estrogen diproduksi dalam jumlah besar pada wanita, demikian pula
testosterone diproduksi dalam jumlah banyak pada pria. Hormon-hormon ini berperan
penting dalam reproduksi, siklus menstruasi dan memberikan karakteristik fisik pada wanita
dan pria. Estrogen dan progesterone digunakan secara meluas oleh para wanita sebagai
kontrasepsi oral. Testosteron memiliki dua efek utama yakni membentuk karakteristik fisik
pria (androgen) dan sebagai anabolic (senyawa pembentuk otot).
198
Kimia Farmasi
A. TATA NAMA
Pada dasarnya semua hormon steroid memiliki struktur yang sama. Struktur dasarnya
adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren. Molekul ini terdiri dari 3 buah cincin dari 6
atom karbon dan sebuah cincin dari 5 atom karbon. Cincin dasar ini ditandai dengan huruf A,
B, C dan D, sementara atom karbon diberi angka sesuai dengan gambar di bawah ini :
199
Kimia Farmasi
Hormon steroid kelamin dibagi menjadi tiga kelompok utama berdasarkan jumlah
atom karbon yang dimiliki yakni :
1. Seri karbon 21, struktur dasarnya adalah nucleus pregnane, yang termasuk dalam
kelompok ini adalah kortikoid dan progestin
2. Seri karbon 19, struktur dasarnya adalah nucleus androstane, yang termasuk
dalam kelompok ini adalah hormon androgen.
3. Seri karbon 18, struktur dasarnya adalag nucleus estrange, termasuk disini
hormon estrogen.
Ada tiga aspek stereokimia hormon kelamin yang penting diketahui karena dapat
mempengaruhi aktivitas , yaitu :
Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial
Posisi gugus pada bidang, konfiguarsi α atau β, dan isomer cis atau trans
Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu
1. Hormon Androgen
Hormon androgen seperti testosterone dan drihidrostestosteron, terutama dihasilkan
oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada laki-
laki hormon androgen mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol
perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan
seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka, dan merangsang masa
pertumbuhan pubertas.
Penggunaan utama hormon androgen adalah untuk pengobatan keadaan
ketidakcukupan hormon pada laki-laki (hipogonadisme, hipopituitarisme), impotensi,
osteoporosis, dan tumor payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai
anabolic steroid untuk meningkatkan pertumbuhan (pada anak-anak) karena mempercepat
anabolisme protein dan merangsang hematopoiesis untuk pengobatan anemia. Kadang –
kadang androgen, dalam dosis rendahdigunakan untuk pengobatan dismenorhu,
menghambat laktasi dan pengobatan frigiditas pada wanita.
Penggunaan hormon androgen sebagai anabolic sering disalah gunakan, misal untuk
dopingbagi olahragawan. Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen antara lain
200
Kimia Farmasi
201
Kimia Farmasi
202
Kimia Farmasi
203
Kimia Farmasi
2. Hormon Estrogen
Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium,
plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks
adrenalis. Sebagian besar hormon estogeron alami pada manusia adalah estradiol, estron,
dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan segara mengalami dehidrogenasi menjadi
esteron, kemudian dimetabolisis menjadi estriol dan dikeluarkan melalui urin. Estron adalah
hormon estrogen alami yang paling yang paling banyak dalam darah.
Di klinik hormon estrogen digunakan untuk pengobatan ketidaknormalan sistem
reproduksi wanita, pengobatan korsinoma tertentu seperti tumor prostat dan payudara, dan
untuk kontrasepsi oral, biasanya dikombinasi dengan hormon progestin.
Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu, amenorhu,
endometriosis, mensrtuasi yang tidak normal, osteoporosis, kegagalan pengembangan
ovarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah menopausa. Efek samping yang
ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran cerna, sakit kepala, ketegangan payudar,
spoting, kegemukan dan tromboemboli.
204
Kimia Farmasi
a. Estrogen Steroid
Estrogen Steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estrogenik dan
mengandung inti steroid.
Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestranol dan kuinestrol.
Hubungan struktur-aktivitas
1. Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium wanita senyawa-
senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas estrogenik, yaitu estron, estriol
dan 17β-estradiol. Penelitian lebih lanjut membuktikan bahwa 17β-estradiol
mempunyai aktivitas estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali
lebih besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi tidak aktif oleh
mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat diabsorpsi di usus dan cepat pula
dimetabolisis di hati. Oleh karena itu, 17β-estradiol hanya aktif pada pemberian
intramuskular, sedang pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis.
2. Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivitas menunjukkan bahwa hilangnya
atom O yang terikat pada C3 dan C17, epimerisasi gugus 17β-hidroksi menjadi
konfigurasi 17α, dan adanya ikatan rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktivitas
estrogenik.
3. Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara drastis. D-
Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas yang lebih rendah dibanding
estradiol dan estron.
205
Kimia Farmasi
4. Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH pada posisi C6,
C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam suasana basa kuat (KOH), cincin D
dari estron akan pecah, membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas
estrogenik lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D kurang
berperan terhadap aktivitas estrogenik.
5. Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat memperpanjang masa
kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester dihidrolisis dengan lambat
melepaskan estrogen bebas secara perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada
pemberian secara intramuskular. Contoh bentuk ester dari estradiol antara lain adalah
ester 3-benzoat, 3,17-dipropionat, 17-valerat dan ester 17-siklopentilpropionat
(sipionat). Bentuk ester estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar,
penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat meningkatkan
aktivitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja obat.
6. Bentuk eter-2-tetrahidropiranil pada posisi 3 dan 17 dari estradiol mempunyai aktivitas
estrogenic yang jauh lebih besar dibanding estradiol. 3,17-Bis (2-tetrahidropiranil)-
estradiol, mempunyai aktivitas estrogenic yang lebih rendah dibanding estradiol
karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan praktis tidak
larut dalam cairan sel, sehingga tertahan daalam membrane biologis dan tidak dapat
dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor.
7. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambat proses oksidasi estradiol
oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan ruang, sehingga pada pemberian
secara oral aktivitas estrogenic 17α-etinilestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding
aktivitas estradiol, sedang pada pemberian secara intramuscular aktivitasnya sama.
8. Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dari 17α-etinilestradiol akan meningkatkan
kelarutan dalam lemak dan memperpanjang masa kerja obat. Contoh : 17α-
etinilestradiol-3-metileter (mestranol), mempunyai masa kerja lebih panjang
dibanding 17α-etinilestradiol. Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai
kontrasepsi oral dikombinasi dengan hormon progestin. 17α-Etinilestradiol-3-
siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi, di tubuh
membentuk depo kemudian senyawa induk aktif dilepaskan dengan perlahan-lahan
sehingga kuinestrol mempunyai masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan.
206
Kimia Farmasi
207
Kimia Farmasi
208
Kimia Farmasi
Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifkasi
gugus hidroksil fenol dari dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propianat atau asam fosfat
akan memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping. Benzestrol dan
dienestrol mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan dietilstilbestrol.
Klortrianisen merupakan pra-estrogen, ditubuh dimetabolisme menjadi senyawa estrogen
aktif. Senyawa mempunyai aktifitas estrogenik lebih rendah dibanding dengan
dietilstilbestrol tetapi masa kerjanya lebih panjang.
209
Kimia Farmasi
1. Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk isomer cis
aktifitasnya rendah
2. Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktifitas estrogenik; penggantian dengan
gugus lain menurunkan aktifitas secara drastis
3. Aktivitas maksimum di capai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan atau
penambahan jumlah atom C menurunkan aktifitas estrogenik
Contoh :
Dietilstilbestrol (stilbestrol) , bentuk isomer trans mempunyai aktifitas ±10 kali lebih besar
dibanding isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang lebih sama dengan aktivitas
estron. Dietilstilbestrol juga mempunyai efek anti kanker, di gunakan untuk pengobatan
kanker payudara dan kanker prostat. Absorbsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh
mengalami metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh di berikan kepada wanita hamil
karena meningkatkan kecendrungan kanker serviks. Dosis oral untuk estrogenik : 0,2-2mg 1
dd, untuk kanker payudara : 15mg 1 dd, untuk kanker prostat1-3mg 1 dd.
c. Antiestrogen
Antiestrogen (antagonis estrogen) adalah senyawa yang di gunakan sebagai
perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap hipotalamus dalam
meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormon (FSH).
Mekanisme kerja antiestrogen di duga melalui pemblokan hambatan kembali dari estrogen
yang di hasilkan oleh ovarium.
Contoh :
1. Klomifen sitrat ( profertil , mestrolin ) di gunakan untuk pengubatan
ketidaksuburan pada wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada pria.
Efek samping yang di timbulkan antara lain pembesaran ovarium,
ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala, insomnia dan
kehamilan kembar dengan insiden ± 10%. Dosis : 50mg 1 dd, selama 5 hari,
dimulai 5 hari setelah siklus menstrurasi. Bila kehamilan tidak terjadi dosis dapat
di tingkatkan sampai 100mg/hari pada siklus mensturasi berikutnya.
2. Human menopausal gonadotropin (HMG) adalah ekstrak yang di dapat dari
kelenjar pitutari atau dari urin wanita postmenopausa. HMGdi gunakan untuk
pengobatan ketidaksuburan wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma
pada pria. Efek saping yang di timbulkan antara lain : pembesaran ovarium ,
ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan kembar dengan insiden 10-20%.
Dosis : 75-150IU, 2-3 kali per minggu.
3. Hormon progestin
Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah di keluarkan terutama oleh
korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron,
sebagai hasil biosintesi kolestrol. Progesteron, biasanya berhubungan dengan estrogen,
210
Kimia Farmasi
terlibat dalam beberapa proses fisiologi penting, seperti perdarahan pada mensturasi
normal, pelepasan ovum dan pembuatan endometriu uterus untuk menerima ovum yang
telah mengalam fertilasi, menekan ovulasi pada kehamilan, meningkatkan pergerakan uterus
menunjang pengembangan jaringan payudara dan memelihara kehamilan.
Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidak cukupan progesteron,
seperti amenorhu, dismenorhu, ketidaknormalan perdarahan uterus dan endometriosis.Efek
samping yang di timbulkn antara lain : depresi, sakit kepala, kegemukan , gangguan siklus
menstrurasi dan spoting amenorhu.
Mekanisme kerja :
Progestin terdapat pada sejumlah jaringan seperti uterus, ovarium, hati, ginjal, servis,
kelenjar adrenalis, hipotalamus, dan vagina. Reseptor sitoplasma khas terdapat pada uterus.
Efek progestin biasanya berhubungan dengan hormon estrogen , yang melibatkan beberapa
proses fisiologi penting seperti perdarahan normal pada mensturasi, pelepasan ovum,
menyiapkan endometrium uterus untuk menerima ovum, meningkatkan kontrasi uterus,
memelihara kehamilan, dan menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek pemblokan
terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan di sebabkan oleh peningkatan
potensial membran , penghambatan pengangkutan ion kalium pada membran sel atau
penghambatan pernapasan mitokondria.
Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu turunan
progesteron dan testosteron.
a. Turunan progesteron
Progestin alami dan esternya, contoh: progesteron dan
hidroksiprogesteronkaproat
Turunan progesteron, contoh : klormadinon asetat, didrogesteron,
medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat.
Turunan 19-nonprogesteron, contoh : amadinon asetat dan nomegestrol
asetat
b. Turunan testosteron
Turunan testosteron, co : dimetisteron dan etisteron.
Turunan 19-nortestoteron,contoh: alilestrenol,etinodiol diasetat,
levonorgestel, linestrenol, noretindron, noretinodrel, norgestrel dan
kuingestanol asetat.
1. Turunan progesteron
Progesteron didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat sintetik dari
diosgenin. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh,waktu paruhnya kurang lebih 15
menit,sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral. Pemberian secara intramuskular
aktivitasnya 12 kali lebih besr dibanding secara oral.
211
Kimia Farmasi
212
Kimia Farmasi
2. Turunan testosteron
Turunan testosteron adalah progetin sintetik pertama yang digunakan secara oral
untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi.turunan tersebut disintesi dari
androstan(hormon kelamin pria).
Hubungan struktur aktivitas
213
Kimia Farmasi
1. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17a testosteron (etisteron), dapat mencegah
oksidasi gugus 17B-keto oleh bakteri usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara
oral. Selain itu adanya gugus 17a etinil dapat meningkatkan kerapatan eleektron
sehingga menunjang interaksi obat-reseptor, meningkatkan aktivitas progestin dan
menurunkan aktivitas anabolik. Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali
lebih besar dibanding aktivitas progesteron, sedang pada pemberian secara parenteral
aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitas progesteron.
2. Pemasukan gugus metil pada posisi 6a dapat menghabat metabolisme dan
peningkatan aktivitas progestin. Contoh : 6a-metil, 17B-propiniltesteron
(dimestiteron).
3. Hilangnya gugus metil pada C19 dari struktur testosteron (19-nortestosteron) akan
meningkatkan aktivitas progestin dan menurunkan aktivitas androgen. Turunan 19-
nortestosteron mempunyai aktivitas penghambat ovulasi yang tinggi. 17a-etinil-19-
nortestosteron (noretindron) pada pemberian secara oral aktivitasnya 5-15 kali lebih
besar dibanding aktivitas progesteron. Noretindron pada pemberian secara oral
aktivitasnya 10 kali lebih besar dibanding isomernya (noretinodrel), tetapi pada
pemberian secara subkutan aktivitasnya hampir sama.
4. Penambahan gugus metil pada C18b’ misal pada norgestrel dan pada atom C9-C10 dan
C11-C12 (gestrinon) akan menghilangkan aktivitas estrogenik dan progestinik, tetapi
senyawa sangat aktif untuk pengobatan endrometriosis.
5. Bentuk ester pada gugus 17B-hidroksi mempunyai masa kerja lebih panjang. Contoh :
nerotindron asetat, nerotindodron enantat dan etinodiol diasetat.
214
Kimia Farmasi
6. Hilangnya gugus keto pada C3’ misal pada linestrenol dan elilestrenol, meningkatkan
aktivitas androgenik.
Contoh :
1. Noretindron (norestisteron=primolut N)adalah senyawa progestin yang aktif secara
oral mempunyai sifat estrogenic dan androgenic lemah sehingga efek samping yang di
timbulkan relatif rendah. Noretindron digunakan terutama untuk pegobatan
amenorhu,perdarahan uterus endometriosis,obat pengganti estrogen untuk mengatasi
sindrom sesudah menopausa,hiperlipoproteinemi dan untuk kontrasepsi local. Selama
pengobatan tidak terjadi menstruasi dan ovulasi.
2. Norgestrel,mempunyai aktivitas penghambat ovulasi lebih besar di banding
noretindron dan juga mempunyai efek androgenik. Norgestrel digunakan untuk
kontrasepsi oral dalam bentuk tunggal atau di kombinasi dengan etinilestradiol,untuk
mengontrol kelainan menstruasi dan pengobatan endometriosis.
3. Etinodiol diasetat,terutama digunakan untuk kontrasepsi oral dikombinasi dengan
etinilestardiol.
4. Linestrenol (endrometil),terutama digunakan untuk pengobatan kelainan
menstruasi,seperti amenorhu, dismenorhu dan perdarahan uterus,serta untuk
pengobatan endometriosis dan karsinoma endometrium.
5. Alilestrenol (gestanon),dapat menigkatkan produksi hormon – hormon
plasenta,seperti hormon estrogen dan progesterone,dan oksitokinase. Selain itu
Alilestrenol juga mengatifkan lapisan trofoblastik plasenta. Alilestrenol digunakan
untuk mencegah keguguran dan memelihara kehamilan.
6. Gestrinon (drimetrioso),terutama digunakan untuk pengobatan endometriosis.
Latihan
Untuk dapat menjawab soal-soal latihan di atas, Anda harus mempelajari kembali Topik 2
tentang Hubungan Struktur Aktivitas Obat-obat Golongan Hormon Steroid Kelamin
215
Kimia Farmasi
Ringkasan
1. Pada dasarnya semua hormon steroid memiliki struktur yang sama. Struktur dasarnya
adalah molekul siklopentanolperhidrofenantren. Molekul ini terdiri dari 3 buah cincin
dari 6 atom karbon dan sebuah cincin dari 5 atom karbon.
2. Hormon androgen seperti testosterone dan drihidrostestosteron, terutama dihasilkan
oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh korteks adrenalis dan ovarium. Pada
laki-laki hormon androgen mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol
perkembangan dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan
penampilan seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dan otot rangka, dan
merangsang masa pertumbuhan pubertas.
3. Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh ovarium,
plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh testis dan korteks
adrenalis. Sebagian besar hormon estogeron alami pada manusia adalah estradiol,
estron, dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh ovarium dan segara mengalami
dehidrogenasi menjadi esteron, kemudian dimetabolisis menjadi estriol dan
dikeluarkan melalui urin. Estron adalah hormon estrogen alami yang paling yang paling
banyak dalam darah
4. Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah di keluarkan terutama oleh
korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami adalah progesteron,
sebagai hasil biosintesi kolestrol. Progesteron, biasanya berhubungan dengan
estrogen, terlibat dalam beberapa proses fisiologi penting, seperti perdarahan pada
mensturasi normal, pelepasan ovum dan pembuatan endometriu uterus untuk
menerima ovum yang telah mengalam fertilasi, menekan ovulasi pada kehamilan,
meningkatkan pergerakan uterus menunjang pengembangan jaringan payudara dan
memelihara kehamilan.
Tes 2
1) Berikut ini hormon steroid yang termasuk hormon steroid kelamin kecuali ....
A. testosteron
B. estrogen
C. progesteron
D. aldosteron
2) Hormon steroid kelamin yang sering disalahgunakan sebagai doping bagi para
olahragawan adalah ....
A. androgen
B. estrogen
C. progesteron
D. aldosteron
216
Kimia Farmasi
4) Gugus fungsi yang penting pada testosterone yang berperan dalam pengikatan dengan
reseptor adalah ....
A. 3α-hidroksi
B. 3 keto
C. 17β-hidroksi
D. 17β-keto
5) Berikut ini yang tidak termasuk hormon estrogen steroid alami adalah …
A. estron
B. estradiol
C. estriol
D. etinilestradiol
8) Bentuk ester dari 17α-hidroksiprogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi dan masa
kerja yang lebih panjang dibanding progesterone karena....
A. gugus 17α- ester mencegah reduksi gugus keton pada C20 menjadi gugus
alkohol yang tidak aktif
B. bentuk ester dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak
C. bentuk ester tersebut kemudian mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif
sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang
D. benar semua
217
Kimia Farmasi
9) Bila gugus metil pada C19 dari stuktur testosterone dihilangkan, maka ....
A. aktivitas progestin meningkat, aktivitas androgen menurun
B. Aktivitas progestin dan androgen meningkat
C. Aktivitas progestin menurun, aktivitas androgen meningkat
D. Aktivitas progestin dan androgen menurun
10) Contoh senyawa bentuk ester pada gugus 17β-hidroksi mempunyai masa kerja lebih
panjang adalah, kecuali ....
A. nerotindron asetat
B. nerotindodron enantat
C. linistrenol
D. etinodiol diasetat
218
Kimia Farmasi
Tes 1 Tes 2
1. A 1. D
2. A 2. A
3. A 3. A
4. B 4. C
5. B 5. D
6. A 6. D
7. C 7. B
8. D 8. D
9. D 9. A
10. D 10. C
219
Kimia Farmasi
Daftar Pustaka
Siswandono. Soekarjo,B. (2000) Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya : Airlangga University Press
Beale, JM. Block,JH. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal and
Pharmaceutical Industry. USA: Lippincott Williams and Wilkins
Tan, HT. Rahardja,K. (2007). Obat-obat Penting, Edisi 5. Jakarta: PT.Elex Media Komputindo
220