Diterjemahkan dari bahasa Belanda ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Farmakologi Biokimia

halaman muka jurnal: www.el sevier. com/lokasi/biochempharm

Tinjauan

Apa itu antibiotik "ideal"? Tantangan penemuan dan jalan ke depan

Sheo B. Singh A,⇑Katherine Young B, Lynn L. Silver C
A SBS Pharma Consulting, Edison, NJ 08820, USA
BMRL, Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ 07033, AS
C LL Silver Consulting, Springfield, NJ 07081, AS

informasi artikel abstrak

Sejarah artikel: Antibiotik yang ideal adalah agen antibakteri yang membunuh atau menghambat pertumbuhan semua bakteri berbahaya
Diterima 28 September 2016 dalam inang, terlepas dari lokasi infeksi tanpa mempengaruhi mikroba usus yang menguntungkan (flora usus) atau
Diterima 9 Januari 2017 Tersedia menyebabkan toksisitas yang tidak semestinya pada inang. Sayangnya, tidak ada antibiotik seperti itu. Apa yang ada adalah
online 10 Januari 2017
banyak agen antibakteri Gram-positif yang efektif serta agen spektrum luas yang memberikan pengobatan bakteri Gram-
negatif tertentu tetapi tidak pengobatan holistik semua bakteri. Namun efektivitas semua agen antibakteri sedang cepat
Kata kunci:
terkikis karena resistensi. Sudut pandang ini memberikan gambaran tentang antibiotik saat ini, tantangan, dan jalur potensial
Antibiotik
ke depan untuk penemuan dan pengembangan antibiotik baru (ideal).
ESKAPE
2017 Elsevier Inc. Seluruh hak cipta.
antibakteri
Tantangan penemuan
Jalan menuju penemuan

Isi

1. Pengantar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Tinjauan singkat kelas

2. antibiotik kunci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
2.1. B-antibiotik laktam. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
2.2. Glikopeptida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
2.3. Lipopeptida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
2.4. Aminoglikosida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
2.5. Tetrasiklin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
2.6. Makrolida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
2.7. Oksazolidinon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
2.8. kuinolon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3. Tantangan untuk penemuan antibiotik baru yang ideal tanpa resistensi silang. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.1. Menemukan bahan kimia baru untuk timbal antibiotik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2. Masalah masuk dan retensi bahan kimia antibakteri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4. Target ganda vs target tunggal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Spektrum luasvs
5. spektrum sempit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Pasangan target-lead baru dan pasangan
6. target lama lead baru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Potensi jalan ke depan untuk antibiotik baru yang
7. ideal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Referensi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

1. Perkenalan Memang, diperkirakan bahwa ketersediaan antibiotik secara luas telah

menambah 30 tahun harapan hidup manusia di negara maju [2]. Sejak
Antibiotik adalah obat penyelamat jiwa yang penting yang merevolusi penemuan penisilin, sejumlah antibiotik yang sangat efektif telah
pengobatan, dimulai dengan penemuan penisilin pada tahun 1928 [1]. ditemukan dan dikembangkan untuk penggunaan klinis dalam
pengobatan infeksi bakteri.[1.3]. Banyak dari antibiotik ini memiliki
spektrum aktivitas yang luas, efektif dalam pengobatan infeksi yang
⇑ Penulis korespondensi. disebabkan oleh Gram-positif serta
Alamat email: sbs@sbspharma.com, sbsingh101@gmail.com (SB Singh).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2017.01.003
0006-2952/2017 Elsevier Inc. Seluruh hak cipta.
64 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73
Bakteri Gram-negatif, sementara yang lain efektif untuk pengobatan infeksi
yang hanya disebabkan oleh bakteri Gram-positif. Sejak penemuan obat-
obatan ini, pertanyaan telah diajukan, "Apa itu antibiotik yang ideal?"
Sementara keadaan tertentu dapat bervariasi, secara filosofis, antibiotik
yang ideal adalah agen antibakteri yang membunuh atau menghambat
pertumbuhan bakteri berbahaya pada inang terlepas dari lokasi infeksi
tanpa mempengaruhi mikroba yang menguntungkan (flora usus/kulit) atau
menyebabkan toksisitas yang tidak semestinya pada inang dengan potensi
resistensi yang rendah. Untuk mencapai tujuan ini agen harus
menunjukkan pembunuhan spektrum luas dari bakteri Gram-positif dan
Gram-negatif; dan harus memiliki sirkulasi darah/cairan yang luar biasa
serta sifat penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) yang
memungkinkan dosis rendah dengan jendela terapi yang besar. Karena
hampir semua hal akan menyebabkan toksisitas pada dosis tinggi, jendela
terapeutik adalah satu-satunya ukuran nyata untuk mengevaluasi rasio
risiko-manfaat. Semakin besar jendela terapeutik, semakin baik manfaat
yang dapat diberikan obat tanpa risiko yang tidak semestinya bagi pejamu.
Tidak ada antibiotik ideal seperti itu atau pernah ada. Sebagian besar
antibiotik dalam penggunaan klinis saat ini tidak memiliki spektrum yang
cukup luas untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh semua infeksi
bakteri Gram-positif dan Gram-negatif.[4]. Oleh karena itu, sebagian besar
antibiotik saat ini dikelompokkan sebagai agen Gram-positif, agen Gram-
negatif, dan beberapa lainnya dengan cakupan parsial beberapa infeksi
bakteri Gram-positif serta beberapa Gram-negatif Dengan beberapa
pengecualian, semua Gram-negatif agen memiliki aktivitas melawan
patogen Gram-positif meskipun dengan potensi yang berbeda. Pemilihan
antibiotik untuk pengobatan infeksi bakteri masih bersifat empiris tetapi
umumnya didasarkan pada gejala fisik yang ditunjukkan oleh pasien dan
antibiotik yang diberikan disetujui.[5]. Terapi tersebut dimulai sebelum hasil
tes diagnostik dilakukan untuk menentukan strain bakteri yang
bertanggung jawab atas infeksi yang tersedia[5]. Banyak antibiotik Gram-
negatif oral juga menghambat patogen anaerob di usus mengubah flora
usus, dan menyebabkan penyakit karena ketidakseimbangan spesies
mikroba usus.
Bagaimanapun, antibiotik, ideal atau tidak, tidak akan tetap menjadi
antibiotik yang efektif selamanya karena perkembangan resistensi yang tak
terhindarkan. Antibiotik, tidak seperti obat penyakit tidak menular, memiliki
masa manfaat yang relatif pendek karena resistensi yang didapat[6]. Jadi
antibiotik ideal yang spesifik akan selalu bersifat sementara dan harus
diganti dengan yang lebih baru ketika yang lebih tua menjadi tidak efektif.
Tim penemuan obat hampir selalu ingin mengembangkan antibiotik yang
ideal tetapi selalu menghadapi berbagai hambatan, sebagian besar ilmiah,
yang tidak dapat mereka atasi, menghasilkan pengembangan antibiotik
yang tidak sempurna tetapi umumnya aman.
Resistensi bakteri terhadap antibiotik tidak bisa dihindari [6,7]. bakteri
menampilkan berbagai mode resistensi [8]. Mekanisme resistensi
dapat mencakup modifikasi target untuk mengubah pengikatan obat,
produksi mekanisme alternatif untuk melakukan fungsi target,
inaktivasi obat, pengurangan masuknya obat dan ekspresi pompa
penghabisan untuk menghilangkan obat dari dalam sel bakteri.
[8]. Dalam kasus tertentu, bakteri tidak hanya resisten terhadap satu kelas
antibiotik tetapi juga beberapa kelas secara bersamaan, sehingga secara
signifikan membatasi pilihan pengobatan. Misalnya, resisten methicillin
Stafilokokus aureus (MRSA) tidak hanya resisten terhadap penisilin
tetapi juga terhadap sefalosporin dan karbapenem [8]. Namun, MRSA
umumnya rentan terhadap beberapa obat Gram-positif dengan cara
kerja yang berbeda (misalnya vankomisin, linezolid, daptomycin).
Namun demikian tingkat kematian akibat infeksi MRSA invasif tetap
tinggi[9]. Agen Gram-positif ini tidak bekerja dalam semua kasus
karena berbagai alasan, termasuk kegagalan mencapai tempat infeksi
bakteri, penetrasi jaringan yang buruk, inaktivasi oleh cairan tubuh,
diagnosis dan pengobatan yang salah atau alasan lain?
Yang lebih mengkhawatirkan saat ini adalah tingkat resistensi terhadap
banyak obat yang terjadi pada banyak patogen Gram-negatif yang kritis.
Hal ini menyebabkan pemilihan daftar enam patogen prioritas (dua Gram-
positif dan empat Gram-negatif) yang disebut ESKAPE
(Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa, dan Enterobakter spesies) oleh Infectious
Disease Society of America (IDSA) yang membutuhkan pengembangan cepat
antibiotik baru [10-12]. Tidak ada agen yang efektif melawan strain resisten dari
banyak bakteri Gram-negatif ini, khususnya,A. baumanii [12]. Pusat Pengendalian
dan Pencegahan Penyakit (CDC) memperkirakan bahwa lebih dari 23.000 orang
meninggal di Amerika Serikat pada tahun 2013 karena infeksi yang disebabkan
oleh strain bakteri yang resisten.[6]. Sebuah laporan komprehensif baru-baru ini
menunjukkan bahwa lebih dari 700.000 orang meninggal setiap tahun akibat
infeksi yang resistan terhadap obat di seluruh dunia[13]. Negara-negara
berpenghasilan rendah dan menengah menanggung beban beban resistensi
antibiotik di mana diperkirakan
214.000 kematian sepsis neonatorum per tahun secara langsung disebabkan oleh
bakteri resisten antibiotik [2,14]. Beban terbesar: ketika tidak ada obat yang aman
dan tepat tersedia untuk pengobatan, antibiotik dengan indeks terapeutik rendah
(misalnya, polimiksin, colistin) digunakan untuk mengobati infeksi tertentu seperti
multi-obat yang resisten.A. baumanii
infeksi sebagai upaya terakhir [12]. Diperlukan antibiotik baru dengan
cara kerja baru atau kelas kimia baru dengan interaksi target baru dan
cara kerja yang mapan. Pertanyaannya adalah, mengapa kita berada di
tempat kita setelah penemuan penisilin dan banyak antibiotik lain
yang sangat efektif antara tahun 1940 dan 1962?[15]. Apa saja
tantangannya? Apa yang telah kita pelajari? Apakah ada jalan potensial
ke depan? Dalam sudut pandang ini kami akan membahas tantangan
dan menyajikan pendapat kami bersama dengan orang lain untuk jalur
potensial ke depan untuk penemuan dan pengembangan antibiotik
baru (ideal) untuk pengobatan infeksi bakteri yang resisten.
2. Tinjauan singkat kelas antibiotik utama
Penemuan sistematis antibiotik yang sebenarnya dimulai setelah
penemuan penisilin yang beruntung dengan penemuan sejumlah
antibiotik produk alami lainnya dari penyaringan ekstrak mikroba
antara tahun 1940 dan 1962 [1]. Hal ini menyebabkan identifikasi
sebagian besar struktur kimia yang menjadi antibiotik itu sendiri atau
berfungsi sebagai perancah kimia untuk penemuan dan
pengembangan antibiotik generasi berikutnya yang mendukung
saluran antibiotik saat ini, dengan pengecualian dua kelas baru yang
disetujui setelah tahun 2000.[15]. Kelas struktural utama antibiotik
klinis (Tabel 1) dan dampak keseluruhan dari kelas-kelas utama
diringkas secara singkat di sini.
2.1. B-Antibiotik laktam
Besar B-antibiotik laktam diwakili oleh empat kelas penisilin,
sefalosporin, karbapenem, dan monobaktam (ara. 1). Dengan pengecualian
monobaktam, mereka terdiri dari sistem cincin peleburan bisiklik dengan a
B-cincin laktam menjadi salah satu cincin itu. Penisilin mengandung
belerang di cincin kedua beranggota lima, sefalosporin mengandung
belerang di cincin kedua beranggota enam, dan karbapenem mengandung
karbon di cincin kedua beranggota lima. Monobaktam tidak mengandung
cincin kedua.B-Antibiotik laktam menghambat pertumbuhan bakteri
dengan menghambat sintesis dinding sel melalui pengikatan pada
serangkaian enzim, protein pengikat penisilin (PBPs) yang mensintesis dan
merombak peptidoglikan. Mereka adalah antibiotik spektrum luas dan
sangat efektif. Kelas-kelas ini memerintahkan upaya luar biasa pada
modifikasi kimia yang memberikan lebih dari 100 agen klinis dalam 75
tahun terakhir[16].
Diversifikasi struktural yang berurutan dan sistematis dari
kelompok R dalam kelas antibiotik penisilin telah mengarah pada
pengembangan lebih dari 20 antibiotik yang berguna secara klinis
termasuk methicillin, amoxicillin dan piperacillin.ara. 1). Sangat luar
biasa bahwa praktisi kimia obat telah mensintesis molekul yang lebih
baik, seringkali dengan spektrum dan profil resistensi yang lebih baik,
 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73 65

Tabel 1
Kelas utama agen antibakteri yang digunakan dalam terapi sistemik.

Kelas Narkoba Contoh Target Jalur terhambat Spektrum

B-laktam Meropenem, amoksisilin Beberapa PBP Sintesis dinding sel spektrum yang luasA
Glikopeptida Vankomisin Lipid II Sintesis dinding sel gram positif
makrolida Eritromisin, Azitromisin 50S RNA atau ribosom 50S Sintesis protein gram positifB
Oksazolidinon Linezolid RNA atau ribosom 50S RNA Sintesis protein gram positif
amfenikol Kloramfenikol atau ribosom 50S RNA atau Sintesis protein Spektrum yang luas
Lincosamides Klindamisin ribosom 30S RNA atau Sintesis protein gram positif
Tetrasiklin Doksisiklin, Tigesiklin ribosom 30S RNA atau Sintesis protein Spektrum yang luas
Aminoglikosida Gentamisin, Amikasin ribosom Gyrase, Sintesis protein Spektrum yang luas
Fluorokuinolon Levofloxacin, moksifloksasin Topoisomerase IV DNA (?) sintesis DNA Spektrum yang luas
Nitroimidazol Metronidazol Sintesis DNA+ Spektrum yang luas
Lipopeptida Daptomisin membran Integritas membran gram positif
Polimiksin Colistin membran Integritas membran Gram-negatif

A Spektrum luas menunjukkan aktivitas yang berguna secara klinis terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif; beberapa anggota kelas memiliki spektrum yang lebih sempit.
B Beberapa makrolida memiliki aktivitas yang berguna melawan Gram-negatif yang rewel.

NH2
S

OH n
R Hah Hah R Hah Hah
n n S HH Hah
S n n
HAI 2 Aku
HAI n R HAI
n R1 n HAI
HAI HAI HAI HO2C n
BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah HAI JADI3Hah

Penisilin (>20) Sefalosporin (>70) Karbapenem (>7) Monobaktam (Aztreonam)

Aku
n+
Paman TIDAK
HO HOn n Hah Hah HO
Hah Hah
n HO P n S HH
saya
S HAI S n n Hah
HAI HAI S n NH
n n S n
HAI S
HAI HAI
BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah

methicillin Ceftarolin imipenem

BERSAMA2Hah

TIDAK
HAI
NH2 n HAI
Hah Hah
Hah2n
Hah Hah HN HO
n S
n NH2 HH NMe2
n Hah
HO S S n
HAI NH2 S
HAI n n+ n NH
n n
HAI HAI HAI
BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah

amoksisilin ceftolozane Meropenem

Hanya

HAI
n
HAI HAI
TIDAK
NH n
Hah Hah
Hah2n
Hah Hah HO
n n S HH NH
S S NH JADI
HAI HAI n S
n NH NH H2n HAI
n n
HAI HAI HAI
BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah
HAI BERSAMA2Hah

piperasilin Ceftobiprole doripenem

ara. 1.Struktur kimia dari nomor yang dipilih dari B-antibiotik laktam.

satu per satu hanya melalui modifikasi di satu lokasi molekul [16]. antibiotik sefalosporin dapat dikelompokkan menjadi lima kelompok berdasarkan:
pada R dan R1 jenis substitusi, spektrum dan profil resistensi.
Kelas sefalosporin (ara. 1) atau B-antibiotik laktam tunduk pada studi Ceftaroline, dan ceftobiprole (disetujui di UE) adalah yang terbaru
sistematis yang jauh lebih intensif yang mengarah ke lebih dari 70 agen (2010-2015) sefalosporin generasi kelima spektrum luas masuk ke
klinis seringkali dengan spektrum aktivitas yang lebih luas dan profil dalam praktik klinis (ara. 1) [16].
resistensi yang unggul. Sintesis dari sejumlah besar antibiotik sefalosporin Thienamycin, anggota pertama dari kelas carbapenem dari
yang ditingkatkan direalisasikan hanya karena diversifikasi kimia yang B-antibiotik laktam, ditemukan pada tahun 1970-an dan turunannya
menguntungkan dapat dilakukan secara bersamaan pada dua struktur. (imipenem dalam kombinasi dengan penghambat dehidropeptidase I ginjal,
situs tural molekul diwakili oleh R dan R1. yang dihasilkan cilastatin) pertama kali disetujui untuk penggunaan klinis pada tahun 1985.
66 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73
HOO
Hah
HAI OH S Hah2n
n n
n n
n n
HAI HAI
BERSAMA2Hah BERSAMA2Hah
ID klavulanat tazobaktam
ara. 2.Struktur kimia yang dipilih B-inhibitor laktamase.
imipenem (ara. 1) adalah salah satu antibiotik spektrum paling kuat
dan terluas yang tetap digunakan secara klinis sebagai antibiotik
cadangan untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh strain
rentan imipenem dari bakteri Gram-negatif dan Gram-positif termasuk
P. aeruginosa dan A. baumanii. selanjutnya, modifikasi tambahan
termasuk penambahan a B-gugus metil pada C-2 dari cincin inti
beranggota lima bersama dengan modifikasi gugus R memungkinkan
untuk pengembangan enam antibiotik karbapenem tambahan
(panipenem, ertapenem, biapenem, meropenem, doripenem, dan
tebipenem) dengan sifat spektrum antibakteri yang tumpang tindih
sebagian dan/atau bervariasi dan profil keamanan untuk memberikan
alternatif pengobatan infeksi serius [16].
Aztreonam, satu-satunya anggota kelas monobaktam yang
dipasarkan (disebut demikian karena tidak adanya cincin leburan
kedua) memiliki spektrum Gram-negatif eksklusif. Ini tidak aktif
terhadap bakteri Gram-positif dan anaerobik karena karakteristik
pengikatan PBP-nya. Monobaktam unik di antaraB-laktam menjadi
tidak rentan terhadap hidrolisis oleh kelas B metalo-B-laktamase
(MBL). Memang, perlawanan terhadap semuaB-laktam kecuali
aztreonam adalah penanda yang berguna untuk bakteri penghasil
MBL. Karena banyak bakteri yang menghasilkanB-laktamase dari
beberapa kelas dan aztreonam rentan terhadap BL kelas A dan C, ini
bukan solusi universal untuk masalah MBL [16].
Beberapa anggota terbaru dari penisilin, sefalosporin dan hampir
semua karbapenem terus digunakan untuk pengobatan bakteri yang
rentan. Namun kegunaannya sebagai antibiotik mandiri terkikis
karena meningkatnya resistensi karena ekspresi PBP2x di Gram-positif
(misalnya, PBP2a di MRSA) dan tertekan atau didapat.B-laktamase
pada bakteri gram negatif
[17]. B-Laktamase adalah enzim yang menonaktifkan B-antibiotik laktam
dengan membuka secara hidrolitik B-cincin laktam, membuatnya tidak
tersedia untuk mengikat PBP dan dengan demikian mencegah
penghambatan pertumbuhan bakteri [17.18]. Empat kelasB-laktamase (kelas
A, B, C dan D) diekspresikan dalam spesies bakteri Gram-negatif yang
berbeda [17.18].
Untungnya, strategi yang digunakan sejak tahun 1980-an mengarah
pada penghambatan enzim hidrolitik ini oleh elektrofilik yang lebih reaktif B-
inhibitor laktamase, sehingga hemat B-antibiotik laktam dari B-laktamase
[19]. Yang pertama dariB-penghambat laktamase, asam klavulanat (ara. 2),
A B-Molekul yang mengandung laktam yang tidak memiliki aktivitas
antibakteri intrinsik, ditemukan dan disetujui dalam kombinasi dengan
amoksisilin untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram-
negatif tertentu yang memproduksi serin kelas A
B-laktamase [19]. Agen kombinasi mengembalikan sebagian besar aktivitas
amoksisilin asli terhadap bakteri Gram-negatif. Ini mengarah pada
pengembangan spektrum yang diperluasB-inhibitor laktamase, tazobactam,
yang dalam kombinasi dengan piperasilin mengembalikan aktivitas asli
piperasilin terhadap patogen Gram-negatif yang mengekspresikan kelas A
B-enzim laktamase [19]. Baru-baru ini tazobactam telah dipasarkan dalam
kombinasi dengan sefalosporin ceftolozane, yang memiliki rantai samping
yang dimodifikasi pada 3 posisi inti cephem yang menambahkan aktivitas
antipseudomonal yang kuat. Setelah upaya penemuan baru-baru ini gagal
menghasilkan kelas baru agen antibakteri untuk mengobati patogen
ESKAPE yang resisten, upaya signifikan diperluas pada penemuan baruB-
inhibitor laktamase. Upaya ini menghasilkan penemuan kelas
diazabicyclooctane (DBO) baru (ara. 2) atau diperpanjang
HAI HN HAI
Hah
n
n
Hah
n S HAI B CO 2H
HO HAI
n n
HAI oh begitu3Hah
HAI oh begitu3Hah
Avibactam Relebaktam Vaborbactam
spektrum B-inhibitor laktamase dengan penghambatan kelas A, C dan
beberapa kelas D B-laktamase. Kelas inhibitor ini diwakili oleh
avibactam dan relebactam (ara. 2). Avibactam mengembalikan
sebagian besar aktivitas Gram-negatif ceftazidime, sefalosporin.
Kombinasi ini disetujui untuk digunakan manusia pada tahun 2015[20].
Kombinasi imipenem-cilastatin-relebactam mengembalikan sebagian
besar aktivitas imipenem terhadapP. aeruginosa dan banyak patogen
Gram-negatif lainnya yang resisten karena ekspresi kelas A dan C B-
laktamase. Kombinasi Imipenem-relebaktam bersama dengan
beberapa lainnyaB-inhibitor laktamase kelas DBO serta inhibitor yang
mengandung boron (vaborbactam) sedang dalam pengembangan
klinis [20]. Sayangnya bahkan strategi ini belum dapat diterima untuk
pengembangan inhibitor kelas B metallo-B-inhibitor laktamase untuk
mengobati NDM-1 atau jenis resistensi lain karena patogen penghasil
metalo-beta-laktamase. Meiji Pharma telah menerbitkan ME-1071
penghambat MBL mereka, tetapi spektrumnya[21] penghambatan
tampaknya tidak meluas jauh melampaui keluarga IMP dan tidak jelas
apakah perkembangannya berlanjut. Selain menghambat metallo-beta-
laktamase secara langsung, pendekatan lain adalah bermitra dengan
BLI kelas A/C dengan antibiotik yang secara inheren tidak rentan
terhadap hidrolisis seperti aztreonam (ATM). Memang kombinasi ATM
dan avibactam mencapai tahap pengembangan klinis fase I
(clinicaltrials.gov, 27 September 2016), meskipun laporan aktivitas in
vitro menunjukkan spektrum mungkin tidak cukup untuk
memproduksi MBLP. aeruginosa.
Jelas dengan tidak adanya kelas baru antibiotik untuk memberikan
pengobatan patogen ESKAPE memulihkan aktivitas pekerja keras
B-antibiotik laktam adalah pendekatan yang tepat untuk mengobati
infeksi Gram-negatif yang resisten. Namun pendekatan ini tidak
sepenuhnya mengembalikan aktivitas kritisB-antibiotik laktam karena
adanya mekanisme resistensi lain pada banyak patogen Gram-negatif.
2.2. Glikopeptida
vankomisin (ara. 3) adalah antibiotik produk alami yang berikatan dengan
dipeptida terminal, D-alanin-D-alanin, atau Lipid II, prekursor rantai
peptidoglikan dinding sel bakteri, sehingga mencegah sintesis dinding
sel [22]. Ini adalah agen Grampositif spektrum luas yang efektif yang
digunakan untuk mengobati infeksi yang rentan terhadap methicillin
serta yang resisten terhadap methicillin.S. aureus dan infeksi Gram-
positif lainnya di rumah sakit [22]. Untuk sementara, vankomisin
dianggap sebagai antibiotik pilihan terakhir dan tetap penting untuk
pengobatan infeksi Gram-positif termasuk MRSA. Namun utilitasnya
sedang berkurang terhadapEnterococcus faecalis dan E. faecium
infeksi karena meningkatnya tingkat resistensi. Vankomisin juga efektif
sebagai formulasi oral untuk pengobatanClostridium difficile diare
terkait (CDAD). Pada tahun 2009, telavancin, turunan vankomisin yang
lebih lipofilik, disetujui untuk pengobatan infeksi bakteri akut pada
kulit dan struktur kulit (AbSSSi) yang disebabkan oleh infeksi Gram-
positif termasuk MRSA. Ini memiliki waktu paruh yang panjang pada
manusia 9 jam memungkinkan untuk dosis sekali sehari. kemudian
juga disetujui untuk pneumonia yang didapat di rumah sakit tetapi
hanya sebagai pengobatan lini kedua[20,23]. Telavancin
mempertahankan aktivitas melawan strain bakteri resisten vankomisin
karena mekanisme VanB tetapi tidak terhadap strain VanA. Baru-baru
ini, dalbavancin dan oritavancin, dua glikopeptida yang lebih kuat
 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73 67

Cl
HONH2 NH
HO
HAI HAI
HAI HAI HAI HAI
HAI HAI
Cl Hah2n
Cl
HAI HAI HO HAI HAI HAI

HO OH OH
Cl HAI HAI Caku HAI HAI
HAI Hah Hah Hah HAI Hah Hah Hah
n n n n n n
HAI n HAI n
n n n n
Hah Hah Hah Hah Hah Hah
NH HAI HAI NH HAI HAI
Hah2NOC Hah2NOC
HO2C HO2C
OH OH
HO Vankomisin HO Oritavancin

HAI
OH
OH
CO 2H n CO 2H
HAI HAI Hah HAI
Hah HAI
n HAI HAI
Hah2n n NH
Hah
NH HAI BERSAMA2Hah
OH
HAI HO Cl
HAI HAI HAI
Hah Hah
HN HO2C NH HAI n n
HN n n NH
Hah HAI Hah Hah HAI
Hah HAI HAI Hah NH HAI HAI
HN n n 2
Saya Tidak Cl
n HAI HN n NHMe
OH
HAI Hah
HAI HAI HAI Hah HAI HO HAI
CONH2 n HAI HAI
NH Hah
HAI OH
HO HAI HO
HAI OH
CO 2H OH
NH2 HAI OH

Daptomisin Dalbavancin

ara. 3.Struktur kimia glikopeptida terpilih dan antibiotik lipopeptida.

Hah2n
Hah
Hah2n n
HO NH HO
HO NH
HAI
OH HAI HAI
OH
HAI NH2
CHO HN NH2 NH2 OH
HN
2 HN
2 Hah
HAI NH2 HAI n
HN NH2
OH HAI HO HO
NM2 HAI
OH HAI HAI
HAI OH
HN HN
HO OH OH
Sisomisin Plazomisin

ara. 4.Struktur kimia antibiotik aminoglikosida terpilih.

analog antibiotik dengan sifat yang ditingkatkan telah disetujui oleh
badan pengatur untuk pengobatan infeksi Gram-positif yang
melengkapi vankomisin di klinik [20,23]. Dalbavancin dan oritavancin (
ara. 3) secara signifikan lebih kuat dan memiliki waktu paruh manusia
lebih dari 300 jam, yang mengarah ke keuntungan dosis yang
signifikan untuk pengobatan AbSSSi, infus hanya dosis tunggal
(1000-1500 mg) dibandingkan dengan infus vankomisin dua kali sehari.
Kedua senyawa ini disetujui untuk pengobatan strain bakteri yang
sensitif terhadap vankomisin termasuk:Enterokokus sp. Dalbavancin
adalah turunan semisintetik dari A40926 faktor B, produk alami tipe
teicoplanin, sedangkan oritavancin adalah analog semisintetik dari
chloroeremomycin, glikopeptida tipe vankomisin. Seperti vankomisin,
dalbavancin dan oritavancin berikatan denganD-ala-D-ala tetapi tidak
seperti vankomisin, mereka mendapatkan interaksi sekunder dengan
membran sel [24,25]. Selain itu, oritavancin berikatan dengan segmen
jembatan pentaglisil dariS. aureus peptidoglikan [25]. Fitur struktural
lipofilik dari kedua agen ini tidak hanya meningkatkan waktu paruh
pada manusia tetapi juga memberikan interaksi target tambahan yang
memperhitungkan peningkatan potensi[20,24,25]. antibakteri
spektrum dalbavancin dan oritavancin umumnya mirip dengan
vankomisin termasuk profil resistensi silangnya kecuali terhadap strain
resisten vankomisin. Dalbavancin menunjukkan resistensi silang in
vitro terhadap fenotipe VanA dariE. faecalis dan E. faecium
(VRE) tetapi tingkat resistensi silang yang lebih rendah dari fenotipe VanB dari VRE [26].
Oritavancin memang menunjukkan beberapa resistensi silang terhadap VanA
fenotipe VRE (E.faecalis, MIC90 atau 0,5 akug/mL dan E.faecium,
MIC90 atau 0,06 akug/mL) tetapi tidak ada resistensi silang terhadap fenotipe VanB
(E.faecalis, MIC90 atau 0,015 akug/mL dan E.faecium, MIC90 atau
60,008 akug/mL), karena perolehan interaksi pengikatan tambahan
dasi [27]. Sementara tidak satu pun dari kedua senyawa tersebut telah
disetujui untuk pengobatan infeksi oleh galur VRE, oritavancin berpotensi
digunakan untuk pengobatan tersebut.
2.3. Lipopeptida
daptomycin (ara. 3) adalah lipopeptida alami, yang kuat,
spektrum luas dan bakterisida cepat Gram-positif agen yang tidak resisten
silang terhadap salah satu antibakteri lain yang digunakan secara klinis
68 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73

agen nyata karena mode aksinya yang baru [28]. Secara mekanis,
daptomycin dimasukkan ke dalam membran sel menyebabkan depolarisasi
dan pembentukan lubang, menyebabkan kebocoran ion dan gangguan /
pecahnya membran sel dan kematian bakteri. Daptomisin adalah antibiotik
intravena yang sangat sukses untuk pengobatan infeksi Gram-positif
nosokomial termasuk strain MRSA dan VRE
[28].
sisomisin [20] yang kurang rentan terhadap banyak mekanisme
resistensi aminoglikosida, saat ini sedang menjalani pengembangan
fase III dan telah diberikan penunjukan jalur cepat untuk pengobatan
infeksi Enterobacteriaceae (CRE) resisten carbapenem yang serius dan
mengancam jiwa. (www.achaogen.com, 4 September 2016).
2.5. Tetrasiklin

2.4. Aminoglikosida
Aminoglikosida ditemukan pada zaman keemasan penemuan
antibiotik - anggota pertama adalah streptomisin (ara. 4). Lebih dari 8
anggota keluarga antibiotik ini telah digunakan dalam praktik klinis
untuk pengobatan bakteri Gram-positif dan Gram-negatif karena
aktivitas spektrum luasnya.[29]. Mereka mengikat subunit 16S rRNA
dari ribosom 30S dan menghambat sintesis protein bakteri[29].
Sejumlah aminoglikosida digunakan di klinik di masa lalu tetapi tidak
disukai tidak hanya karena perkembangan resistensi tetapi juga
karena nefrotoksisitas reversibel dan ototoksisitas ireversibel.[30].
Aminoglikosida yang ditingkatkan, plazomicin (ara. 4), turunan semi-
sintetik dari
Tetrasiklin (ara. 5) adalah kelas spektrum luas lama lainnya
antibiotik [31]. Sepuluh anggota kelas antibiotik ini telah berpraktik
klinis selama lebih dari 60 tahun. Mereka adalah penghambat sintesis
protein bakteri karena mengikat 16S rRNA dari subunit ribosom 30S.
Resistensi berbasis kelas yang signifikan karena ekspresi pompa
penghabisan khusus tetrasiklin dan mekanisme perlindungan ribosom
telah mengurangi efektivitas tetrasiklin[31]. Namun, tigesiklin (ara. 5),
suatu glisilsiklin, adalah agen spektrum luas yang menghindari
sebagian besar pompa penghabisan spesifik tetrasiklin bakteri dan
mekanisme resistensi tetrasiklin lainnya. Dengan peluncuran
tigecycline yang sukses, beberapa turunan semisintetik tetrasiklin
lainnya dengan aktivitas spektrum luas sedang dievaluasi dalam uji
klinis fase III[20,30].

HO n n n
Hah Hah Hah Hah
OH OH
HAI
Hah
NH2 n NH2
n
OH Hah OH
OH HAI oh oh HAI oh oh oh oh HAI

Tetrasiklin Tigecycline

HAI
n
n n n F n
Hah Hah Hah Hah Hah Hah
OH OH OH
HAI
Hah
NH 2 n NH 2 n NH 2
n
OH OH Hah OH
OH HAI oh oh HAI oh oh oh oh HAI oh oh oh oh HAI

Sarecycline Omadasiklin Eravasiklin

ara. 5.Struktur kimia antibiotik tetrasiklin terpilih.

HAI HAI
Aku
HO n
HO OH HO Paman
HO OH
OH NMe2 OH NMe2 NMe2
HO HAI HO HAI HO HAI
HAI HAI HAI HAI HAI HAI

HAI HAI HAI HAI HAI HAI HAI HAI HAI

HAI OH HAI OH HAI OH

Eritromisin Klaritromisin Azitromisin

HAI n HAI
n
n n HAI n NN HAI n
Hah2n Paman
Paman
HAI HAI NMe2
NMe2
HO HO HAI
HAI HAI HAI
HAI HAI

HAI HAI HAI HAI

F

Telitromisin Solithromycin

ara. 6.Struktur kimia antibiotik makrolida terpilih.

 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73
Saresiklin (ara. 5) sedang dipelajari untuk pengobatan jerawat
sedangkan omadacycline (ara. 5) sedang dievaluasi untuk AbSSSi dan
community-acquired bacterial pneumonia (CABP) [20]. Setelah
pengembangan sintesis total konvergen yang efisien dari tetrasiklin
[32,33], menjadi mungkin untuk merancang senyawa yang tidak
mudah diperoleh melalui rute semisintetik yang mengarah ke sintesis
eravasiklin (ara. 5), fluorocycline tersubstitusi C-7, C-9 pertama dengan
aktivitas antibakteri spektrum luas termasuk bakteri MDR [20,30].
Strain bakteri yang menyimpan pompa penghabisan tetrasiklin rentan
terhadap eravasiklin. Ini juga aktif melawan banyak strain bakteri
Gram-negatif yang resisten terhadap obat. Eravacycline sedang
dipelajari dalam uji coba fase III untuk pengobatan cIAI dan cUTI (
www.tetraphase.com, 4 September 2016).
2.6. makrolida
makrolida (ara. 6) telah digunakan secara klinis selama lebih dari lima tahun
dekade untuk pengobatan oral infeksi pernapasan yang didapat
masyarakat [34]. Mereka menghambat sintesis protein bakteri karena
mengikat 23S rRNA dari subunit ribosom 50S[35]. Lebih dari 14
anggota kelas makrolida telah digunakan secara klinis dan tiga
anggota kunci dari keluarga makrolida, yaitu eritromisin, klaritromisin,
dan azitromisin.ara. 6), memainkan peran penting dalam pengobatan
infeksi saluran pernapasan [34]. Namun penggunaannya terhambat
karena perkembangan resistensi makrolida diS.pneumonia. Turunan
ketolida mengatasi resistensi ini, yang mengarah pada persetujuan
ketolida pertama, telitromisin (ara. 6). Sayangnya, penggunaannya
sangat dibatasi oleh FDA dalam keputusan pasca-persetujuan karena
efek samping. Solithromycin (ara. 6) adalah ketolida semisintetik lain
yang telah menyelesaikan uji coba dua fase III untuk CABP [20,30].
Kedua uji coba dengan titik akhir primer dan telah berada di bawah
tinjauan peraturan FDA (www.cempra.com, September
4, 2016). Baru-baru ini, seperti halnya tetrasiklin, sintesis total umum
yang sangat konvergen dari kelas senyawa makrolida telah dilaporkan
[36] yang saat ini sedang dieksploitasi dari komersial
perspektif (www.macrolide.com). Rute sintetis yang baru dicetak dapat
memungkinkan sintesis beragam analog makrolida yang tidak mudah
dicapai dengan rute semisintesis dan memungkinkan kebangkitan
makrolida yang mengatasi resistensi.
2.7. Oksazolidinon
Oxazolidinones adalah kelas terbaru dari agen antibakteri sintetis
diwakili oleh linezolid (ara. 7), oxazolidinone pertama yang disetujui
FDA pada tahun 2000 [20,37]; anggota kedua, tedizolid, disetujui pada
tahun 2014[20]. Linezolid adalah agen Grampositif spektrum luas yang
menunjukkan kemanjuran terhadap infeksi MRSA. Ini adalah
penghambat sintesis protein karena mengikat 23S rRNA dari subunit
ribosom 50S[35]. Ini diindikasikan untuk pengobatan infeksi Gram-
positif yang serius. Sementara resistensi linezolid memang terjadi, itu
tidak (belum) lazim; namun kegunaan linezolid terbatas pada
pengobatan jangka pendek (kurang dari 2 minggu) karena
myelosupresi reversibel akibat penghambatan sintesis protein
mitokondria mamalia. Mengatasi resistensi dan myelosupresi
memberikan dorongan untuk penemuan dan pengembangan
oksazolidinon generasi kedua, yang mengarah pada persetujuan
tedizolid (ara. 7) fosfat pada tahun 2014 untuk pengobatan
HAI
HAI NN
HAI n HAI
n Hah
n NN
F F
linezolid Tedizolid fosfat
ara. 7.Struktur kimia antibiotik oksazolidinon.
69
ABSSSI Gram-positif dengan dosis sekali sehari selama 6 hari
dibandingkan dengan 10 hari linezolid [20,30]. Tedizolid lebih poten
daripada linezolid in vitro dan menunjukkan aktivitas melawan
beberapa strain resisten linezolid, terutama yang membawa virus yang
ditularkan secara horizontal.cf penentu resistensi [38]. Tedizolid adalah
agen bakterisidain vivo dan tidak resisten silang dengan strain bakteri
resisten linezolid. Tedizolid tidak berinteraksi dengan mitokondria
eukariotik dan memiliki potensi untuk profil keamanan yang lebih baik
yang harus dikonfirmasi di klinik[39]. Radazolid (ara. 7) adalah analog
oksazolidinon lain yang mengalami perkembangan klinis fase II.
Beberapa oksazolidinon lainnya sedang dalam tahap awal
perkembangan klinis[20,30].
2.8. kuinolon
Kuinolon, dicontohkan oleh asam nalidiksat (sebenarnya naftiridin) (ara.
8) adalah kelas antibiotik sintetis yang telah digunakan untuk pengobatan
infeksi bakteri selama lebih dari 35 tahun [40]. Fluoroquinolones
diperkenalkan sebagai generasi kedua kuinolon pada tahun 1980-an
menunjukkan peningkatan potensi dan spektrum antibakteri. Kelas menjadi
kontributor yang signifikan untuk pengobatan infeksi bakteri termasuk
strain Gram-negatif utama seperti:Pseudomonas aeruginosa. Lebih dari 30
kuinolon telah disetujui untuk penggunaan klinis. Fluoroquinolones
spektrum luas yang paling umum digunakan diwakili oleh ciprofloxacin dan
levofloxacin (ara. 8) [40]. Kuinolon bersifat bakterisida dan menghambat
pertumbuhan bakteri dengan menghambat enzim sintetik DNA bakteri DNA
girase dan topoisomerase IV[40]. Bakteri telah berkembang menjadi
resisten secara signifikan terhadap kuinolon melalui mutasi pada salah satu
atau kedua situs pengikatan target. Kuinolon yang lebih baru memiliki
aktivitas yang lebih seimbang terhadap DNA girase dan Topoisomerase
IV, seperti moksifloksasin, kurang rentan terhadap seleksi resistensi.
Sepuluh antibiotik kuinolon telah disetujui dari total 32 total antibiotik
yang disetujui oleh badan pengatur antara 200 dan 2015[20]. Tiga
kuinolon baru dalam fase III dan dua dalam pengembangan klinis fase
II[20]. Antibiotik kuinolon terbaru yang disetujui adalah nemonoxacin,
finafloxacin dan ozenoxacin (ara. 8) [20]. Selain kelas antibiotik
kuinolon, target ganda girase dan topoisomerase IV mengikat dan
dihambat oleh berbagai kelas kimia lain dari molekul mirip obat kecil
termasuk penghambat topoisomerase bakteri non-kuinolon (NBTI) dan
ETX0914[41]. Meskipun belum ada yang disetujui untuk penggunaan
klinis, gepotidacin dan ETX0914 (ara. 8) sedang dalam pengembangan
klinis fase II untuk pengobatan gonore [20].
3. Tantangan untuk penemuan antibiotik baru yang ideal tanpa
resistensi silang
3.1. Menemukan bahan kimia baru untuk timbal antibiotik
Seperti telah dibahas di atas semua antibiotik adalah produk alami
atau turunan semi-sintetisnya dan analog sintetik oksazolidinon dan
kuinolon. Derivatif telah diturunkan dengan peningkatan bertahap
sifat antibiotik melalui modifikasi kimia langkah-bijaksana dari
berbagai kelas antibiotik produk alami serta oksazolidinon dan
kuinolon.[1,20,42]. Modifikasi kimia ini didasarkan pada aktivitas
struktur empiris
HAI Hah HAI
n
HAI n HAI
HAI
n n n Hah
OPO3Hah2 n n
Hah
F
radezoli
70 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73

ara. 8.Struktur kimia antibiotik penghambat topoisomerase II DNA kuinolon dan non-kuinolon terpilih.

studi serta menggabungkan elemen desain berbasis struktur, di mana
pun informasi struktural tersedia. Mengidentifikasi antibiotik baru
dengan spektrum antibiotik yang lebih baik dan sifat resistensi melalui
perubahan struktural lebih lanjut pada kelas struktural yang
disebutkan di atas menghadapi tantangan yang signifikan karena
kurangnya situs kimia tambahan yang dapat dimodifikasi secara
menguntungkan. Selain itu, perlawanan berbasis kelas tidak bisa
dihindari. Isu-isu ini menjadi perhatian utama para ilmuwan
penemuan antibiotik di seluruh dunia. Perusahaan farmasi besar
sangat aktif dalam membuat antibiotik baru ketika timbal kimia
tersedia berlimpah untuk perbaikan kimia obat.
Ini menciptakan tantangan yang monumental dan sangat menghambat
kemampuan perusahaan farmasi untuk mengejar upaya penemuan
antibiotik tanpa penggunaan sumber daya yang tidak proporsional
yang dapat diterapkan di bidang terapeutik lain dengan titik awal
pasangan timbal-kimiawi biologis yang tersedia untuk kimia obat.
Kurangnya lead kimia antibiotik baru yang berkualitas (misalnya,
dibandingkan dengan lead historis yang sering memiliki spektrum
antibakteri yang dapat dikembangkan sesuai keinginan) yang cocok untuk
memulai program kimia obat diperdebatkan di dalam perusahaan farmasi
selama bertahun-tahun, untungnya sekarang sedang diperdebatkan di luar
industri farmasi di banyak forum publik [41,43,44]. Ini adalah langkah
penting untuk menyiarkan tantangan dan mendidik orang-orang di luar
bidang antibiotik, dan, yang paling penting, membawa masalah ini menjadi
perhatian para pengambil keputusan di lembaga pendanaan.Pada akhirnya,
kurangnya petunjuk titik awal antibakteri kimia berkualitas baru yang
merupakan hambatan terbesar untuk penemuan antibiotik baru.

3.2. Masalah masuk dan retensi bahan kimia antibakteri

A = Pengangkut ak ve B
gram positif Gram-nega ve = Pompa efluks SM C =
OM pori difusi D = OM Mesin seluler bakteri Gram-positif dan Gram-negatif dikelilingi oleh
porin umum E = Effluks
LPS membran pelindung. Lapisan membran sitoplasma tunggal selain
RND
Pep doglikan (SM = Membran Tunggal) dinding sel yang tebal dan kaku (peptidoglikan) melindungi bakteri
Gram-positif sedangkan bakteri Gram-negatif memiliki lapisan
Luar
C D peptidoglikan yang lebih tipis yang diapit di antara dua membran,
Membran (OM)
membran sitoplasma (CM) dan membran luar (OM) (ara. 9) [45].
sitoplasma Perbedaan dalam struktur sel pelindung ini adalah akar penyebab
A B A B E selaput masalah dalam penemuan obat anti Gram-negatif[45]. Senyawa yang
menghambat target intraseluler harus melewati membran ini. OM
ara. 9.Perbedaan antara hambatan permeabilitas Gram-positif dan Gram-negatif. terdiri dari bilayer asimetris yang terdiri dari selebaran luar
Amplop Gram-positif dan Gram-negatif: A = transporter aktif; B = pompa penghabisan
lipopolisakarida (LPS) dan selebaran bagian dalam fosfolipid - bersama-
membran tunggal; C = pori difusi terfasilitasi membran luar; D = porin umum membran
luar; E = Tegangan pompa efluks RND pada membran luar dan membran sitoplasma. sama membuat OM relatif tahan terhadap senyawa hidrofobik dan
Kelima A-E (transporter, pompa penghabisan, pori difusi dan porin) terdapat pada strain hidrofilik (ara. 9) [45]. Untuk memungkinkan lewatnya nutrisi yang
bakteri Gram-negatif sedangkan hanya pengangkut aktif (A) dan pompa penghabisan dibutuhkan, itu dilalui oleh saluran berisi air yang disebut porin, yang
membran tunggal (B) yang terdapat pada strain bakteri Gram-positif. Banyak agen Gram- selektif untuk hidrofilik, senyawa bermuatan.
positif menunjukkan aktivitas yang lemah atau tidak ada aktivitas melawan strain bakteri
Gram-negatif karena penghalang membran luar atau aksi pompa penghabisan. Jika
membran luar dilanggar atau penghabisan tidak aktif, senyawa tersebut memperoleh [46]. Di sisi lain, CM permeabel terhadap senyawa hidrofobik tetapi
aktivitas Gram-negatif. memungkinkan difusi terbatas senyawa hidrofilik. ke
 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73
memungkinkan penyerapan nutrisi hidrofilik dan lainnya yang diperlukan,
CM mengandung sistem transpor aktif spesifik zat terlarut seperti
permease. Senyawa yang dapat melewati OM dapat dikeluarkan oleh
pompa penghabisan yang substratnya tampak kecil dan hidrofobik atau
besar dan zwitterionik.[47]. Dengan demikian, molekul besar dikecualikan
oleh batasan ukuran porin; molekul lipofilik yang dapat menembus CM
mungkin tidak diizinkan masuk oleh OM dan dapat dikenai pompa
penghabisan. Molekul hidrofilik kecil, terutama dengan muatan positif yang
lemah, dapat melintasi OM dan memasuki periplasma dan mungkin kurang
tunduk pada pompa penghabisan, tetapi tidak mungkin diizinkan masuk
oleh CM. Dapat dikatakan bahwa pompa OM, CM dan efflux selektif untuk
penyerapan zat terlarut yang diperlukan untuk kelangsungan hidup bakteri
tetapi cenderung mengecualikan bahan kimia yang asing bagi bakteri.[45].
Timbul pertanyaan: bagaimana salah satu antibiotik Gram-negatif yang ada
masuk ke dalam sitoplasma mengingat sifat penyaringan ortogonal dari
membran dan pompa? Meskipun ada pengecualian tertentu, antibiotik
target sitoplasmik yang ada tampaknya memiliki sifat yang memungkinkan
difusi melalui porin OM dan bilayer fosfolipid dari OM.
CM. Studi sistematis terperinci yang mengarah pada pengembangan pedoman
prinsip permeabilitas (masuk) dan penghabisan sangat diperlukan untuk
pengembangan antibiotik Gram-negatif yang sukses dan efisien.
Untuk menambah tantangan ini, membran sel dari semua patogen
Gram-negatif tidak identik. Dalam beberapa kasus, perbedaannya
cukup signifikan.
4. Target multi vs target tunggal
Tidak dapat dihindari bahwa semua antibiotik akan mengembangkan resistensi
cepat atau lambat. Pengamatan empiris dari data kumulatif pada antibiotik yang ada
menunjukkan bahwa antibiotik yang berinteraksi dengan lebih dari satu target biologis
(protein, RNA, DNA) memiliki kecenderungan resistensi berbasis target yang lebih
rendah daripada yang menargetkan target enzim tunggal.
[48]. selagiin vivo tingkat resistensi lebih kompleks kemungkinan bahwa
antibiotik yang mengikat satu target akan dengan cepat memilih mutasi
target yang sudah ada sebelumnya yang muncul pada tingkat yang terukur
per generasi [48]. Sebenarnya, pemilihan target mutasi adalah teknik yang
digunakan untuk mekanisme penentuan aksi antibiotik. Contoh multi-
penargetan adalah beberapa protein pengikat penisilin yang ditargetkan
oleh:B-laktam, Gyrase/topoisomerase IV yang ditargetkan oleh kuinolon,
dan rRNA ribosom yang ditargetkan oleh banyak penghambat sintesis
protein yang merupakan produk dari banyak rRNA cistron.
Penggabungan elemen struktural dalam oritavancin dan dalbavancin
yang memberi mereka interaksi pengikatan tambahan ke target lain
menyebabkan peningkatan potensi dan spektrum yang memvalidasi
keuntungan lain dari multi-penargetan. Selain itu, contoh ini secara
langsung membahas gagasan bahwa situs pengikatan tambahan dapat
dibuat dalam molekul tertentu, terutama dalam molekul yang lebih besar,
dengan modifikasi struktur untuk berpotensi membawa interaksi tambahan
dengan target yang sama dan/atau keterlibatan ke target lain. Argumen
serupa dapat dibuat untuk pengikatan bentuk-U dari produk alami
kibdelomycin ke situs aktif serta banyak interaksi tulang punggung dengan
protein Gyrase B dan ParE[49.50]. Interaksi ini kemungkinan menurunkan
tingkat resistensi diS. aureus dibandingkan dengan inhibitor Gyrase B dan
ParE lainnya [51]. Oleh karena itu, diharapkan antibiotik yang ideal
kemungkinan akan mengikat lebih dari satu target atau setidaknya akan
mengikat target dengan kontak kutub multi-titik tidak hanya di situs aktif
tetapi juga dengan tulang punggung target. Sementara pendekatan yang
terakhir membutuhkan validasi klinis, perlu dipertimbangkan sampai bahan
kimia yang melimpah tersedia.
5. Spektrum luas vs spektrum sempit
Antibiotik spektrum luas (Tabel 1) sering ideal untuk empiris
pengobatan kal infeksi bakteri [5]. Dengan tidak adanya pengetahuan-
71
tepi strain bakteri penyebab, mereka harus mencakup semua kemungkinan
bakteri patogen untuk situs infeksi tertentu. Identifikasi strain berbasis budaya
tradisional membutuhkan waktu 24-48 jam, yang menghadirkan tantangan
pengobatan untuk pasien yang sakit parah jika pengobatan empiris tidak
diterapkan dengan cepat. Antibiotik spektrum luas, terutama antibiotik oral,
memiliki kelemahan karena sering menghambat pertumbuhan bakteri usus
anaerobik yang menyebabkan ketidakseimbangan populasi bakteri flora usus
yang menyebabkan kondisi penyakit (mis.Clostridium difficile diare terkait, CDAD).
Penggunaan agen Gram-positif dan Gram-negatif spektrum luas adalah pilihan
kedua di mana pasien yang sakit parah dapat diberi dua antibiotik secara
bersamaan. Beberapa agen memang menyediakan cakupan pengobatan untuk
sebagian besar infeksi Gram-positif termasuk banyak strain yang resistan
terhadap obat tetapi pilihan seperti itu tidak ada untuk pengobatan banyak
bakteri Gram-negatif yang resistan terhadap obat.[44]. Dapat dikatakan bahwa
agen spektrum sempit (mempengaruhi satu atau beberapa spesies serupa)
mungkin lebih mudah ditemukan dan harus lebih baik/aman karena
kemungkinan besar hanya akan mempengaruhi populasi bakteri yang
menyebabkan penyakit tanpa mempengaruhi populasi bakteri yang
menguntungkan. Namun, tantangan pengembangan spektrum sempit atau agen
strain-spesifik tidak boleh diminimalkan, karena banyak target yang umum (mirip)
di sebagian besar bakteri. Sementara spektrum agen semacam itu mungkin
tampak sempit, aktivitas penghambatan target variabel karena perbedaan dalam
pengikatan target dan/atau akses target (berdasarkan perbedaan dalam struktur
selubung sel), dapat menyebabkan nilai MIC yang berbeda secara drastis. Oleh
karena itu, pada dosis tertentu, penghambatan pertumbuhan lengkap dari galur
utama yang ditargetkan dapat dicapai sementara hanya mengarah pada
penghambatan sebagian galur yang kurang sensitif. Situasi ini dapat
menyebabkan seleksi resistensi pada populasi yang sebagian terhambat. Ini
secara teoritis dapat menimbulkan masalah - tetapi tidak selalu. Misalnya,
penghambatan parsialPseudomonas aeruginosa oleh ertapenem belum
mengakibatkan peningkatan resistensi Pseudomonas terhadap antibiotik lain
termasuk carbapenem [52]. Salah satu cara ini mungkin berpotensi dielakkan
adalah dengan identifikasi/pemilihan target spesifik strain dan pengembangan
antibiotik individu yang menghambat target tersebut berdasarkan strain-by-
strain. Namun, pendekatan spesifik target ini, jika tidak multi-target, memiliki
kelemahan yang kemungkinan mengarah pada pemilihan resistensi yang cepat.
Bagaimanapun, antibiotik strain spesifik dan super sempit harus
digabungkan dengan diagnostik cepat agar strategi ini berhasil. Selain itu,
badan pengatur harus membuat perubahan paradigma untuk
memungkinkan uji klinis dan persetujuan berbasis strain vs uji coba dan
persetujuan berbasis penyakit saat ini. Jika berhasil, pengobatan dan
pengelolaan infeksi bakteri monomikroba akan berubah menjadi lebih baik.
Namun, pengobatan infeksi polimikrobial akan memerlukan pemberian
antibiotik komplementer kedua atau antibiotik spektrum luas secara
bersamaan. Tak satu pun dari ini akan membantu penemuan antibiotik
berkualitas sampai pasangan target timbal kimia yang berkualitas
diidentifikasi. Namun, begitu pasangan target timbal bahan kimia
berkualitas seperti itu diidentifikasi, pendekatan ini dapat
menyederhanakan proses optimasi timbal dan berpotensi mengurangi
biaya pengembangan klinis. Sayangnya, pendekatan ini juga akan
mengelompokkan populasi pasien untuk antibiotik individu dan
kemungkinan akan menyebabkan biaya pengobatan yang jauh lebih tinggi
kecuali strategi penetapan harga baru dikembangkan.
6. Pasangan target-lead baru dan pasangan target lama lead baru
Sebagian besar target antibiotik yang ditetapkan umumnya
merupakan target istimewa yang dipengaruhi oleh kelas inhibitor
spesifik dengan pengecualian target bakteri topoisomerase II (lihat di
bawah). Misalnya, situs aktif protein pengikat penisilin berinteraksi
denganB-antibiotik laktam, D-ala-DSitus pengikatan -ala berinteraksi
dengan glikopeptida, situs ribosom spesifik berinteraksi dengan
makrolida, tetrasiklin, dan aminoglikosida.Tabel 1). Molekul ini
72 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73
interaksi kimia mentolerir modifikasi hanya pada bagian sempit dari
molekul antibiotik meninggalkan sebagian besar struktur kimia tak
tersentuh (lihat contoh di Bagian 2, di atas). Peptidoglikan dan ribosom
adalah struktur biologis besar yang mengandung banyak target
antibiotik; mereka dapat berpotensi diinterogasi oleh berbagai bahan
kimia melalui pasangan target inhibitor individu yang tampaknya
diistimewakan. Oleh karena itu desain de novo atau pengikat/inhibitor
alternatif berbasis produk alami ke situs istimewa yang divalidasi
secara klinis belum berhasil. Banyak peptidoglikan atau penghambat
sintesis protein yang menargetkan situs pengikatan lain telah
dilaporkan tetapi belum dikembangkan ke praktik klinis. Target
topoisomerase II bakteri adalah pengecualian yang jarang. Ini terdiri
dari empat protein, Gyrase A, B, topoisomerase IV (ParC dan ParE).
Kelas antibiotik kuinolon yang sangat sukses (menargetkan Gyrase A/
ParC) serta kelas kumarin (Gyrase B/ParE) dari antibiotik produk alami
mengikat/menghambat pasangan target ganda ini (Gyrase A/ParC dan
girase B/ParE). Karena toleransi yang luas untuk mengikat dengan
konsekuensi fungsional biologis, berbagai kelas struktural telah
diidentifikasi dan dioptimalkan untuk antibiotik spektrum luas yang
dicontohkan oleh agen klinis Fase II gepotidacin dan EXT0914[20].
Banyak inhibitor lain telah dilaporkan berinteraksi dengan target ini di
lokasi yang berbeda[41].
7. Potensi jalan ke depan untuk antibiotik baru yang ideal
Dengan identifikasi tantangan, beberapa tim mulai menganalisis
struktur kimia antibiotik dengan analisis komputasi yang tercantum
dalam database Chemical, Manufacturing, and Controls (CMC) obat
yang disetujui FDA dan membandingkannya dengan obat non-
antibiotik yang disetujui FDA yang terdaftar di database CMC . Semua
analisis menunjukkan perbedaan yang jelas dalam sifat fisik antibiotik
vs obat lain. Dari analisis ini juga diketahui bahwa agen Gram-positif
termasuk dalam ruang properti yang berbeda secara signifikan dari
agen Gram-negatif. Berdasarkan analisis kumulatif kesimpulan umum
adalah bahwa agen Gram-positif memiliki berat molekul yang lebih
besar, luas permukaan kutub yang lebih besar (243 vs
70), dan lebih rendah ClogD7.4 (0,2) daripada obat CMC (1,6) [45]. Data
untuk obat Gram-negatif secara dramatis berbeda dari Gram-
agen positif. Agen Gram-negatif umumnya lebih kecil,
lebih polar dan diisi dengan ClogD7.4 untuk makhluk Gram-negatif
2.8 [45,53]. Sebagian besar senyawa di perpustakaan senyawa umum berasal dari
berasal dari program penemuan obat kesehatan manusia lainnya dan sebagian besar terdiri dari struktur
datar, achiral, dan lipofilik sederhana yang telah dirancang secara longgar untuk bioavailabilitas oral,
sehingga memerlukan serangkaian sifat yang berbeda dari antibakteri sebagaimana dibuktikan dengan
perbandingan database CMC dan antibiotik. Perbedaan sifat fisik antibiotik dibandingkan dengan obat lain
menggarisbawahi masalah mengapa penyaringan perpustakaan kimia (tidak termasuk kelas antibiotik
yang diketahui) tidak menghasilkan hit sel-aktif antibiotik yang berkualitas. Sementara setiap molekul
dengan sifat fisik umum antibiotik tidak dapat dipastikan memiliki aktivitas antibiotik, dimasukkannya
struktur kompleks yang beragam dengan banyak gugus fungsi dapat memberikan peluang yang masuk
akal, tetapi tidak ada jaminan keberhasilan. karena itu, perpustakaan yang benar-benar baru harus
dirancang dan disintesis dengan mengingat sifat fisik antibiotik, penggabungan berbagai kelompok
fungsional yang tertanam dalam struktur kiral seperti produk alami tiga dimensi yang kompleks, terutama
untuk agen Gram-negatif. Ini adalah tugas besar yang harus dilakukan oleh setiap organisasi komersial
dan oleh karena itu akan membutuhkan pendekatan kolektif dalam ruang prakompetitif. Dalam konteks
ini, The Pew Charitable Trusts telah mengeluarkan kertas posisi pada 21 Juni 2016 tentang '' Ini adalah
tugas besar yang harus dilakukan oleh setiap organisasi komersial dan oleh karena itu akan
membutuhkan pendekatan kolektif dalam ruang prakompetitif. Dalam konteks ini, The Pew Charitable
Trusts telah mengeluarkan kertas posisi pada 21 Juni 2016 tentang '' Ini adalah tugas besar yang harus
dilakukan oleh setiap organisasi komersial dan oleh karena itu akan membutuhkan pendekatan kolektif
dalam ruang prakompetitif. Dalam konteks ini, The Pew Charitable Trusts telah mengeluarkan kertas
posisi pada 21 Juni 2016 tentang ''Peta jalan ilmiah untuk penemuan antibiotik-Sebuah saluran obat dan
terapi antibakteri baru yang berkelanjutan dan kuat sangat penting untuk menjaga kesehatan
masyarakat” di mana tidak hanya isu-isu ilmiah yang mendasari generasi memimpin telah
disorot tetapi juga pendekatan konsorsium telah dianjurkan untuk
desain dan sintesis bahan kimia baru dengan sifat seperti antibiotik
bersama dengan pendekatan skrining berbasis penemuan / sel lainnya
telah dibahas (www.pewtrusts.org).
Untuk menemukan antibiotik yang ideal, apakah spektrum luas atau
spektrum sempit, petunjuk baru harus ditemukan. Timbal antibiotik kimia
dapat berasal dari bahan sintetis yang dibahas di atas atau dari meninjau
kembali produk alami. Pendekatan produk alami berbasis tradisional dan
genetik harus dipertimbangkan sebagai bagian dari tujuan keseluruhan.
Banyak kekurangan penemuan antibakteri produk alami sekarang, dengan
metode modern, dapat diatasi dengan cepat dan efisien. Pendekatan
skrining berbasis sel sangat penting untuk penemuan bahan kimia
berkualitas baru untuk optimasi kimia obat lebih lanjut. Multi-penargetan
adalah kunci untuk tingkat resistensi yang lebih rendah, yang merupakan
kriteria penting untuk memajukan petunjuk ke klinik untuk pengembangan
antibiotik yang ideal terlepas dari spektrumnya.
Referensi
[1] SB Singh, JF Barrett, penemuan obat antibakteri empiris-Yayasan dalam produk
alami, Biochem. farmasi. 71 (2006) 1006–1015.
[2] R. Laxminarayan, P. Matsoso, S. Pant, C. Brower, JA Rottingen, K. Klugman, et al.,
Akses ke antimikroba yang efektif: tantangan di seluruh dunia, Lancet 387
(2016) 168–175.
[3] ED Brown, GD Wright, Penemuan obat antibakteri di era resistensi, Nature 529
(2016) 336–343.
[4] CT Walsh, Antibiotik: Tindakan, Asal, Perlawanan, ASM Press, Washington,
DC, 2003.
[5] J. Klastersky, Perubahan wajah neutropenia demam-dari monoterapi menjadi jamur
menjadi mukositis. Mengapa terapi empiris? J. Antimikroba. Kemo. 63 (Suppl 1)
(2009) i14–i15.
[6] T. Frieden, Antibiotic Resistance Threats in the United States, sebuah laporan yang
dipresentasikan kepada Kongres Amerika Serikat oleh Centers of Disease Control
and Prevention (CDC), 2013.http://www.cdc.gov>.
[7] C. Pillar, D. Sahm, Tren resistensi dan profil kerentanan di AS di antara patogen klinis
umum: pelajaran dari pengawasan, dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.), Penemuan
dan Pengembangan Antibiotik, 2, Springer, New York,
2012, hal. 753–792.
[8] JM Blair, MA Webber, AJ Baylay, DO Ogbolu, LJ Piddock, Mekanisme molekuler
resistensi antibiotik, Nat. Putaran. Mikrobiol. 13 (2015) 42–51.
[9] RM Klevens, MA Morrison, J. Nadle, S. Petit, K. Gershman, S. Ray, dkk., Infeksi
Staphylococcus aureus resisten methicillin yang invasif di Amerika Serikat, J. Am.
Med. rekan 298 (2007) 1763–1771.
[10] LB Rice, pendanaan Federal untuk studi resistensi antimikroba pada patogen
nosokomial: tidak ada ESKAPE, J. Infect. ini. 1997 (2008) 1079–1081.
[11] HW Boucher, GH Talbot, JS Bradley, JE Edwards, D. Gilbert, LB Rice, dkk., Kutu busuk,
tanpa obat: tidak ada ESKAPE! Pembaruan dari Infectious Diseases Society of
America, Clin. terjangkit. ini. 48 (2009) 1–12.
[12] HW Boucher, GH Talbot, DK Benjamin Jr., J. Bradley, RJ Guidos, RN Jones, et al., 10 x
'20 Kemajuan-pengembangan obat baru yang aktif melawan basil gram negatif:
pembaruan dari Infectious Diseases Society of Amerika, klinik terjangkit. ini. 56
(2013) 1685–1694.
[13] K. Kupferschmidt, Laporan yang telah lama ditunggu-tunggu menguraikan cara memerangi resistensi
antimikroba—dan cara membayarnya, Science (2016). Dipublikasikan secara online 18 Mei 2016.
[14] R. Laxminarayan, D. Sridhar, M. Blaser, M. Wang, M. Woolhouse, Mencapai target
global untuk resistensi antimikroba: PBB harus mempromosikan target,
pendanaan, dan tata kelola, Science 353 (2016) 874–875.
[15] LL Silver, Tantangan penemuan antibakteri, Clin. Mikrobiol. Putaran. 24 (2011) 71–
109.
[16] MG Page, Antibiotik beta-laktam, dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.), Penemuan
dan Pengembangan Antibiotik, 1, Springer, New York, 2012, hlm. 79–117.
[17] K. Bush, Evolution of beta-lactamases: past, present, and future, in: TJ Dougherty, MJ
Pucci (Eds.), Antibiotic Discovery and Development, 1, Springer, New York, 2012,
hlm. 427–453.
[18] RF Pratt, Beta-laktamase: Mengapa dan Bagaimana, J. Med. Kimia 59 (2016) 8207–
8220.
[19] SM Drawz, KM Papp-Wallace, RA Bonomo, Penghambat beta-laktamase baru:
kebangkitan terapeutik di dunia MDR, Antimicrob. Agen Kemo. 58
(2014) 1835–1846.
[20] MS Butler, MA Blaskovich, MA Cooper, Antibiotik dalam alur klinis pada akhir 2015, J.
Antibiot. (Tokyo) 70 (2017) 3–24.
[21] DM Livermore, S. Mushtaq, A. Morinaka, T. Ida, K. Maebashi, R. Harapan, Aktivitas
carbapenems dengan ME1071 (disodium 2,3-diethylmaleate) terhadap
Enterobacteriaceae dan Acinetobacter spp. dengan carbapenemases, termasuk
enzim NDM, J. Antimicrob. Kemo. 68 (2013) 153–158.
[22] FF Arhin, A. Belley, A. Rafai Far, D. Lehoux, G. Moeck, Glycopeptides and
Lipoglycopeptides, dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.), Penemuan dan
Pengembangan Antibiotik, 1, Springer, New York, 2012, hal. 301–346.
 S.B. Singh dkk. / Farmakologi Biokimia 133 (2017) 63–73
[23] MS Butler, KA Hansford, MA Blaskovich, R. Halai, MA Cooper, Antibiotik glikopeptida:
kembali ke masa depan, J. Antibiot. (Tokyo) 67 (2014) 631–644.
[24] AY Chen, MJ Zervos, JA Vazquez, Dalbavancin: antimikroba baru, Int. J.klin. praktek.
61 (2007) 853–863.
[25] GG Zhanel, F. Schweizer, J.A. Karlowsky, Oritavancin: mekanisme aksi, Clin.
terjangkit. ini. 54 (Suppl 3) (2012) S214–S219.
[26] M. Billeter, MJ Zervos, AY Chen, JR Dalovisio, C. Kurukularatne, Dalbavancin:
antibiotik lipoglikopeptida seminggu sekali yang baru, Clin. terjangkit. ini. 46 (2008)
577–583.
[27] RE Mendes, LN Woosley, DJ Farrell, HS Sader, RN Jones, Aktivitas Oritavancin
terhadap rentan vankomisin dan tahan vankomisin
Enterococci dengan gen resistensi glikopeptida yang dicirikan secara molekuler
pulih dari pasien bakteremia, 2009-2010, Antimicrob. Agen Kemo. 56 (2012) 1639–
1642.
[28] C. Vilhena, A. Bettencourt, Daptomycin: review sifat, penggunaan klinis, pengiriman
obat dan resistensi, Mini. Putaran. obat Kimia 12 (2012) 202–209.
[29] ES Armstrong, CF Kostrub, RT Cass, HE Moser, AW Serio, GH Miller, Aminoglikosida,
dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.), Penemuan dan Pengembangan Antibiotik, 1,
Springer, New York, 2012, hlm. 229–269.
[30] MJ Pucci, K. Bush, Agen antimikroba investigasi tahun 2013, Clin. Mikrobiol. Putaran.
26 (2013) 792–821.
[31] PA Bradford, CH Jones, Tetrasiklin, dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.), Penemuan
dan Pengembangan Antibiotik, 1, Springer, New York, 2012, hlm. 147–179.
[32] MG Charest, CD Lerner, JD Brubaker, DR Siegel, AG Myers, Jalur enantioselektif
konvergen ke antibiotik 6-deoxytetracycline yang beragam secara struktural,
Science 308 (2005) 395–398.
[33] C. Sun, Q. Wang, JD Brubaker, PM Wright, CD Lerner, K. Noson, et al., Sebuah
platform yang kuat untuk sintesis antibiotik tetrasiklin baru, J. Am. Chem. sosial.
130 (2008) 17913–17927.
[34] Z.-Q. Xu, MT Flavin, DA Eiznhamer, Macrolides and Ketolides, dalam: TJ Dougherty,
MJ Pucci (Eds.), Penemuan dan Pengembangan Antibiotik, 1, Springer, New York,
2012, hlm. 181–228.
[35] MF Chellat, L. Raguz, R. Riedl, Menargetkan Resistensi Antibiotik, Angew. Kimia int.
Ed. inggris 55 (2016) 6600–6626.
[36] IB Seiple, Z. Zhang, P. Jakubec, A. Langlois-Mercier, PM Wright, DT Hog, et al.,
Sebuah platform untuk penemuan antibiotik makrolida baru, Nature 533
(2016) 338–345.
[37] MR Barbachyn, agen antibakteri Oxazolidinone, dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.),
Penemuan dan Pengembangan Antibiotik, 1, Springer, New York,
2012, hal. 271–299.
[38] JB Locke, GE Zurenko, KJ Shaw, K. Bartizal, Tedizolid untuk pengelolaan infeksi
manusia: karakteristik in vitro, Clin. terjangkit. ini. 58 (Suppl 1) (2014) S35–S42.
[39] S. Flanagan, EE McKee, D. Das, PM Tulkens, H. Hosako, J. Fiedler-Kelly, et al.,
Penilaian nonklinis dan farmakokinetik untuk mengevaluasi potensi
73
tedizolid dan linezolid untuk mempengaruhi fungsi mitokondria, Antimicrob. Agen
Kemo. 59 (2015) 178–185.
[40] GA Jacoby, DC Hooper, Ulasan keluarga kuinolon, dalam: TJ Dougherty, MJ Pucci
(Eds.), Penemuan dan Pengembangan Antibiotik, 1, Springer, New York,
2012, hal. 119–146.
[41] SB Singh, Menghadapi tantangan penemuan agen antibakteri baru, Bioorg. obat
Kimia lett. 24 (2014) 3683–3689.
[42] SJ Brickner, DK Hutchinson, MR Barbachyn, PR Manninen, DA Ulanowicz,
SA Garmon, et al., Sintesis dan aktivitas antibakteri U-100592 dan U-
100766, dua agen antibakteri oxazolidinone untuk pengobatan potensial infeksi
bakteri gram positif yang resistan terhadap banyak obat, J. Med. Kimia 39
(1996) 673–679.
[43] DJ Payne, MN Gwynn, DJ Holmes, DL Pompliano, Drugs for bad bugs: menghadapi
tantangan penemuan antibakteri, Nat. Putaran. Obat. menemukan 6
(2007) 29–40.
[44] R. Tommasi, DG Brown, GK Walkup, JI Manchester, AA Miller, ESKAPEing labirin
penemuan antibakteri, Nat. Putaran. Penemuan Obat 14 (2015) 529–542.
[45] LL Silver, Pendekatan Gestalt untuk entri Gram-negatif, Bioorg. obat Kimia 16
(2016) 6379–6389.
[46] MJ Macielag, Sifat kimia antimikroba dan keunikannya, dalam:
TJ Dougherty, MJ Pucci (Eds.), Penemuan dan Pengembangan Antibiotik, 2,
Springer, New York, 2012, hlm. 793–820.
[47] DG Brown, TL May-Dracka, MM Gagnon, R. Tommasi, Tren dan pengecualian sifat
fisik pada aktivitas antibakteri untuk patogen Gram-positif dan Gram-negatif, J.
Med. Kimia 57 (2014) 10144-10161.
[48] SP East, LL Silver, Ligan multitarget dalam penelitian antibakteri: kemajuan dan
peluang, Pendapat Ahli. Penemuan Obat 8 (2013) 143-156.
[49] JW Phillips, MA Goetz, SK Smith, DL Zink, J. Polishook, R. Onishi, et al., Penemuan
kibdelomycin, kelas baru yang kuat dari penghambat topoisomerase tipe II bakteri
oleh profil kimia-genetik di Staphylococcus aureus, Chem. bio. 18 (2011) 955–965.
[50] J. Lu, S. Patel, N. Sharma, SM Soisson, R. Kishii, M. Takei, dkk., Struktur kibdelomycin
yang terikat pada Staphylococcus aureus GyrB dan ParE menunjukkan mode
pengikatan berbentuk U baru, ACS Chem. bio. 9 (2014) 2023–2031.
[51] SB Singh, Penemuan dan pengembangan kibdelomycin, kelas baru antibiotik
spektrum luas yang menargetkan topoisomerase tipe II bakteri yang terbukti
secara klinis, Bioorg. obat Kimia 24 (2016) 6291–6297.
[52] CA Rodriguez-Osorio, CO Sanchez-Martinez, J. Araujo-Melendez, E. Criollo, A.
E. Macias-Hernandez, A. Ponce-de-Leon, et al., Dampak ertapenem pada resistensi
antimikroba dalam kelompok sentinel basil Gram-negatif: studi surveilans
resistensi antimikroba 6 tahun, J. Antimicrob. Kemo. 70
(2015) 914–921.
[53] R. O'Shea, HE Moser, sifat fisikokimia senyawa antibakteri: implikasi untuk
penemuan obat, J. Med. Kimia 51 (2008) 2871–2878.