UJI STABILITAS

DIPERCEPAT
 SASARAN UTAMA
• Mengembangkan formulasi obat
• Menentukan jangka waktu stabilitas obat
• Memenuhi persyaratan registrasi
• Menetapkan waktu pengujian ulang
• Mengantisipasi perlakuan stress yang
ekstrim
 PANDUAN UJI STABILITAS
• ICH : US, EU, Jepang
• WHO
• Amandemen dari negara-negara EU
• Perhatikan Guideline for Submitting
Documentation for the Stability of Human
Drugs and Biologicals 1987 (USA) : line
37-42;82-86;102-104;117-119;120-
122;124-132; 133-136;
 UJI STABILITAS MENURUT ICH
PANDUAN STABILITAS YANG SUDAH DIFINALISASI
DAN DIADOPSI
Kode Panduan Finalisasi Diterima Diterima Dipublikasik
oleh ICH CPMP (UE) MHW an dalam
(Jepang) Federal
Register
(USA)
Q1A Stab.Testing of new Oktober 1993 Desember April 1994 September
drug substance and 1993 1994
product
Q1B Photostab.Testing of Nopember Desember Mei 1997 Mei 1997
new drug substance 1996 1996
and product

Q1C Stability Testing for Nopember Desember Mei 1997 Mei 1997
new Dosage Forms 1996 1996

Q5C Stability of Nopember Desember Januari 1998 Juni 1996

Biotechnological/biolo 1995 1995
gical Products
 Q1A
• Uji jangka panjang : 25oC +- 2oC/60% RH
+- 5%/12 bulan
• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/
6 bulan
• Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara
30oC+-2oC/60% RH+-5%
• Kriteria untuk sediaan : kondisi antara
30oC+-2oC/60% RH+-5%
 Perubahan bermakna pada uji
dipercepat
• Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu
batch
• Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi
• Produk melewati batas pHnya
• Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12
tablet/kapsul
• Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan
sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa,
resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi,
caking, pengerasan dsb
 Q1B (PHOTOSTABILITY
TESTING)
• Pengujian bahan berkhasiat
• Pengujian produk formulasi diluar
kemasan langsung
• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
langsung jika ada gejala fotostabilitas
• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan
yang akan dipasarkan
 SUMBER CAHAYA
• Sesuatu yang = D65 (Outdoor daylight) /ID63
(Indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu
fluorescensi buatan daylight, kombinasi uv dan
dan visible); xenon atau lampu metal (halida)
dengan filter glass : , 320 nm
• Ekspose thd kedua lampu : lampu fluorescence
putih dan fluorescence uv dekat dari 320-400
nm, energi maks 350-370 nm dan output ≈320-
360 nm dan pada 360-400 nm
 PENGUJIAN
• Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stress
dan uji konfirmasi
• Sediaan farmasi : produk diekspose
penuh, produk dalam kemasan primer,
produk dalam kemasan dipasarkan
UJI STABILITAS MENURUT WHO
• Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk
digunakan secara universal krn tidak
memperhatikan iklim ekstrim di banyak
negara
• Dokumen hanya berlaku untuk obat baru
dan bentuk sediaannya, tidak
memperhatikan obat dan sediaan yang
sudah beredar dinegara negara anggota
WHO (established)
 DOKUMEN WHO
• Guideline for Stability Testing of Pharmaceutical
Products containing Well-Established Drug
Substances in Conventional Dosage Forms
(1996 -Annex 5 dari 34th Report of WHO Expert
Committee on Specification for Pharmaceutical
Preparation - WHO Technical Report, Series
863, WHO, Geneve, Switzerland)
• WHO(Pharm) 86.529 dengan judul : WHO
“Accelerated Stability Studies of Widely Used
Pharmaceutical Substances under Simulated
Tropical Conditions”.
 CARA PENGUJIAN tanpa
memperhatikan pengaruh cahaya
• Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi
udara suhu 50 C dan 100% RH
o

• Jika pada periode pengujian ini tidak

terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan
dengan suhu dinaikkan sampai 70oC
selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi
menggunakan TLC, sedang zat tidak
terurai dengan analisis semi kuantitatif
 Penggunaan Studi Stabilitas
Tujuan Uji Studi
Dipercepat waktu real
Pengembangan/seleksi formulasi V
yang cukup dan sistem kemasan-
penutup
Pengembangan dan dossier: V V
penentuan shelf life dan kondisi
penyimpanan
Dossier : mewujudkan klaim shelflife V
Jaminan mutu, kontrol kualitas:
verifikasi bahwa tidak ada
perubahan formulasi atau proses V V
manufaktur yang dapat
mempengaruhi stabilitas secara
bertentangan
 REKOMENDASI DOKUMEN WHO
• Untuk produk yg dipasarkan secara global diuji
menurut kondisi zona iklim IV
• Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan
keadaan sistem distribusi (minimal 12 bulan)
• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/6 bulan
atau 3 bulan pada 45o-50oC dan RH 75%
• Zona iklim II: uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-
5%/3 bulan atau disarankan 6 bulan jika bahan aktif
kurang stabil atau untuk produk dimanan jumlah data
tersedia terbatas. Alternatif : tidak lebih dari 15oC di
atas suhu penyimpanan jangka panjang dan kondisi
lembab yang relevan
 lanjutan
• Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada
suhu lebih rendah misalnya <0oC : -10
sampai -20oC, siklus freeze-thaw dan
kondisi pendinginan 2-8oC. Ekspose
terhadap cahaya juga dimungkinkan

• Kondisi pengujian 30oC+-2oC/60% RH+-

5% dapat digunakan jika terjadi perubahan
bermakna selama uji dipercepat, dengan
data 6 bulan dari 1 tahun yang harus
dilampirkan pada aplikasi
 lanjutan
• Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika
bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch
harus representatif mewakili proses manufaktur
dan dibuat dalam skala pilot atau skala produksi
penuh
• Batch produksi harus pula diuji, setiap batch
selang 1 tahun untuk formulasi yang stabil; untuk
produk yang profil stabilitasnya sudah diketahui,
satu batch setiap 3-5 tahun kecuali perubahan
besar dari produk misalnya formula atau proses/
metode manufaktur
• Batch untuk uji stabilitas harus merinci : nomor
batch, tanggal manufaktur, ukuran batch,
kemasan dsb.
Pengambilan sampel untuk produk baru
• Studi real time : 0, 6, 12, 24 dan 36 bulan atau >
• Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 bulan atau >
• Metode analisis harus divalidasi
• Metode penentuan harus indikatif thd stabilitas
yang digunakan untuk mengkuantifikasi hasil urai
dan zat terkait,harus spesifik dan sensitifitas
cukup
• Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin
eksipien masih efektif dan tidak berubah selama
usia simpan yang diusulkan
 lanjutan
• Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak
menunjukkan degradasi bermakna, tidak terjadi
perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat
biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi
release/simpan
• Hasil uji stabilitas ditampilkan dalam bentuk
tabel
• Report studi harus termasuk informasi desain
studi, hasil dan kesimpulan, evaluasi stabilitas,
rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan
usia guna terkait dengan formulasi tertentu dan
metode produksi
• Beberapa ekstrapolasi data real time bila
ditunjang data uji dipercepat dapat pula berguna
 Kesimpulan:
Usia guna 24 bulan diusulkan bila

• Bahan aktif stabil

• Tidak terjadi perubahan bermakna selama studi
stabilitas terkendali
• Formulasi yang mirip sudah disetujui untuk usia
guna 24 bulan
• Usia guna yang diklaim sudah >2 kali periode
data waktu yang dimasukkan untuk registrasi
• Uji stabilitas real time harus terus dilanjutkan
sampai usia guna yang diusulkan tercapai
 Pernyataan pada etiket
• Disimpan dalam kondisi normal (WHO: kering,
ventilasi baik, suhu 15-25oC atau tergantung
kondisi zona iklim - sampai 30oC).Bau dari luar
kontaminasi dan intesitas cahaya tidak boleh
ada.
• Disimpan antara 2-8oC (dengan pendinginan,
no freezing)
• Disimpan dibawah 8oC dengan pendinginan
• Simpan dalam lemari pembeku pada suhu -5oC
s/d -20oC
• Disimpan <-18oC dalam lemari pembeku
 Persyaratan tambahan
• Terlindung dari cahaya atau simpan di
tempat kering dapat digunakan (bukan
untuk mengaburkan masalah stabilitas)
• Tambahan untuk sediaan tertentu untuk
penggunaan dan periode penyimpanan
:sesudah produk dibuka, diencerkan
Uji Stabilitas Menurut Uni Eropa
• Panduan lain uji stabilitas diterbitkan
antara Oktober 1997-April 1998 oleh : The
Committee for Propietary Medicinal
Products (CPMP) di bawah European
Agency for The Evaluations of Medicinal
Products (EMEA) telah mengadopsi 5
panduan untuk membantu pemasaran
obat di negara Uni Eropa
 Panduan Uji Stabilitas Obat
yang disetujui EMEA/CPMP
Kode CPMP Panduan Tanggal Adopsi
Reduced Stability Plan Bracketting and
CPMP/QWP/ Matricing: Annex to Note for Guidance on
Oktober 1997
Stability Testing of New Drug Substances and
157/96 Products (CPMP/ICH/380/95
Note for Guidance on Stability Testing of New
CPMP/QWP/ Active Substances and medicinal Products: Januari 1998
Maximum Shelf life for Sterile Products after
159/96 First Opening or following Reconstitution
Note for Guidance on Stability Testing of New
CPMP/QWP/ Active Substances and Medicinal products, Januari 1998
Declaration of Storage Conditions for Medicinal
609/96 Products in the Product Particulars Note for
Guidance on Stability Testing for a
CPMP/QWP/ Type II Variations to a Marketing Authorization April 1998
576/96
Note for Guidance on Stability Testing of
CPMP/QWP/ Existing Active Substances and Related April 1998
Finished Products
556/96
 PENJELASAN
• CPMP/QWP/556/96: UJI STABILITAS BAHAN AKTIF
DAN SEDIAAN YANG SUDAH ADA/ESTABLISHED
YANG TIDAK TERMASUK PANDUAN ICH.Q1A
• CPMP/QWP/157/96: RINCIAN UJI STABILITAS
DENGAN RANCANGAN LEBIH SEDIKIT DENGAN
TEKNIK “BRACKETING &MATRIXING” SECARA
UMUM DIBAHAS DALAM DOKUMEN Q1A
• CPMP/QWP/156/96: MEMBAHAS MASALAH USIA
GUNA UTK PRODUK STERIL SESUDAH DIBUKA
PERTAMA KALI ATAU REKONSTITUSI
• CPMP/QWP/609/96: UTK MENETAPKAN KONDISI
PENYIMPANAN BENTUK SEDIAAN PRODUK
KHUSUS
• INFORMASI UJI STABILITAS UTK VARIASI TYPE II
KPD PEJABAT PEMBERI IZIN PEMASARAN
 PANDUAN SELAIN YG TELAH
DISEPAKATI ICH
• FDA (Juni 1997) : Expiration Dating and Stability
Testing of Solid Dosage Form Containing Iron
• FDA (Juni 1998) : Stability of Drug Substances
and Drug Products. Dalam dokumen ini
disatukan 4 panduan dari ICH dan diberlakukan
pula untuk NDA (New Drug Application, ANDA
(Abbreviated NDA), IND (Investigational Drug
Application
• ICH: Panduan ICH.Q1A 1993 akan direvisi dgn
memasukkan uji stab.produk established
• Panduan perlu diperhatikan jika produsen
farmasi akan mengekspor produk ke manca
negara/negara terkait
RANCANGAN UJI STABILITAS
• Tipe, ukuran dan jumlah batch
• Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup
• Orientasi penyimpanan kemasan selama
pengujian
• Titik waktu pengujian
• Rancangan pengambilan sampel
• Kondisi penyimpanan
• Parameter pengujian
• Metode Pengujian
• Kriteria Penerimaan
 TIPE, UKURAN DAN JUMLAH
BATCH
• 3 BATCH, <3 BATCH DIPERKENANKAN UNTUK
PRODUK LAMA YANG STABIL
• WHO: UNTUK FORMULASI STABIL 1X SETIAP
SELANG SETAHUN, KALAU TIDAK SATU KALI
SETIAP TAHUN
• Sediaan yg sudah dikenal profil stabilitasnya,
satu batch setiap 3-5 tahun, kecuali kalau ada
perubahan besar
• Persyaratan umum: seleksi batch akan
menghasilkan sampel acak dari populasi batch
skala pilot dan produksi
 Beberapa syarat panduan
Jumlah dan Type batch yang diuji
Panduan APLIKASI JUMLAH UKURAN DAN
Batch min TIPE
ICH/Q1A •Obat baru •3 •Skala pilot
•Sediaan baru •3 •2 skala pilot, satu <

WHO •Produk dgn bhn aktif •2 •Skala Pilot/ Produksi

mudahterdegrd skl penuh
•Produk dgn bhn aktif •2 •Batch produksi
lama stabil berbeda

CPMP/QWP •Bhn aktif sdh ada •2 atau 3 •Skala Produksi/Pilot

/556/96 utk •Sed konv bhn aktf lama •2 •Skala pilot
bhn aktf
•Sed kritikal (lepas •3 •2 skala pilot, 1 skala <
lama dan lambat)atau bhn aktf tdk
sediaan jadistabil
 Kemasan dan Penutup
• Kemasan dan penutup untuk produk akhir
yg akan dipasarkan
• Jenis: pemasaran, dokter dan promosi,
ruahan
• Informasi tipe, ukuran dan sumber
kemasan/penutup
• Tujuan: utk menentukan waktu
kadaluwarsa
• Sebelumnya lakukan studi kualifikasi
ekstensif
 Orientasi Kemasan selama
Pengujian
• Penting utk larutan, dispersi, semi solida
• Sampel tegak lurus, dan ada yang
disimpan terbalik untuk interaksi dengan
kemasan-penutup
• Kontak dengan pelarut dan penutup shg
bisa ekstraksi bhn kimia dr komponen
penutup atau adsorpsi komponen produk
pada kemasan-penutup
 Titik Waktu Pengujian
• ICH,Q1A,CPMP QWP/556/96 : setiap 3
bulan tahun pertama, 6 bulan tahun kedua
dan selanjutnya settiap tahun utk bahan
aktif dan sediaan yang disimpan untuk uji
real time
• Uji dipercepat: FDA 0, 2, 4, 6 bulan
WHO 0, 1, 2, 3 bulan dan 6 bulan bila
sesuai. ICH dan CPMP boleh lebih sedikit
titik pengujian
 Rancangan Pengambilan Sampel

• 2 kontener yang mewakili batch

secara keseluruhan, diambil secara
acak, setiap n kontener diambil dari
daerah pengisian atau pengemasan
(n dipilih supaya sampel tersebar
diseluruh batch)
 Kondisi Uji Penyimpanan
Dahulu:
• Dipercepat : sesuai suhu
• Jangka Panjang : di tempat terbuka dengan
ventilasi cukup.
Sekarang:
1. Isotermal terkontrol dan kelembaban terkendali
2. Kombinasi isotermal terkontrol dan kelembaban
terkendali adalah sesuai ketentuan, termasuk uji
jangka panjang
3. Uji dipercepat multi temperatur menjadi
temperatur tunggal (CPMP, FDA, WHO)-di
banyak negara mulai 1 Januari 1998 sdh
mengikuti
 Menurut panduan
ICH, CPMP dan FDA:
• Negara zona iklim I dan II, uji jangka panjang 25 oC+-2
dan 60%+-5 RH. Studi real time: kondisi penyimpanan
eksperimen sedekat mungkin dgn kondisi distribusi
praktis seperti yg disarankan yaitu 30oC+-2 dan 35%+-
5 RH
• Negara zona iklim III dan IV, uji jangka panjang 30 oC+-2
dan 70%+-5.Uji dipercepat 40oC+-2 dan 75%+-5
RH.Kondisi antara 30oC+-2 dan 60%+-5 RH
• Suhu uji dipercepat sekurang2nya 15o> dari kondisi uji
jangka panjang.
• Menurut WHO uji dipercepat hanya >10oC dari kondisi
penyimpanan jangka panjang dan kondisi penyimpanan
utk negara2 zona I dan II adalah 25 oC/60% RH,
30oC/60% RH dan 40oC/75% RH untuk semua bentuk
sediaan
 PARAMETER PENGUJIAN
• Penentuan kadar
• Sifat organoleptik
• Sifat fisika
• Sifat kimia
• Sifat biologi/mikrobiologi
• Spesifik: disolusi sediaan padat
• Draft panduan FDA 1998 adalah sumber
informasi yg baik untuk uji stabilitas semua
bentuk sediaan
 METODOLOGI PENGUJIAN
• Stability indicating method sesudah uji stress
pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas
dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat
• Metode pengujian hrs divalidasi untuk
spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam
rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas
• Untuk penentuan produk degradasi, metode
perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan
kuantifikasi
 Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk
obat/sediaan yang monografinya sudah
ada dalam Farmakope Eropa

• Tidak disyaratkan data produk degradasi

jika obat sudah dinyatakan di bawah judul
‘purity test’ dan/atau ‘transparancy
statement’ - tidak diperlukan uji stress
• Cukup disampaikan data pustaka
informasi alur degradasi
• Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji
stress
 KRITERIA PENERIMAAN
• Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal
jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, η, ukuran
partikel, produk degradasi)
• Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan,
pecah, pertumbuhan mikroba - memenuhi atau
tidak memenuhi syarat
• ICH: batas penerimaan kaitkan dengan
spesifikasi release
• Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi
obat, jadi harus valid, cara pengujian harus
mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat
dipercaya dan harus tertulis
 KIAT MEMPEROLEH DATA
HANDAL
• Dokumentasi yang valid: protokol uji harus
tertulis secara detail bergantung pada bahan
aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang
bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan
dan kemasan serta penutup kemasan)
• Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik,
biologi, mikrobiologi dll
• Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk
mengantisipasi jika ada kegagalan
• Dibutuhkan climate chamber yang baik
 KRITERIA UNTUK DAPAT
DITERIMA
• Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku
di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima
untuk data primer registrasi di negara
lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak
dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak
memenuhi syarat
• Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik,
jumlah sampel tertentu agar perhitungan
stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi
data pada registrasi
 KONDISI PENGUJIAN UNTUK APLIKASI
REGISTRASI DI US, EU DAN JEPANG
KONDISI PERIODE PENYIMPANAN
PENYIMPANAN

Uji dipercepat Sampai 3 bulan: Sampai 6 bulan,

organoleptik dan termasuk prediksi
40oC/75% RH parameter uji fisiko stabilitas kimia
kimia termasuk dan mikroba
pengapalan
Uji Jangka 12 bulan untuk 3-5 tahun sampai
Panjang aplikasi pemasaranakhir usia guna
25oC/60% RH
 Untuk zat yang kurang stabil dipilih
alternatif penyimpanan 30oC/60% RH jika:
Perubahan tidak Hasil tidak sesuai dengan
reversibel terjadi pada spesifikasi :
suhu 40oC: • Kehilangan warna
• Sediaan semi solid tidak • Peningkatan kecepatan
homogen disolusi
• Pemisahan fase sediaan • Penurunan kekerasan
semi solida • Perubahan, pertumbuhan
• Pelelehan suppositoria ukuran partikel suspensi
Sesudah disimpan 12 bulan baru berdasarkan data diajukan aplikasi untuk
pemasaran.
Berdasarkan data penyimpanan pada 40oC/75% RH dapat diprediksi stabilitas
kimia dan mikroba sediaan +- 5% spesifikasi release untuk penguraian kimia
dan +-10% untuk stabilitas pengawet
 Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan
yang Disimpan Pada 40oC/75% RH
Suhu Periode Uraian % Uraian pada Usia
(oC) (bulan) (%) 25oC simpan pd
1 thn 2 thn 3 thn 25oC
(tahun)

40 3 5 3,9 7,6 1
40 3 3 2,4 4,8 7,1 2
40 6 5 2,0 4,0 6,0 2
40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3
 Perkiraan sifat organoleptik dan perubahan
fisikokimia bentuk sediaan yang disimpan
pada berbagai kondisi uji dipercepat
Bentuk Kondisi Perubahan Perubahan
Sediaan Penyimpanan organoleptik fisikakimia
Sediaan 3bln 40oC/75%RH - -
Padat 6bln 40oC/75%RH ± ±
6 bln 30oC/60% RH - -
Sediaan 3bln 40oC/75%RH ± ±
Semi Solida 6bln 40oC/75%RH Diperkirakan Diperkirakan
6 bln 30oC/60% RH - -
Sediaan Cair 3bln 40oC/75%RH - -
6bln 40oC/75%RH ± ±
6 bln 30oC/60% RH - -