f

MODUL AJAR
PEMAHAMAN KIMIA ORGANIK UNTUK
PENGANTAR SINTESIS OBAT DAN KIMIA
MEDISINAL OBAT
Jurusan Farmasi
Fakultas Kedokteran
Universitas Tanjungpura
100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

HAFRIZAL RIZA

BAMBANG WIJIANTO

ANDHI FAHRURROJI

FAJAR NUGRAHA

HADI KURNIAWAN
 KATA PENGANTAR

Apoteker merupakan suatu profesi keahlian di bidang obat. Kompetensi

rancang bangun obat merupakan salah satu kompetensi yang sangat dibutuhkan

seorang apoteker sehingga dapat membuat obat yang dapat memberikan khasiat

dengan baik kepada manusia. Kimia Organik merupakan salah satu mata pelajaran

dasar yang digunakan pada penerapan rancang bangun obat. Banyak pemanfaatan

yang diambil dari sifat yang menentukan reaksi kimia senyawa pada senyawa

obat. Pembahasan ilmu kimia organik dapat mengantarkan pemahaman seorang

pelajar tentang bagaimana memahami pemanfaatan kimia senyawa untuk

merancang obat yang baik. Penjelasan yang sinergis dan sistematis dan dipadukan

dengan contoh praktis pada hasil penelitian akan membuat pembaca semakin

mudah memperoleh gambaran rancang bangun obat.

Untuk kebutuhan pengajaran pada kelas pembelajaran, buku ajar ini

dilengkapi dengan evaluasi pembelajaran melalui latihan soal untuk memahami

penyerapan pelajar. Dengan evaluasi ini, pengajar akan mengetahui kapan waktu

yang tepat untuk melanjutkan pemberian materi kepada pelajar dengan baik.

Penggunaan metode pembelajaran dengan sistem student center learning (SCL)

juga dapat diperoleh dengan baik karena buku ajar ini menggunakan bahasa

penyampaian yang sudah disederhanakan dan ilustrasi untuk membantu

pemahaman mandiri. Pada setiap bab dilengkapi pendahuluan yang mengulas

tentang arti penting materi tehadap rancang bangun obat. Dengan ulasan ini

diharapkan memotivasi pelajar untuk memiliki keinginan besar menyelesaikan

tugas membaca dan menguasai ilmu. Di beberapa bab buku pada bahasan tentang

penerapan teori, pelajar juga diberikan tugas memperesentasikan secara kelompok

tentang pemanfaatan teori untuk membangun penyelesaian permasalahan.

Bagaimana teori kimia organik membantu dalam merancang obat baik penetrasi

dan interaksi obat dengan reseptor yang semua tahapan ini menentukan khasiat

obat. Dengan cara ini pelaksanaan SCL dapat diperoleh.

Penulis menyadari masih terdapat kekeliruan dalam penulisan buku ajar

ini. Penulis berharap dapat memberikan manfaat ayng dibutuhkan sesuai keilmuan

yang dikemas dalam buku ini. Penulis mengucapkan terimakasih atas bantuan

yang mendukung terselesainya buku ini. Penulis mengucapkan terimakasih.

Penulis,
DAFTAR ISI
BAB I. PENGENALAN ATOM DAN PEMBENTUKAN MOLEKUL..........................................8
1.1. Atom, molekul, makromolekul dan ikatan kimia..............................................................8
1.2. Kecenderungan atom untuk saling berikatan kimia..............................................................14
1.3. Ikatan Kimia Ion dan Kovalen.......................................................................................17
1.4. Atom dan energi..............................................................................................................20
1.5. Atom sebagai bentuk rancangan......................................................................................23
1.6. Elektronegativitas dan kemampuan membentuk senyawa....................................................24
BAB II. REAKTIVITAS SENYAWA............................................................................................27
2.1. Muatan Parsial................................................................................................................27
2.2. Interaksi melalui ikatan hidrogen dan ikatan van der walls.............................................36
2.3. Interaksi pelarutan polar dan nonpolar............................................................................38
2.4. Reaktivitas Senyawa ionik..............................................................................................42
2.5. Muatan parsial dan reaktivitas kimia...............................................................................43
2.6. Komponen reaksi kimia antar senyawa...........................................................................49
BAB III. MEKANISME REAKSI KIMIA SENYAWA.................................................................52
3.1. Substitusi.........................................................................................................................52
3.1.1. Substitusi Nukleofilik Bimolekuler...............................................................................54
3.1.2. Substitusi Nukleofilik Unimolekuler.............................................................................55
3.2. Reaksi Eliminasi..................................................................................................................57
3.3. Reaksi oksidasi dan reduksi.................................................................................................59
3.4. Reaksi adisi..........................................................................................................................61
3.5. Reaksi pembuatan alkohol...................................................................................................62
3.5.1. Reaksi adisi air atau hidrasi, pada senyawa alkena........................................................62
3.5.2. Reaksi konversi alkohol menjadi senyawa alkilhalida..................................................63
 3.6. Reaksi Pembuatan Eter (Eterifikasi)....................................................................................64
3.7. Adisi aromatik nukleofilik...................................................................................................64
3.8. Reaksi pembuatan alkana, alkena dan alkuna.......................................................................68
3.9. Reaksi penambahan atau pemanjangan rantai alkil..............................................................69
3.10. Reaksi esterifikasi atau pembuatan ester............................................................................70
3.11. Reaksi pembuatan senyawa amina.....................................................................................70
3.12. Reaksi Grignard.................................................................................................................71
3.13. Reaksi kimia pada senyawa karbonil.................................................................................72
3.14. Reaksi enol pada pemanjangan rantai posisi C β karbonil..................................................73
BAB IV. SINTESIS OBAT............................................................................................................77
4.1.Pemanfaatan reaksi gugus fungsi pada sintesis senyawa.......................................................77
4.2. Analisis retrosintetik............................................................................................................79
4.3. Diskoneksi......................................................................................................................82
4.3.1. Diskoneksi C-C.......................................................................................................82
4.3.2. Diskoneksi C-O.......................................................................................................84
4.2.3. Diskoneksi C-N.......................................................................................................85
4.4. Perubahan Gugus Fungsi.................................................................................................86
4.4.1. Perubahan gugus fungsi untuk struktur senyawa yang dinginkan............................86
4.3.2. Perubahan gugus fungsi untuk menghindari reaktivitas gugus fungsi suatu
senyawa 87
BAB V. KIMIA MEDISINAL OBAT............................................................................................88
5.1. Farmakokinetik...............................................................................................................89
5.1.1. Proses pelarutan obat dalam saluran pencernaan.....................................................90
5.1.2. Pembentukan ion dalam pelarutan...........................................................................93
5.2. Proses absorbsi obat........................................................................................................94
5.3. Distribusi obat.................................................................................................................96
5.4. Metabolisme dan eliminasi obat......................................................................................97
5.5. Modifikasi senyawa isoniazid untuk mengantisipasi terbentuknya hasil
metabolism toksik.......................................................................................................................99
5.6. Penetrasi kandidat obat bahan alam...............................................................................101
5.7. Interaksi obat dan reseptor............................................................................................103
5.7.1. Reseptor tubuh manusia........................................................................................103
 5.7.2. Reseptor di luar tubuh manusia.............................................................................105
5.7.3. Ligan.....................................................................................................................107
5.7.4. Ikatan antar ligan dan reseptor...............................................................................108

BAB I. PENGENALAN ATOM DAN PEMBENTUKAN MOLEKUL

Atom merupakan zat terkecil penyusun zat organik yang di antaranya

merupakan obat. Zat tersusun atas kumpulan senyawa dan atom yang saling

berikatan kimia. Begitu pula dengan obat, tersusun dari atom yang membentuk

molekul. Oleh karena itu, bagaimana atom-atom dapat membentuk molekul obat

ditentukan sifat dari atom yang menentukan bagaimana obat dapat membentuk

senyawa obat. Dengan mengetahui apa itu atom dan bagaimana atom membentuk

molekul dan zat maka kita akan mengetahui bagaimana membuat suatu obat.

1.1. Atom, molekul, makromolekul dan ikatan kimia

Atom merupakan suatu unit partikel terkecil penyusun organisme. Atom-

atom berikatan membentuk suatu suatu molekul baik molekul senyawa jika terdiri

dari gabungan jenis atom yang berbeda seperti H 2O, HCl dan HNO3, maupun

molekul unsur jika terdiri dari gabungan jenis atom yang sama seperti O2 dan I2.

Molekul-molekul selanjutnya saling berikatan membentuk kumpulan molekul dan

hingga diperoleh kumpulan banyak molekul yang saling berikatan membentuk

suatu makromolekul seperti lipid dan hemoglobin. Begitu juga dengan obat,

merupakan kumpulan atom-atom berikatan membentuk suatu molekul senyawa.

Gambar 1. Struktur atom hidrogen

Gambar 1 di atas menunjukkan struktur suatu atom dari suatu atom paling

sederhana yaitu hidrogen. Atom ini terdiri dari inti yang mengandung proton dan

neutron, dan elektron yang mengelilingi inti. Dalam suatu atom, jumlah proton

jumlahnya sesuai dengan jumlah elektron. Elektron merupakan partikel bermuatan

negatif, sedangkan proton merupakan partikel bermuatan positif. Neutron, tidak

seperti proton atau elektron, merupakan partikel yang tidak bermuatan atau netral.

Gambar 2. Nomor atom dan nomor massa

Gambar 2 di atas menunjukkan cara penggambaran suatu atom. Suatu

atom memiliki nomor atom yang menyatakan jumlah proton yang jumlahnya

sesuai dengan jumlah elektron dan diberi lambang Z. Sedangkan nomor massa

menyatakan jumlah massa dari suatu atom yang berasal dari massa inti atom. Hal
ini disebabkan berat massa atom sebagian besar ada pada inti atom. Massa

elektron sangat kecil sehingga massa elektron dapat diabaikan.

Semakin bertambah jumlah proton dan elektron maka nomor atom

meningkat. Begitu pula dengan meningkatnya nomor atom maka meningkat pula

nomor massa. Contoh atom karbon di atas memiliki jumlah proton yang lebih

banyak dibanding jumlah proton pada atom hidrogen. Hal ini akan menyebabkan

ukuran inti semakin besar. Begitu juga dengan elektron atom karbon yang

meningkat menyebabkan jumlah elektron yang mengelilingi inti atom semakin

banyak.

Seperti ditunjukkan pada gambar 1 di atas, sejumlah elektron mengelilingi

inti atom dengan melewati garis edarnya yang dikenal dengan kulit elektron.

Keberadaan elektron pada suatu atom terdapat pada bagian kulit yang disebut sub

kulit atom.Bagaimana susunan elektron dalam struktur atom penting untuk

diketahui karena berkaitan dengan bagaimana cara atom-atom saling membentuk

ikatan kimia. Adapun susunan elektron dalam atom dijelaskan melalui beberapa

aturan berikut.

Aturan Aufbau

Pelajaran Kimia tingkat Sekolah Menengah memberikan contoh atom

karbon dengan nomor atom 12 memiliki jumlah elektron sebanyak 12. Jumlah 12

elektron tersebut mengitari inti atom dengan cara tersebar dalam sub-sub kulit

atom dengan aturan yang dikenal dengan aturan Aufbau.

 Gambar 4. Penataan sebaran jumlah elektron yang mengitari inti atom

Gambar di atas menunjukkan bahwa sejumlah elektron disusun pada kulit

1, 2, 3, 4 dan seterusnya. Penataan elektron pada suatu kulit yaitu disusun pada

sub-sub kulit s, p, d dan f dengan 1 ruang untuk sub kulit s, 3 ruang sub kulit p, 5

ruang sub kulit d dan 7 ruang sub kulit f.Satu ruang tiap sub kulit dapat diisi

maksimal 2 elektron sehingga bub kulit s memiliki satu ruang untuk di isi 2

elektron, sub kulit p diisi maksimal 6elektron, sub kulit d diisi maksimal 10

elektron dan sub kulit f dapat diisi maksimal 14 elektron.

Berdasarkan gambar di atas maka susunan konfigurasi elektron atom

karbon ditulis dari kulit terdekat sampai terjauh dari inti atom sebagai berikut :

: 1s2, 2s2, 2p2.

 Berdasarkan konfigurasi electron atom karbon maka dapat digambarkan

dalam bentuk electron mengitari inti atom seperti berikut :

Gambar 5. Susunan elektron mengelilingi inti atom dari atom karbon

Seperti ditunjukkan oleh gambar 5 di atas bahwa jumlah elektron

mengitari inti atom memiliki jumlah yang sesuai dengan jumlah proton dalam inti

atom. Kesesuaian jumlah antara elektron dan proton ini agar mengimbangi

elektron tidak lepas keluar dari atom yang disebabkan oleh semakin jauhnya

elektron pada kulit yang paling luar dan adanya gaya tolak antar elektron. Selain

itu gambar menunjukkan bahwa proton tersebar secara dipisah dalam inti atom

oleh neutron yang bermuatan netral agar mengurangi efek proton yang bermuatan

berlawanan sehingga dapat tolak menolak sesama proton yang akhirnya dapat

lepas keluar dari inti atom.

Dari model di atas dapat kita menyimpulkan bahwa jumlah elektron

sama dengan jumlah proton.

Latihan 1. Tentukanlah susunan konfigurasi elektron semua kulit atom dan konfigurasi
elektron kulit terluar atom berikut :

a. Oksigen e. Brom i. Iod

b. Klor f. Fosfor j. Besi

c. Nitrogen g. Natrium k. Tembaga

d. Sulfur h. Kalsium l. Seng

1.2. Kecenderungan atom untuk saling berikatan kimia
Berdasarkan fenomena kecenderungan atom yang selalu berikatan dengan

atom lain diperoleh teori bahwa :

1. Atom selalu berusaha membentuk ikatan kimia dengan atom lain.

Ilmuan menemukan bahwa atom cenderung membentuk ikatan dengan

atom lain untuk membentuk susunan elektron pada sub kulit dari kulit

terluar untuk mencapai jumlah 2 (dua) atau 8 (delapan).

2. Atom seperti gas mulia tidak membentuk ikatan dengan atom lain

Ilmuan menemukan bahwa atom gas mulia sudah memiliki jumlah

electron sebanyak 2 atau 8 pada sub kulit dari kulit terluar.

3. Fenomena suatu atom berusaha melengkapi jumlah elektron sub kulit dari

kulit terluar sebanyak 2 atau 8 merupakan usaha mencapai kestabilan dari

sisi teori energi.

Berdasarkan fenomena di atas dapat kita perhatikan suatu contoh dari atom

karbon yang memiliki konfigurasi elektron terluarnya 2s2, 2p2 . Kulit terluar atom

karbon yaitu kulit ke-2 atau kulit L dengan konfigurasi elektron seperti di

tunjukkan pada gambar 5.

 Susunan elektron kulit terluar atom karbon 2s 2, 2p2 yang menunjukkan

bahwa pada kulit terluar ini atom karbon masih memerlukan tambahan elektron

sebanyak 4 (empat) agar tercapai jumlah elektron 8 (delapan) mengikuti aturan

kestabilan energi gas mulia. Karena itu, atom karbon berusaha mengisi

kekurangan 4 elektron ini dengan mencari elektron dari atom lain.

Contoh senyawa CH4 yang dikenal dengan gas metana, merupakan suatu

persenyawaan hasil dari 1 atom karbon dengan 4 atom hidrogen yang saling

berikatan secara kimia untuk saling melengkapi jumlah elektron seperti gas mulia.

Gambar 6. Konfigurasi elektron pada kulit terluar dari atom yang saling berikatan

kimia

Seperti ditunjukkan padagambar 6 di atas, atom karbon hanya memiliki 4

elektron sehingga masih memerlukan 4 tambahan elektron yang diperoleh dari 4

elektron dari 4 atom hidrogen. Sedangkan atom hidrogen hanya memiliki 1 (satu)

elektron sehingga membutuhkan tambahan 1 (satu) elektron lagi. Begitu pula

ketiga atom hidrogen lain yang hanya memiliki masing-masing 1 (satu) elektron

sehingga membutuhkan tambahan masing-masing 1 (satu) elektron. Jika 1 atom

karbon berikatan dengan 4 atom hidrogen maka atom karbon dapat memiliki 8
elektron pada kulit terluarnya dan tiap atom hidrogen dapat memiliki 2 elektron

pada kulit terluarnya.

Struktur Lewis

Struktur Lewis yang namanya berasal dari penemunya Gilber N. Lewis,

merupakan cara menggambar struktur persenyawaan kimia yang menunjukkan

ikatan antara atom yang bersenyawa melalui susunan elektron pada kulit terluar

yang digunakan untuk berikatan kimia. Adapun struktur Lewis untuk

menggambarkan senyawa CH4 ditunjukkan pada gambar 7 di bawah ini.

Gambar 7. Struktur Lewis dari senyawa CH4

Seperti ditunjukkan gambar 7 di atas, jumlah elektron yang ada di antara

atom karbon dan empat atom hidrogen berjumlah delapan yang merupakan

elektron gabungan dari empat elektron kulit terluar dari atom karbon dan empat

elektron kulit terluar dari atom hidrogen.

 Latihan 2. Gambarkan struktur Lewis dari senyawa berikut ini.

a. H2O e. HCl

b. CO2 f. CH 3COOH (senyawa asam asetat)

c. C6H12O6 (senyawa Glukosa) g.CH 3CH2CH2CH2CH3

d. C6H12 (senyawa Benzen)

1.3. Ikatan Kimia Ion dan Kovalen

Ikatan kimia merupakan ikatan yang terbentuk dari penggunaan elektron

kulit terluar dari dua atom atau lebih yang berikatan atau bersenyawa. Penggunaan

elektron kulit terluar untuk ikatan kimia agar diperoleh kestabilan energi dari

masing-masing atom yang berikatan kimia yang jumlah elektron terluarnya

mencapai jumlah elektron gas mulia.

Seperti ditunjukkan pada gambar 6 di atas, senyawa CH 4 terbentuk dari

penggunaan elektron kulit terluar secara bersama antara atom karbon dengan atom

hidrogen. Atom karbon meminjamkan 4 elektron kulit terluar dan 4 atom hidrogen

masing-masing meminjamkan 1 elektron kulitnya (atom hidrogen hanya memiliki

satu kulit dan satu elektron), sehingga ada 4 elektron yang dipinjamkan oleh atom

hidrogen kepada atom karbon. Oleh karena itu, atom karbon memiliki total

elektron sebanyak 8 elektron kulit terluar dan tiap atom hidrogen memiliki total

elektron sebanyak 2 elektron pada kulitnya. Ikatan kimia yang terbentuk dari

penggunaan elektron secara bersama disebut ikatan kovalen.

 Ikatan kimia yang berlaku pada suatu senyawa garam yang kita kenal

sebagai garam dapur, NaCl, juga terbentuk dari ikatan kimia dari penggunaan

elektron pada kulit terluar dari masing-masing atom. Namun, cara penggunaan

elektron dari kedua atom yang membentuk senyawa garam ini berbeda dengan

penggunaan elektron pada ikatan kimia senyawa CH 4. Perbedaan ini dapat kita

pahami dengan memperhatikan konfigurasi elektron kulit terluar dari atom Na

(natrium) dan atom Cl (klor) berikut ini.

: 1s2, 2s2, 2p6, 3s1.

: 1S2, 2s2, 2p6, 3s2, 3p5.

Seperti ditunjukkan pada konfigurasi elektron atom natrium, atom ini

kelebihan 1 (satu) elektron pada kulit terluar atau kulit ke-3 sehingga atom ini

harus melepaskan satu elektron agar kulit terluar menjadi ku;it yang ke-2,

sehingga kulit terluar 2s2, 2p6 sudah mencapai jumlah elektron kulit terluar gas

mulia. Langkah ini lebih menguntungkan atom natrium dari pada menambah

elektron sebanyak 7 elektron untuk melengkapi elektron terluar kulit ke-3,

3s1,yang langkah ini memerlukan energi yang lebih besar bagi atom natrium.Jika

menambah sebanyak 7 elektron maka jumlah proton dalam inti tidak mampu

mengimbangi jumlah elektron yang lebih banyak dari pada jumlah proton

sehingga kestabilan struktur atom dapat terganggu. Sedangkan atom klor hanya

kekurangan 1 (satu) elektron yang jika ditambahkan pada kulit terluar kulit ke-3
atom ini maka menjadi sebanyak delapan elektron seperti elektron kulit terluar gas

mulia. Langkah menambah satu elektron pada kulit terluar atom klor 3s2, 3p5 lebih

menguntungkan dari segi energi dibandingkan melepaskan elektron sebanyak lima

karena membutuhkan energi yang lebih besar karena akan ada selisih yang besar

antara jumlah elektron dan jumlah proton atom klor.Adapun mekanisme serah

terima elektron ini ditunjukkan pada gambar 8 di bawah ini.

Karena upaya atom natrium untuk mencapai konfigurasi elektron kulit

terluar maka atom natrium melepaskan 1 elektron dan elektron yang ini ditangkap

oleh atom klor sebagai upaya atom klor untuk mencapai jumlah 8 elektron kulit

terluar. Karena perpindahan 1 elektron dari atom natrium kepada atom klor maka

atom natrium kehilangan 1 elektron sehingga menyebabkan atom ini bermuatan

positif yang disebut kation karena jumlah proton atom ini lebih banyak dibanding

jumlah elektron yang semula jumlah keduanya sebanding. Begitu juga dengan

atom klor, karena atom ini menerima 1 elektron maka menyebabkan atom ini

bermuatan negatif yang disebut anion karena jumlah elektronnya bertambah

sehingga jumlah elektronnya lebih banyak dibanding jumlah protonnya yang

semula jumlah keduanya sebanding. Meskipun jumlah elektron kulit terluar dari

kedua atom sudah mencapai konfigurasi elektron gas mulia, namun kehilangan

sebanyak 1 proton dari atom natrium membuat atom ini memiliki kecenderungan

untuk menutupi ketidakseimbangan jumlah protonnya yang melebihi jumlah

elektronnya dengan cara berikatan dengan atom klor yang sudah menjadi

anion.Ikatan yang terbentuk dari serah terima elektron ini disebut ikatan ion.
Adapun mekanisme ikatan ion yang terbentuk antara atom natrium dan atom klor

ditunjukkan pada gambar di bawah ini.

Gambar 8. Mekanisme penyusunan elektron pada ikatan ion.

Seperti ditunjukkan pada gambar 8, atom natrium memiliki kelebihan 1

elektron kulit terluar dari sub kulit s pada kulit ke-3 dan atom klor memiliki 7

elektron kulit terluar yang berasal dari 2 elektron dari sub kulit s pada kulit ke-3

dan 6 elektron pada sub kulit p pada kulit ke-3. Perpindahan 1 elektron terjadi dari

atom natrium kepada atom klor sehingga atom natrium kehilangan 1 elektron dan

menyebabkan atom ini bermuatan positif yang disebut kation karena jumlah
proton atom ini lebih banyak dibanding jumlah elektron yang semula jumlah

keduanya sebanding. Begitu juga dengan atom klor, karena atom ini menerima 1

elektron maka menyebabkan atom ini bermuatan negatif yang disebut anion

karena jumlah elektronnya bertambah sehingga jumlah elektronnya lebih banyak

dibanding jumlah protonnya yang semula jumlah keduanya sebanding. Meskipun

jumlah elektron kulit terluar dari kedua atom sudah mencapai konfigurasi elektron

gas mulia, namun kehilangan sebanyak 1 proton dari atom natrium membuat atom

ini memiliki kecenderungan untuk menutupi ketidakseimbangan jumlah protonnya

yang melebihi jumlah elektronnya dengan cara berikatan dengan atom klor yang

sudah menjadi anion. Ikatan yang terbentuk dari serah terima elektron ini disebut

ikatan ion.

1.4. Atom dan energi

Seperti dijelaskan pada bab ikatan kovalen pada bab sebelumnya, ikatan

kovalen ini terbentuk dari penggunaan bersama dari penggabungan bersama

elektron valensi dari tiap atom yang saling bergabung membentuk suatu senyawa.

Penggabungan elektron valensi ini dilakukan oleh atom untuk mencapai jumlah

elektron valensi gas mulia yaitu dua atau delapan. Konfigurasi susunan jumlah

elektron gas mulia ini memiliki kestabilan dari sudut pandang energi karena

semua ruang dalam sub kulit dari kulit atom sudah terisi penuh.

Kestabilan energi yang terbentuk pada suatu senyawa yang terbentuk dari

suatu atom bukanlah berarti energi yang dicapai dari pembentukan ikatan senyawa

kimia telah mencapai nilai 0 (nol) namun memiliki arti mendekati nol atau
semakin kecil.Definisi kestabilan energi ini menunjukkan bahwa atom-atom yang

ada di alam semesta pada mulanya diciptakan oleh Tuhan dalam suatu bentuk

dengan energi yang tidak stabil. Ketidak stabilan energi ini diciptakan dengan

tujuan agar suatu atom cenderung berupaya mencapai kestabilan energinya dengan

cara berikatan dengan atom yang lain. Ketidakstabilan energi memiliki arti suatu

atom memiliki kelebihan energi dalam bentuk kelebihan jumlah elektron valensi

melebihi jumlah elektron valensi gas mulia misalnya 3 atau 4 atau kekurangan

energi dalam bentuk kekurangan jumlah elektron valensi yang kurang dari jumlah

elektron valensi gas mulia misalnya 6 atau 7. Untuk mencapai jumlah elektron

valensi gas mulia maka setiap atom berupaya melengkapi kekurangan elektron

kulit terluar dengan cara berikatan kimia dengan atom lain melalui penggunaan

elektron satu, atau dua atau lebih atom lain sampai dicapai jumlah elektron valensi

gas mulia. Begitu sebaliknya.

Kestabilan energi yang diperoleh dari dua atau lebih atom yang berikatan

kimia membentuk suatu senyawa merupakan suatu tujuan yang ingin dicapai dari

beberapa atom yang membentuk senyawa sehingga mengatasi ketidakstabilan

energi masing-masing atom. Ketidakstabilan energi atom ini dapat berasal dari

materi penyusun atom.

Pada dasarnya elektron maupun proton merupakan suatu bentuk energi.

Bukti atom sebagai energi ini didukung oleh beberapa bukti. Bukti pertama

penemuan ilmu astronomi yang menemukan adanya bekas atau jejak sisa radiasi

energi di angkasa yang menunjukkan beberapa jenis energi saling mendekati ke

suatu titik hingga sampai pada titik kumpul dan diikuti terjadinya ledakan dahsyat
yang dikenal sebagai ledakan big bang. Teori yang muncul berdasarkan bukti ini

menunjukkan bahwa setelah bertemunya beberapa energi pada satu titik itu,

proses selanjutnya menunjukkan terjadinya ledakan dahsyat dan kumpulan energi

ini berubah menjadi suatu sistem energi terkecil di jagad raya yang kita kenal

sebagai atom. Atom yang terbentuk pada awalnya adalah atom dengan struktur

paling sederhana yang kita kenal sebagai atom hidrogen yang hanya terdiri dari

satu proton dan satu elektron. Bukti lain di bidang fisika juga telah membuktikan

bahwa elektron dan proton merupakan energi. Pada pembuatan senyawa

radioisotop, suatu senyawa dapat memancarkan energi radiasi yang dapat berasal

dari elektron yang kita kenal sebagai isotop ataupun berasal dari proton yang kita

kenal sebagai isobar. Karena itu pada dasarnya suatu atom merupakan energi yang

berasal dari kumpulan energi yang berbeda jenisnya.

Adapun ilustrasi perbedaan jenis energi pada suatu atom diilustrasikan

pada gambar ….. di bawah ini.

Gambar 9. Ilustrasi perbedaan antara energi dari proton dan elektron.

Seperti ditunjukkan pada gambar 9 di atas, atom terdiri dari elektron yang

memiliki energi berlawanan dengan proton yang diilustrasikan dengan warna

merah dan biru. Perbedaan energi ini memberikan penandaan pada elektron

dengan tanda – (negatif) dan proton dengan tanda + (positif).

Perbedaan jenis energi antara elektron dan proton menyebabkan perbedaan

fenomena sifat yang dapat diamati berupa kecenderungan tarik menarik antara

energi yang berbeda jenis namun saling tolak menolak antara energi yang

sejenis.Oleh karena itu, kita dapat mengamati bahwa atom merupakan kumpulan

energi sejenis dan berbeda jenis sehingga terdapat peluang besar untuk terjadinya

peristiwa tolak menolak antara elektron atau tarik menarik antara elektron dan

proton dalam suatu atom.Kecenderungan terjadinya peristiwa ini dalam suatu

atom dapat menyebabkan suatu atom tidak mungkin dapat terbentuk.

1.5. Atom sebagai bentuk rancangan

suatu atom yang saat ini kita temukan dapat terbentuk karena ada desain

perancangan dan penyeimbangan. Sebagai bentuk ciptaan berupa kumpulan jenis

energi baik yang sifatnya sama dan berbeda, atom didesain dengan perhitungan

keseimbangan dengan tujuan agar kumpulan energi yang berbeda sehingga

memiliki kecenderungan tarik menarik atau kumpulan energi yang sama sehingga

memiliki kecenderungan tolak menolak, tidak merusak sistem atom sehingga

atom menjadi pecah atau terurai menjadi partikelnya yaitu elektron dan proton

berada sendiri. Adapun desain pertama berupa adanya gaya sentrifugal yang

muncul dari elektron sehingga suatu elektron berputar mengitari sumbu yang ada

di posisi tengah dirinya. Perputaran sumbu pada diri elektron membuat elektron

berputar sangat cepat seperti berputarnya suatu gasing. Seperti perputaran suatu

gasing, elektron akan berputar sambil bergerak menjauh dari posisi semula. Hal
ini menyebabkan elektron dapat mengantisipasi kekuatan menarik dari proton

yang dapat menyebabkan elektron melekat pada proton. Desain kedua yaitu

kekuatan proton dalam menarik elektron nilainya tepat untuk menahan elektron-

elektron untuk tidak saling tolak menolak sampai menyebabkan elektron keluar

dari sistem atom, namun nilai kekuatan proton juga tidak terlalu besar yang dapat

menyebabkan elektron pada kulit terdekat melekat pada proton..Desain ketiga

yaitu semakin menjauhnya kulit dari inti, semakin lemah gaya sentrifugal elektron

yang ada pada kulit yang menjauh sehingga dapat sesuai dengan daya tarik proton

untuk mengantisipasi elektron kulit terjauh untuk terlepas karena daya tolak dari

electron kulit yang sebelum kulit terjauh. Desain keempat yaitu daya tolak

menolak antara proton dalam suatu inti yang dapat menyebabkan proton keluar

dari inti diantisipasi oleh adanya neutron yang bermuatan netral.Neutron berada di

antara dan memisahkan antara proton dalam suatu inti atom sehingga dapat

mengantisipasi keluarnya proton dari dalam inti.Desain kelima yaitu nilai

kekuatan dari gaya sentrifugal elektron, daya tarik proton dalam inti untuk

menarik elektron dan nilai kekuatan neutron berbeda selalu sesuai dengan

semakin besarnya ukuran atom yang terdapat elektron, neutron dan proton yang

semakin banyak seperti perbedaan nilai-nilai ini pada atom hidrogen dengan atom

karbon. Hal ini dimaksudkan untuk menjaga sistem atom dapat terpelihara dari

hancurnya sistem suatu atom.

1.6. Elektronegativitas dan kemampuan membentuk senyawa

Atom selain disusun dengan nilai-nilai yang perhitungannya disusun

sangat tepat, tidak kurang tidak lebih yang tujuannya agar menjaga kekuatan tarik
menarik atau tolak menolak tidak mendominasi sehingga dapat menyebabkan

sistem atom sulit terbentuk, atom juga dengan perhitungan nilai yang

menyebabkan suatu atom selalu memiliki kecenderungan untuk berikatan dengan

atom sehingga terbentuk suatu senyawa. Kecenderungan atom ini tidak sampai

berhenti pada membentuk suatu senyawa, namun menyebabkan suatu senyawa

dapat membentuk ikatan dengan senyawa lain membentuk suatu kumpulan

senyawa yang disebut molekul. Suatu molekul sudah memiliki manfaat untuk

kehidupan misalnya molekul asam amino, suatu penyusun DNA (deoxyribose

nucleatic acid) manusia. Kumpulan senyawa yang disebut molekul selanjutnya

dapat membentuk ikatan dengan kumpulan senyawa lain atau molekul lain

membentuk suatu makromolekul. Contoh suatu makromolekul misalnya DNA

manusia yang memiliki informasi aktivitas biologi tubuh. Makromolekul

selanjutnya dapat membentuk ikatan dengan makromolekul lain sampai terbentuk

suatu sistem yang memiliki suatu fungsi kita kenal dengan sel. Sel memiliki lebih

dari satu fungsi seperti fungsi metabolisme, fungsi respirasi dan fungsi

lainnya.Kemampuan atom membentuk susunan kompleks ini karena terdapat

kekuatan yang disebut elektronegativitas yaitu kemampuan suatu atom untuk

menarik elektron terluar termasuk elektron pada kulit terluar dari atom lain.

Elektronegativitas muncul karena kumpulan proton dalam inti suatu atom

memiliki nilai yang tepat yang tidak hanya menarik elektron terluar kulit terluar

dirinya agar tidak lepas dari atom dan juga tidak sampai menarik elektron kulit

terdekat hingga menyebabkan elektron ini melekat pada proton dalam inti, namun

juga masih memiliki kekuatan cukup kuat untuk menarik elektron yang berada
diluar kulit atom. Apabila ada suatu atom lainyang mendekat dengan atom

sebelumnya, maka proton atom sebelumnya akan menarik elektron pada kulit

terluar dari atom lain itu.

Elektronegativitas dipengaruhi oleh radius atau jari-jari atom dan

banyaknya proton atau besarnya inti atom.Radius atau jari-jari atom merupakan

jarak antara inti atom dengan kulit terdekat dan jarak antar kulit atom. Semakin

besar radius atau jari-jari atom maka semakin berkurang pengaruh proton pada inti

atom untuk menarik elektron atom lain. Begitu pula sebaliknya semakin kecil

radius atau jari-jari atom maka semakin kuat proton suatu atom menarik elektron

atom lain. Sedangkan banyaknya proton atau besar inti atom merupakan ukuran

banyaknya proton dalam inti atom. Oleh karena itu, semakin besar inti atom atau

semakin banyak jumlah proton maka semakin kuat menarik elektron dari atom

lain. Fenomena ini disusun pada tabel periodik yang menunjukkan atomatom pada

posisi semakin ke atas dan semakin ke kanan memiliki lektronegativitas semakin

kuat karena radius atau jari-jari atom semakin kecil dan ukuran inti semakin

besar. Begitu sebaliknya, atom-atom pada posisi semakin ke bawah dan semakin

ke kiri elektronegativitasnya semakin menurun karena radius atau jari-jari atom

semakin besar dan ukuran inti semakin kecil.

Berapa banyak elektron atom lain yang akan ditarik mendekati atom

semula tergantung pada berapa elektron yang diperlukan atom semula untuk

melengkapi elektron kulit terluar sampai jumlah elektron atom gas mulia yaitu dua

atau delapan. Jumlah elektron kulit terluar atom gas mulia memiliki energi yang

stabilyang artinya daya tarik menarik dan tolak menolak dalam atom gas mulia
sudah mencapai keseimbangan. Karena itu atom gas mulia merupakan atom yang

tidak berikatan atau membentuk senyawa dengan atom lain.

Latihan 3.

1. Urutkanlah ukuran radius atau jari-jari atom dari terkecil hingga terbesar dari
atom berikut ini !
a. Hidrogen b.Oksigen c.Nitrogen d. Karbon e. Kalsium
2. Urutkanlah ukuran besar inti dari terkecil hingga terbesar dari atom berikut ini !
a. Hidrogen b.Oksigen c.Nitrogen d. Karbon e. Kalsium
3. Urutkanlah kekuatan elektronegativitas dari atom berikut ini !
a. Hidrogen b.Oksigen c.Nitrogen d. Karbon e. Kalsium

BAB II. REAKTIVITAS SENYAWA

Zat termasuk obat, terbentuk dari senyawa kimia yang berasal dari atom

yang saling bereaksi membentuk senyawa obat melalui rekasi kimia. Tidak semua

senyawa dapat kita reaksikan menjadi senyawa obat. Hanya senyawa yang

memiliki reaktitivitas kimia yang tinggi yang dapat kita reaksikan menjadi obat.

Oleh karena itu, dengan mengetahui apa itu reaktivitas kimia senyawa maka kita

akan mengetahui senyawa-senyawa yang dapat kita manfaatkan untuk membuat

obat.

2.1. Muatan Parsial

Seperti disampaikan pada pembahasan sebelumnya bahwa suatu

atom memiliki gaya elektronegativitas. Gaya elektronegativitas ini muncul dari

dalam inti atom yaitu sejumlah proton terhadap elektron pada kulitnya. Gaya

elektronegativitas berfungsi untuk menjaga agar elektron pada kulit-kulit atom

dirinya tidak lepas keluar akibat gerakan rotasi elektron yang berputar pada

sumbunya seperti gerakan gasing. Sama seperti kita bermain gasing maka ketika

putaran gasing akan berhenti akan terlihat gasing bergerak melambat sambil

menjauhi tempat ia semula berdiri.

Gambar 10. Perputaran gasing menjauh dari pusat sebagai analogi gerakan

elektron menjauh dari pusat inti atom

Gambar di atas menunjukkan bahwa semua elektron yang berputar mengelilingi

inti atom cenderung bergerak keluar menjauh dari inti atom yang berisi proton.

Hal ini dikarenakan agar elektron tidak tertarik begitu saja dan menempel kepada

proton dalam inti atom namun gaya perputaran rotasi elektron juga tidak begitu

kuat sampai elektron dapat terlepas menjauh. Ketepatan nilai kekuatan gaya rotasi

elektron ini menyebabkan elektron hanya berada pada lintasannya. Oleh karena

itu, gaya elektronegativitas atom yang berasal dari proton dalam inti atom

berfungsi menarik agar menahan gaya rotasi elektron sehingga menjaga elektron

tidak lepas dari atom.

Misal atom karbon memiliki jumlah semua elektron pada atomnya berjumlah 6

buah elektron, maka konfigurasi penyusunan elektron pada kulitnya adalah

sebagai berikut.
 : 1s2, 2s2, 2p2.

Gambar 11. Konfigurasi dan susunan elektron dalam atom karbon

Gaya elektronegativitas ini memiliki peran yang sangat besar karena menentukan

atom agar dapat berikatan dengan atom lain untuk membentuk suatu molekul.

Gaya elektronegativitas ini yang muncul dari proton, ternyata tidak hanya menarik

elektron pada kulit atom agar tidak lepas, namun juga mampu untuk menarik

elektron dari kulit atom lain yaitu elektron valensi dari kulit atom lain.

Gambar 12. Gaya elektronegativitas antar senyawa

Gaya elektronegativitas proton atom karbon menarik elektron kulit valensi terluar

atom hidrogen dan sebaliknya gaya elektronegativitas proton atom hidrogen

menarik elektron kulit terluar atom karbon, sehingga membentuk molekul CH4

seperti berikut

Gambar 13. Molekul CH4

Karena ikatan yang terbentuk antara atom karbon dengan atom hidrogen terjadi

pada kulit terluar atau kulit valensi maka dapat digambarkan ikatan antara atom

karbon dan atom hidrogen dengan struktur Lewis berikut.

Gambar 14. Struktur Lewis CH4

Perbedaan kekuatan elektronegativitas antara kedua atom yang berikatan kimia

membentuk molekul menyebabkan sebaran elektron valensi ikatan atau

penyebaran eletron valensi yang digunakan bersama menjadi tidak seimbang atau

cenderung kepada salah satu atom, seperti ditunjukkan pada gambar berikut.
 Gambar 15. Sebaran electron valensi dalam senyawa CH4

Kekuatan elektronegativitas atom karbon jauh lebih besar dari pada atom hidrogen

karena jumlah proton dalam inti atom karbon jauh lebih besar dibanding jumlah

proton dalam inti atom hidrogen. Sementara fungsi proton atom hidrogen adalah

mempertahankan agar elektron hidrogen tidak lepas dari kulitnya, begitu pula

proton atom karbon berfungsi sama untuk mempertahankan elektron pada kulit

termasuk kulit terluar. Karena jumlah proton inti atom hidrogen jauh lebih sedikit

dibanding jumlah proton inti atom karbon, maka elektron kulit terluar milik atom

hidrogen tertarik mendekati ke arah inti atom karbon dan menjauhi inti atom

hidrogen. Namun, pada fenomensa ini, elektron atom hidrogen tidak terlepas dari

atom hidrogen, atau atom hidrogen tidak lepas atau putus dari ikatan kimia

dengan atom karbon dalam senyawa CH4.

Oleh karena itu, penulisan menunjukkan adanya muatan parsial yang terbentuk

seperti gambar berikut.

H C H H Cl

H
 Gambar 16. Penulisan muatan parsial senyawa

Hal ini berbeda dengan putusnya ikatan kimia karena elektron atom natrium lepas

dari atom natrium karena diambil oleh atom klor seperti gambar berikut.

Gambar 17. Ikatan kimia dalam NaCl

Seperti kita ketahui bahwa dalam suatu atom, jumlah proton sebanding dengan

jumlah elektron. Dalam hal ini atom klor menjadi ion negatif karena mengalami

penerimaan pertambahan elektron dan atom natrium menjadi ion positif

mengalami pengurangan jumlah elektron sehingga jumlah protonnys lebih

banyak. Namun, tidak pada atom karbon hanya menjadi separuh atau parsial.

Karena elektron tidak lepas dari atom hidrogen, hanya mendekati atom karbon,

maka atom karbon mengalami muatan parsial negatif dan atom hidrogen menjadi

muatan parsial positif.

Berikut beberapa contoh senyawa dengan muatan parsial negatif berwarna merah

dan muatan parsial positif berwarna putih seperti gambar berikut.

H C H

H N
H
H
H H
O

H
 Gambar 18. Sebaran muatan parsial dalam senyawa

Tanda panah menunjukkan arah penyebaran elektron ikatan kimia bersama

menuju atom yang kekuatan elektronegativitasnya paling kuat sehingga elektron

terkonsentrasi pada atom ini. Oleh karena itu pada gambar senyawa CH4, atom C

lebih berwarna merah, atom N senyawa NH3 dan atom O dari H2O berwarna

merah sebagai akibat terkonsentrasinya elektron ikatan kimia. Selain itu untuk

menunjukkan tanda distribusi elektron maka atom O, atom N dan atom C

memiliki lambang muatan parsial negatif dan yang lainnya bermuatan parsial

positif.

Berbeda dengan senyawa Cl2, tidak terdapat perbedaan elektronegativitas antara

kedua atom klor yang berikatan kimia. Hal ini disebabkan jumlah proton yang

sama dalam kedua inti atom klor sehingga kekuatan inti menarik elektron valensi

sama-sama kuat atau tidak ada perbedaan elektronegativitas antara kedua atom

klor. Oleh karena itu,elektron valensi terdistribusi atau tersebar sama antara

kedua atom. Gambar berikut menunjukkan tidak adanya muatan parsial pada

senyawa Cl2

Gambar 19. Muatan parsial Cl2

Senyawa yang memiliki perbedaan muatan parsial yang besar memiliki reaktivitas

yang lebih besar untuk dapat terjadi reaksi kimia. Senyawa yang memiliki

perbedaan muatan parsial paling besar sampai senyawa dapat terlepas ikatan

kimianya menjadi ion adalah senyawa elektrolit seperti senyawa asam , basa,

garam. Semakin kuat asam dan basa semakin besar perbedaan muatan parsial

sehingga sangat reaktif untuk bereaksi kimia dengan senyawa lain misalnya air

dengan cara melepaskan atom hidrogen atau hidroksida. Semakin lemah semakin

kecil perbedaan muatan parsial sehingga semakin kurang reaktif dengan air.

Berdasarkan gambar di atas menunjukkan bahwa ion seperti Cl paling reaktif

karna sangat diliputi elektron sebagai ion negatif sehingga sangat reaktif terhadap

ion positif atau senyawa lain yang memiliki muatan berlawanan parsial positif.

HCl memiliki perbedaan muatan parsial kedua terkuat setelah ion Cl karena

perbedaan elektronegativitas antara inti atom Cl dan H. Air memiliki perrbedaan

muatan parsial yang terkuat ketiga atau paling rendah dibanding senyawa HCl dan

ion Cl karena perbedaan kekuatan elektronegativitas antara inti atom oksigen dan

hidrogen tidak begitu besar dibanding senyawa lainnya.

Contoh reaktivitas kimia misalnya ketiga senyawa garam NaCl, asam HCl dan

gula. Jika diberikan senyawa air maka NaCl sangat cepat berubah menjadi ion Cl

dan ion Na, yang kemudian diikuti setelahnya ion H dan ion Cl dari HCl.

Sedangkan senyawa gula tidak bereaksi menjadi ion. Adapun perubahan rasa

manis disebabkan putusnya ikatan hidrogen antara molekul gula sehingga molekul
gula tersebar merata ke seluruh bagian air, namun tidak terjadi pemutusan ikatan

kimia dalam senyawa gula.

Latihan 4.

1). Urutkan perbedaan muatan parsial senyawa dari urutan terbesar sampai terkecil dari
senyawa H2O, CH3Cl, CH3COOH, KCl, CH3CH2OCH3 dan I2

………>……..>………>………>………..>…………

2. Urutkan senyawa yang paling reaktif hingga paling kurang reaktif dalam air dari senyawa
Ikatan kovalen polar dan kovalen nonpolar
CH3I, CH3OCH3, KI, I2, CH3, NaOH dan H2SO4

………>……..>………>………>………..>…………
Seperti dibahas pada bagian ikatan kimia ion dan kovalen, ikatan kovalen

terbentuk dari mekanisme penggunaan elektron antara dua atom atau lebih yang

berikatan kimia membentuk suatu senyawa.Ikatan kovalen dapat ditunjukkan

menggunakan rumus Lewis seperti pada senyawa metana pada gambar 7.Begitu

pula pada senyawa klorida Cl2, ikatan kimia yang terjadi antara dua atom klor

terjadi melalui penggunaan bersamaelektron kulit terluar atau elektron

valensi.Atom klor berada pada golongan 7 sehingga atom ini memiliki elektron

valensi sebanyak 7 elektron. Karena atom klor memerlukan 1 elektron untuk

melengkapi jumlah elektron valensinya menjadi 8 elektron seperti elektron valensi

gas mulia, maka kedua atom klor berikatan kimia agar masing-masing atom

memiliki jumlah elektron valensi sebanyak 8 elektron.

Mekanisme penggunaan bersama elektron valensi antarasenyawa klorida

dan senyawa metana memiliki perbedaan.Perbedaan itu terletak pada distribusi 2

elektron yang digunakan bersama.Penyebaran 2 elektron valensi yang digunakan

bersama antara atom klorida berada tepat di antara atom klor namun pada metana,
penyebaran 2 elektron itu antara atom hidrogen dan karbon ada dengan mendekati

atom karbon dari pada atom hidrogen.Bagaimana posisi 2 Cl dan ion Clelektron

valensi kedua atom yang dibagi pada kedua senyawa ditunjukkan pada gambar10

di bawah ini.

Gambar 20. Distribusi elektron valensi pada ikatan kimia metana dan klor

Seperti ditunjukkan pada gambar.....di atas, penyebaran elektron valensi yang

digunakan bersama pada ikatan kimia senyawa metana, mendekati atom karbon.

Berbeda dengan penyebaran elektron valensi yang digunakan bersama pada ikatan

kimia senyawa klorium yang berada pada jarak yang sama antara kedua atom klor.

Ikatan kimia yang terjadi dari penggunaan bersama elektron valensi dua atom atau

lebih dengan penyebaran elektron valensi yang sama antara atom yang berikatan

disebut ikatan kovalen nonpolar. Sedangkan ikatan kimia yang terjadi dari

penggunaan bersama elektron valensi dua atom atau lebih dengan penyebaran

elektron valensi yang lebih mendekati atom lain yang berikatan disebut ikatan

kovalen polar.

Terjadinya ikatan kovalen polar disebabkan oleh kekuatan elektronegativitas salah

satu atom yang berikatan kimia. Atom itu menarik lebih kuat elektron valensi

yang digunakan bersama yang salah satu elektron valensi berasal dari atom lain.
Semakin kuat kekuatan elektronegativitas suatu atom yang berikatan kimia maka

semakin kuat atom itu menarik elektron valensi yang digunakan bersama

mendekati atom itu sehingga ikatan kovalen yang terbentuk semakin polar.

2.2. Interaksi melalui ikatan hidrogen dan ikatan van der walls
Pada metana ikatan kovalen polar terjadi karena atom karbon menarik elektron

valensi yang digunakan bersama antara atom hidrogen dan karbon untuk

membentuk ikatan kimia, yang mana salah satu elektron valensi berasal dari atom

hidrogen.Atom karbon menarik elektron valensi itu mendekati atom karbon ini

karena atom karbon ini memiliki kekuatan elektronegativitas yang lebih besar dari

pada atom hidrogen.Hal ini membuat atom hidrogen mengalami kecenderungan

untuk kekurangan elektron dan membuat atom hidrogen didominasi oleh proton

dan atom karbon didominasi oleh elektron.

Kondisi atom hidrogen yang lebih didominasi oleh proton disebut muatan parsial

positif (α+) dan kondisi atom oksigen yang lebih didominasi elektron disebut

muatan parsial negatif (α-).Berapa besar muatan parsial positif atom hidrogen

tergantung seberapa besar elektron valensi yang ditarik menjauh dari atom

hidrogen atau sebanding dengan muatan parsial negatif pada atom karbon. Karena

atom hidrogen mengalami kondisi kekurangan elektron atau muatan parsial positif

maka atom hidrogen berupaya melakukan interaksi dengan atom lain dari

senyawa lain yang memiliki elektron yang banyak atau muatan parsial negatif

yang minimal serupa dengan atom karbon. Atom hidrogen juga dapat berinteraksi

dengan atom lain yang memiliki elektronegativitas yang tidak jauh dengan atom
karbon. karena memiliki elektronegativitas tinggi. Interaksi yang dilakukan oleh

atom hidrogen dengan atom dengan elektronegativitas tinggi dari senyawa lain

disebut interaksi van der walls.

Selain pada metana, ikatan kovalen polar juga terdapat pada air.Ikatan kovalen

polar terjadi karena atom oksigen menarik elektron valensi yang digunakan

bersama antara atom hidrogen dan oksigen untuk membentuk ikatan kimia, yang

mana salah satu elektron valensi berasal dari atom hidrogen.Atom oksigen

menarik elektron valensi itu mendekati atom ini karena atom ini memiliki

kekuatan elektronegativitas yang lebih besar dari pada atom hidrogen.Hal ini

membuat atom hidrogen mengalami kecenderungan untuk kekurangan elektron

dan membuat atom hidrogen didominasi oleh proton dan atom oksigen didominasi

oleh elektron.

Kondisi atom hidrogen yang lebih didominasi oleh proton disebut muatan parsial

positif (α+) dan kondisi atom oksigen yang lebih didominasi elektron disebut

muatan parsial negatif (α-).Berapa besar muatan parsial positif atom hidrogen

tergantung seberapa besar elektron valensi yang ditarik menjauh dari atom

hidrogen atau sebanding dengan muatan parsial negatif pada atom oksigen.

Karena atom hidrogen mengalami kondisi kekurangan elektron atau muatan

parsial positif maka atom hidrogen berupaya melakukan interaksi dengan atom

lain dari senyawa lain yang memiliki elektron yang banyak atau muatan parsial

negatif yang minimal serupa dengan atom oksigen. Atom hidrogen juga dapat

berinteraksi dengan atom hidrogen karena memiliki elektronegativitas tinggi.

Interaksi yang dilakukan oleh atom hidrogen dengan atom dengan

elektronegativitas tinggi dari senyawa lain disebut interaksiikatan hidrogen.

Senyawa metana dapat berikatan melalui interaksi atom hidrogen dengan atom

senyawa lain yang dapat menyediakan elektron nilai elektronegativitas yang

besarnya sesuai dengan kehilangan elektron valensi pada atom hidrogen dari

senyawa metana. Karena itu atok hidrogen metana dapat berikatan dengan atom

karbon dari senyawa metana lain atau atom karbon dari senyawa lain. Semakin

banyak terdapat atom karbon dari senyawa lain semakin banyak atom hidrogen

dari metana dapat berikatan. Dengan kata lain semakin banyak senyawa metana

dapat berikatan dengan senyawa metana lain.

Atom hidrogen dari senyawa air tidak akan berikatan dengan atom karbon

dari senyawa metana karena atom karbon tidak memiliki jumlah elektron yang

memadai atom hidrogen dari air untuk mengantisipasi kehilangan elektronnya

yang diambil oleh atom oksigen dalam senyawanya. Oleh karena itu atom

hidrogen ini lebih menyukai berinteraksi dengan atom oksigen dari senyawa air

yang lain atau atom nitrogen dari senyawa yang lain. Mekanisme ini yang

menentukan tingkat kelarutan suatu senyawa dalam senyawa lain.

2.3. Interaksi pelarutan polar dan nonpolar

Kecenderungan suatu atom dari suatu senyawa untuk beriteraksi dengan

atom dari senyawa lain dipengaruhi oleh berapa besar muatan parsial yang

dimiliki atom itu. Kecendrungan ini pula yang menyebabkan suatu senyawa dapat

melarut ke dalam senyawa lain. Jika muatan parsial positif nya besar maka akan

membutuhkan interaksi dengan atom senyawa lain yang memiliki muatan parsial
negatifnya yang sama besar. Interaksi ini dinamakan interaksiikatan hidrogen.

Begitu pula sebaliknya, Jika muatan parsial positif nya bkecil maka akan

membutuhkan interaksi dengan atom senyawa lain yang memiliki muatan parsial

negatifnya yang sama kecil.Interaksi ini dinamakan interaksi van der walls. Jika

dalam suatu senyawa terdapat banyak atom yang memiliki muatan parsial dan

interaksi yang terjadi dengan atom-atom dari senyawa lain didominasi oleh

interaksi ikatan hidrogen maka senyawa yang saling berinteraksi disebut senyawa

polar. Begitu pula sebalikya, Jika dalam suatu senyawa terdapat banyak atom

yang memiliki muatan parsial dan interaksi yang terjadi dengan atom-atom dari

senyawa lain didominasi oleh interaksi van der walls maka senyawa yang saling

berinteraksi disebut senyawa nonpolar.Oleh karena itu,

mekanismepelarutansenyawa dinamakan like dissolve like.

Bagaimana mekanisme interaksi antara senyawa polar dengan senyawa

polar ditunjukkan pada gambar 11 di bawah ini.

Gambar 21. Interaksi polar antara senyawa air dan senyawa asam asetat

Seperti ditunjukkan pada gambar 11 di atas, senyawa asam asetat memiliki

interaksi ikatan hidrogen yang lebih banyak dari pada interaksi van der walls dan
interaksi pelarutan asam asetat membutuhkan air minimal sebanyak 4 molekul

agar dapat melarutkan 2 molekul asam asetat. Oleh karena itu senyawa asam

asetat termasuk senyawa cukup polar. Namun, senyawa asetat tidak termasuk

senyawa yang sangat polar karena masih ada interaksi van der walls dalam larutan

di antara interaksi ikatan hidrogen yang terjadi

Interaksi senyawa polar dan senyawa nonpolar dapat dilihat pada gambar

12 di bawah ini.

Gambar 22.Interaksi senyawa polar dan nonpolar antara senyawa air dan

senyawa propanol

Seperti ditunjukkan pada gambar 12 di atas terdapat satu interaksi ikatan

hidrogen dari atom hidrogen senyawa air dengan atom oksigen dari senyawa
propanol.Namun disamping terbentuknya interaksi ikatan hidrogen itu, masih

terdapat 5 atom karbon yang tidak ada interaksi atau tidak dapat berinteraksi

dengan senyawa air.Karena masih banyak atom yang tidak berinteraksi dengan

atom senyawa air sehingga menyebabkan senyawa propanol sulit melarut di dalam

senyawa air.

Interaksi senyawa sangat polar ditunjukkan pada gambar 13 di bawah ini.

Gambar 23. Interaksi senyawa sangat polar

Seperti ditunjukkan pada gambar 13 di atas bahwa semua atom senyawa

air berinteraksi ikatan hidrogen dengan semua atom senyawa air yang lain. Oleh

karena itu air sangat larut di dalam pelarut air.

Dari gambar 11, 12 dan 13 dapat kita simpulkan bahwa semakin banyak

atom yang memiliki kekuatan eelektronegativitas tinggi dalam suatu senyawa

semakin banyak kemungkinan interaksi ikatan hidrogen yang dapat terjadi. Oleh

karena itu senyawa ini akan semakin mudah larut di dalam senyawa air. Senyawa
yang dapat larut dalam air seperti HNO 3, CH3COOH, HCl, KOH dan senyawa

dengan atom elektronegativitas lain yang lebih banyak dalam senyawanya. Jika

semakin banyak atom yang memiliki kekuatan elektronegativitas rendah dalam

suatu senyawa maka semakin sulit senyawa itu untuk berinteraksi ikatan

hidrogen.Oleh karena itu senyawa ini sukar larut dalam senyawa air. Meskipun

begitu senyawa ini dapat larut dalam senyawa nonpolar atau senyawa yang sama-

sama memiliki nilai elektronegativitas rendah karena interaksi van der walls

semakin banyak terjadi. Contoh senyawa yang sukar larut dalam air seperti

senyawa dengan rantai karbon atau atom karbon yang banyak.

Latihan 5.

1). Tentukan jenis ikatan apa saja dalam senyawa berikut apakah ikatan ion, kovalen
nonpolar atau kovalen polar/koordinat atau gabungan dari ikatan apa.

a. NaCl (Ikatan……………..)
b. CH3Cl (Ikatan……………..)
c. NaOCH3 (Ikatan……………..)
d. CH3CH2CH2CH3 (Ikatan……………..)

2). Tentukan jenis interaksi dominan yang terlibat dalam senyawa-senyawa berikut

a. Etanol 30% (Interaksi………………..)

b. Benzena dalam heksan (Interaksi…………………)
c. Asam salisilat dalam etanol (Interaksi…………………)
d. Flavonoid dalam etanol (Interaksi…………………)
2.4. Reaktivitas Senyawa ionik
Reaktivitas memiliki arti seberapa kuat suatu senyawa dapat bereaksi dengan

dengan senyawa lain membentuk senyawa produk seperti ditunjukkan pada skema

di bawah ini.

. (a)
(b)
Gambar 24. Persamaan reaktivitas senyawa dalam membentuk produk

Gambar di atas menunjukkan pada (a) senyawa A memiliki reaktivitas untuk

bereaksi kimia dengan senyawa B membentuk senyawa produk C. Sedangkan

pada (b), senyawa D tidak memiliki reaktivitas untuk bereaksi kimia dengan

senyawa B untuk menghasilkan senyawa produk C.

Gambar 25. Persamaan pembentukan produk

Seberapa cepat dan kuat senyawa bereaksi dengan senyawa B. Seberapa cepat atau

kuat dapat diketahui melalui konsentrasi senyawa C yang terbentuk tiap satuan

waktu. Semakin singkat waktu yang diperlukan untuk menghasilkan senyawa C

dan semakin banyak konsentrasi senyawa C yang terbentuk maka semakin reaktif

senyawa A terhadap senyawa B, dan begitu sebaliknya.

2.5. Muatan parsial dan reaktivitas kimia

Semakin bersar perbedaan muatan parsial di dalam suatu senyawa maka semakin

reaktif. Hal ini disebabkan karena perbedaan kekuatan elektronegativitas antara

dua atom dalam suatu senyawa sangat besar. Contohnya senyawa elektrolit seperti

senyawa asam, basa dan garam di dalam air sangat reaktif. Contoh HCl, kekuatan

elektronegativitas atom Cl menarik sangat kuat sepasang elektron ikatan kimia

yang digunaka antara atom Cl dan H membuat ikatan kovalen yang terbentuk

antara atom Cl dan H menjadi renggang atau tidak kuat. Adanya senyawa air

membuat HCl dengan mudah terputus ikatan kovalennya menjadi ion Cl dan ion

H. Begitu juga pada senyawa basa dan garam di dalam air.

3). Atom O memiliki pasangan

1). Elektronegativitas atom Cl
lebih besar dari pada atom H
membuat elektron ikatan
kimia bergerak mendekati Cl
sesuai tanda panah
elektron bebas yang tidak
digunakan berikatan dengan atom
lain sehingga dapat digunakan
untuk menggantikan elektron
valensi atom H yang diambil oleh
atom Cl

2). Atom Cl pergi meninggalkan atom H

sambil mengambil elektron valensi ikatan
kimia yang salah satunya kepunyaan atom H, 4). Atom O setelah
hal ini dapat terjadi karena atom H rela memberikan satu buah
melepaskan elektron valensinya karena ada elektron kepada atom H
senyawa yang akan bersedia mengganti kemudian meminjamkan lagi
elektron valensinya yang hilang yaitu atom satu buah elektron sehingga
oksigen dari H2O terbentuk ikatan kimia antara
atom O dengan atom H, dan
orbital pasangan elektron
bebas kehilangan dua buah
elektron menyebabkan atom O
bermuatan positif
 Gambar 26. Mekanisme reaksi pembentukan senyawa alkohol

Latihan 6.
3). ………………………
1). …………………………………

2). ……………………………………..

4). …………………………….

3). ……………
1)…………………………………..

2). …………………………………………………
 4). ………………………………

Ketiga senyawa asam, basa dan garam d dalam air dapat berubah menjadi

senyawa ion yaitu senyawa C dengan hanya mencampurkan asam, basa atau

garam ke dalam air. Hal ini terlihat pada nyala lampu yang dipasang katoda dan

anoda menjadi hidup karena adanya ion-ion pada C yang dihasilkan. Perbedaan

Bagaimana dengan senyawa bukan elektrolit yang tetap memiliki

perbedaan muatan parsial dalam senyawa, apakah dapat bereaksi kimia dengan

senyawa lain ?. Contoh senyawa klorometana (CH3Cl) bukan merupakan senyawa

elektrolit namun memiliki perbedaan muatan parsial yang cukup besar namun

tidak sebesar senyawa elektrolit. Perbedaan muatan parsial ditunjukkan pada

gambar berikut.
 Gambar 27. Perbedaan muatan parsial senyawa

Senyawa klorometana di dalam air tidak menghasilkan senyawa baru

ataupun ion seperti HCl dalam air berubah menjadi ion Cl dan ion H3O. Hal ini

disebabkan karena kekuatan elektronegativitas proton dari inti atom Cl tidak

sekuat untuk atom senyawa elektrolit dalam mengambil elektron valensi dirinya

dan elektron valensi atom C. Satu pasang elektron ikatan kimia yang digunakan

bersama oleh atom C dan atom Cl terdistribusi mendekati atom Cl meskipun salah

satu elektron ini kepunyaan atom C. Namun, distribusi satu pasang elektron

ikatan kimia dalam mendekati atom Cl tidak terlalu dekat seperti sepasang

elektron ikatan kimia pada senyawa elektrolit HCl . Oleh karena itu ikatan kovalen

yang terbentuk dari pasangan elektron valensi ini masih cukup kuat sehingga

ikatan kovalen antara atom Cl dan C senyawa klorometan sulit putus dengan

adanya air.

Untuk memutuskan ikatan kovalen diperlukan energi dapat dalam bentuk

suhu dengan pemanasan atau energi dengan memberi energi mekanik seperti

pengadukan. Contoh reaksi antara senyawa CH3Cl dengan ion Na pada berikut.
 Gambar 28. Energi aktivasi pada reaksi kimia senyawa

Gambar di atas menunjukkan adanya pengaruh energi aktivasi yaitu energi

yang diperlukan untuk senyawa dapat bereaksi kimia. Pada pemberian energi

aktivasi akan memutuskan ikatan kovalen dalam senyawa CH3Cl yaitu pemutusan

ikatan kovalen antara Cl dan CH3. Setelah putusnya ikatan kovalen maka

memberikan kemudahan Nukleofil (Nu) untuk dapat berikatan dengan CH3+.

 Atom C dari CH3Cl belum bersedia
melepaskan ikatan kimia karena salah
Perbedaan
satu elektron ikatan kimia adalah
elektronegativitas atau
miliknya kecuali atom O bersedia
muatan parsial negatif
membuat atom Cl menarik memberikan pengganti elektron atom C
pasangan elektron ikatan yang akan hilang
kimia antara atom Cl

Atom O bermuatan positif karena orbital

elektron bebas sudah dikeluarkan untuk
digunakan berikatan dengan atom C

Atom O memberikan pasangan elektron bebas untuk

mengisi kekosongan elektron atom C yang diambil atom Cl
 Atom O mengisi kekosongan orbitalnya
dengan mengambil satu pasang elektron
dari ikatan kimia dirinya dengan atom H,
dan diambil dari atom H karena atom H
berukuran kecil sehingga mudah
mengambil elektronnya

Gambar 29. Mekanisme reaksi kimia senyawa dengan perbedaan muatan parsial

Bagaimana jika senyawa yang akan kita reaksikan tidak memiliki

perbedaan muatan parsial ?. Senyawa seperti Cl2 direaksikan di dalam air akan

sagat sulit untuk kita mendapatkan senyawa produk karena senyawa Cl 2 memiliki

reaktivitas yang snagat rendah. Reaktivitas yang sangat rendah ini disebabkan

kedua atom Cl memiliki kekuatan elektronegativitas yang sama kuatnya sehingga

pasangan elektron ikatan kimia dari kedua atom terdistribusi merata di tengah

antara kedua atom. Distribusi pasangan elektron ikatan kimia ini membuat ikatan

kovalen yang terbentuk antara kedua atom Cl menjadi sangat kuat. Untuk

memutuskan ikatan kovalen dari kedua atom Cl agar salah satu atom Cl dapat

lepas dan bereaksi dengan air memerlukan panas yang begitu tinggi. Panas yang

digunakan meyebabkan terjadinya reaksi radikal dan dapat menyebabkan putusnya

ikatan dalam air seperti berikut.

 Gambar 30. Mekanisme reaksi kimia senyawa muatan parsial yang sama

Reaksi kimia senyawa menggunakan metode radikal akan menghasilkan

produk yang lebih banyak dan beragam. Selain itu diperlukan peralatan yang

menghasilkan temperatur sangat tinggi misalnya microwave. Namun, pembahasan

metode sintesis atau reaksi radikal tdak dibahas dalam modul ini.

2.6. Komponen reaksi kimia antar senyawa

H H

1). Na OH O Na OH O
Asam Basa H H
Elektrofil Nukleofil
H H

2). H C Cl OH C Cl OH
H
H H
Asam Basa
Elektrofil Nukleofil

H
H

C O Cl
H
H
 Gambar 31. Komponen reaksi kimia

Komponen reaksi harus terdiri dari dua senyawa yang satu bersifat asam

karena menerima elektron (aseptor elektron dari atom O senyawa H2O, dan

lainnya bersifat basa karena memberikan elektron (donor elektron) kepada atom C

dari CH3Cl. Elektrofil disebut sebagai senyawa yang menyukai senyawa atau

atom yang kaya elektron contohnya atom O kaya dan dermawan akan elektron

yaitu pasangan elektron bebas karena tidak digunakan untuk berikatan kimia

dengan atom lain. Sedangkan nukleofil adalah senyawa yang menyukai inti

bermuatan positif yaitu atom C dari CH3Cl. Tidak semua senyawa dapat sebagai

nukleofil yang baik. Senyawa dapat menjadi nukleofil adalah jika terdapat

perbedaan muatan parsial yang besar antara dua atom dalam suatu senyawa

sehingga potensi lepasnya atom yang bermuatan negatif sambil mengambil

elektron dari atom dengan muatan parsial positif dari elektron ikatan kimia sangat

mudah terjadi. Gambar berikut menunjukkan ilustrasi.

H H

H C Cl C Cl
H
H H
 Gambar 32. Mekanisme reaksi senyawa nukleofil

Sedangkan Cl2 bukan nukleofil yang baik karena kurang reaktif

disebabkan tidak ada perbedaan muatan parsial. Beberapa contoh elektrofil seperti

CH3I, CH3CH2OH dan NaCl. Nukelofil adalah senyawa yang memiliki

kemampuan untuk memberikan elektron untuk mengganti elektron yang hilang

pada senyawa elektrofil akibat lepasnya atom yang bermuatan parsial negatif

seperti pada CH3Cl di atas. Nukleofil harus memiliki kaya elektron dan

dermawan. Nukleofil memiliki kelebihan elektron yang tidak digunakan untuk

berikatan sehingga dapat digunakan untuk mengganti elektron yang hilang pada

elektrofil. Atom O, N adalah contoh atom pada senyawa yang memiliki pasangan

elektron bebas pada H2O, NH3 atau senyawa lain. Sedangkan contoh senyawa

Cl2 adalah kaya elektron namun atom Cl tidak memiliki pasangan elektron bebas.
H H

Na OH O
C Cl OH
H
H
H

Latihan 7. Tuliskan reaksi kimia senyawa di bawah ini !

H
O

CH3Cl ?

CH3CH2NH CH3CH2Cl ?

Br

OH ?

I KI ?
BAB III. MEKANISME REAKSI KIMIA SENYAWA

Mekanisme reaksi kimia adalah bagian bahasan dari cabang ilmu yang

membahas bagaimana senyawa-senyawa bereaksi kimia. Dengan mengetahui

mekanisme reaksi maka kita akan dapat memprediksi struktur kimia senyawa

produk yang kita inginkan. Adapun mekanisme reaksi terdiri dari reaksi substitusi,

eliminasi, adisi dan penataan ulang.

3.1. Substitusi
Reaksi substitusi merupakan reaksi kimia yang terjadi karena penggantian

atom atau kelompok atom dari suatu senyawa oleh atom atau kelompok atom dari

senyawa lain. Adapun mekanisme reaksi substitusi ditunjukkan melalui skema

berikut.
 Gambar 33. Mekanisme reaksi substitusi

Gambar di atas menunjukkan tejadinya pergantian atom A dalam suatu

senyawa dengan atom Nu dari senyawa lain. Sedangkan contoh reaksi substitusi

adalah sebagai berikut.

Gambar 34. Reaksi kimia substitusi

Reaksi kimia substitusi di atas menunjukkan terjadinya penggantian satu atom Cl

dengan dua atom OH. Karena atom OH yang menggantikan atom Cl adalah

bagian dari nukleofil maka reaksi substitusi ini disebut substitusi nukleofilik yang

artinya substitusi atau penggantian yang dilakukan oleh nukleofil. Adapun tahapan

mekanisme reaksinya sebagai berikut.

 Gambar 35. Mekanisme reaksi CH3Cl dan H2O

Reaksi substitusi nukleofilikberdasarkan jenisnya dibagi menjadi dua

jenis yaitu substitusi nukleofilik bimolekuler (ditentukan oleh 2 molekul) yang

dikenal dengan SN2 dan substitusi nukleofilik unimolekuler (ditentukan oleh 1

molekul) yang dikenal dengan SN1.

3.1.1. Substitusi Nukleofilik Bimolekuler

Reaksi SN2 ini dapat berlangsung ditentukan oleh kehadiran dua molekul

penentu terjadinya reaksi yaitu kehadiran molekul nukleofil dan molekul

elektrofil. Jika hanya ada satu molekul saja misalnya nukleofil maka tidak akan

terjadi reaksi hingga hadirnya molekul elektrofil. Hal ini terjadi karena kondisi

transisi memberikan ketidakstabilan dari sisi energi.

 2). Seketika atom Cl akan pergi maka saat itu juga atom O hadir dan
menyediakan pasangan elektron bebas untuk menggantikan elektron
yang akan hilang drai atom C. Kondisi ini tidak membuat atom C tidak
sempat menjadi karbokation.

H H
H

H C Cl O H C O HCl
H H
H H

1). Atom Cl memiliki 3). Seketika itu

C
kecenderungan untuk H terbentuk senyawa
H
meninggalkan atom C dari
H
produk metanol
CH3 karena atom Cl memiliki dengan cepat
kekuatan elektronegativitas
Struktur Transisi
yang sangat tinggi dibanding
atom C. Hal ini membuat
atom Cl berusaha menarik
pasangan elektron ikatan
kimia antara atom Cl dan
atom C, sedangkan satu
elektron dari ikatan kimia
milik atom C. Lepasnya atom
Cl dapat menyebabkan atom
kekurangan elektron dan
menjadi struktur transisi
berupa karbokation.
 Gambar 36. Mekanisme reaksi SN2

3.1.2. Substitusi Nukleofilik Unimolekuler

Pada elektrofil berupa senyawa karbon dengan struktur tersier

maka akan sulit terjadi reaksi substitusi nukleofilik bimolekuler atau SN2 seperti

pada senyawa CH3Cl. Hal ini disebabkan karena ketika atom Cl yang akan pergi

meninggalkan senyawa karbon (karbokation), senyawa nukleofil pada atom O

tidak dapat seketika itu memberikan penggantian elektron yang hilang pada atom

C yang dambil atom Cl.

H
H C
H H
H C C Cl O

H
60 C/pengadukan
H
C
H H

Gamabr 36. Halangan sterik reaksi kimia substitusi

Jika atom Cl pergi tanpa ada penggantian elektron atom C maka

senyawa karbon akan menjadi senyawa karbokation sehingga senyawa menjadi

tidak stabil dari sisi energi dan menjadi lebih reaktif. Adapun faktor yang

menyebabkan nukleofil tidak dapat memberikan penggantian elektron kepada

atom C adalah struktur senyawa karbon memiliki struktur tersier sehingga

menghalangi masuknya nukleofil menuju dan mendekati atom C untuk

menggantikan elektronnya yang hilang.

H C H
H H
H
H
CH
C H H2CC
H C Cl O Cl O

H C H H H
H H
H
Struktur Sekunder Struktur Primer

Gambar 37. Perbedaan struktur senyawa terhadap hambatan sterik reaksi kimia

Untuk melangsungkan reaksi kimia substitusi maka cara awal

adalah memaksa atom Cl keluar agar nukleofil dapat masuk menuju karbokation .

Karena jka atom Cl keluar meninggalkan atom C akan menyebabkan bentuk

transisi karbokation maka akan menjadi tidak stabil dari sisi energi. Hal ini sangat

tidak disukai senyawa. Oleh karena itu, agar memaksa tetap tejadi karbokation

sehingga atom Cl lepas, diperlukan peningkatan suhu pada reaksi kimia agar dapat
H H
berlangsung reaksi kimia
H
seperti ditunjukkan pada gambar di bawah.
H
H C H C
H H H H
H C C Cl O H C C O Cl
H
Peningkatan suhu
H H H
C C
1). KarenaHkekuatan elektronegativitas
H H H
atom Cl sangat besar
H disbanding atom C H
maka atom Cl cenderung pergi sambil Struktur Karbokation
menarik elektron ikatan kimia antara (Bentuk transisi)
atom Cl dan atom C.

H H
H H
H C H C
H H H H
H C C O H C C O
HCl Cl
H H H
C C
H H H H

H H
 3). Nukleofil memberikan
2). Peningkatan suhu diberikan pasangan elektron bebas
kepada reaksi kimia agar memaksa untuk mengganti satu
atom Cl lepas dan terbentuk elekrton atom C yang hilang
senyawa karbokation dan satu lagi untuk
membentuk ikatan kovalen

4). Atom O bermuatan positif disebabkan

orbital pasangan elektron bebas kehilangan
elektronnya karena digunakan untuk
berikatan dengan atom C dan
menggantikan elektron milik atom C

Gambar 38. Reaksi kimia substitusi bimolekuler

Karena reaksi kimia substitusi terjadi secara satu per satu atom yaitu

didahului oleh lepasnya satu atom Cl yang kemudian baru diikuti dengan

masuknya molekul nukleofil H2O, maka reaksi disebut substitusi unimolekuler

atau satu molekul yang juga dikenal dengan SN1.

3.2. Reaksi Eliminasi

Reaksi eliminasi terjadi dengan 2 syarat yaitu elektrofil memiliki

struktur yang padat dan besar dan menggunakan nukleofil lemah. Semakin besar

dan komplek suatu senyawa yang ditandai dengan semakin banyak cabang yang
memiliki struktur tersier maka semakin besar dan padat. Sedangkan nukleofil

semakin banyak rantai karbon yang dibawa oleh atom oksigen maka semakin

lambat gerakan atom O membawa elektron bebasnya kepada elektrofil karena

tertahan oleh berat rantai atom karbon.

H C H
H
H
CH
C
C Cl O
H Pergerakan nukelofil cepat

H C H
H H H
H

O
H
HH
C
Gambar 39. Hubungan struktur senyawa terhadap reaksi eliminasi
C
H
H
H

Dengan pemberian suhu panas pada reaksi kimiaPergerakan

memaksa reaksi
nukleofil lambatkimia
karena
membawa atom karbon

terjadi sehingga memaksa akan terbentuk bentuk transisi karbokation yang tidak

disukai oleh senyawa. Dengan adanya nuleofil yang bersifat lemah maka tidak

akan memungkinkan reaksi kimia dapat cepat terjadi sehingga bentuk transisi

karbokation akan semakin lama dari pada reaksi kimia SN1 yang mana atom Cl

lepas terlebih dahulu baru kemudian diikuti datangnya nukleofil. Kondisi ini

memaksa senyawa untuk mengantisipasi kemungkinan lamanya kondisi transisi

karbokation yang terbentuk. Salahs atu cara yaitu dengan mengorbankan pasangan

lectron dari ikatan kimia atom yang lebih dekat dengan atom C dalam senyawa

itu. Adapun mekanisme reaksi ditunjukkan berikut.

 H H
H H
H C H C
H H H H
H C C Cl O H C C O Cl
CH2
Peningkatan suhu
H H CH2
C C
H H H H
CH3
CH3
H H
Struktur Karbokation
(Bentuk transisi)
Muatan positif atom karbon
dinetralisir dengan elektron yang
berasal dari ikatan kimia atom C
tetangga dengan atom H yang
H H
melekat pada atom tetangga
H H
H C H C
H H H
H
H
H C C O Cl H
H C C O Cl
CH2 CH2
H H
C C
H H
CH3 CH3
H H

H
H C
H H

H C C O HCl
CH2
H
C
H
CH3
H
 Gambar 40. Mekanisme reaksi eliminasi

Oleh karena itu, dari pembahasan di atas dapat disimpulkan bahwa dari

senyawa yang sama dapat kita peroleh senyawa produk yang berbeda dengan cara

memenuhi persyaratan yang diperlukan seperti ditunjukkan table 1 berikut.

Tabel 1. Perbedaan kondisi dan syarat reaksi substitusi dan eliminasi

Reaksi Struktur Senyawa Nukleofil Suhu Reaksi

Karbon
SN2 Primer/Sekunder Kuat Lebih rendah
(Subsitusi
Nukleofilik
Bimolekuler)
SN1 Tersier Kuat Lebih tinggi
(Subsitusi
Nukleofilik
Unimolekuler)
Eliminasi Tersier Lemah Lebih rendah

3.3. Reaksi oksidasi dan reduksi

Reaksi oksidasi merupakan reaksi kimia dengan menambahkan atom

oksigen atau pengurangan atom hidrogen.

OH Sebaliknya,O reaksi reduksi merupakan
O

O
reaksi kimia yang terjadi penambahan atomO hidrogen atau Opengurangan atom
R CH3 R H R H R OH
H
H H H
O OH
O

R R R R
H
H O
O
N N
R H R O
H
oksigen di dalam senyawanya. Adapun perubahan senyawa akibat reaksi oksidasi

dan reduksi terhadap gugus fungsi ditunjukkan pada gambar berikut.

Gambar 41. Reaksi Oksidasi Reduksi

Seperti ditunjukkan pada skema di atas bahwa Gugus alkil suatu

senyawa dapat dioksidasi menjadi gugus lcohol. Gugus lcohol dapat dioksidasi

menjadi gugus aldehid dan gugus aldehid dapat dioksidasi menjadi gugus asam

asetat. Sebaliknya, gugus asam asetat sautu senyawa dapat direduksi menjadi

gugus aldehid dan aldehid menjadi gugus lcohol. Gugus lcohol direduksi

menjadi gugus alkil. Gugus keton dapat direduksi menjadi lcohol dan lcohol

dioksidasi menjadi keton. Gugus nitro dapat direduksi menjadi gugus amina dan

amina dioksidasi menjadi gugus nitro. Oleh karena itu, untuk dapat melakukan
LiAlH4 OH

reaksi reduksi diperlukan reduktor, dan oksidasi diperlukan oksidator.

CO2H

Asam 2 dimetil propanoat 2 dimetil propanol

OH
Adapun reduktor seperti Litium Alumunium Hidrida (LiAlH4) dan
LiAlH4
CO2H
Natrium Borohidra (NaBH4). Senyawa LiAlH4 adalah reduktor kuat. Reduktor
Asam benzoat Benzil alkohol
kuat ini digunakan untuk mereduksi lcohol menjadi asama setat. Sedangkan

NaBH4
H OH
Butanal Butanol
O OH

NaBH4

Butanon 2 Butanol
NaBH4 adalah reduktor lemah yang digunakan untuk mereduksi lcohol menjadi

aldehid. Adapun contoh senyawa yang direduksi seperti berikut.

Gambar 42. Contoh reaksi reduksi senyawa

KMnO4 atau asam lcohol nate merupakan reagen pengoksidator kuat.

Senyawa ini mengoksidasi alcohol menjadi asam asetat. Sedangkan jika kita akan

mengoksidasi lcohol hanya sampai pada aldehid maka kita gunakan oksidator

lemah seperti Pridinium Klorokromat (PCC). Adapun contoh reaksi di bawah ini.

KMnO4
OH OH

2 metil butanol asam 2 metil butanoat

OH PCC O

H
 Gambar 43. Contoh reaksi oksidasi senyawa

3.5. Reaksi adisi

Alam semesta tersusun dari lcohol besar senyawa hidrokarbon.

Senyawa tersebut tersusun dari lcohol besar kerangka atom karbon dan

lcohol . Sebagian kecil unsur selain karbon dan lcohol ikut menjadi penyusun

kerangka seperti unsur oksigen, nitrogen dan unsur golongan alkali. Susunan

struktur hidrokarbon ini dibagi menjadi beberapa kelompok berdasarkan gugus

fungsi pembedanya. Senyawa hidrokarbon dibagi menjadi senyawa golongan

alkana, senyawa aromatic, senyawa lcohol, senyawa aldehid, senyawa keton,

senyawa eter, senyawa asam asetat dan senyawa ester.

Sebagian besar obat tersusun dari senyawa hidrokarbon dengan semua

pembagian golongan. Setiap golongan senyawa hidrokarbon memiliki sifat yang

berbeda. Kelarutan senyawa lcohol berbeda dengan kelarutan senyawa eter

dalam air. Meskipun begitu, maisng-masing golongan memiliki sifat lain yang

menguntungkan terutama dalam parameter obat yang baik. Senyawa dengan

gugus lcohol dapat memiliki interaksi dengan reseptor yang lebih baik lcohol c

senyawa yang tidak memiliki gugus lcohol seperti lcohol c dari lcohol 70%.

Senyawa lcohol lcohol seperti flavonoid dengan tiga cincin benzene dalam satu

senyawa telah terbukti memiliki berbagai aktivitas obat. Oleh karena itu, penting

kita untuk mengetahui bagaimana reaksi kimia pembuatan golongan senyawa-

senyawa hidrokarbon. Sebagian besar reaksi pembuatan senyawa golongan

hidrokarbon menggunakan reaksi adisi.

3.5. Reaksi pembuatan lcohol

3.5.1. Reaksi adisi air atau hidrasi, pada senyawa alkena

Ikatan rangkap senyawa alkena merupakan struktur yang rentan dan

reaktif terhadap reaksi kimia terutama terhadap elektrofil. Dengan bantuan katalis

asam akan membantu merubah ikatan rangkap menjadi elektrofil yang baik

sehingga memudahkan masuknya air (adisi air) ke dalam alkena pada ikatan

rangkap.

H H H H
H

H Cl O O H HCl
H H H H H
H

Gambar 44. Mekanisme reaksi adisi air atau hidrasi, pada senyawa alkena

Adapun tahapan reaksinya seperti berikut.

1). Perbedaan elektronegativitas 2). Atom H menjadi elektrofil dan

antara atom Cl dan H membuat atom alkena adalah nukleofil karena kaya
Cl meninggalkan atom H sambil elektron karena kelebihan ikatan
mengambil elektron milik atom H kimia dalam bentuk rangkap
H H H H
H H
H Cl O H Cl O

H H H H
H H

H H H H H
H
O H Cl H Cl O

H H H H H
H

H H

O H HCl
H H H
 3). Alkena menjadi bermuatan positif karena
menyumbangkan elektron ikatan rangkap
kepada atom H untuk membuat ikatan kimia,
ini membuat alkena berubah menjadi
elektrofil kedua kali dan ini membuat air
sebagai nukleofil yang baik sangat suka
menyerang karena air kaya akan elektron dari
pasangan elektron bebas yang dapat mengisi
muatan positif alkena

Gambar 45. Tahapan reaksi adisi air atau hidrasi, pada senyawa alkena

3.5.2. Reaksi konversi alkohol menjadi senyawa alkilhalida

Untuk merubah kelarutan alkohol, senyawa ini dapat dirubah menjadi

senyawa lain yang memungkinkan seperti senyawa alkilhalida.

H H H H H

H C O H Cl H C O Cl H C Cl H2O
H H H H

Gambar 46. Reaksi konversi alkohol menjadi senyawa alkilhalida

3.6. Reaksi Pembuatan Eter (Eterifikasi)

Reaksi dehidrasi (penghilangan air) intermolekul (dalam air) alkohol
menjadi eter.
 Gambar 47. Reaksi pembuatan Eter

Adapun tahapan reaksinya seperti berikut.

O O
H
H H O S O H
O H O S O H
O

O O

O O
H
O S O H H O S O H
O
O
H
O H O

O
H H
O O O S O H

O O S O H

H
O

Gambar 48. Tahapan reaksi pembuatan Eter

3.7. Adisi aromatik nukleofilik
Reaksi adisi aromatik nukleofilik adalah reaksi penambahan kumpulan

atom atau senyawa elektrofil pada struktur senyawa aromatik sebagai nukleofil.

Reaksi ini dibagi menjadi alkilasi (adisi alkil) aromatik, asilasi (adisi asil)

aromatik, halogenasi (adisi halogen) aromatik dan nitrasi (adisi nitro) aromatik.

1). Alkilasi aromatik nukleofilik

CH3

H3C Cl HCl

Gambar 49. Mekanisme reaksi alkilasi aromatik nukleofilik

Reaksi kimia pada struktur benzen tidak sama seperti pada struktur

senyawa lain misalnya senyawa yang mirip dari struktur alkena. Senyawa alkena

memiliki ikatan rangkap sama seperti benzen sehingga berlaku sebagai nukleofil.

Struktur ikatan rangkap kaya akan elektron dan sangat reaktif sehingga rentan

terhadap nukleofil. Namun, struktur benzen tidak seperti struktur alkena karena

ikatan rangkap benzen ditutup oleh sistem cincin. Hal ini membuat benzen sulit

diberikan penambahan kumpulan atom atau senyawa. Oleh karena itu, dibutuhkan

perlakuan awal untuk membuat struktur benzen agar mau membuka sistem cincin.

Perlakuan dilakukan dengan preparasi elektrofil menggunakan reagen FeCl3.

Reagen ini akan membuat elektrofil menjadi sangat reaktif dan kuat masuk ke

dalam cincin benzen. Adapun reaksi sebagai berikut.

Cl

Cl Fe

Cl
 Gambar 50. Mekanisme reaksi reagen FeCl3

Struktur FeCl3 ditunjukkan pada gambar di atas, atom Fe dengan

elektronegativitas lebih rendah dari pada atom Cl membuat pasangan elektron

ikatan kimia antara atom Fe dan Cl bergerak mendekati atom Cl dan menjauhi

atom Fe. Hal ini membuat atom Fe akan kekurangan elektron dan bermuatan

parsial positif. Namun, karena atom Cl tidak hanya satu jumlahnya tapi tiga buah

atom akan membuat atom Fe sangat bermuatan parsial positif. Atom Fe sangat

kekurangan elektron dan membuat atom Fe sangat reaktif karena berupaya

mencari kekurangan elektronnya. Kondisi ini membuat atom Fe akan menarik

elektron atom lain meskipun atom yang ditarik.

Cl

Cl Fe Cl CH3

Cl

Gambar 51. Mekanisme reaksi FeCl3 dan CH3Cl Cl

Cl

Cl Fe Cl Fe Cl CH3
Cl CH3

Adapun tahapan reaksinya

Cl sebagai berikut. Cl

CH3 Cl

CH3 H
Cl Fe Cl

Cl Ion CH3 sangat

reaktif setelah
perlakuan FeCl3

CH3 Cl

Fe
Cl
Cl
 Bermuata positif karena
kehilangan elektronnya
disebabkan digunakan untuk
berikatan dengan ion CH3

Gambar 52. Tahapan reaksi alkilasi aromatik nukleofilik

3). Asilasi romatic nukleofilik

O

O
C
CH3
C Cl HCl
H3C

Gambar 53. Mekanisme reaksi asilasi aromatik nukleofilik

4). Halogenasi romatic nukleofilik

Cl

Cl Cl HCl

O O

Gambar
H O54.SMekanisme
O H reaksi
H O halogenasi
N aromatic nukleofilik
O
O O
H O
H O S O
5). Nitrasi romatic nukleofilik
O
O
O N
O H O
H O S O N
O
O

NO2 O
O
H
N H O S O
O
O

NO2
O

H O S O H

O
 Gambar 55. Mekanisme reaksi aromatik nukleofilik

3.8. Reaksi pembuatan alkana, alkena dan alkuna

1) Pembuatan alkana dari reaksi hidrogenasi

Logam Pt
H H H H

Gambar 56. Reaksi pembuatan alkana, alkena dan alkuna

Reaksi kimia ini membutuhkan bantuan katalis logam Pt untuk melekatkan

hidrogenpada logam Pt karena hidrogen berbentuk gas sehingga akan menguap ke

udara. Reaksi dapat terjadi karena ikatan rangkap alkena berperan sebagai

nukleofil karena kaya dan dermawan elektron sehngga bermuatan parsial

negative, dan hidrogen sebagai elektrofil bermuatan parsial positif.

Contoh reaksi hidrogenasi sebagai berikut.

Logam Pt
H H

Logam Pt
H H

Logam Pt
2H H
2). Pembuatan alkena dan alkuna menggunakan reaksi eliminasi

2.1). Reaksi dehidrohalogenasi senyawa alkilhalida

Reaksi dehidrohalogenasi (de-hidrogen, de-halogen, asi) adalah reaksi

penghilangan hidrogen dan penghilangan halogen seperti Cl, Br. Adapun reaksi

sebagai berikut.

H H H

H C C H H2C OH H C C H H2C OH2 HCl

H Cl H

2.2). Reaksi dehidrasi alkohol

Reaksi ini merupakan de-hidrasi atau penghilangan menggunakan air pada

senyawa alkohol.
H H H H H

H C C H H OH H C C H OH H C C H H2O
Panas Panas
H OH H O H
H
H

2.3). Reaksi pembentukan alkuna secara dehidrohalogenasi

H H H

H C C H H3C OH H C C H HCl H3 C OH

Cl Cl Cl

H C C H HCl H3 C OH
3.9. Reaksi penambahan atau pemanjangan rantai alkil
Reaksi penambahan atau pemanjangan alkil dapat dilakukan dengan

menggunakan senyawa alkuna. Hal ini disebabkan bahwa ikatan rangkap tiga

pada senyawa alkuna membuat senyawa alkuna menjadi nukleofil yang sangat

kuat. Dengan penambahan senyawa NaH membuat senyawa alkuna menjadi

sangat reaktif karena berubah menjadi senyawa ion. Adapun reaksinya sebagai

berikut.

1). Pembuatan senyawa ion alkuna

H H Na H H HH Na H

H Na H2

Senyawa ion alkuna

lebih reaktif

2). Penambahan atau pemanjangan rantai alkil

H2
H C Na Cl CH2 H C C NaCl
CH2
CH3
3). Reaksi hidrogenasi

H2
H2 H2 H2 H2
H C C H C C C
CH3 Pt CH3

3.10. Reaksi esterifikasi atau pembuatan ester

Senyawa ester dapat dieroleh dari senyawa asam asetat dan alcohol

melalui reaksi pembuatan ester atau esterifikasi. Adapun reaksinya sebagai

berikut.

O O H

H O O
H3C O H3C H H3C O H3C
H

3.11. Reaksi pembuatan senyawa amina

O
H

CH2
H N H Cl CH3 H3C H N
O CH3 O Cl H
H
H H

H N CH3 Cl CH3 H N CH3 Cl H

H CH3

H N CH3 Cl CH3 H3C N CH3 Cl H

CH3 CH3
3.12. Reaksi Grignard
Reaksi Grignard digunakan untuk menghasilkan karbanion. Senyawa obat

sebagian besar adalah senyawa hidrokarbon dnegan rantai utama senyawa karbon.

Pada umumnya untuk membuat obat, reaksi kimia membutuhkan nukleofil dan

elektrofil. Sebagian besar elektrofil adalah senyawa karbon dan nukleofil adalah

senyawa kaya dan dermawan akan elektron seperti senyawa H2O, CH3NHCH3

dan senyawa dengan ikatan rangkap seperti alkena, alkuna dan benzen.
H
H

H C Cl O
H H H C O
H H
H
H

Senyawa karbokation
 Namun adakalanya kita harus membuat karbanion misalnya untuk

menambah gugus alkil pada rantai karbokation.

H H H H

H C C H H C C H

H H H H
Senyawa karbokation Senyawa karbanion

Untuk membuat senyawa karbanion diperlukan pereaksi Grignard yan

sudah melekat dengan senyawa karbon.

C Cl C MgCl C C MgCl2

3.13. Reaksi kimia pada senyawa karbonil

Sebagian besar reaksi pada senyawa karbonil memanfaatkan reaktifitas
gugus karbonil pada atom C alpha dengan ikatan rangkap atom O.

1). Reaksi alkilasi atauadisi alkil pada C karbonil

O O MgCl

C C
H3C CH3 ClMg H3C CH3

HCl

OH

C
MgCl2
H3C CH3
2). Reaksi pembuatan ester atau esterifikasi atau adisi alkoksi contoh metoksi

O O

O O
OH H2C H OH H3C H

O
O O

CH3 H
O O H
O
O H O
CH3 H CH3

3). Reaksi amidasi atau pembentukan amida

O O

H
NH2 N
OH H2C OH H3C H

O
O O

CH3 H
N O H
H O
N H N
CH3 H CH3
H
H
3.14. Reaksi enol pada pemanjangan rantai posisi C β karbonil
Reaksi kimia dapat juga dimanfaatkan tidak hanya pada posisi C alpha

namun pada C betha seperti struktur berikut.

C
H C

Adapun contoh reaksi alkilasi atau adisi alkil pada atom C betha sebagai berikut.

O O
H H
C CH3OH C
H C H C CH3OH
H H
H H

O
H O
C H
H C
C
H H C CH3OH
H
H
O
H
C O
H C
Cl H
H
CHO C
H C
H
H

CH3OH
HCl
Latihan 8. Sebutkan nama senyawa produk hasil reaksi berikut !

Cl
NH2 ?

Br

OH

H2O ?
Cl

Br
OH
?
Suhu rendah
/minimal

Cl
OH ?
Suhu tinggi

Cl NH2

?
Suhu rendah
/minimal
 NO2

NaBH4 ?

KMnO4 ?

NaBH4 ?

OH ?

HO

Logam Pt
H2 ?

Br
CH3OH ?
 O
FeCl3
?
Cl OH

H CH3Cl H2
NaH ?
Senyawa X Senyawa Y
Logam Pt

MgCl

Cl

O OH

BAB IV. SINTESIS OBAT

CH3OH ?
Cl
Pada bab ini akan dipelajari bagaimana mensintesis obat. Untuk

mengetahui bagaimana mensintesis obat, maka perlu diketahui cara merancang

obat yang dinamakan analisis retrosintetik obat dan cara mereaksikan senyawa

bahan baku obat agar menjadi obat.

4.1.Pemanfaatan reaksi gugus fungsi pada sintesis senyawa

Reaksi-reaksi kimia senyawa hidrokarbon banyak dimanfaatkan dalam

berbagai keperluan di antaranya pembuatan struktur senyawa yang lebih

kompleks. Hal ini disebabkan sebagian besar senyawa di alam adalah senyawa

hidrokarbon yang struktur kimianya dibentuk dari susunan gugus-gugus fungsi

seperti alkana, alkohol, eter, ester, benzen dan asam karboksilat.

Contoh senyawa asam benzoat yang tersusun dari struktur gugus fungsi

benzen dan karboksil dapat dibuat dari reaksi penggabungan gugus fungsi benzen

dan karboksil.

O
Struktur benzen

OH

Struktur karboksil

Asam benzoat

Berdasarkan struktur asam benzoat terdiri dari gugus fungsi benzen dam

gugus fungsi karboksil (asil), maka reaksi kimia yang dapat terlibat adalah reaksi

asilasi aromatik.

Contoh lain pada sintesis senyawa asam tidak lemak jenuh, asam linoleat,

menjadi asam lemak jenuh, asam stearat. Perubahan ikatan rangkap asam linoleat

menjadi ikatan tunggal asam stearat adalah bagian dari struktur gugus fungsi

alkane dan alkena.

 Gugus fungsi alkena O

OH
linoleic acid

OH
stearic acid
Gugus fungsi alkana

Perubahan ikatan rangkap menjadi ikatan tunggal pada alkana adalah

reaksi dari hidrogenasi menggunakan bantuan katalis logam.

Contoh senyawa anilin, dapat berasal dari reaksi kimia yang melibatkan

gugus fungsi benzen dan amina. Reaksi yang dapat terlibat pada masuknya

struktur atom N gugus fungsi benzen adalah nitrasi aromatik, ditambah reaksi

reduksi pada atom N.

Struktur benzen
NH2

Struktur amina

anilin

Adapun tahapan reaksi seperti berikut.

NO2 NH2

HNO3 + H2SO4 + Nitrasi aromatik Reduksi gugus fungsi NO2

4.2. Analisis retrosintetik
Dalam merancang struktur kimia obat baru, penting untuk memahami

tentang bagaimana jenis reaksi yang dipilih serta bahan-bahan awal yang tepat.

Jenis-jenis reaksi seperti reaksi ionik yaitu substitusi, eliminasi maupun adisi,

ataupun reaksi radikal memerlukan kondisi-kondisi yang berbeda agar reaksi-

reaksi ini dapat berjalan. Misalnya suhu yang diperlukan untuk reaksi radikal akan

jauh lebih tinggi dibandingkan reaksi ionik. Karena suhu tinggi reaksi radikal

memerlukan alat tertentu seperti microwave, namun reaksi subtitusi ionik dapat

dilakukan dalam tabung atau gelas reaksi dengan bantuan pengadukan atau suhu

yang lebih rendah. Sedangkan bahan-bahan awal sangat menentukan struktur

akhir senyawa produk karena bahan awal berfungsi sebagai pembangun struktur

obat. Misalnya untuk membuat struktur bentuk mobil diperlukan struktur bahan

awal berbentuk roda, pintu dan jendela mobil, rumah mobil, lampu dan kursi

mobil. Tidak mungkin mobil dibuat dari bentuk atap rumah, pintu dan jendela

rumah serta lampu sepeda. Oleh karena itu, perlu diketahui bagaimana memilih

bahan-bahan awal yang tepat untuk merancang struktur kimia obat.

Merancang struktur kimia obat dapat dilakukan dengan cara memotong-

motong struktur kimia obat menjadi struktur-struktur yang lebih kecil dan lebih

sederhana. Struktur lebih kecil dan sederhana ini harus tersedia di pasar bahan

obat sehingga kita dapat mendapatkannya untuk keperluan mensintesis obat yang

kita inginkan. Pemotongan struktur obat menjadi lebih sederhana ini dinamakan

Analisis Retrosintetik. Teknik analisis retrosintetik menggunakan tahapan

diskoneksi dan pembentukan sinton untuk memperoleh struktur bahan awal.

Adapun tahapan analisis retrosintetik ditunjukkan pada skema sebagai berikut.

Gambar Tahapan Analisis Retrosintetik Suatu Struktur Bangun

Adapun contoh analisis retrosintetik dapat kita ambil struktur yang plaing

sederhana agar memudahkan kita memahami. Misalnya struktur senyawa bahan

pengawet makanan kaleng yaitu asam benzoat. Struktur asam benzoat dapat kita

sederhanakan menjadi dua struktur sederhana namun harus tersedia di pasar bahan

obat.

O O O
Cl
O
OH OH Cl OH
Sinton A carbonochloridic acid
OH

Sinton B benzene
: Pemotongan ikatan kimia

Gambar Tahapan Analisis Retrosintetik Asam Benzoat

 Gambar di atas menunjukkan tahapan analisis retrosintetik asam benzoat

dimulai dengan pemberian garis pemotongan ikatan kimia yang kita pilih yang

disebut diskoneksi. Tempat ikatan kimia yang dipotong akan menghasilkan dua

struktur kimia dalam bentuk ion yang disebut sebagai sinton. Bentuk sinton atau

ion ini tidak dijual dipasar. Pemutusan menjadi ion ini juga karena alasan jenis

reaksi yang akan kita gunakan bukan reaksi radikal namun reaksi ionik agar dapat

kita dikerjakan dengan mudah tanpa suhu ekstrim dan alat yang mahal. Sinton

atau ion positif dan ion negatif ini dapat saling berikatan karena memiliki

reaktivitas reaksi paling besar seperti dijelaskan pada bahasan sebelumnya

mengenai reaktivitas. Sinton ini di pasar dapat diperoleh dalam bentuk kedua

bahan yaitu benzene dan asil klorida (asam karbonokloridat).

Untuk memastikan kalau bahan-bahan yang kita pilih dapat berhasil

membuat struktur produk yaitu asam benzoat, maka kita harus merancang jenis
I. TAHAPAN ANALISIS RETROSINTETIK
reaksi dan tahapan reaksinya. Adapun
O tahapan reaksi
O sebagai berikut. O

Cl
O
OH OH Cl OH
Sinton A carbonochloridic acid
OH

Sinton B benzene
: Pemotongan ikatan kimia

II. TAHAPAN SINTESIS

O O

O FeCl4 FeCl3

OH Cl OH

OH carbonochloridic acid

Reaksi substitusi aromatik

oleh asil klorida atau reaksi
adisi asil klorida pada benzen

benzene

KESIMPULAN :
Asam benzoat diperoleh dari bahan asam karbonokloridat, FeCl3 dan benzen dengan jenis reaksi ionik yaitu
adisi asil klorida pada benzen atau substitusi aromatik dengan bantuan pengadukan atau suhu rendah dalam
tabung reaksi.
 Reaksi sintesis asam benzoat memerlukan bahan asam karbonoklroridat,

FeCl3 dan benzen menggunakan reaksi substitusi aromatik atau adisi aromatik

yang merupakan reaksi ionik sehingga dapat dilangsungkan dengan suhu rendah

atau pengadukan pada tabung reaksi.

4.3. Diskoneksi
Dikenal ada 3 macam diskoneksi berdasarkan ikatan karbon dari senyawa

hidrokarbon dari obat yang kita gunakan. Sebagian besar senyawa di alam

termasuk obat adalah hidrokarbon sehingga obat akan berikatan dengan gugus

atau atom serta struktur kimia lain dalam bentuk karbokation atau karbanion.

Gugus atau atom serta struktur kimia lain dapat berupa atom karbon melalui

ikatan C-C, atom oksigen melalui ikatan C-O missal senyawa alkohol dan eter,

dan atom nitrogen melalui ikatan C-N misal senyawa amina.

4.3.1. Diskoneksi C-C

Ikatan C-C merupakan ikatan yang paling banyak terdapat dalam senyawa

obat. Ikatan C-C adalah pembangun utama struktur obat. Diskoneksi pada ikatan

C-C akan mengasilkan sinton karbokation dan sinton karbanion.

 Sinton Pasangan Bahan awal

X Cl
X = Cl, Br, I
Alkilhalida
Karbokation

MgX

MgCl MgCl

MgBr
Pereaksi grignard
Karbanion

Beberapa contoh obat disertai diskoneksi misalnya senyawa berikut.

O OH

O
HO

O
HO
N
asetosal H

OH
salbutamol

O
O OH

OH N+
O O O O-
Flavon
Cl
O
N
H
asetosal
Cl OH

I. Analisis retrosintetik Kloramfenikol

O OH
O OH
O OH
Contoh asetosal Cl
O
O Asil klorida

O
O

phenyl acetate

II. Sintesis : Asilasi aromatik

O OH
O OH O Pengadukan/
Suhu 70
FeCl3 O
Cl O

O
4.3.2. Diskoneksi C-O
Diskoneksi C-O akan menghasilkan karbokation dan anion pada gugus

yang mengandung oksigen. Contoh pada bahan awal fenil asetat untuk membuat

senyawa asetosal masih terdiri dari struktur yang kompleks. Oleh karena itu,

struktur ini masih dapat disederhanakan lagi menjadi senyawa-senyawa bahan.

O OH

O
O OH
O

O
Cl
O
phenyl acetate asil klorida
asetosal

I. Analisis retrosintetik

O Cl

O O O
Asil klorida
O
phenyl acetate
OH

Fenol

II. Sintesis : Asilasi aromatik

Cl OH Pengadukan/ O
Suhu 70
FeCl3
O
Adisi asil
O
pada O fenol
4.2.3. Diskoneksi C-N
Diskoneksi ikatan atom C dan atom N merupakan langkah yang

memberikan peranan dalam merancang struktur kimia obat karena banyak struktur

karbon yang terbangun dari ikatan atom C dengan atom N. Senyawa amina yang

terdapat ikatan C-N contohnya asam amino penyusun struktur organisme dan

enzim serta hormon banyak digunakan dalam model struktur obat agar dapat

berikatan dengan reseptor tubuh. Contoh obat yang memiliki ikatan C-N adalah

parasetamol.

OH
O

N
H
paracetamol

I. Analisis a
OH
O O
O

Cl
N
H acetyl chloride
OH
paracetamol
OH

HN

H2N

4-aminophenol
II. Sintesis
OH
O Pengadukan OH
FeCl3 /suhu rendah O

Reaksi adisi asil

Cl
H2N pada N aminofenol
N
H
N-(4-hydroxyphenyl)acetamide
Parasetamol
4.4. Perubahan Gugus Fungsi
Perubahan gugus fungsi atau Interconvertion of Functional Group (IFG)

adalah perubahan suatu gugus fungsi dari suatu senyawa menjadi gugus fungsi

yang lain. Hal ini dilakukan dengan beberapa tujuan diantaranya untuk

memudahkan tercapainya struktur senyawa produk yang ingin diisentesis dan

merubah reaktivitas gugus fungsi terhadap reagen reaksi sehingga dapat

menghindari
I. Analisis struktur senyawa produk yang tidak diinginkan.
OH
O
4.4.1. Perubahan gugus fungsi untuk struktur senyawa yang dinginkan
Contoh perubahan gugus fungsi pada sintesis obat parasetamol pada
N
H b
a
struktur berikut.
Diskoneksi a OH
OH O O O
O

Cl
OH Asil klorida N
N H
H OH
a paracetamol

HN
H 2N

4-aminophenol

Diskoneksi b
OH OH OH
IFG : Oksidasi

H2N H2N O2N

b

OH
NO2
HNO2 + H2SO4
Asam nitrat dan asam sulfat

OH

phenol
 Perubahan gugus fungsi
dengan oksidasi
merubah gugus fungsi
NH2 menjadi NO2

II. Sintesis
b.
OH OH

HNO2, H2SO4
Nitrasi aromatik
pada fenol
O 2N
Perubahan gugus fungsi
NaBH4 IFG : Reduksi dengan oksidasi
merubah gugus fungsi
OH NO2 menjadi NH2
4.3.2. Perubahan gugus fungsi untuk menghindari reaktivitas gugus fungsi
suatu senyawa H 2N
Kita tidak dapat menghindari suatu struktur obat dapat memiliki lebih dari
c. OH OH
saty gugus fungsi yang reaktif
O
terhadap reagen reaksi yang kita gunakan. Hal ini
FeCl3
dapat
H2N membuat senyawa yangClkita sintesis berubah menjadi
Adisi asil HN struktur senyawa lain
pada N aminofenol
FeCl3
yang kita tidak inginkan.
OH
O O
HCl

NH2 NH2
Cl
3-ethoxybutan-1-amine
4-aminobutan-2-ol chloroethane Senyawa yang tidak diinginkan
OH

NH

4-(ethylamino)butan-2-ol
Senyawa yang diinginkan
Karena gugus fungsi alkohol lebih reaktif dibandingkan gugus fungsi amina membuat kloroetana
bereaksi dengan gugus alkohol membentuk senyawa 3-ethoxybutan-1-amine. Oleh karena itu perlu
dilakukan penutupan gugus fungsi alkohol dengan asil klorida. Perubahan gugus fungsi pada
alkohol dari 4-aminobutan-2-ol dengan penambahan asil klorida seperti berikut
 OH O O

NH2 Cl O

O
NH2

O
H2O

H O H Cl
NH

O
OH

OH
NH

4-(ethylamino)butan-2-ol

Latihan 9. Bekerjalah dalam kelompok dan presentasikan satu contoh senyawa obat
bagaimana tahap analisis retrosintetik dan tahap sintesis !
BAB V. KIMIA MEDISINAL OBAT

Kimia medisinal obat mempelajari bagaimana suatu senyawa dapat

menjadi kandidat obat yang baik. Untuk dapat menjadi kandidat obat yang baik,

obat harus dapat memikiki kriteria yang baik sebagai obat. Untuk dapat

memberikan efek obat, obat harus memenuhi kriteria farmakokinetik yang baik

dan kriteria farmakodinamik yang baik. Farmakokinetik merupakan tahap

perjalanan nasib obat didalam tubuh. Sedangkan farmakodinamik merupakan

tahap bagaimana obat dapat berinteraksi dengan tubuh untuk memberikan efek

obat.

Pada tahap farmakokinetik, obat harus dapat melalui tubuh dengan baik

pada tahap absorbsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi. Untuk mencapai sifat

farmakokinetik yang baik, obat harus dirancang dengan struktur kimia yang

menguntungkan dan tidak menyebabkan toksik terhadap tubuh. Struktur kimia

obat harus dapat membuat obat memiliki penetrasi ke dalam tubuh yang baik

sehingga dapat mencapai reseptor obat tempat obat mempengaruhi tubuh untuk

memberikan khasiat. Sedangkan pada tahap farmakodinamik, obat harus

dirancang memiliki struktur kimia yang dapat mendukung interaksi atau ikatan

yang baik terhadap tubuh. Untuk mencapai parameter farmakokinetik dan

farmakodinamik yang baik, diperlukan beberapa kriteria obat yang harus kita

pelajari.

5.1. Farmakokinetik
Pada tahap farmakokinetik, obar akan mengalami proses penetrasi ke

dalam tubuh melalui proses pelarutan dalam saluran cerna, absorbsi melalui usus,

distribusi menuju reseptor obat, metabolisme dan proses eliminasi keluar dari

tubuh. Pada tahap farmakodinamik, obat setelah didistribusi dan sampai pada

reseptor, obat akan berikatan atau berinteraksi dengan reseptor dalam tubuh dan

menyebabkan rangkaian reaksi kimia yang menimbulkan respon tubuh. Ilustrasi

tahapan obat masuk ke dalam tubuh ditunjukkan pada gambar berikut.

Gambar Perjalanan proses obat dalam tubuh.

Gambar di atas menunjukkan obat bentuk tablet setelah diminum akan

mengalami pelarutan. Obat setelah melarut akan diserap di usus untuk menembus
barrier (pembatas) epitel sehingga masuk ke dalam aliran darah. Kemudian, obat

didistribusikan dalam darah menuju reseptor dalam sel dengan terlebih dshulu

menembus barrier epitel pembuluh darah dan barrier membrane sel. Di dalam sel,

senyawa obat berinteraksi dengan reseptor untuk menimbulkan kerja obat.

Kemudian, obat dimetabolisme di dalam hati Akhirnya, setelah berinteraksi

dengan reseptor, obat dieliminasi atau dikeluarkan dari tubuh melalui ginjal.

5.1.1. Proses pelarutan obat dalam saluran pencernaan

Tablet, pil dan kapsul merupakan bentuk sediaan obat yang paling banyak

disukai oleh pengguna obat. Sediaan ini digunakan dengan cara diminum

menggunakan air sehingga masuk ke dalam peredaran darah melalui saluran

pencernaan. Khasiat obat akan dirasakan setelah beberapa saat minum obat.

Sedangkan sediaan lain seperti sediaan suntikan, salep dan supositoria digunakan

tidak melalui jalur saluran pencernaan. Sediaan suntikan membawa obat masuk ke

dalam tubuh melalui jarum yang dimasukkan ke dalam pembuluh darah intravena

sehingga obat langsung masuk ke dalam peredaran darah. Sediaan supositoria

dimasukan melalui anus sehingga obat dapat masuk ke dalam peredaran darah

melalui pembuluh-pembuluh darah yang ada di dalam anus. Sediaan salep

merupakan sediaan yang obatnya sulit masuk ke dalam peredaran darah. Hal ini

dikarenakan adanya lapisan epidermis yang sulit ditembus oleh obat setelah kita

mengoleskan salep di kulit.

Sediaan tablet obat dapat masuk dan berpenetrasi ke dalam tubuh melalui

beberapa tahapan. Obat harus terlarut dan melalui saluran pencernaan sampai ke

usus. Di usus obat akan berpenetrasi melalui sel epitel usus untuk masuk ke dalam
peredaran darah. Dalam darah obat akan terikat dengan protein darah yang

membawa obat menuju reseptor obat.

Obat yang baik harus dapat terlarut dengan baik dalam slauran pencernaan.

Obat harus memiliki tingkat kelarutan yang baik terhadap cairan pencernaan yang

tersusun dari sebagian besar air. Hal ini dapat terjadi jika interaksi antar senyawa

obat dalam sediaan tablet tidak menghambat nteraksi senyawa obat dengan air.

Obat harus memiliki gugus fungsi yang mengandung atom-atom yang lebih

menyukai untuk berinteraksi dengan air. Oleh karena itu kita harus mengetahui

jenis interaksi yang mungkin terdapat di dalam air dan lebih disukai oleh molekul

air. Untuk mengetahui jenis interaksi dari air kita dapat melihat struktur dan

muatan parsial dari senyawa air seperti gambar berikut ini.

O
H H

Gambar struktur senyawa air dengan muatan parsial.

Seperti ditunjukkan pada gambar ….air merupakan senyawa yang tersusun

dari atom oksigen dan hidrogen yang dihubungkan oleh ikatan kovalen. Ikatan

kovalen dapat terjadi karena atom oksigen dan atom hidrogen membagi bersama

atom valensi untuk bersama membentuk konfigurasi gas mulia. Karena atom

oksigen memiliki daya elektronegativitasnya yang sangat lebih besar

dibandingkan atom hidrogen sehingga atom valensi yang digunakan bersama

untuk membentuk ikatan kovalen tertarik mendekati atom oksigen dan menjauhi
atom hidrogen. Hal ini membuat atom oksigen memiliki muatan parsial yang

sangat negatif dibanding atom hidrogen yang juga berarti banyak elektron valensi

mendekati atom oksigen. Karena atom hidrogen dijauhi oleh pasangan elektron

valensi untuk berikatan bersama yang mana salah satunya merupakan elektron

valensi milik aotm hidrogen, maka atom hidrogen menjadi lebih didominasi oleh

kekurangan elektron atau kelebihan proton. Hal ini menyebabkan atom hidrogen

memiliki muatan parsial positif. Kondisi ini menyebabkan atom hidrogen harus

mengantisipasi kekurangan elektron dengan cara berinteraksi dengan tom lain

yang memiliki kelebihan elektron dengan jumlah minimal yang sama. Atom

hidrogen akan dapat berinteraksi dnegan atom-atom dari sneyawa lain yang

memiliki daya elektronegativitas yang kuat agar dapat memiliki muatan parsial

negatif atau memiliki kelebihan elektron. Atom-atom dengan daya

elektronegativitas yang kuat dapat seperti atom oksigen, nitrogen dan atom

halogen. Interaksi antara atom hidrogen dari air akan membentuk interaksi yang

disebut ikatan hidrogen.

Senyawa obat harus dapat berinteraksi dengan air melalui ikatan hidrogen.

Agar dapat berikatan hidrogen dengan air, maka senyawa obat harus memiliki

atom yang memiliki daya elektronegativitas yang tinggi. Semakin banyak atom-

atom ini dalam senyawa obat maka akan semakin banyak potensi untuk dapat
H H
O senyawa obat lebih mudah melarut ke
berikatan dengan air. Hal ini akan membuat
O
dalam air dari pada berikatan dengan senyawa
H obat yang lain alam sediaan tablet.

Namun, begitu juga sebaliknya jika semakin sedikit atom-atom dengan

N
O
elektronegativitas tinggi dalam senyawa obat maka akan semakin sedikit potensi
H
H H
O
O
H H

Keterangan :

: Ikatan hidrogen
berikatan dengan air sehingga sulit melarut dalam cairan pencernaan. Bagaimana

interaksi hidrogen terbentuk antara obat dalam cairan pencernaan ditunjukkan

melalui obat parasetamol pada gambar berikut ini.

Air O
O H H
H H
H
O
H O
O
H
H

H N
O O
N
O
O H
H
H O H
H H
N
O
O
H H
N
O
Interaksi dalam sediaan tablet
H

: Interaksi van der walls

Gambar Ikatan hidrogen antara parasetamol dengan air dalam slauran

pencernaan

Gambar di atas menunjukkan bahwa senyawa parasetamol dapat melarut

dengan membentuk ikatan hidrogen dnegan air. Hal ini dapat terjadi karena

senyawa parasetamol memiliki atom-atom dengan daya elektronegativitas kuat

seperti atom oksigen dan atom nitrogen.

5.1.2. Pembentukan ion dalam pelarutan

Selain ditentukan oleh kelarutan dalam air, senyawa obat harus dapat

membentuk senyawa ion. Hal ini karena ikatan ion sangat mudah berikatan

molekul air. Air memiliki atom oksigen yang mengandung pasangan elektron
bebas. Elektron bebas ini dapat digunakan untuk menstabilkan bentuk ion dari

senyawa obat yang terbentuk. Dengan mekanisme ini, senyawa obat akan semakin

sangat mudah berinteraksi dengan air. Mengapa mekanisme ini dapat melarutkan

senyawa obat dalam air senyawa asam lemah adalah senyawa yang di dalam air

melepaskan ion hidrogen. Molekul air akan menjadi ion hidronium atau H 3O+

yang selanjutnya akan berinteraksi melalui ikatan ion dengan ion negatif dari

senyawa obat yang telah melepaskan hidrogen. Adapun senyawa yang dapat

menjadi asam lemah adalah senyawa yang memiliki perbedaan muatan parsial

antara dua atom yang berikatan kimia kovalen dan atom yang memiliki muatan

parsial positif merupakan atom hidrogen. Atom hidrogen memiliki ukuran sangat

kecil karena jumlah elektron hanya satu dan lintasan elektron berjumlah hanya

satu lintasan. Ilustrasi mekanisme ini ditunjukkan pada senyawa parasetamol di

dalam air, pada gambar di bawah ini.

OH OH
O O

N HN
H
H
O O
H H H H

Gambar Proses pelarutan parasetamol melalui mekanisme pembentukan

ion
 Gambar di atas menunjukkan parasetamol memiliki perbedaan muatan

parsial yang besar dan memiliki atom hidrogen sebagai atom dengan muatan

parsial positif. Hal ini menjadikan parasetamol berlaku sebagai senyawa asam

lemah. Struktur ini membuat senyawa ini mudah untuk melepaskan ion hidrogen

sebagai ion positif. Kehilangan satu elektron pada hidrogen membuat hidrogen

tidak stabil sehingga kondisi kurang disukai atau sulit terjadi jika dilihat dari sisi

energi. Namun, adanya pasangan elektron bebas pada atom oksigen dari air yang

ada di sekitar parasetamol dapat menggantikan kehilangan elektron pada atom

hidrogen yang dilepaskan ion negatif parasetamol. Proses reaksi selanjutnya

terbentuk kation hidronium dan anion parasetamol. Perbedaan ion ini

menyebabkan terjadinya ikatan ion.

5.2. Proses absorbsi obat

Obat setelah melarut kemudian mengalami absorbsi. Absorbsi merupakan

proses pergerakan obat menembus lapisan epitel usus. Adapun obat yang dapat

melewati epitel usus adalah obat dengan bentuk molekul bukan ion. Obat bentuk

ion masih terikat dengan air sehingga sulit menembus epitel usus. Hal ini

disebabkan karena sifat senyawa yang menyusun epitel usus adalah senyawa yang

sangat sedikit mengandung atom – atom dengan elektronegativitas yang tinggi.

Perbedaan elektronegativitas atau perbedaan besar muatan parsial dari atom-atom

penyusun senyawa yang menyusun epitel usus kecil, atau tidak sebesar besar

perbedaan muatan parsial dari atom – atom yang menyusun air. Air dapat

berinteraksi dengan ikatan hidrogen tapi senyawa penyusun epitel usus tersusun

dari senyawa hidrokarbon yang lebih dapat berinteraksi dengan interaksi van der
walls. Oleh karena itu, apabila senyawa masih berbentuk ion maka akan terikat

dalam air dari pada terikat dengan senyawa penyusun epitel usus.

Senyawa obat yang dengan kondisi asam lemah menyebabkan senyawa

obat lamban dalam melepaskan atom hidrogen menjadi bentuk anion dan kation.

Selain itu, obat bentuk ion akan mengalami kesetimbangan reaksi dengan bentuk

molekul sehingga berlaku persamaan berikut. Bentuk molekul ini akan menembus

lapisan epitel usus.

OH
O OH
O

N
N
H
H

Molekul Ion

Adapun mekanisme penetrasi obat menembus lapisan epitel usus

ditunjukkan pada ilustrasi obat parasetamol di bawah ini. Parasetamol memiliki

struktur benzen yang dapat berinteraksi secara hidrofob atau van der walls.

Interaksi ini dapat terjadi karena struktur benzen memiliki perbedaan muatan

parsial yang mendekati perbedaan muatan parsial yang terjadi pada struktur

senyawa nonpolar penyusun lapisan epitel usus. Parasetamol terikat dan akibat

gaya gradien yaitu pergerakan zat dari konsentarsi tinggi menuju konsentrasi

rendah, mendorong obat yang berada paling depan untuk masuk melalui celah

antar senyawa nonpolar menuju darah. Transportasi obat ini terjadi pada sebagian

besar obat dan sangat menguntungkan karena tidak dibutuhkan energi. Untuk
dapat melalui mekanisme ini, obat harus berukuran kecil sehingga dapat melalui

celah lapisan nonpolar. Senyawa obat harus memiliki ukuran kecil yang

ditunjukkan melalui berat molekul yang kecil.

Gambar transportasi obat melalui epitel usus

5.3. Distribusi obat

Distribusi obat dilakukan dengan bantuan protein yang dinamakan protein

transporter. Protein ini mengikat obat secara kimia dan melalui peredaran darah

mengantarkan obat menuju reseptor. Protein merupakan senyawa yang bersifat

polar karena mengandung banyak atom dengan elektronegativitas yang tinggi.

Protein disusun oleh asam-asam amino yang memiliki stuktur kimia dengan gugus

fungsi karboksil dan amina. Gugus ini memiliki atom dnegan elektronegativitas

tinggi. Adapun struktur kimia protein ditunjukkan pada gambar berikut.

 O
Ikatan hidrogen
R
H
O

N
H
O H
Substituen Gugus karboksil
O
R
OH
R
O
NH2

Gugus amino NH3 Ikatan ion

Gambar Struktur asam amino dari penyusun protein

Gambar di atas menunjukkan ikatan dan interaksi yang dapat terjadi antara

protein dan obat. Gugus karboksil dan gugus amina memungkinkan terjadinya

ikatan ion. Selain itu, gugus karboksil dan amina dapat memungkinkan terjadinya

ikatan hidrogen melalui atom oksigen dan nitrogen.

5.4. Metabolisme dan eliminasi obat

Metabolisme obat merupakan proses kimia dalam tubuh yang bertujuan

merubah senyawa obat menjadi senyawa dengan sifat sangat polar. Kepolaran

senyawa obat akan memudahkan obat untuk dieliminasi dari tubuh melalui ginjal.

Enzim sitokrom p450, suatu enzim pemetabolisme obat akan merubah obat

dengan memperantari berbagai reaksi kimia. Reaksi kimia metabolisme dapat

menambahkan suatu atom dan gugus fungsi atau mengurangi suatu atom dan

gugus fungsi. Reaksi kimia organik seperti reaksi substitusi, eliminasi dan adisi
digunakan dalam reaksi metabolisme ini. Adanya reaksi melibatkan nukleofil dan

elektrofil. Adapun reaksi kimia yang terlibat dalam metabolism terbagi menjadi 4

tahap tergantung sifat kepolaran senyawa obat sebelum dimetabolisme. Gambar

berikut menunjukkan pembagian reaksi kimia metabolisme.

Gambar Jalur dan reaksi metabolisme obat dalam tubuh

Gambar di atas menunjukkan bahwa obat dimetabolisme sesuai sifat

kepolarannya. Obat yang memiliki struktur kimia dengan atom-atom yang

membentuk sifat nonpolar, akan dimetabolisme melalui jalur fase I. Pada jalur ini,

obat akan dirubah strukturnya oleh enzim melalui reaksi oksidasi, reduksi atau

hidrolisis atau ketiganya. Jenis reaksi yang diperoleh obat tergantung gugus fungsi

obat yang menentukan untuk reaksi. Namun, jika obat sangat lipofil, maka

selanjutnya obat akan disimpan di dalam jaringan lemak yang kemudian akan

mengalami reaksi fase I. Jika obat sudah bersifat sangat hidrofil, maka obat dapat
mudah dikeluarkan langsung melalui urin dan empedu karena dapat mudah

terbawa cairan tubuh pada peredaran darah. Namun, jika obat bersifat hidrofil,

enzim akan merubah obat menjadi sangat hidrofil melalui reaksi tahap fase II

meliputi reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi.

5.5. Modifikasi senyawa isoniazid untuk mengantisipasi terbentuknya

hasil metabolism toksik
Obat Isoniazid mengalami reaksi metabolisme kimia dalam tubuh. Obat ini

memiliki jumlah atom dengan elektronegativitas kuat seperti atom oksigen dan

nitrogen. Atom-atom ini berikatan dengan atom hidrogen. Struktur ini membuat

senyawa isoniazid mampu membentuk ikatan hidrogen dengan air.Selain mampu

berikatan hidrogen, obat Isoniazid mengandung gugus fungsi benzen dnegan

rantai karbon sebanyak 6 atom karbon. Hal ini membuat Isoniazid tidak terlalu

hidrofil. Dengan kondisi struktur kimia senyawa Isoniazid, membuat obat ini

menjadi ebrsifat lipofil. Karena bersifat lipofil, obat ini mengalami reaksi tahap

fase I yaitu reaksi hidrolisis. Setelah reaksi hidrolisis, obat akan mengalami reaksi

asetilasi. Hasil reaksi hidrolisis pada metabolisme Isoniazid menyebabkan

terjadinya produk samping hasil reaksi yaitu hidrazin yang dapat merusak hati.

Hidrazin bersifat hepatotoksik. Adapun reaksi kimia fase I ditunjukkan pada

gambar berikut.
 O

NH
O
H
N NH
H

N N
Hambatan sterik

O O

Gambar Mekanisme metabolisme Isoniazid menghasilkan senyawa toksik

Hidrazin

Gambar di atas menunjukkan mekanisme metabolisme senyawa Isoniazid

dalam tubuh. Reaksi fase I melalui reaksi hidrolisis senyawa Isonizid

menghasilkan senyawa hidrazin yang toksik. Modifikasi yang dilakukan pada

penelitian adalah mengantisipasi melekatnya nukleofil pada gugus karboksil C=O

dari elektrofil dengan memperbesar halangan sterik. Adapun senyawa yang

ditambahkan adalah senyawa pirimidin. Struktur kimia modifikasi senyawa

isoniazid dengan pirimidin yang menghambat terebntuknya hidrazin ditunjukkan

pada gambar berikut.

 O

NH
O
H
N NH
H

N N
Hambatan sterik

O O

Gambar modifikasi senyawa isoniazid dengan penambahan senyawa pirimidin

Gambar di atas menunjukkan peran penambahan struktur kimia pirimidin

pada isoniazid sehingga menghalangi melekatnya nukleofil pada muatan positif

dari karbonil sebagai elektrofil. Hal ini dapat terjadi karena adanya struktur

pirimidin yang berperan sebagai hambatan sterik. Hasil penelitian menunjukkan

meningkatnya aktivitas dan menurunnya efek hepatotoksik.

5.6. Penetrasi kandidat obat bahan alam

Kemampuan penetrasi obat dapat dinilai menggunakan Hukum Lapinski.

Menurut Hukum ini, senyawa obat yang baik tidak boleh terlalu polar atau terlalu

nonpolar. Jika senyawa terlalu polar akan terlarut sangat baik dalam air, namun

sulit untuk melewati epitel usus untuk terabsorbsi dengan baik karena epitel usus

sebagian tersusun dari struktur senyawa rantai karbon seperti lipid. Oleh karena

itu, suatu senyawa harus memiliki atom yang akan mendonorkan seperti atom

oksigen dan nitrogen atau menerima seperti atom hidrogen dengan air untuk

membentuk ikatan hidrogen. Jumlah atom-atom ini tidak boleh terlalu banyak

dalam suatu senyawa sehingga masih terdapat atom-atom yang dapat membentuk

ikatan van der walls atau hidrofob. Kemampuan suatu senyawa melarut dalam
pelarut nonpolar dibanding air dapat menggambarkan adanya atom-atom untuk

membentuk ikatan van der walls atau hidrofob karena atom-atom ini berikatan

dengan pelarut nonpolar. Adapun pelarut nonpolar yang sering digunakan adalah

suatu alkohol dengan rantai karbon sebanyak enam atom karbon sehingga

dinamakan oktanol. Perbandingan kelarutan di dalam air dan oktanol dinamakan

koefisien partisi.

Kemampuan penetrasi obat selain ditentukan oleh ikatan hidrogen dan

koefisien partisi, juga ditentukan ukuran molekul yang ditunjukkan dengan berat

molekul. Semakin kecil berat molekul maka akans meakin mudah melalui celah

epitel usus untuk terabsorbsi. Senyawa obat harus memiliki berat molekul yang

tidak lebih dari 500.

Alisin merupakan senyawa obat dari bahan alam. Alisin ditemukan di

dalam bawang putih (Alium sativum) sebagai metabolit sekunder. Bawang putih

diketahui memiliki aktivitas antidiabetes. Penelitian membuktikan kemampuan

penetrasi alisin menentukan aktivitas antidiabetes. Kemampuan penetrasi dapat

dilihat dari gambar struktur senyawa alisin berikut.

S
S

Gambar Struktur kimia senyawa Allisin

Hasil penelitian menemukan senyawa alisin memiliki nilai logaritmik

koefisien partisi kurang 5. Ini berarti bahwa Alisin dapat melarut selain dalam air
juga dapat melarut dalam oktanol. Alisin memiliki atom donor ikatan hidrogen

sebanyak satu atom dan tidak memiliki atom penerima ikatan hidrogen. Berat

molekul alisin kurang dari 500.

Alisin merupakan senyawa yang dapat memiliki penetrasi yang cukup

untuk memberikan aktivitas antidiabetes. Alisin bukan merupakan senyawa asam

lemah karena tidak memiliki atom hidrogen yang berikatan dengan kumpulan

atom dnegan elektronegativitas kuat. Meskipun bukan merupakan senyawa asam

lemah, Alisin masih dapat terikat baik di dalam air melalui atom oksigen pada

donor hidrogen.

Latihan 10. Bekerjalah dalam kelompok dan presentasikan satu contoh senyawa obat
bagaimana struktur kimia senyawa obat yang dipilih dapat mendukung tahap absorbs,
distribusi, metablisme dan eliminasi obat yang dipilih!

5.7. Interaksi obat dan reseptor

Interaksi obat dan reseptor menentukan terjadinya aktivitas obat. Obat

harus dapat berinteraksi baik dengan reseptor. Obat setelah dapat berinteraksi

dengan reseptor, akan menyebabkan perubahan konformasi yang berarti

perubahan posisi dan letak susunan atau bangunan bentuk sehingga menyebabkan

reaksi kimia berikutnya sampai pada aktivitas obat .

5.7.1. Reseptor tubuh manusia

Reseptor merupakan bagian dari tubuh yang memiliki fungsi sebagai

pembuka berbagai reaksi kimia di dalam tubuh. Reseptor berlaku seperti kunci.
Ada berbagai jenis reseptor dan berbagai fungsi di dalam tubuh. Reseptor bersifat

spesifik seperti gembok yang memiliki bentuk lubang tertentu yang hanya dapat

dibuka oleh kunci yang harus memiliki bentuk yang sesuai dengan ukuran dan

bentuk lubang pada reseptor. Kunci dalam hal ini disebut ligan. Ligan dapat

berupa hormon. Setiap reseptor memiliki ligannya masing-masing. Ini berarti

tidak semua ligan dapat berikatan dengan reseptor. Berbagai proses seperti

pembelahan sel dan perbanyakan sel dalam pertumbuhan tubuh terjadi dan

dimulai dari interaksi antara hormon pertumbuhan terhadap reseptornya dalam inti

sel. Ketika hormone pertumbuhan berinteraksi dnegan reseptor maka reseptor

akan memperantarai reaksi kimia berantai yang menyebabkan terbentuknya sinyal

kepada sel untuk membelah diri. Begitu pula reseptor yang memperantarai reaksi

kimia dalam pembentukan sinyal untuk produksi enzim amilase yang berfungsi

untuk mencerna makanan di lambung yang dimulai dari interaksi gula dengan

reseptornya di mulut yang kemudian memerintahkan sel lambung untuk

memperoduksi enzim amilase.

Reseptor merupakan kumpulan dari asam-asam amino. Interaksi ligan

terhadap reseptor merupakan interaksi terahadap asam –asam amino. Asam-asam

amino tersusun dari berbagai jenis atom yang membentuk senyawa begitu pula

dengan ligan juga berupa senyawa dari kumpulan berbagai jenis atom.

Adapun struktur asam amino penyusun reseptor seperti gambar berikut.

 O
Substituen Gugus karboksil
R
OH

NH2

Gugus amino

Gambar Struktur Asam Amino Reseptor

Seperti ditunjukkan gambar di atas bahwa asam amino reseptor tersusun

dari berbagai atom. Atom penyusun terdiri dari atom hidrokarbon yaitu atom

karbon sebagai kerangka utama, atom nitrogen dan atom oksigen serta atom-

atomlain seperti atom sulfur dan atom lain yang membentuk gugus fungsi-gugus

fungsi. Gugus fungsi asam amino reseptor terdiri dari gugus fungsi karboksil dan

gugus fungsi amina serta substituen.

Asam-asam amino kemudian saling berkumpul dalam suatu struktur

kumpulan asam amino yang disebut dengan reseptor. Adapun contoh reseptor

seperti asam nukleat dari inti sel tubuh, reseptor sulfonylurea untuk produksi

insulin reseptor lain.

 a b

Gambar Reseptor Asam Nukleat (a) dan Reseptor Sulfonilurea (b)

5.7.2. Reseptor di luar tubuh manusia

Obat dirancang tidak hanya memberikan efek farmakologi terhadap tubuh

manusia, jugadirancang memberikan efek farmakologi terhadap target di luar

tubuh manusia. Penyakit yang disebabkan oleh bakteri dan virus harus diatasi

dengan obat yang dapat mematikan virus. Senyawa obat harus dapat berinteraksi

dengan bakteri dan virus baik pada bagian struktur bakteri dan virus seperti

senyawa penyusun membran sel, atau bagian organel sel bakteri dan virus seperti

asam nukleat, ribosom, mitokondria atau organelnya yang lain. Senyawa

penyusun bagian sel bakteri dan virus inimembentuk unit asam amino, unit

glukosa dan unit asam lemak atau lemak. Obat yang dapat berikatan dengan unit

membran sel maka dapat masuk ke dalam susunan membrane sel sehingga dapat

menghalangi pembentukan membrane sel.

 Obat Amfoterisin B adalah jenis obat yang bekerja pada membrane sel

jamur penyebab penyakit. Adapun mekanisme obat dengan berikatan dengan

senyawa ergosterol yang menyusun bagian dari membran sel. Obat yang beriktaan

dengan senyawa ergosterol senyawa ergisterol tidak dapat berikatan dengan unit

penyusun membran sel lain. Hal ini akan menyebabkan terbentuknya celah pada

membrane sel sehingga banyak ion-ion dalam sel jamur yang keluar.

a b

Gambar (a) Mekanisme obat pada membrane jamur, (b) Interaksi obat dengan
senyawa membrane sel jamur

Sedangkan selain stuktur, obat dapat berikatan dengan hasil metabolisme

bakteri dan virus seperti enzim virus dan bakteri. Obat yang berikatan dengan

enzim dapat sebagai analog substrat enzim, yang memiliki struktur mirip dengan

substrat enzim sehingga enzim merubah obat menjadi produk yang tidak memiliki

manfaat bagi bakteri dan virus. Obat dapat pula menghambat enzim bakteri dan

virus dengan berikatan pada senyawa penyusun enzim. Ini membuat enzim
terhalang untuk melakukan gerakan dalam menjalankan fungsinya. Obat yang

menghambat enzim sebagai substrat enzim atau menghambat pada struktur enzim

berinteraksi dengan unit asam amino karena enzim tersusun dari protein.

5.7.3. Ligan
Ligan merupakan senyawa yang dapat berinteraksi atau berikatan dengan

reseptor. Ligan dapat berupa hormon dan enzim ataupun molekul di dalam tubuh

dan juga molekul dari luar tubuh seperti obat atau molekul lain seperti racun

ataupun partikel asing berbahaya seperti bajteri dan virus. Penyakit HIV (Human

Immunodeficiency Virus) dari AIDS (Acquired Immunodeficiency Disease) dapat

terjadi melalui bertemunya struktur ligan dari struktur senyawa protein

pembungkus virus dengan struktur senyawa reseptor gp120 dan gp41 pada

permukaan membran sel CD4 (Cell Death 4) yang berperan pada pengaturan

seldaya tahan tubuh. Begitu pula obat parasetamol memiliki struktur yang dapat

berinteraksi dengan struktur reseptor asam arakhidonat tubuh yang berperan

dalam memperantarai proses pembentukan nyeri tubuh. Struktur senyawa protein

gp120 dan gp41 virus HIV merupakan struktur asam amino yang tersusu dari

gugus karboksil dan amina.

 OH
O

N
H

Gambar ligan protein gp41 dan 120 pada virus HIV (a) dan struktur

paarsetamol (b)

Struktur ligan terdiri dari kerangka atom karbon dengan atom

oksigen, nitrogen serta atom lain.

5.7.4. Ikatan antar ligan dan reseptor

Ikatan antara ligan dan reseptor adalah ikatan dan interaksi yang dapat

terjadi antara atom karena ligand an reseptor tersusun dari atom . Adapun ikatan

antar ligan dan reseptor di bagi menjadi ikatan ion, ikatan kovalen, interaksi

hidrogen dan interaksi hidrofob atau van der walls.

1). Ikatan ion

Ikatan ion dapat terbentuk jika ligan dan reseptor yang berinteraksi

memiliki bentuk atau dalam bentuk kation dan anion. Senyawa reseptor tersusun

dari unit asam amino yang merupakan zwitter ion. Zwitter ion dapat memiliki ion

positif dan ion negatif. Adapun pH lingkungan reseptor sangat menentukan status

ion pada asam amino karena gugus karboksil adalah gugus asam yang dapat

melepaskan atom H sehingga bermuatan negatif. Gugus amino dapat menerima

ion H+ sehingga dapat menjadi bermuatan positif.

 O R O
R

C C
H
H2N OH H2N O

O R O
R

C C
H2N OH H3 N OH

Sedangkan contoh obat yang memiliki gugus fungsi dapat memiliki ion

positif seperti sulfanilamide pada gugus amina. Obat yang memiliki gugus fungsi

karboksil dapat bermuatan negatif seperti asam para aminobenzoat.

O O
NH2
S
OH
O

H2N H2N
sulfanilamid p aminobenzoic acid

2). Ikatan kovalen

Ikatan kovalen antara obat dan reseptor dapat diconntohkan pada

senyawa metil hesperidin dengan reseptor Deoxyribosa Nucleid Acid (DNA).

SEnyawa metil hesperidin merupakan senyawa flavonoid dari tanaman yang

dimodifikasi dengan penambahan metil. Ilstrasi ikatan kovalen yang terjadi dapat

ditunjukkan pada gambar berikut.

 Gambar Ikatan kovalen antara metil hesperidin dengan DNA

Gambar di atas menunjukkan metil hesperidin berikatan dengan DNA

pada posisi sebagai basa nukleat. Basa nukleat adalah bahan baku komponen asam

amino untuk perpanjangan rantai DNA. Oleh karena itu, metil hesperidin berlaku

sebagai substrat analog atau seperti substrat bahan baku perpanjangan DNA. Metil

hesperidin berikatan secara hidrogen antara atom oksigen dari metil hesperidin

dengan atom hidrogen basa asam amino di rantai seberang dalam DNA dan

membentuk ikatan kovalen dengan basa asam amino yang sudah ada pada rantai

yang sama dalam DNA.

4). Ikatan hidrogen

Glibenklamid merupakan senyawa obat yang memiliki aktivitas

antidiabetes. Senyawa ini dapat memberikan aktivitas penurunan gula darah

dengan berinteraksi pada reseptor SUR1 yaitu reseptor Sulfonilurea. Reseptor ini

berperan pada produksi glukosa dari hati saat penderita diabetes kekurangan gula

akibat gula dari makanan tidak dapat masuk ke dalam sel otot. Adapun ikatan

hidrogen yang erjadi ditunjukan pada gambar berikut.

 Gambar Ikatan hidrogen Glibenklamid dengan reseptor Sulfonilurea

Gambar di atas menunjukkan terjadinya ikatan hidrogen antara metil

hesperidin dengan reseptor Sulfonilurea. Ikatan hidrogen terjadi antara atom

oksigen dari senyawa Glibenklamid dengan atom hidrogen dari asam amino pada

urutan nomor 545 dan 526 yang dengan warna hijau tua.

5). Interaksi van der walls

Allisin dapat beritakan secara van der walls dengan reseptor Sulfonilurea.

Interaksi ini terjadi antara gugus fungsi dnegan atom-atom yang memiliki

perbedaan muatan parsial yang kecil. Adapun interaksi yang terjadi ditunjukkan

pada gambar berikut.

 Gambar interaksi van der walls alisin dan reseptor Sulfonilurea

Gambar di atas menunjukkan bahwa senyawa alisin berinteraksi secara

van der walls dengan reseptor Sulfonilurea. Interaksi terjadi antara struktur ikatan

rantai karbon dengan ikatan tunggal dan rangkap alisin dengan urutan asam amino

pada atom yang sesuai.

Latihan 11. Bekerjalah dalam kelompok dan presentasikan satu contoh senyawa obat
bagaimana struktur kimia senyawa obat yang dipilih menentukan interaksi dengan
reseptor !
 DAFTAR PUSTAKA

Reynaldi A, Riza H and Luliana S, 2018, Docking Study Of Allicin with

Sulfonylurea Receptor 1, Complex 1 and PPARˠ Receptor on Insuline resistence,
Int J Pharm Pharm Sci, Vol. 10, Issue 10, p.130-133.

Riza H, Fahrurroji A, Wicaksono A, Nugroho AK and Martono S, 2018, Docking

Study of Methyl Hesperidin as Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, Int J
Pharm Pharm Sci, Vol. 10, Issue 3, p.85-89.

Swiswandono dan Soekardjo B, 2000, Kimia Medisinal Jilid 1, Surabaya;

Airlangga University Press.

Solomon TWG and Fryhle CB, 2000, Organic Chemistry, United State of
America; John Wiley and Sons, Inc.

Warren S, 1994, Sintesis organik; pendekatan diskoneksi, Bulaksumur,

Yogyakarta; Gadjah Mada University Press.