Nama : Susanti Abas

NIM : 442416035
Kelas : Kimia A
Tugas : Kimia Komputasi (review jurnal QSAR)

Judul : Studi QSAR tentang analog isatin sebagai agen anti kanker in vitro
Abstrak : Hubungan aktivitas struktur kuantitatif (QSAR) dari turunan isatin anti kanker
ditemukan oleh metode regresi linier berganda (MLR) dan algoritma genetik partial least
square (GA-PLS). Topo- deskriptor kelompok logis, kimia, geometris dan fungsional
ditemukan sebagai parameter yang efektif pada aktivitas sitotoksik. Efek positif dari jumlah
atom halogen dan jumlah total karbon sekunder, dan efek negatif dari jumlah amida
sekunder, dan jumlah keton pada aktivitas anti kanker sesuai dengan studi SAR sebelumnya.
Analisis Hansch menunjukkan pentingnya substituen R3 dan R5 lipofilik. Antara MLR dan
GA-PLS, MLR terwakili hasil yang unggul dengan kualitas statistik yang tinggi (R2 ¼ 0.92
dan Q2 ¼ 0.90) untuk memprediksi aktivitas senyawa.

1. Pendahuluan
Bagian isatin (1H-indole-2,3-dione) bertanggung jawab atas spektrum luas sifat-sifat
biologis dalam banyak hal secara sintetis molekul serbaguna [1-5]. Di antara sifat-sifat ini,
sitotoksik dan aktivitas antineoplastik dari bagian ini telah ditemukan menarik. Melihat
literatur, dapat dilihat bahwa secara khusus, turunan isatin terhalogenasi telah dilaporkan
menunjukkan anti- aktivitas kanker. 5-Bromo-3-o-nitrophenyl isatin hydrazone dan
serangkaian 5-bromo- (2-oxo-3-indolinyl) thiazolidine-2,4-diones diganti dengan berbagai
pangkalan Mannich ditemukan untuk dipamerkan aktivitas anti kanker terhadap Walker
carcinoma-256 dan P388 leukemia limfositik pada tikus, masing-masing [6,7]. 6-Bromo-2-
methylthio-3H-indol-3-one, tyrindoleninone, sebuah brominasi prekursor ungu Tyrian,
diisolasi dari massa telur Moluska Australia Dicathais orbita telah dilaporkan sebagai
sitotoksik senyawa laut [8]. 6-bromoisatin, dekomposisi utama produk yang terbentuk
melalui oksidasi tyriverdin (prekursor Ungu krisan), telah terbukti memiliki aktivitas anti
kanker yang lebih tinggi terhadap garis sel limfoma manusia dibandingkan dengan 6-Bromo-
2- methylthio-3H-indol-3-one [8,9]. 5,7-dibromoisatin secara signifikan lebih kuat sebagai
sitotoksin daripada isatin melawan U937 (manusia) limfoma histiositik seperti monosit (10),
yaitu N-benzy turunannya dengan lebih banyak sitotoksisitas terhadap sel limfoma ini dan
aktivitas melawan berbagai jalur sel kanker manusia termasuk garis sel adenokarsinoma
payudara metastatik (MDA-MB-231) [11], dan N-alkylhaloisatins sitotoksik adalah beberapa
contoh yang dilaporkan isatin terhalogenasi anti kanker dalam penelitian terbaru [10-12].
Dalam baru-baru ini disetujui oleh FDA obat 5-fluoro-3-subtitusi-2-oxoin- sedekah, SU11248
(Sutent), disediakan untuk pengobatan gastroin- tumor stroma testinal dan karsinoma sel
ginjal lanjut [13,14].
Studi hubungan aktivitas struktur kuantitatif (QSAR) memberikan informasi berharga
yang bermanfaat bagi ahli kimia obat desain obat dan prediksi aktivitas obat [15-20]. Model
QSAR adalah persamaan matematika yang membangun suatu hubungan antara struktur kimia
dan aktivitas biologisnya sebagai model regresi linear dari bentuk y ¼ Xb þ e. Persamaan ini
mungkin digunakan untuk menggambarkan sekumpulan variabel prediktor (X) dengan
prediksi variabel (y) dengan menggunakan vektor regresi (b). Dalam QSAR yang khas
Mempelajari orang perlu menemukan satu set deskriptor molekuler yang mewakili dampak
yang lebih tinggi pada aktivitas biologis yang menarik. Berganda regresi linier (MLR),
algoritma genetika (GA), partial least square (PLS) dan analisis komponen utama (PCA)
adalah beberapa di antaranya metode pemilihan variabel untuk membangun set [21-24].
Pendekatan penting dari para peneliti dalam modifikasi isatin moiety telah membentuk
struktur yang komprehensif– activity relationship (SAR), untuk kelas agen anti-kanker ini.
Memiliki telah ditunjukkan bahwa pengenalan halo yang menarik elektron terkait dengan
cincin benzena dari molekul isatin peningkatan aktivitas biologis [10].
Pengenalan cincin aromatik dengan satu atau tiga penghubung atom karbon di N juga
meningkatkan aktivitas [11] Hubungan struktur aktivitas anti-kanker terhalogenasi isatin
didefinisikan dalam batas tertentu dalam literatur, tetapi tidak ada laporan apa pun untuk
pendekatan kuantitatif, struktur kuantitatif activity relationship (QSAR), untuk
menggambarkan hubungan ini lebih jauh secara tepat dan terperinci. Dalam konteks ini, kami
tertarik untuk melakukannya menyelidiki QSAR dari turunan isatin yang telah dilaporkan
untuk menunjukkan aktivitas anti-kanker dalam laporan terbaru. Analisis QSAR kami
membangun hubungan matematis antara aktivitas biologis dan parameter yang dapat dihitung
seperti topologi, fisikokimia, indeks stereokimia atau elektronik.

Struktur kimia isatin

2. Hasil dan pembahasan

2.1. Pemasukam data
Data biologis yang digunakan dalam penelitian ini adalah aktivitas anti kanker terhadap
U937, (dalam hal -log IC50), dari seperangkat empat puluh tujuh isatin turunannya [10-12].
Set data diklasifikasikan ke dalam kalibrasi dan prediksi ditetapkan dengan pengambilan
sampel homogen dari 6 mol prediksi cules dari ruang faktor deskriptor yang dihitung. Itu fitur
struktural dan aktivitas biologis senyawa ini tercantum dalam Tabel 1. Deskriptor yang
dihitung untuk setiap molekul adalah diringkas dalam Tabel 2.
2.2. Analisis MLR
Pada langkah pertama, pisahkan analisis MLR berbasis seleksi bertahap dilakukan dengan
menggunakan berbagai jenis deskriptor, dan kemudian, sebuah Persamaan MLR diperoleh
dengan menggunakan kumpulan semua yang dihitung deskriptor. Model QSAR yang
dihasilkan dari berbagai jenis deskriptor untuk senyawa (41 molekul sebagai kalibrasi) adalah
tercantum dalam Tabel 3. Persamaan E1 dari Tabel 3 menunjukkan di antara deskriptor
topologi indeks konektivitas valensi chi-3 (X3v) dan bentuk 2D Petitjean Indeks (PJI2)
memiliki efek positif pada aktivitas sitotoksik senyawa. Di antara persamaan yang diperoleh
dari keseluruhan struktur kimia, persamaan E1 memiliki statistik tertinggi parameter. Itu bisa
menjelaskan dan memprediksi 88% dan 86% varian dalam data aktivitas.
Persamaan kedua Tabel 3 ditemukan dengan menggunakan bahan kimia deskriptor (E2),
yang menjelaskan efek positif dari polarisasi indeks (parameter sterik) dan energi hidrasi
yang diteliti senyawa pada aktivitas anti-kanker. Itu bisa menjelaskan dan memprediksi lebih
dari 80% variasi dalam data aktivitas biologis. Persamaan E3 dari Tabel 3 menunjukkan efek
deskriptor konstitusional tentang aktivitas anti-kanker ini senyawa. Seleksi bertahap dan
penghapusan variabel menghasilkan persamaan QSAR dua-parametrik. Persamaan ini, yang
memiliki kualitas statistik yang tinggi (R2 ¼ 0,83, Q2 ¼ 0,80), menunjukkan efek positif dari
jumlah volume atom van der Waals (diskalakan pada atom Karbon) (Sv) dan jumlah atom
halogen (nX) pada aktivitas biologis. Ini menunjukkan bahwa meningkatkan jumlah atom
halogen senyawa menghasilkan aktivitas peningkatan. Ini sesuai dengan studi SAR
sebelumnya oleh Vine et al. [10]. Mereka percaya bahwa pengenalan halogen atom R3, R4
dan R5 meningkatkan aktivitas dengan beberapa di- dan isatin tri-halogenasi. Efek
parameter geometris pada aktivitas anti kanker dari senyawa yang diteliti telah dijelaskan
oleh persamaan E4 dari Tabel 3. Ini menunjukkan efek positif dari indeks gravitasi G1 (G1)
dan efek negatif dari rata-rata rentang R (SPAM) pada sitotoksik aktivitas. Ini memiliki
kualitas statistik yang baik untuk memprediksi aktivitas senyawanya (R2 ¼ 0,82 dan Q2 ¼
0,80). Persamaan Hansch, E5, menunjukkan pentingnya lipofilik faktor aktivitas anti kanker.
Faktor-faktor ini dijelaskan oleh p5 dan p3 (Parameter lipofilik substituen R5 dan R3,
masing-masing secara aktif). Koefisien positif p5 dan p3 menunjukkan lipofilik itu substituen
pada R5 dan R3 menguntungkan untuk mengikat afinitas. Persamaan MLR dari Tabel 3
diperoleh dari kumpulan fungsi deskriptor kelompok nasional, E6, menjelaskan efek positif
dari jumlah total C sekunder (sp3) (nCS) pada aktivitas anti kanker. Membandingkan
senyawa 36-40 dengan senyawa 43-47 pada Tabel 1 dengan substituen yang sama di
bagian lain dari molekul tetapi dengan jumlah C sekunder yang berbeda (sp3) pada N cincin
isatin, Temuan ini akan dikonfirmasi dengan sangat baik. Jumlah sekunder amida (alifatik)
(nCONHR) memiliki efek negatif pada anti- aktivitas kanker. Perlu dicatat bahwa struktur ini
dapat ditemukan sebagai bagian siklik dalam senyawa 19-34 yang merupakan turunan isatin
tanpa substitusi pada N. Perbandingan molekul dalam set data kami (mis. 28 dengan 43
atau 14 dengan 22) untuk mengonfirmasi hasil ini tidak membantu karena ada lebih dari satu
parameter yang berubah pasangan-pasangan molekul ini. Karenanya, menurut E6,
substitusi ini nitrogen akan meningkatkan aktivitas biologis. Hasilnya sama diperoleh oleh
Matesic et al. [12] Jumlah keton (alifatik) (nCO) memiliki efek negatif pada aktivitas anti
kanker. Yang negatif tanda kelompok ini mengusulkan agar terjadi penurunan jumlah nCO
menghasilkan peningkatan aktivitas. Ini dapat divalidasi oleh membandingkan senyawa 36-
40 dengan senyawa 43-47, yang ada di perjanjian dengan efek positif dari nCS.
Persamaan ketujuh E7 berasal dari deskriptor kuantum. Ini mengungkapkan bahwa di
antara penjelas kuantum, momen dipol masuk arah X dan Z (interaksi elektronik) berdampak
pada aktivitas biologis. Itu dapat menjelaskan dan memprediksi lebih dari 70% dari varians
dalam data aktivitas biologis. Persamaan E8 diperoleh dari kumpulan semua jenis yang
dihitung deskriptor. Seleksi bertahap dan penghapusan variabel menghasilkan persamaan
QSAR tiga-parametrik. Seperti yang ditunjukkan dalam baris terakhir dari Tabel 3, model
QSAR yang dihasilkan mewakili kemampuan tinggi (lebih dari 90%) menjelaskan dan
memprediksi aktivitas yang diteliti senyawa. Model ini merupakan kombinasi dari topologi
(X3v dan PJI2) dan deskriptor kelompok fungsional (nCS). Semua dijelaskan parameter
memiliki efek positif pada aktivitas anti kanker. Nilai prediksi aktivitas untuk kalibrasi
ditetapkan (oleh validasi silang) dan set prediksi tercantum pada Tabel 1 dan diplot terhadap
nilai eksperimental yang sesuai pada Gambar. 1. Sementara data menunjukkan prediksi
yang dapat diterima, kami melihat bahwa nilai prediksi beberapa molekul adalah sama.
Statistik parameter prediksi, tercantum pada Tabel 4, menunjukkan kesesuaian dari
model QSAR yang diusulkan berdasarkan analisis MLR molekul deskriptor. Koefisien
korelasi prediksi adalah 0,83, yang berarti bahwa model QSAR yang dihasilkan dapat
memprediksi 83% dari varians dalam data aktivitas anti-kanker. Ini memiliki root mean
square kesalahan 0,35.
2.3. Model GA-PLS
Multikolinearitas adalah masalah nyata dalam analisis MLR. Masalah ini dalam
deskriptor dihilangkan dengan analisis PLS. Bahkan, dalam analisis PLS, matriks data
deskriptor diuraikan menjadi matriks ortogonal dengan hubungan batin antara
ketergantungan dan Variabel independen. Metode pemodelan ini bertepatan dengan bising
data lebih baik daripada MLR, karena jumlah minimal variabel laten digunakan untuk
pemodelan dalam PLS. Dalam analisis GA-PLS, pemilihan variabel Metode digunakan untuk
menemukan set deskriptor yang lebih nyaman karena variabel redundan menurunkan
kinerja PLS analisis, mirip dengan metode regresi lainnya.
Dalam penelitian ini, GA digunakan sebagai metode pemilihan variabel. Set data (n ¼
47) adalah dibagi menjadi dua kelompok: set kalibrasi (n ¼ 41) dan set prediksi (n ¼ 6).
Diberikan 41 sampel kalibrasi; prosedur cross-validasi digunakan untuk menemukan jumlah
optimal dari variabel laten untuk masing-masing Model PLS. Dalam pekerjaan ini, dalam
setiap menjalankan metode GA-PLS besar sejumlah model yang dapat diterima dibuat.
Model GA-PLS paling nyaman yang menghasilkan yang terbaik kebugaran berisi 11
deskriptor termasuk tujuh indeks topologi (X3v, PW4, PJI2, MSD, SEigZ, IC1 dan BIC2), tiga
konstitusional deskriptor (Ss, Me dan nBr) dan satu parameter kimia (Vol). Tiga di antaranya
(X3v, PJI2, dan nBr) adalah yang diperoleh dengan cara berbeda Model QSAR berbasis
MLR. Estimasi PLS untuk regresi koefisien ditunjukkan pada Gambar. 2. Seperti yang
diamati, topologi indeks BIC2, X3v dan IC1 mewakili kontribusi paling signifikan tion dalam
model QSAR yang dihasilkan.
Parameter statistik dari model QSAR berbasis PLS yang dihasilkan diberikan pada Tabel
4. Model ini tidak hanya memiliki validasi silang yang tinggi statistik, tetapi juga mewakili
kemampuan tinggi untuk pemodelan eksternal sampel uji. Itu bisa menjelaskan dan
memprediksi sekitar 85% dari varian di aktivitas anti-kanker dari molekul yang dipelajari.
Diprediksi kegiatan diwakili dalam Tabel 1 dan diplot terhadap nilai eksperimental yang
sesuai pada Gambar. 1. Ada penutup kesepakatan antara nilai-nilai anti-eksperimental dan
prediksi data aktivitas kanker dan plot menunjukkan penyebaran yang relatif seragam tering
data di sekitar garis lurus. Melihat hasil yang diperoleh dengan metode GA-PLS dan MLR itu
dapat dilihat bahwa kedua metode memiliki akurasi tinggi dalam menggambarkan aktivitas
derivatif anti-kanker, metode MLR menjadi sedikit lebih tepat. Perbedaan akurasi dari kedua
metode regresi digunakan dalam penelitian ini divisualisasikan pada Gambar. 1 dengan
merencanakan yang diprediksi aktivitas (dengan validasi silang) terhadap nilai
eksperimental. Jelas, dua model linier mewakili hamburan data di sekitar garis lurus dengan
kemiringan mendekati satu. Seperti yang diamati, plot data yang dihasilkan oleh MLR (yang
diperoleh dari E7) mewakili hamburan terendah dan plot yang diperoleh dengan analisis GA-
PLS ada di urutan kedua akurasi.

3. Kesimpulan
Hubungan kuantitatif antara struktur molekul dan Aktivitas anti kanker
turunan isatin ditemukan oleh dua metode kemometrik: MLR dan GA-PLS. Model
QSAR yang berbeda mengungkapkan bahwa parameter topologis (X3v dan PJI2)
memiliki signifikan berdampak pada aktivitas anti-kanker senyawa. Dalam seri ini
peran penting bahan kimia (Polarisasi dan HE), konstitusional (Sv dan nX) dan
parameter geometris (G1 dan SPAM) pada aktivitas penghambatan diamati.
Menggunakan kumpulan semua jenis deskriptor yang dihitung model QSAR baru
diturunkan untuk ini senyawa. Dalam model ini pentingnya efek topologi (X3v dan

PJI2) dan parameter grup fungsional (nCs) pada Aktivitas sitotoksik diindikasikan.
Efek positif dari angka tersebut atom halogen dan jumlah karbon sekunder total, dan
efek negatif dari jumlah amida sekunder, dan jumlah keton pada aktivitas anti-kanker
disepakati dengan studi SAR sebelumnya. Analisis Hansch mengungkapkan
pentingnya faktor lipofilik sebagai substituen R3 dan R5 pada aktivitas anti-kanker.
Model GA-PLS menunjukkan efek tujuh indeks topologi (X3v, PW4, PJI2, MSD,
 SEigZ, IC1 dan BIC2), tiga deskriptor konstitusional (Ss, Me dan nBr) dan satu bahan
kimia parameter (Vol) pada aktivitas sitotoksik senyawa. Perbandingan antara dua
metode statistik yang digunakan menunjukkan bahwa MLR mewakili hasil yang
unggul. MLR yang dihasilkan model memiliki kualitas statistik yang tinggi (R2 ¼
0.92 dan Q2 ¼ 0.90) untuk memprediksi aktivitas senyawa.

4. Metode
4.1. Generasi deskriptor
Komputer pribadi Pentium IV (CPU pada 3,06 GHz) dengan sistem operasi windows XP
digunakan. Dua dimensi struktur molekul digambar oleh perangkat lunak Hyperchem 7.0
(Hypercube Inc.) untuk menghitung seluruh struktur molekul berbasis deskriptor. Geometri
akhir diperoleh dengan semi-empir- perhitungan AM1 ical dalam program Hyperchem.
Molekul struktur dioptimalkan menggunakan algoritma Polak-Ribiere hingga gradien akar
kuadrat rata-rata adalah 0,01 kkal mol- 1 [25,26]. Beberapa parameter fisikokimia termasuk
volume molekul (V), luas permukaan molekul (SA), hidrofobisitas (Log P), hidrasi energi
(HE) dan polarizability molekul (MP) dihitung menggunakan Perangkat Lunak Hyperchem.
Untuk menghitung beberapa molekul deskriptor termasuk topologi, konstitusional dan
fungsional deskriptor kelompok molekul dioptimalkan dipindahkan ke paket Naga,
dikembangkan oleh chemometrics Milano dan Grup QSAR [27]. Z-matriks struktur
disediakan oleh Hyper- perangkat lunak kimia dan kemudian ditransfer ke paket Gaussian 98
untuk mendapatkan sifat kimia kuantum dari seluruh molekul struktur [28].
Perhitungan orbital molekul semi-empiris (AM1) struktur dilakukan dalam perangkat
lunak ini. Kuantum deskriptor kimia yang diperoleh adalah momen dipol (DM), lokal biaya,
energi HOMO dan LUMO [29]. Deskriptor yang dihitung dari seluruh struktur molekul
dijelaskan secara singkat pada Tabel 2. Konstanta substituen klasik termasuk konstanta
hidrofobik (p), konstanta elektronik Hammet, efek medan Taft (FI), resonansi (R) substituen
dan sterik (MR dan. refraksi molar STERIMOL) konstanta juga digunakan sebagai deskriptor
dalam penelitian ini [30].
4.2. Penyaringan data dan pembangunan model
Deskriptor yang dipilih dari setiap kelas dan eksperimen data dianalisis dengan regresi
bertahap SPSS (versi 12.0) perangkat lunak. Deskriptor yang dihitung dikumpulkan dalam
matriks data yang jumlah baris dan kolomnya adalah jumlah molekul dan deskriptor, masing-
masing. Regresi linier berganda (MLR) dan partial least square (PLS) digunakan untuk
menurunkan persamaan QSAR dan pemilihan fitur dilakukan dengan menggunakan
algoritma genetik rithm (GA). Model yang dihasilkan divalidasi oleh cuti-satu prosedur
validasi silang (menggunakan perangkat lunak MATLAB) untuk memeriksa prediktabilitas
dan ketahanan. Kami menggunakan metode leave-one-out (LOO) untuk validasi model
memanfaatkan koefisien korelasi dan root mean square error dari cross- validasi (q2 dan
RMSECV, masing-masing) sebagai fungsi penilaian. Metode regresi PLS yang digunakan
dalam penelitian ini adalah NIPALS- algoritma berbasis ada di kotak alat chemometrics
MATLAB perangkat lunak (versi 7.1 Math work Inc.). Leave-one-out cross-vali- prosedur
dasi digunakan untuk mendapatkan jumlah optimum faktor-faktor berdasarkan kriteria
Haaland dan Thomas F-rasio [31].